BRPI0616101A2 - derivados de amino-alquil-amida como ligantes de receptores ccr3 - Google Patents

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dichlorobenzyl
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Lajos T Nagy
Peter Aranyi
Sandor Batori
Marton Varga
Gyoergy Ferenczy
Endre Mikus
Katalin Urban-Szabo
Judit Vargane Szeredi
Tibor Szabo
Erzsebet Walcz
Agnes Pappne Behr
Zoltan Kapui
Veronika Bartane Bodor
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Sanofi Aventis
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Abstract

DERIVADOS DE AMINO-ALQUIL-AMIDA COMO LIGANTES DE RECEPTORES CCR3. A presente invenção refere-se aos ligantes de receptores CCR3 da fórmula geral (l), dentro deles favoravelmente aos antagonistas, e aos seus sais, solvatos e isómeros, às composições farmacêuticas que os contêm, ao uso dos compostos da fórmula geral (l) e de seus sais, solvatos e isómeros, à preparação dos compostos da fórmula geral (l) e de seus sais, solvatos e isómeros, e aos novos intermediários da fórmula geral (III).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE AMINO-ALQUIL-AMIDA COMO LIGANTES DE RECEPTORES CCR3".
A presente invenção refere-se aos Iigantes de receptores CCR3de fórmula geral (I), dentro deles favoravelmente os antagonistas, e aos sais,solvatos e isômeros deles, às composições farmacêuticas que os contêm, aouso dos compostos da fórmula geral (I) e de seus sais, solvatos e isômeros,à preparação dos compostos da fórmula geral (I) e de seus sais, solvatos eisômeros, e aos novos intermediários da fórmula geral (III).
As quimiocinas são polipeptídeos pequenos de baixo pesomolecular (8-12 kDa), secretados, que desempenham uma funçãoreguladora importante nos processos imunes devida ao seu efeito(quimiotático) de atrair leucócitos. Elas exercem os seus efeitos através dosreceptores de quimiocinas, que pertencem à família dos receptoresacoplados à proteína G.
Os receptores de quimiocinas CC 3 (receptores CCR3) sãoexpressos por diversas células inflamatórias, como os basófilos, osmastócitos, os linfócitos T, as células epiteliais, as células dendríticas, porémeles podem ser encontrados na maior quantidade sobre a superfície doseosinófilos.
Os ligantes dos receptores CCR3 pertencem à família dasquimiocinas C-C. Elas têm diversos Iigantes seletivos e não-seletivos. Osligantes seletivos são a eotaxina, a eotaxina-2 e a eotaxina-3 recentementedescoberta. Os Iigantes não-seletivos são a RANTES, as proteínasquimiotáticas de monócitos (MCP-2, MCP-3, MCP-4) e a proteína inibidorade macrófagos (MIP-1). O Iigante do CCR3 melhor caracterizado, conhecidode um longo tempo, é a eotaxina.
A eotaxina, através da ativação dos receptores CCR3, atraiseletivamente os eosinófilos. Antes de uma provocação de alérgeno, o nívelmedido de eotaxina no fluido de lavagem broncoalveolar de pacientesasmáticos era de 67 por cento maior. Sobre o efeito da provocação, foiverificado um aumento de 2,4 vezes das células epiteliais e endoteliais dotrato respiratório.No pulmão, a eotaxina é produzida em muitas células. Após umaresposta ao alérgeno, as fontes mais importantes de eotaxina são as célulasepiteliais, porém uma grande quantidade de eotaxina é produzida pelosfibroblastos do pulmão, as células dos músculos lisos e as célulasendoteliais do trato respiratório, os macrófagos alveolares e os linfócitos, eos eosinófilos propriamente ditos.
Originalmente, os dados mostravam que os receptores CCR3são para serem encontrados somente nas células de eosinófilos (BertrandCP, Ponath PD, Expert Opion Investig Drugs. jan. de 2000; 9(1):43-52.),porém, de acordo com os perfis de expressão, revelou-se que outras célulasde inflamação - embora em quantidade menor - também contêm receptoresCCR3 (Elsner, J. Escher SE, Forssmann U., Allergy. dez. de 2004;59(12): 1243-58). Assim, os antagonistas de CCR3 possuem um efeito muitomais amplo, a sua atividade não está limitada aos eosinófilos e,consequentemente, eles podem ser considerados alvos muito mais valiosose efetivos no tratamento de doenças asmáticas, alérgicas e inflamatórias.
Com base nas observações acima, os antagonistas de CCR3podem possuir efeitos profiláticos e terapêuticos importantes no tratamentode patologias onde, no desenvolvimento da doença, os receptores CCR3desempenham uma função. Estas doenças são caracterizadas pelo distúrbiodas funções dos leucócitos (ativação, quimiotaxia), existem diversasdoenças inflamatórias crônicas entre elas, tais como a asma, a rinite alérgica,a dermatite atópica, o eczema, a doença inflamatória do intestino, a coliteulcerativa, a conjuntivite alérgica, a artrite, a esclerose múltipla, a doença deCrohn, a infecção por HIV e as doenças em conjunção com a AIDS.
Os antagonistas de CCR3 publicados até o momento naliteratura são derivados de carbamida-, tiocarbamida (WO 01/09088, WO02/059081) e/ou compostos contendo grupo amino cíclico saturado (WO00/35451, US 6.605.623, WO 01/98270, WO 03/004487, WO 03/018556,WO 2004/028530, WO 00/53600, WO 00/35876, WO 01/64216, WO02/50064, WO 02/102775, GB 2373186, WO 03/082291, WO 2004/004731,WO 2004/058702, WO 2004/085423). A presente invenção refere-se a umnovo tipo estrutural de compostos, aos derivados de amino-alquil-amida decadeia aberta, representativos destes compostos são antagonistas dereceptor CCR3 efetivos.
A partir do aspecto de uso terapêutico, é essencial que asmoléculas não se liguem, ou se liguem somente no caso de concentraçãomuito alta, aos outros subtipos de receptores CCR.
Nosso objetivo era preparar compostos de alta atividadeantagonística, e ao mesmo tempo seletivos para o receptor CCR3, i.e, queinibissem o receptor CCR3 em uma concentração muito menor, comparadosaos outros receptores CCR. Um objetivo adicional era que os novoscompostos tivessem estabilidade, biodisponibilidade, índice terapêutico evalores de toxicidade que assegurassem a sua capacidade de seradministrado como medicamento. Um objetivo adicional era que oscompostos, através de sua absorção entérica boa, pudessem ser aplicadosoralmente.
Nós verificamos que os compostos da fórmula geral (I),
<formula>formula see original document page 4</formula>
onde
B significa átomo de enxofre, ou grupo -SO- ou -SO2-;
Ar1 representa grupo fenila ou naftila, opcionalmente substituídocom um ou mais substituintes idênticos ou não-idênticos, selecionados apartir do grupo que consiste em grupo C1-4 alquila reto ou ramificado, átomode halogênio, grupo C1-4 alcóxi reto ou ramificado, grupo trifluormetila, grupociano, grupo nitro, grupo hidroxila, grupo C1-2 alquilenodióxi, grupo amino,grupo amino - substituído com um ou dois grupos C1-4 alquila retos ouramificados, idênticos ou não-idênticos -; um anel heterocíclico de 5 ou 6elementos contendo um ou dois ou três átomos de nitrogênio, ou doisátomos de nitrogênio e um átomo de oxigênio, ou um átomo de nitrogênio eum átomo de oxigênio ou um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre, ouos seus benzólogos, opcionalmente substituído com um ou maissubstituintes idênticos ou não-idênticos selecionados a partir do grupo queconsiste em grupo C1-4 alquila reto ou ramificado, átomo de halogênio, grupoC1-4 alcóxi reto ou ramificado, grupo trifluormetila, grupo ciano, grupo nitro,grupo hidroxila, grupo C1-2 alquilenodióxi, grupo amino, grupo amino -substituído com um ou dois grupos C-m alquiia retos ou ramificados,idênticos ou não idênticos -;
X e Y1 independentemente, significam um grupo C1-4 alquileno reto,opcionalmente substituído com um ou mais grupos C1-4 alquila retos ouramificados, idênticos ou não-idênticos;
Z significa um grupo C1-4 alquileno reto, opcionalmente substituídocom um ou mais grupos C1.4 alquila retos ou ramificados, idênticos ou não-idênticos, ou grupos fenila;
R1 e R2, independentemente, significam átomo de hidrogênio ou um grupoC1-4 alquila reto ou ramificado;
Ar2 significa grupo fenila, benzila, tienila ou furila, opcionalmentesubstituído com um ou mais substituintes idênticos ou não-idênticosselecionados a partir do grupo que consiste em grupo C1-4 alquila reto ouramificado, grupo C1-4 alcóxi reto ou ramificado, grupo hidroxila, grupo amino,grupo amino - substituído com um ou dois grupos C1-4 alquila ou aralquilaretos ou ramificados, idênticos ou não-idênticos -, grupo trifluormetila, grupociano, grupo C1-2 alquilenodióxi, ou átomo de halogênio;
um anel heterocíclico de 5 ou 6 elementos contendo um, dois, três ou quatroátomos de nitrogênio, ou dois átomos de nitrogênio e um átomo de oxigênio,ou um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio, ou um átomo denitrogênio e um átomo de enxofre, opcionalmente substituído com um oumais substituintes idênticos ou não-idênticos selecionados a partir do grupoque consiste em grupo C1-4 alquila reto ou ramificado, grupo C3-6 cicloalquila,grupo 1,4-butileno, grupo C1-4 alcóxi reto ou ramificado, átomo de halogênio,grupo nitro, grupo ciano, grupo hidroxila, grupo amino, grupo amino -substituído com um ou dois grupos C1-4 alquila ou aralquila retos ouramificados, idênticos ou não-idênticos -, grupo trifluormetila, grupo Ci-4hidroxialquila, grupo fenila - opcionalmente substituído com um ou maisgrupos C1-4 alquila retos ou ramificados, átomos de halogênio ou gruposbenzilóxi grupo benzila - opcionalmente substituído com um ou maisgrupos C1-4 alquila retos ou ramificados, grupos C1-4 alcóxi retos ouramificados ou átomos de halogênio -, grupo furila, grupo tienila, grupopiridila, grupo -CO-0-R3-alcoxicarbonila - onde R3 significa grupo C1-4 alquilareto ou ramificado grupo -NH-CH2-CO-O-R4 - onde R4 significa grupo C1.4alquila reto ou ramificado -, grupo -C6H4-NH-CO-R5 - onde R5 significa grupoC1-4 alquila reto ou ramificado -, grupo oxo;
os benzólogos destes heterociclos de 5 ou 6 elementos, onde o anel debenzeno pode opcionalmente ser adicionalmente substituído com um oumais substituintes idênticos ou não-idênticos selecionados a partir do grupoque consiste em grupo C1-4 alquila reto ou ramificado, grupo C1-4 alcóxi retoou ramificado, grupo hidroxila, grupo trifluormetila, grupo ciano, grupo nitro,grupo C1-2 alquilenodióxi, grupo amino, grupo amino - substituído com um oudois grupos C1-4 alquila ou aralquila retos ou ramificados, idênticos ou não-idênticos -, átomo de halogênio, grupo sulfonila, grupo sulfonamida;anel heterocíclico de 5 ou 6 elementos contendo um, dois ou três átomos denitrogênio, ou um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio, ou um átomode nitrogênio e um átomo de enxofre, condensado com anéisheteroaromáticos de 6 elementos contendo um ou dois átomos de nitrogênio,opcionalmente substituído com um ou mais substituintes idênticos ou não-idênticos selecionados a partir do grupo que consiste em grupo C1.4 alquilareto ou ramificado, grupo C1-4 alcóxi reto ou ramificado, átomo de halogênio,grupo nitro, grupo ciano, grupo hidroxila, grupo amino, grupo amino -substituído com um ou dois grupos C1-4 alquila retos ou ramificados,idênticos ou não-idênticos ou grupos benzila -, grupo 1-(Ci-4-alquilcarbonil)-2-feniletila;
com a condição que se B significar um grupo -SO2- e os significados de Ar1,X, Y, R1, R2 e Ar2 forem como definidos acima, Z signifique um grupo C1.4alquileno reto - opcionalmente substituído com um ou mais grupos C1-4alquila retos ou ramificados, idênticos ou não-idênticos;e seus sais, solvatos e isômeros e os sais e os solvatos destes, satisfazemos critérios acima mencionados.
Os significados detalhados dos substituintes acima são como seseguem:
por um grupo C1-4 alquila, nós pretendemos um grupo alifático decadeia reta ou ramificada, saturado, de 1-4 átomos de carbono, tal como umgrupo metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, butila secundária,butila terciária.
por um grupo C1.4 alquileno, nós pretendemos um grupo -(CH2)n-,onde o valor de η é 1, 2, 3 ou 4, tal como um grupo metileno, etileno,propileno, butileno.
por um grupo C3.6 cicloalquila, nós pretendemos um grupoalquila cíclico de 3-6 átomos de carbono, tal como um grupo ciclopropila,ciclobutila, ciclopentila, cicloexila.
por um grupo C1-4 alcóxi, nós pretendemos um grupo -O-alquila -onde o significado de alquila é como definido acima -, tal como um grupometóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, butóxi secundário, butóxiterciário.
por um grupo C1-2 alquilenodióxi, nós pretendemos um grupo -O-alquileno-O-, - onde o significado de alquileno é como definido acima -, talcomo um grupo metilenodióxi-, etilenodióxi.
por um grupo C1-4 hidroxialquila, nós pretendemos um grupoalquila substituído com um grupo hidroxila, - onde o significado de alquila écomo definido acima-, tal como um grupo hidroximetileno, hidroxietileno.
por um grupo aralquila, nós pretendemos um grupo (C1-4 alquil)-fenila, - onde o significado de alquila é como definido acima -, e o grupofenila pode ser substituído com átomo de halogênio, grupo C^4 alquila,grupo Ci-4 alcóxi.
por átomo de halogênio, nós pretendemos o átomo de cloro,flúor, iodo ou bromo.
por um anel heterocíclico de 5 ou 6 elementos, contendo um,dois ou três átomos de nitrogênio, nós pretendemos um anel heterocíclicoinsaturado, saturado ou parcialmente saturado, por exemplo, um anel depirrol, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, piridina, pirimidina,piridazina, pirazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, 1,2,3-triazina, pirrolidina,imidazolidina, [1,2,4]triazolidina, piperidina, piperazina, 2-imidazolina.
por um anel heterocíclico de 5 ou 6 elementos contendo umátomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio ou enxofre, nós pretendemosum anel heterocíclico insaturado, saturado ou parcialmente saturado, porexemplo, um anel de oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1,2-oxazina, 1,3-oxazina, 1,4-oxazina, 1,2-tiazina, 1,3-tiazina, 1,4-tiazina, oxazolidina,tiazolidina, morfolina, tiomorfolina, 2-tiazolina, 2-oxazolina.
O anel heterocíclico contendo dois átomos de nitrogênio e umátomo de oxigênio pode ser, por exemplo, um anel de oxadiazol.
Por benzólogo, nós pretendemos os derivados condensadoscom anel de benzeno, por exemplo, indol, benzoxazol, benztiazol,benzimidazol, quinolina, quinazolina, quinoxalina.
Um derivado de um anel heterocíclico de 5 ou 6 elementos -contendo um, dois ou três átomos de nitrogênio, ou um átomo de nitrogênioe um átomo de oxigênio, ou um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre-, condensado com anéis heterocíclicos de 6 elementos - contendo um oudois átomos de nitrogênio, pode ser, por exemplo, uma tiazolopiridina,triazolopiridina, tiazolopirimidina, oxazolopiridina, 9H-purina, 3 H-imidazopiridina.
Por sais dos compostos da fórmula geral (I), nós pretendemosos sais dados com ácidos e bases inorgânicos e orgânicos. Favoráveis sãoos sais formados com ácidos, p.ex., ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácidoetanossulfônico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido cítrico, e bases, p.ex.,hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, etanolamina, farmaceuticamenteaceitáveis. Os sais formados durante o processo de purificação e isolamento,favoravelmente com ácido tetrafluorbórico e perclórico, são também matériasda invenção.
Por solvatos, nós pretendemos os solvatos formados comdiversos solventes, p.ex., com água ou etanol.
Por isômeros, nós pretendemos os isômeros estruturais eópticos. Os isômeros estruturais podem ser as formas tautoméricas emequilíbrio ou desmótropos isolados, que são também matérias da invenção.Os compostos da fórmula geral (I) podem conter um ou mais átomos decarbono assimétricos, assim eles podem ser isômeros ópticos, enantiômerosou diastereoisômeros. Estes enantiômeros e diastereoisômeros e as suasmisturas, incluindo os racematos, são também matérias da invenção.
Um grupo favorável dos compostos da fórmula geral (I) éformado pelos compostos, onde
B significa átomo de enxofre, grupo -SO- ou -SO2-;
Ar1 significa grupo fenila, opcionalmente substituído com um ou maisátomos de halogênio;
X e Y, independentemente, significam um grupo C1-4 alquileno reto,opcionalmente substituído com um ou mais grupos C1-4 alquila retos ouramificados, idênticos ou não-idênticos;
Z significa um grupo C1-4 alquileno de cadeia reta, opcionalmentesubstituído com um ou mais grupos C1.4 alquila retos ou ramificados,idênticos ou não-idênticos, ou grupos fenila;
R1 e R2, independentemente, significam átomo de hidrogênio ou um grupoC1-4 alquila reto ou ramificado;
Ar2 significa grupo fenila; ou
um anel heterocíclico de 5 ou 6 elementos contendo um, dois, três ou quatroátomos de nitrogênio, ou dois átomos de nitrogênio e um átomo de oxigênio,ou um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio, ou um átomo denitrogênio e um átomo de enxofre, opcionalmente substituído com um oumais substituintes idênticos ou não-idênticos selecionados a partir do grupoque consiste em grupo C1-4 alquila reto ou ramificado, grupo C3-6 cicloalquila,grupo 1,4-butileno, grupo dano, grupo amino, grupo trifluormetila, grupo C1-4hidroxialquila, grupo fenila - opcionalmente substituído com um ou maisgrupos C1-4 alquila retos ou ramificados, átomos de halogênio ou gruposbenzilóxi -, grupo benzila - opcionalmente substituído com grupo C1-4 alcóxireto ou ramificado ou átomo de halogênio -, grupo tienila, grupo furila, grupopiridila, grupo -CO-0-R3-alcoxicarbonila - onde R3 significa grupo C1-4 alquilareto ou ramificado grupo -NH-CH2-CO-O-R4 - onde R4 significa grupo C1-4alquila reto ou ramificado -, grupo -C6H4-NH-CO-R5 - onde R5 significa grupoC1-4 alquila reto ou ramificado grupo oxo;
os benzólogos destes heterociclos de 5 ou 6 elementos, onde o anel debenzeno pode opcionalmente ser adicionalmente substituído com um oumais substituintes idênticos ou não-idênticos selecionados a partir do grupoque consiste em grupo C1.4 alquila reto ou ramificado, grupo C1-4 alcóxi retoou ramificado, grupo trifluormetila, grupo nitro, grupo Ci-2 alquilenodióxi,grupo amino, grupo amino - substituído com um ou dois grupos C1-4 alquilaretos ou ramificados, idênticos ou não-idênticos -, átomo de halogênio, gruposulfonila;
anel heterocíclico de 5 elementos contendo dois ou três átomos denitrogênio, ou um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio, ou um átomode nitrogênio e um átomo de enxofre, condensado com anéisheteroaromáticos de 6 elementos contendo um ou dois átomos de nitrogênio,opcionalmente substituído com um ou mais substituintes idênticos ou não-idênticos selecionados a partir do grupo que consiste em grupo C1-4 alquilareto ou ramificado, grupo C1-4 alcóxi reto ou ramificado, grupo amino -substituído com um ou dois grupos C1-4 alquila retos ou ramificados,idênticos ou não-idênticos, ou grupos benzila -, grupo 1-(Ci-4-alquilcarbonil)-2-feniletila;
com a condição que se B significar um grupo SO2 e os significados de Ar1, X,Y, R1, R2 e Ar2 forem como definidos acima, Z signifique um grupo C1-4alquileno reto - opcionalmente substituído com um ou mais grupos C1-4alquila retos ou ramificados, idênticos ou não-idênticos;
e seus sais, solvatos e isômeros e os sais e os solvatos destes.
Os seguintes compostos são especialmente favoráveis:A/-{3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]propil}-2-(5-dimetilaminotiazolo[5,4-b]piridin-2-ilsulfanil)acetamida;/V-{3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]propil}-2-(5-dimetilaminotiazolo[5,4-c(]pirimidin-2-ilsulfanil)acetamida;2-(6-Aminobenzoxazol-2-ilsulfanil)-/V-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]propil}acetamida;
N-{3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]propil}-2-(6-metoxibezoxazol-2-ilsulfanil)acetamida;
N-3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]propil}-2-(1,6-dimetil-1H-benzimidazol-2-ilsulfanil)acetamida;
N-{3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]propil}-2-(oxazolo[5,4-/3]piiridin-2-ilsulfanil)acetamida;
2-(6-Aminobenztiazol-2-ilsulfanil)-/V-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]propil}acetamida;
2-(Benztiazol-2-ilsulfanil)-A/-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]propil}acetamida;
N-{3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]propil}-2-(6-metilbezoxazol-2-ilsulfanil)acetamida;
N-{3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]propil}-2-(tiazolo[5,4-ò]piridin-2-ilsulfanil)acetamida;
2-(Benzoxazol-2-ilsulfanil)-/\/-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]propil}acetamida;
N-{3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]propil}-2-(5-metoxibenzotiazol-2-ilsulfanil)acetamida;
N-{3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]propil}-2-(6-etoxibenzotiazol-2-ilsulfanil)acetamida;
N-{3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]propil}-2-(5-etilaminotiazolo[5,4-c/]pirimidin-2-ilsulfanil)acetamida;
N-{3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]propil}-2-(5-etilaminotiazolo[5,4-í>]piridin-2-ilsulfanil)acetamida;
A/-{3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]propil}-2-(5-isopropilaminotiazolo[5,4-c0pirimidin-2-ilsulfanil)acetamida;
N-{3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]propil}-2-(5-isopropilaminotiazolo[5,4-jb]piridin-2-ilsulfanil)acetamida;
2-(5-Benzilaminotiazolo[5,4-ò]piridin-2-ilsulfanil)-/\/-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]propil}acetamida;
2-(6-Aminobenztiazol-2-ilsulfanil)-/V-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]butil}-acetamida;
2-(6-Aminobenztiazol-2-ilsulfanil)-/\/-{3-[(3,4-diclorobenzil) (metil)amino]propilj-butiramida;
/V-{3^(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]proilsulfanil)acetamida;
A/-{3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]propil}-2-(quinazolin-2-ilsulfanil)acetamida;
2-(5-Benzilaminotiazolo[5,4-<^pirimidin-2-ite^(metll)amino]propil}acetamida;
2-(6-Aminobenztiazol-2-ilsulfanil)-A/-{2-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]eti^acetamida;
3-(6-Aminobenztiazol-2-ilsulfanil)-/V-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]propil}-propionamida;
2-(6-Aminobenztiazol-2-ilsulfanil)-/V-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]propilj-acetamida;
2-(6-Aminobenztiazol-2-ilsulfanil)-/\/-{3-[(3)4-diclorofenil)propil](metil)amino]propiljacetamida;
2-(6-Aminobenztiazol-2-ilsulfanil)-/\/-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]butil}-acetamida;
/V-{3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]-1-metilpropil}-2-(6-metilbenzoxazol-2-ilsulfanil)acetamida;
A/-{3-[(3,4-Didorobenzil)(metil)amino]-1-m^ilsulfanil)acetamida;
2-(6-Aminobenztiazol-2-ilsulfanil)-/\/-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]-2-metilpropiljacetamida;
2-(6-Aminobenztiazol-2-ilsulfanil)-/V-{3-[(3)4-diclorobenzil)(metil)amino]-1-metilpropiljacetamida;
2-(6-Aminobenztiazol-2-ilsulfanil)-A/-{3-[(3,4-diclorobenzil) (metil)amino]propil}-/V-metilacetamida;
30 (+) /\/-{3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]-1 -metilpropil}-2-(6-metilbenzoxazol-2-ilsulfanil)acetamida;
(-) /V-{3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]-1-metilpropil}-2-(6-metilbenzoxazol-2-ilsulfanil)acetamida;
2-(6-Aminobenztiazol-2-ilsulfanil)-A/-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]propiljpropionamida;
A/-{3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]propil}-2-(4-metilbenzoxazol-2-il)sulfinil]acetamida;
e seus sais, solvatos, isômeros e os sais e solvatos destes.
A presente invenção refere-se, além disso, às preparaçõesfarmacêuticas contendo os compostos da fórmula geral (I), ou seus isômeros,sais ou solvatos, as quais são preferivelmente preparações orais, porém aspreparações inaláveis, parenterais e transdérmicas também formam umamatéria da presente invenção. As preparações farmacêuticas acimamencionadas podem ser formulações sólidas ou líquidas, por exemplo,comprimidos, pelotas, cápsulas, emplastros, soluções, suspensões ouemulsões. As formulações sólidas, em primeiro lugar os comprimidos e ascápsulas, são preferidas.
As preparações farmacêuticas acima mencionadas sãopreparadas aplicando-se os excipientes e as operações tecnológicas usuais.
Os compostos da fórmula geral (I) de acordo com a invençãopodem ser usados para o tratamento de patologias onde os receptoresCCR3 desempenham uma função no desenvolvimento da doença.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem serfavoravelmente usados no tratamento de doenças como a asma, a rinitealérgica, a dermatite atópica, o eczema, a doença inflamatória do intestino, acolite ulcerativa, a conjuntivite alérgica, a esclerose múltipla, a doença deCrohn, a infecção por HIV e as doenças em conjunção com a AIDS.
Uma matéria adicional da invenção é o uso dos compostos dafórmula geral (I) para o tratamento das patologias acima mencionadas. Adose diária sugerida é 1-100 mg do componente ativo, dependendo danatureza e da gravidade da doença e do sexo e peso do paciente.
A invenção refere-se adicionalmente à preparação doscompostos da fórmula geral (I) - onde, na fórmula, os significados de B, Ar1,Χ, Υ, Z, R1, R2 e Ar2 são como definidos acima - e dos seus sais, solvatos eisômeros.
Os compostos da fórmula geral (III), aplicados no processo deacordo com a invenção, são novos e eles também formam uma matéria dainvenção. Os significados dos substituintes de fórmula geral (III) são comodefinidos acima, Hal significa átomo de halogênio.
A Figura 1. apresenta um método possível para a preparaçãodos compostos de fórmula geral (I) (versão de processo a.).
<formula>formula see original document page 14</formula>
Figura 1.
Na versão de processo a.) de acordo com a invenção, umcomposto de halogênio de fórmula geral (III),
<formula>formula see original document page 14</formula>
onde Ar1, Χ, Υ, Z, R1 e R2 têm o mesmo significado como acima descrito eHal significa átomo de halogênio, é reagido com um composto de fórmulageral (II),
<formula>formula see original document page 14</formula>
onde os significados de Ar2 e B são como definidos acima e, se desejado, ossubstituintes do composto de fórmula geral (I) assim obtido sãotransformados um no outro por utilização de métodos conhecidos e/ou ocomposto resultante de fórmula geral (I) é transformado em seu sal ousolvato, ou liberado de seu sal ou solvato e/ou resolvido em seus isômerosopticamente ativos, ou o isômero opticamente ativo é transformado nocomposto racêmico e, se desejado, os isômeros estruturais são separadosum do outro.
No composto de fórmula geral (III), o significado de Hal éfavoravelmente átomo de bromo ou cloro.A reação de acordo com a versão de processo a.) é efetuadapreferivelmente em solvente inerte, por exemplo, em diclorometano,clorofórmio, tetraidrofurano, acetonitrila, ou na mistura destes,preferivelmente em N,N-dimetilformamida, na presença de bases orgânicas,como por exemplo, a trietilamina, a dietil-/-propilamina, ou bases inorgânicas,preferivelmente o carbonato de potássio, em uma temperatura entre 0°C -100°C, preferivelmente na temperatura ambiente.
A Figura 2. apresenta uma outra rota possível para a preparaçãodos compostos de fórmula geral (I) (versão de processo b.).
<formula>formula see original document page 15</formula>
Figura 2.
Na versão de processo b.) de acordo com a invenção, umaamina de fórmula geral (VIII)
<formula>formula see original document page 15</formula>
onde os significados de Ar1, X e R1 são como definidos acima, é reagidacom um composto de halogênio de fórmula geral (XVI),
<formula>formula see original document page 15</formula>
onde os significados de Y1 R2, Ζ, B e Ar2 são como definidos acima e Halsignifica átomo de halogênio, e se desejado, os substituintes do compostode fórmula geral (I) assim obtido são transformados um no outro porutilização de métodos conhecidos e/ou o composto resultante de fórmulageral (I) é transformado em seu sal ou solvato, ou liberado de seu sal ousolvato e/ou resolvido em seus isômeros opticamente ativos, ou o isômeroopticamente ativo é transformado no composto racêmico e, se desejado, osisômeros estruturais são separados um do outro.A reação da amina de fórmula geral (VIII) e o composto dehalogênio de fórmula geral (XVI) é efetuada em um solvente inerte,preferivelmente em diclorometano, na presença de bases orgânicas comoIigantes ácidos.
A Figura 3. apresenta uma terceira rota possível para apreparação dos compostos de fórmula geral (I) (versão de processo c.).
<figure>figure see original document page 16</figure>
Figura 3
Na versão de processo c.) de acordo com a invenção, umadiamina de fórmula geral (V),
<formula>formula see original document page 16</formula>
onde os significados de Ar1, X, Y, R1 e R2 são como definidos acima, éreagida com um derivado de ácido carboxílico de fórmula geral (XVII),
<formula>formula see original document page 16</formula>
onde os significados de Ar2, ZeB são como definidos acima e W significaátomo de halogênio, grupo hidroxila, grupo -OR11-, onde R11 significa grupoC1-4-alquila ou grupo -O-CO-Z-B-Ar2-, onde os significados de Ζ, B e Ar2 sãocomo definidos acima, e se desejado, os substituintes do composto defórmula geral (I) assim obtido são transformados um no outro por utilizaçãode métodos conhecidos e/ou o composto resultante de fórmula geral (I) étransformado em seu sal ou solvato, ou liberado de seu sal ou solvato e/ouresolvido em seus isômeros opticamente ativos, ou o isômero opticamenteativo é transformado no composto racêmíco e, se desejado, os isômerosestruturais são separados um do outro.
Em uma modalidade preferida do processo c.) de acordo com ainvenção, o ácido de fórmula geral (XVII) - onde W significa grupo hidroxila -é transformado em um cloreto ácido, por utilização de reagentes formadoresde cloreto, favoravelmente o cloreto de tionila, e o cloreto ácido resultante éreagido em um solvente inerte, como o diclorometano, o clorofórmio, ou oacetato de etila, com a amina de fórmula geral (V), na presença de umabase, como a trietilamina, ou em piridina, ou em solução alcalina aquosa, natemperatura ambiente ou sob condições de refluxo.
Em um outro método preferido, o ácido de fórmula geral (XVII) -onde W significa grupo hidroxila - é reagido com a amina de fórmula geral(V), na presença de um agente ativador. A ativação do ácido carboxílicopode ocorrer via intermediários de anidrido mistos, por utilização, p.ex., decloreto de pivalila (M.T. Leplawy: Tetrahedron 1960, 11, 39), cloroformato deetila (T.. Wieland: J. Liebigs Ann. Chem. 1951, 572, 190), cloroformato deisobutila (J. R. Vaughan: JACS. 1951, 73, 3547) ou dicicloexilcarbodiimida(DCC) (R. Arshady: J. Chem, Soe. Perkin Trans. 1, 1981, 529 ou D. Hudson:J. Org. Chem. 1988, 53, 617) em um solvente inerte, p.ex., emdiclorometano, clorofórmio, tetraidrofurano, acetonitrila, na presença de umaamina terciária de ligação a ácido, p.ex., trietilamina, A/-metilmorfolina, emuma temperatura de -10 qC a 25 QC.
A ativação pode, além disso, ser efetuada por utilização decarbonildiimidazol (H. A. Staab: Lieb. Ann. Chem: 1957, 609, 75), em umsolvente inerte, preferivelmente em diclorometano, clorofórmio,tetraidrofurano, acetonitrila, ou na mistura destes, ou com hexafluorfosfatode benzotriazol-1-il-óxi-tripirrolidinofosfônio (PyBOP), em um solvente inerte(J. Corte: Tetrahedron Let. 31, 1990, 205).
Se o composto da fórmula geral (XVII) for um éster de ácidocarboxílico, onde, na fórmula, W significa um grupo OR11-, a reação pode serefetuada por um dos métodos conhecidos na literatura, preferivelmente aIOO9C - 150QC, sem solvente, em fusão.
Se o composto da fórmula geral (I) for um composto racêmico, aseparação dos enantiômeros pode ser efetuada por cromatografia em colunapreparativa quiral ou por um outro método conhecido, adequado para aresolução de compostos de caráter básico.
Os compostos da fórmula geral (II) são, em parte, conhecidos naliteratura, ou eles podem ser preparados por um método conhecido naliteratura (p.ex., WO 02/066035, James A. T. e colegas: J. Chem. Soe. 1950,1515-1519; Chu-Moyer e colegas: J. Org. Chem. 1995, 60, 17, 5721-5725;Garin J. e colegas: Synthesis 1985, 9, 867-870; Haviv F. e colegas: J. Med.Chem. 1988, 31, 9, 1719-1728) ou eles estão comercialmente disponíveis.
A Figura 4. apresenta a preparação dos compostos de fórmulageral (III).
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Figura 4
Os compostos de halogênio de fórmula geral (III) - onde, nafórmula, os significados de Ar1l X, R11 Y1 R2 e Z são como definidos acima eHal significa átomo de halogênio, preferivelmente o átomo de cloro ou debromo - são compostos novos, eles podem ser preparados por métodosconhecidos (p.ex., Chem. Pharm. Buli. 2003, 51, 6, 697-701; J. Chem. Soe.Perkin Transi. 1993, 2, 613; JACS. 1947, 69, 515; J. Med. Chem. 1998, 41,H5 1943) a partir das diaminas de fórmula geral (V) - onde, na fórmula, ossignificados de Ar1, X, R1, Y, e R2 são como definidos acima - com osbrometos de acila ou os cloretos de acila de fórmula geral (IV) - onde, nafórmula, o significado de Z é como definido acima - por métodos conhecidosna literatura, em solventes inertes, por exemplo, em diclorometano,tetraidrofurano ou acetonitrila, ou na mistura destes, preferivelmente emdiclorometano, na temperatura ambiente ou em temperaturas mais baixas.
As diaminas de fórmula geral (V) podem ser preparadas pordiferentes métodos, dependendo da natureza dos substituintes R1, R2, XeY.
A Figura 5. apresenta a preparação daqueles compostospertencentes à fórmula geral (V), onde, na fórmula, R2 significa átomo dehidrogênio, Y significa 1,3-propileno, 1 -metil-1,3-propileno, 2-metil-1,3-propileno ou 1,4-butileno (R6 e R7, independentemente um do outro,representam átomo de hidrogênio ou grupo metila, ρ é 0 ou 1), e ossignificados de Ar1 e X são como definidos acima.
<formula>formula see original document page 19</formula>
Figura 5.
Os compostos da fórmula geral (VIII) podem ser preparados pormétodos conhecidos na literatura, começando a partir dos compostos oxo(aldeídos ou cetonas) da fórmula geral (X) por aminação redutiva com asaminas da fórmula geral (IX), em meio alcoólico, na presença decianoboroidreto de sódio (Holzgrabe U.: Arch. Pharm. 1987, 320, 7, 647-654),ou por hidrogenação catalítica (Elslager E. F.: J. Med. Chem. 1981, 24, 2,140-145), ou com boroidreto de sódio em meio de álcool aquoso (Simig Gy.:J. Chem. Soc Perkin Trans. 1.1992, 13, 1613-16). Os compostos da formulageral (IX) estão comercialmente disponíveis. Os aldeídos de fórmula geral(X) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodosconhecidos na literatura. Os compostos de fórmula geral (VI) podem serpreparados a partir dos compostos de fórmula geral (VIII) com os alqueno-cianetos da fórmula geral (VII) por analogias na literatura (King M. e col.:JACS. 1946, 68, 1468, ou Surrey e col.: JACS. 1956, 78, 2573). Os cianetosda fórmula geral (VII) estão comercialmente disponíveis. As diaminas dafórmula geral (V) podem ser obtidas por hidrogenação catalítica dos cianetosde fórmula geral (VI) por analogias na literatura, em solução de álcool ouhexano, na presença de amônia e catalisador de níquel Raney ou ródio, emum dado caso sob pressão (Shapiro e col.: JACS. 1959, 81, 3083-84, eRoufos I.: J. Med. Chem. 1996, 39, 7, 1514).
As diaminas da fórmula geral (V), onde, na fórmula, o significadode Y é grupo etileno, R2 significa átomo de hidrogênio e os significados deAr1 e X são como definidos acima, podem ser preparadas conformemostrado na Figura 6,
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Figura 6.
a partir das aminas da fórmula geral (VIII) com a 2-bromoetilamina, poranalogia na literatura, em solução aquosa quente (Arz. Forsch. 1975, 25,1853-58).
As diaminas da fórmula geral (V), onde R2 significa átomo dehidrogênio, Y significa grupo 3-metilpropileno e os significados de Ar1 e Xsão como definidos acima, podem ser preparadas conforme mostrado naFigura 7.
<formula>formula see original document page 20</formula>
Figura 7.
Os compostos da fórmula geral (XI) são obtidos porcondensação de Mannich a partir das aminas de fórmula geral (VIII) com oparaformaldeído e a acetona. Por analogia na literatura, a reação pode serefetuada em /-propanol, sob condições de refluxo (JACS. 1959, 81, 2214-18).As oximas de fórmula geral (XII) são preparadas a partir dos compostos defórmula geral (XI) com a hidroxilamina, por analogias na literatura, emsolução aquosa de /-propanol (JACS. 1959, 81, 2214-18). A amina dafórmula geral (V) é preparada por analogia na literatura a partir da oxima defórmula geral (XII) por hidrogenação catalítica, na presença de catalisador deNíquel Raney, em solução etanólica de amônia.
A Figura 8. demonstra a preparação dos compostos de fórmulageral (V), onde R1 e R2 representam o grupo metila e os significados de Ar1,XeY são como definidos acima.
<formula>formula see original document page 21</formula>
Figura 8
Os compostos da fórmula geral (V) podem ser obtidos porreação dos halogenetos comercialmente disponíveis da fórmula geral (XIII)com os compostos de N,N'-dimetilaminoalquila de fórmula geral (XIV), emsolventes inertes, preferivelmente em acetonitrila, na presença de umaamina orgânica de ligação a ácido.
Os compostos da fórmula geral (X), onde X representa o grupo1,3-propileno e o significado de Ar1 é como definido acima, podem serobtidos conforme apresentado na Figura 9.
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Figura 9
por analogias na literatura (J. Org. Chem. 2002, 67, 25, 8758-8763), a partirdos álcoois apropriados de fórmula geral (XV) por oxidação comclorocromato de piridínio, em solvente inerte, preferivelmente emdiclorometano.
As cetonas de fórmula geral (X), onde X representa o grupo 3-metilpropileno, podem ser preparadas pelo método mostrado na Figura 10.,<formula>formula see original document page 22</formula>
Figura 10
por analogias na literatura (Powel e col.: JACS. 2004, 126, 25, 7788-89), poraquecimento dos cloretos de benzila de fórmula geral (XIII) comercialmentedisponíveis com a pentano-2,4-diona, em solução de álcool, sob condiçõesde refluxo, na presença de carbonato de potássio.
O intermediário (XVI) pode ser preparado pelo método mostradona Figura 11, por analogia da versão de processo c.) acima descrita, usadopara a preparação dos compostos de fórmula geral (I) da invenção.
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Figura 11
Um método possível de obter o derivado de ácido de fórmulageral (XVII), onde os significados de W, Ζ, B e Ar2 são como definidos acima,é apresentado na Figura 12.
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Figura 12.
O derivado de ácido de fórmula geral (XIX) contendo o grupo BHapropriado pode ser reagido com o halogeneto de fórmula geral (XX), em umsolvente inerte, preferivelmente em diclorometano, na presença de umabase orgânica, preferivelmente a trietilamina ou a 4-metilmorfolina ou, emum outro método, em solvente inerte, preferivelmente o tetraidrofurano, napresença de hidreto de sódio.
Os detalhes adicionais da invenção são demonstrados pelosexemplos, sem limitar a invenção aos exemplos.
Exemplos
Exemplo 1.
/V-{3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]propil}-2-(5-dimetilaminotiazolo[5,4-t>]piridin-2-ilsulfanil)acetamida (I)
Na fórmula geral (I), Ar1 corresponde a um grupo 3,4-diclorofenila, X e Z ao grupo metileno, R1 ao grupo metila, Y ao grupo 1,3-propileno, R2 ao átomo de hidrogênio, B ao átomo de enxofre, Ar2 ao grupo5-dimetilaminotiazolo[5,4-£>]piridin-2-ila.a.) Sal de cloreto de hidrogênio de /V-(3,4-diclorobenzil)metilamina
(Simig Gy.: J. Chem. Soe. Perkin Trans. I., 1992, 13, 1613-16)17,5 g (100 mmols) de 3,4-diclorobenzaldeído são dissolvidosem 40 ml de metanol e, sob agitação, 15,6 ml de metilamina aquosa a 40%(200 mmols) em 30 ml de metanol são adicionados a ele. A mistura dereação é esfriada para O5C e, em pequenas porções, 1,9 g (50 mmols) deboroidreto de sódio é adicionado, ao mesmo tempo mantendo a temperaturaa O5C.
Sem banho de esfriamento, a mistura de reação é deixadaatingir a temperatura ambiente e a agitação é continuada por 28 horas. Ometanol é destilado em vácuo e 200 ml de diclorometano são adicionados aoresíduo. A mistura é extraída com 3 χ 50 ml de água, a fase orgânica ésecada sobre sulfato de sódio e evaporada em vácuo. O produto bruto édissolvido em 100 ml de acetato de etila e acidificado com solução saturadade cloreto de hidrogênio em éter (50 ml). Os cristais resultantes são filtrados,lavados consecutivamente com acetato de etila e éter para obter 20 g docomposto do título como cristais brancos. Pf: 2259C.
b.) 3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]propionitrila (VI)
A partir de 20 g (88 mmols) de sal de cloreto de hidrogênio de N-(3,4-diclorobenzil)metilamina a base é liberada, pela adição de 12,6 ml (90mmols) de trietilamina em 100 ml de solução de acetato de etila. Os 16,5 gde base resultantes são dissolvidos em 170 ml de metanol abs., a solução éesfriada para abaixo de OeC e 5,7 ml (87 mmols) de acrilonitrila sãoadicionados a ela. A mistura de reação é agitada a O5C por 30 minutos,deixada atingir a temperatura ambiente, agitada por 30 horas e evaporadapara obter 20 g do composto do título na forma de um óleo. LC/MS [MH+] =243 (CnH12CI2N2 243,14).
c.) A/-(3,4-Diclorobenzil)-/\/-(metil)propan-1,3-diamina (V)20 g (82,3 mmols) de 3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]propionitrila são hidrogenados na temperaturaambiente, na presença de catalisador de Níquel Raney, em soluçãoetanólica de amônia (100 ml). Após a remoção do solvente, 20 g decomposto do título são obtidos na forma de um óleo. LC/MS [MH+] = 247(CnH16CI2N2 247,17)
d.) Sal de brometo de hidrogênio de 2-bromo-/\/-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]propil}acetamida (III)4,9 g (20 mmols) de /V-(3,4-Diclorobenzil)-/V-(metil)propan-1,3-diamina são dissolvidos em 50 ml de diclorometano. A solução é esfriadapara -10-C e, nesta temperatura, 2 ml (23 mmols) de brometo debromoacetila em 12 ml de diclorometano são adicionados a ela, gota a gota.A mistura de reação é agitada a -10-C por 10 minutos e na temperaturaambiente por 3 horas. O diclorometano é vertido fora, o resíduo é agitadocom 15 ml de etanol abs., os cristais precipitados são filtrados, lavados cometanol e com éter, para obter 7 g do composto do título na forma de seu salde brometo de hidrogênio. Pf.: 141 gC.
e.) N-{3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]propil}-2-(5-dimetilaminotiazolo[5,4-b]piridin-2-ilsulfanil)acetamida (I)
À solução de 0,5 g (2,4 mmols) de 5-dimetilaminotiazolo[5,4-cflpiridin-2-tiol (II) em 15 ml de dimetilformamida é adicionado 0,7 g (5mmols) de carbonato de potássio, então 1,1 g (2,4 mmols de sal de brometode hidrogênio de 2-bromo-/V-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]propil}acetamida (III) em 10 ml dedimetilformamida. A mistura de reação é agitada por 3 horas, então vertidasobre água gelada. A mistura é extraída com acetato de etila, a faseorgânica é secada sobre sulfato de sódio, evaporada, o resíduo é misturadocom éter, o material sólido é filtrado para obter 0,88 g do composto do título.Pf.: 92-93QC.Exemplos 2-74.
Os compostos da Tabela 1. são preparados de acordo com osprocedimentos descritos no Exemplo 1.
Tabela 1
<formula>formula see original document page 25</formula>
<table>table see original document page 25</column></row><table><table>table see original document page 26</column></row><table><table>table see original document page 27</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table>
Exemplo 75.
N-{3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]propil}-2-(1 -metil-1 H-benzimidazol-2-iísulfanil)acetamida
Na fórmula geral (I), Ar1 corresponde ao grupo 3,4-diclorofenila,X e Z ao grupo metileno, R1 ao grupo metila, Y ao grupo 1,3-propileno, R2 aoátomo de hidrogênio, B ao átomo de enxofre, Ar2 ao grupo 1-metilbenzimidazol-2-il-.
a.) 2-Cloro-1 -metil-1 /-/-benzimidazol
(Galy J-P. e col.: J. Het. Chem. 1997, 34, 6, 1781-88)
Á solução de 3 g (20 mmols) de 2-clorobenzimidazol em 30 mlde água, sob esfriamento sobre banho de gelo, são adicionados 9 ml desolução a 5 N de hidróxido de sódio e então 3,3 ml (34,7 mmols) de sulfatode dimetila. A mistura de reação é agitada na temperatura ambiente por 2horas, os cristais precipitados são filtrados, lavados com água e secadospara obter 2,8 g do composto do título. Pf.: 115-1179C.b.) (1-Metil-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)acetato de metila
À solução de 1,16 g (11 mmols) de éster metílico de ácidotioglicólico em 14 ml de clorofórmio são adicionados 1,2 g (12 mmols) detrietilamina e a solução de 1,33 g (8 mmols) de 2-cloro-1-metil-1 H-benzimidazol em 10 ml de clorofórmio. A mistura de reação é aquecida a60QC por 20 horas. A solução de clorofórmio é lavada com água, comsolução diluída de hidrogeno sulfato de potássio e com água, secada sobresulfato de sódio e evaporada. O resíduo é purificado por cromatografia emcoluna usando uma mistura a 2:1 de hexano - acetato de etila como eluente.Os cristais precipitados são filtrados, obtém-se 0,52 g do composto do título.LC/MS [MH+] = 237 (Ci 1H12N2O2S 236,29)
c.) /V-{3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]propil}-2-(1 -metil-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)acetamida
A mistura de 0,52 g (2,2 mmols) de (1-metil-1 H-benzimidazol-2-ilsulfanil)acetato de metila e 0,61 g (2,5 mmols) de /V-(3,4-diclorobenzil)-/V-(metil)propan-1,3-diamina é aquecida a 100 -C por 1 hora. O materialderretido é purificado por cromatografia em coluna usando clorofórmio comoeluente. 350 mg do composto do título são obtidos na forma de um óleo.LC/MS [MH+] = 451 (C2IH24CI2N4OS 451,41)Exemplo 76.
/\/-{3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]propil}-2-(6-metilbenzoxazol-2-ilsulfanil)acetamida
Na fórmula geral (I), Ar1 corresponde ao grupo 3,4-diclorofenila,X e Z ao grupo metileno, R1 ao grupo metila, Y ao grupo 1,3-propileno, R2 aoátomo de hidrogênio, B ao átomo de enxofre, Ar2 ao grupo 6-metilbenzoxazol-2-il-.a.) 6-Metilbenzoxazol-2-tiol(Haviv F. e col.: J. Med. Chem. 1988, 31, 9, 1719-28)3,7 g (30 mmols) de 2-hidróxi-4-metilanilina são suspensos em50 ml de etanol, 4,8 g (30 mmols) de sal de potássio de ácido O-etil-xânticosão adicionados a eles e a mistura é aquecida sob condições de refluxo por16 horas. O solvente é removido, o resíduo é dissolvido em água, acidificadocom ácido acético até pH 5, os cristais precipitados são filtrados, lavadoscom água. 4,3 g do composto do título são obtidos. Pf.: 209eC.
b.) 2-Cloro-6-metilbenzoxazol
(Haviv F. e col.: J. Med. Chem. 1988, 31, 9, 1719-28)
4,13 g (25 mmols) de 5-metilbenzoxazol-2-tiol são suspensos em40 ml de tolueno, lentamente 6,2 g (30 mmols) de pentacloreto de fósforosão adicionados a eles e a mistura é aquecida sob condições de refluxo por16 horas. O solvente é removido, o éter é adicionado ao resíduo, os saisinorgânicos precipitados são filtrados, a solução de éter é evaporada. 2,8 gdo composto do título são obtidos na forma de um óleo. LC/MS [MH+] = 168(C8H6CINO 167,594).
c.) (6-Metilbenzoxazol-2-ilsulfanil)acetato de metila
0,27 g (2,6 mmols) de éster metílico de ácido tioglicólico édissolvido em 8 ml de tetraidrofurano, 0,132 g (3,3 mmols) de hidreto desódio a 60% é adicionado, a mistura é agitada na temperatura ambiente por15 minutos, então a solução de 0,4 g (2,4 mmols) de 2-cloro-6-metilbenzoxazol em 20 ml de tetraidrofurano é adicionada a ela. A misturade reação é agitada a 50eC por 3 horas, o solvente é removido, o resíduo éextraído com água e acetato de etila, a fase orgânica é secada sobre sulfatode sódio e evaporada para obter o composto do título, o qual é carregadopara a etapa seguinte, sem purificação. LC/MS [MH+] = 238 (Cu Hn NO3S237,278).
d.) Ácido (6-metilbenzoxazol-2-ilsulfanil)acético
A 0,57 g (2,4 mmols) de (6-metilbenzoxazol-2-ilsulfanil)acetatode metila são adicionados 10 ml de metanol e 4,8 ml de solução a 2N dehidróxido de sódio, e a mistura é agitada na temperatura ambiente por 12horas. O solvente é removido, a água é adicionada ao resíduo e a mistura éacidificada com hidrogeno sulfato de potássio. Os cristais precipitados sãofiltrados, lavados com água. Obtém-se 0,34 g de composto do título comocristais brancos. Pf: 144-146eC
e.) N-{3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]propil}-2-(6-metilbenzoxazol-2-ilsulfanil)acetamidaÀ solução de 0,33 g (1,5 mmol) de ácido (6-metilbenzoxazol-2-ilsulfanil)acético em 10 ml de clorofórmio é adicionado 0,15 g (1,5 mmol) de/V-metilmorfolina. A mistura é esfriada para -10QC, 0,2 g (1,5 mmol) decloroformato de terc-butila é adicionada a ela e agita-se por 15 minutos.
Então, 0,42 g (1,7 mM) de /V-(3,4-diclorobenzil)-/V-(metil)propano-1,3-diamina em 3 ml de clorofórmio é adicionado a ela e a mistura é agitada por30 minutos, sob esfriamento, e 30 minutos na temperatura ambiente. Asolução de clorofórmio é lavada com água e com solução a 5% de hidrogenosulfato de potássio, secada sobre sulfato de sódio e evaporada em vácuo. Oóleo resultante é purificado por cromatografia em coluna para obter 230 mgdo composto do título na forma de um óleo. LC-MS [MH+] = 452(C21H23CI2N3O2S 452,404).Exemplo 77.
Oxalato de /V-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]propil}-2-(4-metilbenzoxazol-2-ilsulfanil)acetamida
Na fórmula geral (I), Ar1 corresponde ao grupo 3,4-diclorofenila,XeZao grupo metileno, R1 ao grupo metila, Y ao grupo 1,3-propileno, R2 aoátomo de hidrogênio, B ao átomo de enxofre, Ar2 ao grupo 4-metilbenzoxazol-2-ik
O procedimento conforme descrito no Exemplo 76. é seguido,começando a partir de 0,44 g (2 mmols) de ácido (4-metilbenzoxazol-2-ilsulfanil)acético e o sal de oxalato é formado a partir do produto. Assim, 800mg do composto do título são obtidos na forma de cristais brancos. Pf: 149-1509C.
Exemplo 78.
A/-{3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]propil}fenilsulfanil)acetamida
Na fórmula geral (I), Ar1 corresponde ao grupo 3,4-diclorofenila,X e Z ao grupo metileno, R1 ao grupo metila, Y ao grupo 1,3-propileno, R2 aoátomo de hidrogênio, B ao átomo de enxofre, Ar2 ao grupo fenila.
a.) /V-(3-Bromopropil)(fenilsulfanil)acetamida
0,44 g (2 mmols) de 3-bromopropilamina brometo de hidrogênioé dissolvido na solução de 0,16 g (4 mmols) de hidróxido de sódio em 4 mlde água e, sob esfriamento sobre banho de gelo, 0,37 g (2 mmols) de cloretode fenilsulfanilacetila é adicionado a ela. A mistura de reação é agitada por 1hora sob esfriamento e por 5 horas na temperatura ambiente. Os cristaisprecipitados são filtrados e lavados com água para obter o composto dotítulo.
LC-MS [MH+] = 289 (CnH14BrNOS 288,21).
b.) N-{ 3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]propil}fenilsulfanil)acetamida
Á solução de 0,28 g (1,5 mmol) de (3,4-diclorobenzil)(metil)amina em 3 ml de diclorometano é adicionado 0,2 ml (1,5mmol) de trietilamina, então 0,43 g (1,5 mmol) de N-( 3-bromopropil)(fenilsulfanil)acetamida em 3 ml de diclorometano é adicionado,gota a gota, e a mistura é agitada na temperatura ambiente por 4 horas.Após a remoção do solvente, a água e o acetato de etila são adicionados e amistura é extraída com 3 χ 15 ml de acetato de etila. A fase orgânica élavada com água, secada sobre sulfato de sódio e evaporada em vácuo paraobter o composto do título. LC-MS [MH+] = 397 (Ci9H22CI2N2OS 397,37).
Exemplos 79-81.
Os compostos da Tabela 2. são preparados de acordo com oprocedimento como descrito no Exemplo 1.
Tabela 2
<formula>formula see original document page 35</formula>
<table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table>
Exemplos 82-85.
Os compostos da Tabela 3. são preparados de acordo com oprocedimento como descrito no Exemplo 1.
Tabela 3<table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table>
Exemplo 86.
2-(6-Aminobenzotiazol-2-il-sulfanil)-N-{2-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]etil}acetamida (I)
Na fórmula geral (I), Ar1 corresponde ao grupo 3,4-diclorofenila,X e Z ao grupo metileno, R1 ao grupo metila, Y ao grupo etileno, R2 aoátomo de hidrogênio, B ao átomo de enxofre, Ar2 ao grupo 6-aminobenzotiazol-2-ila.
c.) N-(3,4-Diclorobenzil)-N-(metil)etano-1,2-diamina
A N-(3,4-diclorobenzil)metilamina (VIII) (4,8 g, 25,5 mmols)preparada de acordo com o Exemplo 1.a.) é dissolvida em 4 ml de água eaquecida para 959C. A esta mistura é adicionada, gota a gota, a solução de1,7 g (8,5 mmols) de sal de 2-bromometilamina brometo de hidrogênio em 3ml de água. A mistura de reação é aquecida por 2 horas, então, apósesfriamento até a temperatura ambiente, ela é saturada com hidróxido desódio sólido. A solução aquosa é extraída com 3 χ 10 ml de éter, secadasobre sulfato de sódio, evaporada em vácuo e purificada por cromatografiaem coluna usando clorofórmio - metanol a 2:1 como eluente. Obtém-se 1,9 gde composto do título na forma de um óleo. LC/MS [MH+] = 233 (C10H14N2CI2 233,14).
d.) Sal de brometo de hidrogênio de 2-bromo-N-{2-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]etil}acetamida
A N-(3,4-diclorobenzil)-/V-(metil)etano-1,2-diamina (1 g, 4,3mmols) do ponto c.) é tratada com 0,94 g (4,7 mmols) de brometo debromoacetila similarmente ao descrito no Exemplo 1 .d.), para obter 1,45 g docomposto do título. Pf.: 162-165QC.
e.) 2-(6-Aminobenzotiazol-2-il-sulfanil)-N-{2-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]etil}acetamida (I)
O sal de brometo de hidrogênio de 2-bromo-N-{2-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]etil}acetamida do ponto d.) (0,22 g, 0,5 mmol) étratado com o 6-aminobenztiazol-2-tiol (0,09 g, 0,5 mmol), conforme descritono Exemplo 1 .e.), para obter o composto do título, o qual é purificado porcromatografia em coluna usando uma mistura de hexano - acetato de etila a3:1, então a 2:1, como eluente. Obtém-se 0,22 g do composto do título naforma de um óleo. LC/MS [MH+] 455 (Ci9H20CI2N4OS2 455,43).
Exemplo 87.
2-(6-Aminobenzotiazol-2-ilsulfanil)-N-{2-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]etil}propionamida
Na fórmula geral (I), Ar1 corresponde ao grupo 3,4-diclorofenila,
X ao grupo metileno, R1 ao grupo metila, Y ao grupo etileno, R2 ao átomo dehidrogênio, B ao átomo de enxofre, Z ao grupo etileno e Ar2 ao grupo 6-aminobenzotiazol-2-ila.
d.) Sal de cloreto de hidrogênio de 2-bromo-/V-{2-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]etil}propionamida
A N-(3,4-diclorobenzil)-N-(metil)etano-1,2-diamina (0,23 g, 115 mmol) do ponto 86.c.) é tratada com 0,19 g (1 mmol) de cloreto debromopropionila conforme descrito no Exemplo 1 .d.), para obter 0,4 g docomposto do título. LC/MS [MH+] = 367 (Ci3H17BrCI2N2O 368,10).
e.) 2-(6-Aminobenzotiazol-2-il-sulfanil)-N-{2-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]etil}propionamida
O sal de cloreto de hidrogênio de 2-bromo-N-{2-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]etil}propionamida do ponto d.) (0,39 g, 0,96 mmol)é tratado com o 6-aminobenztiazol-2-tiol (0,17 g, 0,96 mmol), conformedescrito no Exemplo 1.e.), para obter o composto do título, o qual épurificado por cromatografia em coluna usando uma mistura de clorofórmio -metanol a 15:1 como eluente. Obtém-se 0,16 g do composto do título naforma de cristais. Pf: 97-100°C.
Exemplo 88.
N-{3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]-1-metilpropil}-2-(tiazolo[5,4-ò]piridin-2-il-sulfanil)acetamida (I)
Na fórmula geral (I), Ar1 corresponde ao grupo 3,4-diclorofenila,
X e Z ao grupo metileno, R1 ao grupo metila, Y ao grupo -CH2-CH2-CH(CH3)-,
R2 ao átomo de hidrogênio, B ao átomo de enxofre, Ar2 ao grupo tiazolo[5,4-£>]piridin-2-ila.
c.) /\/-(3,4-Diclorobenzil)-/\/-(metil)butano-1,3-diamina
c/1.) 4-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]butan-2-ona (XI)
0 sal de cloreto de hidrogênio de A/-(3,4-diclorobenzil)metilamina(4,2 g, 19 mmols), preparado de acordo com o Exemplo 1.a.), é dissolvidoem 10 ml de /'sopropanol, 1,8 g (60 mmols) de paraformaldeído e 20 ml (340mmols) de acetona são adicionados a eles e a mistura de reação é refluxadapor 10 horas. Após esfriamento, 15 ml de água são adicionados e o pH éajustado para 10 com solução a 40% de hidróxido de sódio. A soluçãoaquosa é extraída com 3 χ 20 ml de éter, a camada orgânica é secada sobresulfato de sódio, o solvente é removido e o resíduo é purificado porcromatografia em coluna usando uma mistura de clorofórmio - metanol a10:0,5 como eluente. 3,1 g do composto do título são obtidos na forma deum óleo. LC/MS [MH+] = 260 (Ci2H15CI2NO 260,17).
c/2.) 4-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]butan-2-ona oxima (XII)
A 4-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]butan-2-ona (2,6 g, 10mmols), preparada de acordo com o ponto c/1.), é dissolvida em 25 ml de/so-propanol e a solução de 0,7 g (10 mmols) de cloridrato de hidroxilaminaem 2,5 ml de água é adicionada a eles. A mistura de reação é agitada natemperatura ambiente por 2 horas. O /-propanol é destilado, o resíduoaquoso é alcalinizado para pH 10 com solução a 40% de hidróxido de sódioe extraído com 3 χ 20 ml de éter. A fase orgânica unida é secada sobresulfato de sódio, evaporada em vácuo para obter 2,7 g do composto do títulona forma de um óleo. LC/MS [MH+] = 275 (Ci2Hi6N2CI2O 275,18).
c.) [1-A/-(3,4-Diclorobenzil)]-/V-metilbutan-1,3-diamina
1 g (3,6 mmols) de 4-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]butan-2-ona oxima, preparada de acordo com o ponto c/2.), é hidrogenado em 30 mlde amônia etanol, na presença de 0,5 g de catalisador de níquel Raney. Osolvente é removido. Obtém-se 0,79 g do composto do título na forma de umóleo. LC/MS [MH+] = 261 (Ci2H18N2CI2 261,194).
d.) Sal de brometo de hidrogênio de 2-bromo-/\/-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]-1 -metilpropiljacetamidaA [1-/V-(3,4-diclorobenzil)]-A/-metilbutan-1,3-diamina (0,3 g, 1,15mol) preparada no ponto c.) é reagida com 0,25 g (1,26 mmol) de brometode bromoacetila de acordo com o procedimento como descrito no Exemplo1.d.), para obter 0,26 g do composto do título. LC/MS [MH+] 3815 (C14Hi9BrCI2N2O4HBr 463,04)
e.) /V-{3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]-1 -metilpropil}-2-(tiazolo[5,4-jb]piridin-2-il-sulfanil)acetamida (I)
O sal de brometo de hidrogênio de 2-bromo-/\/-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]-1-metilpropil}acetamida (0,46 g, 1 mmol) do pontod.) é reagido com 0,16 g (1 mmol) de tiazolo[5,4-£>]piridin-2-tiol, de acordocom o procedimento como descrito no Exemplo 1.e.), para obter 0,17 g docomposto do título na forma de um óleo. LC/MS [MH+] 469 (C20H22CI2N4OS2469,46)
Exemplos 89-91.
Os compostos da Tabela 4. são preparados de acordo com oprocedimento como descrito no Exemplo 88.
Tabela 4
<table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table>
Exemplo 92.
N-{3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]-1-metilpropil}-2-(4-metilbenzoxazol-2-ilsulfanil)acetamida
Na fórmula geral (I)1 Ar1 corresponde ao grupo 3,4-diclorofenila,
X e Z ao grupo metileno, R1 ao grupo metila, Y ao grupo -CH2-CH2-CH(CH3)-,
R2 ao átomo de hidrogênio, B ao átomo de enxofre, Ar2 ao grupo 4-metilbenzoxazol-2-il-
0,44 g (2 mmols) de ácido (4-metilbenzoxazol-2-ilsulfonil)acéticoé dissolvido em 6 ml de clorofórmio e 0,2 g (2 mmols) de /V-metilmorfolina éadicionado a eles. A mistura é esfriada para -10°C, 0,27 g (2 mmols) decloroformato de terc-butila e, após 15 minutos de agitação, 0,55 g (2,11 mM)de N-(3,4-diclorobenzil)-N-(metil)butan-1,3-diamina em 3 ml de clorofórmiosão adicionados. A mistura de reação é agitada por 30 minutos sobesfriamento e 30 minutos na temperatura ambiente. A solução é entãolavada com água e com solução a 5% de hidrogeno sulfato de potássio,secada sobre sulfato de sódio e evaporada em vácuo. O óleo resultante édissolvido em acetato de etila e transformado no sal de oxalato. São obtidos70 mg do composto do título na forma de cristais brancos.Pf.: 108-111 eC.
Exemplo 93.
Sal de oxalato de N-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]-1-metilpropil}-2-(6-metilbenzoxazol-2-ilsulfanil)acetamida
Na fórmula geral (I), Ar1 corresponde ao grupo 3,4-diclorofenila,
X e Z ao grupo metileno, R1 ao grupo metila, Y ao grupo -CH2-CH2-CH(CH3)-,
R2 ao átomo de hidrogênio, B ao átomo de enxofre, Ar2 ao grupo 6-metilbenzoxazol-2-ila.
De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 92.,começando a partir de 0,4 g (1,83 mmol) de ácido (6-metilbenzoxazol-2-ilsulfonil)acético, 367 mg do composto do título são obtidos como cristaisbrancos. Pf: 148-1509C.Exemplo 94.
2-(2-Benzotiazol-2-ilsulfanil)-/V-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]propil}-A/-metilacetamida (I)
Na fórmula geral (I), Ar1 corresponde ao grupo 3,4-diclorofenila,X e Z ao grupo metileno, R1 ao grupo metila, Y ao grupo 1,3-propileno, R2 aogrupo metila, B ao átomo de enxofre, Ar2 ao grupo benzotiazol-2-ila.c.) A/-(3,4-Diclorobenzil)-A/,/\/,-(dimetil)propan-1,3-diamina
1,5 ml (12 mmols) de /V,A/'-(dimetil)propilamina é dissolvido em15 ml de acetonitrila e 2,5 ml (18 mmols) de trietilamina, então, gota a gota,1,4 ml (10 mmols) de cloreto de 3,4-clorobenzila é adicionado a elas. Amistura de reação é aquecida sob condições de refluxo por 2 horas. Asolução é evaporada, o resíduo é dissolvido em diclorometano, os saisinsolúveis são filtrados, a fase orgânica é lavada com água, secada sobresulfato de sódio, evaporada em vácuo e purificada por cromatografia emcoluna. Assim, obtém-se 0,8 g do composto do título na forma de um óleo.LC/MS [MH+] 261 Ci2H18CI2N2 261,20)
d.) Sal de brometo de hidrogênio de 2-bromo-/V-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]propil}-/V-metil acetamida
A /V-(3,4-Diclorobenzil)-/\/,/\/-(dimetil)propan-1,3-diamina doponto c.) (0,8 g, 3 mmols) é reagida com 0,3 ml (3,4 mmols) de brometo debromoacetila, de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo1.d.), para obter 0,46 g do composto do título como cristais brancos. Pf.:142-146eC.
e.) 2-(2-Benzotiazol-2-ilsulfanil)-/V-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]propil}-/V-metilacetamida
O Sal de brometo de hidrogênio de 2-bromo-A/-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]propil}-/V-metil acetamida (0,083 g, 0,5 mmol) doponto d.) é reagido com 0,23 g (0,5 mmol) de benzotiazol-2-tiol, de acordocom o procedimento conforme descrito no Exemplo 1.e.), para obter 0,17 gdo composto do título na forma de um óleo. LC/MS [MH+] =468(C21H23CI2N3OS2 468,47).
Exemplo 95.
2-(6-Aminobenzotiazol-2-ilsulfanil)-N-{3-[[3-(3,4-diclorofenil)propil](metil)amino]propil}acetamida (I)
Na fórmula geral (I), Ar1 corresponde ao grupo 3,4-diclorofenila,X e Y ao grupo 1,3-propileno, Z ao grupo metileno, R1 ao grupo metila, R2 aoátomo de hidrogênio, B ao átomo de enxofre, Ar2 ao grupo 6-aminobenzotiazol-2-ila.
a.) [3-(3,4-Diclorofenil)propil]metilamina
a/1.) 3-(3,4-Diclorofenil)propionaldeído
À solução de 10 ml de piridina e 100 ml de diclorometano, sobesfriamento com gelo, são adicionados 6,3 g (63 mmols) de trióxido decromo e a mistura é agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A estamistura é adicionada a solução de 1,4 g (7 mmols) de 3-(3,4-diclorofenil)propan-1-ol em 22 ml de diclorometano e a agitação écontinuada por 15 minutos. O material sólido é filtrado, lavado com 3 χ 35 mlde éter. O licor-mãe de éter é lavado com 3 χ 35 ml de solução a 5% dehidróxido de sódio, com 3 χ 35 ml de solução a 2N de ácido clorídrico efinalmente com 3 χ 35 ml de solução saturada de hidrogenocarbonato desódio, secado sobre sulfato de sódio e evaporado para obter 1 g docomposto do título na forma de um óleo. LC/MS [MH+] = 203 (C9H8CI2O 203,07).
a.) [3-(3,4-Diclorofenil)propil]metilamina
O 3-(3,4-diclorofenil)propionaldeído do ponto a/1.) (1 g, 5 mmols)é tratado de acordo com o procedimento conforme descrito no Exemplo 1.a.),com a exceção que o sal de cloreto de hidrogênio não é formado. Assim,obtém-se 0,8 g do composto do título. LC/MS [MH+] =218 (C10Hi3CI2N 218,12).
b.) 3-{[3-(3,4-Diclorofenil)propil](metil)amino}propionitrila
A [3-(3,4-Diclorofenil)propil]metilamina (0,85 g, 3,9 mmols) doponto a.) é reagida com 0,2 g (3,9 mmols) de acril nitrila, de acordo com oprocedimento conforme descrito no Exemplo 1.b.)· Assim, obtém-se 0,77 gdo composto do título na forma de um óleo. LC/MS [MH+] = 271 (C13H16CI2N2271,19).
c.) N-[3-(3,4-Diclorofenil)propil]-N-(metil)propan-1,3-diamina
A 3-{[3-(3,4-Diclorofenil)propil](metil)amino}propionitrila (0,77 g,2,84 mmols) do ponto b.) é tratada conforme descrito no Exemplo 1.c.), paraobter 0,7 g do composto do título na forma de um óleo. LC/MS [MH+] = 275(C13H20CI2N2 275,22).
d.) Sal de brometo de hidrogênio de 2-bromo-N-{3-[[3-(3,4-diclorofenil)propil](metil)amino]propil}acetamida
A N-[3-(3,4-Diclorofenil)propil]-1 -N-(metil)propan-1,3-diamina(0,27 g, 1 mmol) do ponto c.) é reagida com 0,22 g (1,1 mmol) de brometode bromoacetila, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 .d.),para obter 0,49 g do composto do título, o qual não pode ser cristalizado.LC/MS [MH+] = 395 (C15H21BrCI2N2O4HBr 477,06)
e.) 2-(6-Aminobenzotiazol-2-ilsulfanil)-N-{3-[[3-(3,4-diclorofenil)propil](metil)amino]propil}acetamida
O Sal de brometo de hidrogênio de 2-bromo-N-{3-[[3-(3,4-diclorofenil)propil](metil)amino]propil}acetamida (0,31 g, 0,65 mmol) do ponto d.) é reagido com 0,12 g (0,65 mmol) de 6-amino-benzotiazol-2-tiol, deacordo com o procedimento descrito no Exemplo 1.e). Após purificação porcromatografia em coluna, obtém-se 0,05 g do composto do título na forma deum óleo. LC/MS [MH+] = 497 (C22H26CI2N4OS2 497,51)
Exemplo 96.
2-(6-Aminobenzotiazol-2-ilsulfanil)-N-{3-[[3-(3,4-diclorofenil)-1-metilpropil](metil)amino]propil}acetamida (I)
Na fórmula geral (I), Ar1 corresponde ao grupo 3,4-diclorofenila,X ao grupo -CH2-CH2-CH(CH3)-, Y ao grupo propileno, Z ao grupo metileno,R1 ao grupo metila, R2 ao átomo de hidrogênio, B ao átomo de enxofre, Ar2ao grupo 6-aminobenzotiazol-2-ila.
a.) [3-(3,4-Diclorofenil)-1 -metilpropil]metilamina
a/1.) 4-(3,4-Diclorofenil)butan-2-ona(Rosowsky A. e col.: J. Med. Chem. 1973, 16, 191-194)
9,7 g (50 mmols) de cloreto de 3,4-diclorobenzila e 5,5 g (55mmols) de pentano-2,4-diona são dissolvidos em 50 ml de metanol e asolução é aquecida sob refluxo, por 24 horas. Após o esfriamento, o metanolé removido em vácuo, o resíduo é extraído com 50 ml de água e 3 χ 15 mlde éter. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e evaporada emvácuo. O resíduo é destilado sob 0,67 kPa (5 mm de Hg) a 120QC. 5,9 g docomposto do título são obtidos na forma de um óleo. LC/MS [MH+] = 217(C10H10CI2O 217,94).
a.) [3-(3,4-Diclorofenil)-1-metilpropil]metilamina
A 4-(3,4-Diclorofenil)butan-2-ona (4,3 g, 20 mmols) do pontoa/1.) é tratada de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1.a.),para obter 4,2 g do composto do título na forma de um óleo. LC/MS [MH+] =232 (C11H15CI2N 232,15).
b.) 3-{[3-(3,4-Diclorofenil)-1 -metilpropil](metil)amino}propionitrila
A [3-(3,4-Diclorofenil)-1-metilpropil]metilamina (4,18 g, 18mmols) do ponto a.) é reagida com 0,96 g (18 mmols) de acril nitrila, deacordo com o procedimento descrito no Exemplo 1.b.), para obter 4 g docomposto do título na forma de um óleo. LC/MS [MH+] = 285 (C14H18CI2N2285,21).
c.) A/-[3-(3,4-Diclorofenil)-1 -metilpropil]-A/-metilpropan-1,3-diamina
A 3-{[3-(3,4-Diclorofenil)-1-metilpropil](metil)amino}propionitrila(3,15 g, 11 mmols) do ponto b.) é tratada conforme descrito no Exemplo 1.C.),para obter 0,62 g do composto do título na forma de um óleo. LC/MS [MH+] =289 (C14H22CI2N2 289,25).
d.) Sal de brometo de hidrogênio de 2-bromo-/V-(3-{[3-(3,4-diclorofenil)-1-metilpropil](metil)amino}propil)acetamida
A /V-[3-(3,4-Diclorofenil)-1 -metilpropil]-/V-metilpropan-1,3-diamina(0,57 g, 2 mmols) do ponto c.) é reagida com 0,44 g (2,2 mmols) de brometode bromoacetila, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 .d.),para obter 1 g do composto do título. LC/MS [MH+] = 408(C17H24BrCI2NO*HBr 491,09).e.) 2-(6-Aminobenztiazol-2-ilsulfanil)-N-(3-{[3-(3,4-diclorofenil)-1-metilpropil](metil)amino}propil)acetamida
O Brometo de hidrogênio de 2-bromo-N-(3-{[3-(3,4-diclorofenil)-1-metilpropil](metil)amino}propil)acetamida (0,2 g, 0,5 mmol) do ponto d.) éreagido com 0,09 g (0,5 mmol) de 6-aminobenzotiazol-2-tiol de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1 .e.). Após purificação por cromatografiaem coluna, obtém-se 0,09 g do composto do título na forma de um óleo.LC/MS [MH+] = 511 (C23H28CI2N4OS2 511,54).
Exemplo 97.
N-{3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]propil}-2-(4-metilbenzoxazol-2-il)sulfinil]acetamida
Na fórmula geral (I), Ar1 corresponde ao grupo 3,4-diclorofenila,
X e Z ao grupo metileno, Y ao grupo 1,3-propileno, R1 ao grupo metila, R2 aoátomo de hidrogênio, B ao grupo SO-, Ar2 ao grupo 4-metilbenzoxazol-2-ila.
À solução de 0,1 g (0,18 mmol) de N-{ 3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]propil}-2-(4-metilbenzoxazol-2-il)sulfanil]acetamidaem 2 ml de diclorometano, sob esfriamento com água gelada, adiciona-se0,045 g (0,2 mmol) de ácido mefa-cloroperbenzóico. A mistura de reação éagitada por 1 hora, então neutralizada com carbonato de potássio sólido. Ossais precipitados são filtrados, a solução de diclorometano é evaporada. Oresíduo é cristalizado com éter, filtrado, purificado por cromatografia emcoluna usando uma mistura de clorofórmio - metanol a 9:1 como eluente.Assim, obtêm-se 60 mg do composto do título na forma de cristais. Pf.: 155-156°C.
Exemplo 98.
N-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]propil}-2-(4-metilbenzoxazol-2-il)sulfonil]acetamida
Na fórmula geral (I), Ar1 corresponde ao grupo 3,4-diclorofenila,
X e Z ao grupo metileno, Y ao grupo propileno, R1 ao grupo metila, R2 aoátomo de hidrogênio, B ao grupo SO2, Ar2 ao grupo 4-metilbenzoxazol-2-ila.
À solução de 0,1 g (0,18 mmol) de N-{ 3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]propil}-2-(4-metilbenzoxazol-2-il)sulfanil]acetamidaem 2 ml de diclorometano, sob esfriamento com água gelada, adiciona-se0,09 g (0,4 mmol) de ácido mete-cloroperbenzóico. A mistura de reação éagitada por 1 hora, então neutralizada com carbonato de potássio sólido. Ossais precipitados são filtrados, a solução de diclorometano é evaporada. Oresíduo é cristalizado com éter, para obter o composto do título na forma decristais. LC/MS [MH+] = 484 (C2IH23CI2N3O4S 484,41.
Exemplo 99.
Nos métodos conhecidos, prepara-se o comprimido da seguintecomposição:
Componente ativo: 40 mgLactose: 35 mgAvicel: 21 mgCrospovidona: 3 mgEstearato de magnésio: 1 mg
Exemplo 100.
A.) Ensaio de ligação ao receptor CCR3 recombinante humano (hr-CCR3)
O efeito antagonista para o receptor CCR3 dos compostos dafórmula geral (I) foi examinado no teste de ligação à eotaxina sobre ascélulas recombinantes K562 e RBL2H3 que expressam o receptor hCCR3.Para os testes, foi usada a Eotaxina marcada com iodo radioativo 125I- (2200Ci/mmol).
No ensaio, 200000 células são incubadas na presença de 125I-Eotaxina a 0,11 nM, incubação: 60 minutos a 37 9C. Composição do tampãode ensaio: meio RPMI-1640, pH = 7,6 (GIBCO), [contendo 80 mg de CHAPS,500 BSA (sem protease), 100 mg de Gelatina, 3 ml de HEPES a 25 mM em100 ml de RPMI]. Os compostos de teste são dissolvidos em DMSO, asolução de estoque é diluída com o tampão de ensaio. A concentração finalde DMSO não é mais do que 1 %. Os ensaios são efetuados em placas compoços profundos. As células são incubadas com os compostos de teste por15 minutos, então a eotaxina marcada é adicionada. A ligação não-específica é determinada na presença de eotaxina não marcada a 200 nM.Após 1 hora de incubação, adicionam-se 500 μΙ de tampão de ensaio geladocontendo solução a 0,5 M de NaCI. A reação é terminada por centrifugaçãoem centrífuga de placas (JUAN) a 3600 g por 6 minutos. Os sobrenadantessão vertidos fora girando as placas na posição invertida. As gotículasrestantes foram manchadas com papel de seda. Para a solubilização, 200 μΙde solução a 0,5 M de NaOH são adicionados aos precipitados. Após 1 horade solubilização na temperatura ambiente, a radioatividade dos 150 μΙ desolução solubilizada é contada no contador gama (1470 Wizard, Wallac).
A radioatividade da solução está em razão direta com o númerodos receptores das células, com a quantidade da 125I-Eotaxina ligada e coma atividade do antagonista testado.
A ligação específica é calculada como a diferença entre asligações totais e as não-específicas. A atividade dos compostos é calculadaa partir da ligação específica e a partir da ligação medida na presença damolécula antagonista.
A atividade dos compostos é caracterizada com o valor de IÇ50·
B.) Investigação da mobilização de Ca2+ em células hCCR3-RBL e hCCR3K562
As células hCCR3-K562 e hCCE3-RBL2H3 em densidade de40000 células/poço (número de células em um poço da microplaca) sãocultivadas por 24 horas. As células são lavadas e carregadas com coranteindicador de cálcio (Kit de ensaio Calcium Plus, Molecular Devices). Ascélulas são incubadas na presença do corante por 60 minutos, enquantoocorre a carga. O corante é um indicador de cálcio fluorescente, o qualindica sensivelmente a concentração de cálcio intracelular. A concentraçãode cálcio intracelular está em razão direta com o sinal fluorescente daamostra. Os experimentos são efetuados em um aparelho BMG NOVOSTAR,nos comprimentos de ondas de excitação e emissão.
Os agonistas seletivos usados nos experimentos são:
Eotaxina
Eotaxina-2
Eotaxina-3
RANTESApós a adição do agonista seletivo, a concentração de cálciointracelular nas células aumenta significativamente, a qual pode sermonitorada com o auxílio do sinal fluorescente. Nos experimentos, usa-seuma concentração de agonista que causa um sinal de cálcio de 75%comparado ao sinal máximo atingível.
Os antagonistas são adicionados 15 minutos antes dotratamento de agonista.
A alteração do sinal fluorescente é monitorada por 30 segundos,durante este período ocorre o processo.
A intensidade do sinal máximo após a adição do agonista écomparada com o sinal de cálcio obtido após a adição do mesmo agonista,porém na presença do inibidor.
A atividade dos compostos é caracterizada com os valores de IC50.
De acordo com os testes A e B, os compostos de fórmula geral(I) foram verificados serem biologicamente ativos. Os valores de IC50 doscompostos mais potentes estão na faixa de 0,5 nM a 500 nM. Destescompostos, as moléculas especialmente preferidas têm valores de IC50 entre0,5 nM e 15 nM.

Claims (15)

1. Compostos da fórmula geral (I),<formula>formula see original document page 50</formula>significa átomo de enxofre, ou grupo -SO- ou -SO2-;representa grupo fenila ou naftila, opcionalmente substituídocom um ou mais substituintes idênticos ou não-idênticos, selecionados apartir do grupo que consiste em grupo C1-4 alquila reto ou ramificado, átomode halogênio, grupo C1.4 alcóxi reto ou ramificado, grupo trifluormetila, grupociano, grupo nitro, grupo hidroxila, grupo C1.2 alquilenodióxi, grupo amino,grupo amino - substituído com um ou dois grupos C1-4 alquila retos ouramificados, idênticos ou não-idênticos -;um anel heterocíclico de 5 ou 6 elementos contendo um ou dois ou trêsátomos de nitrogênio, ou dois átomos de nitrogênio e um átomo de oxigênio,ou um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio ou um átomo denitrogênio e um átomo de enxofre, ou os seus benzólogos, opcionalmentesubstituído com um ou mais substituintes idênticos ou não-idênticosselecionados a partir do grupo que consiste em grupo C1-4 alquila reto ouramificado, átomo de halogênio, grupo C1^ alcóxi reto ou ramificado, grupotrifluormetila, grupo ciano, grupo nitro, grupo hidroxila, grupo C1-2alquilenodióxi, grupo amino, grupo amino - substituído com um ou doisgrupos C1-4 alquila retos ou ramificados, idênticos ou não idênticos -;XeY, independentemente, significam um grupo C1.4 alquileno reto,opcionalmente substituído com um ou mais grupos C1-4 alquila retos ouramificados, idênticos ou não-idênticos;significa um grupo C1-4 alquileno reto, opcionalmente substituídocom um ou mais grupos C1-4 alquila retos ou ramificados, idênticos ou não-idênticos, ou grupos fenila;R1 e R2, independentemente, significam átomo de hidrogênio ou um grupoC1-4 alquila reto ou ramificado;Ar2 significa grupo fenila, benzila, tienila ou furila, opcionalmentesubstituído com um ou mais substituintes idênticos ou não-idênticosselecionados a partir do grupo que consiste em grupo C1-4 alquila reto ouramificado, grupo C1-4 alcóxi reto ou ramificado, grupo hidroxila, grupo amino,grupo amino - substituído com um ou dois grupos C1-4 alquila ou aralquilaretos ou ramificados, idênticos ou não-idênticos grupo trifluormetila, grupociano, grupo C1-2 alquilenodióxi, ou átomo de halogênio;um anel heterocíclico de 5 ou 6 elementos contendo um, dois, três ou quatroátomos de nitrogênio, ou dois átomos de nitrogênio e um átomo de oxigênio,ou um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio, ou um átomo denitrogênio e um átomo de enxofre, opcionalmente substituído com um oumais substituintes idênticos ou não-idênticos selecionados a partir do grupoque consiste em grupo C1-4 alquila reto ou ramificado, grupo C3-6 cicloalquila,grupo 1,4-butileno, grupo Ci-4 alcóxi reto ou ramificado, átomo de halogênio,grupo nitro, grupo ciano, grupo hidroxila, grupo amino, grupo amino -substituído com um ou dois grupos C-m alquila ou aralquila retos ouramificados, idênticos ou não-idênticos -, grupo trifluormetila, grupo C1-4hidroxialquila, grupo fenila - opcionalmente substituído com um ou maisgrupos C1-4 alquila retos ou ramificados, átomos de halogênio ou gruposbenzilóxi -, grupo benzila - opcionalmente substituído com um ou maisgrupos C-m alquila retos ou ramificados, grupos C1-4 alcóxi retos ouramificados ou átomos de halogênio grupo furila, grupo tienila, grupopiridila, grupo -CO-0-R3-alcoxicarbonila - onde R3 significa grupo C1-4 alquilareto ou ramificado -, grupo -NH-CH2-CO-O-R4 - onde R4 significa grupo C1-4alquila reto ou ramificado grupo -C6H4-NH-CO-R5 - onde R5 significa grupoC1-4 alquila reto ou ramificado -, grupo oxo;os benzólogos destes heterociclos de 5 ou 6 elementos, onde o anel debenzeno pode opcionalmente ser adicionalmente substituído com um oumais substituintes idênticos ou não-idênticos selecionados a partir do grupoque consiste em grupo C1-4 alquila reto ou ramificado, grupo C1.4 alcóxi retoou ramificado, grupo hidroxila, grupo trifluormetila, grupo ciano, grupo nitro,grupo C1-2 alquilenodióxi, grupo amino, grupo amino - substituído com um oudois grupos C1-4 alquila ou aralquila retos ou ramificados, idênticos ou não-idênticos -, átomo de halogênio, grupo sulfonila, grupo sulfonamida;anel heterocíclico de 5 ou 6 elementos contendo um, dois ou três átomos denitrogênio, ou um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio, ou um átomode nitrogênio e um átomo de enxofre, condensado com anéisheteroaromáticos de 6 elementos contendo um ou dois átomos de nitrogênio,opcionalmente substituído com um ou mais substituintes idênticos ou não-idênticos selecionados a partir do grupo que consiste em grupo C1-4 alquilareto ou ramificado, grupo C1-4 alcóxi reto ou ramificado, átomo de halogênio,grupo nitro, grupo ciano, grupo hidroxila, grupo amino, grupo amino -substituído com um ou dois grupos C1.4 alquila retos ou ramificados,idênticos ou não-idênticos ou grupos benzila -, grupo 1-(Ci-4-alquilcarbonil)--2-feniletila;com a condição que se B significar um grupo -SO2- e os significados de Ar1,X, Y, R1, R2 e Ar2 forem como definidos acima, Z signifique um grupo C1.4alquileno reto - opcionalmente substituído com um ou mais grupos C1-4alquila retos ou ramificados, idênticos ou não-idênticos;e seus sais, solvatos e isômeros e os sais e os solvatos destes.
2. Os compostos da fórmula geral (I) de acordo com areivindicação 1, ondeB significa átomo de enxofre, grupo -SO- ou -SO2-;Ar1 significa grupo fenila, opcionalmente substituído com um ou maisátomos de halogênio;XeY, independentemente, significam um grupo C1.4 alquileno reto,opcionalmente substituído com um ou mais grupos C1-4 alquila retos ouramificados, idênticos ou não-idênticos;Z significa um grupo C1-4 alquileno de cadeia reta, opcionalmentesubstituído com um ou mais grupos C1-4 alquila retos ou ramificados,idênticos ou não-idênticos, ou grupos fenila;R1 e R2, independentemente, significam átomo de hidrogênio ou um grupoC1-4 alquila reto ou ramificado;Ar2 significa grupo fenila; ouum anel heterocíclico de 5 ou 6 elementos contendo um, dois, três ou quatroátomos de nitrogênio, ou dois átomos de nitrogênio e um átomo de oxigênio,ou um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio, ou um átomo denitrogênio e um átomo de enxofre, opcionalmente substituído com um oumais substituintes idênticos ou não-idênticos selecionados a partir do grupoque consiste em grupo C1-4 alquila reto ou ramificado, grupo C3-6 cicloalquila,grupo 1,4-butileno, grupo ciano, grupo amino, grupo trifluormetila, grupo C1-4hidroxialquila, grupo fenila - opcionalmente substituído com um ou maisgrupos C1-4 alquila retos ou ramificados, átomos de halogênio ou gruposbenzilóxi -, grupo benzila - opcionalmente substituído com grupo C1-4 alcóxireto ou ramificado ou átomo de halogênio -, grupo tienila, grupo furila, grupopiridila, grupo -CO-0-R3-alcoxicarbonila - onde R3 significa grupo C1-4 alquilareto ou ramificado -, grupo -NH-CH2-CO-O-R4 - onde R4 significa grupo C1.4alquila reto ou ramificado -, grupo -C6H4-NH-CO-R5 - onde R5 significa grupoC1-4 alquila reto ou ramificado-, grupo oxo;os benzólogos destes heterociclos de 5 ou 6 elementos, onde o anel debenzeno pode opcionalmente ser adicionalmente substituído com um oumais substituintes idênticos ou não-idênticos selecionados a partir do grupoque consiste em grupo C1-4 alquila reto ou ramificado, grupo C1-4 alcóxi retoou ramificado, grupo trifluormetila, grupo nitro, grupo Ci-2 alquilenodióxi,grupo amino, grupo amino - substituído com um ou dois grupos C1.4 alquilaretos ou ramificados, idênticos ou não-idênticos -, átomo de halogênio, gruposulfonila;anel heterocíclico de 5 elementos contendo dois ou três átomos denitrogênio, ou um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio, ou um átomode nitrogênio e um átomo de enxofre, condensado com anéisheteroaromáticos de 6 elementos contendo um ou dois átomos de nitrogênio,opcionalmente substituído com um ou mais substituintes idênticos ou não-idênticos selecionados a partir do grupo que consiste em grupo C-|.4 alquilareto ou ramificado, grupo C1-4 alcóxi reto ou ramificado, grupo amino -substituído com um ou dois grupos C1-4 alquila retos ou ramificados,idênticos ou não-idênticos, ou grupos benzila -, grupo 1-(Ci-4-alquilcarbonil)-2-feniletila;com a condição que se B significar um grupo SO2 e os significados de Ar1, X,Y, R1, R2 e Ar2 forem como definidos acima, Z signifique um grupo C1.4alquileno reto - opcionalmente substituído com um ou mais grupos C1-4alquila retos ou ramificados, idênticos ou não-idênticos;e seus sais, solvatos e isômeros e os sais e os solvatos destes.
3. Os compostos a seguir de acordo com as reivindicações 1-2:N-{3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]propil}-2-(5-dimetilaminotiazolo[5,4-b]piridin-2-ilsulfanil)acetamida;N-{3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]propil}-2-(5-dimetilaminotiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilsulfanil)acetamida;- 2-(6-Aminobenzoxazol-2-ilsulfanil)-N-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]propil}acetamida;N-{3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]propil}-2-(6-metoxibezoxazol-2-ilsulfanil)acetamida;N-{3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]propil}-2-(1,6-dimetil-1 H-benzimidazol-- 2-ilsulfanil)acetamida;N-{3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]propil}-2-(oxazolo[5,4-£»]piiridin-2-ilsulfanil)acetamida;- 2-(6-Aminobenztiazol-2-ilsulfanil)-N-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]propil}acetamida;- 2-(Benztiazol-2-ilsulfanil)-N-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]propil}acetamida;N-{3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]propil}-2-(6-metilbezoxazol-2-ilsulfanil)acetamida;N-{3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]propil}-2-(tiazolo[5,4-ò]piridin-2-ilsulfanil)acetamida;- 2-(Benzoxazol-2-ilsulfanil)-N-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]propil}acetamida;N-{3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]propil}-2-(5-metoxibenzotiazol-2-ilsulfanil)acetamida;N-{3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]propil}-2-(6-etoxibenzotiazol-2-ilsulfanil)acetamida;N-{3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]propil}-2-(5-etilaminotiazolo[5,4-d]pirirnidin-2-ilsulfanil)acetamida;N-{3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]propil}-2-(5-etilaminotiazolo[5,4-bpiridin-2-ilsulfanil)acetamida;N-{3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]propil}-2-(5-isopropilaminotiazolo[5,4-b]pirimidin-2-ilsulfanil)acetamida;N-{3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]propil}-2-(5-isopropilaminotiazolo[5,4-b]piridin-2-ilsulfanil)acetamida;-2-(5-Benzilaminotiazolo[5,4-fe]piridin-2-ilsulfanil)-/\/-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]propil}acetamida;-2-(6-Aminobenztiazol-2-ilsulfanil)-A/-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]butil}acetamida;-2-(6-Aminobenztiazol-2-ilsulfanil)-A/-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]propil}butiramida;N-{3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]propil}-2-(6-metil-1 /-/-benzimidazol-2-ilsulfanil)acetamida;N-{3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]propil}-2-(quinazolin-2-ilsulfanil)acetamida;-2-(5-Benzilaminotiazolo[5,4-c(]pirimidin-2-ilsulfanil)-/\/-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]propil}acetamida;-2-(6-Aminobenztiazol-2-ilsülfanil)-/V-{2-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]etil}acetamida;-3-(6-Aminobenztiazol-2-ilsulfanil)-A/-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]propil}propionamida;-2-(6-Aminobenztiazol-2-ilsulfanil)-/V-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]propil}acetamida;-2-(6-Aminobenztiazol-2-ilsulfanil)-/V-{3-[(3,4-diclorofenil)propil](metil)amino-propiljacetamida;-2-(6-Aminobenztiazol-2-ilsulfanil)-A/-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]butil}acetamida;N-{3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]-1-metilpropil}-2-(6-metilbenzoxazol-2-ilsulfanil)acetamida;/V43-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]-1-metilpropil}-2-(tiazolo[5,4-ò]piridin-2-ilsulfanil)acetamida;-2-(6-Aminobenztiazol-2-ilsulfanil)-/S/-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]-2-metilpropiljacetamida;-2-(6-Aminobenztiazol-2-ilsulfanil)-A/-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]-1-metilpropiljacetamida;-2-(6-Aminobenztiazol-2-ilsulfanil)-A/-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]propil}-A/-metilacetamida; (+) A/-{3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]-1 -metilpropil}-2-(6-metilbenzoxazol--2-ilsulfanil)acetamida;(-) A/-{3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]-1-metilpropil}-2-(6-metilbenzoxazol--2-ilsulfanil)acetamida;-2-(6-Aminobenztiazol-2-ilsulfanil)-/V-{3-[(3,4-diclorobenzil)(metil)amino]propil}-propionamida;A/-{3-[(3,4-Diclorobenzil)(metil)amino]propil}-2-(4-metilbenzoxazol-2-il)sulfinil]acetamida;e seus sais, solvatos, isômeros e os sais e solvatos destes.
4. Processo para a preparação dos compostos da fórmula geral (I) e de seus sais, solvatos, isômeros, onde os significados de B, Ar1, Χ, Υ, Z,R1, R2 e Ar2 são como definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo fatode quea.) um composto de halogênio da fórmula geral (III),<formula>formula see original document page 56</formula>onde Ar1, Χ, Υ, Z, R1 e R2 têm os significados como definidos nareivindicação 1 e Hal significa átomo de halogênio, é reagido com umcomposto da fórmula geral (II),<formula>formula see original document page 56</formula>onde os significados de B e Ar2 são como definidos na reivindicação 1, oub.) uma amina da fórmula geral (VIII),<formula>formula see original document page 57</formula>onde os significados de Ar1, X e R1 são como definidos na reivindicação 1, éreagida com um composto de halogênio da fórmula geral (XVI),<formula>formula see original document page 57</formula>onde Y1 R2, Ζ, B e Ar2 têm os significados como definidos na reivindicação 1e Hal significa átomo de halogênio, ouc.) um composto de diamino da fórmula geral (V),<formula>formula see original document page 57</formula>onde Ar1, X, Y, R1 e R2 têm os significados como definidos na reivindicação-1, é reagido com um derivado de ácido carboxílico da fórmula geral (XVII),<formula>formula see original document page 57</formula>onde Ar2, ZeB têm os significados como definidos na reivindicação 1 e Wrepresenta átomo de halogênio, grupo hidroxila, grupo -OR11 - onde R11significa grupo Ci-4-alquila - ou grupo -O-CO-Z-B-Ar2, onde os significadosde Ζ, B e Ar2 são como definidos na reivindicação 1, ese desejado, os substituintes do composto da fórmula geral (I) assim obtidosão transformados um no outro por utilização de métodos conhecidos e/ou ocomposto resultante da fórmula geral (I) é transformado em seu sal ousolvato, ou liberado de seu sal ou solvato e/ou resolvido em seus isômerosopticamente ativos, ou o isômero opticamente ativo é transformado nocomposto racêmico e, se desejado, os isômeros estruturais são separadosum do outro.
5. Processo de acordo com a versão a.) ou b.) da reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que a reação é realizada na presença de umabase.
6. Processo de acordo com a versão c.) da reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que o cloreto ácido apropriado é usado como ocomposto da fórmula geral (XVII) e a reação é efetuada na presença de umabase.
7. Processo de acordo com a versão c.) da reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que como o composto da fórmula geral (XVII) oácido apropriado é reagido com a amina da fórmula geral (V), na presençade um agente ativador.
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelofato de que como agente ativador usa-se a dicicloexilcarbodiimida, o cloretode pivalila, o cloroformato de etila, o cloroformato de isobutila, ocarbonildiimidazol, o hexafluorfosfato de benzotriazol-1-il-óxi-tripirrolidinofosfônio.
9. Preparação farmacêutica caracterizada pelo fato de que elacontém um ou mais dos compostos da fórmula geral (I), onde B, Ar1, Χ, Υ, Z,R1, R2 e Ar2 têm os significados como definidos na reivindicação 1, e/ou seussais, solvatos ou isômeros e o sal ou o solvato deles e um ou maisexcipientes usados na indústria farmacêutica.
10. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 9,caracterizada pelo fato de que ela contém, como componente ativo, um oumais dos compostos de acordo com a reivindicação 3.
11. Uso dos compostos da fórmula geral (I), onde B, Ar1, Χ, Υ, Z,R1, R2 e Ar2 têm os significados como definidos na reivindicação 1, e de seussais, solvatos e isômeros e dos sais e solvatos deles, para a preparação deum medicamento para o tratamento de patologias onde os receptores CCR3desempenham uma função no desenvolvimento da doença.
12. Uso dos compostos da fórmula geral (I), onde B1 Ar1, Χ, Υ, Z,R11 R2 e Ar2 têm os significados como definidos na reivindicação 1, e de seussais, solvatos e isômeros e dos sais e solvatos deles, de acordo com areivindicação 11, para a preparação de um medicamento para o tratamentode patologias como a asma, a rinite alérgica, a dermatite atópica, o eczema,a doença inflamatória do intestino, a colite ulcerativa, a conjuntivite alérgica,a esclerose múltipla, a doença de Crohn, a infecção por HIV e as doençasem conjunção com a AIDS.
13. Um método de tratamento ou prevenção em um paciente dodesenvolvimento de uma doença em que o receptor CCR3 desempenhauma função, compreendendo administrar ao dito paciente uma quantidadefarmaceuticamente efetiva do composto de acordo com a reivindicação 1.
14. O método de acordo com a reivindicação 13 onde a doençaé a asma, a rinite alérgica, a dermatite atópica, o eczema, a doençainflamatória do intestino, a colite ulcerativa, a conjuntivite alérgica, aesclerose múltipla, a doença de Crohn, a infecção por HIV e as doenças emconjunção com a AIDS.
15. Os compostos da fórmula geral (III),<formula>formula see original document page 59</formula>onde Ar1, Χ, Υ, Z, R1 e R2 têm os significados como definidos nareivindicação 1 e Hal significa átomo de halogênio.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102219896B (zh) * 2010-04-15 2013-01-09 中国石油化工股份有限公司 N,n-双脂肪酰基二胺二乙酸二聚氧乙烯醚双羧酸盐及其制备方法
CN102218282B (zh) * 2010-04-15 2013-06-05 中国石油化工股份有限公司 耐高温高盐双羧酸盐双子表面活性剂及其制备方法
ES2764840T3 (es) 2015-01-28 2020-06-04 Univ Bordeaux Uso de plerixafor para tratar y/o prevenir exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2722250B2 (ja) * 1989-05-30 1998-03-04 興和株式会社 新規なジアミン化合物及びこれを含有する脳機能障害改善剤
US5378634A (en) * 1992-08-20 1995-01-03 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Labelling color for detecting methamphetamine
BR9710389A (pt) * 1996-07-22 1999-08-17 Bayer Ag Derivados de cidos gliox¡lico
IL143226A0 (en) * 1998-11-20 2002-04-21 Hoffmann La Roche Pyrrolidine derivatives-ccr-3 receptor antagonists
CA2282066C (en) * 1999-06-29 2010-09-07 Smithkline Beecham Corporation Methods of use of quinolone compounds against atypical upper respiratory pathogenic bacteria
GB0207449D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Glaxo Group Ltd Novel compounds
BRPI0407913A (pt) * 2003-02-27 2006-03-01 Hoffmann La Roche antagonistas receptores de ccr-3
AU2004224807A1 (en) * 2003-03-24 2004-10-07 Axikin Pharmaceuticals, Inc. 2-phenoxy- and 2-phenylsulfomamide derivatives with CCR3 antagonistic activity for the treatment of asthma and other inflammatory or immunological disorders

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