BRPI0616061A2

BRPI0616061A2 - formulação farmacêutica capaz de formar uma pelìcula quando ministrada na forma tópica; dispensador em aerossol; e método para o tratamento de uma condição através de um fármaco adequado para tratar da dita condição

Info

Publication number: BRPI0616061A2
Application number: BRPI0616061-1A
Authority: BR
Inventors: Marc Barry Brown; Stuart Allen Jones
Original assignee: Medpharm Ltd
Priority date: 2005-09-14
Filing date: 2006-09-14
Publication date: 2011-06-07
Also published as: KR20080045272A; PT1931310E; JP2009507911A; GB0518769D0; US20090191271A1; IL190174A0; EP1931310A2; RU2428970C2; DK1931310T3; AU2006290487B2; CN101304730A; AU2006290487A1; CN101304730B; CA2622624C; JP5677720B2; EP1931310B1; NZ567022A; JP2013067651A; KR101326207B1; WO2007031753A3

Abstract

FORMULAçãO ARMACêUTICA CAPAZ DE FORMAR UMA PELìCULA UANDO MINISTRADA NA FORMA TóPICA; ISPENSADOR EM AEROSSOL; E MéTODO PARA O RATAMENTO DE UMA CONDIçãO ATRAVéS DE UM áRMACO ADEQUADO PARA TRATAR DA DITA CONDIçãO. Tratam-se de soluções saturadas, monofásicas de fármaco em uma mistura de solvente e propelente, juntamente com um agente formador de filme, que exibem fluxos de difusão transdérmica maiores do que previstas pela lei de Fick quando aplicadas na forma tópica.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invençãopara "FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA CAPAZ DEFORMAR UMA PELÍCULA QUANDO MINISTRADA NAFORMA TÓPICA; DISPENSADOR EM AEROSSOL; EMÉTODO PARA O TRATAMENTO DE UMA CONDIÇÃOATRAVÉS DE UM FÁRMACO ADEQUADO PARATRATAR DA DITA CONDIÇÃO".

A presente invenção refere-se às formulaçõespara o transporte de fármacos topicamente e aos métodos para seuuso e fabricação.

A administração de compostos terapêuticostanto localmente na pele, quanto na circulação sistêmica após apassagem através da pele oferece inúmeras vantagens potenciaissobre a administração oral ou parenteral. Essas incluem evitar ometabolismo de primeira passagem hepático, a melhoraquiescência do paciente e a facilidade de acesso à membrana deabsorção,ou seja, a pele. Além disso, no caso da aplicação local(transporte para as camadas superficiais da pele) pelaadministração da fármaco diretamente no local da patologia,qualquer efeito adverso associado com a toxicidade sistêmicapode ser minimizado. Contudo, o transporte efetivo das fármacosna pele e através dela não é trivial.

As moléculas podem passar para dentro e/ouatravés da pela difusão passiva. A difusão passiva pode serdescrita termodinamicamente pela primeira lei de Fick:<formula>formula see original document page 3</formula>

em que (J) descreve o fluxo de equilíbrio por unidade de área, (K)é o particionamento da fármaco entre a pele e a formulação, e (D)é o coeficiente de difusão através da extensão da via de difusão(h). Já que, usualmente, a concentração do permeante na doseaplicada (capp) é muito mais alta do que a concentração na fase doreceptor (crec), essa equação pode ser simplificada para:

<formula>formula see original document page 3</formula>

em que kp é o coeficiente de permeabilidade é igual a KD/h(Hadgraft, 2004). De acordo com a lei de Fick, os fatores maisimportantes que influenciam o fluxo através da pele são ogradiente de concentração da fármaco dentro da pele, ocoeficiente de permeante na partição e o coeficiente de difusão(Thomas e Finnin, 2004, Hadcraft 2004). Além disso, o fluxo (J)de uma molécula através da membrana deveria aumentarlinearmente com a concentração até que o Capp atingisse o limitede solubilidade, ou seja, no ponto de saturação (i.e. a atividadetermodinâmica (TA) de 1. Presumindo que não há interação entrea fármaco e o veículo de transporte, significa então que,independentemente 1) da natureza do veículo na formulaçãosaturada da fármaco, e 2) da quantidade de formulação saturadada fármaco aplicada sobre a membrana em TA=I, ofluxo/liberação da fármaco permanecerão os mesmos. Assim,quando uma formulação saturada de uma fármaco for aplicada napele, a fármaco estará na sua atividade termodinâmica mais alta,de acordo com a lei de Fick. Em algumas ocasiões, a TA pode sermaior do que 1, quando se formarem sistemas supersaturados.Contudo, esses sistemas são inerentemente instáveis e como tais,não são adequados para o uso in vivo.

A pele humana compreende 3 camadas detecidos: 1) a epiderme estratificada, avascular e celular; 2) aderme subjacente, de tecido conjuntivo; 3) a gordura subcutâneaabaixo da derme. A função fisiológica do Estrato córneo, acamada mais externa e não viável da pele, age como uma barreiraprotetora para o corpo. Os lipídeos intercelulares do Estratocórneo compreendem ceramidas, colesteróis, ésteres de colesterole ácidos graxos, cuja singular organização e composição químicacriam um alto grau de impermeabilidade à água. São essas lamelaslipídicas que contribuem grandemente para a permeabilidade dabarreira epidérmica, tanto para a água quanto para outrospermeantes (Ting et. Al., 2004).

A fim de que quantidades terapêuticas defármacos penetrem na pele, as propriedades de barreira do Estratocórneo precisam ser vencidas. O Estrato córneo mostrapermeabilidade seletiva e permite a passagem apenas decompostos relativamente lipofílicos e com peso molecular abaixode 400 Daltons. Contudo, quando uma fármaco é muito lipofílica,ela pode atravessar o Estrato córneo, mas a difusão baixarapidamente quando ela entra nas regiões mais baixas e aquosasda epiderme, nas quais ela é escassamente solúvel. Assim,enquanto a difusão de um permeante muito hidrofóbico seprocessa nas camadas mais profundas da pele, a difusãodesacelera e o gradiente de concentração (do Estrato córneo parao tecido viável abaixo) cai. Desse modo a etapa de determinaçãoda taxa para a difusão de espécimes se torna então um espaçolivre na barreira e não uma penetração na barreira

Além da sua inabilidade em penetrar nascamadas mais profundas da epiderme, as moléculas escassamentesolúveis em água são também notoriamente difíceis de formular,já que elas freqüentemente mostram baixa solubilidade emnumerosos veículos tópicos. Uma concentração suficiente de umagente terapêutico aplicado topicamente tem que ser carregado no veículopara assegurar que haja um gradiente de concentração adequado entre aformulação e a pele, a fim de obter uma liberação adequada dofármaco na pele. Formulações tópicas, como os ungüentos, quepodem solubilizar altas concentrações de ativos hidrofóbicos, são"pesados" e "gordurosos", tornando-se cosmeticamenteinaceitáveis. Entretanto, a baixa solubilidade dos compostoshidrofóbicos em veículos tópicos mais aceitáveis cosmeticamentecomo cremes e géis freqüentemente impedem o seu uso.Os métodos de vencer as propriedades debarreira do Estrato córneo podem ser divididos em químicos, taiscomo o uso de oclusão, ativadores de penetração e sistemassupersaturados; e físicos, tais como a iontoforese, eletroporaçãoda pele, ultrassom e métodos de injeção de pós. Para moléculasorgânicas pequenas, os métodos de melhoramento químico têmmuitas vantagens, em termos de seu baixo custo, ausência deirritação e simplicidade, em comparação com os métodos físicos

Independentemente de seu modo de ação, osativadores de penetração usualmente alteram as propriedades debarreira da pele. Se a alteração estrutural for reversível,ou não, asconcentrações dos ativadores de penetração necessários para obteruma resposta eficaz freqüentemente provocam irritação da pele,efeitos colaterais indesejáveis e/ou instabilidade da fármaco. Assim, embora muitos ativadores de penetração sejamindubitavelmente eficazes, eles com freqüência são muito difíceisde formular e seu uso é impraticável.

O Estrato córneo tem aproximadamente apenas10μm de espessura quando seco, mas ele incha significativamentena presença de água. A hidratação do Estrato córneo amacia apele pelo afrouxamento do selamento lipídico que o torna maisfácil de ser atravessado pelo agente de penetração lipídico. Aoclusão é um meio popular e simples de hidratar a pele e écomumente obtido tanto pela aplicação de uma bandagem ou umveículo muito hidrofóbico para evitar a perda de água trans-epidérmica. Contudo, conforme discutido anteriormente, osveículos hidrofóbicos são cosmeticamente inaceitáveis e devidoàs questões de solubilidade a maioria das bandagens transportamapenas cerca de 10% da dose total, e os subseqüentes 90% dafármaco que permanece na bandagem são descartados.

De acordo com a Ia lei de Fick, o fluxo de umafármaco (presumindo que não há nenhuma interação com oveículo) é diretamente proporcional à sua atividadetermodinâmica na formulação, a qual está relacionada com o graude saturação. Se um veículo tópico estiver supersaturado com umafármaco, ou seja, a máxima concentração da fármaco que pode serdissolvida em um veículo é aumentada por meio de excipientescomplementares e/ou variações no pH, temperatura ou daformulação do veículo, o fluxo é aumentado como resultadodireto do aumento da atividade termodinâmica (Moser et.al.,2001a). Contudo, embora os sistemas supersaturados sejamtermodinamicamente mais ativos, eles são tipicamentetermodinamicamente instáveis e a cristalização da fármacofreqüentemente ocorre com o tempo, o que não é aceitável em umproduto farmacêutico.

Um meio de vencer o problema da instabilidadetermodinâmica dos sistemas supersaturados é criar asupersaturação a partir de soluções subsaturadas imediatamenteantes ou durante a aplicação tópica. Isso pode ser obtido pelaabsorção de água da pele, evaporação de um solvente volátil ouusando um sistema de mistura de co-solventes, em que asalterações do veículo são criadas antes da administração dafórmula (Moser et ai., 2001b).

A criação de sistemas supersaturados pelo usode solventes voláteis é um meio muito eficaz de aumentar aatividade termodinâmica. Contudo, o solvente volátil deve,idealmente, não ser tóxico, não combustível , ter excelentespropriedades de solubilidade para uma grande variedade defármacos e ser inerte. Além disso, o sistema supersaturado finaldeve conter um agente anti-nucleante para diminuir o processo decristalização para manter ótima atividade termodinâmica.Demonstrou-se que o acréscimo de polímeros/plastificantes podeser usado para desacelerar o processo de recristalização. Osseguintes polímeros foram anteriormente usados paraefetivamente evitar a recristalização de muitas fármacos emsoluções supersaturadas: Eudragite R/S 100L, HPMC ftalato, etil-celulose, ciclodextrina, hidroxipropil-celulose, poli(vinil-pirrolidona) (PVP), poli(vinil-álcool) (PVA) e carboximetilcelulose. As fórmulas supersaturadas são, de modo geral, melhorestabilizadas por polímeros que tenham os mesmos parâmetros desolubilidade das fármacos em si, já que aqueles que têm valoresmaiores podem ter um efeito desestabilizador. Contudo, acombinação dos parâmetros de solubilidade não é uma métodoconfiável para prever uma ótima formulação supersaturada(Moser et al., 2001c).No presente, a maioria dos sprays tópicosvoláteis empregam um hidrocarboneto de cadeia curta, tal como obutano, propano, n-butano, ou uma mistura dos mesmos comoveículo de transporte. Esses solventes foram aprovados pela USFood and Drug Administration (FDA) para uso tópico e são, demodo geral, aceitos como seguros (GRAS listados pela FDA).Contudo, embora os hidrocarbonos propelentes de aerossol sejamrelativamente baratos, não tóxicos e ambientalmente aceitáveis (jáque não danificam a camada de ozônio e não são gases quecausam o efeito estufa), seu uso é limitado por serem inflamáveis.

O Butano, em especial, é explosivo e só se pode lidar com ele emsalas à prova de explosão e que estejam equipadas com osdispositivos de segurança adequados e equipamentos à prova deexplosão.

Os solventes hidrofluoroalcano (HFA) foramaprovados para uso humano em inalantes pressurizados de dosecontrolada (pMDIs) desde os anos 1990 (Vervaet and Byron,1999). Esses solvente são altamente voláteis, como oshidrocarbonos, mas não são combustíveis. Os HFAs foramdesenvolvidos especificamente para substituir os solventesclorofluorocarbonos CFC, que descobriu-se que tinham efeitosdanosos na camada de ozônio. Entretanto, o ponto de ebulição, ovalor Kauri-butanol, a constante dielétrica, o momento dipolar, apolarizabilidade e os parâmetros de solubilidade dos propelentesHFA e CFC diferem significativamente (cf tabela 1).TABELA 1:

Propriedades físicas de propelentes de CFC e HFA. PE: ponto deebulição em °C; KB: valor de Kauri-Butanol; δ: parâmetro desolubilidade em cal/ml; μ: movimento do dipolo : ε: constantedielétrica; a: polarizabilidade (adaptado de Vervaet e Byron, 1999)

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Estas diferenças são causadas em parte pelaeletronegatividade aumentada do HFAs (o flúor é maiseletronegativo que o cloro). O forte potencial em puxar elétronsdos átomos de flúor minimiza a atração intermolecular nestespropelentes, o que leva a um ponto de ebulição mais baixo, emcomparação com os propelentes de CFC estruturalmenteequivalentes. Além disso, os átomos de hidrogênioassimetricamente posicionados dentro da estrutura de HFAs criaum dipolo distinto nas ligações hidrogênio-carbono em ambos ospropelentes. A polaridade aumentada dos propelentes de HFA sereflete no momento maior do dipolo e na constante dielétrica,comparado ao CFCs.

Assim, embora os propelentes de HFA sejamideais em termos de segurança e volatilidade para serem usadoscomo spray tópicos, sua mistura única de propriedadeshidrofóbicas e eletronegativas significa que, diferentemente doshidrocarbonetos ou o CFCs, eles são incapazes de solubilizar umagama extensa de agentes terapêuticos hidrófilos e hidrofóbicos. Afalta de solubilidade deles para a maioria de combinaçõesterapêuticas impede que sejam usados sozinhos como um veículovolátil para spray tópicos.

Para melhorar o perfil de solubilidade depropelentes de HFA, podem ser usados co-solventes. Porém,novamente o sistema de co-solvente tem que exibir tolerabilidadetópica excelente, deveria ser volátil, aceitável como um excipientefarmacêutico e deveria ser capaz a solubilizar uma gama extensade agentes terapêuticos. Em trabalhos anteriores, na investigaçãode solução MDIs, o etanol foi usado como um co-solvente(Brambilla, 1999). O etanol solubiliza uma gama extensa de agentesterapêuticos e é aceitável para uso em formulações terapêuticas.

Na Patente USA-A-6123924, o PVP é descritocomo um agente de suspensão para ajudar na suspensão deagentes terapêuticos para a liberação de fármacos inaláveis.

A Patente WO 95/15151, descreve formulaçõesfarmacêuticas para transporte de aerossol e compreende o agenteterapêutico em combinação com um colóide protetor que podecompreender PVA e um HFA.

A Patente USA-A-5776432 descreve o uso deHFA e etanol para solubilizar um esteróide.

A Patente EUA 2003/0224053 descrevecomposições que podem formar um filme em contato com pele eque compreendem um polímero, um ingrediente ativo e umsolvente para proporcionar uma bandagem que pode serdescascada e isso liberará uma quantia útil de fármaco oucosmético. Não há nenhuma exigência que a composição émonofásica ou que o ingrediente ativo é saturado.

A Patente USA 2003/0152611 descrevecomposições farmacêuticas para administração transdérmica quecompreende uma matriz de polímero celulósico, um NSAID, umpromotor de absorção, água e uma matriz formadora de solvente.Não são exigidas soluções monofásicas saturadas.

A Patente USA-A-6432415 descreve géisbioadesivos e aerossóis que compreendem um alquil celulosefarmaceuticamente aceitável e insolúvel em água, um sistemasolvente que compreende um solvente volátil e água, um agentede solubilização e um fármaco. E possível incorporar umpropelente. Não há nenhuma sugestão que as preparações sejammonofásicas ou saturadas.

A Patente USA-A-6325990 proporcionavitaminas lipofílicas etc. na ausência de água e na presença depolisiloxano adesivo, um promotor de absorção e um solventevolátil, liberado em spray de uma lata de aerossol. Não hánenhuma sugestão que as composições deveriam ser monofásicasou saturadas.

A Patente WO 0/045795 proporcionacomposições de spray medicinais que compreendem ummedicamento em um veículo volátil e um ou mais polímerosformadores de filme. Não há nenhuma sugestão que ascomposições deveriam ser monofásicas ou saturadas.

A Patente WO 0/38658 descreve composiçõesemagrecedoras para administração dérmica que compreende umamatriz que forma um filme leve depois de secar. Não há nenhumarevelação que as composições deveriam ser monofásicas ousaturadas.

A Patente JP 08291050 descreve umacomposição em aerossol que tem atividade espumante. Acomposição compreende um polímero acrílico, um plastificante,um teor mais baixo de álcool, água, um surfactante, um propelentee álcool poli valente. Não há nenhuma sugestão que ascomposições deveriam ser monofásicas ou saturadas

A Patente JP 01230514 proporciona umacobertura de tipo aerossol que compreende um polímero queforma um filme, um solvente, um propelente e a fármaco. Não hánenhuma sugestão que as composições deveriam ser monofásicasou saturadasA Patente WO 88/09185 descreve um curativoque compreende um polímero formador de filme que contém oingrediente ativo, uma matriz de polímero líquido que forma ofilme flexível para endurecer, e um solvente de controle daliberação do ingrediente ativo, junto com um solvente para amatriz, e um propelente. As composições não são monofásicas e aconcentração não é um fator significante.

A Patente AU 198664695 proporciona umacomposição de pesticida que compreende um polímero formadorde filme, um solvente e um material ativo. Uma solução clara édescrita como desejável para uso como um aerossol, massaturação não é sugerida ou requerida.

A Patente GB 2188844 descreve umacomposição anti-psoríase que compreende uma formulaçãolíquida de polímeros formadores de filme junto com compostosanti-psoriáticos. Não há nenhuma revelação que as composiçõesou deveriam ser monofásicas saturadas.

Surpreendentemente, nós descobrimos agora,que soluções monofásicas, saturadas de fármaco em um solvente euma mistura de propelente, junto com um agente formador defilme, exibe fluxos de difusão passivos maiores do que osprevistos pela lei de Fick.

Assim, em um primeiro aspecto, a presenteinvenção proporciona uma formulação farmacêutica capaz deformar um filme em administração tópica, a dita formulaçãocompreende uma preparação farmacêutica, um solvente, umagente formador de filme, e um propelente, em que a formulação émonofásica e o fármaco está presente em uma de quantiasaturadora, sob condições de uso.

O termo 'monofásico' é usado para indicar quea formulação não contém fármacos não dissolvidos, e também queocorre apenas a fase líquida, e não uma fase coloidal oumicrocoloidal, por exemplo. Só existe uma fase, e essa fase élíquida.

O fármaco deveria estar presente em quantidadesaturante na formulação. Nesse sentido, seria conveniente queuma formulação mantida em temperatura mais elevada exigissequantidades mais elevadas de fármacos para fins de saturação,para a maioria dos solventes. A esse respeito, a exigência doaspecto monofásico permanece relevante, mas a saturação podeser determinada se a formulação, quando aplicada a umamembrana de teste como revelado nos Exemplos anexos,transcender a lei de Fick ou apenas proporcionar um fluxo igualou abaixo do previsto pela lei de Fick.

Assim, por saturado incluímos tambémsubstancialmente saturado, onde pelo menos 80% da quantidadedo fármaco necessário para atingir a saturação estiver presente.

Essa quantidade é, de preferência, de pelo menos 90%, e maispreferencialmente, de 95%. Na temperatura de uso, é preferívelque a formulação esteja o mais próxima possível da saturação,enquanto permanecer monofásica. Soluções supersaturadastambém são incluídas, mas essas, em geral, são menos preferidasjá que geralmente não são estáveis, e possuem curta vida útil antesde deixarem de ser monofásicas.

E preferível que a quantidade de fármacopresente esteja o mais próxima possível da saturação plena, masmuitas soluções monofásicas não são estáveis em concentraçõeselevadas. Nesses casos, a adição de agentes antinucleantes,conforme são descritos abaixo, pode ser vantajosa, como uma leveredução da saturação, até 80%, que é considerada uma quantidadesaturante para os propósitos da presente invenção.

A vantagem da presente invenção reside nosníveis combinados de saturação elevada e o uso de propelente. Opropelente é tipicamente um líquido de alta volatilidade combaixo ponto de ebulição, como um CFC ou HFA, eparticularmente HFA (hidrofluoroalcano), de modo que ele podeimpelir a formulação para fora do dispensador. A evaporação équase instantânea e a ebulição durante a transferência dodispensador para o local de administração promove a evaporaçãode uma quantidade substancial do solvente, que são definidos abaixo, mastipicamente é etanol ou isopropil álcool. Portanto, o solvente é, de preferência,um solvente volátil e é, preferencialmente, mais volátil do que a água eserá quase sempre orgânico, e a mais explosiva descompressão dopropelente causa a ruptura e a perda do solvente por evaporação.

Essa perda pode ser superior a 50% e até mesmo mais alta.A perda do solvente conduz a solução residual àsuper-saturação. E por essa razão que os níveis de super-saturaçãode pelos menos 80% são necessários, enquanto níveis mais baixosdo que esse tendem a resultar em soluções saturadas em lugar desoluções super-saturadas, e pouca vantagem é observada. A 80%ou menos, os níveis de super-saturação de até 2,5 vezes asaturação podem ser atingidos, com a capacidade concomitante deconduzir a permeação através do Estrato córneo. Níveis maisbaixos de saturação requerem maior perda de solvente antes deatingir a super-saturação.

O produto farmacêutico pode ser qualquersubstância cuja penetração pela pele e/ou através da pele sejadesejada, e as ditas substâncias serão geralmente aqui citadascomo 'fármacos'. Os fármacos adequados para uso de acordo coma presente invenção incluem, sem restrição, aqueles apresentadosno Quadro a seguir, seja individualmente ou em combinação:

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Outros fármacos adequados incluem osantiinflamatórios não esteróides (NSAIDs), tratamentos deceratose actínica, e capsaicina, assim como outras substânciascomo o mentol. Seria conveniente se o produto farmacêutico fosseadequado tanto para aplicação local quanto sistêmica.

A administração tópica geralmente incluiráqualquer posição exposta do corpo onde a administração dainvenção pode ser vantajosa. Via de regra a natureza altamentevolátil do propelente restringirá a dita administração à peleintacta, incluindo-se contusões e hematomas, mas a invençãotambém almeja, em um aspecto menos preferencial, aadministração de formulações a qualquer membrana tópica e alesões e feridas.As formulações da invenção são capazes deformar uma película na administração tópica, tipicamente à pele.Em particular, a maior parte do componente propelente daformulação irá evaporar quase imediatamente, promovendo assima concentração do restante da formulação. O componenteformador da película deve formar uma película substancialmentena ausência de propelente ou, mais preferencialmente, após aevaporação de uma parte do solvente.

Por conveniência, o componente formador dapelícula pode ser um polímero para a administração tópica, comoa polivinila pirrolidona (PVP) ou o álcool de polivinil (PVA), porexemplo.

Sem restringir-se à teoria, acredita-se que aformação de uma película serve para obstruir a pele, e paraencorajar a retenção da água na pele. Esse mecanismo é vantajosoporque a água na pele pode continuar a interagir com o fármacoapós a evaporação dos solventes, prosseguindo assim com apermeação do fármaco. Portanto, é preferível um agente formadorde película que seja capaz de formar um hidrogel. A esse respeito,o PVP e o PVA são preferidos. Outros agentes formadores depelícula adequados incluem: polímeros de acrílico oucopolímeros, polímeros de metacrilato e copolímeros, poli(acetato de vinila) e celulose a base de polímeros e copolímeros.

Tipicamente, o agente formador de películatambém exerce a função de agente antinucleante na medida emque a formulação evolui para uma concentração maior, uma vezque tenha sido dispensada. No entanto, é possível ainda desejar ainibição da nucleação do fármaco, quando um outro componentepode ser adicionado à formulação para esse propósito, desde que,em qualquer caso, a formulação seja monofásica e esteja saturadacom fármaco sob condições de uso. Agentes antinucleantesmonofásicos são bastante conhecidos na técnica, e podem incluiro PVA, quando o PVP for utilizado como o agente formador depelícula. Outros agentes antinucleantes adequados incluem a metilcelulose, etil celulose, hidroxialquilceluloses, comohidroxipropilmetilcelulose e hidroxipropilcelulose, glicol ésteres,ácido poliacrílico e derivados dos mesmos.

Plastificantes também podem ser adicionadoscom vantagens à formulação, onde a película resultante seriamenos flexível do que o desejado. Os plastificantes são bastanteconhecidos na técnica e incluem água, glicerol, ácido oléico,ácido cítrico, ésteres de fosfato, ésteres de ácido graxo, derivadosdo glicol, hidrocarbonetos e derivados de hidrocarbonetos,poliésteres de ácido adípico/butanodiol, óleos de soja epoxidados,dietil ftalato, dibutil ftalato, ésteres de ácido cítrico como trietilcitrato e semelhantes, óleo de castor, triacetina e parafinascloradas.

Outros componentes que não sejam o fármaco, osolvente, o propelente e o agente formador de película são aquicitados como excipientes.Seria conveniente que a formulação fossesaturada com o fármaco e monofásica sob condições de uso.Nesse aspecto, esses requerimentos se referem à formulaçãoimediatamente antes da liberação, como quando no interior de umvasilhame de aerossol.

Estabelecemos que é extremamente importanteque o fármaco esteja presente em concentrações saturantes naformulação, no momento do uso, e que a formulação sejamonofásica. E especialmente surpreendente como as formulaçõescontendo diferentes quantidades de todos os mesmoscomponentes, mas em que o fármaco esteja em uma concentraçãomais elevada, contudo não saturante, possuem uma atuaçãoconsideravelmente pior do que as que possuem uma concentraçãomais baixa, contudo saturada.

O propelente pode ser um HFA, conformeilustrado acima. O HFA normalmente exercerá mais do que afunção de um mero diluente neutro e não reativo, e em geral iráagir como um co-solvente, embora pobre, para a maioria. Para finsde conveniência, seria desejável que o propelente sejanormalmente adicionado por último. Assim, conformedemonstrado pelos Exemplos anexos, onde o etanol é usado comoo solvente principal, por exemplo, e a concentração final de etanolé de 10% em relação à composição final, então o PVP comoagente formador de película só pode ser adicionado a umaconcentração final não superior a 2% se o fármaco, como umdipropionato de beclometasona for usado. Na dita formulação, oHFA formará cerca de 87 a 88% da formulação.

Contudo, onde a quantidade de HFA que éadicionada precisamente a mesma pré-mistura é tal que aquantidade final de etanol é de 20% em lugar de 10%, então aformulação resultante não estará saturada para BDP.

Seria desejável que onde o HFA for citado nopresente fossem incluídos quaisquer propelentes adequados, salvose indicado de outro modo. Também seria desejável que o HFApossa atuar como um anti-solvente em alguns exemplos, de modoque quando adicionado a uma solução etanólica saturada dofármaco, por exemplo, possa causar precipitação, e as ditaspropriedades de HFA são computadas com proveito durante opreparo da solução final saturada.

A administração de quantidades dasformulações de 10% e 20% de modo que a mesma quantidade deBDP seja administrada, produz diferentes curvas de absorção. Aformulação de etanol a 20% sub-saturado exibe uma relaçãoestreita com a lei de Fick por um período, antes de encerrar a fasede platô. E provável que o HFA evapore quase imediatamente, e oetanol evapora pelo menos até que a solução esteja saturada,sendo que depois o fluxo se dá integralmente da forma previstapela lei de Fick. O etanol continuará a evaporar, talvez até certoponto impelido pelo PVP, e enquanto houver resíduo de etanol, oBDP estará saturado no mesmo, mas não estará presente nasolução, uma vez que o etanol tenha evaporado, que se situa ondeo fluxo forma um platô nas Figuras anexas, onde o platô indicanenhuma adsorção/permeação futura da membrana.

A formulação de etanol saturado a 10% exiberesultados que ultrapassam os previstos pela lei de Fick, i.e., ondea atividade termodinâmica for igual a 1 e representada pelomesmo fármaco dissolvido em um solvente inerte não volátil, porexemplo, poli (etileno glicol) e que continua a mostrar liberaçãopor um intervalo de tempo consideravelmente superior aodemonstrado pela preparação sub=saturada. Isso não pode sercomputado pela preparação inicial do, nesse caso, BDP em etanole PVP, já que a única variação está na quantidade final de HFAadicionado, mantendo-se todos os outros parâmetros.

O que é necessário é que a quantidade dofármaco na formulação seja uma quantidade saturada, após aadição de todos os componentes da formulação, inclusive opropelente. Não importa se uma pré-mistura, que é empregada nopresente para indicar uma formulação da invenção desprovida deum propelente, é saturada, sub-saturada ou mesmo que contenhafármaco não dissolvido antes da adição do propelente, desde que aformulação final seja saturada para o fármaco e que a formulação sejamonofásica.

Os solventes adequados são geralmenteselecionáveis pelos indivíduos versados na técnica, e serãoselecionados de acordo com o fármaco escolhido. Solventesadequados incluem tipicamente; água, ciclometicona, álcoolbenzil, propileno glicol, polietileno glicol, carbonato de propileno, etanol,dimetil sulfóxido, glicerina, álcool isopropil, isopropil miristato e ácido oléico.O etanol é particularmente preferido, já que é capaz de dissolverterapeuticamente quantidades vantajosas da maioria das fármacosapropriadas para a administração tópica, sendo que a presente invençãoapresenta uma vantagem específica que é a quantidade ínfima deetanol necessária para um dado fármaco, quando comparada coma técnica. Isso apresenta a vantagem de reduzir a irritação, porexemplo. A quantidade total de solvente na formulação não écrítica para a invenção. No entanto, o etanol e o IPA podem estarpresentes em quantidades até cerca de 40%, enquanto o álcoolbenzil está restrito ao máximo de cerca de 2,5% quando o HFA éusado como propelente.

O pH da formulação pode ser ajustado sedesejado, de modo a auxiliar na estabilidade do fármaco. A esserespeito, com o BMV (valerato de betametasona) foramdescobertas vantagens para reduzir o pH abaixo de 4 quando oetanol é usado como solvente, dispensando-se o ajuste de pHquando o IPA é usado.

As formulações da invenção também podemconter plastificantes cujo propósito é retardar a liberação dofármaco. Em particular, os plastificantes que não evaporam comrapidez, como os polímeros, inclusive o PEG, são úteis para essepropósito. Uma combinação de Eudragit e PVP mostrou-se útilpara o controle da liberação do fármaco.

De modo surpreendente, o plastificante tambémpode retardar a liberação do fármaco da película, enquanto aindapermitindo taxas de difusão superiores às previstas pela lei deFick para uma solução saturada do fármaco. Esse efeito podeconduzir a um período mais longo antes que a liberação totalatravés da membrana seja finalmente igualada por uma soluçãosaturada de acordo com a lei de Fick.

As formulações da membrana são adequadaspara a administração em aerossóis ou soluções, por exemplo. Aalta volatilidade do propelente geralmente irá requerer que aformulação seja mantida vedada sob pressão, como uma válvulasimples de operação manual, por exemplo, até o uso. Vasilhamesde aerossóis são dispositivos de liberação com dosagemparticularmente útil, e a formulação pode ser aspergida ouliberada por tubo, por exemplo. A formulação, após a liberação,tenderá a formar uma película e a quantidade de agente formadorde película e outros excipientes pode ser ajustada para determinarse a película resultante será frouxa ou apertada, e se a películapode se mover antes do ajuste, ou se deslocar. Esses e os ajustesnos intervalos podem ser adotados, segundo apropriado oudesejado.

Por exemplo, manipulando as propriedades daformulação a dose ativada pode variar de uma simples alíquota dasolução que forma uma região espessa, a uma névoa finaaerossolizada que cobre uma área de superfície maior.

Uma vantagem adicional da presente invenção éque as formulações da invenção podem ser fabricadas comsegurança sem usar componentes combustíveis, reduzindo assimos custos com equipamentos especializados.

Outras vantagens incluem elevar aconcentração dos reforçadores de penetração co-administrados na pele, reduzindo dessa forma asirritações/inflamações potenciais e também controlando arapidez de liberação do fármaco.

Descrição dos Desenhos

A Figura 1 mostra dados de solubilidade paraBDP com 10% de EtOH;

A Figura 2 mostra soluções de BDP consistindode 20% de EtOH;

A Figura 3 mostra resultados de solubilidadepara BMV em 10$ EtOH;

A Figura 4 mostra a difusão do BDP através deuma membrana sintética após a aplicação de múltiplosdisparos da aspersão de 10% de EtOH para BDP em MDA;

A Figura 5 mostra uma comparação diretado BDP sendo liberada através de uma membranasintética do aspersão de 10% de EtOH e um cremecomercial de BDP;A Figura 6 é uma comparação da liberação deBDP através de uma membrana sintética de dois MDAs comquantidades variadas de etanol (média ± desvio padrão, n=5);

A Figura 7 mostra uma comparação da liberaçãode BMV de uma aspersão de 10% de EtOH para BMV e o cremeBMV comercializado usando uma membrana sintética;

A Figura 8 é uma comparação de 10% de EtOHpara BMV de aspersão e o produto comercializado da musseBMV;

A Figura 9 é uma comparação de aspersão dePVA:PVP em MDA em 10% de EtOH e uma solução de PEGsaturada de fármaco;

A Figura 10 é uma comparação de formulaçõestópicas de BDP sub-saturado, saturado e supersaturado;

A Figura 11 é uma comparação de aspersões deMDA tópicas de BDP saturados, contendo várias razões de PVA ePVP junto a um sistema PEG saturado não-volátil e um sistemacom 10% de EtOH sem PEG;

A Figura 12 é um diagrama da fase ternária daformulação BMV em várias composições excipientes;

A Figura 13 mostra a quantidade médiacumulativa do BMV liberado por área unitária;

A Figura 13a mostra a parte antecipada daliberação representada na Figura 13 e os gradientes alcançadosnas primeiras 0,8 horas;A Figura 14 é um diagrama da fase ternária de2% do ácido salicílico em várias composições excipientes;

A Figura 15 mostra uma quantidade médiacumulativa de BDP liberado por área de unidade ug/cm2) sobret=0,25 - 5 h a partir de três formulações de aspersão inusitadascontendo poli(pirrolidona de vinila), copovidona e de Eudragit ePVP comparado com uma diprosona comparadora comercial;

A Figura 16 é um diagrama de fase ternária deperóxido de benzoíla em várias composições excipientes;

A Figura 17 mostra o efeito sobre a área depelícula variando a distância da formulação a partir de um papelde filtro;

A Figura 18 mostra o efeito sobre a área dapelícula que aumenta em número de atuações deformulações; e

A Figura 19 mostra a quantidade cumulativamédia de BMV permeando através do Estrato Córneo por área deunidade ug/cm2) durante t = 0,25 - 7 horas a partir de um novo(MDA) de formulação de aspersão em comparação com um gel(gel BMV) que compreende excipientes semelhantes, salvo pelainclusão de propelente hidro-flúor-alcano.

A invenção será ilustrada agora, adicionalmente,com relação aos Exemplos não-limitadores a seguir.

EXEMPLOS

Materiais e Métodos:Os materiais e métodos que se seguem foramutilizados nos Exemplos a seguir.

<table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table>Métodos:

Estudos sobre a Solubilidade:Os estudos sobre a solubilidade foramconduzidos em vasilhames limpos, de PET. As barras agitadorasforam adicionadas ao vasilhame, verificando-se a tara dessevasilhame em uma balança analítica. O dipropionato debeclometasona (BDP) ou o valeriato de beclometasona (BMV),poli(pirrolidona de vinila) (PVP) e o plastificante (por exemplo,poli(glicol etileno) (PEG), se for requerido), foram adicionadosnos frascos. A proporção de 10% ou 20% de etanol (EtOH) foiadicionada em peso através de uma pipeta Gilson. As tampasforam colocadas sobre os vasilhames e amolgadas. As soluçõesforam deixadas em agitação por toda uma noite. O HFA foiadicionado no dia seguinte e observou-se a limpidez da solução. As soluçõesforam deixadas em agitação ou assentamento por vários dias, conformenecessário, para verificar melhoria na transparência ou precipitação. Osresultados foram diagramados em um diagrama de fase ternária paraque se achasse o limite para as soluções saturadas. Apenas assoluções saturadas foram utilizadas nos experimentossubseqüentes. Todas as porcentagens baseiam-se nos cálculos empeso/peso.

Estudos de Liberação:

Os experimentos acerca da liberação foramrealizados em células verticais de Franz, com volume médio de10,8 cm3. A tubagem de diálise com acetato de celulose regenerada eencharcada com H2O deionizada por até uma hora a 70°C até remover toda equalquer impureza foi utilizada para modelar uma membrana sintética Amembrana foi então coitada com tesoura para se ajustar às células de Franzcom um captador magnético <magnetic flea> na metade inferior.

O topo da célula foi colocado sobre a membrana e a célula foitotalmente montada sendo embrulhada com um parafilme nasduas seções para garantir que não ocorram vazamentos. A célulafoi, então, invertida, cheia imediatamente com 70:30 deacetonitrila (ACN):H20 e colocada em um banho de águapreviamente aquecida a 37°C com uma placa agitadora submersa.

Esse sistema foi deixado em equilíbrio por meia hora. De modo aassegurar-se de que não havia contaminação nas células, umponto de tempo zero foi obtido antes de qualquer aplicação dasformulações. Os demais pontos de tempo foram de 15 minutos,30 minutos, 45 minutos, 60 minutos, 90 minutos, 2 horas, 3 horase 4 horas. As amostras de 1 mL foram tiradas do braço deamostragem da célula, colocadas diretamente em um frasco deHPLC e substituídas por 1 mL de fluido receptor que foi mantidona mesma temperatura no banho de água.As formulações foram produzidas dentro devasilhames de alumínio e amolgadas com uma tampa commedição de dosagem (contendo um tubo de imersão), conformerevelam os estudos de solubilidade. Dez disparos provenientesdos vasilhames foram aspergidos a ermo a fim de prover ao bocaluma aplicação precisa. O vasilhame foi, então, pesado. Osnúmeros apropriados de disparos foram impingidos à célula e ovasilhame foi novamente submetido à pesagem para que severificasse a quantidade descarregada da formulação. Cincocélulas de Franz foram utilizadas para testar cada formulação.

Todas as células foram deixadas desobstruídas neste estudo. Nocaso dos cremes comercializados, uma seringa plástica de 5 mLfoi desmontada e cheia com o creme. 1 mL de creme foi aplicadoem cada célula e, depois, um mL do creme foi pesado paracalcular a porcentagem do BDP aplicado. Para a musse de BMV,o vasilhame foi pesado antes e depois da aplicação na célula deFranz e o bocal foi pressionado por aproximadamente umsegundo até descarregar a musse na célula.

Recuperação de Fármaco:

Amostras retiradas das células de Franz foramanalisadas pela cromatografia líquida de alta pressão (HLPC). Ascondições de HLPC para o BDP foram as seguintes:

Coluna Novapak® Cj8 Coluna 15Omm χ 4m de HLPC

Temperatura da coluna Ambiente<table>table see original document page 39</column></row><table>

As condições de HLPC para o BDP foram asseguintes:

<table>table see original document page 39</column></row><table>

Ambos os métodos foram validados paraestabilidade e precisão. Os resultados foram calculados pelacomparação de uma amostra de pico de área (para BDP) ou parauma amostra de pico de altura (para BMV) para a curva decalibragem, onde y=mx+b de uma série de cinco padrões. Umfator de correções foi utilizado para considerar as amostras de umml tiradas da câmara receptora. As quantidades acumuladas dofármaco na câmara receptora foram representadas no gráficotempo χ fluxo e o "J" foi calculado a partir do declive dessacurva.EXEMPLO 1:

A produção de formulações da solução de BDP, de 10% de EtOHe HFA.

A Figura 1 é um diagrama ternário que exibe ocomportamento da fase das formulações de solução de aerossoldosado de BDP que contêm 10% de EtOH.

A quantidade máxima de BDP solúvel, nunca ésuperior a 1%, e essa quantidade diminui rapidamente quandomais de 2% de PVP é adicionado.

EXEMPLO 2:

A produção de formulações da solução de BDP, de 10% de EtOHe HFA.

A Figura 2 é um diagrama ternário que exibe ocomportamento da fase das formulações de solução de aerossoldosado de BDP que contêm 20% de EtOH.

A solubilidade máxima para esse sistema estáem torno de 2,2% de BDP e toda faixa até 18& de PVP. Asquantidades maiores de PVP não foram estudadas, assim como aadição de altas quantidades de polímero, aumentando aviscosidade de tal maneira que a formulação não poderia serdosada efetivamente. Duplicar a dosagem de EtOH no sistema,mais do que o dobro da solubilidade de BDP, implica em umrelacionamento complexo entre os componentes da formulação.

EXEMPLO 3:

A produção de formulações da solução de BMV,10% de EtOH e HFA

A Figura 3 é um diagrama ternário que exibe ocomportamento da fase de formulações de soluções de aerossoldosado (MDA) de BDP que contêm 20% de EtOH.

Esses resultados são similares ao BDP em 10%de EtOH, onde os fármacos se tornam solúveis em torno de 3% dePVP. Ambos os sistemas aparentam ter, também, uma máximasolubilidade de 1% a 1,2% de fármaco.

EXEMPLO 4:

A solubilidade da solução de BDP, 10% de EtOK PVP. HFAcom a adição de água como um plastifícante.

A compatibilidade da água com as soluções deBDP, EtOH, PVP, HFA foram testadas e os resultados mostradosna tabela 2. Todos os números estão em % p/p com todos oscomponentes, isto é, incluindo-se o EtOH.

TABELA 2:

Compatibilidade de 10% de EtOH. BDP. HFA. PVP e água comuma formulação de aerossol dosado TMDAV

<table>table see original document page 41</column></row><table>A solubilidade dos componentes na misturaentre etanol e HFA foi determinada visualmente. Assim como estádetalhada na tabela 2, até 0,9% de água foi solúvel com ascomposições de MDA, porém, as composições que continham1,3% de água não produziram um sistema monofásico.

EXEMPLO 5:

A difusão de BDP a partir de uma solução de 10& EtOH.PVP e HFA.

A composição da formulação é mostrada natabela 3:

TABELA 3:

<table>table see original document page 42</column></row><table>

onde em "formulação" estão as porcentagens reais dos excipientesno vasilhame, e a "descrição" é utilizada para se encontrar o nívelde saturação ilustrado na Figura 1. Essa fórmula foi usada para ageração de resultados experimentais exibidos na Figura 4.

A Figura 4 mostra a difusão de BDP através deuma membrana, depois de uma aplicação de múltiplos disparos deuma aspersão de 10% de EtOH para BDP de MDA (quer dizer,mais ou menos um desvio padrão, n=5).O total de massa acumulada do fármaco por cm2liberada das formulações em aspersão, depois de quatro horas, foiaproximadamente proporcional ao número de disparos: 5, 10, 20 e30 disparos resultaram em uma média de massas acumuladas de55,7; 95,7; 195,6 e 364^g/cm2 respectivamente. Em cada umdos pontos no tempo depois de 60 minutos, todas asconcentrações de fármaco exibidas na Figura 4, estãosignificativamente diferentes uma das outras. Esses resultadosdemonstraram que a quantidade total de BDP liberadodependendo do número de disparos, isto é, a quantidade deformulação aplicada à membrana. Entretanto, o fluxo de vinte etrinta aspersões foi muito similar durante os primeiros pontos detempo no perfil de liberação, o que indica que para essas taxa deliberação, não é dependente da quantidade de formulaçãoaplicada. A aplicação de uma maior quantidade de aspersõessimplesmente prolonga o tempo em que à difusão em estadoestacionário ocorre fazendo-se a medição da taxa de difusão emum equilíbrio cômodo.

EXEMPLO 6:

Comparação da difusão de BDP a partir de uma solução de 10%de EtOH e HFA ao creme BDP comercializado equivalente:

A composição de formulação de 10% de EtOH,BDP, HFA e PVP é mostrada na tabela 4:

TABELA 4:

Composição da formulação de 10% de EtOH. BDP. HFA e PVP:<table>table see original document page 44</column></row><table>

A Figura 5 é uma comparação de liberação deBDP a partir de uma aspersão e um creme comercializado quecontem uma membrana sintética (quer dizer, um desvio padrão demais ou menos, n=5).

Cinco disparos de aspersão foram requeridospara que se alcançasse uma concentração similar na célula deFranz para um ml creme BDP. A quantidade média de BDP nacélula doadora foi de 2 IC^g para a aspersão e 222μg para ocreme. Em cada momento adotado, a quantidade de fármacoliberado ao longo da membrana pela aspersão foisignificativamente maior, se compara ao creme (p<0,05,ANOVA). Adicionalmente, o fluxo de creme BDP foi del,7µg/cm2/h e o fluxo de aspersão do BDP de 33^g/cm2/h.Como a aspersão liberou o BDP ao longo da membrana em umataxa de mais 20 vezes mais rápida que o creme, o que implica nofato de que a aspersão seria muito mais eficiente na distribuiçãode BDP sobre a pele, se comparado à preparação comercial.

EXEMPLO 7:

Os efeitos da concentração de EtOH na solução de BDP, HFA,EtOH e PVP.As tabelas 5 e 6 detalham as comparações queforam usadas para comparar os efeitos da liberação de EtOH naliberação de BDP onde em "formulação" estão as porcentagensreais dos excipientes no vasilhame, e a "descrição" é utilizadapara se encontra o nível de saturação ilustrado nas Figuras 1 e 2,respectivamente:

TABELA 5:

Composição da formulação de 10% de EtOH. BDP. HFA e PVP:

<table>table see original document page 45</column></row><table>

A Figura 6 é uma comparação da liberação deBDP ao longo de uma membrana sintética de dois MDAs comquantidades variadas de etanol (quer dizer, um desvio padrão demais ou menos, n=5). A quantidade média da formulação de 20%de EtOH aplicada às células de Franz foi de 4735^g. Aquantidade média da formulação de 10% de EtOH aplicada foi de4045,Ομ§. Entretanto, como mostra a Figura 6, não houve umadiferença significativa (p>0,05, ANO VA) na concentração deBDP liberada da formulação que contem 10% de EtOH secomparada a de 20% de EtOH. Isso indica que a solubilidadesaturada do fármaco no meio não obteve um efeito óbvio no fluxodesse tipo de formulação.

EXEMPLO 8:

Liberação de BMV a partir de uma solução de HFA, EtOH e PVPem comparação a dois produtos comercializados.

A aspersão de BMV de 10% de EtOH (tabela 7)foi comparada a dois produtos comercializados que contêm BMV:um creme e um musse. Um número diferente de disparos damesma aspersão foi necessário para que se comparasse as duasformulações comercializadas. A formulação usada para ambas ascomparações estão exibidas na tabela 7, onde em "formulação"estão as porcentagens reais dos excipientes no vasilhame, e a"descrição" é utilizada para se encontra o nível de saturaçãoilustrado na Figura 3.

TABELA 7:

Composição da formulação de 10% de EtOh, BMP. HFA e PVP:

<table>table see original document page 46</column></row><table>Vinte disparos de aspersão foram requeridos porcomparação com o creme comercializado BMV; Foi necessáriocomparar cinco disparos ao musse BMV comercializados.

A Figura 7 mostra uma comparação de umaliberação de BMV por uma aspersão de 10% EtOH para BMV ecremes BMV comercializados, usando uma membrana sintética(quer dizer, mais ou menos, um desvio padrão, n=5).

A quantidade média de BMV na aspersãoaplicado na célula de Franz foi de 965μg e a quantidade média deBMV no creme foi 938μg. Em todos os pontos no tempomostrados na Figura 7, a aspersão HFA liberou uma concentraçãosignificativamente grande (p < 0,05, ANO VA) de BMV ao longoda membrana sintética comparada ao creme comercial. O fluxo da aspersãode BMV foi de 158,4 Mgten2Zh enquanto o fluxo do creme BMVcomercializado foi de 8,4Mg/cm /h. Diante disso, a formulação HFAfoi, novamente, mais de 15vezes eficiente na liberação de BMVna membrana sintética comparada ao creme comercial.

A Figura 8 é uma comparação da aspersão de10% EtOH para BMV e dos produtos comercializados do musseBMV (quer dizer, mais ou menos um desvio padrão, n=5).Cinco disparos de aspersão BMV, aplicados àcélula de Franz, resultaram em 250ug. O primeiro segundo dedepressão da dosagem do musse libera em média 240ug de BMVproduzidos pela válvula. Em todos os pontos no tempo mostradosna Figura 9, a aspersão de HFA liberou uma concentraçãosignificativamente grande (p < 0,05, ANO VA) de BMV ao longoda membrana sintética comparada ao creme comercial.

O fluxo da aspersão de BMV foi de44ug/cm2/h e o fluxo de musse BMV comercializado foi de14ug/cm2/h. Diante disso, a aspersão de BMV ao longo damembrana foi, novamente, mais de 15 vezes eficiente na liberaçãode BMV na membrana sintética comparada ao creme comercial.

EXEMPLO 9

Os efeitos da adição de um plastifícante PVA nas soluções deBDP. HFA, EtOH. PVP:

A liberação do BDP a partir de uma soluçãoPEG saturada do fármaco (tabela 8) foi comparada a um 10%EtOH, HFA, MDA contendo PVP, PVA 40% e BDP saturado,hidrolisado (tabela 9).

TABELA 8:

Composição de formulação do fármaco saturado:

<table>table see original document page 48</column></row><table>TABELA 9:

Composição de formulação IO0ZoEtOH. BDR HFA. PVP e PVA 40%:

<table>table see original document page 49</column></row><table>

A Figura 9 é uma comparação de uma aspersãode PVA, PVP, MDA, 10%EtC>H a uma solução PEG saturada dofármaco (quer dizer, mais ou menos o desvio padrão, n=5).

Em ambos os casos uma dose "infinita" foiaplicada à membrana retida numa célula de difusão e a taxa dedifusão da solução PEG saturada foi de 89,1 ug/cm /h (adotando-se os primeiros cinco pontos) comparada a(adotando-se os quatro primeiros pontos de dados).

EXEMPLO 10:

O fluxo da aspersão volátil de fármaco saturado vs um sistemasaturado e sub-saturado não volátil:

As composições das formulações utilizadasneste experimento são detalhadas nas tabelas 10 e 11 onde a"formulação" é a porcentagem atual dos excipientes no vasilhame,e a "descrição" é utilizada para encontra o nível de saturaçãoilustrado nas Figuras 2 e 3.TABELA 10:

Novas Composições de formulação de aspersão supersaturadas esubsaturadas do fármaco:

<table>table see original document page 150</column></row><table>

TABELA 11:

Composição de formulação da solução saturada do fármaco:

<table>table see original document page 50</column></row><table>

A Figura 10 é uma comparação de um BDP sub-saturado, saturado e supersaturado tópico da formulação (querdizer, mais ou menos o desvio padrão, n=5).

Depois de 15 minutos, cada uma das trêsformulações permite a difusão de, aproximadamente, a mesmaquantidade de fármaco através da membrana. Entretanto, depoisde 60 minutos, o sistema volátil saturado tem permitido mais queo dobro de quantidade de BDP ao longo da membrana, quandocomparado às outras duas formulações.

O fluxo de BDP do sistema sub-saturado foicalculado para ser 63,62μg/cm2/h, o sistema saturado não volátilde 89,10μg/cm2/h e o sistema volátil saturado 206μg/cm2/h.

Diante disso, a taxa de difusão do fármaco da formulação volátilsaturada foi bem superior, tanto as formulações tópicas nãovoláteis saturadas, quanto à subsaturadas. Isto indica aimportância de se formular o MDA como um sistema saturadoantes da administração da dose.

EXEMPLO 11:

Os efeitos da adição de um plastifícante PEG 400 à solução deBDP, HFA, EtOH e PVP

As composições das formulações utilizadasnesse experimento são detalhadas nas tabelas 12 e 13, onde (seapropriado) a formulação é a porcentagem atual dos excipientesno vasilhame, e a "descrição" é utilizada para encontra o nível desaturação ilustrado na Figura 1.

TABELA 12:

Composições de formulação voláteis saturadas do fármaco:

<table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table>

TABELA 13:

Composições de formulação voláteis e não voláteis saturadas dofármaco:

<table>table see original document page 52</column></row><table>

A Figura 13 é uma comparação de aspersõesMDA tópicos para BDP saturados que contêm várias proporçõesde PVA e PVP com um sistema PEG saturado não volátil e umsistema de 10% EtOH sem PEG (quer dizer, de mais ou menos umdesvio padrão de, n=5).

Depois de 15 minutos, cada uma das trêsformulações permite a difusão de, aproximadamente, a mesmaquantidade de fármaco através da membrana. Entretanto, depoisde 60 minutos, o sistema volátil saturado tem permitido mais queo dobro de quantidade de BDP ao longo da membrana, quandocomparado ao sistema PEG saturado do fármaco. Adicionando-seuma quantidade crescente de PEG ao etanol, sistemas PVP, BDP,HFA reduzem a taxa na qual o BDP é difundido através damembrana, porém, aumenta também o "tempo de depleção" nosistema, isto é, o fluxo de fármaco permanece constante (sem aestabilização do gráfico) por um longo período de tempo.

O fluxo de BDP do sistema saturado não volátilfoi de 89,ug/cm2/h, da formulação de PEG 5% de155,17μg/cm /h e do sistema saturado volátil de 230,44μg/cm /h.

Diante disso, a taxa de difusão do fármaco das formulaçõessaturadas voláteis poderia ser manipulada utilizando-se umplastificante. O "tempo de depleção" foi inferior a quatro horaspara o sistema saturado não volátil, quatro horas para o sistemaPEG 10%, três horas para o sistema PEG 5% e somente duashoras para o MDA sem plastificante (Figura 11).

EXEMPLOS 12 A 20

Métodos e materiais

Os seguintes foram utilizados nos exemplos 12 a 20.

Materiais:

<table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table>Ácido hidroclorídroco Sigma, Reino UnidoTubo para diálise de acetato celulósico regenerado (MWCO- 12-14000 Daltons) Medicell International, Reino UnidoHidrofluoroalcano (HFA) Solkane® 134a Solvay, Reino UnidoBrij 98 Sigma, Reino Unido

Métodos:

Definição de um sistema supersaturado

A fim de que se mantenha o polímero e aproporção constante, isolando-se assim os efeitos da saturação dofármaco, a proporção de copovidona (o agente antinucleante) e ade BMV foram fixadas em uma proporção de 2/1 enquanto que aporcentagem de HFA é variada. Uma série de três formulações(tabela 14) que segue a linha de amarração exibida foimanufaturada, estimadas para precipitação e preparadas para oestudo de liberação se encontradas como monofásicas.

A Figura 12 em anexo é um gráfico de uma faseternária da formulação de BMV em várias composições deexcipientes. A fase delimitadora é mostrada entre os pontos"solúvel" e "precipitado". Uma linha de amarração (e iniciando naparte inferior à esquerda) ilustra onde as formulações teriam umaconsistência de copovidona: concentração de BMV, porém, emdiferentes estados de saturação.TABELA 14:

Composições de formulações BMV no estudo de liberação.

Representa os pesos dos componentes pesados na formulaçãoenquanto representa teoricamente a proporção teórica para e pararepresentar graficamente uma fase ternária.

<table>table see original document page 56</column></row><table>

Uma solução saturada de BMV em etanol foitambém preparada pela adição de excesso de BMV em 100% deetanol. Algum excesso de fármaco foi filtrado através de um filtrode injeção e o excesso resultante filtrado, utilizado como umasolução de BMV saturada em etanol.

O experimento de liberação foi executado emcélulas de Franz em disposição vertical, em um compartimentoreceptor médio com volume de, aproximadamente, 11 ml. O tubode diálise de acetato de celulose regenerado, enxaguado com H2Opor até uma hora, a uma temperatura de 70°C e então limpas paraque seja removida qualquer impureza, foi usado para modelar umamembrana sintética. A membrana foi então cortada com tesourapara se ajustar as células de Franz, e colocadas entre ocompartimento doador e receptor da célula com uma barramagnética de agitação PTFE na seção receptora. As células foramunidas utilizando-se Parafilm ao longo de duas seções para seassegurar de que não ocorra vazamento. A célula foi entãoinvertida, preenchida imediatamente com 20% de etanol, 2% deBrij 98 em solução salina tamponada com fosfato, e colocada emum banho com água pré-aquecida em uma placa de agitaçãosubmersa. O sistema foi deixado para se equilibrar poraproximadamente 30 minutos. Para se assegurar de que nãohaveria contaminação de células, um ponto no tempo t=0 foiadotado anteriormente a qualquer aplicação de formulações. Asamostras de 0,5 ml foram removidas do braço de amostragem dacélula, analisadas diretamente via HPLC, e recolocadas com 0,5ml de fluido receptor previamente mantido na mesma temperatura.

As formulações em aerossol dosadas forampreparadas em um vasilhame de vidro revestido PET e amolgadascom uma válvula dosada (contendo um tubo imerso). Dezativações de cada vasilhame foram ativadas para desperdício a fimde priorizar o bocal para que a aplicação fosse perfeita. Ovasilhame foi então pesado. Cinco atuações foram aplicadas aocompartimento doador de cada célula e o vasilhame foi pesadonovamente para determinar a quantidade da formulação ativada. Asolução de etanol saturada foi constituída e Iml colocado nocompartimento doador das células de Franz. Todas as células deFranz foram deixadas sem absorção no estudo.

Estudo sobre a estabilidade do fármaco

O etanol foi acidificado pelo gotejamento deácido hidroclórico (HC1, 1 M) até um pH de aproximadamente 3,5ser alcançado. As formulações foram preparadas pela pesagemseqüencial de BMV, seguida por excipientes e etanol em cadavasilhame. Os vasilhames foram agitados por 16 horas antes daadição de HFA (tabela 15). As formulações forma armazenadas a25°C e as amostras removidas no instante onde t=0 e t=4 semanasusando um dispositivo interno. A concentração de fármaco emcada uma das preparações foi avaliada pela extração do etanolanteriormente de ser analisada pelo HLPC. A concentração dofármaco foi comparada à concentração teórica cedida por umaformulação homogênea para calcular a porcentagem relativa defármaco nas formulações.

TABELA 15:

Composições de formulações para que analise a estabilidade daformulação em aerossol dosada. BMV íbeta-metasona valerato),IPA (álcool isopropil) e HFA.

<table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table>

Construção do diagrama da fase de BMV

As formulações foram preparadas pela pesagemseqüencial do fármaco seguida pelos excipientes restantes em umvasilhame de vidro PET com IOml. Uma barra magnética deagitação foi adicionada e as formulações foram amolgados comuma válvula de ΙΟΟμΙ. As formulações foram deixadas emagitação por aproximadamente 16 horas em temperatura ambiente,antes da adição de HFA, e então agitadas por mais 8 horas antesda avaliação de solubilidade visual.

O efeito do polímero na taxa de liberação de beta-metasona di-proprionato

As formulações foram preparadas pela pesagemseqüencial de beta-metasona di-proprionato (BMDP), excipientese etanol em u vasilhame de vidro revestido de IOml. Um seguidormagnético revestido por PTFE foi adicionado a cadavasilhame e selado com uma válvula de crimpagem notopo. O BDMP e o excipiente foram deixados parahidratação no etanol enquanto estava sendovigorosamente agitado em um agitador de mesa, em umatemperatura ambiente, por aproximadamente 12h.Em seguida, a quantidade requerida de HFA foiadicionada às formulações deixadas em agitação por mais umahora (tabela 16).

TABELA 16:

Composições de formulações preparadas a fim de analisar-se oefeito do polímero na taxa de liberação do beta-metasona di-proprionato de uma solução supersaturada.

<table>table see original document page 60</column></row><table>

O produto comercial selecionado como umcomparador (controle) para os estudos de liberação foi o cremeDiprosone ® (0,064% p/p, equivalente a 0,05% p/p de beta-metasona).

O fluido receptor foi preparado através dadissolução de uma quantidade de Brij 98 conhecida em um PBS,seguida da adição de etanol. A composição final do fluidoreceptor foi de 2% de Brij 98, 78% de PBS e de 20% etanol. Umamembrana sintética (uma membrana de acetato de celuloseregenerado com um peso molecular no valor de corte de 12 a14.000Da) foi montada entre o compartimento doador e ocompartimento receptor da célula de Franz. As células de Franzindividualmente calibradas foram utilizadas, onde cada célula temuma área de superfície média e um volume de aproximadamente,2cm2 e 11 ml, respectivamente. Antes da utilização, a membranafoi aquecida em água deionizada à 60°C por uma hora e limpacom água deionizada antes da montagem na célula de Franz. Ascélulas de Franz foram preenchidas com fluido receptor e agitadascontinuamente utilizando o seguidor magnético revestido comPTFE, controlado por uma placa magnética de agitaçãosubmersível e mantido à 32°C. A quantidade de formulaçãorequerida (aerossol dosado ou controle) foi aplicada aocompartimento de doação, como fora descrito. Segundo asaplicações de formulações, o fluido receptor (500μ1) foi removidobraço de amostragem em cada ponto em tempo de amostra eanalisado pelo HLPC. Depois de cada amostra se removida, umvolume igual de fluido receptor pré-aquecido foi recolocado. Ospontos em tempo foram de 0,25; 0,5; 0,75; 1; 1,25; 1,5; 1,75; 2; 3;4 e 5 horas. Foram executadas quatro ou cinco repetições de cadauma das formulações.

Para cada câmara doadora da célula de Franz,um total de cinqüenta ativações de formulação de aerossol dosadaforam adicionadas. O peso do creme Diprosone® adicionado, talque a quantidade de BMDP adicionada foi idêntica à quantidadedele em 50 ativações das formulações em aspersão.

Caracterização da PelículaAs formulações foram preparadas por adição àquantidade requerida do etanol (20% w/w), ativo (BDP 1,76%) eagentes antinucleantes/plastificadores em um vasilhame de vidrorevestido com PET. Um agitador magnético foi inserido novasilhame e no vasilhame/válvula ondulada (o). O conteúdo dovasilhame foi deixado para mistura durante a noite emtemperatura ambiente para assegurar uma hidratação completa dosagentes. A partir disso, o HFA 134a foi adicionado (76,48) novasilhame ondulado, deixando-o então em mistura por 8 horas.

Uma peça de papel de filtro foi presa nadisposição vertical. Uma régua foi posicionadaperpendicularmente ao lado plano do papel de filtro e o papel defiltro, dessa forma, considerado com 0 mm. A formulação foiposicionada em uma distância configurada a partir do papel defiltro com o ativador de frente ao papel. Uma das mãos foi usadapara segurar o vasilhame de formulação firmemente na bancada,enquanto a outra mão executava a dosagem. Após a aspersão deum número de ativações pré-determinadas, o filtro de papel foirapidamente removido, posicionado na bancada e o pontomolhado da película foi esboçado com uma caneta à tinta antesque a evaporação ocorresse. Essa ação foi classificada em umaetiqueta e então deixada para secar. A imagem foi foto-copiadapara se medir os diâmetros e as imagens originais no papel defiltro foram salvas separadamente. Um ativador fresco foiutilizado para cada teste e pesado antes e depois da ativação. Adiscrepância nos pesos foi usada para computar na formulaçãoque foi unida ao ativador depois de ser ativada no vasilhame.

Três índices foram usados para avaliar oformato do filme. O menor diâmetro (Dmin) e o maiordiâmetro (Dmáx) foram medidos manualmente emaumentos por mm. Uma média dessas duas medidas(Dmédia) foi usada para calcular a área assumindo um círculoperfeito (Equação 1).

<formula>formula see original document page 63</formula>

Equação 1

Permeação da Pele Humana

As formulações foram preparadas por adição daquantidade requerida de etanol, agentes antinucleantes/plastificadores nos vasilhames de vidro revestidos de PETtransparente (Tabela 17). Um misturador magnético foi inseridono vasilhame e no vasilhame/válvula ondulada (o). Oconteúdo do vasilhame foi deixado para mistura durante anoite em temperatura ambiente para assegurar umahidratação completa dos agentes. A partir disso, quando foraplicável, o HFA 134a foi adicionado no vasilhame ondulado,deixando o conteúdo então, a ser misturado durante 8 horas.

TABELA 17

A composição das formulações preparada para ser aplicada nosestudos de permeação da pele:<table>table see original document page 64</column></row><table>

O Estrato córneo foi isolado de uma amostra depele humana congelada usando um protocolo padrão. A pelepreparada foi posta em um suporte do filtro e instalada na seçãode recebimento de uma célula de Franz. O compartimento dedoação foi então, fixado no topo do compartimento derecebimento e preso, usando Parafilm. Uma pulga magnética e umfluído de recebimento termoestaticamente regulado (90:10Tampão de Acetato pH=4,5:EtOH) foram adicionados a cadacélula de Franz. Essas células foram postas em banho, a 37°C,permitindo-se o equilíbrio e após algumas horas, uma amostra embranco foi tirada de cada célula. A integridade de cada célula foideterminada via inversão e uma quantidade apropriada deformulações foi aplicada na câmara de doação da célula Franz.Em pontos adequados, uma amostra de 200μ foi removidacom uma seringa de ImL. As amostras foram mantidas emtemperatura ambiente até a análise HPLC. O BMV mostrouser estável no sistema durante 72 horas nas temperaturas de 4°C e37°C.

EXEMPLO 12:Definição de um sistema supersaturado

A liberação do BMV sobre um período de 24horas através da membrana de celulose porosa regeneradademonstrou que a concentração do fármaco nas formulações teveum efeito considerável em ambas as quantidades totais do BMVliberado e a taxa na qual ele foi liberado (Figura 13). A Figura 13mostra a quantidade de meio cumulativo do BMV liberado porárea de unidade ^g/cm2) sobre t=0,25 - 24 horas de todas asformulações investigadas, meio +-SE (n=3-5). A quantidade do10 meio cumulativo do BMV liberado após 24 horas a partir de umBMV de 0,013%, uma formulação do BMV de 0,500% e 1,00%foi incluída para ser 35,11 +-8,94 μg/cm2 , 165,67 +- 57,06μg/cm e 127,47 μg/cm , respectivamente. A liberação da taxa deestabilidade do estado correspondente foi descoberta paraaumentar de 18,49 =- 2,68, a 42,20 +- 14,52, a 60,10 +- 6,15 μgcm2 para as formulações BMV 0,013%, 0,500% e 1,00%,respectivamente (Tabela 18).

De acordo com a Lei Fick de difusão, a taxa naqual o composto passa de um veículo para outro através de umamembrana simples não é diretamente relacionada à suaconcentração mas sim, a atividade termodinâmica do composto noveículo do qual ele é difundido. A atividade termodinâmica de umcomposto na solução é proporcional ao seu grau de saturação. Aatividade termodinâmica máxima de um composto em um dadosolvente é de 1 e é alcançada por meio da saturação do solventecom o composto, por exemplo, ao dissolver a quantidade máximano solvente. Nesse exemplo, a taxa na qual o BMV difunde-seatravés da membrana, quando saturado no etanol, foi de 23,87 +-10,81 μ cm2 e isso representa a taxa de difusão do BMV,quando saturado, por exemplo, na atividadetermodinâmica de 1. Surpreendentemente, quando o BMVfoi aplicado na membrana, por meio do uso daformulação da aspersão nova em uma concentração saturada(1,00% BMV) a taxa de liberação (as graduações iniciaismostradas na Figura 13a) foi 2,5 vezes maior que a solução deetanol saturada. Quando aplicada usando BMV 0,500% e BMV0,013%, a taxa de liberação inicial não foi significantementediferente (p<0,05, ANO VA) se comparada com o sistema deetanol. Esses resultados ilustram que o BMV é presente como umsistema supersaturado 2,5 vezes maior na membrana, apósa aplicação a partir da formulação inicialmente formada.Quando o BMV foi formulado de 10% a 50% de suaconcentração totalmente saturada, ele gerava uma soluçãosaturada e mediante aplicação na membrana liberava o fármaco auma taxa equivalente àquela solução de etanol saturada.

O aumento dramático no fluxo das novasformulações parece ser como um resultado de interação entre osolvente de evaporação instantânea HFA e o co-solvente que gerauma formulação altamente supersaturada na superfície damembrana. Esse efeito ocorre quando o fármaco é incluído em >50% da sua concentração saturada total na mistura doHFA/etanol. A capacidade que esta nova formulação abordadatem para permanecer armazenada como sistemas saturados antesda aplicação e para gerar um estado altamente saturado medianteaplicação é amplamente vantajosa para entregar o fármaco naforma tópica.

TABELA 18

Sumário da de fluxo de estado estável das formulaçõescontém concentrações equivalentes de etanol e co-povidona, menos concentrações de HFA e BMV 0,013%,0.0500%, 1,00%. O controle foi um BMV saturado emsolução de etanol.

<table>table see original document page 67</column></row><table>

EXEMPLO 13:

Estabilidade do fármaco em uma dose de aerossol supersaturadamedida (em metros)

Sob armazenagem em uma mistura deetanol/HFA por quatro semanas, uma proporção significante doBMV originalmente incluído, parece ter sido perdido,aparentemente devido à degradação química (Tabela 19). Noentanto, quando o etanol acidificado foi usado como o co-solventena formulação, não houve uma diferença significante (p<0,05,ANOVA) no BMV recuperado das formulações após quatrosemanas, em comparação com aquela da iniciação do estudo. Ainclusão do fármaco em uma mistura de álcoolHFA/isopropil direcionou-se para uma pequena, mas nãosignificante redução (p>0,05, ANOVA) na concentraçãorelativa do BMV.

TABELA 19:

Sumário da das concentrações BMV na formulação doaspersão nova após quatro semanas de armazenagem emtemperatura ambiente, usando etanol (BMV Cont), álcoolisopropil (BMVIPA) e etanol acidificado (BMVeth3,5)

<table>table see original document page 68</column></row><table>

EXEMPLO 14:A produção de aerossol dosado com ácido salicílicoA Figura 14 é um diagrama de fase ternária de2% de ácido salicílico em várias composições excipientes. Oácido salicílico foi solubilizado em uma mistura de etanol,hidrofluoroalcano com co-povidina S-630. O diagrama de faseternária indica que um sistema saturado esteve disponível para serformado com 2% de ácido salicílico e 83% de HFA por simplesvariação de nível do etanol na formulação (Figura 14).

EXEMPLO 15:

O efeito do polímero na taxa de liberação do dipropionato debeclometazona

A Figura 15 mostra uma quantidade cumulativade meio BMDP liberada por área de unidade ^g/cm2) sobret=0,25 - 5h desde as três formulações da aspersão nova contendopirrolidona de polivinil (Spray X, PVP K90), co-povodina (Spray Y) e de Eudrgit e PVP (Spray Z)comparado com uma diprosona comparadora comercial,meio +-SE (n=3-5). Sem levar em consideração, se apirrolidona de polivinil (Spray X, PVP K90) ou co-povidona (Spray Y) foi usada nas formulações de aspersõessaturadas, elas geram uma taxa de liberação muita similar doBMDP, liberada após um período de 5h (Figura 15). Contudo, aquantidade cumulativa do BMDP liberado após 5 horas por SprayZ(Eudragit e PVP) foi significantemente menor (p<0,05,ANO VA) em 0,949 ±0,176 μg/cm2.Todas as formulações de spray novo exibiramuma liberação (p<0,05, ANOVA) significantemente maior doBDP comparadas ao creme comercial (Diprosone) onde aquantidade cumulativa do BDP liberada após 5 horas foi incluídopara ser 0,062 ±0,011 μ^αη2.

EXEMPLO 16:

Produção aerossol dosado para peróxido de benzoíla saturadoA Figura 16 é um diagrama de fase ternária deperóxido de benzoíla em várias composições excipientes. Operóxido de benzoíla (BPO) foi solubilizado em um etanol,mistura de hidrofluoroalcano com PVP K90. O diagrama ternárioindica que um sistema saturado pode ser formado com 1% deBPO e 98% de HFA usando 10% de etanol na formulação (Figura 16).

EXEMPLO 17:

Efeito de distância de aspersão na formação da película

Com o objetivo de avaliar quais os efeitos que adistância entre a formulação e o local preferido para dispor apelícula que tinha essas características, um único disparoda formulação da aspersão foi ativado em diferentesdistâncias configuradas a partir da sua superfície alvo (Figura 17).

A Figura 17 mostra o efeito na área dapelícula pela variação da distância da formulação a partirdo papel de filtro. Os dados derivados de uma únicaativação de 20% da formulação EtOH 1:1 PVP K90: BDP, quer dizer,um desvio padrão de ± (n=4).

Uma diminuição geral na área da películacomo a distância entre a formulação e o papel de filtrodiminuído foi observado. A redução em variedade do filmecomo a distância da aspersão sugere que a distância maisadequada fosse aproximadamente > 6 cm.

EXEMPLO 18:

Efeito do número de aspersões sobre a formação da película

A área do filme gerada pela formulação danova aspersão aumentada como o número de ativações foiaumentado (Figura 18). A variabilidade da dosagem tambémdiminuiu de acordo com o número de ativações que tambémdiminuiu.

A Figura 18 mostra o efeito na área do filmecom o aumento no número de ativações da formulação. Adistância da formulação a partir do papel de filtro foi mantidaconstante em 4 cm e a formulação de 20% EtOH 1:1 PVP K90:BDP foi usada, meio ± SD (n=4).

A redução na variabilidade do filme como onúmero de ativação foi aumentado, sugerindo que o númeroadequado de ativações fosse 2 ou maior.

EXEMPLO 19:

Permeação do fármaco através da pele humanaA quantidade de BDP que se permeou atravésdo Estrato córneo humana foi significativamente maior (p<0,05,ANO VA) usando a formulação da aspersão inusitada após 5 horasem comparação com o gel (Figura 19). Embora aformulação do gel tenha continuado a liberar após 5horas, a formulação nova não foi liberada e a concentraçãodo fármaco no fluído de recebimento continuou constante.

A Figura 19 mostra a quantidade do meioacumulativo do BMV que permeou-se através da área deunidade Estrato córneo per ^g/cm2) durante t=o,25 -7horas a partir da formulação de uma nova aspersão(MDA) comparada a um gel (gel BMV) compreendendoexcipientes similares, exceto pela inclusão de umpropelante de hidrofluoroalcano, meio ± SE (n=6-8).

As diferenças entre a difusão do BMV apartir do gel e as formulações da aspersão ilustram que ainclusão do HFA na formulação da nova aspersão éfundamental para permitir que a permeação aumentada doagente ativo entre em contato com a pele.<table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table>Tabela 23

<table>table see original document page 76</column></row><table>

Claims

1. Formulação farmacêutica capaz de formaruma película quando ministrada na forma tópica, sendo que a ditaformulação é caracterizada pelo fato de compreender umapreparação de um farmacêutico, um solvente para ela, um agenteformador de película e um propelente, sendo que a formulação émonofásica e farmacêutica e está presente nela a uma quantidadesubstancialmente saturante, mediante condições de uso.

2. Formulação, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o farmacêutico estápresente a uma saturação de, ao menos, 80%.

3. Formulação, de acordo com areivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o farmacêutico estápresente a uma saturação de, ao menos, 90%.

4. Formulação, de acordo com areivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o farmacêutico estápresente a uma saturação de, ao menos, 95%.

5. Formulação, de acordo com areivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o farmacêutico estápresente, ou quase, a uma saturação de, ao menos, 100%.

6. Formulação, de acordo com qualquerreivindicação anterior, caracterizada pelo fato de compreender umagente antinucleante.

7. Formulação, de acordo com areivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o agenteantinucleante é selecionado a partir do grupo que consiste em:PVA, metil-celulose, etil-celulose, hidróxi-propil-metil-celulose,hidróxi-propil-celulose, glicol-ésteres, ácido poliacrílico e seusderivados.

8. Formulação, de acordo com qualquerreivindicação anterior, caracterizada pelo fato de que ofarmacêutico é selecionado do grupo que consiste em:antiprurídicos locais; anestésicos locais; antiestamínicos;corticosteróides; preparações tópicas para psoríase; preparaçõestópicas para acne; antibactericidas tópicos contra acne; fármacosdermatológicos; retinóides tópicos e preparações relacionadaspara acne; demais preparações tópicas para acne; antibactericidastópicos; anti-fungicos tópicos; preparações antivirais; preparaçõespara pequenos cortes e abrasões; preparações circulatóriastópicas; anti-transpirantes heparinóides; antiinflamatórios não-esteróides; tratamentos queratinosos actínicos; capsaicina e acombinação desses.

9. Formulação, de acordo com qualquerreivindicação anterior, caracterizada pelo fato de ser paraaplicação sobre a superfície do corpo selecionada a partir de: pele,unhas, feridas, mucosa oral, vagina, reto, ânus, nariz e dentes.

10. Formulação, de acordo com qualquerreivindicação anterior, caracterizada pelo fato de que o agenteformador de película é selecionado a partir do grupo que consisteem poli(pirrolidona de vinila), poli(álcool de vinila), polímerosacrílicos, copolímeros acrílicos, polímeros de metacrilato,copolímeros de metacrilato, poli(acetato de vinila), polímeros àbase de celulose e copolímeros à base de celulose.

11. Formulação, de acordo com areivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o componenteformador de película é PVP.

12. Formulação, de acordo com areivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o componenteformador de película é PVA.

13. Formulação, de acordo com qualquerreivindicação anterior, caracterizada pelo fato de que o agenteformador de película é tal que a formulação pode formar umhidrogel sobre a pele.

14. Formulação, de acordo com qualquerreivindicação anterior, caracterizada pelo fato de que o agenteformador de película está presente em uma quantidade entre 0,1 e 40% p/p, inclusive.

15. Formulação, de acordo com areivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o agenteformador de película está presente em uma quantidade entre 0,1 e 10% p/p, inclusive.

16. Formulação, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente formadorde película está presente em uma quantidade entre 0,1 e 4% p/p,inclusive.

17. Formulação, de acordo com qualquerreivindicação anterior, caracterizada pelo fato de que compreendeum plastificante.

18. Formulação, de acordo com areivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o plastificante éselecionado do grupo que consiste em: água, glicerol, polietileno-glicol, ácido oléico, ácido cítrico, ésteres fosfato, ésteres de ácidograxo, derivados de glicol, hidrocarbonetos e derivados dehidrocarboneto, ácido adípico/poliésteres butanodiol, óleos desoja epoxidados, dietil-ftalato, dibutil-ftalato, ésteres de ácidocítrico, triacetina, parafinas cloradas e suas misturas.

19. Formulação, de acordo com areivindicação 17 ou 18, caracterizada pelo fato de que oplastificante está presente em uma quantidade entre 0,1 e 40%p/p, inclusive.

20. Formulação, de acordo com areivindicação 17 ou 18, caracterizada pelo fato de que oplastificante está presente em uma quantidade entre 0,1 e 10%p/p, inclusive.

21. Formulação, de acordo com a reivindicação 17 ou-18, caracterizada pelo fato de que o plastificante está presente em umaquantidade entre 0,1 e 4% p/p, inclusive.

22. Formulação, de acordo com qualquerreivindicação anterior, caracterizada pelo fato de que o propelenteconsiste em um ou mais hidro-flúor-alcanos.

23. Formulação, de acordo com qualquerreivindicação anterior, caracterizada pelo fato de que o solvente éselecionado a partir do grupo que consiste em: água,ciclometicona, álcool benzila, propileno-glicol, polietileno-glicol,propileno-carbonato, etanol, sulfóxido dimetila, glicerina, álcoolisopropila, miristato isopropila, ácido oléico e suas misturas.

24. Formulação, de acordo com qualquerreivindicação anterior, caracterizada pelo fato de que o solventeestá presente em uma quantidade de até 40%.

25. Formulação, de acordo com qualquerreivindicação anterior, caracterizada pelo fato de que o solvente éselecionado a partir do grupo que consiste em: etanol e álcoolisopropila.

26. Formulação, de acordo com areivindicação 25, caracterizada pelo fato de que o solvente éetanol em uma quantidade de no máximo 15% p/p.

27. Formulação, de acordo com areivindicação 25, caracterizada pelo fato de que a quantidade deetanol é de no máximo 10% p/p.

28. Formulação, de acordo com areivindicação 23, caracterizada pelo fato de que o solventecompreende álcool benzila em uma quantidade de até 2,5% p/p.

29. Formulação, de acordo com qualquerreivindicação anterior, caracterizada pelo fato de que tem um pH ajustado para intensificar a estabilidade do farmacêutico.29. Formulação, de acordo com qualquerreivindicação anterior, caracterizada pelo fato de que tem um pHajustado para intensificar a estabilidade do farmacêutico.

30. Formulação, de acordo com qualquerreivindicação anterior, caracterizada pelo fato de que compreendeum plastificante selecionado do grupo que consiste em:polietileno-glicol, Eudragit, poli(pirrolidona de vinila) e suascombinações.

31. Formulação, de acordo com areivindicação 30, caracterizada pelo fato de que compreende entre 1 e 5% p/p, inclusive de polietileno glicol.

32. Formulação, de acordo com qualquerreivindicação anterior, caracterizada pelo fato de que a natureza ea concentração do componente formador de película sãoselecionadas de tal modo que uma película é formadasubstancialmente na ausência do propelente e após evaporação deuma porção do solvente.

33. Dispensador em aerossol, caracterizadopelo fato de que compreende um reservatório de uma formulaçãode acordo com qualquer reivindicação precedente.

34. Uso de uma formulação conformereivindicada em quaisquer das reivindicações 1 a 32,caracterizado pelo fato de ser na preparação de um fármacoadequado para tratar uma condição pela aplicação de umaquantidade eficaz do dito fármaco em uma superfície tópica dodito paciente que dele necessite.