BRPI0615934A2 - composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uso de um derivado de bifenila, composição farmacêutica, e, produto - Google Patents

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BRPI0615934A2
BRPI0615934A2 BRPI0615934-6A BRPI0615934A BRPI0615934A2 BR PI0615934 A2 BRPI0615934 A2 BR PI0615934A2 BR PI0615934 A BRPI0615934 A BR PI0615934A BR PI0615934 A2 BRPI0615934 A2 BR PI0615934A2
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Christopher James Wheelhouse
Alexander James Floyd Thomas
David John Bushnell
James Lumley
James Iain Salter
Malcolm Clive Carter
Neil Mathews
Christopher John Pilkington
Richard Martyn Angell
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Abstract

COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITAVEL DO MESMO, USO DE UM DERIVADO DE BIFENILA, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, PRODUTO Um composto que é um derivado de bifenila de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em que: é um grupo alquila C~ 1~-C~ 6~ ou uma fração -A~ 1~, -L~ 1~ -A~ 1~, -A~ 1~-A~ 1'~, -L~ 1~-A~ 1~-A~ 1'~, -A~ 1~- L~ 1~-A~1'~, A~ 1~-Y~ 1~-A~ 1'~, -A~ 1~-Het~ 1~-A~ 1'~, -L~ 1~-A~ 1~-Y~ 1~-A~ 1'~, -L~ 1~-A~ 1~-Het~ 1~-A~ 1'~, L~ 1~-Het~ 1~-A~ 1~, - L~ 1~-Y~ 1~-A~ 1~, -L~ 1~-Y~ 1~-Het~ 1~ A~ 1~-L~1 ~ Het~ 1~ -Y~ 1~-A~ 1~, L~ 1~-Y~ 1~-Het] 1~-L ~ 1'~, -A~ 1~-Y~ 1~ -Het~ 1~ -A~ 1'~, - A~ 1~-Het~ 1~-Y~ 1~-A~ 1'~, A~ 1~ Het~ 1~ L~ 1~ A~ 1~', -A~ 1~-L~ 1~-Het~ 1~-A~ 1'~' ou -L~ 1~-Het~ 1~-L~ 1'~; - A e B são os mesmos ou diferentes e cada um representa uma ligação direta ou um -CO- NR' -, -NR'-CO-, -NR'-C0~ 2~-, -CO-, NR'-CO-NR"-, -NR'-S(O)~ 2~-, -S(0)~ 2~- NR"-, -S0~ 2~-, NR'-CO-CO-, -CO-O-, -O-CO-, -(alquileno C~ 1~ -C~ 2~)-NR"-ou - (hidroxialquileno C~ 1~-C~ 2~)-NR' - fração, em que R' e R" são os mesmos ou diferentes e cada um representa hidrogênio ou alquila C~ 1~-C~ 4~; R~ 2~ e R~ 3~ são os mesmos ou diferentes e cada um representa alquila C~ 1~-C~ 4~, alcóxi C~ 1~-C~ 4~, haloalquila C~ 1~-C~ 4~, haloalcóxi C~ 1~-C~ 4~ ou halogênio; n e m são os mesmos ou diferentes e cada um representa O ou 1 ; R~ 4~ é um grupo alquila C~ 1~-C~ 6~ ou uma fração -A~ 4~, -L~ 4~-A~ 4~, -A~ 4~-A~ 4'~, -L~ 4~ -A~ 4~-A~ 4'~, -A~ 4~-L~ 4~-A~ 4'~, -A~ 4~-Y~ 4~-A~ 4~ -A~ 4~-Het~ 4~-A~ 4~, L~ 4-~A~ 4~ -Y~ 4 -A~ 4'~, -L~ 4~-A~ 4~-Het~ 4~-A~ 4~, -L~ 4~-Het~4~-A~ 4~, -L~ 4~-Y~ 4~-A~ 4~, -L~ 4~-Y~ 4~-Het~ 4~-A~ 4~, -L~ 4~- Het~ 4~-Y~ 4~-A~ 4~, -L~ 4~-Y~ 4~-Het~ 4~-L~ 4'~~ , -A~ 4~-Y~ 4~ -Het~ 4~-A~ 4~, A~4-~Het~ 4~Y~ 4~-A~ 4~, -A~ 4~-Het~ 4~-L~ 4~-A~ 4~, -A~ 4~-L~ 4~-Het~ 4~-A~4'~ ou -L~ 4~ -Het~ 4~ -L~ 4~, cada A~ 1~, A~ 4~, A~ 1'~ e A~ 4' são os mesmos ou diferentes e representam uma fração fenila, heteroarila de 5 a 10 membros, heterociclila de 5 a 10 membros ou carbociclila C~ 3~ -C~ 8~ ; cada L~ 1~ e L~ 4 é o mesmo ou diferente e representa um grupo alquileno C~ 1~C~ 4~ou um hidroxialquileno C~ 1~-C~ 4~; cada Y~ 1~ e Y~ 4~ é o mesmo ou diferente e representa - CO-, -SO- ou -S(0)~ 2~-; cada L~ 1~' e L~ 4'~ é o mesmo ou diferente e representa hidrogênio ou um grupo alquila C~ 1~-C~ 4~; e cada Het~ 1~ e Het~ 4~ é o mesmo ou diferente e representa -O-, -5- ou -NR' -, em que R' é hidrogênio ou um grupo alquila C~ 1~-C~ 4~, as frações fenila, heteroarila, heterociclila e carbociclila em R~ 1~ e R~ 4~ sendo opcionaLmente fundidas a um anel fenila, heteroarila de 5 a 10 membros ou heterociclila de 5 a 10 membros; e as frações fenila, heteroarila, heterociclila e carbociclila em R~ 1~ e R~ 4~ sendo não substituidas ou substituidas por (a) um único substituinte não substituido selecionado de -(alquil C~ 1~-C~ 4~)- X', -CO~ 2~R', -SO~ 2~NR'R', S(O)~ 2~-R', -CO", -CO-NR'-(alquil C~ 1~-C~ 4~)-NR'R' e - CO-O-(alquil C~1~-C~ 4~ )-NR'R' e/ou (b) 1, 2 ou 3 substituintes não substituidos selecionados de -(alquil C~ 1~-C~ 4~)-X2, halogênio, alquila C~ 1~-C~ 4~, alcóxi C~ 1~-C~ 4~, haloalquila C~ 1~-C~ 4~, haloalcóxi C~ 1~-C~ 4~, hidroxialquila C~ 1~-C~ 4~, hidróxi, ciano, nitro e -NR'R", em que X' é -CO~ 2~R", -S0~ 2~-R', -NR'-C0~ 2~-R"', -NR'-S(O)~ 2~-R"', CONR'R"' ou -S0~ 2~-NR'R"', cada X~ 2~ é o mesmo ou diferente e é ciano, nitro ou -NR'R", cada R' e R" é o mesmo ou diferente e representa hidrogênio ou alquila C~ 1~-C~ 4~ e cada R"' é o mesmo ou diferente e representa alquila C~ 1~-C~4~.

Description

"COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DOMESMO, USO DE UM DERIVADO DE BIFENILA, COMPOSIÇÃOFARMACÊUTICA, E, PRODUTO"
A presente invenção diz respeito a uma série de derivados debifenila que são usados no tratamento ou prevenção de infecção por hepatiteC viral (HCV). A presente invenção fornece, em uma primeira modalidade, ouso de um composto que é um derivado de bifenila de fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, na produção de um medicamentopara uso no tratamento ou alívio de HCV
<formula>formula see original document page 2</formula>em que:
-R^ um grupo alquila CrC6 ou uma fração -Ai, -LrAi, -A1-Ai', -LrAi-Ai', -ArL1-A', -ArYrA', -A1-Het1-Ai', -LrArYrAi', -L1-A1-Het1-A1', -L1-Het1-Al, -L1-Y1-A1, -L1-Y1-Het1-A1, -LrHet1-Y1-A1, -L1-Y1-Het1-L1', -A1-Y1-Het1-A1', -A1-Het1-Y1-A1', -A1-Het1-L1-A1', -A1-L1-Het1-A1'ou -L1-Het1-L1';
-AeB são os mesmos ou diferentes e cada um representa umaligação direta ou uma fração -CO-NR'-CO-, -NR(-C02-, -CO-, -NR'-S(O)2-,
-S(O)2-NR'-, -SO2-, -NR'-CO-CO-, -CO-O-, -O-CO-, -(alquileno C1-C2)-NR'- ou -(hidroxialquileno CrC2)-NR'-, em que R' e R" são os mesmos oudiferentes e cada um representa hidrogênio ou alquila C1-C^
- R2 e R3 são os mesmos ou diferentes e cada um representaalquila Ci-C4, alcóxi CrC4, haloalquila CrC4, haloalcóxi Ci-C4 ou halogênio;
-nem são os mesmos ou diferentes e cada um representa 0 ou i;
- R4 é um grupo alquila Ci-Có ou uma fração -A4, -L4-A4, -A4-A4', -L4-A4-A4', A4', -A4-Y4-A4', -A4-Het4-A4', -L4-A4-Y4-A4', -L4-A4-Het4-A4', -L4-Het4-A4, -L4-Y4-A4, -L4-Y4-Het4-A4, -L4-Het4-Y4-A4, -L4-Y4-Het4-L4', -A4-Y4-Het4-A4', -A4-Het4-Y4-A4I, -A4-Het4-L4-A4', -A4-L4-Het4-A4I ou-L4-Het4-L4I,
- cada Ai, A4, Aj' e A4' são os mesmos ou diferentes erepresentam uma fração fenila, heteroarila de 5 a 10 membros, heterociclilade 5 a 10 membros ou carbociclila C3-C8;
- cada Li e L4 é o mesmo ou diferente e representa um grupoalquileno Ci-C4 ou um hidroxialquileno Ci-C4;
- cada Yi e Y4 é o mesmo ou diferente e representa -CO-, -SO-Ou-S(O)2-;
- cada Li' e L4' é o mesmo ou diferente e representa hidrogênioou um grupo alquila Ci-C4 10; e
- cada Heti e Het4 é o mesmo ou diferente e representa -O-, -S-ou em que R1 é hidrogênio ou um grupo alquila CrC4,
as frações fenila, heteroarila, heterociclila e carbociclila em R1e R4 sendo opcionalmente fundidas a um anel fenila, heteroarila de 5 a 10membros ou heterociclila de 5 a 10 membros; e
as frações fenila, heteroarila, heterociclila e carbociclila em Rie R4 sendo não substituídas ou substituídas por (a) um único substituinte nãosubstituído selecionado de -(alquil C,-C4)-X\ -CO2R', -S02NR'R', -S(O)2-R', -CONR'R", -NR'-CO-R'", -NR'-S(O)2-R'", -CO-NR'-(alquil CrC4)-NR'R"' e -C0-0-(alquil CrC4)-NR'R'" e/ou (b) 1, 2 ou 3 substituintes nãosubstituídos selecionados de -(alquil CrC4)-X2, halogênio, alquila Ci-C4,alcóxi Ci-C4, haloalquila CrC4, haloalcóxi Ci-C4, hidroxialquila Ci-C4,hidróxi, ciano, nitro e em que X1 é -CO2R', -SO2-R1, -NR'-C02-R"', -NR'-S(O)2-R'", -CONR'R'" ou -S02-NR'R", cada X2 é o mesmo ou diferente eé ciano, nitro ou -NR'R", cada R' e R" é o mesmo ou diferente e representahidrogênio ou alquila C1-C4 e cada R"' é o mesmo ou diferente e representaalquila C1-C4.
Da forma aqui usada, uma fração alquila C1-C6 é fração alquilareta ou ramificada contendo de 1 a 6 átomos de carbono, tais como umafração alquila C1-C5 ou C1-C4. Exemplos de frações alquila C1-C6 incluemmetila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, t-butila, -CH(Et)2 e -CH2-CH2-CH(CH3)2. Para evitar dúvidas, onde duas frações alquila estão presentes emum substituinte, as frações alquila podem ser as mesmas ou diferentes.
Da forma aqui usada, um grupo alquileno C1-C4 ou alquilenoC1-C2 é qualquer fração alquila C1-C4 ou C1-C2 reta ou ramificada divalente.Grupos alquileno C1-C4 retos são grupos metileno, etileno, n-propileno e n-butileno. Grupos metileno, etileno e n-propileno são preferidos. Gruposalquileno C1-C4 ramificados incluem -CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2- e -CH2-CH(CH3)-.
Da forma aqui usada, um grupo hidroxialquileno C1-C4 ouhidroxialquileno C1-C2 é um dito grupo alquileno C1-C4 ou alquileno C1-C2que é substituído por um único grupo hidróxi. Grupos hidroxialquileno C1-C4particularmente preferidos são grupos alquileno C1-C4 ramificados quecarregam um substituinte hidróxi, que está preferivelmente localizado em umátomo de carbono terminal.
Da forma aqui usada, um halogênio é cloro, flúor, bromo ouiodo. Um halogênio é tipicamente flúor, cloro ou bromo.
Da forma aqui usada, uma fração alcóxi C1-C4 é uma ditafração alquila C1-C4 anexada a um átomo de oxigênio. Uma fração alcóxi C1-C4 preferida é metóxi. Uma fração hidroxialquila C1-C4 é uma dita fraçãoalquila C1-C4 substituída por uma única fração hidroxila. Fraçõeshidroxialquila preferidas são as frações hidroxialquila C1-C2, por exemplo -C(OH)-CH3 e -CH2OH.
Uma fração haloalquila CrC4 ou haloalcóxi CrC4 étipicamente uma dita fração alquila CpC4 ou alcóxi CrC4 substituída por umou mais ditos átomos de halogênio. Tipicamente, ele é substituído por 1, 2 ou3 ditos átomos de halogênio. Frações haloalquila e haloalcóxi preferidos sãoas frações peraloalquila e peraloalcóxi, tais como -CX3 e -OCX3 em que X éum dito átomo de halogênio, por exemplo, cloro e flúor. Uma fraçãohaloalquila particularmente preferida é -CF3. Uma fração haloalcóxiparticularmente preferida é-OCF3.
Preferivelmente, as frações fenila, heteroarila, heterociclila ecarbociclila em Ri e R4 são não substituídas ou substituídas por (a) um únicosubstituinte não substituído selecionado de -(alquil CpC^-X1, -CO2R"', -SO2R', -NR'- SO2-R'" e -CO-NR'-(alquil CrC2)-NR"R'" e/ou (b) 1, 2 ou 3substituintes não substituídos selecionados de -(alquil Ci-C2)-X2, halogênio,alquila CrC4, alcóxi Ci-C4, haloalquila CrC4, haloalcóxi CrC4,hidroxialquila CrC4, hidróxi, ciano e, em que X1 é -CO2R'", -NR'-C02-R"',-NR'-S(0)2-R' ou -S02NR'R"', cada X2 é o mesmo ou diferente e é ciano ou-R", cada Ri e Ri são os mesmos ou diferentes e representam hidrogênio oualquila CrC4 e cada R'" é o mesmo ou diferente e representa alquila CrC4.
Mais preferivelmente as frações fenila, heteroarila,heterociclila e carbociclila em Rj e R4 são não substituídas ou substituídas por(a) um único substituinte não substituído selecionado de -CH2-X1, -CO2-RN, -SO2R'", -SO2N R"R"', -CONR'R"\ -NR'-CO-R', -NR-SO2-R'" e -CO-NR'-(alquil CrC2)-NR'R'" e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídosselecionados de -CH2-X2, halogênio, alquila CrC4, alcóxi CrC4, haloalquilaCi-C2, haloalcóxi Cj-C2, hidroxialquila C1-C4, hidróxi, ciano e -NR'R", emque X1 é -CO2R'", -CO2-R'" ou -S02NR'R"', cada X2 é o mesmo oudiferente e é ciano ou -R'", cada R' e R'" são os mesmos ou diferentes erepresentam hidrogênio ou alquila CrC4 e cada R'" é o mesmo ou diferente erepresenta alquila CrC4.
Mais tipicamente, as frações fenila, heteroarila, heterociclila ecarbociclila em Rj e R4 são não substituídas ou substituídas por (a) um únicosubstituinte não substituído selecionado de -CH2-X13 -C02-R'R"\ e -CO-NR-(alquil Ci-C2)-NR'R"' e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídosselecionados de -CH2-X2, halogênio, alquila Ci-C4, alcóxi CrC4, haloalquilaC1-C2, haloalcóxi Ci-C2, hidroxialquila CrC4, hidróxi, ciano e -NR'R", emque X1 é -CO2R", -NR'-C02-R" ou -S02NR'R"\ cada X2 é o mesmo oudiferente e é ciano ou -NR'R", cada R' e R" são os mesmos ou diferentes erepresentam hidrogênio ou alquila CrC4 e cada R'" é o mesmo ou diferente erepresenta alquila Ci-C4.
Da forma aqui usada, uma fração heteroarila de 5 a 10membros é um anel aromático de 5 a 10 membros, contendo pelo menos umheteroátomo, por exemplo, 1, 2 ou 3 heteroátomos, selecionados de O, S e N.
Tipicamente uma fração heteroarila de 5 a 10 membros é uma fraçãoheteroarila de 5 a 6 membros. Exemplos incluem frações imidazolila,isoxazolila, pirrolila, tienila, tiazolila, furanila, piridila, pirazinila,pirimidinila, piridazinila, oxadiazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila,isotiazolila, tiadiazolila, pirazolila e trazolila. Frações imidazolila, isoxazolila,pirrolila, tienila, tiazolila, furanila, piridila, pirazinila, oxadiazolila, oxazolila,isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, pirazolila e tiazolila sãopreferidas.
Uma fração heteroarila de 5 a 10 membros é opcionalmentefundida a um anel fenila, heteroarila de 5 a 10 membros ou heterociclila de 5a 10 membros. Preferivelmente, ela não é fundida a um anel fenila, heteroarilade 5 a 6 membros ou heterociclila de 5 a 6 membros. Mais preferivelmente,ela não é fundida ou é fundida a um anel fenila. Acima de tudopreferivelmente, ela é um anel de 5 a 6 membros não fundidos da formadefinida anteriormente, ou é uma fração quinoxalinila.
Uma dita fração heteroarila fundida ou não fundida é nãosubstituída ou substituída da forma estabelecida anteriormente.Preferivelmente, ela é não substituída ou substituída por 1 ou 2 substituintesnão substituídos selecionados de -CH2-X2, halogênio, alquila C1-C4, alcóxiC1-C4, haloalquila C1-C2, haloalcóxi C1-C2, hidroxialquila C1-C4, hidróxi,ciano e -NR'R", em que cada X2 é o mesmo ou diferente e é ciano ou -NR'R", e cada R' e R" é o mesmo ou diferente e representa hidrogênio oualquila C1-C4. Preferivelmente, ela é não substituída ou substituída por 1 ou 2substituintes não substituídos selecionados de halogênio, alquila C1-C4, alcóxiC1-C4, haloalquila Ci-C2, haloalcóxi Ci-C2 e hidróxi.
Da forma aqui usada, uma fração heterociclila de 5 a 10membros é um anel carbocíclico C5-Cio saturado ou insaturado não aromáticomonocíclico, em que pelo menos um, por exemplo, 1, 2 ou 3, átomos decarbono no anel são substituídos com uma fração selecionada de O, S, SO,SO2, CO e N. Tipicamente, ela é um anel C5-C10 saturado (preferivelmenteum anel C5-Ce) em que 1, 2 ou 3 dos átomos de carbono no anel sãosubstituídos com uma fração selecionada de O, S, SO2, CO e NH.Preferivelmente, uma fração heterociclila contém até duas frações CO.
Preferivelmente, uma fração heterociclila é um anel de 5 a 6membros. Exemplos incluem frações azetidinila, pirazolidinila, piperidila,piperidin-2,6-dionila, piperidin-2-onila, piperazinila, morfolinila,tiomorfolinila, S-oxotiomorfolinila, S,S-dioxotiomorfolinila, 1,3-dioxolanila,1,4-dioxanila, pirrolidinila, imidazolidinila, imidazol-2-onila, pirrolidin-2-onila, tetraidrofuranila, tetraidrotienila, ditiolanila, tiazolidinila, oxazolidinila,tetraidropiranila e pirazolinila. Tipicamente, estes exemplos de fraçõesheterociclila são selecionados de frações pirazolidinila, piperidila, piperidin-2,6-dionila, piperidin-2-onila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, S-oxotiomorfolinila, S,S-dioxotiomorfolinila, 1,3-dioxolanila, 1,4-dioxanila,pirrolidinila, imidazolidinila, imidazol-2-onila, pirrolidin-2-onila,tetraidrofuranila, tetraidrotienila, ditiolanila, tiazolidinila, oxazolidinila,tetraidropiranila e pirazolinila, piperidila, piperidin-2,6-dionila, piperidin-2-onila, azetidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, S5S-dioxotiomorfolinila, 1,3-dioxolanila, pirrolidinila, imidazol-2-onila,pirrolidin-2-onila, tetraidrofuranila e tetraidropiranila são preferidas fraçõesheterociclila. Tipicamente, estas frações preferidas são selecionadas defrações piperidila, piperidin-2,6-dionila, piperidin-2-onila, piperazinila,morfolinila, tiomorfolinila, S,S-dioxotiomorfolinila, 1,3-dioxolanila,pirrolidinila, imidazol-2-onila, pirrolidin-2-onila, tetraidrofuranila etetraidropiranila.
Uma fração heterociclila de 5 a 10 membros é opcionalmentefundida a um anel fenila, heteroarila de 5 a 10 membros ou heterociclila de 5a 10 membros. Preferivelmente, ela não é fundida ou é fundida a um anelfenila, heteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclila de 5 a 6 membros. Maispreferivelmente, ela não é fundida ou é fundida a um anel fenila. Acima detudo preferivelmente, ela é um anel de 5 a 6 membros não fundidos da formadefinida anteriormente.
Uma dita fração heterociclila fundida ou não fundida é nãosubstituída ou substituída da forma estabelecida anteriormente. Tipicamente,ela é não substituída ou substituída por (a) um substituinte -SO2R''' ou -SO2-NR'R" não substituído e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídosselecionados de -CH2-X2, halogênio, alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalquilaC1-C2, haloalcóxi C1-C2, hidroxialquila C1-C4, hidróxi, ciano e -NR'R", emque cada X2 é o mesmo ou diferente e é ciano ou -NR'R", cada R' e R' é omesmo ou diferente e representa hidrogênio ou alquila C1-C4 e cada R"' éalquila C1-C4.
Mais tipicamente, ela é não substituída ou substituída por (a)um substituinte -SO2-Calquil C1-C4) ou -S02-NR'R" não substituído, em queR' e R' são os mesmos ou diferentes e cada um representa hidrogênio oualquila C1-C4 e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos selecionados dehalogênio, alquila Ci-C4, alcóxi C1-C4, haloalquila C1-C2, haloalcóxi C1-C2 ehidróxi. Mais tipicamente, ela é não substituída ou substituída por (a) umsubstituinte -S02-(alquil C1-C4) ou -S02-N(alquil CrC4)2 não substituído e/ou(b) 1 ou 2 substituintes não substituídos selecionados de substituintes alquilaCi-C4 e hidróxi.
Em uma modalidade adicional da invenção, uma dita fraçãoheterociclila fundida ou não fundida é não substituída ou substituída por (a)um substituinte -SOR'" não substituído e/ou (b) 1 ou 2 substituintes nãosubstituídos selecionados de -CH2-X2, halogênio, alquila C1-C4, alcóxi Ci-C4,haloalquila CrC2, haloalcóxi C1-C2, hidroxialquila Ci-C4, hidróxi, ciano e -R", em que cada X2 é o mesmo ou diferente e é ciano ou -NR'R', cada R' eR" é o mesmo ou diferente e representa hidrogênio ou alquila C1-C4 e cadaR'" é alquila C1-C4. Mais tipicamente, ela é não substituída ou substituída por(a) um substituinte -S02-(alquila C1-C4) não substituído e/ou (b) 1 ou 2substituintes não substituídos selecionados de halogênio, alquila C1-C4, alcóxiC1-C4, haloalquila CrC2, haloalcóxi Ci-C2 e hidróxi. Mais tipicamente, ela énão substituída ou substituída por (a) um substituinte -S02-(alquila C1-C4) nãosubstituído e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos selecionados desubstituintes alquila C1-C4 e hidróxi.
Em uma modalidade adicional da invenção, uma dita fraçãoheterociclila fundida ou não fundida é não substituída ou substituída por 1 ou-2 substituintes não substituídos selecionados de -CH2-X2, halogênio, alquilaCi-C4, alcóxi CrC4, haloalquila CrC2, haloalcóxi CrC2, Hidroxialquila CrC4, hidróxi, ciano e -NR'R", em que cada X2 é o mesmo ou diferente e éciano ou -NR'R", e cada R' e R' é o mesmo ou diferente e representahidrogênio ou alquila C1-C4. Preferivelmente, ela é não substituída ousubstituída por 1 ou 2 substituintes não substituídos selecionados dehalogênio, alquila CrC4, alcóxi CrC4, haloalquila CrC2, haloalcóxi CrC2 ehidróxi. Acima de tudo preferivelmente, os ditos substituintes preferidos sãoselecionados de substituintes alquila CrC4 e hidróxi.
Para evitar dúvidas, embora as definições anteriores de gruposheteroarila e heterociclila refiram-se a uma fração "N" que pode estar presenteno anel, conforme será evidente para um versado em química, o átomo de Nserá protonado (ou carregará um substituinte da forma definida anteriormente)se ele for anexado a cada um dos átomos do anel adjacente por meio de umaligação simples.
Um dito grupo fenila é opcionalmente fundido a um anelfenila, heteroarila de 5 a 10 membros ou heterociclila de 5 a 10 membros.
Preferivelmente, ele não é fundido ou é fundido a um anel fenila, heteroarilade 5 a 6 membros ou heterociclila de 5 a 6 membros. Mais preferivelmente,ele não é fundido ou é fundido a um anel heteroarila ou heterociclila de 5 a 6membros. Acima de tudo preferivelmente, ele não é fundido ou é um sistemade anel fundido que é uma fração indazolila, indolila, benzimidazolila,benzo[l,3]dioxolanila, benzotiazolila ou lH-benzo[d]imidazol-2(3H)-onila.
Um dito grupo fenila fundido ou não fundido é não substituídoou substituído da forma estabelecida anteriormente. Quando um dito grupofenila é fundido a um anel fenila, heteroarila ou heterociclila, a fração fundidaé tipicamente não substituída ou substituída por 1 ou 2 substituintes nãosubstituídos selecionados de grupos halogênio, haloalquila C1-C2, alquila Ci-C2 e hidróxi. Acima de tudo preferivelmente, a fração fundida é nãosubstituída ou substituída por um substituinte halogênio ou haloalquila C1-C2.
Da forma aqui usada, uma fração carbocíclica C3-C8 é um anelde hidrocarboneto saturado ou insaturado não aromático monocíclico com de3 a 8 átomos de carbono. Preferivelmente ela é um anel de hidrocarbonetosaturado (isto é uma fração cicloalquila) tendo de 3 a 7 átomos de carbono.
Exemplos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila ecicloeptila.Um grupo carbociclila C3-C8 é opcionalmente fundido a umgrupo fenila, heteroarila de 5 a 10 membros ou heterociclila de 5 a 10membros. Preferivelmente, ele não é fundido ou é fundido a um anel fenila,heteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclila de 5 a 6 membros. Maispreferivelmente, ele não é fundido.
Uma dita fração carbociclila fundida ou não fundida é nãosubstituída ou substituída da forma estabelecida anteriormente.Preferivelmente, ela é não substituída ou substituída por 1 ou 2 substituintesnão substituídos selecionados de -CH2-X2, halogênio, alquila C1-C4, alcóxiC1-C4, Haloalquila C1-C2, haloalcóxi C1-C2, hidroxialquila C1-C4, hidróxi,ciano e -NR'R", em que cada X2 é o mesmo ou diferente e é ciano ou -NR'R", e cada R' e R" é o mesmo ou diferente e representa hidrogênio oualquila C1-C4. Mais preferivelmente, ela é não substituída ou substituída por 1ou 2 substituintes não substituídos selecionados de substituintes alquila C1-C4,ciano e haloalquila Ci-C2.
Tipicamente, cada fração Aj é a mesma ou diferente erepresenta um grupo heterociclila de 5 a 6 membros ou carbociclila C3-Cg nãofundido, ou um grupo fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros que éopcionalmente fundido a um grupo anel fenila a um heteroarila de 5 a 6membros ou heterociclila de 5 a 6 membros. Mais preferivelmente, ela é umgrupo não fundido ou um grupo indazolila, indolila, benzimidazolila,benzo[l,3]dioxolanila, lH-benzo[d]imidazol-2(3H)-onila, benzotiazolila ouquinoxalinila. Acima de tudo preferivelmente, ela é um grupo fenila,pirrolidinila, indazolila, piridila, indolila, benzimidazolila, piperidinila,tienila, imidazolila, furanila, benzo[l,3]dioxolanila, piperazinila,benzotiazolila, S,S-dioxo-tiomorfolinila, lH-benzo[d]imidazol-2(3H)-onila,ciclopropila ou quinoxalinila.
Ai é substituído ou não substituído da forma estabelecidaanteriormente. Entretanto, quando A1 é outro senão um anel fenila nãofundido, ele é tipicamente não substituído ou substituído por 1 ou 2substituintes não substituídos selecionados de -CH2-X2, halogênio, alquiía CrC4, alcóxi C1-C4, haloalquila C1-C2, haloalcóxi C1-C2, hidroxialquila Ci-C4,hidróxi, ciano e -NR'R", em que cada X2 é o mesmo ou diferente e é ciano ou-NR'R" e cada R' e R" é o mesmo ou diferente e representa hidrogênio oualquila C1-C4. Preferivelmente, ele é não substituído ou substituído por 1 ou 2substituintes não substituídos selecionados de halogênio, alquila C1-C4, alcóxiCrC4, haloalquila C1-C2, haloalcóxi CpC2 e hidróxi.
Tipicamente, cada fração Ai' é a mesma ou diferente erepresenta um grupo fenila não fundido, carbociclila C3-C8, heteroarila de 5 a6 membros ou heterociclila de 5 a 6 membros. Mais preferivelmente, cadafração Ai'é a mesma ou diferente e representa um grupo fenila, oxazolila,piperazinila, triazolila, piperidinila, piperidin-2-onila, piperidin-2,6-dionila,morfolinila, pirrolidinila, pirazolila, isoxazolila, cicloexila, tiomorfolinila ouS,S-dioxotiomorfolinila. Mais preferivelmente, cada fração Ai' éa mesma oudiferente e representa um grupo morfolina, piperazinila ou S,S-dioxotiomorfolinila. Acima de tudo preferivelmente, cada Aj'é umpiperazinila.
Preferivelmente, cada fração Ai' é não substituída ousubstituída por (a) um substituinte -SO2-R' ou -S02NR'R" não substituídoe/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos selecionados de halogênio,alquila Ci-C4, alcóxi C1-C4, haloalquila C1-C2, haloalcóxi Ci-C2,hidroxialquila C1-C4, hidróxi e -NR'R", em que cada R' e R" são os mesmosou diferentes e são selecionados de hidrogênio e alquila CrC4 e R"'representa alquila Ci-C4. Mais preferivelmente, cada fração Aj' é nãosubstituída ou substituída por (a) um substituinte -S02-(alquil Ci-C4) ou -SO2-NR'R" não substituído, em que R' e R" são os mesmos ou diferentes e cadaum representa hidrogênio ou alquila CrC4, e/ou (b) 1 ou 2 substituintes nãosubstituídos selecionados de cloro, flúor, bromo, hidróxi, alquila CrC2,haloalquila C1-C2 e hidroxialquila C1-C2.
Em uma modalidade adicional da invenção, cada fração Aj' énão substituída ou substituída por (a) um substituinte -SO2-R"' nãosubstituído e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos selecionados dehalogênio, alquila C1-C4, alcóxi Ci-C4, haloalquila CrC2, haloalcóxi Ci-C2,hidroxialquila C1-C4, hidróxi e -NR'R", em que cada R' e R" são os mesmosou diferentes e são selecionados de hidrogênio e alquila C1-C4 e cada R"'representa alquila C1-C4. Mais preferivelmente, cada fração A1' é nãosubstituída ou substituída por (a) um substituinte -S02-(alquila C1-C4) nãosubstituído e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos selecionados decloro, flúor, bromo, hidróxi, alquila Ci-C2, haloalquila CrC2 e hidroxialquilaC1-C2.
Em uma modalidade adicional da invenção cada fração A1' énão substituída ou substituída por 1 ou 2 substituintes não substituídosselecionados de halogênio, alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalquila C1-C2,haloalcóxi CrC2, hidroxialquila C1-C4, hidróxi e -NR'R", em que cada R' eR" são os mesmos ou diferentes e são selecionados de hidrogênio e alquilaC1-C4. Mais preferivelmente, cada fração A1' é não substituída ou substituídapor 1 ou 2 substituintes não substituídos selecionados de cloro, flúor, bromo,hidróxi, alquila Ci-C2, haloalquila Ci-C2 e hidroxialquila C1-C2.
Particularmente prefere-se que cada fração A1' seja a mesmaou diferente e represente um grupo
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em que R é alquila C1-C4, -S(O)2-R' ou -S(0)2-NR'R" em queR' e R" são os mesmos ou diferentes e cada um representa hidrogênio oualquila CrC4. Preferivelmente, R é alquila Ci-C4 ou -S02-(alquila CrC4).
Tipicamente, cada fração A4 é a mesma ou diferente e é umgrupo heterociclila de 5 a 6 membros ou carbociclila C3-C8 não fundido, ouum grupo fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros que é opcionalmentefundido a um anel fenila ou a um grupo heteroarila de 5 a 6 membros ouheterociclila de 5 a 6 membros. Preferivelmente, cada fração A4 é a mesma oudiferente e representa um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, heterociclila de5 a 6 membros ou carbociclila C3-C8 não fundido, ou um grupo fenila que éopcionalmente fundido a um grupo heteroarila de 5 a 6 membros. Maispreferivelmente, cada fração A4 é a mesma ou diferente e representa fenila,furanila, imidazolila, pirazolila, tetraidrofuranila, pirrolidinila, azetidinila,piperazinila, piperidinila, pirrolidin-2-onila, tiadiazolila, isotiazolila,cicloalquila C3-C8, morfolinila, tienila, piridila, pirrolila, S,S-dioxo-tiomorfolinila, tetraidropiranila, tiazolila, oxadiazolila ou indazolila. Acimade tudo preferivelmente, cada fração A4 é a mesma ou diferente e representafenila, furanila, imidazolila, pirazolila, tetraidrofuranila, piperazinila,piperidinila, pirrolidin-2-onila, tiadiazolila, isotiazolila, cicloalquila C3-C8,morfolinila, tienila, piridila, pirrolila, S,S-dioxo-tiomorfolinila,tetraidropiranila, tiazolila, oxadiazolila ou indazolila.
Preferivelmente, cada fração A4 é não substituída ousubstituída por (a) um único substituinte não substituído selecionado de -CO2R'" e -CONR'R'" e/ou (b) 1, 2 ou 3 substituintes não substituídosselecionados de halogênio, alquila Ci-C4, alcóxi Ci-C4, -NR'R"', haloalquilaCi-C4, haloalcóxi CrC4 e ciano, em que R' representa hidrogênio ou alquilaCi-C4 e R'" representa alquila C1-C4. Mais preferivelmente, cada fração A4 énão substituída ou substituída por (a) um único substituinte -CONR'R''' nãosubstituído e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos selecionados deflúor, cloro, bromo, -NR'R"', alquila CrC4, alcóxi Ci-C2, haloalquila CrC2 eciano, em que R' é hidrogênio ou alquila Ci-C4 e R'" representa alquila CrC4.
Tipicamente, cada fração A4' é a mesma ou diferente erepresenta um grupo fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterociclila de 5 a6 membros ou C3-C6 carbociclila não fundido. Preferivelmente, cada fraçãoA4' é a mesma ou diferente e representa um grupo heteroarila de 5 a 6membros, heterociclila de 5 a 6 membros ou C3-C6 cicloalquila não fundido.Mais preferivelmente, cada fração A4 é a mesma ou diferente e é um grupomorfolinila, piperazinila, isoxazolila, pirrolidinila, S,S-dioxotiomorfolinila,2,6-dioxo-piperidinila, trazolila, piperidinila, ciclopropila ou cicloexila.Acima de tudo preferivelmente, cada fração A4' é a mesma ou diferente e éum grupo morfolinila, isoxazolila, pirrolidinila, S,S-dioxotiomorfolinila, 2,6-dioxo-piperidinila, triazolila, piperidinila, ciclopropila ou cicloexila.
Preferivelmente, cada fração A4' é não substituída ousubstituída por (a) um substituinte -S02-(alquila Ci-C4) não substituído e/ou(b) 1 ou 2 substituintes não substituídos selecionados de halogênio, alquilaCi-C4, alcóxi CrC4, haloalquila CrC2, haloalcóxi C1-C2, hidroxialquila CrC4, hidróxi e -NR'R", em que cada R' e R" são os mesmos ou diferentes esão selecionados de hidrogênio e alquila Ci-C4. Mais preferivelmente, cadafração A4' é não substituída ou substituída por (a) um substituinte -SO2-(alquila CrC2) não substituído e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídosselecionados de cloro, flúor, bromo, alquila CrC2 e haloalquila Ci-C2. Acimade tudo preferivelmente, cada fração A4' é não substituída ou substituída por(a) um substituinte -S02-(alquila Ci-C2) não substituído e/ou (b) 1 ou 2grupos alquila CrC2 não substituídos.
Em uma modalidade adicional da invenção, cada fração A4' énão substituída ou substituída por 1 ou 2 substituintes não substituídosselecionados de halogênio, alquila CrC4, alcóxi Ci-C4, haloalquila Cj-C2,haloalcóxi CrC2, hidroxialquila CrC4, hidróxi e em que cada R' e R" são osmesmos ou diferentes e são selecionados de hidrogênio e alquila CrC4. Maispreferivelmente, cada fração A4' é não substituída ou substituída por 1 ou 2substituintes não substituídos selecionados de cloro, flúor, bromo, alquila CrC2 e haloalquila CrC2. Acima de tudo preferivelmente, cada fração A4' é nãosubstituída ou substituída por 1 ou 2 grupos alquila CpC2 não substituídos.
Preferivelmente, L1 é um grupo alquileno C1-C3 ou um grupohidroxialquileno C1-C3. Preferivelmente, L4 é um grupo alquileno C1-C3 ouum grupo hidroxialquileno C1-C3.
Preferivelmente, Yi e Y4 são cada um -C0-.
Preferivelmente, cada L1' e L4' são os mesmos ou diferentes erepresentam hidrogênio ou um grupo alquila C1-C2. Preferivelmente L1' é daforma definida anteriormente e L4' representa um grupo alquila C1-C2.
Preferivelmente, cada Het1 e Het4 são os mesmos ou diferentese representam -O-, -NR'- ou -S-, em que R' é hidrogênio ou alquila CrC2.Mais preferivelmente, Het1 é da forma definida anteriormente e Het4representa -O- ou -NH-. Acima de tudo preferivelmente, Heti é da formadefinida anteriormente e Het4 representa -O-.
Tipicamente, Ri é um grupo alquila CrC6 ou uma fração -Ai, -LrA1, -ArA', -Li-ArA1', -A1-L1-A', -A1-Y1-A1', -A1-Het1-A1', -L1-A1-Het1-A1', -L1-Y1-Het1-A1', -L1-Het1-Y1-A1', -L1-Y1-Het1-L1', -A1-Het1-L1-A1', -A1-L1-Het1-A1' ou -L1-Het1-L1', em que A1, Het1, L1, Y1, A1' e L1' são da formadefinida anteriormente. Preferivelmente, R1 é um grupo alquila C2-C6 ou umafração -A1, -Li-Al, -A1-A1', -L1-A1-A1', -A1-L1-A1', -A1-Y1-A1', -L1-A1-Het1-A1', -L1-Het1 -Y1-A1', -L1-Y1-Het I-L1', -A1-Het I-L1-A1, -A1-L1-Het I-A1'ou -L1-Het1-L1', em que A1, Het1, L1, Y1, A1' e L1' são da forma definidaanteriormente.
Quando R1 é -A1-A1', A1 é preferivelmente um grupo fenila oupiperazinila não fundido não substituído e A1' é preferivelmente um grupomorfolinila, S,S-dioxotiomorfolinila, pirazolila, isoxazolila, triazolila,piperidin-2-onila ou fenila não fundido, que é não substituído ou substituídocom 1 ou 2 substituintes não substituídos selecionados de grupos halogênio,hidróxi, alquila C1-C2 e haloalquila C1-C2. Mais preferivelmente, A1' é umgrupo morfolinila, pirazolila, isoxazolila, triazolila, piperidin-2-onila ou fenilanão fundido, que é não substituído ou substituído com 1 ou 2 substituintes nãosubstituídos selecionados de grupos halogênio, hidróxi, alquila C1-C2 ehaloalquila C1-C2.
Acima de tudo preferivelmente, quando Ri é -ArAi' ele é umgrupo fenilmorfolina não fundido não substituído.
Em uma modalidade preferida da invenção, Rj é -Ai-Li-A]'.
Quando R1 é -A1-L1-A1', Aj é tipicamente um grupo fenila nãofundido não substituído. L1 é tipicamente -CH2- ou -CH2-CH2-, maistipicamente -CH2-. Ai' é tipicamente um grupo heterociclila de 5 a 6membros não fundidos que é não substituído ou substituído por (a) um grupo-S02-(alquila Cj-C4) ou -S02-NR'R" não substituído, em que R' e R" são osmesmos ou diferentes e cada um representa hidrogênio ou alquila C1-C4 e/ou(b) 1 ou 2 substituintes não substituídos selecionados de grupos halogênio,hidróxi, alquila Ci-C2 e alcóxi CrC2.
Mais preferivelmente, Ai' é um grupo morfolinila,tiomorfolinila, S,S-dioxo-tiomorfolinila, piperidinila, pirrolidinila oupiperazinila não fundido não substituído ou Ai' é um grupo piperazinila que énão substituído ou substituído por (a) um substituinte -S02-(alquila C1-C4) ou-S02-NR'R" não substituído, em que R' e R" são os mesmos ou diferentes ecada um representa hidrogênio ou alquila CrC4, e/ou (b) 1 ou 2 gruposalquila CrC2 não substituídos. Ainda mais preferivelmente, Ai é um grupopiperazinila que é não substituído ou substituído por (a) um substituinte -SO2-(alquila CrC4) ou -S02-NR'R" não substituído, em que R' e R' são osmesmos ou diferentes e cada um representa hidrogênio ou alquila CrC4, e/ou(b) 1 ou 2 grupos alquila CrC2 não substituídos.
Em uma modalidade adicional da invenção, quando Ri é -Ai-Li-A]', Ai é tipicamente um grupo fenila não fundido não substituído. Li étipicamente -CH2-. Ai' é tipicamente um grupo heterociclila de 5 a 6membros não fundidos que é não substituído ou substituído por (a) um gruponão substituído -S02-(alquila C1-C4) e/ou (b) 1 ou 2 substituintes nãosubstituídos selecionados de grupos halogênio, hidróxi, alquila C1-C2 e alcóxiC1-C2. Mais preferivelmente, Ai' é um grupo morfolinila, tiomorfolinila, S,S-dioxotiomorfolinila, piperidinila, pirrolidinila ou piperazinila não fundido nãosubstituído ou Ai' é um grupo piperazinila que carrega um único substituinte -S(0)2-(alquila CrC4) não substituído.
Em uma modalidade adicional da invenção, quando R1 é -ArL1-A1', Ai é tipicamente um grupo fenila não fundido não substituído. Li étipicamente -CH2-. Ai' é tipicamente um grupo heterociclila de 5 a 6membros não fundidos que é não substituído ou substituído por 1 ou 2substituintes não substituídos selecionados de grupos halogênio, hidróxi,alquila CrC2 e alcóxi Ci-C2. Mais preferivelmente, A1' é um morfolinila,tiomorfolinila, S,S-dioxo-tiomorfolinila, piperidinila, pirrolidinila oupiperazinila grupo não fundido não substituído.
Quando Ri é -Li-Ai-Heti-Ai', Li é tipicamente -CH2-. Ai étipicamente um grupo fenila não fundido não substituído. Heti é tipicamente -O- ou -S-, mais tipicamente -S-. Aj' é tipicamente um grupo fenila nãofundido que é não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes nãosubstituídos selecionados de grupos alquila CrC2 e hidroxialquila Ci-C2.Preferivelmente, quando Ri é -Li-ArHeti-Ai', ele é -CH2-(fenil)-S-(4-hidroximetilfenila).
Quando Ri é -LrArAi', Li é tipicamente -CH2-. Ai étipicamente um grupo fenila não fundido não substituído. Aj' é tipicamenteum grupo heterociclila de 5 a 6 membros não fundidos que é não substituídoou substituído por 1 ou 2 substituintes não substituídos selecionados degrupos alquila CrC2. Preferivelmente, Ai' é um grupo morfolinila oupiperazinila que é não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes nãosubstituídos selecionados de grupos alquila CrC2.
Quando Ri é -ArHetrLrAi' ou -ArLrHetrAi', Li étipicamente -CH2-. Ai é tipicamente um grupo fenila não fundido nãosubstituído. Heti é tipicamente -O- ou em que R1 é hidrogênio ou alquila C1-C2. Ai' é tipicamente um grupo fenila ou cicloexila não fundido que é nãosubstituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes não substituídosselecionados de grupos alquila Ci-C2.
Quando Ri é -Ai-Yi-Ai', Ai é tipicamente um grupo fenila nãofundido não substituído. Yj é tipicamente -CO-. A1' é tipicamente um grupofenila ou heteroarila de 5 a 6 membros não fundidos que é não substituído ousubstituído com 1 ou 2 grupos alquila Ci-C2. Preferivelmente, Aj' é um grupofenila ou piridila não substituído.
Quando Ri é -Li-Yi-Heti-Li', ele é tipicamente uma fração -LrYi-Heti-H, em que Li, Yj e Het1 são da forma definida anteriormente.Preferivelmente, ele é uma fração -CH(CH2OH)-CO2H.
Quando Ri é -LrHeti-Yi-Ai, ele é tipicamente -CH2-NH-CO-Ai', em que Aj' é da forma definida anteriormente. Preferivelmente, Ai' é umgrupo fenila não fundido não substituído.
Quando Ri é -Li-HetrLi', Li' é tipicamente alquila C1-C4.Preferivelmente, quando Ri é -LrHetrLi', Ri é uma fração -(alquil CrC4)-NR'-(alquila CrC4), em que R' é hidrogênio ou alquila CrC2.
Para evitar dúvidas, o lado esquerdo das frações AeBapresentadas anteriormente é anexado a o núcleo bifenílico central. Assim, olado direito das frações apresentadas é anexado a Ri ou R4.
Tipicamente, A representa um grupo -(alquileno CrC2)-NR'-,-CO-NR'-, -NR'-CO-, -CO-, -CO-O- ou -O-CO-, em que R' é hidrogênio oualquila CrC2, preferivelmente hidrogênio.
Tipicamente, B representa uma ligação direta, -CO-NR'-,-NR'-CO-, -NR'-C02-, -NR'-S(0)2-, -S(O)2-NR'-, -CO-, -(alquileno CrC2)-NR'-, -CO-NR'- ou -NR"-CO-CO-, em que R' e R" são os mesmos oudiferentes e representam hidrogênio ou alquila CrC2, desde que quando Brepresentar uma ligação direta, R4 seja -A4 ou -A4-A4' em que A4 e A4' são daforma definida anteriormente. Mais tipicamente, B representa uma ligaçãodireta, -CO-NR'-, -NR'-CO-, -NR'-C02-, -NRi-S(O)2-, -CO-, -NR'-, -(alquileno C1-C2)-NR'-, -NR'-CO-NR"- ou -NR'-CO-CO-, em que R' e R'são os mesmos ou diferentes e representam hidrogênio ou alquila Ci-C2,desde que quando B representar uma ligação direta, R4 seja -A4 ou - A4-A4',em que A4 e A41 são da forma definida anteriormente.
Preferivelmente, B representa -CO-NH-, -CO-, -NH-S(O)2-,-S(O)2-NH-, -(alquileno C1-C2)-NH-, -NH-CO-NH-, -N(CH3)-CO-, -NHCO-CO- ou uma ligação direta, desde que quando B representar uma ligaçãodireta, R4 seja -A4 ou -A4-A4' em que A4 e A4' são da forma definidaanteriormente. Mais preferivelmente, B representa -CO-NH-, -CO-, -NH-S(O)2-, -(alquileno C1-C2)-NH-, -NH-CO-NH-, -N(CH3)-CO-, -NH-CO-CO-ou uma ligação direta, desde que quando B representar uma ligação direta, R4seja -A4 ou -A4-A4', em que A4 e A4' são da forma definida anteriormente.Acima de tudo preferivelmente, B representa -NH-CO-NH- ou -(alquileno C1-C2)-NH-.
Tipicamente, R2 e R3 são os mesmos ou diferentes erepresentam halogênio, alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalquila C1-C2,haloalcóxi C1-C2 ou halogênio. Preferivelmente, R2 está presente em umátomo de carbono orto ao anel fenila da fração bifenílica central.
Preferivelmente, R3 é da forma definida anteriormente e R2 écloro, trifluormetóxi ou alquila C1-C4, mais preferivelmente alquila C1-C4,acima de tudo preferivelmente metila. Tipicamente, R3 está presente em umátomo de carbono orto ao anel fenila da fração bifenílica central (isto é, estápresente na posição 2).
Em uma modalidade adicional da invenção, R2 é halogênio,alquila CrC4, alcóxi C1-C4, haloalquila C1-C4, haloalcóxi C1-C4ou halogênioe R3 é cloro, trifluormetóxi ou alquila C1-C4, mais preferivelmente alquila C1-C4, acima de tudo preferivelmente metila.
Tipicamente, R4 é um grupo alquila CrC6 ou uma fração -A4,-A4-A4', -L4-A4, -A4-L4-A41, -A4-Y4-A4', -A4-Het4-A4', -L4-A4-A4', -L4-Het4-A4'ou -L4-Het4-L4', em que A4, A4', L4, Y4, Het4 e L4' são da forma definidaanteriormente.
Preferivelmente, R4 é um grupo alquila CrC5 ou uma fração-A4-L4-A4', -A4-Y4-A4' ou -L4-Het4-L4' em que A4, A4', L4, Y4 e L4' são daforma definida anteriormente.
Em uma modalidade preferida da invenção, R4 é -A4 ou -A4-L4-A4'.
Quando R4 é -A4-A4', A4 é tipicamente uma fração fenila ouheteroarila de 5 a 6 membros não fundidos que é não substituída ousubstituída por 1 ou 2 substituintes não substituídos selecionados desubstituintes alquila C1-C2, halogênio e haloalquila CrC2. Preferivelmente, A4é um grupo fenila, piridila ou oxadiazolila não fundido que é não substituídoou substituído por 1 ou 2 substituintes não substituídos selecionados desubstituintes alquila CrC2, halogênio e haloalquila CrC2. A1 é tipicamenteum grupo heteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclila não fundido, ou umgrupo cicloalquila C3-C6 não fundido, e é não substituído ou substituído por 1ou 2 grupos alquila CrC2 não substituídos. Preferivelmente, A4' é um grupomorfolinila, piperazinila, isoxazolila, triazolila, piperidin-2,2-dionila,ciclopropila ou cicloexila não fundido, que é não substituído ou substituídopor um grupo alquila CrC2 não substituído.
Em uma modalidade adicional da invenção, quando R4 é -A4-A4', A4 é tipicamente uma fração fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros nãofundidos não substituída. Preferivelmente, A4 é um grupo fenila, piridila ouoxadiazolila não fundido não substituído. A1 é tipicamente um grupoheteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclila não fundido, ou um grupocicloalquila C3-C6 não fundido, e é não substituído ou substituído por 1 ou 2grupos alquila C1-C2 não substituídos. Preferivelmente, Ai é um grupomorfolinila, isoxazolila, triazolila, piperidin-2,2-dionila, ciclopropila oucicloexila não fundido, que é não substituído ou substituído por um grupoalquila C1-C2 não substituído.
Acima de tudo preferivelmente, quando R4 é -A4-A4', ele é umgrupo fenilmorfolina não fundido não substituído.
Quando R4 é -A4-L4-A4', A4 é tipicamente um grupo fenila nãofundido não substituído. L4 é tipicamente -CH2-. A41 é tipicamente um grupoheterociclila de 5 a 6 membros não fundido, preferivelmente um grupopiperazinila ou um grupo S,S-dioxo-tiomorfolinila, que é não substituído ousubstituído por um substituinte -SO2-Calquila Ci-C2) não substituído. Maistipicamente, A4' é um grupo heterociclila de 5 a 6 membros não fundidos nãosubstituído, preferivelmente um grupo S,S-dioxo-tiomorfolinila.
Preferivelmente, quando R4 é -A4-L4-A4' ele é -fenil-CH2-(S,S-dioxotiomorfolina), em que as frações cíclicas são não fundidas e nãosubstituídas, ou -fenil-CH2-piperazinil-S02-(alquila Ci-C2).
Quando R4 é -A4-Y4-A4', A4 é tipicamente um grupo fenila nãofundido não substituído. Y4 é tipicamente -CO-. A4' é tipicamente um grupoheterociclila de 5 a 6 membros não fundidos que é não substituído ousubstituído por 1 ou 2 grupos alquila CrC2 não substituídos. Preferivelmente,A4' é um grupo morfolinila ou piperidinila não fundido não substituído.
Quando R4 é -L4-Het4-L4', L4 é tipicamente alquileno CrC2.Het4 é tipicamente -O- ou -NR'-, em que R' é hidrogênio ou alquila CrC2. L4'é tipicamente alquila Ci-C2, mais preferivelmente metila. Preferivelmente,quando R4 é -L4-Het4-L4', ele é um -(CH2)2-O-CH3 ou -(alquileno Ci-C2)-NR'R", em que R' e R' são os mesmos ou diferentes e cada um representahidrogênio ou alquila Cj-C4.
Em uma modalidade da invenção, tanto:
(a) Ri é um grupo alquila CrC6 ou uma fração -Ai, -L1-A1, -A1-A1', -L1-A1-A1', -A1-Y1-A1I, -A1-Het1-Al', -L1-A1-Y1-A1I, -L1-A1-Het1-A1', -L1-Het1-A1, -L1-Y1-A1, -L1Y1-Het1-A1, -L1-Het1-Y1-A1, -L1-Y1-Het1-L',-A1-Y1-Het1-A1', -A1-Het1-Y1-A1', -A1-Het1-L1-A1', -A1-L1-Het1-A1' ou -L1-Het1-L1', em que A1, L1, A1', Y1, Het1 e L1' são da forma definidaanteriormente; ou
(b) A representa-C02-, -CO-, -SO2-, -NR1-CO-CO-, -CO-O-,-O-CO-, -(alquileno CrC2)-NR'- ou -(hidroxialquileno CrC2)-NR'-, em queR' representa hidrogênio ou alquila C1-C4; ou
(c) B representa -NR'-C02-, -CO-, -SO2-, -NR'-CO-CO-, -CO-O-, -O-CO-, -(alquileno CrC2)-NR'- ou -(hidroxialquileno CrC2)-NR'-, emque R' representa hidrogênio ou alquila C1-C4; ou
(d) R4 representa -L4-A4, -L4-A4-A4', -A4-Y4-A4', -A4-Het4-A4',-L4-A4-Y4-A4', -L4-A4-Het4-A4', -L4-Het4-A4, -L4-Y4-A4, -L4-Y4-Het4-A4, -L4-Het4-Y4-A 4, -L4-Y4-Het4-L4', -A4-Y4-Het4-A4', -A4-Het4-Y4-A4', -A4-Het4-L4-A4' ou -A4-L4-Het4-A4', em que L4, A4, A4', Y4, Het4 e L4' são da formadefinida anteriormente.
Opcionalmente (a), R1 é outro senão -A1-L1-A1'.
Opcionalmente (c), B tipicamente representa -NR'-CO-CO- ou-(alquileno C1-C2)-NR'-, em que R]é hidrogênio ou alquila C1-C4. Maispreferivelmente, B representa -(alquileno CrC2)-NR'-.
Opcionalmente (c), R4 tipicamente representa -L4-A4 ou -A4-Y4-A4'.
Preferivelmente, nesta modalidade, tanto:
- Ri é outro senão -A1-L1-Ai', em que A1, Lj e Ai' são daforma definida anteriormente; quanto
- B representa -NR'-CO-CO- ou -(alquileno CrC2)-NR'-; ou
- R4 representa -L4-A4 ou -A4-Y4-A4', em que L4, A4, Y4 e A4'são da forma definida anteriormente.
Mais preferivelmente, nesta modalidade, Rj é outro senão -ArL1-A1'.
Compostos preferidos de fórmula (I) são os em que:
- R1 é um grupo alquila C2-Ce ou uma fração -A1, -L1-A1, -A1-A1', -L1-A1-A1', -A1-LI-A1', -A1-Y1-A1', -I-A1-Het1-A1', -L1-Het1-Y1-A1',-L1-Y1-Het1-L1', -A1-Het1-L1-A1', -A1L1-Het1-A1' ou -L1-Heti-L1';
- A representa um grupo -(alquileno C1-C2)-NR'-, -CO-NR'-, -NR'-CO-, -CO-, -CO-O- ou -O-CO-, em que R' é hidrogênio ou alquila C1-C2;
- B representa uma ligação direta, -CO-NR'-, -NR'-S(O)2,S(O)2-NR'-, -CO-, -(alquileno CrC2)-NR'-, -NR'-CO-NR"- ou -NR'-CO-CO-, em que R' e R" são os mesmos ou diferentes e representam hidrogênioou alquila C1-C2, desde que quando B representar uma ligação direta, R4 seja -A4 ou A4- A4';
-R2 e R3 sejam os mesmos ou diferentes e cada um representealquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalquila C1-C2, haloalcóxi C1-C2 ou halogênio;-nem são os mesmos ou diferentes e cada um representa O ou
i;
- R4 é um grupo alquila C1-C5 ou uma fração -A4, -A4-A4', -L4-A4, -A4-L4-A4', -A4-Y4-A4' ou -L4-Het4-L4';
- cada A1, A4, A1' e A4' são os mesmos ou diferentes erepresentam uma fração fenila, heteroarila de 5 a 6 membros, heterociclila de5 a 6 membros ou carbociclila C3-Cs;
- cada L1 e L4 é o mesmo ou diferente e representa um grupoalquileno C1-C4 ou um hidroxialquileno C1-C4;
- cada Y1 e Y4 é o mesmo ou diferente e representa -CO-;
- cada L1' e L4 é o mesmo ou diferente e representa hidrogênioou um grupo alquila C1-C2; e
- cada Het1 e Het4 é o mesmo ou diferente e representa -O-, -NR'- ou -S-, em que R' é hidrogênio ou alquila C1-C2,as frações fenila, heteroarila, heterociclila e carbociclila em Rje R4 sendo opcionalmente fundidas a um anel fenila, heteroarila de 5 a 6membros ou heterociclila de 5 a 6 membros; e
as frações fenila, heteroarila, heterociclila e carbociclila em R1e R4 sendo não substituídas ou substituídas por (a) um único substituinte nãosubstituído selecionado de -CH2-X1, -CO2-R'", -SO2R'", -SO2NRvR'",-CONR'R"', -NR'-CO-R'", -NRi-SO2-R'" e -CONR'-(alquila CrC2)R'",e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos selecionados de -CH2-X2,halogênio, alquila CrC4, alcóxi Ci-C4, haloalquila Ci-C2, haloalcóxi Ci-C2,hidroxialquila CrC4, hidróxi, ciano e -NR'R", em que X1 é -CO2R'", -NR'-CO2-R"' ou -S02NR'R"', cada X2 é o mesmo ou diferente e é ciano ou cadaR' e R" são os mesmos ou diferentes e representam hidrogênio ou alquila CrC4 e cada R'" é o mesmo ou diferente e representa alquila Ci-C4.
Tipicamente, nestes compostos preferidos de fórmula (I),B representa uma ligação direta, -CO-NR'-, -NR'-CO-, -NR'-C02-, -NR'-S(O)2-, -CO-, -NR'-, -(alquileno CrC2)-NR'-CO-NR"- ou -NR'-CO-CO-,em que R' e R" são os mesmos ou diferentes e representam hidrogênio oualquila Ci-C2, desde que quando B representar uma ligação direta, R4 seja - A4ou -A4-A4';
Tipicamente, nestes compostos preferidos de fórmula (I), asfrações fenila, heteroarila, heterociclila e carbociclila em R1 e R4 são nãosubstituídas ou substituídas por (a) um substituinte não substituídoselecionado de -CH2-X1, -CO2-R'", -S02NR'R"', -CONR'R"', -NR'-CO-R'", -NR'-S02-R"' e -CO-NR'-(alquil Ci-C2)-NR'R"', e/ou (b) 1 ou 2substituintes não substituídos selecionados de -CH2-X2, halogênio, alquila CrC4, alcóxi C1-C4, haloalquila CrC2, haloalcóxi CrC2, hidroxialquila CrC4,hidróxi, ciano e -NR'R", em que X1 é -CO2R"', -NR'-C02-R"' ou -S02NR'R'" cada X2 é o mesmo ou diferente e é ciano ou -NR'R", cada R' eR" são os mesmos ou diferentes e representam hidrogênio ou alquila CrC4 ecada R'" é o mesmo ou diferente e representa alquila Ci-C4.
Tipicamente, nestes compostos preferidos da invenção, tanto:
(a) R1 é um grupo alquila C2-C6 ou uma fração -A1, -LrAl, -ArAi', -LrA1-Ai', A1-Y1-A1', -I-A1-Het1-A1', -L1-Het1-Y1-A1I, -L1-Y1-HetrLi', -ArHet1-L1-A1I, -A1-L1Het1-A1' ou -LrHet1-L1', em que A1, L1A1', Y1, Heti e L1' são da forma definida anteriormente; quanto
(b) A é -CO-, -CO-O, -O-CO- ou -(alquileno CrC2)-NR'-, emque R' é hidrogênio ou alquila C1-C2; ou
(c) B é -NR'-C02-, -CO-, -NR'-CO-CO- ou -(alquileno C1-C2)-NR'-, em que R' é hidrogênio ou alquila C1-C2; ou
(d) R4 é -L4-A4 ou -A4-Y4-A4', em que L4, A4, Y4 e A4' são daforma definida anteriormente.
Compostos adicionalmente preferidos de fórmula (I) são os emque:
- R1 é um grupo alquila C2-C6 ou uma fração -A1, -L1-Ai, -A1-A1', -LrA1-A1', -A1-LiA1', -A1-CO-A1', -L1-A1-HetrA1', -L1-HetrCO-A1', -L1-CO-Het1-L1', -ArHetrL1-Ai', -A1-LrHet1-A1' ou -L1-Het1-L1';
- A representa um grupo -(alquileno CrC2)-NH-, -CO-, -CO-O- ou -O-CO;
- B representa -CO-, -NH-S(O)2-, -S(O)2- NH-, -(alquileno C1-C2)-NH-, -NH-CO-NH-, -N(CH3)-CO-, -NH-CO-CO- ou uma ligação direta,desde que quando B representar uma ligação direta, R4 seja -A4 ou -A4-A4'-.
- R2 é alquila CrC4;
- R3 é alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalquila C1-C2,haloalcóxi C1-C2 ou halogênio;
-nem são os mesmos ou diferentes e cada um representa O ou i;
- R4 é um grupo alquila C1-Cs ou uma fração -A4: -A4-A4', -L4-A4, -A4-L4-A4', -A4-CO-A4' ou -L4-Het4-L4;- cada fração Aj é a mesma ou diferente e representa um grupoheterociclila de 5 a 6 membros ou carbociclila C3-Cs não fundido, ou umgrupo fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros que é opcionalmente fundido aum anel fenila ou a um grupo heteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclila de5 a 6 membros, em que (i) quando Ai é um anel fenila não fundido ele é nãosubstituído ou substituído por (a) um único substituinte não substituídoselecionado de -CH2-X1, -CO2-R', -S02NR'R"', -CONR'R"', e -CO-NR'-(alquil Ci-C2)-NR'R"', e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídosselecionados de -CH2-X2, halogênio, alquila Ci-C4, alcóxi CrC4, haloalquilaC1-C2, haloalcóxi CrC2, hidroxialquila Ci-C4, hidróxi, ciano e -NR'R", emque X1 é -CO2R'", ou -S02-NR'R"', cada X2 é o mesmo ou diferente e éciano ou cada R' e R" são os mesmos ou diferentes e representam hidrogênioou alquila CrC4 e cada R'" é o mesmo ou diferente e representa alquila CrC4 e (ii) quando Ai é outro senão um grupo fenila não fundido ele é nãosubstituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes não substituídosselecionados de halogênio, alquila CrC4, alcóxi Ci-C4, haloalquila CrC2,haloalcóxi C1-C2 e hidróxi;
- cada fração Ai' é a mesma ou diferente e representa umgrupo fenila, carbociclila C3-Cs, heteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclilade 5 a 6 membros não fundidos que é não substituído ou substituído por (a)um substituinte -S02-(alquila CrC4) ou -S02-NR'R" não substituído, em queR' e R" são os mesmos ou diferentes e cada um representa hidrogênio oualquila CpC4, e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos selecionados decloro, flúor, bromo, hidróxi, alquila C1-C2, haloalquila C1-C2 e hidroxialquilaC1-C2;
- cada fração A4 é a mesma ou diferente e é um grupoheterociclila de 5 a 6 membros ou carbociclila C3-C8 não fundido, ou umgrupo fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros que é opcionalmente fundido aum anel fenila ou a um grupo heteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclila de5 a 6 membros, cada fração A4 sendo não substituída ou substituída por (a)um único substituinte -CONR'R"' não substituído e/ou (b) 1 ou 2substituintes não substituídos selecionados de flúor, cloro, bromo, alquila CrC4, alcóxi C1-C2, haloalquila C1-C2 e ciano, em que R"' é hidrogênio oualquila C1-C4 e R'" representa alquila C1-C4;
- cada fração A4' é a mesma ou diferente e representa umgrupo heteroarila de 5 a 6 membros, heterociclila de 5 a 6 membros oucicloalquila C3-C6 não fundido que é não substituído ou substituído por (a) umsubstituinte -S02-(alquila C1-C2) não substituído e/ou (b) 1 ou 2 substituintesnão substituídos selecionados de cloro, flúor, bromo, alquila C1-C2 ehaloalquila C1-C2;
- cada Li e L4 são os mesmos ou diferentes e representam umgrupo alquileno C1-C3 ou um grupo hidroxialquileno C1-C3
- L1' representa hidrogênio ou um grupo alquila C1-C2;
- L4' representa um grupo alquila C1-C2;
- Het1 representa -O-, -NR'- ou -S-, em que R' é hidrogênio oualquila C1-C2; e
- Het4 representa -O- ou -NH-.
Compostos preferidos adicionados da fórmula (I) são os emque:
- R1 é um grupo alquila C2-C6 ou uma fração -A1, -LrAi, -ArAi', -Li-ArAi', -ArL1Ail, -ArCO-Ai', -LrArHetrAi', -LrHetrCO-Ai', -LrCO-HetrLi', -ArHetrLrAil, -ArLrHetrAi' ou -LrHetrLi';
- A representa um grupo -(alquileno CrC2)-NH-, -CO-NH-, -NH-CO-, -CO-, -CO-O- ou -O-CO;
- B representa -CO-, -NH-S(O)2-, -(alquileno CrC2)-NH-, -NH-CO-NH-, -N(CH3)-CO-, -NH-CO-CO- ou uma ligação direta, desde quequando B representar uma ligação direta, R4 seja -A4 ou -A4-A4';
- R2 é alquila C1-C4;- R3 é alquila CrC4, alcóxi Ci-C4, haloalquila Ci-C2,haloalcóxi CrC2 ou halogênio;
-nem são os mesmos ou diferentes e cada um representa 0 ou 1;
- R4 é um grupo alquila CrCs ou uma fração -A4, -A4-A4', -L4-A4, -A4-L4-A4', -A4-CO-A4' ou -L4-O-Li;
- cada fração Ai é a mesma ou diferente e representa um grupoheterociclila de 5 a 6 membros ou carbociclila C3-C6 não fundido, ou umgrupo fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros que é opcionalmente fundido aum anel fenila ou a um grupo heteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclila de5 a 6 membros, em que (i) quando Aj é um anel fenila não fundido ele é nãosubstituído ou substituído por (a) um único substituinte não substituídoselecionado de -CH2-X1, -CO2-R', -S02NR'R"', -C0NR'R"', -NR'-CO-R'", -NR'-S02-R"' e -CO-NR'-(alquil CrC2)-NR'R'", e/ou (b) 1 ou 2substituintes não substituídos selecionados de -CH2-X2, halogênio, alquila C1-C4, alcóxi Ci-C4, haloalquila Ci-C2, haloalcóxi CrC2, hidroxialquila Ci-C4,hidróxi, ciano e em que XI é -C02R'R"', -NR'-C02-R"' ou -S02-NR'R"',cada X2 é o mesmo ou diferente e é ciano ou cada R' e R" são os mesmos oudiferentes e representam hidrogênio ou alquila CrC4 e cada R'" é o mesmoou diferente e representa alquila CpC4 e (ii) quando A1 é outro senão umgrupo fenila não fundido ele é não substituído ou substituído por 1 ou 2substituintes não substituídos selecionados de halogênio, alquila CrC4, alcóxiCi-C4, haloalquila C1-C2, haloalcóxi Ci-C2 e hidróxi;
- cada fração A1' é a mesma ou diferente e representa umgrupo fenila, carbociclila C3-Cs, heteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclilade 5 a 6 membros não fundidos que é não substituído ou substituído por (a)um único substituinte -SO2-R' não substituído e/ou (b) 1 ou 2 substituintesnão substituídos selecionados de cloro, flúor, bromo, hidróxi, alquila Ci-C2,haloalquila Ci-C2 e hidroxialquila C1-C2;- cada fração A4 é a mesma ou diferente e é um grupoheterociclila de 5 a 6 membros ou carbociclila C3-C8 não fundido, ou umgrupo fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros que é opcionalmente fundido aum anel fenila ou a um grupo heteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclila de
5 a 6 membros, cada fração A4 sendo não substituída ou substituída por (a)um único substituinte -CONR'R"' não substituído e/ou (b) 1 ou 2substituintes não substituídos selecionados de flúor, cloro, bromo, alquilaCrC4, alcóxi C1-C2, haloalquila C1-C2 e ciano, em que R' é hidrogênio oualquila Ci-C4 e R'" representa alquila CrC4;
- cada fração A4' é a mesma ou diferente e representa umgrupo heteroarila de 5 a 6 membros, heterociclila de 5 a 6 membros oucicloalquila C3-C6 não fundido que é não substituída ou substituída por 1 ou 2substituintes não substituídos selecionados de cloro, flúor, bromo, alquila Ci-C2 e haloalquila C1-C2;
- cada Li e L4 são os mesmos ou diferentes e representam umgrupo alquileno CrC3 ou um grupo hidroxialquileno Ci-C3
- Li1 representa hidrogênio ou um grupo alquila C1-C2;
- L4' representa um grupo alquila C1-C2; e
- Heti representa -O-, -NR'- ou -S-, em que R' é hidrogênio oualquila C1-C2.
Tipicamente, nestes compostos adicionalmente preferidos defórmula (I), cada fração Ai' é a mesma ou diferente e representa um grupofenila, carbociclila C3-Cs, heteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclila de 5 a6 membros não fundidos que é não substituído ou substituído por 1 ou 2substituintes não substituídos selecionados de cloro, flúor, bromo, hidróxi,alquila C1-C2, haloalquila C1-C2 e hidroxialquila C1-C2.
Tipicamente, nestes compostos adicionalmente preferidos dainvenção, tanto:
(a) Ri é um grupo alquila C2-C6 ou uma fração -Ai, -LrAi, -A1-A1', -L1-A1-Ar5 -A1-CO-Ai', -L1-A1-Het1-A1', -L1-Het1-CO-A1', -L1-CO-Het1-Li', -A1-Het1-L1-A1', -A1-L1-Het1-A1' ou -L1-Het1-L1', em que A1, LbA1', Het1 e L1' são da forma definida anteriormente; quanto
(b) A é -(alquileno CrC2)-NH-, -CO-, -CO-O- ou -O-CO-; ou
(c) B é -NH-CO2-, -CO-, -NH-CO-CO- ou -(alquileno C1-C2)-NH-; ou
(d) R4 é -L4-A4 ou -A4-CO-A4', em que L4, A4 e A1' são daforma definida anteriormente.
Compostos particularmente preferidos de fórmula (I) são osem que:
- R1 é um grupo alquila C2-Cô ou uma fração -A1, -L1-A1, -A1-A1', -L1-A1-A1', -A1-L1-A1', -A1-CO-A1', -L1-A1-Het1-A1', -L1-Het1-CO-A1',-L1-CO-Het1-Li', -A1-Het1-L1-A1', AI-L1-Het1-A1' ou -L1-Het1-L1';
- A representa um grupo -(alquileno CrC2)-NH-, -CO-NH-, -NH-CO-, -CO-, -CO-O- ou -O-CO;
- B representa -CO-NH-, -CO-, -NH-S(O)2-, -S(O)2-NH-, -(alquileno C1-C2)-NH-, -NH-CO-NH-, -N(CH3)-CO-, -NH-CO-CO- ou umaligação direta, desde que quando B representar uma ligação direta, R4 seja -A4ou -A4-A4'-
- R2 é alquila C1-C4;
- R3 é alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalquila C1-C2,haloalcóxi C1-C2 ou halogênio;
-nem são os mesmos ou diferentes e cada um representa O ou 1;
- R4 é um grupo alquila C1-C5 ou uma fração -A4, -A4-A41, -L4-A4, -A4-L4-A4', -A4-CO-A4' ou -L4-Het4-L4';
- cada fração A é a mesma ou diferente e representa um grupofenila, pirrolidinila, indazolila, piridila, indolila, benzimidazolila, piperidinila,tienila, imidazolila, furanila, benzo[l,3]dioxolanila, piperazinila,benzotiazolila, S,S-dioxo-tiomorfolinila, lH-benzo[d]imidazol-2(3H)-onila,ciclopropila ou quinoxalinila, em que (i) quando Ai é um anel fenila ele é nãosubstituído ou substituído por (a) um único substituinte não substituídoselecionado de -CH2-X15 -CO2-R', -S02NR'R"\ -NR'-CO-R'", -NR'-S02-R'" e -CO-NR'-(alquil CrC2)-NR'R"\ e/ou (b) 1 ou 2 substituintes nãosubstituídos selecionados de -CH2-X2, halogênio, alquila CrC4, alcóxi CrC4,haloalquila Ci-C2, haloalcóxi Ci-C2, hidroxialquila CrC4, hidróxi, ciano e -NR'R", em que X1 é -CO2R'", -NR'-C02-R"' ou -S02-NR'R"\ cada X2 é omesmo ou diferente e é ciano ou cada R' e R" são os mesmos ou diferentes erepresentam hidrogênio ou alquila CrC4 e cada R'" é o mesmo ou diferente erepresenta alquila Ci-C4 e (ii) quando A, é outro senão um grupo fenila ele énão substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes não substituídosselecionados de halogênio, alquila CrC4, alcóxi CrC4, haloalquila CrC2,haloalcóxi CrC2 e hidróxi;
- cada fração Ai' é a mesma ou diferente e representa umgrupo fenila, oxazolila, piperazinila, triazolila, piperidinila, piperidin-2-onila,piperidin-2,6-dionila, morfolinila, pirrolidinila, pirazolila, isoxazolila,cicloexila, tiomorfolinila ou S,S-dioxotiomorfolinila que é não substituído ousubstituído por (a) um único substituinte -S02-(alquila CrC4) ou -SO2-NR'R" não substituído, em que R' e R" são os mesmos ou diferentes e cadaum representa hidrogênio ou alquila CrC4 e/ou (b) 1 ou 2 substituintes nãosubstituídos selecionados de cloro, flúor, bromo, hidróxi, alquila Ci-C2,haloalquila Ci-C2 e hidroxialquila CrC2;
- cada fração A4 é a mesma ou diferente e é grupo fenila,furanila, imidazolila, pirazolila, pirrolidinila, azetidinila, tetraidrofuranila,piperazinila, piperidinila, pirrolidin-2-onila, tiadiazolila, isotiazolila,cicloalquila C3-Cs, morfolinila, tienila, piridila, pirrolila, S,S-dioxo-tiomorfolinila, tetraidropiranila, tiazolila, oxadiazolila ou indazolila, cadafração A4 sendo não substituída ou substituída por (a) um único substituinte -CONR'R'" não substituído e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídosselecionados de flúor, cloro, bromo, alquila C1-C4, alcóxi C1-C2, haloalquilaC1-C2 e ciano, em que R' é hidrogênio ou alquila C1-C4 e R'" representaalquila C1-C4;
- cada fração A4' é a mesma ou diferente e representa umgrupo morfolinila, piperazinila, isoxazolila, pirrolidinila, S5S-dioxotiomorfolinila, 2,6-dioxo-piperidinila, tiazolila, piperidinila, ciclopropilaou cicloexila que é não substituída ou substituída por (a) um substituinte -S(0)2-(alquila C1-C2) não substituído e/ou (b) 1 ou 2 substituintes nãosubstituídos selecionados de cloro, flúor, bromo, alquila C1-C2 e haloalquilaC1-C2;
- cada L1 e L4 são os mesmos ou diferentes e representam umgrupo alquileno C1-C3 ou um grupo hidroxialquileno C1-C3
-L1' representa hidrogênio ou um grupo alquila C1-C2;
-L4' representa um grupo alquila C1-C2;
- Heti representa -O-, -NR'- ou -S-, em que R' é hidrogênio oualquila C1-C2; e
- Het4 representa -O- ou -NH-
Compostos particularmente preferidos adicionais de fórmula(I) são os em que
- R1 é um grupo alquila C2-C6 ou uma fração -A1, -L1-A1, -A1-A1', -L1-ArAi', -A1-LiA1', -A1-CO-A1', -L1-A1-Het1-A1', -L1-Het1-CO-A1', -L1-CO-Het1-L1', -A1-Het1-L1-A1', A1-L1-Het1-Al' ou -L1-Het1-L1';
- A representa um -(alquileno CrC2)-NH-, -CO-NH-, -NH-CO-, -CO-, -CO-O- ou grupo O-CO;
- B representa -CO-NH-, -NH-CO-, -NH-CO2-, -NH-, -CO-, -NH-S(O)2-, -(alquileno CrC2)-NH-, -NH-CO-NH-, -N(CH3)-CO-, -NH-CO-CO- ou uma ligação direta, desde que quando B representa uma ligaçãodireta, R4 seja -A4 ou -A4-A4'- R2 é alquila C1-C4;
- R3 é alquila CrC4, alcóxi C1-C4, haloalquila CrC2,haloalcóxi CrC2 ou halogênio;
-nem são os mesmos ou diferentes e cada um representa 0 ou 1;
- R4 é um grupo alquila CrC5 ou uma fração -A4, -A4-A41, -L4-A4, -A4-L4-A4', -A4-CO-A4' ou -L4-O-L4';
- cada fração Ai é a mesma ou diferente e representa um grupofenila, pirrolidinila, indazolila, piridila, indolila, benzimidazolila, piperidinila,tienila, imidazolila, furanila, benzo[l,3]dioxolanila, piperazinila,benzotiazolila, S,S-dioxo-tiomorfolinila, lH-benzo[d]imidazol-2(3H)-onila,ciclopropila ou quinoxalinila, em que (i) quando Ai for um anel fenila ele énão substituído ou substituído por (a) um único substituinte não substituídoselecionado de -CH2-X1, -CO2-R'" -S02NR'R"', -CONR'R"' NR'-CO-R"',NR'-S02-R'" e -CO-NR'-(alquil Ci-C2)-NR'R"', e/ou (b) 1 ou 2substituintes não substituídos selecionados de -CH2-X2, halogênio, alquila CrC4, alcóxi CrC4, haloalquila CrC2, haloalcóxi CrC2, hidroxialquila CrC4,hidróxi, ciano e -NR'R", em que X1 é -CO2R'", -NR'-C02-R'" ou -SO2-R'", cada X2 é o mesmo ou diferente e é ciano ou -NR'R", cada R' e R" sãoos mesmos ou diferentes e representam hidrogênio ou alquila Ci-C4 e cadaR'" é o mesmo ou diferente e representa alquila Ci-C4 e (ii) quando A1 éoutro senão um grupo fenila ele é não substituído ou substituído por 1 ou 2substituintes não substituídos selecionados de halogênio, alquila Ci-C4, alcóxiC1-C4, haloalquila CrC2, haloalcóxi Ci-C2 e hidróxi;
- cada fração Ai' é a mesma ou diferente e representa umgrupo fenila, oxazolila, piperazinila, trazolila, piperidinila, piperidin-2-onila,piperidin-2,6-dionila, morfolinila, pirrolidinila, pirazolila, isoxazolila,cicloexila, tiomorfolinila ou S,S-dioxotiomorfolinila que é não substituído ousubstituído por (a) um único substituinte -S02-(alquila CrC4) não substituídoe/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos selecionados de cloro, flúor,bromo, hidróxi, alquila C1-C2, haloalquila C1-C2 e hidroxialquila C1-C2;
- cada fração A4 é a mesma ou diferente e é grupo fenila,furanila, imidazolila, pirazolila, tetraidrofuranila, piperazinila, piperidinila,pirrolidin-2-onila, tiadiazolila, isotiazolila, cicloalquila C3-Cg, morfolinila,tienila, piridila, pirrolila, S,S-dioxotiomorfolinila, tetraidropiranila, tiazolila,oxadiazolila ou indazolila, cada fração A4 sendo não substituída ousubstituída por (a) um único substituinte -CONR'R'" não substituído e/ou (b)1 ou 2 substituintes não substituídos selecionados de flúor, cloro, bromo, -NR'R"', alquila C1-C4, alcóxi C1-C2, haloalquila C1-C2 e ciano, em que R' éhidrogênio ou alquila CrC4 e R'" representa alquila C1-C4;
- cada fração A4' é a mesma ou diferente e representa umgrupo morfolinila, isoxazolila, pirrolidinila, S,S-dioxotiomorfolinila, 2,6-dioxo-piperidinila, triazolila, piperidinila, ciclopropila ou cicloexila que é nãosubstituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes não substituídosselecionados de cloro, flúor, bromo, alquila C1-C2 e haloalquila C1-C2;
- cada Li e L4 são os mesmos ou diferentes e representam umgrupo alquileno C1-C3 ou um grupo hidroxialquileno C1-C3
- L1' representa hidrogênio ou um grupo alquila C1-C2;
- L4' representa um grupo alquila C1-C2; e
- Heti representa -O-, -NR'- ou -S-, em que R' é hidrogênio oualquila C1-C2.
Tipicamente, nestes compostos adicionais particularmentepreferidos de fórmula (I), cada fração Ai' é não substituída ou substituída por1 ou 2 substituintes não substituídos selecionados de cloro, flúor, bromo,hidróxi, alquila C1-C2, haloalquila C1-C2 e hidroxialquila C1-C2.
Tipicamente, nestes compostos adicionais particularmentepreferidos da invenção, tanto:
(a) R1 é um grupo alquila C2-C6 ou uma fração -A1, -L1-A1, -A1-A1', -L1-A1-A1', -A1-CO-A1', -L1-A1-Het1-A1', -L1-Het1-CO-A1', -L1-CO-Het1-L1B5 -A1-Het1-L1-A1', -A1-L1-Het1-A1' ou -L1-Het1-L1B, em que A1, L1,A1', Het e L1' são da forma definida anteriormente; quanto
(b) A é -(alquileno CrC2)-NH-, -CO-, -CO-O- ou -O-CO-; ou
(c) B é -NH-CO2-, -CO-, -NH-CO-CO- ou -(alquileno C1-C2)-
NH-; ou
(d) R4 é -L4-A4 ou -A4-CO-A4', em que L4, A4 e A4' são daforma definida anteriormente.
Os medicamentos da presente invenção são para uso notratamento ou prevenção de uma infecção viral de hepatite C no corpohumano ou animal. Preferivelmente, os medicamentos são para uso emhumanos.
Compostos de fórmula (I) contendo um ou mais centros quiraispodem ser usados na forma enanciomérica ou diastereomericamente pura, ouna forma de uma mistura de isômeros. Para evitar dúvidas, os compostos defórmula (I) podem, se desejado, ser usados na forma de solvatos.Adicionalmente, para evitar dúvidas, os compostos da invenção podem serusados em qualquer forma tautomérica.
Da forma aqui usada, um sal farmaceuticamente aceitável éum sal com um ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis. Ácidosfarmaceuticamente aceitáveis incluem tanto ácidos inorgânicos, tais comoácido clorídrico, sulfurico, fosfórico, difosfórico, bromídrico ou nítrico eácidos orgânicos, tais como cítrico, fumárico, maleico, málico, ascórbico,succínico, tartárico, benzóico, acético, metanossulfônico, etanossulfônico,benzenossulfônico, orto-toluenossulfônico. Bases farmaceuticamenteaceitáveis incluem hidróxidos de metal alcalino (por exemplo, sódio oupotássio) e metal alcalino terroso (por exemplo, cálcio ou magnésio) e basesorgânicas, tais como alquil aminas, aralquil aminas e aminas heterocíclicas.
Compostos especialmente preferidos da invenção incluem:1 4'-[(3-bromo-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida]do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
2 4'- [(6-metóxi-piridin-3 -il)-amida] 3 - [(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
3 4'-(3-metil-benzilamida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] doácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
4 4'-[(3-metil-butil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] doácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
5 4'-(3-flúor-benzilamida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] doácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
6 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(2-piperazinin-l-il-etil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
7 4'-[(4-bromo-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida]do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
8 4'-[(3-benzilóxi-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida]do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
9 3-{[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-amida} 4'-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
10 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-(3 -trifluormetil-benzilamida) do ácido 6 -metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
11 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(2-tiofen-2-il-etil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
12 4'- [(1 H-indazol-6-il)-amida] 3 - [(4-morfolin-4-il-fenil)-amida]do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
13 4'- {[2-(3H-imidazol-4-il)-etil]-amida}3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
14 4'-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amida]3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
15 (4-morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 6-metil-4'-(pirrolidina-1 -carbonil)-bifenil-3 -carboxí Iico
4'-benzo[l ,3]dioxol-5-ilamida 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico3-ciclopropilamida 4'-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
[6-metil-4'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-3-il]-amidado ácido furan-2-carboxílico
4'- [(3 -benzoil-fenil)-amida] 3 - [(4-morfolin-4-il-fenil)-amida]do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico4'-(4-morfolin-4-il-benzilamida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico4'- [(3 -butilsulfamoil-fenil)-amida] 3 - [(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico4'-[(3,4-dicloro-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida]do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 4'-[(3-trifluormetil-fenil)-amida] 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico4'-[(4-ciano-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] doácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(3-trifluormetóxi-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
4'- {[3 -(1 -metil-1 H-pirazol-3 -il)-fenil] -amida} 3 - [(4-morfolin-
4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico4'-[(3-flúor-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] doácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
4'- [(4-isoxazol-5 -il-fenil)-amida] 3 - [(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico4'-[(4-metilsulfamoil-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico4'- [(4-bromo-3 -cloro-fenil)-amida] 3 - [(4-morfolin-4-il-fenil)-
amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
4*- {[3-(l-hidróxi-etil)-fenil]-amida} 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-
amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
éster etílico do ácido 3- {[2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-
fenilcarbamoil)-bifenil-4-carbonil]-amino}-benzóico
4'- [(3 -metóxi-fenil)-amida] 3 - [(4-morfolin-4-il-fenil)-amida]
do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
4'- [(3,4-dimetóxi-fenil)-amida] 3 - [(4-morfolin-4-il-fenil)-
amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico ácido
4'-( { 2- [(cicloexil-metil-amino)-metil] -fenil} -amida) 3-[(4-
morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-
dicarboxílico
3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 4'-piridin-3-ilamidado ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico(4-morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazina-l -carbonil]-6-metil-bifenil-3-carboxílico3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(2-trifluormetil-lH-benzoimidazol-5-il)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
4'-[(4-cianometil-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico3 - [(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'- [(tiofen-3 -ilmetil)-amida]do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-(3 -trifluormetóxi-benzilamida) do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico4'-(4-cloro-3 -trifluormetilbenzilamida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico4'-(3-cloro-4-metil-benzilamida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
44 4'-[(1 H-indol-6-il)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] doácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
45 4'-[(lH-indol-5-il)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] doácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
46 4'-benzotiazol-6-ilamida 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] doácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
47 éster terc butílico do ácido [3-({[2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carbonil]-amino}-metil)-benzil]-carbâmico
48 4'-[( 1 H-indol-7-il)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] doácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
49 4'-[2-(2-hidroximetilfenilsulfanil)-benzilamida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
50 4'-{[4-(l,l -dioxo-11 ambda* 6 * -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amida} 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
51 4'- {[(S)-1 -hidroximetil-2-( 1 H-indol-3-il)-etil]-amida} 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
52 4'-(3-bromo-benzilamida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] doácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
53 4'-[(4-amino-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] doácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
54 4'-[(4-metilsulfamoilmetil-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
55 4'-[(5-bromo-lH-indol-7-il)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico56
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3 - [(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-{[4-(lH-pirazol-3-il)-fenil]-amida} do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico4'-(3-cloro-2-flúor-benzilamida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico3 - [(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'- {[4-(piperidina-1 -
carbonil)-fenil]-amida} do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
4'-[(lH-indol-5-il)-amida] 3-[(4-morfolin-4-ilfenil)-amida] doácido bifenil-3,4'-dicarboxílico
4'-[(lH-indol-6-il)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il- fenil)-amida]do ácido bifenil-3,4'-dicarboxílico
4'- [(3 -acetilamino-fenil)-amida] 3 - [(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico3 - [(3 -metóxi-fenil)-amida] 4'- [(4-morfolin-4-il-fenil)-
amida]2'-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico3 - [(1 H-indazol-6-il)-amida] 4!- [(4-morfolin-4-il-fenil)-amida]do ácido 2'-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico3 - [(3 -bromo-fenil)-amida] 4'- [(4-morfolin-4-il-fenil)-amida]do ácido 2'-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico3-[(4-isoxazol-5-il-fenil)-amida] 4'-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 2'-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico3-(3-cloro-benzilamida) 4'-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] doácido 2' -metil-bifenil-3,4'-dicarboxíIico4'-[(lH-indazol-6-il)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida]do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico(3-trifluormetóxi-fenil)-amida do ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico3 - [(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'- [(3 -tiomorfolin-4- ilmetil-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico70 4'- [(4-dimetilcarbamoil-fenil)-amida] 3 - [(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
71 4'- {[4-(3 -etil-6-hidróxi-2-oxopiperidin-3-il)-fenil]-amida} 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
72 4'- [(3 -acetilamino-fenil)-amida 3 - [(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
73 3 - [(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'- [(4-piperidin-1 -ilmetil-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
74 4'- [(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-amida] 3 - [(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
75 3 - [(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 41 - [(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
76 4'-( { 4- [(metil-propil-amino)-metil] -fenil} -amida) 3 - [(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
77 4'- [(3 -acetilamino-4-metil-fenil)-amida] 3 - [(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
78 4'-[(3-metanossulfonilamino-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
79 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(2-oxo-2,3-diidro-lH-benzoimidazol-5-il)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
80 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(2-piperidin-l-ilmetil-fenil) -amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
81 4'-[(4-hidroximetil-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
82 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(4-piperazin-1 -ilmetil-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico4'-(3-cloro-benzilamida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] doácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
éster etílico do ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico
(2-trifluormetil-lH-benzoimidazol-5 -il)-amida do ácido T-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico
(4-acetilamino-fenil)-amida do ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico
[4-( 1,1 -dioxo-1 lambda* 6 * -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amidado ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico
3-bromo-benzilamida do ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico
3-metil-benzilamida do ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico
(4-bromo-3-cloro-fenil)-amida do ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico(3-metóxi-fenil)-amida do ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico
3-trifluormetóxi-benzilamida do ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico
(lH-indol-6-il)-amida do ácido 2'-metil-5'-(4-morfòlin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico
3-cloro-benzilamida do ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico
(4-morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 5'- {[l-hidroximetil-2-(3H-imidazol-4-il)-etilamino]-metil) -2'-metilbifenil-4-carboxílico
(4-morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4-[(3-cloro-97
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110
benzilamino)-metil] -6-metil-bifenil-3 -carboxí Iico
(4-morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-[(lH-Indazol-6-ilamino)-metil]-6-metil-bifenil-3-carboxílico
(4-morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-ciclopropilaminometil-6-metil-bifenil-3-carboxílico
ácido (S)-3-hidróxi-2- {[2'-metil-5,-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-ilmetil] -amino} -propiônico
(4-morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'- {[2-(3H-Imidazol-4-il)-etilamino]-metil} -6-metil-bifenil-3-carboxíIico(4-morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'- {[1-hidroximetil-2-(3H-imidazol-4-il)-etilamino]-metil} -6-metilbifenil-3-carboxílico
(4-morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-[(2-dimetilamino-etilamino)-metil]-6-metil-bifenil-3-carboxílico
(4-morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-(3-bromo-benzoilamino)-6-metil-bifenil-3-carboxílico
[2' -metil-5 '-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-il] -ámida do ácido 3-hidróxi-quinoxalina-2-carboxílico
(4-morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-(2-benzoilamino-acetilamino)-6-metil-bifenil-3-carboxílico
(4-morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-[2-(3-cloro-fenil)-acetilamino]-6-metil-bifenil-3-carboxí Iico
(4-morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-(3-metóxi-benzoilamino)-6-metil-bifenil-3-carboxílico
[6-metil-4,-(4-morfolin-4-ilfenilcarbamoil)-bifenil-3 -il] -amida do ácido lH-pirazol-4-carboxílico
(4-morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-(2-hidróxi-benzoilamino)-6-metil-bifenil-3-carboxílico
(4-morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-(3,4-dimetóxi-benzoilamino)-6-metil-bifenil-3-carboxílico
111 N-[2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-il] -4-trifluormetil-nicotinamida
112 (4-morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-(3-metóxi- benzoilamino)-6-metil-bifenil-3 -carboxílico
113 (4-morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-3-carboxílico
114 [2-metil-3'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-il]amida do ácido fiiran-2-carboxílico
115 (4-morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-(2-metóxi-
benzoilamino)-2' -metil-bifenil-3 -carboxílico
116 (4-morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-(3-metóxi-benzoilamino)-2' -metil-bifenil-3 -carboxílico
117 (4-morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-(4-dimetilaminometil-benzoilamino)-6-metil-bifenil-3-
carboxílico
118 (4-morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 6-metil-4'-(4-morfolin-4-ilmetil-benzoilamino)-bifenil-3-carboxílico
119 (4-morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 6-metil-4'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-3-carboxílico
120 4'- {[4-( 1,1 -dioxo-11 ambda* 6* -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido bifenil-3,4'-dicarboxílico
121 3-ciclopropilamida 4'-{[4-(l,l-dioxo-llambda* 6 * -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amida}do ácido 6-metil-bifenil-
3,4'-dicarboxílico
122 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico ácido 4'-{[4-(l,l-dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(3-metil-butil)-amida] do ácido123 4'- {[4-(1,1 -dioxo-11 ambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-(3-flúor-benzilamida)do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
124 4'- {[4-(l, 1 -dioxo-11 ambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(tetraidro-furan-2-ilmetil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
125 4'- {[4-( 1,1-dioxo-1 lambda* 6 *-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(2-piperidin-l-il-etil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
126 4'-{[4-(l,l-dioxo-l lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(2-metóxi-etil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
127 4'- {[4-( 1,1 -dioxo-11 ambda* 6* -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amida} 3- {[2-(3H-imidazol-4-il)-etil]-amida}do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
128 [4-( 1,1 -dioxo-1 lambda* 6* -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amidado ácido 2'-metil-5'-(4-pirrolidin-l-il-piperidina-l-carbonil)-bifenil-4-carboxílico
129 bis-{[4-(l,l -dioxo-11 ambda* 6* -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amida}do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
130 3-[(4-dimetilamino-fenil)-amida] 4'-{[4-(l,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
131 {4-( 1,1-dioxo-1 lambda*6 *-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amidado ácido 4'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-3-carboxílico
132 [4-( 1,1-dioxo-1 lambda* 6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico133 {3*-[4-( 1,1 -dioxo-1 lambda* 6 *-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-2-metil-bifenil-4-il}-amida do ácido furan-2-carboxílico
134 [4-( 1,1 -dioxo- llambda* 6* -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amida do ácido 4'-(2-metóxi-benzoilamino)-2'-metil-bifenil-3-carboxílico
135 3-{[4-(l,l -dioxo-1 lambda* 6 * -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amida} 4'-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 2'-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico ácido
136 4'-{[3-(l,l -dioxo-1 lambda* 6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico ácido
137 4'- {[4-(l, 1 -dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-{[3-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-propil]-amida}do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
138 4'- {[4-( 1,1 -dioxo-1 lambda* 6* -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-{[4-(3-etil-2,6-dioxo-piperidin-3-il)-fenil]-amida}doácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
139 4'- {[4-(l, 1 -dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(4-[l,2,4]triazol-l-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
140 4'- {[4-(l, 1 -dioxo-11 ambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3- {[4-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida}do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
141 4'-{[4-(l,l-dioxo-l lambda* 6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(4-metilcarbamoil-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
142 3-[(4-dimetilcarbamoil-fenil)-amida] 4'- {[4-( 1,1 -dioxo-1 lambda* 6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
143 4'- {[4-( 1,1 -dioxo-11 ambda* 6* -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-
amida} 3-[(5-etil-[l,3,4]tiadiazol-2-il)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico144 4'-{[4-(l,l-dioxo-l lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-
amida} 3- {[4-(piperidina-l-carbonil)-fenil]-amida}do ácido6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
145 4'_ {[4_( ι, ι -dioxo-1 lambda* 6*-tiomorfolin-4-il-metil)-fenil]-amida} 3-[(3-metil-isotiazol-5-il)-amida] do ácido 6-metil-
bifenil-3,4'-dicarboxílico
146 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico ácido 3-cicloexilmetil-amida4'- {[4-( 1,1 -dioxo-1 lambda* 6* -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amida}
147 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico ácido 3-cicloeptilamida 4'-{[4-( 1,1-dioxo-1 lambda* 6* -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amida}
148 3-ciclopentilamida 4-{[4-( 1,1-dioxo-1 lambda* 6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
149 N-[5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-il]-4-(1,1 -dioxo-11 ambda* 6 * -tiomorfolin-4-ilmetil)-benzamida150 N-[5'-(cicloexanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-il]-4-(1,1 -dioxo-11 ambda* 6 * -tiomorfolin-4-ilmetil)-benzamida151 (4-morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-[4-( 1,1-Dioxo-1 lambda* 6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-benzoilamino]-6-metil-bifenil-3-carboxílico
152 {4'-[4-(l, 1 -dioxo-1 lambda* 6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3-il} -amida do ácidomorfolina-4-carboxílico153 { 4'-[4-(1,1-dioxo-11 ambda*6*morfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3-il} -amida do ácido furan-2-carboxílico
154 [4-( 1,1 -dioxo-1 lambda* 6 *-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amida do ácido 5'-(4-bromo-benzoilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
155 { 4'- [4-( 1,1 -dioxo-1 lambda* 6 * -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil] -6-metil-bifenil-3 -il} -amida do ácido tiofeno-2-carboxílico
156 N- {4'-[4-(l, 1-dioxo- llambda* 6* -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil] - 6-metil-bifenil-3-il} -nicotinamida
157 {4'-[4-(l,l-dioxo-l lambda* 6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3 -il} -amida do ácido 1-metil-1 H-pirrol-2-carboxílico
158 [4-( 1,1-dioxo-llambda* 6 * -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amida do ácido 5'-(cicloexanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
159 7,7'-dimetil-N*4*-(4-morfolin-4-il-fenil)-N*4'*-(4-[ 1,2,4]triazol-1 -ilfenil)-[6,6,]biquinazolinil-4,4'-diamina
160 [4-( 1,1 -dioxollambda* 6 * -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amida do ácido 2'-metil-5'-(4-metil-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico
161 [4-(l,l-dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amidado ácido 5'-[4-( 1-dioxo-llambda* 6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-benzoilamino]-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
162 3-cloro-benzilamida do ácido 5'-[4-( 1,1-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-benzoilamino] -2' -metil-bifenil-4-carboxílico
163 [4-( 1,1-dioxo- 1 lambda* 6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5,-(3-cicloexil-propionilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
164 [4-( 1,1-dioxo-llambda* 6 * -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amida do ácido 5'-(cicloeptanocarbonil-amino)-2'-metil-
bifenil-4-carboxílico
165 [4-(l,l-dioxo-llambda* 6 * -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amida do ácido 5'-(2-cicloexil-acetilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
166 [4-(l,l-dioxo- llambda* 6 * -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amida do ácido 5'-(2-ciclopentil-acetilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
167 [4-(l,l-dioxo- 1 lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amidado ácido 5'-(ciclopentanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
168 [4-(l,l-dioxo-llambda* 6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amidado ácido 3'-(ciclopropanocarbonil-amino)-bifenil-4-carboxílico
169 [4-( 1,1 -dioxollambda* 6 * -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amidado ácido 3'-(ciclobutanocarbonil-amino)-bifenil-4-carboxílico
170 { 4'- [4-( 1,1 -dioxo-1 lambda* 6* -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3-il} -amida do ácido tetraidro-piran-4-carboxílico
171 [4-( 1,1 -dioxo-1 lambda* 6 *-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amidado ácido 2'-metil-5'-(2-tetraidro-piran-4-il-acetilamino)-bifenil-4-carboxílico
172 [4-( 1,1-dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amidado ácido 3,-(ciclopropanocarbonil-amino)-2,4'-dmetil-bifenil-4-carboxílico
173 [4-( 1,1 -dioxo-11 ainbda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amidado ácido 2'-metil-5'-[(l-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-amino] -bifenil-4-carboxílico
174 [4-(l,l-dioxo- 1 lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amidado ácido 5'-[(l-Ciano-ciclopropanocarbonil)-amino]-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
175 [4-(l ,1-di oxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amidado ácido 2'-metil-5'-[(l-metil-ciclopropanocarbonil)-amino]-bifenil-4-carboxílico
176 [4-(l,l-dioxo- 1 lambda* 6* -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
177 {4'-[4-(l,l-dioxo-l lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3-il} -amida do ácido tiazol-4-carboxílico
178 [4-(l,l-dioxo-l lambda* 6* -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amida do ácido 5'-(2-ciclopropil-acetilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
179 {4'-[4-( 1,1-dioxo-1 lambda* 6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil] -6-metil-bifenil-3 -il} -amida do ácido tiazol-5-carboxílico
180 [4-(l, 1 -dioxo-1 lambda* 6 *-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amidado ácido 5'-acetilamino-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
181 ácido [4-(l,l-dioxo-l lambda* 6* -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5l-(2-etil-butirilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
182 [4-(l,l-dioxo-l lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amidado ácido 5'-Butirilamino-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
183 [4-(l,l-dioxol lambda* 6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amidado ácido 5'-Isobutirilamino-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
184 [4-( 1,1-dioxo-1 lambda* 6 * -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amida do ácido 5'-(2,2-dimetil-propionilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
185 [4-(l,l-dioxo- 1 lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amidado ácido 5,-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-trifluormetóxi-bifenil-4-carboxílico
186 [4-(l,l-dioxo- 1 lambda* 6* -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metóxi-bifenil-4-carboxílico
187 [4-( 1,1-dioxo- 1 lambda* 6 * -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amida do ácido 5'-(cicloexanocarboml-amino)-21-metóxi-bifenil-4-carboxílico ácido
188 [4-(l, 1 -dioxo-11 ambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amidado ácido 5'-(3-etil-ureido)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
189 [4-( 1,1 -dioxo-1 lambda* 6 *-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amida do ácido 5'-(3-cicloexil-ureido)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
190 [4-( 1,1 -dioxo-1 lambda* 6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amidado ácido 2'-metil-5'-(2-oxo-propionilamino)-bifenil-4-carboxílico
191 [4-( 1,1-dioxo-1 lambda* 6 *-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amida do ácido 5'-(cicloexanocarbonil-amino)-2'-flúor-bifenil-4-carboxílico
192 [4-(l,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amidado ácido 5'-(cicloexanocarbonil-amino)-2'-trifluormetóxi-bifenil-4-carboxílico
193 [4-( 1,1-dioxo- 1 lambda*6* -tiomorfolin-4-ilmetil) -fenil]-amida do ácido 2'-cloro-5'-(cicloexanocarbonil-amino)-bifenil-4-carboxílico
194 [4-( 1,1-dioxo- 1 lambda* 6 *-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amida do ácido 2'-cloro-5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-bifenil-4-carboxílico
195 [4-(l,l-dioxo- 1 lambda* 6 *-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amida do ácido 5'-(ciclobutanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
196 [4-(l,l-dioxol lambda* 6* -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amida do ácido 3'-(cicloexanocarbonil-amino)-bifenil-4-carboxílico ácido
197 [4-(l,l-dioxo-l lambda* 6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]amida do ácido 5'-[(lH-indazol-6-ilamino)-metil]-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
198 [4-(l,l-dioxo-l lmmbda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-[(3-bromo-fenilamino)-metil]-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
199 [4-(l,l-dioxo-l lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amidado ácido 5,-[(3-cloro-benzilamino)-metil]-2'-metil-bifenil-4-carboxílico ácido
200 [4-(l,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil) fenil]-amidado ácido 5'- {[l-hidroximetil-2-(3H-imidazol-4-il)-etilamino]-metil} -2'-metilbifenil-4-carboxílico
201 [4-(l,l-dioxo-lammbda*6 *-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-[(lH-Indazol-6-ilamino)-metil]-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
202 [4-(l,l-dioxo-l lmmbda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(4-cloro-benzenossulfonilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
203 [4-( 1,1 -dioxo-11 ambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amidado ácido 2'-metil-5'-(6-morfolin-4-il-piridina-3sulfonilamino)-bifenil-4-carboxílico[4-( 1,1 dioxo-11 ambda* 6 * -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amidado ácido 5'-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
[4-(l,l -dioxo-llambda* 6 * -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amida do ácido 5'-(5-ciclopropil-[l,2,4]oxadiazol-3-il)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
[4-(l, 1 -dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amidado ácido 5'-(5-cicloexil-[l ,2,4]oxadiazol-3-il)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
[4-( 1,1 -dioxo-1 lambda* 6 * -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amidado ácido 5'-(5-Isopropil-[ 1,2,4]oxadiazol-3-il)-2 '-metil-bifenil-4-carboxílico
3-ciclopropilamida 4'-{[4-(2-dietilamino-etilcarbamoil)-fenil]-amida}do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico[4'-(3-cloro-benzilcarbamoil)-6-metil-bifenil-3-il]-amida doácido furan-2-carboxílico
éster etílico do ácido 5'-terc-butoxicarbonilamino-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
(lH-indazol-6-il)-amida do ácido 5'-(4-bromo-benzoilamino)-2' -metil-bifenil-4-carboxí Iico
(4-oxazol-5-ilfenil)-amida do ácido 5'-(4-bromo-benzoilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico[4'-(lH-indazol-6-ilcarbamoil)-6-metil-bifenil-3-il]-amida doácido tiofeno-2-carboxílico
[6-metil-4'-(3 -metil-benzilcarbamoil)-bifenil-3 -il] -amida doácido lH-pirazol-4-carboxílico
N-[6-metil-4'-(3-metil-benzilcarbamoil)-bifenil-3 -il]-isonicotinamida
3-clorobenzilamida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-217
218
219
220
221
222
223
224
225
226
227
228
229
230
2' -metil-bifenil-4-carboxí Iico
4-(4-metil-piperazin-l-il) -benzilamida do ácido 5'ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico4-[l,2,4]triazol-l-il-fenil)-amida do ácido 5'ciclopropanocarbonil-amino)-2' -metil-bifenil-4-carboxílico4-[l,2,4]triazol-l-il-fenil)-amida do ácido 5'cicloexanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico4-(3-etil-2,6-dioxo-piperidin-3-il)-fenil]-amida do ácido 5'ciclopropanocarbonil-amino)-2' -metil-bifenil-4-carboxílicok(3-etil-2,6-dioxo-piperidin-3-il)-fenil]-amida do ácido 5'cicloexanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílicoácido [
4-dimetilaminometil-fenil)-amida do ácido 5'cicloexanocarbonil-amino)-2' -metil-bifenil-4-carboxílico4-dimetilaminometil-fenil)-amida do ácido 5'ciclopropanocarbonil-amino)-2' -metil-bifenil-4-carboxílico
2-piperidin-l-ilmetil-fenil)-amida do ácido 5'ciclopropanocarbonil-amino)-2' -metil-bifenil-4-carboxílico
3-dimetilaminometil-fenil)-amida do ácido 5'ciclopropanocarbonil-amino)-2' -metil-bifenil-4-carboxílico
4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-amida do ácido 5'cicloexanocarbonil-amino)-2' -metil-bifenil-4-carboxí Iico4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-amida do ácido 5'cicloexanocarbonil-amino)-2' -metil-bifenil-4-carboxí Iico4-piperidin-l-ilmetil-fenil)-amida do ácido 5'ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico4-piperidin-l-ilmetil-fenil)-amida do ácido 5'ciclopropanocarbonil-amino)-2' -metil-bifenil-4-carboxílico4-pinOlidin-l-ilmetil-fenil)-amida do ácido 5'(ciclopropanocarbonil-amino)-2' -metil-bifenil-4-carboxílico
231 (4-isoxazol-5-il-fenil)-amida do ácido 5'-(cicloexanocarbonil-amino)-2' -metil-bifenil-4-carboxílico
232 (4-hidroximetil-fenil)-amida do ácido 5'-(cicloexanocarbonil-amino)-2' -metil-bifenil-4-carboxílico
233 [4'-(lH-indol-6-ilcarbamoil)-6-metil-bifenil-3-il]-amida doácido furan-2-carboxílico
234 (4' - {444-(propano-l-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil]-fenilcarbamoil} -6-trifluormetóxi-bifenil-3-il)-amida do (R)-piperidina-2-carboxílico,
235 [4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenil] -amida doácido 5'-(3-cicloexil-ureido)-2'-trifluormetóxi-bifenil-4-carboxílico
236 (41 - {4-[4-(propano-l-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil]-fenilcarbamoil} -6-trifluormetóxi-bifenil-3-il)-amida do ácido(S)-pirrolidina-2-carboxílico
237 {4-[4-(propano-1 -sulfonil)-piperazin-1 -ilmetil]-fenil}-amidado ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-trifluormetóxi-bifenil-4-carboxílico.
238 (4!-{4-[4-(propano-l-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil]-fenilcarbamoil} -6-trifluormetóxi-bifenil-3 -il)-amida do ácido(S)-piperidina-2-carboxílico.
239 {4'-[4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-trifluormetóxi-bifenil-3-il} -amida do ácido 4-metil-piperazin-l-carboxílico
240 [4-(4-dimetilsulfamoil-piperazin-l-ilmetil)-fenil] -amida doácido 5' -(2-metilamino-acetilamino)-2' -trifluorometóxi-bifenil-4-carboxílico
241 ácido (S)-2- {4'-[4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-trifluormetóxi-bifenil-3-ilcarbamoil}-azetidina-1 -carboxílico
242 {442-(1,1 -dioxo-1 lambda* 6* -tiomorfolin-4-il)-etil] -fenil} -amida do ácido 5'-(cicloexanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
243 [4-(4-propano-1 -sulfonil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-amida doácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
244 [4-( 1,1 -dioxo-11 ambda* 6* -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amidado ácido 2' -metóxi-5'-(4-morfolin-4-il-fenilsulfamoil)-bifenil-4-carboxílico
245 [4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida doácido 2,-metóxi-5'-(4-morfolin-4-il-fenilsulfamoil) bifenil-4-carboxílico
246 [4-(4-propano-2-sulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenil] -amida doácido 2'-metóxi-5'-(4-morfolin-4-il-fenilsulfamoil)-bifenil-4-carboxílico
247 [4-(4-dimetilsulfamoil-piperazin-l-ilmetil)-fenil] -amida doácido 2'-metóxi-5'-(4-morfolin-4-il-fenilsulfamoil)-bifenil-4-carboxílico
248 [4-(4-propano-1 -sulfonil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-amida doácido 2' -metóxi-5' -(4-morfolin-4-il-fenilsulfamoil)-bifenil-4-carboxílico
249 [4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenil] -amida do ácido T-cloro-5'-(cicloexanocarbonil-amino)-bifenil-4-carboxílico
250 {6-cloro-4' 44-(4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenilcarbamoil] -bifenil-3 -il} -amida do ácido (R)-pirrolidina-2-carboxílico
251 {6-cloro-4'-[4-(4-(propano-l-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil)fenilcarbamoil]-bifenil-3-il} -amida do ácido (R)-piperidina-2-carboxílico
252 [4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil) -fenil]-amida doácido 2'-cloro-5'-(2-metilamino-acetilamino)-bifenil-4-carboxílico
253 {4-[4-(propano-lsulfonil)-piperazin-l-ilmetil]-fenil} -amida doácido 2'-cloro-5'-(3-cicloexil-ureido)-bifenil-4-carboxílico
254 {4-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1 -ilmetil]-fenil} -amidado ácido 2'-cloro-5,-(3-cicloexil-ureido)-bifenil-4-carboxílico
255 [4-(4dimetilsulfamoil-piperazin-l-ilmetil]-fenil}-amida doácido 2'-cloro-5'-(3-cicloexil-ureido)-bifenil-4-carboxílico
256 4'- {[4-(4-metanossulfonil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-amida}3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-trifluormetóxi-bifenil-3,4' -dicarboxílico
257 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-({4-[4-(propano-l-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil]-fenil}-amida) do ácido 6-metóxi-bifenil-3,4'-dicarboxílico
258 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4' -({4-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil] -fenil} -amida) do ácido 6-metóxi-bifenil-3,4'-dicarboxílico
259 4'- {[4-(4-dimetilsulfamoil-piperazin-1 - ilmetil)-fenil]-amida}3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metóxi-bifenil-3,4'-dicarboxí Iico
260 3-[(2-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4' -({4-[4-(propano-l-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil]-fenil} -amida) do ácido 6-metóxi-bifenil-3,4'-dicarboxílico
261 3-{[4-(4-(l,l -dioxo-1 lambda* 6 * -tiomorfolin-4-il)-fenil] -amida} 4'-{[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-amida} do ácido6-metóxi-bifenil-3,4'-dicarboxílico262 4'- {[4-(1,1 -dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 4' {[4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenil] -amida} do ácido 6-metóxi-bifenil-3,4'-dicarboxílico
263 4'-({4-[4-(butano-1 -sulfonil)piperazin-1 -ilmetil]-fenil} -amida)3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-cloro-bifenil-3,4'-dicarboxílico
264 3-[(3-flúor-4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-({4-[4-(propano-1 -sulfonil)-piperazin-l-ilmetil] fenil}-amida) do ácido 6-cloro-bifenil-3,4'-dicarboxílico
265 3- {[4-(4-metanossulfonil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-amida} 4'-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-cloro-bifenil-3,4'-dicarboxílico
e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados poranalogia aos métodos conhecidos. Por exemplo, eles podem ser preparadospelas seguintes reações:
<formula>formula see original document page 59</formula>
Esquema (1)
<formula>formula see original document page 59</formula>
Esquema (2)
em que R2, R3, η e m são da forma definida anteriormente, etanto X quanto Y são, respectivamente, -A-R1 ou -B-R4, em que A, B, R1 e R4são da forma definida anteriormente, ou X e Y representam grupos quepodem adicionalmente reagir por técnicas padrão para produzir as frações -A-Ri ou -B-R4, por exemplo grupos amino ou grupos ácidos carbocíclicos.
As reações de acoplamento apresentadas nos esquemas (1) e(2) podem ser afetadas por métodos conhecidos, por exemplo carbonato decésio e catalisador de paládio em DMF aquoso em refluxo. Os materiais departida usados nos esquemas (1) e (2) sãos compostos conhecidos ou podemser preparados por analogia aos métodos conhecidos.
Métodos para converter as frações XeY nas frações -A-R1 e -B-R4, e para converter frações -A-Rj e -B-R4 em outras frações apresentadasnas definições de -A-Rj e -B-R4, são conhecidos pelos versados na tecnologia.
A título de exemplo, algumas técnicas representativas são apresentadas aseguir.
Exemplos de reação de acoplamento de Suzuki.
<formula>formula see original document page 60</formula>
Os brometos de arila e ácidos/ésteres borônicos anteriorespodem ser acoplados mediante condições padrão (carbonato de césio ecatalisador de paládio em DME aquoso em refluxo) para fornecer inúmerosnúcleos bifenílicos diversos. Estes podem ter duas funcionalidades carbonila,duas funcionalidades amino ou uma de ambos os tipos. Alguns produtosdestas reações são apresentados a seguir (com o propósito de simplificação,um substituinte no anel aromático é apresentado tanto como "C" quanto "N" eos substituintes R2 e R3 são simplesmente apresentados como R').
<formula>formula see original document page 61</formula>
Pelo uso cuidadoso de monômeros, isto é, ésteres em funçãode ácidos e grupos nitro em função de aminas protegidas pode-se ver quegrupos amida e amida reversos podem ser colocados seletivamente em ambasas extremidades do núcleo bifenílico. As reações de acoplamento de amidainiciais podem ser realizadas pela reação de aminas com cloretos ácidos, oupela reação com ácidos carboxílicos e um reagente de acoplamento adequado,por exemplo, HBTU ou EDAC/HOBT. Subseqüente a isto dependendo dasegunda funcionalidade a ser convertida na segunda amida, uma hidrólise deum éster, uma desproteção de uma amida protegida, ou uma hidrogenação deum grupo nitro fornecerá então intermediários que são prontamente acopladosda forma descrita anteriormente para dar os compostos finais apresentados aseguir.
<formula>formula see original document page 62</formula>
Análogos em que uma das amidas foi substituída por umaestrutura de anel podem ser preparados, por exemplo, por meio dedesidratação de uma amida primária em uma nitrila. Adaptação adequada donitrila fornece compostos com anéis heteroaromáticos, por exemplo, 1,2,4-oxadiazóis ou 1,2,4-triazóis. A substituição da amida por grupos arila,carbociclila e heterociclila pode ser realizada por analogia.<formula>formula see original document page 63</formula>
Em alguns análogos um dos grupos amida é reduzido aoamina. Estes compostos podem ser preparados por meio de redução de umácido, normalmente com um reagente organometálico, tal como boroidreto delítio, depois da oxidação ao aldeído com dióxido de manganês e entãosubseqüente aminação redutiva. Esta etapa final é rotineiramente realizada napresença de um agente de redução brando, tal como tri(acetóxi) boroidreto desódio:<formula>formula see original document page 64</formula>
Da forma explicada anteriormente, os compostos da invençãosão ativos contra vírus da hepatite C. A presente invenção desta forma forneceum método para tratar um paciente que sofre ou é suscetível a uma infecçãode hepatite C, cujo método compreende administrar ao dito paciente umaquantidade eficaz de um derivado de bifenila de fórmula (I), da formadefinida anteriormente, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Também fornecido é um método para aliviar ou reduzir a incidência de umainfecção de hepatite C em um paciente, cujo método compreende administrar aodito paciente uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), da formadefinida anteriormente, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
A presente invenção adicionalmente fornece um derivado debifenila de fórmula (I), da forma definida anteriormente, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento do corpo humano ouanimal.
Acredita-se que compostos de fórmula (I) também sãoinéditos. A presente invenção desta forma também fornece um derivado debifenila de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Ainda adicionalmente, a presente invenção fornece umacomposição farmacêutica compreendendo um derivado de bifenila de fórmula(I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um diluente ouveículo farmaceuticamente aceitável. A dita composição farmacêuticatipicamente contém até 85 % em peso de um composto da invenção. Maistipicamente, ela contém até 50 % em peso de um composto da invenção.
Composições farmacêuticas preferidas são estéreis e pirogênio. Adicionalmente,as composições farmacêuticas da invenção tipicamente contêm um composto dainvenção que é um isômero ótico substancialmente puro.
Os compostos da invenção podem ser administrados em umavariedade de formas de dosagem. Assim, eles podem ser administradosoralmente, por exemplo, na forma de comprimidos, trociscos, pastilhas,suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersáveis. Os compostosda invenção também podem ser administrados parenteralmente, sejasubcutânea, intravenosa, intramuscular, intraesternal, transdermicamente oupor técnicas de infusão. Os compostos também podem ser administrados naforma de supositórios.
Os compostos da invenção são tipicamente formulados paraadministração com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Porexemplo, formas orais sólidas contêm, juntamente com o composto ativo,diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, celulose, amido de milhoou amido de batata; lubrificantes, por exemplo sílica, talco, ácido esteárico,estearato de magnésio ou cálcio, e/ou polietileno glicóis; agentes aglutinantes;por exemplo amidos, gomas arábicas, gelatina, metilcelulose,carboximetilcelulose ou polivinil pirrolidona; agentes de desagregação, porexemplo amido, ácido algínico, alginatos ou amido glicolato de sódio;misturas efervescentes; corantes; edulcorantes; agentes umectantes, tais comolecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; e, em geral, substâncias atóxicas efarmacologicamente inativas usadas em formulações farmacêuticas. Taispreparações farmacêuticas podem ser produzidas de maneira conhecida, porexemplo, por meio de processos de mistura, granulação, compressão,revestimento de açúcar ou revestimento de filme.
Dispersões líquidas para administração oral podem serxaropes, emulsões e suspensões. Os xaropes podem conter como veículos, porexemplo, sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manitol e/ou sorbitol.
Suspensões e emulsões podem conter como veículo, porexemplo, uma goma natural, ágar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose,carboximetilcelulose, ou álcool polivinílico. A suspensão ou soluções parainjeção intramuscular podem conter, juntamente com o composto ativo, umveículo farmaceuticamente aceitável, por exemplo, água estéril, óleo de oliva,oleato de etila, glicóis, por exemplo, propileno glicol e, se desejado, umaquantidade adequada de cloridrato de lidocaína.
Soluções para injeção ou infusão podem conter como veículo,por exemplo, água estéril ou preferivelmente elas podem ser na forma desoluções salinas estéreis, aquosas, isotônicas.
Compostos da presente invenção podem ser usados emconjunto com agentes antivirais conhecidos. Agentes antivirais conhecidospreferidos relacionados a este são interferon e ribavirina, que são conhecidospara o tratamento de hepatite C (Clinicai Microbiology Reviews, Jan. 2000,67-82). O dito medicamento, desta forma, tipicamente adicionalmentecompreende interferon e/ou ribavirina. Adicionalmente, a presente invençãofornece uma composição farmacêutica compreendendo:
(a) um derivado de bifenila da fórmula (I), da forma definidaanteriormente, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
(b) interferon e/ou ribavirina; e
(c) um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Também é fornecido um produto compreendendo:
(a) um derivado de bifenila da fórmula (I), da forma definidaanteriormente, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e(b) interferon e/ou ribavirina,
para uso separado, simultâneo ou seqüencial no tratamento docorpo humano ou animal.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto dainvenção é administrada a um paciente. Uma dose típica é de cerca de 0,01 a100 mg por kg de peso corporal, de acordo com a atividade do compostoespecífico, a idade, peso e condições do sujeito a ser tratado, o tipo eseveridade da doença e a freqüência e via de administração. Preferivelmente,níveis de dosagem diária são de 0,05 a 16 mg por kg de peso corporal, maispreferivelmente, de 0,05 a 1,25 mg por kg de peso corporal.
não limitam a invenção de nenhuma maneira. Com relação a isto, éimportante entender que o ensaio particular usado na seção dos exemplos éprojetado para fornecer uma indicação da atividade anti-hepatite C. Existemmuitos ensaios disponíveis para determinar tal atividade, e um resultadonegativo em qualquer ensaio particular desta forma não é determinativo.
Os seguintes exemplos ilustram a invenção. Entretanto, eles
EXEMPLOS
<formula>formula see original document page 67</formula>Intermediário 1
éster 4'-etílico do ácido 6-metil-bifenil-3, 4'-dicarboxílico
Uma mistura de ácido 3-bromo-4-metil benzóico (7,50 g),ácido 4-(etoxicarbonilfenil) borônico (6,82 g), carbonato de césio (11,34 g) etetraquis(trifenilfosfina) paládio (O), 5 % em mol (2,01 g) foi aquecida arefluxo em nitrogênio em DME (150 mL) por 18 horas. A mistura de reaçãofoi então resfriada para temperatura ambiente e filtrada. O filtrado resultantefoi então evaporado e purificado em sílica gel, eluindo com 0-30 % 20:8:1CH2Ci2 / EtOH / NH3 em CH2Ci2 deu o composto título na forma de umsólido branco 2,5 g.
Intermediário 2
éster etílico do ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico
Ester 4'-etílico do ácido 6-metil-bifenil-3, 4'-dicarboxílico(3,54 g) em tolueno (70 mL) foi tratado com cloreto de oxalila (4 mL)seguido por DMF (3 gotas). A reação foi agitada a temperatura ambiente por2 horas e então evaporada até secura. O resíduo resultante foi re-dissolvidoem tolueno (30 mL) e evaporado até secura duas vezes para produzir o cloretoácido.
Uma solução de trietilamina (0,25 g) em diclorometano (5 mL)foi adicionada a 4-morfolin-4-il-fenilamina (0,44 g). Então uma solução docloreto ácido anterior (0,75 g) em diclorometano (7 mL) foi adicionada e amistura de reação agitada por 18 horas. A mistura foi então dividida entre HClIM e diclorometano. Os extratos secos foram evaporados dando um sólidoincolor, usado sem purificação adicional na próxima etapa sintética
Intermediário 3
ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico
Ester etílico do ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico (0,89 g) em THF (10 mL) e NaOH 0,5M (15m) foi aquecido a 100 0C por 3 horas então resfriado para temperaturaambiente. THF foi evaporado e o resíduo extraído com diclorometano. Acamada aquosa foi acidificada a pH 1 e um sólido cinza precipitou que foicoletado por filtração e seco (0,74 g).
RMN 1H (DMSO, δ) 2,33 (s, 3H) 3,26 (br s, 4H) 3,87 (br s,4H) 7,26 (br d, 2H) 7,50 (d, 1H) 7,58 (d, 2H) 7,75 (d, 2H) 7,89 (s, 1H) 7,94(d, 1H) 8,06 (d, 2H) 10,23 (s, 1H) 20
Exemplo 1
4'-[(3-bromo-fenil)-amida] -[(4 morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3, 4'-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 69</formula>
Acido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico (intermediário 3) (54 mg), EDAC.HC1 (25 mg), HOBT-H2O (17mg) e N-metilmorfolina (26 mg) foram agitados em DMF (1 mL). A misturafoi então tratada com 3-bromo-fenilamina (22 mg) e toda a mistura de reaçãofoi agitada a 20 0C durante toda a noite. A mistura de reação foi evaporada atésecura. O resíduo foi re-dissolvido em acetonitrila (0,5 mL) e água (3 mL) foiadicionada. O sólido marrom resultante foi filtrado e seco (55 mg).
RMN 1H (DMSO, δ) 2,35 (s, 3H) 3,10-3,06 (m, 4H) 3,73-3,77(m, 4H) 6,95 (d, 2H) 7,33-7,39 (m, 2H) 7,50 (d, 1H) 7,62-7,66 (m, 4H) 7,81(dd, 1H) 7,89 (s, 1H) 7,93 (d, 1H) 8,09 (d, 2H) 8,17 (s, 1H) 10,08 (s, 1H)10,49 (s, 1H)
LC-MS ES+ = 570
Exemplos 2 a 8 foram preparados de uma maneira análoga aoexemplo 1 usando intermediário 3:
Exemplo 2
4'-[(6-metóxi-piridin-3-il)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
RMN 1H (DMSO, δ) 2,35 (s, 3H) 3,06-3,10 (m, 4H) 3,77-3,73(m, 4H) 3,86 (s, 3H) 6,88 (d, 1H) 6,95 (d, 2H) 7,50 (d, 1H) 7,61-7,66 (m, 4H)7,89 (s, 1Η) 7,93 (d, 1H) 8,09 (d, 3H) 8,57 (d, 1H) 10,09 (s, 1H) 10,40 (s, 1H)LC-MS ES+ = 523
Exemplo 3
4'-(3-metil-benzilamida) 3-[(4-morfolin-20 4-il-fenil)-amida]do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílicoExemplo 4
4'-[(3-metil-butil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] doácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
RMN 1H (DMSO, δ) 0,93 (d, 6H) 1,47 (dt, 2H) 1,66 (septet,1H) 2,32 (s, 3H) 3,08 (m, 4H) 3,34 (m,2H) 3,75 (m, 4H) 6,94 (d, 2H) 7,46-7,51 (m, 3H) 7,63 (d, 2H) 7,86-7,97 (m, 4H) 8,51 (t, 1H) 10,06 (s, 1H)LC-MS ES+ = 486
Exemplo 5
4'-(3-flúor-benzilamida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] doácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 6
3 - [(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'- [(2-piperidin-1 -il-etil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílicoExemplo 7
4'-[(4-bromo-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida]do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 8
4'-[(3-benzilóxi-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida]do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 9
3- {[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propil]-amida} 4'-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Este composto foi preparado por métodos análogos aointermediário 1.Exemplos 10-16 foram preparados de uma maneira análoga ao
exemplo 1.
Exemplo 10
3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 4'-(3-trifluormetil-b enzilamida)6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
RMN 1H (DMSO, δ) 2,33 (s, 3H) 3,06-3,1 (m, 4H) 3,73-3,77(m, 4H) 4,61 (d, 2H) 6,94 (d, 2H) 7,48 (d, 1H) 7,60 (d, 1H) 7,63-7,67 (m, 5H)7,71 (s, 1H) 7,86 (m, 1H) 7,91 (dd, 1H) 8,03 (d, 2H) 8,25 (m, 1H) 9,27(t, 1H)10,08 (s, 1H)
LC-MS ES+ = 574
Exemplo 11
3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(2-tiofen-2-il-etil)-amida]do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 12
4'- [(1 H-indazol-6-il)-amida] 3 - [(4-morfolin-4-il-fenil)-amida]do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 13
4'-{[2-(3H-imidazol-4-il)-etil]-amida} 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 14
4'- [(5 -metil-furan-2-ilmetil)-amida] 3 - [(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 15
(4-morfolin-4-ilfenil) -amida do ácido 6-metil-4'-(pirrolidina-l-carbonil)-bifenil-3-carboxílico
Exemplo 16
4'-benzo[l ,3]dioxol-5-ilamida 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 173-ciclopropilamida 4'-[(4-morfolin-4-ilfenil)-amida] do ácido6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Este composto foi preparado por métodos análogos usandointermediário 1.
Exemplo 18
[6-metil-4'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-3-il]-amida do ácidofuran-2-carboxílico
Este composto foi preparado por métodos análogos usandointermediário 23
Exemplos 19-59 foram preparados de uma maneira análoga aoexemplo 1,
Exemplo 19
4'- [(3 -benzoil-fenil)-amida] 3 - [(4-morfolin-4-il-fenil)-amida]do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 20
4'-(4-morfolin-4-il-benzilamida) 3 [(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 21
4'-[(3-butilsulfamoil-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 22
4'-[(3,4-dicloro-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida]do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 23
3 - [(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'- [(3 -trifluormetil-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 24
4'-[(4-ciano-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] doácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílicoExemplo 25
3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(3-trifluormetóxi-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 26
3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(3-trifluormetóxi-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 27
3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(3-trifluormetóxi-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 28
4'-[(4-isoxazol-5-il-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
RMN 1H (DMSO, δ) 2,36 (s, 3H) 3,06-3,1 (m, 4H) 3,73-3,77(m, 4H) 6,96-6,98 (m, 3H) 7,50 (d, 2H) 7,64 (d, 4H) 7,92 (dd, 4H) 8,11 (d,2H, d) 8,65 (d, 1H, d) 10,1 (s, 1H) 10,61 (s, 1H)
LC-MS ES+ = 559
Exemplo 29
4'-[(4-metilsulfamoil-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
RMN 1H (DMSO, δ) 2,49 (s, 3H) 2,57 (d, 3H) 3,20-3,24 (m,4H) 3,87- 3,91 (m, 4H) 7,09 (d, 2H) 7,52 (q, 1H) 7,64 (d, 1H) 7,78 (d, 4H)7,93 (d, 2H) 8,03-8,08 (m, 2H) 8,22 (dd, 4H) 10,23 (s, 1H) 10,86 (s, 1H)LC-MS ES+ = 585
Exemplo 30
4'- [(4-bromo-3 -cloro-fenil)-amida] 3 - [(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 31
4'-{[3-(1 -hidróxi-etil)-fenil]-amida} 3- [(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílicoExemplo 32
éster etílico do ácido 3- {[2'-metil-5'-(4-morfòlin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carbonil]-amino} - benzóicoExemplo 33
4'-[(3-metóxi-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida]do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 34
4'-[(3,4-dimetóxi-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 35
4'-({2-[(cicloexil-metil-amino)-metil]- fenil}-amida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 36
3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-piridin-3-ilamida do ácido6-metil-bifenil-3,41 -dicarboxílico
Exemplo 37
4'-[4-(2,3-Dicloro-fenil)-piperazina-1 -carbonil]-6-metil-bifenil-3 -carboxílico (4-morfolin-4-il-fenil)-amida
Exemplo 38
3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(2-trifluormetil-lH-benzoimidazol-5-il)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
RMN 1H (DMSO, δ) 2,36 (s, 3H) 3,06-3,1 (m, 4H) 3,73-3,77(m, 4H) 6,95 (d, 2H) 7,50 (d, 1H) 7,62-7,66 (m, 4H) 7,74 (s, 2H) 7,90 (d, 1H)7,95 (d, 1H) 8,12 (d, 2H) 8,39 (s, 1H) 10,1 (s, 1H) 10,52 (s, 1H) 13,85 (br s,1H)
LC-MS ES+ = 600
Exemplo 39
4'-[(4-cianometil-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílicoExemplo 40
3 - [(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'- [(tiofen-3 -ilmetil)-amida]do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 41
3 - [(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-(3 -trifluormetóxi-benzilamida) do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 42
4'-(4-cloro-3 -trifluormetil-benzilamida) 3 - [(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 43
4'-(3 -cloro-4-metil-benzilamida) 3 - [(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 44
4'-[(lH-indol-6-il)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] doácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
RMN 1H (DMSO, δ) 2,36 (s, 3H) 3,06-3,08 (m, 4H) 3,73-3,77(m, 4H) 6,40 (br s, 1H) 6,95 (d, 2H) 7,31-7,35 (m, 2H) 7,50 (d, 2H) 7,60-7,66(m, 4H) 7,90-7,97 (m, 2H) 8,09-8,13 (m, 3H) 10,1 (s, 1H) 10,27 (s, 1H) 11,1(s, 1H)
LC-MS ES+ = 53
Exemplo 45
4'-[(lH-indol-5-il)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] doácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 46
4'-benzotiazol-6-ilamida 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] doácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 47
éster terc butílico do ácido [3 -({[2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carbonil]-amino} - metil)-benzil]-carbâmicoExemplo 48
4'-[(lH-indol-7-il)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] doácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílicoExemplo 49
4'-[2-(2-hidroximetil-fenilsulfanil)- benzilamida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílicoExemplo 50
4'- {[4-( 1,1 -dioxo-1 lambda* 6* -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amida} 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílicoExemplo 51
4'-{[(S)-l-hidroximetil-2-(lH-indol-3-il)-etil]-amida} 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílicoExemplo 52
4'-(3-bromo-benzilamida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] doácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílicoExemplo 53
4'-[(4-amino-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] doácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílicoExemplo 54
4'-[(4-metilsulfamoilmetil-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílicoExemplo 55
4 - [(5 -bromo-1 H-indol-7-il)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílicoExemplo 56
3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-{ [4-(lH-pirazol-3-il)-fenil]-amida} do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílicoExemplo 574'-(3-cloro-2-flúor-benzilamida) 3-[(4-15 morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 58
3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'- {[4-(piperidina-1 -carbonil)-fenil] -amida} do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 59
4'-[(lH-indol-5-il)-amida] 3-[(4-morfolin-4-ilfenil)-amida] doácido bifenil-3,4'-dicarboxílico
Núcleo 2
Intermediário 4
éster 4'-etílico do ácido bifenil-3,4'-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 77</formula>
Uma mistura de ácido 3-bromo-benzóico (4,02 g) e ácido 4-etoxicarbonil-fenil borônico (3,88 g) em DME (100 mL) contendo carbonatode césio (6,5 g) e tetraquis(trifenilfosfina) paládio (O) (1,15 g) foi aquecida arefluxo por 24 horas. A mistura resfriada foi então filtrada através de celite eevaporada dando o composto título bruto na forma de um sólido branco quefoi usado sem purificação na próxima etapa sintética.
Intermediário 5éster etílico do ácido 3'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico
Ester 4'-etílico do ácido bifenil-3, 4'-dicarboxílico (660 mg)em tolueno (10 mL) foi tratado com cloreto de oxalila (1 mL) seguido porDMF (2 gotas). A reação foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas eentão evaporada até secura. O resíduo resultante foi re-dissolvido em tolueno(30 mL) e evaporado até secura duas vezes para produzir o cloreto ácido.
Uma solução de trietilamina (494 mg) em diclorometano (10mL) foi adicionada a 4-morfolin-4-il-fenilamina (435 mg). Então uma soluçãodo cloreto ácido anterior em diclorometano (7 mL) foi adicionada e a misturade reação agitada por 18 horas. A mistura foi então dividida entre HCl IM ediclorometano. Os extratos secos foram evaporados dando um sólido incolor,usado sem purificação adicional na próxima etapa sintética
Intermediário 6
ácido 3'-(4-Morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico
Ester etílico do ácido 3'-(4-Morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico (850 mg) em THF (12 mL) e NaOH IM (25 mL) foiaquecido a 100 0C por 3 horas então resfriado para temperatura ambiente.THF foi evaporado e o resíduo extraído com diclorometano. A camada aquosafoi acidificada a pH 1 e um sólido cinza precipitou que foi coletado porfiltração e seco (793 mg)
Exemplo 60
4'-[(lH-indol-6-il)-amida] 3-[(4-morfolin-4-ilfenil)-amida] do ácido bifenil-3,4'-dicarboxílico ácido
Acido 3'-(4-Morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico(30 mg) (Intermediário 6), EDAC.HC1 (14 mg), HOBT-H2O (10 mg) e N-metilmorfolina (15 mg) foram agitados em DMF (0,5 mL). A mistura foientão tratada com lH-indol-6-ilamina (10 mg) e toda a mistura de reação foiagitada a 20 0C durante toda a noite. A mistura de reação foi diluída com águae o sólido coletado por filtração. Este foi então recristalizado a partir de 3:1EtOHiH2O a 140 0C (em microondas) dando o composto título na forma deum sólido branco amarelado (5 mg).
RMN 1H (DMSO, δ) 3,10 (t, 4H) 3,76 (t, 4H) 6,41 (s, 1H) 6,98(d, 2H) 7,31-7,35 (m, 2H) 7,51 (m, 1H) 7,63-7,72 (m, 3H) 7,95-8,00 (m, 4H)8,13-8,17 (m, 3H) 8,32-8,35 (m, 1H) 10,24 (s, 1H) 10,26 (s, 1H) 11,10 (s, 1H)
LC-MS ES+ = 517,
Exemplo 61
4'-[(3-acetilamino-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Este composto foi preparado de uma maneira análoga aoexemplo 1.
Exemplos 62 a 66 foram preparados a partir de intermediáriosgerados da reação de acoplamento F4 e são preparados de uma maneiraanáloga ao exemplo 1.
Exemplo 62
3-[(3-metóxi-fenil)-amida] 4'-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] doácido 2' -metil-bifenil-3,4'-dicarboxíIico
Exemplo 63
3 - [(1 H-indazol-6-il)-amida] 4'-[(4-15 morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 2'-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico ácido
Exemplo 64
3 - [(3 -bromo-fenil)-amida] 4' - [(4-morfolin-4-il-fenil)-amida]do ácido 2'-metil-bifenil-3,4'-dicarboxí Iico
Exemplo 65
3-[(4-isoxazol-5-il-fenil)-amida] 4'-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 2'-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 66
3-(3-cloro-benzilamida) 4'-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] doácido 2'-metil-bifenil-3,4'-dicarboxíIicoExemplos 67 a 84 foram preparados de uma maneira análogaao exemplo 1.
Exemplo 67
4'-[(lH-indazol-6-il)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida]do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 68
(3-trifluormetóxi-fenil)-amida do ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 69
3 - [(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'- [(3 -tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 70
4'- [(4-dimetilcarbamoil-fenil)-amida] 3 - [(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 71
4'-{[4-(3-etil-6-hidróxi-2-oxo-piperidin-3-il)-fenil]-amida} 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 72
4'- [(3 -acetilamino-fenil)-amida] 3 - [(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílicoExemplo 73
3 - [(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'- [(4-piperidin-1 -ilmetil-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 74
4'-[(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 75
3 - [(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'- [(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílicoExemplo 76
4'-({4-[(metil-propil-amino)-metil]-fenil}-amida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 77
4'-[(3-acetilamino-4-metil-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico ácido
Exemplo 78
4'- [(3 -metanossulfonilamino-fenil)-amida] 3 - [(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 79
3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(2-oxo-2,3-diidro-lH-benzoimidazol-5-il)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 80
3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(2-piperidin-1 -ilmetil-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 81
4'-[(4-hidroximetil-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 82
3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'4(4-piperazin-l-ilmetil-fenil) -amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 83
4'-(3-cloro-benzilamida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] doácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 84
éster etílico do ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílicoNúcleo 3
<formula>formula see original document page 82</formula>
Intermediário 7
éster etílico do ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico
Ester etílico do ácido 5'-Amino-2'-metil-bifenil-4-carboxílico(2,15 g), ácido 4-morfolin-4-il benzóico (1,27 g), N-metilmorfolina (2,05mL), 1-hidroxibenzotriazol (826 mg) e cloridrato de l-etil-3-(3-(dimetilaminopropil)carbodiimida (1,17 g) em DMF seco (30 mL) foi agitadaa 20 0C por 18 horas. Então o DMF foi evaporado e o resíduo dividido entreágua e diclorometano. Os extratos secos foram evaporados e o resíduopurificado em sílica gel. Eluição com 1-2 % metanol em diclorometano deuum sólido incolor (2,4 g)
Intermediário 8
ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 82</formula>
Ester etílico do ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico (2,4 g) foi agitado em uma mistura deTHF (25 mL) e hidróxido de sódio IM (50 mL) a 100 0C por 4 horas. Amistura resfriou naturalmente e o THF foi evaporado. O resíduo foiacidificado e o precipitado incolor resultante coletado por filtração e seco(1,98 g).
Exemplos 85 e 86 foram preparados de uma maneira análogaao exemplo 87
Exemplo 85
(2-trifluormetil-lH-benzoimidazol-5-il)-amida do ácido T-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 86
(4-acetilamino-fenil)-amida do ácido 2'-metil-l-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 87
[4-(l,l-dioxo-l lambda* 6 *-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amida do ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico
Acido 2' -metil-5 '-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico (60 mg), 4-( 1,1-dioxo-1 lambda* 6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilamina (35 mg), N-metilmorfolina (0,035 mL), 1-hidroxibenzotriazol (20mg) e cloridrato de l-etil-3-(3-(dimetilaminopropil)carbodiimida (29 mg) emDMF seco (2 mL) foram agitados a 20 0C por 18 horas. Água foi entãoadicionada e o precipitado resultante coletado por filtração e seco (44 mg).
RMN 1H (DMSO, δ) 2,24 (s, 3H) 2,88 (m, 4H) 3,12 (m, 4H)3,27 (m, 4H) 3,66 (s, 2H) 3,76 (m, 4H) 6,95 (d, 2H) 7,28-7,7,42 (m, 3H) 7,52(d, 2H) 7,74-7,78 (m, 4H) 7,91 (d, 2H) 8,05 (d, 2H) 10,05 (s, 1H) 10,39 (s,1H).
LC-MS ES+ = 639,
Exemplo 88
3-bromobenzilamida do ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 89
3-metilbenzilamida do ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílicoExemplo 90
(4-bromo-3-cloro-fenil)-amida do ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílicoExemplo 91
(3-metóxi-fenil)-amida do ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico ácidoExemplo 92
3-trifluormetóxi-benzilamida do ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílicoExemplo 93
(lH-indol-6-il)-amida do ácido 2'-metil-5,-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílicoExemplo 94
3-clorobenzilamida do ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico
Exemplos 95 a 102 são preparados por um procedimento deaminação redutiva, por meio de um intermediário aldeído, gerado emprocedimentos análogos ao intermediário 42 e exemplo 197Exemplo 95
(4-morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 5'- {[l-hidroximetil-2-(3H-imidazol-4-il)-etilamino] -metil} -2' -metil-bifenil-4-carboxílicoExemplo 96
(4-morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-[(3-cloro-benzilamino)-metil]-6-metil-bifenil-3-carboxílicoExemplo 97
(4-morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-[(lH-Indazol-6-ilamino)-metil]-6-metil-bifenil-3-carboxílicoExemplo 98(4-morfolin-4-il-15 fenil)-amida do ácido 4'-ciclopropilaminometil-6-metil-bifenil-3-carboxílicoExemplo 99
ácido (S)-3 -hidróxi-2- {[2' -metil-5 '-(4-morfolin-4-il-
fenilcarbamoil)-bifenil-4-ilmetil] -amino} -propiônicoExemplo 100
(4-morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'- {[2-(3H-Imidazol-4-il)-etilamino] -metil} -6-metil-bifenil-3 -carboxílicoExemplo 101
(4-morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'- {[l-hidroximetil-2-(3H-imidazol-4-il)-etilamino]-metil) -6-metil-bifenil-3-carboxílicoExemplo 102
(4-morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-[(2-dimetilamino-etilamino)-metil]-6-metil-bifenil-3-carboxílico
Núcleo 4Intermediário 9
éster terc butílico do ácido (4-bromo-3-metil-fenil)-carbâmico
Uma solução de 4-bromo-3-metil anilina (500 mg) em metanol(20 mL) foi tratada com trietilamina (0,75 mL) e anidrido Boc (1,18 g) e foiagitada a 20°C por 18 horas. O solvente foi então evaporado e o resíduodividido entre água e diclorometano. Os extratos secos foram entãoevaporados dando o composto título na forma de um sólido marrom pálido(770 mg).
Intermediário 10
ácido 4'-terc-butoxicarbonilamino-2'-metil-bifenil-3-carboxílico
Uma mistura de éster terc butílico do ácido (4-bromo-3-metil-fenil)-carbâmico (765 mg), ácido 3-carboxifenil borônico (446 mg), carbonatode césio (875 mg) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio° (quantidade catalítica),em 1:2 DME aquoso (30 mL) foi aquecida a refluxo por 18 horas. A misturaentão resfriou naturalmente e foi então dividida entre HCl IM ediclorometano. O extratos secos foram então evaporados dando o compostotítulo na forma de uma espuma pálida (785 mg).
Intermediário 11
éster terc-butílico do ácido [2-metil-3'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-il]-carbâmico
Uma mistura de ácido 4'-terc-butoxicarbonilamino-2'-metil-bifenil-3-carboxílico (436 mg), 4-morfolin-4-il anilina (238 mg), trietilamina(0,55 mL) e hexafluorfosfato de O-benzotríazol-l-il-Ν,Ν,Ν',Ν1-tetrametilurônio (757 mg) em DMF seco (15 mL) foi agitada a 20°C por 18horas. Agua (50 mL) foi então adicionada e o precipitado incolor resultantefoi coletado por filtração e seco (680 mg)
Intermediário 12
(4-morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-amino-2'-metil-bifenil-3-carboxílico
Ester terc-butílico do ácido [2-metil-3'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-il]-carbâmico (670 mg) foi agitado em metanol (15mL) e HCl 5M (5 mL) a 20 0C por 2 dias. TLC indicou que a reação foiprogressivamente lenta e então a mistura foi aquecida a refluxo por 6 horas. Areação resfriou naturalmente e foi então basificada e extraída comdiclorometano. O extrato seco foi evaporado e o resíduo purificado em sílicagel. Eluição com diclorometano:etanol:0,880 amônia; 400:8:1 deu umaespuma incolor que cristalizou em repouso (354 mg).
Exemplos 103 a 112 foram preparados a partir deintermediários produzidos a partir de acoplamento A/B 1 e são sintetizados deuma maneira análoga ao exemplo 114.
Exemplo 113
(4-morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-3 -carboxílico
Este foi preparado de uma maneira análoga ao exemplo 114
Exemplo 114
[2-metil-3'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-il]-amida do ácidofuran-2-carboxílico
Uma solução de (4-morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-amino-2'-metil-bifenil-3-carboxílico (40 mg) e trietilamina(0,4 mL) em DMFseco (3 mL) foi tratada com cloreto de furan-2-carbonila (0,015 mL) e amistura agitada a 20 0C por 18 horas. A mistura foi então dividida entre águae diclorometano. O extrato seco foi então evaporado e o resíduo purificadoem sílica gel. Eluição com diclorometano:etanol:0,880 amônia; 400:8:1 deuum espuma incolor (46 mg).
RMN 1H (DMSO, δ) 2,28 (s, 3H) 3,09 (t, 4H) 3,74 (t, 4H) 6,74(m, 1H) 6,93 (d, 2H) 7,30-7,38 (m, 2H) 7,56-7,76 (m, 6H) 7,93-7,99 (m, 3H)10,12 (s, 1H) 10,24 (s, 1H).
Exemplos 115 e 116 foram preparados de uma maneiraanáloga ao exemplo 114Exemplo 115
(4-morfolin-4-ilfenil)-amida do ácido 4'-(2-metóxi-benzoilamino)-2' -metil-bifenil-3 -carboxílico
Exemplo 116
(4-morfolin-4-ilfenil)-amida do ácido 4'-(3-metóxi-benzoilamino)-2' -metil-bifenil-3 -carboxílico
Exemplos 117 a 119 foram preparados a partir deintermediários produzidos a partir de acoplamento A/Bl e são sintetizados deuma maneira análoga ao exemplo 114.
Núcleo 5
<formula>formula see original document page 88</formula>
Intermediário 13
éster 3-metílico do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Uma mistura de éster metílico do ácido 3-bromo-4-metil-benzóico (3 g), ácido 4-hidroxicarbonil-fenil borônico (2,21 g), carbonato decésio (4,26 g) e tetraquis(fenilfosfina)paládio° (quantidade catalítica), em 1:2DME aquoso (75 mL) foi aquecida a refluxo por 18 horas. A reação resfriadafoi então evaporada até secura e o resíduo purificado em sílica gel. Eluiçãocom diclorometano:etanol:0,880 amônia; 800:8:1 a 100:8:1 deu um sólidocristalino amarelo (3,4 g)
Intermediário 14
éster metílico do ácido 4'-[4-(l,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metilbifenil-3-carboxílico
Ester 3-metílico do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico(1,59 g) em tolueno (50 mL) foi tratado com cloreto de oxalila (8 mL) e DMF(6 gotas). A mistura foi agitada a 20 0C por 2 horas e então foi evaporada atésecura. O resíduo foi então dissolvido em diclorometano (50 mL) contendotrietilamina (0,85 mL) e foi tratado com 4-(l,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilamina (1,4 g). Esta mistura foi agitada a 20 0C por18 horas e foi então dividida entre hidróxido de sódio IM e diclorometano. Osextratos secos foram evaporados dando o composto título na forma de umaespuma incolor (2,72 g).
Intermediário 15
Acido 4'-[4-(l,l-dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metilbifenil-3-carboxílico
Éster metílico do ácido 4'-[4-( 1,1-Dioxo-llambda* 6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metilbifenil-3-carboxílico (1,09 g)foi aquecido a reflexo em hidróxido de sódio IM (20 mL) e THF (20 mL) por3 horas. A mistura então resfiiou naturalmente, e o THF evaporou. O resíduoaquoso foi extraído com diclorometano, e foi então acidificado. O sólidobranco resultante foi coletado por filtração e seco (950 mg).
Exemplo 120
4'- {[4-( 1,1 -dioxo-1 lambda* 6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido bifenil-3,4'-dicarboxílicoEste composto foi preparado por um método análogo ao
exemplo 121Exemplo 121
4'-ciclopropilamida 3- {[4-(l,l-dioxo-llambda* 6* -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amida} do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Ácido 4'-[4-( 1,1 -Dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metilbifenil-3-carboxílico (35 mg) N-metilmorfolina (0,01mL), 1-hidroxibenzotriazol (10 mg) ciclopropilamina (5 mg) e cloridrato del-etil-3-(3-(dimetilaminopropil)carbodiimida (14 mg) em DMF seco (0,5 mL)foram agitados a 20 0C por 18 horas. A mistura foi então adicionada a água (6mL) e depois de mais 15 minutos de agitação o sólido foi coletado porfiltração, lavado (água 2X1 mL e éter 2X1 mL) e seco dando o compostotítulo na forma de um sólido incolor (27 mg).
RMN 1H (DMSO, δ) 0,57-0,60 (m, 2H) 0,66-0,71 (m, 2H)2,31 (s, 3H) 2,88-3,00 (m, 5H) 3,13 (m,4H) 3,66 (s, 2H) 7,33 (d, 2H) 7,41-7,43 (m, 1H) 7,54-7,58 (d, 2H) 7,74-7,81 (m, 4H) 8,04 (d, 2H) 8,46 (d, 1H)10,34 (s, 1H).
LC-MS ES+ = 518
Exemplo 122
4'-{ [4-(l, 1 -dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(3-metil-butil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Este composto foi preparado por um método análogo ao
exemplo 121
Exemplo 123
3- {[4-( 1,1 -dioxo-11 ambda* 6* -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 4'-(3-flúor-benzilamida) do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
O seguinte composto foi preparado de uma maneira análoga aoexemplo 121 exceto que 3-fluorobenzilamina foi usada. O composto título foiisolado na forma de um sólido incolor (11 mg)RMN 1H (DMSO, δ) 2,33 (s, 3Η) 2,90 (m,4H) 3,12 (m,4H)3,66 (s, 2H) 4,51 (d, 2H) 7,05-7,19 (m, 4H) 7,32-7,48 (m, 3H) 7,58 (d, 2H)7,78-7,88 (m, 4H) 8,06 (d, 2H) 9,14 (t, 1H) 10,35 (s, 1H)
LC-MS ES+ = 586
Exemplos 124 a 128 foram preparados por um método análogoao exemplo 121
Exemplo 124
4'- {[4-( 1,1 -dioxo-1 lambda* 6* -tiomorfolin-30 4-ilmetil)-fenil] -amida} 3-[(tetraidro-furan-2-ilmetil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 125
4'- {[4-(l,l-dioxo-l lambda* 6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(2-piperidin-l-il-etil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 126
4'- {[4-( 1,1 -dioxo-1 lambda* 6* -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amida} 3-[(2-metóxi-etil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 127
4 - {[4-( 1,1 -dioxo-1 lambda* 6* -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amida} 3- {[2-(3H-imidazol-4-il)-etil]-amida} do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 128
[4- (1,1 -dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amidado ácido 2' -metil-5'-(4-pirrolidin-1 -il-piperidina-1 -carbonil)-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 129
bis-[4-(l, 1 -dioxo-1 lambda* 6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
O seguinte composto foi preparado de uma maneira análoga aoexemplo 123 exceto que 4-(l,l-dioxo-llambda* 6 *-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilamina foi usada. O composto título foi isolado na forma de um sólidoincolor (21 mg).
RMN 1H (DMSO, δ) 2,36 (s, 3H) 2,88 (m, 8H) 3,12 (m, 8H)3,65 (m, 4H) 7,30-7,35 (m, 4H) 7,55 (d, 1H) 7,61 (d, 2H) 7,75-7,82 (m, 4H)7,92-7,95 (m, 2H) 8,08 (d, 2H) 10,28 (s, 1H) 10,38 (s,lH).LC-MS ES+ = 701
Exemplo 130
3 - [(4-dimetilamino-fenil)-amida] 4'- {[4-3 0 (1,1 -dioxo-1 lambda* 6 * -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Este composto foi preparado por um método análogo aoexemplo 121
Exemplo 131
[4,-(1,1-dioxo-1 lambda* 6 *-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amida do ácido 4'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2' -metil-bifenil-3 -carboxílico
Este composto foi preparado a partir de intermediários geradosa partir do acoplamento A/B 1 e sintetizados de uma maneira análoga aoexemplo 114,
Núcleo 6<formula>formula see original document page 93</formula>
Intermediário 16
ácido 5 '-terc-butoxicarbonilamino-2' -metil-bifenil-4-carboxíIico
Ester etílico do ácido 5'-terc-butoxicarbonilamino-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (6,3 g) foi agitado em etanol (75 mL) e hidróxido desódio IM (30 mL) a 20 0C por 18 horas. A mistura foi então acidificada e oetanol evaporado. O sólido bege pálido assim formado foi coletado porfiltração e seco (4,26 g)
Intermediário 17
éster terc butílico do ácido {4'-[4-(l,I-Dioxo- 1 lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3-il}-carbâmico
Uma mistura de ácido 5'-terc-butoxicarbomlamino-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (500 mg), 4-(l,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilamina (367 mg), trietilamina (0,64 mL) e hexafluorfosfato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametilurônio (869 mg) em DMF seco (20 mL)foi agitada a 20 0C por 18 horas. A mistura foi então dividida entre água ediclorometano. Os extratos secos foram evaporados e o resíduo purificado emsílica gel. Eluição com acetato de etila:petrol; 1:1 removeu impurezas de altoRf e adicionalmente eluição com acetato de etila deu o composto título naforma de um sólido amarelo pálido (693 mg).Intermediário 18
[4-(l,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-amino-2' -metil-bifenil-4-carboxílico
Uma solução de éster terc butílico do ácido {4'-[4-(l,l-dioxo-1 lambda* 6 * -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil] -6-metil-bifenil-3 -il} -carbâmico (685 mg) em etanol (25 mL) e HCl 6M (25 mL) foi agitada a 20 0Cpor 18 horas. A mistura foi então basificada e o etanol evaporado. O sólidoincolor assim formado foi coletado por filtração e seco (434 mg).
Exemplo 132
[4-( 1,1 -dioxo-11 ambda* 6* -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amidado ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico ácido(Via A). Uma mistura de 4-(l,l-dioxollambda*6*morfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-amino-2'-metil-bifenil-4-carboxílico [(Intermediário 13)(50 mg) e trietilamina (11 mg) em diclorometano seco (1 mL) foi tratado comcloreto de ciclopropanocarbonila (12 mg) com agitação por 2 horas. A misturafoi então dividida entre água e diclorometano. Os extratos secos foram entãoevaporados dando o composto título na forma de um sólido incolor (44 mg)
RMN 1H (DMSO, δ) 0,77-.80 (m, 4H) 1,74-1,79 (m, 1H) 2,20(s, 3H) 2,88 (m, 4H) 3,11 (m, 4H) 3,65 (s, 2H) 7,24 (d, 1H) 7,33 (d, 2H) 7,48-7,55 (m, 4H) 7,77 (d, 2H) 8,02 (d, 2H) 10,22 (s, 1H) 10,32 (s, 1H).
LC-MS ES+= 518,
Exemplos 133 a 135 foram preparados a partir deintermediários gerados a partir do acoplamento A/Bl e sintetizados de umamaneira análoga ao exemplo 114,
Exemplo l33
{3'-[4-(l,l -dioxo-1 lambda* 6* -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-2-metil-bifenil-4-il} -amida do ácido furan-2-carboxílico
Exemplo 134
{4-( 1,1-dioxo-1 lambda* 6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]amida do ácido 4'-(2-metóxi-benzoilamino)-2'-metil-bifenil-3-carboxílico
Exemplo 135
3 - {[4-( 1,1 -dioxo-11 ambda* 6 * -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amida} 4'-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 2'-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplos 136 a 148 foram preparados por um método análogoao exemplo 121
Exemplo 136
4'- {[3-(l, 1 -dioxo-11 ambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 137
4'- {[4-( 1,1 -dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-{[3-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-propil]-amida} do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílicoExemplo 138
4'- {[4-( 1,1 -dioxo-1 lambda* 6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-{[4-(3-etil-2,6-dioxo-piperidin-3-il)-fenil]-amida} do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 139
4'- {[4-(l, 1 -dioxo-1 lambda* 6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(4-[l,2,4]triazol-l-il-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 140
4'- {[4-( 1,1 -dioxo-1 lambda* 6* -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-{[4-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida} do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 141
4'- {[4-( 1,1 -dioxo-1 lambda* 6 * -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amida} 3-[(4-metilcarbamoil-fenil)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 142
3 - [(4-dimetilcarbamoil-fenil)-amida] 4'- {[4-( 1,1 -dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 143
4'- {[4-( 1,1 -dioxo-1 lambda* 6 * -tiomorfolin-4-ilmetil)-fênil] -amida} 3-[(5-etil-[l,3,4]tiadiazol-2-il)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 144
4'- {[4-( 1,1-dioxo-1 lambda* 6 *-tiomorfolin-154-ilmetil)-fenil]-amida} 3-{[4-(piperidina-l-carbonil)-fenil]-amida} do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Exemplo 1454'-{[4-(l,l-dioxo-l lambda*6*-tiomorfolin^-ilmetü)-fenü]-amida}3-[(3-metil-isotiazol-5-il)-amida] do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílicoExemplo 146
3-cicloexilmetil-amida 4'-{[4-(l,l-dioxo-llambda* 6*-tiomoifolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílicoExemplo 147
3-cicloeptilamida 4'- {[4-(l,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílicoExemplo 148
3-ciclopentilamida 4'- {[4-(l,l-dioxo-llambda* 6 *-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amida} do ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Núcleo 7
<formula>formula see original document page 97</formula>Intermediário 19
4-( 1,1 -Dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-benzamida
Uma mistura de 4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilamina (60 mg), ácido 4-(l,l-dioxo-l lambda* 6 *-tiomorfolin-4-ilmetil)-benzóico (73 mg), EDAC (53 mg), HOBT (37 mg) e N-metilmorfolina (0,06 mL) em DMF seco (2 mL) foi agitada a 20 0C por 18horas. A mistura foi então diluída com água (6 mL) e o sólido incolorresultante coletado por filtração e seco (130 mg).
Intermediário 20
(3-bromo-4-metil-fenil)-amida do ácido ciclopropanocarboxílico
Uma mistura de 3-bromo-4-metilanilina (100 mg), cloreto deciclopropanocarbonila (98 mg) e N-metilmorfolina (0,12 mL) emdiclorometano seco (2 mL) foi agitada a 20 0C por 18 horas. A mistura foientão dividida entre solução de bicarbonato de sódio saturada ediclorometano. Os extratos secos foram evaporados dando um sólido que foiusado sem purificação na próxima etapa sintética (120 mg).
Exemplo 149
N-[5' -(ciclopropanocarbonil-amino)-2'metil-bifenil-4-il] -4-(l, 1 -dioxo-1 lambda* 6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-benzamida
Uma mistura de 4-( 1,1-dioxo-1 lambda* 6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-benzamida(70 mg), ácido ciclopropanocarboxílico (3-bromo-4-metil-fenil)-amida (38mg) em DME (4 mL) e água (1,5 mL) contendo carbonato de césio (50 mg) etetraquis(trifenilfosfina) paládio 0) (10 mg) foi aquecida a refluxo por 18horas. A mistura resfriada foi então dividida entre água e acetato de etila. Osextratos secos foram evaporados e o resíduo purificado em sílica gel. Eluiçãocom 0-30% DCM:EtOH:NH3; 20:8:1 em DCM deu o composto título naforma de um sólido castanho-amarelado (6 mg)RMN 1H (DMSO, δ) 0,60-0,72 (m, 4Η) 1,64-1,74 (m, 1Η)2,13 (s, 3Η) 2,83 (m, 4Η) 3,06 (m, 4Η) 3,71 (s, 2Η) 7,12 (d, 1Η) 7,24 (d, 2H)7,38-7,56 (m, 4H) 7,78 (d, 2H) 7,88 (d, 2H) 10,09 (s, 1H) 10,25 (s, 1H).
LC-MS ES+ = 518,
Exemplos 150 e 151 foram preparados por métodos análogosao exemplo 149
Exemplo 150
N- [5 '-(cicloexanocarbonil-amino)-2' -metil-bifenil-4-il] -4-( 1,1-dioxo-11 ambda* 6 * -tiomorfolin-4-ilmetil)-benzamida
Exemplo 151
(4-morfolin-4-il-fenil)-amida do ácido 4'-[4-( 1,1 -Dioxo-llambda*6*-tiomorfolm-4-ilmetil)-benzoilamm
Núcleo 8
<formula>formula see original document page 99</formula>Intermediário 21
éster terc butílico do ácido (3-bromo-4-metil-fenil)-carbâmicoUma solução de 3-bromo-4-metil anilina (3,4 g) em metanol(100 mL) foi tratada com trietilamina (5,1 mL) e anidrido Boc (6,6 g) e foiagitada a 20°C por 18 horas. O solvente foi então evaporado e o resíduodividido entre água e diclorometano. Os extratos secos foram entãoevaporados dando o composto título na forma de um óleo marrom (5,47 g).
Intermediário 22
éster etílico do ácido 5'-terc-butoxicarbonilamino-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de éster terc-butílico do ácido (3-bromo-4-metil-fenil)-carbâmico (5,3 g) ácido 4-etoxicarbonil-fenil borônico (3,54 g),carbonato de césio (5,95 g) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio° (quantidadecatalítica), em 1:2 DME aquoso (120 mL) foi aquecida a refluxo por 18 horas.
A mistura então resfriou naturalmente e foi então dividida entre HCl IM ediclorometano. Os extratos secos foram então evaporados dando o compostotítulo na forma de uma espuma amarela/laranja (6,63 g).
Intermediário 23
éster etílico do ácido 5'-Amino-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Ester etílico do ácido 5'-terc-butoxicarbonilamino-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (6,6 g) foi agitado em etanol (120 mL) e HCl 6M (50mL) a 20°C por 2 dias. O etanol foi evaporado e o resíduo basificado e entãoextraído com diclorometano. Os extratos secos foram evaporados dando ocomposto título na forma de um sólido cristalino marrom pálido (4 g).
Intermediário 24
éster etílico do ácido 2'-metil-5'-[(morfolina-4-carbonil)-amino]-bifenil-4-carboxílico
Uma solução agitada de éster etílico do ácido 5'-amino-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (520 mg) em THF seco (25 mL) contendotrietilamina (0,57 mL) foi tratada com cloreto de 4-morfolina-carbonila (0,26mL). Depois de 18 horas a mistura foi dividida entre água e diclorometano.Os extratos secos foram evaporados e o resíduo purificado em sílica gel.Eluição com acetato de etilaipetróleo 1:1 deu o composto título na forma deum óleo amarelo (416 mg).
RMN 1H (CDCl3, δ) 1,39 (t, 3H) 2,18 (s, 3H) 3,46 (t, 4H) 3,73(t, 4H) 4,38 (q, 2H) 6,28 (s, 1H) 7,17-7,31 (m, 3H) 7,36 (d, 2H) 8,04 (d, 2H).
Intermediário 25ácido 2' -Metil-5 '-[(morfolina-4-carbonil)-amino]-bifenil-4-carboxílico
Éster etílico do ácido 2'-metil-5'-[(morfolina-4-carbonil)-amino]-bifenil-4-carboxílico (416 mg) foi agitado em etanol (15 mL) ehidróxido de sódio IM (4 mL) a 20 0C por 18 horas. A mistura foi entãoacidificada e extraída com diclorometano. O extratos secos foram entãoevaporados dando o composto título na forma de um sólido bege (295 mg).RMN 1H (DMSO, δ) 2,23 (s, 3H) 3,49 (m, 4H) 3,67 (m, 4H)7,24 (d, 1H) 7,45-7,84 (m, 4H) 8,07 (d, 2H) 8,62 (s, 1H).
Exemplo 152
{4'-[4-(l, 1 -dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil] -6-metil-bifenil-3 -il} -amida do ácido morfolina-4-carboxílico
Uma mistura de ácido 2'-metil-5'-[(morfolina-4-carbonil)-amino]-bifenil-4-carboxílico (40 mg), 4-(l,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilamina (28 mg), trietilamina (0,033 mL) e hexafluorfosfato de0-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametilurônio (67 mg) em DMF seco (3 mL)foi agitada a 20 0C por 18 horas. A mistura foi então dividida entre água ediclorometano. Os extratos secos foram evaporados e o resíduo purificado emsílica gel. Eluição com diclorometano:etanol:0,880 amônia; 200:8:1 deu umsólido branco amarelado (32 mg).
RMN 1H (DMSO, δ) 2,20 (s, 3H) 2,88 (m, 4H) 3,13 (m, 4H)3,43 (m, 4H) 3,60-3,66 (m+s, 6H) 7,18 (d, 1H) 7,22 (d, 2H) 7,38-7,52 (m,4Η) 7,78 (d, 2H) 8,02 (d, 2H) 8,57 (s, 1H) 10,33 (s, 1H).
Exemplos 153 e 154 foram preparados por métodos análogosao exemplo 155.
Exemplo 153
{4'- [4-( 1,1 -dioxo-1 lambda* 6 * -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil] -6-metil-bifenil-3 -il} -amida do ácido fiiran-2-carboxílico
Exemplo 154
[4-( 1,1-dioxo-1 lambda* 6 *-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amida do ácido 5'-(4-bromo-benzoilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Intermediário 26
éster etílico do ácido 2'-metil-5'-[(tiofeno-2-carbonil)-amino]-bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de éster etílico do ácido 5'-amino-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (280 mg) e cloreto de tiofeno-2-carbonila (161 mg) emdiclorometano (5 mL) contendo trietilamina (222 mg) foi agitada a 20 0C por18 horas. A mistura foi então dividida entre água e diclorometano. O extratossecos foram então evaporados dando o composto título na forma de um sólidoincolor (425 mg)
Intermediário 27
ácido 2' -metil-5'-[(tiofeno-2-carbonil)-amino]-bifenil-4-carboxílico
Ester etílico do ácido 2'-metil-5'-[(tiofeno-2-carbonil)-amino]-bifenil-4-carboxílico (425 mg) em THF (10 mL) e hidróxido de sódio (1M, 20mL) foi aquecida a refluxo por 4 horas. O solvente foi então evaporado e oresíduo acidificado. O precipitado resultante foi coletado por filtração e seco(321 mg).
Exemplo 155
{4'-[4-(l,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3-il}-amida do ácido tiofeno-2-carboxílico ácido (Via B)
Acido 2'-metil-5'-[(tiofeno-2-carbonil)-amino]-bifenil-4-carboxílico (45 mg), 4-(l,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilamina (32 mg), EDAC (25 mg), HOBT (18 mg) e N-metilmorfolina (27mg) em DMF seco (0,5 mL) foram agitados a 20 0C por 18 horas. A misturafoi então diluída com água (6 mL) e o sólido incolor resultante coletado porfiltração e seco (62 mg).
RMN 1H (DMSO, δ) 2,25 (s, 3H) 2,90 (m, 4H) 3,13 (m, 4H)3,66 (s, 2H) 7,24 (m, 1H) 7,26-7,35 (m, 3H) 7,54 (d, 2H) 7,68-7,88 (m, 6H)8,05 (d, 2H) 10,27 (s, 1H) 10,34 (s, 1H).LC-MS ES+ = 560,
Exemplo 156
N- {4'-[4-( 1,1 -Dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3 -il} -nicotinamida
Este composto foi preparado por um método análogo aoexemplo 155.
Exemplo 157{4'-[4-( 1,1 -dioxo-1 lambda* 6* -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3-il}-amida do ácido l-metil-lH-pirrol-2-carboxílico (Rota B)
Este material foi preparado da maneira descrita para o exemplo155 por meio dos intermediários éster etílico do ácido 2'-metil-5'-[(l-metil-lH-pirrol-2-carbonil)-amino]-bifenil-4-carboxílico e ácido 2'-metil-5'-[(l-metil-lH-pirrol-2-carbonil)-amino]-bifenil-4-carboxílico. O composto títulofoi isolado na forma de um sólido branco (49 mg)
RMN 1H (DMSO, δ) 2,24 (s, 3H) 2,90 (m, 4H) 3,13 (m, 4H)3,66 (s, 2H) 3,88 (s, 3H) 6,10 (dd, 1H) 7,01-7,05 (m, 2H) 7,25-7,35 (m, 3H)7,53 (d, 2H) 7,67 (m, 2H) 7,79 (d,2H) 8,04 (d, 2H) 9,78 (s, 1H) 10,34 (s, 1H).LC-MS ES+ = 557,
Exemplo 158
[4-(l,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(cicloexanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (Via A)Este material foi preparado da maneira descrita para o exemplo132 exceto que cloreto de cicloexanocarbonila foi usado. O composto títulofoi obtido na forma de um sólido incolor (35 mg)
RMN 1H (DMSO, δ) 1,15-1,4 (m, 6H) 1,65-1,85 (m, 4H) 2,20(s, 3H) 2,28-2,32 (m, 1H) 2,74 (m, 4H) 3,13 (m, 4H) 3,66 (s, 2H) 7,24 (d, 1H)7,33 (d, 2H) 7,48-7,55 (m, 4H) 7,78 (d, 2H) 8,03 (d, 2H) 9,84 (s, 1H) 10,34(s, 1H).
LC-MS ES+ = 560,
Exemplo 159
[4-(l,l-dioxo-llambda* 6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(4-flúor-benzoilamino)-2' -metil-bifenil-4-carboxí Iico
Este composto foi preparado por um método análogo aocomposto 160
Exemplo 160
[4-(l,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido T-metil-5'-(4-metil-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico (Via B)
Este material foi preparado da maneira descrita para o exemplo155 por meio dos intermediários éster etílico do ácido 2'-metil-5'-(4-metil-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico e ácido 2'-metil-5'-(4-metil-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico. O composto título foi isolado na formade um sólido branco (15 mg)
RMN 1H (DMSO, δ) 2,25 (s, 3H) 2,40 (s, 3H) 2,88 (m, 4H)3,13 (m, 4H) 3,66 (s, 2H) 7,30-7,36 (m, 5H) 7,54 (d, 2H) 7,74-7,91 (m, 6H)8,04 (d, 2H) 10,21 (s, 1H) 10,35 (s, 1H).LC-MS ES+ = 568,
Exemplo 161
[4-(l, 1-dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amidado ácido 5'-[4-(l, 1 -Dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-benzoilamino]-2'-metilbifenil-4-carboxílicoExemplo 162
3-cloro-benzilamida do ácido 5'-[4-(l,l-dioxo-llambda* 6* -tiomorfolin-4-ilmetil)-benzoilamino] -2'-metilbifenil-4-carboxílico
Exemplo 163
[4-(l,l-dioxollambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amidado ácido 5'-(3-cicloexil-propionilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (Via B)
Este material foi preparado da maneira descrita para o exemplo155 por meio dos intermediários éster etílico do ácido 5'-(3-cicloexil-propionilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico e ácido 5'-(3-cicloexil-propionilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico. O composto título foi isoladona forma de um sólido branco (55 mg)
RMN 1H (DMSO, δ) 0,80-0,91 (m, 2H) 1,05-1,26 (m, 6H)1,46 (q, 2H) 1,61-1,69 (m, 4H) 2,16 (s, 3H) 2,20-2,27 (m, 1H) 2,85 (m, 4H)3,08 (m, 4H) 3,62 (s, 2H) 7,20 (d, 1H) 7,23 (d, 2H) 7,44-7,51 (m, 4H) 7,74 (d,2H) 7,98 (d, 2H) 9,88 (s, 1H) 10,31 (s, 1H). LC-MS ES+ = 588,
Exemplos 164 a 167 foram preparados por métodos análogosao exemplo 163
Exemplo 164
[4-(l,l-dioxo-llambda* 6 * -tiomorfolin-4-ilmetil) -fenil] -amida do ácido 5'-(cicloeptanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 165
[4-(l, 1 -dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amidado ácido 5'-(2-cicloexil-acetilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 166
[4-(l, 1-dioxol lambda* 6 *-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amida do ácido 5'-(2-ciclopentil-acetilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 167
[4-(l, 1 -dioxo-11 ambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amidado ácido 5 '-(ciclopentanocarbonil-amino)-2' -metil-bifenil-4-carboxíIico
Exemplos 168 e 169 foram preparados de uma maneiraanáloga ao exemplo 60 usando um intermediário análogo ao intermediário 6.
Exemplo 168
[4-(l, 1 -dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amidado ácido 3'-(ciclopropanocarbonil-amino)-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 169
[4-( 1,1 -dioxo-1 lambda* 6* -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amidado ácido 3'-(ciclobutanocarbonil-amino)-bifenil-4-carboxílico
Exemplos 170 e 171 foram preparados por um método análogoao exemplo 163
Exemplo 170
{4 - [4-( 1,1 -dioxo-1 lambda* 6* -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil] -6-metil-bifenil-3 -il} -amida do ácido tetraidro-piran-4-carboxílico
Exemplo 171
[4-( 1,1-dioxo-1 lambda* 6*morfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida doácido 2'-metil-5'-(2-tetraidro-piran-4-il-acetilamino)-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 172
[4-(l, 1 -dioxo-1 lambda* 6 *-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amidado ácido 3'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2,4'-dimetil-bifenil-4-carboxílico
Checagem
Exemplos 173 a 179 foram preparados por métodos análogosao exemplo 163
Exemplo 173
[4-(l, 1 -dioxo-1 lambda* 6 *-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amidado ácido 2'-metil-5'-[(l-trifluormetil-ciclopropanocarbonil)-amino] -bifenil-4-carboxílico
Exemplo 174[4-(l,l -dioxo- 1 lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-[(l-Ciano-ciclopropanocarbonil)-amino]-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 175
[4-(l,l -dioxo- 1 lambda* 6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 2,-metil-5'-[(l-metil-ciclopropanocarbonil)-amino]-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 176
[4-(l,l-dioxo-l lambda* 6* -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amida do ácido 5,-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílicoExemplo 177
{ 4'- [4-( 1,1 -dioxo-1 lambda* 6* -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3 -il} -amida do ácido tiazol-4-carboxílico
Exemplo 178
[4-( 1,1 -dioxo-1 lambda* 6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amidado ácido 5'-(2-ciclopropil-acetilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílicoExemplo 179
{ 4'- [4-( 1,1 -dioxo-1 lambda* 6 * -tiomorfolin-4-ilmetil)-
20 fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3-il} -amida do ácido tiazol-5-carboxílico
Exemplos 180 e 181 foram preparados por métodos análogosao exemplo 182Exemplo 180
[4-( 1,1 -dioxo-1 lambda* 6 *-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida25 do ácido 5'-acetilamino-2'-metil-bifenil-4-carboxílicoExemplo 181
[4-( 1,1-dioxo-1 lambda* 6* -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amida do ácido 5'-(2-etil-butirilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílicoExemplo 182[4-(l ,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-butirilamino-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (Via A)
Uma mistura de [4-(l,l-dioxollambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-amino-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (54mg), ácido butírico (11 mg), EDAC (24 mg), HOBT (16 mg) e N-metilmorfolina (24 mg) em DMF seco (1 mL) foi agitada a 20 0C por 18horas. A mistura foi então diluída com água (6 mL) e o sólido incolorresultante coletado por filtração e seco (42 mg).
RMN 1H (DMSO, δ) 0,92 (t, 3H) 1,61 (q, 2H) 2,21 (s, 3H)2,29 (t, 2H) 2,90 (m, 4H) 3,13 (m, 4H) 3,66 (s, 2H) 7,25 (d, 1H) 7,33 (d, 2H)7,48-7,56 (m, 4H) 7,78 (d, 2H) 8,03 (d, 2H) 9,89 (s, 1H) 10,32 (s, 1H)
LC-MS ES+ = 520
Exemplos 183 e 184 foram preparados por métodos análogosao exemplo 182
Exemplo 183
[4-(l,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amidado ácido 5'-isobutirilamino-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 184
[4-(l,l-dioxo-30 1 lambda*6 *-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(2,2-dimetil-propionilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílicoNúcleo 9
<formula>formula see original document page 109</formula>
Intermediário 28
éster terc butílico do ácido (3-bromo-4-trifluormetóxi-fenil)-carbâmico
Uma mistura de 3-bromo-4-trifluormetóxi-fenilamina (250mg) e anidrido Boc (430 mg) em metanol (4 mL) contendo trietilamina (0,26mL) foi agitada a 20 0C por 18 horas. A mistura foi então dividida entre HClIM e acetato de etila. Os extratos secos foram então evaporados dando ocomposto título na forma de um sólido branco amarelado (250 mg).Intermediário 29éster etílico do ácido 5l-terc-butoxicarbonilamino-2'-trifluormetóxi-bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de éster terc butílico do ácido (3-bromo-4-trifluormetóxi-fenil)-carbâmico (250 mg), ácido 4-etoxicarbonil-fenilborônico (136 mg), carbonato de césio (228 mg) etetraquis(trifenilfosfina)paládio° (quantidade catalítica), em 1:2 DKlE aquoso(15 mL) foi aquecida a refluxo por 18 horas. A mistura foi então resfriada edividida entre água e acetato de etila. Os extratos secos foram evaporados e oresíduo purificado em sílica gel. Eluição com 5-40% acetato de etila:petróleodeu um sólido amarelo pálido (217 mg)
Intermediário 30
ácido 5'-terc-butoxicarbonilamino-2,-trifluormetóxi-bifenil-4-carboxílico
Ester etílico do ácido 5'-terc-butoxicarbonilamino-2'-trifluormetóxi-bifenil-4-carboxílico (200 mg) em etanol (7 mL) e hidróxidode sódio 2M (4 mL) foi agitada a 20 0C por 18 horas. O etanol foi entãoevaporado e o resíduo acidificado. O sólido assim formado foi coletado porfiltração e seco (128 mg)
Intermediário 31
éster terc butílico do ácido {4'-[4-(l,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-trifluormetóxi-bifenil-3-il}-carbâmico
Uma mistura de ácido 5'-terc-butoxicarbonilamino-2'-trifluormetóxi-bifenil-4-carboxílico (100 mg) 4-(l,l-dioxo-llmmbda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilamina (61 mg), N-metilmorfolina (0,06 mL), 1-hidroxibenzotriazol (34 mg) cloridrato de e l-etil-3-(3-(dimetilaminopropil)carbodiimida (48 mg) em DMF seco (2 mL) foi agitada a20 'C por 18 horas. A mistura foi então adicionada à água e o precipitadoincolor resultante coletado por filtração e seco (140 mg).
Intermediário 32
[4-(l,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-amino-2'-trifluormetóxi-bifenil-4-carboxílico
Ester terc-butílico do ácido {4'-[4-(l,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-64rifluormetóxi-bifenil-3-il}-carbâmico (140 mg) foi agitado em 1:1 ácido trifluoracético:diclorometano (6mL) a 20°C por 1 hora. A mistura foi então basificada e extraída com acetatode etila. O extratos secos foram então evaporados dando uma goma preta (105mg).
Exemplo 185
[4-(l,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-trifluormetóxi-bifenil-4-carboxílico
[4-( 1,1 -dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amidado ácido 5l-amino-2'-trifluormetóxi-bifenil-4-carboxílico (50 mg) emdiclorometano (1 mL) contendo N-metilmorfolina (0,03 mL) foi tratado comcloreto de ciclopropanocarbonila (9 mg), a mistura sendo agitada por 18horas. O solvente foi então evaporado e o resíduo purificado em sílica gel.Eluição com diclorometano:etanol:0,880 amônia; 800:8:1 a 100:8:1 deu umsólido incolor (46 mg).
RMN 1H (DMSO, δ) 0,84 (d, 4H) 1,80-1,85 (m, 1H) 2,89 (m,4H) 3,13 (m, 4H) 3,66 (s, 2H) 7,33 (d, 2H) 7,38 (m, 1H) 7,47 (d, 2H) 7,60-7,81 (m, 4H) 8,06 (d, 2H) 10,37 (s, 1H) 10,57 (s, 1H).
LC-MS ES+ = 588<formula>formula see original document page 112</formula>
Intermediário 33
éster etílico do ácido 2'-metóxi-5'-nitro-bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de 2-bromo-l-metóxi-4-nitro-benzeno (1 g),ácido 4-etoxicarbonil-fenil borônico (836 mg), carbonato de césio (1,4 g) etetraquis(fenilfosfina)paládio° (quantidade catalítica), em 1:2 DME aquoso(45 mL) foi aquecida a refluxo por 18 horas. A mistura foi então resfriada edividida entre água e acetato de etila. Os extratos secos foram evaporados e oresíduo purificado em sílica gel. Eluição com 5-40% acetato de etila:petróleodeu um sólido amarelo (997 mg).Intermediário 34
cloridrato do éster etílico do ácido 5'-amino-2'metóxi-bifenil-4-carboxílicoEster etílico do ácido 2,-metóxi-5'-nitro-bifenil-4-carboxílico(600 mg) em etanol 90 mL) e HCl 2M (2,5 mL) foram hidrogenados a RTPpor 3 horas. A mistura foi então filtrada através de celite e o solventeevaporado. O resíduo sólido escuro foi dissolvido em 1:1 acetonitrila aquosa,5 filtrado através de celite novamente e evaporado dando o composto título naforma de um sólido vermelho (595 mg).
Intermediário 35
éster etílico do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metóxi-bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de cloridrato do éster etílico do ácido 5'-amino-2'metóxi-bifenil-4-carboxílico (100 mg), N-metilmorfolina (0,1 mL) e cloretode ciclopropanocarbonila (29 mg) em THF seco (3 mL) foi agitada a 20 0Cpor 18 horas. A mistura foi então evaporada e o resíduo dividido entre soluçãode bicarbonato de sódio e acetato de etila. Os extratos secos foram entãoevaporados dando o composto título na forma de um óleo escuro (88 mg)
Intermediário 36
ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metóxi-bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de éster etílico do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metóxi-bifenil-4-carboxílico (88 mg) emetanol (7 mL) e hidróxido de sódio 2M (4 mL) foi agitada a 20 0C por 18horas. O etanol foi então evaporado e o resíduo acidificado. O sólido assimformado foi coletado por filtração e seco (55 mg)
Exemplo 186
[4-(l,l-30 dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metóxi-bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metóxi-bifenil-4-carboxílico (50 mg), 4-(l,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilamina (38 mg), N-metilmorfolina (0,03 mL), 1-hidroxibenzotriazol (21 mg) e cloridrato de l-etil-3-(3-(dimetilaminopropil)carbodiimida (30 mg) em DMF seco (1 mL) foi agitada a0C por 18 horas. A mistura foi então adicionada à água e o precipitadoincolor resultante coletado por filtração e seco (38 mg).
RMN 1H (DMSO, δ) 0,74-0,81 (m, 4H) 1,70-1,80 (m, 1H)2,88 (m, 4H) 3,13 (m, 4H) 3,36 (s, 3H) 3,66 (s, 2H) 7,10 (d, 1H) 7,36 (d, 2H)7,56-7,65 (m, 4H) 7,70 (d, 2H) 8,00 (d, 2H) 10,16 (s, 1H) 10,29 (s, 1H).LC-MS ES+ = 534
Exemplo 187
[4-(l,l-dioxo-llambda* 6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5-(cicloexanocarbonil-amino)-2'-metóxi-bifenil-4-carboxílico
Este composto foi preparado por um método análogo ao
exemplo 186
Exemplo 188
[4-(l,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(3-etil-ureido)-2' -metil-bifenil-4-carboxí lico
Este composto foi preparado por um método análogo ao
exemplo 189
Exemplo 189
[4-(l,l-dioxollambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(3-cicloexil-ureido)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (Via A)
Este material foi preparado da maneira descrita para o exemplo132 exceto que isocinatocicloexano foi usado. O composto título foi obtido naforma de um sólido incolor (40 mg)
RMN 1H (DMSO, δ) 1,15-1,34 (m, 4H) 1,64-1,83 (m, 6H)2,18 (s, 3H) 2,90 (m, 4H) 3,12 (m, 4H) 3,33 (m, 1H) 3,66 (s, 2H) 6,04 (d, 1H)7,17 (d, 1H) 7,24-7,35 (m, 4H) 7,48 (d, 2H) 7,78 (d, 2H) 7,97-8,04 (2H) 8,30(s, 1H) 10,30 (s, 1H)
LC-MS ES+ = 575,
Exemplo 190[4-( 1,1 -dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido T-metil-5'-(2-oxo-propionilamino)-bifenil-4-carboxílico
Este composto foi preparado por um método análogo aoexemplo 189
Exemplo 191
[4-(l,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(cicloexanocarbonil-amino)-2'-flúor-bifenil-4-carboxílico
Este composto foi preparado por um método análogo aoexemplo 194 exceto que um núcleo fluorado foi usado.
Exemplo 192
[4-(l,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(cicloexanocarbonil-amino)-2'-trifluormetóxi-bifenil-4-carboxílico
Este composto foi preparado por um método análogo aoexemplo 185.
Núcleo 11
<formula>formula see original document page 115</formula>Intermediário 37
éster etílico do ácido 2'-cloro-5'-nitro-bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de 2-bromo-l-cloro-4-nitro-benzeno (2,5 g),ácido 4-etoxicarbonil-fenil borônico (2,05 g), carbonato de césio (3,44 g) etetraquis(fenilfosfina)paládio° (quantidade catalítica), em 1:2 DME aquoso(45 mL) foi aquecida a refluxo por 18 horas. A mistura foi então resfriada edividida entre água e acetato de etila. Os extratos secos foram evaporadospara dar o produto na forma de um sólido branco (3,01 g). Este material foiusado em THF no estágio seguinte sem purificação adicional.
Intermediário 3 8cloridrato do éster etílico do ácido 5'-amino-2'-cloro-bifenil-4-carboxílico
Ester etílico do ácido 2'-cloro-5'-nitro-bifenil-4-carboxílico(1,04 g) em etanol 30 mL) e HCl 2M (5,0 mL) foram hidrogenados a RTP por3 horas. A mistura foi então filtrada através de celite e o solvente evaporadopara dar o composto título na forma de um sólido vermelho escuro (1,02 g)que foi usado em THF no estágio seguinte sem purificação adicional.
Intermediário 39
éster etílico do ácido 5'-(cicloexanocarbonil-amino)-2'-cloro-bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de cloridrato do éster etílico do ácido 5'-amino-2'-cloro-bifenil-4-carboxílico (521 mg), trietilamina (0,49 mL) e cloreto decicloexanocarbonila (0,26 mL) em THF seco (25 mL) foi agitada a 20 0C por18 horas. A mistura foi então evaporada e o resíduo dividido entre água ediclorometano. A camada orgânica foi lavada com água, seca (MgS04),filtrada e evaporada em baixa pressão para dar o produto (714 mg) na formade um óleo amarelo.
Intermediário 40
ácido 5,-(cicloexanocarbonil-amino)-2'-cloro-bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de éster etílico do ácido 5'-(cicloexanocarbonil-amino)-2'-cloro-bifenil-4-carboxílico (200 mg) em etanol (15 mL) e hidróxidode sódio IM (7,5 mL) foi agitada a 20°C por 18 horas. O etanol foi entãoevaporado e o resíduo acidificado. O sólido assim formado foi coletado porfiltração e seco (176 mg).
Exemplo 193
[4-(l,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(cicloexanocarbonil-amino)-2'-cloro-bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de ácido 5'-(cicloexanocarbonil-amino)-2'-cloro-bifenil-4-carboxílico (100 mg), 4-(l,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilamina (67 mg), trietilamina (0,098 mL) e HBTU (159 mg) emDMF seco (5 mL) foi agitada a 20 0C por 18 horas. A mistura foi entãoevaporada até secura e purificada por meio de HPLC preparativa de fasereversa (eluindo com acetonitrila/água) para disponibilizar o composto títulona forma de um sólido laranja (35 mg).
RMN 1H (DMSO, δ) 0,90-1,40 (m, 6H), 1,42-1,73 (m, 4H),2,09-2,24 (m, 1H), 2,65-2,78 (m, 4H), 2,90-3,00 (m, 4H), 3,49 (s, 1H), 7,18(d, 2H), 7,30-7,54 (m, 5H), 7,58-7,69 (m, 2H), 7,88 (d, 2H), 9,89 (s, 1H),10,19 (s, 1H).
Exemplo 194
[4-(l,l-dioxol lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido T-cloro-5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-bifenil-4-carboxílico
Este composto foi preparado por um método análogo aoexemplo 193.
Exemplo 195
[4-(l,l-dioxol lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(ciclobutanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Este composto foi preparado por um método análogo ao exemplo 165
Exemplo 196[4-(l,l-dioxo-llambda* 6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 3-(cicloexanocarbonil-amino)-bifenil-4-carboxílico
Este composto foi preparado por um método análogo aoexemplo 60 usando um intermediário análogo ao intermediário 6.Núcleo 12
<formula>formula see original document page 118</formula>
Intermediário 41
[4-(l,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5-hidroximetil-2' -metil-bifenil-4-carboxí Iico
Éster metílico do ácido 4'-[4-(l,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metilbifenil-3-carboxílico (565 mg)em THF seco (6 mL) foi tratado com uma solução de boroidreto de lítio (2Mem THF, 3,5 mL). A mistura foi agitada a 20 0C por 18 horas e foi entãotratada com metanol (5 mL). A mistura foi então evaporada e o resíduodividido entre água e acetato de etila. Os extratos secos foram evaporadosdando o composto título na forma de um sólido cristalino incolor (505 mg).
Intermediário 42
[4-(l,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-formil-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
[4-( 1,1 -dioxo-11 ambda* 6 * -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amidado ácido 5'-hidroximetil-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (500 mg) emdiclorometano (30 mL) foi tratado com dióxido de manganês (3 g) e a misturaagitada a 20 0C por 18 horas. A suspensão foi então filtrada através de celite eo licor mãe evaporado dando o composto título na forma de um óleo incolor(480 mg)
Exemplo 197
[4-( 1,1-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-[(3-bromo-fenilamino)-metil] -2' -metil-bifenil-4-carboxílico
Este composto foi preparado por um método análogo aoexemplo 198.
Exemplo 198
[4-( 1,1-dioxo-llambda* 6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5-[(3-bromo-fenilamino)-metil]-2'metil-bifenil-4-carboxílico
[4-( 1,1 -dioxo-1 lambda* 6 * -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amidado ácido 5'-formil-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (40 mg) e 3-bromo-anilina(18 mg) foram agitados juntamente em diclorometano seco (10 mL) contendopeneiras moleculares de 3 A. A mistura foi então aquecida a 40 0C por 4 horas.(triacetóxi)boroidreto de sódio (50 mg) e ácido acético glacial (1 mL) foramentão adicionados e agitação continuou a 20 0C por 18 horas. As peneirasforam então removidas por filtração e o licor mãe evaporou. O resíduo foipurificado em sílica gel. Eluição com diclorometano:etanol:0,880 amônia;200:8:1 deu o composto título na forma de um sólido amarelo pálido (32 mg).RMN 1H (DMSO, δ) 2,25 (s, 3Η) 2,88 (m, 4Η) 3,13-3,18 (m,4Η) 3,66 (s, 2Η) 4,29 (d, 2Η) 6,57-6,67 (m, 3H) 6,76 (s, 1H) 6,96 (t, 1H)7,25-7,35 (m, 5H) 7,49 (d, 2H) 7,78 (d, 2H) 8,02 (d, 2H) 10,33 (s, 1H)LC-MS ES+= 618
Exemplos 199 a 201 foram preparados por métodos análogosao exemplo 198
Exemplo 199
[4-(l, 1 -5 dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-[(3-cloro-benzilamino)-metil]-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 200
[4-(l, 1 -dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amidado ácido 5'- {[l-hidroximetil-2-(3H-imidazol-4-il)-etilamino]-metil} -T-metil-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 201
[4-( 1,1-dioxo- 1 lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amidado ácido 5'- [(1 H-indazol-6-ilamino)-metil] -2' -metil-bifenil-4-carboxíIico
Exemplo 202
[4-( 1,1-dioxo- 1 lambda* 6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amida do ácido 5'-(4-cloro-benzenossulfonilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Este composto foi preparado por um método análogo aoexemplo 203.
Exemplo 203
[4-(l,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido T-metil-5'-(6-morfolin-4-il-piridina-3 -sulfonilamino)-bifenil-4-carboxílico (ViaB)
Este material foi preparado da maneira descrita para o exemplo155. O composto título foi isolado na forma de um sólido incolor (31 mg).RMN 1H (DMSO, δ) 2,16 (s, 3H) 2,90 (m, 4H) 3,13 (m, 4H)3,58-3,66 (m, 10Η) 6,91-6,98 (m, 2Η) 7,05-7,10 (m, 1Η) 7,22 (d, 1H) 7,33 (d,2H) 7,40 (d, 2H) 7,75-7,79 (m, 3H) 8,01 (d, 2H) 8,38 (dd, 1H) 10,14 (s, 1H)10,33 (s, 1H).
Exemplo 204
[4-(l,l-dioxo-llambda* 6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Este composto foi preparado por um método análogo aoexemplo 203
Núcleo 13
<formula>formula see original document page 121</formula>Intermediário 43
3 -Bromo-4-metil-benzonitrila
Ácido 3 -bromo-4-metil-benzóico (3 g) em tolueno (75 mL)foi tratado com cloreto de oxalila (10 mL) e DMF (4 gotas). A mistura foientão agitada a 20 0C por 3 horas e então o solvente evaporado dando umsólido amarelo. Este, por sua vez, foi dissolvido em THF (30 mL) contendoN-metilmorfolina (1,5 mL). Amônia aquosa (0,880, 40 mL) foi entãoadicionada e a mistura agitada por 18 horas. O THF foi então evaporado e ointermediário amida resultante coletado por filtração na forma de um sólidoincolor (2,9 g). Este material foi então suspenso em cloreto de tionila (35 mL)e foi aquecida a 85 0C por 6 horas. O reagente em excesso foi entãoevaporado e o resíduo purificado em sílica gel. Eluição com 5-50% acetato deetila em hexano deu o composto título na forma de um sólido branco (1,4 g)
Intermediário 44
éster etílico do ácido 5'-ciano-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de 3-bromo-4-metil-benzonitrila (600 mg), ácido4-(etoxicarbonilfenil) borônico (594 mg), carbonato de césio (995 mg) etetraquis(trifenilfosfina) paládio (0), 5 % em mol (180 mg) foi aquecida arefluxo em nitrogênio em DME (30 mL) e água (15 mL) por 18 horas. Amistura de reação foi então resinada para temperatura ambiente e filtrada. Ofiltrado resultante foi então evaporado e purificado em sílica gel, eluiçãogradiente com 10-20% acetato de etila em petróleo deu o composto título naforma de um sólido amarelo pálido (867 mg).Intermediário 45
ácido 5 '-ciano-2' -metil-bifenil-4-carboxíIico
Uma mistura de éster etílico do ácido 5'-ciano-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (850 mg) e hidróxido de sódio (2M, 15 mL) em etanol (30 mL)foi agitada a 20°C por 18 horas. O etanol foi então evaporado e o resíduoacidificado. O sólido resultante foi coletado por filtração e foi entãopurificado em sílica gel. Eluição gradiente com 0-30% 20:8:1
CH2C12 / EtOH / NH3 in CH2C12 deu o composto título naforma de um sólido branco (665 mg).Intermediário 46
[4-(l,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-ciano-2' -metil-bifenil-4-carboxí Iico
Uma mistura de ácido 5'-ciano-2'-metil-bifenil-4-carboxílico(100 mg), 4-(l,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilamina (101mg), EDAC (81 mg), HOBT (57 mg) e N-metilmorfolina (0,09 mL) em DMFseco (2 mL) foi agitada a 20 0C por 18 horas. Água (8 mL) foi entãoadicionada e o sólido resultante coletado por filtração e seco (160 mg).
Intermediário 47
[4-(l,l-dioxo-llambda*6 *-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5' -(N-hidroxicarbamimidoil)-2' -metil-bifenil-4-carboxílico
Cloridrato de hidroxilamina (47 mg) e metóxido de sódio (37
mg) foram agitados em metanol (5 mL) por 1 hora. A mistura foi filtrada e olicor mãe tratado com [4-(l,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-ciano-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (155 mg). Amistura foi então aquecida a refluxo por 18 horas. Mediante resfriamento umsólido incolor foi formado que foi coletado por filtração e seco (138 mg).
Exemplo 205
[4-(l,l-dioxo- 1 lambda* 6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(5 -ciclopropil- [ 1,2,4]oxadiazol-3 -il)-2' -metil-bifenil-4-carboxílico
[4-(l, 1 -dioxo-11 ambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amidado ácido 5'-(N-hidroxicarbamimidoil)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (50 mg)e cloreto de ciclopropilcarbonila (0,02 mL) foi aquecida e um microondas a150°C por 40 minutos. O solvente foi então evaporado e o resíduo purificadoem sílica gel. Eluição gradiente com 0-30% 20:8:1 CH2Ci2 / EtOH / NH3 inCH2C 12 deu o composto título na forma de um sólido branco (24 mg).RMN 1H (DMSO, δ) 1,18-1,32 (m, 4Η) 2,34 (s, 3Η) 2,34-2,43(m, 1Η) 2,89 (m,4H) 3,12 (m, 4H) 3,66 (s, 2H) 7,33 (d, 2H) 7,52-7,60 (m,3H) 7,78-7,81 (m, 3H) 7,92 (dd, 1H) 8,07 (d, 2H) 10,35 (s, 1H).LC-MS ES+ = 543
Exemplo 206
[4-(l,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(5-cicloexil-[l,2,4]oxadiazol-3-il)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Este material foi preparado da maneira descrita para o exemplo209 exceto que cloreto de cicloexanocarbonila foi usado. O composto títulofoi obtido na forma de um sólido branco (15 mg).
RMN 1H (DMSO, δ) 1,20-1,45 (m, 6H) 1,60-1,80 (m, 4H)2,05-2,12 (m, 1H) 2,35 (s, 3H) 2,89 (m, 4H) 3,10 (m, 4H) 3,66 (s, 2H) 7,33(d, 2H) 7,52-7,60 (m, 3H) 7,78-7,81 (m, 3H) 7,92 (dd, 1H) 8,07 (d, 2H) 10,35(s, 1H).
LC-MS ES+ = 585,
Exemplo 207
{4-(l,l-dioxo- llambda* 6 *-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -amida do ácido 5'-(5 -isopropil- [1,2,4] oxadiazol-3 -il)-2' -metil-bifenil-4-carboxílico
Este material foi preparado da maneira descrita para o exemplo205 exceto que cloreto de isobutirila foi usado. O composto título foi obtidona forma de um sólido branco (14 mg).
RMN 1H (DMSO, δ) 1,39 (d, 6H) 2,35 (s, 1H) 2,89 (m, 4H)3,12 (m, 4H) 3,66 (s, 2H) 7,33 (d, 2H) 7,52-7,60 (m, 3H) 7,78-7,81 (m, 3H)7,92 (dd, 1H) 8,07 (d, 2H) 10,35 (s, 1H).
Exemplos 208 a 233 podem ser preparados de uma maneiraanáloga ao exemplos 1 ou 87.
Exemplo 208
3-ciclopropilamida 4'-{ [4-(2-dietilaminoetilcarbamoil)-fenil]-amida}do ácido6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílicoExemplo 209
[4'-(3-cloro-benzilcarbamoil)-6-metil-bifenil-3-il]-amida doácido fiiran-2-carboxílico
Exemplo 210
éster etílico do ácido 5'-terc-butoxicarbonilamino-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 211
(1H-indazol-6-il)-amida do ácido 5'-(4-bromo-benzoilamino)-2' -metil-bifenil-4-carboxí Iico
Exemplo 212
(4-oxazol-5-ilfenil)-amida do ácido 5'-(4-bromo-benzoilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 213
[4'-(1H-indazol-6-ilcarbamoil)-6-metil-bifenil-3-il]-amida doácido tiofeno-2-carboxílico
Exemplo 214
[6-metil-4'-(3-metil-benzilcarbamoil)-bifenil-3-20 il]-amida doácido 1H-pirazol-4-carboxílico
Exemplo 215
N- [6-metil-4'-(3 -metil-benzilcarbamoil)-bifenil-3 -il] -isonicotinamida
Exemplo 216
3-clorobenzilamida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 217
4-(4-metilpiperazin-l-il)-benzilamida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 218
(4-[l,2,4]triazol-l-il-fenil)-amida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2' -metil-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 219
(4-[l,2,4]triazol-l-il-fenil)-amida do ácido 5'-(cicloexanocarbonil-amino)-2' -metil-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 220
[4-(3-etil-2,6-dioxo-piperidin-3-il)-fenil]-amida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2' -metil-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 221
[4-(3-etil-2,6-15dioxo-piperidin-3-il)-fenil]-amida do ácido 5'-(cicloexanocarbonil-amino)-2' -metil-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 222
(4-dimetilaminometil-fenil)-amida do ácido 5'-(cicloexanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 223
(4-dimetilaminometil-fenil)-amida do ácido 5-(ciclopropanocarbonil-amino)-2' -metil-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 224
(2-piperidin-l-ilmetil-fenil)-amida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2' -metil-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 225
(3-dimetilaminometil-fenil)-amida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2' -metil-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 226
(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-amida do ácido 5'-(cicloexanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 227
(4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-amida do ácido 5-(cicloexanocarbonil-amino)-2' -metil-bifenil-4-carboxí Iico
Exemplo 228(4-piperidin-lilmetil-fenil)-amida do ácido 5-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 229
(4-piperidin-l-15 ilmetil-fenil)-amida do ácido 5-(ciclopropanocarbonil-amino)-2' -metil-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 230
(4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-amida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2' -metil-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 231
(4-isoxazol-5-il-fenil)-amida do ácido 5'-(cicloexanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 232
(4-hidroximetil-fenil)-amida do ácido 5'-(cicloexanocarbonil-amino)-2' -metil-bifenil-4-carboxílico
Exemplo 233
[4'-(lH-indol-6-ilcarbamoil)-6-metil-bifenil-3-il]-amida do ácido furan-2-carboxílico
éster terc butílico do ácido (4'-{4-[4-(propano-l-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil]-fenilcarbamoil}-64rifluonnetóxi-bifenil-3-il)-carbâmi
Uma mistura de ácido 5'-terc-butoxicarbonilamino-2'-trifluormetóxi-bifenil-4-carboxílico (300 mg), 4-[4-(propano-l-sulfonil)-piperazin-1 -ilmetil]-fenilamina (224 mg), EDAC (144 mg), HOBT (102 mg)e N-Metilmorfolina (166ul) em DMF seco (3 mL) foi agitada por 16segundos.
Esta mistura foi o diluída com água (12 mL) e o sólidocastanho produzido coletado e seco (459 mg).
LCMS- ES+ = 677
{4-[4-(propano-1 -sulfonil)-piperazin-1 -ilmetil]-fenil} -amidado ácido 5'-amino-2'-trifluormetóxi-bifenil-4-carboxílicoéster terc butílico do ácido (4' - (4-[4-(propano-l-sulfonil)-piperazin-1 -ilmetil] -fenilcarbamoil} -6-trifluormetóxi-bifenil-3 -il)-carbâmico(459 mg) em DCM (4 mL) e ácido trifluoracético (4 mL) foram agitados por 2segundos. A mistura foi evaporada e o resíduo dividido entre EtOAc ecarbonato de potássio saturado. Os extratos secos foram então evaporadosdando o composto título na forma de uma espuma castanha (374 mg). LCMS-
ES+ = 577
Exemplo 234
(4'- {4-[4-(propano-1 -sulfonil)-piperazin-1 -ilmetil]-fenil carbamoil} -6-trifluormetóxi-bifenil-3 -il)-amida do ácido (R)-piperidina-2-carboxílico.
Uma solução agitada fria (-10) de ácido (R)-N-Boc-2-piperidinacarboxílico (39,7 mg) em THF seco (4 mL) e N,N-diisopropiletilamina (60,4 μι) foi tratada gota a gota comisobutilcloroformiato (22,5 μΕ) por 10 minutos. (4-[4-(propano-l-sulfonil)-piperazin-1-ilmetil]-fenil}-amida do ácido 5'-amino-2'-trifluormetóxi-bifenil-4-carboxílico (50 mg) em THF seco (1 mL) foi então adicionada e a misturade reação aqueceu naturalmente até temperatura ambiente, agitando emnitrogênio por 16 horas.
A mistura foi então evaporada e o resíduo purificado em sílicagel. Eluição gradiente com 0%-20% 20DCM:8Et0H:lNH3 em DCM duranteminutos deu um sólido castanho (45 mg). LCMS- ES+ = 788O material anterior (45 mg) foi dissolvido em DCM (2 mL) e
foi então tratado com ácido trifluoracético (2 mL) e a mistura agitada por 2horas. A mistura foi evaporada e o resíduo dividido entre EtOAc e carbonatode potássio saturado. Os extratos secos foram então evaporados e o resíduopurificado em sílica gel. Eluição gradiente com 0%-35%20DCM:8Et0H:INH3 em DCM durante 30 minutos deu o composto título naforma de um sólido branco amarelado (35 mg).
LCMS- ES+ = 688
RMN 1H (DMSO, δ) 0,97-1,03 (t,3H) 1,38-1,48 (m,4H) 1,66-1,78 (m,4H) 2,45 (m,4H) 2,52-2,63 (m,lH) 2,99-3,01 (m,2H) 3,18 (m,4H)3,26 (m,2H) 3,51 (m,2H) 7,29-7,32 (d,2H) 7,45-7,49 (d,lH) 7,60-7,64 (d,2H)7,76-7,87 (m,3H) 7,93-7,94 (m,lH) 8,05-8,08 (d,2H) 9,95 (s,lH) 10,35 (s,lH)
<formula>formula see original document page 129</formula>
éster terc butílico do ácido {4'-[4-(4-Metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-trifluormetóxi-bifenil-3-il}-carbâmico.
Uma mistura de ácido 5'-terc-butoxicarbonilamino-2'-trifluormetóxi-bifenil-4-carboxílico (50 mg), 4-(4-metanossulfonil-piperazin-1 -ilmetil)-fenilamina (35,2 mg), HBTU (49,6 mg) e N-metilmorfolina (30 pL)em DMF seco (3 mL) foi agitada por 16 segundos.
A mistura de reação foi então diluída com água (6 mL) e osólido resultante coletado por filtração e seco para dar um sólido castanho (80mg).
LCMS- ES+ = 649
Exemplo 235
[4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenil] -amida do ácido 5'-(3-cicloexil-ureido)-2'-trifluormetóxi-bifenil-4-carboxílico
Ester terc butílico do ácido {4'-[4-(4-Metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-trifluoimetóxi-bifenil-3-il}-carbâmico(80 mg) em DCM (3 mL) e ácido trifluoracético (3 mL) foram agitados por 2horas. A mistura de reação foi então evaporada dando um óleo marrom quefoi usado sem purificação adicional em THF na etapa seguinte.
LCMS- ES+ = 549
A amina bruta (95 mg), cilcoexilisocianato (62 mg) e N-metilmorfolina (60 μι) em DMF seco (3 mL) foram agitados a temperaturaambiente por 48 horas. A mistura de reação foi então diluída com água (6mL) e o sólido formado coletado por filtração. Este material foi entãopurificado em sílica gel. Eluição gradiente com 0%-30%DCM:8Et0H: INH3 em DCM durante 35 minutos deu o composto título naforma de um sólido branco amarelado (26 mg).
LCMS- ES+ = 674
RMN 1H (DMSO, δ) 1,16-1,34 (m,6H) 1,55-1,83 (m,5H) 2,47-2,51 (m,4H) 2,89 (s,3H) 3,13 (m,4H) 3,51 (m,2H) 6,21-6,24 (d,lH) 7,29-7,75(m,4H) 7,59-7,66 (m,3H) 7,76-7,79 (m,2H) 8,03-8,66 (d,2H) 8,66 (s,lH)10,37 (s,lH)Exemplo 236
(4'-{4-[4-(propano-1 -sulfonil)-piperazin-1 -ilmetil]-fenilcarbamoil} -6-trifluormetóxi-bifenil-3-il)-amida do ácido (S)-pirrolidina-2-carboxílico
Uma solução agitada fria (-10) de ácido (S)-N-Boc-2-pirrolidinacarboxílico (30 mg) em THF seco (4 mL) e N,N-diisopropiletilamina (360) foi tratada gota a gota com isobutilcloroformiato(180) por 10 minutos. {4-[4-(propano-l-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil]-fenil}-amida do ácido 5l-amino-2'-trifluormetóxi-bifenil-4-carboxílico (40 mg) emTHF seco (1 mL) foi então adicionada e a mistura de reação aqueceunaturalmente até temperatura ambiente, agitando em nitrogênio por 16 horas.
A mistura foi então evaporada e o resíduo dividido entreEtOAc e HCl 0,5M. Os extratos secos foram evaporados e o resíduo usadosem purificação adicional.
LCMS- ES+ = 774
O material anterior foi dissolvido em DCM (2 mL) e tratadocom ácido trifluoracético (2 mL) por 2 horas. A mistura foi evaporada e oresíduo dividido entre solução saturada de carbonato de potássio e EtOAc. Osextratos secos foram evaporados dando o composto título na forma de umsólido castanho-amarelado (47 mg)
RMN 1H (DMSO, δ) 0,87-0,93 (t,3H) 1,56-1,63 (m,4H) 1,65-1,68 (m,lH) 2,36 (m,4H) 2,84-2,96 (m,4H) 3,09 (m,4H) 3,41 (m,2H) 3,69-3,73 (m,lH) 7,19-7,22 (d,2H) 7,37-7,40 (d,lH) 7,52-7,55 (d, 2H) 7,66-7,74(d,2H) 7,76-7,78 (d,lH) 7,83-7,84 (m,lH) 7,96-7,99 (d,2H) 10,25-10,27(m,2H)
LCMS- ES+ = 674
Exemplo 237
{4-[4-(propano-l-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil]-fenil} -amida do ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-trifluormetóxi-bifenil-4-carboxílico.
Uma solução agitada de {4-[4-(propano-l-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil]-fenil}-amida do ácido 5'-amino-2,-trifluormetóxi-bifenil-4-carboxílico (50 mg) em THF seco (1 mL) foi tratada com N,N-diisopropiletilamina (60 μί) seguido por cloreto de ciclopropano carbonila(18 mg). Depois de 16 horas a mistura foi evaporada e o resíduo purificadopor cromatografia. Eluição gradiente com 0%-30% 20DCM:8Et0H:lNH3 emDCM durante 35 minutos deu o composto título na forma de um sólidobranco amarelado (18 mg).
RMN 1H (DMSO, δ) 0,65-0,70 (d,4H) 0,82-0,88 (t,3H) 1,51-1,67 (m,3H) 2,30 (m,4H) 2,84-2,90 (m,2H) 3,03 (m,4H) 3,35 (m,2H) 7,14-7,17 (d,2H) 7,30-7,34 (m,lH) 7,45-7,48 (d, 2H) 7,55-7,63 (m,3H) 7,70-7,71(m,lH) 7,89-7,92 (d,2H) 10,19 (s,lH) 10,36 (s,l H)LCMS- ES+ = 645,
Exemplo 238
(4'- {4-[4-(propano-1 -sulfonil)-piperazin-1 -ilmetil]-fenilcarbamoil} -6-
trifluormetóxi-bifenil-3-il)-amida do ácido (S)-piperidina-2-carboxílico.
Uma solução agitada fria (-10) de ácido (S)-N-Boc-2-piperidinacarboxílico (39,7 mg) em THF seco (4 mL) e N,N-diisopropiletilamina (60,4 μι) foi tratada gota a gota comisobutilcloroformiato (22,5 μί) por 10 minutos. (4-[4-(propano-l-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil]-fenil}-amida do ácido 5'-amino-2'-trifluormetóxi-bifenil-4-carboxílico (50 mg) em THF seco (1 mL) foi então adicionada e a misturade reação aqueceu naturalmente até temperatura ambiente, agitando emnitrogênio por 16 horas.
A mistura foi então evaporada e o resíduo purificado em sílicagel. Eluição gradiente 5 com 0%-20% 20DCM:8Et0H:lNH3 em DCMdurante 35 minutos deu um sólido castanho (83 mg). LCMS- ES+ = 788
O material anterior (78 mg) foi dissolvido em DCM (2 mL) efoi então tratado com ácido trifluoracético (2 mL) e a mistura agitada por 2horas. A mistura foi evaporada e o resíduo dividido entre EtOAc e carbonatode potássio saturado. Os extratos secos foram então evaporados e o resíduopurificado em sílica gel. Eluição gradiente com 0%-35%20DCM:8Et0H:lNH3 em DCM durante 30 minutos deu o composto título naforma de um sólido castanho-amarelado (69 mg).
RMN 1H (DMSO, δ) 1,01-1,07 (t,3H) 1,49-1,60 (m,4H) 1,70-1,96 (m,4H) 2,49 (m,4H) 2,73 (m,lH) 3,04-3,07 (m,2H) 3,13 (m,4H) 3,55 (m,2H) 7,33-7,37 (d,2H) 7,52-7,56 (d,lH) 7,65-7,68 (d, 2H) 7,80-7,95 (m,4H)8,09-8,13 (d,2H) 10,15 (s,lH) 10,40 (s,lH) LCMS- ES+ = 688Exemplo 239
{4'-[4-(4-metanossulfonil-piperazin-lilmetil)-fenilcarbamoil]-6-trifluormetóxi-bifenil-3-il} -amida do ácido 4-metil-piperazina-l-carboxílico
O produto da etapa de desproteção inicial descrito no exemplo235 (50 mg) em DCM (4 mL) foi tratado com trifosgene (15 mg) e N-metilmorfolina (20 μΐ,). A mistura foi então aquecida até 50 0C por 30 minutos.Depois do resfriamento até temperatura ambiente N-metilpiperazina (11 μΙ.)foi adicionada e agitação continuou por 16 horas. A mistura foi entãoevaporada e o resíduo purificado em sílica gel. Eluição gradiente com 0%-35% 20DCM:8Et0H: INH3 em DCM durante 30 minutos deu o compostotítulo na forma de um sólido branco amarelado (4 mg).
RMN 1H (DMSO, δ) 2,00 (s,3H) 2,12 (m,4H) 2,30 (m,4H)2,67 (s,3H) 2,91 (m,4H) 3,26 (m,4H) 3,30 (m,2H) 7,08-7,11 (d,2H) 7,11-7,21(d,lH) 7,38-7,58 (m, 6H) 7,83-7,86 (d,2H) 8,93 (s,lH) 10,15 (s,lH)<formula>formula see original document page 134</formula>
éster terc butílico do ácido {4'-[4-(4-dimetilsulfamoil-piperazin-1 -ilmetil)-fenilcarbamoil] -6-trifluormetóxi-bifenil-3 -il} -carboxílico
Uma mistura de ácido 5'-terc-butoxicarbonilamino-2'-trifluormetóxi-bifenil-4-carboxílico (300 mg), dimetilamida do ácido 4-(4-amino-benzil)-piperazina-l-sulfônico (226 mg), EDAC (144 mg) e HOBT(103 mg) em DMF seco (3 mL) contendo N-metil morfolina (0,166 mL) foiagitada por 16 horas. A mistura foi então adicionada à água (12 mL) e osólido resultante coletado por filtração e seco e usado em THF depois daetapa sem purificação (558 mg)
LCMS- ES+ = 678,
[4-(4-dimetilsulfamoilpiperazin-l-ilmetil)-fenil] -amida doácido 5'-amino-2'-trifluormetóxi-bifenil-4-carboxílico
Éster terc butílico do ácido {4'-[4-(4-dimetilsulfamoil-piperazin-l-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-tri(555 mg) foi dissolvido em DCM (4 mL) e foi então tratado com ácidotrifluoracético (4 mL) e a mistura agitada por 2 horas. A mistura foi entãoevaporada e o resíduo purificado por cromatografia. Eluição gradiente com0%-40% 20DCM:8Et0H: INH3 em DCM durante 40 minutos deu um sólidobranco amarelado (327 mg).
LCMS- ES+ = 578,
Exemplo 240
[4-(4-dimetilsulfamoil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-(2-metilamino-acetilamino)-2'-trifluormetóxi-bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de ácido (terc-butoxicarbonil-metil-amino)-acético (33 mg), [4-(4-dimetilsulfamoil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida doácido 5'-amino-2,-trifluormetóxi-bifenil-4-carboxílico (50 mg) e EEDQ (43mg) em THF seco (1 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 48 horas. Amistura foi então evaporada e o resíduo purificado por cromatografia. Eluiçãogradiente com 0%-30% 20DCM:8EtOH:lNH3 em DCM durante 30 minutosdeu um sólido branco amarelado (63 mg).
Este material foi dissolvido em DCM (2 mL) e foi entãotratado com ácido trifluoracético (2 mL) e a mistura agitada por 2 horas. Amistura foi evaporada e o resíduo dividido entre solução saturada decarbonato de potássio e EtOAc. Os extratos secos foram evaporados dando ocomposto título na forma de um sólido castanho-amarelado (49 mg).
RMN 1H (DMSO, δ) 2,18 (s,3H) 2,24-2,34 (m,4H) 2,41-2,42(s,6H) 3,06-3,08 (m,4H) 3,20 (m,2H) 3,40 (m,2H) 3,50 (t,lH) 7,19-7,22(d,2H) 7,39-7,51 (d,lH) 7,54-7,66 (d, 2H) 7,69-7,81 (m,4H) 7,95-7,99 (d,2H)10,26 (s,lH)
LCMS- ES+ = 649,<formula>formula see original document page 136</formula>
éster terc-butílico do ácido (S)-2-(4'-etoxicarbonil-6-trifluormetóxi-bifenil-3 -ilcarbamoil)-azetidina-1 -carboxílico
Uma mistura de ácido 5'-amino-2,-trifluormetóxi-bifenil-4-carboxílico (150 mg), éster 1-terc-butílico do ácido (S)-azetidina-l,2-dicarboxílico (93 mg), HBTU (262 mg) e N-metil morfolina (0,14 mL) emDMF seco (3 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 18 horas. A misturafoi então dividida entre água e DCM. A camada orgânica seca foi evaporada eo resíduo purificado em sílica gel. Eluição com acetato de etila:petróleo 1:1deu um óleo laranja pálido (188 mg).
éster terc butílico do ácido (S)-2-(4' -carbóxi-6-trifluormetóxi-bifenil-3-ilcarbamoil)-azetidina-1 -carboxílico
Uma mistura de éster terc-butílico do ácido (S)-2-(4-etoxicarbonil-6-trifluormetóxi-bifenil-3 -ilcarbamoil)-azetidina-1 -carboxílico(188 mg) em etanol (15 mL) e hidróxido de sódio (2M, 5 mL) foi agitada atemperatura ambiente por 18 horas. A mistura foi acidificada e o etanolevaporado. O resíduo foi extraído com DCM e os extratos secos evaporadosdando o ácido bruto na forma de uma goma laranja pálida (154 mg).
éster terc butílico do ácido (S)-2- {4 '-[4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-trifluormetóxi-bifenil-3-ilcarbamoil}-azetidina-1 -carboxílico
Uma mistura de éster terc-butílico do ácido (S)-2-(4'-carbóxi-6-trifluormetóxi-bifenil-3-ilcarbamoil)-azetidina-l-carboxílico (50 mg), 4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenilamina (29 mg), HBTU (61 mg) e N-metil morfolina (0,033 mL) em DMF seco (3 mL) foi agitada a temperaturaambiente por 18 horas. Agua (10 mL) foi então adicionada e o sólido cremecoletado por filtração e usado sem purificação ou caracterização.
Exemplo 241
ácido (S)-2- {4'-[4-(4-metano sulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-trifluormetóxi-bifenil-3 -ilcarbamoil} -azetidina-1 -carboxílico
Uma mistura de éster terc butílico do ácido (S)-2- {4' -[4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-trifluormetóxi-bifenil-3 -ilcarbamoil} -azetidina-1-carboxílico em dioxano (5 mL) foi tratado comácido clorídrico concentrado (3 mL) e a mistura agitada a temperaturaambiente por 18 horas. A mistura foi então cuidadosamente basificada comcarbonato de potássio sólido e a mistura então foi extraída com DCM. Oresíduo foi então purificado em sílica gel. Eluição inicialmente comDCM:EtOH:amônia; 200:8:1 deu uma espuma incolor (impura). Purificaçãoadicional eluindo com DCM:MeOH:AcOH:água; 90:10:1:1 deu uma gomaincolor (RMN sugere provavelmente sal de acetato do produto desejado). Estematerial foi então dissolvido em DCM:EtOH:amônia; 25:8:1 e então passadoem um cartucho SCX dando o composto título na forma de um sólido incolor(14 mg). Este material ainda não é completamente puro da forma mostradapela RMN 1H. Nenhuma purificação adicional deste material foi realizada.<formula>formula see original document page 138</formula>
4-[2-(1,1 -dioxo-11 ambda*6*-tiomorfolin-4-il)-etil]-fenilamina
Uma mistura de 4-(2-amino-etil)-fenilamina (1 g) eetenossulfonil-eteno (0,74 mL) em NMP (2,5 mL) contendo trietilamina (1,02mL) foi aquecida a 110 0C por 30 minutos. A mistura então resfriounaturalmente e o sólido produzido foi coletado por filtração, lavado com éter,e seco, dando o composto título na forma de um sólido amarelo pálido (1,59 g).
Exemplo 242
{4-[2-(l,l-dioxo-llambda* 6*-tiomorfolin-4-il)-etil]-fenil} -amida do ácido5'-(cicloexanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de ácido 5'-(cicloexanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (40 mg), 4-[2-( 1,1-dioxo-1 lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-etil]-fenilamina (30 mg), EDAC (23 mg), HOBT (16 mg) e N-metilmorfolina(26 μl.) em DMF seco (1 mL) foi agitada por 16 segundos. Esta mistura foientão diluída com água (8 mL) e o sólido castanho produzido coletado e seco(45 mg).RMN 1H (DMSO, δ) 1,18-1,43 (m,6H) 1,68-1,82 (m,6H) 2,20(s,3H) 2,32 (m,lH) 2,73 (m,2H) 2,98-3,09 (m,4H) 3,09-3,11 (m,4H) 3,59-3,64 (m,2H) 7,22-7,26 (d,3H) 7,47-7,58 (m,4H) 7,70-7,73 (d,2H) 8,01-8,04(d,2H) 9,82 (s,lH) 10,25 (s,lH). LCMS- ES+ = 574,
<formula>formula see original document page 139</formula>
Exemplo 243
[4-(4-propano-l-sulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 5'-ciclopropanocarbonil-amino)-2' -metil-bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de ácido 5'-(ciclopropanocarbonil-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (50 mg), 4-(4-propano-1 -sulfonil-piperazin-1 -ilmetil)-fenilamina (50 mg), HBTU (64 mg) e N-metil morfolina (0,04 mL)em DMF seco (3 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 18 horas. Água(6 mL) foi adicionada e o sólido resultante coletado por filtração. Estematerial foi então purificado em sílica gel. Eluição gradiente com 0%-30%20DCM:8Et0H: INH3 em DCM durante 30 minutos deu o composto título naforma de um sólido amarelo (43 mg).
RMN 1H (DMSO, δ) 0,63-0,66 (d,4H) 0,81-0,87 (t,3H) 1,50-1,65 (m,4H) 2,06 (s,3H) 2,29-2,63 (m,4H) 3,02 (m,4H) 3,35 (m,2H) 7,12-7,17(d,2H) 7,33-7,38 (m,3H) 7,41 (s, 1H) 7,61-7,64 (d,2H) 7,86-7,89 (d,2H) 10,08(s,lH) 10,18 (s,lH)
LCMS- ES+ = 575,
<formula>formula see original document page 140</formula>
3-Bromo-4-metóxi-N-(4-morfolin-4-il-fenil)-berizenossulfonamida
Ao ácido clorossulfônico agitado, resfriado (0 0C)clorossulfônico ácido foi adicionado l-bromo-2-metóxi-benzeno (1 g) gota agota. A mistura então aqueceu naturalmente até temperatura ambiente e foiagitada por 1 hora. A mistura foi então resfriada novamente (0 0C) e gelo foiadicionado cuidadosamente até que nenhuma efervescência fosse vista. Estefoi adicionalmente diluído com água e extraído com DCM. Os extratos secosforam evaporados dando uma goma amarela pálida. Este material foi entãodissolvido em DCM (15 mL) e foi tratado com 4-morfolin-4-il-fenilamina(1,43 g) e foi agitado por 18 horas. A mistura foi então evaporada e o resíduopurificado por cromatografia. Eluição gradiente com DCM entãoDCM:EtOH:NH3; 800:8:1 e finalmente 400:8:1 deu um sólido brancoamarelado (1,4 g).
RMN 1H (DMSO, δ) 3,06 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 3,95 (s, 3H),6,88 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,88 (d, 1H), 9,84 (br.s, 1H).
ácido 2'-metóxi-5'-(4-morfolin-4-il-fenilsulfamoil)-bifenil-4-carboxílico.
Uma mistura de 3-bromo-4-metóxi-N-(4-morfolin-4-il-fenil)-benzenossulfonamida (460 mg) e ácido 4-carboxifenil borônico (196 mg) emsolução de bicarbonato de sódio saturada (4 mL) e DME (8 mL) foi aquecidaa refluxo na presença de tetraquis(trifenilfosfina)paládio° por 16 horas. Amistura resfriou naturalmente e foi evaporada. O resíduo foi então suspensoem água e HCl 2M adicionado até que a efervescência cessasse. O sólidocinza claro resultante foi coletado e seco (490 mg)RMN 1H (DMSO, δ) 2,93 (t, 4H), 3,61 (t, 4H), 3,75 (s, 3H),6,75 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,60 (dd,1H), 7,90 (d, 1H), 9,62 (br. s, 1H).
Exemplo 244
[4-(l, 1-dioxo- 1 lambda* 6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 2'-metóxi-5'-(4-morfolin-4-il-fenilsulfamoil)-bifenil-4-carboxílico
Acido 2'-metóxi-5'-(4-morfolin-4-il-fenilsulfamoil)-bifenil-4-carboxílico (80 mg), 4-(l, 1-dioxo-1 lambda* 6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilamina (41 mg), EDAC (65 mg) e HOBT (46 mg) foram agitados emDMF seco (1 mL) contendo N-metilmorfolina (560) por 18 horas. Água (10mL) foi então adicionada e o sólido coletado por filtração. Este material foipurificado por cromatografia. Eluição com DCM:EtOH:NH3; 400:8:1 deu ocomposto título na forma de um sólido branco amarelado (31 mg).
RMN 1H (DMSO, δ) 2,89 (m, 4H), 3,03 (t, 4H), 3,12 (m, 4H),3,66 (s, 2H), 3,71 (t, 4H), 3,85 (s, 3H), 6,85 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,31 (m,3H), 7,54 (m, 3H), 7,71 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 9,72 (br. s, 1H),10,33 (br. s, 1H)LCMS- ES+ = 692,
Exemplo 245
[4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 2'-metóxi-5'-(4-morfolin-4-il-fenilsulfamoil)-bifenil-4-carboxílico
Este composto foi preparado da maneira descrita para oexemplo 244 exceto que 4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenilamina(46 mg) foi usado. O composto título foi um sólido branco amarelado (35 mg)RMN 1H (DMSO, δ) 2,47 (m, 4H), 2,89 (s, 3H), 3,03 (t, 4H),3,13 (m, 4H), 3,51 (s, 2H), 3,71 (t, 4H), 3,85 (s, 3H), 6,86 (d, 2H), 6,98 (d,2H), 7,30 (m, 3H), 7,55 (m, 3H), 7,69 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 8,01 (d, 2H),9,82 (br. s, 1H), 10,32 (br. s, 1H)
LCMS- ES+= 721
Exemplo 246
[4-(4-5 propano-2-sulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 2'-metóxi-5'-(4-morfolin-4-il-fenilsulfamoil)-bifenil-4-carboxílico
Este composto foi preparado da maneira descrita para oexemplo 244 exceto que 4-(4-propano-2-sulfonil-piperazin- 1-ilmetil)-fenilamina (51 mg) foi usado. O composto título foi um sólido brancoamarelado (34 mg)
RMN 1H (DMSO, δ) 1,23 (d, 6H), 2,41 (m, 4H), 3,03 (t, 4H),3,26 (m, 4H), 3,42 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,73 (t, 4H), 3,85 (s, 3H), 6,85 (d,2H), 6,98 (d, 2H), 7,30. (m, 3H), 7,55 (m, 3H), 7,71 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H),8,00 (d, 2H), 9,72 (br. s, 1H), 10,32 (br. s, 1H)
LCMS- ES+ = 749
Exemplo 247
[4-(4-dimetilsulfamoil-piperazin-l-ilmetil)-fenil] -amida do ácido 2'-metóxi-5'-(4-morfolin-4-il-fenilsulfamoil)-bifenil-4-carboxílico
Este composto foi preparado da maneira descrita para oexemplo 244 exceto que dimetilamida do ácido 4-(4-aminobenzil)-piperazina-1-sulfônico (51 mg) foi usado. O composto título foi um sólido brancoamarelado (49 mg)
RMN 1H (DMSO, δ) 2,43 (m, 4H), 2,77 (s, 6H), 3,03 (t, 4H),3,17 (m, 4H), 3,50 (s, 2H), 3,71 (t, 4H), 3,85 (s, 3H), 6,85 (d, 2H), 6,98 (d,2H), 7,29 (m, 3H), 7,55 (m, 3H), 7,71 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 8,01 (d, 2H),9,72 (br. s, 1H), 10,32 (hr. s, 1H).
LCMS- ES+ = 750,
Exemplo 248
[4-(4-propano-l-sulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenil] -amida do ácido 2' -metóxi-51 -(4-morfolin-4-il-fenilsulfamoil)-bifenil-4-carboxílico
Este composto foi preparado da maneira descrita para o exemplo244 exceto que 4-(4-propano-l-sulfonil-piperazin-l-ilmetil)-femlamina (36 mg)foi usado. O composto título foi um sólido laranja pálido (20 mg)
RMN iH (DMSO, δ) 1,00 (t, 3H), 1,71 (m, 2H), 2,45 (m, 4H),3,02 (m, 6H), 3,18 (m, 4H), 3,51 (s, 2H), 3,70 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 6,85 (d,2H), 6,98 (d, 2H), 7,29 (m, 3H), 7,55 (m, 3H), 7,71 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H),8,01 (d, 2H), 9,71 (br. s, 1H), 10,30 (br. s, 1H).
LCMS- ES+ = 749<formula>formula see original document page 144</formula>
Exemplo 249
2l-cloro-5'-(cicloexanocarbonil-amino)-bifenil-4-carboxílico ácido [4-(4-metilpiperazin-1 -ilmetil)-fenil]-amida
Uma mistura de ácido 2'-cloro-5'-(cicloexanocarbonil-amino)-bifenil-4-carboxílico (103 mg), 4-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-fenilamina (59mg) e HBTU (148 mg) em DMF seco (10 mL) contendo trietilamina (362 μΐ.)foi agitada a temperatura ambiente por 18 horas. A maioria do DMF foievaporado e o resíduo diluído com água. O sólido resultante foi coletado porfiltração. Este material foi então purificado por HPLC preparativa de fasereversa dando o composto título na forma de um sólido amarelo (51 mg)
RMN 1H (DMSO, δ) 1,10-1,81 (10H, m), 2,17 (3H, s), 2,24-2,28 (9H, m), 3,43 (2H, s), 7,29 (2H, d), 7,41-7,61 (2H, m), 7,67 (1H, dd),7,71-7,81 (2H, m), 8,05 (2H, d,), 8,83 (2H, m), 10,13 (1H, s), 10,36 (1H, s).LCMS- ES+ = 544,546,
éster terc butílico do ácido (R)-2-(6-cloro-4' -etoxicarbonil-bifenil-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-1 -carboxílico
Uma mistura de éster etílico do ácido 5'-amino-2'-cloro-bifenil-4-carboxílico (800 mg), ácido (R)-N-Boc-2-pirrolidinacarboxílico(608 mg) e HBTU (1,46 g) em DMF seco (30 mL) contendo N-metilmorfolina (1,26 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 18 horas.Sílica gel (5 g) foi então adicionada e a mistura evaporada. O resíduo foipurificado por cromatografia. Eluição com 12:1 petrol:acetato de etila deuuma goma marrom viscosa (987 mg)
RMN 1H (DMSO, δ) 1,14-1,43 (12H, m), 1,66-1,99 (2H, m),2,10-2,30 (1H, m), 3,32-3,57 (3H, m), 4,14-4,45 (3H, m), 7,39-7,41 (2H, m),7,72-7,82 (2H, d), 8,02-8,11 (3H, m), 10,15 (1H, s).
éster terc butílico do ácido (R)-2-(4'-carbóxi-6-cloro-bifenil-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-1 -carboxílico
éster terc butílico do ácido (R)-2-(6-cloro-4'-etoxicarbonil-bifenil-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (985 mg) em NaOH 2M (5mL) e etanol (7 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 18 horas. Oetanol foi então evaporado e o resíduo acidificado com HCl. O sólidoresultante amarelo foi coletado por filtração e seco (672 mg). Material usadosem purificação na etapa seguinte.
éster terc butílico do ácido (R)-2- {6-cloro-4'-[4-(4-metanossulfonil-piperazin-1 -ilmetil)-fenilcarbamoil] -bifenil-3 -ilcarbamoil} -pirrolidina- 1-carboxílico.
Uma mistura de éster terc butílico do ácido (R)-2-(4'-carbóxi-6-cloro-bifenil-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-lcarboxílico (100 mg), 4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenilamina (86 mg) e HBTU (121 mg)em DMF seco (4 mL) contendo N-metilmorfolina (69 μL) foi agitada atemperatura ambiente por 18 horas.
A mistura foi então evaporada e o resíduo purificado porcromatografia. Eluição DCM:EtOH:NH3; 300:8:1 deu um óleo marrom claro(118 mg).
Exemplo 250{6-cloro-4'-[4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenilcarbamoil]-bifenil-3-il} -amida do ácido (R)-pirrolidina-2-carboxílico
A Boc-amida protegida anterior (112 mg) foi agitada em THF(3 mL) e TFA (5 mL) por 18 horas. A mistura foi então evaporada e o resíduopurificado por cromatografia. Eluição DCM:EtOH:NH3; 150:8:1 deu umsólido branco amarelado (12 mg).
RMN 1H (DMSO, δ) 1,58-1,92 (3H, m), 1,96-2,16 (1H, m),2,47-2,52 (4H, m), 2,88 (3H, s), 3,05-3,19 (4H, m), 3,31-3,49 (2H, m), 3,51(2H, s), 3,73 (1H, dd), 7,32 (2H, d), 7,42-7,49 (2H, m), 7,72-7,83 (4H, m),8,01-8,12 (3H, m), 10,10 (1H, s), 10,31 (1H, s).
éster terc butílico do ácido (R)-2-(6-cloro-4' -etoxicarbonil-bifenil-3 -ilcarbamoil)-piperidina-1 -carboxílico
Uma mistura de carboxílico éster etílico do ácido 5'-amino-2'-cloro-bifenil-4- (750 mg), ácido (R)-N-Boc-2-piperidinacarboxílico (664 mg)e HBTU (1,37 g) em DMF seco (40 mL) contendo N-metilmorfolina (1,2 mL)foi agitada a temperatura ambiente por 18 horas. A mistura foi entãoevaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia. Eluição com 5:1petrol: acetato de etila deu um óleo amarelo (310 mg)éster terc-butílico do ácido (R)-2-(4'-Carbóxi-6-cloro-bifenil-3-ilcarbamoil)-piperidina-1 -carboxílico
Ester terc butílico do ácido (R)-2-(6-cloro-4' -etoxicarbonil-bifenil-3-ilcarbamoil)-piperidina-l-carboxílico (306 mg) em NaOH 2M (6mL) e etanol (10 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 18 horas. Oetanol foi então evaporado e o resíduo acidificado com HCl. O sólidoresultante branco amarelado foi coletado por filtração e seco (143 mg).
Material usado sem purificação na etapa seguinte.
éster terc butílico do ácido (R)-2- {6-cloro-4'-[4-(4-(propano-1 -sulfonil)-piperazin-1 -ilmetil)-fenilcarbamoil]-bifenil-3-ilcarbamoil}-piperidina-1 -carboxílico.Uma mistura de éster terc butílico do ácido (R)-2-(4'-carbóxi--6-cloro-bifenil-3-ilcarbamoil)-piperidina-l-carboxílico (73 mg), 4-(4-(propano-l-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil)-fenilamina (118 mg) e HBTU (91mg) em DMF seco (4 mL) contendo N-metilmorfolina (52gl) foi agitada atemperatura ambiente por 18 horas.
A mistura foi então evaporada e o resíduo usado bruto em THFna etapa seguinte (130 mg).
Exemplo 251
{6-cloro-4'- [4-(4-(propano-1 -sulfonil)-piperazin-1 -ilmetil)-fenilcarbamoil] -bifenil-3-il} -amida do ácido (R)-piperidina-2-carboxílico
A Boc-amida protegida anterior (130 mg) foi agitada em THF(3 mL) e TFA (5 mL) por 18 horas. A mistura foi então evaporada e o resíduopurificado por cromatografia. Eluição DCM:EtOH:NH3; 250:8:1 deu umsólido marrom (15 mg).
RMN 1H (DMSO, δ) 1,03 (3H, t), 1,22-1,88 (10H, m), 2,35--2,48 (4H, m), 2,91-3,09 (3H, m), 3,11-3,25 (4H, m), 3,50 (2H, s), 7,30 (2H,d), 7,47-7,63 (3H, m), 7,69-7,82 (3H, m), 7,82 (1H, d), 8,06 (2H, d), 9,89(1H, brs), 10,34 (1H, s).
éster etílico do ácido 5'-[2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-acetilamino]-2'-cloro-bifenil-4-carboxílico.
Uma mistura de éster etílico do ácido 5'-amino-2'-cloro-bifenil-4-carboxílico (750 mg), ácido (terc-butoxicarbonil-metil-amino)-acético (589 mg) e HBTU (1,37 g) em DMF seco (40 mL) contendo N-metilmorfolina (0,79 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 18 horas. Amistura foi então evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia.
Eluição com 4:1 petrol:acetato de etila deu um óleo marrom pálido (494 mg)
ácido 5'-[2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-acetilamino]-2'-cloro-bifenil-4-carboxílico
Ester etílico do ácido 5'-[2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-acetilamino]-2'-cloro-bifenil-4-carboxílico (494 mg) em NaOH 2M (10 mL) eetanol (15 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 18 horas. O etanol foientão evaporado e o resíduo acidificado com HCl. O sólido incolor formadofoi coletado por filtração e seco (420 mg).
RMN 1H (DMSO, δ) 1,25-1,47 (9H, m), 2,87 (3H, m), 3,98(2H, m), 7,45-7,81 (5H, m), 8,05 (2H, d), 10,26 (1H, m).
éster terc butílico do ácido ({6-cloro-4' [4-(4-metanossulfonil-piperazin-1-ilmetil)-fenilcarbamoil]-bifenil-3-ilcarbamoil} -metil)-metil-carbâmico.
Uma mistura de ácido 5'-[2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-acetilamino]-2'-clorobifenil-4-carboxílico (85 mg), 4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenilamina (81 mg) e HBTU (120 mg) em DMF seco (4mL) contendo N-metilmorfolina (65gl) foi agitada a temperatura ambiente por18 horas.
A mistura foi então evaporada e o resíduo usado bruto em THFna etapa seguinte (161 mg).
LCMS- ES+ = 669
Exemplo 252
[4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida do ácido 2'-cloro-5'-(2-metilamino-acetilamino)-bifenil-4-carboxílico
A Boc-amida protegida anterior (160 mg) foi agitada em THF(2 mL) e TFA (4 mL) a 45C por 18 horas. A mistura foi então evaporada e oresíduo purificado por cromatografia. Eluição gradiente com 3%-20%20DCM:8Et0H: INH3 em DCM durante 30 minutos deu material quepareceu puro por TLC, mas teve múltiplos picos por HPLC. Este material foientão purificado por HPLC preparativa de fase reversa dando o compostotítulo na forma de um sólido amarelo (28 mg)
RMN 1H (DMSO, δ) 2,36 (3H, s), 2,42-2,51 (4H, m), 2,88(3H, s), 3,05-3,17 (4H, m), 4,14 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,49-7,65 (3H, m), 7,68-7,86 (4Η, m), 8,05 (2Η, d), 8,31 (1H, s), 10,37 (1H, s).
LCMS- ES- = 569
éster etílico do ácido 2'-cloro-5'-(3-cicloexil-ureido)-bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de éster etílico do ácido 5'-amino-2'-cloro-bifenil-4-carboxílico (350 mg) e isocianato de cicloexila (0,32 mL) em THFseco (15 mL) contendo trietilamina (0,62 mL) foi agitada a temperaturaambiente por 48 horas. A mistura foi então evaporada e o resíduo divididoentre água e DCM. Os extratos secos foram evaporados dando o compostotítulo bruto na forma de um sólido branco (616 mg, >100 %, contaminadocom dicicloexiluréia)
ácido 2'-cloro-5'-(3-cicloexil-ureido)-bifenil-4-carboxílico
O éster anterior (600 mg) em NaOH 2M (12 mL) e etanol (20mL) foi agitado a temperatura ambiente por 18 horas. O etanol foi entãoevaporado e o resíduo acidificado com HCl. O sólido incolor formado foicoletado por filtração e seco (500 mg).
Exemplo 253
{4-[4-(propano-lsulfonil)-piperazin-l-ilmetil]-fenil}-amida do ácido 2'-cloro-5'-(3-cicloexil-ureido)-bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de ácido 2'-cloro-5'-(3-cicloexil-ureido)-bifenil-4-carboxílico (150 mg), 4-(4-(propano-l-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil)-fenilamina (236 mg) e HBTU (228 mg) em DMF seco (5 mL) contendo N-metilmorfolina (0,13 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 18 horas. Amistura foi então evaporada e o resíduo purificado por cromatografia. Eluiçãogradiente com 3%-20% 20DCM:8Et0H:lNH3 em DCM durante 30 minutosdeu um sólido branco (38 mg)
RMN 1H (DMSO, δ) 0,91-1,89 (16H, m), 2,37-2,49 (4H, m),2,97-3,10 (2H, m), 3,11-3,22 (4H, m), 3,50 (2H, m), 7,23-7,46 (4H, m), 7,52-7,61 (3H, m), 7,78 (2H, d), 8,04 (2H, d), 8,55 (1H, s), 10,33 (1H, s).Exemplo 254
{4-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil] -fenil} -amida do ácido 2'-cloro-5'-(3-cicloexil-ureido)-bifenil-4-carboxílico
Este material foi preparado da maneira descrita para o exemplo253 exceto que 4-(4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil)-fenilamina foiusado. O composto título foi isolado na forma de um sólido branco (21 mg)
RMN 1H (DMSO, δ) 0,91-0,96 (12H, m), 1,44-1,93 (5H, m),2,32-2,46 (4H, m), 2,94-3,05 (1H, m), 3,19-3,29 (4H, m), 3,50 (2H, s), 7,21-7,66 (7H, m), 7,74 (2H, d), 8,05 (2H, d), 8,56 (1H, s), 10,34 (1H, s).
Exemplo 255
[4-(4dimetilsulfamoil-piperazin-l-ilmetil]-fenil} -amida do ácido 2'-cloro-5'-(3-cicloexil-ureido)-bifenil-4-carboxílico
Este material foi preparado da maneira descrita para o exemplo253 exceto que dimetilamida do ácido 4-(4-aminobenzil)-piperazina-l-sulfônico foi usado. O composto título foi isolado na forma de um sólidobranco (27 mg).
RMN 1H (DMSO, δ) 1,06-1,43 (6H, m), 1,45-1,89 (5H, m),2,35-2,51 (4H, m), 2,78 (6H, s), 3,08-3,25 (4H, m), 3,40-3,56 (2H, m), 6,20(1H, d), 7,20-7,49 (4H, m), 7,51-7,64 (3H, m), 7,76 (2H, d), 8,04 (2H, d),20 8,61 (1H, s), 10,34 (1H, s).<formula>formula see original document page 151</formula>
Ácido 3 -Nitro-4-trifluormetoxibenzóico
A uma solução agitada de ácido 4-trifluormetoxibenzóico(2,96 g) em sulfurico ácido concentrado (19 mL) a temperatura ambiente foiadicionada uma mistura de ácido nítrico concentrado (8,5 mL) e ácidosulfurico concentrado (8,5 mL) gota a gota. Depois de 15 minutos umprecipitado branco se formou. A reação foi lentamente vertida em gelo(aprox. 100 mL). Uma vez que o gelo fundido, a suspensão resultante foifiltrada, e o resíduo lavado com água (3x10 mL) e então seco in vácuo paradar o composto título na forma de um sólido branco (3,41 g).
RMN 1H (DMSO, δ) 7,87 (dd, 1H), 8,36 (dd, 1H), 8,59 (d,1H), 14,05 (br. s). LCMS- ES- = 250
ácido 3-amino-4-trifluormetoxibenzóico
Uma solução de ácido 3-nitro-4-trifluormetoxibenzóico (3 g)em metanol (240 mL) foi hidrogenado a 50°C e 50 bar usando equipamentode cubo-H. A solução de metanol foi evaporada dando o composto título naforma de um sólido branco (2,58 g).
RMN 1H (DMSO, δ) 5,63 (br. s, 2H), 7,13 (dd, 1, 7,20 (dd,1H), 7,42 (d, 1H), 12,85 (br. s).
ácido 3 -bromo-4-trifluormetoxibenzóico
A uma solução agitada de ácido 3-amino-4-trifluormetoxibenzóico (2 g) em uma mistura de água (16 mL) e 48 % de HBr(12 mL) a 0°C foi adicionada uma solução de nitrito de sódio (0,64 g) emágua (8 mL) gota a gota. Depois de 15 minutos a 0°C a mistura de reação foidiluída com água (12 mL) e cuidadosamente vertida em uma solução agitadade brometo de cobre (I) (1,32 g) em 48 % de HBr (8 mL) a temperaturaambiente. A suspensão resultante foi filtrada, e o resíduo lavado com água (3χ 5 mL) e seco in vácuo para dar o composto título na forma de um sólidobege (2,08 g).
RMN 1H (DMSO, δ) 7,87 (dd, 1H), 8,26 (dd, 1H), 8,46 (d,1H), 13,70 (br. s, 1H). LCMS- ES- = 284,
3-Bromo-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-4-trifluormetóxi-benzamida
Uma solução de ácido 3-bromo-4-trifluoimetoxibenzóico (515mg), N-(4-aminofenil)morfolina (323 mg), EDAC (763 mg), HOBT (538 mg)e N-metilmorfolina (597 μί) em DMF (5 mL) foi agitada a temperaturaambiente. Depois de 1 hora, água (10 mL) foi adicionada e a suspensãoresultante filtrada. O resíduo foi seco in vácuo e então purificado porcromatografla em coluna flash, eluindo com 2 : 1 éter de petróleo : acetato deetila. O composto título foi isolado na forma de um sólido branco amarelado(532 mg).
RMN 1H (DMSO, δ) 3,07 (t, 4H), 3,80 (t, 4H), 6,84 (d, 2H),7,31 (dd, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,07 (s, 1H).LCMS- ES+ = 446,ácido 5' -(4-morfolina-4-ilfenilcarbamoil)-2' -trifluormetóxi-bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de 3-bromo-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-4-trifluormetoxibenzamida (505 mg), ácido 4-carboxifenilborônico (207 mg) etetraquis(trifenilfosfina)paládio° (65 mg) em DME (5 mL) e uma soluçãoaquosa saturada de Na2C03 (2,5 mL) foi aquecida a refluxo. Depois de 16horas a reação resfriou naturalmente a temperatura ambiente e então foiconcentrada até secura para produzir um resíduo marrom. O resíduo foitomado em água (10 mL) e tratado com uma solução aquosa 2 M de HCl atéque não ocorresse nenhuma efervescência. A suspensão resultante foi filtradae o resíduo lavado com água (3x3 mL) e seco in vácuo para dar o compostotítulo na forma de um sólido marrom claro (565 mg).
RMN 1H (DMSO, δ) 3,14 (t, 4H), 3,80 (t, 4H), 7,01 (d, 2H),7,68 (m, 6H), 8,12 (d, 2H), 8,21 (s, 1H).LCMS- ES+ = 487,
Exemplo 256
4'- {[4-(4-metanossulfonilpiperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-trifluormetóxi-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Uma mistura de ácido 5'-(4-Morfolina-4-ilfenilcarbamoil)-2'-trifluormetóxi-bifenil-4-carboxílico (100 mg), 4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenilamina (57 mg) EDAC (86 mg) e HOBT (61 mg) emDMF seco (1 mL) contendo N-metilmorfolina (680) foi agitada a temperaturaambiente por 18 horas.
A mistura foi então evaporada e o resíduo purificado porcromatografia. Eluição DCM:EtOH:NH3; 200:8:1 deu um sólido branco (54mg).
RMN 1H (DMSO, δ) 2,55 (m, 4H), 2,89 (s, 3H), 3,09 (m, 8H),3,52 (s, 2H), 3,76 (t, 4H), 6,97 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,67 (m, 3H), 7,77 (m,4H), 8,15 (m, 4H), 10,26 (br. s, 1H), 10,37 (br. s, 1H).<formula>formula see original document page 154</formula>
3-Bromo-4-metóxi-N-(4-morfolin-4-il-fenil)-benzamida
Uma mistura de ácido 3-bromo-4-metóxi-benzóico (500 mg),N-(4-aminofenil)morfolina (385 mg), EDAC (828 mg), HOBT (583 mg) e N-metilmorfolina (714 μΐ.) em DMF (5 mL) foi agitada a temperatura ambientepor 18 horas. A mistura foi então diluída com água (30 mL) e o sólidoresultante coletado por filtração e seco (818 mg)
ácido 2'-metóxi-5'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de 3-bromo-4-metóxi-N-(4-morfolin-4-il-fenil)-benzamida (788 mg) e ácido 4-(etoxicarbonil)-fenil borônico (564 mg) em 2:1DME: água (15 mL) contendo carbonato de césio (1,31 g) etetraquis(trifenilfosfina)paládio° (232 mg) foi aquecida a refluxo por 18 horas.
A mistura foi resfriada e então evaporada. O resíduo foi entãoagitado em etanol (10 mL) e NaOH 2M (5 mL) a temperatura ambiente por 16horas. O etanol foi então evaporado e o resíduo acidificado com HCl 2M. Osólido resultante foi coletado por filtração e seco (1,19 g)LCMS- ES+ = 461,
Exemplo 257
3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'- ({4-[4-(propano-l-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil]-fenil}-amida) do ácido 6-metóxi-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Uma mistura de ácido 2'-metóxi-5'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico (100 mg), 4-(4-(propano-l-sulfonil)-piperazin-1 -ilmetil)-fenilamina (68 mg), EDAC (48 mg), HOBT (34 mg) e N-metilmorfolina (560) em DMF (1 mL) foi agitada a temperatura ambiente por18 horas. A mistura foi então evaporada e o resíduo purificado por HPLCpreparativa de fase reversa dando o composto título na forma de um sólidobranco amarelado (42 mg).
RMN 1H (DMSO, δ) 1,00 (t, 3H), 1,71 (m, 2H), 2,46 (m, 4H),3,01 (m, 2H), 3,06 (m, 4H), 3,18 (m, 4H), 3,51 (s, 2H), 3,75 (t, 4H), 3,89 (s,3H), 6,95 (d, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,64 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 8,04(m, 4H), 10,02 (br. S, 1H), 10,30 (br. S, 1H).
Exemplo 258
3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-({4-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil]-fenil} -amida) do ácido 6-metóxi-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Este material foi preparado da maneira descrita para o exemplo257 exceto que 4-(4-(propano-2-sulfonil)-piperazin- l-ilmetil)-fenilamina foiusado. O composto título foi isolado na forma de um sólido branco (31 mg)
RMN 1H (DMSO, δ) 1,28 (d, 6H), 2,46 (m, 4H), 3,05 (m, 1H),3,13 (t, 4H), 3,30 (t, 4H), 3,55 (s, 2H), 3,80 (t, 4H), 3,94 (s, 3H), 6,99 (d, 2H),7,35 (m, 3H), 7,68 (d, 2H), 7,80 (m, 4H), 8,08 (m, 4H), 10,06 (br. s, 1H),10,34 (br. s, 1H).
Exemplo 259
4'-{[4-(4-dimetilsulfamoil- piperazin-l-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-metóxi-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Este material foi preparado da maneira descrita para o exemplo257 exceto que dimetilamida do ácido 4-(4-aminobenzil)-piperazina-l-sulfônico foi usado. O composto título foi isolado na forma de um sólidobranco (28 mg)
RMN 1H (DMSO, δ) 2,44 (m, 4H), 2,77 (s, 6H), 3,08 (t, 4H),3,18 (t, 4H), 3,50 (s, 2H), 3,75 (t, 4H), 3,89 (s, 3H), 6,95 (d, 2H), 7,30 (m,3H), 7,63 (d, 2H), 7,75 (m, 4H), 8,04 (m, 4H), 10,01 (br. s, 1H), 10,29 (br. s,1H).
3-bromo-4-metóxi-N-(2-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-benzamida
Uma mistura de ácido 3-bromo-4-metóxi-benzóico (247 mg),2-metil-4-morfolin-4-ilfenilamina (205 mg), EDAC (410 mg), HOBT (289mg) e N-metilmorfolina (3530) em DMF (5 mL) foi agitada a temperaturaambiente por 18 horas. A mistura foi então diluída com água (30 mL) e osólido resultante coletado por filtração e seco (464 mg)
RMN 1H (DMSO, δ) 2,22 (s, 3H), 3,07 (t, 4H), 3,79 (t, 4H),3,90 (s, 3H), 6,72 (m, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,19 (br. s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,75(dd, 1H), 8,00 (d, 1H).
ácido 2'-metóxi-5'-(2-metil-4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de 3-bromo-4-metóxi-N-(2-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-benzamida (432 mg) e ácido 4-(etoxicarbonil)-fenil borônico (311mg) em 2:1 DMEiágua (15 mL) contendo carbonato de césio (697 mg) etetraquis(fenilfosfma)paládio° (127 mg) foi aquecida a refluxo por 18 horas.
A mistura foi resfriada e então evaporada. O resíduo foi entãoagitado em etanol (10 mL) e NaOH 2M (5 mL) a temperatura ambiente por 16horas. O etanol foi então evaporado e o resíduo acidificado com HCl 2M. Osólido resultante foi coletado por filtração e seco (561 mg)
RMN 1H (DMSO, δ) 3,11 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 3,88 (s, 3H),6,87 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,63 (m, 3H), 8,04 (m, 3H), 9,73 (br.s, IH)
Exemplo 260
3-[(2-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-({4-[4-(propano-l-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil]-fenil}-amida) do ácido 6-metóxi-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Uma mistura de ácido 2,-metóxi-5'-(2-metil-4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico (60 mg), 4-(4-(propano-l-sulfonil)-piperazin-1 -ilmetil)-fenilamina (39 mg), EDAC (50 mg), HOBT (35 mg) e N-metilmorfolina (43 μΙ.) em DMF (1 mL) foi agitada a temperatura ambientepor 18 horas. A mistura foi então evaporada e o resíduo purificado porcromatografia. Eluição DCM:EtOH:NH3; 400:8:1 deu um sólido branco (53 mg).
RMN 1H (DMSO, 6)3t, 3H), 1,71 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,45(m, 4H), 3,01 (m, 4H), 3,13 (t, 2H), 3,18 (m, 4H), 3,51 (s, 2H), 3,76 (t, 4H),3,89 (s, 3H), 6,84 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,75 (m, 4H), 8,05 (m,4H), 9,70 (br. s, 1H), 10,33 (br. s, 1H)
3 -Bromo-4-metóxi-N- [4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]benzamida
Uma mistura de ácido 3-bromo-4-metóxi-benzóico (500 mg),4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenilamina (413 mg), EDAC (828 mg), HOBT (534mg) e N-metilmorfolina (712μ1) em DMF (3 mL) foi agitada a temperaturaambiente por 18 horas. A mistura foi então diluída com água (30 mL) e osólido resultante coletado por filtração e seco (840 mg)
RMN 1H (DMSO, δ) 2,78 (s, 3H), 3,27 (m, 4H), 3,41 (m, 4H,fundido com pico de água), 3,94 (s, 3H), 7,00 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,67 (d,2H), 8,03 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 10,11 (br. s, 1H).
ácido 2' -metóxi-5' -[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilcarbamoil]-bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de 3-bromo-4-metóxi-N-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-benzamida (748 mg) e 4 ácido -(etoxicarbonil)-fenil borônico (538mg) em 2:1 DME:água (15 mL) contendo carbonato de césio (1,21 mg) etetraquis(trifenilfosfma)paládio° (220 mg) foi aquecida a refluxo por 18 horas.
A mistura foi resfriada e então evaporada. O resíduo foi entãoagitado em etanol (8 mL) e NaOH 2M (4 mL) a temperatura ambiente por 16horas. O etanol foi então evaporado e o resíduo acidificado com HCl 2M. 0sólido resultante foi coletado por filtração e seco (528 mg)
RMN 1H (DMSO, δ) 2,69 (s, 3H), 3,16 (m, 4H), 3,38 (m, 4H,fundido com pico de água), 3,88 (s, 3H), 6,99 (d, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,69 (m,4H), 8,03 (m, 4H).
Exemplo 261
ácido 3 - {[4-(4-( 1,1 -dioxo-1 lambda* 6 * -tiomorfolin-4-il)-fenil] -amida} 4'- {[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-amida} do ácido 6-metóxi-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Uma mistura de ácido 2'-metóxi-5'-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilcarbamoil]-bifenil-4-carboxílico (100 mg), 4-( 1,1-dioxo-1 lambda* 6*-tiomorfolin-4-il)-fenilamina (50 mg), EDAC (84 mg), HOBT (59 mg) e N-metilmorfolina (73 μΕ) em DMF (1 mL) foi agitada a temperatura ambientepor 18 horas. A mistura foi então evaporada e o resíduo purificado porcromatografia. Eluição DCM:EtOH:NH3; 200:8:1 deu um sólido brancoamarelado (61 mg).
RMN 1H (DMSO, δ) 2,23 (s, 3H), 2,48 (t, 4H), 3,12 (m, 8H),3,78 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 6,93 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,61 (d,2H), 7,72 (m, 4H), 8,03 (m, 4H), 9,99 (br. s, 1H), 10,16 (br. s, 1H).
3-Bromo-N-[4-(l,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil] -4-metóxibenzamida
Uma mistura de ácido 3-bromo-4-metóxi-benzóico (500 mg),4-(l,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilamina (519 mg), EDAC(830 mg), HOBT (585 mg) e N-metilmorfolina (7141) em DMF (3 mL) foiagitada a temperatura ambiente por 18 horas. A mistura foi então diluída comágua (30 mL) e o sólido resultante coletado por filtração e seco (882 mg)
RMN 1H (DMSO, δ) 3,02 (m, 4H), 3,26 (m, 4H), 3,80 (s, 2H),4,10 (s, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 8,17 (dd, 1H), 8,39 (d,1H), 10,35 (br. s, 1H).
ácido 5'-[4-(l,l-dioxo-llambda* 6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-2'-metóxi-bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de 3-bromo-N-[4-(l,l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-4-metóxi-benzamida (930 mg) e ácido 4-carboxifenil borônico (408 mg) em 2:1 DME:solução saturada de bicarbonatode sódio (7,5 mL) contendo tetraquis(fenilfosfina)paládio° (116 mg) foiaquecida a refluxo por 18 horas.
O reação resfriou naturalmente a temperatura ambiente e foientão concentrada até secura para produzir um resíduo escuro. O resíduo foitomado em água (10 mL) e tratado com HCl 2M até que não ocorressenenhuma efervescência. A suspensão resultante foi filtrada e o resíduo lavadocom água (3x3 mL) e seco in vácuo para dar o composto título na forma deum sólido cinza claro (989 mg).
RMN 1H (DMSO, δ) 2,87 (m, 4H), 3,12 (m, 4H), 3,64 (s, 2H),3,88 (s, 3H), 7,29 (m, 2H), 7,60 (m, 3H), 7,76 (m, 2H), 8,00 (m, 4H), 10,23(br. s, 1H).
Exemplo 262
4'- {[4-( 1,1 -dioxo-1 lambda* 6* -tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 4' {[4-(4-metanossulfonil-piperazin-1-5 ilmetil)-fenil]-amida} do ácido 6-metóxi-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Uma mistura de ácido 5'-[4-(l,l-Dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-2'-metóxi-bifenil-4-carboxílico (100mg), 4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenilamina (54 mg) EDAC (77mg) e HOBT (54 mg) em DMF seco (1 mL) contendo N-metilmorfolina (660)foi agitada a temperatura ambiente por 18 horas. A mistura foi entãoevaporada e o resíduo purificado por cromatografia. EluiçãoDCM:EtOH:NH3; 200:8:1 deu um sólido branco amarelado (59 mg).
RMN 1H (DMSO, δ) 2,53 (m, 4H), 2,94 (m, 7H), 3,18 (m,8H), 3,57 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 7,37 (m, 5H), 7,82 (m, 6H), 8,11(m, 4H), 10,25 (br. s, 1H), 10,37 (br. s, 1H).
<formula>formula see original document page 160</formula>
éster etílico do ácido 2'-cloro-5'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de éster 4'-etílico do ácido 6-cloro-bifenil-3,4'-dicarboxílico (800 mg), N-(4-20 aminofenil)morfolina (469 mg), EDAC (504mg), HOBT (355 mg) e N-metilmorfolina (578 μΙ.) em DMF (10 mL) foiagitada a temperatura ambiente. Depois de 1 hora, água (80 mL) foiadicionada e a suspensão resultante filtrada. O resíduo foi então purificadopor cromatografia. Eluição com 1:1 acetato de etila:petróleo deu um sólidocristalino amarelo (437 mg).
ácido 2'-cloro-5'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico
O éster anterior (778 mg) foi agitado em etanol (20 mL) eNaOH 2Μ (10 mL) a temperatura ambiente por 18 horas. O etanol foi entãoevaporado e o resíduo acidificado com HCl 2M. O sólido rosa pálidoresultante foi coletado por filtração e seco (740 mg)Exemplo 263
4'-({4-[4-(butano-1 -sulfonil)piperazin-1 -ilmetil]-fenil} -amida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-cloro-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Uma mistura de ácido 2'-cloro-5'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico (57 mg), 4[-4-(butano-l-sulfonil)-piperazin-1 -ilmetilj-fenilamina (53 mg), EDAC (33 mg), HOBT (23 mg) e N-metilmorfolina (370) em DMF (1 mL) foi agitada a temperatura ambiente.Depois de 18 horas, água (10 mL) foi adicionada e a suspensão resultantefiltrada e seca dando o composto título na forma de um sólido brancoamarelado (31 mg)
RMN 1H (DMSO, δ) 0,91 (t, 3H), 1,39 (q, 2H), 1,65 (m, 2H),2,47 (m, 4H), 3,07 (m, 4H), 3,19 (brs, 4H), 3,33 (s, 2H), 3,75 (m, 4H), 6,98(d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,78 (m, 3H), 8,09 (m, 4H),10,21 (s, 1H), 10,37 (s, 1H)
LCMS- ES+= 730, 732,éster etílico do ácido 2'-cloro-5'-(2-flúor-4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de éster 4'-etílico do ácido 6-cloro-bifenil-3,4'-dicarboxílico (213 mg), 3-flúor-4-morfolin-4-il-fenilamina (179 mg), EDAC(174 mg), HOBT (123 mg) e N-metilmorfolina (2000) em DMF (3 mL) foiagitada a temperatura ambiente. Depois de 18 horas, água (30 mL) foiadicionada e a suspensão resultante filtrada. O resíduo foi então purificadopor cromatografia. Eluição com 1:1 acetato de etila:petróleo deu um óleomarrom (235 mg).
O éster anterior (233 mg) foi agitado em etanol (4 mL) eNaOH 2M (2 mL) a temperatura ambiente por 18 horas. O etanol foi entãoevaporado e o resíduo acidificado com HCl 2M. O sólido resultante incolorfoi coletado por filtração e seco (198 mg)
Exemplo 264
3-[(3-flúor-4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'4 (4-[4-(propano-l-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil] -fenil} -amida) do ácido 6-cloro-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Uma mistura de ácido 2'-cloro-5'-(2-flúor-4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico (45 mg), 4-(4-(propano-l-sulfonil)-piperazin-1 -ilmetil)-fenilamina (39 mg), EDAC (25 mg), HOBT (18 mg) e N-metilmorfolina (43 μ!,) em DMF (1 mL) foi agitada a temperatura ambientepor 18 horas. Agua (10 mL) foi adicionada e a suspensão resultante filtrada eseca dando o composto título na forma de um sólido branco amarelado (57 mg)
RMN 1H (DMSO, δ) 1,00 (t, 3H), 1,69 (q, 2H), 2,45 (bs, 2H),2,99 (m, 8H), 3,18 (m, 4H), 3,51 (s, 2H), 3,75 (m, 4H), 7,06 (t, 1H), 7,33 (d,2H), 7,46 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,77 (m, 4H), 8,08 (m, 4H), 10,38 (s, 1HO,10,42 (s, 1H)
LCMS- ES+= 735, 737,
éster etílico do ácido 2' -cloro-5' -[4-(4-metanossulfonil-piperazin-1 -ilmetil)-fenilcarbamoil] -bifenil-4-carboxílico
Uma mistura de éster 4'-etílico do ácido 6-cloro-bifenil-3,4'-dicarboxílico (152 mg), 4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenilamina(175 mg), EDAC (125 mg), HOBT (88 mg) e N-metilmorfolina (1430) emDMF (3 mL) foi agitada a temperatura ambiente. Depois de 1 hora, água (30mL) foi adicionada e a suspensão resultante filtrada. O resíduo foi entãopurificado por cromatografia. Eluição gradiente com 30-100% acetato de etilaem petróleo deu um sólido bege (240 mg).
ácido 2' -cloro- 5' - [4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenilcarbamoil] -bifenil-4-carboxílico
O éster anterior (237 mg) foi agitado em etanol (4 mL) eNaOH 2Μ (2 mL) a temperatura ambiente por 18 horas. O etanol foi entãoevaporado e o resíduo acidificado com HCl 2M. O sólido resultante incolorfoi coletado por filtração e seco (229 mg)
Exemplo 265
3- {[4-(4-metanossulfonil-piperazin-lilmetil)-fenil]-amida} 4'-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] do ácido 6-cloro-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Uma mistura de ácido 2'-cloro-5'-[4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-fenilcarbamoil]-bifenil-4-carboxílico (53 mg), N-(4-aminofenil)morfolina (23 mg), EDAC (25 mg), HOBT (18 mg) e Ν-metilmorfolina (43 μΙ.) em DMF (1 mL) foi agitada a temperatura ambiente.
Depois de 18 horas, água (10 mL) foi adicionada e a suspensão resultantefiltrada. Este material foi então purificado por HPLC preparativa de fasereversa dando o composto título na forma de um sólido branco amarelado (39 mg)
RMN 1H (DMSO, δ) 2,47 (m, 4H), 2,88 (s, 3H), 3,10 (m, 8H),3,51 (s, 2H), 3,76 (m, 4H), 6,99 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,71 (m, 7H), 8,07 (m,4H), 10,21 (s, 1H), 10,40 (s, 1H)
LCMS- ES+= 689, 691.
Exemplo de Atividade
Células usadas:
Células replicon HCV Huh 9B (ReBlikon), contendo aproteína de fusão luciferase - ubiquitina - neomicina fosfotransferase dovagalume e poliproteína HCV dirigida por EMCV-IRES com mutaçõesadaptativas de cultura celular.
Condições de cultura celular:
Células foram cultivadas a 37°C em um ambiente de 5 % deCO2 e divididas duas vezes por semana na semeadura a 2 χ 10^6 células/frascono dia 1 e 1 χ 10^6 3 dias depois. G418 a 0,5 mg/mL foi adicionada ao meiosde cultura, mas não ao meio de ensaio.O meio de cultura consistiu em DMEM com 4.500 g/L deglicose e glutamax (Gibco 61965-026) suplementado com 1 χ aminoácidosnão essenciais (Invitrogen 11140-035), penicilina (100 IU/mL) /estreptomicina (100 μg/mL) (Invitrogen 15140-122), FCS (10 %, 50 mL) e 1mg/mL G418 (Invitrogen 10131-027) & 10 % soro bovino fetal australiano(Invitrogen 10099-141).
Procedimento do ensaio:
Um frasco de células foi tripsinizado e uma contagem celularrealizada. Células foram diluídas para 100.000 células/mL e 100 μΐ destasusadas para semear uma placa de 96 poços branca opaca (para o ensaio dereplicon) e uma placa clara de fundo reto (para o ensaio tox) para cada um dossete compostos a serem testados para IC50. Os poços Gl2 e Hl2 foramdeixados vazios em placa clara de THF como branco. Placas foram entãoincubadas a 37 0C em um ambiente de 5 % de CO2 por 24 horas.
Nos dias seguintes são feitas diluições do composto em meiode duas vezes sua concentração final desejada em placa de fundo redondoclara. Todas as diluições têm uma concentração final de DMSO de 1%.
Uma vez feita a placa de diluição, controles e compostosforam transferidos para a placa de ensaio (contendo as células) a 100 μΤ /poçoem placas duplicadas. Exceção: nenhum composto foi adicionado aos poçosAi e A2 de ambas as placas e 100 μΙ, de 1% de DMSO foi adicionado a estesem vez disto. As placas foram então incubadas a 37 0C com 5 % de CO2 por72 horas.
Ao final do tempo de incubação, as células na placa branca deTHF foram coletadas lavando 23,5 mM de luciferina de escaravelho(Promega E1603), 26 mM ATP (Sigma 0-2060) em 100 nM de tampão TrispH 7,8 aliquotado e armazenado a -80 0C foi descongelado e diluído 1:50 emtampão de ensaio luciferase (20 mM Tricina (Sigma T-0377), 1,07 mM dehidróxido carbonato de magnésio (Sigma M-5671), 0,1 mM de EDTA (SigmaΕ-5134), 2,67 mM de MgSO4 (BDH 101514Y), 33,3 mM de ditiotreitol(Sigma 150460) pH 7,8).
O injetor M do luninômetro de microplaca (Lmax, MolecularDevices) foi carregado com 5 χ 300 pL de injeções do substrato diluído.
Depis de 5-60 minutos de incubação em tampão de Iise a temperaturaambiente, uma placa foi inserida no luminômetro e 100 pL reagente de ensaiode luciferase foram adicionados pelo injetor no luminômetro. O sinal foimedido usando um atraso de 1 segundo seguido por um programa de mediçãode 4 segundos. A IC5o, a concentração do medicamento necessária parareduzir o nível de replicon em 50 % em relação ao valor de controle da célulanão tratada, pode ser calculada a partir do gráfico de porcentagem de reduçãoda atividade luciferase em função da concentração de medicamento.
A placa clara foi manchada com 100 pL de 0,5 % de azul demetileno em 50 % de etanol a temperatura ambiente por 1 hora, seguido porsolvatação do azul de metileno absorvido em 100 \iL por poço delauroilsarcosina 1 %. Absorbância da placa foi medida em umespectrofotômetro de microplaca (Molecular Devices) e a absorbância paracada concentração de composto expressa como uma proporção do controleDMSO relativo. A TD50, a concentração do medicamento necessária parareduzir a área celular total em 50 % com relação aos controles de DMSO,pode ser calculada colocando a absorbância a 620 nm menos o fundo contra aconcentração do medicamento em gráfico.
<table>table see original document page 165</column></row><table><table>table see original document page 166</column></row><table><table>table see original document page 167</column></row><table><table>table see original document page 168</column></row><table><table>table see original document page 169</column></row><table><table>table see original document page 170</column></row><table>

Claims (33)

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, caracterizado pelo fato de que é um derivado de bifenila de fórmula<formula>formula see original document page 171</formula>em que- Rj é um grupo alquila CrC0 ou uma fração -A1, -Li-A1, -A1-A1', -L1-A1-A1', -A1-L1-A1', -A1-YrA1', -A1-Het1-A1', -LrArY1-A1', -L1-A1-Het1-A1', -LrHet1-Al, -LrY1-A1, -L1-Y1-Het1-Al, -L1-Het1-Y1-A1, -L1-Y1-Het1-L', -A1-Y1-Het1-A1', -A1-Het1-Y1-A1', -A1-HetrL1-A1', -A1-LrHet1-A1'Ou-L1-Het1-L1';-AeB são os mesmos ou diferentes e cada um representa umaligação direta ou uma fração -CO- NR'-, -NR'-C02-, -CO-, -S(O)2-NR'-, -SO2-, -CO-O-, -O-CO-, -(alquileno CrC2)-NR'- ou -(hidroxialquileno C1-C2)-NR'-, em que R' e R" são os mesmos ou diferentes e cada um representahidrogênio ou alquila C1-C4;- R2 e R3 são os mesmos ou diferentes e cada um representaalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalquila C1-C4, haloalcóxi C1-C4 ou halogênio;-nem são os mesmos ou diferentes e cada um representa O oui;- R4 é um grupo alquila CrC6 ou uma fração -A4, -L4-A4, -A4-A4', -L4-A4-A4', -A4-L4-A4', -A4-Y4-A4', -A4-Het4-A1', -L4-A4-Y4-A1, -L4-A4-Het4-A4', -L4-Het4-A4, -L4-Y4-A4, -L4-Y4-Het4-A4'-L4-Het4-Y4-A4, -L4-Y4-Het4-L4', -A4-Y4-Het4-A4', -A4-Het4-Y4-A4', -A4-Het4-L4-A,, -A4-L4-Het4-A4'ou -L4-Het4-L4',- cada A1, A4, A1' e A4' são os mesmos ou diferentes erepresentam uma fração fenila, heteroarila de 5 a 10 membros, heterociclilade 5 a 10 membros ou carbociclila C3-C8;- cada L1 e L4 é o mesmo ou diferente e representa um grupoalquileno C1-C4 ou um hidroxialquileno C1-C4;- cada Yi e Y4 é o mesmo ou diferente e representa -CO-, -SO-ou -S(O)2-;- cada L1' e L4' é o mesmo ou diferente e representa hidrogênioou um grupo alquila C1-C4; e- cada Heti e Het4 é o mesmo ou diferente e representa -O-, -S-ou -NR'-, em que R' é hidrogênio ou um grupo alquila C1-C4,as frações fenila, heteroarila, heterociclila e carbociclila em R1e R4 sendo opcionalmente fundidas a um anel fenila, heteroarila de 5 a 10membros ou heterociclila de 5 a 10 membros; eas frações fenila, heteroarila, heterociclila e carbociclila em R1e R4 sendo não substituídas ou substituídas por (a) um único substituinte nãosubstituído selecionado de -(alquil C1-GO-X1, -CO2R', -S02NR'R, -S(O)2-R', CO-NR'-(alquil C1-C4)-NR'R" e -C0-0-(alquil C1-C4)-NR'R" e/ou (b)- 1, 2 ou 3 substituintes não substituídos selecionados de -(alquil C1-C4)-X2,halogênio, alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalquila C1-C4, haloalcóxi C1-C4,hidroxialquila C1-C4, hidróxi, ciano, nitro e -NR'R", em que X1 é -CO2R', -SO2-R', -NR'-C02-R, -NR'-S(0)2-R, -CONR'R" ou -SO2-NRiR", cada X2é o mesmo ou diferente e é ciano, nitro ou -NR'R", cada R' e R" é o mesmoou diferente e representa hidrogênio ou alquila C1-C4 e cada R'" é o mesmoou diferente e representa alquila C1-C4,
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que as frações fenila, heteroarila, heterociclila e carbociclila emR1 e R4 são não substituídas ou substituídas por (a) um único substituinte nãosubstituído selecionado de -(alquil CrC2)-X', -CO2R'", -SO2R', -S02NR'R"', -CONR'R"\ -NR'-CO-R'", -NR'-S02-R"' e -CO-NR'-(alquilC1-C2)- e/ou (b) 1, 2 ou 3 substituintes não substituídos selecionados de -(alquil Ci-C2)-X2, halogênio, alquila CrC4, alcóxi C1-C4, haloalquila C1-C4,haloalcóxi CrC4, hidroxialquila CrC4, hidróxi, ciano e -NR'R"', em que X1é-CO2R'",-NR'-C02-R"\S(O)2-R -NR'", -CONR'R"' ou -S02R'R",cada X2 é o mesmo ou diferente e é ciano nitro ou -NR'R", cada R' e R" sãoos mesmos ou diferentes e representam hidrogênio ou alquila Ci-C4 e cadaR'" é o mesmo ou diferente e representa alquila Ci-C4,
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que cada fração A1 é a mesma ou diferente erepresenta um grupo heterociclila de 5 a 6 membros ou carbociclila C3-C8 nãofundido, ou um grupo fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros que éopcionalmente fundido a um anel fenila ou a um grupo heteroarila de 5 a 6membros ou heterociclila de 5 a 6 membros.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, caracterizado pelo fato de que quando A1 é outro senão um anelfenila não fundido, ele é não substituído ou substituído por 1 ou 2substituintes não substituídos selecionados de -CH2-X2, halogênio, alquila CrC4, alcóxi C1-C4, haloalquila C1-C2, haloalcóxi CpC2, hidroxialquila CrC4,hidróxi, ciano e em que cada X2 é o mesmo ou diferente e é ciano ou -NR'R",e cada R' e R" é o mesmo ou diferente e representa hidrogênio ou alquila C1-C4,
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, caracterizado pelo fato de que cada fração Ai' é a mesma oudiferente e representa um grupo fenila não fundido, carbociclila C3-C8,heteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclila de 5 a 6 membros.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, caracterizado pelo fato de que cada fração Aj' é não substituída ousubstituída por (a) um único substituinte -SO2-R'" ou -S02-NR'R" nãosubstituído e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos selecionados dehalogênio, alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalquila C1-C2, haloalcóxi C1-C2,hidroxialquila C1-C4, hidróxi e -NR'R", em que cada R' e R" são os mesmosou diferentes e são selecionados de hidrogênio e alquila C1-C4, e R'"representa alquila C1-C4,
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, caracterizado pelo fato de que cada fração A4 é a mesma oudiferente e é um grupo heterociclila de 5 a 6 membros ou carbociclila C3-C8não fundido, ou um grupo fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros que éopcionalmente fundido a um anel fenila ou a um grupo heteroarila de 5 a 6membros ou heterociclila de 5 a 6 membros.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, caracterizado pelo fato de que cada fração A4 é não substituída ousubstituída por (a) um único substituinte não substituído selecionado de -CO2R"' e -CONR'R"' e/ou (b) 1, 2 ou 3 substituintes não substituídosselecionados de halogênio, alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, -NR'R", haloalquilaC1-C4, haloalcóxi C1-C4 e ciano, em que R' representa hidrogênio ou alquilaC1-C4 e R"' representa alquila C1-C4,
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, caracterizado pelo fato de que cada fração Ai é a mesma oudiferente e representa um grupo fenila não fundido, heteroarila de 5 a 6membros, heterociclila de 5 a 6 membros ou carbociclila C3-C6.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, caracterizado pelo fato de que cada fração Ai é não substituída ousubstituída por (a) um substituinte -S02-(alquila C1-C4) não substituído e/ou(b) 1 ou 2 substituintes não substituídos selecionados de halogênio, alquilaC1-C4, alcóxi C1-C4, haloalquila C1-C2, haloalcóxi C1-C2, hidroxialquila C1-C4, hidróxi e -NR'R", em que cada R' e R" são os mesmos ou diferentes esão selecionados de hidrogênio e alquila CrC4,
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, caracterizado pelo fato de que Li e L4 são os mesmos ou diferentese cada um representa um grupo alquileno C1-C3 ou um grupo hidroxialquilenoC1-C3-
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, caracterizado pelo fato de que Y1 e Y4 são cada um -CO-.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, caracterizado pelo fato de que L1' é hidrogênio ou um grupoalquila C1-C2 e/ou L4'é um grupo alquila C1-C2,
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, caracterizado pelo fato de que Het1 representa -O-, -NR'- ou -S-,em que R' é hidrogênio ou alquila C1-C2 e/ou Het4 representa -O- ou -NH-.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo alquila Cj-Cô ou umafração -Ab -L1-A1, -A1-A1', -L1-A1-A1', -A1-L1-A1', -A1-Y1-Ai', -A1-Het1-A1', -L1-ArHet1-A1', -L1-Y1-Het1-A1', -LrHet1-Y1-A1', -L1-Y1-Het1-L1', -A1-Het1-L1-A1', -A1-L1-Het1-A1' ou -L1-Het1-L1', em que A1, Het1, L1, Y, Ai' eLi' são da forma definida em qualquer uma das reivindicações anteriores.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, caracterizado pelo fato de que A representa um grupo -(alquilenoC1-C2)-, -CO-NR'-, -NR'-CO-, -CO-, -CO-O- ou -O-CO-, em que R' éhidrogênio ou alquila CrC2.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, caracterizado pelo fato de que B representa uma ligação direta,-CO-NR'-, -NR'-CO-, -NR'-C02-, -NR'-S(0)2-, -S(O)2-NR'-, -CO-, -NR'-,(alquileno CrC2)-NR'-, -NR'-CO-NR"- ou -NR'-CO-CO-, em que R' e R"são os mesmos ou diferentes e representam hidrogênio ou alquila CrC2,desde que quando B representar uma ligação direta, R4 seja -A4 ou -A4-A4, emque A4 e A4' são da forma definida em qualquer uma das reivindicações.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 são os mesmos ou diferentese representam alquila CrC4, alcóxi CrC4, haloalquila CrC2, haloalcóxi CrC2ou halogênio.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, caracterizado pelo fato de que R4 é um grupo alquila CrC5 ou umafração -A4, -A4-A4', -L4-A4, -A4-L4-A4', -A4-Y4-A4' ou -L4-Het4-L4' em queA4, A4', L4, Y4 e L4' são da forma definida em qualquer uma dasreivindicações.
20. Composto de acordo com a reivindicação !, caracterizadopelo fato de que:- Ri é um grupo alquila C2-Cô ou uma fração -Ai, -LrAl, -A1-Ai', -LrA1-A1', -A1-L1-Ai', -A1-CO-A1', -L1-A1-HetrA1', -L1-Het1-CO-A1I,-L1-CO-Het1-L1', -ArHet1-L1-A1', Al-LrHet1-Ai' ou -L1-Het1-L1';- A representa um grupo -(alquileno C1-C2) NH-, -CO-NH-, -NH-CO-, -CO-, -CO-O- ou O-CO;- B representa -CO-NH-, -NH-CO-, -NH-CO2-, -NH-, -CO-, -NH-S(O)2-, -S(O)2-NH-, -(alquileno CrC2)-NH-, -NH-CO-NH-, -N(CH3)-CO-, -NH-CO-CO- ou uma ligação direta, desde que quando B representauma ligação direta, R4 seja -A4 ou -A4-A4'-- R2 é alquila C1-C4;- R3 é alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalquila C1-C2,haloalcóxi CrC2 ou halogênio;-nem são os mesmos ou diferentes e cada um representa O ou 1;- R4 é um grupo alquila C1-C5 ou uma fração -A4, -A4-A4', -L4-A4, -A4-L4-A4', A4-CO-A4' ou -L4-Het4-L4';- cada fração Ai é a mesma ou diferente e representa um grupofenila, pirrolidinila, indazolila, piridila, indolila, benzimidazolila, piperidinila,tienila, imidazolila, furanila, benzo[l,3]dioxolanila, piperazinila,benzotiazolila, S, S -dioxo-tiomorfolinila, 1 Η-benzo [d] imidazol-2(3 H)-onila,ciclopropila ou quinoxalinila, em que (i) quando Ai é um anel fenila ela é nãosubstituída ou substituída por (a) um único substituinte não substituído- selecionado de -CH2-X1, -CO2-R'", -SO2NR5R'", -CONR'R"\ -NRi-SO2-R'" e -CO-NR'-(alquil CrC2)-NR'R'", e/ou (b) 1 ou 2 substituintes nãosubstituídos selecionados de -CH2-X2, halogênio, alquila C1-C4, alcóxi C1-C4,haloalquila CrC2, haloalcóxi Ci-C2, hidroxialquila CrC4, hidróxi, ciano e emque X1 é -CO2R'", -NR'-C02-R'" ou -SO-NR'R"', cada X2 é o mesmo oudiferente e é ciano ou cada R' e R" são os mesmos ou diferentes erepresentam hidrogênio ou alquila Ci-C4 e cada R"' é o mesmo ou diferente erepresenta alquila CrC4 e (ii) quando Ai é outro senão um grupo fenila ele énão substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes não substituídosselecionados de halogênio, alquila Ci-C4, alcóxi Ci-C4, haloalquila Ci-C2,haloalcóxi CpC2 e hidróxi;- cada fração Ai' é a mesma ou diferente e representa umgrupo fenila, oxazolila, piperazinila, triazolila, piperidinila, piperidin-2-onila,piperidin-2,6-dionila, morfolinila, pirrolidinila, pirazolila, isoxazolila,cicloexila, tiomorfolinila ou S,S-dioxotiomorfolinila que é não substituído ousubstituído por (a) um único substituinte -S02-(alquil CrC4) ou -S02-NR'R"não substituído, em que R' e R" são os mesmos ou diferentes e cada umrepresenta hidrogênio ou alquila CpC4 e/ou (b) 1 ou 2 substituintes nãosubstituídos selecionados de cloro, flúor, bromo, hidróxi, alquila Ci-C2,haloalquila Ci-C2 e hidroxialquila CpC2;- cada fração A4 é a mesma ou diferente e é grupo fenila,furanila, imidazolila, pirazolila, pirrolidinila, azetidinila, tetraidrofuranila,piperazinila, piperidinila, pirrolidin-2-onila, tiadiazolila, isotiazolila,cicloalquila C3-C8, morfolinila, tienila, piridila, pirrolila, S,S-dioxo-tiomorfolinila, tetraidropiranila, tiazolila, oxadiazolila ou indazolila, cadafração A4 sendo não substituída ou substituída por (a) um único substituinte -CONRR'" não substituído e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídosselecionados de flúor, cloro, bromo, -NR'R'", alquila CrC4, alcóxi C1-C2,haloalquila C1-C2 e ciano, em que R' é hidrogênio ou alquila Ci-C4 e R'"representa alquila CpC4;- cada fração A4' é a mesma ou diferente e representa umgrupo morfolinila, piperazinila, isoxazolila, pirrolidinila, S,S-dioxotiomorfolinila, 2,6-dioxo-piperidinila, triazolila, piperidinila,ciclopropila ou cicloexila que é não substituído ou substituído por (a) umúnico substituinte -SC>2-(alquila Ci-C4) não substituído e/ou (b) 1 ou 2substituintes não substituídos selecionados de cloro, flúor, bromo, alquila CrC2 e haloalquila C1-C2;- cada Li e L4 são os mesmos ou diferentes e representam umgrupo alquileno Cj-C3 ou um grupo hidroxialquileno CrC3- Li' representa hidrogênio ou um grupo alquila C1-C2;- L4' representa um grupo alquila C1-C2;- Heti representa -O-, -NR'- ou -S-, em que R' é hidrogênio oualquila CrC2; e- Het4 representa -O- ou -NH-.
21. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que:- Ri é um grupo alquila C2-C6 ou uma fração -Ai, -LrAi, -A1-ΑΓ, -LrAi- ΑΓ, -A1-L1Ai', -ArCO-A1', -L1-ArHetrA', -L1-HetrCO-A1', -L1-CO-Het1-L1', -A1-Het1-L1-A1', -A1-L1-Het1-A1' ou -L1-Het1-L1';- A representa um grupo -(alquileno CrC2)-NH-, -CO-NH-, -NH-CO-, -CO-, -CO-O- ou O-CO;- B representa -CO-NH-, -NH-CO-, -NH-CO2-, -NH-, -CO-, -NH-S(O)2-, -(alquileno CrC2)-NH-, -NH-CO-NH-, -N(CH3)-CO-, -NH-CO-CO- ou uma ligação direta, desde que quando B representar uma ligaçãodireta, R4 seja -A4 ou -A4-A4';- R2 é alquila C1-C4;- R3 é alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalquila CrC2,haloalcóxi CrC2 ou halogênio;-nem são os mesmos ou diferentes e cada um representa O ou1;- R4 é um grupo alquila Ci-C5 ou uma fração -A4, -A4-A4', -L4-A4, -A4-L4-A4', -A4-CO-A4' ou -L4-O-L4';- cada fração Ai é a mesma ou diferente e representa um grupofenila, pirrolidinila, indazolila, piridila, indolila, benzimidazolila, piperidinila,tienila, imidazolila, furanila, benzo[l,3]dioxolanila, piperazinila,benzotiazolila, S, S-dioxo-tiomorfolinila, 1 Η-benzo [d] imidazol-2(3 H)-onila,ciclopropila ou quinoxalinila, em que (i) quando Al é um anel fenila ela é nãosubstituída ou substituída por (a) um único substituinte não substituídoselecionado de -CH2-X1, -CO2-R'", -S02NR'R"\ -CONR'R"', e -CO-NR'-(alquil C1-C2)-NR'R"', e/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídosselecionados de -CH2-X2, halogênio, alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalquilaC1-C2, haloalcóxi C1-C2, hidroxialquila C1-C4, hidróxi, ciano e -NR'R", emque X1 é -CO2R'", -NR'-C02-R"' ou -S02-NR'R"', cada X2 é o mesmo oudiferente e é ciano ou -NR'R", cada R' e R" são os mesmos ou diferentes erepresentam hidrogênio ou alquila Cj-C4 e cada R'" é o mesmo ou diferente erepresenta alquila C1-C4 e (ii) quando Ai é outro senão um grupo fenila ele énão substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes não substituídosselecionados de halogênio, alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalquila C1-C2,haloalcóxi C1-C2 e hidróxi;- cada fração Ai' é a mesma ou diferente e representa umgrupo fenila, oxazolila, piperazinila, triazolila, piperidinila, piperidin-2-onila,piperidin-2,6-dionila, morfolinila, pirrolidinila, pirazolila, isoxazolila,cicloexila, tiomorfolinila ou S,S-dioxotiomorfolinila que é não substituído ousubstituído por (a) um único substituinte -S02-(alquila C1-C4) não substituídoe/ou (b) 1 ou 2 substituintes não substituídos selecionados de cloro, flúor,bromo, hidróxi, alquila CrC2, haloalquila CrC2 e hidroxialquila CrC2;- cada fração A4 é a mesma ou diferente e é grupo fenila,furanila, imidazolila, pirazolila, tetraidrofuranila, piperazinila, piperidinila,pirrolidin-2-onila, tiadiazolila, isotiazolila, cicloalquila C3-C8, morfolinila,tienila, piridila, pirrolila, S,S-dioxo-tiomorfolinila, tetraidropiranila, tiazolila,oxadiazolila ou indazolila, cada fração A4 sendo não substituída ousubstituída por (a) um único substituinte -CONR'R"' não substituído e/ou (b)-1 ou 2 substituintes não substituídos selecionados de flúor, cloro, bromo, -NR'R'", alquila CrC4, alcóxi Ci-C2, haloalquila CrC2 e ciano, em que R' éhidrogênio ou alquila CrC4 e R"' representa alquila CrC4;- cada fração A4' é a mesma ou diferente e representa umgrupo morfolinila, isoxazolila, pirrolidinila, S,S-dioxotiomorfolinila, 2,6-dioxo-piperidinila, triazolila, piperidinila, ciclopropila ou cicloexila que é nãosubstituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes não substituídosselecionados de cloro, flúor, bromo, alquila CrC2 e haloalquila Ci-C2;- cada Li e L4 são os mesmos ou diferentes e representam umgrupo alquileno C1-C3 ou um grupo hidroxialquileno C1-C3-Li' representa hidrogênio ou um grupo alquila CrC2;- L4' representa um grupo alquila CrC2; e- Heti representa -O-, -NR'- ou -S-, em que R' é hidrogênio oualquila CrC2,
22. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R1, A, B, n, m, R4, Al, Ai', A4, A4', Lb L4, Lj', L4' e Heti são,de acordo com a reivindicação 21, desde que cada fração Ai' seja nãosubstituída ou substituída por 1 ou 2 substituintes não substituídosselecionados de cloro, flúor, bromo, hidróxi, alquila C1-C2, haloalquila C1-C2e hidroxialquila C1-C2, e R2 seja alquila CrC4, alcóxi C1-C4, haloalquila CrC2, haloalquila CrC2 ou halogênio e R3 é alquila CrC4,
23. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações, caracterizado pelo fato de que Ri é -Ai-LrAi'.
24. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizadopelo fato de que Ai é fenila, L1 é -CH2- e Ai' é um grupo morfolino oupiperazinila que é não substituído ou substituído por um substituinte -S(O)2-(alquil C1-C4).
25. Composto de acordo com a reivindicação 24, caracterizadopelo fato de que quando Ai' for um grupo piperazinila ele é uma fração <formula>formula see original document page 181</formula> em que R é -S02-(alquila CrC4).
26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-23 a 25, caracterizado pelo fato de que R4 é -A4 ou -A4-L4-A4'.
27. Composto de acordo com a reivindicação 26, caracterizadopelo fato de que quando R4 é A4 ele é cicloalquila C3-C6 e/ou quando R4 é -A4-L4-A4', A4 é fenila, L4 é -CH2- e A4' é um grupo <formula>formula see original document page 181</formula>
28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-23 a 27, caracterizado pelo fato de que A é -CO-NH- e/ou B é -NH-CO-NH-,-NH-CO- ou -CO-NH-.
29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesanteriores, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizadopelo fato de que é para o tratamento do corpo humano ou animal.
30. Uso de um derivado de bifenila da fórmula (I), comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é naprodução de um medicamento para uso no tratamento ou alívio de HCV.
31. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um derivado de bifenila de fórmula (I), como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável deste.
32. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de que adicionalmente compreende interferon e/ouribavirina.
33. Produto, caracterizado pelo fato de que contém:a. derivado de bifenila de fórmula (I), como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo;b. interferon e/ou ribavirina; ec. um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável;para uso separado ou seqüencial simultâneo no tratamento docorpo humano ou animal.
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