BRPI0615989A2

BRPI0615989A2 - formulação farmacêutica

Info

Publication number: BRPI0615989A2
Application number: BRPI0615989-3A
Authority: BR
Inventors: Amir H Shojaei; Michael Pennick
Original assignee: Shire Llc
Priority date: 2005-07-28
Filing date: 2006-07-27
Publication date: 2011-05-31
Also published as: TW200744672A; WO2007016284A3; AU2006275718B8; RU2435573C2; AU2006275718B2; JP5726401B2; US20070048371A1; WO2007016284A2; CA2616181C; JP2009502951A; BRPI0615989B8; AU2006275718A1; AU2006275718A8; EP1909766B1; NZ565649A; CN101252917A; IL188980A0; JP2012229253A; CA2616181A1; NO20081038L

Abstract

FORMULAçAO FARMACêUTICA. Divulgam-se formulações terapêuticas de guanfacina numa forma de dose única diária que tem tamanhos de comprimido totais úteis.

Description

"FORMULAÇAO FARMACÊUTICA".Histórico da invenção

Guanfacina é útil para tratar ADHD como uma alternativapara medicações estimulantes, suave para pressão arterialalta moderada (hipertensão), abstinência de heroína,determinados problemas em gravidez difíceis, distúrbiosdo sono, entre outros. Outras indicações estão sendotestadas. Este fármaco é especialmente útil em criançasque tenham tanto ADHD como distúrbio de conduta. Vide USP6.811.794 e USP 6.287.599 que divulgam formulações deguanfacina, cujas divulgações aqui se incorporam em suatotalidade.

o cloridrato de guanfacina é um anti-hipertensivo de açãocentral com propriedades de agonista adrenoceptor a2,vendido em forma de comprimidos para administração oralsob a denominação comercial TENEX®. O nome químico docloridrato de guanfacina é cloridrato de N-amidino-2-(2,6-dicloro fenil) acetamida e tem a fórmula molecularC9H10Cl3N30. Este composto está na forma de um pó branco amarfim que é moderadamente solúvel em água e álcool e umpouco solúvel em acetona. Cada comprimido comercial paraadministração oral contém cloridrato de guanfacinaequivalente a 1 mg ou 2 mg de guanfacina. Adicionalmente,os comprimidos contêm lactose anidra, celulose micro-cristalina, povidona, ácido esteárico, e corantes.

A guanfacina pode causar os seguintes efeitos colaterais:boca seca, constipação, sonolência, tontura, dor decabeça, dificuldade para dormir (insônia), olhos secos,náusea, vômito, erupção cutânea ou coceira, fadiga,indigestão, diarréia, batimento cardíaco lento,diminuição de capacidade sexual, cansaço ou fraquezaincomum, confusão, depressão mental, amnésia, toxicidadede fígado, cãibra nas pernas, súbita elevação de pressãoarterial (se interrompido abruptamente).

Com propósitos de simplicidade, o termo "guanfacina"referir-se-á tanto ao composto guanfacina como qualquerum de seus sais incluindo cloridrato de guanfacina salvose declarado especificamente ao contrário ou listadoseparadamente um ao outro.

A invenção

Esta invenção provê métodos, composições, e formulaçõesque são úteis no tratamento de qualquer uma dasindicações para guanfacina. Os métodos da invençãoincluem administrar a um indivíduo uma vez ao dia,formulação ou composição terapêutica contendo guanfacinana dose prescrita, por exemplo, de 1 mg, 1,5 mg, 2 mg,2,5 mg, 3 mg, 3,5 mg, etc., numa forma de dose única, porexemplo, um só comprimido, que seja eficaz num regime deuma vez ao dia e também tenha um tamanho, por exemplo,peso de comprimido, suficientemente pequeno para seraceitável para uma administração oral, por exemplo,permitindo fácil ingestão por um paciente.Conseqüentemente, as composições e métodos da invençãosão úteis para tratar, controlar ou atacar ADHD,hipertensão, abstinência de heroína, determinadosproblemas em gravidez difíceis, distúrbios do sono, etc.As formulações têm também boa capacidade de manufatura,capacidade de escala e robustez.

Um aspecto da invenção é uma composição farmacêuticacompreendendo guanfacina e um veículo fármaceuticamenteaceitável numa forma de dose diária única paraadministração oral que seja eficaz num regime de uma vezpor dia e que tenha também um tamanho aceitável para ospacientes. Por exemplo, tamanhos aceitáveis típicos, emtermos de peso de comprimido, são para uma dose de 1 mgaté 170 mg, para uma dose de 2 mg até 34 0 mg, para umadose de 2,5 mg até 255 mg, para uma dose de 3 mg até 225mg, para uma dose de 3,5 mg até 245 mg, e para uma dosede 4 mg até 3 00 mg. Os tamanhos podem variar com a formageométrica que seja aceitável, por exemplo, paraadministração oral.

Os comprimidos redondos têm, freqüentemente, diâmetros deaté 0,4 polegada (1,02 cm), preferivelmente de até 0,35polegada (0,89 cm), por exemplo de 0,1500 polegada (0,381cm) a 0,3125 polegada (0,7937 cm), preferivelmente de0,2000 polegada (0,508 cm) a 0,3125 polegada (0,7937 cm),mais preferivelmente de 0,2813 polegada (0,7145 cm) a0,3125 polegada (0,7937 cm) com uma espessura de até 0,2polegada (0,508 cm), preferivelmente de até 0,15 polegada(0,381 cm), por exemplo, de 0,1000 polegada (0,254 cm) a0,1400 polegada (0,7336 cm). Se o comprimido for oval,freqüentemente, ele terá dimensões de até 0,6 polegada(1,524 cm) (comprimento) por até 0,2 polegada (0,508 cm)(largura), preferivelmente de até 0,55 polegada (1,397cm) (comprimento) por até 0,15 polegada (0,381 cm)(largura), por exemplo, 0,5400 polegada (1,372 cm)(comprimento) por 0,1200 polegada (0,3048 cm) (largura),preferivelmente de 0,5000 polegada (1,27 cm)(comprimento) por 0,1800 polegada (0,4572 cm) (largura),mais preferivelmente de 0,4860 polegada (1,2344 cm)(comprimento) por 0,2400 polegada (0,6096 cm) (largura)com uma espessura de até 0,2 5 polegada (0,63 5 cm),preferivelmente de até 0,22 polegada (0,56 cm), porexemplo, de 0,140 polegada (0,356 cm) a 0,20 polegada(0,51 cm) . 0 formato da forma de dose oral discreta podeser oval ou redondo, ou de outro formato apropriado.Quando a forma de dose oral, por exemplo, um comprimido,for redondo, a dimensão caracterizadora usualmente é seudiâmetro e espessura, e quando for oval, a dimensãocaracterizadora é usualmente seu comprimento, largura eespessura.

Outro aspecto da invenção é uma composição farmacêuticatal que tenha um peso total, por exemplo, de até cerca de340 mg, por exemplo, de 100 a 300 mg, preferivelmente de130 a 300 mg, mais preferivelmente de 150 a 300 mg.Num aspecto adicional o comprimido preferido tem umadureza de 4,0 a 11,0 kp, preferivelmente de 4,5 a 9,5 kp,mais preferivelmente de 4,5 a 8,0 kp, medido usando um35 analisador de dureza de comprimido Schleuniger.

Outro aspecto é um método para o tratamento de ADHD com acomposição farmacêutica acima descrita, por exemplo, emadultos (18 ou mais anos) , e crianças, por exemplo,idades de cerca de 6-12 e de cerca de 13-17 anos.Conseqüentemente, esta invenção inclui comprimidos quesão capazes de atingir um perfil de pk eficaz, e tamanho,por exemplo, peso. Noutro aspecto, os comprimidos atingemtambém compressibilidade suficiente para alcançar valoresdesejados de dureza de comprimido.

As vantagens de ser capaz de administrar guanfacina numaforma de dose diária única incluem diminuição da chancede um paciente esquecer um regime de administraçãoprescrito, por exemplo, nenhuma chance de tomar umapílula duas vezes, três vezes, etc., diariamente;facilidade de administrar para uma criança diariamentecontra mais que uma vez se a criança resistir ougeralmente se opuser a tomar medicação administrada cadavez; menor interferência com atividades diárias, porexemplo, escola, prática de esportes, etc., para brincar,trabalhar, etc.; e conveniência; etc.

Outro aspecto da invenção é a formulação farmacêutica dainvenção tendo perfil fármaco-cinético (PK) deconcentração de plasma média tal que, quando seadministra a formulação numa dose de 1 mg de guanfacinaem indivíduos adultos saudáveis, o dito perfil PK tempelo menos um dos seguintes parâmetros: um AUC0-úitimo decerca de 29,3 ± 8,8 ng-h/mL, um AUC00 de cerca de 32,4 ±8,8 ng"h/mL, um Cmáx médio de cerca de 0,98 ± 0,26 ng/mL,e Tmáx médio de cerca de 6 horas (cada parâmetro estandodentro dos limites de ± 50%, mais preferivelmente de ±40% e particularmente pref erivelmente de ± 20% do ditovalor respectivo (independentemente de declarado ±valor), e quando se administra a formulação numaquantidade de dose de 2 mg ou outra quantidade de dosecujo perfil PK se correlacione linearmente com aquele deuma dose de 1 mg, AUC0-úitimo/ um AUC*,, e um Cmáxrelacionados linearmente com aqueles para a dose de 1 mg.A tχ/2 para 1 mg de formulação, é de 17,5 ± 3,8 horas.Outro aspecto da invenção é a formulação farmacêutica dainvenção tendo perfil fármaco-cinético (PK) deconcentração de plasma média tal que, quando seadministra a formulação numa dose de 2,5 mg de guanfacinaem indivíduos adultos saudáveis em jejum, o dito perfilPK tem pelo menos um dos seguintes parâmetros: umAUC0-Uit imo de cerca de 81,3 ± 35,4 ng*h/mL, um AUC0O decerca de 85,0 ± 37,4 ng"h/mL, um Cmãx médio de cerca de2,49 ± 0,93 ng/mL, e Tmáx médio de cerca de 6 horas (cadaparâmetro estando dentro dos limites de ±50%, maispreferivelmente de ±40% e particularmente preferivelmentede ±2 0% do dito valor respectivo (independentemente dedeclarado ± valor), e quando se administra a formulaçãonuma quantidade de dose cujo perfil PK se correlacionelinearmente com aquele de uma dose de 2,5 mg, AUC0-úitimo,um AUCoo, e um CmáX relacionados linearmente com aquelespara a dose de 2,5 mg. A ti/2 para 1 mg de formulação, éde 16,7 ± 7,4 horas.

Outro aspecto da invenção é a formulação farmacêutica dainvenção tendo perfil fármaco-cinético (PK) deconcentração de plasma média tal que, quando seadministra a formulação numa dose de 4 mg de guanfacinaem indivíduos adultos saudáveis em jejum, o dito perfilPK tem pelo menos um dos seguintes parâmetros: umAUCo-último de cerca de 120 ± 41,5 ng"h/mL, um AUC00 de cercade 125 ± 46,0 ng"h/mL, um Cmáx médio de cerca de 3,58 ±1,3 9 ng/mL, e Tmáx médio de cerca de 5 horas (cadaparâmetro estando dentro dos limites de ±50%, maispreferivelmente de ±40% e particularmente preferivelmentede ±2 0% do dito valor respectivo (independentemente dedeclarado ± valor), e quando se administra a formulaçãonuma quantidade de dose de 3 mg, 3,5 mg ou outraquantidade de dose cujo perfil PK se correlacionelinearmente com aquele de uma dose de 4 mg, AUC0-úitimo, umAUC00, e um Cmáx relacionados linearmente com aqueles paraa dose de 4 mg. A ti/2 para 1 mg de formulação, é de 17,1± 5,5 horas.

Outro aspecto da invenção é a formulação farmacêutica dainvenção tendo perfil fármaco-cinético (PK) deconcentração de plasma média tal que, quando seadministra a formulação numa dose de 2 mg de guanfacinaem pacientes de 6-12 anos em jejum, sofrendo de ADHD, odito perfil PK tem pelo menos um dos seguintesparâmetros: um AUC0-úitimo de cerca de 56,88 ± 22,05ng"h/mL, um AUCo0 de cerca de 65,20 ± 23,88 ng«h/mL, umCmáx médio de cerca de 2,55 ± 1,03 ng/mL, e Tmáx médio decerca de 5 horas (cada parâmetro estando dentro doslimites de ±50%, mais preferivelmente de ±40% eparticularmente preferivelmente de ±20% do dito valorrespectivo (independentemente de declarado ± valor), equando se administra a formulação numa quantidade de dosede 1 mg ou outra quantidade de dose cujo perfil PK se1.5 correlacione linearmente com aquele de uma dose de 2 mg,AUCo-úitimo/ um AUC00, e um CmáX relacionados linearmente comaqueles para a dose de 2 mg. A ti/2, medida para 2 mg deformulação, é de 14,4 ± 2,4 horas.

Outro aspecto da invenção é a formulação farmacêutica dainvenção tendo perfil fármaco-cinético (PK) deconcentração de plasma média tal que, quando seadministra a formulação numa dose de 2 mg de guanfacinaem pacientes de 13-17 anos em jejum, sofrendo de ADHD, odito perfil PK tem pelo menos um dos seguintesparâmetros: um AUC0-úitimo de cerca de 42,74 ± 12,85ng"h/mL, um AUCa, de cerca de 47,25 ± 13,69 ng"h/mL, umCmáx médio de cerca de 1,69 ± 0,43 ng/mL, e Tmáx médio decerca de 5 horas (cada parâmetro estando dentro doslimites de ±50%, mais preferivelmente de ±40% eparticularmente pref erivelmente de ±2 0% do dito valorrespectivo (independentemente de declarado ± valor), equando se administra a formulação numa quantidade de dosede 1 mg ou outra quantidade de dose cujo perfil PK secorrelacione linearmente com aquele de uma dose de 2 mg,AUCo-úitimoι um AUC00, e um Cmáx relacionados linearmente comaqueles para a dose de 2 mg. A ti/2, medida para 2 mg deformulação, é de 17,9 ± 5,8 horas.As formulações da invenção contêm, tipicamente, de cercade 0,1 a cerca de 5% (em peso) de guanfacina,preferivelmente de 0,25-5% (em peso), maispreferivelmente de 0,3-4% (em peso), 0,33-3,5% (em peso),0,5-3% (em peso), 0,75-2% (em peso), etc. As quantidadesde outros ingredientes variarão com a tecnologia deformulação usada e com os perfis PK a serem atingidos,quando variar a quantidade de guanfacina, todos aquimostrados.

Todos os pacientes podem receber qualquer uma dasformulações uma vez ao dia de 1, 2, 2,5, 3, 3,5 ou 4 mgbaseadas nos perfis PK desejados e na eficácia a seratingida. Todos os pacientes podem receber a dose de 3 mg(se eles não se mantiverem adequadamente - em dosesmenores) . A dose para pacientes mais maduros, porexemplo, adolescentes e adultos, e também para criançasmais pesadas pode ser titulada para 3,5 ou 4 mg, porexemplo.

A Tabela 1 provê formulações preferidas que atingem operfil PK desejado. A Tabela 2 provê as formulações maispreferidas que atingem o perfil PK desejado.Tabela 1

<table>table see original document page 19</column></row><table><table>table see original document page 10</column></row><table>Tabela 11

<table>table see original document page 11</column></row><table><table>table see original document page 12</column></row><table>Aspectos adicionais da invenção incluem formulações quecombinam dois ou mais dos parâmetros farmacocinéticos, ouconjuntos de parâmetros farmacocinéticos (por exemplo,AUC0-Uitimo, AUCoo, Cmâx e/ou Tmáx) descritos acima, porexemplo dois, três, ou quatro, etc., parâmetrosfarmacocinéticos. Por exemplo, tais aspectos incluemformulações que provêm um ou mais dos parâmetrosfarmacocinéticos, ou conjuntos dos mesmos, aqui mostradosquando administrados em pacientes adultos e um ou maisdos parâmetros farmacocinéticos, ou conjuntos dos mesmos,aqui mostrados quando administrados em crianças de 6-12anos e/ou crianças de 13-17 anos. As combinaçõespreferidas de dois ou mais parâmetros farmacocinéticos aserem satisfeitos são AUC0-t e CmáX.

As formulações desta invenção são úteis por um períodoextenso. "Período extenso" significa que a formulação deguanfacina desta invenção pode ser administrada a umpaciente por um intervalo de tempo de cerca de umasemana, um mês, 2-11 meses (por exemplo, 2-6 meses, 7-11meses, etc.) , um ano, dois ou mais anos, etc. e continuasendo eficaz para tratar a indicação envolvida, porexemplo, ADHD.

Numa incorporação vantajosa, as formulações farmacêuticasde guanfacina compreendem EUDRAGIT L® 100-55 (poli(ácidometacrílico, acrilato de etila)), (polímero aniônico deácido metacrílico e metacrilatos - copolímero metacrílicoTipo C, NF) comercializado por Rohm America Inc. Todos osboletins de especificação de produto obteníveis de RohmAmerica Inc. datados até este pedido para EUDRAGIT L®100-55 aqui se incorporam por referência. As composiçõesnesta incorporação contêm, geralmente, EUDRAGIT L® 100-55, menos de cem por cento em peso de composição total,de cerca de 25 por cento a cerca de 45 por cento,preferivelmente de cerca de 25 por cento a cerca de 35por cento, muitíssimo preferivelmente de cerca de 26, 27,28, etc., por cento em peso a cerca de 32, 33, 34, 35,etc., por cento em peso da composição total, o conteúdovariando opcionalmente com o nível de dosagem mostradoabaixo.

Um aspecto adicional inclui formulações que atingem operfil PK descrito acima usando formulações baseadas emtecnologia galênica convencional usando liberaçãoosmótica, liberação pulsátil, liberação sustentada,liberação controlada, liberação atrasada, liberaçãoestendida, liberação imediata ou outra liberaçãomodificada de guanfacina.

Em outros aspectos, a invenção refere-se a métodos paratratamento usando, tal como se descreveu acima, aguanfacina provida numa formulação de liberaçãomodificada. A formulação é administrada a um pacienteadulto (18 ou mais anos de idade) , de cerca de 6-12 anosde idade, ou de cerca de 13-17 anos de idade e atingetratamento de ADHD, hipertensão, abstinência de heroína,determinados problemas de gravidez difíceis, distúrbiosdo sono, etc.

Já em outro aspecto, a invenção refere-se a umacomposição ou formulação farmacêutica embalada,compreendendo um recipiente contendo uma composiçãofarmacêutica compreendendo guanfacina e instruções parausar o composto para uma indicação para guanfacina, porexemplo, ADHD, hipertensão, abstinência de heroína,determinados problemas de gravidez difíceis, distúrbiosdo sono num indivíduo, etc.

O termo "veículo" tem o significado mais amplo possível,incluindo qualquer substância com a qual os fármacos sãoformulados.

O termo "recipiente" inclui qualquer receptáculo paraconter a formulação terapêutica. Por exemplo, numaincorporação , o recipiente é a embalagem que contém aformulação. Noutras incorporações, o recipiente não é aembalagem que contém a formulação, isto é, o recipiente é um receptáculo, tal como uma caixa ou frasco que contém aformulação embalada ou não embalada e as instruções parauso da formulação. Além disso, técnicas de embalagem sãoconhecidas na técnica. Entenda-se que as instruções parauso da formulação terapêutica podem estar contidas naembalagem contendo a formulação terapêutica, e como tal,as instruções formam uma relação funcional aumentada parao produto embalado. Entretanto, deve-se entender que asinstruções podem conter informação referente à capacidadeda guanfacina executar sua função pretendida, porexemplo, tratar ADHD, hipertensão, abstinência deheroína, determinados problemas de gravidez difíceis,distúrbios do sono, etc.

Nas composições também podem ser incorporados compostosativos suplementares desde que eles não afetemsignificativamente a capacidade da formulação terapêuticade executar sua função pretendida ou não afetemsignificativamente a capacidade da formulação terapêuticade atingir o perfil farmacocinético (PK) de concentraçãode plasma pretendido tal como descrito acima.Em determinadas incorporações da invenção, o indivíduocom necessidade de tratamento pelos métodos da invenção éselecionado para tratamento baseado nesta necessidade. Umindivíduo com necessidade de tratamento é reconhecido natécnica, e inclui indivíduos que foram identificados comotendo uma doença ou distúrbio relacionado com ADHD,hipertensão, abstinência de heroína, determinadosproblemas de gravidez difíceis, distúrbios do sono, etc.,tendo um sintoma de tal doença ou distúrbio, ou em riscode tal doença ou distúrbio, e se esperaria, baseado emdiagnóstico, por exemplo, diagnóstico medido, sebeneficiarem de tratamento (por exemplo, curando,cicatrizando, prevenindo, aliviando, removendo,alterando, corrigindo, melhorando, aperfeiçoando ouafetando a doença ou distúrbio, o sintoma da doença oudistúrbio, ou o risco da doença ou distúrbio).

A administraçãò de guanfacina a um indivíduo a sertratado pode ser executada usando procedimentosconhecidos, em dosagens e por períodos de tempo eficazespara atingir o tratamento pretendido no indivíduo. Umaquantidade eficaz do composto terapêutico necessária paraatingir um efeito terapêutico pode variar de acordo comfatores tais como idade, sexo, e peso do indivíduo.Níveis de dosagem reais de guanfacina nas composiçõesfarmacêuticas desta invenção podem variar de modo a seobter uma quantidade do ingrediente ativo que seja eficazpara atingir a resposta terapêutica desejada para umpaciente particular, e o modo de administração, sem sertóxico para o paciente.

Dependendo do sistema de formulação a ser suado,transportadores farmaceuticamente aceitáveis incluemqualquer um dos seguintes: cargas ou extensores, taiscomo açúcares, amidos, lactose, sacarose, glicose,manitol, ou ácido silícico; aglomerantes, tais como, porexemplo, glicerol; agentes desintegradores, tais comoágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata outapioca, ácido algínico, determinados silicatos,glicolato de amido sódico (por exemplo, EXPLOTAB®,PRIMOJEL®) carboximetil celulose sódica reticulada (porexemplo, AC-DI-SOL®) , e polivinilpirrolidona (porexemplo, PLASONE-XL), e carbonato de sódio; agentesretardadores de solução, tal como parafina; aceleradoresde absorção, tais como compostos de amônio quaternário;excipientes, tal como manteiga de cacau; solventes;material encapsulante; agentes umectantes, tais como, porexemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol;absorvedores, tais como caulim e argila bentonita;lubrificantes tais como talco, ácido esteárico, leucina,beanato de glicerila, óleo vegetal hidrogenado, estearatode cálcio, estearato de magnésio, poli(glicóisetilênicos) sólidos, lauril sulfato de sódio; agentescolorantes; preservativos; agentes ativos na superfície;agentes dispersantes; diluentes líquidos inertes;adjuvantes; agentes emulsificantes; agentes derevestimento; adoçantes, flavorizantes e/ou agentesaromatizantes; ceras de supositórios; óleos, tais comoóleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo deaçafrão, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja;antioxidantes, por exemplo, antioxidantes solúveis emágua, tais como ácido ascórbico, cloridrato de cisteína,bissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito desódio e similares; antioxidantes solúveis em óleo, taiscomo palmitato de ascorbila, hidroxi anisol butilado(BHA), hidroxi tolueno butilado (BHT), lecitina, gaiatode propila, alfa-tocoferol, e similares; e agentesquelantes metálicos, tais como, ácido cítrico, ácidoetilenodiamina tetra-acético (EDTA), sorbitol, ácidotartárico, ácido fosfórico, e similares; ésteres, taiscomo oleato de etila e laurato de etila; ágar; agentes detamponamento, tais como hidróxido de magnésio e hidróxidode alumínio; ácido alginico; água livre de pirogênio;salmoura isotônica; solução de Ringer; álcool etílico;citrato de sódio; fosfato de cálcio; soluções-tampão defosfato; e outras substâncias compatíveis não tóxicasempregadas em formulações farmacêuticas conhecidas natécnica. Pode-se garantir a prevenção da ação demicroorganismos nos comprimidos pela inclusão de agentesantibacterianos e antifungos, por exemplo, parabeno,cloro butanol, ácido sórbico fenol, e similares. Cadatransportador deve ser "aceitável" no sentido de sercompatível com os outros ingredientes da formulação, nãoprejudiciais ao paciente, e no sentido que ele não afetea capacidade da formulação terapêutica de atingir osperfis PK desejados.

Tal como mencionado acima, as formulações para atingir osregimes de dosagem de perfis PK anteriores usartecnologias de liberação imediata, controlada,sustentada, estendida, atrasada, pulsátil, osmótica,etc., sozinhas ou combinadas para atingir os resultadosdesejados. Exemplos de princípios de formulações epreparações estão contidos, por exemplo, no "Handbook ofPharmaceutical Excipients", American PharmaceuticalAssociation, 4a Edição, 2003 (Rowe, Sheskey e Weller);"Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachmane Schwarts, editores) edição atual, publicada por MareeiDekker, Inc., bem como "Remington's PharmaceuticalSciences" (A. Gennaro, editor, 20a Edição, 2000). Paramétodos de liberação sustentada e controlada, vide, porexemplo, em R. K. Chang e J. R. Robinson, capítulo 4:"Sustained Drug Release from Tablets and ParticlesThrough Coating", em "Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets, volume 3, editada por H. A. Lieberman, L.Lachman, e J. B. Schwarts, Mareei Dekker, Inc., 1991; R.J. Campbell e G. L. Saekett, capitulo 3: "Film coating"em Pharmaceutical Unit Operations: Coating, editado porΚ. E. Avis, A. J. Shukla, e R. K. Chang, InterpharmPress, Inc., 1999. Princípios de técnicas alternativas deformulação também são dados nas patentes U.S. n°s6.878.386, 6.849.661, 6.827.947, 6.702.803, 6.793.936,6.780.436, 6.746.692, 6.638.535, 6.635.277, e 6.627.223.Todas as divulgações destas são inteiramente incorporadasaqui por referência.

Outras formulações de guanfacina diferentes daquelasexemplificadas especificamente aqui podem ser providas naforma de contas, por exemplo, tendo um núcleo que éopcionalmente revestido com um revestimento que permite aliberação do agente imediatamente ou com o passar dotempo, tal como um formador de película solúvel em águaou insolúvel em água farmaceuticamente aceitável, sozinhoou com um agente regulador de dissolução, etc. Vide, porexemplo, USP 4.728.512. Um perfil de liberação bifásicoou multifásico pode ser alcançado combinando contas deliberação imediata com contas de liberação atrasada,sustentada ou outra controlada ou provendo várias contasde liberação estendida com diferentes perfis deliberação, todas para atingir os perfis PK desejados.As contas podem ser preparadas revestindo núcleosconvencionais contendo o fármaco com um polímeroinsolúvel em água, ou com uma combinação de polímerosinsolúveis em água, ou com uma combinação de polímerosinsolúveis em água e polímeros solúveis em água. Istopode ser uma combinação de camadas, ou uma combinação depolímeros num revestimento único. As contas resultantes(ou comprimidos muito pequenos) podem ser então colocadosnuma cápsula. As contas também pode ser usadas de outramaneira numa película-cápsula, comprimidos numa película-cápsula (por exemplo, um ou mais comprimidos de liberaçãoimediata e um ou mais comprimidos de liberaçãosustentada, atrasada numa película-cápsula) para alcançaro perfil de liberação desejado.

Vários materiais poliméricos podem ser usados paraatingir o tipo desejado de padrão de liberação, porexemplo, liberação imediata, sustentada, atrasada, etc.Por exemplo, uma forma de dosagem múltipla (por exemplo,como discutido abaixo) pode liberar dosagens rápidas ecompletas do agente ativo para um recipiente múltiplasvezes durante um período de horas com uma únicaadministração oral, se ele for desejado para combinardosagens numa única unidade; adicionalmente, doses comfunção de liberação sustentada ou atrasada podem sercombinadas entre si ou com doses tendo funcionalidade deliberação imediata.

Exemplos de construções de contas possíveis sãoabundantes e incluem os seguintes:

• Conta de núcleo de açúcar, revestido com agente ativo edepois revestido com polímero e/ou com mistura de agenteativo e polímero ou qualquer ordem diferente de taiscamadas no núcleo, dentro de cada caso, concentraçõesselecionadas de agente ativo de componentes nas camadas.

• Conta contendo núcleo de agente ativo, revestido compolímero, e/ou com mistura de agente ativo e polímero ouqualquer ordem diferente de tais camadas no núcleo,dentro de cada caso, concentrações selecionadas de agenteativo de componentes na camada.

• Comprimido ou cápsula contendo múltiplos tipos decontas tal como acima descrito tendo tempos diferentes deliberação ou tendo taxas diferentes de liberação deagente ativo.Também podem ser usadas contas matriciais, isto é, nãotendo quaisquer camadas para tingir liberação sustentadaou atrasada. Os componentes usados em tais matrizes sãousualmente escolhidos de polímeros de liberaçãosustentada ou de liberação atrasada.

Em determinadas incorporações, as partículas contendoguanfacina também podem ser incorporadas num comprimido,em particular numa matriz de comprimido, que dispersarapidamente as partículas após ingestão. Para incorporarestas partículas em tal comprimido, adiciona-se umacarga/aglomerante a um comprimido que pode aceitar aspartículas, mas não permitirá sua destruição durante oprocesso de formação do comprimido. Os materiaisapropriados para este propósito incluem, mas não selimitam a, celulose microcristalina (por exemplo,AVICEL®) , polissacarídeo de soja (por exemplo,EMC0S0Y®) , amidos pré-gelatinizados (por exemplo,STARCH® 1500, NATIONAL® 1551), e poli(glicóisetilênicos) (por exemplo, CARB0WAX®) . Tipicamente, osmateriais estão presentes na faixa de 5-75 por cento empeso, com uma faixa preferida geralmente de 25-50 porcento em peso.

Também podem ser empregados vários materiais entéricos,por exemplo, ftalato acetato de celulose, ftalato dehidroxipropil metil-celulose, poli(ftalato acetato devinila) e os polímeros acrílicos EUDRAGIT® e ACRYLEZE®.Estes são revestimentos entero-solúveis gastro-resistentes para liberação de fármaco no intestino quandodesejado. Os materiais entéricos, que são solúveis emvalores mais elevados de pH, são freqüentemente usadospara sistemas de liberação específica no cólon einteiramente empregáveis de modo convencional nossistemas desta invenção. Os polímeros entéricos usadosnesta invenção podem ser convencionalmente modificadosmisturando com outros produtos de revestimento conhecidosque não sejam sensíveis ao pH. Exemplos de tais produtosde revestimento incluem os ésteres neutros de ácidometacrílico com uma pequena porção de cloreto metacrilatode trimetil amônio etila, que são obteníveiscomercialmente, por exemplo, EUDRAGIT® RS e EUDRAGIT®RL; dispersões de ésteres neutros sem quaisquer gruposfuncionais, EUDRAGIT® NE30D e EUDRAGIΤ® NE30; muitíssimopreferivelmente, EUDRAGIT® L100-55, e outros produtos derevestimento independentes de pH.

Uma camada de revestimento protetor convencional tambémpode ser aplicada imediatamente do lado de fora donúcleo, quer um núcleo de matriz contendo fármaco ou umnúcleo em camadas de fármaco, por técnicas derevestimento convencionais tal como revestimento deautoclave ou revestimento de leito fluido usando soluçõesde polímeros em água ou em solventes orgânicosapropriados ou usando dispersões aquosas poliniéricas. Osmateriais para a camada protetora incluem derivados decelulose tais como hidroxietil celulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropil metil-celulose,polivinilpirrolidona, copolímero depolivinilpirrolidona/acetato de vinila, dispersõesaquosas de etil celulose, poli(acetato de vinila) (porexemplo, AQUACOAT®, SURELEASE®) , os EUDRAGIT®, OPADRY®e similares. Os níveis de revestimento típicos são de 1 a6%, em geral, preferivelmente 2-4% em peso.

Uma camada de sobre-revestimento pode ainda ser aplicadaopcionalmente nas composições da presente invenção.OPADRY®, OPADRY II® (Colorcon) e graus coloridos eincolores de Colorcon podem ser usados para proteger aspelotas de ser tornarem pegajosas e provêm cores aosprodutos. Os níveis típicos de revestimento protetor oucolorido são de 1 a 6%, em geral preferivelmente de 2-3%em peso. Muitos ingredientes podem ser incorporados nafórmula de sobre-revestimento, por exemplo para proveruma liberação mais rápida (imediata) , tais comoplastificantes: citrato de acetil trietila, citrato detrietila, citrato de acetil tributila, sebaçato dedibutila, triacetina, poli(glicóis etilênicos), propilenoglicol e outros; lubrificantes: talco, dióxido de silíciocoloidal, estearato de magnésio, estearato de cálcio,dióxido de titânio, silicato de magnésio, e similares.Componentes modificadores opcionais de uma camadaprotetora que podem ser usados sobre revestimentosentéricos ou outros revestimentos incluem camada debarreira à penetração de água (polímero semipermeável)que pode ser revestida sucessivamente após o revestimentoentérico ou outro revestimento para reduzir a taxa depenetração de água através da camada de revestimentoentérico e assim aumentar o tempo de atraso da liberaçãode fármaco. Revestimentos de liberação sustentadacomumente conhecidos daquele treinado na técnica podemser usados para este propósito por técnicas convencionaisde revestimento tais como revéstimento de autoclave ourevestimento de leito fluido usando soluções de polímerosem água ou em solventes orgânicos apropriados ou usandodispersões aquosas poliméricas. Por exemplo, podem serusados os materiais seguintes, mas não limitados a:acetato de celulose, butirato acetato de celulose,propionato acetato de celulose, etil celulose, ácidosgraxos e seus ésteres, ceras, zeína, e dispersões aquosaspoliméricas tais como os EUDRAGIT®, por exemplo, RS, RL30D, NE 3 0D, AQUACOAT®, SURELEASE®, látex de acetato decelulose, etc. Também podem ser usadas combinações dospolímeros acima e polímeros hidrofílicos tais comohidroxietil celulose, hidroxipropil celulose (KLUCEL®,Hercules Corp.), hidroxipropil metil-celulose(METHOCEL®, Dow Chemical Corp.), e polivinilpirrolidona.

Detalhes de uso de construtos anteriores e outros paraatingir um perfil de liberação desejado tal comodiscutido acima são completamente convencionais e podemser determinados por aqueles treinados na técnica com nomáximo poucos experimentos paramétricos de rotina, eajustes convencionais, por exemplo, envolvendoidentidades de polímeros e misturas dos mesmos,quantidades relativas de componentes, espessuras derevestimentos, diâmetros de contas, número de camadas ecomposições das mesmas, etc. Assim, por exemplo, para umdado construto, podem ser determinados perfis dedissolução in vitro. Formulação convencional completa eajustes de perfil de dissolução podem ser executadosrotineiramente. As formulações tendo os perfis deliberação in vitro desejados produzem os níveis deconcentração de plasma desejados. Estes perfis de plasmacorrelacionar-se-ão com os perfis de liberação in vitroem vista de fatores usuais, por exemplo, dissolução invivo e propriedades de absorção, meias-vidas de agenteativo, etc., cuja correlação é bem compreendida natécnica.

São bem conhecidos os materiais que podem ser usados paraobter formulações tendo tais perfis de liberação eincluem mas não se limitam a poli(acetato de vinila),acetato de celulose, redes de acetato de celulose,butirato acetato de celulose, propionato acetato decelulose, etil celulose, ácidos graxos e seus ésteres,álcoois de alquilas, ceras, zeína (prolamina de milho), edispersões aquosas poliméricas tais como os produtosobteníveis comercialmente EUDRAGIT®, AQUACOAT®,SURELEASE®, KOLLICOAT®, etc.

Os comprimidos (e outras formas sólidas de dosagempossíveis das composições farmacêuticas da presenteinvenção, tais como drágeas, cápsulas, pílulas, pelotas,e grânulos), podem ser opcionalmente ser bem sucedidos.Em geral, as formulações farmacêuticas compreendem de 0,1a 40% em peso de qualquer ingrediente isolado, maistipicamente de 0,5-35% em peso, dependendo da tecnologiade formulação empregada.

Definições de termos

Cmáx - concentração máxima de plasma observada.

Tmáx - tempo de ocorrência de Cmáx.

AUC0-Uitimo - a área sob a curva de concentração de plasmacontra o tempo do instante zero até o último instante deamostragem nos quais as concentrações estiveram no limiteou acima do limite de quantificação, calculada pela regratrapezoidal linear.

AUCo0 - a área sob a curva de concentração de plasmacontra o tempo do instante zero até infinito, calculadade AUC0-t + (Cúitima/λζ) , onde Qutima é a última concentraçãomensurável observada e λζ é a constante de taxa terminalaparente.

11/2 - a meia-vida terminal aparente, calculada de 1η2/λζ.API - ingrediente farmacêutico ativo.

Jejuado - Jejum de um dia para outro, por exemplo,usualmente de cerca de 10-12 horas.Breve descrição dos desenhos

A Figura 1 mostra a faixa de dureza em diferentes forçasde compressão para formulações com diferentes polímerosEUDRAGIT.

Os conteúdos de todas as referências, patentes- emitidas,e pedidos de patentes publicados citados em todo estepedido aqui se incorporam por referência. Entenda-se queo uso de qualquer um dos compostos descritos aqui ou nospedidos da seção "os pedidos relacionados", estão dentrodos limites da abrangência da presente invenção e têm aintenção de ser abrangidos pela presente invenção e sãoaqui incorporados pelo menos para estes propósitos, ealém disso são expressamente incorporados todos os outrospropósitos.

Aqueles treinados na técnica reconhecerão, ou serãocapazes de averiguas usando não mais que experimentaçãode rotina e o conteúdo do presente relatório, numerososequivalentes dos específicos procedimentos,incorporações, reivindicações, e exemplos aqui descritos.

Tais equivalentes são considerados como estando dentrodos limites da abrangência desta invenção e cobertospelas reivindicações anexas neste relatório.Entenda-se que onde aqui se provêm valores e faixas, porexemplo, em idades de populações de indivíduos, dosagens,e níveis sangüíneos, todos os valores abrangidos porestes valores e faixas, significam estarem abrangidosdentro dos limites da abrangência da presente invenção.Além disso, todos os valores que caem dentro destasfaixas, assim como os limites superior e inferior de umafaixa de valores também são considerados pela presentepedido.

Exemplos

Ainda se ilustra a invenção com os seguintes exemplos quenão devem ser construídos como limitativos ainda dainvenção presente.

Sem elaboração adicional, acredita-se que alguém treinadona técnica, usando a descrição precedente, utilize apresente invenção em sua extensão máxima. Portanto, asincorporações específicas preferidas precedentes sãoconstruídas como meramente ilustrativas, e nãolimitativas de forma alguma do restante da divulgação.

Anteriormente e nos exemplos, todas a temperaturas estãoexpressas em graus Celsius e, todas as partes eporcentagens estão e peso, salvo se indicadocontrariamente. A faixa de tamanho de partícula docloridrato de guanfacina (como o API) usada nos exemplosanteriores, tabelas e figuras, é dv50 de 5 mícrons a 25mícrons e dv90 de 10 mícrons a 50 mícrons. O termo "dv"refere-se ao diâmetro volumétrico (o diâmetro de umaesfera tendo o mesmo volume) e 50 significam 50 por centodas partículas e 90 significam 90 por cento daspartículas.

Exemplo 1

As peças principais de equipamento usado para fabricar oscomprimidos são um misturador em forma de "V" de 16quartas equipado com uma barra intensificadora e umaprensa de comprimidos rotatória de 16 estações. Todos osmateriais são passados através de uma peneira de 16 meshe carregadas no misturador em "V" de 16 quartas, com aguanfacina intercalada no meio. A mistura é agitada pordez minutos, com a barra intensificadora girando por 5-8minutos. Carrega-se a mistura num saco de polietileno edepois se transfere para o alimentador da prensa decomprimidos Stokes. A mistura é comprimida até a durezaapropriada para o peso de comprimido necessário. A durezade comprimido é testada com um analisador de durezaSchleuniger.

As formulações contendo ou EUDRAGIT L100-55 ou EUDRAGITRSPO foram testadas para dureza em várias forças decompressão (vide Figura 1) .

<table>table see original document page 26</column></row><table>

*METHOCEL K4M- hidroxipropil metil celulose, DowChemical; EUDRAGIT L100-55 - poli(ácido metacrílico,acrilato de etila), um copolímero de ácido metacrílico,Rohm America, Inc.; EUDRAGIT RSPO - copolímero demetacrilato de amônio, Rohm America, Inc.; COMPRITOL 888ATO - di-beenato de glicerila, Gattefosse; LUDIPRESS -lactose/povidona/crospovidona, BASF; PROSOLV HD90celulose microcristalina silicifiçada, Penwest.

<table>table see original document page 26</column></row><table>

o método geral para preparar comprimidos de guanfacinausado aqui é semelhante ao método para o mesmo em USP6.811.194 e USP 6.287.599.

Exemplo 2

Objetivo: 0 objetivo deste estudo foi avaliar afaramacocinética de guanfacina de liberação controladaapós uma dose única de 2 mg ou múltiplas doses de 2 mg e4 mg da Tabela 2.

Métodos: Um estudo de aumento de dose, de rótulo abertoem crianças masculinas e femininas (6-12 anos de idade) eadolescentes (13-17 anos de idade) com ADHD. Osindivíduos pesaram 25 kg (55 libras) ou mais mas nãoforam considerados acima do peso na opinião doinvestigador. Suas leituras de eletrocardiogramas (ECGs)estavam dentro de faixas normais, e suas medidas depressão arterial estavam dentro de do 95° percentil parasua idade, altura e gênero. Excluíram-se pacientes seeles apresentavam um diagnóstico psiquiátrico co-mórbido,um história ou história familiar de doença cardíaca que oinvestigador julgou colocar o paciente em risco, outomaram um agente afetando CYP3A4 ou P450. Foi dadoconsentimento informado pelo pai ou mãe ou guardião dopaciente.

Os pacientes receberam uma dose única de 2 mg no dia 1seguido doses repetidas de 2 mg qd (uma vez ao dia) nosdias 9-15, doses repetidas de 3 mg qd nos dias 16-23, edoses repetidas de 4 mg qd nos dias 24-29. A dose foititulada para baixo a 3 mg nos dias 3 0 a 32, e para 2 mgnos dias 33 a 35. As avaliações f armacocinéticas foramfeitas após a dose única de 2 mg e após 6 dias de dosesrepetidas de 2 mg e 4 mg.

Resultados: Todos os 28 pacientes inscritos completaram oteste. Os dados demográficos são providos na tabelaseguinte.

Informação demográfica

<table>table see original document page 27</column></row><table>As descobertas farmacocinéticas estão resumidas nastabelas seguintes.

Sumário de parâmetros farmacocinéticos para guanfacinaapós administração oral de 2 mg no dia 1 para pacientescom ADHD crianças (6-12 anos) e adolescentes (13-17 anos)

<table>table see original document page 28</column></row><table>

Sumário de parâmetros farmacocinéticos para guanfacina nodia 14 após administração oral de 2 mg um vez por diapara pacientes com ADHD crianças (6-12 anos) eadolescentes (13-17 anos).

<table>table see original document page 28</column></row><table>

Sumário de parâmetros farmacocinéticos para guanfacina nodia 2 8 após administração oral de 4 mg um vez por diapara pacientes com ADHD crianças (6-12 anos) eadolescentes (13-17 anos).

<table>table see original document page 28</column></row><table>

Não houve nenhuma interrupção devido a eventos adversos(AEs) . Não se observaram anormalidades clinicamentesignificativas em ECGs, parâmetros hematológicos, ouquímicas de soro. A maioria dos AEGs foi de leve amoderado. 0 único AE ocorreu em > 10% dos indivíduos econsiderado possivelmente ou provavelmente devido aotratamento foi sonolência (93%); somente 6 indivíduos(21%) foram julgados como tendo sonolência intensa.

Conclusões: Os farmacocinéticos de guanfacina sãolineares após administração oral de doses únicas de 2 mge doses múltiplas de 2 mg e 4 mg tanto em pacientes comADHD crianças (6-12 anos) como em pacientes com ADHDadolescentes (13-17 anos). As concentrações de plasma eos parâmetros farmacocinéticos relacionados comconcentração em crianças (6-12 anos) são maiores queaqueles em adolescentes (13-17 anos) e, independentementeda faixa etária, são maiores em pacientes femininos queem pacientes masculinos. Isto é muitíssimo provável15 devido ao peso corporal maior nos adolescentes comparadoàs crianças e masculinos comparados aos femininos,independentemente do grupo. Os AEs foram geralmente deleves a moderados em gravidade e não levaram a quaisquerinterrupções. A guanfacina de liberação controlada pareceser uma opção segura para o tratamento de ADHD emcrianças e adolescentes.

Exemplo 3

Objetivos: 0 estudo foi projetado para avaliar abioequivalência de comprimidos de guanfacina de 2 mg e 4mg da tabela 2 e investigar a proporcionalidade de dosede doses de mg, 2 mg, e '4 mg.

Métodos: Este foi um design de combinação de quatrotratamentos, cinco períodos, dose única, rótulo aberto,aleatório, fase I com um período de introdução separado.

Quarenta e nove (4 9) voluntários adutos saudáveiscompletaram o estudo. Durante o período 1, todos osindivíduos receberam uma única dose de 1 mg após jejuaremde um dia para outro. Antes do período 2, os indivíduosforam aleatoriamente designados para um de quatro gruposseqüenciais, com treze indivíduos por seqüência. Duranteos períodos de tratamento 2-5, os indivíduos receberamseu tratamento designado de 2 mg ou 4 mg. Todos osindivíduos receberam duas doses únicas de comprimidos de2 mg e duas doses únicas de comprimidos de 4 mg durante ocurso do estudo. As doses durante os períodos 2-5 tambémforam administradas após um jejum de um dia para outro.

Demografia

Gênero - Homens: 28; Mulheres: 24

Raça - Brancos: 7; Negros: 5; Hispânicos: 40; Outros: 0Idade média global em anos: 33Faixa etária de 18-55 inclusive.

Resultados: Um sumário dos dados farmacocinéticos émostrado abaixo:

Sumário de parâmetros PK para guanfacina apósadministração oral única de comprimidos de 1 mg, 2 mg e 4mg.

<table>table see original document page 30</column></row><table>

Conclusões: Os farmacocinéticos de guanfacina foramrazoavelmente lineares em relação às doses de 1 mg, 2 mg,e 4 mg embora os valores médios para Cmáx e AUC0-úitimo eAUC00 aumentaram um pouco menos que duas vezes entre asdoses de 1 mg e 2 mg.

Os comprimidos de guanfacina de 2 mg e 4 mg de doisconjuntos de dados diferentes, isto é, (#1) e (#2), forambioequivalentes aos seus respectivos comprimidosresistentes.

Não ocorreram óbitos ou eventos adversos sérios.Exemplo 4

Objetivos: O objetivo deste estudo foi o de investigar abioequivalência de comprimidos de guanfacina de 2 mgcontra comprimidos de guanfacina de 4 mg.Métodos: Este estudo de fase I utilizou um design decombinação de três tratamentos, dose única, rótuloaberto, aleatório. Quarenta e oito (48) voluntáriosadutos saudáveis completaram o estudo. Todos osindivíduos foram aleatoriamente designados para um de 6seqüências de tratamento e receberam um tablete deguanfacina de 2 mg e um de 2,5 mg. Durante os períodos detratamento 1-3, os indivíduos receberam seu tratamentodesignado (uma dose oral única de 2 mg ou 2,5 mg após umjejum de um dia para outro).

Demografia

Gênero - Homens: 14; Mulheres: 34

Raça - Brancos: 10; Negros: 1; Hispânicos: 36; Outros: 1Idade média global em anos: 33

Resultados: Um sumário dos dados farmacocinéticos émostrado abaixo:

Sumário de parâmetros PK para guanfacina apósadministração oral de uma só dose de 2 mg e de 2,5 mgpara indivíduos adultos saudáveis.

<table>table see original document page 31</column></row><table>

Média aritmética ± desvio-padrão exceto para Tmáx para oqual se informa, a média.Não houve óbitos.Conclusões: Quando corrigidos para a diferença em dose,os comprimidos de guanfacina de 2,5 mg dos dois conjuntosde dados, isto é, (#1) e (#2) , são cada umbioequivalentes aos comprimidos de guanfacina de 2 mg. Oscomprimidos pareceram ser seguros e geralmente bemtolerados pelos indivíduos masculinos e femininos nesteestudo quando administrados em doses orais únicas de 2 mge 2,5 mg.

Exemplo 5

Comprimidos de liberação estendida de guanfacinacontrolados osmoticamente

As peças principais de equipamento usado para fabricar oscomprimidos são um misturador em forma de "V" de 16quartas equipado com uma barra intensificadora, aparelhode revestir de tanque capaz de revestir com solvente,uma prensa de comprimidos rotatória de 16 estações, e umsistema de perfuração de orifício a laser para criar oorifício do qual o fármaco é liberado. Todos os materiaisincluindo os agentes de osmose (xilitol, maltrina emanitol) são passados através de uma peneira de 2 0 mesh ecarregadas no misturador em "V" de 16 quartas, com aguanfacina intercalada no meio. Carrega-se a mistura numsaco de polietileno e depois se transfere para oalimentador da prensa de comprimidos Stokes. A mistura écomprimida até a dureza apropriada para o peso decomprimido necessário. A dureza de comprimido é testadacom um analisador de dureza Schleuniger. Os comprimidossão revestidos numa máqúina de revestir de tanque comtaxa de aspersão de 60-100 g/min ou maior. A solução derevestimento é preparada dissolvendo cerca de acetato decelulose a 5%, NF (formulário nacional) em acetonaadicionando-se depois 25-455 de plastificantes tal comoTEC. Um orifício perfurado a laser é então colocado numlado dos comprimidos para permitir a liberação dofármaco. 0 comprimido atinge o perfil PK desejado.

Os exemplos precedentes podem ser repetidos com sucessosemelhante substituindo os reagentes especificamente ougenericamente descritos e/ou condições operacionais destainvenção para aqueles nos exemplos precedentes.Da descrição anterior, aquele treinado na técnica podefacilmente averiguar as características essenciais destainvenção, sem sair do espírito e da abrangência da mesma,pode fazer várias trocas e modificações da invenção paraadaptá-la aos vários usos e condições.

Claims

1. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender uma quantidade eficaz de guanfacina ou de umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos umveículo, satisfatória para se conseguir uma eficáciadiária do dito guanfacina para um ser humano que tenhapelo menos 18 anos de idade e satisfatória para o ditoguanfacina atingir com uma administração de dose única emcondições de jejum, uma dose de 1 mg de guanfacina umaAUCo-último de cerca de 29,3 ± 20% ng"h/mL, uma Cmáx decerca de 0,98 ± 20% ng"h/mL, ou para doses de 2 mg ououtra quantidade de dose cujo perfil de PK secorrelacione linearmente com aquele de uma dose de 1 mg,uma AUC0-Uitimo e uma Cmáx relacionados linearmente comaqueles para a dose de 1 mg, sendo que o peso total daformulação para uma dose de 1 mg seja de até 170 mg epara uma dose de 2 mg ou outra dose linearmentecorrelacionada com uma dose de 1 mg, um peso total decomprimido de linearmente proporcional a ele relacionado,ou para um ser humano que tenha pelo menos 18 anos deidade e satisfatória para o dito guanfacina atingir comuma administração de dose única em condições de jejum,uma dose de 2,5 mg de guanfacina uma AUC0-úitimo de cercade 81,3 ± 20% ng-h/mL, uma Cmáx de cerca de 2,49 ± 20%ng"h/mL, ou para outra quantidade de dose cujo perfil dePK se correlacione linearmente com aquele de uma dose de-2,5 mg, uma AUC0-úitimo e uma Craáx relacionados linearmentecom aqueles para a dose de 2,5 mg, sendo que o peso totalda formulação para uma dose de 2,5 mg seja de até 255 mge para outra dose linearmente correlacionada com uma dosede 2,5 mg, um peso total de comprimido de linearmenteproporcional a ele relacionado, ou para um ser humano quetenha pelo menos 18 anos de idade e satisfatória para odito guanfacina atingir com uma administração de doseúnica em condições de jejum, para uma dose de 4 mg deguanfacina uma AUC0-úitimo de cerca de 120 ± 20% ng"h/mL,uma Cmáx de cerca de 3,58 ± 20% ng"h/mL, ou para doses de-3 mg, de 3,5 mg ou outra quantidade de dose cujo perfilde PK se correlacione linearmente com aquele de uma dosede 4 mg, uma AUC0-úitimo e uma Cmáx relacionados linearmentecom aqueles para a dose de 4 mg, sendo que o peso totalda formulação para uma dose de 4 mg seja de até 3 00 mg epara uma dose de 3 mg, uma dose de 3,5 mg ou para outradose linearmente correlacionada com uma dose de 4 mg, umpeso total de comprimido de linearmente proporcional aele relacionado, ou para um paciente humano que tenha 6--12 anos de idade e satisfatória para o dito guanfacinaatingir com uma administração de dose única em condiçõesde jejum, uma dose de 2 mg de guanfacina uma AUC0-úitimo decerca de 56,88 ± 20% ng"h/mL, uma Cmáx de cerca de 2,55 ±-20% ng"h/mL, ou para doses de 1 mg ou outra quantidade dedose cujo perfil de PK se correlacione : linearmente comaquele de uma dose de 2 mg, uma AUC0-Uitimo e uma Cmáxrelacionados linearmente com aqueles para a dose de 2 mg,sendo que o peso total da formulação para uma dose de 2mg seja de até 34 0 mg e para uma dose de 1 mg ou outradose linearmente correlacionada com uma dose de 2 mg, umpeso total de comprimido de linearmente proporcional aele relacionado, ou para um paciente humano que tenha 13--17 anos de idade e satisfatória para o dito guanfacinaatingir com uma administração de dose única em condiçõesde jejum, uma dose de 2 mg de guanfacina uma AUC0-úitimo decerca de 42,74 ± 2 0% ng"h/mL, uma CmáX de cerca de 1,69 ±-20% ng"h/mL, ou para doses de 1 mg ou outra quantidade dedose cujo perfil de PK se correlacione linearmente comaquele de uma dose de 2 mg, uma AUC0-úitimo e uma Cmáxrelacionados linearmente com aqueles para a dose de 2 mg,sendo que o peso total da formulação para uma dose de 2mg seja de até 340 mg e para uma dose de 1 mg ou outradose linearmente correlacionada com uma dose de 2 mg, umpeso total de comprimido de linearmente proporcional aele relacionado.

2. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação-1, caracterizada pelo fato de estar na forma de umcomprimido.

3. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação-2, caracterizada pelo fato de estar na forma de umcomprimido, sendo que quando o comprimido é redondo eletem um diâmetro de até 0,4 polegada (1,02 cm) com umaespessura de até 0,2 polegada (0,51 cm) e quando ocomprimido é oval ele tem um comprimento de até 0,6polegada (1,53 cm) e uma largura de até 0,2 polegada(0,51 cm) com uma espessura de até 0,25 polegada (0,635 cm).

4. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação-2, caracterizada pelo fato de estar na forma de umcomprimido, sendo que quando o comprimido é redondo eletem um diâmetro de 0,1500 polegada (0,381 cm) a 0,3125polegada (0,794 cm) com uma espessura de 0,01000 polegada(0,0254 cm) a 0,01400 (0,03556 cm) e quando o comprimidoé oval ele tem um comprimento de 0,4860 polegada (1,2344cm) a 0,5400 polegada (1,3716 cm) e uma largura de 0,1200polegada (0,3048 cm) a 0,2400 polegada (0,6096 cm) comuma espessura de 0,0140 polegada (0,0356 cm) a 0,020polegada (0,0508 cm).

5. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação-1, caracterizada pelo fato de o ser humano com pelo menos-18 anos de idade estar com saúde não sofrendo de ADHD, eo paciente humano com 6-12 e 13-17 anos de idade estarsofrendo de ADHD.

6. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação-2, caracterizada pelo fato de estar na forma de umcomprimido, compreendendo uma quantidade eficaz deguanfacina ou de um sal farmaceuticamente aceitável domesmo e pelo menos um veículo, satisfatória para atingiradministração eficaz de uma vez ao dia do dito guanfacinapara um paciente humano, sendo que o tamanho decomprimido para comprimido redondo de dose de 1 mg é deaté cerca de 9/23 polegada (0,994 cm), para comprimidosovais de dose de 2 mg e 4 mg os comprimentos são de atécerca de 0,486 polegada (1,234 cm) e as larguras são deaté cerca de 0,240 polegada (0,610 cm), e paracomprimidos de redondos de doses de 2,5 mg, 3 mg e 3,5 mgos diâmetros são de até cerca de 5/16 polegada (0,794cm) .

7. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação-6, caracterizada pelo fato de o peso do respectivotablete para uma dose de 1 mg ser de até cerca de 150 mg,para uma dose de 2 mg ser de até cerca de 3 00 mg, parauma dose de 2,5 mg ser de até cerca de 225 mg, para umadose de 3 mg ser de até cerca de 2 00 mg, para uma dose de-3,5 mg ser de até cerca de 233,3 mg, e para uma dose de 4mg ser de até cerca de 2 66,7 mg.

8. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação-7, caracterizada pelo fato de compreender um polímeroaniônico de copolímero metacrilatos/metacrílico e ácidometacrílico tipo C, NF.

9. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação-1'caracterizada pelo fato de a quantidade do polímeroaniônico de copolímero metacrilatos/metacrílico e ácido1metacrílico tipo C, NF ser de cerca de 25 a cerca de 45%-em peso.

10. Formulação farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser eficazpara tratar ADHD, hipertensão, abstinência de heroína,determinados problemas em gravidez difíceis, e/oudistúrbios do sono.

11.

Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender uma quantidade eficaz de guanfacina ou de umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos umveículo, satisfatória para se conseguir uma eficáciadiária do dito guanfacina para um ser humano que tenhapelo menos 18 anos de idade e satisfatória para o ditoguanfacina atingir com uma administração de dose única,uma dose de 1 mg de guanfacina uma AUC0-úitimo de cerca de-29,3 ± 20% ng«h/mL, uma Cmâx de cerca de 0,98 ± 20%ng"h/mL, ou para doses de 2 mg ou outra quantidade dedose cujo perfil de PK se correlacione linearmente comaquele de uma dose de 1 mg, uma AUC0-úitimo e uma Cmáxrelacionados linearmente com aqueles para a dose de 1 mg,sendo que o peso total da formulação para uma dose de 1mg seja de até 170 mg e para uma dose de 2 mg ou outradose linearmente correlacionada com uma dose de 1 mg, umpeso total de comprimido de linearmente proporcional aele relacionado, ou para um sei: humano que tenha pelomenos 18 anos de idade e satisfatória para o ditoguanfacina atingir com uma administração de dose única,uma dose de 2,5 mg de guanfacina uma AUC0-úitimo de cercade 81,3 ± 20% ng"h/mL, uma Cmâx de cerca de 2,49 ± 20%ng"h/mL, ou para outra quantidade de dose cujo perfil 'dePK se correlacione linearmente com aquele de uma dose :de- 2,5 mg, uma AUC0-úitimo e uma Cmãx relacionados linearmentet15 com aqueles para a dose de 2,5 mg, sendo que o peso totalda formulação para uma dose de 2,5 mg seja de até 255 mge para outra dose linearmente correlacionada com uma dosede 2,5 mg, um peso total de comprimido de linearmenteproporcional a ele relacionado, ou para um ser humano que-2.0 tenha pelo menos 18 anos de idade e satisfatória para odito guanfacina atingir com uma administração de doseúnica, para uma dose de 4 mg de guanfacina uma AUC0-úitimode cerca de 120 ± 20% ng-h/mL, uma Cmàx de cerca de 3,58 ±-20% ng"h/mL, ou para doses de 3 mg, de 3,5 mg ou outraquantidade de dose cujo perfil de PK se correlacionelinearmente com aquele de uma dose de 4 mg, uma AUC0-úitimoe uma Cmâx relacionados linearmente com aqueles para adose de 4 mg, sendo que o peso (total da formulação parauma dose de 4 mg seja de até 3 00 mg e para uma dose de 3mg, uma dose de 3,5 mg ou para outra dose linearmentecorrelacionada com uma dose de 4 mg, um peso total decomprimido de linearmente proporcional a ele relacionado,ou para um paciente humano que tenha 6-12 anos de idade esatisfatória para o dito guanfacina atingir com umaadministração de dose única, uma dose de 2 mg deguanfacina uma AUC0-úitimo de cerca de 56,88 ± 20% ng"h/mL,uma Cmáx de cerca de 2,55 ± 20% ng-h/mL, ou para doses de-1 mg ou outra quantidade de dose cujo perfil de PK secorrelacione linearmente com aquele de uma dose de 2 mg,uma AUCo-último e uma Cmáx relacionados linearmente comaqueles para a dose de 2 mg, sendo que o peso total daformulação para uma dose de 2 mg seja de até 34 0 mg epara uma dose de 1 mg ou outra dose linearmentecorrelacionada com uma dose de 2 mg, um peso total decomprimido de linearmente proporcional a ele relacionado,ou para um paciente humano que tenha 13-17 anos de idadee satisfatória para o dito guanfacina atingir com umaadministração de dose única, uma dose de 2 mg deguanfacina uma AUC0-úitimo de cerca de 42,74 ± 20% ng"h/mL,uma Cmáx de cerca de 1,69 ± 20% ng"h/mL, ou para doses de-1 mg ou outra quantidade de dose cujo perfil de PK secorrelacione linearmente com aquele de uma dose de 2 mg,uma AUCo-último e uma Cmáx relacionados linearmente comaqueles para a dose de 2 mg, sendo que o peso total daformulação para uma dose de 2 mg seja de até 340 mg epara uma dose de 1 mg ou outra dose linearmentecorrelacionada com uma dose de 2 mg, um peso total decomprimido de linearmente proporcional a ele relacionado-.