BRPI0616013A2 - preparado oftálmico estéril, em gotas, multifásico e sem emulsificante - Google Patents

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Abstract

PREPARADO OFTALMICO ESTéRIL, EM GOTAS, MULTIFASICO E SEM EMULSIFICANTE. A invenção se refere a um preparado oftálmico estéril, em gotas, multifásico e sem emulsificante, em especial, um preparado em gel, contendo pelo menos uma fase líquida aquosa e pelo menos uma fase líquida hidrofóbica, sendo que o preparado contém no mínimo um sal de fosfato e apresenta uma viscosidade na faixa de > 200 mPa's a < 2000 mPa's.

Description

"PREPARADO OFTÁLMICO, ESTÉRIL, EM GOTAS,MULTIFÁSICO E SEM EMULSIFICANTE".
A invenção se refere a um preparado oftálmico,estéril, em gotas, multifásico e sem emulsificante, em especial, um preparado em gel. 0 preparado oftálmico pode ser utilizado, porexemplo, como líquido lacrimal artificial e para o tratamento de"olhos secos".
Segundo as pesquisas científicas mais recentes,os preparados aquosos deverão ser utilizados para o tratamento dossintomas de olhos irritados e inflamados, em especial, no caso de"olhos secos", Keratokonjunktivitis sicca. Esses preparadosexistem, normalmente, na forma de líquidos, géis, cremes oupomadas.
É desvantajoso que, muitas vezes, sejam adicionados às soluções excipientes que desencadeiam alergias,implicam irritações ou podem gerar sensibilidades ouincompatibilidades contra os excipientes. Não tem-se conhecimentode soluções aquosas que podem causar freqüentemente comichões,ardumes ou outros efeitos colaterais desagradáveis no contato comos olhos.
Especialmente os preparados na forma de géis,cremes ou pomadas ainda têm a desvantagem de que a aplicação pelospacientes, que já sofrem de uma irritação dos olhos dolorosa,provoque uma sensação também desagradável. Ocorre que a distribuição desses preparados dentro dos olhos ou ao seu redordeva ser reforçada freqüentemente por fricções, um processo, quetambém implica uma sensação adicionalmente dolorosa ao paciente.
As emulsões bifásicas também são conhecidas pelaspesquisas científicas mais recentes. Entretanto, sua estabilidade,entre outros, dependerá de sua viscosidade. Assim, as emulsões setornam, por exemplo, instáveis se agregada uma fase hidrofóbicaprecisamente dispersa em uma fase hidrófila. Esse processorestringe a estabilidade em um armazenamento das emulsões eescorre mais lentamente quanto mais viscosa for a fase hidrófilada emulsão.
Para disponibilizar uma estabilidade suficientedas emulsões, são utilizado habitualmente emulsificantes.Entretanto, os emulsifica-dores também podem provocar reaçõesalérgicas ou de hipersensibilidade do paciente.
Um preparado sem emulsificante é divulgado, porexemplo, na EHP 0 817 610 Al. No entanto, esse preparado tem adesvantagem de que o preparado apresenta uma viscosidade muitoelevada tornando a aplicação do preparado desagradável para opaciente e a ajuda na distribuição do preparado, por exemplo, porfricções nos olhos implica uma sensação dolorosa adicional.
É objetivo da presente invenção disponibilizaruma composição, que supere no mínimo uma das desvantagens acimamencionadas das pesquisas científicas mais recentes. É objeto dapresente invenção, em especial disponibilizar uma composição, queseja apropriada para a aplicação no caso de olhos secos.
O objetivo é solucionado por um preparadooftálmico, estéril, em gotas, multifásico e sem emulsificante, emespecial, um preparado em gel, contendo no mínimo uma fase líquidaaquosa e no mínimo uma fase líquida hidrofóbica, sendo que opreparado contém no mínimo um sal de fosfato e apresenta umaviscosidade na faixa de > 200 mPa's a < 2000 mPa's. De acordo coma invenção, os sais de fosfato preferivelmente apropriados sãohidrossolúveis.
AS configurações vantajosas do preparadooftálmico, estéril, em gotas, multifásico e sem emulsificante, deacordo com a invenção, são indicadas nas sub-reivindicações.
"Sem emulsificante" significa, nos termos dessainvenção, que o preparado apresenta exclusivamente excipientes quenão são emulsificantes nos termos da presente invenção. Emespecial, o preparado poderá apresentar, de acordo com a presenteinvenção, substâncias selecionadas a partir do grupo abrangendosais de fosfato hidrossolúveis, preferencialmente, fosfatomonohidrogenado de sódio dodecahidrato, Na2HPO4 χ 12 H2O, ácidopoliacrílico, derivados do polímero de ácido acrílico,preferencialmente, carbômeros, triglicerídeos, preferencialmente,triglicerídeos de cadeia média, um componente de vitamina A,preferencialmente, palmitato de vitamina A, vitamina E, sorbitol,hidróxido de sódio, conservantes como cetrimida, cloreto debenzododecínio, cloreto de benzalcônio ou tiomersal e/ou água,sendo que essas substâncias não são emulsif icantes nos termos dapresente invenção. 0 preparado ainda poderá apresentar, de acordocom a presente invenção, substâncias selecionadas do grupoabrangendo glicerol e/ou alexidina, sendo que essas substância nãosão emulsificantes nos termos desta invenção.
"Emulsificantes" no sentido da presente invençãosão substâncias ativas na superfície, que têm condições de evitaruma tensão da superfície entre as fases oleosa e aquosa,acumulando-se, preferencialmente, na superfície, entre essas duasfases. Isto é possível devido à estrutura molecular anfíbia dosemulsificantes, que possuem um grupo polar (hidrófilo) e no mínimoum grupo não-polar (lipofílico). Conseqüentemente, são solúveistanto na fase hidrófila quanto na fase lipofíIica. A parte melhorsolúvel na respectiva fase se projeta nesse sentido, reduzindo atensão da superfície entre as duas fases.
Uma forma de configuração preferível é umpreparado, em especial, um preparado em gel, contendo no mínimouma fase líquida aquosa e no mínimo uma fase líquida hidrofóbica,sendo que o preparado contém no mínimo um sal de fosfatopreferivelmente hidrossolúvel e apresenta uma viscosidade na faixade > 200 mPa's a < 2000 mPa's, sendo que o preparado também nãoapresenta nenhum emulsificante ou apresenta em quantidades em queas substâncias acima referidas não teriam um efeito emulsificante.
Uma outra forma de configuração preferível é umpreparado, em especial, um preparado em gel, contendo no mínimouma fase líquida aquosa e no mínimo uma fase líquida hidrofóbica,sendo que o preparado contém no mínimo um sal de fosfatopreferivelmente hidrossolúvel e apresenta uma viscosidade na faixade > 200 mPa'a a < 2000 mPa's, e sendo que o preparado apresentasubstâncias selecionadas do grupo abrangendo ácido poliacrílico,preferencialmente, um carbômero, triglicerídeos de cadeia média,fosfato monohidrogenado de sódio dodecahidrato, Na2HPO4 χ 12 H2O,sorbitol, hidróxido de sódio e água, sendo que o preparado tambémnão contém outros emulsificantes ou contém em quantidades, que assubstâncias acima referidas não teriam um efeito emulsificante.
Uma outra forma de configuração preferível é umpreparado, em especial, um preparado em gel, contendo no mínimouma fase líquida aquosa e no mínimo uma fase líquida hidrofóbica,sendo que o preparado contém no mínimo um sal de fosfatopreferivelmente hidrossolúvel e apresenta uma viscosidade na faixade > 20 0 mPa' a a < 2 000 mPa's, e sendo que o preparado apresentasubstâncias selecionadas do grupo abrangendo ácido poliacrílico, preferencialmente, um carbômero, triglicerídeos de cadeia média,fosfato monohidrogenado de sódio dodecahidrato, Na2HPO4 χ 12 H2O,sorbitol, hidróxido de sódio, água e eventualmente um componentede vitamina A, preferencialmente, palmitato de vitamina A,vitamina E, e/ou conservante, preferencialmente cetrimida, sendoque o preparado também não contém outros emulsificantes ou contémem quantidades, que as substâncias acima referidas não teriam umefeito emulsificante.
A substâncias, que o preparado poderá conter deacordo com a presente invenção, em especial, sais de fosfato hidrossolúveis, ácido poliacrílico, derivados de polímero de ácidoacrílico, preferencialmente, carbômeros, triglicerídeos, umcomponente de vitamina A, vitamina E, sorbitol, hidróxido desódio, conservante, como por exemplo, cetrimida, cloreto debenzododecínio, cloreto de benzalcônio ou tiomersal ou água, sãoutilizados em quantidades, que as substâncias acima mencionadasnão teriam um efeito emulsificante. 0 preparado ainda poderáconter, de acordo com a invenção, as substâncias glicerol e/oualexidina, que também são utilizadas em quantidades, que assubstâncias acima mencionadas não teriam um efeito emulsificante.
Revela-se, de forma surpreendente, que opreparado de acordo com a invenção, em especial, o preparado emgel, pode ser formulado, com estabilidade, em uma área deviscosidade < 2000 mPa's. Isto é surpreendente para oespecialista, em especial, no caso de emulsões com essaviscosidade baixa contendo uma fase hidrófila, por exemplo,aquosa, e uma fase hidrofóbica, uma vez que essas fases se tornamrapidamente instáveis, via de regra, e não se misturam.
Uma vantagem especial das uniões é que aestabilidade do preparado poderá ser alcançada sem a adição deemulsificantes. Isto permite uma aperfeiçoamento dacompatibilidade do preparado de acordo com a invenção.
A utilização de sais de fosfato permite, emespecial, utilizar, de acordo com a invenção, áreas baixas deviscosidade. Uma vantagem especial do preparado de acordo com ainvenção é concretizada pelo fato de que, devido à utilização dosal de fosfato, poderá ser disponibilizado um preparado sememulsificante com uma pequena viscosidade.
É especialmente vantajoso que um preparado compequena viscosidade melhore significativamente a aplicabilidadepor parte dos pacientes. Vantajosamente, poderá serdisponibilizado um preparado em gotas, que poderá ser melhordistribuído na córnea dos olhos devido à baixa viscosidade, e queos olhos deverão ficar menos irritados no caso de uma ajudamecânica adicional da distribuição. É bastante vantajoso que opreparado de baixa viscosidade de acordo com a invenção produza,no momento da aplicação, apenas uma pequena sensação de corpoestranho nos olhos e que disponibilize ao paciente umacompatibilidade agradável.
Nas formas de configuração preferidas dopreparado oftálmico, o preparado apresenta uma viscosidade nafaixa de > 300 mPa's a < 1800 mPa's, preferencialmente, na faixade > 400 mPa's a < 1500 mPa's, preferivelmente, na faixa de > 500mPa's a < 1400 mPa's, preferencialmente, na faixa de > 600 mPa's a< 1350 mPa's e, de forma bastante especificamente preferível, nafaixa de > 650 mPa's a < 1300 mPa's.
O preparado oftálmico estéril e em gotascompreende, preferencialmente, no mínimo um sal de fosfatohidrossolúvel. Os sais de fosfato hidrossolúveis utilizados sãoselecionados, preferivelmente, do grupo abrangendo sais de fosfatoalcalinos, sais de fosfato de terras alcalinas, sais de fosfato de amônio, seus monofosfatos e fosfatos diidrogenados e/ou misturasdessas substâncias. São utilizados, preferencialmente, os sais defosfato hidrossolúveis selecionados do grupo abrangendo fosfatodiidrogenado de sódio, fosfato monohidrogenado de sódio, fosfatodiidrogenado de potássio, fosfato monohidrogenado de potássio e/oumisturas dessas substâncias. É utilizado com uma preferênciaespecial o fosfato monohidrogenado de sódio.
Preferencialmente, as ligações de hidrato podemser sais de fosfato hidrossolúveis, preferivelmente, ligações dehidrato selecionadas do grupo abrangendo ligações de hidrato dossais de fosfato alcalinos, sais de fosfato de terras alcalinas,sais de fosfato de amônio, seus monofosfatos ou fosfatosdiidrogenados e/ou misturas dessas substâncias, com preferênciaespecial, as ligações de hidrato selecionadas do grupo abrangendoas ligações de hidrato de fosfato diidrogenado de sódio, fosfato monohidrogenado de sódio, fosfato diidrogenado de potássio,fosfato monohidrogenado de potássio e/ou as misturas dessassubstâncias. Poderão ser utilizados, preferencialmente, Na2HPO4 χ ηH2O com η = 2,7 ou 12 ou NaH2PO4 χ η H2O com η = 1 ou 2.O sal de fosfato preferivelmente utilizado é ofosfato monohidrogenado de sódio dodecahidrato, Naq2HPO4 χ 12 H2O.A utilização de uma possível denominação de fosfatomonohidrogenado de sódio dodecahidrato inclui, nos termos dapresente invenção, as denominações correspondentes de fosfatohidrogenado dissódico dodecahidrato ou fosfato dissódicododecahidrato para a respectiva substância.
Preferencialmente, uma porção utilizável de salde fosfato hidrossolúvel fica na faixa de > 0,01% em peso a < 5,0%em peso, preferencialmente, na faixa de > 0,05% em peso a < 0,5%em peso, especificadamente preferencialmente, na faixa de > 0,08%em peso a < 0,2% em peso, feita referência ao peso total dopreparado. Nas formas de configuração especificadamentepreferidas, o preparado contém aproximadamente 0,1% em peso de salde fosfato hidrossolúvel, feita referência ao peso total dopreparado. Os dados de quantidades se referem, neste caso, àrespectiva ligação de hidrato, caso nada diferente tenha sidoindicado.
Como limite inferior, revelou-se favorável umaporção mínima de 0,01% em peso de Na2HPO4 x 12 H2O, feitareferência ao peso total do preparado. Verificou-se apropriada umaporção de Na2HPO4 χ 12 H2O na faixa de > 0,01% em peso a < 5,0% empeso, feita referência ao peso total do preparado. É utilizada,preferencialmente, uma porção de Na2HPO4 χ 12 H2O na faixa de >0,05% em peso a < 0,5% em peso, especificamente preferível, nafaixa de > 0,08% em peso a < 0,2% em peso, feita referência aopeso total do preparado. Nas formas de configuraçãoespecificadaraente preferidas, o preparado contém aproximadamente0,1% em peso de Na2HPO4 χ 12 H2O, feita referência ao peso total dopreparado.
Um outro efeito surpreendente do preparado deacordo com a invenção é que este se aproxima, nas formas deconfiguração preferíveis, na aplicação nos olhos da composiçãotrifásica do filme lacrimal natural nos olhos, à camada de mucina,fase aquosa e camada de lipídios e pode substituir o filmelacrimal natural. Isto é possível, em especial, de maneiravantajosa, independentemente de qual fase do filme lacrimal estádisponível em pequena proporção ou ausente.
0 preparado multifásico contém,preferencialmente, a fase aquosa como fase contínua e a faselíquida hidrofóbica, preferencialmente, uma fase líquida oleosa,como gotículas dispersas, preferivelmente, na forma de gotículasprecisamente distribuídas. 0 preparado é desenvolvido,preferencialmente, com duas fases, podendo também serdesenvolvidas formas de configuração preferidas de três fases. 0preparado abrange ainda, preferivelmente, um componente polímeroformador de gel na fase aquosa. Correspondentemente, o preparadode acordo com a invenção contém, preferencialmente, um líquidoportador ou base de gel bifásico, abrangendo uma fase líquidaaquosa e uma fase líquida hidrofóbica.
A fase aquosa do preparado é desenvolvida,preferencialmente, de modo que o preparado venha a apresentar umaporção de água significativa, preferencialmente, o preparadoabrange uma porção de água na faixa de > 60% em peso a < 98% empeso, feita referência ao peso total do preparado,preferivelmente, na faixa de > 90% em peso a < 96% em peso; compreferência especial, o preparado contém aproximadamente > 94% empeso a < 95% em peso de água. Utiliza-se, preferencialmente, águapara fins de injeção.
A fase aquosa do preparado poderá reproduzir, nasformas de configuração preferíveis, a fase do filme lacrimalnatural, que umedece a córnea, bem como exercer uma função delimpeza e protetora.
De maneira vantajosa, o preparado oftálmico deacordo com a invenção é especificadamente bastante compatível.Ainda é vantajoso o fato de que o preparado oftálmico de acordocom a invenção não implica ou implica uma irritação bastantepequena ou incômodo na aplicação nos olhos. Isto significa umagrande vantagem, uma vez que uma aplicação nos olhos leva, muitasvezes, à sensação desagradável de "ardume" nos olhos.
Preferivelmente, o preparado ainda contém nomínimo um componente polímero formador de gel, em especial, umácido poliacrílico e/ou um derivado do polímero de ácido acrílico.
Os ácidos poliacrílicos preferidos apresentam, por exemplo, umpeso molecular na faixa de aproximadamente 3 a 5 milhões dedaltons. Os ácidos poliacrílicos ou derivados polímeros de ácidoacrílico utilizados com preferência especial são os polímeros deácido acrílico cruzados identificados com a denominação INCI decarbômeros, preferivelmente, os polímeros de ácido acrílicocruzados hidrofobicamente modificados. Os carbômeros preferidosestão à venda com o nome comercial de Carbopol®, por exemplo, pelaempresa Noveon Inc. Os carbômeros especificadamente preferidos sãoos homopolímeros de ácido acrílico, exemplificando, homopolímerosCarbopol®, sendo utilizado com preferência especial o Carbopol®980 NF, e ainda utilizado preferencialmente o Carbopol® 940 NF. Osconceitos de ácido poliacrílico e polímero de ácido acrílico sãoutilizados como sinônimos nos termos deste registro.
O preparado oftálmico contém, preferivelmente, ocomponente polímero formador de gel, preferencialmente, ácidopoliacrílico e/ou um derivado de polímero de ácido acrílico,preferencialmente, um carbômero, na faixa de > 0,1% em peso a < 3%em peso, feita referência ao peso total do preparado, pref erivelmente, na faixa de > 0,1% em peso a < 1% em peso, compreferência especial, na faixa de > 0,15% em peso a < 0,5% em pesoe, de forma bastante especificamente preferível, aproximadamente0,2% em peso.
Nas formas de configuração preferidas, o preparado compreende ainda um óleo orgânico, aceitável sob oaspecto oftálmico e oftalmológico. 0 óleo orgânicooftalmologicamente aceitável desenvolve, nessas formas deconfiguração, a fase líquida hidrofóbica do preparado de acordocom a invenção. São utilizados como componentes de. óleo líquido hidrofóbico, por exemplo, os derivados do ácido graxo, como ésterde ácido graxo, triglicerídeos e éster de ácido ftálico. 0preparado apresenta como óleo orgânico oftalmologicamenteaceitável, preferencialmente, triglicerídeos de cadeia média,especificadamente preferencialmente, desenvolvido comotriglicerídeos, feita referência ao peso total dos ácidos graxos,no mínimo 80% em peso, preferencialmente, no mínimo, 90% em peso,especificadamente preferencialmente, no mínimo, 95% em peso deácidos graxos de C8-Ci2, pref erivelmente, ácidos graxos de C8-C10.O preparado apresenta, de maneira bastanteespecificamente preferível, triglicerídeos de cadeia médiasaturado. Para uma utilização preferível, são desenvolvidostriglicerídeos com no mínimo 80% em peso, preferencialmente, nomínimo, 90% em peso, especificamente preferível, no mínimo, 95% empeso, feita referência ao peso total dos ácidos graxos, ácidosgraxos de C8 e C10 saturados. São desenvolvidos, de formaespecificadamente preferida, triglicerídeos de ácido caprílicocapril de ácidos graxos de C8 e Ci0 saturados esterifiçados.
Os triglicerídeos utilizados estão à venda naforma de óleos sintéticos, semi-sintéticos ou naturais, como porexemplo, óleo de oliva, óleo de palmeira, óleo de amêndoa, óleo decoco ou suas misturas. Os triglicerídeos preferivelmenteutilizados estão disponíveis a partir do óleo de coco. Essestriglicerídeos de cadeia média são produzidos, por exemplo, doóleo do endosperma do Cocos nucifera L., preferencialmente, daparte seca sólida, ou Elasis guíneensis Jacq. Os triglicerídeosainda preferivelmente utilizados, preferencialmente ostriglicerídeos de cadeia média, são os óleos neutros, por exemplo,à venda com o nome comercial Myritol® 318. Também são preferidos,em especial, os triglicerídeos de cadeia média do tipo conformedescrito no Manual de Medicina Europeu, Farmacopéia Européia 5.0,01/2005:0868, página 2623, Triglycerida saturata media. 0componente de ácido contém, preferivelmente, uma mistura com umaporção de no mínimo 90% em peso, preferencialmente, no mínimo, 94%em peso, especif icadamente preferencialmente, 95% em peso, feitareferência ao peso total dos ácidos graxos, ácido n-octanóico eácido n-decanóico.Uma vantagem dos triglicerídeos de cadeia médiapreferivelmente utilizado à base de uma mistura desenvolvida deácidos graxos de C8 e C10 saturado, preferencialmente,triglicerídeos de ácido caprílico capril, é que os ácidos graxossaturados podem disponibilizar uma estabilidade melhorada do filmede lipídios e conseqüentemente um tempo de resistênciasurpreendentemente aperfeiçoado do preparador nos olhos.
Os triglicerídeos de cadeia média podem evitar,de maneira vantajosa, a evaporização dos componentes aquosos eprevenir uma evolução bastante rápida do filme lacrimal ou dopreparado.
0 preparado oftálmico estéril e em gotas contém,preferencialmente, um óleo orgânico aceitável sob os aspectosoftálmico e oftalmológico, selecionado, preferencialmente, dogrupo dos derivados do ácido graxo, abrangendo o éster de ácidograxo, triglicerídeos e/ou éster de ácido ftálico,especificadamente preferencialmente, triglicerídeos de cadeiamédia, na faixa de > 0,5% em peso a < 10% em peso, feitareferência ao peso total do preparado, preferencialmente, na faixade > 0,6% em peso a < 5% em peso, especif icadamentepreferencialmente, na faixa de > 0,8% em peso a < 2% em peso e, deforma bastante especificamente preferível, aproximadamente 1% empeso. Nas formas de configuração especificadamente preferidas, opreparado oftálmico estéril e em gotas, contém triglicerídeos deácido caprílico capril ou triglicerídeos desenvolvido de no mínimo80%, preferencialmente, no mínimo, 90% em peso, especificadamentepreferencialmente, no mínimo, 95% em peso, feita referência aopeso total dos ácidos graxos, ácidos graxos de C8 e C10 saturados nafaixa de > 0,5% em peso a < 10% em peso, feita referência ao pesototal do preparado, preferencialmente, na faixa de > 0,6% em pesoa < 5% em peso, especificadamente preferencialmente, na faixa de >0,8% em peso a < 2% em peso e, de forma bastante especificamentepreferível, aproximadamente 1% em peso.
As formas de configuração preferidas do preparadode acordo com a invenção, em especial, à base de gel, com teoresde formador de gel na fase aquosa na faixa de > 0,1% em peso a <3% em peso, feita referência ao peso total do preparado, emespecial, aproximadamente 0,2% em peso, contêm triglicerídeos decadeia média na faixa de > 0,5% em peso a < 10% em peso, emespecial, aproximadamente 1% em peso de triglicerídeos de cadeiamédia.
Uma outra vantagem específica do preparado é concretizada pelo fato de que o preparado pode conter um teorcorrespondente de triglicerídeos, sem que precisem ser utilizadossimultaneamente emulsificantes. Esse fato tem a vantagem de que asporções de líquido lacrimal natural ainda restantes nos olhos nãosejam destruídas por um emulsificante.
Os triglicerídeos existem, preferencialmente, nopreparado de acordo com a invenção, na forma de gotícuiasprecisamente distribuídas. Sem ser estabelecida uma determinadateoria, admite-se que a existência dos triglicerídeos no preparadode acordo com a invenção na forma de gotículas precisamente distribuídas permite uma estabilidade surpreendente mesmo duranteperíodos longos de armazenamento sem teor de emulsificantes.
Uma outra vantagem do preparado é concretizadapelo fato de que o preparado é muito estável em unidades de doseúnica, mesmo sem conservante, não apenas sob as condições do climatemperado (21°C, 45% de umidade relativa do ar) ou do climamediterrâneo subtropical (25°C, 40% de umidade relativa do ar),mas também sob as condições climáticas quente e úmida, porexemplo, 25°C, 60% de umidade relativa do ar, em 30°C, 70% deumidade relativa do ar ou em 40°C, 75% de umidade relativa do ar,não indicando ou indicando alterações insignificantes com relaçãoao pH, osmolalidade, viscosidade e aspecto no mínimo três meses,preferencialmente seis meses, mais preferivelmente nove meses,ainda mais preferível doze meses, ainda preferencialmente 18meses, ainda mais preferivelmente 26 meses.
0 preparado de acordo com a invenção não poderáconter, preferencialmente, substâncias medicamentosas ousubstâncias farmaceuticamente ativas, como por exemplo, agentesantivirais, ligações antiinflamatórias esteroídais e nãoesteroídais ou corticosteróides, antibióticos, antimicóticos,narcóticos, agentes antiinflamatórios ou agentes antialérgicos. Assubstâncias farmaceuticamente ativas nos termos da invenção nãosão, em especial, vitamina A e vitamina E.
Nas formas de configuração preferidas, opreparado de acordo com a invenção ainda poderá conter, no mínimo,um princípio ativo oftálmico, por exemplo, um componente devitamina A, preferencialmente, palmitato de vitamina A. Além dautilização de vitaminas como vitamina A e/ou vitamina E, não estãoprevistos no preparado de acordo com a invenção outros componentesfarmaceuticamente ativos.
O teor especialmente preferido de palmitato devitamina A é de 1000 UI de palmitato de vitamina A por grama dopreparado, sendo que, de maneira vantajosa, são utilizadosadicionalmente 20% de suplemento de estabilidade. 0 palmitato devitamina A preferivelmente utilizado apresente 1 milhão de UI porgrama de palmitato de vitamina A e contém, preferencialmente, comoestabilizadores, hidroxianisol butilado e/ou hidroxitoluenobutilado. preferencialmente, o teor de um componente de vitaminaA, em especial, de palmitato de vitamina A, fica na faixa de >0,05% em peso a < 0,5% em peso, preferencialmente, na faixa de >0,08% em peso a < 0,2% em peso, especif icadamentepreferencialmente, aproximadamente 0,1% em peso, considerando osuplemento de estabilidade de aproximadamente 0,12% em peso, feitareferência ao peso total do preparado.
É especificamente preferível utilizar ocomponente de vitamina A em combinação com um antioxidante, comopor exemplo, vitamina Ε. 0 componente de vitamina A éestabilizado, preferencialmente, com no mínimo um antioxidante,preferivelmente, vitamina E, especificadamente preferencialmente,D, L-α-tocoferol. Na estabilização, é utilizado, com preferênciaespecífica, um teor pequeno de antioxidante, preferencialmente,vitamina E, especificadamente preferencialmente, D,L-a-tocoferol,exemplificando, na faixa de > 0,002% em peso a < 0,01% em peso,pref erivelmente, na faixa de > 0,006% em peso a < 0,008% em peso,feita referência ao peso total do preparado.
Uma outra vantagem é que poderá ser distribuídosimultaneamente um princípio ativo suspenso ou solúvel na fase deóleo, como por exemplo, um componente de vitamina A. Por isso, oumedecimento de objetos aplicados na córnea, como por exemplo,lentes de contato ou lentes frontais de aparelhos oftálmicos, émelhorado.
Nas formas de configuração preferidas, o preparado compreende um ou vários agentes para a regulagem daisotonicidade, preferencialmente, álcoois polivalentes comodextrose, glicerina, propilenoglicol, sorbitol ou manitol; opreparado contém, preferivelmente, sorbitol.
o preparado apresenta, preferivelmente, o(s)agente(s) para a regulagem da isotonicidade em uma quantidadesuficiente para disponibilizar a composição isotonicamente comlíquido lacrimal natural. Nas formas de configuração preferidas, opreparado compreende agente de isotonia, preferencialmente,sorbitol na faixa de > 0,5% em peso a < 10% em peso, feitareferência ao peso total do preparado, preferencialmente na faixade > 1% em peso a < 5% em peso, especif icadamentepreferencialmente, aproximadamente 4% em peso. Nas formas deconfiguração ainda preferíveis, o preparado compreende agentes deisotonia, preferencialmente, sorbitol na faixa de > 3,5% em peso a< 4% em peso, preferivelmente, na faixa de > 3,6% em peso a < 3,7%em peso, feita referência ao peso total do preparado. Em especial,o preparado poderá conter sorbitol na faixa de > 3,6% em peso a <3,7% em peso, especificadamente preferencialmente, aproximadamente3,666% em peso, feita referência ao peso total do preparado, casoo preparado também venha a compreender glicerol.
Nas formas de configuração preferidas, opreparado apresenta uma osmolalidade na faixa de > 100 mosmol/kg a< 500 mosmol/kg, preferencialmente, na faixa de > 200 mosmol/kg a
< 300 mosmol/kg, especificadamente preferencialmente, na faixa de
> 22 0 mosmol/kg a < 260 mosmol/kg.
Preferivelmente, o pH do preparado oftálmico éregulado com ácidos e/ou bases, preferencialmente, com ácidobórico e/ou solução de hidróxido de sódio, sendo que a utilizaçãode uma solução de 2% a 3% de hidróxido de sódio em água éespecificadamente vantajosa.
O preparado oftálmico estéril e em gotas contém,preferencialmente, hidróxido de sódio, preferivelmente na faixa de
> 0,02% em peso a < 1% em peso, feita referência ao peso total dopreparado, mais pref erivelmente na faixa de > 0,05% em peso a <0,1% em peso, especificadamente preferencialmente na faixa de >0,06% em peso a < 0,07% em peso. A indicação se refere àsubstância sólida de hidróxido de sódio, caso nada diferente tenhasido informado. Nas formas de configuração bastanteespecificamente preferíveis, o preparado não conservado contémaproximadamente 0,0665% em peso de hidróxido de sódio, feitareferência ao peso total do preparado, e um preparado, que contémconservante, inclui, preferencialmente, aproximadamente 0,06333%em peso de hidróxido de sódio, feita referência ao peso total dopreparado.
Nas formas de configuração preferidas, opreparado oftálmico compreende substâncias selecionadas do grupoabrangendo ácido poliacrílico, derivados de polímero de ácidoacrílico, preferencialmente, carbômeros, triglicerídeos,preferivelmente, triglicerídeos de cadeia média, sais de fosfatohidrossolúveis, preferencialmente, Na2HPO4 χ 12 H2O,sorbitol,hidróxido de sódio e/ou água. Nas formas de configuraçãoespecificadamente preferíveis, o preparado oftálmico compreende,feita referência ao peso total do preparado, 0,2% em peso empolímero de ácido acrílico, preferencialmente, carbômero, 4,0% empeso de sorbitol, 0,1% em peso de Na2HPO4 χ 12 H20,0,0665% em pesode hidróxido de sódio e/ou 1,0% em peso de triglicerídeos decadeia média, bem como 100% em peso em água.
Nas formas de configuração ainda preferíveis, opreparado oftálmico compreende substâncias selecionadas do grupoabrangendo ácido poliacrílico, derivados de polímero de ácidoacrílico, em especial, carbômeros, triglicerídeos, em especial,triglicerídeos de cadeia média, sais de fosfato hidrossolúveis, emespecial, Na2HPO4 χ 12 H2O, um componente de vitamina A,preferencialmente, palmitato de vitamina A, vitamina E,preferivelmente, D,L-α-tocoferol, sorbitol, hidróxido de sódioe/ou água. Nas formas de configuração ainda mais especificada-mente preferíveis, o preparado oftálmico compreende, feitareferência ao peso total do preparado, 0,2% em peso de polímero deácido acrílico, preferencialmente, carbômeros, 4,0% em peso desorbitol, 0,1% em peso de Na2HPO4 χ 12 H2O, 0,0665% em peso dehidróxido de sódio e/ou 0,12% de palmitato de vitamina A, 0,006%em peso de vitamina E, preferencialmente, D,L-α-tocoferol e/ou1,0% em peso de triglicerídeos de cadeia média, bem como 100% empeso em água.
Nas formas de configuração vantajosas, opreparado apresenta um pH na faixa de > 6 a < 8,preferencialmente, na faixa de > 6,5 a < 7,5. Nas formas deconfiguração especificadamente vantajosas, o preparado apresentaum pH na faixa de > 6,8 a < 7,2.
O preparado de acordo com a invenção poderáconter outros componentes, por exemplo, conservantes,preferencialmente selecionados do grupo abrangendo cetrimida,cloreto de benzododecínio, cloreto de benzalcônio e/ou tiomersal.preferencialmente, os conservantes são selecionados do grupoabrangendo cetrimida e/ou alexidina. O preparado contém,preferivelmente, conservantes, preferencialmente selecionados dogrupo abrangendo cetrimida, cloreto de benzododecínio, cloreto debenzalcônio e/ou tiomersal, na faixa de > 0,001% em peso a < 0,05%em peso, feita referência ao peso total do preparado,especificamente preferível na faixa de > 0,005% em peso a < 0,01%em peso.
"Cetrimida" é a denominação usual para brometo deN-cetil-Ν,N,N-trimetil amônio, "cloreto de benzododecínio" paracloreto de N-benzil-N-dodecil-N,N-dimetil amônio, "cloreto debenzalcônio" para cloreto de benzil-lauril-dimetil amônio,"tiomersal" para sal de sódio de ácido benzóico de 2-(etilmercuri- tio) .
Nas formas de configuração preferíveis, opreparado compreende 0,01% em peso, feita referência ao peso totaldo preparado, de cetrimida e/ou de cloreto de benzododecínio. Nasformas de configuração ainda preferíveis, o preparado compreende0,01% em peso, feita referência ao peso total do preparado, decloreto de benzalcônio. Nas formas de configuraçãoespecificadamente preferíveis, o preparado está isento deconservantes.O preparado de acordo com a invenção poderáconter alexidina como outra substância, preferencialmente,cloridrato de alexidina, preferivelmente, o preparado de acordocom a invenção poderá conter aproximadamente 3 ppm de alexidina ·2HC1, feita referência ao peso total do preparado. A alexidina nãoé um emulsificante nos termos da presente invenção, ou a alexidinaestá contida em quantidades que a substância venha a apresentarefeito emulsificante.
Como outra substância, o preparado de acordo coma invenção poderá conter glicerol, também denominada glicerina,exemplificando, aproximadamente 0,2% em peso, feita referência aopeso total do preparado. A glicerina não é um emulsif icante nostermos da presente invenção, ou a glicerina está contida emquantidades que a substância venha a apresentar um efeitoemulsificante.
Preferivelmente, o preparado poderá apresentarglicerol na faixa de > 0,01% em peso a < 1,0% em peso, feitareferência ao peso total do preparado, preferencialmente, na faixade > 0,1% em peso a < 0,5% em peso, especificamente preferível, nafaixa de > 0,2% em peso a < 0,3% em peso. O preparado poderáapresentar glicerol na forma de glicerol 100% ou glicerol 85%,sendo que se trata, pref erivelmente de uma mistura com água. Naformas de configuração preferíveis, o preparado poderá compreender0,2% em peso de glicerol 100% ou 0,235% em peso de glicerol.
Nas formas de configuração preferíveis, opreparado oftálmico compreende substâncias selecionadas do grupoabrangendo ácido poliacrílico, derivados de polímero de ácidoacrílico, preferencialmente, carbômero, triglicerídeos,preferivelmente, triglicerídeos de cadeia média, sais de fosfatohidrossolúvel, preferencialmente, Na2HPO4 χ 12 H2O, um componentede vitamina A, preferencialmente, palmitato de vitamina A,vitamina E, preferivelmente, D,L-a-tocoferol, sorbitol, hidróxidode sódio, conservante, preferencialmente, cetrimida, cloreto debenzododecínio, cloreto de benzalcônio ou alexidina, glicerol e/ouágua.
Nas formas de configuração ainda preferíveis, opreparado oftálmico compreende substâncias selecionadas do grupoabrangendo ácido poliacrílico, derivados de polímero de ácidoacrílico, em especial, carbômero, triglicerídeos, em especial,triglicerídeos de cadeia média, sais de fosfato hidrossolúvel, emespecial, Na2HPO4 χ 12 H2O, sorbitol, hidróxido de sódio, glicerole/ou água. Nas formas de configuração ainda especificadamentepreferíveis, o preparado oftálmico compreende, feita referência aopeso total do preparado, 0,2% em peso de polímero de ácidoacrílico, preferencialmente, carbômero, 3,666% em peso desorbitol, 0,1% em peso de Na2HPO4 χ 12 H2O, 0,063% em peso dehidróxido de sódio, 0,235% em peso de glicerol 85% ou 0,2% em pesode glicerol 100% e/ou 1,0% em peso de triglicerídeos de cadeiamédia, bem como 10 0% em peso de água.
Nas formas de configuração ainda preferíveis, opreparado oftálmico compreende substâncias selecionadas do grupoabrangendo ácido poliacrílico, derivados de polímero de ácidoacrílico, em especial, carbômeros, triglicerídeos, em especial,triglicerídeos de cadeia média, sais de fosfato hidrossolúveis, emespecial, Na2HPO4 x 12 H2O, um componente de vitamina A,preferencialmente, palmitato de vitamina A, vitamina E,preferivelmente, D,L-α-tocoferol, sorbitol, hidróxido de sódio,glicerol e/ou água. Nas formas de configuração aindaespecificadamente preferíveis, o preparado oftálmico compreende,feita referência ao peso total do preparado, 0,2% em peso depolímero de ácido acrílico, preferencialmente, carbômeros, 3,666%em peso de sorbitol, 0,1% em peso de Na2HPO4 χ 12 H2O, 0,063% empeso de hidróxido de sódio, 0,12% em peso de palmitato de vitaminaA, 0,006% em peso de vitamina E, preferivelmente, D,L-a-tocoferol,0,235% em peso de glicerol 85% ou 0,2% em peso de glicerol 100%e/ou 1,0% em peso de triglicerídeos de cadeia média, bem como 100%em peso de água.
Nas formas de configuração ainda preferíveis, opreparado oftálmico compreende substâncias selecionadas do grupoabrangendo ácido poliacrílico, derivados de polímero de ácidoacrílico, preferencialmente, carbômeros, triglicerídeos,preferivelmente, triglicerídeos de cadeia média, sais de fosfatohidrossolúveis, preferencialmente, Na2HPO4 χ 12 H2O, umconservante, preferivelmente, cetrimida, sorbitol, hidróxido desódio e/ou água. Nas formas de configuração ainda especifica-damente preferíveis, o preparado oftálmico compreende, feitareferência ao peso total do preparado, 0,2% em peso de polímero deácido acrílico, preferencialmente, carbômero, 4,0% em peso desorbitol, 0,1% em peso de Na2HPO4 χ 12 H2O, 0,06333% em peso dehidróxido de sódio, 0,1% em peso de cetrimida e/ou 1,0% em peso detriglicerídeos de cadeia média, bem como 100% em peso em água. Nasformas de configuração também especificadamente preferidas, opreparado oftálmico compreende, feita referência ao peso total dopreparado, 0,2% em peso de polímero de ácido acrílico,preferencialmente, carbômero, 4,0% em peso de sorbitol, 0,1% empeso de Na2HPO4 χ 12 H2O, 0,06333% em peso de hidróxido de sódio,0,01% em peso de cetrimida e/ou 1,0% de triglicerídeos de cadeiamédia, bem como 100% em peso em água.
Nas formas de configuração ainda preferíveis, opreparado oftálmico compreende substâncias selecionadas do grupoabrangendo ácido poliacrílico, derivados de polímero de ácidoacrílico, preferencialmente, carbômeros, triglicerídeos,preferivelmente, triglicerídeos de cadeia média, sais de fosfatohidrossolúveis, preferencialmente, Na2HPO4 χ 12 H2O, um componentede vitamina A, preferivelmente, palmitato de vitamina A, vitaminaE, preferencialmente, D,L-a-tocoferol, sorbitol, hidróxido desódio, conservante, preferivelmente, cetrimida ou cloreto debenzododecínio e/ou água. Nas formas de configuração aindaespecificadamente preferíveis, o preparado oftálmico compreende,feita referência ao peso total do preparado, 0,2% em peso depolímero de ácido acrílico, preferencialmente, carbômero, 4,0% empeso de sorbitol, 0,1% em peso de Na2HPO4 χ 12 H20,0,06333% em pesode hidróxido de sódio, 0,1% em peso de cetrimida, 0,12% depalmitato de vitamina A, 0,006% em peso de vitamina E,preferivelmente, D,L-a-tocoferol e/ou 1,0% em peso detriglicerídeos de cadeia média, bem como 100% em peso em água. Nasformas de configuração ainda especificadamente preferíveis, opreparado oftálmico compreende, feita referência ao peso total dopreparado, 0,2% em peso de polímero de ácido acrílico,preferencialmente, carbômero, 4,0% em peso de sorbitol, 0,1% empeso de Na2HPO4 χ 12 H2O, 0,06333% em peso de hidróxido de sódio,0,01% em peso de cetrimida, 0,12% em peso de palmitato de vitaminaΑ, 0,006% em peso de vitamina E, preferivelmente, D,L-a-tocoferole/ou 1,0% em peso de triglicerídeos de cadeia média, bem como 100%em peso em água.
Nas formas de configuração ainda preferíveis, opreparado oftálmico compreende substâncias selecionadas do grupoabrangendo ácido poliacrílico, derivados de polímero de ácidoacrílico, preferencialmente, carbômeros, triglicerídeos,preferivelmente, triglicerídeos de cadeia média, sais de fosfatohidrossolúveis, preferencialmente, Na2HPO4 χ 12 H2O, glicerol,sorbitol, hidróxido de sódio, conservante, preferencialmente,cetrimida ou cloreto de benzalcônio e/ou água. Nas formas deconfiguração ainda especificadamente preferíveis, o preparadooftálmico compreende, feita referência ao peso total do preparado,0,2% em peso de polímero de ácido acrílico, preferencialmente,carbômero, 3,666% em peso de sorbitol, 0,1% em peso de Na2HPO4 χ 12H20,0,063% em peso de hidróxido de sódio, 0,01% em peso decetrimida ou 0,01% em peso de cloreto de benzalcônio, 0,2% em pesode glicerol 100% ou 0,235% em peso de glicerol 85% e/ou 1,0% empeso de triglicerídeos de cadeia média, bem como 100% em peso em água.
Nas formas de configuração também preferíveis, opreparado oftálmico compreende substâncias selecionadas do grupoabrangendo ácido poliacrílico, derivados de polímero de ácidoacrílico, preferencialmente, carbômeros, triglicerídeos,preferivelmente, triglicerídeos de cadeia média, sais de fosfatohidrossolúveis, preferencialmente, Na2HPO4 χ 12 H2O, glicerol,sorbitol, hidróxido de sódio, conservante, preferivelmente,alexidina e/ou água. Nas formas de configuração aindaespecificadamente preferíveis, o preparado oftálmico compreende,feita referência ao peso total do preparado, 0,2% em peso depolímero de ácido acrílico, preferencialmente, carbômero, 3,666%em peso de sorbitol, 0,1% em peso de Na2HPO4 χ 12 H2O, 0,063% empeso de hidróxido de sódio, 0, 0003% em peso de cloridrato dealexidina, 0,2% em peso de glicerol 100% ou 0,235% em peso deglicerol 85% e/ou 1,0% em peso de triglicerídeos de cadeia média,bem como 100% em peso em água.
Nas formas de configuração especificadamentepreferíveis, o preparado oftálmico compreende, feita referência aopeso total do preparado, as seguintes substâncias:
0,2% em peso de polímero de ácido acrílico;
b. 4,0% em peso de sorbitol;
c. 0,1% em peso de Na2HPO4 χ 12 H2O;
d. 0,0665% em peso de hidróxido de sódio;
e. 1,0% em peso de triglicerídeos de cadeiamédia;
f. 10 0% em peso em água.
Não sendo indicado nada diferente, os teores empeso das respectivas substâncias contidas no preparado sãoselecionados de modo que o peso total das respectivas substânciasnão venha a exceder 100% em peso feita referência ao peso total dopreparado.
No conceito "substância" deverão ser entendidas,nos termos desta invenção, as substâncias que o preparadoapresenta, em especial, selecionadas do grupo abrangendo polímerode ácido acrílico, derivado de polímero de ácido acrílico,carbômero, sorbitol, sal de fosfato hidrossolúvel,preferencialmente, Na2HPO4 χ 12 H2O, hidróxido de sódio,triglicerídeos de cadeia média, conservante, preferivelmente,cetrimida, componentes de vitamina A, preferencialmente, palmitatode vitamina A, vitamina E, preferivelmente, D,L-a-tocoferol,glicerol e/ou água.
Nas formas de configuração ainda preferíveis, opreparado oftálmico compreende, feita referência ao peso total dopreparado, as seguintes substâncias:
a. 0,2% em peso de polímero de ácido acrílico;
b. 4,0% em peso de sorbitol;
c. 0,1% em peso de Na2HPO4 χ 12 H2O;
d. 0,06333% em peso de hidróxido de sódio;
e. 1,0% em peso de triglicerídeos de cadeiamédia;
f. 0,1% em peso de cetrimida;
g. 10 0% em peso em água.
Nas formas de configuração ainda preferíveis, opreparado oftálmico compreende, feita referência ao peso total dopreparado, as seguintes substâncias:
a. 0,2% em peso de polímero de ácido acrílico;
b. 4,0% em peso de sorbitol;
c. 0,1% em peso de Na2HPO4 χ 12 H2O;
d. 0,06333% em peso de hidróxido de sódio;
e. 1,0% em peso de triglicerídeos de cadeiamédia;
f. 0,1% em peso de cetrimida;
g. 0,12% em peso de palmitato de vitamina A;
h. 0,006% em peso de D,L-a-tocoferol;i. 100% em peso em água.
Nas formas de configuração também preferíveis, opreparado oftálmico compreende, feita referência ao peso total dopreparado, as seguintes substâncias:
a. 0,2% em peso de polímero de ácido acrílico;
b. 4,0% em peso de sorbitol;
c. 0,1% em peso de Na2HPO4 χ 12 H2O;
d. 0,06333% em peso de hidróxido de sódio;
e. 1,0% em peso de triglicerídeos de cadeiamédia;
f. 0,01% em peso de cetrimida;
g. 100% em peso em água.
Nas formas de configuração ainda preferíveis, opreparado oftálmico compreende, feita referência ao peso total dopreparado, as seguintes substâncias:
a. 0,2% em peso de polímero de ácido acrílico;
b. 4,0% em peso de sorbitol;
c. 0,1% em peso de Na2HPO4 χ 12 H2O;
d. 0,06333% em peso de hidróxido de sódio;
e. 1,0% em peso de triglicerídeos de cadeiamédia;
f. 0,01% em peso de cetrimida;
g. 0,12% em peso de palmitato de vitamina A;
h. 0,006% em peso de D,L-α-tocoferol;
i. 100% em peso em água.
Nas formas de configuração também preferíveis, opreparado oftálmico compreende, feita referência ao peso total dopreparado, as seguintes substâncias:a. 0,2% em peso de polímero de ácido acrílico;
b. 3,666% em peso de sorbitol;
c. 0,1% em peso de Na2HPO4 χ 12 H2O;
d. 0,063% em peso de hidróxido de sódio;
e. 1,0% em peso de triglicerídeos de cadeiamédia;
f. 0,01% em peso de cloreto de benzalcônio;
g. 0,2% em peso de glicerol (100%), ou0,235% em peso de glicerol (85%);
h.100% em peso em água.
Nas formas de configuração ainda preferíveis, opreparado oftálmico compreende, feita referência ao peso total dopreparado, as seguintes substâncias:
a. 0,2% em peso de polímero de ácido acrílico;
b. 3,666% em peso de sorbitol;
c. 0,1% em peso de Na2HPO4 χ 12 H2O;
d. 0,063% em peso de hidróxido de sódio;
e. 1,0% em peso de triglicerídeos de cadeiamédia;
f. 0,0003% em peso de cloridrato de alexidina;
g. 0,2% em peso de glicerol (100%), ou0,235% em peso de glicerol (85%);
h. 10 0% em peso em água.
Nas formas de configuração também preferíveis, opreparado oftálmico compreende, feita referência ao peso total dopreparado, as seguintes substâncias:
a. 0,2% em peso de polímero de ácido acrílico;
b. 3,666% em peso de sorbitol;c. 0,1% em peso de Na2HPO4 χ 12 H2O;
d. 0,063% em peso de hidróxido de sódio;
e. 1,0% em peso de triglicerídeos de cadeiamédia;
f. 0,2% em peso de glicerol (100%), ou0,235% em peso de glicerol (85%);
g. 100% em peso em água.
O preparado de acordo com a invenção poderá serproduzido vantajosamente, de forma asséptica, sem dificuldades, eé compatível sobremaneira. A produção do preparado estéril deacordo com a invenção, em especial, preparado na forma de gel,será realizada, preferivelmente, em um processo multifásico.Particularmente, um sal de fosfato hidrossolúvel será no mínimoadicionado à fase aquosa do preparado de acordo com a invenção.
Entende-se que o preparado oftálmico é apropriadopara utilização preferivelmente estéril, devendo as substânciasestéreis serem utilizadas sob condições estéreis, ou o preparadorser esterilizado após o processamentos das substâncias.
Em um processo preferível para a produção de umpreparado de acordo com a invenção, é produzida uma suspensão dopolímero de ácido acrílico ou do derivado de polímero de ácidoacrílico, em especial, um carbômero, preferencialmente, sobcondições assépticas. À essa suspensão acrescentam-se, em seguida,uma solução esterilizada aquosa do agente de isotonia,preferivelmente sorbitol, contendo ainda fosfato hidrogenado desódio dodecahidrato ou outros sais de fosfato, e eventualmente umconservante, sendo que, utilizando o nitrogênio preferivelmentefiltrado e esterilizado ou ar comprimido poderá ser processadacomo gás comprimido. Após a mistura cuidadosa, os grupos decarboxila dos componentes de ácido poliacrílico são neutralizadosatravés da adição de uma base apropriada, preferivelmente, de umasolução de hidróxido de sódio estéril 2% a 3%, iniciada a formaçãodo gel dos componentes do ácido poliacrílico e continuado oprocesso, preferencialmente, até obter uma homogeneidade do gel.
Ao hidrogel estéril produzido incorpora-se, emseguida, a fase líquida hidrofóbica preferivelmente, oscomponentes de triglicerídeos de cadeia média, sob condiçõesassépticas, preferencialmente, o triglicerídeos de cadeia média édisperso homogeneamente na fase aquosa contínua, em especial, no-hidrogel estéril.
Preferencialmente, agita-se até obter umahomogeneização integral. 0 tamanho das gotículas produzidas dessaforma na fase líquida hidrofóbica, ou gotículas de óleo, nadispersão, é de no máximo aproximadamente 100 μιτι. 0 preparadoestéril poderá ser confeccionado, em seguida, de maneira usual.
No processo para produzir um preparado de acordocom a invenção, também poderá ser adicionado um princípio ativo,como por exemplo, palmitato de vitamina A, ao gel estérilproduzido desta forma. Preferivelmente, o princípio ativo éadicionado, sob condições assépticas, e misturado de formahomogênea. Os componentes de vitamina A e as quantidadespreferivelmente disponíveis muito pequenas de antioxidantes sãodissolvidos na fase hidrofóbica e filtrados a seguir, de formaestéril. A fase estéril e hidrofóbica contendo o princípio ativo éincorporada a seguir ao gel através de agitação.
É bastante vantajoso que o preparado oftálmico deacordo com a invenção seja utilizado para a fabricação de umagente cosmético e/ou farmacêutico para o tratamento de doenças ouestados dos olhos ou dos órgãos ou tecidos correlacionados ouadjacentes aos olhos, em especial, no caso de olhos secos.
Com as substâncias vantajosas do preparado, elepoderá ser utilizado como agente para o tratamento de doenças ouestados dos olhos ou dos órgãos ou tecidos correlacionados ouadjacentes aos olhos, em especial, na forma de um preparado emgel. Particularmente, o preparado é apropriado para o alívio dossintomas no caso de olhos secos e/ou para o tratamento sintomáticodos olhos secos.
O preparado oftálmico de acordo com a invenção,sem conservante, pode ser utilizado, em especial e de formavantajosa, na aplicação de longo prazo para olhos secos. Devido àssubstâncias vantajosas do preparado oftálmico, esse preparadooftálmico sem conservantes poderá ser utilizado, em especial, paraa aplicação contínua, por exemplo, como agente lacrimalsubstituto.
Descobriu-se, surpreendentemente, que, já dentrode poucos minutos após a aplicação do preparado, pode serobservada uma nítida melhora dos sintomas, como por exemplo,sensação de ressecamento dos olhos, ardume, comichão, vermelhidõesou inchaços. É especialmente vantajoso que esses sintomas possamser aliviados, de maneira durável, pelo preparado de acordo com ainvenção.
Na aplicação, coloca-se o preparado de acordo coma invenção preferivelmente dentro dos recipientes apropriados,moldados de modo que o conteúdo possa ser aplicado nos olhos, porexemplo, em gotas, especialmente nos recipientes conhecidos sob adenominação Ophtiole®, preferencialmente, com base em polietileno,preferivelmente HDPF (polietileno de alta densidade, high densitypolyethylene) ou LDPE (polietileno de baixa densidade, Iow densitypolyethylene).
Nas formas de configuração preferíveis dopreparado oftálmico, o produto está contido em uma unidade de doseindividual, preferivelmente, em um recipiente de dose única, porexemplo, sob a denominação Optiole® Dose Única, com base empolietileno de baixa densidade (LDPE). Nas formas de configuraçãoespecificadamente preferíveis do preparado oftálmico, o produtoexiste na forma de um preparado em gel em um recipiente de doseúnica, isento de conservantes.
Nas formas de configuração ainda preferíveis dopreparado oftálmico estéril, em gostas, multifásico e sememulsificantes, o produto está contido em uma unidade de váriasdoses, exemplificando, um recipiente de várias doses. Nas formasde configuração também especificadamente preferíveis do preparadooftálmico, o produto existe, preferencialmente, na forma de umpreparado em gel em um recipiente de várias doses, isento deconservantes.
Uma unidade de várias doses contém um quantidademaior do preparado oftálmico estéril, em goras, multifásico e sememulsificante, por exemplo, várias doses. Desta forma, é possível,de maneira vantajosa, por exemplo, que uma dose múltipla possaestar contida em um recipiente.
A viscosidade foi determinada de acordo com oprocesso de placa/cone com um reômetro do tipo DV-III+ da empresaBrookf ield, utilizando um fuso CP51, com 5 U/min., a 20°C. Asinformações sobre a viscosidade se referem à viscosidade dopreparado antes da aplicação nos olhos, caso nada diferente sejaindicado.
O exemplo de configuração a seguir serve paraesclarecer a invenção e não representa uma restrição.
Exemplo 1
Gel para os olhos abrangendo, referência a 100kg:
- 0,2 kg de polímero de ácido acrílico+1;
- 4,0 kg de sorbitol;
- 0,1 kg de Na2HPO4 χ 12 H2O;
- 0,0665 kg de hidróxido de sódio;
- 1 kg de triglicerídeos de cadeia média+2;
- 100 kg de água.
+1 Por exemplo, à venda com o nome comercial
Carbopol® 980 NT da empresa Noveon Inc.
+2 Por exemplo, à venda com o nome comercial
Myritol 318®.
0 preparado apresentou uma viscosidade de 781mPa's, determinada conforme o processo placa/cone com um reômetrodo tipo DV-III+ da empresa Brookfield, utilizando um fuso CP51,com 5 U/min, a 2 0 °C, um pH de 7,0 e uma osmolal idade de 261mosmol/kg.

Claims (26)

1. Preparado oftálmico estéril, em gotas,multifásico e sem emulsificante, em especial, preparado em gel,contendo no mínimo uma fase líquida aquosa e no mínimo uma faselíquida hidrofóbica, caracterizado pelo fato de que, o preparadocontém no mínimo um sal de fosfato e apresenta uma viscosidade de> 200 mPa's a < 2000 mPa's, determinada pelo processo placa/cone a-20 ° C .
2. Preparado oftálmico estéril, em gotas,multifásico e sem emulsificante, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a viscosidade fica na faixa de >-300 mPa's a < 1800 mPa's, preferencialmente, na faixa de > 400mPa's a < 1500 mPa's, preferivelmente, na faixa de > 500 mPa's a <-1400 mPa's, especificamente preferível, na faixa de > 600 mPa's a< 1350 mPa's, de forma bastante especificamente preferível, nafaixa de > 650 mPa's a < 1300 mPa's.
3. Preparado oftálmico estéril, em gotas,multifásico e sem emulsificante, de acordo com a reivindicação 1ou 2, caracterizado pelo fato de que um sal de fosfatohidrossolúvel é selecionado a partir do grupo abrangendo sais defosfato alcalinos, sais de fosfato de terras alcalinas, sais defosfato de amônio, seus monofosfatos ou fosfatos diidrogenadose/ou misturas dessas substâncias, preferencialmente, selecionadosdo grupo abrangendo fosfato hidrogenado de sódio, fosfatomonohidrogenado de sódio, fosfato diidrogenado de potássio,fosfato monohidrogenado de potássio e/ou as misturas dessassubstâncias.
4. Preparado oftálmico estéril, em gotas,multifásico e sem emulsificante, de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que opreparado contém Na2HPO4 χ 12 H2O na faixa de > 0,01% em peso a <-5,0% em peso, feita referência ao peso total do preparado,preferencialmente, na faixa de > 0,05% em peso a < 0,5% em peso,preferivelmente, na faixa de > 0,08% em peso a < 0,2% em peso,especificamente preferível, aproximadamente 0,1% em peso de Na2HPO4χ 12 H2O.
5. Preparado oftálmico estéril, em gotas,multifásico e sem emulsificante, de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que opreparado contém a fase aquosa como fase contínua e a fasehidrofóbica como gotículas dispersas.
6. Preparado oftálmico estéril, em gotas,multifásico e sem emulsificante, de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que opreparado contém no mínimo um componente polímero formador de gel,preferencialmente, um ácido poliacrílico e/ou um derivado depolímero de ácido acrílico, preferivelmente, um carbômero.
7. Preparado oftálmico estéril, em gotas,multifásico e sem emulsificante, de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que opreparado apresenta um óleo orgânico aceitável sob o aspectooftálmico, preferivelmente, um triglicéride, preferencialmente, umtriglicéride de cadeia média.
8. Preparado oftálmico estéril, em gotas,multifásico e sem emulsificante, de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que opreparado contém no mínimo um princípio ativo oftálmico,preferencialmente, um componente de vitamina A, preferivelmente,palmitato de vitamina A, especificamente preferível, em combinaçãocom um andioxidante, como por exemplo, a vitamina E.
9. Preparado oftálmico estéril, em gotas,multifásico e sem emulsificante, de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que opreparado apresenta sorbitol.
10. Preparado oftálmico estéril, em gotas,multifásico e sem emulsificante, de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que opreparado apresenta hidróxido de sódio.
11. Preparado oftálmico estéril, em gotas,multifásico e sem emulsificante, de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que opreparado apresenta conservante, preferivelmente, selecionado dogrupo abrangendo cetrimida, cloreto de benzododecínio, cloreto debenzalcônio, alexidina e/ou tiomersal, preferencialmenteselecionados do grupo abrangendo cetrimida e/ou alexidina.
12. Preparado oftálmico estéril, em gotas,multifásico e sem emulsificante, de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que opreparado apresenta glicerol, preferencialmente, na faixa de >- 0,01% em peso a < 1,0% em peso, feita referência ao peso total dopreparado, preferivelmente, na faixa de > 0,1% em peso a < 0,5% empeso, preferencialmente, na faixa de > 0,2% em peso a < 0,3% em peso.
13. Preparado oftálmico estéril, em gotas,multifásico e sem emulsificante, de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que opreparado apresenta uma osmolalidade na faixa de > 100 mosmol/kg a< 500 mosmol/kg, preferencialmente, na faixa de > 200 mosmol/kg a< 300 mosmol/kg, preferivelmente, na faixa de > 220 mosmol/kg a <-260 mosmol/kg.
14. Preparado oftálmico estéril, em gotas,multifásico e sem emulsificante, de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que opreparado apresenta um pH na faixa de > 6 a < 8, pref erivelmente,na faixa de > 6,8 a < 7,2.
15. Preparado oftálmico estéril, em gotas,multifásico e sem emulsificante, de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que opreparado apresenta substâncias selecionadas do grupo abrangendoácido poliacrílico, derivado de polímero de ácido acrílico,preferencialmente, carbômeros, triglicerídeos, preferivelmente,triglicerídeos de cadeia média, sais de fosfato hidrossolúveis,preferencialmente, Na2HPO4 χ 12 H2O, um componente de vitamina A,preferivelmente, palmitato de vitamina A, vitamina E,preferencialmente, D,L-a-tocoferol, sorbitol, hidróxido de sódio,conservante, preferivelmente, cetrimida, cloreto debenzododecínio, cloreto de benzalcônio ou alexidina, glicerol e/ouágua.
16. Preparado oftálmico estéril, em gotas,multifásico e sem emulsificante, de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que opreparado compreende, feita referência ao peso total do preparado,as seguintes substâncias:a. 0,2% em peso de polímero de ácido acrílico;b. 4,0% em peso de sorbitol;c. 0,1% em peso de Na2HPO4 χ 12 H2O;d. 0,0665% em peso de hidróxido de sódio;e. 1,0% em peso de triglicerídeos de cadeiamédia;f. 100% em peso em água.
17. Processo para a produção de um preparadooftálmico estéril, em gotas, multifásico e sem emulsificante, deacordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 16,caracterizado pelo fato de que dispersa-se uma fase líquidahidrofóbica, em especial, um triglicéride de cadeia média, deforma homogênea, em uma fase aquoso contínua, em especial, em umhidrogel estéril previamente produzido.
18. Processo para a produção de um preparado deacordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que seutiliza um ácido poliacrílico e/ou um derivado de polímero deácido acrílico, preferencialmente, um carbômero, que é utilizadopara a formação do fel através da neutralização dos gruposcarboxila com uma base apropriada, em especial, solução dehidróxido de sódio.
19. Processo para a produção de um preparado deacordo com a reivindicação 17 ou 18, caracterizado pelo fato deque se adiciona, à fase aquosa, no mínimo um sal de fosfatohidrossolúvel.
20. Processo para a produção de um preparado deacordo com qualquer uma das reivindicações anteriores,caracterizado pelo fato de que se adiciona, ao preparado estéril,um princípio ativo, preferencialmente vitamina A, sob condiçõesassépticas, e mistura-se homogeneamente.
21. Utilização de um preparado oftálmico estéril,em gotas, multifásico e sem emulsificante, de acordo com qualqueruma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de queé utilizado para a produção de um agente cosmético e/oufarmacêutico pra o tratamento de doenças ou estados dos olhos oudos órgãos e tecidos correlacionados ou adjacentes aos olhos, emespecial, no caso de olhos secos.
22. Agente para o tratamento de doenças ouestados dos olhos ou dos órgãos ou tecidos correlacionados ouadjacentes aos olhos, em especial, caracterizado pelo fato de quepossui forma de um preparado em gel, abrangendo substâncias deacordo com qualquer uma das reivindicações anteriores.
23. Recipiente de dose única contendo umpreparado oftálmico estéril, em gotas, multifásico e sem emulsificante, caracterizado pelo fato de que é de acordo comqualquer uma das reivindicações anteriores.
24. Recipiente de dose única, de acordo com areivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o preparadooftálmico não contém conservantes.
25. Recipiente de várias doses contendo umpreparado oftálmico estéril, em gotas, multifásico e sememulsif icante, caracterizado pelo fato de que é de acordo comqualquer uma das reivindicações anteriores.
26. Recipiente de várias doses, de acordo areivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o preparadooftálmico não contém conservantes
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