BRPI0615838A2 - 5-oxo-5,8-dihidro-pirido-pirimidinas como inibidores de ofc-fms cinase - Google Patents

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Abstract

5-OXO-5,8-DIHIDRO-PI RIDO-PIRI MIDINAS COMO INIBIDORES DE OFC-FMS CINASE A presente invenção refere-se a atual necessidade de inibidores de proteína tirosina cinase seletivos e potentes, fornecendo inibidores poten- tes de cinase c-fms. A invenção é direcionada para os novos compostos de Fórmula (1) ou um solvato, hidrato, tautómero ou sal dos mesmos farmaceuticamente aceitável, em que W, A, Y, Z, R~ 101~ e R~ 200~ são descritas no relatório descritivo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "5-0X0-5,8-DIHIDRO-PIRIDO-PIRIMIDINAS COMO INIBIDORES DE OFC-FMS CINA-SE".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
O presente pedido reivindica o benefício do Pedido de PatenteProvisório U.S. N9 de Série 60/714,527, depositado no dia 14 de setembrode 2005, que é incorporado aqui por referência em sua totalidade e para to-dos os fins.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se aos novos compostos que funcio-nam como inibidores da proteína tirosina cinase. A família de 5-oxo-5,8-dihidro-pirido-pirimidinas exibiu propriedades farmacêuticas promissoras nopassado; a Patente U.S. 4.556.709, JP 09221424 e DE 19532235 são indi-cativos de recentes investigações. Mais particularmente, a invenção refere-se aos novos compostos que funcionam como inibidores de c-fms cinase.c-Fms é um receptor de tirosina cinase do tipo Ill seletivamenteexpresso em macrófagos e seus progenitores. O domínio Ig extracelular dec-fms liga a colônia de macrófagos estimulando o fator (M-CSF), tambémconhecido como fator-1 (CSF-I) estimulador da colônia. A ligação de CSF-Iinduz a dimerização e transfosforilação de receptor do domínio de c-fms ci-nase intracelular em Y723 e outros resíduos de tirosina. Uma vez fosforilada,a c-fms eficientemente fosforila diversas moléculas de sinalização citoplás-mica que levam à expressão e proliferação do gene de novo. Espera-se queos inibidores de moléculas pequenas do sítio de cinase catalítica de c-fmsevitem as respostas celulares induzidas por CSF-I.
Os macrófagos são uma fonte predominante de fator da necrosede tumor (TNF) e interleucina-1 (IL-I) na membrana destrutiva da artrite reu-matóide. TNF e IL-I ativam a expressão estromal de fatores hematopoiéticosincluindo CSF-I. Por sua vez, a CSF-I recruta monócitos e promove a sobre-vivência do macrófago, ativação funcional, e em alguns lugares, a prolifera-ção. Dessa forma, TNF e CSF-I interagem em um ciclo de perpetuação queleva à inflamação e destruição da junta. O receptor exclusivo para CSF-I éc-fms, e a invenção descrita é um inibidor de c-fms projetado para interrom-per esse ciclo.
Os macrófagos são abundantes em sítios de inflamação crônicaem que eles são muitas vezes a fonte mais importante de TNF1 IL-I, e deoutras citocinas. Além do mais, os macrófagos podem ser uma fonte impor-tante de fatores que funcionam na remodelagem do tecido tal como ativado-res de plasminogênio, metaloproteases de matriz, fator de crescimento en-dotelial vascular, e transformando o fator-β de crescimento. Os números demacrófagos presentes dentro dos tecidos alvo têm sido fortemente correla-cionados com a gravidade da doença na artrite reumatóide (Ann Rheum Dis53 (1994) pp 39-44), nefrite imune (Kidney Int 54 (1998) pp 143-151), e rejei-ção de enxerto (Transpl Int 7 Suppl 1 (1994) pp 577-579). O número de ma-crófagos é também elevado na placa aterosclerótica (Arch Pathol Lab Med109 (1985) pp 445-449), no tecido adiposo na obesidade (J Clin Invest 112(2003) ppl796-1898), nefropatia diabética (Kidney Int 65 (2004) pp 116-128),hipertrofia cardíaca (Hypertension 25 (1999) ppl32-138), e em muitos tumo-res sólidos (Trends in Immunology 23 (2002) pp 549-555), particularmentecâncer de mama (J. Experimental Medicine 193 (2001) pp 727-739), em quese acha que eles contribuem para o progresso da doença. Portanto, espera-se que a modulação da função do macrófago através da inibição de c-fmsseja útil para tratar doenças e condições mediadas inflamatórias.
Outro exemplo da invenção é o uso de qualquer um dos com-postos descritos aqui a seguir na preparação de um medicamento para tra-tar: artrite reumatóide, rejeição a enxerto, aterosclerose, obesidade, nefropa-tia diabética, hipertrofia cardíaca e doenças de tumor sólido, especialmentecâncer de mama, em um sujeito com necessidade de tal tratamento.
Os dados pré-clínicos sugerem que CSF-I /FMS é um alvo tera-pêutico particularmente viável para artrite reumatóide. Um trabalho recentemostrou que neutralizar anticorpos para CSF-I reduz substancialmente agravidade da artrite induzida por colágeno em camundongos (J Leukoc Biol68 (2000) pp 144-150). Os autores adicionalmente demonstraram que aCSF-I recombinante exacerbou o progresso da doença nesse modelo. Des-sa forma, um uso preferido para a invenção é o tratamento da artrite reuma-tóide.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A invenção dirige-se para a atual necessidade de inibidores deproteína tirosina cinase seletivos e potentes provendo inibidores de c-fmscinase.
A invenção está dirigida para os novos compostos de Fórmula I:
<formula>formula see original document page 4</formula>
ou um solvato, hidrato, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável domesmo, em que W, A, Υ, Z, R101 e R200 são como definido aqui a seguir.
A invenção é também dirigida para um método de usar um com-posto de Fórmula I para inibição da atividade da proteína tirosina, compre-endendo administrar uma quantidade eficaz de pelo menos um composto deFórmula I.
A invenção é dirigida para um método de inibição da atividadede c-fms cinase em um sujeito com necessidade do mesmo que compreen-de administrar para o sujeito uma quantidade eficaz de pelo menos um com-posto de Fórmula I.
A invenção é também dirigida para um método de tratar ou me-lhorar um distúrbio mediado por c-fms cinase em um sujeito com necessida-de do mesmo compreendendo administrar para o sujeito uma quantidadeeficaz de pelo menos um composto de Fórmula I.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Esta invenção é dirigida para um composto de Fórmula I:
<formula>formula see original document page 4</formula>
ou uma forma do mesmo, em que:W é N ou CH;
A está ausente ou é alquila;
Y é um anel selecionado a partir de cicloalquila, bicicloalquila,arila, alquilarila, cicloalquilarila, arilacicloalquila, ou heteroarila desde que Ynão seja tiazol;
R101 é hidrogênio, hidroxila, metila, halogênio, -CF3, ou metóxi;
R200 é halogênio, alcóxi opcionalmente substituído por-CH(OH)-CH2-NR203R204, alquila opcionalmente substituída por R201, heterociclila op-cionalmente substituída por uma alquila e opcionalmente substituída por umR2021 amino, alquilamino, dialquilamino, -C(O)(CH2)nNR203R204, heteroarila,Ou-R300-R400; em que η é O, 1, 2, 3, ou 4;
R201 é hidroxila, metila, halogênio, -CF3, amino, alquilamino, di-alquilamino ou metóxi;
R202 é alquila, -C(O)-CH3, -CH2-C(O)-CH3,-C(O)(CH2)nNR203R204, ou-CON-alquil-NR203R204; em que η é O, 1, 2, 3, ou 4;
R203 e R204 são independentemente hidrogênio, alquila, ou R203 eR204 podem ser tomados em conjunto para formar um anel selecionado apartir do seguinte:
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que Ra, Rc e Rd são independentemente hidrogênio ou alquila;R300 é alquila;
R400 é-NR403R404, -SO2NR405R406, oxazolidinonila em que a ditaoxazolidinonila é opcionalmente substituída por um ou dois R401, piperazinilaem que a dita piperazinila é opcionalmente substituída por R202 ou pirrolidi-nonila em que a dita pirrolidinonila é opcionalmente substituída por um oudois R401;
em que R401 é metila, -C(O)-CH3, Or-CH2-C(O)-CH3;em que R403 e R404 são independentemente hidrogênio, alquila,ou R403 e R404 podem ser tomados em conjunto para formar um anel selecio-nado a partir do seguinte:
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que Ra, Rc, e Rd são independentemente hidrogênio ou alquila;
R405 e R406 são independentemente hidrogênio, alquila, ou R405 e
R406 podem ser tomados em conjunto para formar um anel selecionado apartir do seguinte:
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que Ra, Rc e Rd são independentemente hidrogênio ou alquila; e
Z é CO2H, C02alquila, ou CONR1R2; em que R1 é hidrogênio oualquila; e R2 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, ou alcóxi.
Um exemplo da presente invenção é um composto de Fórmula Iou uma forma do mesmo, em que:
W é N ou CH;
A está ausente ou é alquila;
Y é um anel selecionado a partir de cicloalquila, bicicloalquila,arila, alquilarila, cicloalquilarila, arilcicloalquila, ou heteroarila uma vez que Ynão é tiazol;
R101 é hidrogênio, hidroxila, metila, halogênio, -CF3, ou metóxi;
R200 é halogênio, alcóxi opcionalmente substituído por-CH(OH)-CH2-NR203R204, alquila opcionalmente substituída por R201, heterociclila op-cionalmente substituída por uma alquila e opcionalmente substituída por umR202, dialquilamino, -C(O)(CH2)nNR203R204, heteroarila, OU-R300-R400; em que
η é O, 1, 2, 3, ou 4;
R201 é hidroxila, metila, halogênio, -CF3, dialquilamino ou metóxi;
R202 é alquila, -C(O)-CH3, -CH2-C(O)-CH3,-C(O)(CH2)nNR203R204, ou-CON-alquil-NR203R204; em que η é 0, 1, 2, 3, ou 4;
R203 e R204 são, independentemente, hidrogênio, alquila, ou R203e R204 pode ser tomado em conjunto para formar um anel selecionado a par-tir do seguinte:
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que Ra, Rc e Rd são independentemente hidrogênio ou alquila;
R400 é-NR403R404, -SO2NR405R406, oxazolidinonila em que a ditaoxazolidinonila é opcionalmente substituída por um ou dois R401, piperazinilaem que a dita piperazinila é opcionalmente substituída por R202 ou pirrolidi-nonila em que a dita pirrolidinonila é opcionalmente substituída por um oudois R401;
em que R401 é metila, -C(O)-CH3, Ou-CH2-C(O)-CH3;em que R403 e R404 são independentemente hidrogênio, alquila,ou R403 e R404 podem ser tomados em conjunto para formar um anel selecio-nado a partir do seguinte:
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que Ra, Rc e Rd são independentemente hidrogênio ou alquila;
R405 e R406 são independentemente hidrogênio, alquila, ou R405 eR406 podem ser tomados em conjunto para formar um anel selecionado apartir do seguinte:<formula>formula see original document page 8</formula>
em que Ra, Rc e Rd são independentemente hidrogênio ou alquila; e
Z é CO2Ht C02alquila, ou CONR1R2; em que R1 é hidrogênio oualquila; e R2 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, ou alcóxi.
Exemplos da presente invenção incluem aqueles compostos deFórmula I ou uma forma dos mesmos em que uma ou mais das limitações aseguir estac presentes:
W é N ou CH;
A está ausente;
Y é um anel selecionado a partir de cicloalquila, bicicloalquila,fenila, alquilarila, cicloalquilarila, arilacicloalquila, ou heteroarila uma vez queY não é tiazol;
R101 é hidrogênio, hidroxila, metila, halogênio, -CF3, ou metóxi;
R200 é halogênio, C(i.4)alcóxi opcionalmente substituído por-CH(OH)-CH2-NR203R204,
C(i-4)alquila opcionalmente substituída por R201, heterociclilaopcionalmente substituída por uma C(i.4)alquila e opcionalmente substituídapor um R202, dialquilamino, -C(O)(CH2)nNR203R204, heteroarila, Ou-R300-R400;em que η é O, 1, 2, 3, ou 4;
R201 é hidroxila, metila, halogênio, -CF3, dialquilamino ou metóxi;
R202 é alquila, -C(O)-CH3, -CH2-C(O)-CH3, -C(O)(CH2)nNR203R204, -C(O)N(CH2)nNR203R204; em que η é O, 1, 2, 3, ou 4;
R203 e R204 são independentemente hidrogênio, C(i-4)alquila, ouR203 e R204 podem ser tomados em conjunto para formar um anel seleciona-do a partir do seguinte:
<formula>formula see original document page 8</formula>em que Ra, Rc e Rd são independentemente hidrogênio ou alcila;R300 é C(1-4)alquila; e
R400 é-NR403R4041 -SO2NR405R406, oxazolidinonila em que a ditaoxazolidinonila é opcionalmente substituída por um ou dois R4011 piperazinilaem que a dita piperazinila é opcionalmente substituída por R202 ou pirrolidi-nonila em que a dita pirrolidinonila é opcionalmente substituída por um ou
em que R401 é metila, -C(O)-CH3, Or-CH2-C(O)-CH3;em que R403 e R404 são independentemente hidrogênio, ou R403and R404 podem ser tomados em conjunto para formar um anel selecionadoa partir do seguinte:
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que Ra , Rc e Rd são independentemente hidrogênio ou alquila;
R405 e R406 são independentemente hidrogênio, C1-4alquila, ou
R405 e R406 podem ser tomados em conjunto para formar um anel seleciona-do a partir do seguinte:
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que Ra, Rc e Rd são independentemente hidrogênio ou alquila; e
Z é C02alquila, ou CONR1R2; em que R1 é hidrogênio ou C(1-4)alquila; e R2 é hidrogênio, C(1-4)alquila, cicloalquila, ou C1-4alcóxi.
Em outra modalidade da invenção uma ou mais das seguinteslimitações estão presentes:
dois R401;
W é N;
A está ausente;
Y é um anel selecionado a partir de cicloalquila ou arilcicloalquila;
R101 é hidrogênio;
R200 é_R300_R400;eZ é C02alquila, ou CONR1R2; em que R1 e R2 são independen-temente hidrogênio, ou C(i-4)alquila.
Exemplos da presente invenção incluem aqueles compostos deFórmula I ou uma forma dos mesmos que um ou mais das limitações a se-guir estão presentes:
W é N;
A está ausente;
Y é um anel selecionado a partir de cicloalquila ou arilcicloalqui-la;
R101 é hidroxila, metila, halogênio, -CF3, ou metóxi;
R200 é piperazina opcionalmente substituída por um ou doissubstituintes de metila, piperidina opcionalmente substituída por um ou doissubstituintes de metila, morfolina Ou-R300-R400 é metila ou etila e R400 é pipe-razina opcionalmente substituída por um ou dois substituintes de metila; e
Zé C02alquila, ou CONR1R2; em que R1 é hidrogênio ou C(1-4)alquila; e R2 é hidrogênio, C^alquila, ou cicloalquila.
Exemplos da presente invenção incluem aqueles compostos deFórmula I ou uma forma dos mesmos em que uma ou mais das seguinteslimitações estão presentes:
W é N;
A está ausente;
Y é um anel selecionado a partir de cicloexila, ciclopentila, bici-clo[2.2.1]heptila, indanila, fenila ou 1,2,3 ,4-tetrahidronaftalenila;
R101 é hidrogênio, hidroxila, metila, halogênio, -CF3, ou metóxi;
R200 é heterociclila (preferivelmente tetrahidrofuranila, pirrolidini-la, piperidinila, 4-metil piperazin-1-ila, piperazinila, morfolinila, ou tiomorfoli-no), dialquilamino, -R300-R400, ou C^alquila em que a dita C^alquila é op-cionalmente substituída por um ou ambos os substituintes selecionados apartir de hidroxila e dialquilamino;
R300 é C(1-4)alquila;
R400 é-NR403R404, -SO2NR405R406, oxazolidinonila em que a ditaoxazolidinonila é opcionalmente substituída por um ou dois R401, piperazinilaem que a dita piperazinila é opcionalmente substituída por R202 ou pirrolidi-nonila em que a dita pirrolidinonila é opcionalmente substituída por um oudois R401;
em que R401 é metila, -C(O)-CH3l OU-CH2-C(O)-CH3;em que R403 e R404 são independentemente hidrogênio, C(i-4)alquila, ou R403 e R404 podem ser tomados em conjunto para formar um anelselecionado a partir do seguinte:
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que Ra1 Rc e Rd são independentemente hidrogênio ou alquila;
R405 e R405 são independentemente hidrogênio, C(i-4)alquila, ouR405 e R406 podem ser tomados em conjunto para formar um anel seleciona-do a partir do seguinte:
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que Ra, Rc e Rd são independentemente hidrogênio ou alquila;
Z é C02alquila, ou CONR1R2; em que R1 é hidrogênio ou C(i-4)alquila; e R2 é hidrogênio, C^alquila, cicloalquila, ou C(i-4)alcóxi.
Exemplos da presente invenção incluem aqueles compostos de15 Fórmula I ou uma forma dos mesmos em que uma ou mais das seguinteslimitações estão presentes:
W é N ou CH;
A está ausente ou é alquila;
Y é um anel selecionado a partir de indan-5-ila, fenila, cicloexila,ciclopentila, biciclo[2.2.1]heptila ou adamantan-2-ila;
R101 é hidrogênio ou hidroxila;
R200 é flúor, alcóxi substituído Por-CH(OH)-CH2-N(CH3)2, alquilaopcionalmente substituída por R201, morfolinila, piperazinila opcionalmentesubstituído por R202, 3, 5-dimetil piperazinila, piperidinila, piperidinila substituí- do por-C(0)-alquil-N(CH3)2, -C(0)-alquil-piperazinila (opcionalmente substituí-da em piperazinila por alquila), dimetilamino, -C(O)N(CH3)2, heteroarila, ou-R300-R400.
R201 é hidroxila ou dimetilamino;
R202 é-CH3;
R300 é alquila; e
R400 é-N(CH3J2, morfolinila, -SO2NR405R406, piperazinila opcio-nalmente substituída por R202 ou oxazolidinonila;
R405 e R406 é independentemente hidrogênio, alquila, ou R405 andR406 podem ser tomados em conjunto para formar o anel a seguir:
<formula>formula see original document page 12</formula>
Z é C02alquila, ou CONR1R2; em que R1 é hidrogênio ou alquila;e R2 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, ou alcóxi.
Um exemplo da presente invenção inclui compostos de Fórmula
ou uma forma dos mesmos em que:
W é N ou CH;
A está ausente;
Y é um anel selecionado a partir de cicloalquila, bicicloalquila,fenila, alquilarila, cicloalquilarila, arilcicloalquila, ou heteroarila uma vez queY não é tiazol;
R101 é hidrogênio, hidroxila, metila, halogênio, -CF3, ou metóxi;R200 é halogênio, C(i-4)alcóxi opcionalmente substituído por -CH(OH)-CH2-NR203R204, C(i-4)alquil opcionalmente substituído por R2011 hete-rociclila opcionalmente substituída por uma C(i.4)alquila e opcionalmentesubstituída por um R202, dialquilamino, -C(O)(CH2)nNR203R204, heteroarila,OU-R300-R400; em que η é 0,1, 2, 3, ou 4;
R201 é hidroxila, metila, halogênio, -CF3, dialquilamino ou metóxi;R202 é alquila, -C(O)-CH3, -CH2-C(O)-CH3, -C(O)(CH2)nNR203R204, -C(O)N(CH2)nNR203R204; em que η é O, 1, 2, 3, ou 4;
R203 e R204 são independentemente hidrogênio, C^alquila, ouR203 e R204 podem ser tomados em conjunto para formar um anel seleciona-do a partir do seguinte:<formula>formula see original document page 13</formula>
em que Ra, Rc e Rd são independentemente hidrogênio ou alquila;R300 é C(1-4)alquila; e
R400 é-NR403R404, -SO2NR405R406, oxazolidinonila em que a ditaoxazolidinonila é opcionalmente substituída por um ou dois R401, piperazinilaem que a dita piperazinila é opcionalmente substituída por R202 ou pirrolidi-nonila em que a dita pirrolidinonila é opcionalmente substituída por um oudois R401;
em que R401 é metila, -C(O)-CH3, ou -CH2-C(O)-CH3;em que R403 e R404 são independentemente hidrogênio, C(1-4)alquila, ou R403 e R404 podem ser tomados em conjunto para formar um anelselecionado a partir do seguinte:
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que Ra, Rc e Rd são independentemente hidrogênio ou alquila;
R405 e R406 são independentemente hidrogênio, C1-4alquila, ou
R405 e R406 podem ser tomados em conjunto para formar um anel seleciona-do a partir do seguinte:
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que Ra, Rc e Rd são independentemente hidrogênio ou alquila; eZ é CO2H.
Um exemplo da presente invenção é um composto de Fórmulaselecionado a partir do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 14</formula><formula>formula see original document page 15</formula><formula>formula see original document page 16</formula><formula>formula see original document page 17</formula><formula>formula see original document page 18</formula><formula>formula see original document page 19</formula><formula>formula see original document page 20</formula><formula>formula see original document page 21</formula>
Exemplos da presente invenção incluem aqueles compostos deFórmula I, ou uma forma dos mesmos, selecionados de, mas não limitadosao seguinte:
1 etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fe-nilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
2 etil éster de ácido 2-[4-(3-dimetilamino-2-hidróxi-propóxi)-fe-nilamino]-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
3 etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
4 etil éster de ácido 2-(4-dimetilamino-fenilamino)-8-indan-5-il-
5-0X0-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
5 etil éster de ácido 2-(3-dimetilamino-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
6 ácido 8-indan-5-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
7 amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenila-mino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
8 metil amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
9 etil amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fe-
nilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
10 amida de ácido 2-[4-(3-dimetilamino-2-hidróxi-propóxi)-fenila-mino]-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
11 metil amida de ácido 2-[4-(3-dimetilamino-2-hidróxi-propóxi)-fenilamino]-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,12 etil amida de ácido 2-[4-(3-dimetilamino-2-hidróxi-propóxi)-fe-nilamino]-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2^
13 amida de ácido 2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-e-fenil-õ.S-dihidro-pirido^.S-dlpirimidina-e-carboxílico,
14 amida de ácido 8-indan-5-il-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
15 amida de ácido 2-(4-dimetilamino-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
16 amida de ácido 2-(3-dimetilamino-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
17 etil éster de ácido 8-ciclohexil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fe-nilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
18 etil éster de ácido 8-cicloexil-2-(4-dimetilamino-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
19 amida de ácido 8-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-ii)-feni-lamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
20 amida de ácido 2-(3-hidroximetil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
21 etil éster de ácido 2-(4-flúor-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
22 amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(4-pirazol-1-il-fenilami-no)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
23 amida de ácido 8-indan-5-il-2-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
24 amida de ácido 8-indan-5-il-2-(3-morfolin-4-ilmetil-fenilami-no)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
25 amida de ácido 2-[2-hidróxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenila-mino]-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
26 amida de ácido 1-indan-5-il-7-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-feni-lamino]-4-oxo-1,4-dihidro-[1,6]naftiridina-3-carboxílico,
27 amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenila-mino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
28 metil amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxilico,
29 etil amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-feni-lamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
30 amida de ácido (4S)-8-indan-5-il-5-oxo-2-[4-(2-oxo-oxazoli-din-4-ilmetil)-fenilamino]-5,8-dihidro-pirido^
31 metil amida de ácido (4S)-8-indan-5-il-5-oxo-2-[4-(2-oxo-oxa-zolidin-4-ilmetil)-fenilamino]-5,8-dihidro^irido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
32 etil amida de ácido (4S)-8-indan-5-il-5-oxo-2-[4-(2-oxo-oxa-zolidin-4-ilmetil)-fenilamino]-5,8-dihidro^irido[2,3-d]pirimidina-6-carboxíli
33 metil amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(2-isopropilsulfamoil-etil)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
34 metil amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(2-isopropilsulfamoil-etil)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
35 metil amida de ácido 8-indan-5-il-2-{4-[2-(morfolina-4-sulfo-nil)-etil]-fenilamino}-5-oxo-5,8-dihidro^irido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
36 etil amida de ácido 8-indan-5-il-2-{4-[2-(morfolina-4-sulfonil)-etil]-fenilamino}-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
37 amida de ácido 8-indan-5-il-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-feni-lamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
38 metil amida de ácido 8-indan-5-il-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino];5-oxo-5,8-dihidro^irido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
39 etil amida de ácido 8-indan-5-il-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
40 amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(4-piperazin-1-il-fenila-mino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
41 metil amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
42 etil amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
43 amida de ácido 2-[4-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pindo[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
44 metil amida de ácido 2-[4-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenilami-no]-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,2345 etil amida de ácido 2-[4-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenilami-no]-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro^irido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
46 amida de ácido 8-indan-5-il-2-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-fenilamino}-5-oxo-5,8-dihidro^irido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
47 metil amida de ácido 8-indan-5-il-2-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-fenilamino}-5-oxo-5,8-dihidro^irido[2,3-d]pirimidina-6-carboxnico,
48 etil amida de ácido 8-indan-5-il-2-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-fenilamino}-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
49 amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(4-piperidin-4-il-fenila-mino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
50 metil amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(4-piperidin-4-il-fenilamino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
51 etil amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(4-piperidin-4-il-feni-lamino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
52 amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(3-piperazin-1-il-fenilami-no)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
53 metil amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(3-piperazin-1-il-fe-nilamino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
54 etil amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(3-piperazin-1-il-feni-lamino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
55 amida de ácido 2-[3-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-il^.indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimÍdina-6-carboxílico,
56 metil amida de ácido 2-[3-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenilami-nol-S-indan-S-il-S-oxo-S.e-dihidro-pirido^.S-dlpirimidina-e-carboxílico,
57 amida de ácido 8-cicloexil-2-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilami-no]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
58 metil amida de ácido 8-cicloexil-2-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-feni-lamino]-5-oxo-5)8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
59 etil amida de ácido 8-cicloexil-2-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenila-mino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
60 amida de ácido 8-cicloexil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenila-mino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
61 metil amida de ácido 8-cicloexil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5I8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico)
62 etil amida de ácido 8-cicloexil-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
63 amida de ácido 8-cicloexil-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fe-nilaminol-õ-oxo-S.e-dihidro-pirido^.S-dlpirimidina-e-carboxílico,
64 metil amida de ácido 8-cicloexil-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dÍhidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
65 etil amida de ácido 8-cicloexil-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
66 amida de ácido 8-cicloexil-2-[4-(2-isopropilsulfamoil-etil)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
67 amida de ácido 8-cicloexil-2-{4-[2-(morfolina-4-sulfonil)-etil]-fenilamino}-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
68 amida de ácido 8-cicloexil-2-{4-[1-(2-dimetilamino-acetil)-piperidin^-in-fenilaminoJ-õ-oxo-S.S-dihidro^irido^.S-dlpinmidina-e-carbo-xílico,
69 amida de ácido 8-indan-5-il-2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenilami-noí-oxo-õ.S-dihidro-pirido^.S-dJpirimidina-e-carboxílico,
70 amida de ácido 2-{4-[1-(2-dimetilamino-acetil)-piperidin-4-il]-fenilamino}-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxí-lico,
71 amida de ácido 2-{3-[1-(2-dimetilamino-acetil)-piperidin-4-il]-fenilamino}-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro^irido[2,3-d]pirimidina-6-carboxí-lico,
72 amida de ácido 8-indan-5-il-2-(4-{1-[2-(4-metil-piperazin-1-il)acetil]^iperidin-4-il}-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
73 amida de ácido 8-indan-5-il-2-(3-{1-[2-(4-metil-piperazin-1-il)acetil]^iperidin-4-il}-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
74 amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
75 amida de ácido 2-(4-dimetilaminometil-fenilamino)-8-indan-5il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
76 amida de ácido 2-(3-dimetilaminometil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
77 metil amida de ácido 2-(3-dimetilaminometil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
78 etil amida de ácido 2-(3-dimetilaminometil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
79 amida de ácido 2-(3-dimetilcarbamoil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
80 metil amida de ácido 2-(3-dimetilcarbamoil-fenilamino)-8-
indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
81 etil amida de ácido 2-(3-dimetilcarbamoil-fenilamino)-8-indan-S-il-S-oxo-S.e-dihidro-pirido^.S-dlpirimidina-e-carboxílico,
82 amida de ácido 8-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-2-[4-(4-metil-pipera-zin-1 -ii)-feniiamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
83 etil amida de ácido 8-Biciclo[2.2.1 ]hept-2-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carbo-xílico,
84 etil amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-ilme-tiO-fenilaminoJ-S-oxo-õ.S-dihidro-pirido^.S-dlpirimidina-e-carboxílico, e
85 metil amida de ácido 8-benzil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fe-nilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico.
Os compostos mais preferidos são aqueles que têm um c-fmsIC50<25nm.
A invenção também refere-se aos métodos de inibir a atividadeda proteína tirosina cinase em um mamífero através da administração deuma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto deFórmula I. Uma tirosina cinase preferida é c-fms.
Os compostos da presente invenção são adicionalmente úteis como marcadores para o receptor de c-fms. Compostos de fórmula (I) quan-do usados como marcadores são por exemplo rádio-rotulados, por exemplo,pela substituição de pelo menos um átomo de hidrogênio por um átomo detrítio. Outras técnicas de rotular conhecidas na técnica podem também serusadas.
Um aspecto do uso de um composto de Fórmula (I) inclui o usode um composto instantâneo como marcador, em que o composto é rotuladocom um Iigante tal como um radioligante (selecionado de deutério, trítio e ossimilares).
Formas de Compostos
O termo "forma" significa, com referência aos compostos da pre-sente invenção, que tais podem existir, sem limitação, como uma forma desal, estereoisômero, tautômero, cristalino, polimorfo, amorfo, solvato, hidrato,éster, pró-fármaco ou metabólito. A presente invenção abrange todas essasformas de composto e misturas dos mesmos.
O termo "forma isolada" significa, com referência aos compostosda presente invenção, que tal pode existir em um estado essencialmentepuro como, sem limitação, um enantiômero, uma mistura racêmica, um isô-mero geométrico (tal como um estereoisômero eis ou trans), uma mistura deisômeros geométricos e os similares. A presente invenção abrange todasessas formas de compostos e misturas dos mesmos.
Certos compostos de Fórmula (I) podem existir em várias formasestereoisoméricas ou tautoméricas e misturas das mesmas. A invenção a-brange todos os tais compostos, incluindo os compostos ativos na forma deenantiômeros essencialmente puros, misturas racêmicas e tautômeros.
Os compostos da presente invenção podem estar presentes naforma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Para uso em remédios, os "saisfarmaceuticamente aceitáveis" dos compostos desta invenção dizem respei-to às formas de sal acídicas/aniônicas ou básicas/catiônicas não-tóxicas.
Sais farmaceuticamente aceitáveis apropriados dos compostosdesta invenção incluem sais de adição de ácido que podem, por exemplo,ser formados pela mixagem de uma solução do composto, de acordo com ainvenção, com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável talcomo ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maléico, ácidosuccínico, ácido acético, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácidocarbônico ou ácido fosfórico.
Além disso, quando os compostos da presente invenção carre-gam uma porção acídica, os sais farmaceuticamente aceitáveis apropriadosdos mesmos podem incluir sais de metal de álcali, por exemplo sais de sódioou potássio; sais de metal alcalino terroso, por exemplo sais de cálcio oumagnésio; e os sais formados com Iigantes orgânicos apropriados, por e-xemplo sais de amônio quaternário. Dessa forma, os sais farmaceuticamenteaceitáveis representativos incluem os seguintes: acetato, benzenossulfonato,benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, cálcio, cansi-Iato (ou canfossulfonato), carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, dihidroclo-reto, edetato, fumarato, gluconato, glutamato, hidrabamina, hidrobromina,cloridrato, iodeto, isotionato, lactato, malato, maleato, mandelato, mesilato,nitrato, oleato, pamoato, palmitato, fosfato/difosfato, salicilato, estearato, sul-fato, sucinato, tartrato, tosilato.
A invenção inclui compostos de vários isômeros e misturas dosmesmos. O termo "isômero" refere-se aos compostos que têm a mesmacomposição e peso molecular mas diferem em propriedades físicas e/ouquímicas. Tais substâncias têm o mesmo número e tipos de átomos masdiferem em estrutura. A diferença estrutural pode ser na constituição (isôme-ros geométricos) ou em uma capacidade de girar o plano de luz polarizada(estereoisômeros).
O termo "isômero óptico" significa isômeros de constituição idên-tica que diferem somente na disposição espacial de seus grupos. Os isôme-ros ópticos giram o plano de luz polarizada em diferentes direções. O termo"atividade óptica" significa o grau em que um isômceo óptico gira o plano deluz polarizada.
O term "racemato" ou "mistura racêmica" significa uma misturaequimolar de duas espécies enantioméricas, em que cada uma das espéciesisoladas gira o plano de luz polarizada na direção oposta de tal modo que amistura é desprovida de atividade óptica.
O termo "enantiômero" significa um isômero que tem uma ima-gem de espelho que não é sobreposta. O termo "diastereômero" significaestereoisômeros que não são enantiômeros.
O termo "quiral" significa uma molécula que, em uma dada con-figuração, não pode ser sobreposta em sua imagem de espelho. Isto é umcontraste em relação às moléculas aquirais que podem ser sobrepostas emsuas imagens de espelho.
A invenção é considerada para incluir as formas tautoméricas detodos os compostos de Fórmula I. Além disso, para as modalidades quiraisda invenção, esta é considerada para incluir enantiômeros puros, misturasracêmicas, como também mistura de enantiômeros tendo 0,001% a 99,99%de excesso enantiomérico. Em adição, alguns dos compostos representadospela Fórmula I podem ser pró-fármacos, isto é, derivados de um fármacoque possui capacidade de distribuição e valor terapêutico superiores quandocomparados ao fármaco ativo. Os pró-fármacos são transformados em dro-gas ativas pelos processos enzimático ou químico in vivo.
As duas versões distintas de imagem de espelho da moléculaquiral são também conhecidas como levo (lado esquerdo), abreviatura L, oudextro (lado direito), abreviatura D, dependendo da maneira que elas fazemgirar a luz polarizada. Os símbolos "R" e "S" representam a configuração degrupos em torno de um(uns) átomo(s) de carbono estereogênico(s).
Um exemplo de uma forma enantiomericamente enriquecida iso-lada de uma mistura racêmica inclui um enantiômero dextrorrotatório, emque a mistura é substancialmente livre do isômero levorrotatório. Neste con-texto, substancialmente livre significa que o isômero levorrotatório pode, emuma faixa, compreender menos do que 25% da mistura, ou menos do que10 %, menos do que 5 %, menos do que 2 % ou menos do que 1 % da mis-tura de acordo com a fórmula:
<formula>formula see original document page 29</formula>
Similarmente, um exemplo de uma forma enantiomericamenteenriquecida isolada de uma mistura racêmica inclui um enantiômero levorro-tatório, em que a mistura é substancialmente livre do isômero dextrorrotató-rio. Neste contexto, substancialmente livre significa que o isômero dextrorro-tatório pode, em uma faixa, compreender menos do que 25% da mistura, oumenos do que 10%, menos do que 5%, menos do que 2% ou menos do que1 % da mistura de acordo com a fórmula:massa dextrorrotatória
% dextrorrotatória = - =100
(massa dextrorrotatória) + (massa dextrorrotatória)
"Isômero geométrico" significa isômeros que diferem na orienta-ção dos átomos substituintes em relação a uma ligação dupla carbono-carbono, para um anel de cicloalquila, ou para um sistema bicíclico em pon-te. Átomos substituintes (em vez de hidrogênio) de cada lado de uma ligaçãodupla carbono-carbono podem estar em uma configuração E ou Z. Na confi-guração Έ", os substituintes estão nos lados opostos em relação à ligaçãodupla carbono-carbono. Na configuração "Z", os substituintes estão orienta-dos do mesmo lado em relação à ligação dupla carbono-carbono.
Os átomos substituintes (em vez de hidrogênio) ligados a umsistema de anel podem estar em uma configuração eis ou trans. Na configu-ração "eis", os substituintes estão do mesmo lado em relação ao plano doanel; na configuração "trans", os substituintes estão nos lados opostos emrelação ao plano do anel. Compostos que têm uma mistura de espécies "eis"e "trans" são designados "cis/trans".
Os descritores isoméricos ("R," "S," "E," e "Z") indicam configu-rações de átomos relativas a uma molécula de núcleo e são direcionadospara serem usadas como definido na literatura.
Além disso, os compostos da presente invenção podem ter pelomenos uma forma cristalina, polimorfa ou amdffã. A pluralidade de tais for-mas está incluída no escopo da invenção. Adicionalmente, alguns dos com-postos podem forma solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgâ-nicos comuns (por exemplo, ésteres orgânicos tais como etanolato e os simi-lares). A pluralidade de tais solvatos está destinada a ser incluída dentro doescopo desta invenção.
Nomenclatura e Definições Químicas
Linhas de ligação traçadas em um sistema de anel a partir deuma variável substituinte indicam que a substituinte pode estar ligada a qual-quer um dos átomos de anel substituível.
Como usados nesse particular, os termos a seguir são destina-dos a ter os seguintes significados (definições adicionais são providas ondefor necessário em todo o relatório descritovo). As definições aqui a seguirpodem especificar que um termo químico tem uma fórmula indicada. A fór-mula em particular provida não tenciona limitar o escopo da invenção, mas éprovida como uma ilustração do termo. O escopo da definição do termo perse é destinado a incluir a pluralidade de variações prevista para ser incluídapor versado na técnica.
Definições
O termo "alquila" refere-se a ambos os radicais linear e ramifica-do de até 8 átomos de carbono, a menos que seja de outro modo indicado, einclui, mas não está limitado a, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobuti-la, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, hexila, e isoexila. O termo "C(X-y)alquila" refere-se a uma cadeia de alquila de comprimento de não menos doque χ carbonos e não mais do que y carbonos. Por exemplo, o termo C(i-4)alquila refere-se a ambos os radicais linear e ramificado de até 4 átomos decarbono. Radicais de alquila ou grupos de ligação podem ser ligados a umamolécula de núcleo através de um átomo de carbono terminal ou através deum átomo de carbono dentro da cadeia. Similarmente, variáveis substituintespodem ser ligadas a um grupo de ligação alquila quando permitido pelas va-lências disponíveis.
O termo "amino" significa um grupo amina da fórmula:-NH2.
O termo "alquilamino ou dialquilamino" refere-se a um aminocom um ou dois substituintesjde alquila, respectivamente, em que o grupoamino é o ponto de ligação para o resto da molécula.
O termo "arila" refere-se aos sistemas de anel aromático mono-cíclico ou bicíclico contendo de 6 a 12 carbonos no anel. Substituintes dealquila podem opcionalmente estar presentes no anel. Os exemplos incluembenzeno, bifenila, naftaleno (também referido como naftalenila), azulenila,antracenila e os similares. Os radicais de arila podem estar ligados a umamolécula de núcleo e adicionalmente substituídos em qualquer átomo,quando permitido pelas valências disponíveis.
O termo "aromático" refere-se a um sistema de anel de hidro-carbneto cicloalquílico que tem um sistema de eléctron π conjugdo não-saturado.
O termo "aralquila" refere-se a um grupo Ci-6 alquila que contémum substituinte de arila, em que o ponto de ligação é o grupo alquila. Os e-xemplos incluem benzila, feniletila ou 2-naftilmetila. É possível que ambas, aalquila e a porção de arila, possam ser substituídas, e nesse caso, pretende-se que o grupo alquila esteja mais próximo da estrutura de anel do núcleo.
O termo "alquilarila" refere-se a um grupo C1-6 alquila que con-tém um substituinte de arila, em que o ponto de ligação é o grupo arila. Épossível que ambas, a alquila e a porção de arila, possam ser substituídas, enesse caso, pretende-se que o grupo alquila esteja mais próximo da estrutu-ra de anel do núcleo.
O termo "alcóxi" refere-se a um radical de álcool de hidrocarbo-no monovalente de cadeia linear ou ramificada saturada derivdo pela remo-ção do átomo de hidrogênio do substituinte de hidróxido de oxigênio em umalcano parente, como na fórmula: O C1-8alquila. Exemplos incluem metóxi,etóxi, propóxi, isopropóxi e butóxi. O termo "C(X.y)alcóxi" refere-se a uma ca-deia de alcóxi de comprimento de não menos do que χ carbonos e não maisdo que y carbonos. Por exemplo, o termo C(i-4)alcóxi refere-se a ambos osradicais de cadeia linear e ramificada de até 4 átomos de carbono. Um radi-cal de alcóxi pode estar ligado a uma molécula de núcleo e adicionalmentesubstituído quando permitido pelas valências disponíveis.
O termo "arilcicloalquila" refere-se a um sistema de anel bicíclicoC8-10 fundidojque compreende um grupo arila e um grupo cicloalquila em queo ponto de ligação é o grupo arila, como em um sistema de anel de C3-14 ci-cloalquila benzofundido definido abaixo. Os exemplos incluem, mas não es-tão limitados a 1 H-indenila, indanila, e 1,2,3,4-tetrahidronaftalenila e os similares.
O termo "cicloalquila" refere-se a um anel saturado ou parcial-mente não-saturado composto de 3 a 14 átomos de carbono. Até quatrosubstituintes de alquila podem opcionalmente estar presentes no anel. Otermo também inclui um sistema de anel de C3-8Cicloalquila, C3-ioCicloalquila,C5-6Cicloalquila, C5-8Cicloalquila, C5-12cicloalquila, C8-10Cicloalquila, C9-13 ciclo-alquila, C3-Ucicloalquila ou C3.14cicloalquila benzenofundida. Os exemplosincluem 1,1-dimetila ciclobutila, 1,2,3-trimetilciclopentila, ciclopropila, ciclobu-tila, ciclopentila, cicloexila, cicloexila, cicloexenila, cicloeptila, ciclooctila, 1H-indenila, indanila, 9H-fluorenila, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalenila, acenaftenila,biciclo[2.2.1]heptenila e os similares. Os radicais de C3-i4Cicloalquila podemser ligados a uma molécula de núcleo e adicionalmente substituído em qua-Iuer átomo quando permitido pelas valências disponíveis.
O termo "cicloalquilarila" refere-se a um sistema de anel bicíclico
C8-io fundido compreendendo um grupo arila e um grupo cicloalquila em queo ponto de ligação é o grupo cicloalquila, como em um sistema de anel C3-i4cicloalquiÍa benzofundido definido acima, tal como 1 H-indenila, indanila,1,2,3,4-tetrahidro-naftalenila e os similares.
O termo "bicicloalquila" refere-se a um par de anéis fundidos,saturados ou parcialmente não-saturados, composto de 8 a 10 átomos decarbono. Até quatro substituintes de alquila podem opcionalmente estar pre-sentes no anel. Os exemplos incluem adamantila, biciclo[2.2.1]heptenila,decahidronaftalenila e 1,2,3,4 tetrahidropentalenila e os similares.
O termo "hetero" usado como um prefixo para um sistema deanel refere-se à substituição de pelo menos um átomo de carbono de anelpor um ou mais heteroátomos independentemente selecionados de N, S, ouO. Os exemplos incluem anéis em que 1, 2, 3 ou 4 elementos de anel sãoum átomo de nitrogênio; ou, 0, 1, 2 ou 3 elementos de anel são átomos denitrogênio e 1 elemento é um átomo de oxigênio ou de enxofre. Quandopermitido pelas valências disponíveis, até dois elementos de anel adjacentes—-podem ser heteroátomos; em que um heteroátomo é nitrogênio e o outro éum heteroátomo selecionado de N, S ou O.
O termo "heterociclila" refere-se a um anel não aromático (isto ésaturado ou parcialmente não-saturado) composto de 3 a 7 átomos de car-bono e pelo menos um heteroátomo selecionado de Ν, O ou S. Substituintesde alquila e/ou substituintes de carbonila podem opcionalmente estar pre-sentes no anel. Os exemplos incluem tetrahidrofuranila, dihidropiranila, pipe-ridinila, 2,5-dimetilpiperidinila, morfolinila, piperazinila, tiomorfolinila, 2H-pirrol, pirrolidinila, pirrolinila, pirazolidinila, pirazolinila, oxazolidinila, imidazo-lidinila, imidazolinila (também referida como 4,5-dihidro-1H-imidazolila), 1,3-dioxolanial, tetrazolinila, tetrazolidinila, 1,4-dioxanila, 1,4-ditianila, azetidinila,azepanila, hexahidro-1,4-diazepinila, hexahidro-1,4-oxazepanila, tetrahidro-tienila, tetrahidro-piranila, tetrahidro-piridazinila, 1,3-benzodioxolila (tambémreferido como benzo[1,3]dioxolila), 2,3-dihidro-1,4-benzodioxínila (tambémreferido como 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinila) e os similares. Radicais deheterociclila podem ser ligados a uma molécula de núcleo e adicionalmentesubstituído por qualquer átomo quando permitido pelas valências disponí-veis.
O termo "heteroarila" refere-se a sistemas de anel aromáticomono-ou bicíclico de 5-a 7-elementos ou de 8-a 10-elementos, em que qual-quer anel pode consistir em um a quatro heteroátomos selecionados de N,O, S, S(O) ou SO2 em que os átomos de nitrogênio e enxofre podem existirem qualquer estado de oxidação permitido. Os exemplos incíuem benzoimi-dazolila, benzotiazolila, benzotienila, benzoxazolila, furanila, imidazolila, iso-tiazolila, isoxazolila, oxazolila, pirazinila, pirazolila, piridinila, pirimidiniia, pir-rolila, quinolinila, tiazolila, tienila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridazini-la, indolizinila, indolila, azaindolila, isoindolila, benzofuranila, indazoliia, aza-indazolila, benzoisoxazolila, benzotiadiazolila, benzotriazolila, purinila, 4H-quinolizinila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, ftalzinila, quinazolinila, qui-noxalinila, 1,8-naftiridinila, pteridinila e os similares. Radicais de heteroarilapodem ser ligados a uma molécula de núcleo e depois substituídos em qual-quer átomo quando permitido pelas valências disponíveis.
O termo "heteroátomo" refere-se a um átomo de nitrogênio, umátomo de oxigênio ou um átomo de enxofre em que os átomos de nitrogênioe de enxofre podem existir em qualquer um dos estados de oxidação permi-tidos.
O termo "sulfonila" refere-se ao grupo -S(0)2RZ, em que Rz éhidrogênio, alquila, cicloalquila, haloalquila, arila, aralquila, heteroarila e he-terociclila.
O termo "halogênio" ou "halo" significa o grupo flúor, cloro, bro-mo ou iodo.
O termo "substituído," refere-se a uma molécula de núcleo emque um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos por um ou maisporções de radical funcional. O número que é permitido pelas valências dis-poníveis limita a quantidade de substituintes. A substituição não está limitadaa molécula de núcleo, mas pode também ocorrer em um radical de substitu-inte, por meio do qual o radical de substituinte se torna um grupo de ligação.Usos Terapêuticos
Os compostos de Fórmula I representam novos inibidores poten-tes de proteína tirosina cinase, tais como c-fms, e podem ser úteis na pre-venção e no tratamento de distúrbios resultantes de ações dessas cinases.
A invenção também prove métodos de inibição de uma proteínatirosina cinase que compreende por a proteína tirosina cinase em contatocom uma quantidade inibidora eficaz de pelo menos um dos compostos deFórmula I. Uma tirosina cinase preferida é c-fms. Em uma modalidade deinibir uma proteína tirosina cinase, pelo menos um dos compostos de Fórmu-la I é combinado com um inibidor de tirosina cinase conhecido.
Em várias modalidades da invenção, as proteínas tirosinas cina-ses inibidas pelos compostos de Fórmula I estão localizadas em células, emum mamífero ou in vitro. No caso de mamíferos, que inclui os seres huma-nos, é administrada uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formafarmaceuticamente aceitável de pelo menos um dos compostos de FórmulaI.
A invenção ainda provê métodos de tratar câncer em mamíferos,incluindo seres humanos, pela administração de uma quantidade terapeuti-camente eficaz de uma composição facmaceuticamente aceitável de pelomenos um composto de Fórmula I. Cânceres exemplares incluem, mas nãosão limitados a, câncer ovariano, câncer uterino, câncer de mama, câncer decólon, câncer de estômago, leucemia da célula pilosa e carcinoma pulmonarnão-pequeno. Em uma modalidade da invenção, uma quantidade eficaz depelo menos um composto de Fórmula I é administrada em combinação comuma quantidade eficaz de um agente quimioterápico.
A invenção também provê métodos de tratar doenças cardiovas-culares e inflamatórias em mamíferos, incluindo seres humanos, pela admi-nistração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma farma-ceuticamente aceitável de pelo menos um dos compostos de Fórmula I. E-xemplos de doenças que podem ser eficazmente tratadas incluem ateroscle-rose, hipertrofia cardíaca, glomerulonefrite, artrite reumatóide, psoríase, dia-betes, tumor relacionado à angiogênese, restenose, esquizofrenia e demên-cia de Alzheimer.
Quando empregados como inibidores de proteína tirosina cina-se, os compostos da invenção podem ser administrados em uma quantidadeeficaz dentro da faixa de dosagem de cerca de 0,5 mg a cerca de 10 g, pre-ferivelmente entre cerca de 0,5 mg a cerca de 5 g, em dose única ou dosesdiariamente divididas. Uma dosagem preferida é a de 5 mg/kg, distribuídaoralmente. A dosagem administrada será afetada por fatores tais como a viade administração, saúde, peso e idade do recipiente, a freqüência do trata-mento e a presença de tratamentos simultâneos e não relacionados.
Os compostos de Fórmula I podem ser formulados em composi-ções farmacêuticas compreendendo quaisquer veículos farmaceuticamenteaceitáveis conhecidos. Veículos exemplares incluem, mas não são limitadosa quaisquer solventes apropriados, meios de dispersão, revestimentos, a-gentes antibacterianos e antifúngicos e agentes isotônicos. Excipientes e-xemplares que podem também ser componentes da formulação incluem a-gentes de enchimento, aglutinantes, agentes desintegradores e lubrificantes.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmu-la I incluem os sais não- tóxicos convencionais ou os sais de amônio quater-nário que são formados a partir de bases ou ácidos inorgânicos(as) ou orgâ-nicos(as). Exe mplos_dê. tais sais de adição de ácido incluem acetato, adipa-to, benzoato, benzenossulfonato, citrato, canforato, dodecilsulfato, cloridrato,bromidrato, lactato, maleato, metanossulfonato, nitrato, oxalato, pivalato,propionato, succinato, sulfato e tartrato. Sais de bases incluem sais de amô-nio, sais de metal de álcali tais como sais de sódio e potássio, sais de metalalcalino terroso tais como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgâni-cas tais como sais de dicicloexilamina e sais com aminoácidos tais comoarginina. Além disso, os grupos contendo nitrogênio básico podem ser qua-ternizados com, for exemplo, haletos de alquila.
As composições farmacêuticas da invenção podem ser adminis-tradas por quaisquer meios que realizem seu propósito pretendido. Os e-xemplos incluem administração pelas vias parenteral, subcutânea, intrave-nosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica, bucal ou oculâr. Alternati-vãmente ou simultaneamente, a administração pode ser por via oral. Formu-lações apropriadas para administração parenteral incluem soluções aquosasdos compostos ativos em forma solúvel na água, por exemplo, sais solúveisna água, soluções acídicas, soluções alcalinas, soluções de dextrose-água,soluções de carbohidrato isotônico e complexos de inclusão de ciclodextrina.Um composto de Fórmula (I) representativo ou uma forma do mesmo parauso em métodos terapêuticos e composições farmacêuticas, remédios oumedicamentos descritos no presente incluem um composto selecionado a partir do grupo que consiste em:
7 amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenila-mino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
8 metil amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
9 etil amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
10 amida de ácido 2-[4-(3-dimetilamino-2-hidróxi-propóxi)-fenila-mino]-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
11 metil amida de ácido 2-[4-(3-dimetilamino-2-hidróxi-propóxi)-fenilamino]-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
12 etil amida de ácido 2-[4-(3-dimetilamino-2-hidróxi-propóxi)-fe-nijajjiino]-8-indan-5-il-5-oxo
14 amida de ácido 8-indan-5-il-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
15 amida de ácido 2-(4-dimetilamino-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
16 amida de ácido 2-(3-dimetilamino-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
19 amida de ácido 8-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-feni-lamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
23 amida de ácido 8-indan-5-il-2-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
24 amida de ácido 8-indan-5-il-2-(3-morfolin-4-ilmetil-fenila-mino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,25 amida de ácido 2-[2-hidróxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenila-mino]-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro^irido[2,3-d]pirimidina-6-carboxnico,
26 amida de ácido 1-indan-5-il-7-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-feni-lamino]-4-oxo-1,4-dihidro-[1,6]naftiridina-3-carboxílico,
27 amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilami-no]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
28 metil amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fe-nilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
29 etil amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-feni-lamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
30 amida de ácido (4S)-8-indan-5-il-5-oxo-2-[4-(2-oxo-oxazoli-din^-ilmetilJ-fenilaminol-õ.S-dihidro^irido^.S-dJpirimidina-e-carboxílico,
31 metil amida de ácido (4S)-8-indan-5-il-5-oxo-2-[4-(2-oxo-oxazolidin-4-ilmetil)-fenilamino]-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carbo-xíüco,
32 etil amida de ácido (4S)-8-indan-5-il-5-oxo-2-[4-(2-oxo-oxa-zolidin-4-ilmetil)-fenilamino]-5,8<Jihidro-piri^^
33 metil amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(2-isopropilsulfamoil-etil)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
35 metil amida de ácido 8-indan-5-il-2-{4-[2-(morfolina-4-sulfo-nil)-etil]-fenilamino}-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxíH^
37 amida de ácido 8-indan-5-il-2-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-feni-lamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
38 metil amida de ácido 8-indan-5-il-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxnico,
39 etil amida de ácido 8-indan-5-il-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
40 amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(4-piperazin-1-il-fenila-mino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
41 metil amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
42 etil amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico ,43 amida de ácido 2-[4-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico(
44 metil amida de ácido2-[4-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenila-mino]-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro^irido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
45 etil amida de ácido 2-[4-(3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-fenilami-
no]-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
46 amida de ácido 8-indan-5-il-2-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-fenilamino}-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
47 metil amida de ácido 8-indan-5-il-2-{4-[2-(4-metil-piperazin-1 il)-etil]-fenilamino}-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
48 etil amida de ácido 8-indan-5-il-2-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-fenilamino}-5-oxo-5,8-dihidro^irido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílic^
49 amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(4-piperidin-4-il-fenila-mino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
50 metil amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(4-piperidin-4-il-fe-
nilamino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
51 etil amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(4-piperidin-4-il-feni-lamino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
52 amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(3-piperazin-1-il-fenila- mino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
53 metil amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(3-piperazin-1 -il-fe-nilamino)-5)8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
54 etil amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(3-piperazin-1-il-feni-lamino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxnico,
55 amida de ácido 2-[3-(3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-8-
indan-5-il-5-oxo-5,8-dihÍdro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
56 metil amida de ácido 2-[3-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenilami-no]-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
57 amida de ácido 8-cicloexil-2-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilami-no]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
60 amida de ácido 8-cicloexil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenila-mino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
63 amida de ácido 8-cicloexil-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenila-minoJ-õ-oxo-S.S-dihidro-pirido^.S-dJpirimidina-G-carboxílico,
64 metil amida de ácido 8-cicloexil-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro^irido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
69 amida de ácido 8-indan-5-il-2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenilami-no)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
74 amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
75 amida de ácido 2-(4-dimetilaminometil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
76 amida de ácido 2-(3-dimetilaminometil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
79 amida de ácido 2-(3-dimetilcarbamoil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,
80 metil amida de ácido 2-(3-Dimetilcarbamoil-fenilamino)-8-indan-õ-il-õ-oxo-Sje-dihidro-pirido^.S-dlpirimidina-e-carboxílico,
82 amida de ácido 8-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-2-[4-(4-metil-pipera-zin-1 -ilJ-fenilaminoJ-õ-oxo-S.e-dihidro-pirido^.S-dlpirimidina-e-carboxílico, e
84 etil amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico.
Métodos Sintéticos Gerais
Os compostos de Eoimula I podem ser preparados pelos méto-dos conhecidos daqueles que são versados na técnica. Os esquemas dereação a seguir são apenas com a finalidade de representar exemplos dainvenção e não de maneira alguma destinados a limitar a invenção.
Os esquemas de reação geral a seguir exibem vários métodosde atingir os compostos of Fórmula I. É reconhecido por aqueles versadosna técnica que alguns compostos de Fórmula I podem ser ainda submetidosà derivação para prover modalidades adicionais da invenção. Derivaçõesmais representativas aparecem nos esquemas I1 II, e V.
Uma preparação de compostos típica da presente invenção éapresentada no Esquema I, em que Ph é fenila, que pode ser opcionalmenteainda substituída por R101.
Uma amina foi reagida com 3-cloropropionato de etila em tempe-ratura elevada na presença de uma base inorgânica e uma quantidade cata-lítica de brometo de tetrabutilamônio para produzir o aminopropionato éster1-1.
A amina foi reagida com 4-cloro-2-metiltio-5-pirimidinacarboxilatode etila para produzir a correspondente aminopirimidina 1-2 4-substituída. Aciclização desse diéster sob condições de Dieckmann produziu o compostobicíclico 1-3.
A halogenação subseqüente com bromo seguida pela desidroha-logenação deu o 1-4 não-saturado (Eur J Med Chem 9 (2000) pp 585-590).O grupo metiltio foi oxidado para a sulfona 1-5, que foi subseqüentementesubstituída com uma amina por substituição nucleofílica.
O éster 1-6 carboxílico resultante foi convertido para ácido 1-7carboxílico através de hidrólise básica. A descarboxilação para dar 1-8 ocor-reu quando o ácido carboxílico foi aquecido em DMSO na presença de cia-neto de sódio (Tet Lett 35 (1994) pp 8303-8306).
O ácido 1-7 carboxílico foi reagido com uma amina sob condi-ções de acoplamento normais para formar a amida 1-9 correspondente. Aamida 1-9 poderia também ser preparada diretamente do éster 1-6 quando aamina R1-NH2 fosse amônia, ou uma alquilamina.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 41</formula><formula>formula see original document page 42</formula>
A síntese foi ainda prolongada para incluir a preparação de 5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidinas com um grupo carbonitrila funcional na posi-ção C6- O método de preparação foi idêntico ao usado para preparação deésteres (Esquema I) exceto pelo fato de que aminopropionitrilas 2-1 apropri-adamente substituídas por 3 foram usadas na primeira etapa (Esquema II).
A hidrólise de 2-5 sob condições básicas proveu a amida 2-6primária correspondente, em que Ph é fenila, que pode ser opcionalmenteainda substituída por R101.
Esquema II
<formula>formula see original document page42 </formula>Quando a amida 6 foi o produto desejado, o intermediário 3-1 foiconvertido para amida 3-2 primária usando amônia líquida em um vidro depressão (Esquema III). A oxidação subseqüente para metil sulfona e substi-tuição nuclear por uma amina forneceu os análogos 3-3 de amida-6 deseja-dos, em que Ph é fenila, que pode ser opcionalmente ainda substituída porR101.
Esquema Ill
<formula>formula see original document page 43</formula>
Os compostos de fórmula (I) em que W é CH foram preparadospelos métodos apresentados no Esquema IV, em que Ph é fenila, que podeser além disso opcionalmente substituída por R101. Etil éster 4,6-dihidróxi-nicotínico 4-1 foi obtido através de duas etapas a partir de 1,3-acetone-dicarboxilato de dietila. O tratamento de 4-1 com POCI3 produziu etil éster deácido 4,6-dicloro-nicotínico 4-2. A substituição nucleofílica a seguir e as rea-ções de ciclozação de Dieckmann foram similares aos métodos delineadosno Esquema I. O intermediário 4-5 foi tratado com uma amina em N-metilapirrolidinona (NMP) sob condições de microondas para produzir o éster 4-6,que foi subseqüentemente convertido para a amida 4-7.Esquema IV
<formula>formula see original document page 44</formula>
Quando R200 é heterociclila, alcóxi ou dialquilamino, significa queanilinas da forma R200-fenil-NH2 foram preparadas usando as reações deSNAr apresentadas no Esquema V (A) seguidas pela hidrogenação conver-tendo o grupo nitro para grupo amino. A porção de fenila dos compostos re-presentada no Esquema V pode ser opcionalmente substituída por R101.
Quando Rjuu é alquila, anilinas da forma R -alquil-fenil-NH2 sãopreparadas usando as reações de SN2 como apresentado no Esquema V (B)seguidas pela hidrogenação convertendo o grupo nitro para grupo amino.
Quando R200 é -C(O)(CH2)nNR203R2041 a preparação da anilinaR200-fenil-NH2 pode ser realizada usando reações de SN2 como apresentadono Esquema V (C) seguida pela hidrogenação convertendo o grupo nitro pa-ra grupo amino. É reconhecido por aqueles versados na técnica que quandon=0, o produto desejado pode ser obtido a partir de ácido nitrobenzóico, clo-ridrato de nitrobenzoíla e outros materiais de partida.
Alternativamente, anilinas em que R200 é piperidinila substituídapor -C(O)-alquil-NR203R204, podem ser obtidas de acordo com o Esquema V(D e E).
As cetonas de fórmula 5-1 podem ser convertidas para triflato devinila de fórmula 5-2 por tratamento com uma base não-nucleofílica tal comoLDA e depois retendo o enolato resultante com um reagente triflático tal co-mo anidrido trifluorometanossulfônico ou preferivelmente N-feniltrifluorometa-nossulfonimida.
Acoplamento Suzuki de ácidos borônicos ou ésteres de boronatode fórmula 5-3 (preparado por borilação catalizada de paládio, veja for e-xemplo J. Org. Chem., 60: 7508 (1995)) para triflatos de vinila de fórmula 5-2proveu compostos de fórmula 5-4 (veja, for exemplo, Synthesis, 993 (1991)).
A redução da olefina com hidrogênio sobre paládio em carbono produziu aanilina 5-5. Anilinas protegidas por N-Boc de fórmula 5-6 podem ser conver-tidas para amidas de fórmula 5-7 através de reações de formação de amidanormais (Esquema V, E). Anilinas de fórmuia 5-8 foram obtidas mediantedesproteção acídica do grupo Boc. É reconhecido por aqueles versados natécnica que o mesmo procedimento descrito para o Esquema V (E) podetambém ser usado para gerar uréias em que a piperidina R200 é substituída
Quando R300 é alquila, anilinas da forma R407R408NSO2-alquil-fenil-NH2 foram preparadas como descrito no Esquema V (F). Tioacetato defórmula 5-9 foi obtido a partir da substituição nucleofílica de brometo comtioacetato de potássio. A hidrólise seguida por tratamento com cloreto detionila produziu cloreto de sulfonila de fórmula 5-10, que foi subseqüente-mente convertido para sulfonamidas de fórmula 5-11 ao ser tratado com vá-rias aminas. A redução final de nitro forneceu as anilinas de fórmula 5-12.
Esquema V
<formula>formula see original document page 45</formula><formula>formula see original document page 46</formula>
Exemplo 1
Etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenila-mino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 1)<formula>formula see original document page 47</formula>
Α. Etil éster de ácido 3-(lndan-5-ilamino)-propiônico
Brometo de tetrabutilamônio (200 mg) foi adicionado a uma mis-tura de 5-aminoindan (5 g, 37,6 mmols), 3-cloropropionato de etila (4,7 mL,37,6 mmols) e carbonato de potássio (5,2 g, 37,6 mmols). A mistura foi agi-tada a 100 0C durante 16 horas. Depois de resfriar a temperatura ambiente(rt), a mistura foi extraída em acetato de etila (EtOAc), lavado com água,salmoura e depois secado com sulfato de sódio (Na2SO4). Remoção do sol-vente e cromatografia em sílica, depurando com EtOAc/hexanos (1:20-1:10,v/v), produziu 6,2 g (71%) do composto do título. 1H RMN (300MHz, CDCI3) δ(ppm): 7,03 (d, J= 7,6Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,43 (d, J = 7,6Hz, 1H), 4,15 (q,2H), 3,86 (br, 1H), 3,43 (t, 2H), 2,82 (m, 4H), 2,60 (t, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,27(t, 3H).
B. Etil éster de ácido 4-[(2-Etoxicarbonil-etil)-indan-5-il-amino]-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carboxílico.
A uma solução de etil éster de ácido 3-(indan-5-ilamino)-propiônico (5 g, 21,4 mmols) e 4-cloro-2-metiltio-5-pirimidinacarboxilato deetila (5 g, 21,4 mmols) em 40 mL de n-butanol foi adicionada trietilámina(3 mL, 21,4 mmols). A solução foi agitada a ta durante 2 dias. O solvente foiremovido sob vácuo. O resíduo foi extraído em EtOAc, lavado com água,salmoura e depois secado com Na2SO4. Remoção do solvente e cromato-grafia em sílica, depurado com EtOAc/hexanos (1:10-1:6, v/v), produziu 8,2 g(90%) do composto do título como um sólido branco. 1H RMN (300MHz,CDCI3) δ (ppm): 8,22 (s, 1H), 7,16 (d, J = 7,6Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,87 (d,J= 7,6Hz, 1H), 4,35 (t, 2H), 4,06 (q, 2H), 3,55 (q, 2H), 2,82 (m, 4H), 2,69 (t,2H), 2,58 (s, 3H), 2,06(m, 2H), 1,20 (t, 3H), 1,02 (t, 3H).
C. Etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-metilsulfanil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
Foi adicionado para o sódio (dispersão de 25% em peso na cerade parafina, 1,6 g, 16,9 mmols) f-butanol (30 mL) sob agitação e N2. Após 10minutos, uma solução de etil éster de ácido 4-[(2-etoxicarbonil-etil)-indan-5-il-amino]-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carboxílico (6,6 g, 15,4 mmols) em 40 mLde tolueno foi adicionada para a solução de f-butóxido de sódio. A mistura foidepois aquecida a 90° C por 30 minutos. A solução foi resfriada e despejadaem um gelo moído. A solução foi ajustada para pH 7 usando solução de HCI.Os precipitados foram extraídos em EtOAc duas vezes. O solvente foi eva-porado sob vácuo e o produto (sólido amarelo brilhante, 4 g, 62%) foi recris-talizado a partir de isopropanol. 1H RMN (300MHz, CDCI3) indicou que apresença de ambos, enol e ceto se forma em uma relação 4:1.
D. Etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-metilsulfanil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
A uma solução de etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-metilsulfanil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (0,32 g, 0,84 mmol)em 5 mL de cloreto de metileno (CH2CI2) foi adicionado brometo (43 μΙ_, 0,84mmol) lentamente sob N2. A solução foi agitada a temperatura ambiente por2 horas (ou até a conclusão). O solvente foi removido sob vácuo sem aque-cimento. O resíduo foi redissolvido em 2 mL de CH2CI2, e foi adicionado trie-tilamina (234 μί, 1,68 mmol) em 1 mL de CH2CI2. A solução foi agitada a tapor 4 horas. A continuação da reação foi monitorada por LC-MS. O solventeoi evaporado e o resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica-gel. O pro-duto foi depurado com EtOAc/hexanos (1:5-1:2,5, v/v) e obtido como um só-lido branco (0,30 g, 94%). 1H RMN (300MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,42 (s, 1H),8,59 (s, 1H), 7,37 (d, J = 7,8Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,16 (d, J = 7,8Hz, 1H),4,40 (q, 2H), 3,00 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,10(m, 2H), 1,40 (t, 3H).
E. Etil ester de ácido 8-indan-5-il-2-metanessulfonil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
A uma solução de etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-metilsulfanil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (0,3 g, 0,79 mmol) em5 mL de CH2CI2, foi adicionado ácido 3-cloroperoxibenzóico (m-CPBA,69,5%, 431 mg, 1,73 mmol) em gotas. A solução foi agitada a temperaturaambiente por 3 horas. Uma solução aquosa de 10% de tiossulfato de sódiofoi adicionada para resfriar a reação. Após 30 minutos foi adicionada umasolução de bicarbonato de sódio saturada, e a solução aquosa foi extraídapor CH2CI2- A solução de CH2CI2 foi lavada com salmoura e secada sobreNa2SO-*. Remoção do solvente e cromatografia em sílica, depurando comEtOAc/hexanos (1:3-1:1.6, v/v) produziu 0,22 g (67%) do composto do títulocomo um sólido esbranquiçado. 1H RMN (300MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,75 (s,1H), 8,70 (s, 1H), 7,39 (d, J = 7,8Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,16 (d, J = 7,8Hz,1H), 4,38 (q, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,00 (m, 4H), 2,10(m, 2H), 1,40 (t, 3H).
F. 4-(4-Metil-piperazin-1 -il)-fenilamina
Foi adicionado carbonato de potássio (1,9 g, 14,2 mmols) a umamistura de 1-flúor-4-nitrobenzeno (1 g, 7,1 mmols) e 1-metil-piperazina (0,94mL, 8,5 mmols) em sulfóxido de metila (DMSO, 5 mL). A mistura foi agitadaa 80°C por 3 horas. Após resfriar, o resíduo foi extraído em EtOAc. A cama-da orgânica foi lavada com água, salmoura e depois secada com Na2SCV aremoção do solvente in vácuo rendeu um sólido laranja. O sólido foi dissolvi-do em 25 mL de metanol e paládio sobre carbono (10% de Pd/C, 50 mg) foiadicionado lentamente. O sistema foi lacrado e preenchido com hidrogênio.A mistura foi agitada a ta por 16 horas sob hidrogênio. O catalizador foi fil-trado através de um envoltório de celite e o solvente foi evaporado para dei-xar um sólido purpúreo escuro (1,3 g, 80%). 1H RMN (300MHz, CD3OD) δ(ppm): 6,90 (m, 2H), 6,81 (m, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,26 (m, 4H), 2,93 (s, 3H).
G. Etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenila-mino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 1)
A mistura de etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-metanossulfonil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (11,2 mg, 0,027 mmol) e4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamina (5,2 mg, 0,027 mmol) em 1 mL de iso-propanol foi aquecida até 90°C por 1 hora. O solvente foi evaporado e o re-síduo foi re-dissolvido em uma mistura de metanol e CH2CI2 (1:1, v/v) e apli-cado sobre uma placa de prep-TLC (2000 micro). A placa foi desenvolvidaem NH4OH/MeOH/CH2CI2 (1:9:90, v/v). O etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 1) foi obtido como um sólido amarelo (8,6 mg, 61%). 1HRMN (300MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,38 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,28(s, 1H), 7,19 (m, 3H), 6,66 (m, 2H), 4,40 (q, 2H), 3,00-3.18 (m, 8H), 2,60 (m,4Η), 2,35 (s, 3H), 2,22 (m, 2H), 1,40 (t, 3H). Espectro de Massa (LCMS, ESIpos.) Calcd. For C30HaaN6O3: 525.25 (Μ + Η), Encontrado: 525.4.Exemplo 2
Etil ester de ácido 2-[4-(3-dimetilamino-2-hidróxi-propóxi)-fenila-mino]-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd52)<formula>formula see original document page 50</formula>
A. 2-(4-Nitro-fenoximetil)-oxirano
Carbonato de potássio (1,3 g, 9,6 mmols) foi adicionado a umamistura de 4-nitrofenol (1,11 g, 8 mmols) e epibromoidrina (1,37 ml_, 16 mmols)A mistura foi agitada a 100 0C por 18 horas. Após resfriar, o resíduo foi extra-ido em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e depoissecada com Na2SC>4. A remoção do solvente in vácuo produziu um resíduolaranja, que foi purificado cromatograficamente em sílica depurando comEtOAc/ hexanos (1:10, v/v). O produto foi obtido como um sólido amarelo(0,8 g, 51%). 1H RMN (300MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,21 (m, 2H), 6,98 (m, 2H),4,37 (dd, J = 2,8Hz, 11,1 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 5,9Hz, 11,1 Hz, 1H), 3,90 (m,1H), 2,93 (t, J=j4,8Hz, 1H), 2,77 (dd, J = 2,8Hz, 4,8Hz, 1H).
B. 1 -(4-Amino-fenóxi)-3-dimetilamino-propan-2-ol
A uma solução de 2-(4-nitro-fenoximetil)-oxirano (0,2 g, 1 mmol)em 2 mL de etanol foi adicionada uma solução de dimetilamina (2 M em me-tanol, 2,5 mL). A solução foi agitada a 80 0C por 2 horas em um frasco tam-pado. O solvente foi removida in vácuo. A hidrogenação do resíduo, usandoo procedimento descrito no Exemplo 1 (f), produziu o composto do título co-mo um sólido marrom. 1H RMN (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 6,76 (m, 2H),6,71 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,88 (d, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,71 (s, 6H).
C. Etil éster de ácido 2-[4-(3-dimetilamino-2-hidróxi-propóxi)-fenilamino]-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
Usando o procedimento delineado no Exemplo 1 (g), o compostodo título foi preparado a partir 1 -(4-amino-fenóxi)-3-dimetilamino-propan-2-ol(18 mg, 0,083 mmol) e etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-metanossulfonil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (do Exemplo 1(e) acima,34 mg, 0,083 mmol). 3,1 mg de etil éster de ácido 2-[4-(3-dimetilamino-2-hidróxi-propóxi)-fenilamino]-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimi--6-carboxílico foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (300MHz,CDCI3) δ (ppm): 9,38 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,50 (br, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,28(m, 3H), 7,19 (d, 1H), 6,66 (br, 2H), 4,40 (q, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,90 (d, 2H),3,10 (m, 4H), 2,52 (dd, 1H), 2,33 (m, 7H), 2,22 (m, 2H), 1,40 (t, 3H). Espectrode Massa (LCMS, ESI pos.) Calcd. For C30H33N5O5: 544.25 (Μ + H), Encon-trado: 544.4.
Exemplo 3
Usando o procedimento delineado no Exemplo 1 (g) o compostodo título foi preparado a partir de 4-morfolin-4-il-fenilamina (6,5 mg, 0,036mmol) e etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-metanossulfonil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (do Exemplo 1(e) acima, 15 mg, 0,036mmol). 11,9 mg de etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-(4-morfolin-4-il-fenila-mino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico foi obtido comoum sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,38 (br, 1H), 8,53 (s,1H), 7,69 (br, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,23 (m, 4H), 6,64 (br, 2H), 4,36 (q, 2H), 3,87(m, 4H), 3,04 (m, 8H), 2,22 (m, 2H), 1,39 (t, 3H). Espectro de Massa (LCMS,ESI pos.) Calcd. Para C29HagN5O4: 512.24 (Μ + H), Encontrado: 512.4.Exemplo 4
Etil éster de ácido 2-(4-dimetilamino-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Composto 4)
<formula>formula see original document page 51</formula>
Etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 3)Usando o procedimento descrito no Exemplo 1 (g), o compostodo título foi preparado a partir de 4-dimetilaminoanilina (5 μΙ_, 0,036 mmol) eetil éster de ácido 8-indan-5-il-2-metanossulfonil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3·^d] pirimidina-6-carboxílico (do Exemplo 1(e) acima, 15 mg, 0,036 mmol). 7,9mg de etil éster de ácido 2-(4-dimetilamino-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico foram obtidos como um sólidoamarelo. 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,31 (br, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,82(d, 1H), 7,61 (br, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,76 (d, 1H),6,46 (br, 2H), 4,39 (q, 2H), 3,03 (m, 4H), 2,89 (s, 6H), 2,22 (m, 2H), 1,37 (t,3H). Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Calculado para C27H27N5O3:470,21 (Μ + H), Encontrado: 470,4.Exemplo 5
Etil éster de ácido 2-(3-dimetilamino-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Composto 5)
Usando o procedimento descrito no Exemplo 1 (g), o compostodo título foi preparado a partir de dicloridrato de 3-dimetilaminoanilina(7,6 mg, 0,036 mmol) e etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-metanossulfonil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (do Exemplo 1(e) acima,mg, 0,036 mmol) na presença de trietilamina (11 μΙ_, 0,072 mmol). 6,6 mgde etil éster de ácido 2-(3-dimetilamino-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico foram obtidos como um sólidoamarelo. 1H RMN (300MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,41 (br, 1H), 8,53 <s, 1H), 7,47(br, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,50 (m, 2H),4,39 (q, 2H), 3,00 (m, 4H), 2,80 (s, 6H), 2,21 (m, 2H), 1,37 (t, 3H). Espectrode Massa (LCMS, ESI pos.) Calculado para C27H27N5O3: 470,21 (Μ + H),Encontrado: 470,4.Exemplo 6
Ácido 8-indan-5-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Composto 6)
Hidrólise de etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(4-metil-pipera-zin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílicoComposto 1 (Exemplo 1(g), 50 mg) em uma mistura de tetrahidrofurano(THF) e solução de hidróxido de sódio a 1 N em uma temperatura elevadaproduziu ácido 8-indan-5-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico Composto 6, o qual foi purificadousando HPLC preparativa, resultando em um sal de ácido fórmico (28 mg,sólido amarelo). 1H RMN (300MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,38 (s, 1H), 8,80 (s,1H), 8,35 (br, 1H), 7,83 (br, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,20 (m, 4H), 6,65 (br, 2H),3,20 (m, 4H), 3,03 (m, 4H), 2,88(m, 4H), 2,60(m, 4H), 2,50 (s, 3H), 2,20 (m,2H). Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Calculado para C2SH2SN6O3:497,22 (Μ + H), Encontrado: 497,5.
Exemplo 7
Amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenila-mino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Composto 7)
A uma solução de etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carbo-xílico Composto 1 (Exemplo 1(g), 10 mg) em 1 ml_ de metanol foi borbulhadaamônia a-78°C por 5 minutos em um frasco de pressão (10 mL). O frasco foifechado e aquecido até a temperatura ambiente e agitado por 16 horas. O
O osolvente foi evaporado para deixar a amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico Composto 7 como um sólido amarelo (8,1 mg). 1H RMN(400MHz, DMSO-Gf6) δ (ppm): 10,24 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,52(s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 6,57 (m, 2H),3,00 (m, 4H), 2,93 (m, 4H), 2,42 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,13 (m, 2H). Espectrode Massa (LCMS, ESI pos.) Calculado para C28H29N7O2: 496,24 (Μ + H),Encontrado: 496,4.
Exemplo 8
Metil amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-feni-lamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Composto 8)
<formula>formula see original document page 54</formula>
A uma solução de etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxí-lico Composto 1 (Exemplo 1(g), 5 mg) em 1 mL de metanol foi adicionado 1mL de metilamina (40% em peso em água). A solução foi agitada a 70°C por30 minutos. O solvente foi evaporado e o produto foi purificado por HPLCpreparativa. 1,7 mg de metil amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(4-metil-pipera-zin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílicoComposto 8 foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ(ppm): 9,65 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,23 (m, 3H),7,17 (d, 1H), 6,67 (br, 2H), 3,14 (m, 4H), 3,02 (m, 7H), 2,59 (m, 4H), 2,37 (s,3H), 2,22 (m, 2H). Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Calculado paraC29H3IN7O2: 510,25 (Μ + H), Encontrado: 510,2.
Exemplo 9
Etil amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenila-mino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Composto 9)<formula>formula see original document page 55</formula>
A uma solução de etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carbo-xílico Composto 1 (Exemplo 1 (g), 5 mg) em 1 mL de metanol foi adicionado1 mL de etilamina (2 M EM metanol). A solução foi agitada a 70°C por 30minutos. O solvente foi evaporado e o produto foi purificado por HPLC pre-parativa como um sal de ácido fórmico (1 mg, sólido amarelo). 1H RMN(400MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,71 (m, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,24 (br,1H), 7,69 (br, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,27 (m, 3H), 7,17 (d, 1H), 6,67 (br, 2H), 3,50(m, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,03 (m, 4H), 2,92 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 2,22 (m, 2H),1,27 (t, 3H). Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Calculado paraC30H33N7O2: 524,27 (Μ + H), Encontrado: 524,3.
Exemplo 10
Amida de ácido 2-[4-(3-dimetilamino-2-hidróxi-propóxi)-fenila-mino]-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico(Composto 10)
Usando o procedimento descrito no Exemplo 7, o composto dotítulo foi preparado a partir de etil éster de ácido 2-[4-(3-dimetilamino-2-hidróxi-propóxi)-fenilamino]-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimi-dina-6-carboxílico (do Exemplo 2(c), 5 mg). 4,3 mg de amida de ácido 2-[4-(3-dimetilamino-2-hidróxi-propóxi)-fenilamino]-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico foram obtidos como um sólido amarelo.1H RMN (400MHz, DMSO-Cf6) δ (ppm): 10,32 (br, 1H), 9,20 (s, 1H), 9,02 (br,1H), 8,52 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,32 (m, 3H), 6,59 (br, 2H), 4,89(br, 1 Η), 3,88 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,00 (m, 4H), 2,37 (m, 2H), 2,23 (s, 6H),2,14 (m, 2H). Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Calculado paraC28H30N6O4: 515.23 (Μ + H), Encontrado: 515.3,
Exemplo 11
fenilamino]-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro^irido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico(Composto 11)
<formula>formula see original document page 56</formula>
A uma solução de etil éster de ácido 2-[4-(3-dimetilamino-2-hidróxi-propóxi)-fenilamino]-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimi-hidróxi-propóxi)-fenilamino]-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-d^dina-6-carboxílico (do Exemplo 2(c), 8 mg) em 1 mL de metanol foi adiciona-do 1 mL de metilamina (40% em peso em água). A solução foi agitada a70°C por 30 minutos. O solvente foi evaporado para render um sólido amare-lo (6,6 mg). 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,64 (m, 1H), 9,35 (s, 1H),8,82 (s, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,66 (br, 2H), 4,06 (m,1H), 3,93 (m, 2H), 3,02 (m, 5H), 2,89 (m, 4H), 2,56 (dd, 1H), 2,35 (m, 7H),2,22 (m, 2H). Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Calculado paraC29H32N6O4: 529,25 (Μ + H), Encontrado: 529,2.Exemplo 12
mino]-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico(Composto 12)<formula>formula see original document page 12</formula>
A uma solução de etil éster de ácido 2-[4-(3-dimetilamino-2-hidróxi-propóxi)-fenilamino]-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimi-dina-6-carboxílico (do Exemplo 2(c), 8 mg) em 1 mL de metanol foi adiciona-do 1 mL de etilamina (2M em metanol). A solução foi agitada a 70°C por 30minutos. O solvente foi evaporado e etil amida de ácido 2-[4-(3-dimetilamino-2-hidróxi-propóxi)-fenilamino]-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]piri-midina-6-carboxílico foi purificada por HPLC preparativa como o sal de ácidotrifluoroacético (2,7 mg, sólido marrom). 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ (ppm):10,07 (br, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,26 (m,1Ή), 6,64 (br, 2H), 4,34 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,00 (m, 12H),2,23 (m, 2H), 1,25 (t, 3H). Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Calculadopara C30H34N6O4: 543,26 (Μ + H), Encontrado: 543,2.
Exemplo 13
Amida de ácido 2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-8-fenil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Composto 13)
<formula>formula see original document page 57</formula>
A. Etil éster de ácido 4-[(2-ciano-etil)-fenil-amino]-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carboxílico.
O composto do título foi preparado a partir de 4-cloro-2-metiltio-5-pirimidinacarboxilato de etila (3,7 g, 15,8 mmols) e 3-fenilamino-próprio-nitrila (2,3 g, 15,8 mmols) de acordo com o procedimento descrito no Exem-plo 1 (Β). O produto foi purificado cromatograficamente (sílica, EtOAc/ hexa-nos 1:20-1:2, v/v). Um sólido branco foi obtido (3,5 g, 65%). 1H RMN(300MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,32 (s, 1H), 7,34(m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,13 (m,2H), 4,32 (t, J= 7,1 Hz, 2H), 3,56 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 7,1 Hz, 2H),2,55 (s, 3H), 1,00 (t, J = 7,2Hz, 3H).
B. 2-Metilsulfanil-5-oxo-8-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d] pirimi-dina-6-carbonitrila.
O composto do título foi preparado a partir de etil éster de ácido4-[(2-ciano-etil)-fenil-amino]-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carboxílico (0,78 g,2,27 mmols) de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 (C). Oproduto foi purificado cromatograficamente (sílica, EtOAc/ hexanos 1:1-1:0,v/v). Um sólido amarelo foi obtido (0,39 g, 58%). 1H RMN (300MHz, CDCI3)indicou que a presença tanto de enol quanto de ceto forma em uma razão1:1.
C. 2-Metilsulfanil-5-oxo-8-fenil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d] pirimidina-6-carbonitrila
O composto do título foi preparado a partir de 2-metilsulfanil-5-oxo-e-fenil-õ.ej.e-tetrahidro-pirido^.S-dlpirimidina-e-carbonitrila (0,83 g, 2,8mmols) de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 (D). O produtofoi purificado cromatograficamente (sílica, EtOAc/ hexanos (1:5-1:2,5, v/v) eobtido como um sólido branco (0,73 g, 89%). 1H RMN (300MHz, CDCI3) δ(ppm): 9,42 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,14 (m, 2H),2,37 (s, 3H).
D. 2-Metanossulfonil-5-oxo-8-fenil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimi-dina-6-carbonitrila
O composto do título foi preparado a partir de 2-metilsulfanil-5-oxo-8-fenil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila (0,73 g, 2,5 mmols)de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 (Ε). O produto foi ob-tido como um sólido esbranquiçado (0,77 g, 95%). 1H RMN (300MHz, CDCI3)δ (ppm): 9,51 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,14 (m, 2H),3,20 (s,3H).
E. 2-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-8-fenil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila
Usando o procedimento descrito no Exemplo 1(G), o compostodo título foi preparado a partir de 4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamina (32 mg,0,16 mmol) e 2-metanossulfonil-5-oxo-8-fenil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d] pirimi-dina-6-carbonitrila (Exemplo 13 (D) acima, 50 mg, 0,15 mmol). O produto foiobtido como um sólido amarelo (17,1 mg). 1H RMN (300MHz, CDCI3) δ(ppm): 9,34 (s, 1H), 8,55 (br, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,41 (d, 2H), 7,24 (m, 2H),6,55 (d, 2H), 3,00 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 2,35 (s, 3H). Espectro de Massa(LCMS, ESI pos.) Calculado para C25H23N7O: 438,20 (Μ + H), Encontrado:438,5.
F. Amida de ácido 2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-8-fenil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílicoA uma solução de 2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-8-fenil-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrila (Exemplo 13 F, 9 mg)em 1 rriL de í-butanol foi adicionado hidróxido de potássio (triturado, 5 mg). Amistura foi agitada a 85°C por 1 hora. Após resfriamento à temperatura am-biente, água foi adicionada, e os precipitados foram extraídos em EtOAc. Acamada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre Na2S04, O sol-vente foi evaporado sob vácuo para deixar a amida de ácido 2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-8-fenil-53
carboxílico como um sólido amarelo (7,2 mg, 79%). 1H RMN (300MHz, CD-Cl3) δ (ppm): 10,64 (br, 1H), 10,30 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 7,71 (m, 3H), 7,53(br, 1H), 7,43 (m, 2H), 6,94 (br, 2H), 6,35 (br, 2H), 5.06 (br, 1H), 3,12 (m,4H), 2,59 (m, 4H), 2,37 (s, 3H). Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Calcu-lado para C25H2SN7O2: 456,51 (M + H), Encontrado: 456,6.
Exemplo 14
Amida de ácido 8-indan-5-il-2-(4-morfolin-4-ii-feniiamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Composto 14)
<formula>formula see original document page 59</formula>
Usando o procedimento descrito no Exemplo 7, o composto dotítulo foi preparado a partir de etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (do Exemplo3 acima, 9 mg, 0,017 mmol). Amida de ácido 8-indan-5-il-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico foi obtidacomo um sólido amarelo (8,6 mg, 100%). 1H RMN (400MHz, CD2CI2/CD3OD(20:1 v/v)) δ (ppm): 9,22 (br, 1H), 8,68 (br, 1H), 7,35 (br, 1H), 7,10-7,26 (m,4H), 6,57 (br, 2H), 3,75 (m, 4H), 2,96 (m, 8H), 2,11 (m, 2H). Espectro deMassa (LCMS, ESI pos.) Calculado para C27H26N6O3: 483,21 (Μ + H), En-contrado: 483,2.
Exemplo 15
Amida de ácido 2-(4-dimetilamino-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Composto 15)Usando o procedimento descrito no Exemplo 7, o composto dotitulo foi preparado a partir de etil éster dé ácido 2-(4-dimetilamino-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico(do Exemplo 4 acima, 4,9 mg, 0,010 mmol). Amida de ácido 2-(4-dime-tilamino-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-car-boxílico foi obtida como um sólido amarelo (3,8 mg, 83%). 1H RMN(400MHz, CD2CI2/CD3OD (20:1 v/v)) δ (ppm): 9,19 (br, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,66(d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,11 (d, J = 7,9 Hz,1H), 6,68 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,38 (br, 1H), 2,94 (m, 4H), 2,79 (s, 6H), 1,96(m, 2H). Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Calculado para C25H24N6O2:4441,20 (Μ + H), Encontrado: 441,2.
Exemplo 16
Amida de ácido 2-(3-dimetilamino-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Composto 16)
Usando o procedimento descrito no Exemplo 7, o composto dotítulo foi preparado a partir de etil éster de ácido 2-(3-dimetilamino-fenila-mino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (doExemplo 5 acima, 3,3 mg, 0,007 mmol). Amida de ácido 2-(3-dimetilamino-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílicofoi obtida como um sólido amarelo (2,7 mg, 88%). 1H RMN (400MHz,CD2CI2/CD3OD (20:1 v/v)) δ (ppm): 9,26 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,33 (d, J = 7,5Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,18 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 6,84 (br, 1H), 6,80 (d, J =7,7Hz, 1H), 6,54 (br, 1H), 6,36 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 2,96 (m, 4H), 2,71 (s, 6H),2,10 (m, 2H). Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Calculado paraC25H24N6O2: 441,20 (Μ + H), Encontrado: 441,2.Exemplo 17
Etil éster de ácido 8-ciclohexil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenila-mino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Composto 17)
<formula>formula see original document page 61</formula>
A. Etil éster de ácido 3-ciclohexilamino-propiônicoCicIohexiIamina (0,86 g, 8,7 mmols) e etil éster de ácido 3-cloro-propiônico (1,18 g, 8,67 mmols) foram combinados de forma limpa, e K2CO3(1,2 g, 8,7 mmols) e uma quantidade catalítica de iodeto de tetrabutilamônio(cerca de 5 mg) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 80°C durante anoite. A mistura resultante foi então dividida entre água e DCM. A camadaorgânica foi secada (MgSO4) e concentrada para proporcionar 1,25 g (72%)do composto do título. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 4,14 (q, 2H, J =7,2Hz), 2,90 (t, 2H, J = 6,6Hz), 2,50 (t, 2H, J= 6,6Hz), 1,86-1,89 (m, 2H),1,70-1,75 (m, 2H), 1,58-1,62 (m, 2H), 1,25 (t, 1H,J= 7,2Hz).
B. Etil éster de ácido 4-[ciclohexil-(2-etoxicarbonil-etil)-amino]-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carboxílico
Etil éster de ácido 3-ciclohexilamino-propiônico (1,0 g, 5,0mmols) e etil éster de ácido 4-cloro-2-metilsulfanil-pirimidinà-5-carboxílico(1,17 g, 5,02 mmols) foram combinados em DCM (15 mL), e diisopropiletila-mina (0,81 g, 6,3 mmols) foi adicionada. Após 16 h, a solução foi divididaentre água e DCM, e a camada orgânica foi secada (MgSO4) e concentrada.Cromatografia (0 a 20 % de EtOAc/ gradiente de hexanos) proveu 1,63 g(84%) do composto do título. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,39 (s, 1H)5.30 (s, 1H), 4,30 (q, 2H, J=7,1Hz), 4,14 (q, 1H, J=7,1Hz), 3,76-3,80 (m, 2H),2,65-2,69 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,81-1,84 (m, 2H), 1,34-1,40 (m, 7H), 1,12-1,27 (m, 7H).
C. Etil éster de ácido 8-ciclohexil-2-metilsulfanil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
Sódio (25% em peso de dispersão em cera de parafina, 0,10 g,3,8 mmols) foi adicionado a f-butanol (1,8 mL) à temperatura ambiente. Após10 minutos, uma solução de etil éster de ácido 4-[ciclohexil-(2-etoxicarbonil-etil)-amino]-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carboxílico (1,0 g, 2,5 mmols) em 10mL de tolueno foi adicionada à solução de f-butóxido de sódio, e a misturaresultante foi aquecida a 90 0C por 30 minutos. A mistura de reação foi entãoesfriada, e a solução foi ajustada a pH 7 usando uma solução de HCI a 1N. asolução foi então extraída com EtOAc (2 X 20 mL), e a camada orgânica foisecada (MgSO4) e concentrada pata prover 0,55 g, (42%) do composto dotítulo. 1H RMN indicou a presença tanto da forma enol quanto da ceto em10 uma razão 1:1,75.1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,63 (s, 1H), 8,18 (s,1H), 4,76-4,82 (m), 4,58-4,68 (m), 4,16-4,36 (m), 3,91-3,96 (m), 3,60-3,64(m), 3,46-3,49 (m), 2,53 (s, 3H), 2,50 (s, 5.25H), 1,86-1,89 (m), 1,71-1,73(m), 1,32-1,56 (m), 1,26 (t, J=7,2Hz), 1,10-1,21 (m).
D. Etil éster de ácido 8-ciclohexil-2-metilsulfanil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxíiicoBromo (0,15 g, 0,94 mmol) foi adicionado a uma solução de etiléster de ácido 8-ciclohexil-2-metilsulfanil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (0,28 g, 0,79 mmol) em DCM (10 mL). Após 5 min,a solução foi concentrada, e o resíduo bruto foi redissolvido em DCM (10mL), e diisopropiletilamina (0,42 mL, 2,4 mmols) foi adicionada. Após 15 h, amistura de reação foi dividida entre água e DCM, a camada orgânica foi se-parada, secada (MgSO4) e concentrada para prover 0,28 g (87%) do com-posto do título. Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Calculado paraC17H21N3O3S: 347,13, encontrado: (Μ + H) 348,3.
E. Etil éster de ácido 8-ciclohexil-2-metanossulfonil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílicom-CPBA (0,33 g, 1,5 mmol de uma mistura de 70% em p/p) foiadicionado a uma solução de etil éster de ácido 8-ciclohexil-2-metilsulfanil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (0,206 g, 0,59 mmol) emDCM (15 mL). Após 2 horas, uma solução de Na2SO3 a 10% (1 mL) foi adi-cionada, e a mistura foi dividida entre NaHCO3Saturado e DCM. A camadaorgânica foi secada (MgSO4) e concentrada para prover 0,22 g do compostodo título. Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Calculado para C17H21N3O5S:379,12, encontrado: (Μ + Η) 380,1.
F. Etil éster de ácido 8-ciclohexil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenila-mino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
Etil éster de ácido 8-ciclohexil-2-metanossulfonil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (20 mg, 0,051 mmol) e 4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamina (10 mg, 0,051 mmol) foram combinados em /-PrOH(2 mL) e aquecidos a 80 °C. Após 14 h, a solução foi concentrada e purifica-da por HPLC preparativa (30 mL/ min 0 a100% de H2O/ MeCN gradiente pormais de 10 min) para prover 7,2 mg (29%) de etil éster de ácido 8-ciclohexil-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimi-dina-6-carboxílico. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3:) δ ppm 9,32 (s, 1 H), 8,31 (s, 1H), 7,57 (d, 2 H, J=9,0Hz), 6,96 (d, 1H, J=8,9Hz), 4,40 (q, 2 H, J=7,1Hz),3,25-3,46 (m, 8 H), 2,82-2,84 (m, 3 H), 1,49-2,0 (m, 8 H), 1,41 (t, 3 H,J=7,1 Hz). Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Calculado para C2TH34N6O3:490,27, encontrado: (Μ + H) 491,3.
Exemplo 18
dro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Exemplo 17E) (20 mg, 0,051 mmol)e 4-A/,A/-dimetilaminoanilina (7,8 mg, 0,057 mmol) foram combinados em /-PrOH (1 mL) e aquecidos a 80 °C. Após 14 h, a solução foi concentrada epurificada por HPLC preparativa (30 mL/ min 0 a100% de H2O/ MeCN gradi-ente por mais de 10 min) para prover 3,4 mg de etil éster de ácido 8-ciclohexil-2-(4-dimetilamino-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d] pirimi-dina-6-carboxílico. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3:) δ ppm 9,34 (s, 1 H), 8,53 (s, 1H), 7,73 (m, 1 H), 6,79-6,84 (m, 1 H), 6,62-6,64 (m, 1 H), 5.10-5.17 (m, 1 H),4,40 (q, 2 H, J=7,0Hz), 3,01 (s, 6 H), 2,46-2,07 (m, 10 H), 1,41 (t, 1H,J=7,0Hz). Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Calculado para C24H29N5O3:
Etil éster de ácido 8-ciclohexil-2-(4-dimetilamino-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Composto 18)
Etil éster de ácido 8-ciclohexil-2-metanossulfonil-5-oxo-5,8-dihi-435.23, encontrado: (Μ + Η) 436,3.
Exemplo 19
Amida de ácido 8-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenila-mino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Composto 19)
A. Etil éster de ácido 3-ciclopentilamino-propiônico
Ciclopentilamina (1,72 g, 17,5 mmols) e etil éster de ácido 3-cloro-propiônico (2,4 g, 18 mmols) foram combinados de forma limpa, eK2CO3 (2,4 g, 18 mmols) e uma quantidade catalítica de iodeto de tetrabuti-lamônio (cerca de 5 mg) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 80°Cdurante a noite. A mistura resultante foi então dividida entre água e DCM. Acamada orgânica foi secada (MgSO4) e concentrada para prover 2,68 g(83%) do composto do título. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3:) δ ppm 4,13 ( ρ, 2H,J=7,0Hz), 3,07 ( ρ, 1H, J=6,7Hz), 2,81-2,94 (m, 4 H), 2,51 (t, 1H, J=6,5Hz),2,44 (t, 1H, J=7,4Hz), 1,29-1,88 (m, 6 H), 1,25 (t, 3H, J=7,1Hz)B. Etil éster de ácido 8-ciclopentil-2-metilsulfanil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
Etil éster de ácido 3-ciclopentilamino-propiônico (1,0 g, 5,4 mmols)e etil éster de ácido 4-cloro-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carboxílico (1,25 g, 5,4mmols) foram comninados em DCM (10 ml_) e diisopropiletilamina (0,83 g,6,5 mmols) foi adicionada. Após 16 h, a solução foi dividida entre água eDCM, e a camada orgânica foi secada (MgSO4) e concentrada. Cromatogra-fia (0 a 20% de EtOAc/ hexanos gradientes) proveu o composto do título quefoi diretamente levado à etapa seguinte. Sódio (25 % em peso de dispersãoem cera de parafina, 0,25 g, 6,0 mmols) foi adicionado a í-butanol (5,0 mL) àtemperatura ambiente. Após 10 minutos, uma solução de etil éster de ácido4-[ciclopentil-(2-etoxicarbonil-etil)-amino]-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carboxí-Iico (2,0 g, 5,4 mmols) em 10 mL de tolueno foi adicionada à solução de t-butóxido de sódio, e a mistura resultante foi aquecida a 90°C por 30 minutos.A mistura de reação foi então esfriada, e a solução foi ajustada a pH 7 usan-do uma solução de HCI a 1N. A solução foi então extraída com EtOAc (2 X20 mL), e a camada orgânica foi secada (MgSO4) e concentrada para prover0,26 g (14%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3:) δ ppm 12,0 (br s, 1 H), 8,20 (s, 1H), 5.10-5.18 (m, 1 H), 4,26-4,31 (m, 3 H), 3,72 (q, 2H, J=7,0Hz), 2,50 (s, 35 H), 1,63-1,86 (m, 5 H), 1,20-1,35 (m, 5 H).
C. Etil éster de ácido 8-ciclopentil-2-metilsulfanil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
Bromo (0,13 g, 0,82 mmol) foi adicionado a uma solução de etiléster de ácido 8-Ciclopentil-2-metilsulfanil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (0,34 g, 0,82 mmol) em DCM (5 mL). Após 15 min,a solução foi concentrada, e o resíduo bruto foi redissolvido em DCM (5 mL),e trietilamina (0,16 mL, 0,24 mmol) foi adicionada. Após 15 h, a mistura dereação foi dividida entre água e DCM, e a camada orgânica foi separada,secada (MgSO4) e com centrada para prover o composto do título. Espectrode Massa (LCMS, ESI pos.) Calculado para Ci6H19N3O3S: 333,11, encontra-do: (Μ + H) 334,1.
D. Etil éster de ácido 8-ciclopentil-2-metanossulfonil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
m-CPBA (0,45 g, 2,05 mmoles de um pó a 77%) foi adicionado auma solução de etil éster de ácido 8-ciclopentil-2-metilsulfanil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (0,27 g, 0,82 mmol) em DCM (5mL). Após 2 horas, uma solução de Na2SO3 a 10% (2 mL) foi adicionada, e amistura foi dividida entre NaHCO3 saturado e DCM. A camada orgânica foisecada (MgSO4) e concentrada para prover o composto do título. Espectrode Massa (LCMS, ESI pos.) Calculado para Ci6Hi9N3O5S: 365.10, encontra-do: (Μ + H) 366,1.
E. Amida de ácido 8-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-feni-lamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
Etil éster de ácido 8-ciclopentil-2-metanossulfonil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (45 mg, 0,12 mmol) e 4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamina (23 mg, 0,12 mmol) foram combinados em /-PrOH(1 mL) e aquecidos a 80 °C. Após 14 h, a solução foi concentrada e purifica-da por HPLC preparativa (30 mL/ min 0 a 100% de H2O/ MeCN gradiente pormais de 10 min) para prover 19,8 mg de etil éster de ácido 8-ciclopentil-2-[4-(4-metil^iperazin-lMl)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro^irido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico. O éster foi dissolvido em MeOH (2 mL) e esfriado a-78 0C emum recipiente de alta pressão. Amônia foi borbulhada dentro da solução por1 minuto, e o recipiente foi vedado e permitido aquecer à temperatura ambi-ente. Após a 14 h, a solução foi esfriada a-78 °C, o recipiente foi aberto epermitiu-se que a solução fosse aquecida à temperatura ambiente. A solu-ção foi concentrada para prover 5,4 mg de amida de ácido 8-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico. 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3:) δ ppm 9,30 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H),8,34 (s, 1 H), 7,53 (d, 2 H, J=8,9Hz), 6,94 (d, 2 H, J=9,0Hz), 5.23-5.52 (m, 4H), 4,38 (q, 2 H, J=7,1Hz), 3,34-3,36 (m, 4 H), 3,00-3,01 (m, 4 H), 2,60 (s, 3H), 2,21-2,28 (m, 2 H), 1,80-1,93 ( m, 6 H), 1,40 (t, 3 H, J=7,1Hz). Espectrode Massa (LCMS, ESI pos.) Calculado para C26H32N6O3: 476,25, encontra-do: (Μ+ H) 477,3.
Exemplo 20
do título foi preparado a partir de (3-amino-fenil)-metanol (3,2 mg, 0,026mmol) e etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-metanossulfonil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (do Exemplo 1(e) acima, 10 mg, 0,026mmol). Amida de ácido 2-(3-hidroximetil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico foi obtida como um sólido branco.
1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,37 (br s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 7,35-7,45(m, 3H), 7,02-7,21 (m, 3H), 5.30 (s, 2H), 4,43 (br s, 1H), 4,39 (dd, 2H,J=7,1Hz, J=14,3Hz), 3,05 (td, 4H, J=7,5Hz, J=28,2Hz), 2,20-2,27 (m, 2H),1,39 (t, 3H, J=7,1Hz). Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Calculado paraC24H2IN5O3: 427,16, encontrado: (Μ + H) 428,1.
Amida de ácido 2-(3-hidroximetil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Composto 20)
<formula>formula see original document page 66</formula>Usando o procedimento descrito no Exemplo 1(g), o compostoExemplo 21
Etil éster de ácido 2-(4-flúor-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Composto 21)
<formula>formula see original document page 67</formula>
Usando o procedimento descrito no Exemplo 1 (g), etil éster deácido 2-(4-flúor-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimi-dina-6-carboxílico foi preparado a partir de 4-fluoroanilina (6 mg, 0,05 mmol)e etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-metanossulfonil-5-oxo-5,8-dihidro-pi-rido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (do Exemplo 1(e) acima, 21 mg, 0,050mmol). Purificação por HPLC preparativa (30 mL/ min 0 a 100% de H2O/MeCN gradiente por mais de 10 min) proveu etil éster de ácido 2-(4-flúor-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico(3,6 mg). 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,21 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,84-7,94 (m, 1H), 7,10-7,48 (m, 6H), 4,23 (dd, 1H, J=7,2Hz, J=14,5Hz), 2,96 (td,1H, J=7,3Hz, J=25.1 Hz), 2,10-2,18 (m, 2H), 1,18-1,40 (m, 7H).). EspectrodeMassa (LCMS, ESI pos.) Calculado para C25H21FN4O3: 444,16,14, encontra-do: (Μ + H) 445,1.
Exemplo 22
Amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(4-pirazol-1-il-fenilamino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Composto 22)
Usando o procedimento descrito no Exemplo 1(g), amida de áci-do 8-indan-5-il-5-oxo-2-(4-pirazol-1-il-fenilamino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]piri-midina-6-carboxílico foi preparada a partir de 4-pirazol-1-il-fenilamina (8,0mg, 0,053 mmol) e etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-metanossulfonil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (do Exemplo 1(e) acima, 20mg, 0,053 mmol). Amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(4-pirazol-1-il-fenila-mino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico foi obtida como um só-lido branco. 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,30(br s, 1H), 8,48 (s, 1H),7,75 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,13-7,23 (m, 5H), 6,39 (s, 1H), 4,31 (q, 1H,J=7,1 Hz), 3,02 (t, 1H, J=7,3Hz), 2,94 (t, 1H, J=7,3Hz), 2,17 (ρ, 1H, J=7,5Hz),1,32 (t, 1H, J=7,1Hz). Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Calculado paraC26H21N7O2: 463,18, encontrado: (Μ + H) 464,1.
Exemplo 23
Amida de ácido 8-indan-5-il-2-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-feni-lamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Composto 23)
A. 3-(4-Metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamina
Brometo de m-nitrobenzila (500 mg, 2,31 mmols) foi adicionadoa uma mistura de 1-metilpiperazina (277 mg, 2,77 mmols) e carbonato depotássio (414 g, 3,0 mmols) em 5 mL de DMF. A mistura foi agitada a 90 0Cpor 16 horas. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura foi extraídaem acetato de etila (EtOAc), lavada com água, salmoura e então secadacom sulfato de sódio (Na2SO4). Remoção do solvente e cromatografia emsílica, eluindo com EtOAc/CH3OH/NH4OH (10:1:0,1, v/v), deu 510 mg de 1-metil-4-(3-nitro-benzil)-piperazina, a qual foi convertida ao composto do títulosob condições normais de hidrogenação. O composto do título foi obtido co-mo um sólido amarelo (450 mg, 95%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm):7,02 (t, J = 7,6Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,60 (d, J = 7,6Hz, 1H), 6,54 (d, J =7,6Hz, 1H), 3,43 (s, 2H), 2,76 (br, 4H), 2,65 (br, 4H), 2,82 (m, 4H), 2,46 (s,3H)f
B. Amida de ácido 8-indan-5-il-2-metanossulfonil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
Etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-metilsulfanil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (do Exemplo 1(d), 200 mg, 0,52 mmol) foidissolvido em 2 mL de CH3OH. Foi borbulhada amônia à solução a -78°C por 5minutos em uma garrafa de pressão (15 mL). A garrafa foi coberta e aqueci-da até a temperatura ambiente e agitada por 16 horas. O solvente foi evapo-rado para deixar um sólido esbranquiçado. O sólido foi suspenso em 50 mLde CH2CI2, A uma mistura foi adicionado m-CPBA (69,5%, 325 mg, 1,3mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. Uma solu-ção aquosa de tiossulfato de sódio a 10% foi adicionada para extinguir a re-ação. Após 30 minutos, solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicio-nada, e a solução aquosa foi extraída por CH2CI2, A solução combinada deCH2CI2 foi lavada com salmoura e secada sobre Na2SO4. Remoção do sol-vente e cromatografia em sílica, eluindo com EtOAc/hexanos (1:1-2:1, v/v)deu 0,18 g (90%) do composto do título como um sólido esbranquiçado. 1HRMN (400MHz, DMSO-Gf6) δ (ppm): 9,75 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,69 (d, J = 3,3Hz, 1H), 7,87 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,46 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,38(d, J= 8,0 Hz, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,93 (m, 4H), 2,10(m, 2H).
C. Amida de ácido 8-indan-5-il-2-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fehiamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carbox!!ico
A uma suspensão de amida de ácido 8-indan-5-il-2-metanos-sulfonil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (do Exemplo 23(b), 7 mg) em 1 mL de /-PrOH foi adicionada 3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamina (5 mg). A mistura foi agitada a 90°C por 1 h. Após resfriar, o sol-vente foi evaporado, e o produto foi purificado cromatograficamente(CH2CI2/CH3OH/NH4OH (10:1:0,1, v/v)). O composto do título foi obtido comoum sólido branco (2,7 mg, 29%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,39(br, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,48 (br, 1H), 7,35 (d, J= 8,0 Hz, 1H),7,29 (br, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,12 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,94 (br, 2H), 5.67 (br,1H), 3,29 (br, 2H), 3,00 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,49 (br,7H), 2,33 (br, 4H), 2,15 (m, 2H). Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Calcu-lado para C29H3IN7O2: 510,25 (M + H), Encontrado: 510,1.
Exemplo 24
Amida de ácido 8-indan-5-il-2-(3-morfolin-4-ilmetil-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Composto 24)<formula>formula see original document page 70</formula>
Usando o procedimento descrito no Exemplo 23 (a e c), o com-posto do título foi preparado a partir de 3-morfolin-4-ilmetil-fenilamina (5 mg)e amida de ácido 8-indan-5-il-2-metanossulfonil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d] pirimidina-6-carboxílico (do Exemplo 23 (b), 7 mg). Purificação por HPLCpreparativa (32\mU min, 5 a100% de H2O/ MeCN (0,01 % TFA, v/v) gradientepor mais de 10 min) deu o composto do título como um sólido branco (3,9mg, 35%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,55 (br, 1H), 9,42 (s, 1H),8,83 (s, 1H), 7,60 (br, 1H), 7,50 (br, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (s,1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (br, 2H), 6,23 (br, 1H), 4,00 (br, 4H), 3,32(br, 2H), 3,08 (t, J= 7,3 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,72 (br, 2H), 2,23(m, 2H). Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Calculado para C2SH2SN6O3:497,22 (Μ + H), Encontrado: 497,1.
Exemplo 25
Amida de ácido 2-[2-hidróxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Composto25)
<formula>formula see original document page 70</formula>
Usando o procedimento descrito no Exemplo 23 (c), o compostodo título foi preparado a partir de 2-amino-5-(4-metil-piperazin-1-il)-fenol (5mg, preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 1 (F) a partir del-flúor-2-hidróxi-4-nitrobenzeno e 1-metil-piperazina) e amida de ácido 8-indan-5-il-2-metanossulfonil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carbo-xílico (do Exemplo 23 (b), 7 mg). Purificação por HPLC preparativa (32 mL/min, 5 a 100% de H2O/ MeCN (0,01% TFA, v/v) gradiente por mais de 10min) seguido por manipulações aquosas básicas deu o composto do títulocomo um sólido amarelo (3,7 mg, 40%). 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ (ppm):9,25 (br, 1 Η), 8,73 (s, 1 Η), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,36 (s, 1 Η), 7,25 (d, J =7,1 Hz, 1 Η), 6,45 (s, 1H), 6,02 (br, 1H), 3,20 (br, 2H), 3,03 (m, 6H), 2,65 (s,3H), 2,22 (m, 2H). Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Calculado paraC28H29N7O3: 512,23 (Μ + H), Encontrado: 512,1.
Exemplo 26
Amida de ácido 1-indan-5-N-7-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenNami-no]-4-oxo-1,4-dihidro-[1,6]naftiridina-3-carboxílico (Composto 26)
A. Etil éster de ácido 4,6-dicloro-nicotínico
1,3-Acetonadicarboxilato de dietila (10 mL, 49,5 mmols) foi cap-tado em 10 mL de anidrido acético. À solução foi adicionado trimetilortofor-miato (8,2 mL, 49,5 mmols). A mistura foi aquecida a 120 0C por 3 horas. Areação foi então esfriada e foram adicionados 10 mL de NH4OH (30%). Apósagitação por mais 1 hora, a solução foi triturada por 3 vezes em CH2CI2 paraproporcionar 7,3 g de um sólido esbranquiçado. O sólido foi suspenso em 10mL de POCI3 e a mistura foi aquecida a 100°C por 6 horas. A reação foi es-friada, extinta com água e extraída 3 vezes com EtOAc. A camada orgânicafoi secada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. Cromatografia instantâ-nea (EtOAc/Hexanos, 1:10 v/v) proporcionou o composto do título como umsólido branco (6g, 68%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,79 (s, 1H),7,42 (s, 1H), 4,38 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
B. Etil éster de ácido 6-cloro-4-[(2-etoxicarbonil-etil)-indan-5-il-amino]-nicotínico
A uma solução de etil éster de ácido 4,6-dicloro-nicotínico (2 g, 9mmols) e etil éster de ácido 3-(indan-5-ilamino)-propiônico (do Exemplo 1(A), 2,3 g, 10 mmols) em 5 mL de DMF foi adicionada trietilamina (2 g, 20mmols). A mistura foi agitada a 100 0C por 48 horas. A reação foi esfriada,extinta com água e extraída 3 vezes com EtOAc. A camada orgânica foi se-cada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. Cromatografia instantânea(EtOAc/Hexanos, 2:10 v/v) proporcionou o composto do título como um sóli-do branco (1,6 g, 44%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,22 (s, 1H),7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,85 (m, 2H), 4,03-4,15 (m, 4H), 3,74(q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,85 (t, J= 7,4Hz, 4H), 2,64 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,23 (t,J= 7,1 Hz, 3H), 1,08 (t, J= 7,1 Hz, 3H).
C. Etil éster de ácido 7-cloro-1-indan-5-il-4-oxo-1,4-dihidro-[1,6]naftiridina-3-carboxílico
Usando o procedimento descrito no Exemplo 1 (C e D), o com-posto do título foi preparado a partir de etil éster de ácido 6-cloro-4-[(2-etoxicarbonil-etil)-indan-5-il-amino]-nicotínico (1,6 g, 4 mmols). Um sólidobranco foi obtido (500 mg, 34%). 1H RMN (300MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,38 (s,1H), 8,46 (s, 1H), 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 2,2 Hz,J= 7,8 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,36 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,04 (m, 4H), 2,22 (m,2H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
D. Amida de ácido 1 -indan-5-il-7-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-feni-lamino]-4-oxo-1,4-dihidro-[1,6]naftiridina-3-carboxíiico
A uma solução de etil éster de ácido 7-cloro-1 -indan-5-il-4-oxo-1,4-dihidro-[1,6]naftiridina-3-carboxílico (40 mg, 0,11 mmol) e 4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamina (45 mg, 0,23 mmol) em 1 mL de NMP foi adiciona-da trietilamina (24 mg, 0,24 mmol). A reação foi aquecida em um reator demicroondas a 200 0C por 2 horas. O solvente foi evaporado sob vácuo, e oproduto foi purificado por HRLC preparativa (32 mL/ min, 5 a100% de H2O/MeCN (0,01% TFA, v/v) gradiente por mais de 15 min). O composto do títulofoi obtido como um sólido amarelo (6,9 mg, 10%). 1H RMN (400MHz,CD3OD) δ (ppm): 9,11 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,45 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,35 (m,3H), 7,25 (dd, J= 1,9 Hz, J= 7,9 Hz, 1H), 6,96 (d, J= 8,8 Hz1 2H), 6,13 (s,1H), 3,40-3,80 (br, 8H), 3,01 (m, 4H), 2,96 (s, 3H), 2,17 (m, 2H). Espectro deMassa (LCMS, ESI pos.) Calculado para C29H30N6O2: 495.24 (Μ + H), En-contrado: 495,1.
Exemplo 27
Amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamino]-5-0X0-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Composto 27)<formula>formula see original document page 73</formula>
A. 4-(2-Morfolin-4-il-etil)-fenilamina1-(2-Bromo-etil)-4-nitro-benzeno (1 g, 4,3 mmols) foi adicionado
a uma mistura de morfolina (435 μΙ_, 5 mmols) e carbonato de potássio (690mg, 5,0 mmols) em 5 mL de DMSO. A mistura foi agitada a 100 0C por 1 ho-ra. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura foi extraída em acetatode etila (EtOAc), lavada com água, salmoura e então secada com sulfato desódio (Na2SO4). Remoção do solvente e cromatografia em sílica, eluindocom EtOAc/CH3OH/NH4OH (10:1:0,1, v/v), deu 950 mg de 4-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-morfolina, a qual foi convertida ao composto do título sob condiçõesnormais de hidrogenação. O composto do título foi obtido como um sólidoamarelo (880 mg, 99 %). 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 6,98 (d, J= 8,2Hz, 2H), 6,61 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,73 (t, J= 4,5 Hz, 4H), 3,57 (br, 2H), 2,64-2,71 (m, 2H), 2,45-2,56 (m, 6H).
B. Etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-feni-lamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
Usando o procedimento descrito no Exemplo 1 (g), o compostodo título-for preparado a partir de 4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamina (49 mg,0,24 mmol) e etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-metanossulfonil-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (do Exemplo 1(e) acima, 100 mg,0,24 mmol). O composto do título foi obtido como um sólido amarelo (60 mg,46%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,29 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,50 (br,1H), 7,37 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,13 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 6,87 (br,2H), 4,31 (q, J= 7,0 Hz, 2H), 3,69 (br, 4H), 2,96 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 2,91 (t,J= 7,4 Hz, 2H), 2,67 (br, 2H), 2,46 (br, 6 H), 2,17 (m, 2H), 1,30 (t, J= 7,1 Hz,3H).
C. Amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamino]-5-0X0-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
Usando o procedimento descrito no Exemplo 7, o composto dotítulo foi preparado a partir de etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamino]-5-oxo-518-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carbox (20mg, 0,037 mmol). Um sólido amarelo foi obtido (15.8 mg, 84%). 1H RMN(400MHz, DMSO-cfe) δ (ppm): 10,37 (br, 1H), 9,22 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,54(s, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 6,87 (br, 2H), 3,55 (m, 4H),3,01 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,37 (m, 6H),2,14 (m, 2H). Espectro de Massa (LCMS, ESI pos.) Calculado paraC29H30N6O3: 511,24 (Μ + H), Encontrado 511,0.
Exemplo 28
Metil amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenila-mino]-
5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 28)
<formula>formula see original document page 74</formula>
A uma solução de etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamino]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico {E-xemplo 27 (b), 20 mg, 0,037 mmol) em 1 mL de metanol, foi adicionada umasolução de metilamina em THF (2N, 2 mL). A mistura foi agitada a 80°C du-rante 4 horas. O solvente foi removido por vácuo para deixar um sólido ama-relo (17 mg, 87%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 10,60 (br, 1H), 9,2g_(s, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,60 (br, 1H), 7,34 (d, /= 7,6 Hz, 1H), 7,20(m, 2H), 7,12 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,87 (br, 2H), 3,69 (br, 4H), 3,01 (t, J = 7,3Hz, 2H), 2,94 (m, 5H), 2,65 (br, 2H), 2,49 (br, 6H), 2,17 (m, 2H). Espectrôme-tro de massa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C30H32N6O3: 525,25 (Μ + H),Encontrado 525,0.
Exemplo 29
Etil amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenila-mino]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 29)
<formula>formula see original document page 74</formula>
A uma solução de etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamino]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carbo (E-emplo 27 (b), 20 mg, 0,037 mmol) em 1 mL de metanol, foi adicionada umasolução de etilamina em THF (2N, 2mL). A mistura foi agitada a 80°C duran-te 16 horas. O solvente foi removido por vácuo para deixar um sólido amare-lo (12,7mg, 64%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 10,60 {br, 1H), 9,29 (s,1H), 8,78 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,60 (br, 1H), 7,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,20<m, 2H), 7,2 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,87 (br, 2H), 3,69 (br, 4H), 3,42(q, /= 7,1Hz, 2H), 3,01 (t, J= 7,3 Hz, 2H), 2,93 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 2,65 (br, 2H), 2,49(br, 6H), 2,7<m, 2H). 1,8 <t, 7,1 Hz, 3H). Espectrômetro de massa (LCMS,ESI pos.) Calcd. Para C3IH34N6O3: 539,27 (Μ + H), encontrado 539,0.
Exemplo 30
Amida de ácido (4S)-8-indan-5-il-5-oxo-2-[4-(2-oxo-oxazolidin-4-ilmetil)-fenilamino]-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 30)
<formula>formula see original document page 75</formula>
A. Etil éster de ácido (4S)-8-indan-5-il-5-oxo-2-[4-(2-oxo-oxazo-lidin-4-ilmetil)-fenilamino]-5,8-diidro-pirido[2,3^
Usando o procedimento delineado no Exemplo l(g), o compostodo título foi preparado a partir de (4S)-4-(4-amino-benzil)-1,3-oxazolidin-2-ona (46 mg, 0,24 mmol) e do etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-metanos-sulfonil-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (a partir do E-xemplo l(e) acima, 100 mg, 0,24 mmol). O composto do título foi obtido naforma de um sólido branco (56 mg, 44%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ<ppm): 9,00 (br, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,50 (br, 1H), 7,33 (d,/= 7,9 Hz, 1H), 7,28(br, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,81 (br, 2H), 5,88 (s, 1H),4,41 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,31 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,98 (m, 1H),2,99 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,79-2,66 (m, 2H), 2,15 (m,2H), 1,31 (t, J= 7,1 Hz1
B. Amida de ácido (4S)-8-indan-5-il-5-oxo-2-[4-(2-oxo-oxazolidin-4-ilmetil)-fenilamino]-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxilico
Usando o procedimento delineado no Exemplo 7, o composto dotítulo foi preparado a partir de etil éster de ácido (4S)-8-indan-5-il-5-oxo-2-[4-(2-oxo-oxazolidin-4-ilmetil)-fenilamino]-5,8-diidro^irido[2l3-d]pirimidina-6-car-boxílico (15 mg, 0,028 mmol). Foi obtido um sólido branco (9,9 mg, 71%)após purificação com HPLC preparativa (32 mL/min gradiente de 5-100%MeCN/H20 em 10 minutos). 1H RMN (400MHz, DMSO-A6) δ (ppm): 10,41 (br,1H), 9,24 (s, 1H), 9,01 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,64 (d,J = 3,9 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,36 (m, 3H), 6,89 (br, 2H), 5,72 (s, 1H), 4,21(t, J = 7,8Hz, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,02 (t,/= 7,4 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 7,4 Hz,2H), 2,73-2,60 (m, 2H), 2,14 (m, 2H). Espectrômetro de massa (LCMS, ESIpos.) Calcd. Para C27H24N6O4: 497,10 (Μ + H), encontrado 497,0.
Exemplo 31
Metil amida de ácido (4S)-8-indan-5-il-5-oxo-2-[4-(2-oxo-oxa-zolidin-4-i!meti!)-fenilamino]-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxíÍico(Cpd 31)
<formula>formula see original document page 76</formula>
Usando o procedimento delineado no Exemplo 28, o compostodo título foi preparado a partir do etil éster de ácido (4S)-8-indan-5-il-5-oxo-2-[4-(2-oxo-oxazolidin-4-ilmetil)-fenilamino]-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (20 mg, 0,038 mmol). Foi obtido um sólido branco (17,3 mg, 89%)após purificação com HPLC preparativa (32 mL/min gradiente de 5-100%MeCN/H20 em 10 minutos). 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,58 (t, J=5,6 Hz, 1H), 9,20 (br, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,95 (br, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,34 (d,J = 7,9 Hz, 1H), 7,29 (br, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,09 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 6,85 (br,2H), 5,22 <s, 1H), 4,42 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,22(s, 3H), 3,00 (t,/= 7,4 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 16 7,4 Hz, 2H), 2,80-2,66 (m, 2H),2,16 (m, 2H). Espectrômetro de massa (LCMS, ESI pos.) Calcd. ParaC2SH2SN6O4: 511,20 (Μ + Η), encontrado 511,0.
Exemplo 32
Etil amida de ácido (4S)-8-indan-5-il-5-oxo-2-[4-(2-oxo-oxazo-lidin-4-ilmetil)-fenilamino]-5,8-diidro-pirimidina-6-carboxilico (Cpd
<formula>formula see original document page 77</formula>
Usando o procedimento delinedo no wxwmplo 29, o compostodo título foi preparado a partir do etil éster de ácido (4S)-8-indan-5-il-5-oxo-2-[4-(2-oxo-oxazolidin-4-ilmeti0-fenilamino]-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (20 mg, 0,038 mmol). Foi obtido um sólido branco (13,5 mg, 68%)após purificação com HPLC preparativa (32 mL/min gradiente de 5-100%MeCN/H20 em 10 minutos). 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,58 (t, J =5,6 Hz, 1H), 9,20 (br, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,95 (br, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,34 (d,/=7,9 Hz, 1H), 7,29 (br, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,09 (d, /= 7,8 Hz, 1H), 6,85 (br, 2H),5,22 (s, 1H), 4,42 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,44 (m,2H), 3,00 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,93 (t,/= 7,4 Hz, 2H), 2,80-2,66 (m, 2H), 2,16(m, 2H), 1,21 (t, J = 13 Hz, 3H). Espectrômetro de massa (LCMS, ESI pos.)Calcd. Para C29H28N6O4: 525,22 (Μ + H), encontrado 525,0.
Exemplo 33
Metil amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(2-isopropilsulfamoil-etil)-fenilamino]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 33)
<formula>formula see original document page 77</formula>
A. Cloreto de 2-(4-Nitro-fenil)-etanossulfonila
O 1-(2-Bromo-etil)-4-nitro-benzeno (3 g, 13 mmols) e o tioacetatode potássio (3 g, 26 mmols) em DMSO (10 mL) foram agitados em tempera-tura ambiente durante 3 horas. Foi utilizado EtOAc para diluir a reação. Acamada orgânica foi lavada com água duas vezes (2X 100 mL), salmoura esecada sobre Na2SO4. O solvente foi evaporado sob vácuo para produzir umsólido de cor marrom (~3 g), que foi absorvido em 50 mL de ácido acético. Àsolução em agitação foram adicionados 20 mL de peróxido de hidrogênio(30% em água). A solução amarela resultante foi agitada a temperatura am-biente durante a noite. Foi adicionada água (50 mL), e o solvente foi evapo-rado a vácuo com aquecimento mínimo. O resíduo amarelo foi secado a altovácuo durante dois dias. Em seguida, foi suspenso em cloreto de tionila (18mL), e a mistura foi aquecida para refluxo (80°C) durante 6 horas. As subs-tâncias voláteis foram evaporadas para deixar um sólido amarelo, que foiutilizado para a etapa seguinte sem purificação.
B. Isopropilamida de ácido 2-(4-Amino-fenil)-etanossulfônico
O cloreto de 2-(4-Nitro-fenil)-etanossulfonila (300 mg) foi sus-penso em 5 mL de THF. À solução em agitação, foi adicionada isopropilami-na (600 μl) em gotas a temperatura ambiente. Depois 5 horas, o solvente foievaporado. O produto nitro foi purificado por cromatografia instantânea(CH2CI2/ CH3OH 10:1 v/v) e foi convertido no composto do título sob condi-ções de hidrogenação normais. O composto do título foi obtido na forma desólido amarelo (182 mg, 54%). 1H RMN (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 6,96 (d,J- 8,3 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,53 (m, 1H), 3,19 (m, 2H), 2,91 (m,2H), 1,20 (s, 3H), 1,18 (s, 3H).
C. Etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(2-isopropilsulfamoil-etil)-fenilamino]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
Usando o procedimento delineado no Exemplo l(g), o compostodo título foi preparado a partir de isopropilamida de ácido 2-(4-amino-fenil)-etanossulfônico (58 mg, 0,24 mmol) e do etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-metanossulfonil-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (do E-xemplo l(e) acima, 100 mg, 0,24 mmol). O composto do título foi obtido naforma de sólido branco (50 mg, 36%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm):9,34 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,88 (br, 1H), 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,27 (m,3H), 7,18 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 6,94 (br, 2H), 5,88 (s, 1H), 4,37 (q, /= 7,1 Hz,2H), 3,61 (m, 1H), 3,22-(m, 2H), 3,10-2,96 (m, 6H), 2,23 (m, 2H), 1,38 (t, 7=7,1 Hz, 3Η), 1,25 (s, 3Η), 1,22 (s, 3Η).
D. Metil amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(2-isopropilsulfamoil-etil)-fenilamino]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
Usando o procedimento delineado no Exemplo 28, o compostodo título foi preparado a partir do etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(2-isopropilsulfamoil-etil)-fenilamino]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (20 mg, 0,034 mmol). Foi obtido um sólido amarelo (13,9 mg,70%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,59<br, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,77 (s,1H), 7,52 (br, 1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,09<d, J = 7,9 Hz,1H), 6,88 (br, 2H), 3,88 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,14(m, 2H), 3,03-2,90 (m, 6H), 2,16 (m, 2H), 1,15 (s, 3H), 1,13 (s, 3H). Espec-trômetro de massa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para CagH32N6O4S: 561,22 (M +H), encontrado 561,0.
Exemplo 34
Etil amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(2-isopropilsuifamoii-etii)-fenilamino]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 34)
Usando o procedimento delineado no Exemplo 29, o compostodo título foi preparado a partir de 8-indan-5-il-2-[4-(2-isopropilsulfamoil-etil)-fenilamino]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (15 mg, 0,026mmol). Foi obtido um sólido amarelo (7,5 mg, 50%). 1H RMN (400MHz, CD-Cl3) δ (ppm): 9,59 {br, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,52 (br, 1H), 7,34 (d,J = 7,9 Hz1 1H), 7,24 (m, 3H), 7,09 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,88 (br, 2H), 3,88 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,03-2,90 (m, 6H),2,16 (m, 2H), 1,20 (t, -J= 7,3 Hz, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,13 (s, 3H). Espectrôme-tro de massa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C30H34N6O4S: 575,24 <M + H),encontrado 575,0.
Exemplo 35
Metil amida de ácido 8-indan-5-il-2-{4-[2-(morfolin-4-sulfonil)-etil]-fenilamino}-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 35)<formula>formula see original document page 80</formula>
A. 4-[2-(Morfolina-4-sulfonil)-etil]-fenilamina
O cloreto de 2-(4-Nitro-fenil)-etanossulfonila (a partir do Exemplo33 (A), 300 mg) foi suspenso em 5 mL de THF. À solução agitada foi acres-centada morfolina (1 mL) em gotas à temperatura ambiente. Depois 5 horas,o solvente foi evaporado. O produto nitro foi purificado por cromatografia ins-tantânea (CH2CI2/ CH3OH 10:1 v/v) e foi convertido no composto do título emcondições de hidrogenação normais. O composto do título foi obitdo na for-ma de sólido amarelo (167 mg, 52 %). 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ (ppm):7,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,72 (t, J = 4,7 Hz, 4H),3,23 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,11 (m, 2H), 2,98 (m, 2H).
B. Etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-{4-[2-(morfolin-4-su!íonil)-etil]-fenilamino}-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
Usando o procedimento delineado no Exemplo l(g), o compostodo título foi preparado a partir da 4-[2-(morfolin-4-sulfonil)-etil]-fenilamina (65mg, 0,24 mmol) e do etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-metanossulfonil-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (a partir do Exemplo I (e) aci-ma, 100 mg, 0,24 mmol). O composto do títuloJgj obtido na forma de sólidobranco (42 mg, 29%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,35 (s, 1H), 8,53(s, 1H), 8,01 (br, 1H), 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,19 (d, J= 7,8Hz, 1H), 6,94 (br, 2H), 4,37 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,72 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,25(t, J= 4,7 Hz, 4H), 3,08 (m, 6H), 3,01 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 2,24 (m, 2H), 1,38(t, J= 7,1 Hz, 3H).
C. Metil amida de ácido 8-indan-5-il-2-{4-[2-(morfolin-4-sulfonil)-etil]-fenilamino}-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
Usando o procedimento delineado no Exemplo 28, o compostodo título foi preparado a partir do etil éster do ácido 8-indan-5-il-2-{4-[2-(morfolin)-sulfoniO-etilj-fenilaminoJ-S-oxo-S.e-diidro-pirido^.S^pirimidina-e-carboxílico (12 mg, 0,020 mmol). Foi obtido um sólido amarelo (6,4 mg,54%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,59 (br, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,77 (s,1 Η), 8,25 (br, 1Η), 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,26 (br, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,10(d, /= 7,9 Hz, 1H), 6,89 (br, 2H), 3,67 (t, J= 4,7 Hz1 4H), 3,22 (s, 3H), 3,18 (t,J = 4,7 Hz, 4H), 3,01 (m, 6H), 2,94 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 2,17 (m, 2H). Espec-trômetro de massa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C30H32N6O5S: 589,22 (M +H), encontrado 589,0.
Exemplo 36
Etil amida de ácido 8-indan-5-il-2-{4-[2-(morfolin-4-sulfonil)-etil]-fenilamino}-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 36)do título foi preparado a partir do etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-{4-[2-(morfolin-4-sulfonil)-etil]-fenilamino}-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Exemplo 35 (B), 12 mg, 0,020 mmol). Foi obtido um sólido ama-relo (7,6 mg, 63%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,59 (br, 1H), 9,31 (s,1H), 8,77 (s, 1H), 8,25 (br, 1H), 7,36 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,26 (br, 2H), 7,19(s, 1H), 7,10 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 6,89 (br, 2H), 3,67 (t, J= 4,7 Hz, 4H), 3,43(m, 2H), 3,18 (t, J= 4,7 Hz, 4H), 3,01 (m, 6H), 2,94 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 2,17(m, 2H), 1,20 (t,J= 7,3 Hz, 3HJ|. Espectrômetro de massa (LCMS, ESI pos.)Calcd. Para C3IH34N6O5S: 603,23 (Μ + H), encontrado 602,9
Exemplo 37
Amida de ácido 8-indan-5-il-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilami-no]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 37)
A uma suspensão de 1-flúor-3-nitrobenzeno (3,77 mL, 35,4mmols) e carbonato de potássio (10 g, 71 mmols) em DMSO (30 mL), foiadicionada 1-metil piperazina (59 mL, 53,2 mmols). A mistura foi agitada a
Usando o procedimento delineado no Exemplo 29, o composto A.
3-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenilamina122°C durante 24 horas. Após resfriamento, a mistura foi diluída com água(100 mL) e extraída com EtOAc (3x 100 mL). As camadas orgânicas combi-nadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio (Na2SO4), econcentradas a vácuo para produzir um óleo cor de laranja. A recristalizaçãoa partir de EtOAc/hexanos produziu 4,2 g de 1-(4-metil-piperazin-1-il)-3-ni-trobenzeno, que foi reduzido através de hidrogenação, produzindo o com-posto do título (sólido de cor bege, 3 g). 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm):7,04 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1H), 6,26 (t, J= 2,2 Hz,1H), 6,22 (dd, J= 2,3, 8,2 Hz, 1H), 3,60 (br, 2H), 3,18 (t, J= 4,9 Hz, 4H),2,55 (t, J= 4,9 Hz, 4H), 2,34 (s, 3H).
B. Etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-feni-lamino]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
Usando o procedimento delineado no Exemplo l(g), o compostodo título foi preparado a partir de 3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamina (50 mg,0,27 mmol) e etil éster de ácido S-indan-S-il^-metanossulfonil^-oxo-S.S-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (a partir do Exemplo l(e) acima,100 mg, 0,24 mmol). O composto do título foi obtido na forma de sólido ama-relo (60 mg, 46%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,29 (s, 1H), 8,44 (s,1H), 7,49 (br, 1H), 7,31 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,09 (d, J= 7,8 Hz,1H), 6,94 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,87 (br, 1H), 6,52 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,32 (q,J= 7,1 Hz, 2H), 3,02-2,90 (m, 8H), 2,45 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,14 (m, 2H),1,32 (t, J= 7,1 Hz, 3H).
C. Amida de ácido 8-indan-5-il-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenila-mino]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
Usando o procedimento delineado no Exemplo 7, o composto dotítulo foi preparado a partir do etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxí-lico (a partir de B acima, 20 mg, 0,038 mmol). Foi obtido um sólido amarelo(8,3 mg, 44%). 1H RMN (400MHz,CD2CI2) δ (ppm): 9,35 (br, 1H), 9,27 (s,1H), 8,69 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz,1H), 6,97 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 6,86 (br, 1H), 6,65 (br, 1H), 6,53 (d, J= 7,9 Hz,1H), 5,91 (br, 1H), 3,00-2,84 (m, 8H), 2,43 (br, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,12 (m,2H). Espectrômetro de massa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C28H29N7O2:496,24 (Μ + Η), encontrado 496,1.Exemplo 38
Metil amida de ácido 8-indan-5-il-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 38)
<formula>formula see original document page 83</formula>
Usando o procedimento delineado no Exemplo 28, o compostodo título foi preparado a partir do etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxí-lico (a partir do Exemplo 37(B) acima, 15 mg, 0,028 mmol). Foi obtido umsólido amarelo (8,8 mg, 62%) após purificação com HPLC preparativa (32mL/min gradiente de 5-100% de MeCN/ H2O em 10 minutos). 1H RMN(400MHz,CDCI3) δ (ppm): 9,55 (br, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,46 (br,1H), 7,30 (d, 7 = 8,1 Hz1 1H), 7,19 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,98 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 6,88 (br, 1H), 6,60 (br, 1H), 6,54 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,06-2,89(m, 1 1H), 2,45 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,12 (m, 2H). Espectrômetro de massa(LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C29H3IN7O2: 510,25 (Μ + H), encontrado510,1.
Exemplo 39
Etil amida de ácido 8-indan-5-il-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5, 8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 39)
<formula>formula see original document page 83</formula>
Usando o procedimento delineado no Exemplo 29, o compostodo título foi preparado a partir do etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxíli-co (a partir do Exemplo 37(B) acima, 15 mg, 0,028 mmol). Foi obtido um só-lido amarelo (8,6 mg, 59%) após purificação com HPLC preparativa (32ml/min gradiente de 5-100% MeCN/ H2O em 10 minutos). 1H RMN (400MHz5CDCI3) δ (ppm): 9,62 (br, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,46 (br, 1H),7,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,98 (d, J= 7,9Hz, 1H), 6,88 (br, 1H), 6,64 (br, 1H), 6,56 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,43 (m, 2H),3,06-2,86 (m, 8H), 2,45 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,13 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,3Hz, 1H). Espectrômetro de massa (LCMS, ESI pos.) Calcd. ParaC30H33N7O2: 524,27 (Μ + H), encontrado 524,1.
Exemplo 40
Amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 4)
A. Terc-butil éster de ácido 4-(4-Amino-fenil)-piperazina-1-carbo-xílico
A uma suspensão de 1-flúor-4-nitrobenzeno (1,4 mL, 13 mmols)e carbonato de potássio (2,5 g, 18 mmols) em DMSO (10 mL), foi adicionada1-Boc-piperazina (2,75 g, 14,8 mmols). A mistura foi agitada a 100°C durante2 horas. Após resfriamento, a mistura foi diluída com água (50 mL) e extraí-da com EtOAc (3x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lava-das com salmoura, secadas com sulfato de sódio (Na2SO4), e concentradasa vácuo para produzir um sólido amarelo. A recristalização a partir de EtO-AC/hexanos produziu 4,0 g de 1-(4-Boc-piperazin-1-il)-4-nitrobenzeno, quefoi reduzido através de hidrogenação para produzir o composto do título(composto de cor púrpura, 3 g). 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 6,68 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,56 (t, J= 5,0 Hz, 4H), 2,96 (t, J =5,0 Hz, 4H), 1,46 (s, 9H).
B. Etil éster de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(4-piperazin-1-il-fenilami-no)-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
Usando o procedimento delineado no Exemplo l(g), o compostodo título foi preparado a partir do terc-butil éster de ácido 4-(4-amino-fenil)-piperazina-1-carboxílico (52 mg, 0,19 mmol) e do etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-metanossulfonil-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (apartir do Exemplo l(e) acima, 70 mg, 0,17 mmol). Foi obtido um sólido ama-relo (75 mg, 86%) após purificação com HPLC preparativa (32 mL/min gradi-ente de 5-100% MeCN/ H2O em 10 minutos). O grupo Boc foi removido me-diante tratamento com TFA em CH2CI2 (1:1 v/v) para produzir o composto dotítulo. 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,25 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,61 (br,1H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,14 (br, 2H), 7,10 (d, J = 7,9 Hz11H), 6,57 (br, 2H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,02-2,90 (m, 12H), 2,15 (m, 2H),1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
C. Amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
Usando o procedimento delineado no Exemplo 7, o composto dotítulo foi preparado a partir do etil éster de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(4-piperazin-1 -il-fenilamino)-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (apartir de B acima, 20 mg, 0,038 mmol). O composto do título foi obtido naforma de um sal de TFA após purificação com HPLC preparativa (32 mL/mingradiente de 5-100% MeCN/ H2O em 10 minutos) (12,8 mg, 52%). 1H RMN(400MHz, CD2C12/CD3OD 10:1 v/v) δ (ppm): 9,23 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,36(d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,27 (br, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,14 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 6,63(br, 2H), 3,25 (m, 12H), 2,96 (m, 4H), 2,13 (m, 2H). Espectrômetro de massa(LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C27H27N7O2: 482,22 (Μ + H), encontrado482,0.
Exemplo 41
Metil amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(4-piperazin-1-il-feni-lamino)-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 41)do título foi preparado a partir do etil éster de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(4-piperazin-1 -il-fenilamino)-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (a partirdo Exemplo 40(B) acima, 20 mg, 0,039 mmol). Foi obtido um sólido amarelo(sal de TFA, 12,2 mg, 51%) após purificação com HPLC preparativa (32
Usando o procedimento delineado no Exemplo 28, o compostomL/min gradiente de 5-100% MeCN/H20 em 10 minutos). 1H RMN (400MHz,CDCI3/CD3OD 10:1 v/v) δ (ppm): 9,67 (br.lH), 9,26 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,37(d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,25 (br, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,11 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,58(br, 2H), 3,24 (m, 8H), 2,97-2,93 (m, 7H), 2,15 (m, 2H). Espectrômetro demassa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C28H29N7O2: 496,24 (Μ + H), encontra-do 496,0.
Exemplo 42
Etil amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(4-piperazin-1-il-feni-lamino)-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 42)
<formula>formula see original document page 86</formula>
Usando o procedimento delineado no Exemplo 29, o compostodo título foi preparado a partir do etil éster de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(4-piperazin-1 -il-fenilamino)-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (a partirdo Exemplo 40(B) acima, 20 mg, 0,039 mmol). Foi obtido um sólido amarelo(sal deTFA, 4,4 mg, 22%) após purificação com HPLC preparativa (32mL/min gradiente de 5-100% de MeCN/H20 em 10 minutos). 1H RMN(400MHz, CDCI3/CD3OD 10:1 v/v) δ (ppm): 9,67 (br,IH), 9,26 (s, 1H), 8,71(s, 1H), 7,37 (d, J = JjJJ Hz, 1H), 7,25 (br, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,11 (d, J= 7,9Hz, 1H), 6,58 (br, 2H), 3,42 {m, 2H), 3,25 (m, 8H), 2,91-3,00 (m, 4H), 2,15(m, 2H), 1,20 (t, J= 7,3 Hz, 3H). Espectrômetro de massa (LCMS, ESI pos.)Calcd. Para C29H31N7O2: 510,25 (M + H), encontrado 510,0.
Exemplo 43
Amida de ácido 2-[4-(3 ,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 43)
<formula>formula see original document page 86</formula>
A. 4-(3 ,5-dimetil-piperazin-1 -il)-fenilamina
A uma suspensão de 1-flúor-4-nitrobenzeno (2,12 mL, 20 mmols) ecarbonato de potássio (3,5 g, 25 mmols) em DMSO (10 mL) foi adicionada3,5-dimetil-piperazina (2,5 g, 22 mmols). A mistura foi agitada a 100°C du-rante 2 horas. Após resfriamento, a mistura foi diluída com água (50 mL) eextraída com EtOAc (3x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio (Na2SO4), e concentra-das a vácuo para produzir um sólido amarelo. A recristalização a partir deEtOAc/hexanos produziu 3,9 g de 3,5-dimetil-1-(4-nitro-fenil)-piperazina, quefoi reduzida através de hidrogenação para produzir o composto do título (só-lido de cor púrpura, 3 g). 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 6,80 (d, J = 8,8Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,40 (br, 2H), 3,32 (d, J= 9,5 Hz, 2H), 3,05(m, 2H), 2,19 (t, J= 10,5 Hz, 2H), 1,12 (s, 3H), 1,10 (s, 3H).
B. Etil éster de ácido 2-[4-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
<formula>formula see original document page 87</formula>
Usando o procedimento delineado no Exemplo l(g), o compostodo título foi preparado a partir da 4-(3,5^^βΙϊ!-ρίρβΓ3ζιη-1-!!ΗβηΗ3Γηίη3 (apartir da etapa anterior, 27 mg, 0,13 mmol) e do etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-metanossulfonil-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (apartir do Exemplo l(e) acima, 50 mg, 0,12 mmol). Foi obtido um sólido ama-relo (40 mg, 62%) após purificação com HPLC preparativa (32 mL/min gradi-ente de 5-100% MeCN/ H2O em 10 minutos). 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ(ppm): 9,31 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,83 (br, 1H), 7,40 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,27(s, 1H), 7,20 (br, 2H), 7,17 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 6,63 (br, 2H), 4,36 (q, J= 7,1Hz, 2H), 3,38 (d, J= 10,5 Hz, 2H), 3,03 (m, 6H), 2,24 (m, 4H), 1,38 (t, J= 7,1Hz, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,13 (s, 3H).
C. Amida de ácido 2-[4-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
Usando o procedimento delineado no Exemplo 7, o composto dotítulo foi preparado a partir do etil éster de ácido 2-[4-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxíli-co (a partir de B acima, 15 mg, 0,028 mmol). O composto do título foi obtidona forma de sal de TFA após purificação com HPLC preparativa (32 mL/mingradiente de 5-100% MeCN/H20 em 10 minutos) (10,5 mg, 60%). 1H RMN(400MHz, CD2CI2/CD3OD 10:1 v/v) δ (ppm): 9,24 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,38(d, J = 7,9 Hz1 1H), 7,27 (br, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,14 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,62(br, 2H), 3,49 (d, J= 10,5 Hz, 2H), 3,37 (m, 2H), 2,96 (m, 4H), 2,65 (t, J =11,5 Hz, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,31 (s, 3H), 1,29 (s, 3H). Espectrômetro demassa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C29H3IN7O2: 510,25 (Μ + H), encontra-5 do 510,0.
Exemplo 44
Metil amida de ácido 2-[4-(3 ,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 44)
<formula>formula see original document page 88</formula>
Usando o procedimento delineado no Exemplo 28, o compostodo título foi preparado a partir do etil éster de ácido 2-[4-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)fenilamino]-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirrido[2,3-d]pirimidina6-carboxílico (a partir do Exemplo 43(B) acima, 15 mg, 0,028 mmol). Foi ob-tido um sólido amarelo (sal de TFA, 9,6 mg, 54%) após purificação com H-PLC preparativa (32 mL/min gradiente de 5-100% MeCN/H20 em 10 minu-tos). 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 10,14 (br, 1H),9,62 (m, 1H), 9,26 (s,1H), 8,98 (br, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,35 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,09(d, J= 7,9 Hz, 1H), 6,60 (br, 2H), 3,46-3,38 (m, 4H), 3,00-2,82 (m, §H), 2,14(m, 2H), 1,32 (s, 3H), 1,30 (s, 3H). Espectrômetro de massa (LCMS, ESIpos.) Calcd. Para C30H33N7O2: 524,27 (Μ + H), encontrado 524,0.
Exemplo 45
Etil amida de ácido 2-[4-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 45)
<formula>formula see original document page 88</formula>
Usando o procedimento delineado no Exemplo 29, o compostodo título foi preparado a partir do etil éster de ácido 2-[4-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (a partir do Exemplo 43(B) acima, 10 mg, 0,018 mmol). Foi ob-tido um sólido amarelo (sal de TFA, 5,2mg, 44%) após purificação com H-PLC preparativa (32 mL/min gradiente de 5-100% MeCN/H20 em 10 minu-tos). 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 10,14 (br, 1H), 9,62 (m, 1H), 9,26 (s,1'H), 8,98 (br, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,35 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,09(d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,60 (br, 2H), 3,46-3,8 (m, 4H), 3,00-2,82 (m, 6H), 2,66(br, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,32 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,19 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Es-pectrômetro de massa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C3IH35N7O2: 538,27 (M+ H), encontrado 538,1.
Exemplo 46
Amida de ácido 8-indan-5-il-2-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-fenilamino}-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 46)
<formula>formula see original document page 89</formula>
A. 4-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-etil]-fenilamina
O 1-(2-Bromo-etil)-4-nitro-benzeno (0,9 g, 3,9 mmols) foi adicioi-nado a uma mistura de 1-metil-piperazina (520 μL, 4,7 mmols) e carbonatode potássio (1 g, 4,7 mmols) em 5 mL de DMSO. A mistura foi agitada a100°C durante 2 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistu-ra foi extraída em acetato de etila (EtOAc), lavada com água, salmoura e, emseguida, seca com sulfato de sódio (Na2SO4). A remoção do solvente e acromatografia em sílica, com eluição com EtOAc/CH3OH/NH4OH (10:1:0.1,v/v), produziram 850 mg de 1-metil-4-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-piperazina, que foiconvertida no composto do título em condições de hidrogenação normais. Ocomposto do título foi obtido na forma de um sólido amarelo (780 mg, 91 %).1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 6,98 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,61 (d, J= 8,3Hz, 2H), 3,57 (br, 2H), 2,71 (br, 12H), 2,43 (br, 3H).
B. Etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-fenilamino}-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
Usando o procedimento delineado no Exemplo l(g), o compostodo título foi preparado a partir da 4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-fenilamina(53 mg, 0,24 mmol) e do etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-metanossulfonil-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (a partir do exemplo E-xemplo l(e) acima, 100 mg, 0,24 mmol). O composto do título foi obtido naforma de sólido amarelo (70 mg, 53%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm):9,28 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,60 (br, 1H), 7,34 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H),7,16 (br, 2H), 7,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,86 (br, 2H), 4,30 (q, J= 7,1 Hz, 2H),2,99 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 2,93 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,47 (m, 10H),2,34 (s, 3H), 2,16 (m, 2H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
C. Amida de ácido 8-indan-5-il-2-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-fenilamino}-5-oxo-5, 8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
Usando o procedimento delineado no Exemplo 7, o composto do título foipreparado a partir do etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-{4-[2-(4-metil-pipe-razin-1-il)-etil]-fenilamino}-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxíli-co (20 mg, 0,036 mmol). Foi obtido um sólido amarelo (5,8 mg, 30%). 1HRMN (400MHz, OMSOde) δ (ppm): 10,48 (br, 1H), 9,31 (s, 1H), 9,10 (s, 1H),8,62 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 6,97 (br, 2H), 3,55 (m,4H), 3,09 (t, J= 7,3 Hz, 2H), 3,01 (t, J= IA Hz, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,57 (m,13H), 2,22 (m, 2H). Espectrômetro de massa (LCMS, ESI pos.) Calcd. ParaC30H33N7O2: 524,27 (Μ + H), encontrado 524,1.
Exemplo 47
Metil amida de ácido 8-indan-5-il-2-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-fenilamino}-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 47)
Usando o procedimento delineado no Exemplo 28, o compostodo título foi preparado a partir do etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-fenilamino}-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (a partir do Exemplo 46(B) acima, 20 mg, 0,036 mmol). Foi obtidoum sólido amarelo (5,1 mg, 26%) após purificação com HPLC preparativa(32 mL/min gradiente de 5-100% MeCN/ H2O em 10 minutos). 1H RMN(400MHz, CDCVCDaOD 20:1 v/v) δ (ppm): 9,61 (m, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,75(s, 1 Η), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1Η), 7,19 (m, 3H), 7,09 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,84(br, 2H), 3,00-2,90 (m, 7H), 2,64 (m, 2H), 2,47 (m, 10H), 2,24 (s, 3H), 2,15(m, 2H). Espectrômetro de massa (LCMS, ESI pos.) Calcd. ParaC31H35N7O2: 538,29 (Μ + H), encontrado 538,1.
Exemplo 48
Etil amida de ácido 8-indan-5-il-2-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-íl)-etil]-fenilamino}-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 48)
<formula>formula see original document page 91</formula>
Usando o procedimento delineado no Exemplo 29, o compostodo título foi preparado a partir do etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-{4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etil]-fenilamino}-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (a partir do Exemplo 46(B) acima, 20 mg, 0,036 mmol). Foi obtidoum sólido amarelo (7,1 mg, 36%) após purificação com HPLC preparativa(32 mL/min gradiente de 5-100% MeCN/H20 em 10 minutos). 1H RMN(400MHz, CDCI3/CD3OD 20:1 v/v) δ (ppm): 9,61 (m, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,75(S, 1H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19 (m, 3H), 7,09 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 6,84(br, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,06 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 2,99 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 2,73(m, 2H), 2,53-^m, 10H), 2,31 (s, 3H), 2,22 (m, 2H), 1,26 (t, J= 7,3 Hz, 3H).Espectrômetro de massa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C32H37N7O2: 552,30(Μ + H), encontrado 552,1.
Exemplo 49
Amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(4-piperidin-4-il-fenilamino)-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 49)
<formula>formula see original document page 91</formula>
A. Terc-butil éster de ácido 4-(4-Amino-fenil)-3,6-diidro-2H-piri-dina-1-carboxílico
O composto do título foi preparado mediante acoplamento Suzu-i de 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilamina com terc-butiléster de ácido 4-trifluorometanossulfonilóxi-3,6-diidro-2H-piridina-1-carbo-xílico (Síntese, 993, (1991). Espectômetro de massa (ESI, m/z): Calcd. ParaCi6H22N2O2, 275,2 (M+H), encontrado 275,1.
B. Terc-butil éster de ácido 4-(4-Amino-fenil)~piperidina-1-carbo-xílico
Uma solução de terc-butil éster de ácido 4-(4-amino-fenil)-3,6-diidro-2H-piridina-1-carboxílico (0,35 g, 1,2 mmol) (conforme preparada naetapa anterior) em metanol foi hidrogenada em 10% de Pd/C em 137,9 kPa(20 psi) durante 1 hora. A solução foi filtrada e concentrada para produzir0,35 g (100%) do composto do título, na forma de sólido amarelo. 1H RMN(400MHz, DMSO-de) δ (ppm): 6,85 (d, J= 8,3 Hz1 2H), 6,50 (d, J = 8,3 Hz,2H), 4,81 (s, 2H), 4,012 (m, 2H), 3,85 (br, 2H), 2,44 (m, 1H), 2,66 (m, 2H),1,42 (m, HH).
C. Etil éster de ácido 8-!Ρ^3η-5-!ΐ-5-οχο-2-(4-ρίρθ^ϊη3-4-ί!-ί6ηϋ3-mino)-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
Usando o procedimento delineado no Exemplo l(g), o compostodo título foi preparado a partir do íerc-butil éster de ácido 4-(4-amino-fenil)-piperidina-1-carboxílico (a partir da etapa anterior, 66 mg, 0,24 mmol) e doetil éster de ácido 8-indan-5-il-2-metanossulfonil-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-
d]pirimidina-6-carboxílico (a partir do Exemplo l(e), 100 mg, 0,24 mmol). Foi-obtido um sólido amarelo (75 mg, 51 %) após purificação com HPLC prepa-rativa (32 mL/min gradiente de 5-100% MeCN/ H2O em 10 minutos). O grupoBoc foi removido mediante tratamento com TFA em CH2CI2 (1:1 v/v) paraproduzir o composto do título. 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,31 (s,1H), 8,54 (s, 1H), 7,42 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,29 (br, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,18 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 6791 (br, 2H), 4,35 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,16(br, 2H), 2,97 (m, 4H), 2,68 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,35 (t, J =7,1 Hz, 3H).
D. Amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(4-piperidin-4-il-fenilamino)-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
Usando o procedimento delineado no Exemplo 7, o composto dotítulo foi preparado a partir do etil éster de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(4-piperidin-4-il-fenilamino)-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidin (27 mg,
0,053 mmol). Foi obitido um sólido amarelo na forma de sal de TFA apóspurificação com HPLC preparativa (32 mL/min gradiente de 5-100%MeCN/H20 em 10 minutos) (24 mg, 76%). 1H RMN (400MHz, DMSO-J6) δ(ppm): 10,48 (br, 1H), 9,31 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,75 (m, 1H),7,54 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 6,97 (br, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,09 (t, J = 7,3 Hz,2H), 3,01 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,75(m, 2H). Espectrômetro de massa (LCMS, ESI pos.) Calcd. ParaC28H2SN6O2: 481,23 (Μ + H), encontrado 481,1.
Exemplo 50
Metil amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(4-piperidin-4-il-fenila-mino)-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 50)
<formula>formula see original document page 93</formula>
Usando o procedimento delineado no Exemplo 28, o compostodo título foi preparado a partir do etil éster de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(4-piperidin-4-il-fenilamino)-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (a par-tir do Exemplo 48(C) acima, 20 mg, 0,039 mmol). Foi obtido um sólido ama-relo (sal de TFA, 8,9 mg, 37%) após purificação com HPLCjDreparativa (32mL/min gradiente de 5-100% MeCN/H20 em 10 minutos). 1H RMN (400MHz,CDCI3/CD3OD 20:1 v/v) δ (ppm): 9,30 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,35 (d, J= 7,9Hz, 1H), 7,19 (m, 3H), 7,09 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 6,84 (br, 2H), 3,48 (m, 2H),2,97 (m, HH), 2,62 (m, 1H), 2,16 (m, 2H), 1,88 (m, 2H). Espectrômetro demassa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C29H30N6O2: 495,24 (Μ + H), encontra-do 495,1.
Exemplo 51
Etil amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(4-piperidin-4-il-fenilami-no)-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 51)<formula>formula see original document page 94</formula>
Usando ο procedimento delineado no Exemplo 29, o compostodo título foi preparado a partir do etil éster de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(4-piperidin-4-il-fenilamino)-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (a par-tir do Exemplo 48(C) acima, 20 mg, 0,039 mmol). Foi obtido um sólido ama-relo (sal de TFA, 7,3 mg, 30%) após purificação com HPLC preparativa (32mLVmin gradiente de 5-100% MeCN/H20 em 10 minutos). 1H RMN (400MHz,CDCI3/CD3OD 20:1 v/v) δ (ppm): 9,30 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,35 {d, J = 7,9Hz, 1H), 7,19 (m, 3H), 7,09 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,84 (br, 2H), 3,48 (m, 4H),2,97 (m, 8H), 2,64 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,26 (t, J= 7,3 Hz13H). Espectrômetro de massa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Pará C30HaaN6O2:509,26 (Μ + H), encontrado 509,1.
Exemplo 52
Amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(3-piperazin-1-il-fenilamino)-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 52)
<formula>formula see original document page 94</formula>
A. 7erc-butil éster de ácido 4-(3-Amino-fenil)-piperazina-1-carboxílico
Usando o procedimento delineado no Exemplo 37 (A), o com-posto do título foi preparado a partir do 1-flúor-3-nitrobenzeno (Ig, 7 mmols)e 1 -Boc-piperazina (1,9 g, 10 mmols) 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm):20 7,03 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,34 (d, J= 8,2 Hz1 1H), 6,23 (m, 2H), 3,62 (br, 2H),3,53 (m, 4H), 3,07 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
B. Etil éster de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(3-piperazin-1-il-fenilami-no)-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
Usando o procedimento delineado no Exemplo l(g), o compostodo título foi preparado a partir do terc-butil éster de ácido 4-(3-amino-fenil)-piperazina-1-carboxílico (a partir da etapa anterior 54 mg, 0,19 mmol) e doetil éster de ácido 8-indan-5-il-2-metanossulfonil-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (a partir do Exemplo l(e) acima, 80 mg, 0,19 mmol).Foi obtido um sólido amarelo (60 mg, 62 %) após purificação com HPLCpreparativa (32 mL/min gradiente de 5-100% MeCN/ H2O em 10 minutos). Ogrupo Boc foi removido mediante tratamento com TFA em CH2CI2 (1:1 v/v)para produzir o composto do título. 1H RMN (400MHz, CDCI3/CD3OD 10:1v/v) δ (ppm): 9,26 (br, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H),7,11 (m, 2H), 6,78 (br, 2H), 6,54 (m, 1H), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,98 (m,4H), 2,29 (m, 4H), 2,96 (m, 4H), 2,14 (m, 2H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
C. Amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(3-piperazin-1-il-fenilamino)-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
Usando o procedimento delineado no Exemplo 7, o composto dotítulo foi preparado a partir do etil éster de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(3-piperazin-1 -il-fenilamino)-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (a par-tir da etapa anterior, 20 mg, 0,038 mmol). O composto do título foi obtido naforma de sal de TFA após purificação com HPLC preparativa (32 mL/mingradiente de 5-100% MeCN/ H2O em 10 minutos) (6,9 mg, 30%). 1H RMN(400MHz, DMSO-40 δ (ppm): 10,21 (br, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,63(s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,61 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,30 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,10 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 6,81 (br, 1H), 6,57 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 3,14(m, 4H), 2,90 (m, 4H)r2;05 (m, 2H). Espectrômetro de massa (LCMS, ESIpos.) Calcd. Para C27H27N7O2: 482,22 (Μ + H), encontrado 482,1
Exemplo 53
Metil amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(3-piperazin-1-il-fenila-mino)-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 53)
Usando o procedimento delineado no Exemplo 28, o compostodo título foi preparado a partir do etil éster de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(3-piperazin-1 -il-fenilamino)-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (a par-tir do Exemplo 52(B) acima, 20 mg, 0,039 mmol). Foi obtido um sólido ama-relo (sal de TFA, 13,2 mg, 56%) após purificação com HPLC preparativa (32mL/min gradiente de 5-100% MeCN/H20 em 10 minutos). 1H RMN (400MHz,CDCI3/CD3OD 10:1 v/v) δ (ppm): 9,67 (br,IH), 9,35 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,36(d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,23 (s, 1Η), 7,17 (br, 1H), 7,13 (d,J = 7,9 Hz, 1H), 6,87(br, 1H), 6,67 (br, 1H), 6,57 (m, 1H), 3,27 (m, 4H), 2,97 (m, 7H), 2,44 (br,4H), 2,16 (m, 2H). Espectrômetro de massa (LCMS, ESI pos.) Calcd. ParaC28H2QN7O2: 496,24 (Μ + H), encontrado 496,0.
Exemplo 54
Etil amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(3-piperazin-1-il-fenila-mino)-5.8-diidro-pirido[2,3-ddJpirimidina-e-carboxílico (Cpd 54)
<formula>formula see original document page 96</formula>
Usando o procedimento delineado no Exemplo 29, o composto do título foi preparado a partir do etil éster de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(3-piperazin-1 -il-fenilamino)-5,8-diidro-pirido{2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (a par-tir do Exemplo 52(B) acima, 20 mg, 0,039 mmol). Foi obtido um sólido ama-relo (sal de TFA, 8,5 mg, 35%) após purificação com HPLC preparativa (32mL/min gradiente de 5-100% MeCN/H20 em 10 minutos). 1H RMN (400MHz,CDCI3/CD3OD 10:1 v/v) δ (ppm): 9,30 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,34 (d, J = 7,9Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,15 (br, 1H), 7,10 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,84 (br, 1H),6,61 (br, 1H), 6,54 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,22 (m, 4H), 2,96 (m, 4H), 2,77(br, 4H), 2,14 (m, 2H), 1,18 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Espectrômetro de massa(LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C29H3IN7O2: 510,25 (Μ + H), encontrado510,1.
Exemplo 55
Amida de ácido 2-[3-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 55)
<formula>formula see original document page 96</formula>
A. 3-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenilaminaUsando o procedimento delineado no Exemplo 37 (A)1 o com-posto do título foi preparado a partir do 1-flúor-3-nitrobenzeno (1g, 7 mmols)e 3,5-dimetil-piperazina (1,14 g, 10 mmols). 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ(ppm): 7,00 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 6,33 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,21 (m, 1H), 6,15 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 3,60 (br, 2H), 3,45 (d, J= 9,8Hz, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,22 (t, J= 11,3 Hz, 2H), 1,10 (S,3H), 1,08 (s,3H).
B. Etil éster de ácido 2-[3-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
Usando o procedimento delineado no Exemplo l(g), o compostodo título foi preparado a partir da 3-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenilamina (apartir da etapa anterior, 52 mg, 0,25 mmol) e do etil éster de 8-indan-5-il-2-metanossulfonil·5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pίrimidina-6-carboxílico (a partirdo Exemplo l(e) acima, 100 mg, 0,24 mmol). Foi obtido um sólido amarelo(67 mg, 52 %) após purificação com HPLC preparativa (32 mL/min gradientede 5-100% MeCNZH2O em 10 minutos)= 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm):9,29 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,49 (br, 1H), 7,31 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,20 (m,2H), 7,09 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 6,87 (br, 1H), 6,52 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 4,32 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,38 (d, Z= 10,5 Hz, 2H), 3,03 (m,6H), 2,25 (m, 2H), 2,12 (m,2H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,08 (s,3H)
C. Amida de ácido 2-[3-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
Usando o procedimento delineado no Exemplo 7, o composto dotítulo foi preparado a partir do etil éster de ácido 2-[3-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxí-lico (a partir da etapa anterior, 15 mg, 0,028 mmol). O composto do título foiobtido na forma de um sal de TFA após purificação com HPLC preparativa(32 mL/min gradiente de 5-100% MeCN/H20 em 10 minutos) (10,8 mg,62%). 1H RMN (400MHz, CDCVCDsOD 5:1 vZv) δ (ppm): 9,67 (br, 1H), 9,35(s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,17 (br, 1H),7,13(d, J= 7,9 Hz, 1H), 6,87 (br, 1H), 6,67 (br, 1H), 6,57 (m, 1H), 3,49 (d, J =10,5 Hz1 2H), 3,37 (m, 2H), 2,96 (m, 4H), 2,65 (t, J = 11,5 Hz, 2H), 2,13 (m,2H), 1,31 (s, 3H), 1,29 (s, 3H). Espectrômetro de massa (LCMS, ESI pos.)Calcd. Para C29H3IN7O2: 510,25 (Μ + Η), encontrado 510,1.
Exemplo 56
Metil amida de ácido 2-[3-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido [2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 56)
<formula>formula see original document page 98</formula>
Usando o procedimento delineado no Exemplo 28, o compostodo título foi preparado a partir do etil éster de ácido 2-[3-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (a partir do Exemplo 55(B), 15 mg, 0,028 mmol). Foi obtido umsólido amarelo (sal de TFA, 5,3 mg, 30%) após purificação com HPLC pre-parativa (32 mL/min gradiente de 5-100% MeCN/H20 em 10 minutos). 1HRMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,67 (br, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,36(d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,17 (br, 1H), 7,13 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 6,85(br, 1H), 6,67 (br, 1H), 6,55 (m, 1H), 3,49 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 3,37 (m, 2H),2,97 (m, 7H), 2,74 (m, 4H), 2,13 (m, 2H), 1,33 (s, 3H), 1,31 (s, 3H). Espec-trômetro de massa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C30H33N7O2: 524,27 (M +H), encontrado 524,1.
Exemplo 57
Amida de ácido 8-ciclohexil-2-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamino]-5-0X0-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 57)
<formula>formula see original document page 98</formula>
A. Etil éster de ácido 8-ciclohexil-2-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilami-no]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
<formula>formula see original document page 98</formula>
Usando o procedimento delineado no Exemplo l(g), o compostodo título foi preparado a partir da 4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamina (a partir doExemplo 27(A), 54 mg, 0,26 mmol) e do etil éster de ácido 8-ciclohexil-2-metanossulfonil-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (a partirExemplo 17(e) acima, 100 mg, 0,26 mmol). O composto do título foi obtidona forma de um sólido branco (77 mg, 59%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ(ppm): 9,28 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,98 (br, 1H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,17(d,J = 8,5 Hz, 2H), 5,04 (m, 1H), 4,32 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 4,6 Hz,4H), 2,76 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,47 (m, 4 H), 1,99 (m, 4H), 1,78 (m, 1H),1,61 (m, 2H), 1,46<m,2H), 1,34 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 1,23 (m, 1H).
B. Amida de ácido 8-ciclohexil-2-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamino]-5-0X0-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
Usando o procedimento delineado no Exemplo 7, o composto dotítulo foi preparado a partir do etil éster do ácido 8-ciclohexil-2-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamino]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (a partirda etapa anterior, 20 mg, 0,039 mmol). O composto do título foi obtido naforma de sólido amarelo após purificação com HPLC preparativa (32 mL/mingradiente de 5-100% MeCN/H20 em 10 minutos) (10,7 mg, 56%). 1H RMN(400MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,42 (br, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,50 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,17 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 5,10 (m, 1H), 3,67 (t, J= 4,6 Hz, 4H),2,76 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,46 (m, 4H), 1,99 (m, 4H), 1,78-1,19 (m, 10H).Espectrômetro de massa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C2SH32N6O3: 477,25(Μ + H), encontrado 477,1.
Exemplo 58
Metil amida de ácido 8-ciclohexil-2-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenila-mino]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 58)
<formula>formula see original document page 99</formula>
Usando o procedimento delineado no Exemplo 28, o compostodo título foi preparado a partir do etil éster de ácido 8-ciclohexil-2-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamino]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carbo-xílico (a partir do Exemplo 57(A), 20 mg, 0,039 mmol). O composto do títulofoi obtido na forma de sólido amarelo após purificação com HPLC preparati-va (32 mL/min gradiente de 5-100% MeCN/H20 em 10 minutos) (13,4 mg,70%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,57 (m, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,78 (s,1H), 7,70 (br, 1H), 7,50 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,16 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 5,09 (m,1 Η), 3,67 (t, J = 4,6 Hz1 4Η), 2,94 (d, J= 4,9 Hz, 3Η), 2,76 (m, 2Η), 2,54 (m,2H), 2,46 (m, 4H), 1,97 (m, 4H), 1,71 (m, 3H), 1,44 (m, 2H), 1,23 (m, 1H).Espectrômetro de massa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C27H34N6O3: 491,27(Μ + H), encontrado 491,0.Exemplo 59
Etil amida de ácido 8-ciclohexil-2-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilami-no]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 59)
Usando o procedimento delineado no Exemplo 29, o compostodo título foi preparado a partir do etil éster de ácido 8-ciclohexil-2-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamino]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carbo-xílico (a partir do Exemplo 57(A), 20 mg, 0,039 mmol). O composto do títulofoi obtido na forma de um sólido amareio após purificação com HPLC prepa-rativa (32 mL/min gradiente de 5-100% MeCN/H20 em 10 minutos) (11,9 mg,60%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,64 (m, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,78 (s,1H), 7,70 (br, 1H), 7,50 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,16 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 5,07 (m,1H), 3,67 (t, J= 4,6 Hz, 4H), 3,42 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,46(m, 4H), 1,97 (m, 4H), 1,71 (m, 3H), 1,44 (m, 2H), 1,18 (m, 4H). Espectrôme-tro de massa"(Ct)MS, ESI pos.) Calcd. Para C28H36N6O3: 505,28 (Μ + H),encontrado 505,0.
Exemplo 60
Amida de ácido 8-ciclohexil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilami-no]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 60)
A. Etil éster de ácido 8-ciclohexil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenila-mino]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
Usando o procedimento delineado no Exemplo l(g), o compostodo título foi preparado a partir da 4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamina (50 mg,0,26 mmol) e do etil éster de ácido 8-ciclohexil-2-metanossulfonil-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (a partir do Exemplo 17(e), 100 mg,0,26 mmol). O composto do título foi obtido na forma de um sólido amarelo(80 mg, 63%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,25 (s, 1H), 8,44 (s, 1H),7,56 (br, 1H), 7,43 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,00 (m, 1H),4,32 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,16 (t, J= 49 Hz, 4H), 2,55 (t, J= 4,9 Hz, 4H), 2,30(s, 3H), 1,94 (m, 4H), 1,76 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 1,34 (t, J =7,1 Hz, 3H), 1,21 (m, 1H).
B. Amida de ácido 8-ciclohexil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilami-no]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
Usando o procedimento delineado no Exemplo 7, o composto dotítulo foi preparado a partir do etil éster de 8-ciclohexil-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (a partirda etapa anterior, 20 mg, 0,040 mmol). O composto do título foi obtido naforma de um sólido amarelo após purificação com HPLC preparativa (32mL/min gradiente de 5-100% MeCN/H20 em 10 minutos) (9,9 mg, 54%). 1HRMN (400MHz, DMSGM6) δ (ppm): 10,27 (br, 1H), 9,15 (s, 1H), 9,05 (m,1H), 8,68 (s, 1H), 7,60 (m, 3H), 6,92 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 4,99 (m, 1H), 3,09(m, 4H), 2,44 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 1,92 (m, 4H), 1,71 (m, 3H), 1,42 (m, 2H),1,30 (m, 1H). Espectrômetro de massa (LCMS, ESI pos.) Calcd. ParaC25H3IN7O2: 462,25 (Μ + H), encontrado 462,0.
Exemplo 61
Metil amida de ácido 8-ciclohexil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-feni-lamino]-5-oxo-5, 8-diidro-pirido [2, 3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 61)
Usando o procedimento delineado no Exemplo 28, o compostodo título foi preparado a partir do etil éster de ácido 8-ciclohexil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxí-Iico (a partir do Exemplo 60(A), 20 mg, 0,040 mmol). O composto do título foiobtido na forma de um sólido amarelo após purificação com HPLC preparati-va (32 mL/min gradiente de 5-100% MeCN/H20 em 10 minutos) (9,0 mg,47%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,60 (m, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,76 (s,1H), 7,50 (br, 1H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,05 (m,1H), 3,14 (m, 4H), 2,92 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 2,54 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,95m, 4H), 1,66 (m, 3H), 1,44 (m, 2H), 1,20 (m, 1H). Espectrômetro de massa(LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C26H33N7O2: 476,27 (Μ + H), encontrado476,0.
Exemplo 62
mino]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 62)do título foi preparado a partir do etil éster de ácido 8-ciclohexil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxí-Iico (a partir do Exemplo 60(A), 20 mg, 0,040 mmol). O composto do título foiobtido na forma de sólido amarelo após purificação com HPLC preparativa(32 mU min gradiente de 5-100% MeCN/H20 em 10 minutos) (8,3 mg, 42%).1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,60 (m, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,76 (s, 1H),7,50 (br, 1H), 7,44 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 6,88 (d, J= 9,0 Hz, 2H),' 5,05 (m, 1H),3,42 (m, 2H), 3,14 (m, 4H), 2,54 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,95 (m, 4H), 1,66 (m,3H), 1,44 (m, 2H), 1,23 (m, 1H), 1,18 (t, J= 7,3 Hz, 3H). Espectrômetro demassa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C27H35N7O2: 490,29 (Μ + H), encontra-do 490,0.
Exemplo 63no]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 63)
Etil amida de ácido 8-ciclohexil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenila-
Usando o procedimento delineado no Exemplo 29, o composto
Amida de ácido 8-ciclohexil-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilami-A.
Etil éster de ácido 8-ciclohexil-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenila-mino]-5-oxo-53-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
Usando o procedimento delineado no Exemplo 1(g), o compostodo título foi preparado a partir da 3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamina (a partirdo Exemplo 37(A), 55 mg, 0,29 mmol) e do etil éster de 8-ciclohexil-2-metanossulfonil-5-oxo-5, 8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (a partirdo Exemplo 17(e), 100 mg, 0,26 mmol). O composto do título foi obtido naforma de um sólido amarelo (72 mg, 56%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ(ppm): 9,27 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,75 (br, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,22 (d, J = 8,5Hz, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,31 (q, J = 7,1Hz, 2H), 3,17 (t, J= 4,9 Hz, 4H), 2,51 (t, J= 4,9 Hz, 4H), 2,28 (s, 3H), 1,94(m, 4H), 1,76-1,19 (m,6H), 1,34 (t, J= 7,1 Hz, 3H).
B. Amida de ácido 8-ciclohexil-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilami-no]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
Usando o procedimento delineado no Exemplo 7, o composto dotítulo foi preparado a partir do etil éster de ácido 8-ciclohexil-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxí-Iico (a partir da etapa anterior, 20 mg, 0,040 mmol). O composto do título foiobtido na forma de sólido amarelo após purificação com HPLC preparativa(32 mL/min gradiente de 5-100% MeCIWH2O em 10 minutos) (2,3 mg, 12%).
1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,44 (br, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,77 (s, 1H),7,50 (br, 1H), 7,29 (br, 1H), 7,22 (m, 1H), 6y86 (br, 1H), 6,70 (d, J = 8,5 Hz,1H), 5,67 (br, 1H), 5,11 (m, 1H), 3,18 (m, 4H), 2,52 (m, 4H), 2,29 (s, 3H),1,95 (m, 4H), 1,69 (m, 3H), 1,44 (m, 2H), 1,20 (m, 1H). Espectrômetro demassa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C25H3IN7O2: 462,25 (Μ + H), encontra-do 462,1.
Exemplo 64
Metil amida de ácido 8-ciclohexil-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 64)
<formula>formula see original document page 103</formula>
Usando o procedimento delineado no Exemplo 28, o compostodo título foi preparado a partir do etil éster de ácido 8-ciclohexil-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-c^Iico (a partir de Exemplo 63(A), 20 mg, 0,040 mmol). O composto do título foiobtido na forma de sólido amarelo após purificação com HPLC preparativa(32 mL/min gradiente de 5-100% MeCN/H20 em 10 minutos) (8,9 mg, 47%).
1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,59 (m, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,78 (s, 1H),7,50 (br, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,68 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 5,09 (m, 1H), 3,14 (m, 4H), 2,92 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 2,54 (m,4H), 2,30 (s, 3H), 1,95 (m, 4H), 1,66 (m, 3H), 1,44 (m, 2H), 1,20 (m, 1H). Es-pectrômetro de massa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C26H33N7O2: 476,27 (M+ H), encontrado 476,1.
Exemplo 65
Etil amida de ácido 8-ciclohexil-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenila-mino]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 65)
do título foi preparado a partir do etil éster de ácido 8-ciclohexil-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxíli-co (a partir do Exemplo 63(A), 20 mg, 0,040 mmol). O composto do título foiobtido na forma de sólidcr-amarelo após purificação com HPLC preparativa(32 m L/mi η gradiente de 5-100% MeCN/H20 em 10 minutos) (7,5 mg, 38%).1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,65 (m, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,78 (s, 1H),7,47 (br, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,68 (d, J= 8,5 Hz, 1Η), 5,09 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 3,14 (m, 4H), 2,54 (m, 4H), 2,30(s, 3H), 1,95 (m, 4H), 1,66 (m, 3H), 1,44 (m, 2H), 1,23 (m, 1H), 1,18 (t, J =7,3 Hz, 3H). Espectrômetro de massa (LCMS, ESI pos.) Calcd. ParaC27H35N7O2: 490,29 (M + H), encontrado 490,1.
Exemplo 66
Amida de ácido 8-ciclohexil-2-[4-(2-isopropilsulfamoil-etil)-fenila-mino]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 66)<formula>formula see original document page 105</formula>
A. Etil éster de ácido 8-ciclohexil-2-[4-(2-isopropilsulfamoil-etil)-fe-nilamino]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
Usando o procedimento delineado no Exemplo l(g), o compostodo título foi preparado a partir da isopropilamida de ácido 2-(4-amino-fenil)-etanossulfônico (a partir do Exemplo 33(B), 68 mg, 0,28 mmol) e do etil ésterdo ácido 8-ciclohexil-2-metanossulfonil-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidi-na-6-carboxílico (a partir do Exemplo 17(e), 100 mg, 0,26 mmol). O compos-to do título foi obtido na forma de um sólido amarelo (50 mg, 35%). 1H(400MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,34 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,88 (br, 1H), 7,61 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,10 (m, 1H), 4,40 (q, J= 11 Hz, 2H),4,17 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,29 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,06 (m, 4 H), 1,86(m, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,41 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 1,31(m, 1H),1,24 (s, 3H), 1,23 (s, 3H).
B. Amida de ácido 8-ciclohexil-2-[4-(2-isopropilsulfamoil-etil)-fenila-mino]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
Usando o procedimento delineado no Exemplo 7, o composto dotítulo foi preparado a partir do etil éster de ácido 8-ciclohexil-2-[4-(2-isopro-pilsulfamoil-etil)-fenilamino]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxí-Iico (a partir da etapa anterior, 20 mg, 0,037 mmol). O composto do título foiobtido na forma de sólido amarelo após purificação com HPLC preparativa(32 mL-Zmin gradiente de 5-100% MeCN/H20 em 10 minutos) (6,6 mg, 35%).1H RMN (400MHz, DMSCM15) δ (ppm): 10,45 (br, 1H), 9,20 (s, 1H), 9,03 (m,1H), 8,71 (s, 1H), 7,72 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,26 (d, J= 8,3 Hz,1H), 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,01 (br, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,23 (m, 2H), 2,92(m, 2H), 1,93 (m, 4H), 1,43 (m, 3H), 1,0 (m, 2H), 1,12 (m, 1H), 1,12 (s, 3H),1,10 (s, 3H). Espectrômetro de massa (LCMS, ESI pos.) Calcd. ParaC25H32N6O4S: 513,22 (Μ + H), encontrado 513,0.
Exemplo 67
Amida de ácido 8-ciclohexil-2-{4-[2-(morfolin-4-sulfonil)-etil]-fenilamino}-5-oxo-53-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 67)
A. Etil éster de ácido 8-ciclohexil-2-{4-[2-(morfolin-4-sulfonil)-etil]-fenilamino}-5-oxo-5,8-diidro^irido[2,3-d]pirimidina-6-carboxnico
Usando o procedimento delineado no Exemplo l(g), o compostodo título foi preparado a partir da 4-[2-(morfolina-4-sulfonil)-etil]-fenilamina (apartir do Exemplo 35(A), 75 mg, 0,28 mmol) e do etil éster de ácido 8-ciclohexil-2-metanossulfpnil-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carbo-xílico (a partir do Exemplo 17(e), 100 mg, 0,26 mmol). O composto do títulofoi obtido na forma de sólido amarelo (57 mg, 38%). 1H RMN (400MHz, CD-Cl3) δ (ppm): 9,26 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,65 (br, 1H), 7,55 (d, J =8,4 Hz, 2H),7,19 (d, J - 8,4 Hz, 2H), 5,04 (m, 1H), 4,32 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,68 (m, 4H),3,22 (m, 4H), 3,10 (m, 4H), 2,00 (m, 4 H), 1,80 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,48(m, 2H), 1,4 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 1,31(m, 1H).
B. Amida de ácido 8-ciclohexil-2-{4-[2-(morfolin-4-sulfonil)-etil]-fenilamino}-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
Usando o procedimento delineado no Exemplo 7, o composto dotítulo foi preparado a partir do etil éster de ácido 8-ciclohexil-2-{4-[2-(morfolin-4-sulfonil)-etil]-fenilamino}-5-óxo^carboxílico (a partir da etapa anterior, 20 mg, 0,035 mmol). O composto dotítulo foi obtido na forma de sólido amarelo após purificação com HPLC pre-parativa (32 mL/min gradiente de 5-100% MeCN/H20 em 10 minutos) (9,2mg, 49%). 1H RMN (400MHz, CD2CI2) δ (ppm): 9,26 (br, 1H), 8,76 (s, 1H),7,62 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,20 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 5,08 (br, 1H), 3,64 (m, 4H),3,18 (m, 8H), 1,97 (m, 4H), 1,71 (m, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,27 (m, 1H). Espec-trômetro de massa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C26H32N6O5S: 541,22 (M +H), encontrado 541,0.
Exemplo 68
Amida de ácido 8-ciclohexil-2-{4-[1-(2-dimetilamino-acetil)-pipe-ridin-4-il]-fenilamino}-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico(Cpd 68)Α. Etil éster de ácido 8-ciclohexil-2-{4-[1-(2-dimetilamino-acetil)-piperidin-4-il]-fenilamino}-5-oxo-5,8-diidro-piri^^^
Usando o procedimento delineado no Exemplo 1 (g), o compostodo título foi preparado a partir da 4-[l-(2-dimetilamino-acetil)-piperdin-4-il]-fenilamina (a partir do Exemplo 70(B)), 73 mg, 0,28 mmol) e do etil éster deácido 8-ciclohexil-2-metanossulfonil-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (a partir do Exemplo 17(e), 100 mg, 0,26 mmol). O composto dotítulo foi obtido na forma de sólido branco (40 mg, 25%). 1H RMN (400MHz,CDCI3) δ (ppm): 9,21 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,47 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,96 (m, 3H), 4,31 (q, J = 7,1 Hz1 2H), 3,00 (m,4H), 2,77 (m, 1H), 2,30 (s, 6H), 1,93 (m, 6 H), 1,64 (m, 5H), 1,42 (m, 2H),1,34 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 1,18(m, 1H).
B. Amida de ácido 8-ciclohexil-2-{4-[1-(2-dimetilamino-acetil)-
piperidin-4-il]-fenilamino}-5-oxo-5,8-diidro-piri^^
Usando o procedimento delineado no Exemplo 7, o composto dotítulo foi preparado a partir do etil éster de ácido 8-ciclohexil-2-{4-[1-(2-dimetilamino-acetil)-piperidin-4Hl]-fenilamino}-5-oxoT5,8-diidro^irido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (a partir da etapa anterior, 20 mg, 0,036 mmol). Ocomposto do título foi obtido na forma de sólido amarelo após purificaçãocom HPLC preparativa (32 mL/min gradiente de 5-100% MeCN/H20 em 10minutos) (16 mg, 84%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,58 (m, 1H),9,30 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,52 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,20 (d, J =8,5 Hz, 2H), 5,08 (m, 3H), 3,06 (m, 4H), 2,86 (m, 1H), 2,37 (s, 6H), 1,99 (m, 6H), 1,72 (m, 5H), 1,41 (m, 3H), 1,18(m, 1H). Espectrômetro de massa(LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C29H37N7O3: 532,30 (Μ + H), encontrado532,1.Exemplo 69
Amida de ácido 8-indan-5-il-2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenilamino)-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 69)<formula>formula see original document page 108</formula>
Α. Etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenilamino)-5-0X0-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
O etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-metanossulfonil-5-oxo-5, 8-diidro-pirido [2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (0,28 g, 0,068 mmol) e a 4-morfolin-4-ilmetil-fenilamina (0,013 g, 0,068 mmol) foram combinados em /-PrOH (1 mL) e aquecidos a 90 °C. Depois de 3 horas, a mistura da reaçãofoi concentrada e purificada por HPLC preparativa (30 mL/min gradiente de5-100% MeCN/H20 em 10 minutos) e Iiofilizada para fornecer 22 mg (62%)de etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenilamino)-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6 carboxílico. 1H RMN (300MHz, CDCI3) δ(ppm): 9,38 (br s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,44 (d, 2H, J =7,6Hz), 7,05-7,30 (m,5H), 4,40 (q, 2H, J =7,1 Hz), 3,71 (br s, 4H), 3,43 (s, 2H), 3,09 (t, 2H, J=7,5Hz), 3,02 (t, 2H, J =7,2Hz), 2,42 (br s, 4H), 2,21-2,31 (m, 2H), 1,40 (t,3H, J =7,1 Hz).
B. Amida de ácido 8-indan-5-il-2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenilamino)-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
O etil éster de ácidQ^8-indan-5-il-2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenila-mino)-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (18 mg, 0,034 mmol)foi dissolvido em MeOH (2 mL) e resfriado a-78°C em um frasco sob altapressão. A amônia foi borbulhada na solução durante 1 minuto, e o frasco foivedado e deixado para aquecer à temperatura ambiente. Depois de 14 ho-ras, a solução foi resfriada a-78 °C, o frasco foi aberto, e a solução foi deixa-da para aquecer à temperatura ambiente. A solução foi concentrada, e foramacidionados água (2 mL) e MeCN (1 mL), a solução foi congelada e Iiofiliza-da para fornecer 11,6 mg de amida de ácido 8-indan-5-il-2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenilamino)-5-oxo-5,8-diidro-pirido [2,3d]pirimidina-6-carboxílico. 1HRMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,31 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,35 (d, 2H, J=7,9Hz), 7,10 (d, 2H, J =7,3Hz), 6,91-7,01 (m, 3H), 3,62-3,64 (m, 4H), 3,35(s, 2H), 3,01 (t, 2H, J =7,2Hz), 2,92 (t, 2H, J =7,3Hz), 2,43 (br s, 4H), 2,15-2,19 (m, 2Η). Espectrômetro de massa (LCMS, ESI pos.) Calcd. ParaC3IH34N6O3: 538,27, encontrado: 539,2 (Μ + H).
Exemplo 70
Amida de ácido 2-{4-[1-(2-dimetilamino-acetil)-piperidin-4-il]-fenilamino}-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico(Cpd 70)
A. Terc-butil éster de ácido {4-[1 -(2-dimetilamino-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-carbâmico
O cloreto de dimetilamino-acetila (0,14 g, 0,86 mmol) e o terc- butil éster de ácido (4-piperidin-4-il-fenil)-carbâmico (0,20 g, 0,72 mmol) fo-ram combinados em CH2CI2 (5 mL), e foi adicionada trietilamina (0,21 g, 2,2mmols). Depois de 6 horas, foi adicionada água (5 mL). A mistura da reaçãofoi extraída com CH2CI2 (3x5 mL), e os extratos orgânicos combinados fo-ram secos (MgSO4) e concentrados. O composto demonstrou ser instávelem sílica e, portanto, prosseguiu-se sem qualquer purificação adicional. 1HRMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,04 (s, 1H), 7,52 (d, 2H, J = 8,5Hz), 7,16(d, 2H, J = 8,5Ϊήζ), 3,06 ( s 2H), 2,76-2,82 (m, 2H), 2,59-2,65 (m, 1H), 2,37(s, 6H), 1,78-1,81 (m, 2H), 1,54-1,64 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,30 (br s, 2H).
B. 1-[4-(4-Amino-fenil)-piperidin-1-il]-2-dimetilamino-etanonaO terc-butil éster de {4-[1-(2-dimetilamino-acetil)-piperidin-4-il]-fenil}-carbâmico (0,72 mmol) foi diluído em CH2CI2 (3 mL), e foi adicionadoTFA (3 mL). Depois de 1 hora, a mistura da reação foi concentrada. Foi adi-cionada água (2 mL), e a solução foi congelada e Iiofilizada durante a noitepara fornecer (0,11 g) (59%) de 1-[4-(4-amino-fenil)-piperidin-1-il]-2-dimetilamino-etanona. 1H RMN (sal de TFA) (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 10,54(s, 1H), 7,52 (d, 2H, J = 8,5Hz), 7,20 (d, 2H, J = 8,5Hz), 4,10 (s, 2H), 3,34-3,37 (m, 2H), 2,97-3,12 (m, 3H), 2,85 (s, 6H), 1,88-1,91 (m, 2H), 1,69-1,78(m, 2H).C. Etil éster de ácido 2-{4-[1-(2-dimetilamino-acetil)-piperidin-4-il]-fenilamino}-8-indan-5^Ί-5-oxo-5,8-diidroφirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxιΊico
O etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-metanossulfonil-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (20,5 mg, 0,050 mmol) e o sal dedi-TFA 1-[4-(4-amino-fenil)-piperidin-1-il]-2-dimetilamino-etanona (24 mg g,0,050 mmol) foram combinados em /-PrOH (1 mL), e foi adicionado TEA(10,6 mg, 0,11 mmol), sendo a mistura aquecida a 90°C. Depois de 3 horas,a mistura da reação foi concentrada e purificada com HPLC preparativa (30mL/min gradiente de 5-100% MeCN/H20 em 10 minutos) e Iiofilizada parafornecer 24 mg (80%) de etil éster de ácido 2-{4-[1-(2-dimetilamino-acetil)-piperidin-4-il]-fenilamino}-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico. 1H RMN (300MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,31 (s, 1H), 9,10 (br s,1H), 8,48 (s, 1H), 7,51 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,22-7,34 (2H), 7,13-7,16 (m 3H),4,38 (q, 2H, J=7,0Hz), 3,09 (br s, 2H), 2,95-3,02 (m, 6H), 2,71-2,80 (m, 2H),2,39 (s, 6H), 2,11-2,22 (m, 2H), 155-1,93 (m, 4H), 1,39 (t, 3H, J = 7,2Hz).
D. Amida de ácido 2-{4-[1-(2-dimetilamino-acetil)-piperidin-4-il]-fenilamino}-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
O etil éster de ácido 2-{4-[1-(2-dimetilamino-acetil)-piperidin-4-il]-fenilamino}-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico(20 mg, 0,034 mmol) foi dissolvido em MeOH (2 mL) e resfriado a -78°C em. um frasco de alta pressão. A amônia foi borbulhada na solução durante 1minuto, e o frasco foi vedado e deixado para aquecer à temperatura ambien-te. Depois de 14 horas, a solução foi resfriada a-78°C, o frasco foi aberto, ea solução foi deixada para aquecer a temperatura ambiente. A solução foiconcentrada, e foram adicionados água (2 mL) e MeCN (1 mL), a solução foicongelada e Iiofilizada para fornecer 15 mg de amida de ácido 2-{4-[1-(2-dimetilamino-acetil)-piperidin-4-il]-fenilamino}-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico. 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,24(s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,43 (d, 2H, J = 8,4Hz), 7,16-7,25 (m, 3H), 7,07 (d, 2H,J = 8,5Hz), 3,01 (s, 2H), 2,87-293 (m, 4H), 2,30 (s, 6H), 2,04-2,12 (m, 2H),1,73-1,85 (m, 2H), 1,61 (br s, 4H). Espectrômetro de massa (LCMS, ESIpos.) Calcd. Para C32H35N7O3; 565,28, encontrado: 566,3 (Μ + H).
Exemplo 71Amida de ácido 2-{3-[1-(2-dimetilamino-acetil)-piperidin-4-il]-fenilamino}-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pm^(Cpd 71)
<formula>formula see original document page 111</formula>
A. 1-[3-(4-Amino-fenil)-piperidin-1-il]-2-dimetilamino-etanona
O cloreto de dimetilamino-acetila (0,14 g, 0,86 mmol) e o terc-butil éster de ácido (3-piperidin-4-il-fenil)-carbâmico (0,20 g, 0,72 mmol) fo-ram combinados em CH2Cb (5 mL), e foi adicionada trietilamina (0,21 g, 2,2mmol). Depois de 6 horas, foi adicionada água (5 mL). A mistura da reaçãofoi extraída com CH2CI2 (3x5 mL), e os extratos orgânicos combinados fo-ram secos (MgSO^ e concentrados. O composto demonstrou ser instávelem sílica, è, portanto, prosseguiu-se sem qualquer purificação adicional. Oterc-butil éster de ácido (3-piperidin-4-il-fenil)-carbâmico (0,72 mmol) foi dilu-ído em CH2CI2 (3 mL), e foi adicionado TFA (3 mL). Depois de 1 hora, a mis-tura da reação foi concentrada. Foi adicionada água (2 mL), e a solução foicongelada e Iiofilizada durante a noite para fornecer (0,090 g) (48%) de 1-[4-(3-amino-fenil)-piperidin-1-il]-2-dimetilamino-etanona.
B. Etil éster de ácido 2-{3-[l-(2-dimetilamino-acetil)-p|peridin-4-il]-fenilamino}-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílicoO 8-indan-5-il-2-metanossulfonil-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]piri-midina-6-carboxílico (32,5 mg, 0,079 mmol) e o sal de di-TFA de 1-[3-(4-amino-fenil)-piperidin-1-il]-2-dimetilamino-etanona (38,5 mg g, 0,079 mmol)foram combinados em APrOH (1 mL), e foi adicionado TEA (17 mg, 16mmols), sendo a mistura aquecida a 90°C. Depois de 3 horas, a mistura dareação foi concentrada e purificada com HPLC preparativa (30 mL/min gra- diente de 5-100% MeCN/H20 em 10 minutos) e Iiofilizada para fornecer 16,5mg de etil éster de ácido 2-{3-[l-(2-dimetilamino-acetil)-piperidin-4-il]-fenilamino}-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico.1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,23 (s, 1H), 9,08 (br s, 1H), 8,40 (s, 1H),7,44 (s, 1H), 7,17-7,29 (m, 4H), 7,08 (dd, IH, J = 1,9Hz, J = 7,9Hz), 6,85 (d,IH, J = 7,6Hz), 4,29 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,02 (br s, 2H), 2,88-2,93 (m, 5H),2,66-2,73 (m, 2H), 2,32 (s, 6H), 2,05-2,12 (m, 2H), 1,75-1,84 (m, 2H), 1,55(br s, 2H), 1,31 (t, 3H, J =7,1 Hz).
C. Amida de ácido 2-{3-[l-(2-dimetilamino-acetil)-piperidin-4-il]-feni-lamino}-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxnico
O etil éster de ácido 2-{4-[1-(2-dimetilamino-acetil)-piperidin-4-il]-fenilamino}-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico(16 mg, 0,027 mmol) foi dissolvido em MeOH (2 mL) e resfriado a-78°C emum frasco de alta pressão. A amônia foi borbulhada na solução durante 1minuto, e o frasco foi vedado e deixado para aquecer a temperatura ambien-te. Depois de 14 horas, a solução foi resfriada a-78°C, o frasco foi aberto, ea solução foi deixada aquecer a temperatura ambiente. A solução foi con-centrada, e foram adicionados água (2 mL) e MeCN (1 mL), a solução foicongelada e Iiofilizada para fornecer 13,6 mg de amida de ácido 2-{3-[1-(2-dimetilamino-acetil)-piperidin-4-il]-fenilamino}-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico. 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,49(br s, 1H), 9,25 (s, 1H), 9,04 (br s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,15-7,27(m, 2H), 7,07 (d, 2H, J = 7,8Hz), 6,85 (d, IH, J = 7,5Hz), 5,80 (br s, 1H), 3,00(s, 2H), 2,87-2,92 (m, 4H), 2,30 (s, 6H), 2,04-2,12 (m, 2H), 1,76-1,87 (m, 2H),1,57 (br s, 2H). Espectrômetro de massa (LCMS, ESI pos.) Calcd. ParaC32H35N7O3: 565,28, encontrado: 566,3 (Μ+ H),
Exemplo 72
Amida de ácido 8-indan-5-il-2-(4-{1-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-acetil]-piperidin-4-il}-fenilamino)-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-car-boxílico (Cpd 72)
<formula>formula see original document page 112</formula>
A. Etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-(4-{1-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-acetil]-piperidin-4-il}-fenilamino)-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-car-boxílicoO terc-butil éster de ácido (4-piperidin-4-il-fenil)-carbâmico (0,20 g,0,72 mmol), o ácido (4-metil-piperazin-1-il)-acético (0,11 g, 0,72 mmol), oHOBt (0,10 g, 0,72 mmol), o DCI (0,14 g, 0,72 mmol), e o DIEA (0,10 g, 0,72mmol) foram todos combinados em DMF (5 mL). Depois de 16 horas, foramadicionados água (10 mL) e CH2CI2 (10 mL). A camada orgânica foi lavadacom água (3x10 mL), secada (MgSO^ e concentrada. A cromatografia(gradiente de 0-15% EtOAc/ hexanos) forneceu 0,24 g (83%) de terc-butiléster de ácido (4-{1-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-acetil]-piperidin-4-il}-fenil)-carbâmico. O terc-butil éster de ácido (4-{1 -[2-(4-Metil-piperazin-1 -il)-acetil]-piperidin-4-il}-fenil)-carbâmico (0,72 mmol) foi diluído em CH2CI2 (3 mL), e foiadicionado TFA (3 mL). Depois de 1 hora, a mistura da reação foi concen-trada. Foi adicionada água (2 mL), e a solução foi congelada e Iiofilizada du-rante a noite para fornecer (0,16 g) (72%) de 1-[4-(4-Amino-fenil)-piperidin-1-il]-2-(4-metil-piperazin-1-il)-etanona. O etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-me-tan0Ssulf0nil·5-0X0-5,8-di!dr0-p!r!d0[2,3-d]pir!mid!na-6-carb0X!!!C0 (32,5 mg,0,079 mmol) e o sal tri-TFA de 1-[4-(4-Amino-fenil)-piperidin-1-il]-2-(4-metil-piperazin-1-il)-etanona (52 mg g, 0,079 mmol) foram combinados em APrOH(1 mL), e foi adicionado TEA (25 mg, 0,25 mmol), sendo a mistura aquecidaa 90°C. Depois de 3 horas, a mistura da reação foi concentrada e purificadacom HPLC preparativa (30 mL/min gradiente de 5-100% MeCN/H20 em 10minutos) e Iiofilizada paraiornecer 8,6 mg de etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-(4-{1-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-acetil]-piperidin-4-il}-fenilamino)-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico. 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm):9,23 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,40-7,42 (m, 2H), 7,17-7,26 (m, 3H), 7,06-7,09(m, 2H), 4,30 (q, 2H, J =7,1 Hz), 3,07 (br s, 1H), 2,87-2,93 (m, 6H), 2,48-2,67(m, 7H), 2,28 (br s, 3H), 2,05-2,12 (m, 2H), 1,72-1,82 (m, 2H), 1,49 (br s,2H), 1,31 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
B. Amida de ácido 8-indan-5-il-2-(4-{1-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-acetil]-piperidin-4-il}-fenilamino)-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-car-boxílico
O etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-(4-{1-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-acetil]-piperidin-4-il}-fenilamino)-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (15 mg, 0,024 mmol) foi dissolvido em MeOH (2 mL) e resfriado-78°C em um frasco sob alta pressão. A amônia foi borbulhada na soluçãodurante 1 minuto, e o frasco foi vedado e deixado para aquecer à temperatu-ra ambiente. Depois de 14 horas, a solução foi resfriada a-78 0C, o frasco foiaberto, e a solução foi deixada aquecer a temperatura ambiente. A soluçãofoi concentrada, e foram adicionados água (2 mL) e MeCN (1 mL), a soluçãofoi congelada e Iiofilizada para fornecer 11,6 mg de amida de ácido 8-indan-5-il-2-(4-{1 -[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-acetil]-piperidin-4-il}-fenilamino)-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico. 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ(ppm): 9,46 (br s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,80 (brs, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,40 (d, 2H,J = 8,3Hz), 7,15-7,24 (m, 3H), 7,07 (d, 2H, J = 8,3Hz), 5,70 (br s, 1H), 3,10(s, 2H), 2,86-2,92 (m, 6H), 2,68 (br s, 12H), 2,41 (br s, 2H), 2,04-2,12 (m,2H), 1,74-1,86 (m, 2HO, 1,50 (br s, 2H). Espectrômetro de massa (LCMS,ESI pos.) Calcd. Para C35H4ON8O3: 620,32, encontrado: 621,3 (Μ + H).
Exemplo 73
Amida de ácido 8-indan-5-i!-2-(3-{1l-[2-(4-metil-piperazin-1-i!)-acetil]-piperidin-4-il}-fenilamino)-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 73)
<formula>formula see original document page 114</formula>
A. Etil éster de ácido 2-{3-[l-(2-dimetilamino-acetil)-piperidin-4-il]-
fenilamino}-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílicoO terc-butil éster de ácido (3-Piperidin-4-il-fenil)-carbâmico (0,20 g,0,72 mmol), o ácido (4-metil-piperazin-1-il)-acético (0,11 g, 0,72 mmol), oHOBt (0,10 g, 0,72 mmol), o DCI (0,14 g, 0,72 mmol), e o DEEA (0,10 g,0,72 mmol) foram todos combinados em DMF (5 mL). Depois de 16 horas,foram adicionados água (10 mL) e CH2CI2 (10 mL). A camada orgânica foilavada com água (3x10 mL), seca (MgSO4) e concentrada. A cromatografia(gradiente de 0-15% EtOAc/hexanos) forneceu 0,22 g (73%) de 1-[4-(3-Amino-fenil)-piperidin-1-il]-2-(4-metil-piperazin-1-il)-etanona. O terc-butil ésterde ácido (3-{1 -[2-(4-Metil-piperazin-1 -il)-acetil]-piperidin-4-il}-fenil)-carbâmico(0,72 mmol) foi diluído em CH2CI2 (3 mL), e foi adicionado TFA (3 mL). De-pois de 1 hora, a mistura da reação foi concentrada. Foi adicionada água (2mL), e a solução foi congelada e Iiofilizada durante a noite para fornecer(0,18 g) (81%) de 1-[4-(3-Amino-fenil)-piperidin-1-il]-2-(4-metil-piperazin-1-il)-etanona. O etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-metanossulfonil-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (32,5 mg, 0,079 mmol) e o sal de 1-[3-(4-amino-fenil)-piperidin-1-il]-2-dimetilamino-etanona di-TFA (38,5 mg g, 0,079mmol) foram combinados em /-PrOH ( 1 mL), e foi adicionado TEA (17 mg,0,16 mmol), sendo a mistura aquecida a 90°C. Depois de 3 horas, a misturada reação foi concentrada e purificada com HPLC preparativa (30 mL/mingradiente de 5-100% MeCN/H20 em 10 minutos) e Iiofilizada para fornecer16,5 mg de etil éster de ácido 2-{3-[1-(2-dimetilamino-acetil)-piperidin-4-il]-fenilamino}-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico.1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,23 (s, 1H), 9,08 (brs, 1H), 8,40 (s, 1H),7,44 (s, 1H), 7,17-7,29 (m, 4H), 7,08 (dd, IH, J = 1,9Hz, J = 7,9Hz), 6,85 (d,iH, J = 7,6Hz), 4,29 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,02 (br s, 2H), 2,88-2,93 (m, 5H),2,66-2,73 (m, 2H), 2,32 (s, 6H), 2,05-2,12 (m, 2H), 1,75-1,84 (m, 2H), 1,55(br s, 2H), 1,31 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
B. Amida de ácido 2-{3-[1-(2-dimetilamino-acetil)-piperidin-4-il]-fenilamino}-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
O etil éster de ácido 2-{4-[1 -(2-dimetilamino-acetil)-piperidin-4-il]-fenilamino}-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico(16 mg, 0,027 mmol) foi dissolvido em MeOH (2 mL) e resfriado a-78°C emum frasco sob alta pressão. A amônia foi borbulhada na solução durante 1minuto, e o frasco foi vedado e deixado aquecer à temperatura ambiente.
Depois de 14 horas, a solução foi resfriada a-78 0C, o frasco foi aberto, e asolução foi deixada aquecer à temperatura ambiente. A solução foi concen-trada, e foram adicionados água (2 mL) e MeCN (1 mL), a solução foi conge-lada e Iiofilizada para fornecer 13,6 mg de amida de ácido 8-indan-5-il-2-(3-{1-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-acetil]-piperidin-4-il}-fenilamino)-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico. 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,49(br s, 1H), 9,25 (s, 1H), 9,04 (br s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,15-7,27(m, 2H), 7,07 (d, 2H, J = 7,8Hz), 6,85 (d, IH, J =7,5Hz), 5,80 (br s, 1H), 3,00(s, 2H), 2,87-2,92 (m, 4H), 2,30 (s, 6H), 2,04-2,12 (m, 2H), 1,76-1,87 (m, 2H),1,57 (br s, 2H). Espectrômetro de massa (LCMS, ESI pos.) Calcd. ParaC35H40N8O3: 620,32, encontrado: 621,3 (M-K H).
Exemplo 74
Amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamino]-5-oxo-5 , 8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 74)
<formula>formula see original document page 116</formula>
A. Etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamino]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
O etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-metanossulfonil-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (0,098 g, 0,24 mmol) e a 4-(4-me-til-piperazin-1-il-metil)-fenilamina (0,049 g, 0,24 mmol) foram combinados em/-PrOH ( 2 mL) e aquecidos a 90°C. Depois de 3 horas, a mistura da reaçãofoi concentrada e purificada com HPLC preparativa (30 mL/min gradiente de5-100% MeCN/H20 em 10 minutos) e Iiofilizada para fornecer 20 mg de etiléster de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamino]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirÍmidina-6-carboxílico. 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ(ppm): 9,36 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,43 (d, 2H, J = 7,9Hz), 7,29 (m, 2H), 7,18(dd, 2H, J = 2,0Hz, J = 7,9Hz), 7,03-7,05 (m, 1H), 4,38 (q, 2H, J = 7,1Hz),3,44 (s, 2H), 3,08 (t, 2H, J = 7,4Hz), 3,01 (t, 2H, J = 7,5Hz), 2,52 (br s, 8H),2,36 (s, 3H), 2,19-2,29 (m, 2H), 1,39 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
B. Amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-feni-lamino]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
O etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-fenilamino]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (10 mg,0,020 mmol) foi dissolvido em MeOH (2 mL) e resfriado a-78°C em um fras-co sob alta pressão. A amônia foi borbulhada na solução durante 1 minuto, eo frasco foi vedado e deixado aquecer à temperatura ambiente. Depois de14 horas, a solução foi resfriada a-78°C, o frasco foi aberto e a solução foideixada aquecer a temperatura ambiente. A solução foi concentrada, e fo-ram adicionados água (2 mL) e MeCN (1 mL), a solução foi congelada e Iiofi-Iizada para fornecer 6,3 mg de amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamino]-5-oxo-5,8-diidro^irido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico. 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,39 (s, 1H), 9,32 (s, 1H),8,78 (s, 1H), 7,34 (d, 2H, J = 7,8Hz), 7,10 (d, 2H, J = 7,9Hz), 6,97-6,99 (m,3H), 5,68 (br s, 1H), 3,37 (s, 2H), 3,00 (t, 2H, J = 7,4Hz), 2,92 (t, 2H, J =7,5Hz), 2,81 (s, 3H), 2,44 (br s, 4H), 2,28 (br s, 4H), 2,13-2,15 (m, 2H). Es-pectrômetro de massa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C2SH38N6O3: 518,30,encontrado: 519,2 (Μ + H).
Exemplo 75
Amida de ácido 2-(4-dimetilaminometil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido [2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 75)
A. Etil éster de ácido 2-(4-dimetilaminometil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
O etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-metanossulfonil-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (87 mg, 0,21 mmol) e a 4-dimetila-minometil-fenilamina (32 mg, 0,21 mmol) foram combinados em APrOH (2mL) e aquecidos a 90 0C. Depois de 3 horas, a mistura da reação foi concen-trada e purificada com HPLC preparativa (30 mL/min gradiente de 5-100%MeCN/H20 em 10 minutos) e Iiofilizada para fornecer 66 mg de etil éster deácido 2-(4-dimetilaminometil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico. 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,38 (s,1H), 8,54 (s, 1H), 7,09-7,43 (m, 7H), 4,35-4,42 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,90-3,08 (m, 4H), 2,35 (s, 6H), 2,16-2,26 (m, 2H), 1,39 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
B. Amida de ácido 2-(4-dimetilaminometil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
O etil éster de ácido 2-(4-dimetilaminometil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (30 mg, 0,062 mmol)foi dissolvido em MeOH (2 mL) e resfriado a-78°C em um frasco sob altapressão. A amônia foi borbulhadá na solução durante 1 minuto, e o frasco foivedado e deixado aquecer à temperatura ambiente. Depois de 14 horas, asolução foi resfradia a-78°C, o frasco foi aberto, e a solução foi deixada a-quecer à temperatura ambiente. A solução foi concentrada, e foram adicio-nados água (2 mL) e MeCN (1 mL), a solução foi congelada e Iiofilizada parafornecer 3,5 mg de amida de ácido 2-(4-dimetilaminometil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico. 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,39 (br s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,03-7,45(m, 7H), 3,01 (t, 2H, J = 7,3Hz), 2,93 (t, 2H, J = 7,8Hz), 2,37 (br s, 2H), 2,10-2,18 (m, 2H), 1,19 (s, 6H). Espectrômetro de massa (LCMS, ESI pos.) Calcd.Para C26H26N6O2: 454,21, encontrado: 455,2 (Μ + H).
Exemplo 76
Amida de ácido 2-(3-dimetilaminometil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 76)
<formula>formula see original document page 118</formula>
A. Etil éster de ácido 2-(3-dimetiiaminometil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
O etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-metanossulfonil-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-dJpjrimidina-6-carboxílico (105 mg, 0,25 mmol) e a 3-dimetilaminometil-fenilamina (38 mg, 0,25 mmol) foram combinados em i-PrOH (2 mL) e aquecidos a 90°C. Depois de 3 horas, a mistura da reação foiconcentrada e purificada por HPLC preparativa (30 mL/min gradiente de 5-100% MeCN/H20 em 10 minutos) e Iiofilizada para fornecer 56 mg de etiléster de ácido 2-(3-dimetilaminometil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido [2,3-d] pirimidina-6-carboxílico. 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ(ppm): 9,31 (br s, 1H), 8,98 (br s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,00-7,53(m, 7H), 4,28-4,40 (m, 2H), 3,64 (br s, 2H), 2,88-3,09 (m, 4H), 2,40 (s, 6H),2,05-2,25 (m, 2H), 1,32-1,40 (m, 3H).
B. Amida de ácido 2-(3-dimetilaminometil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
O etil éster de ácido 2-(3-dimetilaminometil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-53-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (20 mg, 0,041 mmol)foi dissolvido em MeOH (2 ml_) e resfriado a-78°C em um frasco sob altapressão. A amônia foi borbulhada na solução durante 1 minuto, e o frasco foivedado e deixado para aquecer à temperatura ambiente. Depois de 14 ho-ras, a solução foi resfriada a-78°C, o frasco foi aberto, e a solução foi deixa-da aquecer à temperatura ambiente. A solução foi concentrada, e foram adi-cionados água (2 mL) e MeCN (1 ml_), a solução foi congelada e Iiofilizadapara fornecer 2,5 mg de amida de ácido 2-(3-dimetilaminometil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico. 1H RMN(400MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,36 (s, 2H), 8,77 (s, 1H), 6,97-4,45 (m, 7H), 3,00(t, 2H, J = 7,6Hz), 2,93 (t, 2H, J = 7,4Hz), 2,13-2,21 (m, 2H), 1,47 (br s, 2H),1,19 (s, 6H). Espectrômetro de massa (LCMS, ESI pos.) Calcd. ParaC26H26N6O2I 454,21, encontrado: 455,2 (Μ + H).
Exemplo 77
Metii amida de ácido 2-(3-dimetilaminometil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 77)
O etil éster de ácido 2-(3-dimetilaminometil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (15 mg, 0,032 mmol)foi dissolvido em MeOH (1 mL), e foi adicionada metilamina (1 mL de solu-ção 1,0 M em THF, 1,0 mmol) sendo a mistura da reação aquecida a 80°C.
Depois de 16 horas, a solução foi resfriada à temperatura ambiente e purifi-cada por HPLC preparativa (coluna C-18, 32 mL/min gradiente de 5-100%MeCN/H20 em 15 minutos) e Iiofilizada para fornecer 2,3 mg of 2-(3-dimetilaminometil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]piri-midina-6-carboxílico. 1H RMN (sal de TFA) (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,51(s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,01-7,50 (m, 7H), 3,90 (br s, 2H), 2,90-3,02 (m, 7H), 2,60 (s, 6H), 2,11-2,19 (m, 2H). Espectrômetro de massa(LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C27H28N6O2:468,23, encontrado: 469,1 (Μ + H).
Exemplo 78Etil amida de ácido 2-(3-dimetilaminometil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 78)
<formula>formula see original document page 120</formula>
O etil éster de ácido 2-(3-dimetilaminometil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (15 mg, 0,032 mmol)foi dissolvido em MeOH (1 mL) e foi adicionado etilamina (1 mL de solução1,0 M em THF, 1,0 mmol), e a mistura da reação foi aquecida a 80°C. De-pois de 16 horas, a solução foi resfriada à temperatura ambiente e purificadapor HPLC preparativa (coluna C-18, 32 mUmin gradiente de 5-100%MeCN/H20 em 15 minutos) e Iiofilizada para fornecer 2,1 mg de metil amidade ácido 2-(3-dimetilaminometil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-piri-do í2,3-d]pirimidina-8-carboxi!ico. 1H RMN (sal de TFA) (400MHz, CDCI3) δ(ppm): 9.57 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 6,99-7,37 (m, 7H), 3,89 (br s,2H), 3,39-3,46 (m, 2H), 2,89-3,02 (m, 4H), 2,60 (s, 6H), 2,13-2,17 (m, 2H),1,19 (t, IH, J = 7,3Hz). Espectrômetro de massa (LCMS, ESI pos.) Calcd.Para C28H3ON6O2: 482,24, encontrado: 483,2 (Μ + H).
Exemplo 79
Amida de ácido 2-(3-Dimetilcarbamoil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido [2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 79)
<formula>formula see original document page 120</formula>
A. Etil éster de ácido 2-(3-Dimetilcarbamoil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-ΟΧΟ-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
O etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-metanossulfonil-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (20 mg, 0,048 mmol) e a 3-amino-N,N-dimetil-benzamida (8 mg, 0,05 mmol) foram combinados em /-PrOH (2mL) e aquecidos a 90°C. Depois de 15 horas, a mistura da reação foi con-centrada e purificada por HPLC preparativa (coluna C-18, 32 mL/min gradi-ente de 5-100% MeCN/H20 em 15 minutos) e Iiofilizada para fornecer 15,6mg de etil éster de ácido 2-(3-dimetilcarbamoil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico. 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ<ppm): 9,31 (s, 1H), 1,13 (s, 1H), 7,46 (br s, 1H), 7,33 (d, IH, J = 7,9Hz),7,16-7,21 (m, 2H), 7,10 (d, IH, J = 7,6Hz), 6,96 (br s, 2H), 4,29 (q, 2H, J =7,1 Hz), 2,97-3,04 (m, 5H), 2,85-2,93 (m, 5H), 2,14 ( ρ, 2H, J = 7,4Hz), 1,29(t, 3H, J = 7,1Hz)
B. Amida de ácido 2-(3-Dimetilcarbamoil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
O etil éster de ácido 2-(3-Dimetilcarbamoil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (5,2 mg, 0,010 mol) foidissolvido em MeOH (2 mL) e resfriado a-78°C em um frasco sob alta pres-são. A amônia foi borbulhada na solução durante 1 minuto, e o frasco foi ve-dado e deixado para aquecer à temperatura ambiente. Depois de 14 horas, asoiução foi resfriada a-78°C, o frasco foi aberto, e a solução foi deixada paraaquecer à temperatura ambiente. A solução foi concentrada, e foram adicio-nados água (2 mL) e MeCN (1 mL), a solução foi congelada e Iiofilizada parafornecer 4,1 mg de amida de ácido 2-(3-dimetilcarbamoil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico. 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,42 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,49 (m, 4H),6,88-6,90 (m, 3H), 3,29 (br s, 2H), 2,44-2,93-(m), 1,94-2,15 (m), 1,19-1,76(m). Espectrômetro de massa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C26H24N603:468,19, encontrado: 469,2 (Μ + H).
Exemplo 80
Metil amida de ácido 2-(3-Dimetilcarbamoil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 80)
<formula>formula see original document page 121</formula>
O etil éster de ácido 2-(3-Dimetilcarbamoil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (5,2 mg, 0,010 mmol)foi dissolvido em MeOH (1 mL), e foi adicionada metilamina (1 mL de solu-ção 1,0 M em THF1 1,0 mmol) sendo a mistura da reação aquecida a 80°C.Depois de 16 horas, a solução foi resfriada à temperatura ambiente e purifi-cada por HPLC preparativa (coluna C-18, 32 mL/min gradiente de 5-100%MeCN/H20 em 15 minutos) e Iiofilizada para fornecer 2,1 mg de metil amidade ácido 2-(3-dimetilcarbamoil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pi-rido[2,3-d] pirimidina-6-carboxílico. 1H RMN (sal de TFA) (400MHz, CDCI3) δ(ppm): 9,56 (br. S, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,51 (dd, IH, J = 2,3Hz, J =9,3Hz), 7,34 (d, IH, J = 7,9Hz), 7,11 (dd, IH, J = 1,7Hz, J = 7,8Hz), 6,99 (br.S, 1H), 2,86-3,05 (m, 13H), 2,12-2,19 (m, 2H). Espectrômetro de massa(LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C27HaeN6O3: 482,21, encontrado: 483,2 (M + H).
Exemplo 81
Etil amida de ácido 2-(3-Dimetilcarbamoil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 81)
<formula>formula see original document page 122</formula>
O etil éster de ácido 2-(3-Dimetilcarbamoil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (5,2 mg, 0,010 mmol) foidissolvido em MeOH (1 mL)^ foi adicionada etilamina (1 mL de solução 1,0M em THF, 1,0 mmol) e a mistura da reação foi aquecida a 80°C. Depois de16 horas, a solução foi resfriada à temperatura ambiente e purificada comHPLC preparativa (coluna C-18, 32 mL/min gradiente de 5-100% MeCN/H20em 15 minutos) e Iiofilizada para fornecer 2,1 mg de etil amida de ácido 2-(3-dimetilcarbamoil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d] pirimi-dina-6-carboxílico. 1H RMN (sal de TFA) (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,64 (s,1H), 9,32 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,51 (dd, IH, J = 2,3Hz, J = 9,3Hz), 7,34 (d,IH, J = 7,8Hz), 7,17-7,19 (m, 3H), 7,11 (dd, IH, J = 2,0Hz, J = 8,0Hz), 6,99(br. S, 1H), 3,44 (dq, 2H, J = 5,8Hz, J = 7,3Hz), 2,86-3,05 (m, 10H), 2,11-2,19 (m, 2H), 1,21 (t, IH, J = 7,3Hz). Espectrômetro de massa (LCMS, ESIpos.) Calcd. Para C28H28N6O3; 496,22, encontrado: 497,2 (Μ + H).
Exemplo 82Amida de ácido 8-biciclo[2.2.1]hept-2-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-diidro^irido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 82)
<formula>formula see original document page 123</formula>
A. Etil éster de ácido 3-(biciclo[2.2.1 ]hept-2-ilamino)-propiônico
A biciclo[2.2.1]hept-2-ilamina (2,0 g, 18,0 mmols) e o etil éster deácido 4-cloro-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carboxílico (2,45 g, 18,0 mmols)foram combinados puros, e foram adicionados K2CO3 (3,72 g, 27,0 mmols) euma quantidade catalítica de iodeto de tetrabutilamônio (ca. 2 mg). A misturafoi aquecida a 80°C durante a noite. A mistura resultante foi então distribuídaentre água e DCM. A camada orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada parafornecer 1,5 g de etil éster de ácido 3-(bÍciclo[2.2.1]hept-2-iiamino)-pro-piônico. 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 5,29 (s, 1H), 4,13 (q, 2H, J =7,1 Hz), 2,77-2,92 (m, 2H), 2,57 (dd, IH, J = 3,1 Hz, J = 7,3Hz), 2,50 (t, 2H, J =6,6Hz), 2,16-2,20 (m, 2H), 1,57 (ddd, IH, J = 2,2Hz, J = 7,5Hz, J = 12,3Hz),1,41-1,49 (m,3H), 1,25 (t, 3H, J = 7,2Hz), 1,01-1,10 (m, 4H).
B. Etil éster de ácido 8-biciclo[2.2.1]hept-2-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenilãTffino]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
O etil éster de ácido 3-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-propiônico(1,5 g, 7,1 mmols) e o etil éster de ácido 4-cloro-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carboxílico (1,6 g, 7,1 mmols) foram combinados em CH2CI2 (20 mL), e foiadicionada trietilamina (1,0 g, 10 mmols). Depois de 16 horas, foi adicionadaágua (10 mL), e a camada orgânica foi separada, seca (MgSO4), e concen-trada. A cromatografia (gradiente de 10-50% EtOAc/ hexanos) forneceu 1,8g de etil éster de ácido 4-[biciclo[2.2.1]hept-2-il-(2-etoxicarbonil-etil)-amino]-2-metilsulfanil-pirimidina-6-carboxílico. Foi adicionado sódio (30% em pesode dispersão em cera de parafina, 0,55 g, 7,2 mmols) a f-butanol (5,0 mL) àtemperatura ambiente. Depois de 30 minutos, uma solução de etil éster deácido 4-[biciclo[2.2.1 ]hept-2-il-(2-etoxicarbonil-etil)-amino]-2-metilsulfanil-piri-midina-5-carboxíiico (1,8 g, 4,4 mmols) em 20 mL de tolueno foi adicionada àsolução de f-butóxido de sódio, e a mistura resultante foi aquecida a 90°Cdurante 30 minutos. Em seguida, a mistura da reação foi resfriada, e a solu-ção foi ajustada para um pH de 7 usando uma solução de HCI 1N. A seguir,a solução foi extraída com EtOAc (2 X 20 ml_), e a camada orgânica foi seca(MgSO4), e concentrada. A recristalização a partir de /-PrOH forneceu 0,51 gde etil éster de ácido 8-biciclo[2.2.1]hept-2-il-2-metilsulfanil-5-oxo-5,6,7,8-tetraidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxnico. O etil éster de ácido 8-biciclo[2.2.1 ]hept-2-il-2-metanossulfonil-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d] pirimidina-6-carboxílico (46 mg, 0,12 mmol) e a 4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamina (22mg, 0,12 mmol) foram combinados em /-PrOH (2 mL) e aquecidos a 90°C.Depois de 3 horas, a mistura da reação foi concentrada e purificada comHPLC preparativa (coluna C-18, 32 mL/min gradientde de 5-100% MeCN/H2O em 15 minutos) e Iiofilizada para fornecer 11,4 mg de etil éster de ácido8-biciclo[2.2.1]hept-2-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-di-idro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxÍlico. 1R RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm):9,21 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,52 (d, 2H, J = 8,9Hz), 6,87 (d, 2H, J = 9,0Hz),4,31 (q, 2H, J = 7,1Hz), 3,52-3,62 (m, 4H), 3,28 (br s, 2H), 2,98 (br s, 2H),2,82 (s, 3H), 2,14-2,53 (m, 5H), 1,58-1,75 (m, 4H), 1,22-1,42 (m, 5H).
C. Amida de ácido 8-biciclo[2.2.1]hept-2-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
O etil éster de ácido 8-biciclo[2.2.1 ]hept-2-il-2-[4-(4-metil-pipera-zin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (5,7 mg,0,11 mmol) foi dissolvido em MeOH (2 mL) e resfriado a-78°C em um frascosob alta pressão. A amônia foi borbulhada na solução durante 1 minuto, e ofrasco foi vedado e deixado aquecer à temperatura ambiente. Depois de 14horas, a solução foi resfriada a-78°C, o frasco foi aberto e a solução foi dei-xada a aquecer à temperatura ambiente. A solução foi concentrada, e foramadicionados água (2 mL) e MeCN (1 mL), a solução foi congelada e Iiofiliza-da para fornecer 3,2 mg de amida de ácido 8-biciclo[2.2.1]hept-2-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-diidro-pirido{2,3-d]pirimidina-6-car-boxílico. 1H RMN (sal de TFA) (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,36-9,39 (m, 2H),8,78 (s, 1H), 7,52 (d, IH, J = 7,2Hz), 7,33 (d, IH, J = 7,9Hz), 7,12 (d, 1H, J =8,0 Hz), 6,98 (br s, 1H), 5,69 (br s, 1H), 2,86-3,04 (m, 1 1H), 2,13-2,17 (m,2Η), 1,52 (br s, 6H). Espectrômetro de massa (LCMS, ESI pos.) Calcd. ParaC26HaiN7O2: 473,25, encontrado: 474,3 (Μ + H).
Exemplo 83
Etil amida de ácido 8-Biciclo [2.2.1 ]hept-2-il-2-[4-(4-metil-pipera-zin-1 -il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 83)
<formula>formula see original document page 125</formula>
O etil éster de ácido 8-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-2-[4-(4-metil-pipe-razin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico(5,7 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em MeOH (1 mL), e foi adicionada etilami-na (1 mL de solução 1,0 M em THF, 1,0 mmol), e a mistura da reação foiaquecida a 80°C. Depois de 16 horas, a solução foi resfriada à temperaturaambiente e purificada por HPLC preparativa (coluna C-18, 32 mL/min gradi-ente de 5-100% MeCN/H20 em 15 minutos) e Iiofilizada para fornecer 3,7 de8-biciclo[2.2.1 ]hept-2-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-di-idro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico. 1H RMN (sal de TFA) (400MHz,CDCI3) δ (ppm): 9,62 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,54 (d, 2H, J =8,8Hz), 6,89 (d, 2H, J = 8,9Hz), 4,85-4,88 (m, 1H), 3,26-3,64 (m, 9H), 2,91-2,94 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,55 (s, 1H), 2,44 (s, 1H), 2,03 (br s, 8H), 1,59-1,61 (m, 4H), 1,35-1,41 (m, 2H), 1,19 (t, IH, J = 7,3Hz). Espectrômetro demassa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C28H35N7O2: 501,29, encontrado: 502,3(Μ + H).
Exemplo 84
Etil amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamino]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 84)
<formula>formula see original document page 125</formula>O etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamino]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (9,2 mg,0,017 mmol) foi dissolvido em MeOH (1 mL), e foi adicionada etilamina (1 mLde solução 1,0 M em THF, 1,0 mmol), sendo a mistura da reação aquecida a80°C. Depois de 16 horas, a solução foi resfriada à temperatura ambiente epurificada por HPLC preparativa (coluna C-18, 32 mL/min gradiente de 5-100% MeCN/H20 em 15 minutos) e Iiofilizada para fornecer 5,2 mg de etilamida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamino]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico. 1H RMN (sal de TFA)(400MHz, CDCI3) δ (ppm): 9,38 (br s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 7,58-7,60 (m, 1H), 7,40-7,47 (m, 2H), 7,16 (dd, 2H, J = 2,0Hz, J = 7,9Hz), 7,05 (brs, 2H), 3,43-3,55 (m, 4H), 3,07 (t, 2H, J = 7,3Hz), 2,99 (t, 2H, J = 7,4Hz),2,53 (br s, 8H), 2,36 (s, 3H), 2,18-2,27 (m, 2H), 1,15-1,39 (m, 3H). Espec-trômetro de massa (LCMS, ESI pos.) Calcd. Para C3JH35N7O2: 537,29, en-contrado: 538,3 (Μ + H).
Exemplo 85
Metil amida de ácido 8-benzil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenila-mino]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (Cpd 85)
<formula>formula see original document page 126</formula>
A. Etil éster de ácido 4-[benzil-(2-etoxicarbonil-etil)-amino]-2-metil-sulfanil-pirimidina-5-carboxílico
O etil éster de ácido 3-benzilamino-propiônico (2,0 g, 9,6 mmols)e o etil éster de ácido 4-cloro-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carboxílico (2,2 g,9,6 mmols) foram combinados em DCM (50 mL), e foi adicionada trietilamina(1,5 g, 14,5 mmols). Depois de 14 horas, foi adicionada água (25 mL), e acamada orgânica foi separada, seca (MgSO4), e concentrada. A cromatogra-fia em sílica (gradiente de 0-30% EtOAc/hexanos) forneceu 2,91 g de etiléster de ácido 4-[benzil-(2-etoxicarbonil-etil)-amino]-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carboxílico. 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,46 (s, 1H), 7,23-7,33 <m,5H), 4,75 (s, 2H), 4,21 (q, 2H, J = 7,2Hz), 4,06-4,15 (m, 2H), 3,77 (t, 2H, J =7,2Hz), 2,66-2,70 (app t, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,19-1,29 (m, 6H).
B. Etil éster de ácido 8-benzil-2-metilsulfanil-5-oxo-5,6,7,8-tetraidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
Foi adicionado sódio (30% em peso de dispersão em cera deparafina, 0,55 g, 7,2 mmols) a f-butanol (5,0 mL) à temperatura ambiente.Depois de 30 minutos, uma solução de etil éster de ácido 4-[benzil-(2-etoxi-carbonil-etil)-amino]-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carboxílico (2,9 g, 7,2 mmols)em 20 mL de tolueno foi adicionada à solução de f-butóxido de sódio, e amistura resultante foi aquecida a 90°C durante 30 minutos. A seguir, a mistu-ra da reação foi resfriada, e a solução foi ajustada para um pH 7 usandouma solução de HCI 1 Ν. A solução foi extraída em seguida com EtOAc (2 X20 mL), e a camada orgânica foi seca (MgSO4), e concentrada. A recristali-zação a partir de /-PrOH forneceu 1,53 g de etil éster de ácido 8-benzil-2-metilsulfanil-5-oxo-5,6,7,8-tetraidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico. 1H RMNmistura de tautômeros em uma relação de 2,3:1, (400MHz, CDO3) δ (ppm):8,65 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,24-7,36 (m, 5H), 5,07 (d, IH, J = 14,9Hz), 4,83(d, IH, J = 14,9Hz), 4,79 (s, 2H), 4,17-4,22 (m, 2H), 2,51 (s, 1,3H),2,46 (s,3H), 0,85-0,89 (m, 3H).
C. Etil éster de ácido 8-benzil-2-metilsulfanil-5-òxo-5,8-diidro-piri-do[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
Foi adicionado bromo (0,68 g, 4,3 mmol) a uma solução de etiléster de ácido 8-benzil-2-metilsulfanil-5-oxo-5,6,7,8-tetraidro-pirido[2,3-d] pi-rimidina-6-carboxílico (1,53 g, 4,28 mmols) em DCM (20 mL). Depois de 30minutos, a mistura da reação foi concentrada. O resíduo foi mais uma vezdissolvido em DCM (20 mL), e foi adicionada trietilamina (1,08 g, 10,7 mmols).Depois de 15 horas, foi adicionada água (10 mL), a camada orgânica foi se-parada, seca (MgSO4), e concentrada. A cromatografia em sílica (gradientede 0-50% EtOAc/hexanos) forneceu 0,39 g 8-benzil-2-metilsulfanil-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico. 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm):9,26 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,21-7,29 (m, 5H), 5,45 (s, 2H), 4,27 (q, 2H, J =7,1 Hz), 2,48 (s, 3H), 1,30 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
D. Etil éster de ácido 8-benzil-2-metanossulfonil-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d] pirimidina-6-carboxílicoO etil éster de ácido 8-benzil-2-metilsulfanil-5-oxo-5,6,7,8-tetraidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (0,39 g, 1,1 mmol) e o m-CPBA(0,61 g (77% p/p), 2,7 mmols) foram combinados em DCM (20 mL). Depoisde 2 horas, uma solução de 10% de Na2SO3 (5 mL) foi adicionada, e a mis-tura distribuída entre NaHCO3 sat. e DCM. A camada orgânica foi seca (Mg-SO4) e concentrada. A cromatografia em sílica (gradiente de 25-100% EtO-Ac/hexanos) forneceu 0,21 g de etil éster de ácido 8-benzil-2-metanossul-fonil-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico. 1H RMN (400MHz,CDCI3) δ (ppm): 9,70 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,38-7,41 (m, 5H), 5,57 (s, 2H),4,40 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,38 (s, 3H), 1,40 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
E. Metil amida de ácido 8-benzil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenila-mino]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico
O etil éster de ácido 8-benzil-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenilami-no]-5-oxo-5,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico (7,6 mg, 0,015 mmol)foi dissolvido em MeOH (1 mL), e foi adicionada metilamina (1 mL de solu-ção 1,0 M em THF, 1,0 mmol), e a mistura da reação foi aquecida a 80°C.Depois de 16 horas, a solução foi resfriada à temperatura ambiente e purifi-cada por HPLC preparativa (coluna C-18, 32 mL/min gradiente de 5-100%MeCN/H20 em 15 minutos) e Iiofilizada para fornecer 1,3 mg de metil amidade ácido 8-benzil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-diidro-piri-d©[2,3-d] pirimidina-6-carboxílico. 1H RMN (sal de TFA) (400MHz, CDCI3) δ(ppm): 9,54 (br s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,23-7,30 (m, 5H), 7,13-7,15 (m, 2H), 6,83 (d, 2H, J = 8,9Hz), 5,35 (s, 2H), 3,13 (br s, 4H), 2,91 (s,3H), 2,53 (br s, 4H), 2,30 (br s, 3H). Espectrômetro de massa (LCMS, ESIpos.) Calcd. Para C27H29N7O2: 483,24, encontrado: 484,3 (Μ + H).
Exemplos Biológicos
Exemplo 1
Autofosforilacão. Imunoensaio Competitivo com Fluorescência Polarizada
Foi utilizado um imunoensaio competitivo com fluorescência po-larizada de autofosforilação para determinar a potência de inibição c-fmsexibida por compostos selecionados da fórmula 1. O ensaio foi realizado emmicroplacas pretas de 96 cavidades (LJL BioSystems). O tampão do ensaioutilizado foi o ácido 4-(2-hidroxietil)piperazina 1-etanossulfônico <HEPES)100 mM, pH 7,5, 1,4-ditio-DL-treitol (DTT) 1 mM, 0,01% (v/v) de Tween-20.Os compostos foram diluídos no tampão do ensaio contendo 4% de dimetil-sulfóxido (DMSO) imediatamente antes do ensaio. A cada cavidade, foramadicionados 5 μΙ_ do composto, seguidos da adição de 3 μί de uma misturacontendo c-fms 33 nM e MgCI2 (Sigma) 16,7 mM em tampão do ensaio. Areação da cinase foi iniciada pela adição de 2 μι. de ATP (Sigma) 5 mM aotampão do ensaio. As concentrações finais do ensaio foram c-fms 10 nM,ATP 1 mM, MgCI2 5 mM, 2% de DMSO. Foram efetuadas reações de contro-le em cada placa: nas cavidades de controle positivo e controle negativo, ocomposto foi substituído pelo tampão do ensaio (feito a 4% em DMSO); alémdisso, as cavidades de controle positivo receberam 1,2 μΙ_ de ácido etileno-diaminotetracético (EDTA) 50 mM.
As placas foram incubadas a temperatura ambiente durante 45minutos. No final da incubação, a reação foi interrompida com 1,2 μΐ_ de ED-TA 50 mM (o EDTA não foi adicionado às cavidades de controle positivonesta etapa; ver acima). Depois de uma incubação de 5 minutos, cada cavi-dade recebeu 10 μί de uma mistura 1:1:3 de anticorpo antifosfotirosina,10X, traçador verde PTK, 10X (em vórtex), tampão de diluição FP1 respecti-vamente (todos de Pan Vera, cat. # P2837). A placa foi recoberta, incubadadurante 30 minutos à temperatura ambiente, e foi efetuada a leitura da fluo-rescência polarizada no Analyst. Os ajustes do instrumento foramf Tiltro deexcitação 485 nm, filtro de emissão 530 nm; altura Z: metade dá cavidade;fator G: 0,93. Nessas condições, os valores de fluorescência polarizada paracontroles positivos e negativos foram aproximadamente de 300 e 150, res-pectivamente, e foram utilizados para definir a inibição de 100% e de 0% dareação de c-fms.
Os valores de IC50 apresentados na Tabela 1 são as médias detrês medidas independentes.Tabelai
Valores de IC50 de autofosforilação c-fms
<table>table see original document page 130</column></row><table>Exemplo 2
Ensaio peptídico (Não-Fosforiíado)
Foi utilizado um imunoensaio competitivo com fluorescência po-larizada para medir a inibição pelo composto da fosforilação CSF-1R da tiro-sina sobre um peptídio CSF-IFWses sintético (SYEGNSYTFIDPTQ). O en-saio foi realizado em microplacas pretas de 96 cavidades (Cat # 42-000-0117, Molecular Devices, Sunnyvale, CA). A cada cavidade, 5 μL do com-posto (em 4% de DMSO) foram misturados com 2 μL de CSF-1 R 3,5 nM,MgCI2 25 mM em tampão do ensaio (HEPES 100 mM, pH de 7,5, DTT 1 mM,0,01% de Tween-20), e 2 μΙ_ do peptídio 1540 μΜ no tampão do ensaio. Areação da cinase foi iniciada pela adição de 1 μL de ATP 10 mM no tampãodo ensaio. As concentrações finais na mistura da reação de 10 μί foramHEPES 100 mM, pH de 7,5, DTT 1 mM, 0,01% de Tween-20, 2% de DMSO,SYEGNSYTFIDPTQ 308 μΜ, ATP 1 mM, MgCI2 5 mM, e CSF-1 R 0,7 nM. Ascavidades de controle positivo e de controle negativo foram incubadas emcada placa, onde o composto foi substituído por 4% de DMSO no tampão doensaio; além disso, as cavidades de controle positivo receberam 1,2 μL deEDTA 50 mM antes do início da reação.
As placas foram recobertas e incubadas a temperatura ambientedurante 80 minutos. As reações foram interrompidas pela adição de 1,2 μLde EDTA 50 mM. A seguir, cada cavidade recebeu 10 μL de uma mistura1:1:3 de anticorpo anti-fosfotirosina 10X, traçador verde 10X PTK e tampãode diluição FP, respectivamente (Cat. # P2837, Invitrogen, Carlsbad, CA). Asplacas foram recobertas, incubadas durante 30 minutos a temperatura ambi-ente, e foi efetuada a leitura da fluorescência polarizada em um leitor de pla-cas Analyst (Molecular Devices). Os ajustes do instrumento foram: excitação485 nm, emissão 530 nm, com um filtro de ponto de corte de 505 nm; alturaZ: metade da cavidade; fator G: 0,93. Nessas condições, os valores de fluo-rescência polarizada para controles positivos e negativos foram aproxima-damente de 290 e 160, respectivamente, e foram utilizados para definir ainibição de 100% e de 0% da reação de CSF-1 R.
Os valores de IC5o listados na Tabela 2 são a média de pelo me-nos três determinações.Tabela 2
Valores de IC5o do Peptídio c-fms
<table>table see original document page 132</column></row><table>
Enquanto o relatório descritivo precedente ensina os princípiosda presente invenção, com exemplos fornecidos para fins de ilustração, po-de-se compreender que a prática da invenção abrange todas as variações,adaptações e/ou modificações habituais como se apresentam dentro do ob-jetivo das seguintes reivindicações e seus equivalentes.
Todas as publicações apresentadas no relatório descritivo acimaestão aqui incorporadas na sua totalidade.

Claims (17)

1. Composto de Fórmula I: <formula>formula see original document page 133</formula>ou uma forma do mesmo, em que:W é N ou CH;A está ausente ou alquila;Y é um anel selecionado a partir de cicloalquila, bicicloalquila,arila, alquilarila, cicloalquilarila, arilacicloalquila, ou heteroarila visto que Ynão é tiazol;R101 é hidrogênio, hidroxila, metila, halogênio, -CF3, ou metóxi;R200 é halogênio, alcóxi opcionalmente substituído por-CH(OH)-CH2-NR203R204, alquila opcionalmente substituída por R2011 heterociclila op-cionalmente substituída por uma alquila e opcionalmente substituída por umR202, amino, alquilamino, dialquilamino, -C(O)(CH2)nNR203R204, heteroarila,OU-R300-R400; em que η é 0,1, 2, 3, ou 4;R201 é hidroxila, metila, halogênio, -CF3, amino, alquilamino, di-alquilamino ou metóxi;R202 é alquila, -C(O)-CH3, -CH2-C(O)-CH3, -C(O)(CH2)nNR203R204,ou-CON-alquil-NR203R204; em que η é 0,1, 2, 3, ou 4;R203 e R204 são independentemente, hidrogênio, alquila, ou R203e R204 podem ser tomados em conjunto para formar um anel selecionado apartir do seguinte: <formula>formula see original document page 133</formula>em que Ra, Rc e Rd são independentemente hidrogênio ou alquila;R300 é alquila; ;R400 é-NR^403 R^404, -SO2NR^405 R^406, oxazolidinonila em que a/ditaoxazolidinonila é opcionalmente substituída por um ou dois R4011 piperazinilaem que a dita piperazinila é opcionalmente substituída por R202 ou pirrolidi-nonila em que a dita pirrolidinonila é opcionalmente substituída por um oudois R^401;em que R401 é metila, -C(O)-CH3, Ou-CH2-C(O)-CH3;em que R403 e R404 são, independentemente, hidrogênio, alquila,ou R403 e R404 podem ser tomados em conjunto para formar um anel selecio-nado a partir do seguinte:<formula>formula see original document page 134</formula>em que Ra, Rc e Rd são, independentemente, hidrogênio ou al-quila;R405 e R406 são independentemente, hidrogênio, alquila, ou R405e R406 podem ser tomados em conjunto para formar um anel selecionado apartir do seguinte:<formula>formula see original document page 134</formula>em que Ra, Rc e Rd são independentemente hidrogênio ou alquila; eZ é CO2H1 C02alquila, ou CONR1R2; em que R1 é hidrogênio oualquila; e R2 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, ou alcoxi.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que:A é ausente;Y é um anel selecionado a partir de cicloalquila, bicicloalquila,fenila, alquilarila, cicloalquilarila, arilacicloalquila, ou heteroarila visto que Ynão é tiazol;R200 é halogênio, C(1-4)alcóxi opcionalmente substituído por-CH(OH)-CH2-NR203R204,C(1-4)alquila opcionalmente substituída por R201, heterociclila op-cionalmente substituída por uma C(1-4)alquila e opcionalmente substituídapor um R, dialquilamino, -C(O)(CH2)nNR203R2041 heteroarila, Ou-R300-R400; emque η é O, 1, 2, 3, ou 4;R201 é hidroxila, metila, halogênio, -CF3, dialquilamino ou metóxi;R202 é alquila, -C(O)-CH3, -CH2-C(O)-CH3, -C(O)(CH2)nNR203R204,-C(O)N(CH2)nNR203R204; em que η é O, 1,2, 3, ou 4;R203 e R204 são independentemente hidrogênio, C(1-4)alquila, ouR203 e R204 e podem ser tomados em conjunto para formar um anel selecio-nado a partir do seguinte:<formula>formula see original document page 135</formula>em que Ra, Rc e Rd são independentemente hidrogênio ou alquila;R300 é alquila; eR400 é -NR403R404, -SO2NR405R406, oxazolidinonila em que a ditaoxazolidinonila é opcionalmente substituída por um ou dois R401, piperazinilaem que a dita piperazinila é opcionalmente substituída por R202 ou pirrolidi-nonila em que a dita pirrolidinonila é opcionalmente substituída por um oudois R401;em que R401 é metila, -C(O)-CH3, ou -CH2-C(O)-CH3;em que R403 e R404 são independentemente hidrogênio, C(i-4)alquila, ou R403 e R404 podem ser tomados em conjunto para formar um anelselecionado a partir do seguinte:<formula>formula see original document page 135</formula>em que Ra, Rc e Rd são, independentemente, hidrogênio ou alquila;R405 e R 406 são, independentemente, hidrogênio, Ga-^alquila, ouRe R406 podem ser tomados em conjunto para formar um anel selecionado apartir do seguinte: <formula>formula see original document page 136</formula>em que Ra, Rc e Rd são, independentemente, hidrogênio ou al-quila; eZ é C02alquila, ou CONR1R2; em que R1 é hidrogênio ou C(i-4)alquila; e R2 é hidrogênio, C(i-4)alquila, cicloalquila, ou alcoxi.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que:Y é um anel selecionado a partir de indan-5-ila, fenila, cicloexila,ciclopentila, cbiciclo[2.2.1]heptila ou adamantan-2-ila;R101 é hidrogênio ou hidroxila;R200 é flúor, alcóxi substituído por-CH(OH)-CH2-N(CH3)2, alquilaopcionalmente substituída por R201, morfolinila, piperazinila opcionalmentesubstituídas por R202, 3,5-dimetil piperazinila, piperidinila, piperidinila substi-tuídas por -CO-alquil-N(CH3)2, -C(0)-alquil-piperazinila (opcionalmente subs-tituídas por piperazinila por alquila), dimetilamino, -C(O)N(CH3)2, heteroarila,OU-R300 -R400;R201 é hidroxila ou dimetilamino;R202 é -CH3;R300 é alquila; eR400 é -N(CH3)2, morfolinila, -SO2NR405R406, piperazinila opcio-nalmente substituída por R202 ou oxazolidinonila;R405 e R406 são independentemente hidrogênio, alquila, ou R405 eR406 podem ser tomados em conjunto para formar o anel a seguir: <formula>formula see original document page 136</formula>
4. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que:W é N;A é ausente;Y é um anel selecionado a partir de cicloalquila ou arilcicloalquila;R200 é piperazina opcionalmente substituída por um ou doissubstituintes de metíla, piperidina opcionalmente substituída por um ou doissubstituintes de metila, morfolina ou -R300 -R400 em que R300 é metila ou etilae R400 é piperazina opcionalmente substituída por um ou dois substituentèsde metila.Z é C02alquila, ou CONR1R2; em que R1 é hidrogênio ou C(i-4)alquila; e R2 é hidrogênio, C(i-4)alquila, ou cicloalquila.
5. Composto de Fórmula I em que:W é N ou CH;A é ausente;Y é um anel selecionado a partir de cicloalquila, bicicloalquila,fenila, alquilarila, cicloalquilarila, arilacicloalquila, ou heteroarila visto que Ynãoétiazol;R101 é hidrogênio, hidroxila, metila, halogênio, -CF3, ou metóxi;R200 é halogênio, C(i-4)alcóxi opcionalmente substituída por -CH(OH)-CH2-NR203R204,C(1-4)alquila opcionalmente substituída por R2011 heterociclila op-cionalmente substituída por uma C(1-4)alquila e opcionalmente substituídapor um R202, dialquilamino,-C(O)(CH2)nNR203R204, heteroarila, ou -R300 -R400; em que η é O,-1,2, 3, ou 4;R201 é hidroxila, metila, halogênio, -CF3, dialquilamino ou metóxi;R202 é alquila, -C(O)-CH3, -CH2-C(O)-CH3, -C(O)(CH2)nNR203R204, -C(O)N(CH2)nNR203R204; em que η é O, 1, 2, 3, ou 4;R203 e R204 são, independentemente, hidrogênio, C(i-4)alquila, ouR203 e R204 podem ser tomados em conjunto para formar um anel seleciona-do a partir do seguinte: <formula>formula see original document page 137</formula>em que Ra, Rc e Rd são independentemente hidrogênio ou alquila;R300 é C(1-4)alquila; eR400 é -NR403R4041 -SO2NR405R4061 oxazolidinonila em que a ditaoxazolidinonila é opcionalmente substituída por um ou dois R401, piperazinilaem que a dita piperazinila é opcionalmente substituída por R202 ou pirrolidi-nonila em que a dita pirrolidinonila é opcionalmente substituída por um oudois R401;em que R401 é metila, -C(O)-CH3, ou -CH2-C(O)-CH3;em que R403 e R404 são independentemente hidrogênio, C(1-4)alquila, ou R403 e R404 podem ser tomados em conjunto para formar um anelselecionado a partir do seguinte:<formula>formula see original document page 138</formula>em que Ra, Rc e R0 são, independentemente, hidrogênio ou alquila;R405 e R406 são, independentemente, hidrogênio, C(1-4)alquila, ouR405 e R406 podem ser tomados em conjunto para formar um anel seleciona-do a partir do seguinte:<formula>formula see original document page 138</formula>em que Ra, Rc e Rd são, independentemente, hidrogênio ou al-quila; eZ é CO2H.
6. Composto selecionado a partir do grupo que consiste em:etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-- 5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,etil éster de ácido 2-[4-(3-dimetilamino-2-hidróxi-propóxi)-fenilamino]-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,etil éster de ácido 8-indan-5-il-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido [2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,etil éster de ácido 2-(4-dimetil amino-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihi-dro-pirido [2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,etil éster de ácido 2-(3-dimetilamino-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihi-dro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,ácido 8-indan-5-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil^^rido[2,3d]primidina-e-carboxílico,amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,metil amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxnico,etil amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo--5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,amida de ácido 2-[4-(3-dimetilamino-2-hidróxi-propóxi)-fenilamino]-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,metil amida de ácido 2-[4-(3-dimetilamino-2-hidróxi-propóxi)-fenilamino]-8-indan-S-il-S-oxo-õ.S-dihidro-pirido^.S-dlpirimidina-e-carboxílicoetil amida de ácido 2-[4-(3-dimetilamino-2-hidróxi-propóxi)-fenilamino]-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,amida de ácido 2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-8-fenil-5,8-dihi-dro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,amida de ácido 8-indan-5-il-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-dro-pirido[2,3-d]pirimidina-e-carboxílico,amida de ácido 2-(4-dimetilamino-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-dro-pirido[2,3-d]pirimidina-e-carboxílico,amida de ácido 2-(3-dimetilamino-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,etil éster de ácido 8-cicloexil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo--5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,etil éster de ácido 8-cicloexil-2-(4-dimetilamino-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,amida de ácido 8-ciclopentil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo--5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,amida de ácido 2-(3-hidroximetil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,etil éster de ácido 2-(4-flúor-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d] pirimidina-6-carboxílico,amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(4-pirazol-1-il-fenilamino)-5,8-dihidro-piri-do[2,3-d]pirimidina-6-carboxílÍco,amida de ácido 8-indan-5-il-2-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,amida de ácido 8-índan-5-il-2-(3-morfolin-4-ilmetil-fenilamino)-5-oxG-5,8-dihi-dro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,amida de ácido 2-[2-hidróxi-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-8-indan-5-il--5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,amida de ácido 1-indan-5-il-7-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-4-oxo-1,4-dihidro-[1,6]naftiridina-3-carboxílico,amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(2-morfolin-4-il-eil)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,metil amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamino]-5-oxo--5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,etil amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamino]-5-oxo--5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,amida de ácido (4S)-8-indan-5-il-5-oxo-2-[4-(2-oxo-oxazolidin-4-ilmetil)-feni-lamino]-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,metil amida de ácido (45')-8-indan-5-il-5-oxo-2-[4-(2-oxo-oxazolidin-4-ilmetil)-fenilamino]-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,etil amida de ácido (45')-8-indan-5-il-5-oxo-2-[4-(2-oxo-oxazolidin-4-ilmetil)-fenilaminol-S.e-dihidro-pirido^.S-dlpirimidina-e-carboxílico,metil amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(2-isopropilsulfamoil-etil)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,etil amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(2-isopropilsulfamoil-etil)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,metil amida de ácido 8-indan-5-il-2-{4-[2-(morfolina-4-sulfonil)-etil]-fenilami-noJ-õ-oxo-õ.e-dihidro^irido^.S-dlpirimiclina-e-carboxnico,etil amida de ácido 8-indan-5-il-2-{4-[2-(morfolina-4-sulfonil)-etil]-fenilamino}--5-0X0-5, e-dihidro-pirido^.S-dÍpirimidina-e-carboxílico,amida de ácido 8-indan-5-il-2-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,metil amida de ácido 8-indan-5-il-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,etil amida de ácido 8-indan-5-il-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo--5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxnico,metil amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,etil amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-5,8-dihi-dro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,amida de ácido 2-[4-(3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-8-indan-5-il-5-oxo--5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,metil amida de ácido 2-[4-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8-indan-5-il--5-0X0-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,etil amida de ácido 2-[4-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,amida de ácido 8-indan-5-il-2-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-fenilamino}-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,metil amida de ácido 8-indan-5-il-2-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-fenilami-no}-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxnico,etil amida de ácido 8-indan-5-il-2-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-fenilami-no}-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(4-piperidin-4-il-fenilamino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,metil amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(4-piperidin-4-il-fenilamino)-5,8-dihÍdro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,etil amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(4-piperidin-4-il-fenilamino)-5,8-dihi-dro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(3-piperazin-1-il-fenilamino)-5,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,metil amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(3-piperazin-1 -il-fenilamino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,etil amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(3-piperazin-1-il-fenilamino)-5,8-dihidro-pirido^.S-dlpirimidina-e-carboxílico,amida de ácido 2-[3-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8-indan-5-il-5-oxo-- 5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-e-carboxílico,metil amida de ácido 2-[3-(3,5--dimetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8-indan-5-il-- 5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-S-carboxílico,amida de ácido 8-cicloexila-2-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,metil amida de ácido 8-cicloexila-2-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamino]-5-oxo-- 5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,etil amida de ácido 8-cicloexila-2-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamino]-5-oxo-- 5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,amida de ácido 8-cicloexila-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxnico,metil amida de ácido 8-cicloexila-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,etil amida de ácido 8-cicloexila-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-- 5,8-dihiddro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,amida de ácido 8-cicloexila-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,metil amida de ácido 8-cicloexila-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,etil amida de ácido 8-cicloexila-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-- 5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,amida de ácido 8-cicloexila-2-[4-(2-isopropilsulfamoil-etil)-fenilamino]-5-oxo-- 5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,amida de ácido 8-cicloexila-2-{4-[2-(morfolina-4-sulfonil)-etil]-fenilamino}-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,amida de ácido 8-cicloexila-2-{4-[1-(2-dimetilamino-acetil)-piperidin-4-il]-fenilaminoJ-S-oxo-S.e-dihidro^irido^.S-dJpirimidina-e-carboxnico,amida de ácido 8-indan-5-il-2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,amida de ácido 2-{4-[l-(2-dimetilamino-acetil)-piperidin-4-il]-fenilamino}-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro^irido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,amida de ácido 2-{3-[1-(2-dimetilamino-acetil)-piperidin-4-il]-fenilamino}-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxnico,amida de ácido 8-indan-5-il-2-(4-{1-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-acetil]-piperidin--4-il}-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílicoIamida de ácido 8-indan-5-il-2-(3-{1 -[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-acetil]-piperidin--4-il}-fenilaamino)-5-oxo-5,8-dihidro^irido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílic^amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(4-metii-piperazin-1-ilmetil)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,amina de ácido 2-(4-dimetilaminometil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-di-hidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,amina de ácido 2-(3-dimetilaminometil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-di-hidro-pirido[2(3-d]pirimidina-6-carboxílico,metilamina de ácido 2-(3-dimetilaminometil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo--5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,etilamina de ácido 2-(3-dimetilaminometil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido^.S-dlpirimidina-e-carboxílico,amida de ácido 2-(3-dimetilcarbamoil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihi-dro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,metil amida de ácido 2-(3-dimetilcarbamoil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido^.S-dJpirimidina-e-carboxílico,etil amida de ácido 2-(3-dimetÍlcarbamoil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido^.S-dJpirimidina-e-carboxílico,amida de ácido 8-biciclo[2.2.1]hept-2-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilami-noJ-õ-oxo-S.e-dihidro-pirido^.S-dJpirimidina-e-carboxílico,etilamida de ácido 8-biciclo[2.2.1]hept-2-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenila-mino]-5-oxo-53-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,etilamina de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamino]-5oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico, emetil amida de ácido 8-benzil-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico.
7. Composto selecionado a partir do grupo que consiste em:amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8dihidrò-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,metil amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5·oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,etil amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo·-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,amida de ácido 2-[4-(3-dimetilamino-2-hidróxi-propóxi)-fenilamino]-8-indan-5·il-õ-oxo-õ.e-dihidro-pirido^.S^pirimidina-e-carboxnico,metil amida de ácido 2-[4-(3-dimetilamino-2-hidróxi-propóxi)-fenilamino]-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,etil amida de ácido 2-[4-(3-dimetilamino-2-hidróxi-propóxi)-fenilamino]-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,amida de ácido 8-indan-5-il-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,amida de ácido 2-(4-dimetilamino-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,amida de ácido 2-(3-dimetilamino-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,amida de ácido 8-ciclopentila-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo--5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,amida de ácido 8-indan-5-il-2-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,amida de ácido 8-indan-5-il-2-(3-morfolin-4-ilmetil-fenilamino)-5-oxo-5,8-dihi-dro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,amida de ácido 2-[2-hidróxi-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-8-indan-5-il--5-0X0-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,amida de ácido 1-indan-5-il-7-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-4-oxo-1,4-dihidro-[l,6]naftiridina-3-carboxílico,amida de ácido 8-indan-5-il·2-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenιΊamino]-5-oxo-5l8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,metil amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamino]-5-oxo--5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,etil amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(2-morfolin-4-il-etÍI)-fenilamino]-5-oxo--S.e-dihidro-pirido^.S-dlpirimidina-e-carboxílico,amida de ácido (45')-8-indan-5-il-5-oxo-2-[4-(2-oxo-oxazolidin-4-ilmetil)-feni-lamino]-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,metil amida de ácido (4S>8-indan-5-il-5-oxo-2-[4-(2-oxo-oxazolidin-4-ilme-mil)-fenilamino]-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimÍdina-6-carboxílicoetil amida de ácido (45)-8-indan-5-il-5-oxo-2-[4-(2-oxo-oxazolidin-4-ilmetil)-fenilamino]-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,metil amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(2-isopropilsulfamoil-etil)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,metil amida de ácido 8-indan-5-il-2-{4-[2-(morfolina-4-sulfonil)-etil]-fenilami-no}-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,amida de ácido 8-indan-5-il-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxõ-5)8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,metil amida de ácido 8-indan-5-il-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,etil amida de ácido 8-indan-5-il-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo--5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(4-piperazin-1 -il-fenilamino)-5,8-dihidro-pirido.S-dlpirimidina-e-carboxílico,metil amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,etil amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)-5,8-dihi-dro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,amida de ácido 2-[4-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8-indan-5-il-5-oxo--5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,metil amida de ácido 2-[4-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8-indan-5-il- 5-0X0-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,etil amida de ácido 2-[4-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8-indan-5-il-5oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,amida de ácido 8-indan-5-il-2-{4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etill]-fenilamino}-5oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,metil amida de ácido 8-indan-5-il-2-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-fenilami·no}-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,etil amida de ácido 8-indan-5-il-2-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-fenilami·no}-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(4-piperidin-4-il-fenilamino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,metil amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(4-piperidin-4-il-fenilamino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,etil amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(4-piperidin-4-il-fenilamino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(3-piperazin-1-il-fenilamino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,metil amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(3-piperazin-1-il-fenilamino)-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,etil amida de ácido 8-indan-5-il-5-oxo-2-(3-piperazin-1-il-fenilamino)-5,8-dihi-dro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,amida de ácido 2-[3-(3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-fenilamino]-8-indan-5-il-5-oxo-- 5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,metil amida de ácido 2-[3-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenilamino]-8-indan-5-il-- 5-0X0-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,amida de ácido 8-cicloexil-2-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,amida de ácido 8-cicloexila-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,amida de ácido 8-cicloexil-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,metil amida de ácido 8-cicloexil-2-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-e-carboxílico,amida de ácido 8-indan-5-il-2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenilamino)-5-oxo-5,8-di-hidro-pirido[2,3-d]pirimidina-e-carboxílico,amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-e-carboxílico,amida de ácido 2-(4-dimetilaminometil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-di-hidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,amida de ácido 2-(3-dimetilaminometil-fenilamino)-8-indan-5-i|-5-oxo-5,8-di-hidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,amida de ácido 2-(3-Dimetilcarbamoil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-5,8-dihi-dro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,metil amida de ácido 2-(3-Dimetilcarbamoil-fenilamino)-8-indan-5-il-5-oxo-- 5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico,amida de ácido 8-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenila-amino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico, eetil amida de ácido 8-indan-5-il-2-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamino]-5-oxo-5,8-dihidro-pirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico.
8. Composição farmacêutica, compreendendo um composto co-mo definido na reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
9. Método para inibir a atividade da proteína tirosina cinase,compreendendo contatar a cinase com uma quantidade inibitória eficaz de,pelo menos, um composto como definido na reivindicação 1.
10. Método de acordo com a reivindicação 9, em que a proteínatirosina cinase é c-fms.
11. Método de tratar inflamação em um mamífero compreenden-do administrar para o mamífero uma quantidade terapeuticàmente eficaz depelo menos um composto como definido na reivindicação 1.
12. Método de tratar câncer em um mamífero, compreendendoadministrar para o mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz depelo menos um composto como definido na reivindicação 1.
13. Método de tratar uma doença cardiovascular em um mamífe-ro, compreendendo administrar para o mamífero uma quantidade terapeuti-camente eficaz de pelo menos um composto como definido na reivindicação 1.
14. Método de tratar glomerulonefrite, artrite reumatóide, doençaintestinal inflamatória, insuficiência de prótese, sarcoidose, doença pulmonarobstrutiva congestiva, pancreatite, infecção por HIV, psoríase, diabetes, tu-mor relacionado com angiogênese, restenose, esquizofrenia ou demência deAlzheimer em um mamífero, compreendendo administrar para o mamíferouma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto comodefinido na reivindicação 1.
15. Forma de dosagem farmacêutica compreendendo um veícu-lo farmaceuticamente aceitável e de cerca de 0,5 mg a cerca de 10 g de pelomenos um composto como definido na reivindicação 1.
16. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 15, adap-tada para administração parenteral ou oral.
17. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, paraa preparação de um medicamento para o tratamento de: artrite reumatóide,rejeição a enxerto, aterosclerose, obesidade, nefropatia diabética, hipertrofiacardíaca e doenças de tumor sólido, especialmente câncer de mama, em umsujeito com necessidade de tal tratamento.
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