BRPI0615771A2 - método que compreende administrar a um paciente uma forma de dosagem oral; método para minimizar um efeito colateral adverso associado com a administração de lecozotan a um paciente; método para administrar lecozotan a um paciente; método de tratar doença de alzheimer em um paciente; uso de lecozotan na preparação de um medicamento na forma de dosagem oral; e uso de lecozotan na preparação de um medicamento na forma de dosagem oral para minimizar um efeito colateral adverso associado com a administração de lecozotan a um paciente - Google Patents

método que compreende administrar a um paciente uma forma de dosagem oral; método para minimizar um efeito colateral adverso associado com a administração de lecozotan a um paciente; método para administrar lecozotan a um paciente; método de tratar doença de alzheimer em um paciente; uso de lecozotan na preparação de um medicamento na forma de dosagem oral; e uso de lecozotan na preparação de um medicamento na forma de dosagem oral para minimizar um efeito colateral adverso associado com a administração de lecozotan a um paciente Download PDF

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BRPI0615771-8A
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Arwinder S Nagi
Xiaohong Pan
Melissa Lin
Leonid Linberg
Eric N C Browne
Michael Bernatchez
Sangeeta Raje
Ping Cai
Mark Lankau
Krishnendu Ghosh
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Wyeth Corp
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Abstract

MéTODO QUE COMPREENDE ADMINISTRAR A UM PACIENTE UMA FORMA DE DOSAGEM ORAL; MéTODO PARA MINIMIZAR UM EFEITO COLATERAL ADVERSO ASSOCIADO COM A ADMINISTRAçãO DE LECOZOTAN A UM PACIENTE; MéTODO PARA ADMINISTRAR LECOZOTAN A UM PACIENTE; MéTODO DE TRATAR DOENçA DE ALZHEIMER EM UM PACIENTE; USO DE LECOZOTAN NA PREPARAçãO DE UM MEDICAMENTO NA FORMA DE DOSAGEM ORAL; E USO DE LECOZOTAN NA PREPARAçãO DE UM MEDICAMENTO NA FORMA DE DOSAGEM ORAL PARA MINIMIZAR UM EFEITO COLATERAL ADVERSO ASSOCIADO COM A ADMINISTRAçãO DE LECOZOTAN A UM PACIENTE. A invenção diz respeito, por exemplo, a formulações e métodos inéditos para a distribuição de 4-ciano-N-{ (2R)-2-[4-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, compostos e/ou metabólitos estruturalmente relacionados, bem como ao uso destas formulações e métodos para tratar doença.

Description

"MÉTODO QUE COMPREENDE ADMINISTRAR A UM PACIENTEUMA FORMA DE DOSAGEM ORAL; MÉTODO PARA MINIMIZAR UM EFEITOCOLATERAL ADVERSO ASSOCIADO COM A ADMINISTRAÇÃO DE LECOZOTANA UM PACIENTE; MÉTODO PARA ADMINISTRAR LECOZOTAN A UM5 PACIENTE; MÉTODO DE TRATAR DOENÇA DE ALZHEIMER EM UMPACIENTE; USO DE LECOZOTAN NA PREPARAÇÃO DE UM MEDICAMENTONA FORMA DE DOSAGEM ORAL; E USO DE LECOZOTAN NA PREPARAÇÃODE UM MEDICAMENTO NA FORMA DE DOSAGEM ORAL PARA MINIMIZAR UMEFEITO COLATERAL ADVERSO ASSOCIADO COM A ADMINISTRAÇÃO DELECOZOTAN A UM PACIENTE".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOSEste pedido reivindica prioridade para o pedido depatente U.S. 60/715.417, depositado em 9 de setembro de 2005,cuja íntegra da revelação está por meio deste incorporadapela referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção diz respeito, por exemplo, a formu-lações e métodos inéditos para o distribuição de 4-ciano-N-{ (2R)-2- [4-(2,3-diidro-benzo[1,4] dioxin-5-il)-piperazin-l-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida, seus sais farmaceutica-mente aceitáveis, compostos e/ou metabólitos estruturalmenterelacionados, bem como o uso destas formulações e métodospara tratar doença.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Dados recentes sugerem que o receptor de 5-HTlAestá envolvido em processo cognitivo. Ver, por exemplo,Schechter, L. E., et al. , "Lecozotan (SRA-333): TheSelective Serotonin IA Receptor Antagonist That Enhances theStimulated Release of Glutamate and Acetilcholirie in theHippocampus and Possesses Cognitive-Enhaneing Properties",JPET 314:1274-1289, 2005. 0 antagonista do receptor de 5-HT IA, cloridrato de 4-ciano-N- [(2R)-[4 -(2,3-diidrobenzo[1,4] dioxin-5-il) piperazin-l-il] propil]-N-piridin-2-il-benzamida (Ieeozotan), foi caracterizado em múltiplosensaios f armacológicos in vitro e in vivo como ummedicamento para tratar disfunção cognitiva. Determinaçõesde ligação e atividade intrínseca in vitro demonstraram quelecozotan é um antagonista do receptor de 5-HTlA potente eseletivo. Usando microdiálise in vivo, lecozotan (0,3 mg/kgsc) antagonizou a diminuição em 5-HT extracelular hipocampalinduzido por uma dose de desafio (0,3 mg/kg sc) de 8 OH-DPATe não tem efeito sozinho em doses 10 vezes maiores.
Lecozotan potencializou significativamente a liberaçãoestimulada por cloreto de potássio de glutamato eacetilcolina no giro denteado do hipocampo. Administraçãocrônica de lecozotan não induz tolerância oudessensibilização do receptor de 5-HTlA em um modelo decomportamento indicativo da função do receptor de 5-HTlA. Emestudos de discriminação de medicamento, lecozotan (0,01-1mg/kg im) não foi usado em substituição ao 8-OH-DPAT eproduziu um bloqueio relacionado à dose do sinal de estímulodiscriminativo do agonista 5-ΗΤχΑ. Em macacos rhesus velhos,lecozotan produziu uma melhoria significativa na eficiênciade desempenho de tarefa em uma dose ideal (1 mg/kg po).
Déficits do aprendizado induzidos pelo antagonistaglutamatérgico MK-801 (avaliado pela discriminação espacialpercentualmente complexa e espacial) e pelas lesões colinér-gicas específicas do hipocampo (avaliadas pela discriminaçãoespacial visual) foram revertidos por lecozotan (2 mg/kg im)em micos. A natureza heterossinática dos efeitos delecozotan imbui este composto com um mecanismo inédito deação direcionado para as patologias bioquímicas inerentes aperda cognitiva em doença de Alzheimer.
Uma vez que 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-diidro-benzo[1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil} -N-piridin-2-il-ben-zamida (lecozotan) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis,compostos estruturalmente relacionados, metabólitos e combi-nações destes são importantes no tratamento de doença deAlzheimer, é importante fornecer formulações destes ingre-dientes ativos que fornecem biodisponibilidade e eficáciaideal. A invenção é direcionada a estas necessidades, bemcomo outras necessidades importantes.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece formulações inter aliacompreendendo 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzami-da, também referido como lecozotan, seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis, compostos estruturalmente relacio-nados, metabólitos e suas combinações.
Compostos fornecidos pela presente invençãoincluem:
4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-l-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida ouuma forma de sal farmaceuticamente aceitável deste (porexemplo, sal de cloridrato de 4-{ (2R)-2-[4-(2 , 3-diidro-benzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil} -N-piridin-2 -il-benzamida) e compostos estruturalmente relacionados emetabólitos destes, incluindo, mas sem limitações:
{ (2R) - 2- [4-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-pipe-razin-l-il]-propil}-N-piridin-2-il-amina ou um sal farmaceu-ticamente aceitável deste; 4-ciano-N-{ (2S)-2 -[4 -(2,3-diidro-benzo [1,4]dioxin-5-il)-piperazin-l-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;
4-ciano-N- (2-piperazin-1-il-propil)-N-piridin-2-il-benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;
N- (5-cloro-piridin-2-il)-4-ciano-N-[2-(4-hidróxi-piperazin-l-il)-propil]-benzamida ou um sal farmaceuti-camente aceitável deste;
N- (5-cloro-piridin-2-il)-4-ciano-N- {2-[4-(2,3-di-idro-benzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil} -benzamidaou um sal farmaceuticamente aceitável deste;
4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(8-hidróxi-2,3-diidro-benzo [1,4]dioxin-5-il)-piperazin-l-il]-propil}-N-piridin-2-il-benza-mida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;
4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(3-hidróxi-2,3-diidro-benzo [1,4] dioxin-5-il)-piperazin-l-il]-propil}-N-piridin-2-il-benza-mida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;
4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2-hidróxi-2,3-diidro-benzo [1,4]dioxin-5-il)-piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benza-mida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;
4-ciano-N-(2R-2-piperazin-l-il-propil)-N-piridin-2-il-benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(8-{1-[8-(4-{ (IS) -2-[(4-ciano-benzoil) (piridina-2-il)amino]-1-metiletilJpiperazin-1-il)-2,3 -diidro-1, 4 - benzodioxin-5 - il] -2-met ilpropil J -2 , 3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il) piperazin-l-il] propil J -N-piridin-2-ilben-zamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;
4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(8-{l-[8-(4-{(IS)-2-[(4-ciano-benzoil)(piridina-2-il)amino]-1-metiletilJpiperazin-1-il)-2,3-diidro-l, 4-benzodioxin-5-il] butilj - 2 , 3-diidro-l, 4-benzodio-xin-5-il) piperazin-l-il] propil J-N-piridin-2-ilbenzamida ouum sal farmaceuticamente aceitável deste;
4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(8-{l-[8-(4-{ (IS)-2-[(4-ciano-benzoil) (piridina-2-il)amino] -1-metiletilJpiperazin-1-il)-2,3-diidro-l, 4-benzodioxin-5-il] hexil J-2,3-diidro-1,4-benzodio-xin-5-il) piperazin-l-il] propil J -N-piridin-2 - ilbenzamida ouum sal farmaceuticamente aceitável deste;
4-ciano-N-{ (2R)-2-[4-(8-{ [8- (4-{ (IS)-2- [(4-ciano-benzoil) (piridina-2-il) amino] -1-metiletilJpiperazin-l-il)-2,3-diidro-l, 4-benzodioxin-5-il] metil J -2 ,3-diidro-l,4-benzodio-xin-5-il)piperazin-l-il]propil}-N-piridin-2-ilbenzamida ouum sal farmaceuticamente aceitável deste;
4-ciano-N-{(2R)-2 -[4-(8-{1-[8 -(4 -{ (IS)-2 -[(4-ciano-benzoil) (piridina-2-il)amino] -1-metiletilJpiperazin-1-il)-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-5-il] etilj-2 , 3-diidro-1,4-benzodio-xin-5-il) piperazin-l-il] propil J -N-piridin-2 -ilbenzamida ouum sal farmaceuticamente aceitável deste; e
4-ciano-N-[2(R) -(4-ciano-benzamida)-propil]-N-pi-ridin-2-il-benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste.Em uma modalidade, os compostos são na forma departículas. Em um aspecto, as partículas têm um diâmetromédio de não mais que cerca de 2 0 microns. Em um outroaspecto, as partículas têm um diâmetro médio cerca de 0,75 acerca de 10 microns. Em um outro aspecto, as partículas têmum diâmetro médio cerca de 2 a cerca de 8 microns.
Composições da presente invenção compreendem 4-ciano-N- { (2R) -2- [4-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-pipe-razin-l-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida ou uma forma desal farmaceuticamente aceitável deste (por exemplo, sal decloridrato de 4-{ (2R)- [4-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida), compostosou metabólitos estruturalmente relacionados destes aquidescritos. Em algumas modalidades, composições da presenteinvenção compreendem 4-ciano-N-{(2R)-2 -[4 -(2,3-diidro-benzo [1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitáveldeste e um ou mais compostos e/ou metabólitos estrutural-mente relacionados. Em algumas modalidades, 4-ciano-N-{(2R)-2- [4- (2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-pro-pil}-N-piridin-2-il-benzamida ou uma forma de sal farmaceu-ticamente aceitável deste e seus compostos e/ou metabólitosestruturalmente relacionados estão presentes na composiçãona forma de partículas. Em um aspecto, as partículas têm umdiâmetro médio de não mais que cerca de 20 microns. Em umoutro aspecto, as partículas têm um diâmetro médio cerca de0,75 a cerca de 10 microns. Em um outro aspecto, aspartículas têm um diâmetro médio cerca de 2 a cerca de 8microns. Em algumas modalidades, os compostos e/ou metabó-litos estruturalmente relacionados, quando fornecidos em umacomposição com 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-diidro-benzo [1,4]dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamidaou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável deste (porexemplo, sal de cloridrato de 4 -{ (2R)-2 -[4 -(2,3-diidro-benzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil} -N-piridin-2 -il-benzamida) são em uma quantidade de menos que cerca de0,1 porcento em peso cada. Em algumas modalidades, composi-ções da presente invenção compreendem adicionalmente umveículo farmaceuticamente aceitável.
Em algumas modalidades, composições e formas dedosagem da presente invenção compreendendo 4-ciano-N-{(2R)-2- [4- (2,3-diidro-benzo[1,4] dioxin-5-il)-piperazin-l-il]-pro-pil}-N-piridin-2-il-benzamida ou uma forma de sal farmaceu-ticamente aceitável deste são substancialmente livres de umou mais dímeros de 4-ciano-N-{ (2R)-2 - [4 -(2,3-diidro-benzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil} -N-piridin-2 -il-benzamida. "Substancialmente livre", da maneira usadaneste contexto, significa que os dímeros estarão presentesnas composições em uma quantidade de menos que cerca de 0,5%cada, em peso, preferivelmente em uma quantidade de menosque cerca de 0,3% cada, em peso, mais pref erivelmente em umaquantidade de menos que cerca de 0,2% cada, em peso, e aindamais pref erivelmente em uma quantidade de menos que cerca de0,1% cada, em peso, baseado no peso total da composição, enas formas de dosagem em uma quantidade de menos que cercade 0,5% cada, em peso, pref erivelmente em uma quantidade demenos que cerca de 0,3% cada, em peso, mais preferivelmenteem uma quantidade de menos que cerca de 0,2% cada, em peso,e ainda mais preferivelmente em uma quantidade de menos quecerca de 0,1% cada, em peso, baseado no peso do ingredienteativo na forma de dosagem. Conseqüentemente, a presenteinvenção fornece formulações compreendendo 4-ciano-N-{(2R)-2- [4- (2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-l-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida ou uma forma de sal farraa-ceuticamente aceitável deste que são substancialmente livresde dímeros de 4-ciano-N-{ (2R)-2 -[4 -(2,3-diidro-benzo[1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-ben-zamida e/ou outros compostos estruturalmente relacionados de4-ciano-N- {(2R)-2-[4-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-pipe-razin-l-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida. Dímeros repre-sentativos de 4-ciano-N-{(2R)-2 -[4 -(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-l-il] -propil}-N-pi-ridin-2 -il-ben-zamida são apresentados nas fórmulas 7 e 8.
Formas de dosagem da presente invenção compreendem4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-pipe-razin-l-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida ou uma forma desal farmaceuticamente aceitável deste (por exemplo, sal decloridrato de 4-{(2R)-2-[4-(2,3-diidro-benzo [1,4]dioxin-5-il)-piperazin-l-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida), com-postos ou metabólitos estruturalmente relacionados aquidescritos. Em algumas modalidades, formas de dosagem dapresente invenção compreenderão 4-ciano-N-{(2R)-2 -[4-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il) -piperazin-l-il]-propil}-N-pi-ridin-2-il-benzamida ou uma forma de sal farmaceuticamenteaceitável deste e um ou mais compostos e/ou metabólitosestruturalmente relacionados. Em algumas modalidades, 4-ciano-N- { (2R) -2- [4 - (2, 3 -diidro-benzo [1,4] dioxin-5-il) -pipe-razin-l-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida ou uma forma desal farmaceuticamente aceitável deste e seus compostos e/oumetabólitos estruturalmente relacionados estão presentes naforma de dosagem na forma de partículas. Em um aspecto, aspartículas têm um diâmetro médio de não mais que cerca de 2 0microns. Em um outro aspecto, as partículas têm um diâmetromédio de 0,75 a cerca de 10 microns. Em um outro aspecto, aspartículas têm um diâmetro médio cerca de 2 a cerca de 8microns. Em algumas modalidades, os compostos e/oumetabólitos estruturalmente relacionados quando fornecidosem uma forma de dosagem com 4-ciano-N-{ (2R)-2- [4- (2 , 3-diidro-benzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil} -N-pi-ridin-2-il-benzamida ou uma forma de sal farmaceuticamenteaceitável deste (por exemplo, sal de cloridrato de 4-{(2R)-2- [4- (2,3-diidro-benzo[1,4] dioxin-5-il)-piperazin-l-il]-pro-pil}-N-piridin-2 - il-benzamida) é em uma quantidade de menosque cerca de 0,1% em peso baseado no peso total da forma dedosagem.
O termo ingrediente ativo refere-se a 4-ciano-N-{ (2R) -2 - [4 - (2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida ou uma forma de salfarmaceuticamente aceitável deste (por exemplo, sal decloridrato de 4-{(2R)-2 -[4 -(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2 - il-benzamida) , com-postos ou metabólitos estruturalmente relacionados (damaneira aqui mostrada) e seus sais farmaceuticamenteaceitáveis.
Em algumas modalidades, composições farmacêuticase/ou formas de dosagem compreendem além do ingrediente ativo(por exemplo, 4-ciano-N-{(2R)-2 -[4 -(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzami-da ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável deste)pelo menos um polímero de controle de taxa e pelo menos umácido orgânico. Em algumas modalidades, o ácido orgânico éanidrato de ácido cítrico, monoidrato de ácido cítrico,ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido glutâmico, ácidofumárico, ácido málico ou ácido tartárico. Em algumasmodalidades, o ácido orgânico é ácido cítrico ou um ácidoorgânico polifuncional. Em algumas modalidades, pelo menosum polímero de controle de taxa de liberação é ummetilcelulose. Em algumas modalidades, o polímero é umhidroxipropil metilcelulose, hidroxipropil celulose,hidroxietil celulose ou ftalato de hidroxipropilmetilcelulose. Em algumas modalidades, o hidroxipropilmetilcelulose é hipromelose 2208 ou 2910 (por exemplo,Methocel K4M, Methocel K15M, Methocel KI00M, MethocelE10M, Methocel E4M, Methocel K100LV, Methocel E 5 0 LV,Methocel E5, Methocel E6, ou Methocel E15 LV. Em algumasmodalidades, o ácido orgânico é ácido cítrico e o polímerode controle de taxa é hipromelose 2208, (por exemplo,Methocel™ K4M premium CR e/ou Methocel™ K10 0M Premium CR).
Em algumas modalidades, composições farmacêuticase/ou formas de dosagem compreendem adicionalmente pelo menosuma carga. Em algumas modalidades, a carga é celulosemicrocristalina, lactose, carbonato de cálcio, fosfato decálcio, maltodextrina, dextrose, frutose, maltose, manitol,amido, ou sacarose. Em algumas modalidades, a celulosemicrocristalina é celulose microcristalina silicificada e alactose é monoidrato de lactose. Em algumas modalidades,composições farmacêuticas e/ou formas de dosagem compreendemadicionalmente pelo menos um lubrificante. Em algumasmodalidades, o lubrificante é estearato de magnésio, talco,ácido esteárico, ou dióxido de silício coloidal. Conse-qüentemente em algumas modalidades, composições farma-cêuticas e/ou formas de dosagem da presente invençãocompreendem, além do ingrediente ativo ou ingredientes, pelomenos um polímero de controle de taxa, pelo menos um ácidoorgânico, pelo menos uma carga e pelo menos um lubrificante.
Em algumas modalidades, composições farmacêuticase/ou formas de dosagem da presente invenção compreendemcerca de 2 a cerca de 45 ou 46 partes de um polímero decontrole de taxa de liberação e cerca de 1 a cerca de 5partes de um ácido orgânico por parte de ingrediente ativo.
Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas e/ouformas de dosagem compreendem cerca de 0,4 a cerca de 10 mgde ingrediente ativo. Em algumas modalidades, as composiçõesfarmacêuticas e/ou formas de dosagem da presente invençãocompreendem cerca de 50 a cerca de 150 mg de polímero decontrole de taxa(s), cerca de 5 a cerca de 50 mg de ácido(s)orgânico (s), cerca de 85 a cerca de 179 mg de carga (s) ecerca de 1 mg de lubrificante. Em algumas modalidades,existe cerca de 2 a cerca de 50 mg de ácido (s) orgânico(s) .
Em algumas modalidades, composições farmacêuticase/ou formas de dosagem da presente invenção compreendem alémdo ingrediente ativo (por exemplo, 4-ciano-N-{ (2R)- [4-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il) -piperazin-1-il]-propil}-N-pi-ridin-2-il-benzamida ou uma forma de sal farmaceuticamenteaceitável deste), pelo menos uma carga e pelo menos umlubrificante. Em algumas modalidades, a carga é celulosemicrocristalina, lactose, carbonato de cálcio, fosfato decálcio, maltodextrina, dextrose, frutose, maltose, manitol,amido, sacarose ou uma mistura destes. Em algumasmodalidades, a carga é celulose microcristalina, lactose, ouuma mistura destes. Em algumas modalidades, composiçõesfarmacêuticas e/ou formas de dosagem compreendem adicio-nalmente pelo menos um lubrificante. Em algumas modalidades,o lubrificante é estearato de magnésio, talco, ácidoesteárico, ou dióxido de silício coloidal. Em algumasmodalidades, o lubrificante é estearato de magnésio.
Em algumas modalidades, composições farmacêuticase/ou formas de dosagem compreendem cerca de 15 a cerca de3 00 partes de carga e cerca de 0,1 a cerca de 3 partes delubrificante por parte de ingrediente ativo. Em algumasmodalidades, as composições farmacêuticas e/ou formas dedosagem compreendem cerca de 0,1 a cerca de 5 mg de 4-ciano-N- {(2R) -2- [4-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida ou uma forma de salfarmaceuticamente aceitável deste. Em algumas modalidades,as composições farmacêuticas e/ou formas de dosagemcompreendem cerca de 80 a cerca de 150 mg de um ou maiscarga (s) e pelo menos cerca de 0,75 mg de um ou maislubrificante(s).
Em algumas modalidades, as formas de dosagem dapresente invenção são na forma de comprimidos. Em umaspecto, os comprimidos são revestidos com filme.
Em algumas modalidades, as composições ou formasde dosagem da presente invenção são na forma de uma misturaseca.
A presente invenção fornece processos de forneceras composições e formas de dosagem de a presente invenção.Em algumas modalidades, as composições são compactadas porum tempo e sob condições efetivas para formar um comprimidodesta. Em algumas modalidades, os comprimidos são revestidosadicionalmente com filme.
A presente invenção também fornece processoscompreendendo misturar o ingrediente ativo, pelo menos umpolímero de controle de taxa e pelo menos um ácido orgânicoformando assim uma mistura destes. Em algumas modalidades, oprocesso compreende adicionalmente comprimir a mistura porum tempo e sob condições efetivas para formar um comprimidodesta. Em algumas modalidades, os comprimidos são revestidosadicionalmente com filme.
A presente invenção também fornece processoscompreendendo misturar o ingrediente ativo, pelo menos umacarga e pelo menos lubrificante formando assim uma misturadestes. Em algumas modalidades, o processo compreendeadicionalmente comprimir a mistura por um tempo e sobcondições efetivas para formar um comprimido desta. Emalgumas modalidades, os comprimidos são revestidosadicionalmente com filme.
Em algumas modalidades, as formas de dosagem dapresente invenção são livres de base.
Em algumas modalidades, a presente invençãofornece métodos e processos de administrar uma forma dedosagem, composto ou composição da presente invenção a ummamífero, por exemplo, a um ser humano. Em algumasmodalidades, as formas de dosagem, compostos, ou composiçõessão administradas oralmente. Em um aspecto, elas sãoadministradas oralmente uma vez a cada 12 ou 24 horas. Em umoutro aspecto, elas são administradas oralmente uma vez acada 48 horas. Em algumas modalidades particularmentepreferidas, as formas de dosagem, compostos, ou composiçõessão administrados para tratar doença de Alzheimer.
Em certos aspectos, a presente invenção fornecemétodos de administrar a um paciente uma forma de dosagemoral que compreende lecozotan e um veículo farmaceuticamenteaceitável. Em algumas modalidades, os métodos compreendemadministrar a um paciente uma forma de dosagem oral quecompreende lecozotan e um veículo farmaceuticamenteaceitável e obter uma concentração plasmática máxima (Cmax)em um paciente e uma concentração plasmática de 24 horas(C24) em um paciente, em que uma razão média de Cmax/C24 emuma população de pacientes é cerca de 5:1 a cerca de 1.1:1.
Em certas modalidades, a razão média de Cmax/C24 é cerca de3:1 a cerca de 1.1:1, cerca de 2.8:1 a cerca de 1.1:1, oucerca de 2.3:1 a cerca de 1.1:1. Em certos aspectos, osvalores de Cmax e C24 são medidos após a administração de umadose única da forma de dosagem oral a um paciente. Emalgumas modalidades, a forma de dosagem oral compreendecerca de 5 mg de lecozotan. Em certos aspectos, o Cmax médiona população de pacientes é cerca de 3,5 horas ou mais oucerca de 5 horas ou mais. Em certos aspectos, o Cmax médio napopulação de pacientes é cerca de 100 ng/mL ou menos. Emalgumas modalidades, a administração destas formas dedosagem minimiza um efeito colateral adverso associado com aadministração de lecozotan a um paciente. Em algumasmodalidades, estes métodos incluem uma etapa de identificarum paciente com risco de um efeito colateral adverso atravésda administração de lecozotan; e subseqüentemente adminis-trar a forma de dosagem oral ao paciente. Em certosaspectos, o efeito colateral adverso é dor de cabeça,vertigem, parestesia, visão anormal, zumbido ou uma combi-nação destes.
Em algumas modalidades, os métodos de administrarlecozotan e um veículo farmaceuticamente aceitável compreen-dem administrar a um paciente uma forma de dosagem oral quecompreende lecozotan e um veículo farmaceuticamente acei-tável e obtém uma concentração plasmática máxima (Craax) em umpaciente e uma concentração plasmática de 24 horas (C24) emum paciente, em que uma razão média de Cmax/C24 em umapopulação de pacientes é cerca de 2,4:1 a cerca de 1,1:1. Emcertas modalidades, a razão média de Cmax/C24 é cerca de2,3:1 a cerca de 1,1:1, cerca de 2:1 a cerca de 1,1:1, cercade 1,9:1 a cerca de 1,1:1 ou cerca de 1,5:1 a cerca de1,1:1. Em certos aspectos, os valores de Cmax e C24 sãomedidos em estado estacionário em uma população em jejum. Emalgumas modalidades, cerca de 10 mg de lecozotan é fornecidodiariamente ao paciente. Em certos aspectos, o Cmax médio napopulação de pacientes é cerca de 350 ng/mL. Em algumasmodalidades, a administração destas formas de dosagemminimiza um efeito colateral adverso associado com aadministração de lecozotan a um paciente. Em algumasmodalidades, estes métodos incluem uma etapa de identificarum paciente com risco de um efeito colateral adverso atravésda administração de lecozotan; e subseqüentemente adminis-trar a forma de dosagem oral ao paciente. Em certosaspectos, o efeito colateral adverso é dor de cabeça,vertigem, parestesia, visão anormal, zumbido, ou umacombinação destes.
A presente invenção também fornece métodos compre-endendo administrar a um paciente uma forma de dosagem oralque compreende lecozotan e um veículo farmaceuticamenteaceitável e obtém uma concentração plasmática máxima média(Cmax) em uma população de pacientes e uma concentraçãoplasmática média de 24 horas (C24) em uma população depacientes, na qual uma razão de Cmax médio/C24 médio é cercade 5:1 a cerca de 0,5:1. Em certos aspectos a razão de Cmaxmédio/C24 médio é cerca de 2,8:1 a cerca de 1,1:1, cerca de2:1 a cerca de 1,1:1, ou cerca de 1,5:1 a cerca de 1,1:1. Emcertos aspectos, os valores de Cmax e C24 são medidos após aadministração de uma dose única da forma de dosagem oral aum paciente. Em outros aspectos, os valores de Cmax e C24 sãomedidos em estado estacionário em uma população em jejum. Emalgumas modalidades, a forma de dosagem oral compreendecerca de 5 mg de lecozotan. Em algumas modalidades, aadministração destas formas de dosagem minimiza um efeitocolateral adverso associado com a administração de lecozotana um paciente. Em algumas modalidades, estes métodos incluemuma etapa de identificar um paciente com risco de um efeitocolateral adverso através da administração de lecozotan; esubseqüentemente administrar a forma de dosagem oral aopaciente. Em certos aspectos, o efeito colateral adverso édor de cabeça, vertigem, parestesia, visão anormal, zumbido,ou uma combinação destes.
A presente invenção também fornece métodos compre-endendo administrar a um paciente uma forma de dosagem oralque compreende lecozotan e um veículo farmaceuticamenteaceitável e obtém uma concentração plasmática máxima média(Cmax) em uma população de pacientes e uma média de 12 horasde concentração plasmática (Ci2) em uma população depacientes, na qual uma razão de Cmax média/C24 média é cercade 3:1 a cerca de 0,5:1. Em certas modalidades, a razão deCmax média/média de Ci2 é cerca de 2:1 a cerca de 1,1:1 oucerca de 1,5:1 a cerca de 1,1:1. Em algumas modalidades, aadministração destas formas de dosagem minimiza um efeitocolateral adverso associado com a administração de lecozotana um paciente. Em algumas modalidades, estes métodos incluemuma etapa de identificar um paciente com risco de um efeitocolateral adverso através da administração de lecozotan; esubseqüentemente administrar a forma de dosagem oral aopaciente. Em certos aspectos, o efeito colateral adverso édor de cabeça, vertigem, parestesia, visão anormal, zumbidoou uma combinação destes.
Em algumas modalidades, a presente invençãofornece métodos para administrar lecozotan a um pacientecompreendendo administrar ao paciente uma forma de dosagemoral que compreende lecozotan e um veículo farmaceuticamenteaceitável, em que a forma de dosagem apresenta um perfil dedissolução in vitro quando medido em um aparelho dedissolução USP tipo II a 50 rpm, em 900 mL de tampão defosfato USP pH 6,8 a 37°C e um peso é usado para cada formade dosagem, em que não mais que 40% de lecozotan sãoliberados a cerca de 2 horas de medições no dito aparelho; ecerca de 50% a cerca de 85% de lecozotan são liberados acerca de doze horas de medições no dito aparelho.
Em algumas modalidades, a presente invençãofornece métodos para administrar lecozotan a um pacientecompreendendo administrar uma forma de dosagem oral quecompreende lecozotan e um veículo farmaceuticamenteaceitável a um paciente e (i) obter um Cmax médio em umapopulação de pacientes que é menos que o Cmax médio obtidopela administração de uma dose equivalente de lecozotan deuma formulação de liberação imediata à população depacientes; (ii) obter um tmax médio em uma população depacientes que é maior que o tmax obtido pela administração deuma dose equivalente de lecozotan de uma formulação deliberação imediata à população de pacientes; e (iii) obteruma curva de concentração de lecozotan com o tempo, a curvatendo uma área sob a curva (AUC) em uma população depacientes que é substancialmente a mesma da AUC obtida aoadministrar uma dose equivalente de lecozotan a partir deuma forma de dosagem de liberação imediata à população depacientes. Em certas modalidades, a forma de dosagem oralobtém um Cmax médio cerca de 100 ng/mL ou menos e/ou um tmaxmédio cerca de 4 horas a cerca de 8 horas e/ou um AUC médioque é cerca de 2.00 0 a cerca de 2.50 0 ng h/mL. Em umaspecto, estas medições são feitas após a administração deuma dose única da forma de dosagem oral, por exemplo, umadose única de 5 mg de lecozotan. Em certas modalidades, aforma de dosagem oral obtém um Cmax médio de menos que 4 00ng/mL, por exemplo um Cmax médio cerca de 3 50 ng/mL, e/ou umtmax médio cerca de 4 horas a cerca de 8 horas e/ou um AUCmédio que é cerca de 5.50 0 a cerca de 6.3 00 ng h/mL. Emcertos aspectos, estas medições são medidas em estadoestacionário em uma população em jejum. Em certos aspectos,10 mg de lecozotan são administrados diariamente aopaciente. Em algumas modalidades, a administração destasformas de dosagem minimiza um efeito colateral adversoassociado com a administração de lecozotan a um paciente. Emalgumas modalidades, estes métodos incluem uma etapa deidentificar um paciente com risco de um efeito colateraladverso através da administração de lecozotan; esubseqüentemente administrar a forma de dosagem oral aopaciente. Em certos aspectos, o efeito colateral adverso édor de cabeça, vertigem, parestesia, visão anormal, zumbido,ou uma combinação destes.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS
A Figura 1 apresenta um gráfico que mostraconcentração de lecozotan média com o tempo para trêsformulações de liberação sustentada e uma formulação deliberação imediata após uma dose única de 5 mg de lecozotan.
A Figura 2 apresenta um gráfico que mostraconcentração de plasmática lecozotan médio em função deperfis de tempo em pacientes de Alzheimer recebendo dosesorais múltiplas de formulações de liberação imediata (5 mgduas vezes diariamente) e liberação prolongada (10 mg umavez diariamente).
A Figura 3 apresenta um gráfico que mostraconcentração plasmática de lecozotan em função do perfil detempo em pacientes de Alzheimer recebendo doses orais únicase múltiplas (QD) doses de 10 mg formulação de liberaçãoprolongada de lecozotan da maneira descrita na parte 2 doexemplo 8. Os dados para o Dia 1 apresentam de 0 a 24 horas.
Os dados para o Dia 2 8 apresentam 0 a 72 horas.
A Figura 4 apresenta um gráfico que mostra umacomparação de concentrações plasmáticas médias de lecozotanem função dos perfis de tempo em pacientes de Alzheimerrecebendo doses orais múltiplas de formulações IR (5 mg) eSR (10 mg QD).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece formulações interalia, compreendendo 4-ciano-N-{ (2R)-2 -[4 -(2,3-diidro-benzo[1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil} -N-piridin-2-il-ben-zamida, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, compostosestruturalmente relacionados, e/ou metabólitos. Da maneiraaqui usada, o termo "formulações" refere-se a compostos,composições e formas de dosagem, tais como, por exemplo,formas de dosagem de liberação imediata e liberaçãoprolongada.
A presente invenção também fornece processos prafazer as formulações e métodos de administrá-las a ummamífero.
Formulações preferidas para o uso na presenteinvenção são as que agem como agentes serotonérgicos e têmatividade de ligação de 5-HTia . Em particular, compostospreferidos agem como antagonistas do 5-HTlA. Ver, porexemplo, US-B-6.784.294 , US-B-6.713.626, US-B-US-B-6.469.007, US-B-6.586.436, US-A-5.710.149 e US-A-6.127.357,e WO 97/03 982, as revelações das quais são incorporadas aquipela referência na sua íntegra com todos os propósitos.
Compostos da presente invenção, bem como composiçõescompreendendo mais que um composto da presente invenção,podem ser preparados pelos versados na tecnologia de sínteseorgânica empregando métodos conhecidos que utilizamreagentes facilmente disponíveis e materiais de partida,ver, por exemplo, EP-B-0512755, WO 97/03982, US-B-6.127.357,US-B-6.469.007, US-B-6.713.626 e US-B-6.784.294, e US-A-20030208075A1, as revelações das quais são incorporadas aquipela referência na sua íntegra com todos os propósitos.Tais métodos incluem alquilar cloridrato de 1-(2,3-diidro-1,4-benzodioxin-5-il)piperazina com 2,2-dióxidode sulfamato 4,5-diidro-5S-metil-3-(2-piridinil)-3H [1,2,3]oxatiazol- para dar um intermediário de ácido sulfâmico queé hidrolisado em {(2R)-2 -[4 -(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5 -il)-piperazin-l-il]-propil}piridin-2-il-amina e em seguidatratar { (2R) -2- [4-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-pipera-zin-l-il]-propil }piridin-2 - il-amina com cloreto de 4-cianobenzoil para dar 4-ciano-N-{(2R)-2 -[4 -(2,3-diidro-benzo [1,4]dioxin-5-il)-piperazin-l-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida base. Tratamento de 4-ciano-N-{ (2R)-2 - [4 - (2 , 3 -diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il) -piperazin-l-il]-propil}-N-piri-din-2-il-benzamida base com ácido clorídrico dá seu sal decloridrato.
Em algumas modalidades da presente invenção,preparações compreendendo 4-ciano-N-{(2R)-2 -[4 -(2,3-diidro-benzo [1,4]dioxin-5-il)-piperazin-l-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis sãoprocessados e purificados adicionalmente. Por exemplo, emuma modalidade, uma preparação compreendendo p4-ciano-N-{ (2R) -2- [4-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-l-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida preparados pelos métodosaqui revelados é dissolvido em solvente orgânico, tratadocom sílica gel, e filtrado a fim de remover compostosestruturalmente relacionados, por exemplo, dímeros repre-sentados pelas fórmulas 7 e 8. O produto restante pode emseguida ser concentrado e recristalizado a fim de fornecer,por exemplo, sal de cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2 - [4 -(2,3 -diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il) -piperazin-l-il]-propil} -N-pi-ridin-2-il-benzamida.
Formulações preferidas da presente invenção podemser usadas para modular, por exemplo, antagonizar ouagonizar, atividade do receptor de 5-HT1A, e são usadas notratamento de doenças tais como desordens de CNS, incluindo,mas sem limitações, esquizofrenia (e outras desordenspsicóticas tais como paranóia e enfermidade mano-depressiva), doença de Parkinson e outras desordens motoras,ansiedade (por exemplo, desordens da ansiedade generalizada,ataques de pânico, e desordens compulsivas obsessivas),depressão (tais como pela potenciação de inibidores derecaptação de serotonina e inibidores de recaptaçãonorepinefrina serotonina), doença de Alzheimer, síndrome deTourette, enxaqueca, autismo, desordens de déficit deatenção e desordens da hiperatividade. Formulações prefe-ridas são usadas para o tratamento de desordens do sono,fobias sociais, dor, desordens termoreguladoras, desordensendócrinas, incontinência urinária, vasoespasmo, acidentevascular, desordens da alimentação tais como por exemplo,obesidade, anorexia e bulimia, disfunção sexual, e otratamento da retirada de álcool, medicamento e nicotina.
Formulações preferidas da presente invenção sãotambém usadas para o tratamento de disfunção cognitivaincluindo, mas sem limitações, disfunção cognitiva associadocom transtorno cognitivo leve (MCI), doença de Alzheimer eoutras demências incluindo Lewy Body, vascular, e demênciaspós-acidente vascular. Disfunção cognitiva associada comprocedimentos cirúrgicos, dano cerebral traumático ouacidente vascular podem também ser tratados de acordo com apresente invenção. Adicionalmente, formulações preferidassão usadas para o tratamento de doenças nas quais disfunçãocognitiva é uma co-morbidez tais como, por exemplo, doençade Parkinson, autismo e desordens de déficit de atenção.
A despeito de sua alta solubilidade em água (cercade 51 mg/mL a 25 0C), 4-ciano-N-{(2R)-2 -[4 -(2,3-diidro-benzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil} -N-piridin-2-il-benzamida e seus sais são preferivelmente fornecidos emforma micronizada. Como tal, a presente invenção forneceformulações compreendendo 4-ciano-N-{ (2R)-2 -[4 -(2,3-diidro-benzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil} -N-piridin-2-il-benzamida, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, com-postos estruturalmente relacionados, ou metabólitos emmicronizada e em forma não micronizada. Com propósitos dapresente invenção, um composto em forma micronizada é naforma de partículas com um diâmetro médio de não mais quecerca de 2 0 microns. Deve-se entender que compostos dapresente invenção podem ser na forma de partículas com umdiâmetro médio maior que cerca de 2 0 microns, por exemplo,na forma de partículas com um diâmetro médio cerca de 20microns a cerca de 300 ou cerca de 500 microns. Preferi-velmente, as partículas têm um diâmetro médio cerca de 10 microns, mais preferivelmente um diâmetro médio cerca de0,75 a cerca de 10 microns, ainda mais preferivelmente cercade 2 a cerca de 8 microns. Métodos de micronização ouredução do tamanho de partícula são conhecidos e não sãoassim aqui descritos com detalhe.
Como será reconhecido, 4-ciano-N-{ (2R)-2- [4- (2 , 3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-pi-ridin-2-il-benzamida é representado pela seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 26</formula>
Fórmula 1
Na presente invenção, os compostos de fórmula 1podem ser preparados na forma de sais farmaceuticamenteaceitáveis. Da maneira aqui usada, o termo "sais farmaceu-ticamente aceitáveis" refere-se a sais preparados a partirde ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindosais inorgânicos, e sais orgânicos. Sais não orgânicoadequados incluem, por exemplo, ácidos inorgânico e orgânicotais como acético, benzenossulfônico, benzóico, canforsul-fônico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glucônico,glutâmico, hidrobrômico, clorídrico, isetiônico, lático,málico, maléico, mandélico, metanossulfônico, múcico,nítrico, pamóico, pantotênico, fosfórico, succínico,sulfúrico, tartárico ácido, p-toluenossulfônico e similares.
Particularmente ácido clorídrico, hidrobrômico, fosfórico esulfúrico são preferidos, e mais preferivelmente é o sal decloridrato.
Em certas modalidades, formulações compreendendo4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-pi-perazin-l-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida ou seus saisfarmaceuticamente aceitáveis também compreenderão um ou maiscompostos estruturalmente relacionados que podem serdetectados e quantificados usando métodos conhecidos.
Exemplos de tais compostos estruturalmente relacionadosincluem, mas sem limitações, os compostos representadospelas fórmulas 2-9 e seus sais farmaceuticamente aceitáveis,incluindo, por exemplo:
{(2R)-2 - [4-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-pi-perazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-amina ou um sal farma-ceuticamente aceitável deste;
4-ciano-N-{(2S)-2-[4-(2, 3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida ou umsal farmaceuticamente aceitável deste;
4-ciano-W- (2-piperazin-l-il-propil) -N-piridin-2-il-benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;
4-ciano-N- [(2R)-2-piperazin-l-il-propil]-N-piridin-2-il-benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;
N- (5-cloro-piridin-2-il)-4-ciano-N-[2-(4-hidróxi-piperazin-l-il)-propil]-benzamida ou um sal farmaceuti-camente aceitável deste;
N- (5-cloro-piridin-2-il)-4-ciano-N-[(2R)-2- (4-hi-dróxi-piperazin-1-il)-propil]-benzamida ou um sal farmaceu-ticamente aceitável deste;N- (5-cloro-piridin-2-il)-4-ciano-N-{2- [4-(2,3-di-idro-benzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil} -benza-mida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;
N- (5-cloro-piridin-2-il) -4-ciano-AT- { (2R) -2- [4- (2 , 3-diidro-1, 4-benzodioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil Jbenza-mida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;
4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(8-{l-[8-(4-{(IS)-2-[(4-ciano-benzoil) (piridina-2-il)amino] -1-metiletil}piperazin-1-il)-2,3 -diidro-1, 4 -benzodioxin-5-il] -2 -metilpropil} -2 , 3 - diidro-1,4-benzodioxin-5-il) piperazin-l-il] propil} -N-piridin-2 -iIben-zamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;
4-ciano-N- { (2R) -2- [4- (8-{l- [8- (4-{ (IS) -2- [ (4-ciano-benzoil)(piridina-2-il)amino]-1-metiletil}piperazin-1-il)-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-5-il] butil}-2,3-diidro-1,4-benzo-dioxin-5-il) piperazin-l-il] propil} -N-piridin-2 -ilbenzamidaou um sal farmaceuticamente aceitável deste;
4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(8-{l-[8-(4-{ (IS)-2- [ (4-ciano-benzoil)(piridina-2-il)amino]-1-metiletil}piperazin-1-il)-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-5-il]hexil}-2,3-diidro-1, 4-benzo-dioxin-5-il) piperazin-l-il] propil} -N-piridin-2 -ilbenzamidaou um sal farmaceuticamente aceitável deste;
4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(8-{[8-(4-{(lS)-2-[(4-ciano-benzoil)(piridina-2-il)amino]-1-metiletil}piperazin-1-il)-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-5-il] metil}-2,3-diidro-1, 4-ben-zodioxin-5-il)piperazin-l-il]propil}-N-piridin-2-ilbenzamidaou um sal farmaceuticamente aceitável deste;
4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(8-{l- [8-(4-{ (IS)-2- [ (4-ciano-benzoil)(piridina-2-il)amino]-1-metiletil}piperazin-l-il)-2,3-diidro-1,4-benzodioxin-5-il] etil}-2 , 3-diidro-1,4-benzodio-xin-5-il)piperazin-l-il]propil}-N-piridin-2-ilbenzamida ouum sal farmaceuticamente aceitável deste; e
4-ciano-N-[2(R) -(4-ciano-benzamido)-propil]-N-pi-ridin-2 - il-benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste.
<formula>formula see original document page 29</formula>
Fórmula 2
<formula>formula see original document page 29</formula>
Fórmula 3
<formula>formula see original document page 29</formula>
Fórmula 4<formula>formula see original document page 30</formula>
Fórmula 5
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Fórmula 6
<formula>formula see original document page 30</formula>
Fórmula 7
<formula>formula see original document page 30</formula>
Fórmula 8<formula>formula see original document page 31</formula>
em que Rx é -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH3ou -CH2CH2CH2CH2CH3.
Em algumas modalidades, a presente invenção forneceformulações compreendendo um ou mais compostos representadospelas fórmulas 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 ou um sal farma-ceuticamente aceitável destes. Em alguns aspectos da presenteinvenção, as formulações compreenderão 4-ciano-N-{ (2R)-2- [4-(2, 3-diidro-benzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazin-1 -il] -propil} -N-piridin-2-il-benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel deste e um ou mais compostos da fórmula 2, 3, 4, 5, 6,7, 8 ou 9 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Emalgumas modalidades, por exemplo, formulações da presenteinvenção podem compreender 4-ciano-N-{(2R)-2 -[4 -(2,3-diidro-benzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil} -N-piridin-2-il-benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,{ (2R)-2- [4-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-l-il]-propil}-N-piridin-2-il-amina ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste, e 4-ciano-N-{(2S)-2-[4-(2,3-diidro-benzo[1,4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil} -N-piridin-2-il-ben-zamida ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Conse-qüentemente, a presente invenção fornece formulações compre-endendo sal de cloridrato de 4-ciano-N-{ (2R)-2- [4- (2,3-diidro-benzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil} -N-pi-ridin-2 -il -benzamida, {(2R)-2-[4-(2,3-diidro-benzo [1,4] dio-xin-5-il)-piperazin-l-il]-propil}-N-piridin-2-il-amina, esal de cloridrato de 4-ciano-N-{ (2S)-2 -[4 -(2,3-diidro-benzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil} -N-piridin-2-il-benzamida. Quando os compostos estruturalmente relacio-nados descritos anteriormente estão presentes na combinaçãocom 4-ciano-N- { (2R) - 2- [4- (2 , 3-diidro-benzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2 - il-benzamida ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, o primeiro preferível-mente predominante e o último preferivelmente estãopresentes na composição em quantidade de menos que cerca de10%, mais preferivelmente presentes em quantidade de menosque cerca de 5% e ainda mais preferivelmente em quantidadesde menos que cerca de 1% ou 0,1%, por exemplo, emquantidades entre cerca de 0,08% e cerca de 0,27%.
4-ciano-N-{2-[4-(2 , 3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-l-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida contém umcentro quiral e é usado predominantemente como o isômero R.
As formulações, por exemplo, compostos, composições, ouformas de dosagem, da presente invenção podem incluir tantoisômeros R quanto S, e não estão limitados a um enantiômerosimples ou mistura enantiomérica particular.
A presente invenção também fornece formulaçõescompreendendo metabólitos de 4-ciano-N- { (2R) -2- [4- (2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-l-il]-propil}-N-pi-ridin-2-il-benzamida. Metabólitos incluem, mas sem limita-ções, 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(8-hidróxi-2 , 3-diidro-benzo [1,4]dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil} -N-piridin-2 -il-benzami-da ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, 4-ciano-N-{(2R)-2- [4-(3-hidróxi-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-pi-perazin-l-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, 4-ciano-N-{ (2R)-2- [4- (2-hidróxi-2,3-diidro-benzo[1,4] dioxin-5-il)-piperazin-l-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste, e 4-ciano-N-(2R-2-piperazin-l-il-propil)-N-piridin-2-il-benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste. Da maneira reconhecida, estes metabólitos sãorepresentados pelas fórmulas 10-13. Deve-se reconhecer queestes metabólitos podem ser empregados como compostosfarmaceuticamente ativos e em formas de dosagem farma-cêuticas independentemente, sozinhos ou em combinação comoutros compostos farmaceuticamente ativos.
<formula>formula see original document page 33</formula>
Fórmula 10<formula>formula see original document page 34</formula>
Fórmula 11
<formula>formula see original document page 34</formula>
Fórmula 12
<formula>formula see original document page 34</formula>
Fórmula 13
A presente invenção fornece formas de dosagem deliberação imediata e liberação prolongada compreendendo umou mais ingredientes ativos, por exemplo, 4-ciano-N-{(2R)-2-[4- (2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-l-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida, seus sais farmaceuticamente acei-táveis, compostos estruturalmente relacionados e metabólitosdestes que têm atividade de ligação de 5-HTlA.
Uma "taxa de liberação" de medicamento refere-se àquantidade de medicamento liberado a partir de uma forma dedosagem por unidade de tempo, por exemplo, miligramas demedicamento liberado por hora (mg/hr). Taxas de liberação demedicamento podem ser calculadas, por exemplo, sob condiçõesde teste de dissolução de forma de dosagem in vitroconhecidas na tecnologia. Da maneira aqui usada, um taxa deliberação de medicamento obtida em um tempo especificado"administração seguinte" refere-se à taxa de liberação invitro de medicamento obtida no tempo especificado após aimplementação de um teste de dissolução apropriado. Métodosde realizar ensaios de testes de dissolução ou taxa deliberação são conhecidos na tecnologia. O tempo no qual umaporcentagem especificada do medicamento em uma forma dedosagem foi liberado pode ser referido como o valor de "Tx",onde "x" é a porcentagem de medicamento que foi liberada.
Uma medição de referência normalmente usada para avaliarliberação de medicamento de formas de dosagem orais é otempo no qual 70% ou 90% de medicamento em uma forma dedosagem foi liberado. Esta medição é referida como "T70" ou"T90" para a forma de dosagem.
Com propósitos desta invenção, os termos"formulação de liberação imediata" referem-se a formulaçõesque fornecem uma liberação relativamente rápida e não gradualdo composto ativo a partir da formulação; por exemplo,formulações que contêm composto ativo e um veículo quedissolve rapidamente que não retarda a liberação do compostoativo da formulação. Tal formulação de liberação imediata étanto escassa de polímeros de controle de taxa de liberaçãoquanto de outras espécies que retardam a liberação docomposto ativo da formulação, ou contêm tais polímeros ouespécies em quantidades que são suficientemente pequenas demaneira tal que a liberação do composto ativo da formulaçãonão é retardada com relação a uma formulação de tal formaidêntica sem tais polímeros ou espécies. Um exemplo de umaformulação de liberação imediata como esta é o ingredienteativo, por exemplo, 4-ciano-N-{ (2R)-2 - [4 -(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-l-il]-propil}-N-piridin-2 -il-benzamida, sal farmaceuticamente aceitável destes,compostos estruturalmente relacionados, ou metabólitos,misturados em celulose microcristalina, tais como a marcaAvicels da corporação FMC, que resulta em mais de 75% dedissolução do ingrediente ativo em menos de 0,25 hora em umasolução de HCl 0,1 N.
Da maneira aqui usada, os termos "liberaçãoprolongada", "formulação de liberação prolongada," "formu-lação de dosagem de liberação prolongada" e similaresreferem-se a formulações que contêm materiais que retardam aliberação do composto ativo da formulação com relação a uma"liberação imediata" formulação da maneira descritaanteriormente, por exemplo, com relação a uma formulação detal forma idêntica sem o polímero de controle de taxa deliberação ou outros materiais de retardamento de liberação.Assim, pode-se aplicar o termo "liberação prolongada" aqualquer quantidade de formas de liberação estendida e éconsiderado substancialmente sinônimo de liberação atrasada,liberação no tempo, liberação prolongada, liberação progra-mada no tempo, liberado no tempo, liberação revestida notempo, liberação prolongada, de ação lenta, de açãoprolongada, de ação atrasada, liberação espaçada, liberaçãoespaçada no tempo, que têm ação estendida, de ação estendidae similares.
Os termos "liberação lenta," "liberação média," e"liberação rápida" são devem referir-se a formulações deliberação sustentada aqui descritas que liberam compostoativo a uma taxa que é taxa lenta, média ou rápida comrelação a cada outra.
Percebe-se que formulações de liberação sustentadapodem resultar em uma liberação do composto ativo da formade dosagem em um taxa efetiva para aumentar o tempo que levapara atingir a concentração terapêutica máxima, comparadascom uma formulação de liberação imediata, por exemplo, e semlimitação, por um período de 50% ou mais, 100% ou mais, 150%ou mais, ou 2 00% ou mais comparado com uma formulação deliberação imediata; por exemplo, comparado com uma formu-lação de tal forma idêntica sem o polímero de controle detaxa de liberação ou outros materiais de retardamento deliberação. Formulações de liberação sustentada podem tambémresultar em liberação do composto ativo da forma de dosagemem uma taxa efetiva para diminuir a concentração terapêuticamáxima do dito composto comparado com uma formulação deliberação imediata, por exemplo, e sem limitação, por pelomenos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%,pelo menos 40%, ou pelo menos 50% comparado com umaformulação de liberação imediata. Formulações de liberaçãosustentada podem também resultar em liberação do compostoativo da forma de dosagem em uma taxa efetiva para aumentar aquantidade de tempo de uma concentração farmaceuticamenteefetiva do composto ativo é mantida com relação a umaformulação de liberação imediata, por exemplo, e sem limi-tação, por pelo menos 25%, pelo menos 50%, pelo menos 75%,pelo menos 100%, ou pelo menos 125% da quantidade de tempo deconcentração farmaceuticamente efetiva do composto ativo émantida com relação a uma formulação de liberação imediata.Satisfação de qualquer dos critérios anteriores é suficientepara fazer uma formulação uma formulação de "liberaçãosustentada".
A presente invenção fornece métodos para liberaçãoprolongada do ingrediente ativo, compreendendo administrar aum sujeito as formas de dosagem reveladas. Em um aspecto, ataxa de liberação do composto ativo das formas de dosagem éde ordem zero. Em um outro aspecto, a taxa de liberação doingrediente ativo das formas de dosagem é crescente.
Da maneira aqui usada, o termo "polímero decontrole de taxa de liberação" é para denotar qualquermaterial do polímero adequado para formas de dosagem farma-cêuticas que retardam a liberação de substâncias demedicamento de tais formas de dosagem. 0 polímero de controlede taxa de liberação preferivelmente inibirão a liberação domedicamento no estômago. Preferivelmente, o polímero decontrole de taxa de liberação é um hidrogel que embebe e/ouabsorve o fluido prevenindo assim a liberação do medicamentono estômago. Exemplos de polímeros de controle de taxa deliberação adequados podem ser encontrados em Remington'sPharmaceutical Sciences, 18th Ed., Gennaro, ed., MackPublishing Co., Easton, PA, 1990.
Alguns polímeros de controle de taxa de liberaçãoadequados preferidos para o uso na presente invençãoincluem, sem limitações, hidroxipropil celuloses, metilce-luloses, polimetacrilatos, metacrílico copolímeros do ácidodo éster do ácido metacrílico, acetato ftalato de celulose,etil celuloses, hidroxietil celuloses, hidroximetil celu-loses, hidroxipropiletil celuloses, acetato-ftalato depolivinila, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, óxidospoli(etileno) , hidroxipropil metil celuloses tais como, porexemplo, hipromelose 2208 e 2910 e combinações de dois oumais destes. Polímeros de controle de taxa de liberaçãoadequados são disponíveis de fontes comerciais, tais comoMethocel K4M, Methocel K15M, Methocel K100M, MethocelE4M, Methocel K100LV, Methocel E 5 O LV, Methocel E5,Methocel E6, Methocel E15LV, e Surelease disponíveis deColorcon and Eudragit, RS Eudragit RL disponíveis de RohmGmbH Sc Co. Em algumas modalidades, as formulações dapresente invenção compreenderão hidroxipropil metilcelulosede formação de matriz de alta densidade, hidroxipropilmetilcelulose de formação de matriz de baixa densidade, ousuas combinações.As formulações de liberação sustentada da presenteinvenção compreendem pelo menos um polímero de controle detaxa de liberação. A faixa de polímero de controle de taxa deliberação na formulação é preferivelmente cerca de 10% acerca de 75% em peso, mais pref erivelmente cerca de 2 0% acerca de 60% em peso. Em uma modalidade da presente invenção,a quantidade de polímero de controle de taxa de liberação emuma forma de dosagem de 25 0 mg é cerca de 50 a cerca de 150mg. Em algumas modalidades, o polímero de controle de taxa deliberação é um éter de celulose, tais como, por exemplo, deformação de matriz hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, ou hidroxietil celulose, por exemplo, Methocel K4MPremium CR ou Methocel K100M Premxum CR.
Além de compreender pelo menos um polímero decontrole de taxa de liberação, formas de dosagem de liberaçãosustentada da presente invenção de uma maneira geralcompreendem pelo menos um agente para aumentar a taxa deliberação no intestino, por exemplo, um ácido orgânico. Paraos usos aqui, o termo "ácido orgânico" engloba qualquer ácidoque possa ser seguramente ingerido por um mamífero. Semquerer estar ligado a nenhuma teoria particular, acredita-seque o ácido melhora a liberação do produto medicamento nointestino. Exemplos de ácidos orgânicos adequados para o usona presente invenção incluem, mas sem limitações, ácidotartárico, ácido málico, ácido fumárico, aspártico ácido,ácido glutâmico, cloridrato de glicina, ácido adípico, ácidosuccínico, ácido ascórbico, ácido oléico ou ácido cítrico.Ácidos orgânicos preferidos são ácido cítrico ou ácidoorgânico polifuncional. A faixa de ácido orgânico naformulação é preferivelmente cerca de 1% a cerca de 3 0%,mais pref erivelmente cerca de 2% a cerca de 10% em peso. Emuma modalidade da presente invenção, a quantidade de ácidoorgânico em uma forma de dosagem de 250 mg é cerca de 5 acerca de 50 mg, pref erivelmente cerca de 5 a cerca de 2 5 mg.Em algumas modalidades, a quantidade de ácido orgânico écerca de 2 a cerca de 50 mg.
Preferivelmente, as formulações de liberaçãosustentada são substancialmente livres de base. Para o usoaqui, uma formulação, forma de dosagem, ou composição que ésubstancialmente de base refere-se a uma formulação, formade dosagem, ou composição que tem menos que cerca de 10% debase, pref erivelmente menos que cerca de 5% de base, e maispref erivelmente menos que cerca de 1% ou 0,1% de base. Damaneira aqui usada, o termo "base" refere-se a um compostoquímico que funciona como um aceptor de próton.
Além do composto ativo e polímero de controle detaxa de liberação, as formulações da invenção podemcompreender qualquer de uma variedade de materiaisadicionais que conferem propriedades benéficas à formula-ção. Tais materiais incluem, por exemplo, modificadores desolubilidade tal como agentes tensoativos tais como, porexemplo, lauril sulfato de sódio, compostos acídicos, anti-oxidantes, modificadores de pH, agentes quelantes, cargasde alta densidade, desintegrantes, ligantes, lubrificantes,estabilizadores, excipientes incluindo excipientes de águasolúvel tal como açúcares e excipientes de dispersão de águatais como, por exemplo, celulose microcristalina, dióxido desilício coloidal, celulose microcristalina silicifiçada eamido. Em algumas modalidades, a formulação é fornecida a umpH cerca de 6 ou menos, por exemplo a um pH cerca de 1 acerca de 6.
Exemplos não limitantes de água excipientes solú-veis em ou excipientes de dispersão de água incluem lactose,manitol, sacarose e similares. Os excipientes solúveis emágua podem estar presentes em uma faixa em porcentagem depeso dependendo do objetivo terapêutico particular exigido.
Para o uso na presente invenção, porcentagens e partes sãoexpressas como parte em peso ou porcentagem em peso, a menosque de outra forma notado. De uma maneira geral, a faixa deexcipientes de água solúvel pode ser, por exemplo, cerca de0% a cerca de 50% ou a cerca de 99%, ou cerca de 2% a cercade 25%. Exemplos de excipientes dispersíveis em água incluemcelulose microcristalina, dióxido de silício coloidal,celulose microcristalina silicificada (Prosolv ), amidos,croscarmelose de sódio e similares.
Exemplos não limitantes de estabilizadores incluemantioxidantes tais como BHA, BHT, ácidos ascórbicos,tocoferóis, e similares. Exemplos não limitantes de quelan-tes metálicos adequados incluem EDTA, ácido cítrico esimilares. Exemplos não limitantes de modificadores de pHincluem ácido cítrico, ácido fumárico, e similares. Exemplosnão limitantes de ligantes incluem amidos, PVP (poli-vinilpirrolidona), HPMC (hidroxipropil metil celuloses), HPC(hidroxipropil celulose) e similares. Exemplos não limitan-tes de auxiliares de escoamento incluem estearato de magnésioe similares. Exemplos não limitantes de modificadores desolubilidade incluem agentes tensoativos como lauril sulfatode sódio ou polissorbato (por exemplo, Tween 80), esimilares.
Em uma modalidade preferida, as formulações deliberação sustentada da presente invenção compreendem oingrediente ativo, pelo menos um polímero de controle detaxa de liberação, um ácido orgânico, pelo menos uma carga epelo menos um lubrificante.
Exemplos de lubrificantes incluem, mas sem limita-ções, ácido esteárico, estearato de magnésio, beenatoglicerila, talco, óleo mineral (em PEG) , dióxido de silíciocoloidal e similares. Percebe-se, entretanto, que qualquerlubrificante conhecido na tecnologia pode ser usado nasformulações aqui descritas. A faixa de lubrificante podeser, por exemplo, cerca de 0,2% a cerca de 5%, em peso. Emuma modalidade da presente invenção, a quantidade delubrificante em um forma de dosagem de 250 mg é cerca de 1 mg.
Exemplos de cargas incluem, mas sem limitações,celulose microcristalina silicifiçada, celulose microcris-talina, acetato de celulose, diacetato de celulose,triacetato de celulose, monoidrato de lactose, lactoseanidro, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio (por exemplo,anidro dibásico), maltodextrina, dextrose, frutose, maltose,manitol, amido, amido (por exemplo, pregelatinizado), saca-rose, e lactose. Percebe-se, entretanto, que qualquer cargaconhecida na tecnologia pode ser usada nas formulações aquidescritas. A faixa de carga pode ser, por exemplo, cerca de25% a cerca de 75%, ou a cerca de 99% em peso. Em umamodalidade da presente invenção (por exemplo, para formula-ções de liberação sustentada exemplares), a quantidade decarga presente em uma forma de dosagem de 2 50 mg é cerca de85 a cerca de 179 mg.
As formas de dosagem de liberação sustentada dapresente invenção podem compreender o composto ativo emqualquer porcentagem conveniente e parte em relação aosoutros ingredientes. Tipicamente, a formulação compreendeingrediente ativo em porcentagem cerca de 0,3% a cerca de25%, pref erivelmente cerca de 0,3% a cerca de 15%. Emalgumas modalidades, a formulação compreenderá ingredienteativo em porcentagem cerca de 1% a cerca de 25%, preferi-velmente cerca de 2% a cerca de 15%.
Em uma modalidade preferida, formulações deliberação sustentada compreenderão cerca de 2 a cerca de 46partes de polímero de controle da taxa de liberação e cercade 0,4 a cerca de 10 partes de um agente para aumentar ataxa de liberação no intestino por parte de ingredienteativo. Mais preferivelmente cerca de 10 a cerca de 46 partesde polímero de controle de taxa de liberação e cerca de 1 acerca de 5 partes de um agente para aumentar a taxa deliberação no intestino por parte de ingrediente ativo.
Por exemplo, em uma modalidade, formulações deliberação sustentada rápida compreendem cerca de 10 partesde polímero de controle de taxa de liberação, e cerca de 5partes de ácido orgânico por parte de ingrediente ativo, porexemplo, 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-diidro-benzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida ousal farmaceuticamente aceitável destes.
Em uma outra modalidade, formulações de liberaçãosustentada média compreendem cerca de 25 partes de polímerode controle de taxa de liberação, e cerca de 5 partes deácido orgânico por parte de ingrediente ativo, por exemplo,4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2, 3-diidro-benzo[1,4] dioxin-5-il)-pi-perazin-l-il]-propil}-N-piridin-2 - il-benzamida ou sal farma-ceuticamente aceitável destes.
Em uma outra modalidade, formulações de liberaçãosustentada lenta compreendem cerca de 3 0 partes de polímerode controle de taxa de liberação, e cerca de 1 parte deácido orgânico por parte de ingrediente ativo, por exemplo,4-ciano-N- { (2R)-2- [4-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-pi-perazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida ou sal farma-ceuticamente aceitável destes.
Em uma outra modalidade, formulações de liberaçãosustentada compreendem cerca de 18 partes de polímero decontrole de taxa de liberação, e cerca de 1 parte de ácidoorgânico por parte de ingrediente ativo, por exemplo, 4-ciano-N- { (2R)-2 - [4-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-pipe-razin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida ou sal farma-ceuticamente aceitável destes.
Em uma outra modalidade, formulações de liberaçãosustentada compreendem cerca de 46 partes de polímero decontrole de taxa de liberação, e cerca de 1 parte de ácidoorgânico por parte de ingrediente ativo, por exemplo, 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-pipe-razin-l-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida ou sal farma-ceuticamente aceitável destes.
Em algumas modalidades, formulações de liberaçãosustentada compreendem cerca de 5 mg de ingrediente ativo,cerca de 50 a 150 mg de polímero de controle de taxa deliberação, cerca de 5 a cerca de 50 mg de ácido orgânico,cerca de 85 a cerca de 17 9 mg de carga e cerca de 1 mg delubrificante.
Em algumas modalidades, formulações de liberaçãosustentada compreendem cerca de 2 mg de ingrediente ativo,cerca de 50 a 150 mg de polímero de controle de taxa deliberação, cerca de 2 a cerca de 50 mg de ácido orgânico,cerca de 85 a cerca de 179 mg de carga e cerca de 1 mg delubrificante.
Em algumas modalidades, formulações de liberaçãosustentada exemplares compreendem, em um comprimido de 2 50mg, cerca de 5 mg de ingrediente ativo e cerca de 50 mg depolímero de controle de taxa de liberação. Uma formulaçãoexemplar como essa pode compreender adicionalmente, porexemplo, cerca de 169 mg de carga, cerca de 25 mg de ácidoorgânico (ou outro agente para aumentar a taxa de liberaçãono intestino) e cerca de 1 mg de lubrificante.
Em algumas modalidades, formulações de liberaçãosustentada exemplares compreendem, em um comprimido de 250mg, cerca de 5 mg de ingrediente ativo e cerca de 12 5 mg depolímero de controle de taxa de liberação. Uma formulaçãoexemplar como essa pode compreender adicionalmente, porexemplo, cerca de 94 mg de carga, cerca de 2 5 mg de ácidoorgânico (ou outro agente para aumentar a taxa de liberaçãono intestino) e cerca de 1 mg de lubrificante.
Em algumas modalidades, formulações de liberaçãosustentada exemplares compreendem, em um comprimido de 250mg, cerca de 5 mg de ingrediente ativo e cerca de 150 mg depolímero de controle de taxa de liberação. Uma formulaçãoexemplar como essa pode compreender adicionalmente, porexemplo, cerca de 8 9 mg de carga, cerca de 5 mg de ácidoorgânico (ou outro agente para aumentar a taxa de liberaçãono intestino) e cerca de 1 mg de lubrificante.
Em algumas modalidades, formulações de liberaçãosustentada exemplares compreendem, em um comprimido de 250mg, cerca de 5 mg de ingrediente ativo e cerca de 92 mg depolímero de controle de taxa de liberação. Uma formulaçãoexemplar como essa pode compreender adicionalmente, porexemplo, cerca de 150 mg de carga, cerca de 5 mg de ácidoorgânico (ou outro agente para aumentar a taxa de liberaçãono intestino) e cerca de 1 mg de lubrificante.
Em algumas modalidades, formulações de liberaçãosustentada exemplares compreendem, em um comprimido de 250mg, cerca de 2 mg de ingrediente ativo e cerca de 92 mg depolímero de controle de taxa de liberação. Uma formulaçãoexemplar como essa pode compreender adicionalmente, porexemplo, cerca de 150 mg de carga, cerca de 2 mg de ácidoorgânico (ou outro agente para aumentar a taxa de liberaçãono intestino) e cerca de 1 mg de lubrificante.As formulações de liberação sustentada contem-pladas pela presente invenção podem ser de qualquer formaadequadas para administração a um mamífero e não estãolimitadas aos exemplos aqui apresentados.
Em algumas modalidades, as formulações da invençãosão na forma de pelotas ou esferas revestidas. Um exemplonão limitante de uma formulação como essa é uma esferacontendo um núcleo do composto ativo em uma matriz inerte,revestida com um polímero de controle de taxa de liberaçãoda maneira aqui revelada. Exemplos não Iimitantes depolímeros de controle de taxa de liberação adequados sãopolímeros dependentes ou independentes do pH aqui descritos,tais como polimetacrilatos, Eudragit IVS, Eudragit RS/RL,acetato ftalato de celulose, etil celuloses, hidroxipropilmetil celuloses, hidroxipropil celuloses, hidroxipropil etilceluloses e similares.
Em algumas modalidades, as formulações da invençãosão na forma de pelotas. Exemplos de tais formulaçõesincluem aquelas contendo pelotas que contêm uma camada docomposto ativo no topo de um núcleo inerte, por exemplo, umaesfera de açúcar, e um revestimento superficial contendo umou mais polímeros de controle de taxa de liberação. Emoutras modalidades, as formulações são na forma de cápsulas,por exemplo, cápsulas de gelatina duras ou macias e/ou pó.
Em algumas modalidades, as formulações da invençãosão na forma de comprimidos. A porcentagem em peso docomposto ativo nas formulações representativas deste tipo écerca de 0,3% a cerca de 25%, preferivelmente cerca de 0,3%a cerca de 15%. Em algumas modalidades, a porcentagem empeso do composto ativo nas formulações representativas destetipo são cerca de 1% a cerca de 25%, preferivelmente cercade 2% a cerca de 15%. Exemplos não limitantes de taiscomprimidos são comprimidos co-compactados, por exemplo,"comprimido-em-comprimido" e comprimidos da matriz.
Os comprimidos co-compactados podem incluir umnúcleo e um revestimento compactado externo. Tanto um quantoambos do núcleo e do revestimento compactado externo podemconter composto ativo e/ou um ou mais polímeros de controlede taxa de liberação. Em algumas modalidades, a forma dedosagem é um comprimido co-compactado em que tanto o núcleoquanto o revestimento compactado externo contem compostoativo, e pelo menos um polímero de controle de taxa deliberação, um dos quais é preferivelmente um hidroxipropilmetil celulose. Polímeros de formação matriz preferidosincluem um hidroxipropil metilcelulose selecionado deMethocel K4M, Methocel K15M, Methocel KIOOM, MethocelE10M, Methocel E10M, Methocel E4M, Methocel K4M, MethocelKlOOLV, Methocel E50LV, Methocel E5, Methocel E6,Methocel™ E15LV ou uma combinação de dois ou mais destes.
Em algumas modalidades, o comprimido é um compri-mido de matriz. A composição de formação de matriz podeconter ceras, gomas, óxidos de polietileno, carbapóis,hidroxipropil metilceluloses, hidroxipropil celuloses,hidroxietil celuloses, polimetacrilatos ou outros polímerosde controle de taxa de liberação aqui descritos. Em algumasmodalidades, tais comprimidos de matriz são preparadosmisturando o composto ativo e o polímero de formação dematriz juntos, e comprimindo a mistura.
Em algumas modalidades, o comprimido é umcomprimido de matriz que inclui uma matriz de cera. Taiscomprimidos podem ser preparados, por exemplo, fundindo umacera tais como cera de carnaúba, álcool cetostearílico ouácidos graxos, ou suas combinações, e adicionando compostoativo juntamente com uma carga, tal como celulosemicrocristalina, bem como outros excipientes, cargas,lubrificantes e similares, e deixando a mistura resfriarnaturalmente. As formulações preparadas podem seropcionalmente revestidas ou conter um ou mais polímeros deliberação controlada ou controle taxa de liberação solúvelem água. A cera pode estar presente na formulação em umaquantidade total em peso de, por exemplo, cerca de 10% acerca de 60%, preferivelmente cerca de 20% a cerca de 40%.Uma ampla variedade de ceras adequadas é receptivo napresente invenção. Exemplos não limitantes de tais cerasincluem cera de carnaúba, álcool cetostearílico, ácidosgraxos, ou uma mistura ou dois ou mais destes. O comprimidode matriz também pode conter um ou mais polímeros decontrole de taxa de liberação aqui descritos.
Em algumas modalidades, o comprimido de matriz éum comprimido que inclui uma matriz de oxido de polietileno,por exemplo, e sem limitação, resinas de oxido de polieti-leno tal como SENTRY POLYOX™ (Union Carbide Corporation) ouequivalentes. POLYOX's Adequados incluem POLYOX™ WSR N-10,
N-60 K, WSR-1105N, ou WSR 303. 0 POLYOX pode ter um pesomolecular na faixa, por exemplo, de 100.000 a 7.000.000, ou900.000 a 5.000.000. 0 óxido de polietileno pode estarpresente na formulação em uma quantidade total em peso de,por exemplo, cerca de 5% ou cerca de 10% a cerca de 4 0%, oucerca de 75% preferivelmente cerca de 5% a cerca de 40% oucerca de 10% a cerca de 20% da formulação. O comprimido dematriz também pode conter um ou mais polímeros de controlede taxa de liberação aqui descritos.
Em algumas modalidades, o comprimido de matriz éum comprimido que inclui um ou mais polímeros de controle detaxa de liberação aqui descritos como o polímero de formaçãode matriz. Em algumas modalidades, tais comprimidos incluemum ou mais hidroxipropil metil celuloses de formação dematriz aqui descritos como o polímero de formação de matriz.Em algumas modalidades preferidas, é vantajoso usar umhidroxipropil metilcelulose de alta viscosidade tal comoMethocel™ K4M a uma quantidade em peso de, por exemplo,cerca de 15% a cerca de 70%, preferivelmente cerca de 18% acerca de 50%. Outros polímeros de alta viscosidade podemtambém ser usados tais como, por exemplo, Methocel K15M,Methocel K100M, ou Methocel E4M e similares. Em algumasmodalidades, um hidroxipropil metilcelulose de baixaviscosidade pode ser usado, tais como Methocel™ E50LV,Methocel E5, Methocel E6, ou Methocel E15LV ou suascombinações e similares. Em certas modalidades, tanto umhidroxipropil metilcelulose de alta viscosidade quanto um debaixa viscosidade pode ser usado na matriz. Em algumasmodalidades, quando o hidroxipropil metilceluloses de baixadensidade está presente em uma faixa de cerca de 15% a cercade 70%, preferivelmente cerca de 25% a cerca de 50%, ohidroxipropil metilcelulose de alta densidade está presenteem uma quantidade em peso cerca de 2 0% a cerca de 5 0%.
De uma maneira geral, o composto ativo ouingrediente pode ser contido em qualquer camada de uma formade dosagem da invenção, e liberação sustentada do compostoativo pode ser obtida pelo uso de um polímero de controle detaxa de liberação tanto contido na camada contendo ocomposto ativo quanto em qualquer camada englobando a camadacontendo o composto ativo, por exemplo, um revestimentoentérico. Um revestimento entérico como esse pode também seraplicado às pelotas, contas ou esferóides contendo compostoativo, ou o composto ativo pode ser contido no revestimentoentérico dele próprio.
Em algumas modalidades das formulações de compri-midos da matriz da invenção, o composto ativo está presenteem uma quantidade em peso cerca de 0,02% a cerca de 16%,preferivelmente cerca de 0,02% a cerca de 4%.
Comprimidos da invenção podem ser revestidos comrevestimento(s) de filme solúveis em água, agentes decoloração, ou revestidos com polímeros dependente do pH ouindependente do pH para controlar adicionalmente a taxa deliberação do composto ativo. Em algumas modalidades, oscomprimidos são revestidos com um sub-revestimento, umrevestimento entérico ou um sob-revestimento, ou qualquercombinação destes. Em algumas modalidades preferidas, oscomprimidos das formulações da invenção são revestidos comfilme.
A presente invenção fornece métodos e/ou processospara preparar formulações de liberação sustentada compre-endendo 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2 , 3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2 - il-benzamida, seussais farmaceuticamente aceitáveis, compostos estruturalmenterelacionados, e/ou metabólitos. Em uma modalidade, umacomposição compreendendo o ingrediente ativo com pelo menosum polímero de controle de taxa e pelo menos um ácidoorgânico é compactado por um tempo e sob condições efetivaspara formar um comprimido desta. Em algumas modalidades, ocomprimido é adicionalmente revestido, por exemplo, comfilme.
Em uma outra modalidade, o ingrediente ativo émisturado com pelo menos um polímero de controle de taxa deliberação e pelo menos um ácido orgânico formando assim umamistura. A mistura pode ser adicionalmente compactada por umtempo e sob condições para formar um comprimido. Em algumasmodalidades, o comprimido é adicionalmente revestido, porexemplo, com filme. Em uma modalidade preferida, a mistura éuma mistura seca.
Em algumas modalidades, as formulações são prepa-radas por compressão de rolo. Por exemplo, comprimidos podeser preparados por granulação seguida por moagem. Em algumasmodalidades, o ingrediente ativo, carga (por exemplo,celulose microcristalina) e polímero (por exemplo, hidroxi-propilmetilcelulose) são granulados e em seguida moídos. Osgrânulos moídos são em seguida misturados com excipientesadicionais, tais como, por exemplo, ácido cítrico eestearato de magnésio.
Também incluídas de acordo com a presente invençãoestão qualquer das numerosas tecnologias que existem paraalcançar formulações orais de liberação prolongada incluindoas descritas anteriormente, bem como micro e macro-encapsulação, fibras, matrizes tanto poliméricas (altadensidade e baixa densidade) quanto não poliméricas,espumas, lipossomos, micelas, géis, medicamento fisicamentedispersos em matrizes poliméricas, porosas, ligeiramenteporosas ou não porosas, adsorção em resinas de troca iônica,mistura ou adsorção em matrizes quimicamente oubiologicamente degradável e similares. O composto ativo podeser formulado de uma tal maneira que o medicamento obtenhauma concentração máxima única ou pode ser formulada demaneira que o medicamento seja pulsado em dois ou maispicos. Distribuição oral pode ser por meio de forma dedosagem líquida ou sólida. Formas de dosagem líquidasincluem xaropes, suspensões, emulsões, elixires, esimilares. O veículo líquido pode incluir uma base orgânicaou aquosa e pode ser adicionalmente modificada com aditivosfarmacêuticos adequados tais como solubilizantes, emulsi-ficantes, tampões, conservantes, edulcorantes, agentesflavorizantes, agentes de suspensão, agentes de espessa-mento, colorantes, reguladores de viscosidade, estabili-zadores ou osmo-reguladores, ou suas combinações. O veículoaquoso pode também conter, por exemplo, substânciaspoliméricas ou óleos.
A presente invenção também fornece formas dedosagem de liberação imediata. Formas de liberação imediatade dosagem da presente invenção podem compreender oingrediente ativo, por exemplo, 4-ciano-N-{ (2R)-2 -[4 -(2,3 -diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il) -piperazin-1-il]-propil}-N-pi-ridin-2 - il-benzamida, seus sais farmaceuticamente aceitá-veis, compostos estruturalmente relacionados, ou metabó-litos. Como nas formulações de liberação sustentada, emalgumas modalidades, o ingrediente ativo é micronizado.Preferivelmente, as formulações de liberação imediata sãosubstancialmente livres de base.
Em uma modalidade preferida, a formulação de libe-ração imediata compreende o ingrediente ativo, pelo menosuma carga e pelo menos um lubrificante. As formulações dainvenção podem incluir adicionalmente qualquer uma variedadede materiais que conferem propriedades benéficas àformulação. Tais materiais incluem, por exemplo, modifi-cadores de solubilidade tal como agentes tensoativos taiscomo, por exemplo, lauril sulfato de sódio, compostosacídicos, cargas, lubrificantes, antioxidantes, modifica-dores de pH, agentes quelantes, desintegrantes, ligantes,estabilizadores, excipientes incluindo excipientes de águasolúvel tal como açúcares, e excipientes de dispersão deágua tais como celulose microcristalina, dióxido de silíciocoloidal, celulose microcristalina silicifiçada e amido. Afaixa de lubrificante é tipicamente cerca de, por exemplo,0,2% a cerca de 5% em peso. Em uma modalidade da presenteinvenção, a quantidade de lubrificante em uma forma dedosagem de 150 mg é cerca de 0,5 a cerca de 1 mg. A faixa decarga pode ser, por exemplo, cerca de 70% a cerca de 99%, empeso. Em uma modalidade da presente invenção, a quantidadede carga em uma forma de dosagem de 150 mg é cerca de 80 acerca de 14 9 mg.
As formas de dosagem de liberação imediata dapresente invenção podem conter o composto ativo em qualquerporcentagem conveniente e parte em relação a outrosingredientes. Tipicamente, a formulação compreende ingre-diente ativo em porcentagem cerca de 0,05% a cerca de 10%.
Por exemplo, em uma modalidade, formulações deliberação imediata compreendem cerca de 2 97 partes de cargae cerca de 1,5 partes de lubrificante por parte deingrediente ativo, por exemplo, 4-ciano-N-{ (2R)-2 - [4 - (2 , 3 -diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-l-il]-propil}-N-pi-ridin-2-il-benzamida ou sal farmaceuticamente aceitáveldestes.
Em uma outra modalidade, formulações de liberaçãoimediata compreendem cerca de 2 9 partes de carga e cerca de0,15 partes de lubrificante por parte de ingrediente ativo,por exemplo, 4-ciano-N-{ (2R)-2 -[4 -(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamidaou sal farmaceuticamente aceitável destes.
Em uma outra modalidade, formulações de liberaçãoimediata compreendem cerca de 14 8 partes de carga e cerca de0,75 partes de lubrificante por parte de ingrediente ativo,por exemplo, 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-diidro-benzo [1,4]dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil} -N-piridin-2-il-benzamidaou sal farmaceuticamente aceitável destes.
Em uma outra modalidade, formulações de liberaçãoimediata compreendem cerca de 58 partes de carga e cerca de0,3 partes de lubrificante por parte de ingrediente ativo,por exemplo, 4-ciano-N-{ (2R)-2-[4-(2,3-diidro-benzo [1,4]dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamidaou sal farmaceuticamente aceitável destes.
As formulações de liberação imediata contempladaspela presente invenção podem ser em qualquer forma adequadapara administração a um mamífero e não estão limitadas aosexemplos aqui apresentados.
A presente invenção fornece métodos e/ou processospara preparar formulações de liberação imediata compreen-dendo 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-l-il]-propil} -N-piridin-2-il-benzamida, seussais farmaceuticamente aceitáveis e/ou metabólitos destes.Em uma modalidade, uma composição compreendendo oingrediente ativo com pelo menos uma carga e pelo menos umlubrificante é compactada por um tempo e sob condiçõesefetivas para formar um comprimido desta. Em algumasmodalidades, o comprimido é revestido adicionalmente, porexemplo, com filme.
Em algumas modalidades, o ingrediente ativo émisturado com pelo menos carga e pelo menos um lubrificanteformando assim uma mistura. A mistura pode ser adicional-mente compactada por um tempo e sob condições para formar umcomprimido. Em algumas modalidades, o comprimido éadicionalmente revestido, por exemplo, com filme.
Em algumas modalidades, as formulações são prepa-rados por compressão de rolo.
As formas de dosagem de liberação imediata como asformas de dosagem de liberação prolongada pode ser, porexemplo, na forma de pelotas, esferas, cápsulas, pó, oucomprimidos revestidos.
Assim, de acordo com a presente invenção, são fornecidas formas de dosagem de liberação prolongada e deliberação imediata, incluindo formulações de dosagem deliberação prolongada oral e não oral. Conseqüentemente, apresente invenção inclui cada uma das inúmeras tecnologiasque existem para formulações de dosagem não oral deliberação imediata. Distribuição do composto ativo de acordocom a presente invenção pode ser via mucosal, vaginal,retal, ocular, transdérmica, intrauterina e similares.
A presente invenção fornece então, formas dedosagem inter alia, para 4-ciano-N-{(2R)-2 -[4 -(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida, seus sais farmaceuticamente aceitáveis,compostos estruturalmente relacionados, e/ou metabólitos,métodos para distribuição imediata de 4-ciano-N-{(2R)-2 - [4 -(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida, seus sais farmaceuticamenteaceitáveis, compostos estruturalmente relacionados, e/oumetabólitos, e métodos para distribuição sustentada de 4-ciano-N- { (2R)-2- [4-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-pipe-razin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida, seus saisf armac eut i c ament e aceitáveis, compostos estruturalmenterelacionados, e/ou metabólitos por um período de tempoprolongado. Em algumas modalidades, a administração da formade dosagem é uma vez a cada 24 horas, uma vez a cada 12horas, ou uma vez a cada 6 horas.
As formas de dosagem aqui descritas facilitam aliberação imediata ou sustentada dos compostos ativos em ummamífero através de muitas vias, incluindo administraçãooral. Em algumas modalidades preferidas, as formas dedosagem incluem o composto 4-ciano-N-{ (2R)-2-[4-(2,3-diidro-benzo [1,4]dioxin-5-il)-piperazin-l-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida, preferivelmente o sal de cloridrato destes,normalmente referido como lecozotan.
Em modalidades preferidas da presente invenção,formas de dosagem de liberação prolongada oral compreendendoo medicamento lecozotan e um veículo farmaceuticamenteaceitável são fornecidas. Em um aspecto, formas de dosagemde liberação prolongada compreendendo lecozotan, tais comoas aqui descritas, possuem perfis farmacocinéticosmelhorados comparado com formas de dosagem de liberaçãoimediata. Quando administradas a uma população de pacientes,formas de dosagem orais compreendendo lecozotan obtêm umaconcentração plasmática máxima média (Cmax) (por exemplo,pico) de lecozotan na população de pacientes e umaconcentração plasmática mínima média (Cmin) de lecozotan napopulação de pacientes. Formas de dosagem de liberaçãosustentada preferidas da presente invenção minimizarão avariância entre os níveis plasmáticos de Cmax e Cmin napopulação de pacientes. Em particular, formas de dosagem deliberação sustentada preferidas da presente invençãominimizarão a variância entre os níveis plasmáticos máximo emínimo na população de pacientes.
Da maneira aqui usada concentração de pico oumáximo (Cmax) de um ingrediente ativo, tal como lecozotan, noplasma sangüíneo, área de concentração sob curva em funçãodo tempo (AUC) de um ingrediente ativo, tais como lecozotan,em plasma sangüíneo, e tempo para a concentração plasmáticamáxima (tmax) de um ingrediente ativo, tais como lecozotan,em plasma sangüíneo são parâmetros farmacocinéticosconhecidos pelos versados na tecnologia. (AppliedBiopharmaceutics and Pharmacokinetics, Chapter 7; Scargleand Yu, 4th edition, 1999). A menos que de outra formaindicada, os parâmetros farmacocinéticos são medidos emestado estacionário em uma população em jejum. A curva deconcentração em função do tempo mede a concentração deingrediente ativo em soro sangüíneo de um sujeito versestime após administração oral de uma forma de dosagem. "Cmax"é a concentração máxima de ingrediente ativo no sorosangüíneo de um sujeito após a administração da forma dedosagem ao sujeito. "tmax" é o tempo para atingirconcentração máxima de ingrediente ativo no soro sangüíneode um sujeito após a administração da forma de dosagem a umsujeito. A concentração de medicamento do plasma a qualquermomento após a administração do medicamento é referida comoCtime/ como em C9h ou C24h. · "Ctrough" refere-se à concentraçãode medicamento do plasma no fim do intervalo de dosagem. A"concentração de medicamento do plasma" ou "concentraçãoplasmática" é, de uma maneira geral expressa como massa porvolume de unidade, tipicamente nanogramas por mililitro.
Versados na tecnologia percebem que concentraçõesde medicamento do plasma obtidas em sujeitos individuaisvariarão por causa da variabilidade interpacientes nosmuitos parâmetros que afetam a absorção do medicamento,distribuição, metabolismo e excreção. Por este motivo, amenos que de outra forma indicada, valores médios obtidos degrupos de pacientes ("populações de paciente") são aquiusados.
Da maneira aqui usada, a área de concentração sobcurva em função do tempo (AUC) de ingrediente ativo, porexemplo, lecozotan, em plasma sangüíneo é calculada deacordo com a regra trapezoidal linear para cima/logarítmicapara baixo. A "taxa de distribuição" ou "taxa de absorção" éestimada por comparação do tempo (tmax) para atingir aconcentração máxima (Cmax) . Tanto Cmax quanto tmax sãoanalisados usando métodos não paramétricos. Comparações dosfarmacocinéticos de formulações de liberação imediata esustentada são realizadas por análise de variância (ANOVA).P <0,05 é considerado significativo. Resultados são dadoscomo valores médios +/-SEM. Equivalência de um parâmetrofarmacocinético de uma maneira geral refere-se a 90% dointervalo de confidência da razão dos valores centrais doparâmetro farmacocinético da formulação de teste paraformulação de referência que são contidos em cerca de 0,8 acerca de 1,25.
Em um aspecto da presente invenção, as formulaçõesde liberação sustentada obterão um Cmax em um paciente e umC24 em um paciente em que a razão média de Cmax/C24 em umapopulação de pacientes é cerca de 5:1 a cerca de 1,1:1. Emalgumas modalidades preferidas, a razão média de Cmax/C24 emuma população de pacientes é cerca de 3:1 a cerca de 1,1:1,cerca de 2,8:1 a cerca de 1,1:1, cerca de 2,5 a cerca de1,1:1, cerca de 2,3:1 a cerca de 1,1:1 ou ainda cerca de 2:1a cerca de 1,1:1 ou cerca de 1,5:1 a cerca de 1,1:1.Conseqüentemente, em certas modalidades, a razão média deCmax/C24 em uma população de pacientes é cerca de 5. Emoutras modalidades, a razão média de Cmax/C24 em umapopulação de pacientes é cerca de 3, cerca de 2,8, cerca de2,5 ou ainda cerca de 2,3, cerca de 2, ou cerca de 1,5. Emcertas modalidades, estes valores de Cmax e C24 são medidosapós a administração de uma dose única do medicamento a umpaciente. Em algumas modalidades, uma dose única de 5 mg domedicamento é administrada. Em outras modalidades, estesvalores de Cmax e C24 são medidos em estado estacionário emuma população em jejum.
Em um aspecto da presente invenção, as formulaçõesde liberação sustentada obterão um Cmax em um paciente e umC24 em um paciente em que a razão média de Cmax/C24 em umapopulação de pacientes é cerca de 2,4:1 a cerca de 1,1:1,cerca de 2,3:1 a cerca de 1,1:1, cerca de 2:1 a cerca de1,1:1, cerca de 1,9 a cerca de 1,1:1, cerca de 1,5:1 a cercade 1,1:1 ou cerca de 1,25:1 a cerca de 1,1:1.Conseqüentemente, em certas modalidades, a razão média deCmax/C24 em uma população de pacientes é cerca de 2,3. Emoutras modalidades, a razão média de Cmax/C24 em umapopulação de pacientes é cerca de 2, cerca de 1,9, cerca de1,5 ou ainda cerca de 1,25. Em um aspecto, estes valores deCmax e C24 são medidos em estado estacionário em umapopulação em jejum, por exemplo, após 2 8 doses diárias domedicamento a um paciente. Em algumas modalidades, omedicamento é administrado em uma dose diária de 10 mg. Emoutras modalidades, estes valores de Cmax e C24 são medidosapós a administração de uma dose única do medicamento a umpaciente.
Em algumas modalidades, a variação entre Cmax e Ci2ou C24 em uma população de pacientes pode ser caracterizadacomo uma variação da porcentagem. Por exemplo, em certosaspectos, a razão média de Cmax/C24 ou Cmax/Ci2 em umapopulação de pacientes que foi administrado lecozotanvariará não mais que cerca de 250%. Em outras modalidades, arazão média de Cmax/C24 ou Cmax/C12 em uma população depacientes variará não mais que cerca de 100%, cerca de 50%,cerca de 3 0%, ou ainda cerca de 2 5%. Em algumas modalidades,o Cmax e Ci2 ou C24 são medidos em estado estacionário. Emoutras modalidades, o Cmax e Cmin são medidos após a admi-nistração de uma dose única do medicamento a um paciente.
Em certos aspectos da presente invenção, asformulações de liberação sustentada obterão um Cmax médio emuma população de pacientes e um C24 médio em uma populaçãode pacientes em que a razão de Cmax médio/C24 médio é cercade 5:1 a cerca de 1,1:1. Em algumas modalidades preferidas,a razão de Cmax médio/C24 médio é cerca de 2,8:1 a cerca de1,1:1, cerca de 2:4 a cerca de 1,1:1, cerca de 2,3 a cercade 1,1:1, cerca de 2:1 a cerca de 1,1:1, cerca de 1,5:1 acerca de 1,1:1 ou ainda cerca de 1,25:1 a cerca de 1,1:1.Conseqüentemente, em certas modalidades, a razão de Cmaxmédio/C24 médio é cerca de 5, cerca de 2,8, cerca de 2,4,cerca de 2,3, cerca de 2, cerca de 1,5, ou ainda cerca de1,25. Em um aspecto, estes valores de Cmax e C24 são medidosapós a administração de uma dose única do medicamento a umpaciente. Em algumas modalidades, uma dose única de 5 mg domedicamento é administrada. Em um aspecto, estes valores deCmax e C24 são medidos em estado estacionário em umapopulação em jejum, por exemplo, após 28 doses diárias domedicamento a um paciente.
Em um aspecto da presente invenção, as formulaçõesde liberação sustentada obterão um Cmax médio em umapopulação de pacientes e um Ci2 médio em uma população depacientes em que a razão de Cmax médio/Ci2 médio é cerca de3:1 a cerca de 1,1:1. Em algumas modalidades preferidas, arazão de Cmax médio/Ci2 médio é cerca de 2,3:1 a cerca de1,1:1, cerca de 2:1 a cerca de 1,1:1, cerca de 1,9 a cercade 1,1:1, cerca de 1,5:1 a cerca de 1,1:1 ou cerca de 1,25:1a cerca de 1,1:1. Conseqüentemente, em certas modalidades, arazão de Cmax médio/Ci2 médio é cerca de 2,3. Em outrasmodalidades, a razão de Cmax médio/Ci2 médio é cerca de 2,cerca de 1,9, cerca de 1,75 ou ainda cerca de 1,5, cerca de1,4, cerca de 1,3, cerca de 1,25, cerca de 1,2, ou cerca de1,1. Em algumas modalidades, o Cmax e C12 são medidos emestado e stacionário. Em outras modalidades, o Cmax e C12 saomedidos após a administração de uma dose única domedicamento a um paciente. Em algumas modalidades, omedicamento é administrado em uma dosagem de 5 mg.
Certas formulações de liberação sustentada prefe-ridas mantêm níveis terapêuticos de lecozotan por um períodode dosagem de 24 horas, permitindo assim dosagem uma vezdiariamente. Formulações de liberação sustentada preferidastambém reduzem a incidência ou gravidade dos efeitoscolaterais associados com terapia de lecozotan. Os efeitoscolaterais adversos incluem dor de cabeça, vertigem, pares-tesia, visão anormal, zumbido, ou uma combinação destes.
Uma incidência menor de efeitos colaterais refere-se a uma incidência reduzida de efeitos colaterais em umapopulação de pacientes, e não a uma total ausência deefeitos colaterais, quando medidos em uma populaçãocomparável consumindo uma formulação de liberação imediatade lecozotan.
Preferivelmente, as formulações de liberaçãosustentada que têm um perfil farmacocinéticos melhorado têmum perfil de dissolução em que não mais que cerca de 40% delecozotan é liberado em cerca de 2 horas de medições, ecerca de 50 a 85% de lecozotan é liberado em cerca de 12horas de medições.
A dissolução dos comprimidos ou formas de dosagemorais de liberação sustentada é determinada da maneiradirecionada no USP, usando Aparelho II (pás) , a 50 rpm, em900 mililitros de USP tampão de fosfato pH 6,8 a 37°C. Umpeso é usado para cada comprimido ou forma de dosagem. Umaamostra filtrada do meio de dissolução é tomada no(s)tempo(s) especificado(s) . A quantidade de ingrediente ativodissolvido é determinada por cromatografia da amostra,juntamente com um padrão de concentração conhecido, em umacoluna de cromatografia liquida de alto desempenho de fasereversa. A concentração do ingrediente ativo em cada amostraé determinada comparando a resposta do pico do cromatogramada amostra com a resposta do pico dos cromatogramas padrõesobtidos concomitantemente.
Certas formulações de liberação sustentada prefe-rivelmente reduzem níveis plasmáticos do pico de lecozotansem ter um impacto substancial tanto nos níveis de Cmin (porexemplo, mínimo) de lecozotan quanto na extensão de absorçãode lecozotan no paciente. Preferivelmente, formulações deliberação sustentada obtêm certos parâmetros farmaco-cinéticos quando comparadas com uma forma de dosagem deliberação imediata. Um exemplo de uma formulação deliberação imediata como esta é lecozotan, misturado emcelulose microcristalina, tais como a marca Avicel da
Corporação FMC, monoidrato de lactose e estearato demagnésio que resultam em mais de 75% dissolução doingrediente ativo em menos de 0,2 5 hora em um solução de HCl0,1 N.
Certas formulações de liberação sustentada dapresente invenção preferivelmente obtêm um Cmax médio em umapopulação de pacientes que é menor que o Cmax médio obtido emuma população de pacientes administrada em forma de dosagemde liberação imediata. Preferivelmente, níveis plasmáticosdo pico médios são reduzidos por pelo menos cerca de 10%,mais preferivelmente pelo menos cerca de 20%. Em algumasmodalidades, níveis plasmáticos do pico médios são reduzidospor pelo menos cerca de 30% ou mais. Em algumas modalidades,níveis plasmáticos do pico médios são reduzidos por mais que50%. Preferivelmente, uma dose única de uma formulação dedosagem oral de 5 mg obtém um Cmax médio em uma população depacientes que é cerca de 100 ng/mL ou menos. Em um outroaspecto da presente invenção, múltiplas doses diárias de 10mg de lecozotan obtêm um Cmax médio em uma população depacientes que é cerca de 350 ng/mL. Em algumas modalidades,o Cmax é medido em estado estacionário. Em outras modali-dades, o Cmax é medido após a administração de uma dose únicado medicamento a um paciente.
Certas formulações de liberação sustentada dapresente invenção preferivelmente obtêm um tmax médio em umapopulação de pacientes que é maior que o tmax médio obtido emuma população de pacientes administrada com uma forma dedosagem de liberação imediata. Preferivelmente, tmax éduplicado, triplicado, ou ainda quadruplicado. Em certasmodalidades da presente invenção, o tmax médio obtido em umapopulação de pacientes administrada com uma forma de dosagemde liberação sustentada de lecozotan é cerca de 4 a cerca de8 horas.Formulações de liberação sustentada da presenteinvenção pref erivelmente obtêm um CmInimo médio em umapopulação de pacientes que é substancialmente equivalente aoCminimo obtido em uma população de pacientes administrada comuma forma de dosagem de liberação imediata. A manutenção deníveis mínimos comparáveis aos obtidos com formas de dosagemde liberação imediata mantém a eficácia terapêutica doingrediente ativo. Um Cmínimo médio de pelo menos 8 0% deve serobtido com as formulações de liberação sustentada preferidasda presente invenção por um intervalo de 24 horas quandocomparado com forma de dosagem de liberação imediata por umintervalo de 12 horas. Em algumas modalidades, o Cmínimo médioé pelo menos cerca de 90% ou pelo menos cerca de 95% quandocomparado com forma de dosagem de liberação imediata.
A fim de manter a eficácia terapêutica, é tambémpreferível que a quantidade total de lecozotan absorvido daforma de dosagem de liberação sustentada (AUC) sejasubstancialmente equivalente à quantidade total de lecozotanabsorvido de uma formulação de liberação imediata por umintervalo de dosagem de 24 horas. Conseqüentemente, emmodalidades preferidas, as formas de dosagem de liberaçãoprolongada obtêm um AUC médio em uma população de pacientesque é substancialmente equivalente ao AUC médio obtido emuma população de pacientes administrada com uma forma dedosagem de liberação imediata. Por exemplo, um AUC médio depelo menos cerca de 80% deve ser obtido com as formulaçõesde liberação sustentada preferidas da presente invençãoquando comparado com forma de dosagem de liberação imediatapor um intervalo de 24 horas. Em algumas modalidades, o AUCmédio é pelo menos cerca de 90% ou pelo menos 95% quandocomparado com forma de dosagem de liberação imediata por umintervalo de 24 horas. O AUC deve ser não mais que cerca de125% da AUC de uma formulação de liberação imediata.
A presente invenção fornece métodos compreendendoadministrar as formas de dosagem de liberação prolongada aum paciente. Em certas modalidades, a formas de dosagem deliberação prolongada são administradas para tratar doença deAlzheimer em um paciente. Em algumas modalidades, os métodosde administrar formas de dosagem de liberação prolongadatambém incluem uma etapa de identificar um paciente em riscode efeitos colaterais adversos através da administração delecozotan. Em uma modalidade exemplar da presente invenção,para identificar pacientes sujeitos ao tratamento de acordocom os métodos da invenção, métodos de seleção aceitos podemser empregados para determinar o estado da doença deAlzheimer em um sujeito. Em certos aspectos, um históricomédico de rotina pode ser feito para determinar se opaciente já sofre ou é propenso a sofrer um ou mais dosefeitos colaterais associados com administração de formas dedosagem de liberação imediata de lecozotan. Um paciente quejá sofre um ou mais desses efeitos colaterais ou é propensopara sofrer um ou mais desses efeitos colaterais pode serclassificado como um paciente com risco de efeitos adversosatravés da administração de lecozotan. Em outros aspectos,um eletrocardiograma pode ser realizado para determinar se opaciente tem qualquer anormalidade cardíaca, por exemplo,baixa freqüência cardíaca, que pode indicar que ele serámais bem tratado com uma formulação que tem um baixo Cmax.Estes e outros métodos de rotina permitem ao médicoidentificar pacientes que necessitam de terapia usando osmétodos e formulações da invenção.
Formulações de liberação sustentada preferidas dapresente invenção obtêm certos parâmetros farmacocinéticosmédios em uma população de pacientes. A população depacientes é selecionada de acordo com procedimentos padrõespara realizar estudos randomizados. A população de pacientescompreende pelo menos 12 pessoas selecionadas sem conhe-cimento anterior da maneira pela qual medicamentos destaclasse serão metabolizados nelas.
EXEMPLOS
Exemplo 1: Identificação de metabólitos de 4-ciano-N-{(2R)-2- [4- (2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-l-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamidaQuatro metabólitos referidos como M8, Mil, M12, eM13 foram isolados por extração de solvente (acetato deetila contendo 10% de metanol) seguido por HPLC semiprepa-rativa. A separação o HPLC semipreparativa foi conduzida emuma coluna xTerra C18 (7,8 χ 300 mm, 10 μτη) , e um gradientede acetonitrila/água contendo acetato de amônio 10 mM(pH=4,5) foi usado como a fase móvel.
As estruturas dos metabólitos foram determinadascom base em NMR e dados de espectro de massa. Para NMR,todas as amostras foram dissolvidas em CD3CN. Para amostraM11, cerca de 10% de D2O foram adicionados para aumentar asolubilidade. Dados de prótons e COSY foram adquiridos emtodas as amostras. Para as amostras contendo Mll e M12,dados HSQC e HMBC foram também adquiridos para determinar asestruturas.
Metabólitos Mil, M12 e M13 foram formados atravésde hidroxilação na fração de diidrobenzo-[1, 4]dioxin-piperazina. Os estudos NMR foram conduzidos para determinara localização da hidroxilação nestes metabólitos e paraconfirmar a estrutura de M8.
Mil: Espectro de próton ID de Mll apresentou doisprótons aromáticos da fração de 2,3-diidro-benzo[1,4] dixonem vez de 3 como no composto pai, indicando a hidroxilaçãoocorrida no anel de benzeno. 0 dois sinais de próton sãodupletes sugerindo que a hidroxilação ocorreu tanto nasposições C6 quanto C8- Para distinguir os dois regioisô-meros, um experimento ID NOE foi realizado, uma vez quecorrelações NOE relativamente fortes entre o próton debenzeno H6 e os prótons de piperazina são esperadas parahidroxilação C8, mas não para hidroxilação C6. CorrelaçõesNOE como essas foram realmente observadas no experimento IDNOE. Portanto, a estrutura de Mll é da maneira apresentada aseguir, onde o grupo hidroxila é em C8 da fração 2,3-diidro-benzo[l,4] dixon.Μ12: Espectro de próton ID de M12 foi maiscomplicado do que o esperado para o metabólito. Uma análisecriteriosa do espectro, entretanto, sugeriu que a amostracontinha isômeros. Comparação do espectro de próton dometabólito M12 com o do composto pai indicou que as fraçõesaromáticas e a fração de piperazina estão intactas em M12 .Os prótons do anel de 1,4-dioxina, entretanto, sãototalmente diferentes. Três sinais de metina são observadosa 5,5, 5,15 e 5,1 ppm. Estes prótons de metina integrados emum próton equivalente para a amostra. Os dados HSQCmostraram que os deslocamentos de carbono desses gruposmetina estão entre 80 a 88 ppm, sugerindo a hidroxilação emum dos metilenos dioxina. Espectro COSY mostrou que o prótonfetina cheio correlaciona-se com os prótons de metileno doanel de dioxano, confirmando a hidroxilação no anel dedioxano. 0 fato de que mais que dois conjuntos de sinaisforam observados indica que existiram isômeros quirais naamostra. Não é claro se os isômeros quirais foram geradospelas enzimas ou através de racemização nas etapas depurificação da amostra. Com base nos resultados de NMR, aestrutura de M12 é da maneira apresentada a seguir:<formula>formula see original document page 73</formula>
Μ13 : A comparação do espectro de próton de M13 como do M12 sugere que M12 e M13 são muito similares. Todos osprótons aromáticos observados no composto pai foramobservados em M13 sugerindo que as frações aromáticas estãointactas no metabólito. Fica aparente que em M13 ahidroxilação também ocorreu no anel de dioxina. Similar aoM12, isômeros contidos em M13 indicado por quatro prótons demetina observados a 5,5, 5,19, 5,10 e 4,86 ppm. Notou-se quecom o tempo a intensidade desses quatro sinais de metinamudou, sugerindo que a razão dos isômeros mudou. Mudançassimilares foram observadas em M12. Combinado com osresultados de análise M12, fica aparente que os espectrosNMR observados de M12 e M13 podem não representar oscomponentes originais. A análise de NMR indicou que M12 eM13 foram produzidos por hidroxilação no anel de dioxano,correspondendo às posições 2 e 3, respectivamente. M12 e M13podem ser rearranjados, e ambos podem ser racemizados.
<formula>formula see original document page 73</formula>Μ8: Espectros de próton e COSY de M8 foramadquiridos para esta amostra. Os dados são consistentes coma estrutura proposta para M8 com base em análise MS/MSrealizadas por DSM. A fração piridina, a fração piperazina eas frações ciano-propil benzamida estão todas intactas.Comparado com o composto pai, o único grupo não encontrado éa fração 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin.
Exemplo 2: Identificação de compostos estruturalmenterelacionados a 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-diidro-benzo [1,4]dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil)-N-piridin-2-il-benzamida
Compostos estruturalmente relacionados representa-dos pelas fórmulas 2-9 foram identificados. Os compostosestruturalmente relacionados foram isolados de uma prepa-ração compreendendo 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-diidro-benzo[1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-ben-zamida por cromatografia preparativa nas quantidades cercade 1 mg com a pureza cerca de 90%. As estruturas foramestabilizadas por espectroscopia ressonância de magnéticanuclear, espectrometria de massa de ionização por eletro-aspersão e determinação de inúmeros prótons intercambiáveis.
Uma preparação compreendendo sal de cloridrato de4-ciano-N- { (2R) -2- [4- (2 , 3-diidro-benzo [1,4] dioxin-5-il) -pipe-razin-l-il]-propil}-N-piridin-2 - il-benzamida foi adicional-mente processada como a seguir. 0 material de partida foiconvertido na base por tratamento com hidróxido de sódioaquoso e acetato de etila. A solução de acetato de etilaresultante foi seca azeotropicamente, diluída com heptanopara dar um 3:1 acetato de etila heptano mistura e tratadocom sílica gel. A mistura resultante foi filtrada econcentrada repetidamente para remover o heptano. A base foitratada em solução de acetato de etila com 1,0 equivalentede cloreto de hidrogênio em acetato de etila. O produto foidissolvido em etanol desnaturado quente. A mistura foifiltrada e concentrada. 0 produto foi cristalizado porresfriamento e isolado por filtração. A torta molhada finalfoi seca. Este processo reduziu os níveis de impurezasdiméricas de 4-ciano-N-{ (2R)-2-[4-(2,3-diidro-benzo [1,4]dioxin-5-il)-piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzami-da.
Exemplo 3: Formulações representativas de liberaçãosustentada da presente invenção.
<table>table see original document page 175</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table>
Núcleo ativo:
<table>table see original document page 76</column></row><table>
a: A quantidade de ingrediente ativo pode precisar ser ajustada deacordo com sua potência de liberação.
Exemplo 4: Formulações representativas de liberaçãosustentada da presente invenção.
<table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table>
a: O quantidade de ingrediente ativo pode precisar ser ajustada deacordo com sua potência de liberação.
Exemplo 5: Formulações representativas de liberação imediatada presente invenção.
Comprimidos de 0,5 mg
<table>table see original document page 77</column></row><table>
O ingrediente ativo é cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2 -[4 -(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-l-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida
a: A porção da fração ativa (base livre) é teoricamente 93% desubstância medicamentosa de cloridrato de 4-ciano-N-{ (2R)-2 -[4 -(2,3 -diidro-benzo [1, 4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-ben-zamida. Quantidades atuais adicionadas são baseadas na potência docloridrato de substância medicamentosa. Entradas listadas na tabelaanterior são baseadas no peso do ingrediente ativo.
b: Se o cloridrato de substância medicamentosa não é a 100% depotência, ajustamento com a entrada de substância medicamentosa podeser feito com ajustamento correspondente à entrada de monoidrato delactose.
c: Inclui uma quantidade em excesso. A quantidade teórica é0,075 Kg. Comprimidos de 1,0 mg.<table>table see original document page 78</column></row><table>
O ingrediente ativo é cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-l-il] -propil} -N-piridin-2-il-benzami-da
a: A porção da fração ativa (base livre) é teoricamente 93% decloridrato de substância medicamentosa de 4-ciano-N-{(2R)-2- [4-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida. Quantidades atuais adicionadas são baseadas na potência docloridrato de substância medicamentosa. Entradas listadas na tabelaanterior são baseadas no peso do ingrediente ativo.
b: se o cloridrato de substância medicamentosa não é a 100% depotência, ajustamento com a entrada de substância medicamentosa podeser feito com ajustamento correspondente à entrada de monoidrato delactose.
c: Inclui uma quantidade em excesso. Quantidade teórica é 0,075 kg.
Comprimidos de 2,5 mg
<table>table see original document page 78</column></row><table>
O ingrediente ativo é 4-ciano-N-{(2R)-2 -[4 -(2,3-diidro-benzo [1,4]dioxin-5-il)-piperazin-l-il] -propil}-N-piridin-2-il-benzamida cloridratoa: A porção da fração ativa (base livre) é teoricamente 93% decloridrato de substância medicamentosa de 4-ciano-N-{(2R)-2- [4-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-l-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida. Quantidades atuais adicionado são baseadas na potência docloridrato de substância medicamentosa. Entradas listadas na tabelaanterior são baseadas no peso do ingrediente ativo.
b: Se o cloridrato de substância medicamentosa não é a 100% depotência, ajustamento com a entrada de substância medicamentosa podeser feito com ajustamento correspondente à entrada de monoidrato delactose.
c: Inclui uma quantidade excesso. Quantidade teórica é 0,075 kgComprimidos 5,0 mg
<table>table see original document page 79</column></row><table>
0 ingrediente ativo é cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-diidro-benzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil} -N-piridin-2-il-benzamida
a: A porção da fração ativa (base livre) é teoricamente 93% decloridrato de substância medicamentosa de 4-ciano-N-{(2R)-2 -[4 -(2,3 -diidro-benzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil} -N-piridin-2-il-benzamida. Quantidades atuais adicionadas são baseadas na potência docloridrato de substância medicamentosa. Entradas listadas na tabelaanterior são baseadas no peso do ingrediente ativo.
b: Se o cloridrato de substância medicamentosa não é a 100% depotência, ajustamento com a entrada de substância medicamentosa podeser feito com ajustamento correspondente à entrada de monoidrato delactose.
c: Inclui uma quantidade em excesso. Quantidade teórica é 0,075 kg
Exemplo 6: Diretrizes de fabricação representativas paracomprimidos de liberação imediata representativos
1. Dispensar o monoidrato de lactose e celulosemicrocristalina em recipientes adequados.
2. Dispensar o cloridrato de 4-ciano-N-{ (2R) - [4-(2,3 - diidro-benzo [1,4] dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -propil} -N-piridin-2-il-benzamida em uma cuba de mistura do tamborrotativo devidamente dimensionado. Adicionar uma pequenaporção do monoidrato de lactose dispensado e misturar em ummisturador de tambor rotativo.
3. Passar a pré-mistura da etapa 2, seguido pelacelulose microcristalina, através de uma peneira de 500 μναem um misturador cuba do tambor rotativo devidamentedimensionado. Misturar.
4. Transferir a pré-mistura da etapa 3 em ummisturador cuba do tambor rotativo devidamente dimensionado.
Passar o monoidrato de lactose restante através de umapeneira 500 de μπι na cuba de mistura. Misturar.
5. Pesar a mistura e calcular a quantidade deestearato de magnésio exigido para o lote. Dispensar oestearato de magnésio em um recipiente adequado, e misturarcom uma porção da mistura da etapa 4.
6. Passar esta pré-mistura em uma peneira de 500μπι e a mistura restante na cuba de mistura. Misturar amistura final.
7. Comprimir a mistura da etapa 6 usando umamáquina de compressão adequada ajustada com ferramentalapropriado, para produzir comprimidos com o peso e durezaexigidos.
8. Limpar a sujeira, checar o peso, e inspecio-nar visualmente o comprimidos acabados.
Exemplo 7: Estudo de dose única entre três formulações deliberação prolongada e uma formulação de liberação imediatade lecozotan
Este estudo foi um estudo de bioequivalênciacruzada de 4 períodos randomizados de dose única entre trêsformulações de liberação modificada e uma formulação deliberação imediata de lecozotan em sujeitos saudáveis. Dosesforam administradas oralmente após um jejum por toda a noitede pelo menos 10 horas. Formulações usadas neste estudoforam 5 mg de uma liberação imediata (IR), 5 mg de umaformulação de liberação rápida modificada (MR (rápida)), 5mg de uma formulação de liberação média modificada (MR(média) ), e 5 mg de uma formulação de liberação lentamodificada (MR (lenta)). Estas formulações são fornecidas noExemplo 3. Amostras sangüíneas para análise de lecozotanforam obtidas em 2 horas de administração do artigo teste ea 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 30, 36 e 48horas após administração do artigo teste.
Dados da concentração plasmática e parâmetros PKde lecozotan foram comparados entre as quartas formulaçõesusando uma análise de variância para um estudo cruzado dequatro períodos. Adicionalmente, a biodisponibilidaderelativa da média geométrica (log-transformado) da concen-tração máxima observada (Cmax) de lecozotan, área deconcentração sob curva em função do tempo (AUC) e AUC até omomento da última concentração quantificável (AUCt) e seus90% de limites de confidência foram estimados paradeterminar a magnitude de diferença nestes parâmetros entreas formulações 4. O comprimido de liberação imediata delecozotan foi usado como a referência de tratamento. Oslimites de confidência de 90% para os parâmetros estimadosforam construídos na escala log usando o procedimento detestes bi ou unicaudal. Os 4 tratamentos (formulações) foramconsiderados bioequivalentes se os de limites de confidênciade 90% caírem no intervalo (0,80, 1,25).
Um total de 2 0 sujeitos contribuiu com dadosfarmacocinéticos para esta análise. A figura 1 fornececoncentrações médias de lecozotan em função de tempo para asquatro formulações. Da maneira mostrada pela Figura 1, Cmaxmédio para as formulações IR é 278,5 ng/mL. Os valoresmédios para as formulações de liberação modificada sãoabaixo de 100 ng/mL. As formulações MR (rápida) e MR (média)têm valores de Cmax de 99,7 e 95,1 ng/mL, respectivamente. Asformulação MR (lenta) têm um valor Cmax de 58,4 ng/mL. 0 Tmaxpara a formulação IR ocorre a 0,8 8 hora. Os valores Tmax parao MR (rápida), MR (média) e MR (lenta) ocorrem a 5,63, 8,83e 7,90 horas, respectivamente.
Valores AUC para a faixa de formulações IR, MR(rápida) e MR (média) de 2058,8 a 2246,8 ng h/mL. O valorAUC para a formulação MR (lenta) é 1565,0 ng h/mL. A razãoAUC média de MR para as formulações IR é acima de 100% parao MR (rápida) e MR (média) . A razão média de AUC para MR(lenta) com IR é 79,3%. A razão média de faixas deconcentrações de lecozotan Cmax a 24 horas (Cmax/C24 h razão)de 23 para a formulação IR para valores de 2,8, 2,3 e 3,5para as formulações MR (rápida) , MR (média) , MR (lenta) ,respectivamente.
Exemplo 8: Estudo de dose múltipla entre três formulações deliberação prolongada e uma formulação de liberação imediatade lecozotan
Este estudo foi um estudo randomizado duplo cegocontrolado por placebo para avaliar segurança, tolerabi-lidade, farmacocinética e farmacodinâmica de 1) dosesmúltiplas crescentes de 0,5, 1, 2,5 e 5 mg de lecozotanadministradas oralmente como um regime duas vezes diaria-mente (ql2h) a pacientes com doença de Alzheimer fraca amoderada (AD; faixa etária 53 a 80 anos) usando aformulação de liberação imediata (IR) e 2) múltiplas dosesde 10 mg administradas oralmente como regime uma vezdiariamente (QD) a pacientes com doença de Alzheimer fraca amoderada usando a formulação de liberação sustentada (SR).
PARTE 1: FORMULAÇÃO IR
Seis sujeitos receberam lecozotan e 2 receberamplacebo nos grupos de dose de 0,5, 1 e 2,5 mg (grupos 1- 3)ao passo que 12 sujeitos receberam lecozotan e 4 receberamplacebo no grupo de dose de 5 mg (grupo 4) . Amostrassangüíneas para análise de lecozotan foram obtidas nos dias1 e 2 8 em 2 horas de administração do artigo teste e a 0,5,1, 1,5, 2, 4, 8, 24 (dia 1 somente) e 28 horas (dia 28somente) após administração do artigo teste.
PARTE 2: FORMULAÇÃO SR
Nesta parte do estudo, 12 sujeitos receberamlecozotan (10 mg de QD de formulação SR) e 4 receberamplacebo. Amostras sangüíneas para análise de lecozotan foramobtidas em pré-dose (em 2 horas de administração do artigoteste), 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 8, 24 horas após a dose no dia 1e a pré-dose, 1, 2, 4, 8, 24, 48 e 72 horas após a dose nodia 28.
Um total de 11 pacientes AD (faixa etária =52 a 90anos) contribuiu com dados farmacocinéticos para estaanálise. Após tanto administração única quanto dose múltiplada formulação SR, observou-se uma concentração do tipopatamar em função do perfil de tempo para todos os sujeitosaté um período de 24 horas, com flutuação pico/vale (isto é,Cmax/Cmin) = 1/9 em estado estacionário. Observou-se queconcentrações de lecozotan iniciaram o declínio após 24horas. Na parte 1, tmax médio para lecozotan com a formulaçãoIR foi observado na faixa de 1 - 1,5 hora após tantoadministração única quanto de múltiplas doses. Emcomparação, valores tmax médio de lecozotan com a formulaçãoSR após dosagem única e múltipla foram 8 e 4 horas,respectivamente. Os parâmetros farmacocinéticos dependenteda dose de Cmax e AUC0-24 após administração de dose única daformulação SR em uma dose de 5 mg e 10 mg é como a seguir: 5mg de dose única de SR: Cmax = 99,7 ng/mL, AUC0-24 = 1845 nghr/mL; 10 mg de dose única de SR: Cmax = 210,4 ng/mL, AUC0-24= 373 8,3 ng hr/mL).
Com base em modelagem farmacocinética de dados deconcentração plasmática de dose única obtida com 5 mg deformulação SR, foi previsto que, em estado estacionário, umregime QD da formulação SR obtém exposição similar (AUC0-24) /um menor Cmax e um Cmin similar em comparação com o regime deql2h com a formulação IR. De acordo com estas previsões, aexposição diariamente total do estado estacionário dolecozotan médio (AUC0-24) foi 5788 ng*hr/mL após aadministração de 5 mg de formulação IR de ql2h e 6111ng*hr/mL após a administração de 10 mg de QD de formulaçãoSR em pacientes AD. Estado estacionário do Lecozotan médioCmax foi 450 ng/mL (modelo previsto = 425 ng/mL) com 5 mg deql2h IR de regime em comparação com estado estacionáriomédio Cmax de 353 ng/mL (modelo-previsto = 319 ng/mL) com 10mg de QD da formulação SR. Concentrações altas no fim dointervalo de dosagem são 180 ng/mL e 184 ng/mL para 5 mgql2h de IR e 10 mg de QD de formulações SR, respectivamente.A razão Cmax/Cmin média em estado estacionário para 10 mg deQD da formulação SR foi 1,91. A razão Cmax/Cmin média emestado estacionário para 5 mg ql2h de IR foi 2,4. Tmax médiocom o 5 mg ql2h IR regime foi 0,8 enquanto tmax médio com 10mg de QD da formulação SR foi 4,2.
Exemplo 9: Efeitos adversos.
A tabela seguinte demonstra que a incidência deefeitos colaterais foi reduzida depois do tratamento comformulações de liberação sustentada de lecozotan, comparadacom a formulação de liberação imediata de lecozotan.
Tratamento de Eventos adversos Emergentes (TEAEs)
Liberação imediata (IR) em função da Formulação de liberação prolongada
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Embora a invenção apresentada esteja descrita comdetalhes por meio do exemplo com propósitos de clareza deentendimento, fica aparente aos versados na tecnologia quecertas mudanças e modificações são compreendidas pelarevelação e podem ser praticadas sem experimentação indevidano escopo das reivindicações anexas, que são apresentadas atítulo de ilustração, e não de limitação.
Todas publicações e documentos de patentes supra-citados estão desta maneira incorporados pela referência nasua íntegra com todos os propósitos como se eles estivessemindividualmente denotados.

Claims (68)

1. Método que compreende administrar a umpaciente uma forma de dosagem oral, CARACTERIZADO pelo fatode que compreende lecozotan e um veículo farmaceuticamenteaceitável e obter uma concentração plasmática máxima (Cmax)em um paciente e uma concentração plasmática de 24 horas(C24) em um paciente, no qual uma razão média de Cmax/C24 emuma população de pacientes é cerca de 5:1 a cerca de 1,1:1.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que os valores de Cmax ® C24 SãOmedidos após a administração de uma dose única da forma dedosagem oral a um paciente.
3. Método, de acordo com a reivindicação 2,CARACTERIZADO pelo fato de que a forma de dosagem oralcompreende cerca de 5 mg de lecozotan.
4. Método, de acordo com a reivindicação 2,CARACTERIZADO pelo fato de que o Cmax médio na população depacientes é cerca de 100 ng/mL ou menos.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que a razão média de Cmax/C24 napopulação de pacientes é cerca de 3:1 a cerca de 1,1:1.
6. Método, de acordo com a reivindicação 5,CARACTERIZADO pelo fato de que os valores de Cmax e C24 sãomedidos após a administração de uma dose única da forma dedosagem oral a um paciente.
7. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que a razão média de Cmax/C24 napopulação de pacientes é cerca de 2,8:1 a cerca de 1,1:1.
8. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que a razão média de Cmax/C24 napopulação de pacientes é cerca de 2,3:1 a cerca de 1,1:1.
9. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o tmax médio na população depacientes é cerca de 3,5 horas ou mais.
10. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o tmax médio na população depacientes é cerca de 5 horas ou mais.
11. Método que compreende administrar a umpaciente uma forma de dosagem oral, CARACTERIZADO pelo fatode que compreende lecozotan e um veículo farmaceuticamenteaceitável e obter uma concentração plasmática máxima (Cmax)em um paciente e uma concentração plasmática de 24 horas(C24) em um paciente, em que uma razão média de Cmax/C24 emuma população de pacientes é cerca de 2,4:1 a cerca de 1,1:1.
12. Método, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADO pelo fato de que os valores de Cmax e C24 sãomedidos em estado estacionário em uma população em jejum.
13. Método, de acordo com a reivindicação 12,CARACTERIZADO pelo fato de que cerca de 10 mg de lecozotan éfornecido diariamente ao paciente.
14. Método, de acordo com a reivindicação 12,CARACTERIZADO pelo fato de que o Cmax médio é cerca de 350 ng/mL.
15. Método, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADO pelo fato de que a razão média de Cmax/C24 napopulação de pacientes é cerca de 2,3:1 a cerca de 1,1:1.
16. Método, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADO pelo fato de que a razão média de Cmax/C24 napopulação de pacientes é cerca de 2:1 a cerca de 1,1:1.
17. Método, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADO pelo fato de que a razão média de Cmax/C24 napopulação de pacientes é cerca de 1,9:1 a cerca de 1,1:1.
18. Método, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADO pelo fato de que a razão média de Cmax/C24 napopulação de pacientes é cerca de 1,5:1 a cerca de 1,1:1.
19. Método que compreende administrar a umpaciente uma forma de dosagem oral, CARACTERIZADO pelo fatode que compreende lecozotan e um veículo farmaceuticamenteaceitável e obter uma concentração plasmática máxima média(Cmax) em uma população de pacientes e uma concentraçãoplasmática média de 24 horas (C24) em uma população depacientes, na qual uma razão de Cmax médio/C24 médio é cercade 5:1 a cerca de 0,5:1.
20. Método, de acordo com a reivindicação 19,CARACTERIZADO pelo fato de que os valores de Cmax e C24 sãomedidos após a administração de uma dose única da forma dedosagem oral a um paciente.
21. Método, de acordo com a reivindicação 20,CARACTERIZADO pelo fato de que a forma de dosagem oralcompreende cerca de 5 mg de lecozotan.
22. Método, de acordo com a reivindicação 19,CARACTERIZADO pelo fato de que a razão de Cmax médio/C24médio é cerca de 2,8:1 a cerca de 1,1:1.
23. Método, de acordo com a reivindicação 19,CARACTERIZADO pelo fato de que a razão de Cmax médio/C24médio é cerca de 2:1 a cerca de 1,1:1.
24. Método, de acordo com a reivindicação 19,CARACTERIZADO pelo fato de que a razão de Cmax/C24 médio écerca de 1,5:1 a cerca de 1,1:1.
25. Método que compreende administrar a umpaciente uma forma de dosagem oral, CARACTERIZADO pelo fatode que compreende lecozotan e um veículo farmaceuticamenteaceitável e obter uma concentração plasmática máxima média(Cmax) em uma população de pacientes e uma concentraçãoplasmática média de 12 horas (Cx2) em uma população depacientes, na qual uma razão de Cmax médio/C12 médio é cercade 3:1 a cerca de 0,5:1.
26. Método, de acordo com a reivindicação 18,CARACTERIZADO pelo fato de que a razão de Cmax médio/Ci2médio é cerca de 2:1 a cerca de 1,1:1.
27. Método, de acordo com a reivindicação 18,CARACTERIZADO pelo fato de que a razão de Cmax médio/Ci2médio é cerca de 1,5:1 a cerca de 1,1:1.
28. Método para minimizar um efeito colateraladverso associado com a administração de lecozotan a umpaciente, CARACTERIZADO pelo fato de que compreendeadministrar a um paciente uma forma de dosagem oral quecompreende lecozotan e um veículo farmaceuticamenteaceitável e obter uma concentração plasmática máxima (Cmax)em um paciente e uma concentração plasmática de 24 horas(C24) em um paciente, em que uma razão média de Cmax/C24 emuma população de pacientes é cerca de 5:1 a cerca de 1,1:1.
29. Método, de acordo com a reivindicação 28,CARACTERIZADO pelo fato de que os valores de Cmax e C24 sãomedidos após a administração de uma dose única da forma dedosagem oral a um paciente.
30. Método para minimizar um efeito colateraladverso associado com a administração de lecozotan a umpaciente, CARACTERIZADO pelo fato de que compreendeadministrar a um paciente uma forma de dosagem oral quecompreende lecozotan e um veículo farmaceuticamente aceitá-vel e obter uma concentração plasmática máxima (Cmax) em umpaciente e uma concentração plasmática de 24 horas (C24) emum paciente, em que uma razão média de Cmax/C24 em umapopulação de pacientes é cerca de 2,4:1 a cerca de 1,1:1.
31. Método, de acordo com a reivindicação 30,CARACTERIZADO pelo fato de que os valores de Cmax e C24 sãomedidos em estado estacionário em uma população em jejum.
32. Método, para minimizar um efeito colateraladverso associado com a administração de lecozotan a umpaciente, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:identificar um paciente com risco de um efeitocolateral adverso através da administração de lecozotan; eadministrar a um paciente uma forma de dosagemoral que compreende lecozotan e um veículo farmaceuticamenteaceitável e obter uma concentração plasmática máxima (Cmax)em um paciente e uma concentração plasmática de 24 horas(C24) em um paciente, em que uma razão média de Cmax/C24 emuma população de pacientes é cerca de 5:1 a cerca de 1,1:1.
33. Método, de acordo com a reivindicação 32,CARACTERIZADO pelo fato de que os valores de Cmax e C24 sãomedidos após a administração de uma dose única da forma dedosagem oral a um paciente.
34. Método, de acordo com a reivindicação 32,CARACTERIZADO pelo fato de que o efeito colateral adverso édor de cabeça, vertigem, parestesia, visão anormal, zumbido,ou uma combinação destes.
35. Método, de acordo com a reivindicação 32,CARACTERIZADO pelo fato de que a incidência dos efeitoscolaterais adversos é reduzida.
36. Método para minimizar um efeito colateraladverso associado com a administração de lecozotan a umpaciente, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende;identificar um paciente com risco de um efeitocolateral adverso através da administração de lecozotan; eadministrar a um paciente uma forma de dosagemoral que compreende lecozotan e um veículo farmaceuticamenteaceitável e obter uma concentração plasmática máxima (Cmax)em um paciente e uma concentração plasmática de 24 horas(C24) em um paciente, em que uma razão média de Cmax/C24 emuma população de pacientes é cerca de 2,4:1 a cerca de 1,1:1.
37. Método, de acordo com a reivindicação 36,CARACTERIZADO pelo fato de que os valores de Cmax e C24 sãomedidos em estado estacionário em uma população em jejum.
38. Método, de acordo com a reivindicação 36,CARACTERIZADO pelo fato de que o efeito colateral adverso édor de cabeça, vertigem, parestesia, visão anormal, zumbido,ou uma combinação destes.
39. Método, de acordo com a reivindicação 36,CARACTERIZADO pelo fato de que a incidência dos efeitoscolaterais adversos é reduzida.
40. Método para administrar lecozotan a umpaciente, sendo que o método é CARACTERIZADO pelo fato deque compreende administrar ao paciente uma forma de dosagemoral que compreende lecozotan e um veículo farmaceuticamenteaceitável, em que a forma de dosagem apresenta um perfil dedissolução in vitro quando medida em um aparelho dedissolução USP tipo II a 50 rpm, em 900 mL de USP tampão defosfato pH 6,8 a 37°C e um peso é usado for cada forma dedosagem, em que:não mais que 40% de lecozotan é liberado a cercade 2 horas de medições no dito aparelho; ecerca de 50% a cerca de 85% de lecozotan éliberado a cerca de doze horas de medições no dito aparelho.
41. Método para administrar lecozotan a umpaciente, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreendeadministrar uma forma de dosagem oral que compreendelecozotan e um veículo farmaceuticamente aceitável a umpaciente, e(i) obter um Cmax médio em uma população depacientes que é menos que o Cmax médio obtido pela adminis-tração de uma dose equivalente de lecozotan de umaformulação de liberação imediata à população de pacientes;(ii) obter um tmax médio em uma população depacientes que é maior que o tmax obtido pela administração deuma dose equivalente de lecozotan de uma formulação deliberação imediata à população de pacientes; e(iii) obter uma curva de concentração de lecozotancom o tempo, a curva tendo uma área sob a curva (AUC) em umapopulação de pacientes que é substancialmente a mesma da AUCobtida pela administração de uma dose equivalente delecozotan de uma forma de dosagem de liberação imediata àpopulação de pacientes.
42. Método, de acordo com a reivindicação 41,CARACTERIZADO pelo fato de que a forma de dosagem oral obtémum Cmax médio cerca de 100 ng/mL ou menos.
43. Método, de acordo com a reivindicação 42,CARACTERIZADO pelo fato de que o Cmax é medido após aadministração de uma dose única da forma de dosagem oral.
44. Método, de acordo com a reivindicação 43,CARACTERIZADO pelo fato de que a forma de dosagem oralcompreende cerca de 5 mg de lecozotan.
45. Método, de acordo com a reivindicação 41,CARACTERIZADO pelo fato de que a forma de dosagem oral obtémum tmax médio cerca de 4 horas a cerca de 8 horas.
46. Método, de acordo com a reivindicação 41,CARACTERIZADO pelo fato de que a forma de dosagem oral obtémum AUC médio que é cerca de 2.00 0 a cerca de 2.50 0 ng h/mL.
47. Método, de acordo com a reivindicação 46,CARACTERIZADO pelo fato de que a AUC média é medida após aadministração de uma dose única da forma de dosagem oral.
48. Método, de acordo com a reivindicação 47,CARACTERIZADO pelo fato de que a forma de dosagem oralcompreende cerca de 5 mg de lecozotan.
49. Método, de acordo com a reivindicação 41,CARACTERIZADO pelo fato de que a forma de dosagem oral obtémum Cmax médio de menos que 4 00 ng/mL.
50. Método, de acordo com a reivindicação 49,CARACTERIZADO pelo fato de que a forma de dosagem oral obtémum Cmax médio cerca de 3 50 ng/mL.
51. Método, de acordo com a reivindicação 49,CARACTERIZADO pelo fato de que o Cmax é medido em estadoestacionário em uma população em jejum.
52. Método, de acordo com a reivindicação 51,CARACTERIZADO pelo fato de que 10 mg de lecozotan sãoadministrados diariamente ao paciente.
53. Método, de acordo com a reivindicação 41,CARACTERIZADO pelo fato de que a forma de dosagem oral obtémum tmax médio cerca de 4 horas a cerca de 8 horas.
54. Método, de acordo com a reivindicação 41,CARACTERIZADO pelo fato de que a forma de dosagem oral obtémum AUC médio que é cerca de 5.500 a cerca de 6.3 00 ng h/mL.
55. Método para minimizar um efeito colateraladverso associado com a administração de lecozotan a umpaciente, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreendeadministrar uma forma de dosagem oral que compreendelecozotan e um veículo farmaceuticamente aceitável a umpaciente, e(i) obter um Cmax médio em uma população de paci-entes que é menos que o Cmax médio obtido pela administraçãode uma dose equivalente de lecozotan de uma formulação deliberação imediata à população de pacientes;(ii) obter um tmax médio em uma população depacientes que é maior que o tmax obtido pela administração deuma dose equivalente de lecozotan de uma formulação deliberação imediata à população de pacientes; e(iii) obter uma curva de concentração de lecozotancom o tempo, a curva tendo uma área sob a curva (AUC) em umapopulação de pacientes que é substancialmente a mesma da AUCobtida pela administração de uma dose equivalente delecozotan de uma forma de dosagem de liberação imediata àpopulação de pacientes.
56. Método para minimizar um efeito colateraladverso associado com a administração de lecozotan a umpaciente, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:identificar um paciente com risco de um efeitocolateral adverso através da administração de lecozotan; eadministrar ao paciente uma forma de dosagem oralque compreende lecozotan e um veículo farmaceuticamenteaceitável ao paciente; e(i) obter um Cmax médio em uma população depacientes que é menos que o Cmax médio obtido pelaadministração de uma dose equivalente de lecozotan de umaformulação de liberação imediata â população de pacientes;(ii) obter um tmax médio em uma população depacientes que é maior que o tmax médio obtido pelaadministração de uma dose equivalente de lecozotan de umaformulação de liberação imediata à população de pacientes; e(iii) obter uma curva de concentração de lecozotancom o tempo, a curva tendo uma área sob a curva (AUC) em umapopulação de pacientes que é substancialmente a mesma da AUCobtida pela administração de uma dose equivalente delecozotan de uma forma de dosagem de liberação imediata àpopulação de pacientes.
57. Método de tratar doença de Alzheimer em umpaciente, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende adminis-trar uma formulação de liberação prolongada de lecozotan aopaciente.
58. Uso de lecozotan na preparação de um medica-mento na forma de uma forma de dosagem oral, CARACTERIZADOpelo fato de que compreende lecozotan e um veículofarmaceuticamente aceitável e obtém uma concentraçãoplasmática máxima (Cmax) em um paciente e uma concentraçãoplasmática de 24 horas (C24) em um paciente, sendo que umarazão média de Cmax/C24 em uma população de pacientes écerca de 5:1 a cerca de 1,1:1.
59. Uso de lecozotan na preparação de um medica-mento na forma de uma forma de dosagem oral, CARACTERIZADOpelo fato de que compreende lecozotan e um veículofarmaceuticamente aceitável e obtém uma concentraçãoplasmática máxima (Cmax) em um paciente e uma concentraçãoplasmática de 24 horas (C24) em um paciente, sendo que umarazão média de Cmax/C24 em uma população de pacientes écerca de 2,4:1 a cerca de 1,1:1.
60. Uso de lecozotan na preparação de um medica-mento na forma de uma forma de dosagem oral, CARACTERIZADOpelo fato de que compreende lecozotan e um veículofarmaceuticamente aceitável e que obtém uma concentraçãoplasmática máxima média (Cmax) em uma população de pacientese uma concentração plasmática média de 24 horas (C24) em umapopulação de pacientes, sendo que uma razão de Craax médio/C24médio é cerca de 5:1 a cerca de 0,5:1.
61. Uso de lecozotan na preparação de um medica-mento na forma de uma forma de dosagem oral, CARACTERIZADOpelo fato de que compreende lecozotan e um veículo farmaceu-ticamente aceitável e obtém uma concentração plasmáticamáxima média (Cmax) em uma população de pacientes e umaconcentração plasmática média de 12 horas (C12) em umapopulação de pacientes, sendo que uma razão de Cmax médio/Ci2médio é cerca de 3:1 a cerca de 0,5:1.
62. Uso de lecozotan na preparação de um medica-mento na forma de uma forma de dosagem oral para minimizarum efeito colateral adverso associado com a administração delecozotan a um paciente, CARACTERIZADO pelo fato de que aforma de dosagem oral compreende lecozotan e um veículofarmaceuticamente aceitável e obtém uma concentração plasmá-tica máxima (Cmax) em um paciente e uma concentraçãoplasmática de 24 horas (C24) em um paciente, sendo que umarazão média de Cmax/C24 em uma população de pacientes écerca de 5:1 a cerca de 1,1:1.
63. Uso de lecozotan na preparação de um medica-mento na forma de uma forma de dosagem oral para minimizarum efeito colateral adverso associado com a administraçãode lecozotan a um paciente, CARACTERIZADO pelo fato de quea forma de dosagem oral compreende lecozotan e um veículofarmaceuticamente aceitável e que obtém uma concentraçãoplasmática máxima (Cmax) em um paciente e uma concentraçãoplasmática de 24 horas (C24) em um paciente, sendo que umarazão média de Cmax/C24 em uma população de pacientes écerca de 2,4:1 a cerca de 1,1:1.
64. Uso de lecozotan na preparação de um medica-mento na forma de uma forma de dosagem oral CARACTERIZADOpelo fato de que compreende lecozotan e um veículofarmaceuticamente aceitável, sendo que a forma de dosagemapresenta um perfil de dissolução in vitro quando medido emum aparelho de dissolução USP tipo II a 50 rpm, em 900 mL deUSP pH tampão de fosfato 6,8 a 3 7°C e um peso é usado paracada forma de dosagem, em que:não mais que 40% de lecozotan são liberados acerca de 2 horas de medições no dito aparelho; ecerca de 50% a cerca de 85% de lecozotan éliberado a cerca de doze horas de medições no dito aparelho.
65. Uso de lecozotan na preparação de um medica-mento na forma de uma forma de dosagem oral, CARACTERIZADOpelo fato de que compreende lecozotan e um veículofarmaceuticamente aceitável a um paciente; e(i) obter um Cmax médio em uma população depacientes que é menos que o Cmax médio obtido pela adminis-tração de uma dose equivalente de lecozotan de uma formu-lação de liberação imediata à população de pacientes;(ii) obter um tmax médio em uma população depacientes que é maior que o tmax obtido pela administração deuma dose equivalente de lecozotan de uma formulação deliberação imediata à população de pacientes; e(iii) obter uma curva de concentração de lecozotancom o tempo, a curva tendo uma área sob a curva (AUC) em umapopulação de pacientes que é substancialmente a mesma da AUCobtida pela administração de uma dose equivalente delecozotan de uma forma de dosagem de liberação imediata àpopulação de pacientes.
66. Uso de lecozotan na preparação de um medica-mento na forma de uma forma de dosagem oral, CARACTERIZADOpelo fato de que compreende lecozotan e um veículofarmaceuticamente aceitável a um paciente; e(i) obter um Cmax médio em uma população depacientes que é menos que o Cmax médio obtido pelaadministração de uma dose equivalente de lecozotan de umaformulação de liberação imediata à população de pacientes;(ii) obter um tmax médio em uma população depacientes que é maior que o tmax obtido pela administração deuma dose equivalente de lecozotan de uma formulação deliberação imediata à população de pacientes; e(iii) obter uma curva de concentração de lecozotancom o tempo, a curva tendo uma área sob a curva (AUC) em umapopulação de pacientes que é substancialmente a mesma da AUCobtida pela administração de uma dose equivalente delecozotan de uma forma de dosagem de liberação imediata àpopulação de pacientes.
67. Uso de lecozotan na preparação de um medica-mento na forma de uma forma de dosagem oral para minimizarum efeito colateral adverso associado com a administração delecozotan a um paciente, CARACTERIZADO pelo fato de quecompreende:identificar um paciente com risco de um efeitocolateral adverso através da administração de lecozotan; eadministrar ao paciente uma forma de dosagem oralque compreende lecozotan e um veículo farmaceuticamenteaceitável ao paciente; e(i) obter um Cmax médio em uma população depacientes que é menos que o Cmax médio obtido pela adminis-tração de uma dose equivalente de lecozotan de umaformulação de liberação imediata à população de pacientes;(ii) obter um tmax médio em uma população depacientes que é maior que o tmax médio obtido pela adminis-tração de uma dose equivalente de lecozotan de uma formu-lação de liberação imediata à população de pacientes; e(iii) obter uma curva de concentração de lecozotancom o tempo, a curva tendo uma área sob a curva (AUC) em umapopulação de pacientes que é substancialmente a mesma da AUCobtida pela administração de uma dose equivalente delecozotan de uma forma de dosagem de liberação imediata àpopulação de pacientes.
68. Uso, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 57 a 66, CARACTERIZADO pelo fato de que o medica-mento é para o tratamento de tratar doença de Alzheimer emum paciente.
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