BRPI0615898A2

BRPI0615898A2 - composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de um sal, um solvato, um hidrato ou uma forma morfológica do mesmo farmaceuticamente aceitável

Info

Publication number: BRPI0615898A2
Application number: BRPI0615898-6A
Authority: BR
Inventors: Charles Tokunbo Adesuyi; Lovelace Holman; Olivier Lambert; Bruce Hamilton Lithgow
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2005-09-12
Filing date: 2006-09-11
Publication date: 2011-05-31
Also published as: WO2007031933A2; WO2007031933A3; CA2621273C; KR20080055897A; ZA200802947B; EP2292209A2; CA2621273A1; CY1113395T1; HK1121950A1; US20160136163A1; JP4955685B2; US20210186966A1; PL1928409T3; US20130190336A1; EP2292209A3; JP2009519893A; JP2009235073A; DK1928409T3; NO20081724L; US8367685B2

Abstract

COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO OU DE UM SAL, UM SOL VATO, UM HIDRATO OU UMA FORMA MORFOLóGICA DO MESMO FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL A invenção refere-se às composições farmacêuticas estáveis compreendendo o composto de fórmula abaixo, ou sais, solvatos, hidratos ou formas morfológicas do mesmofarmaceuticamente aceitáveis.

Description

"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, Ε, USO DE UM COMPOSTO OU DEUM SAL, UM SOLVATO, UM HIDRATO OU UMA FORMAMORFOLÓGICA DO MESMO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL"

A presente invenção refere-se às composições farmacêuticasestáveis compreendendo ácido propil-sulfâmico [5-(4-bromo-fenil)-6-[2-(5-bromo-pirimidin-2-il-óxi)-etóxi]-pirimidin-4-il]-amida ou sais, solvatos,hidratos ou formas morfológicas do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, ocitado composto sendo daqui em diante referido como composto de fórmula I.

Composto de fórmula I possui a seguinte fórmula:

<formula>formula see original document page 2</formula>

Composto de fórmula I é um inibidor de receptor de endotelinae é útil como um antagonista de receptores de endotelina. Composto defórmula Iea preparação do mesmo são descritos em WO 02/053557.

Dentro do contexto desta descrição, qualquer referência aocomposto de fórmula I é para ser entendida como se referindo também aossais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo hidratos, decomposto de fórmula I, bem como as formas morfológicas do mesmo, se nãoindicado de outro modo e onde apropriado e expediente.

O presente composto de fórmula I está correntemente sendoavaliado em testes clínicos, assim uma formulação estável tinha que serdesenvolvida. A presente invenção portanto refere-se às composiçõesfarmacêuticas estáveis compreendendo o composto ácido propil-sulfâmico [5-(4-bromo-fenil)-6- [2-(5 -bromo-pirimidin-2-il-óxi)-etóxi] -pirimidin-4-il] -amida, ou sais, solvatos, hidratos ou formas morfológicas do mesmofarmaceuticamente aceitáveis.

Uma composição farmacêutica estável de acordo com estainvenção compreenderá:

a) um composto de fórmula I possuindo a fórmula mostradaaqui adiante, ou um sal, solvato, hidrato ou forma morfológica do mesmofarmaceuticamente aceitável,

b) uma carga,

c) um desintegrante,

d) um tensoativo,

e) um lubrificante.

De acordo com uma modalidade desta invenção, a composiçãofarmacêutica estará na forma de um tablete.

De acordo com outra modalidade preferida desta invenção, acomposição farmacêutica a composição farmacêutica estará na forma de uma cápsula.

Composições farmacêuticas estáveis de acordo com estainvenção preferivelmente serão tais que a carga é selecionada de um ou maisdos seguintes: lactose, amido de milho, amido pré-gelatinizado, fosfato decálcio dibásico di-hidratado (CaHPO4^H2O), celulose microcristalina,maltodextrina e manitol; o desintegrante é selecionado de um ou mais dosseguintes: croscarmelose sódica, amido-glicolato de sódio, carbóxi-metil-celulose de cálcio, carbóxi-metil-celulose de sódio, polivinilpirrolidonareticulada, polivinilpirrolidona, ácido algínico, alginato de sódio, amido pré-gelatinizado, goma guar, argilas e resinas de troca iônica; o tensoativo éselecionado dos seguintes: lauril-sulfato de sódio, polissorbatos, polímeros depolietileno polioxipropileno, polioxietileno-estearatos, dioctil-sulfo-succinatode sódio, ésteres de ácido graxo de polioxietileno-sorbitano, éteres depolioxietileno Ci.4-alquila, monoésteres de sacarose e éteres e ésteres delanolina; e o lubrificante é selecionado dos seguintes: estearato de magnésio,de alumínio ou de cálcio, ácido esteárico, estearil-fumarato de sódio, talco,benzoato de sódio, monoácido graxo de glicerila, poli(etileno glicol), óleo desemente de algodão hidrogenado, óleo de semente de rícino e ésteres de sacarose.

Em particular, uma composição farmacêutica estável deacordo com esta invenção pode compreender:

a) um composto de fórmula I como definido em reivindicação1, ou um sal, solvato, hidrato ou forma morfológica do mesmofarmaceuticamente aceitável,

b) um ou mais excipientes selecionados do grupo consistindode lactose, amido de milho, amido pré-gelatinizado, hidrogeno fosfato decálcio e celulose microcristalina,

c) polivinilpirrolidona,

d) amido-glicolato de sódio,

e) um tensoativo, e

f) um lubrificante.

Mais particularmente, uma composição farmacêutica estávelde acordo com esta invenção pode compreender:

a) um composto de fórmula I como definido em reivindicação1, ou um sal, solvato, hidrato ou forma morfológica do mesmofarmaceuticamente aceitável, em uma quantidade total de até 50% em pesobaseada no peso total da composição farmacêutica (e.g. em uma quantidadede 1 a 50%, notavelmente de 5 a 30% e em particular de 10 a 20% em pesobaseada no peso total da composição farmacêutica),b) um ou mais excipientes selecionados do grupo consistindode lactose, amido de milho, amido pré-gelatinizado, hidrogeno fosfato decálcio e celulose microcrístalina, em uma quantidade total de 10 a 95% empeso baseada no peso total da composição farmacêutica (e.g. em umaquantidade de 30 a 90%, notavelmente de 50 a 80% e em particular de 60 a75% em peso baseada no peso total da composição farmacêutica),

c) polivinilpirrolidona, em uma quantidade total de até 20%em peso baseada no peso total da composição farmacêutica (e.g. em umaquantidade de 0,5 a 10%, notavelmente de 1 a 5% e em particular de 2 a 4%em peso baseada no peso total da composição farmacêutica),

d) amido-glicolato de sódio, em uma quantidade total de até30% em peso baseada no peso total da composição farmacêutica (e.g. em umaquantidade de 0,5 a 20%, notavelmente de 1 a 10% e em particular de 2 a 6%em peso baseada no peso total da composição farmacêutica),

e) um tensoativo, em uma quantidade total de até 7% em pesobaseada no peso total da composição farmacêutica (e.g. em uma quantidadede 0,01 a 5%, notavelmente de 0,05 a 1% e em particular de 0,1 a 0,5% empeso baseada no peso total da composição farmacêutica), e

f) um lubrificante, em uma quantidade total de até 10% empeso baseada no peso total da composição farmacêutica (e.g. em umaquantidade de 0,05 a 5%, notavelmente de 0,1 a 2% e em particular de 0,25 a1,5% em peso baseada no peso total da composição farmacêutica).

Por exemplo, uma composição farmacêutica estável de acordocom esta invenção pode compreender:

a) um composto de fórmula I como definido em reivindicação1, ou um sal, solvato, hidrato ou forma morfológica do mesmofarmaceuticamente aceitável, em uma quantidade total de até 50% em pesobaseada no peso total da composição farmacêutica (e.g. em uma quantidadede 1 a 50%, notavelmente de 5 a 30% e em particular de 10 a 20% em pesobaseada no peso total da composição farmacêutica),

b) lactose ou lactose mono-hidratada em uma quantidade totalde 10 a 75% em peso baseada no peso total da composição farmacêutica (e.g.em uma quantidade de 30 a 70%, notavelmente de 45 a 65% e em particularde 52 a 60% em peso baseada no peso total da composição farmacêutica)

c) celulose microcristalina, em uma quantidade total de 0 a20% em peso baseada no peso total da composição farmacêutica (e.g. em umaquantidade de 1 a 10%, notavelmente de 2 a 8% e em particular de 4 a 6% empeso baseada no peso total da composição farmacêutica),

d) polivinilpirrolidona, em uma quantidade total de até 20%em peso baseada no peso total da composição farmacêutica (e.g. em umaquantidade de 0,5 a 10%, notavelmente de 1 a 5% e em particular de 2 a 4%em peso baseada no peso total da composição farmacêutica),

e) amido-glicolato de sódio, em uma quantidade total de até-30% em peso baseada no peso total da composição farmacêutica (e.g. em umaquantidade de 0,5 a 20%, notavelmente de 1 a 10% e em particular de 2 a 6%em peso baseada no peso total da composição farmacêutica),

f) um tensoativo, em uma quantidade total de até 7% em pesobaseada no peso total da composição farmacêutica (e.g. em uma quantidadede 0,01 a 5%, notavelmente de 0,05 a 1% e em particular de 0,1 a 0,5% empeso baseada no peso total da composição farmacêutica), e

g) um lubrificante, em uma quantidade total de até 10% empeso baseada no peso total da composição farmacêutica (e.g. em umaquantidade de 0,05 a 5%, notavelmente de 0,1 a 2% e em particular de 0,25 a-1,5% em peso baseada no peso total da composição farmacêutica).

Uma composição farmacêutica de acordo com esta invençãopode notavelmente compreender:

a) um composto de fórmula I como definido em reivindicação-1, ou um sal, solvato, hidrato ou forma morfológica do mesmofarmaceuticamente aceitável,

b) lactose ou lactose mono-hidratada,

c) celulose microcristalina,

d) polivinilpirrolidona,

5 e) amido-glicolato de sódio,

f) um tensoativo, e

g) um lubrificante.

De acordo com uma modalidade preferida das composiçõesmencionadas acima, o tensoativo é um polissorbato.

De acordo com outra modalidade das composiçõesmencionadas acima, o lubrificante é estearato de magnésio.

Opcionalmente, a composição farmacêutica estável destainvenção também pode conter um agente de deslizamento. A presenteinvenção portanto adicionalmente proporciona composições farmacêuticasestáveis, compreendendo:

a) composto de fórmula I, ou um sal, solvato, hidrato ouforma morfológica do mesmo farmaceuticamente aceitável,

b) uma carga,

c) um desintegrante,

d) um tensoativo,

e) um agente de deslizamento, e

f) um lubrificante.

Cargas de acordo com a invenção incluem mas não sãorestringidas a uma ou mais das seguintes: lactose, amido de milho, amido pré-gelatinizado, fosfato de cálcio dibásico di-hidratado (CaHPO4^2H2O),celulose microcristalina, maltodextrina e manitol. Preferivelmente, lactosecom celulose microcristalina, lactose com amido de milho, amido pré-gelatinizado com celulose microcristalina, ou fosfato de cálcio dibásico di-hidratado com celulose microcristalina são usados. Também é preferidaIactose mono-hidratada (e.g. Pharmatose® 200 Mesh) com celulosemicrocristalina (e.g. Avicel® PHl 01).

Desintegrantes de acordo com a invenção incluem mas não sãorestringidos a um ou mais dos seguintes: croscarmelose sódica, amido-glicolato de sódio, carbóxi-metil-celulose de cálcio (CMC-Ca), carbóxi-metil-celulose de sódio CMC-Na, polivinilpirrolidona reticulada (e.g. Crospovidona(PVP XL; Polyplasdone, comercialmente disponível na ISP company ouKollidon® XL da BASF)), polivinilpirrolidona (PVP), ácido algínico, alginatode sódio, amido pré-gelatinizado, goma guar, argilas e resinas de troca iônica.Preferivelmente, amido-glicolato de sódio é usado como desintegrante, ouuma combinação de amido-glicolato de sódio e PVP.

Tensoativo de acordo com a invenção inclui mas não érestringido a um ou mais dos seguintes: lauril-sulfato de sódio, polissorbatos(comercialmente disponíveis como Tween®), polímeros de polietilenopolioxipropileno (Pluronic F65), polioxietileno-estearatos (MYRJ), dioctil-sulfo-succinato de sódio, ésteres de ácido graxo de polioxietileno-sorbitano(comercialmente disponível na Nikko Chemicals), éteres de polioxietilenoC1-4-alquila, monoésteres de sacarose e éteres e ésteres de lanolina.Preferivelmente, lauril-sulfato de sódio é usado como tensoativo.

Um polissorbato incluído em uma composição de acordo coma presente invenção possuirá um grau de polimerização médio de 20 a 100unidades monoméricas (preferivelmente cerca de 80), e pode ser por exemplopolissorbato 80. Preferivelmente também, o polissorbato deve ser derivado devegetal.

Agentes de deslizamento de acordo com a invenção incluemmas não são restringidos a um ou mais dos seguintes: sílica; dióxido de silíciocoloidal, e.g. sílica coloidal anidra (e.g. Aerosil® 200), trissilicato demagnésio, celulose em pó, amido e talco. Preferivelmente, dióxido de silíciocoloidal é usado.Lubrificantes de acordo com a invenção incluem mas não sãorestringidos a um ou mais dos seguintes: estearato de Mg, de Al ou de Ca,ácido esteárico, estearil-fumarato de sódio, talco, benzoato de sódio, ummonoácido graxo de glicerila, e.g. possuindo um peso molecular de 200 a 800Daltons (e.g. monoestearato de glicerila (e.g. da Danisco, UK)), dibehenato deglicerila (e.g. CompritolAT0888™, Gattefossé France), éster palmito-esteárico de glicerila (e.g. Precirol™, Gattefossé France), poli(etileno glicol)(PEG, BASF), óleo de semente de algodão hidrogenado (Lubitab, EdwardMendell Co Inc.), óleo de semente de rícino (Cutina HR, Henkel) e ésteres desacarose (Surfhope SE, Mitsubishi-Kagaku Foods Co.). Preferivelmente,estearato de magnésio é usado.

Será reconhecido que qualquer dado excipiente pode servircom mais de uma função e.g. como carga, desintegrante, tensoativo, agente dedeslizamento, e/ou lubrificante.

Opcionalmente, a composição farmacêutica estável destainvenção (seja contendo um agente de deslizamento ou não) também podeconter ácido tartárico.

Lactose como disponível em fornecedores comerciais é usadana presente invenção, preferivelmente lactose-mono-hidratada (tal comoPharmatose® 200M da DMV International) é usada na presente invenção.

Amido de milho, como disponível em fornecedores comerciaisé usado na presente invenção, preferivelmente amido de milho da Roquette.

Amido pré-gelatinizado como disponível em fornecedorescomerciais é usado na presente invenção, preferivelmente Amido 1500 (daColorcon).

Fosfato de cálcio dibásico di-hidratado como disponível emfornecedores comerciais é usado na presente invenção, preferivelmentefosfato de cálcio dibásico di-hidratado em uma forma não moída, tais comoCalipharm A ou A-Tab.Celulose microcristalina como disponível em fornecedorescomerciais é usado na presente invenção, preferivelmente Avicel PHlOl daFMC international.

PolivinilpinOlidona (PVP), como disponível em fornecedorescomerciais é usada na presente invenção, preferivelmente polivinilpirrolidonada BASF.

Amido-glicolato de sódio, como disponível em fornecedorescomerciais é usado na presente invenção, preferivelmente amido-glicolato desódio da Roquette.

Lauril-sulfato de sódio, como disponível em fornecedorescomerciais é usado na presente invenção, preferivelmente lauril-sulfato desódio da Ellis & Everard.

Dióxido de silício coloidal, como disponível em fornecedorescomerciais é usado na presente invenção, preferivelmente Aerosil da Degussa AG.

Estearato de magnésio, como disponível em fornecedorescomerciais é usado na presente invenção, preferivelmente estearato demagnésio da Peter Greven.

O termo "C1-4-alquila", sozinho ou em combinação com outrosgrupos, significa um grupo alquila de cadeia linear ou de cadeia ramificadacom 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos C1-C4 alquila de cadeialinear ou de cadeia ramificada são metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, isobutila, férc-butila.

O termo "cerca de" posicionado antes de valor numérico "X"refere-se no presente pedido a um intervalo se estendendo de X menos 10%de X a X mais 10% de X, e preferivelmente a um intervalo se estendendo deX menos 5% de X a X mais 5% de X.

A expressão sais farmaceuticamente aceitáveis inclui sais quercom ácidos inorgânicos quer com ácidos orgânicos como ácido clorídricoácido bromídrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácidofórmico, ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido benzóico, ácidometano-sulfônico, ácido p-tolueno-sulfônico, e semelhantes que são nãotóxicos para os organismos vivos ou no caso de composto de fórmula (I) serde natureza ácida com uma base inorgânica como uma base de metal alcalinoou de metal alcalino-terroso, e.g. hidróxido de sódio, hidróxido de potássio,hidróxido de cálcio e semelhantes.

A expressão %pp refere-se a uma percentagem em pesocomparada com o peso total da composição considerada.

Em uma modalidade preferida da invenção as composiçõesfarmacêuticas compreendem:

uma carga que é selecionada de uma ou mais das seguintes:lactose, amido de milho, amido pré-gelatinizado, fosfato de cálcio dibásico di-hidratado (CaHPO^H2O) e celulose microcristalina, maltodextrina emanitol; um desintegrante que é selecionado de um ou mais dos seguintes:croscarmelose sódica, amido-glicolato de sódio, CMC-Ca, CMC-Na, PVPreticulada, PVP, ácido algínico, alginato de sódio, amido pré-gelatinizado,goma guar, argilas e resinas de troca iônica; um tensoativo que é selecionadodos seguintes: lauril-sulfato de sódio, polissorbatos, polímeros de polietilenopolioxipropileno, polioxietileno-estearatos e dioctil-sulfo-succinato de sódio,ésteres de ácido graxo de polioxietileno-sorbitano, éteres de polioxietilenoC1-4-alquila, monoésteres de sacarose e éteres e ésteres de lanolina; um agentede deslizamento que é selecionado dos seguintes: dióxido de silício, sílicacoloidal sílica, trissilicato de magnésio, celulose em pó, amido e talco; umlubrificante que é selecionado dos seguintes: estearato de Mg, de Al ou de Ca,ácido esteárico, estearil-fumarato de sódio, talco, benzoato de sódio,monoácido graxo de glicerila, poli(etileno glicol), óleo de semente de algodãohidrogenado, óleo de semente de rícino e ésteres de sacarose.

Em outra modalidade da invenção as composiçõesfarmacêuticas compreendem

a) uma mistura de pelo menos um ou mais dos seguintesexcipientes selecionados de lactose, amido de milho, amido pré-gelatinizado,hidrogeno fosfato de cálcio e celulose microcristalina,

b) polivinilpirrolidona,

c) amido-glicolato de sódio,

d) lauril-sulfato de sódio,

e) dióxido de silício coloidal, e

f) estearato de magnésio.

Em uma outra modalidade preferida da invenção, acomposição farmacêutica, compreende:

a) uma mistura de pelo menos um ou mais dos seguintesexcipientes selecionados de lactose, amido de milho, Amido 1500, CalipharmAe Avicel PHlOl,

b) polivinilpirrolidona,

c) amido-glicolato de sódio,

d) lauril-sulfato de sódio,

e) Aerosil, e

f) estearato de magnésio.

Em outra modalidade da invenção as composiçõesfarmacêuticas compreendem

a) um composto de fórmula I, ou sais, solvatos, hidratos ouformas morfológicas do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, em umaquantidade total de até 50% em peso baseada no peso total da composiçãofarmacêutica,

b) uma mistura de pelo menos um ou mais de uma carga emuma quantidade total de 10-95% em peso baseada no peso total dacomposição farmacêutica,

c) polivinilpirrolidona em uma quantidade total de até 20%em peso baseada no peso total da composição farmacêutica,

d) amido-glicolato de sódio em uma quantidade total de até30% em peso baseada no peso total da composição farmacêutica,

e) um tensoativo em uma quantidade total de até 7% em pesobaseada no peso total da composição farmacêutica,

f) um agente de deslizamento em uma quantidade total de até5% em peso baseada no peso total da composição farmacêutica, e

g) um lubrificante em uma quantidade total de até 10% empeso baseada no peso total da composição farmacêutica,onde a %pp da composição farmacêutica é 100.

Em uma outra modalidade preferida da invenção, acomposição farmacêutica, compreende

b) uma mistura de pelo menos um ou mais de uma carga emuma quantidade total de 30-85% em peso baseada no peso total dacomposição farmacêutica,

c) polivinilpirrolidona em uma faixa de uma quantidade totalde 2 a 10% em peso baseada no peso total da composição farmacêutica,

d) amido-glicolato de sódio em uma quantidade total de até10% em peso baseada no peso total da composição farmacêutica,

e) um tensoativo em uma quantidade total de até 3% em pesobaseada no peso total da composição farmacêutica,

f) um agente de deslizamento em uma quantidade total de até2.5% em peso baseada no peso total da composição farmacêutica, e

g) um lubrificante em uma quantidade total de até 7% empeso baseada no peso total da composição farmacêutica,onde a %pp da composição farmacêutica é 100.

Em outra modalidade da invenção as composiçõesfarmacêuticas compreendem

c) polivinilpirrolidona em uma faixa de uma quantidade totalde 2 a 5% em peso baseada no peso total da composição farmacêutica,

d) amido-glicolato de sódio em uma quantidade total de até5% em peso baseada no peso total da composição farmacêutica,

f) um agente de deslizamento em uma quantidade total de até1% em peso baseada no peso total da composição farmacêutica, e

g) um lubrificante em uma quantidade total de até 3% empeso baseada no peso total da composição farmacêutica,onde a %pp da composição farmacêutica é 100.

As composições farmacêuticas ou sais, solvatos, hidratos ouformas morfológicas do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, de acordo coma invenção, podem ser usadas como um medicamento.

As composições farmacêuticas ou sais, solvatos, hidratos ouformas morfológicas do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, de acordo coma invenção, podem ser usadas para a preparação de um medicamento, para usono tratamento de hipertensão arterial pulmonar (PAH).

Referência é feita à literatura extensiva sobre tema para estes eoutros excipientes farmaceuticamente aceitáveis e procedimentos aquimencionados, veja em particular Handbook of Pharmaceutical Excipients,Third Edition, editado por Arthur H. Kibbe, American PharmaceuticalAssociation, Washington, USA e Pharmaceutical Press, London; e Lexikonder Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete editado porΗ. P. Fiedler, 4Λ Edition, Edito Cantor, Aulendorf e edições anteriores.

De acordo com a presente invenção, a quantidade de compostode fórmula I, ou de sais, solvatos, hidratos ou formas morfológicas do mesmofarmaceuticamente aceitáveis, pode ser uma quantidade total de até 90% empeso baseada no peso total da composição farmacêutica. Preferivelmente, aquantidade de composto de fórmula I, ou de sais, solvatos, hidratos ou formasmorfológicas do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, pode ser umaquantidade total de até 50% em peso baseada no peso total da composiçãofarmacêutica. Mais preferivelmente, a quantidade de composto de fórmula I,ou de sais, solvatos, hidratos ou formas morfológicas do mesmofarmaceuticamente aceitáveis, será de 1 a 50%, notavelmente de 5 a 30% eem particular de 10 a 20% em peso baseada no peso total da composiçãofarmacêutica.

De acordo com a presente invenção, a quantidade de cargapode variar dentro de uma faixa de 10 a 95%, em particular 30 a 85% e maisparticularmente 30 a 50% em peso baseada no peso total da composiçãofarmacêutica.

A quantidade de desintegrante pode variar de 1 a 20%,preferivelmente de 2 a 10% (e.g. de 3 a 8%) e notavelmente de 2 a 5% empeso baseada no peso total da composição farmacêutica. Por exemplo, acomposição pode conter 2 a 4% (e.g. 3%) de desintegrante em peso baseadano peso total da composição farmacêutica.

A quantidade de tensoativo pode variar de 0,01 a 7%,preferivelmente de 0,1 a 3 % e em particular de 0,1 a 1% em peso baseada nopeso total da composição farmacêutica.

A quantidade de agente de deslizamento, quando presente nacomposição, pode variar dentro de faixas de 0,1 a 5%, em particular 0,1 a2,5%, especialmente 0,5 a 1,0% em peso baseada no peso total da composiçãofarmacêutica.

A quantidade de lubrificante pode variar de 0,05 a 10%,preferivelmente de 0,05 a 7%, mais preferivelmente de 0,1 a 3,0% enotavelmente entre 0,1 e 1% em peso baseada no peso total da composiçãofarmacêutica.

A quantidade de ácido tartárico, quando presente nacomposição, pode variar de 0,1 a 10%, preferivelmente de 1 a 10%, e maispreferivelmente de 4 a 6% em peso baseada no peso total da composiçãofarmacêutica.

As quantidades absolutas de cada excipientefarmaceuticamente aceitável e as quantidades relativas a outros excipientesfarmaceuticamente aceitáveis são dependentes das propriedades desejadas dotablete e podem ser escolhidas por experimentação rotineira.

A percentagem em peso da composição farmacêutica é 100.

A composição farmacêutica de acordo com a invenção éconsiderada "estável", se durante um certo período de tempo 70%,preferivelmente 80% e mais preferivelmente 95% do conteúdo inicial decomposto de fórmula I, ou sal, solvato, hidrato ou forma morfológica domesmo farmaceuticamente aceitável, é mantido durante o citado período detempo.

A estabilidade da composição farmacêutica pode ser testadaem maneira convencional, e.g. por medição do composto de fórmula I e deseus produtos de degradação, dissolução, friabilidade, tempo dedesintegração, aparência e/ou microscopia, e.g. após armazenagem a 25°C eem umidade relativa 60%, e/ou armazenagem a 40°C e em umidade relativade 75% por períodos de tempo definidos.

Em exemplo de um procedimento de teste de dissolução édado na parte experimental após os Exemplos.

Preferivelmente5 as composições sólidas desta invenção serãoestáveis por pelo menos 6 ou 12 meses quando mantidas em uma temperaturade 5 a 50°C. Mais preferivelmente, serão estáveis por pelo menos 6 ou 12meses quando mantidas em uma temperatura de 15 a 45 C. Mais preferido,serão estáveis por pelo menos 6 ou 12 meses quando mantidas em umatemperatura de 25 a 40°C.

Em uma modalidade mais preferida, as composiçõesfarmacêuticas são estáveis sobre um certo período de tempo tal como 1 ano, epreferivelmente 2 anos. Mais preferivelmente, as composições farmacêuticassão estáveis por 3 anos.

O conteúdo de composto 1 e de seus produtos de degradaçãonas cápsulas ou nos tabletes foi avaliado via HPLC.

A composição farmacêutica pode ser formulada como cápsulaou tablete. Por exemplo um tamanho de batelada de 1.625 g (6.500 cápsulas)de concentração de dosagem de 1 mg pode ser preparado como segue:

<table>table see original document page 17</column></row><table>

Os materiais intra-granulares foram pré-misturados em ummisturador de cisalhamento alto e.g. a Diosna, (vaso de 6 L) por 5 minutos.Cerca de 731 - 893 g de água em uma vazão de 65 g/minuto foramadicionados nos materiais intra-granulares mantendo misturação até quegrânulos adequados fossem formados. Os materiais intra-granulares foramadicionalmente misturados por 2 minutos. Foram então secos em um secadorde leito fluidizado com uma temperatura de ar de entrada de 60°C até que aperda dos grânulos sob secagem fosse de 6 - 9%p/p. Os grânulos foram entãopassados através de um co-moinho equipado com uma peneira de 813 μιη.

Todos os materiais extra-granulares exceto estearato de magnésio forampassados através de uma peneira de 1.000 μιη e foram misturados com osgrânulos por 25 minutos a 25 rpm em um misturador de casco de cone duploPharmatech de 10 L. O estearato de magnésio foi peneirado através de umapeneira de 500 μηι e adicionado no restante da mistura de pó no misturador emisturado por mais 3 minutos.

Cápsulas de gelatina dura brancas-opacas de tamanho "0"foram então cheias com o pó.

Em um aspecto da invenção um ou mais lubrificantes podemser pulverizados sobre as superfícies de contato de material das ferramentasde prensagem, e.g. perfuradores e/ou moldes, da máquina de preparação detabletes antes da compressão.

As cápsulas podem variar em tamanho e.g. tamanho 1 a "00".

De acordo com a invenção, tabletes também podem serproduzidos. Os tabletes podem variar em forma e serem, por exemplo,redondos, ovais, oblongos, cilíndricos, trifoliados ou de qualquer outra formaadequada.

Em uma modalidade da invenção os tabletes obtidos sãotrifoliados ou redondos. As bordas dos tabletes podem estar arredondadas ouchanfradas. Em outra modalidade, os tabletes são trifoliados com bordaschanfradas. Os tabletes de acordo com a invenção podem estar sulcados ouentalhados.O tablete de acordo com a invenção também pode sertrifoliado, dividido em quatro seções com bordas chanfradas. Pode possuir umdiâmetro variando entre 5 e 15 mm (por exemplo um diâmetro de 5 a 8 mmtal como um diâmetro de 6 mm), notavelmente um diâmetro variando entre 8e 15 mm, e em particular um diâmetro variando entre 9 e 11 mm. Suaespessura (antes do revestimento, se uma película de revestimento foraplicada sobre o tablete) varia dentro da faixa de 2,5 a 4,5 mm,preferivelmente está entre 2,9 e 3,9 mm.

As cápsulas e os tabletes da invenção podem ser coloridas(os)e/ou marcadas(os) de modo a conferirem uma aparência individual e torná-losinstantaneamente reconhecíveis. O uso de corantes pode servir para melhorara aparência bem como para identificar os tabletes. Corantes adequados parauso em farmácia tipicamente incluem carotinóides, óxidos de ferro ouclorofila. Os tabletes da invenção podem ser comercializados usando umcódigo impresso de marca.

As cápsulas e os tabletes da presente invenção são úteis para otratamento de PAH e exibem um perfil farmacocinético bom.

Procedimentos que podem ser usados podem serconvencionais ou conhecidos na técnica ou baseados em tais procedimentos,e.g. aqueles descritos em L. Lachman et al., The Theory and Practice ofIndustrial Pharmacy, 3rd Ed., 1986; H. Sucker et al., PharmazeutischeTechnologie, Thieme, 1991; Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis,4th Ed. (Springer Verlag, 1971) e Remington1S Pharmaceutical Sciences, 13ΛEd., (Mack Publ., Co., 1970) ou edições posteriores.

O processo de preparação de uma composição farmacêutica naforma de cápsulas de acordo com a presente invenção pode ser realizado deacordo com o seguinte fluxograma de processo:<figure>figure see original document page 20</figure>

A etapa de secagem pode ser notavelmente realizada usandoum secador de leito fluidizado.

Quando a composição farmacêutica a ser preparada estiver naforma de tabletes, o processo de preparação de acordo com a presenteinvenção pode ser realizado de acordo com o seguinte fluxograma deprocesso:<figure>figure see original document page 21</figure>

Duas variantes deste processo podem ser realizadas, umaenvolvendo granulação úmida (i.e. o processo como mostrado no fluxogramaacima no qual um pouco de água é adicionado nos materiais intra-granulares,citada água sendo removida pela etapa de secagem), e a outra envolvendocompressão direta (i.e. o processo como mostrado no fluxograma acimamenos a etapa de secagem, a citada etapa de secagem sendo supérflua porquenenhuma água é adicionada nos materiais intra-granulares).

De acordo com uma variante preferida do processo, os tabletesobtidos pelo processo de preparação descrito previamente são revestidos poruma película protetora. A citada película protetora notavelmente evitará ocontato direto do tablete com umidade; também podem facilitar impressões demarcas no tablete.

De acordo com esta invenção, a quantidade em peso dematerial de revestimento será de 2 a 8%, preferivelmente de 3 a 7% e maispreferivelmente de 4 a 6% do peso do tablete antes de seu revestimento.

O material de revestimento formador de citada películaprotetora incluirá um polímero de permeabilidade de vapor de água baixa (talcomo um poli(vinil-álcool) (e.g. Opadry® AMB) ou metacrilato de dimetil-amino-etila (e.g. EUDRAGIT® E PO)). O material de revestimento podeadicionalmente incluir um agente plastificante (e.g. propileno-glicol,triacetino, ftalato de dibutila ou sebacato de dibutila), um tensoativo (e.g.lauril-sulfato de sódio ou um polissorbato tal como Tween) e/ou umlubrificante/agente de deslizamento (e.g. ácido esteárico, estearato demagnésio ou de cálcio ou talco). Além disso, o material de revestimentotambém pode incluir um pigmento (e.g. óxido de ferro (II), óxido de ferro(III) ou óxido de titânio) para dar ao tablete um aspecto colorido.

Os seguintes exemplos não limitantes ilustram a invenção.

EXEMPLOS

As composições farmacêuticas de Exemplos 1-15 forampreparadas de acordo com um processo sumariado pelo seguinte fluxograma:<figure>figure see original document page 23</figure>

As composições farmacêuticas de Exemplos 16-33 forampreparadas seguindo um processo de granulação sumariado pelo seguintefluxograma:<figure>figure see original document page 24</figure>

Eventualmente, as composições farmacêuticas de Exemplos34-35 foram preparadas seguindo um processo de compressão diretasumariado pelo seguinte fluxograma:<figure>figure see original document page 25</figure>

{Notar que nos fiuxogramas acima, RPM significa rotações por minuto)

Em relação ao revestimento de tabletes com Opadry® AMB5foi usada a metodologia detalhada aqui adiante (referida mais adiante como"metodologia geral de revestimento de tablete com Opadry® AMB").

A solução de revestimento para os tabletes revestidos comOpadry® AMB foi obtida pela preparação de uma dispersão 20%p/p deOpadry® AMB (um pó fino branco) em água purificada em um vaso de açoinoxidável na temperatura ambiente. A dispersão foi agitada usando umagitador Heidolph equipado com uma pá de aço inoxidável por 45 minutosantes do uso e em todo o processo de revestimento. O recipiente derevestimento foi permitido equilibrar com a temperatura de ajuste (60°C)antes do carregamento com tabletes. Os tabletes foram equilibrados em umrecipiente de secagem por 10 minutos antes do revestimento. A mesmatemperatura e o mesmo fluxo de ar foram usados nas fases de aquecimento,revestimento e secagem.

Os parâmetros usados para revestimento dos tablete contendoo composto de fórmula (I) são como segue:

<table>table see original document page 26</column></row><table>

O fluxo de ar no recipiente de revestimento não foi medido nomomento mas foi subseqüentemente medido e verificado ser de 250 m porhora. O revestimento de filme demorou entre 110 e 120 minutos paracompletar (revestimento foi interrompido quando 1460 g da solução haviamsido pulverizados). Os tabletes foram secos por 10 min no recipiente apósrevestimento.

Em relação ao revestimento dos tabletes com EUDRAGIT EPO, foi usada a metodologia detalhada aqui adiante a metodologia detalhadaaqui adiante (referida mais adiante como "metodologia geral de revestimentode tablete com EUDRAGIT® E PO").

O trem de revestimento foi realizado em um Lõdige LHC 25.

O tipo de pistola de pulverização foi uma pistola de pulverização de arSchlick 970/7-1 S75 com um diâmetro de bocal de 1,2 mm. Como sistema deliberação para a suspensão de pulverização foram usados uma bombaperistáltica Verder CD 70 e um tubo de silicone com diâmetro interno de 2 mm.

A suspensão de revestimento para os tabletes revestidos comEUDRAGIT® E PO foi obtida como segue. Água foi adicionada em umrecipiente, a quantidade relevante de lauril-sulfato de sódio foi adicionada e amistura foi homogeneizada por 5 min usando um ULTRA Turrax. Depois aquantidade relevante de ácido esteárico foi adicionada em porções pequenas ehomogeneizada por 5-10 min. Após este período de homogeneização,EUDRAGIT®E PO foi adicionado lentamente em porções pequenas ehomogeneizado por 30 min. Então a quantidade relevante de estearato demagnésio foi preparada como suspensão 15% em água por meio de umULTRA Turrax e homogeneizada. A suspensão de estearato de magnésio foiadicionada na solução de EUDRAGIT® E PO. A suspensão de revestimentofinal foi agitada continuamente com agitador impulsor convencional durante oprocesso.

Exemplo 1

<table>table see original document page 27</column></row><table>

Exemplos 2 e 3

<table>table see original document page 27</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table>Exemplo 12

<table>table see original document page 29</column></row><table>

Exemplo 13:

<table>table see original document page 29</column></row><table>Exemplo 14:

<table>table see original document page 30</column></row><table>

Exemplo 15:

<table>table see original document page 30</column></row><table>Exemplos 16-20:

<table>table see original document page 31</column></row><table>

Os seguintes parâmetros foram usados para preparar ostabletes de 70 mg da composição dada na tabela acima:

<table>table see original document page 31</column></row><table>

Exemplos 21-25:

Tamanho de batelada: 1 kg

<table>table see original document page 31</column></row><table>

Os seguintes parâmetros foram usados para prepararos tabletes de 70 mg da composição dada na tabela acima (parâmetrosde dureza e de espessura foram medidos antes do revestimentopossível):

<table>table see original document page 32</column></row><table>

Exemplos 26-30:

Tamanho de batelada: 1 kg

<table>table see original document page 32</column></row><table>

Os seguintes parâmetros foram usados para preparar ostabletes de 70 mg da composição dada na tabela acima (parâmetros de durezae de espessura foram medidos antes do revestimento possível):

<table>table see original document page 32</column></row><table>

Exemplo 31:

Tamanho de batelada: 500 g

Tabletes de 250 mg contendo 1 mg de composto de fórmula Iforam preparados com a composição indicada na tabela aqui adiante, usandoparâmetros similares àqueles de Exemplos 16-30 acima:<table>table see original document page 33</column></row><table>

Exemplo 32:

Tamanho de batelada: 500 g

Tabletes de 70 mg contendo 1 mg de composto de fórmula I epossuindo uma dureza média de 4 kP foram preparados com a composiçãoindicada na tabela abaixo, usando parâmetros similares àqueles de Exemplos16-30 acima:

<table>table see original document page 33</column></row><table>

Exemplo 33:

Tamanho de batelada: 500 g

Tabletes de 70 mg contendo 1 mg de composto defórmula I foram preparados com a composição indicada na tabelaabaixo, usando parâmetros similares àqueles de Exemplos 16-30acima:

<table>table see original document page 34</column></row><table>

Exemplo 34

Tamanho de batelada: 500 g

<table>table see original document page 34</column></row><table>

Exemplo 35

Tamanho de batelada: 500 g

<table>table see original document page 34</column></row><table>

Exemplo 36

Tabletes de 70 mg contendo 10 mg de composto de fórmula Ipreparado como em Exemplo 17 foram revestidos usando a metodologia geralde revestimento de tablete com Opadry® AMB mencionada acima com osseguintes parâmetros de revestimento particulares (NB: as quantidadesmencionadas para os sólidos e solução de revestimento são tais para permitiro revestimento de uma batelada de 7300 g de tabletes não revestidos):

<table>table see original document page 35</column></row><table>

Exemplo 37

<table>table see original document page 35</column></row><table>

Exemplo 38

Tabletes de 70 mg contendo 10 mg de composto de fórmula Ipreparado como em Exemplo 17 acima (possuindo um diâmetro de 5 mm euma altura de 3,1 mm) foram revestidos usando a metodologia geral derevestimento de tablete com EUDRAGIT® E PO mencionada acima. Otamanho de batelada de tabletes não revestidos foi de 500 g. As seguintesquantidades de EUDRAGIT® E PO5 lauril-sulfato de sódio, ácido esteárico,estearato de magnésio e água foram usadas:

<table>table see original document page 35</column></row><table>

Exemplo 39

Tabletes de 70 mg contendo 0,3 mg de composto de fórmula Ipreparado como em Exemplo 28 acima (possuindo um diâmetro de 5 mm euma altura de 2,9 mm) oram revestidos usando a metodologia geral derevestimento de tablete com EUDRAGIT® E PO mencionada acima. Otamanho de batelada de tabletes não revestidos foi de 600 g. As seguintesquantidades de EUDRAGIT® E PO5 lauril-sulfato de sódio, ácido esteárico eestearato de magnésio foram usadas:

<table>table see original document page 36</column></row><table>

Estudo experimental das composições farmacêuticas da invenção:Teste de dissolução:

Aparelhagem

Os seguintes materiais são usados para o teste de dissolução:

- Aparelhagem tipo USP 2: Estação de Teste de DissoluçãoSOTAX AT7 ou equivalente, 6 vasos de dissolução de 1.000 mL e 6 pás.

- Sistema de HPLC Agilent 1100 com aquisição de dados(Chemstation Plus).

- Balança analítica METTLER AX 205 DR

- Milli-Q gradient AlO MILLEPORE, F1KN13093 H

Condições de trabalho da aparelhagem

As seguintes condições são usadas para o teste de dissolução:

- Aparelhagem de dissolução:

O Temperatura: 37,0±0,5°C

O Velocidade: 50 ± 2 rpm

O Volume: 900 mL

O Meio de dissolução: Tampão de pH=6,8 com 0,05%

de Tween 80

O Volume de amostragem: 12 mL sem reposição de meioO Instante(s) de tempo de amostragem: perfil em 5, 10, 15, 30,45, 60 min♦ Parâmetros de HPLC:

Fase estacionária: EC 250/3 Nucleodur Cl8 gravity 3μm

(cat. No. 7600820.30)

Coluna: 250 mm χ 3,00 mm 3μπι (Macherey-Nagel)

Fase móvel: Isocrático

Volume injetado: 10 μΐ

Temperatura de coluna: 25°C

Temperatura de autoamostrador: 25°C

Vazão de fluxo: 0,5 mL/min

Pressão: 14.900 kPa

Comprimento de onda de detecção:260 nmTempo de cromatograma: 10 min

Fase móvel: Misturar bem 850 mL de

acetonitrila, 150 mL de água e 5mL de ácido trifluoro-acético.Desgaseificar antes do uso.

Protocolo

10L do meio de dissolução são preparados como segue:79,85 g de NaH2PO4,2H20, 69,55 g de Na2HPO4 e 5 g de Tween 80 sãodiluídos com água para um volume total de 10 L.

Uma solução padrão de referência de composto de fórmula I épreparada em duplicata. Uma das soluções padrão de referência será usadacomo a solução padrão de referência de trabalho, e a outra solução padrãoserá usada como uma solução padrão de referência de controle. Uma soluçãopadrão de referência de composto de fórmula I é obtida como segue:

55 mg de composto de fórmula I são pesados em um frascovolumétrico de 250 mL e 4 mL acetonitrila são adicionados. A mistura ésonicada por 5 minutos. Após dissolução completa do composto de fórmula I,meio de dissolução é adicionado para completar para 250 mL. 10,0 mL destasolução são pipetados para dentro de um frasco volumétrico de 200 mL, meiode dissolução é adicionado para completar para 250 mL. A concentração decomposto de fórmula I na solução padrão de referência é portanto de 11 μg/mL.

A solução de amostra de dissolução é preparada como segue:

900 mL de meio de dissolução são transferidos para dentro decada vaso da aparelhagem de dissolução. O meio de dissolução é permitidoequilibrar por pelo menos 30 min na batelada de dissolução a 37°C ± 0,5°C.Um tablete de 10 mg de composto de fórmula I é despejado dentro de cadavaso. 12 mL da solução de amostra são retirados de cada vaso em 5, 10, 15,30, 45 e 60 min. Não é requerida reposição de meio. A solução de amostra éfiltrada através de um filtro de seringa acrodisk de fibra de vidro de 1 μπιGelman para dentro de um frasco de HPLC e esfriada para a temperaturaambiente.

A seguinte seqüência de injeções é usada para realizar aanálise por HPLC:

- o meio de dissolução é injetado uma vez;

- a solução padrão de referência de trabalho é injetada 6 vezesconsecutivamente;

- a solução padrão de referência de controle é injetada duasvezes;

- cada solução de amostra é injetada uma vez.

Após as seis injeções de amostra, a solução padrão dereferência de trabalho é re-injetada para garantir que a variabilidade dosistema está dentro do limite (2,0%).

Os seguintes critérios têm que ser atendidos:

♦ A solução padrão de referência de trabalho éconsecutivamente injetada seis vezes. O % RSD de fatores de resposta (i.e. aconcentração da solução de referência dividida pela área de pico da soluçãode referência) deve ser <2,0%. O RSD total de fator de resposta de compostode fórmula I na solução padrão de referência de trabalho injetada durante todaa corrida deve ser <2,0%.

♦ A diferença relativa entre o fator de resposta médio de 6injeções da solução padrão de referência de trabalho e a média de 2 injeçõesda solução padrão de referência de controle deve ser <1,5%.

Os resultados podem ser calculados usando as seguintesfórmulas:

<formula>formula see original document page 39</formula>

<table>table see original document page 39</column></row><table>

etc.

nas quais

D(%) = composto de fórmula I dissolvido baseado na quantidade rotulada

Cn = concentração de composto de fórmula I para a na injeção, em mg/mL

V = volume inicial de meio de dissolução, em mL = 900

Vr = volume de meio de dissolução removido para cada injeção, em mL =12

Vn = volume real de meio de dissolução, em mL, para a na injeção

T = quantidade rotulada de composto de fórmula I por tablete =10 mg

η = na amostragem

AspI = área de pico de composto de fórmula I obtida da solução de amostraAstd = área de pico de composto de fórmula I obtida da solução padrão dereferência de trabalho

Cstd = concentração em mg/mL, de composto de fórmula I na solução padrão dereferência de trabalho

Wstd = peso de composto de fórmula I na solução padrão de referência de trabalho,em mg

Pstd = potência de substância de referência de composto de fórmula I em %

DFstd = fator de diluição da solução padrão, em mL = 5 Ό00

Resultados para composições farmacêuticas de acordo com a invenção:

As composições de Exemplos 16-20, quando testadas usando oprotocolo explicado, mostram o perfil de dissolução mostrado em Figura 1 (naqual a dissolução percentual (eixo Y) é representada em função de tempo em5 min (eixo X)).

Claims

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelofato de compreender:a) um composto de fórmula I como mostradoabaixo, <formula>formula see original document page 41</formula> ou um sal, solvato, hidrato ou forma morfológicafarmaceuticamente aceitável deste, em uma quantidade totalacima de 50% em peso com base no peso total da composiçãofarmacêutica,b) uma carga, consistindo de lactosemonoidratada com celulose microcristalina, em umaquantidade total de 10% a 95% em peso com base no pesototal da composição farmacêutica,c) um desintegrante, consistindo de amido-glicolato de sódio ou uma combinação deste epolivinilpirrolidona, em uma quantidade total de 1% a 20%em peso com base no peso total da composição farmacêutica,d) um tensoativo, consistindo de polissorbatos,em uma quantidade total de 0,1% a 3 % em peso com base nopeso total da composição farmacêutica,e) um lubrificante, consistindo de estearato demagnésio, em uma quantidade total de 0,05% a 10% em pesocom base no peso total da composição farmacêutica.

2. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que opolisorbato está presente em uma quantidade total acima de-0,1 a 1% em peso com base no peso total da composiçãofarmacêutica.

3. Composição farmacêutica, de acordo com umadas reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que opolisorbato é o polisorbato 80.

4. Composição farmacêutica, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelofato de que o amido-glicolato de sódio ou uma combinaçãodeste e polivinilpirrolidona está presente em umaquantidade total de 2% a 10% em peso com base no pesototal da composição farmacêutica.

5. Composição farmacêutica, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelofato de que o estearato de magnésio está presente em umaquantidade total entre 0,1% a 1% em peso com base no pesototal da composição farmacêutica.

6. Composição farmacêutica, de acordo com umadas reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de ser emforma de cápsula.

7. Composição farmacêutica, de acordo com umadas reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de ser ouestar em forma de tablete.

8. Uso de uma composição farmacêutica conformedefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7,caracterizado pelo fato de ser para a preparação de ummedicamento para utilização no tratamento de hipertensãoarterial pulmonar.