BRPI0616146A2 - derivados benzotiazol ciclobutil amina e seu uso como ligantes dos receptores de histamina-3 - Google Patents

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BRPI0616146A2
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benzothiazole
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Marlon D Cowart
Minghua Sun
Chen Zhao
Guo Zhu Zheng
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Abbott Lab
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Abstract

DERIVADOS BENZOTIAZOL CICLOBUTIL AMINA E SEU USO COMO LIGANTES DOS RECEPTORES DE HISTAMINA-3 Compostos de fórmula (I) são úteis no tratamento de condições ou distúrbios evitados ou melhorados pelos ligantes do receptor de histamina-3. Também são revelados composições farmacêuticas compreendendo os ligantes do receptor de histamina-3, métodos para uso desses compostos e composições, e um processo para preparar os compostos inseridos no escopo da fórmula (I)

Description

"DERIVADOS BENZOTIAZOL CICLOBUTIL AMINA E SEU USOCOMO LIGANTES DOS RECEPTORES DE HISTAMINA-3"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Este pedido reivindica o beneficio do Pedido dePatente Provisório dos Estados Unidos n° 60/719.516,depositado em 22 de setembro de 2005, ora incorporado porreferência em sua integralidade.
CAMPO TÉCNICO
A invenção refere-se a compostos benzotiazolciclobutil amina, composições compreendendo tais compostos,métodos para produzir os compostos e métodos de tratarcondições e distúrbios mediante uso de tais compostos ecomposições.
DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA RELACIONADA
Histamina é um modulador bem conhecido daatividade neuronal. Pelo menos quatro tipos de receptoresde histamina foram descritos na literatura, tipicamentereferidos como histamina-1, histamina-2, histamina-3 ehistamina-4. Acredita-se que, a classe de receptor dehistamina conhecida como receptores de histamina-3desempenhem um papel na neurotransmissão do sistema nervosocentral.
O receptor de histamina-3 (H3) foi primeiramentecaracterizado farmacologicamente, em terminais nervososhistaminérgicos (Nature, 302:832-837 (1983)), onde eleregula a liberação de neurotransmissores, tanto no sistemanervoso central como em órgãos periféricos, particularmenteos pulmões, sistema cardiovascúlar e trato gastrintestinal.Acredita-se que os receptores de H3 estejam dispostos pré-sinapticamente nas extremidades nervosas histaminérgicas, e,também em neurônios dotados de outra atividade, tal comoatividade adrenérgica, colinérgica, serotoninérgica edopaminérgica. A existência de receptores de H3 foiconfirmada pelo desenvolvimento de agonistas e antagonistasdo receptor de H3 seletivos ((Nature, 427:117-123 (1987);Leurs and Timmerman ed. "The History of H3 Receptor: aTarget for New Drugs Elsevier" (1998))).
A atividade junto aos receptores de H3 pode sermodificada ou regulada pela administração dos ligantes doreceptor de H3. Os ligantes podem demonstrar atividadesantagonistas, agonista inversa, agonista ou agonistaparcial. Por exemplo, os receptores de H3 estiveram ligadosa condições e distúrbios relacionados a processos de memóriae aprendizado, processos neurológicos, função cardiovasculare regulação do açúcar do sangue, dentre outras atividadessistêmica. Embora existam várias classes de compostosdemonstrando atividade de modulação aos receptores de H3,seria benéfico proporcionar compostos adicionais quedemonstrem atividade junto aos receptores de H3 que possamser incorporados a composições farmacêuticas úteis paramétodos terapêuticos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A invenção direciona-se a benzotiazol ciclobutilaminas e, mais particularmente, derivados benzotiazolciclobutil amina com um composto de fórmula (I):<table>table see original document page 4</column></row><table>
ou um sal, éster, amida, prodroga ou forma radio-rotulada farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde:m é O ou 1;
um dentre Ri e R2 é hidrogênio, acila, aciloxi,alquenila, alcóxi, alcoxialcóxi, alcoxialquila,
alcoxicarbonila, alcoxiimino, alcoxissulfonila, alquila,alquilcarbonila, alquilsulfonila, alquinila, amido, carbóxi,ciano, cicloalquila, fluoralcóxi, haloalcóxi, haloalquila,halogênio, hidróxi, hidroxialquila, mercapto, nitro,alquiltio, -NRaRb, (NRaRb) carbonila, -SO2N(Ri4a)(Ri4b), umgrupo de fórmula -L2-Re ou um grupo da fórmula -I3a-R6a-L3b-ÍW;
o outro de Ri e R2 é selecionado do grupoconsistindo de hidrogênio, ciano, halogênio, alquila,cicloalquila, fluoralquila, alcóxi, alcoxialquila,fluoralcóxi, alquiltio, -SO2N(Ri4a)(Ri4b), e -N(Ri4a)SO2(Ri4b);
R3a e R3b são cada qual independentemente,selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, ciano,halogênio, alquila, cicloalquila, fluoralquila, alcóxi,alcoxialquila, fluoralcóxi, alquiltio, -SO2N (14a) (Ri4b) , e -N (Ri4a) SO2 (Ri4b) ;
R4 e R5 são cada qual, independentemente,selecionados do grupo consistindo de alquila, fluoralquila,hidroxialquila, alcoxialquila e cicloalquila, ou R4 e R5considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual cadaqual está ligado formam um anel não aromático,
R6 é selecionado de arila, heterociclo eheterocicloalquila,
R6a é selecionado de arila e heterociclo,R6b é selecionado de arila e heterociclo,L é uma ligação ou alquileno,
L2 é uma ligação, -0-, alquileno, -C(=0)-, -S-, -
SO2N(Ri4a)-, -N (Ri4a) SO2-, -C(O)N(Ri4a)-, -N(Ri4a)C(O)-, ou -N(Ri5)-;
L3a e L3b são cada qual, independentementeselecionados do grupo consistindo de uma ligação, -0-,alquileno, -C (=0)-, -S-, -SO2N(Ri4a)-, -N(Ri4a)SO2-,C(O)N(Ri4a)-, -N(Ri4a)C(O)-, e -N(Ri5)-
Rio é selecionado de hidrogênio, ciano, flúor,hidróxi, e alquila;
Ri4a e Ri4b são cada qual, independentementeselecionados em cada ocorrência, de hidrogênio, alquila ecicloalquila,
Ri5 é selecionado de hidrogênio, alquila, acila,alcoxicarbonila e (Ri4a)(Ri4b)NC(O)-, e
Ra e Rb são independentemente selecionados dehidrogênio, alquila, acila, haloalquila, alcoxicarbonila,cicloalquila e formila.
Um outro aspecto da invenção refere-se acomposições farmacêuticas compreendendo os compostos dainvenção. Tais composições podem ser administradas de acordocom um método da invenção, tipicamente como parte de umregime terapêutico para tratamento ou prevenção de condiçõese distúrbios relacionados com a atividade do receptor de H3.
Ainda um outro aspecto da invenção refere-se a ummétodo de modular seletivamente a atividade do receptor deH3. o método é útil para tratar, ou prevenir condições edistúrbios relacionados com a modulação do receptor de H3 emmamíferos. Mais particularmente, o método é útil paratratamento ou prevenção de condições e distúrbiosrelacionados à processo de memória e conhecimento, processosneurológicos, função cardiovascular e peso corporal.Portanto, os compostos e composições da invenção são úteiscomo um medicamento para tratamento ou prevenção de doençamodulada pelo receptor de H3.
Ainda um outro aspecto da invenção refere-se acomposições farmacêuticas radio-rotuladas úteis como umradioligante.
Formas radio-rotuladas de compostos de fórmula (I)podem ser proporcionadas como composições da invenção eadministradas de acordo com um método da invenção,tipicamente para avaliar ou diagnosticar condições edistúrbios relacionados com a atividade do receptor de H3,por exemplo, no imageamento médico. Mais particularmente,isótopos emissores de positron dos compostos da invençãopodem ser utilizados para imageamento médico em PET(tomografia de emissão de positron), onde pode serdeterminada a localização dos receptores de H3, e aextensão à qual esses receptores é ocupada pelos ligantes.Neste aspecto, os compostos da invenção possuem pelo menosum átomo do isótopo emissor de positron selecionado dentreC11, F18, O15 e N13. Os compostos da invenção também podemincorporar isótopos úteis para imageamento sPECT, porexemplo, I
Processos para produção dos compostos da invençãotambém estão abrangidos. Os compostos, composições
compreendendo os compostos, métodos para produção doscompostos, métodos para tratamento ou prevenção de condiçõese distúrbios mediante administração dos compostos formasradio-rotuladas dos compostos e composições contendo formasradio-rotuladas dos compostos estão também aqui descritos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Definição dos termos
Alguns termos como empregados no relatóriodescritivo destinam-se a referir-se às seguintes definições,conforme explicado a seguir.
0 termo "acila" conforme aqui empregado, significaum grupo alquila, conforme aqui indicado, anexo à fraçãomolecular original através de um grupo carbonila, conformeaqui indicado. Exemplos representativos de acila incluem,sem limitação, acetila, 1-oxopropila, 2,2-dimetil-l-oxopropila, 1-oxobutila e 1-oxopentila.
0 termo "acilóxi" conforme aqui empregado,significa um grupo acila, conforme aqui indicado, apenso àfração molecular de origem através de um átomo de oxigênio.Exemplos representativos de acilóxi incluem, sem limitação,acetilóxi, propionilóxi e isobutirilóxi.
0 termo "alquenila" conforme aqui empregado,significa uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificadacontendo de 2-10 carbonos, e preferivelmente, 2, 3, 4, 5, ou6 carbonos, contendo pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono. Exemplos representativos de alquenila incluem, semlimitação, etenila, 2-propenila, 2-metil-2-propenila, 3-butenila, 4-pentenila, 5-hexenila, 2-heptenila, 2-metil-l-heptenila, e 3-decenila.
O temo "acoche" conforme aqui empregado, significaum grupo alquila, conforme aqui empregado, apenso à fraçãomolecular de origem, através de um átomo de oxigênio.Exemplos representativos de alcóxi incluem, sem limitação,metóxi, etóxi, propóxi, 2-propóxi, butóxi, terc-butóxi,pentilóxi e hexilóxi.
O termo "alcoxialcóxi" conforme aqui empregado,significa um grupo alcóxi, conforme aqui indicado, apenso àfração molecular de origem através de um outro grupo alcóxi.Exemplos representativos de alcoxialcóxi incluem, semlimitação, terc-butoximetóxi, 2-etoxietóxi, 2-metoxietóxi, emetoximetóxi.
O termo "alcoxialquila" conforme aqui empregado,significa um grupo alcóxi, conforme aqui indicado, apenso àfração molecular de origem, através de um grupo alquila,conforme aqui indicado. Exemplos representativos dealcoxialquila incluem, sem limitação, terc-butoximetila, 2-etoxietila, 2-metoxietila e metoximetila.
O termo "alcoxicarbonila" conforme aqui empregado,significa um grupo alcóxi, conforme aqui indicado, apenso àfração molecular de origem através de um grupo carbonila,conforme aqui indicado. Exemplos representativos dealcoxicarbonila incluem, sem limitação, metoxicarbonila,etoxicarbonila e terc-butoxicarbonila1.
o termo "alcoxiimino" conforme aqui empregado,significa um grupo alcóxi, conforme aqui indicado, apenso àfração molecular de origem através de um grupo imino,conforme indicado. Exemplos representativos de alcoxiiminoincluem, sem limitação, etoxi(imino)metila emetóxi(imino)metila.
O termo "alcoxisulfonila" conforme aqui empregado,significa um grupo alcóxi, conforme aqui indicado, apenso àfração molecular de origem através de um grupo sulfonila,conforme aqui indicado. Exemplos representativos dealcoxisulfonila incluem, sem limitação, metoxissulfonila,etoxisufonila e propoxisulfonila.
O termo "alquila" conforme aqui empregado,significa um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificadacontendo de 1-10 átomos de carbono, e preferivelmente 1, 2,3, 4, 5, ou 6 carbonos, Exemplos representativos de alquila,incluem, sem limitação, metila, etila, n-propila,isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, 3-metilhexila,2,2-dimetilpentila, 2 , 3-dimetilpentila, n-heptila, n-octila,n-nonila, e n-decila. Cada um dos átomos de carbono dogrupo alquila é substituído com hidrogênio ou com 0, 1, ou 2substituintes selecionados entre acila, acilóxi, alcóxi,alcoxialcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alcoxiimino,alcoxisulfonila, alquilcarbonila, alquilsulfonila, amido,carbóxi, ciano, cicloalquila, fluoralcóxi, formila,haloalcóxi, haloalquila, halogênio, hidróxi, hidroxialquila,mercapto, nitro, oxo, alquiltio, -NRaRb, (NRaRb) carbonila, e(NRaRb) sulfonila.
0 termo "alquileno" significa um grupo divalentederivado de um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificadade 1-10 átomos de carbono. Exemplos representativos dealquileno incluem, sem limitação, -CH2-, -CH (CH3)-,-C (CH3) 2-,-CH2CH2-, -Ch2CH2CH2-J-CH2CH2CH2CH2, e -CH2CH(CH3)CH2-.
O termo "alquilamino" conforme aqui empregado,significa um grupo alquila, conforme aqui indicado, apenso àfração molecular de origem através de um grupo NH. Exemplosrepresentativos de alquilamino incluem, sem limitação,metilamino, etilamino, isopropilamino e butilamino.
O termo "alquilcarbonila" conforme aqui empregado,significa um grupo alquila, conforme aqui indicado, apenso àfraco molecular de origem, através de um grupo carbonila,20 conforme aqui indicado. Exemplos representativos de
alquilcarbonila incluem, sem limitação, metilcarbonila,etilcarbonila, isopropilcarbonila, n-propilcarbonila esimilar.
O termo "alquilsulfonila" conforme aqui empregado,25 significa um grupo alquila, conforme aqui indicado, apenso àfração molecular de origem, através de um grupo sulfonila.Exemplos representativos de alquilsulfonila incluem, semlimitação, metilsufonila e etilsulfonila.O termo "alquiltio" conforme aqui empregado,significa um grupo alquila, conforme aqui indicado, apenso àfração molecular de origem através de um átomo de enxofre.
Exemplos representativos de alquiltio incluem, semlimitação, metiltio, etiltio, terc-butiltio, e hexiltio.
0 termo "alquinila" conforme aqui empregado,significa um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ouramificada contendo de 2-10 átomos de carbono, epreferivelmente, 2, 3, 4, ou 5 carbonos, contendo pelo menosuma tripla ligação carbono-carbono. Exemplosrepresentativos de alquinila incluem, sem limitação,cetilenila, lpropinila, 2-propinila, 3-butinila, 2-pentinilae 1-butinila.
O termo "amido" conforme aqui empregado, significaum grupo amino, alquilamino, ou dialquilamino, apenso àfração molecular de origem através de um grupo carbonila.Exemplos representativos de amido incluem, sem limitação,aminocarbonila, metilaminocarbonila, dimetilaminocarbonila eetilmetilaminocarbonila.
O termo "amino" conforme aqui empregado, significaum grupo -NH2.
0 termo "arila" conforme aqui empregado, significaum grupo fenila, um arila biciclico ou um arila triciclico.0 arila triciclico é ligado à fração molecular de origematravés de qualquer átomo de carbono contido no arilabiciclico. Exemplos representativos de arila biciclicoincluem, sem limitação, diidroindenila, indenil, naftila,diidronaftalenila, e tetraidronaftalenila. 0 arilatriciclico é um sistema de anel arila triciclico tal comoantraceno ou fenantreno, um arila biciclico fundido a umcicloalquila, um arila biciclico fundido a um cicloalquenilaou um afila biciclico fundido a um fenila. 0 arilatriciclico é ligado à fração molecular de origem através dequalquer átomo de carbono contido no arila triciclico.Exemplos representativos de anel arila triciclico incluem,sem limitação, antracenila, fenantrenila, azulenila,diidroantracenila, fluorenila e tetraidrofenantrenila.
Os átomos de carbono dos grupos arila destainvenção são substituídos com hidrocarboneto ou sãoopcionalmente substituídos com um ou mais substituintesindependentemente selecionados de acila, acilóxi, alquenila,alcóxi, alcoxialcóxli, alcoxialquila, alcoxicarbonila,15 alcoxiimino, alcoxisulfonila, alquila, alquilcarbonila,alquilsulfonila, alquinila, amido, carbóxi, ciano,cicloalquila, fluoralcóxi, formila, haloalcóxi, haloalquila,halogênio, hidróxi, hidroxialquila, mercapto, nitro, oxo,alquiltio, -NRaRb, (NRaRb) carbonila, -SO2N (Ri4a) (Ri4b) , e -20 N (Ri4a) SO2 (Ri4b) · Onde o grupo arila é um grupo fenila, onúmero de substituintes é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5. Onde o grupoarila é um arila biciclico o numero de substituintes é 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ou 9. Onde o grupo arila é um arilatriciclico o número de substituintes é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6,25 7, 8, ou 9.
0 termo "arilalquila" conforme aqui empregado,significa um grupo arila, conforme aqui indicado, apenso àfração molecular de origem através de um grupo alquila,conforme aqui indicado. Exemplos representativos de
arilalquila incluem, sem limitação, benzila, 2-feniletila e3-fenilpropiIa.
O termo "carbonila" conforme aqui empregado,significa um grupo -C(=0).
O termo "carbóxi" conforme aqui empregado,significa um grupo -CO2H, que pode ser protegido como umgrupo éster -C02-alqula.
O termo "ciano" conforme aqui empregado, significaum grupo -CN ligado à fração molecular de origem através docarbono.
o termo "cianofenila" conforme aqui empregado,significa um grupo -CN apenso à fração molecular de origematravés de um grupo fenila, incluem, sem limitação, 4-cianofenila, 3-cianofenila e 2-cianofenila.
o termo "cicloalquila" conforme aqui empregado,significa um grupo hidrocarboneto saturado cíclico contendode 3-8 carbonos. Exemplos de cicloalquila incluemciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila,cicloeptila e ciclooctila.
Cada um dos átomos de carbono, dos gruposcicloalquila da invenção é substituído com 0, 1 ou 2substituintes selecionado de acila, acilóxi, alquenila,alcóxi, alcoxialcóxli, alcoxialquila, alcoxicarbonila,alcoxiimino, alcoxisulfonila, alquila, alquilcarbonila,alquilsulfonila, alquinila, amido, carbóxi, ciano,cicloalquila, fluoralcóxi, formila, haloalcóxi, haloalquila,halogênio, hidróxi, hidroxialquila, mercapto, nitro, oxo,alquiltio, -NRaRb, (NRaRb) carbonila, -SO2N(Ri4a)(Ri4b), e -N(Ri4a) SO2(Ri4b) ·
0 termo "cicloalquilcarbonila" conforme aquiempregado, significa um grupo cicloalquila, apenso à fraçãomolecular de origem através de um grupo carbonila,.Exemplos representativos de cicloalquilcarbonila incluem,sem limitação, ciclopropilcarbonila, ciclopentilcarbonila,cicloexilcarbonila e cicloeptilcarbonila.
0 termo "dialquilamino" conforme aqui empregado,significa dois grupos alquila independentes, conforme aquiindicado, apensos à fração molecular de origem, através deum átomo de nitrogênio. Exemplos representativos dedialquilamino incluem, sem limitação, dimetilamino,dietilamino, etilmetilamino e butilmetilamino.
0 termo "flúor" conforme aqui empregado, significa-F.
0 termo "fluoralquila" conforme aqui empregado,significa pelo menos um grupo flúor, conforme aqui indicado,apenso à fração molecular de origem através de um grupoalquila. Exemplos representativos de fluoralquila incluem,sem limitação, fluormetila, difluormetila, trifluormetila,pentafluoretila, e 2,2,2-trifluoretila.
0 termo "fluoralcóxi" conforme aqui empregado,significa pelo menos um grupo flúor, conforme aqui·indicado,apenso à fração molecular de origem através de um grupoalcóxi, Exemplos representativos de fluoralcóxi incluem,sem limitação, fluormetóxi, difluormetóxi, trifluormetóxi,pentafluoretóxi, heptafluorpropiloxi e 2,2,2-trifluoretóxi.O termo "formila" conforme aqui empregado,significa um grupo -C(O)H.
0 termo "halo" ou "halogênio" conforme aquiempregado, significa Cl, Br, I ou F.
0 termo "haloalcóxi", conforme aqui empregado,significa pelo menos um halogênio, conforme aqui empregado,apenso à fração molecular de origem através de um alcóxi.Exemplos representativos de haloalcóxi incluem, semlimitação, 2-fluoretóxi, trifluormetóxi e pentafluoretóxi.
0 termo "haloalquila" conforme aqui empregado,significa pelo menos um halogênio, apenso à fração molecularde origem através de um grupo alquila. Exemplosrepresentativos de haloalquila incluem, sem limitação,clorometila, 2-fluoretila, trifluormetila, pentafluoretila e2-cloro-3-fluorpentila.
O termo "heterociclo" conforme aqui empregado,refere-se a grupos cíclicos aromáticos ou não aromáticos quecontém pelo menos um heteroátomo. Exemplos de heterociclosaromáticos são, por exemplo, grupos heteroarila, como aindaindicado abaixo. Heterociclos não aromáticos são gruposcíclicos não aromáticos contendo pelo menos um heteroátomo,exemplo de grupos heterocíclicos não aromáticos ouheterociclos não aromáticos estão ainda explicados a seguir.
Anéis heterocíclicos são ligados à fração molecular deorigem através de um átomo de carbono, ou alternativamente,no caso de anéis heterocíclicos que contém um átomo denitrogênio bivalente com um sítio livre para ligação, sendoque o anel heterocíclico pode ser ligado à fração molecularde origem através de um átomo de nitrogênio. Adicionalmente,os heterociclos podem se apresentar como tautômeros.
O termo "heteroarila" conforme aqui empregado,refere-se a um anel aromático contendo um ou maisheteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio,oxigênio, ou enxofre ou um seu tautômero. Tais anéis podemser monociclicos ou biciclicos como ainda descrito a seguir.Anéis heteroarila são ligados à fração molecular de origemou a L2, L3a, ou L3b, onde L2, L3a, ou L3b, são indicados nafórmula (I), através de um átomo de carbono ou nitrogênio.
Os termos "heteroarila monocíclico" ou "anelheteroarila de 5- ou 6- membros" conforme aqui empregado,refere-se a anéis aromáticos de 5- ou 6 membros contendo 1,2, 3, ou 4 heteroátomos, independentemente selecionados denitrogênio, oxigênio, ou enxofre ou um seu tautômero.
Exemplos desses anéis incluem, sem limitação, um anel ondeum carbono é substituído com um átomo de O ou S; um, dois outrês átomos de N são dispostos num modo adequado paraproporcionar um anel aromático, ou um anel onde dois átomosde carbono no anel são substituídos com um átomo de 0 ou S eum átomo de N. Tais anéis podem incluir sem limitação, a umanel aromático de seis membros onde um a quatro dos átomosde carbono no anel são substituídos pelos átomos denitrogênio, anéis de cinco membros contendo um enxofre,oxigênio, ou nitrogênio no anel, anéis de cinco membroscontendo um a quatro átomos de nitrogênio; e anéis de cincomembros contendo um oxigênio ou enxofre e um a três átomosde nitrogênio; e anéis de cinco membros contendo um oxigênioou enxofre e um a três átomos de nitrogênio. Exemplosrepresentativos de anéis heteroarila de 5 a 6 membrosincluem, sem limitação, furila, imidazolila, isoxazolila,isotiazolila, oxazolila, pirazinila, pirazolila,piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirrolila,tetrazolila, tiadiazolila, tiadiazolonila, tiadiazinolila,oxadiazolila, oxadiazolonila, oxadiazinonila, tiazolilatienila, triazinila, triazolila, triazolila, piridazinonila,piridonila e pirimidinonila.
0 termo "heteroarila bicíclico" ou "anelheteroarila biciclico de 8 a 12 membros" conforme aquiempregado, refere-se a um anel aromático biciclico de 8-,9-, 10-, 11-, ou 12 membros conforme aqui empregado, refere-se a um anel aromático biciclico de 8-, 9-, 10-, 11-,ou 12membros contendo pelo menos 3 duplas ligações onde osátomos do anel incluem um ou mais heteroátomosindependentemente selecionado dentre oxigênio, enxofre enitrogênio. Exemplos representativos de anéis heteroarilabiciclicos incluem, indolila, benzotienila, benzofuranila,indazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzoxazolila,benzoisotiazolila, benzoisoxazolila, quinolinila,isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, ftalazinila,pteridinila, purinila, naftiridinila, cinolinila, tieno[2,3-d]imidazol, 1,5-diidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on-ila, epirrolopirimidinila.
Grupos heteroarila da invenção sejam estesmonociclicos ou biciclicos, podem ser substituídos comhidrogênio, ou opcionalmente substituídos com um ou maissubstituintes independentemente selecionados dentre acila,acilóxi, alquenila, alcóxi, alcoxialcóxi, alcoxialquila,alcoxicarbonila, alcoxiimino, alcoxisulfonila, alquila,alquilcarbonila, alquilsulfonila, alquinila, amido, carbóxi,ciano, cicloalquila, fluoralcóxi, formila, haloalcóxi,haloalquila, halogênio, hidróxi, hidroxialquila, mercapto,nitro, oxo, alquiltio, -NRaRb, (NRaRb) carbonila,SO2N (Ri4a) (Ri4b) / e
-N (Ri4a) SO2 (Ri4b) · Anéis heteroaril monociclicos de5 ou 6 membros são substituídos com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5substituintes. Anéis heteroaril bicíclicos ou heteroarilbicíclicos de 8 a 12 membros são substituídos com 0, 1, 2,3, 4, 5, 6, 7, 8, ou 9 substituintes. Grupos heteroarila dapresente invenção podem se apresentar como tautômeros.
"Os termos "anel heterocíclico não aromático" eheterociclo não aromático" conforme aqui empregado, referem-se a um anel monocíclico ou bicíclico de 4 a 12 membroscontendo ao menos um átomo de carbono saturado, contendotambém, um, dois, três, quatro ou cinco heteroátomos,independentemente selecionados de do grupo consistindo denitrogênio, oxigênio e enxofre. Anéis de quatro e cincomembros têm uma ou nenhuma dupla ligação. Anéis de seismembros têm uma, duas duplas ligações ou nenhuma. Anéis desete e oito membros podem ter uma, duas, três, ou nenhumadupla ligação. Os grupos heterociclos não aromáticos dainvenção, podem ser ligados através de um átomo de carbonoou um átomo de nitrogênio. Os grupos heterociclos nãoaromáticos podem se apresentam na forma tautomérica.Exemplos representativos de heterociclos contendo nitrogênioincluem, sem limitação, azepanila, azetidinila, aziridinila,azocanila, morfolinila, piperazinila, piperidinila,pirrolidinila, pirrolinila, diidrotiazolila,diidropiridinila e tiomorfolinila.
Exemplos representativos de heterociclos nãoaromáticos que não contém nitrogênio, incluem, semlimitação, dioxanila, ditianila, tetraidrofurila,diidropiranila, tetraidropiranila e [1,3]dioxolanila.
Os heterociclos não aromáticos da invençãosubstituídos com hidrogênio, ou opcionalmente substituídoscom 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 substituintes,independentemente selecionados de acila, acilóxi, alquenila,alcóxi, alcoxialcóxli, alcoxialquila, alcoxicarbonila,alcoxiimino, alcoxisulfonila, alquila, alquilcarbonila,alquilsulfonila, alquinila, amido, carbóxi, ciano,cicloalquila, fluoralcóxi, formila, haloalcóxi, haloalquila,halogênio, hidróxi, hidroxialquila, mercapto, nitro, oxo,alquiltio, -NRaRb, (NRaRb) carbonila, -SO2N(Ri4a)(Ri4b), e -N(Ri4a)SO2(Ri4b)-
Exemplos adicionais de heterociclos incluem, semlimitação, isoindolino-1,3-diona, (Z)-ΙΗ-benzo[e] [1, 4 ]diazepin-5(4H)-ona, pirimidino-2,4(1H,3H)-diona, benzo[d]tiazol-2(3H)-ona, piridin-4(1H)-ona, imidazolidin-2-ona, IH-imidazol-2(3H)-ona, piridazin-3(2H)-ona, tetraidropirimidin-2(IH)-ona e ΙΗ-benzo[d]imidazol-2-(3H)-ona .
0 termo "heterocicloalquila" conforme aquiempregado, significa um grupo heterociclo apenso à fraçãomolecular de origem através de um grupo alquila, conformeindicado. Exemplos representativos de heterocicloalquila,incluem, sem limitação, 2-tienilmetila, 2-tieniletila, 2-furiletila, e 2-furilmetila.
0 termo "hidróxi" conforme aqui empregado,significa um grupo -0H.
0 termo "hidroxialquila" conforme aqui empregado,significa pelo menos um grupo hidróxi, conforme aquiempregado, apenso à fração molecular de origem através de umgrupo alquila, conforme aqui empregado. Exemplosrepresentativos de hidroxialquila incluem, sem limitação,hidroximetila, 2-hidroxietila, 2-metil-2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, 2,3-diidroxipentila e 2-etil-4-hidroxiheptila.
0 termo "grupo protetor de hidróxi" significa umsubstituinte que protege grupos hidroxila contra reaçõesindesejáveis durante procedimentos sintéticos. Exemplos degrupos hidróxi-protetores incluem, sem limitação,metoximetila, benziloximetila, 2-metoxietoximetila, 2-(trimetilsilil)etoximetila, benzila, trifenilmetila, 2,2,2-tricloroetila, terc-butila, trimetilsilila, terc-butildimetilsilila, terc-butildifenilsilila, metilenoacetal, acetonida benzilideno acetal, ésteres orto-cíclicos,metoximetileno, carbonatos cíclicos e boronatos cíclicos.
Grupos hidróxi-protetores estão apensos em grupos hidróxipor reação do composto contendo o grupo hidróxi com uma basetal como trietilamina, e um reagente selecionado de umhalogeneto de alquila, triflato de alquila, halogeneto detrialquilsilila, triflato de trialquilsilila, triflato dearildialquilsilila, ou um cloroformiato de alquila, CH2I2,ou um éster di-haloboronato, por exemplo, com iodeto demetila, iodeto de benzila, triflato de trietilsilila,cloreto de acetila, cloreto de benzila ou dimetilcarbonato.Um grupo protetor também pode estar apenso a um grupohidróxi por reação do composto contendo o grupo hidróxi comácido e um alquil acetal.
0 termo "imino" conforme aqui indicado, significaum grupo -C(=NH)-.
0 termo "mercapto" conforme aqui empregado,significa um grupo -SH.
0 termo " (NRaRb) alquila" conforme aqui empregado,significa um grupo -NRaRb conforme aqui indicado, apenso àfração molecular de origem através de um grupo alquila,conforme aqui indicado, Ra e Rb são independentementeselecionados de hidrogênio, alquila, acila, cicloalquila, eformila. Exemplos representativos de (NRaRb)alquila incluem,sem limitação, 2-(metilamino)etila, 2-(dimetilamino)etila,2-(amino)etila, 2-(etilmetilamino)etila e similar.
0 termo " (NRaRb) carbonila" conforme aqui empregado,significa um grupo -NRaRb conforme aqui indicado, apenso àfração molecular de origem através de um grupo carbonila,conforme aqui indicado. Exemplos representativos de(NRaRb)carbonila incluem, sem limitação, aminocarbonila,(metilamino)carbonila, (dimetilamino)carbonila,(etilmetilamino)carbonila e similar.
0 termo "(NRaRb) sulfonila" conforme aqui empregado,significa um grupo -NRaRb conforme aqui indicado, apenso àfração molecular de origem através de um grupo sulfonila,conforme aqui indicado. Exemplos representativos de(NRaRb)sulfonila incluem, sem limitação, aminossulfonila,(metilamino)sulfonila, (dimetilamino)sulfonila e(etilmetilamino)sulfonila.
0 termo conforme aqui empregado, significa umgrupo -NRaRb conforme aqui indicado, apenso à fraçãomolecular de origem através de um grupo carbonila, conformeaqui indicado. Exemplos representativos de (NRaRb)carbonilaincluem, sem limitação, aminocarbonila, (metilamino)carbonila, (dimetilamino)carbonila, (etilmetilamino)carbonila e similar.
O termo -N (R14a) SO2 (Ri4b) conforme aqui empregado,significa um grupo amino, ligado à fração molecular deorigem à qual é ainda apenso com um grupo Ri4a conforme aquiindicado, e um grupo SO2 ao qual é apenso um grupo (Ri4b)conforme aqui indicado. Exemplos representativos de-N(Ri4a)SO2(Ri4b) incluem, sem limitação, N-metilmetanossulfonamida.
0 termo -SO2N(Ri4a)(Ri4b) conforme aqui empregado,significa um grupo N(Ri4a) (Ri4b), ligado ao grupo SO2, apensoà fração de origem através do grupo sulfonila. Exemplosrepresentativos de -SO2N(Ri4a)(Ri4b) incluem, sem limitação,(dimetilamino)sulfonila e N-cicloexil-N-metilsulfonila.
0 termo "nitro" conforme aqui empregado, significaum grupo -NO2.
0 termo "grupo protetor de nitrogênio" conformeaqui empregado, significa os grupos destinados a proteger umátomo de nitrogênio contra reações indesejáveis duranteprocedimentos sintéticos. Grupos protetores de nitrogêniocompreendem carbamatos, amidas, derivados N-benzila ederivados imina. Grupos protetores de nitrogênio preferidossão acetila, benzoila, benzila, benziloxicarbonila (Cbz),formila, fenilsulfonila, pivaloila, terc-butoxicarbonila(Boc), terc-butilacetila, trifluoracetila, e trifenilmetila(tritila). Grupos protetores de nitrogênio são apensos emgrupos amino primários ou secundários, reagindo-se oscompostos que contem o grupo amina com uma base, comotrietilamina, e u reagente selecionado de um halogeneto dealquila, um triflato de alquila, um dialquil anidrido, porexemplo, conforme representado por um alquil anidrido(alquil-0C=0)20, um diaril anidrido, por exemplo, comorepresentado por (aril-0C=0) 20, um halogeneto de acila, umcloroformiato de alquila, ou um halogeneto dealquilsulfonila, um halogeneto de arilsulfonila, ou halo-CON(alquil)2, por exemplo, cloreto de acetila, cloreto debenzoila, brometo de benzila, cloreto de benziloxicarbonila,fluoreto de formila, cloreto de fenilsulfonila, cloreto depivaloila, (terc-butil-0-C=0) 2, anidrido trifluoracético, ecloreto de trifenilmetila.
O termo "oxo" conforme aqui empregado, significa(=0) .
O termo "sulfonila" conforme aqui empregado,significa um grupo -S(O)2-.
Conforme aqui empregado, o termo "antagonistas"abrange e descreve compostos que previnem a ativação doreceptor por um agonista receptor de H3 sozinho, tal comohistamina, e ainda abrange compostos conhecidos como"agonistas inversos". Agonistas inversos são compostos quenão apenas previnem a ativação do receptor por um agonistareceptor de H3 tal como histamina, mas também inibem aatividade intrínseca ao receptor de H3.
Conforme aqui empregado, o termo "radio-rotulado"refere-se a um composto da invenção em que ao menos um dosátomos é um átomo radiativo ou isótopo radiativo, onde oátomo radiativo ou isótopo emite espontaneamente, raios gamaou partículas energéticas, por exemplo, partículas alfa, oupartículas beta, ou positrons. Exemplos desses átomosradiativos incluem, sem limitação, H3(trítio), C14, C11, O15,F18, S35, I123 e I125.
Compostos da Invenção
Os compostos da invenção podem ter a fórmula (I)como descrito no Resumo da Invenção.
Nos compostos de fórmula (I), m é 0 ou 1.
Preferivelmente, m é 0.
L é uma ligação ou L é alquileno. L épreferivelmente uma ligação.
Um de Ri e R2 num composto de fórmula (I), éhidrogênio, acila, acilóxi, alquenila, alcóxi, alcoxialcóxi,alcoxialquila, alcoxicarbonila, alcoxiimino,alcoxisulfonila, alquila, alquilcarbonila, alquilsulfonila,alquinila, amido, carbóxi, ciano, cicloalquila, fluoralcóxi,haloalcóxi, haloalquila, halogênio, hidróxi, hidroxialquila,mercapto, nitro, alquiltio, -NRaRb, (NRaRb) carbonila,N (Ra) alquilsulfonila, (NRi4aRi4b) sulfonila ou um grupo defórmula -L2-Re ou um grupo da fórmula L2-R6aL3b-R6b- 0 outrogrupo representado por Ri ou R2 é hidrogênio, ciano,5 halogênio, alquila, cicloalquila, fluoralquila, alcóxi,alcoxialquila, fluoralcóxi, alquiltio, -SO2N (Ri4a) (Rrnb) , ou -N (Ri4a) SO2 (Ri4b) , onde Ri4a e Ri4b são cada qual,independentemente , hidrogênio, alquila ou cicloalquila, emais preferivelmente são hidrogênio ou alquila,10 particularmente, metila. Quando Ri ou R2 não são -L2-R6 ouL2-Rga ou L3a-R6a-L3b-Reb, o grupo preferido é hidrogênio.
Preferivelmente, Ri é -L2-R6 ou L3a-R6a-L3b-R6b e R2é hidrogênio, ciano, halogênio, alquila, cicloalquila,fluoralquila, alcóxi, alcoxialquila, e fluoralcóxi. Mais15 preferivelmente, Ri é -L2-R6.
L2 é selecionado de uma ligação, -0-, alquileno, -C(=0)-, -S-, -SO2N(Ri4a)-, -N (Ri4a) SO2-, -C(O)N(Ri4a)-,N(Rx4a)C(O)-, ou -N(Ri5). Preferivelmente, L2 é uma ligação.
Preferivelmente, R6 é um heterociclo. Exemplos de20 heterociclos adequados para R6 incluem, sem limitação,furila, imidazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxazolila,pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridinila,
pirimidinila, pirrolila, tetrazolila, tiadiazolila,
tiadiazolonila, tiadiazinolila, oxadiazolila,
25 oxadiazolonila, oxadiazinonila, tiazolila tienila,
triazinila, triazolila, triazolila, piridazinonila,piridonila, pirimidinonila, indolila, benzotienila,benzofuranila, indazolila, benzimidazolila, benzotiazolila,benzoxazolila, benzoisotiazolila, benzoisoxazolila,
quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila,ftalazinila, pteridinila, purinila, naftiridinila,
cinolinila, tieno[2,3-d]imidazol, 1,5-diidro-benzo[b] [1, 4 ]5 diazepin-2-on-ila, pirrolopirimidinila, azepanila,
azetidinila, aziridinila, azocanila, morfolinila,
piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, pirrolinila,diidrotiazolila, diidropiridinila, tiomorfolinila,
dioxanila, ditianila, tetraidrofurila, diidropiranila,10 tetraidropiranila e [1,3]dioxolanila.
Heterociclos preferidos para R6 são pirazolila,pirimidinila, pirimidinonila, piridinila, piridazinionila, equinolinila, onde cada anel é substituído com 0, 1, ou 2substituintes selecionados dentre metóxi e metila.15 L3a e L3b são cada qual independentemente
selecionados de uma ligação, -0-, alquileno, -C (=0)-, -S-, -SO2N(Ri4a)", -N(Ri4a)SO2-, -C(O)N(Ri4a)-, -N(Ri4a)C(O)-, ou -N(Ri5)-. Preferivelmente, L 3a é uma ligação. L3b também épreferido como uma ligação.20 Um grupo arila preferido em R6a é cianofenila.
Preferivelmente, R6a e um heterociclo. Exemplos de
heterociclos adequados para R6a incluem, sem limitação,pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridinila,
pirimidinila, piridonila, pirimidinonila, pirrolidinila,25 pirrolinila e quinolinila. Heterociclos mais preferidospara R6a pirazolila, pirimidinila, pirimidinonila,piridinila,piridazinonila, e quinolinila, onde cada anel ésubstituído com 0, 1, ou 2 substituintes selecionados dentremetóxi e metila.
Um grupo arila preferido em Rôb é cianofenila.Preferivelmente, Rõb é um heterociclo. Exemplos deheterociclos adequados para R6b incluem, sem limitação,5 furila, imidazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxazolila,pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridinila,
pirimidinila, pirrolila, tetrazolila, tiadiazolila,tiadiazolonila, tiadiazinonila, oxadiazolila,
oxadiazolonila, oxadiazinonila, tiazolila, tienila,
10 triazinila, triazolila, triazolila, piridazinonila,piridonila, pirimidinonila, indolila, benzotienila,benzofuranila, indazolila, benzimidazolila, benzotiazolila,benzoxazolila, benzoisotiazolila, benzoisoxazolila,
quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila,15 ftalazinila, pteridinila, purinila, naftiridinila,
cianolinila, tieno[2,3-d]imidazol, pirrolopirimidinila,
azepanila, azetidinila, aziridinila, azocanila, morfolinila,piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, pirrolinila,diidrotiazolila, diidropiridinila, tiomorfolinila,
20 dioxanila, ditianila, tetraidrofurila, diidropiranila,tetraidropiranila e [1,3]dioxolanila.
Heterociclos mais preferidos para R6b sãopirazinila, pirazolila, piridazinila, piridinila,
pirimidinila, pirrolila, piridazinonila, piridonila,25 pirimidinonila, pirrolidinila, pirrolinila e quinolinila,onde cada anel é substituído com 0, 1, ou 2 substituintesselecionados dentre metóxi e metila.
R3a e R3b são cada qual independentementehidrogênio, ciano, halogênio, alquila, cicloalquila,fluoralquila, alcóxi, alcoxialquila, fluoralcóxi, alquiltio,-SO2N (i4a) (R14b) , ou -N (R14a) SO2 (Ri4b) ;
R3a e R3b são, preferivelmente hidrogênio.
Numa modalidade, R4 e R5 são cada qual,independentemente, alquila, fluoralquila, hidroxialquila,alcoxialquila ou cicloalquila. Nesta modalidade, R4 e R5são preferivelmente, alquila ou hidroxialquila, e maisparticularmente, metila, etila, propila, e hidroxietila.Grupos selecionados de R4 e R5 não precisam ser os mesmos.
Alternativamente, R4 e R5 são considerados juntocom o átomo de nitrogênio ao qual cada qual está ligado paraformar um anel não aromático. 0 anel não aromático pode serqualquer anel não aromático contendo nitrogênio. Exemplosde anéis não aromáticos adequados para a modalidade onde R4e R5 são considerados junto para formar um anel, incluem,sem limitação, anéis não aromáticos com as fórmulas:
(b)<formula>formula see original document page 29</formula>
Qi é O, S, -NR20) ou CQ2 é -N ( (R20) - ou C;Q3 é N ou C,
R20 é selecionado do grupo consistindo dehidrogênio, alquila e alquilcarbonila,
pl e p2 são cada qual, independentemente 1, 2 ou 3;
ql, q2, q3, q4 e q5 são cada qual,independentemente , O, 1 ou 2; e
rl, r2 e r3 são cada qual, independentemente 1 ou 2;
onde cada átomo de carbono no anel é substituídocom hidrogênio, ou com O, 1 ou 2 substituintesindependentemente selecionados em cada ocorrência, do grupoconsistindo de hidróxi, flúor, alquila, hidroxialquila,fluoralquila, cicloalquila, ciano, fluoralcóxi,alcoxialquila, alcóxi, fluoralcóxi, haloalquila eN(R2Ia) (R2ib), onde R2ia e R2ib são cada qual independentementeselecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquila ealquilcarbonila.
Grupos preferidos para formação do anel de R4 e R5têm a fórmula (a) ou (b). Mais particularmente, R4 e R5 sãoconsiderados junto com o átomo de nitrogênio ao qual cadaqual está ligado para formar azepanila, azetidinila,aziridinila, azocanila, morfolinila, piperazinila,piperidinila, pirrolidinila, pirrolinila e hexaidropirrol[3, 4-b] pirrolila, onde cada grupo é substituído com 0, 1 ou- 2 substituído selecionados dentre alquila, hidroxialquila,hidróxi,flúor e fluoralquila.
Anéis preferidos de fórmula (a) são piperidina,pirrolidina, 4-fluorpiperidina, 4-hidroxipiperidina, 2-metilpiperidina, anel (2R)-metilpirrolidina e anel (2S)-metilpirrolidina.
Um anel preferido de fórmula (b) é
Q2 é -N ( (R20) -
Onde qi, q2, q3 e q4 são cada qual, 1; e
R20 é hidrogênio ou alquila. Numa outra modalidadeq1 é 0, q2 é 2 e q3 e q4 são cada qual 1.
Outra modalidade da invenção trata-se de compostosde fórmula (II):nde Ri, R2, R3a, R3b, R4 e R5 são como descritospara os compostos de fórmula (I) . Numa modalidade, Ri é -L2R6, R2 é hidrogênio, R3a e R3b são ambos hidrogênio, e R4 eR5 considerados juntos formam um anel não aromático. Numa5 outra modalidade, R1 é hidrogênio, R2 é -L2-R6 e R3a e R3b sãoambos hidrogênio, e R4 e R5 considerados juntos formam umanel não aromático.
Numa outra modalidade da invenção estão compostosde fórmula (III)
(III)
Onde:
Rif R2, R3a, R3b, R4 e R5 são como descritos para oscompostos de fórmula (I) . Numa modalidade, Ri é -L2R6, R2 éhidrogênio, R3a e R3b são ambos hidrogênio, e R4 e R5considerados juntos formam um anel não aromático. Numaoutra modalidade, Ri é hidrogênio, R2 é -L2-R6 e R3a e R3b sãoambos hidrogênio, e R4 e R5 considerados juntos formam umanel não aromático.
Grupos adequados para cada posição em compostos defórmula (I) , por exemplo, Ri, R2, R3a, R3b, R4 e R5 e ointeiro representado por m, em toda as modalidades, cada umpode ser determinado independentemente de substituições emoutras posições do composto. Considera-se que, um grupopreferido representado por uma variável, por exemplo, R1seja -L2R6, onde L2 é como indicado para Ri e R6 é umheterociclo, pode ser incorporado aos compostos de fórmula(I) , com um grupo preferido para uma outra variável, porexemplo, onde R4 e R5 e um grupo de fórmula (d) como antesdescrito para R4 e R5.
Uma modalidade considerada como parte da invençãoinclui, sem limitação, compostos de fórmula (I), onde m é 0;L é uma ligação,
L2 é uma ligação, -0-, alguileno, -C(=0)-, -S-, -
SO2N(R14a)-, -N (R14a) SO2-, -C(O)N(Ri4a)-, -N(R14a)C(O)-, ou -N(R15)-, onde R14a, R14b e R15 são como antes indicado paracompostos de fórmula (I), e Ri é heterociclo.
Uma modalidade abrangida como parte da invençãoinclui, sem limitação, compostos de fórmula (I) , onde m é 0,L é uma ligação, L2 é uma ligação e R6 é heterociclo.
Uma outra modalidade especifica abrangida comoparte da invenção inclui, sem limitação, a compostos defórmula (I), onde m e 0; L2 e uma ligação, -0-, alquileno,-C(=0)-, -S-, -SO2N(R14a)-, -N (R14a) SO2-, -C(O)N(R14a)-,
N(R14a)C(O)-, ou -N(R15)-, onde R14a, R14b e R15 são como antesindicado para compostos de fórmula (I); R6 é heterociclo, eR4 e R5 são considerados juntos para formar um anel nãoaromático da estrutura (a), (b), ou (c), como antes descritopara R4 e R5.
Uma outra modalidade especifica abrangida comoparte da invenção inclui sem limitação, compostos de fórmula(I), onde m é 0, L2 é uma ligação, R6 é heterociclo, e R4 eR5 são considerados juntos para formar um anel não aromático
da estrutura (a), (b), ou (c), como antes descrito para R4 e R5.
Numa outra modalidade especifica abrangida comoparte da invenção inclui, sem limitação, compostos defórmula (I) onde m é 0, L é uma ligação, R6 é heterociclo, eR4 e R5 são tidos juntos para formar um anel não aromáticoda estrutura (a), (c), ou (d), como antes descrito para R4 e R5.
Uma outra modalidade dos compostos preferidos sãocompostos de fórmula (I), onde Ri ou R2 é L2Re é uma ligação,e R6 é uma estrutura de fórmula :
<formula>formula see original document page 33</formula>
Onde R16 e R17 são cada qual, independentementeselecionados de hidrogênio, alquila, haloalquila,cicloalquila, alcoxialquila, arila, e heteroarila, ou Ri6 eR17 tidos juntos com o átomo de carbono ao qual cada qualestá ligado formam um anel de 3- a 7 membros; ν é 1, 2, 3,4, 5, ou 6, e todas as outras variáveis são como indicadopara compostos de fórmula (I) .
Modalidades especificas abrangidas como parte dainvenção também inclue, sem limitação, compostos de fórmula(I), por exemplo:trans-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil} -6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol;
trans-6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol ;
trans-6-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol ;
trans-6-(2-metoxipirimidin-3-il)—2 —{3 —[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol;
trans-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-6-piridin-4-il-l,3-benzotiazol;
trans-6-(6-metoxipiridin-3-il)— 2 —{3 —[(2R) - 2-metilpirrolidin-l-il ] ciclobutil}-1,3-benzotiazol ;
trans-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-6-piridin-3-il-l,3-benzotiazol;
trans-3-(2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)quinolina;
trans-6-(6-fluorpiridin-3-il)-2-{3-[(2R) -2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol;
trans-4-(2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)benzonitrila ;
trans- (2-{3 - [ (2S)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol;
trans-6-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)— 2 —{3 —[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol ;
trans-6-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)—2—{3—[(2 S)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol ;
trans-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-2—{3—[(2S)—2—metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol;trans-6-(6-metoxipiridin-3-il)—2 —{3—[(2S)—2 —metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol ;
trans-3-(2—{3—[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)quinolina;
cis-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol;
cis-6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol;
cis-2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol;
cis-6-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol;
cis-6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol;
trans-2- (2- { 3- [ (2R) -2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)piridazin-3-(2H)-ona;
trans-6-meti1-2-(2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il] ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)piridazin-3-(2H)-ona;
trans-5-metil-l-(2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-l,3-benzotiazol-6-il)piridin-2-(IH)-ona;
trans-3-metil-l-(2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il] ciclobutil} -1,3-benzotiazol-6-il)piridazin-3-(2H)-ona;
trans-2-(2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)piridazin-3-(2H)-ona;
trans-6-metil-2-(2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il] ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)piridazin-3-(2H)-ona;
trans-5-metil-1-(2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il] ciclobutil}-!,3-benzotiazol-6-il)piridin-3-(lH)-ona;trans-3-metil-l-(2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)piridin-3-(IH)-ona;
cis-6-pirimidin-5-il-2-(3-pirrolidin-l-ilciclobutil ) -1,3-benzotiazol,
cis-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-2-(3-pirrolidin-l-ilciclobutil) -1,3-benzotiazol,
cis-2-(3-piperidin-l-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol,
cis-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-2-(3-piperidin-l-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol,
cis-2-(3-azepan-l-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-- 1,3-benzotiazol;
cis-2-(3-morfolin-4-ciclobutil)-6-pirimidin-5-il-- 1,3-benzotiazol;
cis-{(2S)-1-[3-(6-pirimidin-5-il)-1,2-benzotiaζol-- 2-il)ciclobutil]-pirrolidin-2-il}metanol;
ci s —{ (2 S)-1-[3-[6-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,3-benzotiazol-2-il]ciclobutil}pirrolidin-2-il)metanol;
cis-2-{3-[(3aR,6aR)-hexaidropirrol[3,4-b]pirrol-- 5(IH)-il]ciclobutil}-6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol;
cis-2-{3-[(3aR,6aR)-hexaidropirrol[3,4-b]pirrol-- 5(1H)-il]ciclobutil}-6-(2-metoxipirimidin-5-il-l, 3-benzotiazol;
cis-2-{3-[ (2R)-2-metilpiperidin-l-il]ciclobutil}-- 6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol;
cis-N-isopropil-N-metil-N-[3-(6-pirimidin-5-il-- 1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]amina;
cis-{l-[3-(6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]piperidin-4-il}metanol ;
trans-{1-[3-(6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]piperidin-4-il}metanol;
trans-2-(3-piperidin-l-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol;
trans-6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-2-(3-piperidin-l-ilciclobutil) -1,3-benzotiazol;
trans-6-(6-metoxipiridin-3-il) (-2- (3-piperidin-l-ilciclobutil) -1,3-benzotiazol;
trans-6-(2-metoxipiridin-5-il)(-2-(3-piperidin-l-ilciclobutil ) -1,3-benzotiazol;
trans-2-[2-(3-piperidin-l-ilciclobutil)-1, 3-benzotiazol-6-il]piridazin-3(2H)-ona;
cis-2-[2-(3-piperidin-l-ilciclobutil)-1, 3-benzotiazol-6-il]piridazin-3(2H)-ona;
trans-6-metil-2- [2- (3-piperidin-l-ilciclobutil) -1,3-benzotiazol-6-il]piridazin-3(2H)-ona;
trans-3-metil-l-[2- (3-piperidin-l-ilciclobutil) -1,3-benzotiazol-6-il]piridazin-3(2H)-ona;
trans-6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-(3-piperidin-l-ilciclobutil) -1,3-benzotiazol;
trans-N-isopropil-N-metil-N-[3-(6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutilamina;
trans-N-isopropil-N-{3-[6-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,3-benzotiazol-2-il]ciclobutil}-N-metilamina ;
trans-N-isopropil-N-{3-[6-(6-metoxipiridin-3-il) -1,3-benzotiazol-2-il]ciclobutil}-N-metilamina ;
trans-N-isopropil-N-{3-[6-(2-metoxipiridin-3-il) -1,3-benzotiazol-2-il]ciclobutil}-N-metilamina;
trans-N-{3-[6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-1, 3-benzotiazol-2-il]ciclobutil}-N-isopropil-N-metilamina;
trans-2-(2-{3-[isopropil(metil)amino]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)piridazin-3-(2H)-ona;
trans-2-(2-{3-[isopropil(metil)amino]ciclobutil}-1, 3-benzotiazol-6-il)-6-metilpiridazin-3-(2H)-ona;
trans-1-(2-{3-[isopropil(metil)amino]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)-3-metilpiridin-2(IH)-ona;
trans-1-(2-{3-[isopropil(metil)amino]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)-5-metilpiridin-2-(IH)-ona;
trans-2-(3-azetidin-l-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol;
trans-6-pirimidin-5-il-2-(3-pirrolidin-l-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol;
trans-6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-2-(3-pirrolidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol;
trans-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-2-(3-pirrolidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol;
trans-6-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-2-(3-pirrolidin-l-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol;
trans-6-(6-metoxipiridin-3-il)-2-(3-pirrolidin-l-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol;
trans-2-[2-(3-pirrolidin-l-ciclobutil)-1, 3-benzotiazol-6-il]piridazin-3-(2H)-ona;
trans-6-metil-2-[2-(3-pirrolidin-l-ciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-il]piridazin-3-(2H)-ona;
trans-5-metil-l-[2-(3-pirrolidin-l-ciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-il]piridin-2-(IH)-ona;
trans-3-metil-l-[2-(3-pirrolidin-l-ciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-il]piridin-2-(IH)-ona;
trans-2-(3-azepan-l-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol;
trans-2-(3-morfolin-4-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol;
trans-2-{3-[(2S)-2-(fluormetil)pirrolidin-l-il ]ciclobutil)-6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol;
trans-2-{ (2S)-1-[3-(6-pirimidin-5-il-l, 3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]pirrolidin-2-il}metanol ;
trans-((2S)-1-{3-[6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-1,3-benzotiazol-2-il]ciclobutil}-pirrolidin-2-il)metanol;
trans-2-{3-2-(metilpiperidin-l-il)ciclobutil)-6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol;
trans-2-{3-hexaidropirrol[3,4-b]pirrol-5(IH)-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol;
trans-2-[3-(4-fluorpiperidin-l-il)ciclobutil)-6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol;
trans-2-[3(4-fluorpiperidin-l-il)ciclobutil)-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,3-benzotiazol;
trans-6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-2-[3-(4-(fluorpiperidin-l-il)ciclobutil)-1,3-benzotiazol;
trans-(3R)-1-[3-(6-pirimidin-5-il)-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]piperidin-3-ol;
trans-N-etil-N-propil-N-[3-(6-pirimidin-5-il-l, 3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]amina;
trans-dietil-[3-(6-pirimidin-5-il-benzotiazol-2-il)-ciclobutil]-amina;
trans-dietil-[3-(6- (2-metoxi-pirimidin-5-il-benzotiazol-2-il)-ciclobutil]-amina;
trans-{3-[6-(2-metoxi-pirimidin-5-il-benzotiazol-2-il)-ciclobutil}-metil-propil-amina;
trans-{3-[6-(2,6-dimetil-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-ciclobutil]-metil-propil-amina;
trans-metil-{3-[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -benzotiazol-2-il)-ciclobutil]-propil-amina;
trans-2-(etil-{3-[6-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-benzotiazol-2-il)-ciclobutil}-amino)-etanol;
trans-2-({3-[6-(2,6-dimetil-piridin-3-il) -benzotiazol-2-il)-ciclobutil}-etil-amino)-etanol;
6-pirimidin-5-il-2-(3-pirrolidin-l-ilmetil-ciclobutil)benzotiazol;
trans-5-(2,6-dimetil-piridin-3-il)-2-[3-(2-metilpirrolidin-l-il)-ciclobutil]-benzotiazol;
trans-5-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-2-[3-(2-metil-pirrolidin-l-il)-ciclobutil]-benzotiazol;
trans-6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-[3-(2-metil-pirrolidin-l-il)-ciclobutil]-benzotiazol;
trans-2-[3-(4-fluorpiperidin-l-il)-ciclobutil]-6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-benzotiazol;
trans-2-(3-azetidin-l-ilciclobutil)-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,3-benzotiazol;
trans-2-(3-azetidin-l-ilciclobutil)-6-(2, 6-dimetilpiridin-3-il)-1,3-benzotiazol;
trans-2-(3-azetidin-l-ilciclobutil)-6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-1,3-benzotiazol;
trans-2-(3-azepan-l-ilciclobutil)-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,3-benzotiazol;
trans-2-(3-azepan-l-ilciclobutil)-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,3-benzotiazol;
trans-2-(3-azepan-l-ilciclobutil)-6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-1,3-benzotiazol;
cis-N-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-acetamida;
cis-2-cloro-N-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil) -benzotiazol-6-il]-acetamida;
cis-N-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-propionamida;
cis-N-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-isobutiramida;
eis-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amida do ácido ciclopropanocarboxílico;
eis-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amida do ácido ciclobutanocarboxilico;
eis-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amida do ácido ciclopentanocarboxilico;
eis-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amida do ácido cicloexanocarboxílico;
eis-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amida do ácido furan-2-carboxilico;
cis-4-ciano-N-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-benzamida;
cis-4-ciano-N-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-benzenossulfonamida;
eis-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il-amida do ácido tiofeno-2-sulfônico,
eis-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il-amida do ácido tiofeno-2-carboxílico,
eis-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il-amida do ácido tiofeno-2-carboxilico;
éster eis- isobutilico do ácido 2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil) -benzotiazol-6-il]carbâmico;
cis-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amida do ácido morfolino-4-carboxilico;
eis-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amida do ácido pirazino-2-carboxilico;
cis-N-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil) -benzotiazol-6-il]-2-tiofen-3-il-acetamida;
cis-N-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-3-tiofen-2-il-propionamida;
cis-3-furan-2-il-N- [2- (3-piperidin-l-il-ciclobutil) -benzotiazol-6-il]-propionamida;
cis-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amida do ácido pirimidino-5-carboxilico;
trans-4-ciano-N-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil) -benzotiazol-6-il]-benzamida;
trans-N-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil) -benzotiazol-6-il]-propionamida;
trans-N-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil) -benzotiazol-β-il]-isobutiramida;
éster isobutilico do ácido trans-N-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-carbâmico;
trans- 2 - (3-piperidin-l -il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il - amida do ácido ciclopropanocarboxilico;trans- 2 - (3-piperidin-l -il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il - amida do ácido ciclobutanocarboxilico;trans- 2 - (3-piperidin-l -il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il - amida do ácido ciclopentanocarboxilico;trans- 2 - (3-piperidin-l -il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il - amida do ácido cicloexanocarboxílico;trans- 2 - (3-piperidin-l -il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il - amida do ácido furan-2-carboxílico;trans- 2 -(3-piperidin-l -il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il amida do ácido morfolino-4-carboxilico;trans- 2 -(3-piperidin-l -il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il amida do ácido pirimidino-5-carboxílico;trans- 2 -(3-piperidin-l -il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il amida do ácido pirazino-2-carboxílico;
[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-pirimidin-5-il-amina racêmica;
[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-pirimidin-2-il-amina racêmica;
(5-bromo-pirimidin-2-il)-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil) -benzotiazol-6-il]-amina racêmica;
(5-metil-piridin-2-il)-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amina racêmica;
6-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-ilamino]-nicotinonitrila racêmica;
6-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-pirimidin-6-ilamino]-nicotinonitrila racêmica;
2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-l-il-ciclobutil}-1, 3-benzotiazol-6-il]-azetidin-2-ona;
2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-l-il-ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il]-pirrolidin-2-ona;
2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-l-il-ciclobutil}-1, 3-benzotiazol-6-il]-piperidin-2-ona;
2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-l-il-ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il]-homopirrolidin-2-ona;
2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-l-il-ciclobutil}-1, 3-benzotiazol-6-carboxamida;
N-isopropil-2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-l-il-ciclobutil}—1,3-benzotiazol-6-carboxamida;
A/-ciclopropil-2-{trans-3- [ (S) -2-metilpiperidin-l-il-ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-carboxamida;
W-fenil-2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il-ciclobutil }-1,3-benzotiazol-6-carboxamida;
N-tiazol-2-il-2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il-ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-carboxamida;
W-benzil-2-{trans-3-[ (S)-2-metilpiperidin-l-il-ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-carboxamida;
N-(2-fenetil)-2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-l-il-ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-carboxamida;
NfW-dimetil-2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-l-il-ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-carboxamida;
(pirrolidin-l-il)-2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il-ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-carboxamida;
2-{trans-3-(piperidin-l-il)-ciclobutil}-1, 3-benzotiazol-6-il-3-metil-pirrolidin-2-ona;
2 - {trans-3-(piperidin-l-il)-ciclobutil}-1, 3-benzotiazol-6-il-oxazolidin-2-ona;
2-{trans-3-(piperidin-l-il)-ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il-3-metilimidazolidin-2-ona;
trans-6-bromo-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol;
trans-6-bromo-2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol;
cis-6-bromo-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol;
cis-6-bromo-2-(3-pirrolidin-l-ilciclobutil}-1,3-benzotiazol;
cis-6-bromo-2-(3-piperidin-l-ilciclobutil}-1,3-benzotiazol;
cis-2-(3-azepan-l-ilciclobutil)-6-bromo-l, 3-benzotiazol;
ci s —{ (2 S)-1-[3-(6-bromo-l,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]pirrolidin-2-ilJmetanol;
eis-(3aR,6aR)-5-[3-(6-bromo-l,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]hexaidropirrol[3,4-b]pirrol-1(2H)-carboxilato deterc-butila;
cis-6-bromo-2-{3-[(2R)-2-metilpiperidin-l-il ]ciclobutil}-1,3-benzotiazol;
cis-N-[3-(6-bromo-l,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]-N-isopropi1-N-metilamina;
cis-{l-[3-(6-bromo-l,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]piperidin-4-il}-metanol;trans-{1-[3-(6-bromo-l,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]piperidin-4-il}-metanol;
trans-6-bromo-2-(3-piperidin-l-ilciclobutil) -1, 3-benzotiazol;
trans-N-[-(6-bromo-l,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]-N-isopropil-N-metilamina;
trans-2-(3-azetidin-l-ilciclobutil-6-bromo-l, 3-benzotiazol;
trans-6-bromo-2-(3-pirrolidin-l-ilciclobutil-l, 3-benzotiazol;
trans-2-(3-azepan-l-ilciclobutil-6-bromo-l, 3-benzotiazol;
trans-6-bromo-2-(3-morfolin-4-ilciclobutil)-1, 3-benzotiazol;
trans-6-bromo-2-(3 - [ (2S)-2- (fluormetil)pirrolidin-1-ilciclobuti1-1,3-benzotiazol;
trans-[(2S)—1—[3—(6-bromo-l,3-benzotiazol-2-ilciclobutil-pirrolidin-2-il}-metanol;
trans-6-bromo-2-[3-(2-metilpiperidin-l-il)ciclobutil-1,3-benzotiazol;
trans-5-[3-(6-bromo-l,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil] hexaidropirrol [3, 4-b] pirrol-1 (2H) -carboxilato deterc-butila;
trans-6-bromo-2-[3-(4-fluorpiperidin-l-il)ciclobutil]-1,3-benzotiazol;
trans-[3-(6-bromo-benzotiazol-2-il)-ciclobutil] -dietil-amina;
trans-[3-(6-bromo-benzotiazol-2-il)-ciclobutil] -metil-propil-amina;
trans-2-{[3-(6-bromo-benzotiazol-2-il)-ciclobutil]-etil-amino}-etanol;
6-bromo-2-(3-pirrolidin-l-ilmetil-ciclobutil) -benzotiazol; e
trans-5-cloro-2- [3 - (2-metil-pirrolidin-l-il}-ciclobutil]-benzotiazol.
Compostos preferidos de fórmula (I), (II), ou(III) incluem pelo menos:
trans-2-(3-piperidin-l-ilclobutil)-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol;
trans-dietil-{3 - [ 6- (2-metoxi-pirimidin-5-il)-benzotiazol-2-il]-ciclobutil}-amina;
trans-2-(etil-{3-[6- (2-metoxi-pirimidin-5-il) -benzotiazol-2-il]-ciclobutil}-amino)-etanol;
trans-2-[2-(3-piperidin-l-ilciclobutil)-1, 3-benzotiazol-6-il]piridazin-3(2H)-ona; e
cis-2-[2-(3-piperidin-l-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-il]piridazin-3(2H)-ona.
Os nomes dos compostos são atribuídos usando osoftware denominador AUTONOM proporcionado por MDLInformation Systems GmbH (anteriormente conhecido comoBeilsteinInformationssysteme) ou Frankfurt, Alemanha e fazparte do conjunto de software CHEMDRAW(R)ULTRA versão 6.0.2.
Os compostos da invenção podem existir comoestereoisômeros onde, estão presentes centros assimétricosou quirais. Esses estereoisômeros são "R" ou "S" dependendoda configuração dos substituintes em torno do átomo decarbono quiral. Os termos "R" e "S" aqui empregados sãoconfigurações conforme indicado em IUPAC 1974Recoirunendations for Section E, fundamental Stereochemistry,em Pure Appl Chem., 1976, 45: 13-30. A invenção abrangevários estereioisômeros e misturas destes e esses estãoincluídos de modo especifico no escopo dessa invenção.
Estereoisômeros incluem enantiômeros e diastereoisômeros, emisturas de enantiômeros ou diastereoisômeros,
Estereoisômeros individuais dos compostos da invenção podemser preparados sinteticamente de materiais de partidacomercialmente disponíveis contendo centros assimétricos ouquirais ou por preparação de misturas racêmicas seguido proresolução do conhecimento dos de prática ordinária natécnica. Ess,es métodos de resolução são exemplificados por(1) ligação de uma mistura de enantiômeros a um centroquiral auxiliar, separação da mistura resultante dediastereoisômeros por recristalização ou cromatografia eliberação opcional do produto opticamente puro do auxiliar,conforme descrito em Furniss, Hannaford, Smith e Tatchell,"Vogel's, Texbook of Practical Organic Chemistry", 5a.edição (1989), Longman Scientific & Technical, Exxex CM202JE, England, ou (2) separação direta da mistura deenantiômeros ópticos nas colunas cromatográficas quirais ou(3) métodos de recristalização fracionada.
Os compostos da invenção podem existir comoisômeros eis- ou trans-, onde os substituintes num anelpodem ser ligados de um tal modo que eles fiquem do mesmolado do anel (eis) em relação uns aos outros, ou em ladosopostos do anel em relação uns aos outros (trans) . Porexemplo, ciclobutanos podem ser apresentar na configuraçãoeis ou trans, e podem se apresentar como um isômero simplesou uma mistura de isômeros eis e trans. Isômeros eis outrans individuais de compostos da invenção podem serpreparados sinteticamente de materiais de partidacomercialmente disponíveis usando transformações orgânicasseletivas, ou por preparação na forma isomérica simples, porpurificação das misturas dos isômeros eis e trans. Taismétodos são do conhecimento dos de prática ordinária, epodem incluir separação de isômeros por recristalização oucromatografia.
Deve ficar entendido que, os compostos da invençãopodem possuir formas tautoméricas, bem como isômerosgeométricos, e que esses também constituem um aspecto dainvenção. Deve ser entendido também que os compostos dainvenção podem existir como isotopômeros, onde os átomospodem ter diferentes pesos; por exemplo, hidrogênio edeutério ou C12 e C13.
Métodos de Preparação dos Compostos da Invenção
Os compostos da invenção podem ser melhorentendidos em conexão com os seguintes esquemas sintéticos emétodos que ilustram um meio pelo qual os compostos podemser preparados.
As abreviações que foram usadas na descrição dosesquemas e dos exemplos a seguir são: BINAP para 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftinil; Boc parabutiloxicarbonila/ EtOAc para acetato de etila; HPLC paracromatografia liquida de lata pressão; IPA para álcoolisopropílico; Me para metila; MeOH para metanol; Ms parametanossulfonila; Pd para paládio; tBu para terc-butila, TEApara trietilamina; TFA para ácido trifluoracético; THF paratetraidrofurano; e Ts para para-toluenossulfonila; rt para"temperatura ambiente" ou temperatura ambiente que varia de20-30°C. Realizou-se aquecimento de microondas numaparelho de microondas comercial.
Os compostos da invenção podem ser preparados poruma série de procedimentos sintéticos. Os procedimentosrepresentativos são mostrados, sem limitação nos Esioquemas1-5 .
Esquema 1
<table>table see original document page 50</column></row><table>
Os compostos de fórmula (3) , onde m, Ri, R2, R3a/R3b, R4, R5 , L são como indicados na fórmula (I), podem serpreparados conforme descrito no Esquema 1. Cloreto de ácidode fórmula (I), adquirido ou preparado usando metodológicasconhecidas dos versados na técnica, quando tratados com oscompostos de fórmula (2) proporcionarão compostos de fórmula(3) os quais são representativos dos compostos da presenteinvenção.Esquema 2
<formula>formula see original document page 51</formula>
Os compostos de fórmula (4) contendo um gruponitrila quando tratados com hidróxido de sódio sob condiçõesaquosas proporcionarão ácidos carboxilicos de fórmula (5).
Os compostos ácido carboxilico de fórmula (5) quandotratados com cloreto de sulfonila ou cloreto de oxalilaproporcionarão cloretos de ácido de fórmula (6). Oscompostos de fórmula (6) passam por uma condensação emcompostos benzotiazol de fórmula (7) quando tratados com oscompostos de fórmula (2a) . Os compostos (2a) são indicadosna fórmula (1) para R3a, R3b, e onde pelo menos um de Xi e X2é cloro, iodo, ou bromo e o outro é hidrogênio, acila,acilóxi, alquenila, alcóxi, alcoxialcóxi, alcoxialquila,alcoxicarbonila, alcoxiimino, alcoxissulfonila, alquila,alquilcarbonila, alquilsulfonila, alquinila, amido, carbóxi,ciano, cicloalquila, fluoralcóxi, haloalcóxi, haloalquila,halogênio, hidróxi, hidroxialquila, mercapto, nitro,alquiltio, -NRaRb, (NRaRb) carbonila, -SO2N (Ri4a) (Ri4b) · Oscompostos de fórmula (7) quando tratados com tetróxido deósmio ou osmiato de potássio e periodato de sódioproporcionarão o composto ciclobutanona de fórmula (8). Aredução dos compostos de fórmula (8) usando reagentes deredução hidreto tais como, sem limitação tHF, proporciona oscompostos de fórmula (i) . Compostos de fórmula (9) quandotratados com anidrido triflico, cloreto de mesila ou cloretode tosila, na presença de uma base tal como, porém semlimitação carbonato de potássio, trietilamina,diisopropiletilamina e similar, seguido por tratamento comuma amina de fórmula R4R5NH, onde R4 e R5 são como indicadosna fórmula (I), proporcionarão o composto de fórmula (10).
Existem muitas aminas adequadas e prontamentedisponíveis de fórmula R4R5NH, onde R4 e R5 são comoindicados na fórmula (I). Exemplos dessas aminas R4R5NH sãoexemplificadas, sem limitação na Tabela 1.
Tabela 1
Exemplos de aminas comercialmente disponíveis defórmula R4R5NH<table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table>A reação de Suzuki pode ser usada para converter ocomposto de fórmula (10) contendo um grupo Xi que é I, Br ouCl em compostos de fórmula (11) . De modo similar, a reaçãode Suzuki converterá compostos de fórmula (10) que contém umgrupo X2, ou seja, I. Br ou Cl em compostos de fórmula (12).
A reação de Suzuki fica entre um compostos halogênio talcomo aquele de fórmula (10) e um ácido borônico ou ésterborônico de fórmula Rx-B(OR)2 onde Rx é arila, heteroarila,heterociclila, alquila, alquenila ou cicloalquila e R éhidrogênio, ou alquila, e é realizada na presença de umcatalisador de metal tal como, sem limitação, diacetato depaládio, PDCl2(PPh3)2, ou PD(PPh3)4, opcionalmente com umligante de paládio adicionado tal como 2-(dicicloexilbifenilfosfino, tri-t-butilfosfino, ou tris(2-furil) fosf ino e uma base tal como sem limitação K3PO4 aquosoou Na2CO3 ou KF. Alternativamente, reagentes pinacol boranotais como, sem limitação os representados pela fórmula
Podem ser usados no lugar de ácidos borônicos ouésteres na reação de Suzuki. Referencias descrevendo ametodologia podem ser encontradas em: N. Miyaura et al. ,Chem. Rev. 95:2457(1995) ou as referencias citadas noartigo.
Há muitos ácidos aril, heteroaril e heterociclicoborônicos e ésteres de ácido borônico comercialmentedisponíveis ou que podem ser preparados conforme descrito naliteratura cientifica ou química orgânica sintética.Exemplos típicos de reagentes de ácido borônico e éster deácido borônico para a síntese dos compostos de fórmula (I)são mostrados na Tabela 2.
Tabela 2
Exemplos de Reagentes de Ácido Borônico e Éster deÁcido Borônico
<table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table>Ácidos borônicos ou ésteres de ácido borônico defórmula Rx-B(OR)2 e 0^ podem ser preparados decorrespondentes halogenetos ou triflatos de Rx via (1)troca de metal com um agente organo-litio seguido por adiçãode borato de alquila ou pinacolborato ou, (2) acoplamentocruzado com um reagente, tal como sem limitação,bis(pinacolato) de diboro (CAS n° 73183-34-3) oubis(pinacolato)borano. Referencias que descrevem o primeirométodo são: Β. T. O1Neill et. Al. Organic Letters, 2:4201(2000); M. D. Sindkedkar et al. , Tetrahedron, 57:2991(2001); X. c. Black, et al., J. Med. Chem. 42: 1274 (1999);R. L. Letsinger et al. , J. Amerc. Chem. Soe, 81:498-501(1959); e F. I. Carroll et al., J. Med. Chem. 2229-2237(2001). Referencias que descrevem o segundo método são: T.Ishiyama et al. , tetrahedron, 57:9813-9816 (2001); T.Ishiyama et al., J. Org. Chem., 60:7508-7510(1995)1 e Takagiet al., Tetrahedron Letters, 43:5649-5651 (2002).
Outros métodos para preparar ácidos borônicos eésteres de ácido borônico estão descritos em 0. Baudoin eal. J. Org. Chem., 65:9268-9271 (2000), onde halogenetos outriflato de arila ou heteroarila são tratados comdialquiloxiborano tal como pinaeolborano, na presença detrietilamina e acetato de paládio (II) em dioxano.
Alternativamente, utilizando outros métodos deacoplamento tais como acoplamento de Stille, os compostos defórmula (10) podem ser convertidos nos compostos de fórmula(11) e (12) por tratamento com organoestananos de fórmula(Ry)3SnRx, onde Ry é alquila ou arila, e Rx é arila,heteroarila, heterociclila, alquila ou alquenila oucicloalquila na presença de uma fonte de paládio, tal comotris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (CAS n° 52409-22-0) oudiacetato de paládio (CAS n° 3375-31-3) e um ligante talcomo tri(2-furil)fosfina (CAS n° 5518-52-5) outrifenilarsina (CAS n° 603-32-7) . A reação pode se realizarnum solvente como DMF a temperatura de cerca de 25°C a cercade 150 °C. Tais métodos estão descritos, por exemplo, em J.K. Stille Angew. Chem. Int. Ed. 25:508(1986) e T.N.Mitchell, Synthesis, 803(1992).
Embora muitos estananos estejam comercialmentedisponíveis ou descritos na literatura, é também possívelpreparar novos estananos de halogenetos de arila, triflatosde arila halogenetos de heteroarila, e triflatos deheteroarila, por reação com hexa-alquilestananos de fórmula((Rx)3SnJ2, onde Rx é alquila ou arila, com halogenetos etriflatos de arila, heteroarila ou heterocíclicos napresença de uma fonte de paládio como Pd(Ph3P)4. Exemplo dehexalquil diestananos incluem, sem limitação,hexametildiestanano (CAS n° 661-69-8). Esses métodos estãodescritos, por exemplo, em Krische et al. , Helvetica ChimiaActa 81(11) :1909-1920 (1998), e em Beneglia et al.,Tetrahedron Letters 38:4737-4740 (1997). Alternativamente,reagentes arila heteroarila ou heterocíclicos de organo-lítio e magnésio podem ser tratados com Bu3SnCl dandoreagentes de Stille. Esses reagentes podem ser reagidos comcompostos de fórmula (10) para dar compostos de fórmula (11)e (12) sob condições de Stille. Uma referência que descrevea reação de Stille é A. F. LAittke et al. , J. Amer. Chem.Soe, 124:6343-6348 (2992).
Os compostos de fórmulas (11) onde m, R3a, R3b, R4, eR5 são como indicados na fórmula (I), alquiltio, e Ri é -L2-R6, onde L2 é uma ligação e R6 é um anel heterociclicocontendo nitrogênio ligado à fração original através donitrogênio, podem ser preparados como a seguir. 0tratamento de um composto de fórmulas (10) onde Xi é I, Brou Cl, com um heterociclo de fórmula H-R6, onde H é umhidrogênio no átomo de nitrogênio contido no heterociclo, napresença de uma base tal como, sem limitação, terc-butóxidode sódio, ou carbonato de césio, um catalisador de metal talcomo sem limitação, metal de cobre ou CuI, diacetato depaládio, e, opcionalmente com um ligante tal como semlimitação, BINAP ou tri-terc-butilfosfina, proporcionarãocompostos de fórmula (11) . Similarmente, o tratamento decompostos de fórmula (1) onde m, R3a, R3b, R^ e R5 são comoindicados na fórmula (I) e X2 é I, Br ou Cl com umheterociclo de fórmula H-R6, onde H é um hidrogênio no átomode nitrogênio contido no heteroarila ou heterociclo usandoas mesmas condições proporcionarão compostos de fórmula(12). Essas reações são tipicamente realizadas num solventetal como, sem limitação, dioxano, tolueno ou piridina.Referências que descrevem esses métodos podem ser vistas aseguir: J. Hartwig et al. , Angew. Chem. Int Ed. 37:2046-2067(1998); J. P Wolfe et al., Acc. Chem. Res., 13:805-818(1998); M. Sugahara et al. , Chem. Pharm. Buli, 45:719-721(1997); J. Ρ. Wolfe et al., J. Org. Chem., 65:1158-1174(2000); F. Y. Kwong et al. , Org. Lett., 4:581-584(2002);a. Klapars et al., J. Amer. Chem. Soc., 123:7727-7729(2001);Β. H. Yang et al., J. Organomet. Chem., 576:125-146 (1999);e A. Kiyomori et al., tet. Lett., 40:2657-2640 (1999).
Os compostos de fórmulas (11) onde m, R3, R3a, R3bfR4, e R5 são como indicados na fórmula (I) e R1 é -L2-R6, ondeL2 é -NH- ou -N (alquila) - e R6 é como indicado para umcomposto de fórmula (I) podem ser preparados como segue. 0tratamento dos compostos de fórmula (10) onde Xi é I, Br ouCl, com um composto de fórmula H2N-R6 ou HN (alquil)-R6 e umabase, como, sem limitação, a terc-butóxido de sódio oucarbonato de césio na presença de um catalisador de metal,tal como sem limitação, metal de cobre ou CuI, diacetato depaládio e, ainda opcionalmente, com um ligante, como, semlimitação BINAP, ou tri-terc-butilfosfino sob condiçõesaquecidas proporcionarão compostos de fórmula (11) .Similarmente, os compostos de fórmulas (12) onde m, R3, R3a,R3b, FUf e R5 são como indicados na fórmula (I) e R2 é -L2-R6,onde L2 é -NH- ou -N (alquila)- e R6 é como indicado para umcomposto de fórmula (I) podem ser preparados por aquecimentodos compostos de fórmula (10) onde X2 é I, Br, ou Cl com umcomposto de fórmula H2N-R6 ou HN(alquil)-R6 utilizandoiguais condições. A reação pode ser realizada num solventecomo dioxano, tolueno ou piridina.
Referências descrevendo essas metodologias podemser encontradas a seguir: J. Hartwig, et al., Angew. Chem.Int. Ed. 37:2046-2067 (998); J. P. Wolfe et al., Acc, Chem.Res. 13:805-818 (1998); J. Ρ. wolfe et al. , J. Org. Chem.65:1158-1174 (2000); F. Y. Kwong et al., Org. Lett 4:581-584(2002); e Β. H. Yang et al. , J. Organomet. Chem.,576:125-146 (1999).
Os compostos de fórmulas (11) onde m, R3, R3a, R3bfR4, e R5 são como indicados na fórmula (I) e Ri é -L2-R6, ondeL2 é oxigênio e R6 é como indicado na fórmula (I) podem serpreparados como segue: 0 tratamento dos compostos defórmula (10) onde Xi é I, Br, ou Cl com um composto defórmula HO-R6 usando uma base tal como, sem limitação,hidreto de sódio num solvente tal como tolueno ou N, N-dimetilformamida, na presença de um catalisador contendometal como CuI ou diacetato de paládio sob condiçõesaquecidas proporcionarão compostos de fórmula (11).
Similarmente, os compostos de fórmulas (12) onde m, R3, R3a,R3br R4f e R5 são como indicados na fórmula (I) e R2 é -L2-R6,onde L2 é oxigênio e R6 é como indicado para um composto defórmula (I) podem ser preparados por aquecimento doscompostos de fórmula (10) onde X2 é I, Br, ou Cl com umcomposto de fórmula HO-R6 utilizando iguais condições.
Referências descrevendo essas metodologias podemser encontradas a seguir: J. Hartwig, et al. , Angew. Chem.Int. Ed. 37:2046-2067 (1998); K. e. Torracha et al. , J.Amerc. Chem. Soe, 123:10770-10771 (2001); S. Kuwabe et al.,J. Amerc. Chem. Soe, 123:12202-12206 (2001); Κ. E. Torrachaet al., J. Am. Chem. Soe. 122:2907-12908 (2000); R. Oliveiraet al, Tet. Lett., 41:4354-4356 (2000); J.-F. Marcoux etal., J. Am. Chem. Soe. 119:10539-10540 (1997); A. Aranyos etal. , J. Amerc. Chem. Soe, 121:3698-4378 (1999); T. Satoh etal., Buli. Chem. Soe. Jpn. 71:2239-2246 (1998); J. F.Hartwig, Tetrahedron Let., 38:2239-2246 (1997); M. Paluchiet al., J. Amerc. Chem. Soe. 119:3395-3396 (1997); N. Hagaet al., JU. Org. Chem. 61:735-745 (1996); R. bBates et al.J. Org. Chem. 47:4374-4376 (1982); T. Yamamoto et al. , Can.J. Chem., 61:86-91 (1983): A. Aranyos et al. , J. Amerc.Chem. Soc., 121:4369-4378 (1999) e E. Baston et al., Synth.,Commun. 28:2725-2730 (1998).
Os compostos de fórmulas (11) onde m, R3, R3a, R3b,R4, e R5 são como indicados na fórmula (I) e Ri é -L2-R6, ondeL2 é enxofre e R6 é como indicado para um composto defórmula (I) podem ser preparados por aquecimento doscompostos de fórmula (10) onde Xi é I, Br, ou Cl com umcomposto de fórmula HS-R6 usando uma base com ou sem umcatalisador de metal, tal como CuI ou diacetato de paládionum solvente como dimetilformamida ou tolueno.
Similarmente, os compostos de fórmulas (12) onde m, R3, R3a,R3b, R4, e R5 são como indicados na fórmula (I) e R2 é -L2-R6,onde L2 é enxofre e R6 é como indicado na fórmula (I) podemser preparados por aquecimento dos compostos de fórmula (10)onde X2 é I, Br, ou Cl com um composto de fórmula HS-R6utilizando iguais condições. Referencias que descrevemessas metodologias podem ser vistas no que segue: G. Y. Liet al., J. Org. Chem. 66:8677-8681 (2001); Y. Wang et al. ,Bioorg, Med. Chem. Lett. 11:891-894 (2001); G. Li et al. , J.Med. Chem. 44:1202-1210 (2001); G. Y. Li et al. , Angew.Chem. Int. Ed. 40:1513-1516 (2001); U. Schopfer et al. ,Tetrahedron, 57:3069-3074 (2001); e C. Palomo et al. , Tet.Lett., 41:1283-1286 (2000); A. Pelter et al. , Tet. Lett.42:8391-8394 (2001); W. Lee et al., J. Org. Chem. 66:474-480(2001); e A. Toshimitsu et al., Het Chem., 12:392-397(2001).
Esquema 3
<formula>formula see original document page 66</formula>
Como se vê no Esquema 3, os compostos de fórmula(13) quando tratados com uma amina de fórmula R4R5NH seguidopor tratamento com, ou cianoborohidreto de sódio em metanol,triacetoxi-borohidreto de sódio em diclorometano, oucomplexo borano-piridina numa mistura de solventes taiscomo, sem limitação, diclorometano e etanol darão compostosde fórmula (14) . Os compostos de fórmula (14) onde m, R3,R3a, R3b , Ri ( e R5 são como indicados na fórmula (I) R2 éselecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alcóxi,halogênio, ciano ou alquiltio, e Xi é Xi é I, Br, ou Clpodem ser tratados de acordo com condições descrevendo aconversão dos compostos de fórmula (10) em compostos defórmula (11), para se obter compostos de fórmula (15).Similarmente, os compostos de fórmulas (14) onde R3a, R3b, R4e R5 são como indicados na fórmula (I) Ri é selecionado dogrupo consistindo de hidrogênio, alcóxi, halogênio, ciano oualquiltio, e X2 é I, Br, ou Cl podem ser tratados deacordo com as condições que descrevem a conversão doscompostos de fórmula (10) em compostos de fórmula (12) parase obter compostos de fórmula (16).
Esquema 4
<formula>formula see original document page 67</formula>
O esquema 4 mostra uma via alternativa parageração dos compostos de fórmula (11) de compostos defórmula (9), onde m, R3a, R3b , R<j , e R5 são como indicadosna fórmula (I) e Xx é I, Br ou Cl. 0 tratamento de (9) comum ácido borônico ou éster e paládio sob condições de Suzukiproporcionarão compostos de fórmula (18). 0 tratamento decompostos de fórmula (18) com anidrido triflico e uma basetal como, sem limitação, carbonato de potássio emdiclorometano, seguido por tratamento com uma amina defórmula (R4R5NH e uma base, tal como sem limitação,carbonato de potássio, produzirá compostos de fórmula (11).
Similarmente, os compostos de fórmula (9) onde m, R3a, R3b, R4e R5 são como indicados na fórmula (I) e X2 é I, Br, ou Clpodem ser tratados com um ácido borônico ou éster e paládiosob condições de reação de Suzuki dando compostos de fórmula(19). Os compostos de fórmula (19) quando tratados comanidrido triflico e uma base como sem limitação carbonato depotássio em diclorometano seguido pro tratamento com umaamina de fórmula R4R5NH e uma base como sem limitação,carbonato de potássio produzirá compostos de fórmula (12).
Esquema 5
<formula>formula see original document page 68</formula>Como esboçado no Esquema 5, compostos de fórmula(8) quando tratados com uma solução contendo o ânion dedietil isocianometilfosfonato (ele próprio gerado dosreagentes de éster fosfônico de fórmula (20) e uma base talcomo sem limitação, hidróxido de sódio, ou metóxido desódio) proporcionarão compostos de fórmula (21). O uso destametodologia de reação está descrita em Moskal, et al, Recl.Trav. Pay Chem B. Vol. 106(5), 137-141 (1987) e Yan, et al,J. Medicai chemistry vol. 37(16), 2619-2622 (1994). Ahidrólise dos compostos de fórmula (21) sob condições ácidasproporcionarão aldeidos de fórmula (22) . 0 aldeido doscompostos de fórmula (22) quando tratado dom uma aminaR4R5NH, onde R4 e R5 são com indicado na fórmula (1) seguidopor tratamento com cianoborohidreto de sódio em metanol,triacetoxi-borohidreto de sódio em diclorometano ou complexoborano-piridina numa mistura de diclorometano e metanolproporcionarão compostos de fórmula (23) . Os compostos defórmula (23) quando tratados de acordo com as condições noEsquema 2, descrevendo a reação de Suzuki proporcionarãocompostos de fórmula (24) ou (25) dependendo da substituiçãoapropriada de Xi ou de X2.Esquema 6
<formula>formula see original document page 70</formula>
Como esboçado no esquema 6, os compostos defórmula (26) onde X é bromo ou iodo e R2, R3a, e R3b sãocomo indicados na fórmula (I), quando tratados com umcomposto de fórmula (27), onde Ri é ou um grupo de fórmula -l2-Re ou um grupo da fórmula - L3a- r6a~l3b~R6b, onde L2 e Ioasão uma ligação, R6 e R6a são heterociclos (onde oheterociclo contém um nitrogênio reativo tal como piridazin-3(2H)-ona ou piridina -2(lH)-ona e L3b e R6a são comoindicados na fórmula (I), na presença de pó de cobre, iodetode cobre, carbonato de potássio e piridina sob condiçõesaquecidas proporcionarão compostos de fórmula (28). Oscompostos de fórmula (28) quando submetidos a condiçõesoxidativas tais como, sem limitação, periodinano de Dess-Martin (87413-09-0], Aldrich Chemical Company) , oxidação deSwern ou oxidação de Jones como é do conhecimento dosversados na técnica proporcionarão compostos de fórmula(29). Os compostos de fórmula (29) quando tratados com umaamina de fórmula R3R4NH, seguido por adição decianoborohidreto de sódio proporcionarão compostos defórmula (30). Alternativamente, agentes de reduçãodescritos no Esquema 3 para a conversão de compostos defórmula (13) em compostos de fórmula (14) também podem serusados para esta transformação. Compostos de fórmula (29)quando tratados com borohidreto de sódio ou de outro agenteredutor apropriadamente conhecido dos versados na técnicaproporcionarão compostos de fórmula (31). Os compostos defórmula (31), quando tratados com anidridotrifluormetanossulfônico (também conhecido como anidridotriflico) na presença de uma base, como sem limitação,carbonato de potássio, seguido por tratamento com uma aminade fórmula R4R5NH darão compostos de fórmula (32). Ambos oscompostos de fórmula (30) e (32) são representativos decompostos da presente invenção, porém contém diferentesconfigurações estereoquimicas.
Compostos nitrilo ciclobutano (4) estãodisponíveis por vias conhecidas ou são comercialmentedisponíveis. E, 3-metileno ciclobutanocarbonitrila (CAS n°15760-35-7) é comercialmente disponível de Maybridge Plc,Trevillett, Tintagel, Cornwall, PL34 OHW. Reino Unido e deRyan Scientific, Inc. PO Box 845, Ile of Palms, SC, 29451,USA. l-metil-3-metilenociclobutanocarbonitrila (CAS n°32082-16-9) está disponível através de métodos descritos em"Methods of preparing 2- e 3-functioanally substitutedmethylenecyclobutanes via the cycloaddition of aliene withacrylic acid derivatives" por Men'shchikov, V.A. (OthrytoeAktsionernoe Obshchestvo "Vserossiiskii Nauchno-Issledovated"skii Institut Organieheskogo Sinteza" Rússia),e encontrado em Chemical Abstracts n° 137:310640; e pedidode patente russo RU 2000-103966. A síntese de l-metil-3-metilenociclobuanocarbonitrila é também descrita em"Cyclobutane Carboxamide Inhibitors of Fungai Melanin:Biosynthesis and their Evaluation as fungicides" Jennigns,et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 8 (2000) 897-907;esta referência também descreve a síntese de 3-metileno-l-(trifluormetil)ciclobutanocarbonitrila, l-cloro-3-metilenociclobutanocarbonitrila e descreve um métodogenérico de síntese de análogos 1-substituídos de (4) . 1-cloro-3-metileno-ciclobutanocarbonitrila também estádisponível de métodos descritos me Bienfait, et al.Tetrahedron (199), 47(328), 8167-76. A conversão decompostos de cloro tais como l-cloro-3-metileno-ciclubutanocarbonitrila em compostos de flúor tais como 1-flúor-3-metilenociclobutano carbonitrila é bem conhecida,por exemplo, por tratamento com íons fluoreto. Compostos(4) podem ser convertidos em compostos (5) e em compostosda invenção de fórmula geral (I) por vias descritas nosEsquemas 1-5 e aqui descritos.
Compostos de ácido ciclobutano carboxílico (5)também estão disponíveis por vias conhecidas ou sãocomercialmente disponíveis. Por exemplo, ácido l-hidróxi-3-metileno-ciclobutanocarboxílico está descrito em Dlla, etal., Journal of the American Chemical Society (1994),116(14), 6159-6166. Outros compostos (5) foram descritos emJennings, et al. , Bioorganic & Medicinal Chemistry 8 (2000)897-907, por exemplo, ácido l-metil-3-metileno-ciclobutanocarboxílico e ácido l-etil-3-metileno-ciclobutanocaarboxílico, esta referência dá um método geralpara a conversão do ácido 3-metileno-ciclobutanocarboxiIicocomercialmente disponível. (CAS n° 15760-35-7, disponível deRyan Scientific, Inc., P 0 Box 840, Isle of Palms, SC,19451, USA, e de outras fontes), a uma série de ácidos 3-metileno-ciclobutanocarboxíIico 1-substituídos. Nestatransformação, o ácido 3-metileno-ciclobutanocarboxílico édesprotonado com uma base tal como diisopropil amida delítio ou outra base, num solvente tal como THF, seguido portratamento com um reagente eletrofíIico. Reagenteseletrofílicos adequados são iodeto de etila, TosiyiIC(isocianeto de metil tolueno), CNBr, e similar.
Esteres de compostos ácido ciclobutano carboxílico(5) estão disponíveis por vias conhecidas ou sãocomercialmente disponíveis e estes podem ser hidrolisados emcompostos ácido ciclobutano carboxílico (5) sob condiçõesbásicas (NaOH) ou condições ácidas (HCl). Por exemplo, ácidociclobutanocarboxílico, l-ciano-3-metileno, éster metílico(CAS η ° 116546-99-7) está disponível para hidrólise em ácido1-cano-3-metileno-ciclobutanocarboxílico.
Compostos 2-aminobenzenotiol de fórmula (2) estãodisponíveis de uma série de vias ou são comercialmentedisponíveis. Exemplos de compostos (2) incluem 2-amino-5-(dimetilamino)benzenotiol (CAS n° 860766-72-9, ver Zincke,Th., Muller, Joh. Marburg, Ber. (1913), 46, 775-86);Benzenotiol, cloridrato de 2-amino-5-cloro-3-metóxi (CAS n°859032-36-3, ver Takahashi, Torizo; Shibasaki, Juichiro;Okada, Jutaro, Syntheses of heterocyclic compounds ofnitrogen. L. Yakugaku Zasshi (1951), 71, 41-4). Herz,Richard; 2-amino-5-(fenilamino)benzenotiol (CAS n° 858833-38-2; ver Friedlaender, Paul. Derivados aril mercaptan.(1923) DE 491224); 4-amino-3- mercaptobenzonitrila (CAS n°802559-53-1, ver Bogert, Marston T., Husted, Helen G.Thiazóis (XVIII. A síntese de ácido 2-fenilbenzotiazol-5-carboxílico e derivados. Journal of the American chemicalSociety (1932). 54, 3394-7); 2-amino-5-etoxibenzenotiol (CAS n° 755727-27-7, ver Wilde, Richard G.,Billheimer, Jeffrey T., Germain, Sandra J., Gillies, PeterJ., Kigley, C. Anne; Kezar, Hollis S., III; Maduskuie,Thomas P., Shimshick, Edward S., Wexler Ruth R. Acyl Coa:Cholesterol Acyltransferase (ACAT) inhibitor: ureas bearingheterocyclic groups bioisosteric for an imidazol.Bioorganic & Medicinal Chemistry Leters (1995)k 5(2), 167-72); 2-amino-5-(piperidin-l-ilsulfonilObenzenotiol (CAS n°749216-22-6, comercialmente disponível de Enamine, 23,Alexandra Matrosova Street, kiev, 01103); éster metílicodo ácido 3-amino-4-mercapto-benzóico, descrito em Dannley,et al., Canadian J. Chem. Vol. 43; (1965) 2610-2612); 2-amino-5-benziloxi-benzenotiol, descrito em Sugano, et al. ,Bioorg. Med. Chem. Lett vol. 6 (1996), págs. 361-366.
Adicionalmente, compostos 2-aminobenzenotiol defórmula 2 são disponíveis por hidrólise básica deenzo[d]tiazol-2(3H)-onas como descrito no Exemplo la, ouhidrólise ácida. Uma gama de benzo[dtiazol-2(3H)-onas foramdescritas e métodos de preparação são do conhecimento datécnica da síntese orgânica. Exemplos de métodos gerais depreparação de benzo[d]tiazol-2(3H0-onas de anilinas (que sãoelas próprias comercialmente disponíveis em grande parte)podem ser encontrados em "Development of a ManufacturingProcess for Sibenadet Hydrochloride, the Active Ingredientof Viozan" Giles et al. , Organic Process Research &Development, vol. 8(4), 628-642 (2004), e "Synthesis andEvaluation of Non-Catecol D-I e D-2 Dopamine ReceptorAgonist: Benzimidazol-2-one, Benzoxazol-2-one, Benzoxazol-2-one, and the Highly Potent Benzothiazol-2-one 7-Ethylamines"Weinstoek, et al., Journal of MedicinalChemistry (1987), 30, págs. 1166-176.
Os compostos e intermediários da invenção podemser isolados e purificados por métodos do conhecimentodaqueles de prática na técnica da síntese orgânica.
Exemplos de métodos convencionais para isolamento epurificação de compostos podem incluir, sem limitação,cromatografia em suportes sólidos tais como gel de sílica,alumina, ou sílica derivatizacão com grupos alquilsilano,por recristalização em alta ou baixa temperatura com um pré-tratamento opcional com carvão ativado, cromatografia decamada fina, destilação a pressões variadas, sublimação sobvácuo e trituração, conforme descrito, por exemplo, em"Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 6a.edição (1989), por Furniss, Hannaford, Smith e Tatchell,pub. Longman Scientific & Technical, Exxex CM20 2 JE, England.
Os compostos da invenção têm ao menos umnitrogênio básico pelo qual o composto pode ser tratado comum ácido para formar um sal desejado. Por exemplo, umcomposto pode ser reagido com um ácido a temperaturaambiente ou acima desta, para dar o sal desejado, o qual édepositado, e coletado por filtração após refrigeração.Exemplos de ácidos adequados para a reação incluem, semlimitação, ácido tartarico, ácido láctico, ácido succinico,bem como ácido mandélico, atroláctico, metanossulfônico,etanossulfônico, toluenossulfônico, naftalenossulfônico,benzenossulfônico, carbônico, fumárico, maléico, glucônico,acético, propiônico, salicilico clorídrico, bromídrico,fosfórioc, uslfúrico, cítrico ou ácido hidroxibutírico,canforssulfônico, málico, fenilacético, aspártico, glutâmicoe similar.
Composições da Invenção
A invenção também proporciona composiçõesfarmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto de fórmula (I) em combinação com umveículo farmaceuticamente aceitável. As composiçõescompreendem compostos da invenção formulados juntamente comum ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis nãotóxicos. As composições farmacêuticas podem ser formuladaspara administração oral na forma sólida ou liquida, parainjeção parenteral, ou para administração retal.
0 termo "veiculo farmaceuticamente aceitável"conforme aqui empregado, significa uma carga tóxica, sólidainerte, semi-sólida ou liquida, diluente, material deencapsulação ou auxiliar de formulação de qualquer tipo.
Alguns exemplos de materiais os quais podem se prestar comoveículos farmaceuticamente aceitáveis são açúcares tais comolactose, glicose e sacarose, amidos tais como amido demilho, e amido de batata, celulose e seus derivados taiscomo carboximetil celulose de sódio, etil celulose e acetatode celulose, tragacanto em pó, malte, gelatina, alço,manteiga de cacau e ceras de supositório, óleos como óleo eamendoim, óleo de caroço de algodão, óleo de açafrão, óleode gergelim, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja,glicóis, tais como propileno glicol, ésteres tais comooletato de etila e laurato de etila, agar-agar, agentestampão, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido dealumínio, ácido algínico, água isenta de pirogênio, soluçãosalina isotônica, solução de Ringer, álcool etílico, esoluções de tampão de fosfato, bem como outros lubrificantescompatíveis não tóxicos tais como lauril sulfato de 'sódio eestearato de magnésio, bem como agentes colorantes, agentesde soltura, agentes de revestimento, adoçantes,aromatizantes e agentes de aroma, conservantes eantioxidantes também podem se apresentar na composição, deacordo com o julgamento do perito na técnica de formulações.
As composições farmacêuticas desta invenção podemser administradas a humanos e a outros mamíferos, na formaoral, retal, parenteral, intra-cisterna, intravaginal,intraperitonial, tópica, (como por meio de pós, ungüentos ougotas, bucal) , ou como um spray nasal ou oral. 0 termo"parenteral" conforme aqui empregado, refere-se a modos deadministração os quais incluem intravenoso, intramuscular,intraperitonial, intraesterno, subcutâneo, injeção intra-articular e infusão.
Composições farmacêuticas para injeção parenteralcompreendem soluções aquosas ou não aquosas, estéreisfarmaceuticamente aceitáveis, dispersões, suspensões ouemulsões e pós estéreis para reconstituição em soluções oudispersões estéreis injetáveis. Exemplos de veículosaquosos e não aquosos adequados, diluentes, solventes, ouveículos incluem água, etanol, polióis (propileno glicol,polietileno glicol, glicerol e similar, e misturas adequadasdestes), óleos vegetais (tais como óleo de oliva) e ésteresorgânicos injetáveis tais como oletato de etila ou misturasadequadas destes. Fluidez adequada d composição pode sermantida mediante uso de um revestimento tal como lecitina,pela manutenção do tamanho de partícula adequado no caso dedispersões, e pelo uso de tensoativos.
Essas composições podem conter ainda adjuvantestais como agentes de conservação, agente umectantes, agentesde emulsificação, e agentes de dispersão. A prevenção daação de microorganismos pode ser garantida por váriosagentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo,parabeno, ciclobutanol, fenol, ácido sórbico e similar.Pode-se também incluir agentes isotônicos, por exemplo,açúcares, cloreto de sódio e similar. A absorção prolongadada forma farmacêutica injetável pode ser pensada pelo uso deagentes que retardam a absorção, por exemplo, monoestearatode alumínio e gelatina.
Em alguns casos, de modo a prolongar o efeito deum fármaco, é, o mais das vezes desejável retardar aabsorção do fármaco por injeção subcutânea ou intramuscular.
Isto pode ser realizado, mediante uso de uma suspensãolíquida de material cristalino ou amorfo com fracasolubilidade em água. A velocidade de absorção do fármaco enão, depende de sua velocidade de dissolução, que, por suavez, pode depender do tamanho do cristal e da formacristalina. Alternativamente, a absorção prolongada de umaforma de fármaco parenteralmente administrada é realizadapor dissolução ou suspensão do fármaco num veículo oleoso.
Suspensões, além dos compostos ativos, podemconter agentes de suspensão, por exemplo, álcooisisoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol eésteres de sorbitan, celulose microcristalina, metahidróxidode alumínio, bentonita, agar-agar, tragacanto, e misturasdestes.
Caso desejado, e para melhor distribuição eficaz,os compostos da invenção podem ser incorporados a sistemasde distribuição direta ao alvo ou de liberação lenta, taiscomo matrizes poliméricas, lipossomas e microesferas. Elespodem ser esterilizados, por exemplo, por filtração por meiode um filtro retentor de bactérias ou por incorporação deagentes esterilizantes na forma de composições sólidasestéreis, que podem ser dissolvidas em água estéril ou algumoutro meio injetável estéril imediatamente antes do uso.
Dispositivos de reserva injetáveis são feitos porformação de matrizes microencapsuladas do fármaco empolímeros biodegradáveis tais como polilactídeo-poliglicolida. Dependendo da relação de fármaco páreapolímero e da natureza do polímero particular empregado, avelocidade de desprendimento do fármaco pode ser controlada.Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluempoli(ortoésteres) e poli(anidridos). Formulações injetáveisde dispositivo de reserva também são preparadas porencerramento do fármaco em lipossomas ou microemulsões quesão compatíveis com os tecidos corpóreos.
AS formulações injetáveis podem ser esterilizadas,e,g por filtração através de um filtro retentor de bactéria,ou por incorporação de agentes esterilizantes na forma decomposições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas oudispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril,logo antes do uso.
Preparações injetáveis, por exemplo, suspensõesaquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis podem serformuladas de acordo com agentes de dispersão ou umectaçãoutilizáveis na técnica, e agentes de suspensão. Apreparação estéril injetável pode constar, também, de umasolução, suspensão ou emulsão injetável estéril num diluenteou solvente não tóxico, parenteralmente aceitável tal comouma solução de 1,3-butanodiol. Dentre os veículos esolventes aceitáveis que podem ser empregados estão água,solução de Ringer, U.S.O e solução de cloreto de sódioisotônica. Além disso, óleos fixos estéreis sãoconvencionalmente empregados como um solvente ou meio desuspensão. Para este fim, qualquer óleo de marca fixa podeser empregado incluindo mono- ou diglicerideos sintéticos.Além disso, ácidos graxos tais como ácido oléico, sãoempregados na preparação de injetáveis.
Formas de dosagem sólida, para administração oral,incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Emtais formas de dosagem sólida, um ou mais compostos dainvenção é/são misturados com pelo menos um veículofarmaceuticamente aceitável inerte tal como citrato de sódioou fosfato de di-cálcio e/ou: a) cargas ou extensores taiscomo amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácidosalicílico; b) aglutinantes tais como carboximetilcelulose,alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose eacácia; c) umectantes tais como glicerol; d) agentesdesintegrantes tais como agar-agar, carbonato de cálcio,amido de batata ou tapioca, ácido algínico, alguns silicatose carbonato de sódio; e) agentes retardantes de solução taiscomo parafina, f) aceleradores de absorção, tais comocompostos amônio quaternário; g) agentes umectantes taiscomo álcool cetílico e monoestearato de glicerol; h)absorventes tais como caulim, e argila bentonita ; e i)lubrificantes tais oco talco, estearato de cálcio, estearatode magnésio, polietilenos glicóis sólidos, lauril sulfato desódio, e misturas destes. No caso de cápsulas, comprimidose pílulas, a forma de dosagem pode também compreenderagentes tampão.
Composições sólidas de um tipo semelhantes tambémpodem ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatinamole e dura usando lactose ou açúcar de leite bem comopolietileno glicóis de alto peso molecular.
As formas de dosagem sólida de comprimidos,drágeas, cápsulas pílulas e grânulos podem ser preparadoscom revestimentos e envoltórios tais como revestimentosentéricos e outros revestimentos do conhecimento da técnicade formulação farmacêutica. Elas podem conter,opcionalmente, agentes opacificadores e também podem constarde uma composição na qual liberam os ingredientes ativosapenas, ou preferivelmente, numa determinada parte do tratointestinal num modo prolongado. Exemplos de materiais quepodem ser de utilidade para liberação prolongada do agenteativo podem incluir substâncias poliméricas e ceras.
As composições para administração retal ou vaginalsão preferivelmente, supositórios os quais podem serpreparados por mistura dos compostos desta invenção comveículos não irritantes adequados, tais como manteiga decacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório que ésólida a temperatura ambiente, porém líquida a temperaturacorpórea e, portanto funde-se no reto ou cavidade vaginal,liberando o composto ativo.
Formas de dosagem líquida, para administraçãooral, incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões,xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além doscompostos ativos as formas de dosagem líquida podem conterdiluentes inertes comumente usados na técnica, tais como,por exemplo, água ou outros solventes agentes solubilizantese emulsificantes tais como álcool etílico, álcoolisopropilico, carbonato de etila, acetato de etila, álcoolbenzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida, óleos (em particular óleode caroço de algodão, óleo de amendoim, óleo de milho, óleode oliva, sementes, óleo de oliva, óleo de rícino e óleo degergelim), glicerol, álcool tetraidrofurfurílico,polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitan esuas misturas.
Alem dos diluentes inertes, as composições oraistambém podem incluir adjuvantes tais como agentes deumectação, agentes de emulsificação e suspensão, adoçantes,aromatizantes e agentes de perfumaria.
Formas de dosagem para administração tópica outransdérmica de um composto desta invenção incluemungüentos, pastas, cremes, loções, geles, pós, soluções,sprays, inalantes ou adesivos. Um composto desejado dainvenção é misturado sob condições estéreis com um veículofarmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantesnecessários ou tampões como seria necessário. Formulaçõesoftálmicas, gotas auriculares, ungüentos oculares, pós esoluções também são abrangidos como inseridos no escopo dainvenção.
Os ungüentos, pastas, cremes e geles podem conter,além de um composto ativo desta invenção gorduras animais evegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto,derivados de celulose, polietileno glicóis, siliconesbentonitas, ácido silicico, talco e óxido de zinco, oumisturas destes.
Pós e sprays podem conter, alem do composto destainvenção, lactose, talco, ácido silício, hidróxido dealumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturasdessas substâncias. Sprays podem conter, adicionalmente,propelentes costumeiros tais como clorofluor-hidrocarbonetos.
Os compostos da invenção também podem seradministrados na formar de lipossomas. Como é doconhecimento da técnica os lipossomas são geralmente,derivados de fosfolipídios ou outras substâncias lipídicas.Lipossomas são formados por cristais líquidos mono- oumultilamelares hidratados que são dispersos no meio aquoso.Qualquer lipídio não tóxico fisiologicamente aceitável emetabolizável capaz de formar- lipossomas pode ser empregado.As presentes composições na forma de lipossomas podemconter, além dos compostos da invenção, estabilizantes,conservantes e similar. Os lipídios preferidos são osfosfolipídios naturais e sintéticos e fosfatidilcolinas(lecitinas) usados em separado ou junto.
Métodos de formação de lipossomas são doconhecimento da técnica. Ver, por exemplo, Prescott, Ed.Methods, in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, Ν. Y.N.Y (1976), pág. 33 e seqüência.
As formas de dosagem para administração tópica deum composto desta invenção incluem pós, sprays, ungüentos einalantes. 0 composto ativo é misturado sob condiçõesestéreis com um veiculo farmaceuticamente aceitável equaisquer conservantes necessários, tampões ou propelentes,que possam se fazer necessários. Formulações oftálmicas,ungüentos oculares, pós e soluções estão abrangidas noescopo desta invenção. Composições líquidas aquosascompreendendo os compostos da invenção também sãoconsideradas.
Os compostos da invenção podem ser usados na formade sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres ou amidasderivadas de ácidos inorgânicos ou orgânicos. 0 termo"ésteres e amidas de sais farmaceuticamente aceitáveis",como aqui usado, refere-se a sais de carboxilato, sais deadição de aminoácido, zwitteríons, ésteres e amidas doscompostos de fórmula (I), que se encontram no escopo dojulgamento médico adequado para uso em contato com ostecidos de humanos e animais inferiores sem toxicidadeindevida, irritação, resposta alérgica, e similar, sãocomensuráveis com uma relação risco/beneficio razoável e sãoeficazes para o uso pretendido.
0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se aos sais que encontra-se no escopo do julgamento médico,adequado para uso em contato com os tecidos de humanos eanimais inferiores sem toxicidade indevida, irritação,resposta alérgica, e similar, sendo comensuráveis com umarelação risco/beneficio razoável. Os sais farmaceuticamenteaceitáveis são do conhecimento da técnica. Os sais podemser preparados in situ durante o isolamento e purificaçãofinal dos compostos da invenção, ou separadamente por reaçãode uma função de base livre com um ácido orgânico adequado.
Sais de adição de ácido representativos incluem,sem limitação, acetato, adipato, alginato, citrato,aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato,butirato, canforato, canforssulfonato, digluconato,glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato,fumarato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2-hidroxietanossulfonato (isetionato), lactato, maleato,metanossulfonato, nicotinato, 2-naftalenossulfonato,oxalato, pamoato, pectinato, perssulfato, 3-fenilpropionato,picrato, pivalato, propionato, succinato, tartarato,tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para-toluenossulfonato e undenaconato. Sais preferidos doscompostos da invenção são os sais de tartarato e cloridrato.
Ainda, os grupos contendo nitrogênio básico podemser quaternizados com agentes tais como halogenetos dealquila inferior, tais como cloretos, iodetos e brometos demetila, etila, propila e butila, dialquil sulfatos comodimetil, dietil, dibutil e diamil sulfatos, halogenetos decadeia longa tais como cloretos, brometos e iodetos dedecila, laurila, miristila e estearila; halogenetos dearilalquila como brometos de benzila e fenetila e outros.Produtos solúveis em água ou óleo ou dispersáveis são poresse meio obtido.
Exemplos de ácidos que podem ser empregados paraformar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveisincluem os ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácidobromídrico, ácido sulfúrico, e ácido fosfórico e essesácidos orgânicos como ácido oxálico, ácido maléico, ácidosuccinico e ácido cítrico.
Sais de adição de base podem ser preparados insitu durante o isolamento e purificação final dos compostosdesta invenção reagindo-se uma fração contendo ácidocarboxíIico com uma base adequada como hidróxido, carbonatoou bicarbonato de um cátion de metal farmaceuticamenteaceitável ou com amônia ou uma amina primária secundária outerciária orgânica. Sais farmaceuticamente aceitáveisincluem, sem limitação, cátions com base em metais alcalinosou metais alcalino terrosos, como lítio, sódio, potássio,cálcio, magnésio e sais de alumínio, e similar, e cátions deamônia e amina quaternários não tóxicos incluindo amônio,tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina,trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina eoutros. Outras aminas orgânicas representativas úteis paraformação de sais de adição de base incluem etilenodiamina,etanolamina, dietanolamina, piperidina e piperazina.
O termo "éster farmaceuticamente aceitável",conforme aqui empregado, refere-se a ésteres dos compostosda invenção que hidrolisam in vivo e incluem aqueles querompem facilmente no corpo humano deixando o composto deorigem ou um sal deste. Exemplos de ésteres não tóxicosfarmaceuticamente aceitáveis da invenção incluemésteres C1-6 alquila e ésteres C5-7 cicloalquila, emboraésteres C1-4 alquila sejam preferidos. Ésteres dos compostosde fórmula (I) podem ser preparados de acordo com metidosconvencionais. Por exemplo, tais ésteres podem ser apensosem grupos hidróxi por reação do composto que contém o grupohidróxi com ácido e um ácido alquilcarboxílico tal comoácido acético, ou com ácido e um ácido arilcarboxilico talcomo ácido benzóico. No caso dos compostos contendo gruposácido carboxilico, os ésteres farmaceuticamente aceitáveissão preparados de compostos contendo os grupos ácidocarboxilico por reação do composto com bases tais comotrietilamina e um halogeneto de alquila, triflato dealquila, por exemplo, com iodeto de metila, iodeto debenzila, iodeto de ciclopentila. Eles também podem serpreparados por reação do composto com um ácido, tal comoácido clorídrico e um ácido alquilcarboxíIico tal como ácidoacético, ou com ácido e um ácido arilcarboxilico como ácidobenzóico.
O termo "amida farmaceuticamente aceitável"conforme aqui empregado, refere-se a amidas não tóxicas dainvenção derivadas de amônia, aminas C1-6 alquila primárias,e aminas C1-6 alquila dialquil secundárias. No caso deaminas secundarias, a amina também pode estar na forma de umheterociclo de 5 ou 6 membros contendo um átomo denitrogênio. Amidas derivadas de amônia, amidas C1-3 alquilprimárias e amidas C1-2 dialquil secundárias são preferidas.Amidas dos compostos de fórmula (I) podem ser preparadas deacordo com os métodos convencionais. Amidasfarmaceuticamente aceitáveis são preparadas de compostoscontendo grupos amina primária ou secundária por reação docomposto que contém os grupos amina primária ou secundáriapor reação do composto que contém o grupo amino com umanidrido alquila, aril anidrido, halogeneto de acila ouhalogeneto de arila. No caso de compostos contendo gruposácido carboxilico, os ésteres farmaceuticamente aceitáveissão preparados de compostos contendo os grupos ácidocarboxilico por reação do composto com base tal comotrietilamina, um agente de desidratação tal como dicicloexilcarbodiimida, ou carbonil diimidazol, e uma alquilamina,dialquilamina, por exemplo, com metilamina, dietilamina,piperidina. Eles também podem ser preparados por reação docomposto com um ácido como ácido sulfúrico e um ácidoalquilcarboxilico como ácido acético, o com ácido e um ácidoarilcarboxilico tal como ácido benzóico sob condições dedesidratação, como com peneiras moleculares adicionadas. Acomposição pode conter um composto da invenção na forma deuma prodroga farmaceuticamente aceitável.
0 termo "prodroga farmaceuticamente aceitável" ou"prodroga" conforme aqui empregado, representa asprodrogas dos compostos da invenção que encontram-se noescopo do julgamento médico, adequadas para uso em contatocom os tecidos dos humanos e animais inferiores semtoxicidade indevida, irritação, resposta alérgica, esimilar, comensuráveis com uma relação beneficio/riscorazoável e eficaz para o uso pretendido. Prodrogas dainvenção podem ser rapidamente transformadas in vivo em umcomposto de origem da fórmula (I), por exemplo, porhidrólise no sangue. Um debate cuidadoso é proporcionado emΤ. Higuchi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems,V 14, of the A.C.S. Symposium Series and in Edward B. Roche,ed. Bioreversible Carriers in drug Design, AmericanPharmaceutical Assoeiation and Pergamon Press (1987), oraincorporado por referencia.
A invenção abrange compostos farmaceuticamenteaceitáveis, sejam, quimicamente sintetizados ou formados porbiotransformação in vivo, em compostos de fórmula (I).
Métodos da Invenção
Os compostos e composições da invenção são úteispara o tratamento e prevenção de algumas doenças edistúrbios em humanos e animais. Como uma conseqüênciaimportante da capacidade dos compostos da invenção emmodular os efeitos dos receptores de histamina -3 nascélulas, os compostos descritos na invenção podem afetarprocesso fisiológicos em humanos e animais. Deste modo, oscompostos e composições descritos na invenção, são úteispara tratamento e prevenção de doenças e distúrbiosmodulados pelos receptores de histamina -3. Tipicamente, otratamento ou prevenção dessas doenças e distúrbios pode serrealizado por modulação seletiva dos receptores de histamina3- num mamífero, por administração de um composto oucomposição da invenção, seja sozinho ou em combinação com umoutro agente ativo como parte de um regime terapêutico.
Os compostos da invenção, incluem, sem limitação,aos especificados nos exemplos possuem uma afinidade para osreceptores de histamina 3- e, portanto, os compostos dainvenção podem ser úteis para o tratamento e prevenção dedoenças ou condições tais como distúrbio da hiperatividadecom déficit de atenção (ADHD), déficits na atenção, demênciae doenças com déficits de memória, aprendizado,esquizofrenia, déficits cognitivos de esquizofrenia,déficits cognitivos e disfunção em distúrbios psiquiátricos,doença de Alzheimer, impedimento cognitivo brando,epilepsia, ataques, rinite alérgica, e asma, doença domovimento, tonturas, doença de Meniere, distúrbiosvestibulares, vertigem, obesidade, diabetes, diabetes tipoII, Sindrome X, sindrome da resistência insulinica, sindromemetabólica, dor, incluindo dor neuropática, neuropatia,distúrbios do sono, narcolepsia, sonolência patológica,distúrbio de fuso horário, vicio em drogas, alteração dohumor, distúrbio bipolar, depressão, distúrbio compulsivoobsessivo, sindrome de Tourette, doença de Parkinson, ecarcinoma da tireóide medular, melanoma e sindrome do ováriopolicistico. A capacidade dos moduladores do receptor dehistamina-3 e, conseqüentemente, dos compostos da invençãoem prevenir ou tratar tais distúrbios é demonstrada pelosexemplos encontrados nas referencias a seguir.
A capacidade dos compostos da invenção incluem,sem limitação, os especificados nos exemplos em tratar odistúrbio da hiperatividade com déficit de atenção (ADHD) edéficits na atenção pode ser demonstrada por Cowart, etal., J. Med. Chem. 2005, 48, 38-55; Fox Β. B. et al. ,"Pharmacological Properties of ABT-239: II.Neurophysiological Characterization and Broad PreclinicalEfficacy in Cognition and Schizophrenia of a Potent andSelective Histamine H3 Receptor Antagonist", Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics (2005) 313, 176-190; ""Effeets of histamine H3 receptor ligands GT-2331 eciproxifan in a repeated acquisiton avoidance response inthe spontaneously hypertensive rat pup: Fox, G. B. et al.,Behavioral Brain Research (2002)k 131(1,2), 151-161; Yateset al. JPET (1999) 289, 1151-1159 "Identification andPharmacological Characterization of a Series of New IH-4Substituted-Imidazoyl Histamine H3 Receptor Ligands",Ligneau, et al., Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics (1998), 287, 658-666; Tozer, M. Expert OpinionTherapeutic Patents (2000) 10, p. 1045; Μ. T. Halpern "GT-2331" Current Opinion in Central and Peripheral NervousSystem Investigational Drugs (1999) 1, paginas, 524-527;Shaywitz et al. , Psychopharmacology, 82:73-77 (1984); Dumeryand Blozovski, Exp. Brain Res., 67:61-69 (1987); Tedford etal., J. Pharmacol. Exp. Ther. 275-598-604 (1995); Tedford etal., Soc Neurosci. Abstr. 22:22 (1996); and Fox et al.,Behav. Brain Res., 131-151-161 (2002); Glase, S. A., et al."Attention déficit hyperactivity disorder: pathophysiologyand design of new treatments." Annual Reports in Medicinalchemistry (2002), 37-11-20; Schweitzer, J.B., and Holcomb,H. H. "Drugs under investigation for attention-deficithyperactivity disorder" Current Opinion in InvestigativeDrugs (2002) 3, pág. 1207.
A capacidade dos compostos da invenção, incluindo,sem limitação, aos especificados nos exemplos para tratardemência e doenças com déficits de memória e aprendizado,pode ser demonstrada por "Two novel and selectivenonimidazol H3 receptor antagonists A-304121 and A-317920:II. In vivo behavioral and neurophysiologicalcharacterization: Fox, G.B. et al., Journal of pharmacologyand experimental therapeutics (2003 Jun), 305(3), 897-908;"identification of novel H3 receptor (H3R) antagonist withcognition enhancing properties in rats." Fox. G. B.,Inflammation Research (2003), 52 (Suppl 1), S31-S32;Bernaerts, P., et al. , "Histamine H3= antagonist thioperamidedose-dependently enhances memory consolidation and reversesamnésia induced by dizocilpine of scopolamine in'a one-trialinhibitory avoidance task in mice" Behavioural BrainResearch 154 (2004) 211-219; Onodera, et al. , Nauyn-Schmiedebergs1Arch. Pharmacol. (1998). 357-508-513; Prast,et al., Brain Research (1996) 734, 316-38; Chen et al. ,Brain Research (1999) 839, 9186-189 "Effects of histamine onΜΚ-801-induced memory deficits in radial maze performance inrats". Passani, et al. , "Central histaminergic system andcognition" Neuroscience and Biobehavioral Reviews (2000) 24,p. 107-113.
A capacidade dos compostos da invenção, incluindo,sem limitação, aos especificados nos exemplos, em trataresquizofrenia, déficits cognitivos da esquizofrenia edéficits cognitivos, pode ser demonstrada por Fox. G. B. etal., "Pharmacological Properties of ABT-239: II.Neurophysiological Characterization and Broad PreclinicalEfficacy in cognition and Schizophrenia of a Potent andSelective Histamine H3 Receptor Antagonist", Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics (2005) 313, 176-190 e por "Enhancements of prepulse inhibition of startle inmice by the H3 receptor antagonists thioperamide andciproxifan" Browman, Kaitlin E., et al. , Behavioral BrainResearch (2004), 153(1), 69-76; "H3 receptor blockade bythioperamide enhances cognition in rats without inducinglocomotor sensitization" Komater, V.A. et al.,Psychopharmacology (Berlin, Alemanha), (2003)k 167(4), 363-372; AA Rodrigues, FP Jansen R Leurs, H Timmerman and GDPrell "Interaction of clozapine with the histamineH3receptor in rat brain" British Journal of Pharmacology(1995), 114(8), págs. 1523-1524; Passani, et al., "Centralhistaminergic system and cognition" Neuroscience andBiobehavioral Reviews (2000) 24, pág. 107-113; Morriset A.,et al, "Atypical Neuroleptics Enhance Histamine turnover inBrain Via 5-Hydroxytryptamine2A Receptor Blockade" Journalof Pharmacology and Experimental Therapeutics (1999) 288,páginas 590-596.
A capacidade dos compostos da invenção, incluindosem limitação, aos especificados nos exemplos em tratardisfunção em distúrbios psiquiátricos, doença de Alzheimer eimpedimento cognitivo brando pode ser demonstrada porMeguro, et al., Pharmacology, Biochemistry and Behavior(1995) 50(3), 321-325; Esbenchade, T., et al.,"Pharmacological and behavioral properties of A-349821 aselective and potent human histamine H3 receptor antagonist"Biochemical Pharmacology 88 (2004) 933-945; Huang, Y-W., etal., "Effect of the histamine H3-antagonist clobenpropit onspatial memory déficits induced by MK-801 as evaluated byradial maze in Sprague-Dawley rats" Behavioral BrainResearch 151 (2004) 287-293; Mazurkiewicz-Kwilecki andNsonwah, Can. J. Physiol. Pharmacol. (1989) 67, pag 75-78;P. Panula, et Ia., Neuroscienee (1997) 82, 993-997; Haas, etal., Behav, Brain Res. (1995) 66, pág 41-44; De Almeida andIzuqierdo, Areh, Int. Pharmaeodyn (1986), 283, pág 193-198;Kamei et al, Psychopharmacology, (1990) 102 pág. 312-318;Kamei an dSakata, Jpn. J. Pharmacol. (1991), 57 pág, 437-482; Sehwarts et al., Psychopharmacology, The fourthGeneration of Progress. Bloom and Kupfer (eds. Raven Press,New York, (1995) 397; and Wada, et al., Trends in Neurosei(1991) 14, pag 415.
A capacidade dos compostos da invenção, incluindo,sem limitação, aos especificados nos exemplos em tratarepilepsia e ataques pode ser demonstrada por Harada, C., etal., "Inhibitory effect of iodophenpropit, a selectivehistamine H3 antagonist, on amygdaloid kindled seizure"BrainResearch Bulletin (2004) 63, pag., 143-146, bem como porYokoyama et al. , Eur. J. Pharmacol (1993) 234, pag. 129-133;Yokoyama et al., European Journal of Pharmacology (1994),260. pag. 23; Yokoyama and Iinuma, CNS Drugs (1996) 5, pág.321; Vohora, Life Sciences (2000) 66, pag. 297-301; Onoderaet al., Prog. Neurobiol. (1994) 42, pág. 685; Chen Z., etal., "Pharmacological Effects of carcinine on histaminergicneurongs in the brain: British Journal of Pharmacology(2004) 143-573-580; R. Leurs F.C. Vollinga and H. Timmerman."The medicinal Chemistry and Therapeutic potential ofligands of the histamine H3 receptor", Progress in DrugResearch (1995) 45, pág. 170-165; Leurs and Timmerman, Prog.Drug Res. (1992) 39, pág 127; H. Yokoyama and K. Linuma,"Histamine and Seizures: Implications for the treatment ofepilepsy", CNS Drugs, 5(5): 321-330 (1995); and K. Hurukami,H. Yokoyama, K. Onodera, K. Linuma and T. Watanabe, "AQ-0145, A newly developed histamine H3 antagonist, decreasedseizure susceptibility of electrically induced convulsionsin mice" Meth. Find. Exp. Clin Pharmacol., 17(C) : 70-73(1995): Yawata et al., "Role of histaminergic neurons indevelopment of epileptic seizures in EL mice" MolecularBrain Research 132 (2004) 13-17.
A capacidade dos compostos da invenção, incluindosem limitação, aos especificados nos exemplos em tratarrinite alérgica, e asma pode se demonstrada por McLeod, R.L.Mingo, G. G. Herczku, C., DeGennaro-Culver, F., Kreutner, W.Egan, R.W. Hey J.A. "Combined histamine Hl e H3 receptorblockade produces nasal decongestion in an experimentalmodel of nasal congestion" Am. J. Rhinol. (1999a), 13, pág391-399; Mcleod, Robbie L., Egan, Robert W. Cuss, Francis M.Bolser, Donald C., Hey , John A. (Allergy Shering-PloughResearch Institute, Kenilworth, NJ. USA) . Progress inRespiratory Research (2001), 31 (in New Drugs for Asthma,Allergy and COPD) , pág, 133-136; A. Delaunois A. et al. ,"Modulation of Acetylcholine, capsaicin and substance Peffects by histamina H3 receptors in isolated perfusedrabbit lungs". European Journal of Pharmacology (1995) 277,pág 243-250; Dimitriadou et al., "Functional relationshipbetween mast cells and C-sensitive nerve fibres evidenced byhistamine H3-receptor modulation in rat Iung and spleen",Clinicai Science (1994), 8 p. 151-163.
A capacidade dos compostos da invenção, incluindo,sem limitação, aos especificados nos exemplos, em tratardoença do movimento, tontura, doença de Meniere, distúrbiosvestibulares e vertigem podem ser demonstrada por Pan, etal., Methods and Findings in Clinicai Pharmacology (1998),20(9, 771-777; O1Neil et al., Methods and Findings inClinicai Pharmacology (1999) 21(4), 28-289 e por R. Leurs,R. C. Vollinga and H. Timmerman. "The medicinal Chemistryand therapeutic potential of ligands of the histamine H3receptor," Progress in Drug Research ( 1995), 45, pág 170-165, Lozada et al. , "Plasticity of histamine H3 receptorexpression and binding in the vestibular nuclei afterlabyrinthectomy in rat" BioMedCentral Neuroscience 2004,5:32.
A capacidade dos compostos da invenção, incluindosem limitação aos especificados nos exemplos, em tratarobesidade, diabetes, diabetes tipo II, Sindrome X, sindromeda resistência insulinica, e sindrome metabólica pode serdemonstrada por Hancock, A.A. "antiobesity effects of A-331440, a novel non-imidazole histamine H3 receptorantagonist" European Journal of Pharmacology (2004) 487,183-197; Hancock, A.A. et al. , "Histamine H3 antagonists inmodels of obesity" Inflamm. Res. (2004) 53, Supplement 1S 47 - S 48; bem como por E. Itoh, J. Fujimiay, and A. Inui,"Thoipperamide, A histamine H3 receptor antagonist,powerfully suppresses peptide YY-Induced food intake inrats, "Biol. Psyck (1999) 45(4), pág. 475-481; S.I. Yates etal., "Effects of a novel histamine H3 receptor antagonists,GT-2394, on food intake and with gain in Sprague-Dawleyrats", Abstraets, Soeiety for Neuroseience, 102.10:219(November, 2000), and C. Bjenning et al. , "Peripherallyadministered ciproxifan elevates hypothalamic histamineleveis and potently reduces food intake in the SpragueDawley rat" Abstracts, International Sendal HistamineSymposium, Sendai, Japan, n° P39 (November, 2000); Sakata T.et al, "Hypothalamic neuronal histamine modulates ad libitumfeeding by rats". "Brain research (1990 Dec 24), 537(1-2),303-6".
A capacidade dos compostos da invenção, incluindo,sem limitação, aos especificados nos exemplos, em tratar ador, incluindo dor neuropática e neuropatia, pode serdemonstrada por Malmberg-Aiello, Petra; Lamberti, Claudia;Ghelardini, Carla; Giotti, Alberto; Bartolini, Alessandro.British Journal of Pharmacology (1994), 111(4), 1269-1279;Hriscu, Anisoara; Gherase, Florenta; Pavelescu, M., Hriscu,E. "Experimental evaluation of the analgesic efficacy ofsome antihistamines as proof of the histaminergic receptorinvolvement in pain. Farmacia, (2001), 49(2), 23-30, 76.
A capacidade dos compostos da invenção, incluindo,sem limitação, aos especificados nos exemplos, em tratardistúrbios do sono, incluindo narcolepsia e sonolênciapatológica, bem como distúrbios de fuso horário pode serdemonstrada por Barbier, A. J. et al. , "Acute wake-promotinsactions of JNJ-5207852, a novel diamine-based H3 antagonist"British Journal of Pharmacology (2004) 1-13; Monti et al.,Neuropsychopharmacology (1996) 15, 31-35; Li net al., BrainRES. (1990) 523, pág. 325-330; Monti, et 1.,Neuropsychopharmacology (1996) 15, pág. 31-35; Ligneau, etal. , Journal of Pharmaeology and Experimental Therapeuties(1998), 287, 658-666; Sakai et al. , Life Sei. (1991) 48,pág. 2397-2404; Mazurkiewicz-Kwilecki and Nsonwah, Can J.Physiol. Pharmaeol., (1989) 67, pág. 75-78; P. Panula etal., Neuroscienee (19987) 44, 465-481; Wada, et al. , Trendsin Neuroscienee (1991) 14, pág, 415; e Monti et al., Eur. J.Pharmaeol. (1989) 67, pág 75-78; P. Panula et al. ,Neuroscienee (1998) 44, et-481; Wada et al. , Trends inNeuroscienee (1991) 14, pág. 415; e Mopnti et al. , Eur. J.Pharmaeol (1991), 205, pág 283; Dvorak, c. et al. , "4-Phenoxypiperidines: Potent, conformationally Restrieted,Non-Imidazole Histamine H3 Antagonists" Journal of MedicinalChemistry (2005) 48, 2229-2238.
A capacidade dos compostos da invenção, incluindo,sem limitação, aos especificados nos exemplos, em tratarvicio em drogas. A anfetamina é um estimulante ao vicio emhumanos. Esta droga e drogas passíveis de vício similaresestimulam a atividade locomotora em animais, e descobriu-seque, tioperamida, antagonista de H3 elimina a estimulaçãolocomotora induzida por anfetaminas; portanto osantagonistas de H3 são, provavelmente úteis no tratamentoode vício em drogas, como se pode demonstrar por Clapham J.,Kilpatrick G. J. "Thioperamida, the selective histamine H3receptor antagonist, attenuates stimulant-induced locomotoractivity in the mouse", European Journal of Pharmacology(1994), 259(2), 107-14.
A capacidade dos compostos da invenção, incluindo,sem limitação, aos especificados nos exemplos, em trataralteração no humor, distúrbio bipolar, depressão, distúrbioobsessivo compulsivo e sindrome de Tourette, pode serdemonstrada por Lamberti, et al., British Journal ofPharmacology (1998 123, 1331-1336; Perez-Garcia C, et al.,Psychopharmacology (Berlin)(1999) 142(2): 215-20.
A capacidade dos compostos da invenção, incluindo,sem limitação, aos especificados nos exemplos, em tratardoença de Parkinson (uma doença em que os pacientes têmdéficits na capacidade de iniciar movimentos e o cérebro dospacientes tem baixos níveis de dopamina) pode serdemonstrada por Sanchez-Lemus E., et al. , "Histamine H3receptor activation inhibits dopamine Di receptor-inducedcAMP accumulation in rato striatal slices" NeuroscienceLetters (2004) 364, pág. 179-184; Sakai, et al, Life Sei,(1991) 8, 2397-2404; Fox, G. B. et al. , "PharmacologicalProperties of ABT-239: II. NeurophysiologicalCharacterization and Broad Preclinical Efficacy in Cognitionand Schizophrenia of a Potent and Selective Histamina H3Receptor Antagonist" Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics, 313:176-190, 2005 ; Chen Z., etal. "Pharmacological effects of carcinine on histaminergicneurons in the brain" British Journal of Pharmacology (2004)143, 573-580.A capacidade dos compostos da invenção, incluindo,sem limitação, aos especificados nos exemplos, em tratarcarcinoma da tireóide medular, melanoma sindrome do ováriopolicistico, pode ser demonstrada por Polish Med, Sei. Mon.(1998) 4(5): 747; Adam Szelag, "Role of histamine H3-receptors in the proliferation of neoplastic cells in vitro"Med. Sci Monitor (1998) 4(5):747-755; and C.H. Fitzsimons etal. , "Histamine receptor signaling in epidermal tumor celllines with H-ras gene alterations," Inflamation Res (1998)47 (Suppl 1): S50-S51.
Os compostos da invenção são particularmente úteispara tratamento e prevenção de uma condição ou distúrbio queafeta a memória ou cognição, por exemplo, doença deAlzheimer, distúrbio da hiperatividade com déficit daatenção, esquizofrenia ou os déficits cognitivos daesquizofrenia.
Niveis de dosagem reais dos ingredientes ativosnas composições farmacêuticas desta invenção podem variar,de modo a obter uma quantidade do composto ativo que sejaeficaz em adquirir a desejada resposta terapêutica. Para umdado paciente, composições e modo de administração. 0 nivelde dosagem selecionado dependerá da atividade do composto emparticular, da via de administração, da gravidade dacondição em tratamento e da condição e histórico médicoprévio do paciente em tratamento. Contudo, está inserido natécnica prática iniciar as doses do composto a níveismenores do que os necessários para se conseguir o desejadoefeito terapêutico e aumentar, gradualmente a dosagem, atéque seja conseguido o efeito desejado.
Quando empregado nos tratamento supra ou em outrostratamentos, uma quantidade terapeuticamente eficaz de umdos compostos da invenção pode ser empregada na forma pura,ou onde essa forma exista, em sal, éster, amida ou prodrogafarmaceuticamente aceitável. Alternativamente, o compostopode ser administrado como uma composição farmacêuticacontendo o composto de interesse em combinação com um oumais veículos farmaceuticamente aceitáveis. A frase"quantidade terapeuticamente eficaz" do composto da invençãosignifica uma quantidade suficiente do composto em tratardistúrbios, a uma relação beneficio/risco razoável que seaplique a qualquer tratamento médico. Fica entendido,contudo, que o emprego diário total dos compostos ecomposições da invenção será decidido pelo médico atendenteinserido no escopo do julgamento médico. 0 nível de dosagemterapeuticamente eficaz para qualquer paciente emparticular, dependerá de uma série de fatores, incluindo, dodistúrbio sendo tratado e da gravidade do distúrbio, daatividade do composto específico empregado, da composiçãoespecifica empregada, da idade, do peso corpóreo, saúdegeral, sexo e dieta do paciente, do tempo de administração,da via de administração, e da velocidade de excreção docomposto específico empregado, da duração do tratamento, dosfármacos empregados em combinação ou coincidentes com ocompostos específico empregado, e de fatores similares doconhecimento da técnica médica. Por exemplo, está inseridona prática técnica iniciar a dosagem do composto a níveismenores do que os necessários . para conseguir o efeitoterapêutico desejado e aumentar, gradualmente a dosagem atésurtir o efeito desejado.
Para tratamento ou prevenção de doença, a dosediária total dos compostos desta invenção administrada a umhumano ou animal inferior, pode variar desde cerca de 0,0003a cerca de 30 mg/kg/dia. Para fins de administração oral,doses mais preferidas podem ficar na faixa de cerca de0,0003 a cerca de 1 mg/kg/dia. Caso desejado, a dose diáriaeficaz pode ser dividida em múltiplas doses para fins deadministração; conseqüentemente as composições de dose únicapodem conter tais quantidades ou submúltiplos da mesma paracompor a dose diária.
Os compostos e composições da invenção também sãoúteis como ferramentas de diagnóstico. A capacidade de PET(tomografia de emissão de positron) e sPECT em provar o graude ocupação do receptor em humanos e animais por ligantesendógenos (tais como histamina para receptor de histaminaH3) ou fármacos (como com um fármaco clinicamente usado queafeta os níveis de histamina cerebrais) é amplamentereconhecido. Nisto constitui-se o uso de PET como umbiomarcador para avaliar a eficácia de intervençõesfarmacológicas com fármacos.
O uso tópico e uso de ligantes emissores depositron para essas finalidades foi em geral descrito, porexemplo, em "PET ligand for assessing receptor occupancy invivo" Burns, et al. Annual Reports in Medicinal Chemistry(2001), 36, 267-276, "Ligand-receptor interactions asstudied by PET: Implications for drug development" por JamoHietala, Annals of Medicine (Helsinki) (1999), 31(6), 438-443; "Positron emission tomography neuroreceptor imaging asa tool in drug discovery, research and development" Burns,et. Al., Current Opinion in Chemical Biology (1999), 3(4),388-394. Os compostos da invenção, sintetizados com C11,F18, ou outros isótopos emissores de positron, sãoferramentas de ligantes adequados para PET; uma série dereagentes emissores de positron forma sintetizados, estandodisponíveis e conhecidos aos versados na técnica. Compostosespecialmente adequados da invenção para este fim são os emque um grupo 11CH3 pode ser incorporado por reação com11CHSI. Ainda, compostos especialmente adequados para usosão os em que um grupo F18 pode ser incorporado ao compostopor reação com ânion F-fluoreto.
A incorporação de 11CH3I pode ser feita de acordocom o método tal como o descrito no Exemplo 51, substituindo11CH3I pelo 12CH31 usado no exemplo 51. No modo similar,outros análogos, onde os compostos de fórmula (1), em queR6, R6a ou R6b são pirazol-4-ila ou pirazol-2-ila podem sertratados com base e 11CH3I para preparar ligantes para uso emtestes PET. Para incorporação de F aos compostos oucomposições da invenção, os compostos de fórmula (I) ondeR4R5N é 4-hidroxipiperidina ou 4-hidroximetilpirrolidina,podem ser tratados com anidrido metanossulfônico ou anidridotríflico e uma base num solvente inerte, tal comodiclorometano, e o composto resultante (um metanossulfonatoou triflato) pode ser tratado com 18F-fluoreto por métodosdo conhecimento da técnica da química orgânica sintética ouquímica medicinal. Dentre os compostos da invençãoadequados para uso como ligantes para testes PET estãoisótopos F18 e C11 dos compostos da invenção, incluindo semlimitação aos seguintes:
trans-6- (1- (C11) metil-lH-pirazol-4-il)-2-(3-piperidin-l-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol;
trans-2- { 3- [ (2S) -2- ( (F18) fluormetil) pirrolidin-1-ilciclobutil}-6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol;
trans-2- { 3- [ (2S) -2- ( (F18) f luormetil) pirrolidin-1-ilciclobutil}-6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol;
trans-2 [3- (4 (F18) fluorpiperidin-l-il)ciclobutil]-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,3-benzotiazol;
trans-6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-2-[3-(4-(F18)fluorpiperidin-l-il)ciclobutil]-1,3-benzotiazol;
trans-metil-{3-[6-(1-(C11) metil-lH-pirazol-4-il)benzotiazol-2-il]-ciclobutil}-propil-amina;
trans-6- (1- (C11) metil-lH-pirazol-4-il)-2-[3-(2-metil-pirrolidin-l-il)-ciclobutil]-benzotiazol;
trans-2- [3- (4- (F18) flúor-piperidin-l-il) -ciclobutil]-6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-benzotiazol; e
trans-2-[3-(4-(flúor-piperidin-l-il)-ciclobutil] -6- (1- (C11)metil-lH-pirazol-4-il)-benzotiazol.
Os compostos e processos da invenção serão melhorcompreendidos com referência aos exemplos a seguir, os quaisdestinam-se a ilustrar o escopo da invenção e não a limitála.
EXEMPLOS DE REFERÊNCIAExemplo de Referência 1
Ácido 3-metilenociclobutanocarboxílico
3-metilenociclobutanocarbonitrila (CAS n° 15760-35-7, 33,84 g, 0,368 mol), hidróxido de sódio (38 g, 0,95mol) e água (50 mL) foram misturados e aquecidos a 110°C por30 minutos dando uma mistura bifásica. Hidróxido detetrabutilamônio (40% em peso em água, 0,7 mL) foiadicionado e a fase orgânica tornou-se castanha. Dentro de10 minutos, originou-se um gás e as duas fases tornaram-sebem misturadas dando uma solução homogênea castanho claro.Continuou-se o aquecimento a IlO0C por dois dias. A misturafoi resfriada para temperatura ambiente e a seguir para 0°C.Adicionou-se ácido clorídrico concentrado (95 mL) bemlentamente para ajustar o pH para 0,5-1,0. Formou-se umalama branca, que foi extraída com éter (500 mL) χ 2) . Acamada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada dando umóleo. Este óleo foi destilado e coletado a 108°C - IlO0Cpara dar um líquido incolor (27,74 g, 68%). 1H RNM (300 MHz,CDCl3) δ ppm 4, 77-4, 88 (m, 2 Η) , 3,10-3,24 (m, 1 Η) , 2,86-3, 09 (m, 4 H) .
Exemplo de Referência 2
cloreto de ácido 3-metilenociclobutanocarboxíIico
Num frasco de fundo redondo de 50 mL equipado comum funil de gotejamento e condensador de água, com tubo desecagem o ácido carboxílico preparado como acima (26,19 g,0,234 mol) foi carregado. Cloreto de tionila (20,5 mL,0,281 mol, 1,2 equiv) foi adicionado gota a gota. A misturafoi aquecida ao refluxo (temperatura do banho de óleo 90°C)por 3 horas, a seguir resfriada para temperatura ambiente.
O condensador foi substituído com uma cabeça de destilação ea mistura destilada sob vácuo. Coletou-se um líquidolímpido incolor a 43-45°C (23 g, 75% de rendimento). 1H RNM(300 MHz, CDCl3) δ ppm 4, 85-4,93 (m, 2 Η) , 3, 50-3, 63 (m, 1Η) , 2, 95-3, 19 (m, 4 H) .
EXEMPLOS
Exemplo 1
trans-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol
Exemplo IA.
2-amino-5-bromo-benzenotiol
6-bromo-2-benzotiazolinona (4,65 g, 20,0 mmol) ehidróxido de sódio, (15,4 g, 0,385 mol) foram misturados em40 ml de água. A mistura foi agitada a temperatura ambientepor 30 minutos para formar uma lama, sendo depois aquecida a100°C, tornando-se uma solução límpida. Continuou-se aagitar a mistura a 100°C durante a noite, após o que,resfriou-se para temperatura ambiente. Enquanto seresfriava num banho de gelo, o pH da solução foi ajustadopara 6 com ácido acético (22 mL) . 0 sólido resultante foicoletado por filtração, lavado três vezes (3X) com água eseco sob vácuo dando 4,60 g do composto titular. 1H RNM (300MHz, DMSO-de) δ ppm 7,23 (s, 1H) , 6,98 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 5,41 (br, 2 H). MS: (M+H)+ =203/205, (M+H)= 406.
Exemplo IB
6-bromo-2-(3-metileno-ciclobutil)-benzotiazolO produto do Exemplo IA (1,0 g 4,90 mraol) foipesado num frasco de fundo redondo de 100 mL e adicionou-separa-toluenossulfonato de pirridio (0,37 g, 1,47 mmol). 0frasco foi colocado em algo vácuo durante a noite.
Adicionou-se para-xileno (50 mL) seguido por trietilamina(0,68 mL, 4,9 mmol). A mistura foi rapidamente agitada a50°C dando uma solução quase límpida. Uma solução decloreto de 3-metileno-ciclobutanocarbonila (0,64 g, 4,9mmol) (preparada de acordo com o procedimento da literatura,JACS, 1959, 81, 2723-2728) em 10 mL de xileno foi entãoadicionada gota a gota durante 15 minutos. A temperaturaelevou-se para 140°C por 7 horas. A mistura foi resfriada atemperatura ambiente, seguido por adição de acetato de etila(100 mL). A solução resultante foi lavada com bicarbonatode sódio saturado, e a camada orgânica foi seca (Na2SO4) econcentrada para dar um óleo. 0 produto bruto foipurificado por cromatografia (20% de hexano emdiclorometano) dando o composto titular (l,03g, 75%). 1H RNM(300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,98 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 7,83 (d, J= 8, 82 Hz, 1H) , 7,55 (dd, J = 8, 82, 2, 03 Hz, 1H) , 4,83 -4,98 (m, 2H) , 3, 83 - 4, 04 (m, 1H), 3,10 - 3,35 (m, 4H) , MS:(M+H)= 279/281.
Exemplo IC
3-(6-bromo-benzotiazol-2-il)-ciclobutanona
O produto do Exemplo IB (931 mg, 3,33 mmol) emtetraóxido de ósmio (28 mg, cat. (foram dissolvidos em 30 mlde THF e 15 ml de água. A solução foi resfriada para 0°C.Adicionou-se periodato de sódio (1,5 g, 7,0 mmol) empequenas porções. A mistura foi agitada a temperaturaambiente durante a noite. A solução foi resfriada com água,e extraída três vezes com diclorometano. Os extratosorgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio econcentrados dando o produto bruto, que foi purificado porcromatografia (20% hexano em diclorometano) dando o compostotitular (710 mg 76%). 1H RNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,00 (d,J = 1,87 Hz, 1H) , 7,84 (d, J = 8,74 Hz, 1H) , 7,59 (dd, J =8, 73, 1, 87 Hz, 1H) , 3,96 - 4,10 (m, 1H) , 3,54 - 3, 76 (m,4H), MS: (M+H) 281/283.
Exemplo ID
Cis-3-(6-bromo-benzotiazol-2-il)-ciclobutanol
O produto do Exemplo IC (710 mg, 2,52 mmol) foidissolvido em 50 mL de THF anidro e resfriado para 0°C. L-selectrida (1,0 M em THF, 3,02 mL, 3,02 mmol) foi adicionadolentamente. A mistura foi agitada lentamente. A misturafoi agitada a 0"C por 10 minutos, a seguir aquecida paratemperatura ambiente por 30 minutos. Foi em seguidaarrefecida com hidróxido de sódio IN (20 mL) e extraída 3Xcom acetato de etila. Os extratos orgânicos foramcombinados, secos sobre sulfato de sódio e concentradosdando o produto bruto, que foi usado na próxima etapa semmais purificação.
Exemplo IE
Trans - 6-bromo-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}—1,3-benzotiazol
O produto do Exemplo ID (2,52 mmol) foi dissolvidoem diclorometano anidro (20 mL). Carbonato de potássio (696mg, 5,04 mmol) foi adicionado seguido por anidridotrifluormetanossulfônico (551 μΐ, 3,27 mmol). A mistura foiagitada a temperatura ambiente por 2 horas, a seguir maisuma parte de carbonato de potássio (1,74 g, 12,6 mmol) foiadicionado, seguido por L-tartarato de 2-(R)-metilpirrolidina (preparado de acordo com o procedimentodescrito em: R. Altenbach et al., WO 2004043458 e Y. Pu etal., Organic Process Research & Development, 9(1), 45-50,2005) (1,18 g, 5,04 mmol). A mistura resultante foi agitadaa temperatura ambiente durante a noite. Foi entãoarrefecida com água e extraída 3X com diclorometano. Ascamadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura,secas sobre sulfato de sódio, e concentradas. 0 produtobruto foi purificado por cromatografia de coluna (0,5% de15 hidróxido de amônio e 5% de metanol em diclorometano) dando394 mg (45%) do composto titular. 1H RNM (400 MHz, CDCl3) δppm 7,97 (d, J = 1,84 Hz, 1H) , 7,83 (d, J = 8,90 Hz, 1H) ,7,55 (dd, J = 8, 75, 1, 99 Hz, 1H), 3,75 - 3, 88 (m, 1H) , 3,40- 3,56 (m, 1H) , 3,00 - 3,10 (m, 1H) , 2,61 - 2,79 (m, 3H) ,20 2, 42 - 2, 57 (m, 2H) , 2, 23 - 2, 37 (m, 1H) , 1,88 - 2, 02 (m,1H), 1, 77 - 1, 88 (m, 1H), 1,61 - 1,76 (m, 1H) , 1,39 - 1,54(m, 1H) , 1,11 (d, J = 6,14 Hz, 3H) . MS: (M+H)+ = 351/353.
Exemplo IF
Trans - 2 - {3 - [(2R) - 2 - metilpirrolidin-l-il]ciclobutil} -6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol
Uma solução do produto do Exemplo IE (40 mg, 0,114mmol), ácido pirimidino-5-borônico (CAS n° 109299-78-7) (21mg, 0,169 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II) (8mg, 0,01 mmol) e carbonato de potássio (47 mg, 0,34 mmol )em 1 mL de isopropanol foi aquecida a 85 °C durante a noitecom agitação. A reação foi então arrefecida com água eextraída 3X com diclorometano. As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfatode sódio, filtradas e concentradas. O produto bruto foipurificado por cromatografia de coluna (eluído em 0,35% dehidróxido de amônio e 3,5% de metanol em diclorometano)dando 33 mg (82% rendimento) do composto titular. 1H RNM(400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,23 (s, 1H) , 9,02 (s, 2H) , 8,12 (d,J = 8,59 Hz, 1H) , 8,06 (d, J = 1,84 Hz, 1H) , 7,67 (dd, J =8, 44, 1, 99 Hz, 1H) , 3, 83 - 3, 94 (m, 1H) , 3, 46 - 3, 62 (m,1H) , 2,99 - 3,14 (m, 1H) , 2, 64 - 2, 85 (m, 3H), 2,43 - 2,64(m, 2H) , 2, 23 - 2, 40 (m, 1H) , 1, 89 - 2, 03 (m, 1H) , 1,78 -1,91 (m, 1H) , 1,67 - l,78(m, 1H) , 1,42 - l,56(m, 1H) ,1,14(d, J = 4,91 Hz, 3H). MS: (M+H)+ = 351.
Exemplo 2
Trans - 6 -(2,6-dimetilpiridin-3-il)-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol
Exemplo 2A
2,6 - dimetil - 3 - (4,4,5,5 - tetrametil -[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina
Uma solução de 3-bromo-2,6-dimetilpiridina (5,10g, 27,4 mmol) em éter anidro (160 ml) resfriada para -78°Csob uma atmosfera de nitrogênio foi tratada gota a gota comn-butil litio (4,1 mL, 10 M em hexano) e agitada a -78°C por45 minutos. Adicionou-se gota a gota 2-isopropóxi-4,4, 5, 5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (10,2 g, 54,8 mmol) em 20 mlde éter a -78°C agitando-se a -78°C por 3 horas. A misturafoi arrefecida com 10 mL de isopropanol, e deixada aquecerpara temperatura ambiente. 150 mL de solução saturadaaquosa de NaCl foi adicionado. A fase aquosa foi separada eextraída com diclorometano (100 mL X 6). As fases orgânicascombinadas foram secas e concentradas para dar o compostotitular como um óleo castanho claro (6,29 g, 98,4%). 1H RNM(300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,92 (d, J = 7,46 Hz, 1H) 6,96 (d, J= 7,80 Hz, 1H) 2,73 (s, 3H) 2,53 (s, 3H) 1,34 (s, 12H). MS:(M+H)+ = 234.
Exemplo 2B
Trans - 6 -(2,6-dimetilpiridin-3-il)-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol;
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo-se ácidopirimidino-5-borônico pelo produto do Exemplo 2A. 1H RNM(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,02 (d, J = 8,29 Hz, 1H) 7,76 (d, J= 1,84 Hz, 1H) 7,46 (d, J = 7,67 Hz, 1H) 7,39 (dd, J = 8,44,1,69 Hz, 1H) 7,07 (d, J = 7,67 Hz, 1H) 3,82 - 3,93 (m, 1 H)3,47 - 3,58 (m, 1H) 2,98 - 3,13 (m, 1H) 2,64 - 2,84 (m, 3H)2,59 (s, 3H) 2,50 (s, 3H) 2, 43 - 2, 59 (m, 2H) 2,26 - 2,40(m, 1H) 1,89 - 2,03 (m, 1H) 1,78 - 1,88 (m, 1H) 1,61 - 1,75(m, 1H) 1, 40 - 1, 54 (m, 1H) 1,13 (t, J = 5,37 Hz, 3H) . MS:(M+H)+ = 378.
Exemplo 3
trans-6-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)—2 — { 3— [ (2R)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-l,3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no exemplo 1F, substituindo-se ácidopirimidino-5-borônico por ácido 2,6-dimetóxi-5-pirimidinoborônico (CAS n° 89641-18-9) . 1H RNM (400 MHz,CDCl3) δ ppm 8,32 (s, 1H) 8,02 (d, J = 8,59 Hz, 1H) 7,97 (d,J = 1,84 Hz, 1H) 7,57 (dd, J = 8, 44, 1, 69 Hz, 1H) 4,06 (s,3H) 4,05 (s, 3H) 3, 82 - 3, 92 (m, 1H) 3, 45 - 3, 59 (m, 1H)3,02 - 3,13 (m, 1H) 2,65 - 2,82 (m, 3H) 2,47 - 2,62 (m, 2H)2,25 - 2,41 (m, 1H) 1,90 - 2,02 (m, 1H) 1,77 - 1,89 (m, 1H)1,67 - 1, 76 (m, 1H) 1, 53 - 1, 66 (m, 1H) 1,14 (d, J = 5,83Hz, 3H). MS: (M+H)+ = 411.
Exemplo 4
Trans - 6 -(2-metoxipirimidin-3-il)-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo-se ácidopirimidino-5-borônico por ácido 2-metoxipirimidino-5-borônico (Frontier Scientific, Inc., Logan, UT, USA). 1H RNM(500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,77 (s, 2H) 8,08 (d, J = 8,42 Hz,1H) 7,98 (d, J = 1,56 Hz, 1H) 7,57 (dd, 1H) 4,09 (s, 3 H)3,83 - 3,95 (m, 1H) 3,50 - 3,62 (m, 1H) 3,03 - 3,15 (m, 1H)2,67 - 2,85 (m, 2H) 2,46 - 2,64 (m, 2H) 2,29 - 2,40 (m, 1H)1, 92 - 2, 03 (m, 1H) 1, 82 - 1, 89 (m, 1H) 1,65 - l,79(m, 1H)1,44 - 1,63 (m, 2H) 1,15 (s, 3H). MS: (M+H)+ = 381.
Exemplo 5
Trans - 2 - {3 - [(2R) - 2 - metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-6-piridin-4-il-l,3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo-se ácidopirimidino-5-borônico por ácido piridino-4-borônico. 1H RNM(500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,69 (d, J = 6,24 Hz, 2H) 8,12 (d, J= 1,87 Hz, 1H) 8,08 (d, J = 8,42 Hz, 1H) 7,73 (dd, J = 8,42,1,87 Hz, 1H) 7,56 (dd, J = 4, 52, 1, 72 Hz, 2H) 3,85 - 3,93(m, 1H) 3,49 - 3,59 (m, 1H) 3,01 - 3,13 (m, 1H) 2,69 - 2,84(m, 2H) 2,46 - 2,61 (m, 2H) 2,28 - 2,42 (m, 1H) 1,92 - 2,01(m, 1H) 1,79 - 1,88 (m, 1H) 1,69 - 1,78 (m, 1H) 1,57 - 1,66(m, 1H) 1, 45 - 1, 55 (m, 1H) 1,14 (d, J = 5,62 Hz, 3H) . MS:(M+H)+ = 350.
Exemplo 6
Trans - 6 -(6-metoxipiridin-3-il)-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo-se ácidopirimidino-5-borônico por ácido 2-metoxipiridino-5-borônico.
1H RNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,00 (d, J = 8,48 Hz, 1H) 7,87(d, J = 2,03 Hz, 1H) 7,67 (dd, J = 9,15, 2,71 Hz, 1H) 7,56(d, J = 2,71 Hz, 1H) 7,49 (dd, J = 8,48, 2,03 Hz, 1H) 6,70(d, J = 9,15 Hz, 1H) 3,82 - 3,95 (m, 1H) 3,65 (s, 3H) 3,48 -3,60 (m, 1H) 3,01 - 3,21 (m, 1H) 2,65 - 2,87 (m, 2H) 2,45 -2,64 (m, 2H) 2,28 - 2,44 (m, 1H) 1,92 - 2,05 (m, 1H) 1,62 -1,91 (m, 3H) 1, 46 - 1, 60 (m, 1H) 1,15 (s, 3H) . MS: (M+H)+ = 380.
Exemplo 7
Trans - 2 - {3 - [(2R) - 2 - metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-6-piridin-3-il-l,3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo-se ácidopirimidino-5-borônico por ácido piridino-3-borônico. 1H RNM(500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,91 (d, J = 1,70 Hz, 1H) 8,62 (dd, J= 4,92, 1,53 Hz, 1H) 8,02 - 8,15 (m, 2H) 7,89 - 7,97 (m, 1H)7,68 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1H) 7,34 - 7,44 (m, 1 H) 3,79 -3, 96 (m, 1H) 3, 46 - 3, 62 (m, 1H) 3,02 - 3,16 (m, 1H) 2,65 -2,88 (m, 2H) 2, 47 - 2, 63 (m 2H) 2, 27 - 2, 44 (m, 1H) 1,64 -2,06 (m, 4H) 1,41 - 1,59 (m, 1H) 1,14 (t, J = 6,95 Hz, 3H) .MS: (M+H)+ = 350.
Exemplo 8
Trans - 3 - (2 - {3 -[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)quinolina
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo-se ácidopirimidino-5-borônico por 3-(4 , 4,5,59-tetrametil-[1, 3, 2]dioxaborolan-2-il)-quinolina (CAS n° 171364-85-5). 1H RNM(500 MHz, CDCl3) δ ppm 9,24 (d, J = 2,37 Hz, 1H) 8,37 (d, J= 2,03 Hz, 1H) 8,08 - 8,23 (m, 3H) 7,91 (d, J = 7,46 Hz, 1H)7,82 (dd, J = 8, 48, 1, 70 Hz, 1H) 7, 72 - 7, 79 (m, 1H) 7,61(t, J = 7,46 Hz, 1H) 3,87 - 4,00 (m, 1H) 3,46 - 3,64 (m, 1H)3,01 - 3,15 (m, 1H) 2,73 - 2,83 (m, 2H) 2,58 - 2,69 (m, 2H)2, 32 - 2, 45 (m, 1H) 1,70 - 2,12 (m, 5H) 1,55 (s, 3H) . MS:(M+H)+ = 400.
Exemplo 9
Trans - 6 - (6 - fluorpiridin-3-il)-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo-se ácidopirimidino-5-borônico por 2-flúor-5-(4,4,5,59-tetrametil-[1, 3, 2]dioxaborolan-2-il)-piridina (disponível de Aldrich) .1H RNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,48 (d, J = 2,71 Hz, 1H) 8,07(d, J = 8,48 Hz, 1H) 7,98 - 8,04 (m, 2H) 7,62 (dd, J = 8,48,2,03 Hz, 1H) 7,04 (dd, J = 8,48, 2,71 Hz, 1H) 3,84 - 3,97(m, 1H) 3,46 - 3,68 (m, 1H) 2,95 - 3,22 (m, 1H) 2,68 - 2,87(m, 2H) 2,51 - 2,64 (m, 2H) 2,24 - 2,44 (m, 1H) 1,47 - 2,08(m, 5H) 1,17 (s, 3H). MS: (MtH)+ = 368.
Exemplo 10
Trans - 4 - (2 - {3 - [ (2R) -2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)benzonitrila
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo-se ácidopirimidino-5-borônico por ácido 4-cianofenilborônico. 1H RNM(300 MHz, CDCl3) δ ppm 8, 05 - 8, 06 (m, 2H) 7,75 (s, 4H) 7,68(dd, J = 8,82, 1,70 Hz, 1H) 3,83 - 3,94 (m, 1H) 3,46 - 3,58(m, 1H) 3,01 - 3,15 (m, 1H) 2,65 - 2,86 (m, 2H) 2,45 - 2,63(m, 2H) 2,27 - 2,42 (m, 1H) 1,65 - 2,03 (m, 4H) 1,42 - 1,57(m, 1H) 1,14 (d, J = 6,10 Hz, 3H). MS: (M+H)+ = 374.
Exemplo 11
Trans - (2 - {3 - [(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol
Exemplo IlA
Trans - 6-bromo-2-{3- [ (2S)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1E, substituindo-se 2-(R)-metilpirrolidina por 2-(S)-metilpirrolidina. 1H RNM (500MHz, CDCl3) δ ppm 7,98 (d, J = 1,87 Hz, 1H) 7,82 (d, J =<table>table see original document page 117</column></row><table>
351/353 .
Exemplo IlB
Trans - (2 - {3 - [ (2S)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol
O composto- titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo-se oExemplo IE pelo Exemplo 11A. 1H RNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm9,24 (s, 1H) 8, 97 - 9, 08 (s, 2H) 8,12 (d, J = 8,54 Hz, 1H)8,07 (d, J = 1,53 Hz, 1H) 7,67 (dd, J = 8,54, 1,83 Hz, 1H)3,86 - 3,96 (m, 1H) 3,49 - 3,68 (m, 1H) 3,03 - 3,21 (m, 1H)2,69 - 2,87 (m, 3H) 2,53 - 2,66 (m, 2H) 2,26 - 2,44 (m, 1H)1,94 - 2,08 (m, 1H) 1,80 - 1,94 (m, 1H) 1,68 - 1,81 (m, 1H)1, 53 - 1, 64 (m, 1H) 1,16 (s, 3H) . MS: (M+H)+ = 351.
Exemplo 12
trans-6-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo-se oproduto do Exemplo IE pelo produto do Exemplo 11A, esubstituindo-se ácido pirimidino-5-borônico por ácido 2,6-dimetóxi-5-pirimidinoborônico. 1H RNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm8,32 (s, 1H) 8,02 (d, J = 8,54 Hz, 1H) 7,98 (d, J = 1,53 Hz,1H) 7,57 (dd, J = 8,39, 1,68 Hz, 1H) 4,06 (s, 3H) 4,05 (s,3Η) 3,83 - 3,95 (m, 1Η) 3,51 - 3,72 (m, 1Η) 3,10 - 3,29 (m,IH) 2,68 - 2,80 (m, 3Η) 2,40 - 2,65 (m, 3Η) 1,49 - 2,13 (m,4Η) 1,10 - 1,27 (s, 3Η). MS: (Μ+Η)+ = 411.
Exemplo 13
Trans - 6-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo-se oExemplo IE pelo Exemplo 11A, e substituindo-se ácidopirimidino-5-borônico pelo produto do Exemplo 2A. 1H RNM(500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,02 (d, J = 8,24 Hz, 1H) 7,77 (d, J= 1,22 Hz, 1H) 7,46 (d, J = 7,63 Hz, 1H) 7,40 (dd, J = 8,39,1,68 Hz, 1H) 7,07 (d, J = 7,63 Hz, 1H) 3,83 - 3,95 (m, 1H)3,49 - 3,65 (m, 1H) 3,04 - 3,18 (m, 1H) 2,69 - 2,83 (m, 3H)2,59 (s, 3H) 2,53 (s, 3H) 2,39 - 2,63 (m, 3H) 1,95 -2,03 (m,1H) 1,81 - 1,94 (m, 1H) 1,69 - 1,80 (m, 1H) 1,58 - 1,68 (m,1H) 1,16 (s, 3H). MS: (M+H)+ = 378.
Exemplo 14
Trans - 6 - (2-metoxipirimidin-5-il)-2-{3-[ (2S)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, exceto pelasubstituição do produto do Exemplo IE pelo produto doExemplo 11A, e substituindo-se ácido pirimidino-5-borônicopor ácido 2-metoxipirimidino-5-borônico. 1H RNM (500 MHz,CDCl3) δ ppm 8,77 (s, 2H) 8,08 (d, J = 8,42 Hz, 1H) 7,98 (d,J = 1,87 Hz, 1H) 7,60 (dd, J = 8,58, 1, 72 Hz, 1H) 4,09 (s,3H) 3,84 - 3,98 (m, 1H) 3,47 - 3,65 (m, 1H) 2,99 - 3,18 (m,1Η) 2,66 - 2,80 (m, 2Η) 2,44 - 2,62 (m, 2Η) 2,27 - 2,44 (m,1H) 1,92 - 2, 04 (m, 1Η) 1, 80 -1,92 (m, 1Η) 1, 67 - 1, 78 (m,1H) 1, 44 - 1, 64 (m, 2Η) 1,14 (s, 3Η) . MS: (M+H)+ = 378.
Exemplo 15
Trans - 6 - (6 - metoxipiridin-3-il)-2-{3-[ (2S)-2-metiIpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, exceto pelasubstituição do produto do Exemplo IE pelo produto doExemplo 11A, e substituindo-se ácido pirimidino-5-borônicopor ácido 6-metóxi-3-piridinoborônico. 1H RNM (500 MHz,CDCl3) δ ppm 8,43 (d, J = 2,18 Hz, 1H) 8,03 (d, J = 8,42 Hz,1H) 7,97 (d, J = 1,56 Hz, 1H) 7,83 (dd, J = 8,58, 2,65 Hz,1H) 7,61 (dd, J = 8, 42, 1, 56 Hz, 1H) 6,84 (d, J = 8,73 Hz,1H) 4,00 (s, 3H) 3,81 - 3,92 (m, 1H) 3,47 - 3, 58 (m, 1H)2,97 - 3,15 (m, 1H) 2,66 - 2,85 (m, 2H) 2,44 - 2,64 (m, 2H)2, 26 - 2, 39 (m, 1H) 1, 92 -2, 03 (m, 1H) 1, 79- 1, 89 (m, 1H)1, 67 - 1, 77 (m, 1H) 1, 46 - 1, 64 (m, 2H) 1,14 (d, J = 5,30Hz, 3H). MS: (M+H)+ = 380.
Exemplo 16
Trans - 3 - (2 - {3 -[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)quinolina
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo-se oproduto do Exemplo IE pelo produto do Exemplo 11A, esubstituindo-se ácido pirimidino-5-borônico por 3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-quinolina. 1H RNM (500MHz, CDCl3) δ ppm 9,24 (d, J = 2,50 Hz, 1H) 8,37 (d, J =<table>table see original document page 120</column></row><table>Exemplo 17
cis-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol
Exemplo 17A
Cis - 6 - bromo-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol
O produto do Exemplo IC (500 mg, 1,77 mmol) foidissolvido em 6 mL de diclorometano e 4 ml de etanol. 2-(R)-metilpirrolidina (1,04 g, 4,43 mmol, extrato de toluenode hidróxido de sódio a 50%) foi adicionado e agitado atemperatura ambiente por 30 minutos. Adicionou-se então,borano-piridina (358 μΐ, 3,54 mmol). A mistura foi agitada atemperatura ambiente durante a noite. A reação foiarrefecida com solução saturada de bicarbonato de sódio eextraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadasforam lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio,filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar oproduto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna(0,4% de hidróxido de sódio e 4% de metanol emdiclorometano) para dar 45 mg (9% de rendimento) do compostotitular. 1H RNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,98 (d, J = 1,83 Hz,7,80 (d, J = 8,85 Hz, 1H) 7,54 (dd, J = 8,54, 1,83 Hz,3,54 -3,65 (m, 1H) 3,15 - 3,29 (m, 1H) 3,00 - 3,13 (m,2,73 - 2,86 (m, 1 H) 2,56 - 2,69 (m, 2H) 2,32 - 2,57 (m,1, 92 - 2, 05 (m, 1H) 1,79 - l,90(m, 1H) 1, 67 - 1, 78 (m,1, 46- 1, 57 (m, 1H) l,17(s, 3H) . MS: (M+H)+ = 351/353.
Exemplo 17B
cis-2-{3- [ (2R)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo o produtodo Exemplo IE pelo produto do Exemplo 17A. 1H RNM (400 MHz,CDCl3) δ ppm 9,23 (s, 1H) 9,01 (s, 2H) 8,03 - 8,13 (m, 2H)1H) 7,65 (dd, J = 8,44, 1,69 Hz, 1H) 3,57 - 3,74 (m, 1H) 3,17 -1H) 3,31 (m, 1H) 3,01 - 3,12 (m, 1H) 2,76 - 2,88 (m, 1H) 2,61 -1H) 2,70 (m, 1H) 2,44 - 2,59 (m, 3H) 2,30 - 2,40 (m, 1H) 1,91 -1H) 2,05 (m, 1H) 1,78 - 1,89 (m, 1H) 1,67 - 1,79 (m, 1H) 1,44 -1H) 1,62 (m, 1H) 1,17 (s, 3H). MS: (M+H)+ = 351.
Exemplo 18
Cis - 6 - (2, 6-dimetilpiridin-3-il)-2-{3-[ (2R)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo o produtodo Exemplo IE pelo produto do Exemplo 17A, e substituindoácido pirimidino-5-borônico pelo produto do Exemplo 2A. 1HRNM (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,99 (d, J = 8,29 Hz, 1H) 7,76(d, J = 1,84 Hz, 1H) 7,45 (d, J = 7,67 Hz, 1H) 7,38 (dd, J =8,44, 1,69 Hz, 1H) 7,06 (d, J = 7,36 Hz, 1H) 3,57 - 3,70 (m,1H) 3,14 - 3,29 (m, 1H) 2,99 - 3,13 (m, 1H) 2,73 - 2,85 (m,1Η) 2,59 (s, 3Η) 2,40 (s, 3Η) 2,28 - 2,67 (m, 5Η) 1,91 -2,01(m, IH) 1,77 - 1,88 (m, 1Η) 1,59 - 1,73 (m, 1Η) 1,43 - 1,53(m, IH) 1,15 (s, 3Η). MS: (Μ+Η)+ = 378.
Exemplo 19
cis-2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol
Exemplo 19A
Cis - 6 - brorno-2-{3 —[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol
O produto do Exemplo IC (500 mg, 1,77 mmol) foidissolvido em 6 mL de diclorometano e 4 ml de etanol.Adicionou-se então, 2-(S)-meitlpirrolidina (1,04 g, 4,43mmol, extrato de tolueno de hidróxido de sódio a 50%) sendoque, a solução foi agitada a temperatura ambiente por 30minutos. Adicionou-se borano-piridina (358 μΐ, 3,54 mmol) ea mistura foi agitada a temperatura ambiente durante anoite. A reação foi arrefecida com bicarbonato de sódiosaturado e extraída 3X com diclorometano. As camadasorgânicas combinada foram lavadas com salmoura, secas sobresulfato de sódio, filtradas e concentradas para dar oproduto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna(0,4% hidróxido de amônia e 4% de metanol em diclorometano)dando 98 mg (16% rendimento) do composto titular. 1H RNM(500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,98 (d, J = 2,14 Hz, 1H) 7,80 (d, J= 8,85 Hz, 1H) 7,54 (dd, J = 8,54, 1,83 Hz, 1H) 3,54 - 3,65(m, 1H) 3,15 - 3,29 (m, 1H) 3,00 - 3,12 (m, 1H) 2,74 - 2,85(m, 1H) 2,58 - 2,68 (m, 1H) 2,43 - 2,56 (m, 3H) 2,30 - 2,39(m, 1H) 1,92 - 2,02 (m, 1H) 1,78 - 1,89 (m, 1H) 1,70 - 1,76(m, IH) 1, 44 - 1, 59 (m, 1Η) 1,16 (s, 3Η) . MS: (M+H)+ =351/353.
Exemplo 19B
cis-2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo o produtodo Exemplo IE pelo produto do Exemplo 19A. 1H RNM (400 MHz,CDCl3) δ ppm 9,23 (s, IH) 9,01 (s, 2H) 8,00 - 8,13 (m, 2H)7,65 (dd, J = 8,44, 1,69 Hz, 1H) 3,58 - 3,75 (m, 1H) 3,15 -3,28 (m, 1H) 3,00 - 3,12 (m, 1H) 2,75 - 2,86 (m, 1H) 2,60 -2,71 (m, 1H) 2,43 - 2,58 (m, 3H) 2,30 - 2,42 (m, 1H) 1,91 -2.05 (m, 1H) 1,76 - 1,90 (m, 1H) 1,66 - 1,76 (m, 1H) 1,40 -1,56 (m, 1H) 1,16 (s, 3 H). MS: (M+H)+ = 351.
Exemplo 2 0
cis-6-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)—2-{3—[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo o produtodo Exemplo IE pelo produto do Exemplo 19A, e substituindoácido pirimidino-5-borônico por ácido 2,6-dimetóxi-5-pirimidinoborônico. 1H RNM (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,31 (s,1H) 7,91 - 8,03 (m, 2H) 7,55 (dd, J = 8, 44, 1, 69 Hz, 1H)4.06 (s, 3H) 4,05 (s, 3 H) 3,55 - 3,70 (m, 1H) 3,15 - 3,29(m, 1H) 3,02 - 3,14 (m, 1 H) 2,72 - 2,88 (m, 1H) 2,60 - 2,71(m, 1H) 2,43 - 2,56 (m, 3H) 2,30 - 2,40 (m, 1H) 1,91 - 2,02(m, 1H) 1,79 - 1,88 (m, 1H) 1,66 - 1,77 (m, 1H) 1,44 - 1,55(m, 1H) 1,16 (s, 3H). MS: (M+H)+ = 411.Exemplo 21
Cis - 6 - (2,6-dimetilpiridin-3-il)— 2 —{3 —[(2S)-2-metiIpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo o produtodo Exemplo IE pelo produto do Exemplo 19A, e substituindoácido pirimidino-5-borônico pelo produto do Exemplo 2A. 1HRNM (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,99 (d, J = 8,29 Hz, 1H) 7,76(d, J = 1,53 Hz, 1H) 7,45 (d, J = 7,67 Hz, 1H) 7,38 (dd, J =8,44, 1,69 Hz, 1H) 7,06 (d, J = 7,67 Hz, 1H) 3,58 - 3,70 (m,1H) 3,16 - 3,30 (m, 1H) 3,00 - 3,13 (m, 1H) 2,69 - 2,86 (m,1H) 2, 59 - 2, 68 (m, 1H) 2,59 (s, 3H) 2,49 (s, 3H) 2,42 -2,52 (m, 3H) 1,91 - 2,03 (m, 1H) 1,78 - 1,87 (m, 1H) 1,67 -1,77 (m, 1H) 1,42 - 1,57 (m, 1H) 1,16 (s, 3H). MS: (M+H)+ =378.
Exemplo 22
Trans - 2 - (2 - {3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)piridazin-3-(2H)-ona
O produto do Exemplo IE (30 mg, 0, 085 mmol),3(2H) -piridazinona (CAS n° 504-30-3) (16 mg, 0,17 mmol),cobre (11 mg, 0,17 mmol) e carbonato de potássio (71 mg,0,51 mmol) foram misturados em piridina desgaseifiçada ( 1mL) e a mistura foi aquecida ao refluxo durante a noite. Areação foi arrefecida com água, sendo extraída 3X comdiclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadascom salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas econcentradas sob pressão reduzida dando o produto bruto, quefoi purificado por cromatografia de coluna (0,35 % dehidróxido de amônio e 3,5% de metanol em diclorometano)dando 23 mg (74% rendimento) do composto titular. 1H RNM(500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,15 (m, 1H) 8,05 (m, 1H) 7,92 (dd, J= 3,74, 1,87 Hz, 1H) 7,69 (dd, J = 8,73, 2,18 Hz, 1H) 7,20 -7,32 (m,1H) 7,08 (dd, J = 9,51, 1,72 Hz, 1H) 3,86 -3,99 (m,1H) 3,58 - 3,70 (m, 1H) 3,15 - 3,27 (m, 1H) 3,01 - 3,13 (m,1H) 2,74 - 2,87 (m, 1H) 2,28 - 2,71 (m, 4H) 1,90 -2,03 (m,1H) 1,79 - 1,90 (m, 1H) 1,66 - 1,78 (m, 1H) 1,44 -1,65 (m,1H) 1,16 (s, 3H). MS: (M+H)+ = 367.
Exemplo 23
Trans - 6-metil-2-(2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)piridazin-3-(2H)-ona
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 22, substituindo 3(2H)-piridazinona por 6-metil-3(2H)-piridazinona (CAS η° 13327-27-0). 1H RNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,12 (d, J = 1,87 Hz,1H) 8,01 (d, J = 8,74 Hz, 1H) 7,68 (dd, J = 8,73, 2,18 Hz,1H) 7,16 (d, J = 9,36 Hz, 1H) 7,00 (d, J = 9,67 Hz, 1H) 3,55- 3,70 (m, 1H) 3,15 - 3,25 (m, 1H) 3,02 - 3,14 (m, 1H) 2,74- 2,84 (m, 1H) 2,59 - 2,69 (m, 1H) 2,45 - 2,56 (m, 2H) 2,40(s, 3H) 2, 30 - 2, 37 (m, 1H) 1,91 - 2,02 (m, 1H) 1,78 -1,87 (m, 1H) 1, 69 - 1, 77 (m, 1H) 1,55 - 1, 67 (m, 1H) 1,46 -1,52 (m, 1H) 1,16 (d, J = 1,87 Hz, 3H). MS: (M+H)+ = 381.
Exemplo 24
Trans - 5-metil-l-(2-{3-[ (2R)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-!,3-benzotiazol-6-il)piridin-2-(IH)-ona
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 22, substituindo 3(2H)-piridazinona por 5-metil-2(1H)-piridona (CAS n° 1003-68-5).1H RNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,03 (m, 1H) 7,88 (d, J = 1,87Hz, 1H) 7,42 (dd, J = 8,58, 2,03 Hz, 1H) 7,25 - 7,32 (m, 1H)7,15 (s, 1H) 6,62 (d, J = 9,36 Hz, 1H) 3, 57 - 3, 69 (m, 1H)3,15 - 3,25 (m, 1H) 3,01 - 3,11 (m, 1H) 2,73 - 2,83 (m, 1H)2,58 - 2,67 (m, 1H) 2,42 - 2,54 (m, 2H) 2,31 - 2,39 (m, 1H)2,12 (s, 3H) 1,91 - 2,03 (m, 1H) 1,78 - 1,89 (m, 1H) 1,66 -1,75 (m, 1H) 1, 56 - 1, 65 (m, 1H) 1, 44 - 1, 53 (m, 1H) 1,15(d, J = 4,06 Hz, 3H). MS: (M+H)+ = 380.
Exemplo 25
Trans - 3-metil-l-(2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-!,3-benzotiazol-6-il)piridazin-3-(2H)-ona
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 22, substituindo 3(2H)-piridazinona por 3-metil-2-piridona (CAS n° 1003-56-1). 1HRNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,02 (d, J = 8,42 Hz, 1H) 7,89(d, J = 2,50 Hz, 1H) 7,42 (dd, J = 8,73, 2,18 Hz, 1H) 7,21 -7,33 (m, 2H) 6,18 (t, J= 6,71 Hz, 1H) 3,57 - 3,67 (m, 1H)3,15 - 3,25 (m, 1H) 3,01 - 3,11 (m, 1H) 2,74 - 2,83 (m, 1H)2,58 - 2,65 (m, 1H) 2,43 - 2,55 (m, 2H) 2,29 - 2,40 (m, 1H)2,20 (s, 3H) 1,90 - 2,01 (m, 1H) 1,80 - 1,89 (m, 1H) 1,66 -1,75 (m, 1H) 1, 46 - 1, 62 (m, 2H) 1,15 (s, 3H) . MS: (M+H)+ =380.
Exemplo 2 6
Trans - 2 - (2 - (3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)piridazin-3-(2H)-ona
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 22, substituindo o produtodo Exemplo IE pelo produto do Exemplo 11A. 1H RNM (500 MHz,CDCl3) δ ppm 8,15 (d, J = 2,18 Hz, 1H) 8,03 (d, J = 8,73 Hz,1H) 7,92 (dd, J = 3, 74, 1, 56 Hz, 1H) 7,69 (dd, J = 8,73,2,18 Hz, 1H) 7, 23 - 7, 30 (m, 1H) 7,08 (dd, J = 9,51, 1,72Hz, 1H) 3,58 - 3,68 (m, 1H) 3,16 - 3,26 (m, 1H) 3,01 - 3,11(m, 1H) 2,75 - 2,84 (m, 1H) 2,59 - 2,68 (m, 1H) 2,45 - 2,57(m, 2H) 2,31 - 2,41 (m, 1H) 1,92 - 2,01 (m, 1H) 1,79 - 1,90(m, 1H) 1, 68 - 1, 76 (m, 1H) 1, 47 - 1, 62 (m, 2H) 1,16 (s,3H). MS: (M+H)+ = 367.
Exemplo 27
Trans - 6-metil-2-(2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)piridazin-3-(2H)-ona
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 22, substituindo o produtodo Exemplo IE pelo produto do Exemplo IlA e substituindo3(2H)-piridazinona por 6-metil-3(2H)-piridazinona. 1H RNM(500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,12 (m, 1H) 8,00 (m, 1H) 7,67 (dd, J= 8, 73, 1, 87 Hz, 1H) 7,16 (m, 1H) 7,01 (m, 1H) 3,57 -3,67(m, 1H) 3,15 - 3,24 (m, 1H) 3,02 - 3,11 (m, 1H) 2,73 - 2,86(m, 1H) 2,56 - 2,68 (m, 1H) 2,45 - 2,55 (m, 2H) 2,41 (s, 3H)2,30 - 2,37 (m, 1H) 1,92 - 2,04 (m, 1H) 1,77 - 1,87 (m, 1H)1, 67 - 1, 74 (m, 1H) 1,44 - 1,61 (m, 2H) 1,15 (s, 3H) . MS:(M+H)+ = 381.
Exemplo 28
Trans - 5-metil-l-(2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)piridin-3-(IH)-ona
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 22, substituindo o produtodo Exemplo IE pelo produto do Exemplo IlA e substituindo3(2H)-piridazinona por 5-metil-2 (1H)-piridona. 1H RNM (500MHz, CDCl3) δ ppm 8,02 (d, J = 8,42 Hz, 1H) 7,88 (d, J =2,18 Hz, 1H) 7,42 (dd, J = 8,58, 2,03 Hz, 1H) 7,28 (dd, J =9, 36, 2, 50 Hz, 1H) 7,15 (s, 1H) 6,62 (d, J = 9,36 Hz, 1H)3,59 - 3,69 (m, 1H) 3,15 - 3,25 (m, 1H) 3,01 - 3,10 (m, 1H)2,77 - 2,85 (m, 1H) 2,60 - 2,67 (m, 1H) 2,33 - 2,56 (m, 3H)2,12 (s, 3H) 1,93 - 2,03 (m, 1H) 1,79 - 1,88 (m, 1H) 1,68 -1,77 (m, 1H) 1, 45 - 1, 64 (m, 2H) 1,16 (s, 3H) . MS: (M+H)+ =380.
Exemplo 29
Trans - 3-metil-l-(2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il] ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)piridin-3-(IH) -ona
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 22, substituindo o produtodo Exemplo IE pelo produto do Exemplo IlA e substituindo3(2H)-piridazinona por 3-metil-2-piridona. 1H RNM (500 MHz,CDCl3) δ ppm 8,02 (d, J = 8,74 Hz, 1H) 7,89 (d, J = 1,87 Hz,1H) 7,42 (dd, J = 8,73, 2,18 Hz, 1H) 7,25 - 7,31 (m, 2H)6, 18 (t, J = 6,86 Hz, 1H) 3, 57 - 3, 68 (m, 1H) 3,15 - 3,25(m, 1H) 3,02 - 3,10 (m, 1H) 2,72 - 2,85 (m, 1H) 2,59 - 2,68(m, 1H) 2,44 - 2,53 (m, 2H) 2,31 - 2,43 (m, 1H) 2,20 (s, 3H)1,91 - 2,02 (m, 1H) 1, 79 - 1, 88 (m, 1H) 1, 65 - 1, 76 (m, 1H)1,44 - 1,64 (m, 2H) 1,15 (s, 3H). MS: (M+H)+ = 380.
Exemplo 30
Cis - 6 - pirimidin - 5 - il - 2 - (3-pirrolidin-l-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol
Exemplo 30ACis - 6-bromo-2-(3-pirrolidin-l-ilciclobutil)-1, 3-benzotiazol
Pirrolidina (295 μΐ, 3,54 mmol) foi adicionadopara uma solução do produto do Exemplo IC (100 mg, 0,354mmol) em 2 mL de metanol e a mistura foi agitada atemperatura ambiente por 1 hora. Cianoborohidreto de sódio(56 mg, 0,891 mmol) foi adicionado e a mistura resultantefoi agitada a temperatura ambiente durante a noite. Areação e a mistura resultante foi agitada a temperaturaambiente durante a noite. A reação foi arrefecida com águasendo extraída 3X com diclorometano. As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfatode sódio, filtradas e concentradas para dar o produto brutoque foi purificado por cromatograf ia de coluna (0,5% dehidróxido de amônia e 5% de metanol em diclorometano) paradar 65 mg (55%) do composto titular. 1H RNM (400 MHz, CDCl3)para o isômero eis δ ppm 7,97 (d, J = 1,84 Hz, 1H) 7,80 (d,J = 8,90 Hz, 1H) 7,54 (dd, J = 8, 75, 1, 99 Hz, 1H) 3,56 -3,66 (m, 1H) 3,05 - 3,19 (m, 1H) 2,55 - 2,75 (m, 6H) 2,41 -2,53 (m, 2H) 1,75 - 1,92 (m, 4H). MS: (M+H)+ = 337/339.
Exemplo 30B
Cis - 6 - pirimidin - 5 - il - 2 -(3-pirrolidin-l-ilciclobutil) -1,3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo o produtodo Exemplo IE pelo produto do Exemplo 30A. 1H RNM (400 MHz,CDCl3) δ ppm 9,23 (s, 1H) 9,01 (s, 2H) 8,08 (d, J = 8,59 Hz,1H) 8,05 (d, J = 1,53 Hz, 1H) 7,65 (dd, J = 8,59, 1,84 Hz,1H) 3,59 - 3,74 (m, 1Η) 3,02 - 3,16 (m, 1Η) 2,66 - 2,79 (m,2Η) 2,51 - 2,63 (m, 4Η) 2, 38 - 2, 49 (m, 2Η) 1,84 (s, 4Η) .MS: (Μ+Η)+ = 337.
Exemplo 31
cis-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-2-(3-pirrolidin-l-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo o produtodo Exemplo IE pelo produto do Exemplo 30A e substituídoácido pirimidino-5-borônico por ácido 2-metoxipirimidino-5-borônico. 1H RNM (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,77 (s, 2H) 8,04 (d,J = 8,90 Hz, 1H) 7,98 (d, J=I ,23 Hz, 1H) 7,58 (dd, J =8, 44, 1, 99 Hz, 1H) 4,08 (s, 3H) 3, 60 - 3, 72 (m, 1H) 3,04 -3,14 (m, 1H) 2,65 - 2,78 (m, 2H) 2,51 - 2,63 (m, 4H) 2,38 -2,51 (m, 2H) 1,84 (s, 4H). MS: (M+H)+ = 367.
Exemplo 32
Cis -2-(3-piperidin-l-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1, 3-benzotiazol
Exemplo 32A
cis-6-bromo- 2 - 3-(piperidin-l-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 17A, substituindo 2-(R)-metilpirrolidina por piperidina. 1H RNM (500 MHz, CDCl3) δppm 7,97 (d, J = 1,87 Hz, 1H) 7,79 (d, J = 8,73 Hz, 1H) 7,53(dd, J = 8,73, 1,87 Hz, 1H) 3,50 - 3,61 (m, 1H) 2,79 (s, 1H)2,61 - 2,71 (m, 2H) 2, 23 - 2, 43 (m, 6H) 1,52 - 1,71 (m, 6H) .MS: (M+H)+ = 351/353.Exemplo 32B
Cis -2-(3-piperidin-l-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1, 3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo o produtodo Exemplo IE pelo produto do Exemplo 32A. 1H RNM (500 MHz,CDCl3) δ ppm 9,23 (s, 1H) 9,01 (s, 2H) 8,08 (d, J = 9,05 Hz,1H) 8,05 (d, J = 1,25 Hz, 1H) 7,64 (dd, J = 8,42, 1,87 Hz,1H) 3,56 - 3,68 (m, 1H) 2,80 - 2,88 (m, 1H) 2,66 - 2,77 (m,2H) 2, 22 - 2, 47 (m, 6H) 1, 52 - 1, 74 (m, 6H) . MS: (M+H)+ =351.
Exemplo 33
Cis - 6-(2-metoxipirimidin-5-il)-2-(3-piperidin-l-ilciclobutil )-1,3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo o produtodo Exemplo IE pelo produto do Exemplo 32A e substituindoácido pirimidino-5-borônico por ácido 2-metoxipirimidino-5-borônico. 1H RNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,77 (s, 2H) 8,04 (d,J= 8,42 Hz, 1H) 7,98 (s, 1H) 7,58 (dd, J = 8,42, 1,87 Hz,1H) 4,08 (s, 3H) 3, 55 - 3, 68 (m, 1H) 2,79 - 2,91 (m, 1H)2, 66 - 2, 77 (m, 2H) 2, 23 - 2, 49 (m, 6H) 1, 52 - 1,73 (m, 6H) .MS: (M+H)+ = 381.
Exemplo 34
Cis -2-(3-azepan-l-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1, 3-benzotiazol
Exemplo 34A
Cis - 2 - (3-azepan-l-ilciclobutil)-6-bromo-l,3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 17A exceto pelasubstituição de 2-(R)-metilpirrolidina porhexametilenoimina. 1H RNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,97 (d, J =1,87 Hz, 1H) 7,80 (d, J = 8,74 Hz, 1H) 7,53 (dd, J = 8,58,2,03 Hz, 1H) 3,45 - 3,57 (m, 1H) 3,02 - 3,15 (m, 1H) 2,64 -2,73 (m, 2H) 2,48 - 2,62 (m, 4H) 2,20 - 2,37 (m, 2H) 1,51 -1,75 (m, 8H). MS: (M+H)+ = 365/367.
Exemplo 34B
Cis -2-(3-azepan-l-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo IF substituindo o compostodo Exemplo IE pelo produto do Exemplo 34A. 1H RNM (400 MHz,CDCl3) δ ppm 9,23 (s, 1H) 9,01 (s, 2H) 8,09 (d, J = 8,29 Hz,1H) 8,05 (d, J = 1,23 Hz, 1H) 7,65 (dd, J = 8,44, 1,69 Hz,1H) 3,45 - 3,67 (m, 1H) 3,04 - 3,21 (m, 1H) 2,67 - 2,77 (m,2H) 2,46 - 2,65 (m, 4H) 2,26 - 2,43 (m, 2H) 1,53 - 1,78 (m,8H). MS: (M+H)+ = 365.
Exemplo 35
cis-2-(3-morfolin-4-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1, 3-benzotiazol
Exemplo 35A
Cis - 6 - bromo-2-(3-morfolin-4-ilciclobutil)-1, 3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 17A substituindo 2-(R) -metilpirrolidi na por morfolina. 1H RNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm7,97 (d, J = 1,87 Hz, 1H) 7,81 (d, J = 8,74 Hz, 1H) 7,54(dd, J = 8,58, 2,03 Hz, 1H) 4,01 (d, J=I 5,29 Hz, 1H) 3,68- 3,80 (m, 2H) 3,51 - 3,62 (m, 1H) 3,14 (d, J = 13,73 Hz,1H) 2,81 - 2,98 (m, 2H) 2,64 - 2,72 (m, 1H) 2,25 - 2,48 (m,4H) 1,58 (s, 2H) . MS: (M+H)+ = 353/355.
Exemplo 35B
cis-2-(3-morfolin-4-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo IF substituindo o produtodo Exemplo IE pelo produto do Exemplo 35A. 1H RNM (400 MHz,CDCl3) δ ppm 9,23 (s, 1H) 9,01 (s, 2H) 8,10 (d, J = 8,29 Hz,1H) 8,06 (d, J = 1,53 Hz, 1H) 7,66 (dd, J = 8,29, 1,84 Hz,1H) 3,60 - 3,87 (m, 3H) 2,80 - 3,01 (m, 1H) 2,66 - 2,78 (m,2H) 2,30 - 2,51 (m, 4H) 1,58 (s, 4H) . MS: (M+H) = 353.
Exemplo 36
cis-{(2S)-1-[3-(6-pirimidin-5-il)-1,2-benzotiazol-2-il)ciclobutil]-pirrolidin-2-il}metanol
Exemplo 3 6A
Cis - { (2S)- 1 - [3-(6-bromo-l,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]pirroIidiη-2-il}metanol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 30A substituindopirrolidina por L-prolinol. 1H RNM (400 MHz, CDCl3) δ ppm7,97 (d, J = 2,15 Hz, 1H) 7,81 (d, J = 8,59 Hz, 1H) 7,55(dd, J = 8,59, 1,84 Hz, 1H) 3,50 - 3,63 (m, 2H) 3,39 (dd, J= 10, 59, 3, 22 Hz, 1H) 3,22 - 3,32 (m, 1H) 3,00 - 3,13 (m,1H) 2, 70 - 2, 84 (m, 2Η) 2, 58 - 2, 70 (m, 1Η) 2, 34 - 2, 53 (m,3Η) 1,86 - 2,01 (m, 1Η) 1, 68 - 1,82 (m, 3Η) . MS: (M+H)+ =367/369.
Exemplo 36B
cis-{(2S)-1-[3-(6-pirimidin-5-il)-1,2-benzotiazol-2-il)ciclobutil]-pirrolidin-2-il}metanol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo IF substituindo o produtodo Exemplo IE pelo produto do Exemplo 36A. 1H RNM (400 MHz,CDCl3) δ ppm 9,23 (s, 1H) 9,01 (s, 2H) 8,10 (d, J = 8,90 Hz,1H) 8,05 (d, J = 1,23 Hz, 1H) 7,66 (dd, J = 8,44, 1,99 Hz,1H) 3,53 - 3,68 (m, 2H) 3,38 - 3,46 (m, 1H) 3,26 - 3,35 (m,1H) 3,02 - 3,14 (m, 1H) 2,74 - 2,86 (m, 2H) 2,63 - 2,73 (m,1H) 2,40 - 2,57 (m, 3H) 1,86 - 1,99 (m, 1H) 1,71 - 1,84 (m,2H) 1,49 - 1,70 (m, 1H). MS: (M+H)+ = 367.
Exemplo 37
Cis - { (2S)-1-[3-[6-(2-metoxipirimidin-5-il)-1, 3-benzotiazol-2-il]ciclobutil}pirrolidin-2-il)metanol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo IF substituindo o produtodo Exemplo IE pelo produto do Exemplo 36A e substituindoácido pirimidino-5-borônico por ácido 2-metoxipirimidino-5-borônico. 1H RNM (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,77 (s, 2H) 8,06 (d,J = 8,59 Hz, 1H) 7,98 (d, J = 1,53 Hz, 1H) 7,59 (dd, J =8,59, 1,84 Hz, 1H) 4,08 (s, 3H) 3,55 - 3,68 (m, J = 7,67 Hz,2H) 3,36 - 3,47 (m, 1H) 3,25 - 3,35 (m, 1H) 3,03 - 3,14 (m,1H) 2,72 - 2,87 (m, 2H) 2,61 - 2,72 (m, 1H) 2,40 - 2,54 (m,3H) 1,87 - 2,01 (m, 1H) 1,69 - 1,85 (m, 2H) 1,51 - 1,70 (m,1Η). MS: (Μ+Η)+ = 397.
Exemplo 38
cis-2-{3-[(3aR,6aR)-hexaidropirrol[3,4-b]pirrol-5(1H)-il]ciclobutil}-6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol
Exemplo 38A
cis - [(3aR, 6aR)-5-[3-(6-bromo-l,3-benzotiazol-2-il] ciclobutil]-hexaidropirrol[3,4-b]pirrol-1(2H)-carboxilatode terc-butila
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 30A, substituindopirrolidina por éster terc-butilico do ácido hexaidro-pirrol [ 3 , 4 -b] pirrol-l-carboxilico (preparado de acordo com oprocedimento descrito em: Q. Li et. al. , J. Med. Ghem.39(16), 3070-3088, 1996). 1H RNM (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,97(d, J = 1,53 Hz, 1H) 7,81 (d, J = 8,59 Hz, 1H) 7,54 (dd, J =8,59, 1,84 Hz, 1H) 4,13 - 4,28 (m, 2H) 3,50 - 3,63 (m, 2H)3,33 - 3,46 (m, 2H) 2,93 - 3,01 (m, 1H) 2,78 - 2,88 (m, 1H)2,27 - 2,71 (m, 6H) 1,90 - 2,02 (m, 1H) 1,66 - 1,78 (m, 1H)1,45 - 1,48 (s, 9H). MS: (M+H)+ = 478/480.
Exemplo 38B
Cis - [(3aR, 6aR) - 5 - [3 - (6-pirimidin-5-il-l, 3-benzotiazol-2-il]ciclobutil]-hexaidropirrol[3,4-b]pirrol - 1(2H)-carboxilato de terc-butila
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo o compostodo Exemplo IE pelo produto do Exemplo 38A. 1H RNM (500 MHz,CDCl3) Ô ppm 9,23 (s, 1H) 9,01 (s, 2H) 8,09 (d, J = 8,42 Hz,1H) 8,05 (d, J = 1,25 Hz, 1H) 7,65 (dd, J = 8,42, 1,87 Hz,<table>table see original document page 136</column></row><table>
Exemplo 38C
cis-2-{3-[(3aR,6aR)-hexaidropirrol[3,4-b]pirrol-5(1H)-ciclobutil-6-primidin-5-il-l,3-benzotiazol
O composto titular foi preparado por misturação doproduto do Exemplo 38B com mistura 1:1 de TFA ediclorometano. Após 2 horas, o solvente foi removido sobpressão reduzida, sendo o resíduo basificado com soluçãosaturada de bicarbonato de sódio e extraído 3X comdiclorometano. As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio,filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduoresultante foi purificado por cromatografia de coluna (0,5%de hidróxido de amônio e 5% de metanol em diclorometanodando o composto titular. 1H RNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm 9,19- 9,26 (s, 1H) 9,01 (s, 2H) 8,09 (d, J = 8,54 Hz, 1H) 8,05(d, J = 1,53 Hz, 1H) 7,65 (dd, J = 8,54, 1,83 Hz, 1H) 3,81 -3,92 (m, 1H) 3,60 - 3,71 (m, 1H) 3,03.- 3,12 (m, 1H) 2,95 -3,03 (m, 1H) 2,87 - 2,95 (m, 1H) 2,72 - 2,79 (m, 1H) 2,64 -2,71 (m, 2H) 2,50 - 2,62 (m, 3H) 2,32 - 2,46 (m, 3H) 1,91 -2,00 (m, 1H) 1,57 - 1,67 (m, 1H). MS: (M+H)+ = 378.
Exemplo 39
eis - 2-{3-[(3aR,6aR)-hexaidropirrol[3,4-b]pirrol-5 (1H) - il]ciclobutil} - 6 - (2 - metoxipirimidin-5-il-l, 3-benzotiazolExemplo 39A
Cis - (3aR,6aR)-5—{3-[6-(2-metoxipirimidin-5-il) -1, 3-benzotiazol-2-il]ciclobutil}hexaidropirrol[3,4-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de terc-butila
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo o produtodo Exemplo IE pelo produto do Exemplo 38A e substituindoácido pirimidino-5-borônico por ácido 2-metoxipirimidino-5-borônico. 1H RNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,77 (s, 2H) 8,05 (d,J= 8,42 Hz, 1H) 7,97 (s, 1H) 7,58 (dd, J = 8,42, 1,56 Hz,1H) 4,14 - 4,29 (m, 2H) 4,08 (s, 3H) 3, 54 - 3, 70 (m, 2H)3,34 - 3,49 (m, 2H) 2,93 - 3,05 (m, 1H) 2,77 - 2,91 (m, 1H)2,52 - 2,75 (m, 3H) 2,28 - 2,50 (m, 3H) 1,90 - 2,02 (m, 1H)1,66 - 1,81 (m, 1H) 1,46 (s, 9H). MS: (M+H)+ = 508.
Exemplo 39B
Cis - 2-{3-[(3aR,6aR)-hexaidropirrol[3,4-b]pirrol-5 (1H)-il] ciclobutil} - 6 - (2-metoxipirimidin - 5 - il-1,3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 38C, substituindo ocomposto do Exemplo 38B pelo produto do Exemplo 39A. 1H RNM(500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,77 (s, 2H) 8,05 (d, J = 8,54 Hz,1H) 7,97 (s, 1H) 7,58 (dd, J = 8, 54, 1, 83 Hz, 1H) 4,08 (s,3H) 3,85 - 3,98 (m, 1H) 3,60 - 3,70 (m, 1H) 3,08 - 3,16 (m,1H) 2,90 - 3,02 (m, 2H) 2,73 - 2,81 (m, 1H) 2,61 - 2,71 (m,H) 2,49 - 2,60 (m, 3H) 2,31 - 2,47 (m, 3H) 1,93 - 2,05 (m,1H) 1,58 - 1,74 (m, 1H). MS: (M+H)+ = 408.
Exemplo 40cis-2-{3-[(2R)-2-metilpiperidin-l-il]ciclobutil}-6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol
Exemplo 4OA
cis - 6 - bromo-2-{3-[(2R)-2-metilpiperidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 30A, substituindopirrolidina por 2-(R)-metilpiperidina (disponível deClariant) . 1H RNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,97 (d, J = 2,18Hz, 1H) 7,80 (d, J = 8,73 Hz, 1H) 7,53 (dd, J = 8,58, 2,03Hz, 1H) 3,43 - 3,57 (m, 1H) 3,07 - 3,18 (m, 1H) 2,67 - 2,81(m, 2H) 2,51 - 2,66 (m, 2H) 2, 37 - 2, 50 (m, 2H) 2,27 - 2,38(m, 1H) 2,08 (m, 1H) 1,50 - 1,68 (m, 4H) 1,29 - 1,42 (m, 1H)1,06 (d, J = 4,99 Hz, 3H). MS: (M+H)+ = 365/367.
Exemplo 40B
cis-2-{3-[(2R)-2-metilpiperidin-l-il]ciclobutil}-6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo o produtodo Exemplo IE pelo produto do Exemplo 40A. 1H RNM (500 MHz,CDCl3) δ ppm 9,17 (s, 1H) 9,15 (s, 2H) 8,39 (s, 1H) 8,11 (d,J = 8,59 Hz, 1H) 7,89 (dd, J = 8,29, 1, 53 Hz, 1H) 3,92 -4,13 (m, 2H) 3,75 - 3,90 (m, 2H) 3,52 - 3,63 (m, 1H) 3,03 -3,18 (m, 1H) 2,83 - 3,01 (m, 3H) 2,66 - 2,83 (m, 2H) 1,83 -2, 06 (m, 2H) 1, 56 - 1, 80 (m, 2H) 1,41 (dd, J = 18,72, 6,75Hz, 3H) . MS: (M+H)+ = 365.
Exemplo 41
cis-N-isopropil-N-metil-N-[3-(6-pirimidin-5-il-l, 3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]amina
Exemplo 41Ά
cis-N-]3-(6-bromo-l,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]-N-isopropil-N-metilamina
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 30A, substituindopirrolidina por isopropilmetilamina. 1H RNM (500 MHz, CDCl3)Ô ppm 7,97 (d, J = 1,87 Hz, 1H) 7,80 (d, J = 8,42 Hz, 1H)7,53 (dd, J = 8,58, 2,03 Hz, 1H) 3,47 - 3,58 (m, 1H) 3,12 -3,23 (m, 1H) 2,89 - 3,01 (m, 1H) 2,60 - 2,71 (m, 2H) 2,23 -2,38 (m, 2H) 2,12 (s, 3H) 1,01 (d, J = 6,55 Hz, 6H) . MS:(M+H)+ = 339/341.
Exemplo 4IB
cis-N-isopropil-N-metiI-N-[3-(6-pirimidin-5-il-l, 3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]amina
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo o produtodo Exemplo IE pelo produto do Exemplo 41A. 1H RNM (400 MHz,Solvente) δ ppm 9,17 (s, 1H) 9,15 (s, 2H) 8,39 (d, J = 1,53Hz, 1H) 8,11 (d, J = 8,59Hz, 1H) 7,89 (dd, J = 8,59, 1,84Hz, 1H) 3,96 - 4,10 (m, 1H) 3,77 - 3,91 (m, 1H) 3,60 - 3,78(m, 1H) 2,86 - 3,07 (m, 3H) 2,69 - 2,82 (m, 1H) 2,71 (s, 3H)1,36 (dd, J = 30,84, 6,29 Hz, 6H). MS: (M+H)+ = 339.
Exemplo 4 2
cis - {1-[3-(6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]piperidin-4-il}metanol
Exemplo 42A
cis - {1 - [3 - (6-bromo-l,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]piperidin-4-il}metanol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 30A, substituindopirrolidina por 4-piperidinometanol. 1H RNM (500 MHz, CDCl3)δ ppm 7,97 (d, J = 1,83 Hz, 1H) 7,80 (d, J = 8,85 Hz, 1H)7,54 (dd, J = 8, 70, 1, 98 Hz, 1H) 3,54 - 3, 60 (m, 1H) 3,51(d, J = 6,41 Hz, 2H) 2,94 (d, J = 10,37 Hz, 2H) 2,77 - 2,86(m, 1H) 2,65 - 2,72 (m, 2H) 2,26 - 2,35 (m, 2H) 1,73 - 1,87(m, 4H) 1, 47 - 1, 57 (m, 2H) 1,23 - 1, 34 (m, 2H) . MS: (M+H) += 381/383.
Exemplo 42B
cis -{1-[3-(6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]piperidin-4-il}metanol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo o produtodo Exemplo IE pelo produto do Exemplo 42A. 1H RNM (400 MHz,CDCl3) δ ppm 9,23 (s, 1H) 9,02 (s, 2H) 8,03 - 8,12 (m, 2H)7,65 (dd, J = 8, 59, 1, 84 Hz, 1H) 3,60 - 3,71 (m, 1H) 3,53(d, J = 6,44 Hz, 2H) 3,04 - 3,17 (m, 2H) 2,61 - 3,03 (m, 6H)2,46 - 2,59 (m, 2H) 1,91 - 2,04 (m, 1H) 1,73 - 1,89 (m, 2H)1, 52 - 1, 67 (m, 1H) 1,34 - l,49(m, 1H) . MS: (M+H)+ = 381.
Exemplo 43
trans - {1-[3-(6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]piperidin-4-il}metanol
Exemplo 43A
trans - {1 - [3 - (6-bromo-l,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]piperidin-4-il}metanol
O produto do Exemplo ID (0,177 mmol) foidissolvido em diclorometano anidro (2 mL) , Adicionou-secarbonato de potássio (50 mg, 0,362 mmol) seguido poranidrido trifluormetanossulfônico (40 μL 0,238 mmol). Amistura foi deixada agitar a temperatura ambiente por 2horas, a seguir uma outra parte de carbonato de potássio(100 mg, 0, 724 mmol) foi adicionado, seguido por 4-piperidinometanol (61 mg. 0,530 mmol). A mistura resultantefoi agitada a temperatura ambiente durante a noite, sendoarrefecida com água e extraída 3X com diclorometano. Ascamadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura,secas sobre sulfato de sódio, e concentradas. O produtobruto foi purificado por cromatografia de coluna (0,3% dehidróxido de amônio e 3% de metanol em diclorometano) paradar 29 mg, (43% do composto titular. 1H RNM (500 MHz, CDCl3)δ ppm 7,98 (d, J = 1,83 Hz, 1H) 7,83 (d, J = 8,54 Hz, 1H)7,56 (dd, J = 8, 54, 1, 83 Hz, 1H) 3,74 - 3, 86 (m, 1H) 3,52(d, J = 6,10 Hz, 2H) 3,08 - 3,19 (m, 1H) 2,95 (d, J = 10,68Hz, 2H) 2,51 - 2,62 (m, 4H) 1,79 (d, J = 10,68 Hz, 4H) 1,48- 1,59 (m, 2H) 1, 25 - 1, 38 (m, 2H) . MS: (M+H)+ = 381/383.
Exemplo 43B
trans - {1-[3-(6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]piperidin-4-il}metanol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo o produtodo Exemplo IE pelo produto do Exemplo 43A. 1H RNM (400 MHz,CDCl3) δ ppm 9,24 (s, 1H) 9,02 (s, 2H) 8,11 (d, J = 8,29 Hz,1H) 8,06 (d, J = 1,53 Hz, 1H) 7,67 (dd, J = 8,59, 1,84 Hz,1H) 3, 86 - 3, 94 (m, 1H) 3,54 (t, J = 6,44 Hz, 2H) 3,30 -3,51 (m, 3Η) 3,15 - 3,24 (m, 2Η) 2,84 - 2,98 (m, 2Η) 2,63 -2,76 (m, 2Η) 1,97 - 2,12 (m, 2Η) 1,77 - 1,90 (m, 2Η) 1,44 -1,68 (m, 2Η). MS: (M+H)+ = 381.
Exemplo 44
trans-2-(3-piperidin-l-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol
Exemplo 44Ά
trans -6-bromo-2- (3-piperidin-l-ilciclobutil) -1, 3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 43A, substituindo 4-piperidinometanol por piperidina. 1H RNM (400 MHz, CDCl3) δppm 7,97 (d, J = 2,15 Hz, 1H) 7,82 (d, J = 8,59 Hz, 1H) 7,55(dd, J = 8,59, 1,84 Hz, 1H) 3,73 - 3,87 (m, 1H) 3,05 - 3,18(m, 1H) 2,49 - 2,66 (m, 4H) 2,19 - 2,44 (m, 4H) 1,55 - 1,71(m, 4H) 1, 39 - 1, 54 (m, 2H) . MS: (M+H)+ = 351/353.
Exemplo 44B
trans-2-(3-piperidin-l-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo o produtodo Exemplo IE pelo produto do Exemplo 44A. 1H RNM (400 MHz,CDCl3) δ ppm 9,23 (s, 1H) 9,01 (s, 2H) 8,11 (d, J = 8,29 Hz,1H) 8,06 (d, J = 1,53 Hz, 1H) 7,66 (dd, J = 8,29, 1,84 Hz,1H) 3,80 - 3,94 (m, 1H) 3,09 - 3,21 (m, 1H) 2,56 - 2,68 (m,4H) 2, 27 - 2, 42 (m, 4H) 1,58 - 1,70 (m, 4H) 1, 42 - 1, 55 (m,2H). MS: (M+H)+ = 351.
Exemplo 45trans-6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-2-(3-piperidin-l-ilciclobutil)-Ir3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo o produtodo Exemplo IE pelo produto do Exemplo 44A e substituindoácido pirimidino-5-borônico pelo produto do Exemplo 2A. 1HRNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,02 (d, J = 8,24 Hz, 1H) 7,76(s, 1H) 7,47 (d, J = 7,63 Hz, 1H) 7,40 (dd, J = 8,54, 1,53Hz, 1H) 7,08 (d, J = 7,63 Hz, 1H) 3,83 - 3,92 (m, 1H) 3,42 -3, 53 (m, 1H) 2, 92 - 3, 04 (m, 1H) 2, 62 - 2, 74 (m, 3H) 2,60(s, 3H) 2,50 (s, 3H) 2,08 (s, 4H) 1,71 - 1,83 (m, 4H) 1,50 -1,61 (m, 2H). MS: (M+H)+ = 378.
Exemplo 46
trans - 6-(6-metoxipiridin-3-il) (-2-(3-piperidin-l-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo o produtodo Exemplo IE pelo produto do Exemplo 44A e substituindoácido pirimidino-5-borônico por ácido 6-metoxipiridino-3-borônico. 1H RNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,43 (d, J = 2,44 Hz,1H) 8,03 (d, J = 8,54 Hz, 1H) 7,97 (d, J = 1,53 Hz, 1H) 7,84(dd, J = 8,70, 2,59 Hz, 1H) 7,62 (dd, J = 8,54, 1,83 Hz, 1H)6,85 (d, J = 8,54 Hz, 1H) 4,00 (s, 3H) 3, 82 - 3, 93 (m, 1H)3,36 - 3,48 (m, 1H) 2,87 - 2,98 (m, 2H) 2,52 - 2,71 (m, 4H)2, 08 (s, 2H) 1, 67 - 1, 82 (m, 4H) 1, 48 - 1, 58 (m, 2H) . MS:(M+H)+ = 380.
Exemplo 47
trans-6 -(2-metoxipiridin-5-il) (-2-(3-piperidin-l-ilciclobutil)-If3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, exceto pelasubstituição do composto do Exemplo IE pelo composto doExemplo 44A e substituindo ácido pirimidino-5-borônico porácido 6-metoxipiridino-5-borônico. 1H RNM (500 MHz, CDCl3) δppm 8,78 (s, 2H) 8,07 (d, J = 8,54 Hz, 1H) 7,98 (d, J = 1,53Hz, 1H) 7,60 (dd, J = 8,39, 1,68 Hz, 1H) 4,09 (s, 3H) 3,80 -3,92 (m, 1H) 3,07 - 3,24 (m, 1H) 2,55 - 2,73 (m, 4H) 2,26 -2, 47 (m, 4H) 1, 57 - 1, 80 (m, 4H) 1, 43 - 1, 53 (m, 2H) . MS:(M+H)+ = 381.
Exemplo 48A
trans - 2 - [2 - (3-piperidin-l-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-il]piridazin-3(2H)-ona
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 22, substituindo-se oproduto do Exemplo IE pelo produto do Exemplo 44A. Nestapreparação, dois produtos isoméricos foram obtidos os quaisrepresentaram as configurações eis- e trans- do anelciclobutano. O produto tinha uma RF de 0,28 em TLC(condições da TLC 0,5% de hidróxido de amônio e 5% demetanol em diclorometano em gel de silica) foi separado epurificado por cromatografia de coluna em gel de silicaeluindo com hidróxido de amônio a 0,5% e metanol a 5% emdiclorometano para dar um sódio esbranquiçado, o quecorrespondeu ao isômero trans: ponto de fusão: 139-140°C. 1HRNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,15 (d, J = 2,14 Hz, 1H) 8,05(d, J = 8,85 Hz, 1H) 7,93 (dd, J = 3,81, 1,68 Hz, 1H) 7,70(dd, J = 8,85, 2,14 Hz, 1Η) 7,24 - 7,31 (m, 1Η) 7,09 (dd, J= 9,46, 1,83 Hz, 1Η) 3,80 - 3,92 (m, 1Η) 3,10 - 3,19 (m, 1Η)2,53 - 2,70 (m, 4Η) 2,21 - 2,47 (m, 4Η) 1,58 - 1,72 (m, 4Η)1,42 - 1,55 (m, 2Η). MS: (M+H)+ = 367.
Método Alternativo de Preparação do Exemplo 48A
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1E, exceto pelasubstituição do produto do Exemplo ID pelo produto doExemplo 48E, e substituição de L-tartarato de 2 (R)-metilpirrolidina por piperidina. A RMN e espectros de massaconfirmaram uma combinação com o espectro do produtopreparado no método anterior.
Preparação do Sal do Exemplo 48A
Uma solução metanólica do composto titular quandotratado com ácido clorídrico (relação molar 1:1), seguidopor concentração da solução, deu um sólido de ponto de fusão= 256-259°C. Uma solução metanólica do composto titularquando tratada com ácido sulfúrico (relação molar 1:1)seguido por concentração da solução deu um sólido de pontode fusão 86-92°C. Uma solução metanólica do compostotitular quando tratada com ácido orto-fosfórico (relaçãomolar 1:1) seguido por concentração da solução, deu umsólido de ponto de fusão IlO-IlS0C. Uma solução metanólicado composto titular quando tratada com ácido L-tartárico(relação molar 1:1) seguido por concentração da solução deuum sólido de ponto de fusão = 94-97°C.
Exemplo 48B
cis - 2 - [2 - (3-piperidin-l-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-il]piridazin-3(2H)-ona
O composto titular foi preparado como descrito noExemplo 48A para isolar o outro isômero que tinha uma RF de0,32 em TLC (condições TLC 0,5% de hidróxido de amônio e 5%de metanol em diclorometano em gel de silica) correspondendoao isômero eis- como um sólido esbranquiçado, ponto defusão: 127-128 °C. 1H RNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,14 (t, J =2,61 Hz, 1H) 8,02 (d, J = 8,59 Hz, 1H) 7,92 (dd, J = 3,68,1,53 Hz, 1H) 7, 66 - 7, 70 (m, 1H) 7, 23 - 7, 30 (m, 1H) 7,08(dd, J = 9,36, 1,69 Hz, 1H) 3,52 - 3,65 (m, 1H) 2,75 - 2,86(m, 1H) 2,62 - 2,73 (m, 2H) 2,25 - 2,41 (m, 6H) 1,55 - 1,66(m, 4H) 1,41 - 1,52 (m, 2H). MS: (M+H)+ = 367.
Preparação do sal do Exemplo 48B
Uma solução metanólica do composto titular quandotratado com ácido clorídrico (relação molar 1:1), seguidopor concentração da solução, deu um sólido de ponto de fusão= 258-261°C. Uma solução metanólica do composto titularquando tratada com ácido sulfúrico (relação molar 1:1)seguido por concentração da solução, deu um sólido de pontode fusão 105-110°C. Uma solução metanólica do compostotitular quando tratada com ácido orto-fosfórico (relaçãomolar 1:1) seguido por concentração da solução, deu umsólido de ponto de fusão 206-2090C. Uma solução metanólicado composto titular quando tratada com ácido L-tartárico(relação molar 1:1) seguido por concentração da solução deuum sólido de ponto de fusão = 136-140°C.
Preparação Alternativa do Exemplo 48B
Exemplo 48C2-[2-(3-hidróxi-ciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-il]-2H-piridazin-3-ona
O produto do Exemplo ID (cis-3-(6-bromo-benzotiazol-2-il)-ciclobutanol) (2,25g, 7,93 mmol), 3(2H)-piridazinona ( CAS n° 504-30-3) 1,52 g, 15, 83 mmol),cobre (500 mg, 7,93 mmol), carbonato de potássio (3,28 g,23, 77 mmol) e iodeto de cobre (I) (211 g, 1,11 mmol) forammisturados em piridina desgaseifiçada (50 mL) e colocado sobvácuo por 15 minutos a segui reenchido com nitrogênio.
Adicionou-se N,N'-dimetilleno diamina (240 μΐ, 196 mg, 2,22mmol) e a mistura foi aquecida ao refluxo durante a noite. Amistura foi diluída com água e extraída 3X comdiclorometano. As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio,filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para dar oproduto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna(0,4% de hidróxido de amônio e 4% de metanol emdiclorometano) para proporcionar o composto titular. 1H RNM(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,15 (d, J = 2,15 Hz, 1H) 8,04 (d, J= 8,90 Hz, 1H) 7,92 (dd, J = 3,68, 1,53 Hz, 1H) 7,70 (dd, J= 8,59, 2,15 Hz, 1H) 7,24 - 7,30 (m, 1H) 7,04 - 7,11 (m, 1H)4,68 - 4,81 (m, 0,3H) 4,31 - 4,43 (m, 0,7H) 3,87 - 3,98 (m,0, 3H) 3,39 - 3,51 (m, 0,7H) 2,90 - 3,01 (m, 1,4H) 2,77 -2,87 (m, 0, 6H) 2,51 - 2,62 (m, 0,6H) 2, 33 - 2, 45 (m, 2,1H)2,07 (d, J = 5,22 Hz, 0,3H). MS: (M+H)+ = 300.
Exemplo 48D
2 -[2-(3-oxo-ciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-il]-2H-piridazin-3-onaO produto do Exemplo 48C (1,63 g, 5,45 mmol) foidissolvido em 50 mL de diclorometano anidro. Adicionou-seperiodinano de Dess-Martin (3,Og, 7,07 mmol, [87413-09-0].Após 3 horas a temperatura ambiente, a mistura foi diluídacom água e extraída 3X com diclorometano. As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobresulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressãoreduzida para dar o produto bruto que foi purificado porcromatografia de coluna (0,25% de hidróxido de amônio e 2,5%de metanol em diclorometano) dando o composto titular. 1HRNM (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8,20 (d, J = 2,03 Hz, 1H) 8,07(d, J = 8,82 Hz, 1H) 7,94 (dd, J = 3, 73, 1, 70 Hz, 1H) 7,75(dd, J = 8,82, 2,37 Hz, 1H) 7,26 - 7,31 (m, 1H) 7,09 (dd, J= 9, 49, 1, 70 Hz, 1H) 4,01 - 4,15 (m, 1H) 3, 54 - 3, 79 (m,5H). MS: (M+H)+ = 298.
Exemplo 4 8E
Cis-2-[2-(3-hidróxi-ciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-il]-2H-piridazin-3-ona
O produto de 48D (213 mg, 0,72 mmol) foidissolvido em 6 mL de metanol e 3 mL de diclorometano eresfriado num banho de gelo. Borohidreto de sódio (60 mg,1,62 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada nestatemperatura por 30 minutos. A mistura foi diluída com água,agitada por 1 hora e extraída 3X com diclorometano. Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura,secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sobpressão reduzida, para dar o composto titular. 1H RNM (300MHz, CDCl3) δ ppm 8,16 (d, J = 2,37 Hz, 1H) 8,05 (d, J =8,82 Hz, 1Η) 7,93 (dd, J = 3,73, 1,70 Hz, 1Η) 7,70 (dd, J =8,82, 2,03 Hz, 1Η) 7,25 - 7,30 (m, 1Η) 7,08 (dd, J = 9,49,1,70 Hz, IH) 4,38 (m, 1Η) 3, 37 - 3, 54 (m, 1Η) 2,90 - 3,05(m, 2Η) 2,31 - 2,46 (m, 2Η) 2,19 - 2,28 (m, 1Η). MS: (M+H)+= 300.
Exemplo 48B
Cis-2-[2-piperidin-l-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-il]-piridazin-3(2H))-ona
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no exemplo 30A, com exceção dasubstituição do produto do Exemplo IC pelo produto doExemplo 48D, substituindo-se pirrolidina por piperidina. ARMN e espectros de massa confirmaram uma correspondência como espectro do produto preparado no método anterior.
Exemplo 49
trans - 6-metil-2-[2-(3-piperidin-l-ilciclobutil) -1,3-benzotiazol-6-il]piridazin-3(2H)-ona
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 22, substituindo-se oproduto do Exemplo IE pelo produto do Exemplo 44A esubstituindo-se 3(2H)-piridazinona por 6-metil-3(2H) -piridazinona. 1H RNM (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,12 (d, J = 2,15Hz, 1H) 8,01 (d, J = 8,90 Hz, 1H) 7,67 (dd, J = 8,90, 2,15Hz, 1H) 7,16 (d, J = 9,51 Hz, 1H) 7,00 (d, J = 9,51 Hz, 1H)3,52 - 3,64 (m, 1H) 2,72 - 2,86 (m, 1H) 2,53 - 2,73 (m, 2H)2,40 (s, 3 H) 2,24 - 2,38 (m, 4H) 1,65 - 1,75 (m, 2H) 1,54 -1,65 (m, 4H) 1,46 (d, J = 4,91 Hz, 2H). MS: (M+H)+ = 381.Exemplo 50
trans - 3-metil-l-[2-(3-piperidin-l-ilciclobutil)-1, 3-benzotiazol-6-il]piridin-2(IH)-ona
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 22, substituindo-se oproduto do Exemplo IE pelo produto do Exemplo 44A esubstituindo-se 3(2H)-piridazinona por 3-metil-2-piridona .1H RNM (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,02 (d, J = 8,59 Hz, 1H) 7,89(d, J = 2,15 Hz, 1H) 7,42 (dd, J = 8,75, 1,99 Hz, 1H) 7,22 -7,34 (m, 2H) 6,19 (t, J = 6,75 Hz, 1H) 3,53 - 3,68 (m, 1H)2,80 - 2,94 (m, 1H) 2,51 - 2,91 (m, 3H) 2,32 - 2,50 (m, 4H)2,20 (s, 3H) 1,99 - 2,12 (m, 1H) 1, 58 - 1, 73 (m, 4H) 1,43-1,54 (m, 2H). MS: (M+H)+ = 380.
Exemplo 51
trans-6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-(3-piperidin-l-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol
Exemplo 51A
trans -2-(3-piperidin-l-ciclobutil-6-(1-tritil-lH-pirazol-4-il)-1- (3- benzotiazol
O produto do Exemplo 44A (120 mg, 0,34 mmol), 4-(4,4,5,5 - tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1-tritil-lH-pirazol (224 mg, 0,51 mmol), diclorobis-(trifenilfosfina)paládio (II) (14,0 mg, 0, 020 mmol), 2-(dicicloexil-fosfino)bifenil (7,0 mg, 0,020 mmol), carbonato de sódio (solução1M, 0,51 ml, 0,51 mmol) e 1,5 ml de etanol/dioxano (1:1)foram combinados sob N2 num frasco com tampa, vedado. 0frasco foi vedado e colocado em um microondas comercial(Emrys Creator) por 10 minutos a 140°C. A mistura de reaçãofoi arrefecida com água e extraída com diclorometano (4x5mL) . As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secassobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para dar oproduto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna(1% de hidróxido de amônio e 10% de metanol emdiclorometano) dando 138,1 mg (70% de rendimento) docomposto titular. 1H RNM (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,99 (s, 1H),7,89 (d, J 8,31 Hz, 1H) , 7,88 (d, J = 2,03 Hz, 1H) , 7,68(s, 1H), 7,53 (dd, J = 8,31, 1,87 Hz, 1H), 7,52 - 7,35 (m,9H) , 7,19 - 7,23 (m, 6H) , 3,93 (m, 1H) 3,42 (m, 1H) 2,61 -2,73 (m, 2H) 2,26 - 2,52 (m, 4H) 1,73 - 1,90 (m, 4H) 1,43 -1,58 (m, 4H). MS: (M+H)+ = 581.
Exemplo 51B
trans-2-(3-piperidin-l-ilciclobutil)-6-(lH-pirazol-4-il)-1,3-benzotiazol
O produto do Exemplo 51A (135,0 mg, 0,23 mmol) foidissolvido em ácido fórmico (88%, 2 mL) e agitado atemperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foiconcentrada sob pressão reduzida. O resíduo sólido foientão tratado com solução saturada aquosa de bicarbonato desódio e extraída com diclorometano (4x5 ml) . As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobresulfato de sódio, filtradas e concentradas dando o produtobruto que foi purificado por cromatograf ia de coluna (1% dehidróxido de amônio e 10% de metanol em diclorometano) dando71,2 mg (90,5%) do composto titular. EM: (M+H)+ = 339.
Exemplo 51C
trans-6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-(3-piperidin-l-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol
0 produto do Exemplo 51B (34,0 mg, 0,10 mmol) foidissolvido em DMF (2mL) sendo resfriado para 0°C. Adicionou-se NaH (60%, 44,0 mg, 1,1 mmol) sob N2, sendo a reaçãoagitada a 0°C por 0,5 hora. Adicionou-se iodometano, (6,8μl, 0,11 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 0°C por 1horas, a seguir lentamente elevada para temperaturaambiente. A mistura foi arrefecida com solução saturadaaquosa de bicarbonato de sódio e extraída com diclorometano(4x5 ml). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura,secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas dandoo produto bruto que foi purificado por cromatografia decoluna (10% metanol em diclorometano) dando 23,8 mg (67,6%do composto titular. 1H RNM (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,94 (d, J= 8,48, 1H) 7,93 (d, J = 2,03, 1H) 7,80 (s, 1H) 7,66, (s,1H) 7,56 (dd, J = 8,48, 2,03, 1H) 3,80 (s, 3H) 3,87 (m, 1H)3,27 (m, 1H) 2, 38 - 2, 62 (m, 4H) 1,49 - 1, 76 (m, 6H) . MS:(MtH)+ = 353.
Exemplo 52
trans -N-isopropil-N-metil-N-[3-(6-pirimidin-5-il-1, 3-benzotiazol-2-il)ciclobutilamina
Exemplo 52A
trans -N- [3 - (6-bromo-l,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]-N-isopropil-N-metilamina
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 43A, substituindo-se 4-piperidinometanol por isopropilmetilamina. 1H RNM (300 MHz,CDCl3) δ ppm 7,99 (d, J = 1,36 Hz, 1H) 7,83 (d, J = 9,15 Hz,IH) 7,57 (dd, J = 8,81, 2,03 Hz, 1Η) 3, 80 - 3,96 (m, 2Η)3,28 - 3,42 (m, 1Η) 2,90 - 3,10 (m, 2Η) 2,58 - 2,77 (m, 2Η)2,40 (s, 3Η) 1,23 (d, J = 5,76 Hz, 6Η) . MS: (M+H)+ =339/341.
Exemplo 52B
trans -N-isopropil-N-metil-N-[3-(6-pirimidin-5-il-1, 3-benzotiazol-2-il)ciclobutilamina
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo-se oproduto do Exemplo IE pelo produto do Exemplo 52A. 1H RNM(300 MHz, CDCl3) δ ppm 9,24 (s, 1H) 9,02 (s, 2H) 8,12 (d, J= 8,48 Hz, 1H) 8,07 (d, J = 1,70 Hz, 1H) 7,67 (dd, J = 8,48,1,70 Hz, 1H) 3, 78 - 3, 93 (m, 1H) 3,61 (m, 1H) 3,06 (m, 1H)2,67 - 2,81 (m, 1H) 2,61 (t, J = 9,16 Hz, 2H) 2,11 - 2,26(m, 2H) 1, 48 - 1, 75 (m, 4H) 0,94 - 1,17 (m, 4H) . MS: (M+H) += 339.
Exemplo 53
trans-N-isopropiI-N-{3 - [ 6-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,3-benzotiazol-2-il]ciclobutil}-N-metilamina
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo-se oproduto do Exemplo IE pelo produto do Exemplo 52A, esubstituindo-se ácido pirimidino-5-borônico por ácido 2-metoxipirimidino-5-borônico. 1H RNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm8,77 (s, 2H) 8,07 (d, J = 8,42 Hz, 1H) 7,98 (d, J = 1,87 Hz,1H) 7,60 (dd, J = 8, 42, 1, 87 Hz, 2H) 4,09 (s, 3H) 3,76 -3,89 (m, 1H) 3,51 - 3,66 (m, 1H) 2,95 - 3,05 (m, 1H) 2,53 -2,74 (m, 4H) 2,14 (s, 3H) 1,03 (d, J = 6,55 Hz, 6H) . MS:(Μ+Η)+ = 369.
Exemplo 5 4
trans -N-isopropiI-N-{3-[6-(6-metoxipiridin-3-il) -1,3-benzotiazol-2-il]ciclobutil}-N-metilamina
o composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo-se oproduto do Exemplo IE pelo produto do Exemplo 52A, esubstituindo-se ácido pirimidino-5-borônico por ácido 6-metoxipiridino-3-borônico. 1H RNM (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8,00(d, J = 8,48 Hz, 1H) 7,87 (d, J = 1,70 Hz, 1H) 7,68 (dd, J =9,16, 2,71 Hz, 1H) 7,49 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1H) 7,39 -7,44 (m, 1H) 6,70 (d, J = 9,49 Hz, 1H) 3,75 - 3, 88 (m, 1H)3,65 (s, 3H) 3,56 - 3,63 (m, 1H) 3,00 - 3,16 (m, 1H) 2,66 -2,80 (m, 2H) 2,52 - 2,65 (m, 2H) 2,18 (s, 3H) 1,05 (d, J =6,44 Hz, 6H). MS: (M+H)+ = 368.
Exemplo 55
trans -N-isopropiI-N-{3-[6-(2-metoxipiridin-3-il) -1,3-benzotiazol-2-il]ciclobutil}-N-metilamina
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo-se oproduto do Exemplo IE pelo produto do Exemplo 52A, esubstituindo-se ácido pirimidino-5-borônico por ácido 2-metoxipiridino-3-borônico. 1H RNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,19(dd, J = 4,99, 1,87 Hz, 1H) 7,97 - 8,05 (m, 2H) 7,66 (dd, J= 7,18, 1,87 Hz, 1H) 7,63 (dd, J = 8,42, 1,87 Hz, 1H) 7,00(dd, J = 7,49, 4,99 Hz, 1H) 3,99 (s, 3H) 3,78 - 3,85 (m, 1H)3,53 - 3,63 (m, 1H) 2,92 - 3,09 (m, 1H) 2,63 - 2,73 (m, 2H)2,52 - 2,61 (m, 3H) 2,14 (d, J = 5,93 Hz, 3H) 0,96 - 1,08(m, 6Η) . MS: (Μ+Η)+ = 368 .Exemplo 5 6
trans -N- {3-[6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-1, 3-benzotiazol-2-il]ciclobutil}-N-isopropil-N-metilamina
o composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo-se oproduto do Exemplo IE pelo produto do Exemplo 52A, esubstituindo-se ácido pirimidino-5-borônico pelo produto doExemplo 2A. MS: (M+H)+ = 366.
Exemplo 57
trans -2-(2-{3-[isopropil(metil)amino]ciclobutil}-1, 3-benzotiazol-6-il)piridazin-3-(2H)-ona
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 22, substituindo-se oproduto do Exemplo IE pelo produto do Exemplo 52A. 1H RNM(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,14 (d, J = 1,84 Hz, 1H) 8,03 (d, J= 8,59 Hz, 1H) 7,92 (dd, J = 3,68, 1,53 Hz, 1H) 7,68 (dd, J= 8,90, 2,15 Hz, 1H) 7,24 - 7,29 (m, 1H) 7,08 (dd, J = 9,51,1,53Hz, 1H) 3,53 - 3,65 (m, 1H) 3,13 - 3,28 (m, 1H) 2,90 -3, 06 (m, 1H) 2,61 - 2,74 (m, 2H) 2, 28 - 2, 45 (m, 2H) 2,15(s, 3H) 1,04 (d, J = 6,14 Hz, 6H). MS: (M+H)+ = 355.Exemplo 58
trans- 2-(2-{3-[isopropil(metil)amino]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)-6-metilpiridazin-3-(2H)-ona
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 22, substituindo-se oproduto do Exemplo IE pelo produto do Exemplo 52A, esubstituindo-se 3 (2H)-piridazinona por 6-metil-3(2H)-piridazinona. 1H RNM (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,12 (d, J = 1,84Hz, 1H) 8,01 (d, J = 8,90 Hz, 1H) 7,67 (dd, J = 8,59, 2,15Hz, 1H) 7,16 (d, J = 9,51 Hz, 1H) 7,00 (d, J = 9,51 Hz, 1H)3,49 - 3,66 (m, 1H) 3,12 - 3,28 (m, 1H) 2,91 - 3,06 (m, 1H)2, 61 - 2, 75 (m, 2H) 2,40 (s, 3H) 2,29 - 2, 40 (m, 2H) 2,14(s, 3H) 1,03 (d, J = 6,75 Hz, 6H). MS: (M+H)+ = 369.
Exemplo 59
trans- 1-(2-{3-[isopropil(metil)amino]ciclobutil}-
1, 3-benzotiazol-6-il)-3-metilpiridin-2(IH)-ona
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 22, substituindo-se oproduto do Exemplo IE pelo produto do Exemplo 52A, esubstituindo-se 3(2H)-piridazinona por 2-metil-2-piridona.1H RNM (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,02 (d, J = 8,59 Hz, 1H) 7,89(d, J = 1,84 Hz, 1H) 7,42 (dd, J = 8,75, 1,99 Hz, 1H) 7,23 -7,34 (m, 2H) 6,18 (t, J = 6,75 Hz, 1H) 3,52 - 3,63 (m, 1H)3,12 - 3,27 (m, 1H) 2,90 - 3,03 (m, 1H) 2,55 - 2,73 (m, 2H)2, 25 - 2, 44 (m, 2H) 2,20 (s, 3H) 2,13 (s, 3H) 1,02 (d, J =6,44 Hz, 6H). MS: (M+H)+ = 368.
Exemplo 60
trans- 1-(2-{3-[isopropil(metil)amino]ciclobutil}-1, 3-benzotiazol-6-il)-5-metilpiridin-2-(IH)-ona
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 22, substituindo-se oproduto do Exemplo IE pelo produto do Exemplo 52A, esubstituindo-se 3(2H)-piridazinona por 5-metil-2-piridona.1H RNM (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,02 (d, J = 8,59 Hz, 1H) 7,88(d, J = 2,15 Hz, 1H) 7,42 (dd, J = 8,59, 1,84 Hz, 1H) 7,26 -7,30 (m, IH) 7,15 (s, 1Η) 6,62 (d, J = 9,21 Hz, 1H) 3,51 -3,64 (m, 1H) 3,13 - 3,27 (m, 1H) 2,90 - 3,02 (m, 1H) 2,62 -2,72 (m, 2H) 2, 28 - 2, 40 (m, 2H) 2,13 (s, 3H) 2,12 (s, 3H)1,02 (d, J = 6,44 Hz, 6H). MS: (M+H)+ = 368.
Exemplo 61
trans-2-(3-azetidin-l-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol
Exemplo 61A
trans - 2-(3-azetidin-l-ilciclobutil)-6-bromo-l,3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 43A, substituindo-se 4-piperidinometanol por azetidina. 1H RNM (300 MHz, CDCl3) δppm 7,97 (d, J = 2,03 Hz, 1H) 7,82 (d, J = 8,48 Hz, 1H) 7,56(dd, J = 8,48, 2,03 Hz, 1H) 3,95 - 4,09 (m, 1H) 3,80 - 3,91(m, 1H) 3,55 - 3,75 (m, 2H) 3,19 - 3,36 (m, 2H) 2,78 - 2,94(m, 2H) 2,44 - 2,62 (m, 2H) 2,05 - 2,23 (m, 2H). MS: (M+H)+= 323/325.
Exemplo 61B
trans-2-(3-azetidin-l-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1, 3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo-se oproduto do Exemplo IE pelo produto do Exemplo 61A. 1H RNM(400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,23 (s, 1H) 9,01 (s, 2H) 8,11 (d, J= 8,29 Hz, 1H) 8,05 (d, J = 1,53 Hz, 1H) 7,66 (dd, J = 8,44,1,69 Hz, 1H) 3,98 - 4,12 (m, 1H) 3,60 - 3,74 (m, 1H) 3,26 -3,45 (m, 4H) 2, 53 - 2, 69 (m, 2H) 2, 42 - 2, 54 (m, 2H) 2,16(m, 2Η). MS: (M+H)+ = 323.Exemplo 62
Trans - 6 - pirimidin - 5 - il-2-(3-pirrolidin-l-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol
Exemplo 62A
trans-6-bromo-2-(3-pirrolidin-l-ilciclobuti1)-1,3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 43A, substituindo-se 4-piperidinometanol por pirrolidina. 1H RNM (300 MHz, CDCl3) δppm 7,98 (d, J = 2,03 Hz, 1H) 7,82 (d, J = 8,82 Hz, 1H) 7,56(dd, J = 8,65, 1,87Hz, 1H) 3,90 -4,04 (m, 1H) 3,47 (d, J =7,12 Hz, 1H) 2,55 - 2,90 (m,8H) 1,93 (m, 4H). MS: (M+H)+ =337/339.
Exemplo 62B
trans - 6 - pirimidin - 5 - il -2-(3-pirrolidin-l-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo-se oproduto do Exemplo IE pelo produto do Exemplo 62A. 1H RNM(400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,23 (s, 1H) 9,01 (s, 2H) 8,11 (d, J= 8,59 Hz, 1H) 8,06 (d, J = 1,84 Hz, 1H) 7,66 (dd, J = 8,59,1,84 Hz, 1H) 3,91 - 4,09 (m, 1H) 3,20 - 3,40 (m, 1H) 2,60 -2,74 (m, 4H) 2, 50 - 2, 58 (m, 4H) 1, 78 - 1, 92 (m, 4H) . MS:(M+H)+ = 337.
Exemplo 63
trans-6-(2,6-dimetilpiridin-3-i1)-2-(3-pirrolidin-
1-ileielobutil)-1,3-benzotiazolO composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo-se oproduto do Exemplo IE pelo produto do Exemplo 62A esubstituindo-se ácido pirimidino-5-borônico pelo produto doExemplo 2A. 1H RNM (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8,02 (d, J = 8,48Hz, 1H) 7,76 (d, J = 1,36 Hz, 1H) 7,45 (d, J = 7,80 Hz, 1H)7,40 (dd, J = 8,31, 1,86 Hz, 1H) 7,07 (d, J = 7,80 Hz, 1H)3, 95 - 4, 07 (m, 1H) 3, 25 - 3, 45 (m, 1H) 2,59 (s, 3H) 2,50(s, 3H) 2,43 - 2,78 (m, 6H) 1,77 - 2,00 (m, 4H) 1,47 - 1,68(m, 2H). MS: (M+H)+ = 364.
Exemplo 64
trans-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-2-(3-pirrolidin-l-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo-se oproduto do Exemplo IE pelo produto do Exemplo 62A esubstituindo-se ácido pirimidino-5-borônico por ácido 2-metoxipirimidino-5-borônico. 1H RNM (300 MHz, CDCl3) δ ppm8,78 (s, 1H) 8,07 (d, J = 8,48 Hz, 1H) 7,98 (d, J = 1,70 Hz,1H) 7,60 (dd, J = 8, 48, 2, 03 Hz, 1H) 4,08 (s, 3H) 3,93 -4,07 (m, 1H) 3,26 - 3,45 (m, 1H) 2,50 - 2,80 (m, 6H) 1,78 -1,96 (m, 4H) 1,59 (m, 2H). MS: (M+H)+ = 367.
Exemplo 65
trans - 6 -(2,4-dimetoxipirimidin-5-il) - 2 - (3 -pirrolidin-l-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo-se oproduto do Exemplo IE pelo produto do Exemplo 62A esubstituindo-se ácido pirimidino-5-borônico por ácido 2,6-dimetoxi-5-pirimidinoborônico. 1H RNM (300 MHz, CDCl3) δ ppm8,32 (s, 1H) 8,02 (d, J = 8,48 Hz, 1H) 7,97 (d, J = 1,70 Hz,1H) 7,57 (dd, J = 8, 65, 1, 86 Hz, 1H) 4,03 - 4,10 (s, 3H)3,95 - 4,03 (m, 1H) 3,26 - 3,42 (m, 1H) 2,43 - 2,78 (m, 6H)1, 79 - 1, 98 (m, 4H) 1, 45 - 1, 66 (m, 2H) . MS: (M+H)+ = 397.Exemplo 66
trans-6-(6-metoxipiridin-3-il)-2-(3-pirrolidin-l-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo-se oproduto do Exemplo IE pelo produto do Exemplo 62A esubstituindo-se ácido pirimidino-5-borônico por ácido 6-metóxi-3-piridinoborônico. 1H RNM (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8,43(d, J = 2,37 Hz, 1H) 8,03 (d, J = 8,48 Hz, 1H) 7,97 (s, 1H) ,7,83 (dd, J = 8, 65, 2, 54 Hz, 1H) 7,61 (dd, J = 8,48, 2,03Hz, 1H) 6,85 (d, J = 9,15 Hz, 1H) 4,01 - 4,10 (m, J = 6,78Hz, 1H) 4,00 (s, 3H) 3, 35 -3, 70 (m, 1H) 2,68 (s, 6H) 1,93(s, 2H) 1,93 (s, 4H) 1, 46 - 1, 65 (m, 2H) . MS: (M+H)+ = 366.
Exemplo 67
trans - 2 - [2-(3-pirrolidin-l-ciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-il]piridazin-3-(2H)-ona
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 22, substituindo-se oproduto do Exemplo IE pelo produto do Exemplo 62A. 1H RNM(300 MHz, CDCl3) δ ppm 8,15 (t, J = 1,86 Hz, 1H) 8,04 (dd, J= 8,65, 7,63 Hz, 1H) 7,89 - 7,95 (dt, 1H) 7,72 (td, 1H) 7,21- 7,31 (m, 1H) 7,04 - 7,15 (dt, 1H) 4,03 (m, 1H) 3,65 (m,IH) 2,46 - 2,77 (m, 6Η) 1,75 - 2,00 (m, 4Η) 1,49 - 1,62 (m,2Η) . MS: (Μ+Η)+ = 353 .
Exemplo 68
trans-6-metil-2-[2-(3-pirrolidin-l-ciclobutil)-1, 3-benzotiazol-6-il]piridazin-3-(2H)-ona
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 22, substituindo-se oproduto do Exemplo IE pelo produto do Exemplo 62A esubstituindo-se 3(2H)-piridazinona por 6-metil-3(2H)-piridazinona. 1H RNM (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8,12 (t, J = 2,03Hz, 1H) 8,03 (t, J = 8,48 Hz, 1H) 7,66 (dd, J = 8,48, 2,37Hz, 1H) 7,17 (d, J = 9,49, 1H) 7,00 (d, J = 9,49 Hz, 1H)3, 56 - 3, 72 (m, 1 H) 3,07 (m, 1H) 2, 48 - 2, 78 (m, 6H) 2,41(s, 3H) 1, 87 -1, 96 (m, 2H) 1, 77 - 1, 87 (m, 2H) 1,49 - 1,73(m, 2H). MS: (M+H)+ = 367.
Exemplo 69
trans-5-metil-l-[2-(3-pirrolidin-l-ciclobutil)-1, 3-benzotiazol-6-il]piridin-2-(IH)-ona
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 22, substituindo-se oproduto do Exemplo IE pelo produto do Exemplo 62A esubstituindo-se 3(2H)-piridazinona por 5-metil-2(1H)-piridona. 1H RNM (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8,03 (d, J= 9,15 Hz,1H) 7, 87 - 7, 90 (m, 1H) 7,44 (td, J = 9, 00, 2, 03 Hz, 1H)7,29 (dt, J = 9,00, 2,37 Hz, 2H) 7,15 (s, 1H) 6,63 (d, J =9,15 Hz, 1H) 3,61 - 3,73 (m, 1H) 3,03 - 3,16 (m, 1H) 2,43 -2,78 (m, 6H) 2,12 (s, 3H) 1,81 - 1,91 (m, 4H) 1,51 - 1,61(m, 2H) . MS: (M+H)+ = 366.Exemplo 70
trans-3-metil-l-[2-(3-pirrolidin-l-ciclobutil) -1, 3-benzotiazol-6-il]piridin-2-(IH)-ona
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 22, substituindo-se oproduto do Exemplo IE pelo produto do Exemplo 62A esubstituindo-se 3(2H)-piridazinona por 3-metil-2-piridona.1H RNM (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8,03 (t, J = 8,31 Hz, 1H) 7,89(d, J = 2,03 Hz, 1H) 7,44 (t, 1H) 7, 27 - 7, 33 (m, 1H) 6,18(q, 2H) 3,55 - 3,75 (m, 1H) 3,03 - 3,15 (m, 1H) 2,39 - 2,76(m, 6H) 2,21 (s, 3H) 1, 79 - 1, 99 (m, 4H) 1,50 - 1, 70 (m,2H). MS: (M+H)+ = 366.
Exemplo 71
trans-2-(3-azepan-l-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1, 3-benzotiazol
Exemplo 7IA
trans - 2 - (3-azepan-l-ilciclobutil)-6-bromo-l,3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 43A, substituindo-se 4-piperidinometanol por hexametilenoimina. 1H RNM (500 MHz,CDCl3) δ ppm 7,98 (d, J = 1,83 Hz, 1H) 7,82 (d, J = 8,54 Hz,1H) 7,56 (dd, J = 8, 54, 1, 83 Hz, 1H) 3, 73 - 3, 85 (m, 1H)3, 29 - 3, 42 (m, 1H) 2, 46 - 2, 62 (m, 8H) 1,52 - 1, 74 (m, 8H) .MS: (M+H)+ = 365/367 .
Exemplo 7IB
trans-2-(3-azepan-l-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazolO composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo IF substituindo-se oproduto do Exemplo IE pelo produto do Exemplo 7 IA. 1H RNM(400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,23 (s, 1H) 9,01 (s, 2H) 8,11 (d, J= 7,98 Hz, 1H) 8,06 (d, J = 1,84 Hz, 1H) 7,66 (dd, J = 8,29,1,84 Hz, 1H) 3, 73 - 3, 95 (m, J = 6, 29, 6, 29 Hz, 1H) 3,34 -3,50 (m, 1H) 2, 48 - 2, 69 (m, 8H) 1, 59 - 1, 82 (m, 8H) . MS:(M+H)+ = 365.
Exemplo 72
trans-2 - (3-morfolin-4-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol
Exemplo 72A
trans - 6-bromo-2-(3-morfolin-4-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol
0 composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 43A substituindo-se 4-piperidinometano1 por morfolina. 1H RNM (400 MHz, CDCl3) δppm 7,98 (d, J = 2,03 Hz, 1H) 7,84 (d, J = 8,65 Hz, 1H) 7,56(dd, J = 8,65, 1,86 Hz, 1H) 3,82 - 3,92 (m, 1H) 3,68 - 3,82(m, 4H) 3, 08 - 3, 27 (m, 1H) 2,58 (m, 4H) 2,31 - 2,49 (m,4H). MS: (M+H)+ = 353/355.
Exemplo 72B
trans-2-(3-moroflin-4-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1, 3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo IF substituindo-se oproduto do Exemplo IE pelo produto do Exemplo 72A. 1H RNM(400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,24 (s, 1H) 8, 99 - 9, 05 (s, 2H) 8,12(d, J = 8,59 Hz, 1H) 8,06 (d, J = 1,23 Hz, 1H) 7,67 (dd, J =8, 59, 1, 84 Hz, 1H) 3, 86 - 3, 97 (m, 1H) 3,71 - 3,82 (m, 4H)3,15 - 3,24 (m, 1H) 2,35 - 2,67 (m, 8H). MS: (M+H)+ = 353.
Exemplo 7 3
trans- 2 -{3-[(2S)-2-( fluormetil)pirrolidin-l-il]ciclobutil)-6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol
Exemplo 7 3A
trans-6-bromo-2-{3- [ (2S)-2-(fluormetil)pirrolidin-l-il] ciclobutil)-1,3-benzotiazol
o composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 43A substituindo-se 4-piperidinometanol por S(+)-2-fluormetilpirrolidina (CAS n°460748-85-0, preparado de acordo com o procedimento descritoem: R. Alfenbach et al. , WO 2004043458). 1H RNM (300 MHz,CDCl3) δ ppm 7,98 (d, J = 1,70 Hz, 1H) 7,83 (d, J = 8,81 Hz,1H) 7,56 (dd, J = 8, 65, 1, 86 Hz, 1H) 4, 30 - 4, 46 (m, 1H)4,14 - 4,29 (m, 1H) 3,78 - 3,91 (m, 1H) 3,55 - 3,70 (m, 1H)2,98 - 3,13 (m, 1H) 2,82 - 2,95 (m, 1H) 2,53 - 2,72 (m, 4H)2, 39 - 2, 50 (m, 1H) 1, 70 - 1, 97 (m, 2H) 1,50 - 1, 59 (m, 2H) .MS: (M+H)+ = 369/371.
Exemplo 73B
trans- 2 -{3-[(2S)-2-(fluormetil)pirrolidin-l-il ]ciclobutil)-6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo IF substituindo-se oproduto do Exemplo IE pelo produto do Exemplo 73A. 1H RNM(300 MHz, CDCl3) δ ppm 9,24 (s, 1H) 9,02 (s, 2H) 8,12 (d, J= 8,48 Hz, 1H) 8,06 (d, J = 1,70 Hz, 1H) 7,67 (dd, J = 8,48,1,70 Hz, IH) 4,06 - 4,50 (m, 1Η) 3,82 - 4,03 (m, 1Η) 3,54 -3,76 (m, IH) 3,00 - 3,18 (m, 1Η) 2, 79 - 2, 95 (m, 1Η) 2,55-2,74 (m, 3Η) 2,34 - 2,54 (m, 1Η) 1,70 - 1,97 (m, 2Η) 1,45 -1,61 (m, 4Η). MS: (M+H)+ = 369.
Exemplo 74
trans-{ (2S)-1- [ 3- ( 6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]pirrolidin-2-il}metanol
Exemplo 74A
trans - { (2S)-1-[3-(6-bromo-l,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]pirrolidin-2-il}metanol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 43A substituindo-se 4-piperidinometanol por S(+)-2-hidroximetilpirrolidina . 1H RNM(300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,99 (d, J = 2,03 Hz, 1H) 7,82 (d, J= 8,48 Hz, 1H) 7,57 (dd, J = 8,48, 2,03 Hz, 1H) 4,05 - 4,17(m, 1H) 3,28 - 3,95 (m, 5H) 2,51 - 2,87 (m, 4H) 1,70 - 2,18(m, 4H) 1,41 - 1,65 (m, 2H) . MS: (M+H)+ = 367/369.
Exemplo 74B
trans-{(2S)-1-[3-(6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]pirrolidin-2-il}metanol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo IF substituindo-se oproduto do Exemplo IE pelo produto do Exemplo 74A. 1H RNM(300 MHz, CDCl3) δ ppm 9,24 (s, 1H) 9,02 (s, 2H) 8,11 (d, J= 8,48 Hz, 1H) 8,07 (d, J = 2,03 Hz, 1H) 7,68 (dd, J = 8,48,1,70 Hz, 1H) 3,89 - 4,04 (m, 1H) 3,55 - 3,74 (m, 2H) 3,26 -3,47 (m, 1H) 2,62 - 2,88 (m, 4H) 2,42 - 2,60 (m, 1H) 1,72 -2,08 (m, 5H) 1,48 - 1,67 (m, 2H). MS: (M+H)+ = 367.Exemplo 7 5
trans-((2S)-1-{3-[6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-1, 3-benzotiazol-2-il]ciclobutil}-pirrolidin-2-il)metanol
0 composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo IF substituindo-se oproduto do Exemplo IE pelo produto do Exemplo 74A, esubstituindo-se ácido pirimidino-5-borônico pelo produto doExemplo 2A. 1H RNM (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8,02 (d, J = 8,81Hz, 1H) 7,77 (d, J = 1,36 Hz, 1H) 7,45 (d, J = 7,80 Hz, 1H)7,40 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1H) 7,07 (d, J = 7,80 Hz, 1H)3,83 - 4,00 (m, 1H) 3,52 - 3,75 (m, 2H) 3,32 - 3,47 (m, 1H)2,99 - 3,17 (m, 1H) 2, 63 - 2, 80 (m, 3H) 2,59 (s, 3H) 2,50(s, 3H) 1,70 - 2,08 (m, 5H) 1,46-1,65 (m, 2H). MS: (M+H)+ =394 .
Exemplo 7 6
trans- 2 -{3-2-(metilpiperidin-l-il)ciclobutil)-6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazolExemplo 76A
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 43A substituindo-se 4-piperidinometanol por 2-metilpiperidina (CAS n° 109-05-7).1H RNM (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,98 (d, J = 1,70 Hz, 1H) 7,83(d, J = 8,81 Hz, 1H) 7,56 (dd, J = 8,65, 1,86 Hz, 1H) 3,78 -3,90 (m, 1H) 2,81 - 3,11 (m, 2H) 2,56 - 2,77 (m, 4H) 1,38 -1, 93 (m, 8H) 1,24 (s, 3H) . MS: (M+H)+ = 365/367.
Exemplo 7 6B
trans- 2 -{3-2-(metilpiperidin-l-il)ciclobutil)-6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazolilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol
Exemplo 77A
trans - 5 - [3-(6-bromo-l,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]hexaidropirrol[3,4-b]pirrol-1(2H)-carboxilato deterc-butila
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 43Δ substituindo-se 4-piperidinometanol por éster terc-butilico do ácido hexaidro-pirrol [3,4-b]pirrol-l-carboxílico preparado de acordo com oprocedimento descrito em Q. Li et al. , J. Med. Chem.,39(16), 3070-3088, 1996). 1H RNM (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,97(d, J = 1,70 Hz, 1H) 7,82 (d, J = 8,81 Hz, 1H) 7,56 (dd, J =8, 82, 2, 03 Hz, 1H) 4,10 - 4,37 (m, 2H) 3, 85 - 4, 02 (m, 1H)3,49 (m, 2H) 3,11 - 3,29 (m, 1H) 2,95 - 307 (m, 1H) 2,79 -2,94 (m, 1H) 2,31 - 2,67 (m, 6H) 1,90 - 2,11 (m, 1H) 1,65 -1,86 (m, 1H) 1,46 (s, 9H) . MS: (M+H)+ = 478/480.
Exemplo 77B
trans-5-[3-(6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol-2-il)
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo IF substituindo-se oproduto do Exemplo IE pelo produto do Exemplo 7 6A. 1H RNM(500 MHz, CDCl3) δ ppm 9,24 (s, 1H) 8,99 - 9,04 (m, 2H) 8,12(d, J = 8,24 Hz, 1H) 8,07 (d, J = 1,83 Hz, 1H) 7,68 (dd, J =8, 39, 1, 68 Hz, 1H) 3, 78 - 3, 90 (m, 1H) 3,51 - 3,67 (m, 1H)2, 53 - 2, 80 (m, 5H) 1,61 (m, 6H) 1, 35 - 1, 50 (m, 2H) 1,09(s, 3H) . MS: (M+H)+ = 365 .
Exemplo 77
trans - 2 - {3-hexaidropirrol[3,4-b]pirrol-5(IH) -ciclobutil]hexaidropirrol [3,4-b]pirrol-1(2H)-carboxilato deterc-butila
0 composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo-se oproduto do Exemplo IE pelo produto do Exemplo 77Δ. 1H RNM(300 MHz, CDCl3) δ ppm 9,23 (s, 1H) 9,01 (s, 2H) 8,11 (d, J= 8,48 Hz, 1H) 8,06 (d, J = 1,36 Hz, 1H) 7,67 (dd, J = 8,42,1,87 Hz, 1H) 4,15 - 4,30 (m, 1H) 3,91 - 4,06 (m, 2 H) 3,43(m, 3H) 3,12 - 3,26 (m, 1H) 2,79 - 2,92 (m, 1H) 2,66 - 2,76(m, 1H) 2, 49 - 2, 62 (m, 4H) 2,31 - 2,45 (m, 1H) 1,90 -2,08(m, 1H) 1, 67 - 1, 83 (m, 1H) 1, 44 - 1, 47 (m, 9H) . MS: (M+H) += 478.
Exemplo IlC
trans - 2 - {3-hexaidropirrol[3,4-b]pirrol-5(1H)-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 38C, substituindo-se oproduto do Exemplo 38B pelo produto do Exemplo 77B. 1H RNM(300 MHz, CDCl3) δ ppm 9,23 (s, 1H) 9,01 (s, 2H) 8,11 (d, J= 8,81 Hz, 1H) 8,05 (d, J = 1,36 Hz, 1H) 7,66 (dd, J = 8,48,2,03 Hz, 1H) 3,94 - 4,06 (m, 2H) 3,55 - 3,81 (m, 1H) 3,14 -3,27 (m, 2H) 3,02 - 3,15 (m, 1H) 2,75 - 2,96 (m, 3H) 2,45 -2,68 (m, 6H) 1,96 - 2,13 (m, 1H) 1,67 - 1, 82 (m, 1H) , MS:(M+H)+ = 378.
Exemplo 78
trans - 2 -[3(4-fluorpiperidin-l-il)ciclobutil)-6-pirimidin-5-il)-1,3-benzotiazol
Exemplo 78Atrans- 6 - bromo - 2 - [3 (4-fluorpiperidin-l-il)ciclobutil)-1,3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 43A, substituindo-se 4-piperidinometanol por cloridrato de 4-fluorpiperidino(disponível de ABCR) . 1H RNM (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,98 (d,J = 2,03 Hz, 1H) 7,83 (d, J = 8,48 Hz, 1H) 7,56 (dd, J =8, 48, 2, 03 Hz, 1H) 4,73 (m, 1H) , 3,83(m, 1H) 3,20 (m, 1H)2, 38-2, 60 (m, 6H) 1,92 (m, 4H) 1,59 (m, 2H) . MS: (MtH)+ =369/371.
Exemplo 78B
trans- 2 -[3(4-fluorpiperidin-l-il)ciclobutil)-6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo-se oproduto do Exemplo IE pelo produto do Exemplo 78A. 1H RNM(300 MHz, CDCl3) δ ppm 9,24 (s, 1H) 9,00 (s, 2H) 8,11 (d, J= 8,48 Hz, 1H) 8,06 (d, J = 1,70 Hz, 1H) 7,67 (dd, J = 8,48,1,70 Hz, 1H) 4, 65 - 4, 80 (m, 1H) 3,89 (m, 1H) 3,20 (m, 1H)2,36 - 2,63 (m, 8H) 1,93 (m, 4H). MS: (M+H)+ = 369.
Exemplo 7 9
trans-2-[3(4-fluorpiperidin-l-il)ciclobutil)-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo-se oproduto do Exemplo IE pelo produto do Exemplo 78A esubstituindo-se ácido pirimidino-5-borônico por 2-metoxipirimidino-5-borônico. 1H RNM (300 MHz, CDCl3) δ ppm8,78 (s, 2Η) 8,07 (d, J = 8,48 Hz, 1Η) 7,99 (d, J = 1,70 Hz,1H) 7,61 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1H) 4,71 (m, 1H) 4,09 (s,3H) 3,90 (m, 1H) 3,23 (m, 1H) 2,62 (m, 6H) 2,35 (m, 2H) 1,93(m, 4H). MS: (M+H)+ = 399 .
Exemplo 80
trans - 6 - (2,6-dimetilpiridin-3-il) - 2 - [3(4-fluorpiperidin-l-il)ciclobutil)-1,3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo-se oproduto do Exemplo IE pelo produto do Exemplo 78A esubstituindo-se ácido pirimidino-5-borônico pelo produto doExemplo 2A. 1H RNM (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8,02 (d, J = 8,48Hz, 1H) 7,77 (d, J = 1,70 Hz, 1H) 7,46 (d, J = 7,80 Hz, 1H)7,40 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1H) 7,07 (d, J = 7,80 Hz, 1H)4, 65 - 4, 80 (m, 1H) 3,89 (m, 1H) 3,21 (m, 1H) 2,36 - 2,63(m, 8H) 2,59 (s, 3H) 2,50 (s, 3H) 1, 86 - 2,05 (m, 4H) . MS:(M+H)+ = 396.
Exemplo 81
trans-(3R)-1-[3-(6-pirimidin-5-il)-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]piperidin-3-ol
Exemplo 8IA
Cis - 3 - (6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol-2-il)ciclobutanol
O produto do Exemplo ID (100 mg, 0,35 mmol), ácidopirimidino-5-borônico (65 mg, 0,53 mmol), diclorobis(trifenilfosfino)paládio (II) (14,8 mg, 0, 0021 mmol), 2-(dicicloexil-fosfino)bifenil (7,4 mg, 0,021 mmol), carbonatode sódio (sl 1M, 0,53 mL, 0,53 mmol) e 2 mL de etanol/dioxano (1:1) foram misturados sob nitrogênio num frascotampado, vedado. O frasco foi vedado com aquecimento ηmicroondas por 10 minutos a 140°C, usando um aparelho deaquecimento de microondas comercial (ou seja, o Emryscreator). A mistura de reação foi arrefecida com água eextraia com diclorometano (4x5 ml) . AS camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfatode sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida paradar o produto bruto que foi purificado por cromatografia decoluna (10% de metanol em diclorometano) dando 80,4 mg(84,6% de rendimento) do composto titular. 1H RNM (300 MHz,CDCl3) δ ppm 9,25 (s, 1H) , 9,03 (s, 2H) , 8,14 (d, J = 8,48Hz, 1H) , 8,07 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,48, 2,03Hz, 1H) , 4,40 (m, 1H) , 3,50 (m, 1H) , 3,01 (m, 2H) , 2,46 (m,2H) , 2,17 (br s, 1H) . MS: (M+H)+ = 284.
Exemplo 81B
trans-(3R)-1-[3-(6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]piperidin-3-ol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 43A, substituindo-se 4-piperidinometanol por cloridrato de (R) -3-hidroxipiperidino(CAS η ° 198976-43-1) e substituindo o Exemplo ID peloExemplo 81A. 1H RNM (300 MHz, CDCl3) δ ppm 9,28 (s, 1H) 9,11(s, 2H) 8,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H) 8,10 (s, 1H) 7,71 (d, J =9,0 Hz, 1H) 4,28 (m, 1H) 3,96 (m, 1H) 3,83 (m, 1H) 3,65 (m,2H) 3,50 (m, 2H) 3,34 - 2,51 (m, 6H) 2, 60 - 1, 07 (m, 4H) .MS: (M+H)+ = 367.
Exemplo 82trans- N-etil-N-propil-N-[3-(6-pirimidin-5-il-l, 3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]amina
0 composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 43A, substituindo-se 4-piperidinometanol por N-etil-N-propilamina e substituindo oExemplo ID pelo Exemplo 81A. 1H RNM (300 MHz, CDCl3) δ ppm9,27 (s, 1H) 9,07 (s, 2H) 8,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H) 8,11 (s,1H) 7,71 (d, J = 9,0 Hz, 1H) 4,14 (m, 1H) 4,00 (m, 1H) 3,22(m, 1H) 3,10 (m, 2H) 2,90-2,73 (m, 4H) 1,77 (m, 2H) 1,36 (t,3H) 1,04 (t, 3H). MS: (M+H)+ = 353.
Exemplo 8 3
Trans - dietil-[3-(6-pirimidin-5-il-benzotiazol-2-il) -ciclobutil]-aminaExemplo 83A
Trans-[3 - (6-bromo-benzotiazol-2-il)-ciclobutil]-dietilamina
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 43A, substituindo-se 4-piperidinometanol por dietilamina. 1H RNM (300 MHz,CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 7,98 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 7,83 (d, J =8,82 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,65, 1,86 Hz, 1H), 3,74 - 3,87(m, 1H) , 3, 53 - 3, 70 (m, 1H) , 2, 45 - 2, 82 (m, 6H) 1,56 (m,2H) 1,00 - 1,17 (m, 6H). (M+H)+ = 341/343.
Exemplo 83B
Trans - dietil-[3-(6-pirimidin-5-il-benzotiazol-2-il)-ciclobutil]-amina
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 81A, substituindo-se oExemplo ID pelo Exemplo 83A. 1H RNM (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D)δ ppm 9,23 (s, 1H), 9,01 (s, 2H) 8,12 (d, J = 8,29 Hz, 1H),8,06 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8, 59, 1, 84 Hz, 1H) ,3,81 - 3,91 (m, 1H) , 3, 55 - 3, 68 (m, 1H) , 2, 57 - 2, 75 (m,8H), 1 ,06 (t, J = 6,90 Hz, 6H). MS: (M+H)+ = 339.
Exemplo 84
trans - dietil - [3-(6-(2-metoxi-pirimidin-5-il-benzotiazol-2-il)-ciclobutil]-amina
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 81A, substituindo-se oExemplo ID pelo Exemplo 83A e substituindo-se ácidopirimidino-5-borônico por ácido 2-metoxipirimidino-5-borônico. 1H RNM (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 8,77 (s,2H) , 8,07 (d, J = 8,29 Hz, 1H) , 7,98 (d, J = 1,84 Hz, 1H),7,60 (dd, J = 8, 44 , 1, 69 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H) , 3,79 - 3,91(m, 1H), 3,55 - 3,67 (m, 1H), 2,53 - 2,80 (m, 8H) 1,06 (t, J= 6,90 Hz, 6H). MS: (M+H)+ = 369.
Exemplo 85
trans-{3-[6-(2-metoxi-pirimidin-5-il-benzotiazol-2-il) -ciclobutil}-metil-propil-amina
Exemplo 85A
trans-{3 - [6-bromo-benzotiazol-2-il)-ciclobutil}-metil-propil-amina
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 43A, substituindo-se 4-piperidinometanol por N-metil-N-propilamina. 1H RNM (400MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 7,97 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,82(d, J = 8,90 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,75, 1, 99 Hz, 1H) , 3,74
- 3,83 (m, 1H), 3,15 - 3,27 (m, 1H), 2,56 (t, J = 7,06 Hz,4H) , 2, 20 - 2, 28 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1, 46 - 1,56 (m, 2H),0,91 (t, J = 7,36 Hz, 3H). MS: (M+H)+ = 339/341.
Exemplo 85B
trans-{3-[6-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-benzotiazol-2-il)-ciclobutil}-metil-propil-amina
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 8 IA, substituindo-se oExemplo ID pelo Exemplo 85A. 1H RNM (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D)δ ppm 8,77 (s, 2H) , 8,07 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,98 (d, J =1,84 Hz, 1H) , 7,60 (dd, J = 8, 29, 1, 84 Hz, 1H) , 4,08 (s,3H), 3,80 - 3,90 (m, 1H), 3,22 - 3,32 (m, 1H), 2,57 - 2,66(m, 4H) , 2, 24 - 2, 32 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1, 48 - 1, 59 (m,2H), 0,92 (t, J = 7,36 Hz, 3 H). MS: (M+H)+ = 369.
Exemplo 8 6
trans-{3-[6- (2,6-dimetil-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-ciclobutil]-metil-propil-amina
O composto titular foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 81A, substituindo-se oExemplo ID pelo Exemplo 85A e substituindo-se ácidopirimidino-5-borônico pelo produto do Exemplo 2A. 1H RNM(500 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 8,02 (d, J = 8,54 Hz, 1H) ,7,77 (d, J = 1,22 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,40(dd, J = 8, 24, 1, 83 Hz, 1H) , 7,07 (d, J = 7,63 Hz, 1H) , 3,82
- 3,91 (m, 1H), 3,27 - 3,41 (m, 1H) , 2, 68 - 2, 77 (m, 2H) ,2,61 - 2,67 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,31 - 2,39(m, 2H) , 2,25 (s, 3H) , 1, 53 - 1, 63 (m, 2H) , 0,94 (t, J =7,32 Hz, 3Η). (Μ+Η)+ = 366.
Exemplo 87
trans - metil - {3-[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -benzotiazol-2-il)-ciclobutil]-propil-amina
0 composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 81A, substituindo-se oExemplo ID pelo Exemplo 85A e substituindo-se ácidopirimidino-5-borônico por l-metil-4-(4,4,4,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il-lH-pirazol (Disponível de BoronMolecular). 1H RNM (400 MHz, CL0R0FÓRMI0-D) δ ppm 7,94 (d, J= 8,59 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,23 Hz, 1H) , 7,80 (s, 1H) ,7,65 (s, 1H) , 7,56 (dd, J = 8, 59, 1, 84 Hz, 1H) , 3,97 (s,3H) , 3, 79 - 3, 89 (m, 1H) , 3,26 - 3, 42 (m, 1H), 2,56 - 2,78(m, 4H) , 2,31 - 2,41 (m, 2H) , 2,26 (s, 3H), 1,53 - 1, 64 (m,2H) , 0,94 (t, J = 7,36 Hz, 3H) . (M+H)+ = 341.
Exemplo 8 8
trans - 2 - (etil-{3-[6-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-benzotiazol-2-il)-ciclobutil}-amino)-etanol
Exemplo 8 8A
trans-2-{{3-[6-bromo-benzotiazol-2-il)-ciclobutil}-etil-amino}-etanol
0 composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 43A, substituindo-se 4-piperidinometano1 por 2-(etilamino)etanol. 1H RNM (400 MHz,CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 7,98 (d, J = 2,15 Hz, 1H) , 7,83 (d, J =8,59 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,75, 1,99 Hz, 1H), 3,72 - 3,80(m, 1H), 3,62 - 3,71 (m, 1H) , 3,58 (t, J = 5,37 Hz, 2H) ,2, 53 - 2, 68 (m, 8H) , 1,03 (t, J = 7,06 Hz, 3H) . (M+H)+ =355/357.
Exemplo 88B
trans - 2 - (etil-{3-[6-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-benzotiazol-2-il)-ciclobutil}-amino}-etanol
0 composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 81A substituindo-se oExemplo ID pelo Exemplo 88A e substituindo-se ácidopirimidino-5-borônico por ácido 2-metoxipirimidino-5-borônico. 1H RNM (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 8,77 (s,2H) , 8,07 (d, J = 8,29 Hz, 1H) , 7,98 (d, J = 1,53 Hz, 1H) ,7,60 (dd, J = 8,29, 1,84 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,78 - 3,88(m, 1H) , 3, 65 - 3, 76 (m, 1H) , 3,60 (t, J = 5,52 Hz, 2H) ,2,53 - 2,71 (m, 8H), 1,05 (t, J = 7,21 Hz, 3H). MS: (M+H)+ =385 .
Exemplo 8 9
trans - 2 - ({3-[6-(2,6-dimetil-piridin-3-il)-benzotiazol-2-il)-ciclobutil}-etil-amino)-etanol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 81A substituindo-se oExemplo ID pelo Exemplo 88A e substituindo-se ácidopirimidino-5-borônico pelo Exemplo 2A. 1H RNM (500 MHz,CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 8,02 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 7,77 (d, J =1,22 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,24,1,53 Hz, 1H) , 7,07 (d, J = 7,93 Hz, 1H) , 3, 78 - 3, 90 (m,2H), 3,71 (t, J = 5,03 Hz, 2H), 2,79 - 2, 88 (m, 4H) , 2,75 -2,79 (m, 2H) , 2,65 - 2,71 (m, 2H) , 2,59 (s, 3H) , 2,50 (s,3·Η) , 1,14 (t, J = 7,17 Hz, 3H) . MS: (M+H)+ = 382.
Exemplo 906 - pirimidin - 5 - il -2-(3-pirrolidin-l-ilmetil-ciclobutil)benzotiazol
Exemplo 90A
[3-(6-bromo-benzotiazol-2-il)-ciclobutil]-metanol
0 produto do Exemplo IB (600, 0 mg, 2,14 mmol) foidissolvido em 4 ml de THF e resfriado para 0°C. BH3-THF (1Mem THF, 5,35 mL, 5,35 mmol) foi adicionado ao mesmo e amistura foi deixada aquecer a temperatura ambiente e agitadapor 2 horas. A mistura foi resfriada para 0°C, 30% de H2O2(2,5 mL) e 3M de NaOH foram sucessivamente adicionados gotaa gota. A mistura foi lentamente aquecida para temperaturaambiente e agitada por 5 horas. A mistura foi arrefecida comsalmoura, extraída 3X com diclorometano. Os extratosorgânicos combinados foram lavados com bissulfito de sódio esalmoura, secos sobre sulfato de sódio filtrados econcentrados ao produto bruto, o qual foi purificado porcromatografia (5% metanol em diclorometano) dando o compostotitular (268, 9 mg, 42,1%). 1H RNM (300 MHz, CDCl3) 7,98 (d,J = 2,0 Hz, 1H) 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H) 7,56 (dd, J = 8,7,1,9 Hz, 1H) 3,79 (m, 2H) 3,66 (m, 1H) 2, 55 - 2, 70 (m, 3H)2,42 (m, 1H) 2,26 (m, 1H) . MS: (M+H)+ = 298/300.
Exemplo 90B
6 - bromo - 2-(3-pirrolidin-l-ilmetil-ciclobutil)benzotiazol
0 composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 43A, exceto pelasubstituição de 4-piperidinometanol por pirrolidina esubstituição do Exemplo ID pelo Exemplo 90A. 1H RNM (300MHz, CDCl3) δ ppm 7,98 (d, J = 2,03 Hz, 1Η) 7,82 (d, J =8,48 Hz, 1H) 7,56 (dd, J = 8, 48, 2,03 Hz, 1H) 3,81 -3,94 (m, 3H) 3, 25 - 3, 35 (m, 3H) 2, 76 - 2, 92 (m, 4H) 2,09-2,57 (m, 6H). MS: (M+H)+ = 351/353.
Exemplo 90C
6 - pirimidin - 5 - il -2-(3-pirrolidin-l-ilmetil-ciclobutil)-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, exceto pelasubstituição do produto do Exemplo IE pelo produto doExemplo 90B. EM: (M+H)+ = 351.
Exemplo 91
trans - 5 - (2,6-dimetil-piridin-3-il) - 2 — [3—(2 —metilpirrolidin-l-il)-ciclobutil]-benzotiazol
Exemplo 91A
2-amino-4-cloro-benzenotiol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo IA, substituindo-se 6-bromo-2-benzotiazolinona por 5-cloro-2-benzotiazolinona. 1HRNM (300 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 7,03 (d, J = 8,48 Hz,1H), 6,71 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,31, 2,20 Hz,1H) , 4,43 (br, 2H) . MS: (M+H)+ = 160, (M+H)+ = 316 (dimero) .
Exemplo 91B
5-cloro-2-(3-metileno-ciclobutil)-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1B, substituindo-se IA por91A (42% rendimento) . 1H RNM (500 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm7,96 (d, J = 2,18 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,33(dd, J = 8, 58, 2, 03 Hz, 1Η) , 4,88 - 4, 95 (m, 1Η) , 4,76 -4,82 (m, 1Η), 3, 90 - 4, 00 (m, 1Η), 3,14 - 3,30 (m, 2Η) , 2,90
- 3,12 (m, 2Η). (Μ+Η)+ = 236.
Exemplo 91C
3-(5-cloro-benzotiazol-2-il)-ciblobutanonaO composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1C, substituindo-se IB por91B (4 6% rendimento) . 1H RNM (500 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm7,99 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,37(dd, J = 8, 58, 2, 03 Hz, 1H) , 4,00 - 4,11 (m, 1H) , 3,56 -3,75 (m, 4H) . (M+H)+ = 238 .Exemplo 91D
Cis-3-(5-cloro-benzotiazol-2-il)-ciclobutanolO composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1D, substituindo-se IC por91C. O produto bruto foi usado na próxima etapa sempurificação.
Exemplo 91E
Trans - 5 - cloro - 2-[3-(2-metil-pirrolidin-l-il)ciclobutil-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1E, substituindo-se ID por91D. 1H RNM (500 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 7,98 (d, J = 1,83Hz, 1H) , 7,75 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,54, 2,14Hz, 1H), 3,78 - 3, 88 (m, 1H) , 3, 44 - 3, 56 (m, 1H) , 3,01 -3,11 (m, 1H), 2,62 - 2,81 (m, 3H), 2,44 - 2,58 (m, 2H), 2,25
- 2,37 (m, 1H) , 1,91 - 2,01 (m, 1H) , 1, 78 - 1, 88 (m, 1H) ,1,67 - 1,76 (m, 1H), 1,43 - 1,54 (m, 1H), 1,13 (d, J = 5,80Hz, 3Η). (Μ+Η)+ = 307.
Exemplo 91F
trans -5-(2,6-dimetil-piridin-3-il)-2-[3-(2-metil-pirrolidin-l-il)-ciclobutil]-benzotiazol
Num frasco de 4 mL, o produto do Exemplo 91E (30mg, 0,098 mmol), fluoreto de potássio, (19 mg, 0,323 mmol) etris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (5,3 mg, 0,0075 mmol)foram introduzidos e secos em alto vácuo por 30 minutos. Oproduto do Exemplo 2A (34 mg, 0, 147 mmoL) foi adicionadoseguido por dioxano (1 mL) sob um atmosfera de nitrogênio.Tri-terc-butilfosfina (10% em peso em heXanos, 45 ul, 0,0147mmol) foi adicionado por último e o frasco foi vedado eaquecido a 85 °C durante a noite a seguir 95 0 C por 7 horas.TLC (condições TLC: hidróxido de amônio a 1% e metanol a 10%em diclorometano em gel de silica demonstrou um novo pontoalém do material de partida. A mistura de reação foiarrefecida com água e extraída 3X com diclorometano. Ascamadas orgânicas combinadas foram lavada com salmoura,secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. 0produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna(eluído em hidróxido de amônio a 0,35% e metanol a 3,5% emdiclorometano) dando 6 mg (16% rendimento) do compostotitular. 1H RNM (300 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 7,93 (d, J =1,36 Hz, 1H) , 7,89 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,80Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,80Hz, 1H) , 3, 80 - 3, 94 (m, 1H) , 3,46 - 3,60 (m, 1H) , 3,02 -3,15 (m, 1H) , 2, 66 - 2,84 (m, 3H) , 2,60 - 2,61 (s, 3H) , 2,50- 2,54 (s, 3H) , 2, 26 - 2, 40 (m, 2H) , 1, 62 - 2, 04 (m, 4H) ,1, 43 - 1, 58 (m, 1Η) , 1,15 (d, J = 5,76 Hz, 3Η) . (Μ+Η)+ =378.
Exemplo 92
trans - 5 - (2 , 4-dimetóxi--pirimidin-5-il)-2-[3-(2-metil-pirrolidin-l-il)-ciclobutil]-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 91F, substituindo-se oExemplo 2A pelo ácido 2,6-dimetóxi-5-pirimidinoborônico. 1HRNM (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 8,34 (s, 1H) , 8,13 (s,1H), 7,89 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,29, 1,84 Hz,1H) , 4,06 (s, 3H) , 4,05 (s, 3H), 3,81 - 3,92 (m, 1H) , 3,46 -3,61 (m, 1H) , 2,99 - 3,17 (m, 1H) , 2, 63 - 2, 86 (m, 3H) , 2,48- 2,62 (m, 2H) , 2,27 - 2,41 (m, 1H) , 1, 45 - 2, 03 (m,4H),1,14 (s, 3H) . (M+H)+ = 411.
Exemplo 93
trans- 6 -(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-[3- (2-metil-pirrolidin-l-il)- ciclobutil]-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 51A-C, substituindo-se oExemplo 44A pelo Exemplo IE. 1H RNM (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D)δ ppm 7, 90 - 7, 98 (m, 2H) 7,80 (s, 1H) 7,65 (s, 1H) 7,56(dd, J = 8,44, 1,69 Hz, 1H) 3,97 (s, 3H) 3,80 - 3,92 (m, 1H)3,50 - 3,63 (m, 1H) 3,01 - 3,22 (m, 1H) 2,67 - 2,89 (m, 2H)2,50 - 2,64 (m, 2H) 2,31 - 2,45 (m, 1H) 1,93 - 2,04 (m, 1H)1,81 - 1,91 (m, 1H) 1,65 -1,81 (m, 2H) 1,46 - 1,58 (m, 1H)1,17 (d, J = 4,60 Hz, 3H). (M+H)+ = 353.
Exemplo 94
trans-2-[3-(4-fluor-piperidin-l-il)-ciclobutil]-6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-benzotiazol
0 composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 51A-C, substituindo-se oExemplo 4 4A pelo Exemplo 7 8A. 1H RNM (4 00 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 7,88 - 7,98 (m, 2H) 7,80 (s, 1H) 7,65 (s, 1H) 7,56(d, J = 8,29 Hz, 1H) 4,60 - 4,80 (m, 1H) 3,97 (s, 3H) 3,76 -3,89 (m, 1H) 3,11 - 3,24 (m, 1H) 2,44 - 2,65(m, 5H) 2,25 -2,39 (m, 2H) 1,80 - 2,04 (m, 3H) 1,52 - 1,62 (m, 2H). (M+H)+= 371.
Exemplo 95
trans- 2 - (3-azetidin-l-ilciclobutil) - 6 - (2-metoxipirimidin-5-il)-1,3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo-se oproduto do Exemplo IE pelo produto do Exemplo 61A esubstituindo ácido pirimidino-5-borônico por ácido 2-metoxipirimidino-5-borônico (Frontier Scientific, Inc.,Logan, UT, USA). 1H RNM (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8,77 (s, 2H)8,07 (d, J = 8,48 Hz, 1H) 7,97 (d, J = 2,03 Hz, 1H) 7,59(dd, J = 8,48, 2,03 Hz, 1H) 4,08 (s, 3H) 3,93 - 4,06 (m, 1H)3,18 - 3,34 (m, 5H) 2,49 - 2,61 (m, 1H) 2,34 - 2,47 (m, 3H)2,03 - 2,19 (m, 2H). MS: (M+H)+ = 353.Exemplo 96
trans- 2 - (3-azetidin-l-ilciclobutil) - 6 - (2,6-dimetilpiridin-3-il)-1,3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo-se oproduto do Exemplo IE pelo produto do Exemplo 61A esubstituindo ácido pirimidino-5-borônico pelo Exemplo 2A(2,6-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,32]dioxaborolan-2-il) -piridina) . 1H RNM (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8,01 (d, J = 8,48Hz, 1H) 7,75 (d, J = 1,36 Hz, 1H) 7,45 (d, J = 7,80 Hz, 1H)7,39 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1H) 7,06 (d, J = 7,80 Hz, 1H)3, 96 - 4, 08 (m, 1H) 3,19 - 3,40 (m, 5H) 2,59 (s, 3H) 2,49(s, 3H) 2, 37 - 2, 56 (m, 4H) 2,07 - 2,19 (m, 2H) . MS: (M+H) += 350.
Exemplo 97
trans-2-(3-azetidin-l-ilciclobutil)-6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-1,3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo-se oproduto do Exemplo IE pelo produto do Exemplo 61A esubstituindo ácido pirimidino-5-borônico por éster pinacoldo ácido l-metil-4-lH-pirazolborônico. 1H RNM (300 MHz,CDCl3) δ ppm 7, 89 - 7,97 (m, 2H) 7,80 (s, 1H) 7,65 (s, 1H)7,55 (dd, J = 8,31, 1,86 Hz, 1H) 3,97 (s, 3H) 3,92 - 4,07(m, 1H) 3,21 - 3,45 (m, 5H) 2,36 - 2,62 (m, 4H) 2,06 - 2,24(m, 2H). MS: (MtH)+ = 325.
Exemplo 98
trans - 2 - (3-azepan-l-ilciclobutil) - 6 - (2 -metoxipirimidin-5-il)-1,3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo-se oproduto do Exemplo IE pelo produto do Exemplo 71A esubstituindo ácido pirimidino-5-borônico por ácido 2-metoxipirimidino-5-borônico (Frontier Scientific, Inc,Logan, UT, USA). 1H RNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,78 (s, 2H)8,07 (d, J = 8,24 Hz, 1H) 7,98 (d, J = 1,83 Hz, 1H) 7,59(dd, J = 8,39, 1,68 Hz, 1H) 4,09 (s, 3H) 3,78 - 3,86 (m, 1H)3, 33 - 3, 44 (m, 1H) 2, 45 - 2, 65 (m, 8H) 1, 58 - 1, 75 (m, 8H) .
MS: (M+H)+ = 395.
Exemplo 99
trans - 2 - (3-azepan-l-ilciclobutil) - 6 - (2,6-dimetilpiridin-3-il)-1,3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo-se oproduto do Exemplo IE pelo produto do Exemplo 7IA esubstituindo ácido pirimidino-5-borônico pelo Exemplo 2A(2,6-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina) . 1H RNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,02 (d, J = 8,54Hz, 1H) 7,76 (d, J = 1,53 Hz, 1H) 7,46 (d, J = 7,63 Hz, 1H)7,39 (dd, J = 8,24, 1,83 Hz, 1H) 7,07 (d, J = 7,63 Hz, 1H)3,78 - 3,86 (m, 1H) 3,32 - 3,43 (m, 1H) 2,59 (s, 6H) 2,45 -2,56 (m, 8H) 1,58 - 1,73 (m, 8H). MS: (M+H)+ = 392.Exemplo 100
trans- 2 -(3-azepan-l-ilciclobutil)-6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-1,3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1F, substituindo-se o25 produto do Exemplo IE pelo produto do Exemplo 71A esubstituindo ácido pirimidino-5-borônico por éster pinacoldo ácido l-metil-4-lH-pirazolborônico. 1H RNM (500 MHz,CDCl3) δ ppm 7, 89 - 7, 97 (m, 2H) 7,80 (s, 1H) 7,65 (s, 1H)
10
15
207,55 (dd, J = 8, 39, 1, 68 Hz, 1Η) 3,97 (s, 3Η) 3,74 - 3,83(m, IH) 3,30 - 3,41 (m, 1Η) 2,46 - 2,61 (m, 8Η) 1,56 - 1,71(m, 8Η). MS: (Μ+Η)+ = 367.
Exemplo 101
cis-N-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-acetamida
Exemplo IOlA
eis- 2 -(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-ilamina
O produto do Ex. 44A (trans-6-bromo-2(3-piperidin-1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol (658 mg, 1,875 mmol),tris(dibenzilidenoacetona(dipaládio (0) (34 mg, 0,037 mmol)2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (BINAP, 70 mg, 0,113mmol) e terc-butóxido de sódio (249 mg, 2,62 mmoL) foramintroduzidos num tubo e vedados. O sistema foi tratado comvácuo por 2 horas e reenchido com nitrogênio. Adicionou-setolueno (10 mL) seguido por benzofenona imina (409 mg, 377μΐ, ,25 mmol). O tubo vedado foi aquecido num banho de óleo(temperatura 95°C por 18 horas. TLC (condições TLC: 0,5% dehidróxido de amônio e 5% de metanol em diclorometano em gelde silica) confirmaram o término da reação com dois novospontos. A reação foi arrefecida com água e a misturaextraida 3X com diclorometano. As camadas orgânicas foramsecas (sobre Na2SO4 ), filtradas e concentradas sob pressãoreduzida dando o produto bruto como um benzofenona imina. 0produto bruto foi dissolvido em tetraidrofurano (10 mL) eHCl 2H (4 mL) A mistura foi agitada a temperatura ambientepor 2 horas. TLC (condições TLC: 0,5% de hidróxido deamônio e 5% metanol em diclorometano em gel de silica)indicaram completa conversão do material de partida (imina)em dois novos produtos. A mistura foi tornada básica comNaOH 2N (6 mL) e extraída 3X com diclorometano. AS camadasorgânicas foram secas (sobre Na2SO4) , filtradas e
concentradas sob pressão reduzida dando o produto bruto. 0produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna(0,4% hidróxido de amônio e 4% metanol em diclorometano). 0produto com um valor Rf de 0,3 (condições TLC: 0,5% hidróxido de amônio e 5% metanol em diclorometano em gel desilica correspondeu ao produto eis - (270 mg) . 1H RNM (300MHz, CDCl3) δ ppm 7,71 (d, J = 8,82 Hz, 1H) 7,08 (d, J =2,03 Hz, 1H) 6,79 (dd, J = 8, 82, 2, 37 Hz, 1H) 3,75 (s, 2H)3,42 - 3,57 (m, 1H) 2,68 - 2,82 (m, 1H) 2,55 - 2,69 (m, 2H)2, 16 - 2, 39 (m, 6H) 1, 52 - 1, 65 (m, 4H) 1,39 - 1,51 (m, 2H) .MS: (M+H)+ = 288.
Exemplo IQlB
trans-2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-ilamina
Na preparação supra, o produto com um valor Rf de0,2 (condições TLC: hidróxido de amônio a 0,5% e metanol a5% em diclorometano sobre gel de silica) correspondeu aoisômero trans- (100 mg). 1H RNM (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,74(d, J = 8,82 Hz, 1H) 7,09 (d, J = 2,37 Hz, 1H) 6,80 (dd, J =8,65, 2,20 Hz, 1H) 3,67 - 3,83 (m, 3H) 2,99 - 3,15 (m, 1H)2,46 - 2,60 (m, 4H) 2,21 - 2,38 (m, 4H) 1,53 - 1,68 (m, 4H)1,39 - 1,51 (m, 2H). MS: (M+H)+ = 288.
Exemplo IQlCcis-N-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol— 6-il]acetamida
0 produto do Exemplo IOlA (20 mg, 0,070 mmol) foidissolvido em diclorometano anidro (1,5 ml) Para a soluçãoadicionou-se trietilamina (35,6 mg 49 μΐ;, 0,35 mmol) ecloreto de acetila (10 μΐ;, 0,14 mmol) A mistura foi agitadaa temperatura ambiente durante a noite a seguir diluída comágua. A camada aquosa foi extraída 3X com diclorometano eas camadas orgânicas combinadas foram concentradas dando oproduto bruto. O produto bruto foi purificado porcromatografia de coluna (0,5% de hidróxido de amônio e 5%metanol em diclorometano) dando o composto titular. 1H RNM(500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,39 (d, J = 2,14 Hz, 1H) 7,84 (d, J= 8,54 Hz, 1H) 7,37 (s, 1H) 7,22 (dd, J = 8,85, 2,14 Hz, 1H)3,48 - 3,59 (m, 1H) 2,72 - 2,83 (m, 1H) 2,60 - 2,70 (m, 2H)2,24 - 2,39 (m, 6H) 2,21 (s, 3H) 1,54 - 1,64 (m, 4H) 1,40 -1,51 (m, 2H). MS: (M+H)+ = 330.
Exemplo 102
eis - 2 -cloro-N-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-acetamida
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 101C, exceto pelasubstituição de cloreto de acetila por cloreto decloroacetila. 1H RNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,38 (d, J = 1,83Hz, 1H) 8,36 (s, 1H) 7,90 (d, J = 8,85 Hz, 1H) 7,35 (dd, J =8,85, 2,14 Hz, 1H) 4,23 (s, 2H) 3,49 - 3,61 (m, 1 H) 2,74 -2,84 20 (m, 1H) 2,61 - 2,72 (m, 2H) 2,20 - 2,41 (m, 6H) 1,54- 1,63 (m, 4H) 1, 40 - 1,52 (m, 2H) . MS: (M+H)+ = 364.Exemplo 103
cis-N-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-propionamida
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 101C, exceto pelasubstituição de cloreto de acetila por cloreto depropionila. 1H RNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,43 (s, 1H) 7,84(d, J = 8,54 Hz, 1H) 7,30 (d, 1H) 7,23 (dd, J = 8,54, 2,14Hz, 1H) 3,48 - 3,60 (m, 1H) 2,72 - 2,84 (m, 1H) 2,61 - 2,70(m, 2H) 2,43 (q, J = 7,53 Hz, 2H) 2,22 - 2,38 (m, 6H) 1,54 -1,64 (m, 4H) 1,39 - 1,51 (m, 2H) 1,27 (t, J = 7,63 Hz, 3H) .MS: (M+H)+ = 344.
Exemplo 104
cis-N-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol—6-il]-isobutiramida
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 101C, exceto pelasubstituição de cloreto de acetila por cloreto deisobutirila. 1H RNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,46 (d, J = 1,83Hz, 1H) 7,85 (d, J = 8,54 Hz, 1H) 7,29 (s, 1H) 7,23 (dd, J =8,85, 2,14 Hz, 1H) 3,48 - 3,58 (m, 1H) 2,71 - 2,82 (m, 1H)2,61 - 2,70 (m, 2H) 2,48 - 2,59 (m, 1H) 2,22 - 2,39 (m, 6H)
1, 54 - 1, 64 (m, 4H) 1,39 - 1,51 (m, 2H) 1,28 (d, J = 7,02Hz, 6H) . MS: (M+H)+ = 358 .
Exemplo 105
eis-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amida do ácido ciclopropanocarboxilico
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 101C, exceto pelasubstituição de cloreto de acetila por cloreto deciclopropano carbonila. 1H RNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,42(s, 1H) 7,84 (d, J = 8,54 Hz, 1H) 7,56 (s, 1H) 7,24 (dd, J =8, 70, 1, 98 Hz, 1H) 3, 48 - 3, 58 (m, 1H) 2,73 - 2,81 (m, 1H)2,60 - 2,70 (m, 2H) 2,23 - 2,39 (m, 6H) 1,56 - 1,64 (m, 4H)1, 49 - 1, 56 (m, 1H) 1,4.0 - 1,49 (m, 2H) 1,08 - 1,15 (m, 2H)0,83 - 0,91 (m, 2H). MS: (M+H)+ = 356.
Exemplo 106
eis-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amida do ácido ciclobutanocarboxilico
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 101C, exceto pelasubstituição de cloreto de acetila por cloreto deciclobutano carbonila. 1H RNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,46 (d,J = 2,14 Hz, 1H) 7,84 (d, J = 8,85 Hz, 1H) 7,22 (dd, J =8,54, 2,14 Hz, 1H) 7,15 (s, 1H) 3, 48 - 3, 60 (m, 1H) 3,13 -3,23 (m, 1H) 2,72 - 2,83 (m, 1H) 2,61 - 2,70 (m, 2H) 2,37 -2,46 (m, 2H) 2,19 - 2,36 (m, 8H) 1,89 - 2,09 (m, 2H) 1,54 -1,64 (m, 4H) 1, 40 - 1, 50 (m, J = 4,88 Hz, 2H) . MS: (M+H)+ = 370.
Exemplo 107
eis-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amida do ácido ciclopentanocarboxilico
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 101C, exceto pelasubstituição de cloreto de acetila por cloreto deciclopentano carbonila. 1H RNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,46(d, J = 2,14 Hz, 1H) 7,84 (d, J = 8,54 Hz, 1H) 7,32 (s, 1H)7,22 (dd, J = 8,85, 2,14 Hz, 1H) 3,48 - 3,60 (m, 1H) 2,61 -2,83 (m, 4H) 2, 22 - 2, 40 (m, 6H) 1,87-2,01 (m, 4H) 1,78 -1,86 (m, 2H) 1, 55 - 1, 68 (m, 6H) 1, 40 - 1, 50 (m, 2H) . MS:(M+H)+ = 384.
Exemplo 108
eis -[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amida do ácido cicloexanocarboxilico
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 101C, exceto pelasubstituição de cloreto de acetila por cloreto de cicloexanocarbonila. 1H RNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,46 (d, J = 1,83Hz, 1H) 7,84 (d, J = 8,85 Hz, 1H) 7,30 (s, 1H) 7,22 (dd, J =8,54, 2,14 Hz, 1H) 3,47 - 3,59 (m, 1H) 2,72 - 2,81 (m, 1H)2,61 - 2,70 (m, 2H) 2,21 - 2,40 (m, 6H) 1,93 - 2,02 (m, 2H)1,82 - 1,90 (m, 2H) 1,67 - 1,74 (m, 1H) 1,52 - 1,64 (m, 6H)1, 40 - 1, 50 (m, 2H) 1,21 - 1,40 (m, 4H) . MS: (M+H)+ = 384.
Exemplo 109
eis-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amida do ácido furan-2-carboxíIico
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 101C, exceto pelasubstituição de cloreto de acetila por cloreto de 2-furoíla.
1H RNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,53 (d, J = 2,14 Hz, 1H) 8,19(s, 1H) 7,90 (d, J = 8,54 Hz, 1H) 7,54 (s, 1H) 7,40 (dd, J =8,70, 2,29 Hz, 1H) 7,24 - 7,31 (m, 1H) 6,58 (dd, J = 3,51,1,68 Hz, 1H) 3,50 - 3,62 (m, 1H) 2,74 - 2,83 (m, 1H) 2,61 -2,71 (m, 2H) 2,24 - 2,41 (m, 6H) 1,55 - 1,64 (m, 4H) 1,41 -1,51 (itif 2Η) . MS: (M+H)+ = 382.
Exemplo 110
eis- 4 -ciano-N-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-benzamida
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 101C, exceto pelasubstituição de cloreto de acetila por cloreto de 4-cianobenzoila. 1H RNM (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,50 (d, J =2,15 Hz, 1H) 7,96 - 8,02 (m, 3H) 7,92 (d, J = 8,59 Hz, 1H)7,81 (d, J = 8,59 Hz, 2H) 7,39 (dd, J = 8,75, 2,30 Hz, 1H)3,49 - 3,62 (m, 1H) 2,73 - 2,85 (m, 1H) 2,62 - 2,73 (m, 2H)2, 24 - 2, 38 (m, 6H) 1, 54 - 1, 64 (m, 4H) 1,41 - 1,51 (m, 2H) .MS: (M+H)+ = 417.
Exemplo 111
eis- 4 -ciano-N-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil) -benzotiazol-6-il]-benzenossulfonamida
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 101C, exceto pelasubstituição de cloreto de acetila por cloreto de 4-cianobenzenossulfonila. 1H RNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,07(d, J = 8,54 Hz, 2H) 7,94 (d, J = 8,54 Hz, 1H) 7,87 - 7,91(m, 3H) 7,51 (d, J = 2,14 Hz, 1H) 7,02 (dd, J = 8,54, 2,14Hz, 1H) 3,57 - 3,64 (m, 1H) 2,76 - 2,86- (m, 1H) 2,64 - 2,75(m, 2H) 2,24 - 2,41 (m, 6H) 1,56 - 1,65 (m, 4H) 1,41 - 1,5125 (m, 2H). MS: (M+H)+ = 453.
Exemplo 112
eis-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il-amida do ácido tiofeno-2-sulfônicoO composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo IOlCf exceto pelasubstituição de cloreto de acetila por cloreto de tiofeno-2-sulfonila. 1H RNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,91 (d, J = 8,85Hz, 1H) 7,79 (dd, J = 3,97, 1,22 Hz, 1H) 7,75 (dd, J = 5,03,1,37 Hz, 1H) 7,63 (d, J = 2,14 Hz, 1H) 7,16 (dd, J = 5,03,3,81 Hz, 2H) 7,12 (dd, J = 8,54, 2,14 Hz, 1H) 3,53 - 3,64(m, 1H) 2,75 - 2,83 (m, 1H) 2,62 - 2,73 (m, 2H) 2,23 - 2,39(m, 6H) 1, 55 - 1, 63 (m, 4H) 1,40 - 1,51 (m, 2H) . MS: (M+H) += 434.
Exemplo 113
eis-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il-amida do ácido tiofeno-2-carboxíIico
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 101C, exceto pelasubstituição de cloreto de acetila por cloreto de 2-tiofenocarbonila. 1H RNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,49 (d, J = 2,14Hz, 1H) 7,90 (d, J = 8,54 Hz, 1H) 7,81 (s, 1H) 7,63 - 7,69(m, 1H) 7,55 - 7,59 (m, 1H) 7,37 (dd, J = 8,54, 2,14 Hz, 1H)7,15 (dd, J = 5,03, 3,81 Hz, 1H) 3,50 - 3,60 (m, 1H) 2,73 -2,83 (m, 1H) 2,61 - 2,72 (m, 2H) 2,23 - 2,39 (m, 6H) 1,55 -1,63 (m, 4H) 1,41 - 1,50 (m, 2H). MS: (M+H)+ = 398.
Exemplo 114
eis-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il-amida do ácido tiofeno-2-carboxíIico
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 101C, exceto pelasubstituição de cloreto de acetila por cloreto de 2-tiofenoacetila. 1H RNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,33 (d, J = 1,83 Hz,1Η) 7,82 (d, J = 8,54 Hz, 1H) 7,44 (s, 1H) 7,33 (dd, J =4,58, 1,83 Hz, 1H) 7,15 (dd, J = 8,54, 2,14 Hz, 1H) 7,01 -7,09 (m, 2H) 3,98 (s, 2H) 3, 47 - 3, 58 (m, 1H) 2,71 - 2,82(m, 1H) 2,64 (m, 2H) 2,21 - 2,38 (m, 6H) 1,52 - 1,65 (m, 4H)1,45 (s, 2H). MS: (M+H)+ = 412.
Exemplo 115
éster eis- isobutilico do ácido 2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]carbâmico
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 101C, exceto pelasubstituição de cloreto de acetila por cloroformiato deisobutila. 1H RNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,18 (s, 1H) 7,84(d, J = 8,54 Hz, 1H) 7,19 (dd, J = 8,85, 2,14 Hz, 1H) 6,72(s, 1H) 3,98 (d, J = 6,71 Hz, 2H) 3,48 - 3,59 (m, 1H) 2,72 -2,82 (m, 1H) 2,61 - 2,70 (m, 2H) 2,22 - 2,38 (m, 6H) 1,94 -2,05 (m, 1H) 1, 54 - 1, 64 (m, 4H) 1,41 - 1 ,51 (m, 2H) 0,98(d, J = 6,71 Hz, 6H). MS: (M+H)+ = 388.
Exemplo 116
eis-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amida do ácido morfolino-4-carboxílico
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 101C, exceto pelasubstituição de cloreto de acetila por cloreto de 4-morfolino carbonila. 1H RNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,15 (d, J= 2,14 Hz, 1H) 7,82 (d, J = 8,85 Hz, 1H) 7,17 (dd, J = 8,85,2,14 Hz, 1H) 6,51 (s, 1H) 3,72 - 3, 79 (m, 4H) 3,49 - 3,53(m, 4H) 3, 36 - 3, 44 (m, 1H) 2, 72 - 2,80 (m, 1H) 2,60 - 2,69(m, 2Η) 2,20 - 2,39 (m, 6Η) 1,54 - 1,62 (m, 4Η) 1,39 - 1,51(m, 2Η) . MS: (M+H)+ = 401.Exemplo 117
eis-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6 -il]-amida do ácido pirazino-2-carboxíIico
O produto do EXEMPLO IOlA (59 mg, 0,206 mmol) foidissolvido em diclorometano anidro (2,0 mL). Para a soluçãoadicionou-se ácido 2-pirazino carboxilico (51 mg, 0,412mmol), cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (79 mg, 0,412 mmol) e 1-hidroxibenzotriazolhidratado (28 mg, 0,206 mmol). A mistura foi agitada atemperatura ambiente durante a noite a seguir diluída comágua. O pH da mistura foi ajustado para pH 9 com NaOH IN,extraindo-se 3X com diclorometano. As camadas orgânicascombinadas foram concentradas dando o produto bruto. 0produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna(0,6 % hidróxido de amônio e 6% metanol em diclorometano)provendo o composto titular. 1H RNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm9,81 (s, 1H) 9,54 (d, J = 1,53 Hz, 1H) 8,83 (d, J = 2,44 Hz,1H) 8,66 (d, J = 2,14 Hz, 1H) 8,58 - 8,63 (m, 1H) 7,94 (d, J= 8,85 Hz, 1H) 7,52 (dd, J = 8,85, 2,14 Hz, 1H) 3,52 - 3,62(m, 1H) 2,74 - 2,84 (m, 1H) 2,61 - 2,72 (m, 2H) 2,24 - 2,41(m, 6H) 1, 55 - 1, 64 (m, 4H) 1, 40 - 1, 52 (m, 2H) . MS: (MtH) += 394 .
Exemplo 118
cis-N-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-2-tiofen-3-il-acetamida
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 117, exceto pelasubstituição de ácido 2-pirazino carboxilico por ácido 3-tiof enoacético. 1H RNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,34 (d, J =2,14 Hz, 1H) 7,81 (d, J = 8,54 Hz, 1H) 7,42 (dd, J = 4,88,3, 05 Hz, 1H) 7, 26 - 7, 32 (m, 1H) 7,13 (dd, J = 8,70, 2,29Hz, 1H) 7,10 (d, J = 4,88 Hz, 1H) 3,81 (s, 2H) 3,47 - 3,57(m, 1H) 2,73 - 2,81 (m, 1H) 2,61 - 2,69 (m, 2H) 2,23 - 2,40(m, 6H) 1, 54 - 1, 63 (m, 4H) 1, 40 - 1, 50 (m, 2H) . MS: (M+H) += 412.
Exemplo 119
cis-N-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-3-tiofen-2-il-propionamida
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 117, exceto pelasubstituição de ácido 2-pirazino carboxilico por ácido 3-(2-tienil) propanóico. 1H RNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,37 (d, J =1,83 Hz, 1H) 7,83 (d, J = 8,54 Hz, 1H) 7,23 (s, 1H) 7,11 -7,19 (m, 2H) 6,93 (dd, J = 5,03, 3,51 Hz, 1H) 6,88 (d, J =2,75 Hz, 1H) 3, 47 - 3, 59 (m, 1H) 3,30 (t, J = 7,32 Hz, 2H)2,71 - 2,82 (m, 3H) 2,60 - 2,70 (m, 2H) 2,22 - 2,40 (m, 6H)1, 54 - 1, 65 (m, 4H) 1, 40 - 1, 50 (m, 2H) . MS: (M+H)+ = 426.
Exemplo 120
eis - 3 - furan - 2 - il -N-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil) -benzotiazol-6-il]-propionamida
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 117, exceto pelasubstituição de ácido 2-pirazino carboxilico por ácido 3 —(2 —furil) propanóico. 1H RNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,38 (d, J =1,53 Hz, IH) 7,83 (d, J = 8,54 Hz, 1H) 7,34 (s, 1H) 7,25 -7,30 (m, 1H) 7,16 (dd, J = 8,54, 2,14 Hz, 1H) 6,27 - 6,34(m, 1H) 6,09 (d, J = 2,75 Hz, 1H) 3, 47 - 3, 59 (m, 1H) 3,10(t, J = 7,32 Hz, 2 H) 2, 70 - 2, 83 (m, 3H) 2, 60 - 2, 69 (m,2H) 2,22 - 2,40 (m, 6H) 1,54 - 1,65 (m, 4H) 1,40 - 1,51 (m,2H). MS: (M+H)+ = 410.
Exemplo 121
eis-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amida do ácido pirimidino-5-carboxíIico
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 117, exceto pelasubstituição de ácido 2-pirazino carboxilico por ácido 5-pirimidinocarboxilico. 1H RNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm 9,39 (s,1H) 9,25 (s, 2H) 8,49 (s, 1H) 7,99 - 8,07 (m, 1H) 7,93 (d, J= 8,85 Hz, 1H) 7,41 (dd, J = 8,85, 2,14 Hz, 1H) 3,52 - 3,63(m, 1H) 2,73 - 2,84 (m, 1H) 2,63 - 2,73 (m, 2H) 2,22 - 2,42(m, 6H) 1, 54 - 1, 64 (m, 4H) 1,41 - 1,51 (m, 2H) . MS: (M+H) += 394.
Exemplo 122
trans- 4-ciano-N-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-benzamida
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo IOlCf exceto pelasubstituição do Exemplo 101A pelo Exemplo 101B esubstituição de cloreto de acetila por cloreto de 4-cianobenzoila. 1H RNM (400 MHzf CDCl3) δ ppm 8,51 (s, 1H)8,00 (d, J = 8,59 Hz, 2H) 7,91 - 7,98 (m, 2H) 7,78 - 7,84(m, 2H) 7,40 (dd, J = 8,90, 2,15 Hz, 1H) 3,76 - 3,88 (m, 1H)3,05 - 3,16 (m, 1Η) 2,49 - 2,61 (m, 4Η) 2,23 - 2,37 (m, 4Η)1, 54 - 1, 66 (m, 4Η) 1, 40 - 1, 53 (m, 2Η) . MS: (M+H)+ = 417.
Exemplo 123
trans -N- [2 - (3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-propionamida
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 101C, exceto pelasubstituição do Exemplo IOlA pelo Exemplo 101B esubstituição de cloreto de acetila por cloreto depropionila. 1H RNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,44 (d, J = 1,53Hz, 1H) 7,87 (d, J = 8,85 Hz, 1H) 7,21 - 7,33 (m, 2H) 3,74 -3,85 (m, 1H) 3,03 - 3,16 (m, 1H) 2,49 - 2, 62 (m, 4H) 2,44(q, J = 7,63 Hz, 2H) 2,21 - 2,38 (m, 4H) 1,56 - 1,63 (m, 4H)1,41 - 1,52 (m, 2H) 1,28 (t, J = 7,63 Hz, 3H). MS: (M+H)+ =344.
Exemplo 124
trans -N- [2 - (3 - piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-isobutiramida
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 101C, exceto pelasubstituição do Exemplo 101A pelo Exemplo 101B esubstituição de cloreto de acetila por cloreto deisobutirila. 1H RNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,46 (d, J = 1,83Hz, 1H) 7,87 (d, J = 8,85 Hz, 1H) 7,29 (s, 1H) 7,24 - 7,26(m, 1H) 3,77 - 3,85 (m, 1H) 3,04 - 3,14 (m, 1H) 2,49 - 2,61(m, 5H) 2,22 - 2,37 (m, 4H) 1,56 - 1,64 (m, 4H) 1,42 - 1,52(m, 2H) 1,29 (d, J = 6,71 Hz, 6H) . MS: (M+H)+ = 358.
Exemplo 125éster isobutílico do ácido trans-N-[2-(3-piperidin-1-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-carbâmico
0 composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 101C, exceto pelasubstituição do Exemplo IOlA pelo Exemplo IOlB esubstituição de cloreto de acetila por cloroformiato deisobutila. 1H RNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,18 (s, 1H) 7,87(d, J = 8,54 Hz, 1H) 7,21 (dd, J = 8,85, 2,14 Hz, 1H) 6,73(s, 1 H) 3,98 (d, J = 6,41 Hz, 2H) 3,74 - 3,84 (m, 1H) 3,04- 3,13 (m, 1H) 2,48 - 2,60 (m, 4H) 2,19 - 2,38 (m, 4H) 1,95- 2,07 (m, 1H) 1,55 - 1,68 (m, 4H) 1,42 - 1,51 (m, 2H) 0,98(d, J = 6,71 Hz, 6H). MS: (M+H)+ = 388.Exemplo 126
trans-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amida do ácido ciclopropanocarboxilico
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 101C, exceto pelasubstituição do Exemplo 101A pelo Exemplo 101B esubstituição de cloreto de acetila por cloreto deciclopropano carbonila. 1H RNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,42(s, 1H) 7,87 (d, J = 8,85 Hz, 1H) 7,52 (s, 1H) 7,22 - 7,30(m, 1H) 3,74 - 3,85 (m, 1H) 3,03 - 3,15 (m, 1H) 2,49 - 2,61(m, 4H) 2,19 - 2,39 (m, 4H) 1, 57 - 1, 64 (m, 4H) 1,50 - 1,57(m, 1H) 1,41 - 1,48 (m, 2H) 1,08 - 1,15 (m, 2H) 0,82 - 0,94(m, 2H). MS: (M+H)+ = 356.
Exemplo 127
trans-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amida do ácido ciclobutanocarboxilicoO composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 101C, exceto pelasubstituição do Exemplo IOlA pelo Exemplo IOlB esubstituição de cloreto de acetila por ciclobutanocarbonila. 1H RNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,46 (d, J = 1,83Hz, 1H) 7,87 (d, J = 8,85 Hz, 1H) 7,24 (dd, J = 8,85, 2,14Hz, 1H) 7,16 (s, 1H) 3,75 - 3,84 (m, 1H) 3,14 - 3,23 (m, 1H)3,04 - 3,14 (m, 1H) 2,50 - 2,61 (m, 4H) 2,37 - 2,47 (m, 2H)2,21 - 2,37 (m, 6H) 1,91 - 2,08 (m, 2H) 1,56 - 1,64 (m, 4H)1,42 - 1,51 (m, 2H). MS: (M+H)+ = 370.
Exemplo 128
trans-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amida do ácido ciclopentanocarboxilico
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 101C, exceto pelasubstituição do Exemplo 101A pelo Exemplo 101B esubstituição de cloreto de acetila por ciclopentanocarbonila. 1H RNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,46 (d, J = 1,83Hz, 1H) 7,87 (d, J = 8,85 Hz, 1H) 7,31 (s, 1H) 7,24 (dd, J =8,85, 2,14 Hz, 1H) 3,74 - 3,84 (m, 1H) 3,03 - 3,13 (m, 1H)2,67 - 2,76 (m, 1H) 2,51 - 2,61 (m, 4H) 2,23 - 2,39 (m, 4H)1,88 - 2,01 (m, 4H) 1,76 - 1,86 (m, 2H) 1,56 - 1,65 (m, 6H)1,42 - 1,51 (m, 2H). MS: (M+H)+ = 384.
Exemplo 129
trans-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amida do ácido cicloexanocarboxíIico
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 101C, exceto pelasubstituição do Exemplo IOlA pelo Exemplo IOlB esubstituição de cloreto de acetila por cloreto decicloexanocarbonila. 1H RNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,46 (d, J= 1,83 Hz, 1H) 7,87 (d, J = 8,85 Hz, 1H) 7,24 (dd, J = 8,85,2,14 Hz, 1H) 3,75 - 3,83 (m, 1H) 3,05 - 3,14 (m, 1H) 2,50 -2,60 (m, 4H) 2,21 - 2,37 (m, 4H) 1,96 - 2,02 (m, 2H) 1,82 -1,90 (m, 2H) 1,69 - 1,76 (m, 1H) 1,54 - 1,64 (m, 6H) 1,43 -1.51 (m, 2H) 1,24 - 1, 40 (m, 4H) . MS: (M+H)+ = 398.
Exemplo 130
trans-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amida do ácido furan-2-carboxilico
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 101C, exceto pelasubstituição do Exemplo 101A pelo Exemplo 101B esubstituição de cloreto de acetila por cloreto de 2-furoíla.1H RNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,54 (d, J = 2,14 Hz, 1H) 8,20(s, 1H) 7,93 (d, J = 8,85 Hz, 1H) 7,54 (s, 1H) 7,41 (dd, J =8,54, 2,14 Hz, 1H) 7,23 - 7,31 (m, 1H) 6,59 (dd, J = 3,51,1,68 Hz, 1H) 3,76 - 3,87 (m, 1H) 3,05 - 3,18 (m, 1H) 2,51 -2,64 (m, 4H) 2,21 - 2,41 (m, 4H) 1,54 - 1,72 (m, 4H) 1,40 -1.52 (m, 2H). MS: (M+H)+ = 382.
Exemplo 131
trans-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amida do ácido morfolino-4-carboxíIico
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 101C, exceto pelasubstituição do Exemplo 101A pelo Exemplo 101B esubstituição de cloreto de acetila por cloreto de 4-morfolino carbonila. 1H RNM (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,16 (s,1Η) 7,84 (s, IH) 7,84 (s, 1Η) 7,18 (d, J = 8,59 Hz, 1Η) 6,45(s, 1Η) 3,71 - 3,85 (m, 4H) 3,45 - 3,56 (m, 4H) 3,35 - 3,45(m, 1H) 3,04 - 3,12 (m, 1H) 2,47 - 2,59 (m, 4H) 2,21 - 2,38(m, 4H) 1, 40 - 1, 67 (m, 4H) 1,20 - 1,31 (m, 2H) . MS: (M+H) += 401.
Exemplo 132
trans-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amida do ácido pirimidino-5-carboxíIico
O composto titular fpi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 101C, exceto pelasubstituição do Exemplo 101A pelo Exemplo 101B esubstituição de cloreto de ácido 2-pirazino carboxilico porácido 5-pirimidino carboxilico. 1H RNM (500 MHz, CDCl3) δ ppm9,39 (s, 1H) 9,25 (s, 2H) 8,50 (s, 1H) 8,05 (s, 1H) 7,96 (d,J = 8,85 Hz, 1H) 7,43 (dd, J = 8,85, 2,14 Hz, 1H) 3,77 -3,88 (m, 1H) 3,05 - 3,16 (m, 1H) 2,57 (t, J = 7,17 Hz, 4H)2,19 - 2,42 (m, 4H) 1, 55 - 1, 65 (m, 4H) 1,39 - 1,54 (m, 2H) .MS: (M+H)+ = 394.
Exemplo 133
trans-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amida do ácido pirazino-2-carboxíIico
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 117, exceto pelasubstituição do Exemplo IOlA pelo Exemplo 101B. 1H RNM (500MHz, CDCl3) δ ppm 9,82 (s, 1H) 9,54 (d, J = 1,53 Hz, 1H)8,84 (d, J = 2,44 Hz, 1H) 8,66 (d, J = 1,83 Hz, 1H) 8,59 -8,64 (m, 1H) 7,97 (d, J = 8,54 Hz, 1H) 7,54 (dd, J = 8,85,2,14 Hz, 1Η) 3,77 - 3,88 (m, 1Η) 3,05 - 3,18 (m, 1Η) 2,51 -2,62 (m, 4Η) 2,19 - 2,41 (m, 4Η) 1,55 - 1,66 (m, 4Η) 1,41 -1,52 (m, 2Η). MS: (M+H)+ = 394.
Exemplo 134
[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-pirimidin-5-il-amina racêmica
O produto do Exemplo IOlA (cis-2-(3-piperidin-l-il)ciclobutil)-benzotiazol-6-ilamina ) (50 mg, 0,174 mmol) ,5-bromopirimidina (42 mg, 0,264 mmol),tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (6,5 mg, 0,007 mmol),2 , 2 ' -bis(difenilfosfino-1,1'-binaftil racêmica (BINAP, 8,7mg, 0,014 mmol) e terc-butóxido de sódio (23 mf, 0,242 mmol)foram introduzidos num tubo e vedados. O tubo foi colocadoem alto vácuo por 2 horas e reenchido com nitrogênio.
Adicionou-se tolueno (2 mL) e o vaso de reação foi colocadonum reator de microondas e aquecido a 145°C por 15 minutos.Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foidiluída com água e extraída 3X com diclorometano. Ascamadas orgânicas combinadas foram concentradas e o produtobruto foi purificado por cromatografia de coluna (0,4%hidróxido de amônio e 4% metanol em diclorometano) 0 produtofoi coletado sendo uma mistura de isômeros eis- e trans-. 1HRNM (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,79 (s, 1H) 8, 50 - 8,56 (m, 2H)7,89 (d, J = 8,90 Hz, 1H) 7,58 (d, J = 2,15 Hz, 1H) 7,18(dd, J = 8,59, 2,15 Hz, 1H) 5,83 (s, 1H) 3,48 - 3,63 (m, 1H)2,73 - 2,85 (m, 1H) 2,59 - 2,71 (m, 2H) 2,23 - 2,39 (m, 6H)1, 54 - 1, 66 (m, 4H) 1,41 - 1,51 (m, 2H) . MS: (M+H)+ = 366.
Exemplo 135[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-pirimidin-2-il-amina racêmica
O produto do Exemplo 44A (trans-6-bromo-2-(3-piperidin-l-il)ciclobutil)-1,3-benzotiazol) (100 mg, 0,285mmol), 2-aminopirimidina (35 mg, 0,368 mmol),tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (10,4 mg, 0,011mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino-1,1'-binaftil racêmico
(BINAP, 14 mg, 0,022 mmol) e terc-butóxido de sódio ( 38 mg,0,4 00 mmol) foram introduzidos num tubo e vedados. O tubofoi colocado em alto vácuo por 2 horas e reenchido comnitrogênio. Adicionou-se tolueno (2 mL) e o vaso de reaçãofoi colocado num reator de microondas e aquecido a 145°C porminutos. Após resfriar para temperatura ambiente, amistura foi diluída com água e extraída 3X comdiclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram
concentradas sob pressão reduzida e o produto bruto foipurificado por cromatografia de coluna (0,4% hidróxido deamônio e 4% metanol em diclorometano) O produto foi coletadosendo uma mistura de isômeros eis- e trans- (98 mg) . 1H RNM(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,42 - 8,49 (m, 3H) 7,89 (d, 2H) 7,37- 7,46 (m, 2H) 6,75 (t, J = 4,76 Hz, 1H) 3,75 - 3, 86 (m,0, 6H) 3, 48 - 3, 62 (m, 0,4H) 3,03 - 3,17 (m, 0,6H) 2,73 -2,84 (m, 0,4H) 2,48-2,72 (m, 4H) 2,21 - 2,42 (m, 4H) 1,55 -1,66 (m, 4H) 1,41 - 1,51 (m, 2H). MS: (M+H)+ = 366.
Exemplo 136
(5 - bromo-pirimidin-2-il)-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil) -benzotiazol-6-il]-amina racêmica
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 135, exceto pelasubstituição de 2-aminopirimidina por 2-amino-5-bromopirimidina. 1H RNM (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,45 (s, 2H)8,39 (dd, J = 5,83, 2,15 Hz, 1H) 7,89 (dd, J = 11,81, 8,75Hz, 1H) 7,33 - 7,43 (m, 2H) 7,21 - 7,26 (m, 1H) 3,76 - 3,85(m, 0,4H) 3,49 - 3,61 (m, 0,6H) 3,04 - 3,16 (m, 0,4H) 2,72 -2,85 (m, 0,6H) 2,50 - 2,71 (m, 4H) 2,22 - 2,41 (m, 4H) 1,54- 1,67 (m, 4H) 1,41 - 1,50 (m, 2H).
Exemplo 137
(5 - metil - piridin - 2-il)-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amina racêmica
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 135, exceto pelasubstituição de 2-aminopirimidina por 2-amino-5-metilpiridina. 1H RNM (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8,06 (s, 1H)7,98 (d, J = 2,37 Hz, 1H) 7,85 (d, J = 8,82 Hz, 1H) 7,35(dd, J = 8,31, 2,20 Hz, 1H) 7,22 - 7,28 (m, 1H) 6,79 (d, J =8,48 Hz, 1H) 6,46 (s, 1H) 3,76 - 3,89 (m, 0,3H) 3,48 - 3,61(m, 0,7H) 3,06 - 3,22 (m, 0,3H) 2,74 - 2,87 (m, 0,7H) 2,53 -2, 72 (m, 4H) 2, 28 - 2, 44 (m, 4H) 2,25 (s, 3H) 1,53 - 1,71(m, 4H) 1,39 - 1,52 (m, 2H). MS: (M+H)+ = 379.
Exemplo 138
6 -[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-ilamino]-nicotinonitrila racêmica
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 135, exceto pelasubstituição de 2-aminopirimidina por 2-amino-5-cianonopiridina. 1H RNM (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,49 (t, J =2,45 Hz, IH) 7, 90 - 8, 04 (m, 2Η) 7,67 (dd, J = 8,75, 2,30Hz, IH) 7,30 - 7,39 (m, 1Η) 6,99 (s, 1Η) 6,77 (dd, J = 8,44,2,92 Hz, IH) 3, 75 - 3, 87 (m, 0,3Η) 3, 50 - 3, 66 (m, 0,7Η)3,04 - 3,17 (m, 0,3Η) 2,75 - 2,85 (m, 0,7Η) 2,51 - 2,73 (m,4Η) 2, 22 - 2, 40 (m, 4Η) 1,61 (s, 4Η) 1,40 - 1,51 (m, 2Η) .MS: (Μ+Η)+ = 390.
Exemplo 139
2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidln-l-il-ciclobutil}-l,3-benzotiazol-6-il]-azetidin-2-ona
Exemplo 139A
6 - bromo -2-(trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1E, exceto pelasubstituição de 2-(R)-metilpirrolidina por (S)-2-metilpiperidina. 1H RNM (300 MHz, CDCl3) δ = 7,98 ppm (d, J =2,3 Hz, 1H) , 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,56 (dd, J = 8,5,2,3 Hz, 1H) , 3,75 (m, 1H) , 3,53 (m, 1H) , 2,50 - 2, 85 (m,6H) , 2,19 (m, 1H) , 1,65 (m, 4H) , 1,41 (m, 2H), 1,06 (d, J =6, 8 Hz, 3H) . MS (ESI, M+H+) : 365,9.
Exemplo 139B
2-{trans-3-[ (S)-2-metilpiperidin-l-il-ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il]-pirrolidin-2-ona
A um frasco de microondas equipado com barra deagitação magnética adicionou-se o Exemplo 139A (50 mg, 0,14mmol) seguido por azetidin-2-ona (50 mg, 0,7 mmol),Pd2(dba)3 (3,5 mg, 0,004 mol), Xantphos (6,1 mg, 0,011 mmol,Strem Chemicals, 7 Mulliken Way, Newburyport, MA 01950-4098)e CsCO3 (65 mg, 0,2 mmol). O frasco de reação foi entãovedado com uma tampa de alumino e purgado com N2 por pelomenos IOX. Introduziu-se então dioxano (2 mL) via umaseringa. A mistura foi então tratada com som e a seguiraquecida num forno de microondas a 2000C por 20 minutos. Amistura foi resfriada para 23°C, e filtrada. Removeu-se osolvente sob pressão reduzida sendo o resíduo purificado viacromatografia (SiO2, acetato de etila (0-80%) hexanos) dandoo composto titular. 1H RNM (300 MHz, CDCl3) δ = 7,97 ppm (d,J = 2,0 Hz, 1H) , 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,38 (dd, J =8,5, 2,0 Hz, 1H) , 3,75 (m, 1H) , 3,71 (t, J = 4,7 Hz, 2H) ,3,46 (m, 1H), 3,17 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 2,64 (m, 3H), 2,51(m, 3H) , 2,11 (m, 1H) , 1,64 (m, 4H), 1,38 (m, 2H), 1,01 (d,J = 6,5 Hz, 3H) . MS (ESI, M+H+) : 356, 1.
Exemplo 140
2-{trans-3-[(S)-2-me tilpiperidin-1-il-ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il]-piperidin-2-ona
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 139B, exceto pelasubstituição de azetidin-2-ona por pirrolodin-2-ona. 1H RNM(300 MHz, CDCl3) δ = 8,29 ppm (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,95 (d,J = 9,1 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 9,1, 2,3 Hz, 1H), 3,94 (t, J= 4,8 Hz, 2H), 3,74 (m, 1H) , 3,47 (m, 1H) , 2, 48-2, 73 (m,8H), 2,21 (m, 2H) , 2,11 (m, 1H) , 1,62 (m, 4H), 1,38 (m, 1H) ,1, 02 (d, J = 6,5 Hz, 3H) . MS (ESI, M+H+) : 370, 1.
Exemplo 141
2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-l-il-ciclobutil}-1, 3-benzotiazol-6-il]-piperidin-2-onaO composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 139B, exceto pelasubstituição de azetidin-2-ona por piperidin-2-ona. 1H RNM(500 MHz, CDCl3) δ = 7,98 ppm (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,75 (d,J = 2,0 Hz, 1H) , 7,33 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 3,75 (m,1H), 3,70 (t, J = 6,1 Hz, 2H) , 3,52 (m, 1H), 2,49-2, 80 (m,8H), 2,14 (m, 1H), 1,97 (m, 4H), 1,60 (m, 4H), 1,43 (m, 2H),1,06 (m, 3H). MS (ESI, M+H+) : 384, 1.
Exemplo 142
2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-l-il-ciclobutil}-1, 3-benzotiazol-6-il-homopirrolidin-2-ona
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 139B, exceto pelasubstituição de azetidin-2-ona por homopirrolodin-2-ona. 1HRNM (500 MHz, CDCl3) δ = 7,96 ppm (d, J = 8,4 Hz, IH),. 7,71(d, J = 2,7 Hz, 1H) , 7,29 (dd, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H) , 3,80(m, 2H) , 3,76 (m, 1H) , 3,49 (m, 1H), 3,73 (m, 2H), 2,66 (m,4H) , 2,50 (m, 2H), 2,10 (m, 1H) , 1,86 (m, 6H), 1,62 (m, 4H) ,1,41 (m, 1H) , 1,04 (m, 3H) . MS (ESI, M+H+) : 398,2.
Exemplo 143
2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-l-il-ciclobutil}-1, 3-benzotiazol-6-carboxamida
Exemplo 143A
2-{trans-3- [ (S)-2-metilpiperidin-l-il-ciclobutil} -1,3-benzotiazol-6-carboxilato de metila
6 - bromo - 2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-l-il]ciclobutl}-l,3-benzotiaζol (Exemplo 139A , 2,0 g, 5,5 mmol)foi dissolvido em metanol (60 mL) , seguido por catalisadorPdcl2(PPf)CH2Cl2 (225 mg, 0,3 mmol) também conhecido comocloreto de 1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno Paládio(II),CAS η ° 72287-26-4) e aquecido a 80°C sob pressão de CO (60psi) por 2 horas. A mistura foi então resfriada para 23°C efiltrada. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e oresíduo foi purificado via cromatografia (SiO2, 10-80% deacetato de etila em hexano) dando o composto titular. 1H RNM(300 MHz, CDCl3) δ = 8,58 ppm (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,16 (dd,J = 8,5, 1,7 Hz, 1H) , 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 4,10 (m,2H) , 4,00 (m, 1H) , 3,97 (s, 3H) , 3,72 (m, 1H), 3,52 (m, 1H) ,3,49 (d, J = 4,1 Hz, 3H) , 2,76 (m, 4H), 1,60 (m, 2H) , 1,40(m, 2H) , 1,00 (m, 2H) . MS (ESI, M+H+) : 345,1.
Exemplo 143B
Ácido_2 - {trans-3- [(S) - 2-metilpiperidin-l-il-ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-carboxiIico
2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-l-il-ciclobutil} -1,3-benzotiazol-6-carboxilato de metila (Exemplo 143A, 2,0g, 5,8 mmol) foi dissolvido em metanol (600 mL) , seguido porágua (300 mg, 16,7 mmol) e metóxido de sódio (1,4 g, 26mmol) a 23°C. A reação foi deixada agitando a 23°C por 1dia. Removeram-se o solvente e excesso de água. Adicionou-se HCl (2N) para tornar a mistura ligeiramente acida (pH-5,6) . Removeu-se o excesso de água. 0 sólido foitriturado com CH2Cl2/Me0H, e filtrou-se. Os solventes dofiltrado foram removidos sob vácuo, sendo o resíduo tratadocom CH2Cl2 e novamente filtrado. A remoção do solvente deu oproduto desejado como um sólido esbranquiçado (2,13 g,100%). 1H RNM (300 MHz, CD3OD): δ = 8,54 ppm (d, J = 1,3 Hz,1Η) , 8,11 (dd, J = 8,9, 1,3Hz, 1Η) , 7,91 (d, J = 8,9 Hz,1H) , 4,00 (m, 1H), 3,80 (m, 1H) , 2,70 - 3,10 (m, 7H) , 2,00(m, 2H) , 1,80 (m, 2H) , 1,65 (m, 2H) , 1,41 (d, J = 6,8 Hz,3H) . MS (ESI, M+H+) : 331,0.
Exemplo 143C
2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-l-il-ciclobutil}-1, 3-benzotiazol-6-carboxamida
ácido 2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-l-il-ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-carboxílico (Exemplo 143B, 20mg, 0, 062 mmol) foi adicionado para uma solução de cloretode oxalila (17 mg, 0,13 mmol), em CH2Cl2 (1 mL) a 23°C,seguido por 1 gota de quantidade catalitica de DMF. Amistura de reação foi deixada agitar durante 1 hora.Removeram-se o solvente e excesso de cloreto de oxalila sobvácuo, sendo o resíduo sólido redissolvido em CH2Cl2 (0,5mL) . Excesso de amônia (2 mL) , 1,2 mmol) em CH2Cl2 ( 2 mL)foi a seguir adicionado para o frasco de reação. A misturade reação de foi a seguir agitada durante a noite. Removeu-se o solvente e o produto bruto foi purificado via HPLC(coluna C-18 0,1% TFA em acetonitrila) dando 16 mg doproduto como um sal de TFA (65%) . 1H RNM (500 MHz, CD3OD) δ =8,51 ppm (m, 1H) , 8,01 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,80 (m, 1H) ,3,83 (m, 2H) , 2,80 - 3,15 (m, 5H) , 2,74 (m, 1H) , 1,94 (m,3H), 1,75 (m, 3H) , 1,41 (m, 3H) . MS (ESI, M+H+) : 330, 0.
Exemplo 144
Af-isopropil-2- {trans-3- [(S) -2-metilpiperidin-l-il-ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-carboxamida
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 143C, exceto pelasubstituição de amônia por 2-isopropilamina. 1H RNM (300MHz, CD3OD): Ô = 8,43 ppm (m, 1H) , 7, 94-8, 03 (m, 2H) , 4,23(m, 1H), 3,96 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,93 (m, 3H), 2,86 (m,2H) , 1,94 (m, 3H) , 1,75 (m, 3H) , 1,40 (m, 3H) , 1,30 (d, J =6,7 Hz, 6H) . MS (ESI, M+H+) : 372, 1.
Exemplo 145
N -ciclopropil-2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-l-il-ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-carboxamida
0 composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 143C, exceto pelasubstituição de amônia por ciclopropilamina. 1H RNM (300MHz, CD3OD): δ = 8,43 ppm (m, 1H) , 7, 93-8, 02 (m, 2H) , 4,00(m, 1H) , 3,82 (m, 2H) , 3,02 (m, 1H) , 2,90 (m, 4H) , 2,86 (m,2H) , 1,94 (m, 3H) , 1,69 (m, 3H) , 1,40 (m, 3H), 0,82 (m, 2H) ,0,67 (m, 2H) . MS (ES, M+H+) : 370, 1.
Exemplo 146
N - fenil-2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-l-il-ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-carboxamida
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 143C, exceto pelasubstituição de amônia por anilina. 1H RNM (300 MHz, CD3OD) :δ = 8,57 ppm (m, 1H) , 8,04-8,10 (m, 2H) , 1,71 (d, J = 7,6Hz, 2H), 7,37 (m, 2H) , 7,16 (t, J = 7,7 Hz, 1H) , 4,00 (m,1H) , 3,82 (m, 2H) , 3,07 (m, 1H) , 2,96 (m, 3H), 2,87 (m, 2H) ,1,94 (m, 3H) , 1,75 (m, 3H) , 1,41 (m, 3H) . MS (ESI, M+H+) :406,1.
Exemplo 147N -tiazol-2-il-2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-l-il-ciclobutil} -1,3-benzotiazol-6-carboxamida
0 composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 143C, exceto pelasubstituição de amônia por 2-aminotiazol. 1H RNM (300 MHz,CD3OD): δ = 8,68 ppm (m, 1H) , 8,17 (m, 1H) , 8,09 (m, 1H) ,7,53 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7,19 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 4,00 (m,1H), 3,85 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 2,95 (m, 3H), 2,76 (m, 2H) ,1,94 (m, 3H) , 1,73 (m, 3H) , 1,41 (m, 3H) . MS (ESI, M+H+) :413,1.
Exemplo 148
N - benzil-2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-l-il-ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-carboxamida
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 143C, exceto pelasubstituição de amônia por 2-benzilamina. 1H RNM (300 MHz,CD3OD): δ. = 8,48 ppm (m, 1H) , 8,00 (m, 2H) , 7,38 (m, 2H) ,7,33 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,00 (m, 1H) , 3,82(m, 2H) , 3,04 (m, 1H) , 2,93 (m, 3H) , 2,73 (m, 2H) , 1,94 (m,3H) , 1,73 (m, 3H) , 1,40 (m, 3H) . MS (ESI, M+H+) : 420, 1.Exemplo 14 9
N -(2-fenetil)-2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-l-il-ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-carboxamida
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 143C, exceto pelasubstituição de amônia por 2-fenetilamina. 1H RNM (300 MHz,CD3OD): δ = 8,40 ppm (m, 1H) , 8,00 (m, 1H) , 7,91 (m, 1H) ,7,27 (m, 3H) , 7,20 (m, 2H) , 4,00 (m, 1H), 3,82 (m, 2H) , 3,63(t, J = 7,0 Hz, 2Η) , 3,04 (m, 1Η), 2,94 (t, J = 7,0 Hz, 2Η) ,2,83 (m, 3Η), 2,75 (m, 2Η), 1,94 (m, 3Η), 1,73 (m, 3Η) , 1,40(m, 3Η) . MS (ESI, Μ+Η+) : 434, 2.Exemplo 150
NfN-dimetil-2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-l-il-ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-carboxamida
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito- no Exemplo 143C, exceto pelasubstituição de amônia por dimetilamina. 1H RNM (300 MHz,CD3OD): δ = 8,08 ppm (m, 1H) , 8,03 (m, 1H) , 7,58 (m, 1H) ,4,00 (m, 1H) , 3,83 (m, 2H) , 3,14 (s, 3H), 3,08 (m, 1H) , 3,03(s, 3H) , 2,90 (m, 3H) , 2,72 (m, 2H) , 1,92 (m, 3H) , 1,68 (m,3H) , 1,40 (m, 3H) . MS (ESI, M+H+) : 358, 1.
Exemplo 151
(pirrolidin-l-il)-2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il-ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-metanona
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 143C, exceto pelasubstituição de amônia por pirrolidina. 1H RNM (300 MHz,CD3OD): δ = 8,17 ppm (m, 1H) , 8,03 (m, 1H) , 7,68 (m, 1H) ,4,00 (m, 1H) , 3,81 (m, 2H) , 3,63 (t, J = 6,7 Hz, 2H) , 3,49(t, J = 6,7 Hz, 2H) , 3,08 (m, 1H) , 2,90 (m, 3H) , 2,75 (m,2H) , 1,92 (m, 7H) , 1,68 (m, 3H) , 1,40 (m, 3H) . MS (ESI,M+H+) : 384, 1.
Exemplo 152
2 - {trans - 3 - (piperidin-l-il)-ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il-3-metil-pirrolidin-2-ona
Exemplo 152A6-bromo-2-[trans-3-(piperidin-l-il)ciclobutil]-1,3-benzotiazol
0 composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 1E, exceto pelasubstituição de 2-(R)-metilpirrolidina por piperidina. 1HRNM (300 MHz, CDCl3): δ = 7,98 ppm (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,83(d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H) , 3,80(m, 1H) , 3,09 (m, 1H), 2,56 (m, 4H) , 2,30 (m, 4H), 1,61 (m,4H) , 1,47 (m, 2H) . MS (ESI, M+H+) : 351,9.
Exemplo 152B
2 - {trans - 3 - (piperidin-l-il)-ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il-3-metil-pirrolidin-2-ona
A um frasco de microondas equipado com barra deagitação magnética, adicionou-se 6-bromo-2-[trans-3-(piperidin-l-il)ciclobutil]-1,3-benzotriazol (3,50 mg, 0,14mmol), Pd2(dba)3 (4,0 mg, 0,004 mol), Xantphos (6,9 mg,0,012 mmol) e CsCO3 (68 mg, 0,2 mmol), seguido por 3-metilpirrolidin-2-ona (50 mg, 0,5 mmol). O frasco de reaçãofoi então vedado com uma tampa de alumínio e colocado sobatmosfera inerte por purga com nitrogênio. Introduziu-sedioxano (2 mL) via seringa. A mistura de reação foi entãobrevemente submetida a tratamento com som, para garantir amisturação do conteúdo, e a seguir aqueceu-se num forno demicroondas comercial a 150°C por 60 minutos. A mistura dereação foi resfriada para 23°C e filtrou-se para remover ossólidos. O solvente foi removido sob vácuo e a partirdeste, a mistura residual foi purificada por cromatografia(SiO2) acetato de etila (0-80%/hexanos) dando o compostotitular como um produto puro (28 mg, 55%) . 1H RNM (300 MHz,CDCl3): δ = 8,33 ppm (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,94 (d, J = 9,2Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 9,2, 2,1 Hz, 1H), 3,85 (m, 3H), 2,72(m, 1H) , 2,59 (m, 4H), 2,43 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 1,82 (m,1H) , 1, 40-1, 75 (m, 8H) , 1,33 (d, J = 7,1 Hz, 3H) , MS (ESI,M+H+) : 370, 1.
Exemplo 153
2 - {trans - 3 - (piperidin-l-il)-ciclobutil}-1, 3-benzotiazol-6-il-oxazolidin-2-ona
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 152B, exceto pelasubstituição de azetidin-2-ona por oxazolidin-2-ona. 1H RNM(300 MHz, CDCl3): δ = 8,14 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,95 (d,J = 9,1 Hz, 1H) , 7,62 (dd, J = 9,1, 2,4 Hz, 1H) , 4,55 (m,2H) , 4,15 (m, 2H), 3,97 (m, 1H) , 3,70 (m, 2H), 3,36 (m, 3H) ,2,70 (m, 4H), 1, 50 - 2, 00 (m, 6H) . MS (ESI, M+H+) : 358, 0.
Exemplo 154
2 - {trans - 3 - (piperidin-l-il)-ciclobutil}-1, 3-benzotiazol-6-il-3-metilimidazolidin-2-ona
O composto titular foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 152B, exceto pelasubstituição de azetidin-2-ona por 3-metilimidazolidin-2-ona. 1H RNM (300 MHz, CDCl3): δ = 8,12 ppm (d, J = 2,4 Hz,1H) , 7,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 7,65 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz,1H), 3,88 (m, 3H), 3,75 (m, 1H), 3,52 (m, 2H) , 3,23 (m, 4H) ,2,93 (s, 3H) , 2,70 (m, 4H) , 1, 50 - 2,00 (m, 6H) . MS (ESI,M+H+) : 371, 1.
DETERMINAÇÃO DA ATIVIDADE BIOLÓGICAA fim de determinar a eficácia dos compostosrepresentativos desta invenção como ligantes do receptor dehistamina-3 (ligantes do receptor H3), os seguintes testesforam realizados de acordo com métodos previamente descritos(ver Journal European of Pharmacology, 188:21-227 (1990:Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,275:598-6404 (1995); Journal of Pharmacology andExperimental Therapeuties, 276:1009-1015 (1996): eBioehemical Pharmacology, 22:3099-3108. (1973)).
O receptor de H3 de rato foi clonado e expressadoem células, sendo realizados ensaios de ligação decompetição, de acordo com métodos anteriormente descritos(ver Esbenshade, et al., Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics, Vol. 313:165-175, 2005;Esbenshade et al, Biochemical Pharmacology 68 (2004) 933-945; Krueger et al. , Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics, vol. 314:271-281, 2005. Asmembranas foram preparadas de células C6 ou HEK293,expressando o receptor H3 histaminico de rato, porhomogeneização em gelo em tampão de TE (tampão 50 mM Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, contendo 5 mM de EDTA) , 1 mM debenzamidina, 2 μς/πιΐ aprotinina, 1 μς/πιΐ d eleupeptina e 1μς/πιΐ de pepstatina. 0 homogenado foi centrifugado a 40.000g por 20 minutos a 4 °C. Repetiu-se esta etapa e a pelotaresultante foi ressuspenso em tampão de TE. As alíquotasforam congeladas a -70°C o quanto necessário. No dia doensaio, as membranas foram descongeladas e diluídas comtampão de TE.As preparações de membrana foram incubadas com[H3] -N-a-metilistamina (0,5-1,0 nM) na presença ou ausênciade concentrações crescentes de ligantes para a ligação decompetição do receptor de H3. As incubações da ligação foramrealizadas num volume final de 0,5 mL de tampão TE a 250C eterminaram após 30 minutos. Usou-se tioperamida (30 μΜ)para definir a ligação não especifica. Todas as reações deligação foram terminadas por filtração sob vácuo emUnifiltros pré-embebidos com polietilenimina (0,3%) (PerkinElmer Life Sciences) ou com filtros Whatman GF/B seguido portrês breves lavagens com 2 mL de tampão TE resfriado emgelo. 0 radio-rótulo ligado foi determinado por contagem decintilação liquida. Para todos os ensaios de ligação porcompetição de radio-ligantes, valores IC50 e inclinações deHill foram determinadas por transformação de Hill dos dados,determinando-se valores pKi por equação de ChengPrusoff.
Geralmente, os compostos representativos dainvenção demonstraram finidades de ligação no ensaio suprade cerca de 0,01 nM a cerca de 500 nM. Compostos preferidosda invenção ligaram-se aos receptores de histamina-3 comafinidades de ligação de cerca de 0,01 nM a cerca de 10 nM.Compostos mais preferidos da invenção ligaram-se aosreceptores de histamina-3 com afinidades de ligação de cercade 0,01 nM a cerca de 0,9 nM.
Os compostos da invenção são ligantes do receptorde histamina-3 que modulam a função do receptor dehistamina-3 por alteração da atividade do receptor. Essescompostos podem ser agonistas inversos que inibem aatividade basal do receptor, ou então podem ser antagonistasque bloqueiam completamente, a ação dos agonistas ativadoresdo receptor. Esses compostos também podem ser agonistasparciais que bloqueiam parcialmente ou ativam parcialmente,o receptor de histamina-3 ou eles podem ser agonistas queativam o receptor.
Entende-se, que, a descrição detalhada precedentee os exemplos anexos são meramente ilustrativos e não devemser tidos como limitações do escopo da invenção, o qual élimitado unicamente pelas reivindicações apensas e seusequivalentes. Várias alterações e modificações àsmodalidades apresentadas, tornar-se-ão evidentes aosversados na técnica. Tais alterações e modificações,incluindo, sem limitação as que se relacionam com estruturasquímicas, substituintes, derivados, intermediários,sínteses, formulações ou métodos, ou qualquer combinação detais alterações e modificações de uso da invenção, podem serfeitas, sem se afastar do espírito e escopo da mesma.

Claims (21)

1. Composto de fórmula:<formula>formula see original document page 218</formula>ou um sal, éster, amida, prodrogafarmaceuticamente aceitáveis ou forma radio-rotulada domesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que:m é O ou 1;um de Ri e R2 é hidrogênio, acila, acilóxi,alquenila, alcóxi, alcoxialcóxi, alcoxialquila,alcoxicarbonila, alcoxiimino, alcoxisulfonila, alquila,alquilcarbonila, alquilsulfonila, alquinila, amido, carbóxi,ciano, cicloalquila, fluoralcóxi, haloalcóxi, haloalquila,halogênio, hidróxi, hidroxialquila, mercapto, nitro,alquiltio, -NRaRb, (NRaRb) carbonila, -SO2N(Ri4a)(Ri4b), umgrupo de fórmula -L2-Re ou um grupo da fórmula -l3a-R6a"L3b-Rõb1;o outro de Ri e R2 e selecionado do grupoconsistindo de hidrogênio, ciano, halogênio, alquila,cicloalquila, fluoralquila, alcóxi, alcoxialquila,fluoralcóxi, alquiltio, -SO2N (Ri4a) (Ri4b) , e -N(Ri4a)SO2(Ri4b);R3a e R3b são cada qual independentementeselecionados do grupo consistindo de hidrogênio, ciano,halogênio, alquila, cicloalquila, fluoralquila, alcóxi,alcoxialquila, fluoralcóxi, alquiltio, -SO2N (i4a) (Ri4b) , e -N (R14a) SO2 (R14b) ;R4 e R5 são cada qual, independentementeselecionados do grupo consistindo de alquila, fluoralquila,hidroxialquila, alcoxialquila e cicloalquila, ou R4 e R5considerados junto com o átomo de nitrogênio ao qual cadaqual está ligado formam um anel não aromático,R6 é arila, heterociclo ou heterocicloalquila,R6a é arila ou heterociclo,R6b é arila ou heterociclo,L é uma ligação ou alquileno,L2 é uma ligação, -0-, alquileno, -C(=0)-, -S-, -SO2N(Ri4a)-, -N (Ri4a) SO2-, -C(O)N(Ri4a)-, -N(R14a)C(O)-, ou -N(R15)-;L3a e L3b são cada qual independentementeselecionados do grupo consistindo de uma ligação, -0-,alquileno, -C (=0)-, -S-, -SO2N(R14a)-, -N (R14a) SO2-,C(O)N(R14a)-, -N(R14a)C(O)-, ou -N(R15)-R10 é selecionado do grupo consistindo dehidrogênio, ciano, flúor, hidróxi, e alquila;R14a e R14b são cada qual, independentementeselecionados em cada ocorrência, do grupo consistindo dehidrogênio, alquila e cicloalquila,R15 é selecionado do grupo consistindo dehidrogênio, alquila, acila, alcoxicarbonila e(R14a) (R14b) NC(O)-, eRa e Rb são independentemente selecionados dehidrogênio, alquila, acila, haloalquila, alcoxicarbonila,cicloalquila e formila.
2. Composto de acordo cora a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de R1 ser -L2-R6, onde L2 é umaligação e Ri é como definido na reivindicação 1.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2,CARACTERIZADO pelo fato de R6 ser um heterociclo que podeser não substituído, ou alternativamente, pode seropcionalmente substituído com um ou mais substituintesselecionados da lista de acila, acilóxi, alquenila, alcóxi,alcoxialcóxli, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alcoximino,alcoxisulfonila, alquila, alquilcarbonila, alquilsulfonila,alquinila, amido, carbóxi, ciano, cicloalquila, fluoralcóxi,formila, haloalcóxi, haloalquila, halogênio, hidróxi,hidroxialquila, mercapto, nitro, oxo, alquiltio, -NRaRb,(NRaRb) carbonila, -SO2N(Ri4a)(Ri4b), e -N (Ri4a (SO2 (Ri4b) ·
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3,CARACTERIZADO pelo fato de R6 ser selecionado do grupoconsistindo de furila, imidazolila, isoxazolila,isotiazolila, oxazolila, pirazinila, pirazolila,piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirrolila,tetrazolila, tiadiazolila, tiadiazolonila, tiadiazinolila,oxadiazolila, oxadiazolonila, oxadiazinonila, tiazolilatienila, triazinila, triazolila, triazolila, piridazinonila,piridonila, pirimidinonila, indolila, benzotienila,benzofuranila, indazolila, benzimidazolila, benzotiazolila,benzoxazolila, benzoisotiazolila, benzoisoxazolila,quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila,ftalazinila, pteridinila, purinila, naftiridinila,cinolinila, tieno[2,3-d]imidazol, pirrolopirimidinila,azepanila, azetidinila, aziridinila, azocanila, morfolinila,piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, pirrolinila,diidrotiazolila, diidropiridinila, tiomorfolinila,dioxanila, ditianila, tetraidrofurila, diidropiranila,tetraidropiranila e [1,3]dioxolanila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4,CARACTERIZADO pelo fato de R6 ser selecionado do grupoconsistindo de cianofenila, pirazolila, pirimidinila,pirimidinonila, piridinila, piridazinonila e quinolinila,onde cada anel é substituído com 0, 1 ou 2 substituintesselecionados de metóxi e metila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de R3a e R3b serem ambos hidrogênio.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de R4 e R5 considerados junto com osátomos de nitrogênio ao qual eles estão ligados formarem umanel não aromático, onde o anel não aromático é um anel nãoaromático de 4 a 9 membros.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7,CARACTERIZADO pelo fato de o anel não aromático ser um anelde estrutura:<formula>formula see original document page 222</formula>Q1 é O, S, -NR20) ou CQ2 é -N ( (R20) - ou C;Q3 é N ou C,R20 é selecionado do grupo consistindo dehidrogênio, alquila e alquilcarbonila,pl e p2 são cada qual, independentemente, 1, 2 ou-3;ql, q2, q3, q4 e q5 são cada qual,independentemente , O, 1 ou 2; erl, r2 e r3 são cada qual, independentemente, 1ou 2 ;onde cada átomo de carbono no anel é substituídocom hidrogênio, ou com O, 1 ou 2 substituintes,independentemente selecionados em cada ocorrência, do grupoconsistindo de hidrogênio, hidróxi, flúor, alquila,hidroxialquila, fluoralquila, cicloalquila, ciano,fluoralcóxi, alcoxialquila, alcóxi, fluoralcóxi, haloalquilae N (R2Ia) (R2ib) f onde R2Ia e R2Ib são cada qualindependentemente selecionados do grupo consistindo dehidrogênio, alquila e alquilcarbonila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de R4 e R5 serem, considerados juntocom o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, paraformar azepanila, azetidinila, aziridinila, azocanila,morfolinila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila,pirrolinila e hexaidropirrol [3,4-b]pirrolila, onde cadagrupo é substituído com 0, 1 ou 2 substituintesselecionados de alquila, hidroxialquila e flúor.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de m ser 0, L ser uma ligação e R6ser heterociclo.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de o composto ter a fórmula (II) :<formula>formula see original document page 223</formula>onde R1, R2, R3a, R3b, R4 e R5 são como definido nareivindicação 1.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de o composto ter a fórmula (III) :<formula>formula see original document page 224</formula>(III)onde Ri, R2, R3a, FU e R5 são como definido nareivindicação 1.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de um dentre Ri e R2 ser L2R6, L2 seruma ligação e R6 ser uma estrutura da fórmula:<formula>formula see original document page 224</formula>onde Ri6 e R17 são cada qual, independentementeselecionados de hidrogênio, alquila, haloalquila,cicloalquila, alcoxialquila, arila e heteroarila; ou Ri6 eRi7, considerados junto com o átomo de carbono ao qual elesestão ligados, formam um anel de 3 a 7 membros; ν é 1, 2, 3,-4, 5, ou 6.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de ser selecionado do grupoconsistindo de:trans-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol;trans-6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-2-{3-[(2R)-2-metiIpirrolidin-l-il]ciclobutil} -1,3-benzotiazol;trans-6-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-2-{3-[(2R) -2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol;trans-6-(2-metoxipirimidin-5-il)—2 — {3—[(2R) -2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol;trans-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-6-piridin-4-il-l,3-benzotiazol;trans-6-(6-metoxipiridin-3-il)-2-{3-[(2R)-2-etilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol;trans-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-6-piridin-3-il-l,3-benzotiazol;trans-3-(2 — {3—[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-l,3-benzotiazol-6-il)quinolina;trans-6-(6-fluorpiridin-3-il)-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol;trans-4-(2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)benzonitrila ;trans-(2-{3- [ (2S)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-6-pirimidin-5-i1-1,3-benzotiazol;trans-6-{2,4-dimetoxipiriraidin-5-il)-2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol;trans-6-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-2-{3-[(2S) -2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol;trans-6-(2-metoxipirimidin-5-il)—2—{3—[(2S) -2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol;trans-6-(6-metoxipiridin-3-il)—2 — {3—[(2S) -2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol;trans-3-(2-{3- [ (2S)-2-metilpirrolidin-l-il] ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)quinolina;cis-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-i1]ciclobutil}--6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol;eis-6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)—2—{3—[(2R)-2-metiIpirrolidin-1-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol;cis-2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}--6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol;eis-6-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol;cis-6-(2,6-dimetilpiridin-3-i1)-2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol;trans-2-(2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il] ciclobutil}-l,3-benzotiazol-6-il)piridazin-3-(2H)-ona;trans-6-metil-2- (2-{3- [ (2R)-2-metilpirrolidin-l-il] ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)piridazin-3-(2H)-ona;trans-5-metil-l-(2-{3- [ (2R)-2-metilpirrolidin-l-il] ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)piridin-2-(IH)-ona;trans-3-metil-l-(2-{3- [ (2R)-2-metilpirrolidin-l-il] ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)piridin-2-(IH)-ona;trans-2-(2-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-Ir3-benzotiazol-6-il)piridazin-3-(2H) -ona;trans-6-metil-2-(2-{3- [ (2S)-2-metilpirrolidin-l-il] ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)piridazin-3-(2H)-ona;trans-5-metil-l-(2-{3- [ (2S)-2-metilpirrolidin-l-il] ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)piridin-2-(IH)-ona;trans-3-metil-l-(2-{3- [ (2S)-2-metilpirrolidin-l-il] ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-il)piridin-2-(IH)-ona;cis-6-pirimidin-5-il-2-(3-pirrolidin-l-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol;cis-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-2-(3-pirrolidin-l-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol;cis-2-(3-piperidin-l-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol;cis-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-2-(3-piperidin-l-ilciclobutil) -Ir3-benzotiazol;cis-2-(3-azepan-l-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il--1,3-benzotiazol;cis-2-(3-morfolin-4-ciclobutil)-6-pirimidin-5-il--1,3-benzotiazol;cis — { (2S)-1-[3-(6-pirimidin-5-il)-1,3-benzotiazol--2-il)ciclobutil]-pirrolidin-2-ilJmetanol;eis—{(2S)—1—[3—[6—(2-metoxipirimidin-5-il)-1,3-benzotiazol-2-il]ciclobutil}pirrolidin-2-il)metanol;cis-2-{3-[(3aR,6aR)-hexaidropirrol[3,4-b]pirrol-(IH)-il]ciclobutil}-6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol;cis-2-{3-[(3aR,6aR)-hexaidropirrol[3,4-b]pirrol--5(IH) -il]ciclobutil}-6-(2-metoxipirimidin-5-il-l, 3-benzotiazol;-cis-2-{3-[(2R)-2-metilpiperidin-l-il]ciclobutil}--6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol;cis-N-isopropil-N-metil-N-[3-(6-pirimidin-5-il--1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]amina;cis —{1—[3-(6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]piperidin-4-ilJmetanol;trans-{1-[3-(6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol-2-il) ciclobutil]piperidin-4-il}metanol;trans-2-(3-piperidin-l-ilciclobutil)-6-pirimidin--5-il-l,3-benzotiazol;trans-6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-2-(3-piperidin--1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol;trans-6-(6-metoxipiridin-3-il)(-2-(3-piperidin-l-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol;trans-6-(2-metoxipiridin-5-il)-2-(3-piperidin-l-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol;trans-2-[2-(3-piperidin-l-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-il]piridazin-3(2H)-ona;cis-2-[2-(3-piperidin-l-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol-6-il]piridazin-3(2H)-ona;trans-6-metil-2-[2-(3-piperidin-l-ilciclobutil)--1,3-benzotiazol-6-il]piridazin-3(2H)-ona;trans-3-metil-l-[2-(3-piperidin-l-ilciclobutil)--1,3-benzotiazol-6-il]piridin-2(IH)-ona;trans-6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-(3-piperidin--l-ilciclobutil) -If3-benzotiazol;trans-N-isopropil-N-metil-N-[3-(6-pirimidin-5-il-If 3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]amina;trans-N-isopropil-N-{3- [6-(2-metoxipirimidin-5-il) -If 3-benzotiazol-2-il]ciclobutil}-N-metiIamina;trans-N-isopropil-N-{3-[6-(6-metoxipiridin-3-il) -If 3-benzotiazol-2-il]ciclobutil}-N-metilamina;trans-N-isopropil-N-{3- [6-(2-metoxipiridin-3-il) -If 3-benzotiazol-2-il]ciclobutil}-N-metilamina;trans-N-{3-[6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-1f 3-benzotiazol-2-il]ciclobutil}-N-isopropil-N-metilamina;trans-2-(2-{3-[isopropil (metil)amino]ciclobutil}--1,3-benzotiazol-6-il)piridazin-3-(2H)-ona;trans-2-(2-{3-[isopropil(metil)amino]ciclobutil}--1, 3-benzotiazol-6-il)-6-metilpiridazin-3-(2H)-ona;trans-1-(2-{3-[isopropil(metil)amino]ciclobutil}--1,3-benzotiazol-6-il)-3-metilpiridin-2(IH)-ona;trans-1-(2-{3-[isopropil(metil)amino]ciclobutil}--1, 3-benzotiazol-6-il)-5-metilpiridin-2-(IH)-ona;trans-2-(3-azetidin-l-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol;trans-6-pirimidin-5-il-2-(3-pirrolidin-l-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol;trans-6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-2-(3-pirrolidin--1-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol;trans-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-2-(3-pirrolidin--1-ilciclobutil)-Ir3-benzotiazol;trans-6-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-2-(3-pirrolidin-l-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol;trans-6-(6-metoxipiridin-3-il)-2-(3-pirrolidin-l-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol;trans-2-[2-(3-pirrolidin-l-ilciclobutil)-1, 3-benzotiazol-6-il]piridazin-3-(2H)-ona;trans-6-metil-2-[2-(3-pirrolidin-l-ilciclobutil)--1, 3-benzotiazol-6-il]piridazin-3-(2H)-ona;trans-5-metil-l-[2-(3-pirrolidin-l-ilciclobutil)--1, 3-benzotiazol-6-il]piridin-2-(IH)-ona;trans-3-metil-l- [2- (3-pirrolidin-l-ilciclobutil)--1, 3-benzotiazol-6-il]piridin-2-(IH)-ona;trans-2-(3-azepan-l-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol;trans-2-(3-morfolin-4-ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-lf 3-benzotiazol;trans-2-{3-[(2S)-2-(fluormetil)pirrolidin-1-il]ciclobutil)-6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol;trans-{ (2S)-1-[3-(6-pirimidin-5-il-l, 3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]pirrolidin-2-il}metanol;trans-((2S)-1-{3-[6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-1, 3-benzotiazol-2-il]ciclobutil}-pirrolidin-2-il)metanol ;trans-2-{3-2-(metilpiperidin-l-il)ciclobutil) -6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol;trans-2-{3-hexaidropirrol[3,4-b]pirrol-5(IH) -ilciclobutil)-6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol;trans-2-[3-(4-fluorpiperidin-l-il)ciclobutil)-6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol;trans-2-[3(4-fluorpiperidin-l-il)ciclobutil) -6- (2-metoxipirimidin-5-il)-1,3-benzotiazol;trans-6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-2-[3-(4-(fluorpiperidin-l-il)ciclobutil)-1,3-benzotiazol;trans-(3R)-1-[3-(6-pirimidin-5-il)-1,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]piperidin-3-ol;trans-N-etil-N-propil-N-[3-(6-pirimidin-5-il-l, 3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]amina;trans-dietil-[3-(6-pirimidin-5-il-benzotiazol-2-il)-ciclobutil]-amina;trans-dietil-[3-(6-(2-metoxi-pirimidin-5-il-benzotiazol-2-il)-ciclobutil]-amina;trans-{3-[6-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-benzotiazol-- 2-il)-ciclobutil}-metil-propil-amina;trans-{3-[6-(2,6-dimetil-piridin-3-il-benzotiazol-- 2-il)-ciclobutil]-metil-propil-amina;trans-metil-{3-[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il) -benzotiazol-2-il)-ciclobutil]-propil-amina;trans-2-(etil-{3-[6-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-benzotiazol-2-il)-ciclobutil}-amino)-etanol;trans-2-({3-[6-(2,6-dimetil-piridin-3-il) -benzotiazol-2-il)-ciclobutil}-etil-amino)-etanol;- 6-pirimidin-5-il-2-(3-pirrolidin-l-ilmetil-ciclobutil)benzotiazol;trans-5-(2,6-dimetil-piridin-3-il)-2-[3-(2-metilpirrolidin-l-il)-ciclobutil]-benzotiazol;trans-5-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-2-[3-(2-metil-pirrolidin-l-il)-ciclobutil]-benzotiazol;trans-6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2-[3-(2-metil-pirrolidin-l-il)-ciclobutil]-benzotiazol;trans-2-[3-(4-fluorpiperidin-l-il)-ciclobutil]-6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-benzotiazol;trans-2-(3-azetidin-l-ilciclobutil)-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,3-benzotiazol;trans-2-(3-azetidin-l-ilciclobutil)-6-(2, 6-dimetilpiridin-3-il)-1,3-benzotiazol;trans-2-(3-azetidin-l-ilciclobutil)-6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-1,3-benzotiazol;trans-2- (3-azepan-l-ilciclobutil) -6- (2-metoxipirimidin-5-il)-1,3-benzotiazol;trans-2-(3-azepan-l-ilciclobutil)-6-(2, 6-dimetilpirimidin-3-il)-1,3-benzotiazol;trans-2-(3-azepan-l-ilciclobutil)-6-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-1,3-benzotiazol;cis-N-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-acetamida;cis-2-cloro-N- [2- (3-piperidin-l-il-ciclobutil) -benzotiazol-6-il]-acetamida;cis-N-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil) -benzotiazol-6-il]-propionamida;cis-N-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil) -benzotiazol-6-il]-isobutiramida;eis-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol--6-il]-amida do ácido ciclopropanocarboxilico;eis-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol--6-il]-amida do ácido ciclobutanocarboxilico;eis-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-amida do ácido ciclopentanocarboxílico;eis-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol--6-il]-amida do ácido cicloexanocarboxilico;eis-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol--6-il]-amida do ácido furan-2-carboxílico;-cis-4-ciano-N-[2- (3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-benzamida;cis-4-ciano-N-[2- (3-piperidin-l-il-ciclobutil) -benzotiazol-6-il]-benzenossulfonamida;eis-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol--6-il-amida do ácido tiofeno-2-sulfônico,eis-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-- 6-il]-amida do ácido tiofeno-2-carboxílico,eis-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-- 6-il]-amida do ácido tiofeno-2-carboxilico;éster eis- isobutilico do ácido 2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]carbâmico;eis-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-- 6-il]-amida do ácido morfolino-4-carboxilico;eis-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-- 6-il]-amida do ácido pirazino-2-carboxilico;cis-N-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-2-tiofen-3-il-acetamida;cis-N-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil) -benzotiazol-6-il]-3-tiofen-2-il-propionamida;cis-3-furan-2-il-N- [2- (3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-propionamida;eis-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-- 6-il]-amida do ácido pirimidino-5-carboxilico;trans-4-ciano-N-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-benzamida;trans-N-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-propionamida;trans-N-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-isobutiramida;éster isobutilico do ácido trans-N-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil) -benzotiazol-6-il] -carbâmico;trans-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil) -benzotiazol-6-il]-amida do ácido ciclopropanocarboxílico;trans-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil) -benzotiazol-6-il - amida do ácido ciclobutanocarboxílico;trans- 2 - (3-piperidin-l -il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il - amida do ácido ciclopentanocarboxílico;trans- 2 -(3-piperidin-l -il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il amida do ácido cicloexanocarboxílico;trans- 2 -(3-piperidin-l -il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il amida do ácido furan-2-carboxílico;trans- 2 -(3-piperidin-l -il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il amida do ácido morfolino-4-carboxílico;trans- 2 -(3-piperidin-l -il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il amida do ácido pirimidino-5-carboxílico;trans- 2 -(3-piperidin-l -il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il amida do ácido pirazino-2-carboxílico;[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-pirimidin-5-il-amina racêmica;[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-pirimidin-2-il-amina racêmica;(5-bromo-pirimidin-2-il)-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil) -benzotiazol-6-il]-amina racêmica;(5-metil-piridin-2-il)-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil) -benzotiazol-6-il]-amina racêmica;-6-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-ilamino]-nicotinonitrila racêmica;-6-[2-(3-piperidin-l-il-ciclobutil)-benzotiazol-6-il]-pirimidin-6-ilamino]-nicotinonitrila racêmica;-2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-l-il-ciclobutil}--1, 3-benzotiazol-6-il]-azetidin-2-ona;-2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-l-il-ciclobutil}--1,3-benzotiazol-6-il]-pirrolidin-2-ona;-2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-l-il-ciclobutil}--1, 3-benzotiazol-6-il]-piperidin-2-ona;-2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-l-il-ciclobutil}--1, 3-benzotiazol-6-il]-homopirrolidin-2-ona;-2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-l-il-ciclobutil}--1, 3-benzotiazol-6-carboxamida;W-isopropil-2-{trans-3- [ (S)-2-metilpiperidin-l-il-ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-carboxamida;N-ciclopropil-2-{trans-3 - [ (S) -2-metilpiperidin-l-il-ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-carboxamida;A7-f enil-2- {trans-3- [ (S) -2-metilpiperidin-l-il-ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-carboxamida;W-tiazol-2-il-2-{trans-3 - [ (S)-2-metilpiperidin-l-il-ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-carboxamida;N-benzil-2-{trans-3 - [ (S)-2-metilpiperidin-l-il-ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-carboxamida;N-(2-fenetil)-2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-l-il-ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-carboxamida;NfN-dimetil-2-{trans-3- [ (S)-2-metilpiperidin-l-il-ciclobutil}-1,3-benzotiazol-6-carboxamida;(pirrolidin-l-il)-2-{trans-3-[(S)-2-metilpiperidin-1-il-ciclobutil} -1, 3-benzotiazol-6-metanona;-2-{trans-3-(piperidin-l-il)-ciclobutil}-l, 3-benzotiazol-6-il-3-metil-pirrolidin-2-ona;-2-{ trans-3-(piperidin-l-il)-ciclobutil}-1, 3-benzotiazol-6-il-oxazolidin-2-ona;-2-{ trans-3-(piperidin-l-il)-ciclobutil}-!, 3-benzotiazol-6-il-3-metilimidazolidin-2-ona;trans-6-bromo-2-{3- [ (2R)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol;trans-6-bromo-2-{3- [ (2S)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol;cis-6-bromo-2-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol;cis-6-bromo-2-(3-pirrolidin-l-ilciclobutil} -1,3-benzotiazol;cis-6-bromo-2-(3-piperidin-l-ilciclobutil}-1, 3-benzotiazol;cis-2-(3-azepan-l-ilciclobutil)-6-bromo-l, 3-benzotiazol;eis—{(2S)-1-[3-(6-bromo-l,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]pirrolidin-2-il}metanol;eis-(3aR,6aR)-5-[3-(6-bromo-l,3-benzotiazol-2-il) ciclobutil]hexaidropirrol [3,4-b]pirrol-1(2H)-carboxilatode terc-butila;cis-6-bromo-2-{3-[(2R)-2-metilpiperidin-l-il]ciclobutil}-1,3-benzotiazol;cis-N-[3-(6-bromo-l,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]-N-isopropil-N-metilamina;eis-{1-[3-(6-bromo-l,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]piperidin-4-il}metanol;trans-{1-[3-(6-bromo-l,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]piperidin-4-ilJmetanol;trans-6-bromo-2- (3-piperidin-l-ilciclobutil)-1, 3-benzotiazol;trans-N-[-(6-bromo-l,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]-N-isopropil-N-metilamina;trans-2-(3-azetidin-l-ilciclobutil-6-bromo-l,3-benzotiazol;trans-6-bromo-2-(3-pirrolidin-l-ilciclobutil-l, 3-benzotiazol;trans-2-(3-azepan-l-ilciclobutil-6-bromo-l, 3-benzotiazol;trans-6-bromo-2-(3-morfolin-4-ilciclobutil)-1, 3-benzotiazol;trans-6-bromo-2-(3-[ (2S)-2-(fluormetil)pirrolidin--1-ilciclobutil-l,3-benzotiazol;trans-[(2S)-1-[3-(6-bromo-l,3-benzotiazol-2-il)ciclobutil]pirrolidin-2-il}metanol;trans-6-bromo-2-[3-(2-metilpiperidin-l-il)ciclobutil]-1,3-benzotiazol;trans-5-[3-(6-bromo-l,3-benzotiazol-2-il) ciclobutil]hexaidropirrol [3,4-b]pirrol-1(2H)-carboxilatode terc-butila;trans-6-bromo-2-[3-(4-fluorpiperidin-1-il)ciclobutil]-1,3-benzotiazol;trans-[3-(6-bromo-benzotiazol-2-il)-ciclobutil]-dietil-amina;trans-[3-(6-bromo-benzotiazol-2-il)-ciclobutil]-metil-propil-amina;trans-2-{ [3-(6-bromo-benzotiazol-2-il) -ciclobutil]-etil-amino}-etanol;-6-bromo-2-(3-pirrolidin-l-ilmetil-ciclobutil)-benzotiazol; etrans-5-cloro-2- [3- (2-metil-pirrolidin-l-il}-ciclobutil]-benzotiazol.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de ser selecionado do grupoconsistindo de:trans-2-(3-piperidin-l-ilclobutil)-6-pirimidin-5-il-1,3-benzotiazol;trans-dietil-{3- [6-(2-metoxi-pirimidin-5-il) -benzotiazol-2-il]-ciclobutil}-amina; etrans-2-(etil-{3-[6- (2-metoxi-pirimidin-5-il) -benzotiazol-2-il]-ciclobutil}-amino)-etanol;trans-2-[2-(3-piperidin-l-ilciclobutil)-1, 3-benzotiazol-6-il]piridazin-3(2H)-ona; ecis-2-[2-(3-piperidin-l-ilciclobutil)-1, 3-benzotiazol-6-il]piridazin-3(2H)-ona .
16. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de compreender uma quantidade terapeuticamente eficazde um composto de acordo com a reivindicação 1 em combinaçãocom um veiculo farmaceuticamente aceitável.
17. Método de modular seletivamente os efeitos dosreceptores de histamina-3 num mamífero, CARACTERIZADO pelofato de compreender a administração de uma quantidade eficazde um composto de acordo com a reivindicação 1.
18. Método de tratar uma condição ou distúrbiomodulado pelos receptores de histamina-3 num mamífero,CARACTERIZADO por compreender a administração de umaquantidade eficaz de um composto de acordo com areivindicação 1.
19. Método de acordo com a reivindicação 18,CARACTERIZADO pelo fato de a condição ou distúrbio serselecionada do grupo consistindo de infarto agudo domiocárdio, doença de Alzheimer, asma, distúrbio dahiperatividade com déficit de atenção, distúrbio bipolar,disfunção cognitiva, déficits cognitivos em distúrbiospsiquiátricos, déficits de memória, déficits de aprendizado,demência, carcinoma cutâneo, vicio em drogas, diabetes,diabetes tipo II, depressão, epilepsia, distúrbiosgastrintestinais, inflamação, sindrome da resistênciainsulinica, ("jet lag"), carcinoma da tireóide medular,melanoma, doença de Menière, sindrome metabólica, disfunçãocognitiva branda, enxaqueca, alteração do humor e daatenção, náuseas de movimento, narcolepsia, inflamaçãoneurogênica, obesidade, transtorno obsessivo compulsivo,dor, doença de Parkinson, sindrome do ovário policistico,esquizofrenia, déficits cognitivos da esquizofrenia,ataques, choque séptico, sindrome X, sindrome de Tourette,vertigem e distúrbios do sono.
20. Uso de uma forma radio-rotulada de um compostode acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato deser como um radio-ligante.
21. Uso de um composto de acordo com areivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de ser selecionadodo grupo consistindo de:trans-6-(1- (C11) metil-lH-pirazol-4-il)-2-(3-piperidin-l-ilciclobutil)-1,3-benzotiazol;trans-2- { 3- [ (2S) -2- ( (F18) fluormetil)pirrolidin-1-il]ciclobutil}-6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol;trans-2- { 3- [ (2S) -2- ( (F18) f luormetil) pirrolidin-1-il]ciclobutil}-6-pirimidin-5-il-l,3-benzotiazol;trans-2 [3- (4 (F18) fluorpiperidin-l-il)ciclobutil]-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,3-benzotiazol;trans-6-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-2-[3-(4-(F18)fluorpiperidin-l-il)ciclobutil]-1,3-benzotiazol ;trans-metil-{3-[6-(1-(Cu) metil-lH-pirazol-4-il)benzotiazol-2-il]-ciclobutil}-propil-amina;trans-6-(1- (C11) metil-lH-pirazol-4-il)-2-[3-(2-metil-pirrolidin-l-il)-ciclobutil]-benzotiazol ;trans-2- [3- (4- (F18) flúor-piperidin-l-il) -ciclobutil]-6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-benzotiazol; etrans-2-[3-(4-(flúor-piperidin-l-il)-ciclobutil] --6- (1- (C11)metil-lH-pirazol-4-il)-benzotiazol.
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