BRPI0615794A2

BRPI0615794A2 - piridilsulfonamidil-pirimidinas para a prevenção de falha de enxerto de vaso sangüìneo

Info

Publication number: BRPI0615794A2
Application number: BRPI0615794-7A
Authority: BR
Inventors: Christoph Schumacher; Jessica Mann
Original assignee: Speedel Pharma Ag
Priority date: 2005-09-12
Filing date: 2006-09-11
Publication date: 2011-05-24
Also published as: WO2007031501A2; US20100160358A1; WO2007031501A3; EP1924325A2; JP2009507890A; CN101257947A

Abstract

PIRIDILSULFONAMIDIL-PIRIMIDINAS PARA A PREVENçãO DE FALHA DE ENXERTO DE VASO SANGUìNEO. A presente invenção refere-se ao uso de um composto da fórmula (I), em que R~ 1~ é piridila ou tiazolila, qualquer uma das quais pode ser opcionalmente substituida por C~ 1-8~ alquila ou C~ 2.8~ alquenila; e a) R~ 2~ é metóxi e n é zero ou um; ou b) R~ 2~ é cloro e n é zero; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis para a prevenção da falha de enxerto de vaso sanguíneo nos pacientes que foram submetidos à cirurgia de enxerto de desvio de artéria.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PIRIDILSUL-FONAMIDIL-PIRIMIDINAS PARA A PREVENÇÃO DE FALHA DE ENXER-TO DE VASO SANGÜÍNEO".

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a um novo medicamento/métodopara a prevenção da falha de enxerto de vaso sangüíneo nos pacientes queforam submetidos ao enxerto de desvio de artéria, o qual compreende o usode piridilsulfonamido pirimidinas específicas.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

O desenvolvimento e a implementação da cirurgia de enxerto dedesvio de artéria têm sintomas aliviados e uma sobrevivência incrementadanos pacientes com aterosclerose sintomática e assintomática, uma doençaque é a causa principal da morte no mundo ocidental. As indicações parauma operação foram expandidas a uma diversidade de síndromes clínicas esubconjuntos anatômicos de pacientes com doença cardíaca isquêmica e/oudoença oclusiva arterial periférica. Estas incluem pacientes com angina pec-toris estável e instável, pacientes com infarto do miocárdio agudo, pacientescom isquemia silenciosa, sobreviventes da morte cardíaca súbita, pacientescom anormalidades coronárias congênitas, e pacientes que apresentam fa-lha cardíaca congestiva secundária à isquemia reversível. O benefício clínicoprincipal da cirurgia de enxerto de desvio de artéria coronária está relaciona-do ao alívio da isquemia e a prevenção de eventos do miocárdio subseqüen-tes. O desvio cirúrgico de doença oclusiva arterial periférica fornece um meioeficaz para restaurar o fluxo do sangue na extremidade inferior e tem sidouma terapia padrão para pacientes com claudicação com incapacidade ouisquemia crítica dos membros. Portanto, a patência do enxerto de desvioprecoce e tardia e a progressão limitadora da doença na circulação coroná-ria e periférica nativa, respectivamente, e no conduto do desvio são da maisalta importância.

A veia de safena autológa ainda é, apesar das vantagens supor-tadas para o uso de enxertos arteriais, o conduto de desvio da coronária ouinfrainguinal mais comumente usado, e é particularmente eficaz nos pacien-tes com doença de múltiplos vasos e diabetes. Infelizmente, os resultados alongo prazo da cirurgia de enxerto de desvio de artéria são limitados pelaestenose e pelos vasos enxertados de oclusão subseqüente que resultamem taxas de falhas de 20% e de 50% em 5 anos e em 10 anos, respectiva-mente (Campeau et al., Circulation, 1983, volume 68, página Il 1-7; Vaislic etal., Union Med Can, 1983, volume 112, páginas 229-234, Whittemore andBelkin, Vasc. Surgery, volume 1, páginas 794-814). A falha de enxerto deveia ou de artéria pode ser tratada com a operação de repetição ou a revas-cularização percutânea. No entanto, a operação de repetição é associadacom uma mortalidade e uma morbidez elevadas. Além disso, o tratamentopercutâneo da doença de enxerto de vaso é complicado por uma taxa eleva-da de complicações de processo e a longo prazo devido aos fenômenos in-ter-relacionados de embolização distai, fluxo lento ou nenhum refluxo, infartodo miocárdio de periprocedimento e a restenose subseqüente. Portanto, aprevenção da estenose de enxerto ao invés do tratamento de uma lesão es-tabelecido deve causar um impacto significativo na patência a longo prazo e,em vista do grande número de pacientes que recebem enxertos de desviode veia ou de artéria, o desenvolvimento de abordagens terapêuticas pre-ventivas é um importante objetivo.

Depois da cirurgia de desvio de artéria coronária ou periférica, ovaso enxertado é exposto a um fluxo e uma pressão aumentados do sangueno sistema arterial. Acredita-se que as alterações resultantes na tensão decisalhamento e de parede, assim como o ferimento endotelial em conse-qüência do enxerto de desvio, contribuem com a vasculopatia subseqüenteque conduz à hiperplasia intimai (neointima). O espessamento do enxerto deveia ou de artéria é determinado pelo espessamento mediai e formação deneotinima aumentados. A migração e a proliferação de células de músculoliso em resposta a um hospedeiro de fatores de crescimento e citocinas libe-rados, incluindo o fator de crescimento derivado de plaquetas, a trombina e aendotelina-1, desempenham papéis-chave no desenvolvimento da hiperpla-sia intimai. A hiperplasia neointimal pode conduzir a um compromisso dolúmen, à redução do fluxo de sangue e à falha de enxerto subseqüente.DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a compostos da fórmula (I)

<formula>formula see original document page 4</formula>

em que

R1 é piridila ou tiazolila, qualquer uma das quais pode ser opcio-nalmente substituída por C1-8 alquila ou C2-8 alquenila; e

a) R2 é metóxi e η é zero ou um; ou

b) R2 é cloro e η é zero,

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

A presente invenção refere-se ao uso de um composto da fórmu-Ia (I) para a fabricação de um medicamento para a prevenção da falha deenxerto de vaso sangüíneo após o enxerto de desvio de artéria em mamífe-ros, em especial nos seres humanos. O desvio pode ocorrer com os vasossangüíneos de fenótipo venoso ou arterial tais como a veia de safena ou cu-bital e a artéria da mamária (torácica) ou a artéria gastroepiplóica, respecti-vãmente. Os vasos sangüíneos preferidos são de natureza autóloga. O vasopode ser implantado em uma artéria coronária para um enxerto de desvio deartéria coronária (CABG), ou em uma artéria periférica tal como a artéria fe-moral, para o enxerto de desvio femoropopliteal, femorocrural ou a cirurgiade desvio infrainguinal (IIBS).

Além disso, a presente invenção refere-se a um método para aprevenção da falha tardia de enxerto de vaso sangüíneo após a cirurgia deenxerto de desvio de artéria, o qual compreende a administração de umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) a umindivíduo, de preferência um ser humano ou um animal mamífero.

O termo "prevenção", tal como usado por toda a descrição dapresente invenção, também deve incluir "tratamento" e "retardamento daprogressão". Em particular, o termo "prevenção" compreende a prevençãoda estenose de vaso ou o prolongamento da patência de vaso, e desse mo-do a redução de falhas de enxerto, a redução de intervenções farmacológi-cas ou cirúrgicas necessárias e a redução de taxas de mortalidade.

As sulfonamidas da presente invenção são conhecidas comoinibidoras de receptores de endotelina, e um método de preparação é descri-to no pedido de patente WO 00/52007.

Mais particularmente, a presente invenção refere-se aos seguin-tes compostos da fórmula (I) em que R1 é de preferência 2-piridila ou 2-tiazolila, cada uma delas opcionalmente substituída por C1-8 alquila ou C2.8alquenila, e com mais preferência, 2-piridila, opcionalmente substituída porC1-8 alquila ou C2.8 alquenila. C1-8 alquila ou C2-8 alquenila são radicais decadeia ramificada ou linear, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila,n-butila, isobutila, t-butila, vinila, 1-propenila, alila, isopropenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, e similares ainda. São preferidos os ditos radicais quetêm até (e incluindo) quatro átomos de carbono. A substituição mais preferi-da é por um grupo metila.

São particularmente preferidos os compostos da fórmula (I) emque Ri é 2-piridila opcionalmente substituída por C1-8 alquila; e R2 é metóxi eη é zero, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

O mais preferido de todos é a {6-metóxi-5-(2-metóxi-fenóxi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il}-amida de ácido 5-metil-piridina-2-sulfônico.

O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" compreende saisdos compostos da fórmula (I) com ácidos inorgânicos ou orgânicos tais comoo ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido nítrico, o ácido sulfúrico, o áci-do fosfórico, o ácido cítrico, o ácido fórmico, o ácido maléico, o ácido acético,o ácido succínico, o ácido tartárico, o ácido metano sulfônico, o ácido p-toluenosulfônico, e similares ainda, que não tóxicos aos mamíferos. Ele tam-bém inclui sais com bases inorgânicas ou orgânicas, tais como sais de me-tais alcalinos tais como os sais de sódio e de potássio, sais de metais alcali-no terrosos tais como os sais de cálcio e de magnésio, sais de N-metil-D-glutamina, e sais com aminoácidos tais como a arginina, a lisina, e similaresainda.

Deve ser apreciado que os compostos da fórmula (I) da presenteinvenção podem ser derivatizados em grupos funcionais para obter deriva-dos de pró-fármacos que têm a capacidade de se converter in vivo de voltanos compostos originais. Além disso, quaisquer equivalentes fisiologicamen-te aceitáveis dos compostos da fórmula geral (I), que têm a capacidade deproduzir os compostos originais da fórmula geral (I) in vivo, estão dentro doâmbito da presente invenção.

Tal como mencionado acima, o uso do composto da fórmula (I)para a fabricação de um medicamento para a prevenção da falha de enxertode vaso sangüíneo depois da cirurgia de enxerto de desvio de artéria é umobjeto da presente invenção, cuja fabricação compreende a transformaçãode um ou mais compostos da fórmula (I) e, caso desejado, uma ou mais ou-tras substâncias terapeuticamente valiosas, em uma forma de administraçãofarmacêutica.

As composições farmacêuticas podem ser administradas oral-mente, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, pílu-las revestidas com açúcar, cápsulas de gelatina dura ou mole, soluções,emulsões ou suspensões. A administração também pode ocorrer retalmente,por exemplo, ao usar supositórios; local ou percutaneamente, por exemplo,ao usar pomadas, cremes, géis, soluções ou stents intravenosos revestidosdo composto, bem como bainhas extravasculares; ou parenteralmente, porexemplo, intravenosamente, intramuscularmente, subcutaneamente, intrate-calmente ou transdermalmente ao usar, por exemplo, soluções injetáveis.Além disso, a administração pode ocorrer como um preparado sublingual ouoptalmológico ou como um aerossol, por exemplo, na forma de um spray.

Para a preparação dos comprimidos, comprimidos revestidos,pílulas revestidas com açúcar ou cápsulas de gelatina dura, o composto dapresente invenção pode ser misturado com excipientes inorgânicos ou orgâ-nicos farmaceuticamente inertes. Os exemplos de excipientes apropriadospara comprimidos, pílulas revestidas com açúcar ou cápsulas de gelatinadura incluem a lactose, o amido de milho ou os seus derivados, talco e oácido esteárico ou os seus sais.

Os excipientes apropriados para o uso com as cápsulas de gela-tina mole podem incluir, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióissemi-sólidos ou líquidos.

Os excipientes úteis para a preparação de soluções e de xaro-pes podem incluir, por exemplo, a água, polióis, a sacarose, o açúcar inverti-do e a glicose.

Os excipientes úteis para a preparação de soluções injetáveispodem incluir, por exemplo, a água, álcoois, polióis, a glicerina e óleos vege-tais.

Os excipientes úteis para a preparação de supositórios e de ou-tras aplicações locais ou percutâneas podem incluir, por exemplo, óleos na-turais ou endurecidos, ceras, gorduras e polióis semi-sólidos ou líquidos.

Os exemplos a seguir ilustram possíveis formas de administra-ção:

Os comprimidos que contêm os seguintes ingredientes podemser produzidos de uma maneira convencional:

INGREDIENTES MG POR COMPRIMIDO

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As cápsulas que contêm os seguintes ingredientes podem serproduzidas de uma maneira convencional:

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As soluções de injeção podem ter a seguinte composição:

<table>table see original document page 7</column></row><table><table>table see original document page 8</column></row><table>

As composições farmacêuticas também podem conter agentesconservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizates, agentes umec-tantes, emulsificantes, adoçantes, corantes, odorantes, sais para a variaçãoda pressão osmótica, tampões, agentes de revestimento ou antioxidantes.Tal como acima mencionado, elas também podem conter outros agentesterapeuticamente valiosos.

Um pré-requisito é que todos os adjuvantes usados na fabrica-ção dos preparados sejam em geral reconhecidos como seguros.

As formas preferidas de uso incluem a administração intraveno-sa, intramuscular ou oral, e a mais preferida é a administração oral. As do-sagens em que os compostos da fórmula (I) são administrados em quantida-des terapeuticamente eficazes, isto é, de prevenção contra a falha de enxer-to, dependem da natureza do ingrediente ativo específico, da idade e dosrequisitos do paciente, e do modo de aplicação. Em geral, dosagens de cer-ca de 0,001 a 10 mg/kg do peso do corpo por dia são levadas em consideração.

Os compostos da fórmula (I) também podem ser administradosem combinação com fármacos anti-hipertensivos, fármacos hipoglicêmicos,fármacos moduladores de lipídios, fármacos anti-angino, fármacos-antiarrítmicos, fármacos anti-trombóticas, fármacos inibidores da agregaçãode plaquetas, fármacos fibrinolíticos, fármacos antiinflamatórios, agentesanti-infecção, fármacos imunomoduladores e/ou fármacos antiproliferativos.

Além disso, os compostos podem ser administrados em combinação comfármacos que agem como bloqueadores de receptores, inibidores da proteí-na quinase, moduladores de canais de íons, anti-oxidantes, com fármacosque agem nas proteínas, tais como fibrinogênio e metaloproteinases de matriz.

Os exemplos de fármacos anti-hipertensivos incluem o aliskiren,amlodipine, benazepril, candesartan, captopril, diltiazem, enalapril, eplenero-ne, eprosartan, felodipine, fosinopril, irbesartan, isradipine, lisinopril, losartan,moexipril, nicardipine, nifedipine, nisoldipine, olmesartan, perindopril, quina-pril, ramipril, sildenafil, spironolactone, telmisartan, trandolapril, valsartan everapamil;

os exemplos de fármacos hipoglicêmicos incluem a insulina, re-paglinide, nateglinide, glimepiridum, glibenclamidum, gliclazidum, glipizidum,glibornuridum, metformin, miglitol, acarbose, muraglitazar, pioglitazone, rosi-glitazone e tesaglitazar;

os exemplos de fármacos moduladores de lipídios incluem ator-vastatin, clofibrate, ezetimibe, fenofibrate, fluvastatin, gemfibrozil, lovastatin,pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin;

os exemplos de inibidores da proteína quinase incluem imatinib,midastaurin, ruboxistaurin e staurosporine;

os exemplos de fármacos anti-angina incluem acebutolol, carve-dilol, trinitrato de glicerila, mononitrato ou dinitrato de isosorbide, labetalol,metoprolol, nadolol, nitroglicerina, pindolol, propanolol, timolol;

os exemplos de fármacos-antiarrítmicos incluem a adenosina,amiodarone, atropina, bretilium, digoxine, disopiramide, dofetilide, flecainide,lidocaina, procainamida, propafenone, quinidina, sotalol, tocainide;

os exemplos de fármacos anti-trombóticos incluem acenocouma-rol, argatroban, bivalirudin, cilostazol, desirudin, fondaparinux, idraparinux,lepirudin, pentoxifilline, pheprocoumon, warfarin, ximelagatran, bem como aheparina não fracionada e agentes de heparina de baixo peso molecular;

os exemplos de fármacos inibidores da agregação de plaquetasincluem abciximab, ácido acetil salicílico, clopidogrel, eptifibatide, ticlopidinae tirofiban;

os exemplos de agentes fibrinolíticos incluem alfimeprase, alte-plase, lanteplase, microplasmin, reteplase, streptokinase e urokinase;

os exemplos de fármacos antiinflamatórios incluem adalimumab,betametasone, dexametasone, etanercept, infliximab e prednisone;

os exemplos de agentes anti-infecção incluem aminoglicosidestais como a estreptomicina; cefalosporinas tais como cefaclor, ceftriaxone ecefuroxime; macrolides tais como a eritromicina e a azitromicina; penicilinastais como a amoxicilina e a penicilina G; quinolonas tais como ciprofloxacin,norfloxacin e gatifloxacin; sulfonamidas tais como trimetoprim e sulfametoxa-zol; tetraciclinas tais como a minociclina e a doxicilina;

os exemplos de fármacos imuno-moduladores incluem alefacept,azatioprine, basiliximab, ciclosporine, everolismus, murmonab, micophenola-te, pimecrolismus, rapamicin, sirolsimus e tacrolismus;

os exemplos de fármacos antiproliferativos incluem cetuximab,docetaxel, edifoligide, gefitinib, paclitaxel e taxol.

A eficácia dos compostos da fórmula (I) na prevenção da falhade enxerto de vaso sangüíneo depois da cirurgia de enxerto de desvio deartéria pode ser demonstrada ao empregar o procedimento descrito a seguirno exemplo. O exemplo ilustra a presente invenção e não se presta a limitara invenção à realização especificamente descrita.

EXEMPLO

Os procedimentos experimentais para demonstrar a capacidadedos compostos da fórmula (I) para a prevenção de falha de enxerto de vasosangüíneo após a cirurgia de enxerto de desvio de artéria coronária descre-vem o uso do modelo animal para a hiperlipidemia dependente de dieta e aaterosclerose tal como esboçado a seguir. O modelo da doença de enxertode veia consiste em interposições venosas colocadas nas artérias da caróti-da de camundongos ApoA3Leiden hipercolesterolêmicos. Este modelo refle-te melhor os estímulos ateroscleróticos subjacentes complexos que condu-zem a oclusões de vasos e subseqüentemente falhas de enxerto tal comoobservado clinicamente em pacientes.

Animais e Tratamento. O modelo de murino da doença de enxer-to de veia e os procedimentos experimentais ilustrados seguem basicamentea descrição na referência: Schepers et al., Journal of Vascular Surgery,2006, volume 43, páginas 809-815. São usados camundongos ApoE3Leidenmachos em um fundo de C57/BL6 de 14 a 20 semanas de existência. Osanimais são alimentados com uma dieta de elevado teor de gordura enrique-cida com colesterol (1% de colesterol e 0,05% de colato; Arie Blok1 Worden,Holanda) começando três semanas antes da experiência. Todos os camun-dongos recebem a água e a comida ad libitum. Os níveis de colesterol dosoro são determinados duas vezes, isto é, uma semana antes do começo daexperiência e antes de sacrificar os animais.

Os camundongos são divididos aleatoriamente em dois grupos.

Um grupo (n = 8) recebe 3 - 30 mg/kg do composto da fórmula (I) dissolvidona água de beber. A dose diária do fármaco é baseada em um consumo diá-rio de água de 3 ml por camundongo. O outro grupo (n = 8) recebe placeboem sua água de beber e serve para controlar os resultados experimentais. Aduração total do tratamento é de 28 dias.

Antes da cirurgia, os camundongos são anestesiados com mida-zolam (5 mg/kg; Roche, Basel, Suíça), medetomidina (0,5 mg/kg; Oriaon,Helsinli, Finlândia) e fentanil (0,05 mg/kg; Janssen, Geel, Bélgica). Uma in-terposição venosa na artéria da carótida é colocada em cada camundongo.Resumidamente esboçado, a artéria da carótida comum é dissecada livre dabifurcação na extremidade distai para a extremidade proximal. A artéria écortada no meio e bainhas são colocadas na extremidade de ambos os la-dos. Subseqüentemente, ambas as extremidades da artéria são dobradassobre as bainhas e ligadas com uma ligadura de seda 8-0. A vena cava écolhida dos camundongos doadores geneticamente idênticos e enxertadaentre as duas extremidades da artéria ao envolver as extremidades da veiasobre a bainha da artéria e ao ligar uma na outra com uma sutura de seda 8-0. A pulsação vigorosa na veia enxertada confirma o enxerto bem-sucedido.Na morte, os animais são perfusados in vivo com formaldeído a 4% por cin-co minutos. Os enxertos da veia são colhidos e fixados durante toda a noiteem formaldeído a 4%, desidratados e embebidos em parafina.

Quantificação do espessamento e da imunohistoquímica do en-xerto de veia. Vinte e oito dias após a cirurgia, os camundongos são subme-tidos à eutanásia e os enxertos de veia são colhidos e embebidos em parafi-na. As seções transversais em série do enxerto de veia embebido são feitasatravés de todo o espécime e tingidas rotineiramente com hematoxilin-phloxin-saffron (HPS). Ao empregar seções transversais em série para aanálise, a superestimativa ou a subestimativa de um efeito de tratamentodevido a uma ocorrência distribuída de forma não igual do espessamento doenxerto de veia (tal como observado em enxertos de veia em seres humanose nas interposições de enxertos de veia de murinos) são impedidas.

A medição do espessamento de enxerto de veia nas veias a-mostradas é feita ao usar um software de análise de imagem (Qwin; Leica,Wetzlar, Alemanha). Devido ao fato que somente muito poucas camadas decélulas estão no meio de veias de murinos e que não há nenhuma fronteiramorfológica entre a neointima e o meio, o espessamento de enxerto de veia,isto é, as regiões entre o lúmen e os adventitia, é usado para definir a áreada lesão. Para cada camundongo, cinco seções transversais perpendicula-res igualmente espaçadas são usadas para determinar o espessamento daparede do vaso.

Toda a imunohistoquímica é executada em seções embebidasem parafina de enxertos de veia 28 dias após a cirurgia. A composição celu-lar dos enxertos de veia espessados é visualizada ao usar anticorpos contramacrófagos (AIA31240; Accurate Chemical, Wesbury, EUA), células T (CD3;Sereotec, Oxford, Reino Unido) e célula vasculares de músculo liso (actinade músculo alfa-liso; Amersham, Buckinghamshire, Reino Unido). O númerode células de músculo liso e de macrófagos é quantificado por uma análisemorfométrica auxiliada por computador (Qwin) e é expresso como a porcen-tagem de áreas actin-positivas ou áreas ΑΙΑ-positivas de músculo liso nasseções transversais. O número de T-linfócitos é determinado ao contar ascélulas CD3-positivas na parede do vaso de seis seções transversais igual-mente espaçadas por enxerto de veia e é dividido pela superfície da parededo vaso nessas seções transversais.

Análise estatística. Antes do início de cada experiência, uma a-nálise da potência é feita para obter braços de estudo estatisticamente dife-renciados. Os dados são apresentados como a média +/- SEM. As compa-rações de dados morfométricos de enxertos de veia de murinos são feitascom um teste de soma ordem de Mann-Whitney.

RESULTADOSOs níveis de colesterol do plasma pré-operativos não diferementre o grupo tratado com um composto da fórmula (I) e o grupo tratado complacebo. A quantificação do espessamento do enxerto de veia revela umespessamento drástico do vaso enxertado em comparação ao vaso não en-xertado e uma redução significativa da espessura de parede no grupo detratamento em comparação com o grupo de controle. A área Iuminal tambémé aumentada no vaso enxertado em comparação com o vaso não enxertado,e mais aumentos no grupo tratado com fármaco em comparação com o gru-po de controle (vide a Tabela I).

A composição celular do enxerto espessado tal como analisadopor imunohistoquímica revela um enxerto espessado principalmente com-posto por células de músculo liso e macrófagos. Além disso, um pequenonúmero de T-linfócitos está presente na parede do vaso. A área AIA-positivaque indica a infiltração de macrófagos é significativamente menor no grupode tratamento do fármaco em comparação com o grupo de controle. A áreaactin-positiva do músculo alfa-liso que indica a presença de células vascula-res de músculo liso também é maior no grupo de controle e é reduzida signi-ficativamente no grupo de tratamento do fármaco. Além disso, o número deT-linfócitos por milímetro quadrado é significativamente menor no grupo detratamento em comparação com o grupo de controle.

TABELA I:

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Claims

1. Uso de um composto da fórmula (I)em queR1 é piridila ou tiazolila, qualquer uma das quais pode ser opcio-nalmente substituídapor C1-8 alquila ou C2-8 alquenila; ea) R2 é metóxi e η é zero ou um; oub) R2 é cloro e η é zero,e seus sais farmaceuticamente aceitáveis,caracterizado pelo fato de servir para a fabricação de um medi-camento para a prevenção da falha de enxerto de vaso sangüíneo após acirurgia de enxerto de desvio de artéria.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que os vasos sangüíneos usados para o desvio da artéria são de fenótipovenoso ou arterial, tais como a veia de safena ou cubital e a artéria mamária(torácica) ou a artéria gastroepiplóica, respectivamente.

3. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelofato de que o vaso implantado pela cirurgia de enxerto de desvio de artéria éimplantado em uma artéria coronária para um enxerto de desvio de artériacoronária (CABG) ou em uma artéria periférica tal como o artéria femoralpara o enxerto de desvio femoropopliteal, femorocrural ou a cirurgia de des-vio infra-inguinal (IIBS).

4. Uso, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracteri-zado pelo fato de que o vaso implantado pela cirurgia de enxerto de desviode artéria é implantado em uma artéria coronária para um enxerto de desviode artéria coronária (CABG).

5. Uso, de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracteri-zado pelo fato de que o composto da fórmula (I) é [6-metóxi-5-(2-metóxi-fenóxi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida de ácido 5-metil-piridina sulfônico.

6. Método de prevenção de falha de enxerto de vaso sangüíneoapós a cirurgia de enxerto de desvio de artéria, caracterizado pelo fato decompreender a administração de uma quantidade eficaz de um composto dafórmula (I)<formula>formula see original document page 15</formula>em queRi é piridila ou tiazolila, qualquer uma das quais pode ser opcio-nalmente substituída por C1-8 alquila ou C2-8 alquenila; ea) R2 é metóxi e η é zero ou um; oub) R2 é cloro e η é zero,e seus sais farmaceuticamente aceitáveis,a um ser humano ou a um animal mamífero.

7. Método de tratamento, de acordo com a reivindicação 6, ca-racterizado pelo fato de que o composto da fórmula (I) é [6-metóxi-5-(2-metóxi-fenóxi)-2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida de ácido 5-metil-piridina sul-fônico.

8. Composição farmacêutica para a prevenção de falha de en-xerto de vaso sangüíneo após a cirurgia de enxerto de desvio de artéria, ca-racterizada pelo fato de compreenderA) um composto da fórmula (I)<formula>formula see original document page 15</formula>em queR1 é piridila ou tiazolila, qualquer uma das quais pode ser opcio-nalmente substituída por C1-8 alquila ou C2.8 alquenila; ea) R2 é metóxi e η é zero ou um; oub) R2 é cloro e η é zero,e seus sais farmaceuticamente aceitáveis,eB) um ou mais compostos adicionais selecionados do grupo quecompreende fármacos anti-hipertensivas, fármacos hipoglicêmicas, fármacosmoduladoras de lipídios, fármacos anti-angina, fármacos-antiarrítmicos, fár-macos anti-trombóticas, fármacos inibidoras da agregação de plaquetas,fármacos fibrinolíticas, fármacos antiinflamatórias, agentes anti-infecção,fármacos imunomoduladoras e fármacos antiproliferativas, eC) um excipiente.

9. Composição, de acordo com a reivindicação 8, caracterizadapelo fato de que o composto da fórmula (I) é é [6-metóxi-5-(2-metóxi-fenóxi)-- 2-piridin-4-il-pirimidin-4-il]-amida de ácido 5-metil-piridina sulfônico.