BRPI0615770A2 - formulação de bisfosfonato - Google Patents
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Abstract
FORMULAçãO DE BISFOSFONATO. A presente invenção se refere a um bisfosfonato para o tratamento da osteoporose que é formulado com uma quantidade de agente antiespumante eficaz para reduzir a formação de espuma no estómago, levando a um refluxo e rritação esofageal reduzidos no uso e numa complacência aumentada do paciente.
Description
RELATORIO DESCRITIVO
Pedido de Patente de Invenção para: FORMULAÇÃO DEBISFOSFONATO
Campo da invenção
A presente invenção se refere às formulaçõescompreendendo bisfosfonatos e seus usos no tratamento devárias condições, especialmente tais formulações para otratamento da osteoporose.
Antecedentes da invenção
A osteoporose é uma doença óssea na qual a quantidadede osso é diminuída e a força do osso trabecular éreduzida, o osso cortical se torna fino e os ossos setornam suscetíveis à fratura.
É estimado que 10 milhões de americanos estabeleceramosteoporose e outros 34 milhões têm osteopoenia, ou baixamassa óssea, o que leva à osteoporose. A doença éresponsável por 1,5 milhões de fraturas anualmente, amaioria envolvendo a vértebra lombar, o quadril e o pulso.
Os pacientes que possuem risco para a osteoporosepodem ser tratados com vitamina D e suplementos de cálcio.
Os bisfosfonatos são também comumente usados na profilaxiae tratamento da osteoporose e na osteoporose induzida porcorticosteróide. Bisfosfonatos são análogos sintéticos dopirofosfato natural que inibe a atividade do osteoclasto ediminuem a reposição e a reabsorção óssea.Os bisfosfonatos ácido alendrônico e risedronato desódio são considerados os fármacos de escolha para otratamento da osteoporose, porém o etidronato dissódicotambém pode ser usado. 0 tratamento resulta em taxas defraturas mais baixas e numa densidade óssea mais elevadatanto em pacientes homens quanto em pacientes mulheres.Alterações de estilo de vida também são geralmenteprescritas para os pacientes.
Enquanto sabe-se do tratamento da osteoporose combisfosfonatos, existe uma variedade de sintomasgastrointestinais associados com essa classe de fármacos,tais como dor abdominal, dispepsia, diarréia ouconstipação. Reações gastrointestinais severas e reaçõesesofageais tais como esofagite, erosões e ulceraçõesocorreram. Como uma conseqüência, bisfosfonatos não devemser administrados aos pacientes com anormalidades doesôfago ou outros fatores que podem retardar o esvaziamentoesofageal, ou aqueles incapazes de ficar em pé ou sentarereto por pelo menos 30 minutos (Martindale). Instruçõesestritas são estabelecidas para tomar esses fármacos, ospacientes tomando alendronato são instruídos a tomá-lo como estômago vazio antes do alimento e a permanecer sentadoseretos sem comer por pelo menos 3 0 minutos depois de tomaro fármaco. Instruções similares, em alguns casos maisestritas, se aplicam a outros bisfosfonatos.A razão para essas instruções é que o alendronato eoutros bisfosfonatos podem provocar severa irritaçãoesof ageal. Isso pode levar a um refluxo no esôfago e àconseqüente ulceração, esofagite, azia e dor retrosternal,dor na deglutição e disfagia. Além desses efeitoscolaterais, existe uma aceitação reduzida dos pacientes como tratamento de bisfosfonato, levando ao progresso daosteoporose.
O tratamento com bisfosfonato é tão eficaz que é muitoamplamente usado. Pacientes têm até agora tolerado ossintomas adversos associados com o uso do bisfosfonato, umavez que não há tratamento alternativo que produza tais bonsresultados.
Os documentos WO 93/09785 e US 2003/0158154 revelamformulações de bisfosfonato que contêm quantidades muitopequenas de tensoativo, incluindo em alguns exemplossimeticona, para facilitar a produção de comprimido econferir aos comprimidos uma aparência brilhante.
Um objetivo da invenção é melhorar os problemas edesvantagens acima. Um objetivo de uma modalidadeespecífica da invenção é fornecer uma formulação de umbisfosfonato a qual provoque irritação gástrica reduzidae/ou refluxo reduzido do ácido estomacal, levandopreferivelmente a uma aceitação melhorada do paciente.
Resumo da invençãoConcordantemente, a presente invenção proporciona umaformulação farmacêutica compreendendo um bisfosfonato e umagente antiespumante, e também proporciona a administraçãode um bisfosfonato juntamente com um agente antiespumante.
No uso, por exemplo, no tratamento da osteoporose,está presente agente antiespumante suficiente para acombinação a ser esperada para limitar a formação deespumas no estômago. Sem desejar estar ligado por qualquerteoria particular, acredita-se que o decréscimoconcomitante associado no volume dos conteúdos estomacais,e adicionalmente as propriedades de barreira de algunsagentes antiespumantes preferidos, irão reduzir aprobabilidade do refluxo ácido estomacal e,conseqüentemente, da irritação esofageal. Dessa forma, asformulações típicas da invenção compreendem uma quantidadede agente antiespumante eficaz para reduzir a formação deespuma no estômago.
O agente antiespumante pode compreender um agente parareduzir a tensão superficial e/ou para reduzir a tendênciade espumação dos conteúdos estomacais, e mais de um agentepode ser vantajosamente usado numa combinação para reduzira espumação e, em modalidades preferidas, tambémproporcionar proteção de barreira.
As formulações da presente invenção podem compreenderuma quantidade de um agente antiespumante na faixa de 2 0 mga 150 mg, preferivelmente de 35 mg até 125 mg e modalidadesespecíficas estabelecidas nos exemplos abaixo têm agenteantiespumante presente na faixa de 50 mg a 100 mg - deacordo com a Farmacopéia Americana, a quantidade mínima desimeticona eficaz para reduzir a formação de espuma noestômago é de 2 0 mg. A invenção também proporcionaformulações que compreendem pelo menos 1%, preferivelmentepelo menos 2% de agente antiespumante, e de um modo maisgeral uma quantidade de agente antiespumante na faixa de 3%a 40% em peso, e pref erivelmente na faixa de 5% a 30% empeso. As modalidades específicas estabelecidas nos exemploscontêm de cerca de 7% até cerca de 18% de agenteantiespumante por peso.
Os agentes antiespumantes são conhecidos pelas pessoasversadas na técnica. Enquanto muitos agentes diferentespodem ser usados nas formulações da invenção, atualmente hásomente uma quantidade limitada de agentes antiespumantesaprovados disponíveis para formulações farmacêuticas, eesses são particularmente adequados. Podem ser usadosSiloxanos. Algumas modalidades usam um ou maispolidimetilsiloxanos como agente antiespumante. Modalidadespreferidas da formulação da invenção compreendem dimeticonaBP, simeticona BP (uma forma ativada da dimeticona) ouambas.
Qualquer bisfosfonato com o efeito colateral depromover irritação gástrica pode adequadamente ser usadonas formulações da invenção. A invenção se aplica de ummodo geral às formulações de bisfosfonatos incluindo, porexemplo, ácido alendrônico, etidronato dissódico,pamidronato dissódico, ácido ibandrônico, risedronatosódico, clodronato sódico, ranelato de estrôncio, ácidotiludrônico e ácido zoledrônico. Em modalidades preferidas,o bisfosfonato pode ser selecionado do grupo de ácidoalendrônico ou alendronato, risedronato e etidronato.
Formulações particularmente preferidas compreendem ácidoalendrônico ou alendronato. Tipicamente, a quantidade debisfosfonato é de 5 mg até 150 mg de ácido alendrônico (ouuma quantidade terapeuticamente equivalente de outrobisfosfonato, ou uma- quantidade equivalente de um compostode bisfosfonato), preferivelmente de cerca de 10 mg atécerca de 7 0 mg. Formulações da invenção compreendem tambémum veículo farmaceuticamente aceitável.
Bisfosfonatos podem ser co-administrados com outrosagentes que auxiliam no tratamento da osteoporose, sejadiretamente ou lidando, por exemplo, com os efeitoscolaterais do tratamento. Formulações da invenção podem,dessa forma, também incluir um ou mais de um derivado devitamina D e um suplemento de cálcio.
O termo "derivado de vitamina D" é usado para umafaixa de compostos os quais têm a capacidade de prevenir outratar fraquezas. Os suplementos de vitamina D adequadospara inclusão em formulações da invenção incluemergocalciferol (calciferol, vitamina D2), colecalciferol(vitamina D3) , diidrotaquisterol, alfacalcidol (1α-hidroxicolecalciferol) e calcitriol (1,25-
diidroxicolecalciferol).
Alguns suplementos de cálcio, os quais podem serusados nas formulações da invenção, são sais de cálcio,opcionalmente selecionados a partir de gluconato de cálcio,cloreto de cálcio, Iactato de cálcio, ADCAL®, CACIT®,CALCICHEW®, CALCIUM-500®, CALCIUM-SANDOZ® e SANDOCAL®.Tratamentos da invenção também podem ser efetuadosjuntamente com suplementos parenterais de cálcio.
Formulações particularmente preferidas da invençãocompreendem um bisfosfonato, um agente antiespumante, umderivado de vitamina D e um suplemento de cálcio.
Formulações da invenção incluem uma quantidade de umou mais agentes eficazes para reduzir a tendência dosconteúdos estomacais de espumar, e as quais podem produziruma proteção de barreira. 0 tratamento de acordo com ainvenção envolve a administração de um ou mais tais agentescom bisfosfonatos simultaneamente, seja junto (na mesmaformulação) ou separadamente (tomados juntos ao mesmotempo), ou separadamente (administração de temporetardado).
Dessa forma, o bisfosfonato e o agente antiespumantepodem ser tomados separadamente. Nessas modalidades, oagente antiespumante é geralmente tomado até 1 hora antes enão mais do que 10 minutos depois do bisfosfonato.Preferivelmente, o agente antiespumante é tomado em nãomais do que 10 minutos antes e mais preferivelmente em nãomais do que 5 minutos antes do bisfosfonato.
Num outro aspecto, a invenção proporciona um kitincluindo um bisfosfonato e uma quantidade de um agenteantiespumante eficaz para reduzir a formação de espuma noestômago. Kits preferidos incluem outros ativos tais comoderivados de vitamina D e/ou suplementos de cálcio.
Em outro aspecto a invenção proporciona para o uso deum agente antiespumante na produção de um medicamentoeficaz para o tratamento ou profilaxia da osteoporose em- combinação comum -bisfosfonato. A -invenção tambémproporciona para o uso de um bisfosfonato na produção de ummedicamento para o tratamento ou profilaxia da osteoporoseem combinação com um agente antiespumante. Preferivelmente,o bisfosfonato é alendronato e o agente antiespumante é umsiloxano. 0 medicamento pode vantajosamente conter outrosativos conforme aqui esboçado.
Para os propósitos da presente especificação, a frase"tratamento ou profilaxia de osteoporose" significaqualquer e todo tratamento ou profilaxia para a doença dePaget, osteopenia, osteoporose e osteoporose induzida porcorticosteróide.
A invenção também proporciona métodos para otratamento da osteoporose compreendendo a administração aum paciente de um bisfosfonato e de um agenteantiespumante.
As formulações, métodos e kits e usos discutidosoferecem uma potencial de irritação da mucosa, irritaçãogástrica e/ou irritação esofageal reduzido em comparaçãocom as formulações de bisfosfonato conhecidas na técnica.Uma vantagem antecipada da invenção é, dessa forma, queessa irritação é reduzida. Outras vantagens antecipadas sãoque as instruções aos pacientes, os quais até agorareceberam rigorosas orientações sobre como tomar omedicamento, podem ser relaxados e uma menor irritação iránaturalmente—levar a uma maior aceitação com o regime demedicação e a uma eficácia global do tratamento maior.
Exemplos
Vários aspectos da invenção serão agora descritos comreferência aos Exemplos associados. Os exemplos não sãopara serem construídos como limitantes do escopo dainvenção conforme aqui reivindicada. Uma pessoa versada nastécnicas farmacêuticas irá entender que alguns dosingredientes das formulações dadas nos exemplos podem sersubstituídos com ingredientes equivalentes conhecidos.Essas formulações compreendem um bisfosfonato para otratamento da osteoporose juntamente com uma quantidade deum agente antiespumante eficaz para reduzir a formação deespuma no estômago, e estão dentro do escopo da invenção.Exemplo 1
<table>table see original document page 11</column></row><table>Exemplo 3
<table>table see original document page 12</column></row><table>
Exemplo 4
<table>table see original document page 12</column></row><table>Exemplo 5
<table>table see original document page 13</column></row><table>
Exemplo 6
<table>table see original document page 13</column></row><table><table>table see original document page 14</column></row><table>Exemplo 9
<table>table see original document page 15</column></row><table>
Exemplo 10
<table>table see original document page 15</column></row><table><table>table see original document page 16</column></row><table><table>table see original document page 17</column></row><table>Exemplo 15
<table>table see original document page 18</column></row><table>
Exemplo 16
<table>table see original document page 18</column></row><table><table>table see original document page 19</column></row><table>Exemplo 19
<table>table see original document page 20</column></row><table>Exemplo 21
<table>table see original document page 21</column></row><table>
As formulações dos Exemplos 1 - 21 são produzidas deacordo com os seguintes exemplos de produção:
Exemplo 22
Para produzir formulações de comprimidos dos exemplosacima os ingredientes secos 1 a 5 (ingredientes secos de 1a 6 nos exemplos 3, 10 e 17 foram tanto simeticona quantodimeticona estão incluídos) são misturados juntos. 0 Item 6(item 7 para os exemplos 3, 10 e 17) é, a seguir,adicionado para formar um granulado úmido adequado paracompressão. O granulado úmido é, a seguir, seco e trituradopara produzir um grânulo uniforme. Os grânulos moídos secossão, a seguir, misturados com os excipientes 7 & 8 ecomprimidos até uma dureza adequada.
Exemplo 23Os comprimidos são preparados conforme acima (exemplo22) , porém o item 2 é omitido da mistura seca e, a seguir,adicionado ao solvente, isto é, item 6 (ou 7) , antes deleser adicionado à mistura seca do ingrediente. Os passosremanescentes são os mesmos para o exemplo 22.
Exemplo 24
Os comprimidos são preparados como acima para oexemplo 22, porém o item 6 (ou 7), o solvente degranulação, é omitido e o produto é produzido porcompressão direta.
Exemplo 2 5
Os ingredientes 1 a 5 (ou 1 a 6) são misturados secos,seguido por trituração seca. Os excipientes remanescentessão, a seguir, misturados nos ingredientes secos e a massaresultante é comprimida até uma dureza adequada paraproduzir comprimidos ou encapsulada numa cápsula de tamanhoadequado.
Exemplo 26
Um comprimido é feito no qual grânulos de simeticonasão produzidos separadamente e, a seguir, misturados com osoutros ingredientes.
1. Simeticona Β. P. 100,0 mg
2. Manitol Β. P. 4 00,0 mg
3. Povidona B. P. 6,0 mg
4. Glicolato de amido sódico Β. P. 12,0 mg
5. Água purificada Β. P. q. s.Sub total 518,0 mg
Para fazer os grânulos de simeticona, os itens de 1 a4 são misturados secos, é adicionado água e, a seguir, amistura é misturada úmida. A mistura é, a seguir, seca emolda para produzir um grânulo uniforme.
A. Ácido alendrônico 70 mg (como alendronatode sódio triidratado) 91,4 g
B. Grânulo de simeticona 259,0 mg
C. Talco purificado Β. P. 18,0 mg
D. Ácido esteárico Β. P. 6,0 mg
Total 3 74,4 mg
A quantidade requerida de grânulos de simeticona(nesse caso particular 259,0 mg) é, a seguir, misturada comos ingredientes A, CeD até uma mistura uniforme serobtida. A mistura é, a seguir, comprimida até uma durezaadequada para produzir comprimidos.
Exemplo 27
Os comprimidos são preparados como para o método doExemplo 26, exceto que as quantidades dos itens BaD sãoduplicadas para produzir um comprimido contendo 100 mg desimeticona com um peso de comprimido compresso de 633,36mg.
Exemplo 2 8
Os comprimidos são preparados como para o método doExemplo 26, exceto pelo uso inicial de metade dasquantidades dos ingredientes C & D antes da granulação aseco. 0 grânulo compactado é, a seguir, triturado e orestante dos itens C & D é adicionado. A mistura final é, aseguir, misturada e comprimida até uma dureza adequada paraproduzir comprimidos.
Exemplo 29
1. Etidronato sódico 200,0 mg2. Simeticona Β. P. 50,0 mg3. Amido de milho Β. P. 2 0,0 mg4. Celulose microcristalina 100,0 mg5. Água purificada q. s.6. Amido de milho 3 0,0 mg7. Sílica anidra coloidal 1, 5 mg8. Estearato de magnésio 7,0 mg
Total 408,5 mg
Os itens 1 & 4 são misturados secos e, a seguir, oitem 2 é lentamente adicionado até a dispersão. Uma pequenaquantidade de água é, a seguir, adicionada, seguido peloetidronato dissódico. Os ingredientes são misturados atéserem bem dispersos e água adicional é adicionada paraformar um grânulo úmido adequado para compressão. 0 grânuloúmido é, a seguir, seco e triturado e os itensremanescentes são adicionados. A mistura é, a seguir,comprimida numa dureza adequada ou encapsulada numa cápsulade tamanho 1.
Exemplo 30Os comprimidos são preparados como para o exemplo 26,porém o alendronato é separadamente substituído com (a) 35mg de ácido risedrônico, (b) 400 mg de clodronato de sódioe (c) 2 00 mg de ácido tiludrônico.
<table>table see original document page 25</column></row><table><table>table see original document page 26</column></row><table>
+A dose terapêutica de bifosfonato.
Cápsulas<table>table see original document page 27</column></row><table>
A invenção, dessa forma, proporciona formulações eseus usos para o tratamento da osteoporose com irritaçãogástrica e outras reduzidas.
Embora a invenção tenha sido descrita com referênciaaos exemplos específicos, uma pessoa versada na técnica iráperceber que podem ser feitas variações dessas formulaçõessem sair do escopo das seguintes reivindicações.
Claims (39)
1. Formulação para tratamento . de osteoporose,caracterizada pelo fato de compreender um bisfosfonato emcombinação com uma quantidade de um agente antiespumanteeficaz na redução da formação de espuma no estômago dopaciente.
2. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a quantidade de agenteantiespumante estar na faixa de 20 mg a 150 mg.
3. Formulação, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de a quantidade de agenteantiespumante estar na faixa de 35 mg a 125 mg.
4. Formulação, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de a quantidade de agenteantiespumante estar na faixa de 3% a 40% em peso.
5. Formulação, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de a quantidade de agenteantiespumante estar na faixa de 5% a 30% em peso.
6. Formulação, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 5, caracterizada pelo fato de oagente antiespumante ser um ou mais polidimetilsiloxanos.
7. Formulação, de acordo com a reivindicação 6,caracterizada pelo fato de o agente antiespumante serdimeticona BP.
8. Formulação, de acordo com a reivindicação 6,caracterizada pelo fato de o agente antiespumante sersimeticona BP.
9. Formulação, de acordo com a reivindicação 6,caracterizada pelo fato de o agente antiespumantecompreender dimeticona BP e simeticona BP.
10. Formulação, de acordo com qualquer reivindicaçãoprecedente, caracterizada pelo fato de a formulaçãoadicionalmente incluir um antiácido.
11. Formulação, de acordo com a reivindicação 10,caracterizada pelo fato de o antiácido ser selecionado dogrupo consistindo de um sal de carbonato, um trissilicato eum sal de oxido.
12. Formulação, de acordo com qualquer reivindicaçãoprecedente, caracterizada pelo fato de o bisfosfonato serselecionado do grupo consistindo de ácido alendrônico,etidronato dissódico, pamidronato dissódico, ácidoibandrônico, risedronato sódico, clodronato sódico,ranelato de estrôncio, ácido tiludrônico e ácidozoledrônico.
13. Formulação, de acordo com qualquer reivindicaçãoprecedente, caracterizada pelo fato de o bisfosfonato serselecionado do grupo consistindo de ácido alendrônico,alendronato, risedronato e etidronato.
14. Formulação, de acordo com qualquer reivindicaçãoprecedente, caracterizada pelo fato de o bisfosfonato serselecionado do grupo consistindo de ácido alendrônico ealendronato.
15. Formulação, de acordo com qualquer reivindicaçãoprecedente, caracterizada pelo fato de compreenderadicionalmente (i) um derivado de vitamina D, (ii) umsuplemento de cálcio ou (iii) ambos (i) e (ii).
16. Formulação, de acordo com a reivindicação 15,caracterizada pelo fato de o derivado de vitamina D serselecionado do grupo consistindo de ergocalciferol(calciferol, vitamina D2) , colecalciferol (vitamina D3),diidrotaquisterol, alfacalcidol (la-hidroxicolecalciferol)e calcitriol (1,25-diidroxicolecalciferol).
17. Formulação, de acordo com a reivindicação 15,caracterizada pelo fato de o suplemento de cálcio serselecionado do grupo consistindo de sais de cálcio,gluconato de cálcio, cloreto de cálcio, lactato de cálcio,ADCAL®, CACIT®. CALCICHEW®, CALCIUM-500®. CALCIUM-SANDOZ® eSANDOCAL®.
18. Formulação, de acordo com qualquer reivindicaçãoprecedente, caracterizada pelo fato de ser formulada para aadministração simultânea de ativos, juntos (na mesmaformulação), separadamente (tomados juntos ao mesmo tempo)ou separadamente (administração com tempo retardado).
19. Formulação, de acordo com qualquer reivindicaçãoprecedente, caracterizada pelo fato de compreender umveículo farmaceuticamente aceitável.
20. Kit, caracterizado pelo fato de compreender umbisfosfonato para o tratamento da osteoporose e umaquantidade de um agente antiespumante eficaz para reduzir aformação de espuma no estômago do paciente.
21. Kit, de acordo com a reivindicação 20,caracterizado pelo fato de a quantidade de agenteantiespumante estar na faixa de 20 mg a 150 mg.
22. Kit, de acordo com a reivindicação 20,caracterizado pelo fato de a quantidade de agenteantiespumante estar na faixa de 3% a 20% em peso.
23. Kit, de acordo com as reivindicações de 20 a 22,caracterizado pelo fato de compreender adicionalmente um oumais derivados da vitamina D.
24. Kit, de acordo com as reivindicações de 20 a 23,caracterizado pelo fato de compreender um ou maissuplementos de cálcio.
25. Uso de um agente antiespumante na produção de ummedicamento para o tratamento ou profilaxia da osteoporosejuntamente com um bisfosfonato, caracterizado pelo fato deo agente antiespumante estar presente em uma quantidadeeficaz para reduzir a formação de espuma no estômago dopaciente.
26. Uso de um bisfosfonato na produção de ummedicamento para o tratamento ou profilaxia da osteoporosejuntamente com uma quantidade de um agente antiespumantecaracterizado pelo fato de ser eficaz para reduzir aformação de espuma no estômago do paciente.
27. Uso, de acordo com a reivindicação 25 ou com areivindicação 26, caracterizado pelo fato de a quantidadede um agente antiespumante estar na faixa de 20 mg a 150mg.
28. Uso, de acordo com a reivindicação 25 ou com areivindicação 26, caracterizado pelo fato de a quantidadede um agente antiespumante estar na faixa de 3% até 20% empeso.
29. Uso, de acordo com as reivindicações de 25 a 28,caracterizado pelo fato de o medicamento adicional incluirum ou mais derivados da vitamina D e suplementos de cálcio.
30. Método para o tratamento da osteoporose,caracterizado pelo fato de compreender a administração a umpaciente de bisfosfonato e de um agente antiespumante.
31. Método, de acordo com a reivindicação 30,caracterizado pelo fato de a quantidade de agenteantiespumante estar na faixa de 2 0 mg até 150 mg.
32. Método, de acordo com a reivindicação 30,caracterizado pelo fato de a quantidade de agenteantiespumante estar na faixa de 3% até 20% em peso.
33. Método, de acordo com a reivindicação 25,caracterizado pelo fato de o método também incluir aadministração de um ou mais derivados da vitamina D e desuplementos de cálcio.
34. Formulação, caracterizada pelo fato decompreender alendronato, uma quantidade de simeticonaeficaz para reduzir a formação de espuma no estômago e umveículo farmaceuticamente aceitável.
35. Formulação, caracterizada pelo fato decompreender alendronato, uma quantidade de dimeticonaeficaz para reduzir a formação de espuma no estômago e umveículo farmaceuticamente aceitável.
36. Formulação, caracterizada pelo fato de sersubstancialmente conforme aqui descrito e reivindicado.
37. Kit, caracterizado pelo fato de sersubstancialmente conforme aqui descrito e reivindicado.
38. Uso, caracterizado pelo fato de sersubstancialmente conforme aqui descrito e reivindicado.
39. Método, caracterizado pelo fato de sersubstancialmente conforme aqui descrito e reivindicado.
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