BRPI0616136A2 - composto, processo para preparar o mesmo, método de tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição, composição farmacêutica, e, uso de um composto - Google Patents

composto, processo para preparar o mesmo, método de tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição, composição farmacêutica, e, uso de um composto Download PDF

Info

Publication number
BRPI0616136A2
BRPI0616136A2 BRPI0616136-7A BRPI0616136A BRPI0616136A2 BR PI0616136 A2 BRPI0616136 A2 BR PI0616136A2 BR PI0616136 A BRPI0616136 A BR PI0616136A BR PI0616136 A2 BRPI0616136 A2 BR PI0616136A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
carboxamide
phenyl
alkyl
phenylquinoline
quinoline
Prior art date
Application number
BRPI0616136-7A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeffrey S Albert
Gerard M Koether
Cristobal Alhambra
James Kang
James Woods
Yan Li
Thomas R Simpson
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37889114&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0616136(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of BRPI0616136A2 publication Critical patent/BRPI0616136A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C07D215/52—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4 with aryl radicals attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

COMPOSTO, PROCESSO PARA PREPARAR O MESMO, METODO DE TRATAMENTO OU PROFILAXIA DE UMA DOENçA OU CONDIçãO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO Os compostos da fórmula em que R^ 1^, A, R^ 2^, R^ 3^, R^ 4^, R^ 5^, n, m e q são como descritos no relatório descritivo, sais farmaceuticamente aceitáveis, métodos de fabricar, composições farmacêuticas que os contenham e métodos para usar os mesmos.

Description

"COMPOSTO, PROCESSO PARA PREPARAR O MESMO, MÉTODO DETRATAMENTO OU PROFILAXIA DE UMA DOENÇA OU CONDIÇÃO,COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO"
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção diz respeito a derivados de quinolina,composições farmacêuticas que os compreendam, e o uso de tais compostosno tratamento do sistema nervoso central e doenças ou distúrbios periféricos.Esta invenção também diz respeito ao uso de tais compostos em combinaçãocom um ou mais outros agentes do CNS para potenciar os efeitos dos outrosagentes do CNS. Os compostos desta invenção também são úteis como sondaspara a localização dos receptores de superfície celular.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Os receptores de taquicinina são os alvos de uma família depeptídeos estruturalmente relacionados que incluem substância P (SP),neuricinina A (NKA) e neuricinina B (NKB), coletivamente "taquicininas."As taquicininas são sintetizadas no sistema nervoso central (CNS), e tecidosperiféricos, onde eles exercem uma variedade de atividades biológicas. Trêsreceptores de taquicinina são conhecidos que são chamados de receptores deneuricinina-1 (NK-1), neuricinina-2 (NK-2) e neuricinina-3 (NK-3). Osreceptores de NK-I e NK-2 são expressados em uma ampla variedade detecidos periféricos e receptores de NK-I também são expressados no CNS aopasso que os receptores de NK-3 são primariamente expressados no CNS.
Os receptores de neuricinina medeiam uma variedade deefeitos biológicos estimulados pela taquicinina que incluem: transmissão desinais neuronais excitatórios no CNS e periferia (por exemplo, sinais de dor),modulação da atividade contrátil do músculo liso, modulação de respostasimune e inflamatórias, indução de efeitos hipotensivos por intermédio dedilatação da vasculatura periférica, e estimulação de secreções das glândulaendócrinas e exócrinas.No CNS, a ativação dos receptores de NK-3 tem sido mostradamodular a liberação de dopamina, acetilcolina e serotonina, sugerindo umautilidade terapêutica para os ligandos de NK-3 para o tratamento de umavariedade de distúrbios incluindo ansiedade, depressão, esquizofrenia eobesidade. Estudos em cérebro de primata mostraram a presença de mRNA deNK-3 em uma variedade de regiões relevantes para estes distúrbios. Estudosem ratos mostraram os receptores de NK-3 localizados nos Neurônioscontendo MCH no hipotálamo lateral e zona incerta, mais uma vez sugerindouma utilidade terapêutica dos ligandos de NK-3 para a obesidade.
Os ligandos não peptídicos foram desenvolvidos para cada umdos receptores de taquicinina, entretanto os antagonistas do receptor de NK-3não peptídicos conhecidos sofrem de vários problemas tais como seletividadede espécie que limita o potencial para avaliar estes compostos em muitosmodelos de doença apropriados. Novos ligandos do receptor de NK-3 nãopeptídicos são portanto desejáveis para o uso como agentes terapêuticos ecomo ferramentas para investigar as conseqüências biológicas da modulaçãodo receptor de NK-3.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
São divulgados compostos, particularmente os derivados dequinolina com afinidade para receptores de NK-3 (NK-3r). Estes compostostêm potencial para o tratamento de uma série ampla de doenças, distúrbios econdições incluindo mas não limitado a depressão, ansiedade, esquizofrenia,distúrbios cognitivos, psicoses, obesidade, doenças inflamatórias incluindo asíndrome do intestino irritado e distúrbio do intestino inflamatório, êmese, préeclampsia, doença pulmonar obstrutiva crônica, distúrbios associados comgonadotrofinas e/ou androgênios excessivos incluindo dismenorréia,hiperplasia prostática benigna, câncer prostático, e câncer testicular em que amodulação da atividade de Receptores de NK-3 é benéfica.
Os ligandos para receptores de NK-3 divulgados eestereoisômeros, enanciômeros, precursores hidrolisáveis in vivo e sais destesfarmaceuticamente aceitáveis são os compostos da fórmula I,
<formula>formula see original document page 4</formula>em que:
R1 é selecionado de H, alquila Cm-, cicloalquila C3.6- e alquila
Cj_4 OC(O)-;
A é fenila ou cicloalquila C3.7-;
R2 em cada ocorrência é independentemente selecionado de H,-OH, -NH2, -CN, halogênio, alquila Ci.6-, cicloalquila C3.7-, alcóxi Cu6- ealcóxi Ci_6 alquila Ci.6-;η é 1,2 ou 3;
R3 em cada ocorrência é independentemente selecionado de H,-OH, -NH2, -NO2, -CN, halogênio, alquila Cw-, alcóxi Ci.6- e alcóxi Ci_6alquila C^-;
m é 1, 2 ou 3;
R4 é E-S(O)r-(CH2)p-, em que E é selecionado de alquila Ci.6-,
cicloalquila C3_6-, arila- e heteroarila-, ρ é selecionado de O, 1, 2, 3, 4, 5 e 6 e r
é selecionado de O, 1 e 2;
R5 em cada ocorrência é independentemente selecionado de H,
-OH, -CN, halogênio, -R6, -OR6, -NR6R7, -SR6, -SOR6 e -SO2R6;qé 1,2 ou 3;
em que:
R6 e R7 em cada ocorrência são independentementeselecionados de H, um grupo alquila Cw reto ou ramificado, um grupoalquenila ou alquinila C2.6 reto ou ramificado e um grupo carbocíclico C3.7tendo zero, uma ou duas ligações duplas ou triplas, em que os ditos grupossão não substituídos ou substituídos com uma ou mais porções selecionadasde -OH5 =O, -NH2, -CN, halogênio, arila e alcóxi C1.3Se,
quando R1, R2 ou R3 são uma porção alquila, cicloalquila,alcóxi ou alcoxialquila, as ditas porções são não substituídas ou têm 1, 2, 3, 4ou 5 substituintes independentemente selecionados em cada ocorrência de -
OH, -NH2, -CN, fenila e halogênio.
Também são divulgadas composições farmacêuticas eformulações contendo os compostos, métodos de usar os mesmos para tratardoenças e condições sozinhos ou em combinação com outros compostos ousubstâncias terapeuticamente ativos, processes e intermediários usados paraprepará-los, usos dos mesmos como medicamentos, usos dos mesmos nafabricação de medicamentos e usos dos mesmos para diagnóstico e propósitosanalíticos. Em particular são divulgados compostos, composições que oscontenha, e métodos usando-os para tratar ou prevenir condições e distúrbiosassociados com uma ampla faixa de doenças ou distúrbios em que osReceptores de NK-3 são considerados ter um papel.DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os compostos da invenção são os compostos da fórmula I.
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que:
R1 é selecionado de H, alquila CM, cicloalquila C3.6- e alquilaC 1-4 OC(O)-;
A é fenila ou cicloalquila C3.7-;
R2 em cada ocorrência é independentemente selecionado de H,-OH, -NH2, -CN, halogênio, alquila C2_6-, cicloalquila C3.7-, alcóxi C1-6- ealcóxi C1-6 alquila C1.6-;
η é 1, 2 ou 3;
R3 em cada ocorrência é independentemente selecionado de H,-OH, -NH2, -NO2, -CN, halogênio, alquila Cw-, alcóxi Cu6- e alcóxi Cu6alquila Cj^-;
m é 1, 2 ou 3;
R4 é E-S(O)r-(CH2)p-, em que E é selecionado de alquila Ci.6-,cicloalquila C3.6-, arila- e heteroarila-, ρ é selecionado de O, 1, 2, 3, 4, 5 e 6, e
r é selecionado de O, 1 e 2;
R5 em cada ocorrência é independentemente selecionado de H,-OH, -CN, halogênio, -R6, -OR6, -NR6R7, -SR6, -SOR6 e -SO2R6;
q é 1, 2 ou 3;em que:
R6 e R7 em cada ocorrência são independentementeselecionados de H, um grupo alquila Cw reto ou ramificado, um grupoalquenila ou alquinila C2.6 reto ou ramificado e um grupo carbocíclico C3.7tendo zero, uma ou duas ligações duplas ou triplas, em que os ditos grupossão não substituídos ou substituídos com uma ou mais porções selecionadasde -OH, =O, -NH2, -CN, halogênio, arila e alcóxi C1.3-;e,
quando R1, R2 ou R3 são uma porção alquila, cicloalquila,alcóxi ou alcoxialquila, as ditas porções são não substituídas ou têm 1, 2, 3, 4ou 5 substituintes independentemente selecionados em cada ocorrência de -OH, -NH2, -CN, fenila e halogênio;
os estereoisômeros, enanciômeros, precursores hidrolisáveis invivo e sais destes farmaceuticamente aceitáveis.
os compostos particulares são aqueles em que:
A é fenila;
R1 é selecionado de alquila Cm-, cicloalquila C3.6- e alquilaCmOC(O)-;
R2 é selecionado de H, halogênio e alcóxi Cn6 não substituído-
>
R3 é H ou halogênio;nem são ambos 1, e
quando R1 é uma porção alquila, cicloalquila, alcóxi oualcoxialquila, as ditas porções são não substituídas ou têm 1, 2, 3, 4 ou 5substituintes independentemente selecionados em cada ocorrência de -OH, -
NH2, -CN e halogênio;
os estereoisômeros, enanciômeros, precursores hidrolisáveis invivo e sais destes farmaceuticamente aceitáveis.
Outros compostos particulares são aqueles em que:A é fenila;
R1 é selecionado de alquila Cm- e cicloalquila C3.6-;
R2 é selecionado de H, halogênio e alcóxi Cw não substituído;
R3 é H ou halogênio;
nem são ambos 1;
R4 é E-S(O)r-(CH2)p-, em que E é selecionado de alquila Ci.6-,cicloalquila C3.6-, arila- e heteroarila-, ρ é selecionado de O, 1, 2 e 3 e r éselecionado de O, 1 e 2;
R5 é H;
estereoisômeros, enanciômeros, precursores hidrolisáveis invivo e sais destes farmaceuticamente aceitáveis.
Ainda outros compostos particulares são aqueles em que:
A é fenila;R1 é etila ou ciclopropila;
R2 é selecionado de H, F e -OCH3;
R3éHouF;
n, m e q são cada 1;
R4 é E-S(O)r5-(CH2)p-, em que E é selecionado de alquila Cw-,cicloalquila C3.6-, arila- e heteroarila-, ρ é selecionado de O, 1, 2 e 3 e r é
selecionado de O, 1 e 2;
R5 em cada ocorrência é independentemente selecionado de H,-OH e halogênio; estereoisômeros, enanciômeros, precursores hidrolisáveis invivo e sais destes farmaceuticamente aceitáveis.
Ainda outros compostos particulares são enanciômeros de
acordo com a Fórmula II
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que R1, A, R2, n, R3, m, R4, R5 e q são como definido paraa Fórmula I;
os estereoisômeros, enanciômeros, precursores hidrolisáveis in
vivo e sais destes farmaceuticamente aceitáveis.
os compostos particulares são selecionado daqueles descritosna Tabela 1, os estereoisômeros, enanciômeros, precursores hidrolisáveis invivo e sais destes farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos da presente invenção tem a vantagem de quepodem ser mais solúveis, mais facilmente absorvidos e mais eficazes in vivo,produzir menos efeitos colaterais, ser menos tóxicos, ser mais potentes, maisseletivos, ter ação mais longa, ser menos metabolizado e/ou ou ter um melhorperfil farmacocinético do que, ou ter outras propriedades farmacológicas oufisicoquímicas úteis em relação aos compostos conhecidos. Usando ensaiospara atividade funcional aqui descrito, os compostos da invenção serãodescobertos ter IC50's de menos do que cerca de 1 μπι para receptores deNK-3 e muitos compostos serão descobertos ter IC50's de menos do quecerca de 100 μΜ para receptores de NK-3.
ABBREVIAÇÕES E DEFINIÇÕES
Como aqui usado, a amenos que de outro modo indicado,alquila Ci.6 inclui mas não é limitado ás porções metila, etila, n-propila, n-butila, i-propila, i-butila, t-butila, s-butila, seja sozinho ou parte de um outrogrupo e grupos alquila podem ser de cadeia reta ou ramificada.
Como aqui usado, a amenos que de outro modo indicado,alcóxi Ci.6 inclui mas não é limitado às porções -O-metila, -O-etila, -O-n-propila, -O-n-butila, -O-i-propila, -O-i-butila, -O-t-butila, -O-s-butila, sejasozinho ou parte de um outro grupo e grupos alcóxi podem ser de cadeia retaou ramificada.
Como aqui usado os grupos cicloalquila C3.6 incluem mas nãosão limitados às porções de alquila cíclicas ciclopropila, ciclobutila,
ciclopentila e cicloexila.
Como aqui usado, a amenos que de outro modo indicado,alquenila C2-6 inclui mas não é limitada a 1-propenila, 2-propenila, 1-butenila,2-butenila e 3-butenila.
Como aqui usado, a amenos que de outro modo indicado,alquinila C2.6 inclui mas não é limitado a etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila e 3-butinila.
Como aqui usado, a amenos que de outro modo indicado, haloou halogênio referem-se a flúor, cloro, bromo, ou iodo;
Como aqui usado, arila inclui fenila e naftila;
Como aqui usado, anéis heterocíclicos aromáticos ou nãoaromáticos incluem mas não são limitados a furila, imidazolila, oxazolila,pirrolidinila, tiazolila, tiofenila, pirrolila, morfolinila, piperidinila,piperazinila, pirazinila, piridila, pirimidinila, indanila, indolila, quinolinila,isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, benzo-[b]tiofenila, benzoxazolila,ou benztiazolila ligados a N ou C;
DCM refere-se a diclorometano;
EtOAc refere-se a acetato de etila;
EDC refere-se a l-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida;
EDTA refere-se ao ácido etilenodiaminotetraacético;
HEPES refere-se a ácido 4-(2-hidroxietil)-l-piperazina etanosulfônico, sal monossódico, e
TEA refere-se a trietilamina.
Nos processos aqui descritos, onde necessário, hidróxi, amino,ou outros grupos reativos podem ser protegidos usando um grupo de proteçãocomo descrito no texto padrão "Protection Groups in Organic Synthesis", 3aEdição (1999) by Greene e Wuts.
A menos que de outro modo estabelecido, as reações sãoconduzidas sob uma atmosfera inerte, preferivelmente sob uma atmosfera denitrogênio e são usualmente conduzidas até uma pressão de cerca de uma acerca de três atmosferas, preferivelmente na pressão ambiente (cerca de umaatmosfera).
Os compostos da invenção e intermediários podem serisolados das suas misturas de reação pelas técnicas padrão.
Os sais de adição de ácido dos compostos da fórmula I quepodem ser mencionados incluem sais de ácidos minerais, por exemplo os saisde cloridreto e bromidreto; e sais formado com ácidos orgânicos tais comosais de formiato, acetato, maleato, benzoato, tartarato, e fumarato.
Os sais de adição de ácido dos compostos da fórmula I podemser formados pela reação de três bases ou um sal, enanciômero ou seusderivados protegidos, com um ou mais equivalentes do ácido apropriado. Areação pode ser realizada em um solvente ou meio em que o sal é insolúvel ouem um solvente em que o sal é solúvel, por exemplo, água, dioxano, etanol,tetraidrofurano ou éter dietílico, ou uma mistura de solventes, que podem serremovidos a vácuo ou pela secagem por congelamento. A reação pode ser umprocesso metatético ou pode ser realizada em uma resina de troca iônica.
Certos compostos da Fórmula I podem existir nas formastautoméricas ou enancioméricas, todos os quais são incluídos dentro doescopo da invenção. Os vários isômeros óticos podem ser isolados pelaseparação de uma mistura racêmica dos compostos usando técnicasconvencionais, por exemplo, cristalização fracionária, ou HPLC quiral.Alternativamente os enanciômeros individuais podem ser fabricados pelareação dos materiais de partida opticamente ativos apropriados sob condiçõesde reação que não causarão racemização.
SÍNTESES E ESQUEMAS
Os compostos da fórmula 1 podem ser preparados pelos
métodos gerais.Método 1:
Como mostrado nos Esquemas AeB, uma (alquil) amida doácido 3-metil-2-fenil-quinolina-4-carboxílico pode ser reagido com N-bromossuccinimida (NBS) na presença de um radical iniciador tal como luzultravioleta para produzir uma (alquil)-amida do ácido 3-bromometil-2-fenil-quinolina-4-carboxílico. O dito haleto de alquila pode ser reagido com um tioltal como metanotiolato de sódio para produzir o tioéter correspondente, quedepois pode ser oxidado com um agente de oxidação tal como periodato desódio para produzir uma (alquil)-amida do ácido 3-metanossulfinilmetil-2-fenil-quinolina-4-carboxílico correspondente. Alternativamente, o dito tioéterpode ser oxidado com um agente de oxidação tal como ácido meta-cloroperoxibenzóico para produzir uma (alquil)-amida do ácido 3-metanossulfonilmetil-2-fenil-quinolina-4-carboxílico correspondente.
Método 2:
Os compostos com etila ou outros tethers ligados a alquilaentre a quinolina e o átomo de enxofre podem ser preparados pela reação deuma (alquil)-amida do ácido 3-bromometil-2-fenil-quinolina-4-carboxílicocom um outro nucleófilo tal como dinsil potássio, ao invés de metanotiolatode sódio, para produzir uma (alquil)-amida de ácido 3-(2-metilsulfanil-etil)-2-fenil-quinolina-4-carboxílico correspondente. Este material pode ser depoisoxidado de acordo com os processos descritos no Método 1 para produzir umasulfona correspondente.
Método 3:
Os compostos onde um enxofre é diretamente ligado àquinolina pode ser preparada, como mostrado no Esquema 13, pela reação deum ácido 3-alquilsulfanil-2-fenil-quinolina-4-carboxílico com uma aminaapropriada na presença de um sistema de agente de ligação adequado tal comodicicloexilacarbodiimida e hidroxibenzotriazol para produzir uma (alquil)-amida do ácido 3-alquilsulfanil-2-fenil-quinolina-4-carboxílico, estecomposto pode ser oxidado com um agente de oxidação tal como periodato desódio para produzir um sulfóxido correspondente ou com um agente deoxidação tal como o ácido meta-cloroperoxibenzóico para produzir umasulfona correspondente.
Um processo exemplar, para produzir um composto particularda Fórmula (I) e mostrado nos Esquemas AeB
Esquema A.<formula>formula see original document page 13</formula>
Esquema Β.
Assim como ilustrado no Esquema A, (l-fenil-propil)-amidado ácido 3-metil-2-fenil-quinolina-4-carboxílico pode ser halogenado pelareação com uma fonte de halogênio tal como N-bromossuccinimida napresença de um radical iniciador tal como luz ultravioleta em temperaturaelevada (tipicamente de 50 a 100° C) em um solvente apropriado tal comotetracloreto de carbono para produzir (l-fenil-propil)-amida do ácido 3-bromometil-2-fenil-quinolina-4-carboxílico. Este material pode ser reagidocom nucleófilo adequado tal como metanotiolato de sódio para produzir 3-(metiltiometil)-2-fenil-N-( 1 -fenilpropil)quinolina-4-carboxamida. Este
material pode ser oxidado com um agente de oxidação tal como periodato desódio para produzir 3- (metilsulfinilmetil)-2-fenil-N-(l-fenilpropil)quinolina-4-carboxamida; ou o mesmo pode ser oxidado com um agente de oxidação talcomo ácido meta-cloroperoxibenzóico para produzir 3-(metilsulfonilmetil)-2-fenil-N-( 1 -fenilpropil)quinolina-4-carboxamida.
Em um outro aspecto a invenção diz respeito aos compostosaqui descritos em que um ou mais dos átomos é um radioisótopo do mesmoelemento. Em uma forma particular deste aspecto da invenção o composto érotulado com trítio. Tais compostos rotulados por rádio são sintetizados pelaincorporação materiais de partida rotulados por rádio ou, no caso de trítio,troca de hidrogênio for trítio pelos métodos conhecidos. Métodos conhecidosincluem (1) halogenação eletrofílica, seguida pela redução do halogênio napresença de uma fonte de trítio, por exemplo, pela hidrogenação com gás detrítio na presença de um catalisador de paládio, ou (2) troca de hidrogênio portrítio realizada na presença de gás de trítio e um catalisador organometálicoadequado (por exemplo, paládio).
Os compostos da invenção rotulados com trítio são úteis para adescoberta de novos compostos medicinais que se ligam a e modulam aatividade, pelo agonismo, agonismo parcial, ou antagonismo, de um receptorde NK-3. Tais compostos rotulados por trítio podem ser usados em ensaiosque medem o deslocamento de tais compostos para avaliar a ligação deligandos que ligam os receptores de NK-3.
Em um outro aspecto a invenção diz respeito aos compostosaqui descritos que compreendem adicionalmente um ou mais átomos de umradioisótopo. Em uma forma particular deste aspecto da invenção o compostocompreende um halogênio radioativo. Tais compostos rotulados por rádio sãosintetizados pela incorporação de materiais de partida rotulados por rádiopelos métodos conhecidos. As formas de realização particulares deste aspectoda invenção são aquelas em que o radioisótopo é selecionado de 18F5 1231, 125I,131I, 75Br, 76Br, 77Br ou 82Br. Uma forma de realização mais particular desteaspecto da invenção é aquela em que o radioisótopo é 18F. Tais compostos quecompreendem um ou mais átomos de um radioisótopo são úteis comoligandos na tomografia de emissão de pósitron (PET) e para outros usos etécnicas para determinar a localização de receptores de NK3.
Usos terapêuticos de compostos:
Em um outro aspecto a invenção diz respeito aos compostos deacordo com a Fórmula I aqui descrita e o uso de tais compostos na terapia enas composições úteis para a terapia.
Em um outro aspecto a invenção abrange o uso de compostosaqui descritos para a terapia de doenças mediadas através da ação dereceptores de NK-3. Um tal aspecto abrange métodos de tratamento ouprofllaxia de doenças ou condições em que a modulação do receptor de NK-3é benéfica, métodos estes que compreendem administrar uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto antagonístico da invenção a umindivíduo que sofre da dita doença ou condição.
Uma forma de realização deste aspecto da invenção é ummétodo de tratamento ou profllaxia de distúrbios, em que o distúrbio édepressão, ansiedade, esquizofrenia, distúrbios cognitivos, psicoses,obesidade, doenças inflamatórias incluindo a síndrome do intestino irritado edistúrbio do intestino inflamatório, êmese, pré eclampsia, doença pulmonarobstrutiva crônica, distúrbios associados com gonadotrofinas e/ouandrogênios excessivos incluindo dismenorréia, hiperplasia prostáticabenigna, câncer prostático, ou câncer testicular que compreende administraruma quantidade farmacologicamente eficaz de um composto da Fórmula I aum indivíduo em necessidade deste.
Um outro aspecto da invenção é o uso de um composto deacordo com a invenção, um enanciômero deste ou um sal destefarmaceuticamente aceitável, no tratamento ou profilaxia de uma doença oucondição em que a modulação do receptor de NK-3 é benéfica. As doenças econdições particulares que podem ser tratadas são depressão, ansiedade,esquizofrenia, distúrbios cognitivos, psicoses, obesidade, doençasinflamatórias incluindo a síndrome do intestino irritado e distúrbio dointestino inflamatório, êmese, pré eclampsia, doença pulmonar obstrutivacrônica, distúrbios associados com gonadotrofinas e/ou androgêniosexcessivos incluindo dismenorréia, hiperplasia prostática benigna, câncerprostático, e câncer testicular. As formas de realização mais particularesabrangem os usos de um composto no tratamento ou profilaxia de ansiedade,depressão, esquizofrenia e obesidade.
Um outro aspecto da invenção é o uso de um composto deacordo com a invenção, um enanciômero deste ou um sal destefarmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para otratamento ou profilaxia de doenças ou condições aqui mencionadas. Umaforma de realização particular deste aspecto da invenção é o uso de umcomposto da invenção na fabricação de um medicamento para o tratamentoou profilaxia de depressão, ansiedade, esquizofrenia, distúrbios cognitivos,psicoses, obesidade, doenças inflamatórias incluindo a síndrome do intestinoirritado e distúrbio do intestino inflamatório, êmese, pré eclampsia, doençapulmonar obstrutiva crônica, distúrbios associados com gonadotrofinas e/ouandrogênios excessivos incluindo dismenorréia, hiperplasia prostáticabenigna, câncer prostático, e câncer testicular.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
Os compostos da invenção, enanciômeros destes, e sais destesfarmaceuticamente aceitáveis, podem ser usados por si só ou na forma depreparações medicinais apropriadas para a administração enteral ouparenteral. De acordo com um outro aspecto da invenção, é fornecida umacomposição farmacêutica incluindo preferivelmente menos do que 80 % emais preferivelmente menos do que 50 % em peso de um composto dainvenção em mistura com um diluente, lubrificante ou carreador inertesfarmaceuticamente aceitáveis.
Os exemplos de diluentes, lubrificantes e carreadores são:
- para tabletes e drágeas: lactose, amido, talco, ácido esteárico;
- para cápsulas: ácido tartárico ou lactose;
- para soluções injetáveis: água, álcoois, glicerina, óleosvegetais;
- para supositórios: óleos ou ceras naturais ou endurecidos.
Também é fornecido um processo para a preparação de umatal composição farmacêutica, processo este que compreende misturar oucombinar os ingredientes juntos e formar os ingredientes misturados emtabletes ou supositórios, encapsulando os ingredientes em cápsulas oudissolvendo os ingredientes para formar soluções injetáveis.
Derivados farmaceuticamente aceitáveis incluem solvatos esais. Por exemplo, os compostos da invenção podem formar os sais de adiçãode ácido com ácidos, tais como ácidos farmaceuticamente aceitáveisconvencionais incluindo ácidos maleico, clorídrico, bromídrico, fosfórico,acético, fumárico, salicílico, cítrico, láctico, mandélico, tartárico emetanossulfônico.
Os sais de adição de ácido dos compostos da Fórmula I quepodem ser mencionados incluem sais de ácidos minerais, por exemplo os saisde cloridreto e bromidreto; e sais formados com ácidos orgânicos tais comosais de formiato, acetato, maleato, benzoato, tartarato, e fumarato. Os sais deadição de ácido dos compostos da Fórmula I podem ser formados pela reaçãode três bases ou um sal, enanciômero ou seus derivados protegidos, com umou mais equivalentes do ácido apropriado. A reação pode ser realizada em umsolvente ou meio em que o sal é insolúvel ou em um solvente em que o sal ésolúvel, por exemplo, água, dioxano, etanol, tetraidrofurano ou éter dietílicoou uma mistura de solventes, que podem ser removidos a vácuo ou pelasecagem por congelamento. A reação pode ser um processo metatético oupode ser realizada em uma resina de troca iônica.
Para os usos, métodos, medicamentos e composições aquimencionadas a quantidade de composto usado e a dosagem administradanaturalmente variará com o composto utilizado, o modo de administração e otratamento desejado. Entretanto, no geral, resultados satisfatórios são obtidosquando os compostos da invenção são administrados a uma dosagem diária decerca de 0,1 mg a cerca de 20 mg/kg de peso corporal do animal. Tais dosespodem ser dadas em doses individuais de 1 a 4 vezes ao dia ou na forma deliberação prolongada. Para ser humano, a dose diária total está na faixa de 5mg a 1,400 mg, mais preferivelmente de 10 mg a 100 mg, e formas dedosagem unitária adequadas para a administração oral compreendem de 2 mga 1,400 mg do composto misturado com um carreador, lubrificante e diluentefarmacêuticos, sólidos ou líquidos.
Alguns compostos da invenção podem existir nas formastautoméricas, enancioméricas, estereoisoméricas ou isoméricas geométricas,todos os quais são incluídos dentro do escopo da invenção. Os váriosisômeros óticos podem ser isolados pela separação de uma mistura racêmicados compostos usando técnicas convencionais, por exemplo, cristalizaçãofracionária, ou HPLC quiral. Alternativamente os enanciômeros individuaispodem ser fabricados pela reação dos materiais de partida opticamente ativosapropriados sob condições de reação que não causarão racemização.
Os compostos exemplares da invenção podem ser preparadospelos processos análogos àqueles descritos no Esquema A. Aqueles dehabilidades na técnica facilmente avaliarão que muitas aminas adequadas ecloreto ácidos e ácidos carboxílicos podem ser usados para formar compostosdentro do escopo da matéria objeto aqui descrita como Fórmula I.
COMPOSTOS EXEMPLARES
Os Exemplos 1, 2 e 3 foram preparados de acordo com
Esquema 1Esquema 1:
Exemplo 1. 3-rmetiltioV2-feml-N4(SVl-fenilpropülqumolina-4-carboxamida(l)
A uma solução de ácido 3-(metiltio)-2-fenilquinolina-4-carboxílico (150 mg, 0,51 mmol) e trietilamina (0,17 ml, 1,22 mmol) emEtOAc (2,5 ml) a 5o C foi adicionado cloreto de tionila (0,043 ml, 0,61mmol). O banho de esfriamento foi removido e a suspensão deixada agitar por0,5 hora, depois (S)-(-)-1 -fenilpropilamina (76 mg, 0,56 mmol) foi adicionadae agitar por mais 0,5 hora. Água (2 ml) e EtOAc (2 ml) foram depoisadicionados, as camadas agitadas juntas, depois separadas, os orgânicossecados em Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O materialresultante foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (0 a 20 % deEtOAc/CH2Cl2) para dar o produto desejado (150 mg, 70 % de rendimento)como um sólido. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78- 7,67 (m, 4H), 7,55 - 7,27 (m, 9H), 6,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,30 (q, J = 7,6Hz, 1H), 2,16 - 1,91 (m, 5H), 1,06 (t, J = 7,4 Hz, 3H); HRMS m/z 413,1669,calculado 413,1688.
Exemplo 2. 3-(metilsulfinil>2-fenil-N-r( SV1 -fenilpropillquinolina-4-carboxamida (2)
quinolina-4-carboxamida (1) (60 mg, 0,145 mmol) em EtOH (2 ml) foipreparada e a esta, com agitação, foi adicionada uma solução de NaIO4 (37mg, 0,174 mmol) em H2O (1 ml). H2O adicional (1 ml) e EtOH (2 ml) foramdepois adicionados e a reação aquecida a 50° C por 2 horas. NaIO4 adicional(10 mg) foi depois adicionado e a reação aquecida a 78° C por 14 horas. Maisuma vez, mais NaIO4 (50 mg) foi adicionado e a reação aquecida a 90° C(tubo selado) por 3 horas, depois deixada esfriar, a mesma foi concentrada sobpressão reduzida, diluída com EtOAc, lavada com H2O, secada em Na2SO4,filtrada, e mais uma vez concentrada sob pressão reduzida. O materialresultante foi purificado pela cromatografia em gel de sílica para dar o
Uma solução de 3-(metiltio)-2-fenil-N-[(lS)-l-fenilpropil]-produto desejado (50 mg, 80 % de rendimento) como um sólido. (1H RMNmostra dois diastereômeros presentes). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,20 -7,28 (m, 14H), 6,96 - 6,48 (m, 1H), 5,31 - 5,15 (m, 1H), 2,94 - 2,62 (m, 3H),2,32 - 1,84 (m, 2H), 1,07 - 0,90 (m, 3H); HRMS m/z 429,1602, calculado429,1637.
Exemplo 3. 3-(metilsulfonilV2-fenil-N-[Y 1SV1 -fenilpropillquinolina-4-carboxamida (3)
fenilpropil]quinolina-4-carboxamida (1) (40 mg, 0,097 mmol) em CH2Cl2 (1ml) foi adicionado MCPBA (54 mg de 70 a 75 %, 0,23 mmol) e a soluçãodeixada agitar por 1 hora. MCPBA suplementar (10 mg) foi adicionado e areação aquecida a 40° C por 1 hora, depois deixada esfriar. Em seguida foramadicionados H2O (1 ml) e uns poucos cristais de tiossulfato de sódio, CH2Cl2(3 ml), e NaOH 1 N (2 ml - aquoso). As camadas foram agitadas juntas,separadas, os orgânicos secados em Na2SO4, filtrados e concentrados sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica(0 a 25 % de EtOAc/CH2Cl2) para dar o produto desejado (6 mg) como umsólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3, 65° C) δ 8,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H),7,92 - 7,76 (m, 2H), 7,59 - 7,25 (m, 11H), 6,19 - 6,08 (m, 1H), 5,27 - 5,15 (m,1H), 2,96 (s, 3H), 2,28 - 1,87 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H); HRMS m/z445,1573, calculado 445,1586.
Exemplos 4, 5, 6 e 7 foram preparados de acordo com
Esquema 2.<formula>formula see original document page 22</formula>
Esquema 2:
Exemplo 4. 3-('etiltioV2-feml-N-r(SVl-fenilpropillQuinolin-4-carboxamida (5)
Uma solução de ácido 3-(etiltio)-2-fenilquinolina-4-carboxílico (4) (269 mg, 0,87 mmol), hidrato de HOBT (230 mg, 1,5 mmol),4-metilmorfolina (164 μΐ, 1,5 mmol) em DCM (30 ml) foi adicionado EDC(289 mg, 1,5 mmol) na temperatura ambiente sob N2. (S)-I-Fenil propilamina(202 mg, 1,5 mmol) foi depois adicionada e a mistura de reação agitada natemperatura ambiente por 12 horas. Todo o solvente foi removido a vácuo e oresíduo foi dividido entre acetato de etila e solução aquosa 0,5 N de HCl. Afase orgânica foi lavada com solução aquosa a 10 % de bicarbonato de sódio,salmoura, e secada em sulfato de sódio. A solução orgânica foi depoisconcentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia eluindo com15-25 % de acetato de etila / hexano para dar o composto do título (315 mg,85 % de rendimento) como um sólido. 1H RMN (300MHz, CDCl3) δ 0,96 (t,3H), 1,22 (t, 3H), 2,0 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 5,28 (q, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,34(d, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,84 (m, 2H), 8,00 (m, 1H), 8,11 (m,2H), 8,15 (m, 2H). MS APCI, m/z = 427 (M + 1). LCMS: 2,82 mm.
O ácido de partida, ácido 3-(etiltio)-2-fenilquinolina-4-carboxílico (4), foi preparado da seguinte maneira:
À isatina (882 mg, 6 mmoles) foi adicionada uma solução dehidróxido de sódio (2,30 g, 57,5 mmoles) em água (5,0 ml). O precipitadomarrom resultante foi vigorosamente agitado na temperatura ambiente por 20minutos antes de ser aquecido a 85° C. Uma solução de 2-(etiltio)-l-feniletanona (1080 mg, 6,0 mmoles) em etanol/THF/água (13 ml / 2,5 ml/ 13ml foi depois adicionada às gotas em 30 minutos. A mistura de reação foiagitada a 85° C ou mais 4 horas antes de esfriar até a temperatura ambiente.Todos os solventes orgânicos foram removidos a vácuo e o resíduo aquosoreduzido até um volume de aproximadamente de 12 ml. O resíduo aquoso foilavado com éter (3 χ 10 ml) e depois o resíduo aquoso foi acidificado comesfriamento até o pH 4 com ácido acético concentrado. O precipitado formadofoi coletado, lavado com água e secado para dar o composto do título comoum sólido (1580 mg, 85,2 %). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 1,22 (t, 3H),2,97 (q, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,77 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,99 (m,2H), 8,29 (m, 1H), 9,11 (m, 1H), 10,33 (b, 2H). MS APCI, m/z 310 (M + 1).LCMS: 1,73 min.
Exemplo 5. 3-(etilsulfmilV2-fenil-N-rrSVl-fenilpropillquinolina-4-carboxamida
A uma solução do 3-(etiltio)-2-fenil-N-[(IS)-I-fenilpropil]quinolin-4-carboxamida (5) (300 mg, 0,70 mmol) in MeOH (25ml) foi adicionada uma solução de NaIO4 (300 mg, 1,4 mmol) em água (15ml) enquanto a mesma foi esfriada a 0o C. O banho de esfriamento foiremovido, e a reação deixada agitar por 12 horas. A LCMS indicou quenenhuma reação ocorre. Adicionado mais 2 eq de NaIO4 e a mistura de reaçãofoi aquecida ao refluxo por 8 horas. A mesma foi depois diluída com EtOAc5lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (10 a 35% de EtOAc/ CH2Cl2) para dar o produto desejado (dois diastereômeros)como um sólido (88 mg, 28,4 %). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 0,97 (t, 3H),1,21 (t, 3H), 2,01 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 5,21 (q, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,34 (d,2H), 7,39 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,84 (m, 2H), 8,00 (m, 1H), 8,11 (m, 2H),8,14 (m, 1H), 8,16 (m, 1H). MS APCI, m/z = 443 (M + 1). LCMS: 2,15 min.Exemplo 6. 3 -íetilsulfonilV 2-fenil-N- IYSV1 -fenilpropill quinolina-4-carboxamida (7)<formula>formula see original document page 25</formula>
A uma solução do 3-(etiltio)-2-fenil-N-[(lS)-l-fenilpropil]-quinolin-4-carboxamida (5) (100 mg, 0,235 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) foitratada com m-CPBA (112 mg, 70 a 75 %, 0,45 mmol) a O0 C. O banho deesfriamento foi removido, e a reação deixada agitar por 12 horas. A LCMSindicou que a reação apenas avançou 60 %. Mas 30 mg de m-CPBA foramadicionados e a agitação da mistura continuou por 6 horas. A mesma foidepois diluída com CH2Cl2, lavada com solução aquosa 1 N de NaOH5salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (10 a 15 % deEtOAc/ hexano) para dar o produto desejado como um sólido (40 mg, 38,4%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 0,98 (t, 3H), 1,26 (t, 3H), 2,15 (m, 2H),2,96 (m, 2H), 5,22 (m, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,78 (m,2H), 7,84 (m, 2H), 8,00 (m, 1H), 8,11 (m, 2H), 8,14 (m, 1H), 8,17 (in, 1H).MS APCI, m/z = 459 (M + 1). LCMS: 2,27 minutos.
Exemplos 7. 8. 9 e 10 foram preparados de acordo com Esquema 3.Esquema 3.<formula>formula see original document page 26</formula>
carboxamida (8)
3-metil-2-fenil-N-[(l S)-1 -fenilpropil]quinolina-4-carboxamida(9,8 g, 26 mmoles) foi dissolvida em 200 ml CCl4 quente (com agitação) sobN2 e aquecida a um refluxo suave. NBS (6,9 g, 39 mmoles) foi adicionado esolução irradiada com onda longa de luz UV por 0,5 hora. NBS suplementar(1,9 g, 11 mmoles) foi adicionado e a solução irradiada e refluxada por mais0,5 hora. A mesma foi depois deixada esfriar e concentrada sob pressãoreduzida para remover a maior parte do CCl4. O resíduo foi depois dissolvidoem CH2Cl2 e lavado com NaHCO3 aquoso contendo uns poucos cristais detiossulfato de sódio. A camada orgânica foi depois secada em Na2SO4, filtradae concentrada sob pressão reduzida. O material resultante foi depoispurificado usando a cromatografia em gel de sílica (0 a 15 % deEtOAc/CH2Cl2) para dar 2,9 g do produto desejado (24 %) como um sólidobranco amarelado. 1H RMN (300 MHz, CDCl3, 52° C) δ 8,11 (d, J = 8,1 Hz,1H), 7,81 - 7,67 (m, 2H), 7,67 - 7,58 (m, 2H), 7,55 - 7,26 (m, 9H), 6,39 (d, J =7,8 Hz, 1H), 5,28 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 4,74 - 4,50 (m, 2H), 2,23 - 1,91 (m,2H), 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 3H); LCMS: m/z 459 (MH+).
Exemplo 8. 3 - IYmetiltio^metilI-2-fenil-N- IY1SV1 -fenilpropillauinolina-4-fenilpropil]quinolina-4-carboxamida (8) (2,9 g, 6,32 mmoles) em THF anidro(35 ml) sob N2 foi adicionado tiometóxido de sódio (NaSMe, 880 mg, 12,64mmoles) e a reação agitada por 1,5 hora. A mesma foi depois diluída com
EtOAc; lavada com NaOH 0,3 N aquoso, depois H2O, depois salmoura;secada em Na2SO4; filtrada; e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado pela cromatografia em gel de sílica (5 a 15 % de EtOAc/CH2Cl2)para dar o produto desejado (2,5 g, 90 % de rendimento) como um sólido. 1HRMN (300 MHz, CDCl3, 52° C) δ 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,1carboxamida Í9)
A uma solução agitada de 3-(bromometil)-2-fenil-N-[(lS)-l-Hz, 1Η), 7,72 - 7,60 (m, 3Η), 7,53 - 7,25 (m, 9Η), 6,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H),5,29 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 3,79 (q, J = 13,7 Hz, 2H), 2,19 - 1,90 (m, 2H), 1,77(s, 3H), 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 3H); LCMS: m/z 427 (MHf).
Exemplo 9. 3-metilsulfminmetill-2-fenil-N4riSVl-fenilpropillquinolina -4-fenilpropil]quinolina-4-carboxamida (9) (1,7 g, 3,98 mmoles) em EtOH (40ml) foi esfriada a 0o C, e a esta, com agitação, foi adicionada uma solução deNa104 (1,02 g, 4,78 mmoles) em H2O (20 ml). O banho de esfriamento foiremovido e agitado por 3 horas, e depois concentrado sob pressão reduzidapara remover a maior parte de EtOH. O mesmo foi depois diluído comEtOAc, lavado com H2O (contendo um pouco de NaCl para reduzir aemulsão), secado em Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (10 a 35 % de
EtOAc/CH2Cl2) para dar o produto desejado (dois diastereômeros) cada umcomo um sólido.
Isômero A: 1H RMN (300 MHz, CDCl3, 52° C) δ 8,66 (d, J =6,6 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 8,4Hz, 1H), 7,62 - 7,51 (m, 3H), 7,50 -7,25 (m, 8H), 5,31 (q, J = 8,0 Hz, 1H),3,96 (s, 2H), 2,10 - 1,90 (m, 5H), 1,04 (t, J = 7,3 Hz, 3H); LCMS: m/z 443(MHf).
Isômero B: 1H RMN (300 MHz, CDCl3, 52° C) δ 8,43 (d, J =7,6 Hz, 1H), 8,09 (d, 8,1 Hz, 1H), 7,75 - 7,64 (m, 2H), 7,57 - 7,26 (m, 11H),5,20 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 4,25 (q, J = 16,7 Hz, 2H), 2,43 (b, 3H), 2,20 - 1,88
5 carboxamida (10)
Uma solução de 3-[(metiltio)metil]-2-fenil-N-[(IS)-I-(m, 2Η), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H); LCMS: m/z 443 (MHf).
Exemplo 10. 34(metilsulfoninmetill2-feml-N4aSVl-femlpropill-quinolina-4-carboxamida (11)
1 -fenilpropil]quinolina-4-carboxamida (9) (800 mg, 1,87 mmol) a 0o C foiadicionado MCPBA (900 mg, 70 a 75 %, 4,31 mmoles), o banho deesfriamento foi removido, e agitar por 1 hora. MCPBA suplementar (100 mg)foi adicionado e a reação ligeiramente aquecida a 40° C, depois deixadaesfriar. Tiossulfato de sódio (Na2S2O3jSH2O - 1,5 g) e H2O (10 ml) foramadicionados e a suspensão agitada vigorosamente por 10 minutos, diluída comCH2Cl2, lavada com NaOH 0,3 N aquoso, secada em Na2SO4, filtrada econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografiaem gel de sílica (0 a 25 % de EtOAc/CH2Cl2) para dar o produto desejado(630 mg, 73 % de rendimento) como um sólido. 1HRMN (300 MHz, CDCl3,52° C) δ 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,83 - 7,68 (m, 2H), 7,61 (d, J = 7,7 Hz,2H), 7,56 - 7,26 (m, 10H), 5,22 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 12,3 Hz, 2H),2,31 (s, 3H), 2,20 - 1,88 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H); LCMS: m/z 459(MH+).
Exemplos 11 e 12 foram preparados de acordo com Esquema4.
Esquema 4.<formula>formula see original document page 30</formula>
Exemplo 11. 3-r2-rmetilsulfiniDetill-2-feml-N4(lSVl-femlpropill-quinolina-4-carboxamida (12)
<formula>formula see original document page 30</formula>
Uma solução de DMSO (0,075 ml, 1,05 mmol) e HMPA (0,38ml, 2,2 mmoles) em THF anidro (3 ml) foi preparada sob N2 e esfriada a -78°C. A esta foram adicionados uma solução de n-BuLi (0,71 ml, 1,6 M emhexanos, 1,13 mmol), a reação foi deixada agitar por 10 minutos, depois 3-(bromometil)-2-fenil-N-[ 1S)-1 -fenilpropil]quinolina-4-carboxamida (8) (200mg, 0,44 mmol) foi adicionada como uma solução em THF anidro (1 ml). Areação foi deixada agitar por 10 minutos, THF anidro suplementar (1 ml) foiadicionado, e a reação deixada agitar por mais 10 minutos. O banho deesfriamento foi depois removido, NH4Cl saturado aquoso (1 ml), H2O (1 ml),e Et2O (1 ml) adicionados, as camadas agitadas juntas, e depois separadas. Osorgânicos foram depois secados em Na2SO4, filtrados e concentrados sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica(EtOAc/CH2Cl2) para dar o produto desejado (170 mg, 85 % de rendimento)como um sólido. 1H RMN (300 MHz, CDCl3, 52° C) δ 8,10 (d, J = 8,0 Hz,1H), 7,86 - 7,61 (m, 2H), 7,55 - 7,25 (m, 12H), 5,29 - 5,16 (m, 1H), 3,44 -3,07 (m, 2Η), 2,73 - 2,37 (m, 2Η), 2,27 - 2,15 (m, 3Η), 2,15 - 1,86 (m, 2Η),1,02 (t, J 7,4 Hz, 3H); LCMS: m/z 457 (MH+). HRMS m/z 457,1927,calculado. 457,1950.
Exemplo 12. 3-r2-(metilsulfoninetil1-2-fenil-N-r( 1SV1 -fenibropill-quinolina-4-carboxamida (13)
A uma solução agitada de 3-[2-(metilsulfinil)etil]-2-fenil-N-[1S)-1 -fenilpropil]quinolina-4-carboxamida (12) (60 mg, 0,13 mmol) emCH2Cl2 a 0o C foi adicionado MCPBA (70 a 75 %, 36 mg, 0,16 mol). Obanho de esfriamento foi removido e a reação agitada por 2 horas, depoistiossulfato de sódio (1,2 eq.) e H2O (1 ml) foram adicionados e a suspensãoagitada até que todos os sólidos tenham dissolvidos. NaOH 1 N aquoso (1 ml)e CH2Cl2 (2 ml) foram depois adicionados, as camadas agitadas juntas,separadas, os orgânicos secados em Na2SO4, filtrados e concentrados sobpressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica(5 a 20 % de EtOAc/CH2Cl2) para dar o produto desejado (40 mg, 65 % derendimento) como um sólido. 1H RMN (300 MHz, CDCl3, 52° C) δ 8,12 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,78 - 7,65 (m, 2H), 7,56 - 7,26 (m, 11H), 6,31 (d, J = 7,7 Hz,1H), 5,23 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 3,36 - 2,88 (m, 4H), 2,45 - 2,34 (m, 3H), 2,16 -1,88 (m, 2H), 1,04 (t, J = 7,4 Hz, 3H); HRMS m/z 473,1878, calculado473,1899.
Exemplo 13. 3-r(isopropiltio)metill2-fenil-N-Γ( 1S V1 -fenilpropill quinolina-4-carboxamidaEste composto foi preparado similarmente à 3-[(metiltio)metil]-2-fenil-N-[(lS)-l-femlpropil]quinolina-4-carboxamida (9
Esquema 3) exceto que 2-propano tiolato de sódio foi usado ao invés detiometóxido de sódio. (Excesso de 2-propano tiolato de sódio foi adicionado ea reação aquecida a 65° C por 1 hora para efetuar a conversão.) 1H RMN (300MHz, CDCl3, 52° C) δ 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,71- 7,61 (m, 3H), 7,54 - 7,25 (m, 9H), 6,69 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,28 (q, J = 7,5Hz, 1H), 3,91 - 3,72 (m, 2H), 2,61 - 2,48 (m, 1H), 2,20 -1,90 (m, 2H), 1,08 -0,91 (m, 9H); HRMS m/z 455,2127, calculado 455,2157.
Exemplo 14. 2-fenil-N-raSVl-fenilpropill-3-rfpiridin-4-iltio)metill-quinolina-4-carboxamida
A uma solução agitada de 3-[2-(metilsulfinil)etil]-2-fenil-N-carboxamida e (150 mg, 0,33 mmol) foi dissolvida em CH3CN (2 ml)_sob N2e a esta, com agitação, foi adicionado K2CO3 (140 mg, 0,99 mmol), depois 4-mercaptopiridina (40 mg, 0,36 mmol). a suspensão foi deixada agitar durantea noite; concentrada; diluída com EtOAc; lavada com NaOH 0,5 N, depoisH2O; secada em Na2SO4; filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (EtOAc/CH2Cl2)para produzir o produto desejado como óleo (120 mg, 74 % de rendimento).1H RMN (300 MHz5 CDCl3, 52° C) δ 8,30 (s, 2H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H),7,80 (d, 7,2 Hz, 1H), 7,76 - 7,69 (m, 1H), 7,62 - 7,49 (m, 3H), 7,43 - 7,37 (m,3H), 7,35 - 7,28 (m, 2H), 7,25 - 7,19 (m, 3H), 6,80 (d, 4,4 Hz, 2H), 6,37 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 5,21 (q, 7,6 Hz, 1H), 4,36 - 4,23 (m, 2H), 2,08 - 1,82 (m, 2H),0,95 (t, J =7,4 Hz, 3H); HRMS m/z 490,1931, calculado 490,1953.
Exemplo 15. 3 - Γί isopropilsulfiniOmeti η 2-fenil-N- [Υ 1SV1 -fenilpropill-similarmente à 3-[(metilsulfinil)metil]-2-fenil-N-[(lS)-l-fenilpropil]-quinolina-4-carboxamida Esquema 1) exceto que 3-[(isopropiltio)metil]-2-fenil-N-[(IS)-I-fenilpropil]quinolina-4-carboxamida (Exemplo 13) foi usadoao invés de 3-[(metiltio)metil]-2-fenil-N-[(lS)-l-fenilpropil]-quinolina-4-carboxamida (1). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,90 - 8,68 (m, 1H), 8,16 -8,03 (m, 2H), 7,80 - 7,27 (m, 12H), 5,35 - 5,12 (m, 1H), 4,30 - 3,67 (m, 2H),2,86 - 1,83 (m, 3H), 1,19 - 0,55 (m, 9H); HRMS m/z 471,2077, calculado471,2106.
Exemplo 16. 2-fenil-N-ITl SV l-fenilpropill-S-rfeiridin^-ilsulfininmetill-quinolina-4-carboxamidaquinolina-4-carboxamida
Este composto [dois diastereômeros] foi preparadoEste composto [dois diastereômeros, sal de TFA] foi preparadosimilarmente à 3-[(metilsulfinil)metil]-2-fenil-N-[(lS)-l-fenil-
propil] quinolina-4-carboxamida (2.) exceto que 2-fenil-N-[(IS)-I-femlpropil]-3-[(pmdin-4-iltio)metil]quinolina-4-carboxamida (Exemplo 14)foi usada ao invés de 3-[(metiltio)metil]-2-fenil-N-[(lS)-l-fenil-propil]quinolina-4-carboxamida (1). (Excesso de NaIO4 foi adicionado e areação aquecida para efetuar a conversão. O produto foi purificado usandoHPLC de fase reversa.) 1H RMN (300 MHz, CDCl3, 52° C) δ 8,81 - 8,43 (m,2H), 8,23 - 8,12 (m, 2H), 8,08 - 7,90 (m, 1H), 7,86 - 7,73 (m, 2H), 7,71 - 7,26(m, 12H), 7,11 - 7,03 (m, 1H), 6,69 - 6,61 (m, 1H), 5,32 - 5,15 (m, 1H), 4,50 -4,11 (m, 2H), 2,21 - 1,94 (m, 2H), 1,08 - 0,95 (m, 3H); LCMS: m/z 506(MH+).
Exemplo 17. 3-rrisopropilsulfoninmetill-2-fenil-N-Γ(1 SVl-fenilpropill-quinolina-4-carboxamida
Este composto foi isolado como um produto secundário napreparação de 3-[(isopropiltio)metil] 2-fenil-N-[IS)-1-fenilpropil]-quinolina-4-carboxamida (Exemplo 13). 1H RMN (300 MHz, CDCl3, 52° C) δ 8,11 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,88 - 7,25 (m, 14H), 5,28 - 5,15 (m, 1H), 4,76 - 4,51 (m, 2H),2,61 - 2,43 (m, 1H), 2,21 -1,88 (m, 2H), 1,09 - 0,86 (m, 9H); HRMS m/z487,2008, calculado 487,2055.
Os compostos exemplares na Tabela 1 e os processos descritosda invenção por via de ilustração e exemplo para clareza de entendimento.
Entretanto para aqueles habilitados na técnica, na consideração da divulgaçãode compostos, processos e métodos desta invenção, modificações e mudançasestará evidente que podem ser fabricados além disso sem divergir do espíritoou escopo da invenção.
Tabela 1
<table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table><table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table>
Exemplo 88. N-rriS^^-ciano-l-feniletill-B-rfmetilsulfomnmetill^-
seguinte Esquema:A uma solução de ácido 3-metil-2-fenilquinolina-4-carboxílico(1,5 g, 5,7 mmoles) e N-bromossuccinimida (1,52 g, 8,5 mmoles) emtetracloreto de carbono (25 ml) foi adicionado peróxido de benzila(aproximadamente 10 mg) e aquecido sob refluxo com iluminação usandouma lâmpada de ultra violeta de comprimento de onda longo (Blak-raymodelo B100-AP, Upland, CA). Depois de 4 horas, as porções adicionais deN-bromossuccinimida (750 mg, 4,2 mmoles) e peróxido de benzila(aproximadamente 10 mg) foram adicionados. Depois de um adicional de 2horas, a mistura esfriada foi diluída com água. Tiossulfato de sódio (1 g) foiadicionado, depois o pH foi ajustado até aproximadamente 4,0 pela adição deHCl e NaOH diluídos. A mistura foi ainda diluída com acetato de etila,extraída e secada (MgSO4) para produzir o produto como um pó marrom claro(1,62 g, 6,2 mmoles). 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H),7,96 - 7,86 (m, 2H), 7,76 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,68 - 7,64 (m, 2H), 7,61 - 7,55(m, 3Η), 4,75 (s, 2Η). LRMS m/z 342,0.
(b) ácido 3 - [(Metilsulfanil)metil] -2-fenilquinolina-4-carboxílico
A uma solução de ácido 3-(Bromometil)-2-fenilquinolina-4-carboxílico (650 mg, 1,9 mmol) em tetraidrofarano (40 ml) foi adicionadometanotiolato de sódio (400 mg, 5,7 mmoles). A mistura foi agitada durante anoite, concentrada, diluída com tampão pH 4 (40 ml) e acetato de etila (40ml), e extraída. A fase orgânica foi secada (MgSO4), e concentrada paraproduzir o produto desejado como um óleo marrom que foi usado sempurificação.
(c). ácido 3-[(Metanossulfonil)metil]-2-fenilquinolina-4-carboxílico
Uma solução de ácido 3-[(metilsulfanil)metil]-2-fenilquinolina-4-carboxílico (450 mg, 1,5 mmol) em THF (2 ml) foiadicionada a uma solução de NaIO4 (400 mg, 1,9 mmol) a 0o C. Esta misturafoi agitada por 2 horas enquanto se permitiu que a mesma aquecesse até atemperatura ambiente para produzir uma mistura de sulfóxido e a sulfona. Amistura foi concentrada e purificada pela HPLC preparativa de fase reversa,depois liofilizada para produzir o produto desejado como um pó branco (135mg, 0,40 mmol). 1H RMN (300,132 MHz, DMSO) δ 8,12 - 8,09 (m, 2H), 7,90(t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,63 - 7,53 (m, 5H), 4,89 (s, 2H),2,73 (s, 3H); LRMS m/z 342,1
(d) Para preparar o composto do título, uma solução de ácido3-metanossulfonilmetil-2-fenilquinolina-4-carboxílico (100 mg, 0,32 mmol)em cloreto de metileno (5 ml) foi adicionado cloreto de oxalila (28 μΐ, 0,32mmol) e dimetil formamida (aproximadamente 1 μΐ). Depois da agitação por3 horas, a mistura de reação foi concentrada e re-dissolvida em cloreto demetileno (5 ml). Trietilamina (135 μΐ, 0,97 mmol) e (S)-3-amino-3-fenil-propionitrila (Ia) foram adicionados. Depois da agitação por 4 horas a misturafoi concentrada e purificada pela cromatografia de fase reversa preparativausando um gradiente de eluição de água e acetonitrila com 0,1 % de ácidotrifluoroacético. A seguir da liofilização, o produto desejado foi obtido comoo sal trifluoroacetato (8 mg, 0,017 mmol). 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ9,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,56 - 7,40 (m,11H), 5,60 (s, 1H), 4,96 - 4,60 (m, 2H), 3,19 (s, 2H), 3,19 (s, 3H). HRMS m/z470,1507, calculado para C27H23N3O3S 470,1538.TESTES BIOLÓGICOSAtividade de Ligação do receptor de NK-3:
No geral, a atividade de ligação de NK-3r pode ser avaliadausando ensaios realizados como descrito em Krause et ai, (Proc. Natl. Acad.Sei. USA 94: 310-315, 1997). O DNA complementar de NK-3r é clonado apartir do RNA hipotalâmico humano usando procedimentos padrão. O cDNAreceptor é inserido em um vetor de expressão adequado transfectado em umalinhagem de célula do ovário do hamster chinês, e uma linhagem de célulaclonal que expressa estavelmente podem ser isolados, caracterizados e usadospara os experimentos.
As células podem ser cultivadas em meio de cultura de tecidopor técnicas conhecidas por aqueles de habilidade no ramo e recuperadas pelacentrifugação de baixa velocidade. As pelotas celulares podem serhomogeneizadas, as membranas celulares totais isoladas pela centrifugaçãoem alta velocidade e colocadas em suspensão em solução salina tamponada.No geral, os ensaios de ligação de receptor podem ser realizados incubando-sequantidades adequadas de preparações de membrana purificada com 125I-metilPhe7-neuricinina Β, na presença ou ausência de compostos de teste. Asproteínas de membrana podem ser colhidas pela filtração rápida e aradioatividade pode ser quantificada em uma contadora de cintilação de placaβ. A ligação não específica pode ser distinguida da ligação específica pelo usode controles adequados e a afinidade dos compostos para o receptorexpressado pode ser determinada usando-se concentrações diferentes decompostos.
Preparação de membranas a partir das células CHO transfectadas com
Receptores de NK-3 clonados:
Um gene do receptor de NK-3 humano foi clonado usandométodos similares àqueles descritos para outros receptores NK humanos(Aharony et al, Mol. Pharmacol. 45: 9-19, 1994; Caccese et al,Neuropeptides 33, 239-243, 1999). A seqüência de DNA do receptor dé NK-3clonado diferiu da seqüência publicada (Buell et al, FEBS Letts. 299,90-95,1992; Huang et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 184, 966-972, 1992)tendo uma mudança de base T>C isolada silenciosa no nucleotídeo 1320 daseqüência codificadora. Visto que a mudança é silenciosa, o gene clonadofornece uma seqüência de aminoácido primária para a proteína do receptor deNK-3 codificado idêntica à seqüência publicada. O cDNA receptor foi usadopara transfectar células CHO-Kl usando métodos padrão e um clone queexpressa estavelmente o receptor foi isolado e caracterizado. As membranasplasmáticas destas células foram preparadas como publicado (Aharony et al,1994).
As células foram colhidas e centrifugadas para remover omeio. As células pelotizadas foram homogeneizadas (Brinkman Politron, trêserupções de 15 s em gelo) em um tampão consistindo de 50 mM de Tris-HCl(pH 7,4), 120 mM de NaCl, 5 mM de KCl, 10 mM de EDTA e inibidores deprotease (0,1 mg/ml de inibidor da tripsina de soja, e 1 mM deiodoacetamida). O homogeneizado foi centrifugado a IOOOxg por 10 min a 4°C para remover os fragmentos celulares. As pelotas foram lavadas uma vezcom tampão de homogeneização. Os sobrenadantes foram combinados ecentrifugados a 40.000xg por 20 min a 4o C. A pelota contendo a membranafoi homogeneizada com um Politron como antes. A suspensão foicentrifugada a 40.000xg por 20 min a 4o C, a pelota colocada em suspensãoem tampão (20 mM de HEPES5 pH 7,4 contendo 3 mM de MgCl2, 30 mM deKCl, e 100 μΜ de tiorfano) e a concentração de proteína determinada. Asuspensão membrana foi depois diluída a 3 mg/ml com tampão contendo 0,02% de BSA, e subitamente congelada. As amostras foram armazenadas a -80°C até o uso.
Ensaio quanto a Atividade de Ligação do Receptor de NK-3:
Um método de ensaio de ligação de receptor com { 125I}-MePhe7-NKB foi modificado daquele descrito por Aharony et ai, J.Pharmacol. Exper. Ther., 274: 1216-1221, 1995.
Os experimentos de competição foram realizados emmembranas contendo 0,2 ml de tampão de ensaio (50 mM de Tris-HCl, 4 mMde MnCl2, 10 μΜ de tiorfano, pH 7,4) (2 μg proteína/reação), competidorestestados, e [125I]-MePhe7NKB (0,2 nM). Ligando homólogo não rotulado (0,5μm) foi usado para definir a ligação não específica. As incubações foramrealizadas a 25° C por 90 min. o ligando ligado ao receptor foi isolado pelafiltração a vácuo em um Packard Harvester sobre placas GF/C pré embebidasem 0,5 % de BSA. As placas foram lavadas com 0,02 M Tris, pH 7,4. Acomputação de constantes de ligação de equilíbrio (KD e Ki), densidade dereceptor (Bmax), e análise estatística foi realizada como anteriormentepublicado (Aharony et ai, 1995) usando software GraphPad Prism ou IDBSXLfit.
Atividade Funcional NK-3:
No geral, a atividade funcional de NK-3 pode ser acessadausando-se os ensaios de mobilização de cálcio em linhagens de célula queexpressam NK-3r estáveis. A mobilização de cálcio induzida pelo agonista demetilPhe7-neuricinina B pode ser monitorada usando um instrumento FLIPR(Molecular Devices) na maneira descrita pelo fabricante. Os agonistas podemser adicionados às células e as respostas de fluorescência continuamente5 registradas por até 5 min. As ações dos antagonistas podem ser acessadas pelapré incubação de células antes da administração do agonista de metilPhe7-neuricinina Β. A ação de agonistas pode ser acessada observando-se a suaatividade intrínseca em um tal sistema.Ensaio quanto a Atividade Funcional de NK-3:
As células CHO que expressam o receptor de NK-3 forammantidas em meio de cultivo (meio F12 de Ham, 10 % de FBS5 2 mM de L-glutamina, e 50 mg/ml de Higromicina B). Um dia antes do ensaio as célulasforam dispensadas em placas de 384 reservatórios em meio Ultraculture(Cambrex Bio Science) com 2 mM de L-glutamina para se obter 70 a 90 % deconfluência. Para quantificar a mobilização de cálcio induzida pelo receptorde NK-3, as células foram primeiro lavadas com tampão de ensaio consistindode Solução Salina Balanceada de Hanks, 15 mM de HEPES, e 2,5 mM deprobenecid, pH 7,4. As células foram depois carregadas com coranteFluo4/AM (4,4 μΜ) em tampão de ensaio. As células foram incubadas poruma hora e depois lavadas com tampão de ensaio, expostas a 0,02 a 300 nMde senktide e a resposta de fluorescência registrada usando um instrumentoFLIPR (Molecular Devices Corporation). Para quantificar o antagonismo daresposta agonista, as células foram pré incubadas com concentrações variáveisde composto de teste por 2 a 20 min e depois expostas a 2 nM de senktide,uma concentração que sozinha evoca uma resposta de cálcio máxima de cercade 70 %. Os dados resultantes foram analisados usando o software XLfit(fabricante IDBS) para determinar os valores EC50 e IC50.

Claims (16)

1. Composto ou um estereoisômero, enanciômero, precursorhidrolisável in vivo ou sal do mesmo farmaceuticamente aceitável,caracterizado pelo fato de que está de acordo com a Fórmula I.<formula>formula see original document page 57</formula>em que:R1 é selecionado de H, alquila Cm, cicloalquila C3.6- e alquilaCL4 OC(O)-;A é fenila ou cicloalquila C3.7-;R2 em cada ocorrência é independentemente selecionado de H5-OH, -NH2, -CN, halogênio, alquila C1-6-, cicloalquila C3-7-, alcóxi Cw- ealcóxi C1-6 alquila Cw;η é 1, 2 ou 3;R3 em cada ocorrência é independentemente selecionado de H,-OH, -NH2, -NO2, -CN, halogênio, alquila C16-, alcóxi C1-6- e alcóxi Cu6alquila Cw-;m é 1,2 ou 3;R4 é E-S(O)r-(CH2)p-, em que E é selecionado de alquila Cu6-,cicloalquila C3.6-, arila- e heteroarila-, ρ é selecionado de O, 1, 2, 3, 4, 5 e 6, er é selecionado de O, 1 e 2;R5 em cada ocorrência é independentemente selecionado de H,-OH, -CN, halogênio, -R6, -OR6, -NR6R7, -SR6, -SOR6 e -SO2R6;q é 1, 2 ou 3;em que:R6 e R7 em cada ocorrência são independentementeselecionados de H, um grupo alquila Cu6 reto ou ramificado, um grupoalquenila ou alquinila C2-6 reto ou ramificado e um grupo carbocíclico C3-7tendo zero, uma ou duas ligações duplas ou triplas, em que os ditos grupossão não substituídos ou substituídos com uma ou mais porções selecionadasde -OH, =O, -NH2, -CN, halogênio, arila e alcóxi C1-3-;e,quando R1, R2 ou R3 são uma porção alquila, cicloalquila,alcóxi ou alcoxialquila, as ditas porções são não substituídas ou têm 1, 2, 3, 4ou 5 substituintes independentemente selecionados em cada ocorrência de -OH, -NH2, -CN, fenila e halogênio.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que:A é fenila;R1 é selecionado de alquila Cm-, cicloalquila C3.6- e alquilaCm OC(O)-;R2 é selecionado de H, halogênio e alcóxi Ci.6 não substituído-;R3 é H ou halogênio;nem são ambos 1, equando R1 é uma porção alquila, cicloalquila, alcóxi oualcoxialquila, as ditas porções são não substituídas ou têm 1, 2, 3, 4 ou 5substituintes independentemente selecionados em cada ocorrência de -OH, -NH2, -CN e halogênio;ou um estereoisômero, enanciômero, precursor hidrolisável invivo ou sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que:A é fenila;R1 é selecionado de alquila Cm- e cicloalquila C3-6-;R2 é selecionado de H, halogênio e alcóxi Cw não substituído-;R3 é H ou halogênio;nem são ambos 1;R4 é E-S(O)r-(CH2)p-, em que E é selecionado de alquila Ci.6-,cicloalquila C3.6-, arila- e heteroarila-, ρ é selecionado de O, 1, 2 e 3 e r éselecionado de O, 1 e 2;R5éH;ou um estereoisômero, enanciômero, precursor hidrolisável invivo ou sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que:A é fenila;R1 é etila ou ciclopropila;R2 é selecionado de H, F e -OCH3;R3éHouF;n, m e q são cada 1;R4 é selecionado de -(CH2)p-S(O)r- alquila Ci.6, em que ρ éselecionado de O, 1, 2 e 3 e r é selecionado de O, 1 e 2;R5 em cada ocorrência é independentemente selecionado de H,-OH e halogênio;ou um estereoisômero, enanciômero, precursor hidrolisável invivo ou sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é selecionado de:-3 -(metiltio)-2-fenil-N- [(IS)-I -fenilpropil] quinolina-4-carboxamida;-3 -(metilsulfinil)-2-fenil-N-[( 1S)-1 -fenilpropil]quinolina-4-carboxamida;-3-(metilsulfonil)-2-fenil-N-[( 1S)-1 -fenilpropil]quinolina-4-carboxamida;-3-(etiltio)-2-fenil-N-[(lS)-l-fenilpropil]quinolin-4-carboxamida;-3-(etilsulfiml)-2-fenil-N-[(S)-l-fenilpropil]quinolina-4-carboxamida;-3-(etilsulfonil)-2-fenil-N-[(S)-l-fenilpropil]quinolina-4-carboxamida;-3-(bromometil)-2-fenil-N-[(l S)-1 -fenilpropil] quinolina-4-carboxamida;-3-[(metiltio)metil]-2-feml-N-[(lS)-l-fenilpropil]quinolina-4-carboxamida;-3-[(metilsulfinil)metil]-2-fenil-N-[(lS)-l-fenilpropil]quinolina-4-carboxamida;-3 - [(metilsulfonil)metil] -2-fenil-N- [(IS)-I -fenilpropil]quinolina-4-carboxamida;-3 - [2-(metilsulfinil)etil]-2-fenil-N- [ 1S)-1 -fenilpropil] quinolina--4-carboxamida;-3-[2-(metilsulfonil)etil]-2-fenil-N-[1S)-1 -fenilpropiliquinolina--4-carboxamida;-3 - [(isopropiltio)metil] -2-fenil-N- [IS)-1 -fenilpropil] quinolina--4-carboxamida;-2-fenil-N-[(lS)-l-fenilpropil]-3-[(piridin-4-iltio)metil]quinolina-4-carboxamida;-3 - [(isopropilsulfinil)metil]-2-fenil-N- [ 1S)-1 -fenilpropil]quinolina-4-carboxamida;-2-fenil-N-[(lS)-l-fenilpropil]-3-[(piridin-4-ilsulfinil)metil]quinolina-4-carboxamida;-3-[(isopropilsulfonil)metil]-2-fenil-N-[(lS)-l-fenilpropil]quinolina-4-carboxamida;-3-(metiltio)-2-fenil-N-( 1 -fenilpropil)quinolina-4-carboxamida;-3 -(metilsulfinil)-2-fenil-N-( 1 -fenilpropil)quinolina-4-carboxamida;-3-(metilsulfonil)-2-fenil-N-(l-fenilpropil)quinolina-4-carboxamida;-3 -(metiltiometil)-2-fenil-N-( 1 -fenilpropil)quinolina-4-carboxamida;-3 -(metilsulfinilmetil)-2-fenil-N-( 1 -fenilpropil)quinolina-4-carboxamida;-3-(metilsulfoiülmetil)-2-ferül-N-(l-femlpropil)quinolina-4-carboxamida;-3-(2-(metiltio)etil)-2-fenil-N-(l-fenilpropil)quinolina-4-carboxamida;-3 -(2-(metilsulfinil)etil)-2-fenil-N-( 1 -fenilpropil)quinolina-4-carboxamida;-3 -(2-(metilsulfonil)etil)-2-fenil-N-( 1 -fenilpropil)quinolina-4-carboxamida;-3 -(metiltio)-2-fenil-N-( 1 -feniletil)quinolina-4-carboxamida;-3 -(metilsulfinil)-2-fenil-N-( 1 -feniletil)quinolina-4-carboxamida;-3 -(metilsulfonil)-2-fenil-N-( 1 -feniletil)quinolina-4-carboxamida;-3 -(metiltiometil)-2-fenil-N-( 1 -feniletil)quinolina-4-carboxamida;-3 -(metilsulfinilmetil)-2-fenil-N-( 1 -feniletil)quinolina-4-carboxamida;-3 -(metilsulfonilmetil)-2-fenil-N-( 1 -feniletil)quinolina-4-carboxamida;-3 -(2-(metiltio)etil)-2-fenil-N-( 1 -feniletil)quinolina-4-carboxamida;-3-(2-(metilsulfinil)etil)-2-fenil-N-(l-feniletil)quinolina-4-carboxamida;-3 -(2-(metilsulfonil)etil)-2-fenil-N-( 1 -feniletil)quinolina-4-carboxamida;-2-(3-(metiltio)-2-fenilquinolina-4-carboxamido)-2-feniletanoato de metila;-2-(3-(metilsulfinil)-2-fenilquinolina-4-carboxamido)-2-feniletanoato de metila;-2-(3-(metilsulfonil)-2-fenilquinolina-4-carboxamido)-2-feniletanoato de metila;-2-(3-(metiltiometil)-2-fenilquinolina-4-carboxamido)-2-feniletanoato de metila;-2-(3 -(metilsulfinilmetil)-2-fenilquinolina-4-carboxamido)-2-fenil-etanoato de metila;-2-(3-(metilsulfomlmetil)-2-fenilquinolina-4-carboxamido)-2-fenil-etanoato de metila;-2-(3-(2-(metiltio)etil)-2-fenilquinolina-4-carboxamido)-2-feniletanoato de metila;-2-(3-(2-(metilsulfinil)etil)-2-fenilquinolina-4-carboxamido)-2-fenil-etanoato de metila;-2-(3-(2-(metilsulfonil)etil)-2-fenilquinolina-4-carboxamido)-2-fenil-etanoato de metila;N-(ciclopropil(fenil)metil)-3-(metiltio)-2-fenilquinolina-4-carboxamida;N-(ciclopropil(fenil)metil)-3-(metilsulfmil)-2-fenilquinolina-4-carboxamida;N-(ciclopropil(fenil)metil)-3-(metilsulfonil)-2-fenilquinolina--4-carboxamida;N-(ciclopropil(fenil)metil)-3-(metiltiometil)-2-fenilquinolina--4-carboxamida;N-(ciclopropil(fenil)metil)-3-(metilsulfinilmetil)-2-fenilquinolina-4-carboxamida;N-(ciclopropil(fenil)metil)-3-(metilsulfonilmetil)-2-fenilquinolina-4-carboxamida;N-(ciclopropil(fenil)metil)-3-(2-(metiltio)etil)-2-fenilquinolina-4-carboxamida;N-(ciclopropil(fenil)metil)-3-(2-(metilsulfinil)etil)-2-fenilquinolina-4-carboxamida;N-(ciclopropil(fenil)metil)-3-(2-(metilsulfonil)etil)-2-fenilquinolina-4-carboxamida;N-( 1 -cicloexiletil)-3-(metiltio)-2-fenilquinolina-4-carboxamida;N-( 1 -cicloexiletil)-3 -(metilsulfinil)-2-fenilquinolina-4-carboxamida;N-( 1 -cicloexiletil)-3-(metilsulfonil)-2-fenilquinolina-4-carboxamida;N-( 1 -cicloexiletil)-3 -(metiltiometil)-2-fenilquinolina-4-carboxamida;N-( 1 -cicloexiletil)-3 -(metilsulfinilmetil)-2-fenilquinolina-4-carboxamida;N-( 1 -cicloexiletil)-3 -(metilsulfonilmetil)-2-fenilquinolina-4-carboxamida;N-( 1 -cicloexiletil)-3 -(2-(metiltio)etil)-2-fenilquinolina-4-carboxamida;N-( 1 -cicloexiletil)-3 -(2-(metilsulfinil)etil)-2-fenilquinolina-4-carboxamida;Ν-( 1 -cicloexiletil)-3 -(2-(metilsulfonil)etil)-2-fenilquinolina-4-carboxamida;N-(l-(3-fluorofenil)propil)-3-(metiltio)-2-fenilquinolina-4-carboxamida;N-(l-(3-fluorofeml)propil)-3<metilsulfinil)-2-fenilquinolina--4-carboxamida;N-( 1 -(3 -fluorofenil)propil)-3 -(metilsulfonil)-2-fenilquinolina--4-carboxamida;N-(l_(3-fluorofenil)propil)-3-(metiltiometil)-2-fenilquinolina--4-carboxamida;N-(l-(3-fluorofenil)propil)-3-(metilsulfinilmetil)-2-fenilquinolina-4-carboxamida;N-(l-(3-fluorofenil)propil)-3-(metilsulfoniimetil)-2-fenilquinolina-4-carboxamida;N-(l-(3-fluorofenil)propil)-3-(2-(metiltio)etil)-2-fenilquinolina-4-carboxamida;N-(l-(3-fluorofenil)propil)-3-(2-(metilsulfinil)etil)-2-fenilquinolina-4-carboxamida;N-( 1 -(3-fluorofenil)propil)-3-(2-(metilsulfonil)etil)-2-fenilquinolina-4-carboxamida;N-(ciclopropil(3-fluorofenil)metil)-3-(metiltio)-2-fenilquinolina-4-carboxamida;N-(ciclopropil(3-fluorofenil)metil)-3-(metilsulfinil)-2-fenilquinolina-4-carboxamida;N-(ciclopropil(3-fluorofenil)metil)-3-(metilsulfonil)-2-fenilquinolina-4-carboxamida;N-(ciclopropil(3-fluorofenil)metil)-3-(metiltiometil)-2-fenilquinolina-4-carboxamida;N-(ciclopropil(3-fluorofenil)metil)-3-(metilsulfinilmetil)-2-fenil-quinolina-4-carboxamida;N-(ciclopropil(3-fluorofenil)metil)-3-(metilsulfonilmetil)-2-fenil-quinolina-4-carboxamida;N-(ciclopropil(3-fluorofenil)metil)-3-(2-(metiltio)etil)-2-fenilquinolina-4-carboxamida;N-(ciclopropil(3-fluorofeml)metil)-3-(2-(metilsulfmil)etil)-2-fenil-quinolina-4-carboxamida;N-(ciclopropil(3-fluorofenil)metil)-3-(2-(metilsulfonil)etil)-2-fenil-quinolina-4-carboxamida;N-(2-ciano-1 -feniletil)-3 -(metiltio)-2-fenilquinolina-4-carboxamida;N-(2-ciano-1 -feniletil)-3 -(metilsulfinil)-2-fenilquinolina-4-carboxamida;N-(2-ciano-1 -feniletil)-3 -(metilsulfonil)-2-fenilquinolina-4-carboxamida;N-(2-ciano-1 -feniletil)-3 -(metiltiometil)-2-fenilquinolina-4-carboxamida;N-(2-ciano-1 -feniletil)-3 -(metilsulfinilmetil)-2-fenilquinolina--4-carboxamida;N-((S)-2-ciano-1 -feniletil)-3-(metilsulfinilmetil)-2-fenilquinolina-4-carboxamida;N-(2-ciano-1 -feiületil)-3-(metilsulfonilmetil)-2-fenilquinolina--4-carboxamida;N-((S)-2-ciano-1 -feniletil)-3 -(metilsulfonilmetil)-2-fenilquinolina-4-carboxamida;N-(2-ciano-1 -feniletil)-3-(2-(metiltio)etil)-2-fenilquinolina-4-carboxamida;N-((S)-2-ciano-1 -feniletil)-3-(2-(nietilsulfinil)etil)-2-fenilquinolina-4-carboxamida;N-(2-ciano-1 -feniletil)-3-(2-(metilsulfinil)etil)-2-fenilquinolina-4-carboxamida;N-((S)-2-ciano-1 -feniletil)-3-(2-(metilsulfonil)etil)-2-fenilquinolina-4-carboxamida, eN-(2-ciano-1 -feniletil)-3-(2-(metilsulfonil)etil)-2-fenilquinolina-4-carboxamida;ou um estereoisômero, enanciômero, precursor hidrolisável invivo ou sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que está de acordo com Fórmula II,a Fórmula I;ou um estereoisômero, precursor hidrolisável in vivo ou sal domesmo farmaceuticamente aceitável.
7. Processo para preparar um composto da fórmula I,em que R1, A, R25 n, R3, m, R4, R5 e q são como definidos paraem que:R1 é selecionado de H, alquila CM-, cicloalquila C3-6- e alquilaC,.4 OC(O)-;A é fenila ou cicloalquila C3-7-;R2 em cada ocorrência é independentemente selecionado de H,-OH5 -NH2, -CN, halogênio, alquila C1-6-, cicloalquila C3-7-, alcóxi C1-6alcóxi C1-6 alquila C1-6-;η é 1, 2 ou 3;R3 em cada ocorrência é independentemente selecionado de H,-OH, -NH2, -NO2, -CN, halogênio, alquila Cu6-, alcóxi C1-6- e alcóxi C1-6alquila C1-6;m é 1, 2 ou 3;R4 é E-S(O)r-(CH2)p-, em que E é selecionado de alquila C1-6-,cicloalquila C3-6-, arila- e heteroarila-, ρ é selecionado de O, 1, 2, 3, 4, 5 e 6, eré selecionado de O, 1 e 2;R5 em cada ocorrência é independentemente selecionado de H,-OH, -CN, halogênio, -R6, -OR6, -NR6R7, -SR6, -SOR6 e -SO2R6;q é 1, 2 ou 3;em que:R6 e R7 em cada ocorrência são independentementeselecionados de H, um grupo alquila Cu6 reto ou ramificado, um grupoalquenila ou alquinila C2.6 reto ou ramificado e um grupo carbocíclico C3-7tendo zero, uma ou duas ligações duplas ou triplas, em que os ditos grupossão não substituído ou substituído com uma ou mais porções selecionadas de -OH, =O, -NH2, -CN, halogênio, arila e alcóxi C1-3-;e,quando R1, R2 ou R3 são uma porção alquila, cicloalquila,alcóxi ou alcoxialquila, as ditas porções são não substituídas ou têm 1, 2, 3, 4ou 5 substituintes independentemente selecionados em cada ocorrência de -OH, -NH2, -CN, fenila e halogênio;caracterizado pelo fato de que compreende:reagir a (alquil)amida do ácido 3-metil-2-fenil-quinolina-4-carboxílico com N-bromossuccinimida (NBS) na presença de um radicaliniciador para produzir uma (alquil)-amida do ácido 3-bromometil-2-fenil-quinolina-4-carboxílico;reagir o dito haleto de alquila com um tiol para produzir otioéter correspondente;oxidar o dito tioéter com um agente de oxidação produz uma(alquil)amida do ácido 3-metanossulfmilmetil-2-fenil-quinolina-4-carboxílicocorrespondente ou uma (alquil)amida do ácido 3-metano-sulfonilmetil-2-fenil-quinolina-4-carboxílico correspondente; ou,para compostos tendo um etila ou outros téters ligados aalquila entre a quinolina e o átomo de enxofre:reagir uma (alquil)-amida do ácido 3-bromometil-2-fenil-quinolina-4-carboxílico com um nucleófilo ao invés de um tiol, para produziruma (alquil)-amida do ácido 3-(2-metilsulfanil-etil)-2-fenilquinolina-4-carboxílico correspondente;oxidar a dita (alquil)-amida do ácido 3-(2-metilsulfanil-etil)-2-fenil-quinolina-4-carboxílico para produzir um sulfóxido ou sulfonacorrespondentes;ou,para compostos tendo um enxofre diretamente ligado àquinolina:reagir um ácido 3-alquilsulfanil-2-fenil-quinolina-4-carboxílico com uma amina apropriada na presença de um agente de ligaçãopara produzir uma (alquil)-amida do ácido 3-alquilsulfanil-2-fenil-quinolina-4- carboxílico, eoxidar a dita (alquil)-amida do ácido 3-alquilsulfanil-2-fenil-quinolina-4-carboxílico para produzir um sulfóxido correspondente, ou umasulfona correspondente.
8. Método de tratamento ou profilaxia de uma doença oucondição, em que a modulação do receptor de NK-3 é benéfica, caracterizadopelo fato de que compreende administrar a um indivíduo que sofre da ditadoença ou condição uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compostode acordo com Formula I<formula>formula see original document page 69</formula>em que:R1 é selecionado de H, alquila Cm, cicloalquila C3-6- e alquilaC1-4 OC (O)-;A é fenila ou cicloalquila C3-7-;R2 em cada ocorrência é independentemente selecionado de H,-OH, -NH2, -CN5 halogênio, alquila C1-6, cicloalquila C3-7-, alcóxi 1-6alcóxi Calquila 1-6η é 1, 2 ou 3;R3 em cada ocorrência é independentemente selecionado de H,-OH, -NH2, -NO2, -CN, halogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-6 e alcóxi C1-6alquila C1-6-;m é 1, 2 ou 3;R4 é E-S(O)r-(CH2)p-, em que E é selecionado de alquila Cw-,cicloalquila C3.6-, arila- e heteroarila-, ρ é selecionado de O, 1, 2, 3, 4, 5 e 6, er é selecionado de O, 1 e 2;R5 em cada ocorrência é independentemente selecionado de H,-OH, -CN, halogênio, -R6, -OR6, -NR6R7, -SR6, -SOR6 e -SO2R6;q é 1, 2 ou 3;em que:R6 e R7 em cada ocorrência são independentementeselecionados de H, um grupo alquila C1-6 reto ou ramificado, um grupoalquenila ou alquinila C2-6 reto ou ramificado e um grupo carbocíclico C3-7tendo zero, uma ou duas ligações duplas ou triplas, em que os ditos grupossão não substituídos ou substituídos com uma ou mais porções selecionadasde -OH, =O, -NH2, -CN, halogênio, arila e alcóxi C1-3-;e,quando R1, R2 ou R3 são uma porção alquila, cicloalquila,alcóxi ou alcoxialquila, as ditas porções são não substituídas ou têm 1, 2, 3, 4ou 5 substituintes independentemente selecionados em cada ocorrência de -OH, -NH2, -CN, fenila e halogênio;ou um estereoisômero, enanciômero, precursor hidrolisável invivo ou sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.
9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelofato de que a dita doença ou condição são selecionadas de depressão,ansiedade, esquizofrenia, distúrbios cognitivos, psicoses, obesidade, doençasinflamatórias, a síndrome do intestino irritado, distúrbio do intestinoinflamatório, êmese, pré eclampsia, doença pulmonar obstrutiva crônica,distúrbios associados com gonadotrofinas e/ou androgênios excessivosincluindo dismenorréia, hiperplasia prostática benigna, câncer prostático, ecâncer testicular.
10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um diluente, lubrificante ou carreador farmaceuticamenteaceitáveis e um composto de acordo com Fórmula I:<formula>formula see original document page 71</formula> em que:R1 é selecionado de H, alquila Cm cicloalquila C3.6- e alquilaCm OC(O)-;A é fenila ou cicloalquila C3.7-;R2 em cada ocorrência é independentemente selecionado de H5-OH, -CN, halogênio, alquila Cu6-, cicloalquila C3.7-, alcóxi Cw- e alcóxiC1.6 alquila ^6-;η é 1, 2 ou 3;R3 em cada ocorrência é independentemente selecionado de H,-OH, -NH2, -NO2, -CN, halogênio, alquil Cw-, alcóxi Ci_6- e alcóxi Cwalquila Ci.6-;m é 1, 2 ou 3;R4 é E-S(O)r-(CH2)p-, em que E é selecionado de alquila Cw-,cicloalquila C3.6-, arila- e heteroarila-, ρ é selecionado de O, 1, 2, 3, 4, 5 e 6, eré selecionado de O, 1 e 2;R5 em cada ocorrência é independentemente selecionado de H,R6 e R7 em cada ocorrência são independentementeselecionados de H, um grupo alquila Cu6 reto ou ramificado, um grupoalquenila ou alquinila C2.6 reto ou ramificado e um grupo carbocíclico C3.7-OH, -CN, halogênio, -R6, -OR6, -NR6R7, -SR6, -SOR6 e -SO2R6;q é 1, 2 ou 3;em que:tendo zero, uma ou duas ligações duplas ou triplas, em que os ditos grupossão não substituídos ou substituídos com uma ou mais porções selecionadasde -OH, =O, -NH2, -CN, halogênio, arila e alcóxi Ci_3-;e,quando R1, R2 ou R3 são uma porção alquila, cicloalquila,alcóxi ou alcoxialquila, as ditas porções são não substituídas ou têm 1, 2, 3, 4ou 5 substituintes independentemente selecionados em cada ocorrência de -OH, -NH2, -CN, fenila e halogênio;ou um estereoisômero, enanciômero, precursor hidrolisável invivo ou sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.
11. Método de tratamento ou profilaxia de uma doença oucondição em que a modulação do receptor de NK-3 é benéfica, caracterizadopelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamenteeficaz de uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 10 aum indivíduo que sofre da dita doença ou condição.
12. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de que a dita doença ou condição são selecionadas de depressão,ansiedade, esquizofrenia, distúrbios cognitivos, psicoses, obesidade, doençasinflamatórias, a síndrome do intestino irritado, distúrbio do intestinoinflamatório, êmese, pré eclampsia, doença pulmonar obstrutiva crônica,distúrbios associados com gonadotrofmas e/ou androgênios excessivosincluindo dismenorréia, hiperplasia prostática benigna, câncer prostático, ecâncer testicular.
13. Uso de um composto de acordo com Fórmula I:<formula>formula see original document page 73</formula>em que:R1 é selecionado de H, alquila Cm, cicloalquila C3.6- e alquilaCm OC(O)-;A é fenila ou cicloalquila C3.7-;R2 em cada ocorrência é independentemente selecionado de H,-OHj -NH2, -CN, halogênio, alquila C1^-, cicloalquila C3.7-, alcóxi Cu6- ealcóxi Ci_6 alquila C1-6-;η é 1, 2 ou 3;R3 em cada ocorrência é independentemente selecionado de H,-OH, -NH2, -NO2, -CN, halogênio, alquila Ci_6-, alcóxi Cu6- e alcóxi Cu6alquila Ci-6-,m é 1, 2 ou 3;R4 é E-S(O)r-(CH2)p-, em que E é selecionado de alquila Ci_6-,cicloalquila C3.6-, arila- e heteroarila-, ρ é selecionado de O, 1, 2, 3, 4, 5 e 6, eré selecionado de O, 1 e 2;R5 em cada ocorrência é independentemente selecionado de H,selecionados de H, um grupo alquila Ci.6 reto ou ramificado, um grupoalquenila ou alquinila C2_6 reto ou ramificado e um grupo carbocíclico C3.7-OH, -CN, halogênio, -R6, -OR6, -NR6R7, -SR6, -SOR6 e -SO2R6;q é 1, 2 ou 3;em que:R6 e R7 em cada ocorrência são independentementetendo zero, uma ou duas ligações duplas ou triplas, em que os ditos grupossão não substituídos ou substituídos com uma ou mais porções selecionadasde -OH, =O, -NH2, -CN, halogênio, arila e alcóxi C1-3-;e,quando R1, R2 ou R3 são uma porção alquila, cicloalquila,alcóxi ou alcoxialquila, as ditas porções são não substituídas ou têm 1, 2, 3, 4ou 5 substituintes independentemente selecionados em cada ocorrência de -OH, -NH2, -CN, fenila e halogênio;ou um estereoisômero, enanciômero, precursor hidrolisável invivo ou sal do mesmo farmaceuticamente aceitável,caracterizado pelo fato de ser para o tratamento ou profilaxiade uma doença ou condição em que a modulação do receptor de NK-3 ébenéfica.
14. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelofato de que a dita doença ou condição são selecionadas de depressão,ansiedade, esquizofrenia, distúrbios cognitivos, psicoses, obesidade, doençasinflamatórias, a síndrome do intestino irritado, distúrbio do intestinoinflamatório, êmese, pré eclampsia, doença pulmonar obstrutiva crônica,distúrbios associados com gonadotrofinas e/ou androgênios excessivosincluindo dismenorréia, hiperplasia prostática benigna, câncer prostático, ecâncer testicular.
15. Uso de Lim composto, caracterizado pelo fato de ser nafabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de umadoença ou condição em que a modulação do receptor de NK-3 é benéfica, odito composto estando de acordo com Fórmula I:<formula>formula see original document page 75</formula>em que:R1 é selecionado de H, alquila C1-4, cicloalquila C3.6- e alquilaC1-4 OC(O)-;A é fenila ou cicloalquila C3-7-;R2 em cada ocorrência é independentemente selecionado de H,-OH, -NH2, -CN, halogênio, alquila C1-6, cicloalquila C3-7-, alcóxi C1-6- ealcóxi C1-6 alquila C1-6;η é 1, 2 ou 3;R3 em cada ocorrência é independentemente selecionado de H,-OH, -NH2, -NO2, -CN, halogênio, alquil C1-6-, alcóxi C1-6- e alcóxi C1-6alquila C1-6-;m é 1, 2 ou 3;R4 é E-S(O)r-(CH2)p-, em que E é selecionado de alquil C1-6,cicloalquila C3.6-, arila- e heteroarila-, ρ é selecionado de O, 1, 2, 3, 4, 5 e 6, er é selecionado de O, 1 e 2;R5 em cada ocorrência é independentemente selecionado de H,-OH, -CN, halogênio, -R6, -OR6, -NR6R7, -SR6, -SOR6 e -SO2R6;q é 1, 2 ou 3;em que:R6 e R7 em cada ocorrência são independentementeselecionados de H, um grupo alquila C1-6 reto ou ramificado, um grupoalquenila ou alquinila C2-6 reto ou ramificado e um grupo carbocíclico C3-7tendo zero, uma ou duas ligações duplas ou triplas, em que os ditos grupossão não substituídos ou substituídos com uma ou mais porções selecionadasde -OH, =O5 -NH2, -CN, halogênio, arila e alcóxi C1.3-;e,quando R1, R2 ou R3 são uma porção alquila, cicloalquila,alcóxi ou alcoxialquila, as ditas porções são não substituídas ou têm 1, 2, 3, 4ou 5 substituintes independentemente selecionados em cada ocorrência de-OH, -NH2, -CN, fenila e halogênio;ou um estereoisômero, enanciômero, precursor hidrolisável invivo ou sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.
16. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelofato de que a dita doença ou condição são selecionadas de depressão,ansiedade, esquizofrenia, distúrbios cognitivos, psicoses, obesidade, doençasinflamatórias, a síndrome do intestino irritado, distúrbio do intestinoinflamatório, êmese, pré eclampsia, doença pulmonar obstrutiva crônica,distúrbios associados com gonadotrofmas e/ou androgênios excessivosincluindo dismenorréia, hiperplasia prostática benigna, câncer prostático, ecâncer testicular.
BRPI0616136-7A 2005-09-21 2006-09-19 composto, processo para preparar o mesmo, método de tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição, composição farmacêutica, e, uso de um composto BRPI0616136A2 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71927505P 2005-09-21 2005-09-21
US71928605P 2005-09-21 2005-09-21
US60/719275 2005-09-21
US60/719286 2005-09-21
PCT/SE2006/001068 WO2007035158A1 (en) 2005-09-21 2006-09-19 Alkyl sulfoxide quinolines as nk-3 receptor ligands

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0616136A2 true BRPI0616136A2 (pt) 2011-06-07

Family

ID=37889114

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0616136-7A BRPI0616136A2 (pt) 2005-09-21 2006-09-19 composto, processo para preparar o mesmo, método de tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição, composição farmacêutica, e, uso de um composto

Country Status (17)

Country Link
US (1) US7964733B2 (pt)
EP (1) EP1928835B1 (pt)
JP (1) JP2009508946A (pt)
KR (1) KR20080046669A (pt)
AR (1) AR057130A1 (pt)
AT (1) ATE506350T1 (pt)
AU (1) AU2006292849A1 (pt)
BR (1) BRPI0616136A2 (pt)
CA (1) CA2621062A1 (pt)
DE (1) DE602006021440D1 (pt)
EC (1) ECSP088375A (pt)
IL (1) IL189857A0 (pt)
NO (1) NO20081862L (pt)
RU (1) RU2008110914A (pt)
TW (1) TW200800902A (pt)
UY (1) UY29805A1 (pt)
WO (1) WO2007035158A1 (pt)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101268052A (zh) * 2005-09-21 2008-09-17 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为nk-3受体配体的n-氧代-杂环和n-氧代-烷基喹啉-4-甲酰胺
WO2008115140A1 (en) * 2007-03-19 2008-09-25 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives, pharmaceutical compositions comprising them, and their use in treating central nervous system and peripheral diseases
RS53151B (sr) * 2007-03-23 2014-06-30 Amgen Inc. 3-supstituisani derivati hinolina ili hinoksalina i njihova upotreba kao inhibitora fosfatidilinozitol 3-kinaze (pi3k)

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0804419T3 (da) * 1994-05-27 2003-11-24 Glaxosmithkline Spa Quinolinderivater som tachykinin NK 3-receptor-antagonister
IT1270615B (it) 1994-07-14 1997-05-07 Smithkline Beecham Farma Uso di derivati di chinolina
GB9502644D0 (en) 1995-02-10 1995-03-29 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9513118D0 (en) 1995-06-28 1995-08-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AR004735A1 (es) 1995-11-24 1999-03-10 Smithkline Beecham Spa Quinoleina 4-amido sustituida, un procedimiento para su preparacion, una composicion farmaceutica que los contiene y el uso de los mismos para lapreparacion de un medicamento.
GB9524137D0 (en) * 1995-11-24 1996-01-24 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
EA002124B1 (ru) 1995-11-24 2001-12-24 Смитклайн Бичам С.П.А. Производные хинолина
EP0983262B1 (en) 1997-05-23 2003-07-09 GlaxoSmithKline S.p.A. Quinoline-4-carboxamide derivatives as nk-2 and nk-3 receptor antagonists
AP1201A (en) * 1997-09-17 2003-09-01 Smithkline Beecham Corp Method for the synthesis of quinoline derivatives.
AU768708B2 (en) 1998-11-20 2004-01-08 Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques Quinoline-4-carboxamide derivatives as NK-3 and NK-2 receptor antagonists
WO2000064877A1 (en) 1999-04-26 2000-11-02 Neurogen Corporation 2-aminoquinolinecarboxamides: neurokinin receptor ligands
GB0027701D0 (en) 2000-11-13 2000-12-27 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
WO2002044165A1 (en) 2000-11-28 2002-06-06 Glaxosmithkline Spa Quinoline derivatives as nk-3 antagonists
AU2002221923A1 (en) 2000-11-28 2002-06-11 Glaxosmithkline S.P.A. Novel compounds
GB0109122D0 (en) 2001-04-11 2001-05-30 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
ES2254688T3 (es) 2001-04-11 2006-06-16 Glaxosmithkline S.P.A. Derivados de quinolina-4-carboxamida como antagonistas de los receptores nk-3 y nk-2.
GB0318727D0 (en) 2003-08-08 2003-09-10 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0425077D0 (en) 2004-11-12 2004-12-15 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0425075D0 (en) 2004-11-12 2004-12-15 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0425076D0 (en) 2004-11-12 2004-12-15 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
KR20080031871A (ko) 2005-06-23 2008-04-11 아스트라제네카 아베 Ｎｋ3 수용체 조절제로서의 퀴놀린 3-술포네이트 에스테르
AR058051A1 (es) * 2005-09-21 2008-01-23 Astrazeneca Ab Quinolinas de alquilnitrilo.proceso de obtencion y composiciones farmaceuticas.
CN101268052A (zh) * 2005-09-21 2008-09-17 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为nk-3受体配体的n-氧代-杂环和n-氧代-烷基喹啉-4-甲酰胺
WO2007039123A2 (en) 2005-09-22 2007-04-12 Smithkline Beecham Corporation Combination therapy comprising an nk-3 antagonist and an antipsychotic agent
US20080275082A1 (en) 2005-09-30 2008-11-06 Jeffrey Brum Pharmaceutical Composition

Also Published As

Publication number Publication date
AU2006292849A1 (en) 2007-03-29
IL189857A0 (en) 2008-08-07
UY29805A1 (es) 2007-04-30
WO2007035158A1 (en) 2007-03-29
NO20081862L (no) 2008-06-16
ATE506350T1 (de) 2011-05-15
US7964733B2 (en) 2011-06-21
EP1928835A1 (en) 2008-06-11
EP1928835B1 (en) 2011-04-20
US20080214605A1 (en) 2008-09-04
KR20080046669A (ko) 2008-05-27
AR057130A1 (es) 2007-11-14
CA2621062A1 (en) 2007-03-29
DE602006021440D1 (de) 2011-06-01
RU2008110914A (ru) 2009-10-27
JP2009508946A (ja) 2009-03-05
ECSP088375A (es) 2008-05-30
TW200800902A (en) 2008-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2007126475A (ja) タチキニンｎｋ３受容体アンタゴニストとしてのキノリン誘導体
MX2007014831A (es) Derivados de quinolina como antagonistas de neurocinina-3.
BRPI0616136A2 (pt) composto, processo para preparar o mesmo, método de tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição, composição farmacêutica, e, uso de um composto
JP2008542367A5 (pt)
AU2006325572B2 (en) Alkylsulphonamide quinolines
ES2362923T3 (es) Quinolinas de alquil sulfóxido como ligandos de los receptores de nk-3.
WO2007035157A1 (en) Alkylnitrile quinolines, as nk-3 receptor ligands
MX2007015607A (es) Esteres de quinolin 3-sulfonato como moduladores del receptor de nk3.
EP1915362A1 (en) Amide alkyl pyridiyl quinolines as nk3 receptor modulators
KR20090122253A (ko) 퀴놀린 유도체, 이를 포함하는 제약 조성물, 및 중추신경계 및 말초 질환의 치료에서의 이의 용도
CN101268052A (zh) 作为nk-3受体配体的n-氧代-杂环和n-氧代-烷基喹啉-4-甲酰胺
EP1915361A1 (en) Alkylpyridyl quinolines as nk3 receptor modulators
HK1142319A (en) Quinoline derivatives, pharmaceutical compositions comprising them, and their use in treating central nervous system and peripheral diseases

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 6A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2168 DE 24/07/2012.