BRPI0616154A2 - veìculo oral, embalagem blister para incluir o referido veìculo, método para fabricar um bolo de gel semissólido (bssg), kit de matérias-primas, método para distribuir um bssg e uso do mesmo - Google Patents

Abstract

'VEìCULO ORAL, EMBALAGEM BLISTER PARA INCLUIR O REFERIDO VEìCULO, MéTODO PARA FABRICAR UM BOLO DE GEL SEMISSOLIDO (BSSG), KIT DE MATéRIAS-PRIMAS, MéTODO PARA DISTRIBUIR UM BSSG E USO DO MESMO. A presente invenção refere-se a um meio de distribuição sistêmica de fármaco que compreende bolos de gel ágar semissólido, sendo que cada um contém ingredientes ativos, separadamente embalados ou em conjuntos de cooperação em embalagens blister, ou soltos em um recipiente. Quando colocado na boca, o bolo é rompido, se desintegra, e libera os ingrediente ativos. Sialogogos, sabores, e outros aditivos ajudam na deglutição. Os grãos dos ingredientes ativos podem ser encapsulados dentro de cápsulas de gel mais duras. Os ingredientes ativos incluem medicações de venda livre e medicações controladas. As aplicações incluem automedicação, particularmente, em situações sem água disponivel, tais como, em transporte público, medicação para crianças, vítimas de acidente vascular cerebral ou os idosos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "VEÍCULO ORAL,EMBALAGEM BLISTER PARA INCLUIR O REFERIDO VEÍCULO, MÉTO-DO PARA FABRICAR UM BOLO DE GEL SEMISSÓLIDO (BSSG), KIT DEMATÉRIAS-PRIMAS, MÉTODO PARA DISTRIBUIR UM BSSG E USO DOMESMO".

Campo

a presente invenção refere-se a meio de distribuição sistêmicade fármaco; um veículo de fármaco para uso com fármacos que serão admi-nistrados pela via oral.

DEFINIÇÕES

O termo "BSSG" é usado no presente documento para se referira um bolo de formato indefinido compreendido de um gel semissólido; cadabolo inclui uma quantidade eficaz de pelo menos um produto farmacêuticoou alternativamente, um "agente de mascaramento de sabor" para acompa-nhar a administração de um medicamento com sabor desagradável que porsi só pode ter sido por meio de um bolo BSSG. (BSSG = bolo: gel semissóli-do). O termo "agente de mascaramento de sabor" é usado para se referir aqualquer substância que possa auxiliar na ação de ingerir uma substânciafarmacêutica, amplamente ao reduzir o sabor desagradável percebido quan-do algumas substâncias particulares entram em contato com papilas gustati-vas na boca. Também, bebidas não alcoólicas, como água, mascaradores,tais como, agentes flavorizantes ou substâncias doces, e agentes de cober-tura, tais como, mel ou substâncias inertes finamente divididas (veja US6998139 abaixo), são incluídos.

ANTECEDENTES

A presente invenção refere-se a meios de distribuição sistêmicade fármaco através da via oral ou para distribuição de fármaco intraoral. Amaioria dos fármacos é distribuída para venda e uso como comprimidos se-cos, pílulas, bolos ou similares, estes sendo unidades em dose única e secos,são relativamente estáveis. Alguns medicamentos são distribuídos comoxaropes, suspensões ou medicamentos líquidos. Para medicamentos orais,a absorção no estômago e intestino conta principalmente com a entrada nosangue.

Uma necessidade geralmente sentida é a de engolir um compri-mido seco sob circunstâncias em que a habitual ingestão de um copo deágua que ajuda na deglutição não está disponível. Uma enxaqueca, por e-xemplo, pode surgir a qualquer momento, tal como quando está ao ar livre,ou na falta de sanitários; ou quando não se leva água engarrafada; por e-xemplo, quando se está em um ônibus ou trem, quando se está dirigindo notrânsito, em um teatro, em um encontro importante, ou quando se está an-dando, e talvez quando se sente repentinamente uma dor de cabeça ou al-gum outro distúrbio. Certos medicamentos de emergência, tais como aque-les para suavizar uma resposta anafilática ou para uso em obstetrícia, po-dem envolver receber um tratamento sistêmico via oral, se nenhuma admi-nistração parenteral for disponível ou viável. Outro é "falha no tratamento" emcrianças. Ainda outro problema provém dos perigos associados à má degluti-ção de objetos duros e grandes, tais como, pílulas ou cápsulas em pacientesparticulares, tais como, os idosos ou aqueles neurologicamente deficientes comum reflexo de deglutição comprometido. Uma necessidade adicional se refere àdosagem em animais de estimação ou animais domésticos com um medica-mento; está dentro da técnica, dar um comprimido a um gato com um resul-tado bem-sucedido e sem arranhões. Outra necessidade é a de fornecer omedicamento em emergência quando a administração parenteral não podeser proporcionada ou é desaconselhável.

A cavidade oral tem sido uma via aceitável para distribuição defármaco indolor há muitos anos. A mucosa é relativamente permeável, pos-sui um uma rica irrigação sangüínea, é robusta, e se recupera rapidamentese sofrer dano. Não há quase nenhuma célula de Langerhans, e é tolerantea possíveis alergênios. Uma vez que a drenagem venosa não passa atravésdo fígado, a eliminação de fármacos absorvidos é mais lenta. Três locaispossíveis dentro da cavidade bucal incluem: sítios sublinguais, bucais e Io-cais. Há uma possibilidade de acelerar a absorção por iontoforese ou mas-sagem local. Todavia seu uso não é de forma alguma universal.TÉCNICA ANTERIOR

Uma pesquisa de patente revelada EP 0651997 por Yamanouchidescreve a preparação de bolos para administração de medicação atravésda cavidade bucal, inclusive 0,1 a 1,2 por cento em peso de ágar, feitos embolos isentos de cápsula que são distribuídos em blisters dentro de embalagensblister. Ao contrário da presente invenção, estes bolos são amplamente com-preendidos de 50 a 99% de açúcares especificados - Iactose e/ou manitol - eum procedimento adicional é usado para secar totalmente cada bolo começan-do imediatamente após os conjuntos de ágar, durante um período prolongadode tipicamente algumas horas ou dias, enquanto os bolos se tomam rígidos osuficiente para que agüentem ser arrancados da parte posterior de uma em-balagem blister. Isto é descrito como "uma resistência suficiente para o manu-seio". As medidas de dureza (interpretadas como resistências a esmagamento)que variam em torno de 2 ou 2,45 kg (19,6 a 24 N) são proporcionadas. Aoelevar a temperatura da solução de ágar, quando primeiramente feita, paraquase 100 graus C, o presente inventor considera importante as proprieda-des aperfeiçoadas do bolo. EP 0651997 não menciona este aspecto.

W02004/037231 é um exemplo de um grupo que utiliza cápsu-las para uso medicinal - neste caso, amplamente compreendidas de gomaarábica e um polímero solúvel em água dentro de uma cápsula. A presenteinvenção não utiliza goma arábica, e nenhuma cápsula é essencial. EP0389700 descreve cápsulas que incluem uma pluralidade de microcápsulascom paredes macias de ágar, considerando que a presente invenção des-creve bolos homogêneos, sem paredes de cápsulas. EP 0950402 descreveuum produto farmacêutico mastigável especificamente com uma matriz degelatina, capaz de ser engolida em menos de 20 segundos - considerandoque a presente invenção utiliza ágar, um material diferente com proprieda-des diferentes, e geralmente espera-se que o material seja mantido na bocadurante um período muito mais longo. EP 1444975 à presente requerentedescreveu inúmeras formulações para liberação da pasta de dentes na bocae para dispersar rapidamente sob força aplicada, de modo que a pasta dedentes possa apresentar uma função mecânica, considerando que o presen-te pedido planeja que as formulações liberem seus ingredientes ativos len-tamente de modo que ocorra difusão através da mucosa oral. US6998139descreveu um método para reduzir o amargor de um fármaco com saboramargo ingerido como comprimidos orais, que compreende pré-cobrir imedi-atamente a língua com um material inerte finamente dividido (tal como, dió-xido de titânio) que possui o efeito visível de bloquear os receptores de sa-bor na língua. Comprimidos que desintegram rapidamente de múltiplas par-tes são reivindicados. As nozes da palmeira areca (nozes de betei) são co-mumente consumidas por asiáticos do sudeste juntamente com a folha debetei e cal apagada, e são descritas como tendo um sabor muito amargo eacentuado. Suspeita-se que a cal apagada possa apresentar a mesma funçãode mascaramento que o dióxido de titânio de US 6998139 embora seja conhe-cida por ser usada para extrair os alcalóides (inclusive arecolina) da noz.

OBJETIVO

Um objetivo desta invenção é proporcionar um veículo alternati-vo para administração de produtos farmacêuticos, ou pelo menos proporcio-nar ao público uma seleção útil.

DECLARAÇÃO DA INVENÇÃO

Em um primeiro amplo aspecto, a invenção proporciona um veí-culo oral para transportar uma quantidade eficaz de um ou mais ingredientesdesejados (chamados aqui de "ativos") na circulação sistêmica de um serhumano ou um animal através da via oral; sendo que a via oral compreendepelo menos um único bolo (chamado aqui de um BSSG (= bolo: gel semissó-lido)), em que o ou cada BSSG inclui uma matriz de um gel semissólidocompreendido de ágar ou um equivalente funcional deste e transporta umaquantidade eficaz de um ou mais ativos; sendo que o gel semissólido possuiuma dureza de cerca de 1 a cerca de 15 Newtons por mm sob condições de tes-te definidas aqui e incluem de cerca de 0,1 % a mais de 5% em peso de ágar.

"Ativos" incluem, sem caráter limitativo, produtos farmacêuticos,antibióticos, remédios, vacinas, suplementos minerais e dietéticos, suple-mentos alimentares, extratos de plantas, placebos, medicamentos alternati-vos, e materiais voluntariamente tomados por uma pessoa.Os medicamentos ou produtos farmacêuticos preferidos incluem(sem caráter limitativo) remédios, antibióticos, vacinas orais, extratos deplantas, peptídeos farmacologicamente ativos, vitaminas, suplementos mine-rais e alimentares, (tais como, oligoelementos, inclusive iodo), e placebos.

Exemplos de produtos farmacêuticos incluem (sem caráter limi-tativo) os compostos conhecidos como ampicilina, cloxacilina, tetraciclina,fosfato de codeína, dextrometorfano, morfina, paracetamol (acetaminofen),nicotina, diclofenac, folcodina, piperazina, pseudo-efedrina, quinina, contra-ceptivos, tadalafila, sildenafila, e substâncias que servem como placebos;também anti-histamínicos e/ou análogos de adrenalina para choque anafilá-tico, tal como, de picadas de abelha.

Mais particularmente, os produtos farmacêuticos preferidos in-cluem aqueles materiais de venda livre (sem prescrição) para a supressãoda dor, para melhorar a dor de cabeça ou enxaqueca, como remédios, pararesfriados e gripe, para suprimir náusea, e inibir ou exterminar parasitas pro-tozoários, tais como, Plasmodium spp. (malária); também vitaminas, mistu-ras de vitaminas, oligoelementos e outros suplementos de saúde; tambémrefrescantes bucais, descongestionantes e supressores para reações alérgi-cas, tais como, remédios para febre do feno.

De preferência, a massa de um único BSSG é cerca de 0,6 a 1,2grama, enquanto tamanhos maiores, particularmente aqueles para absorçãointraoral podem incluir até cerca de 2 gramas de medicamento e até cercade 3 gramas de excipientes, géis, sabores e similares.

De preferência, o gel semissólido é homogêneo e inclui ágar ouum equivalente funcional deste em uma quantidade de cerca de 0,6% a0,9% em peso de ágar.

Alternativamente, o gel semissólido é homogêneo, porém encapsu-lado e a parte homogênea inclui ágar ou um equivalente funcional deste emuma quantidade de cerca de 0,1% a 0,9% em peso de ágar.

De preferência, o veículo oral compreende um conjunto de pelomenos dois BSSGs, sendo que cada um possui um conjunto diferente deativos; onde um primeiro BSSG é formulado para complementar a formula-ção mantida dentro de um segundo BSSG e, dessa forma, promover absor-ção sistêmica de um ou mais ativos mantidos dentro do segundo BSSGquando ambos os BSSGs forem tomados quase ou ao mesmo tempo.

Em um aspecto relacionado, pelo menos dois BSSGs são usa-dos para conter separadamente os ativos durante um período de tempo;sendo que os ativos são instáveis se armazenados no mesmo BSSG duran-te o período de tempo.

Em uma opção principal, a via pretendida de distribuição é prin-cipalmente aquela de absorção gastrointestinal após a deglutição, facilitadaao proporcionar o bolo com pelo menos um meio capaz em uso de tornar oou cada BSSG mais fácil de engolir na falta de água.

De preferência, a promoção de absorção sistêmica é facilitadaatravés de pelo menos um meio selecionado de uma faixa que inclui: pro-moção de salivação, o mascaramento pelo menos parcial de sabor desagra-dável, proporcionando um exterior macio, e permitindo que o ou cada BSSGseja dissociado na boca antes da deglutição, de modo que um curso eficazde tratamento tenda a ser mantido.

Em uma segunda opção principal, a via oral pretendida de distri-buição é principalmente aquela de absorção intraoral durante um período detempo independentemente de deglutição, e a promoção de absorção sistê-mica é facilitada por meio de pelo menos um ingrediente capaz de provocarpelo menos um processo selecionado de uma faixa que inclui: promoção desalivação, mascaramento pelo menos parcial de sabor desagradável, forne-cimento de um surfactante, promoção de circulação dentro da submucosaoral, fazendo com que, por meio das propriedades do gel semissólido, o oucada BSSG seja fisicamente dissociado dentro da boca, permitindo que adifusão ocorra dentro do ou de cada BSSG e/ou proporcionando uma sensaçãoagradável na boca (inclusive proporcionando um exterior macio) de modo queum curso eficaz de tratamento tenda a ser mantido, c) forças de rompimentoaplicadas dentro da boca (entre a língua e os dentes, por exemplo).

Um meio físico suplementar opcional capaz de promover circula-ção dentro da submucosa oral compreende uma escova de dentes ou similar.De preferência, o mascaramento pelo menos parcial de sabordesagradável é causado por um processo que inclui pelo menos um dentre:bloquear as papilas gustativas ao incluir pelo menos uma substância de cober-tura, encher as papilas gustativas com doçura ao incluir pelo menos um açúcarou adoçante, ou proporcionar sabor ao incluir uma quantidade eficaz de pelomenos um agente flavorizante, desse modo dominando os receptores olfatórios.

Em um aspecto auxiliar, o agente de mascaramento de sabor éproporcionado em um BSSG separado de modo que a pessoa possa mani-pular o momento de ingestão dos respectivos BSSGs para minimizar um sabor desagradável de pelo menos um ativo.

Alternativamente, o agente de mascaramento de sabor é forne-cido dentro do BSSG que contém os ativos.

Ademais, pelo menos alguns BSSGs incluem, adicionalmente,pelo menos um dentre: um agente de coloração diferente, um agente opaci-ficante diferente e um formato diferente de modo que cada uma das faixasde tipos de BSSG se diferencie para permitir a identificação de pelo menosum ativo contido no interior.

Opcionalmente, o BSSG inclui, adicionalmente, um agente decoloração diferente em uma quantidade suficiente para tingir a parte internada boca durante e após o uso, de modo que a absorção de pelo menos umativo seja confirmada.

Alternativamente, um recipiente de água é substituído por umBSSG; que possui um efeito, quando o veículo oral estiver em uso, de ajudarna deglutição e/ou diluição de um sabor desagradável restante, de modoque um curso de tratamento seja mantido.

Opcionalmente, cada BSSG é imerso em uma substância capazde formar uma vedação relativamente impermeável sobre quaisquer superfí-cies expostas após resfriamento; sendo que a substância proporciona ummaterial menos permeável que serve como uma cobertura que é menos pro-pensa a permitir que os ingredientes ativos saiam do centro durante o arma-zenamento.

Em um segundo amplo aspecto, a invenção proporciona umaembalagem blister para guardar um veículo oral que compreende conjuntosde um ou mais BSSGs1 conforme reivindicado em qualquer reivindicaçãoanterior, em que os materiais de vedação da embalagem blister são propor-cionados com linhas e abas frangíveis de modo que uma pessoa possa des-colar uma abertura de blister selecionada e ter acesso aos conteúdos semaplicar força aos conteúdos.

Em um terceiro amplo aspecto, a invenção proporciona um mé-todo para formar um BSSG que compreende as etapas de agrupar as maté-rias-primas nas quantidades aconselhadas; dissolver completamente o ágar,o sal, a sacarina, e o glicerol na água quente; dissolver ou suspender pelomenos um ativo na solução preparada em (b); opcionalmente quando resfri-ado: dissolver opcionalmente pelo menos um aditivo destinado a facilitar adeglutição na solução preparada em (c); dissolver ou suspender opcional-mente pelo menos um corante na solução preparada em (c); distribuir a so-lução preparada em (e) em moldes cada um contendo uma quantidade a-conselhada; permitir que a solução se solidifique em um gel semissólido eembalar os BSSGs resultantes em um recipiente.

Método, de acordo com a reivindicação 18, que inclui adicionalmen-te, substâncias dentro do gel que são selecionadas de uma faixa que inclui poli-etileno glicóis que possuem uma faixa selecionada de pesos moleculares, e po-Iipropileno glicóis que possuem uma faixa selecionada de pesos moleculares.

Método, de acordo com a reivindicação 19, em que o método éadaptado para incluir distribuição mecânica do material fundido preparado em(e) em uma pluralidade de blisters para montagem em embalagens blister.

Método, de acordo com a reivindicação 20, em que o método éadaptado para incluir distribuição mecânica de materiais fundidos diferentesque possuem composições diferentes em cada pluralidade de conjuntos deblisters para montagem em embalagens blister: cada conjunto contém maisde um BSSG característico.

Alternativamente, o método termina com a extrusão de umamassa quase imóvel em um ambiente frio e então corta-se o material extru-dado em pedaços de uma massa predeterminada.Método, de acordo com a reivindicação 18, em que o métodoinciui as etapas de preparação e inclusão de ingredientes microencapsula-dos que contêm pelo menos um ativo e/ou sabores e/ou cores.

Em um aspecto relacionado, a invenção proporciona um kit dematérias-primas para uso em baixo volume, em que o kit é proporcionadocom uma embalagem blister vazia e lacre, matérias-primas granulares, co-rantes e sabores em frascos, e instruções de modo que um farmacêuticopossa, ao adicionar um medicamento prescrito e realizar o processo de criarbolos de gel semissólido, constituir um curso específico de medicamentoque será administrado na forma de BSSGs para uma prescrição específica.

Em um quarto amplo aspecto, a invenção proporciona um méto-do para administrar um BSSG a um animal, onde o BSSG é manchado den-tro da boca do animal, adjacente aos dentes posteriores do animal (molares)de modo que o ativo ou ativos dentro do BSSG sejam absorvidos dentro daboca do animal.

MODALIDADE PREFERIDA

A descrição da invenção que será proporcionada no presentedocumento é dada puramente a título de exemplo e não deve se ater ao es-copo ou abrangência da invenção. Os termos "incluindo" e "compreendendo"não são se destinam a restringir os itens na lista em anexo somente àquelesitens identificados na lista em anexo.

DESENHOS

A Figura 1 é um diagrama que mostra um corte ao longo de al-guns BSSGs típicos.

A Figura 2 é um diagrama que mostra um BSSG e um agente demascaramento de sabor em uma embalagem blister.

A Figura 3 mostra como uma embalagem blister é proporcionadacom uma parte posterior abrível.

A Figura 4 mostra a deformação e fratura de um gel semissólidode acordo com a invenção por força aplicada.

Poderia ser desejado possuir uma forma mais facilmente admi-nistrada de uma grande faixa de medicações sem prescrição ou "de vendalivre", e medicações controladas. As aplicações incluem automedicação, par-ticularmente, em situações sem água disponível, tais como, em transportepúblico, medicamentos para crianças, aquelas física ou mentalmente com-prometidas, vítimas de acidente vascular cerebral ou os idosos. Conformeserá explicado abaixo, a invenção mostra utilidade em testes iniciais sem, porenquanto, utilizar técnicas mais sofisticadas, tais como, microencapsulação deingredientes que possuem um sabor desagradável ou liberação controlada re-querida, ou de outra maneira que requerem acondicionamento adicional.

O meio de distribuição de fármaco compreende pedaços ou bo-los de um gel semissólido, sendo que cada um (BSSG) contém uma dose deuma quantidade comparável àquela de um único comprimido sólido, inclusi-ve um ou mais ingredientes ativos (ou às vezes, um sabor), embalados indi-vidualmente tal como em folha metálica ou em embalagens blister, ou soltosem um recipiente. Quando colocado na boca, o BSSG se desintegra ou sedissolve durante um período de tempo e libera o(s) ingrediente(s) ativo(s).Sialogogos, sabores, e outros aditivos ajudam na deglutição. Os grãos dosingredientes ativos podem ser encapsulados dentro de envelopes de gelmais duro utilizando os procedimentos bem-conhecidos de microencapsula-ção. Os ingredientes ativos incluem medicações "de venda livre" e medica-ções controladas. As aplicações incluem automedicação (particularmente,em situações sem água disponível, tais como, ao ar livre ou em transportepúblico), medicação para crianças, aquelas física ou mentalmente compro-metidas, vítimas de acidente vascular cerebral ou os idosos.

EXEMPLO 1

O bolo (BSSG). Cada "incremento" de medicação inclui umaquantidade farmaceuticamente eficaz de uma medicação especificada den-tro de uma massa. De preferência, porém, naturalmente, não essencialmen-te, a quantidade em cada BSSG é comparável àquela de um único compri-mido de uma formulação preexistente, que evita que a pessoa cometa erros;sempre uma possibilidade quando uma dor de cabeça ou outra dor está emação. A massa é uma matriz de um gel semissólido que mantém sua integri-dade durante o armazenamento durante um período adequado, e que é ca-paz de ser rompida na boca quando o bolo for administrado. O bolo podeincluir pelo menos um aditivo que possui o efeito, quando ingerido, de au-mentar a deglutição, embora os aditivos daquele grupo não sejam compo-nentes essenciais do bolo. Um único bolo pode ser constituído por um far-macêutico para conter mais de um ingrediente ativo, desde que os ingredi-entes sejam mutuamente compatíveis durante o armazenamento.

Embora a maioria das composições seja amplamente aquosa,uma fórmula sem água que possui vantagens de armazenamento e/ou libe-ração pode possuir apenas cerca de 2% de água, sendo o restante constitu-ido de glicerol (glicerina), polietileno glicol (PEG) de uma faixa de peso mo-lecular média selecionada, ou polipropileno glicol, (PPG) também de umafaixa de peso molecular média selecionada.

O gel do BSSG. O gel semissólido depende das propriedades deágar, sendo que o gel está em uma resistência de cerca de 0,8% de ágar emum bolo. A quantidade pode ser variada para tornar o bolo mais duro (comconcentração aumentada, ou mais macio, se requerido. Ademais, outros ma-teriais incluídos irão afetar a dureza e alguns poderão impedir o endureci-mento. 0,8% de gel ágar mantém seu formato quando se mantém por si só,mas pode se fraturar quando submetido à pressão. O formato é mantido de-vido ao fato de o material ser um "semissólido" ou sólido macio. (O seguinteparágrafo avalia o que se entende por "semissólido"). Ao contrário, muitosprodutos vendidos ao público como "géis" são semilíquidos em vez de se-missólidos, são à base de polimetoxiceluloses e similares, e irão fluir semfratura, como líquidos viscosos. O material de BSSG possui uma proprieda-de "de derretimento suave" na boca, quando exposto à temperatura bucal,saliva, e dissolução por mastigação, pressão direta, ou outras forças aplica-das. Utilizando-se ágar, o derretimento exato é improvável em temperaturascorpóreas devido às propriedades bem-conhecidas de histerese de ágar oque significa que este derrete em uma temperatura maior do que aquele naqual este se solidifica. De preferência, os pontos de dureza e amolecimentosão selecionados de modo que a propriedade de "derretimento suave" apa-rente seja acentuada. O ágar é atualmente preferido sobre os outros géisnaturalmente ocorrentes. Os géis artificiais, ou combinações destes podemser usados. Veja a receita detalhada abaixo. O tipo de ágar usado em testesé ágar de grau alimentício de Coast Biologicals (NZ) de algas.

QUANTIDADES DETERMINADAS DE "MACIEZ/DUREZA".

Este experimento permite que o termo "semissólido", como usa-do aqui, seja aproximadamente quantificado. Os medidores de dureza decomprimido (por exemplo, por Dr K Schleuninger AG de Zurich) aplicam umaforça crescente até o ponto de desintegração de comprimido sólido ser atin-gido. O presente método de teste mede a compressão: relação de força arvtes de o gel ceder. Cinco amostras representativas foram testadas em tem-peratura ambiente, utilizando-se uma força controlada para unir duas super-fícies paralelas que cercam a amostra de teste. A força foi medida utilizandouma balança eletrônica em ar a cerca de 35°C e a compressão causada foimedida com uma escala vernier a 0,05 mm. A relação força/distância, redu-zida a Newtons para produzir achatamento por 1 mm foi medida após a-guardar pela fluência até quase cessar após cada 7 ou 8 incrementos tipoescada de força, dentro de um limite instrumental superior a 2,94 N. Os resul-tados são proporcionados na seguinte tabela. A amostra 4 foi parcialmente se-ca após ser armazenada durante vários dias. A amostra 5 ficou um dia a mais.

TABELA 1 - Medidas de maciez de alguns BSSGs semissólidos.

<formula>formula see original document page 13</formula>Estas são de nível intermediário em vez de extremos em termode uma faixa de dureza e maciez adequada. Todas as amostras incluíramaproximadamente a mesma porcentagem (0,8%) de ágar. A dureza ou ma-ciez de um determinado BSSG pode ser variada sobre uma faixa mais am-pia do que aquela acima ao variar a proporção de ágar na mistura de 0,1para 10%.

A Figura 4 mostra uma seqüência de medida típica para amostraE, como um gráfico 400 (onde a parte linear do traço representado grafica-mente foi coberta por uma linha 401, usada para extrair um valor médio dedureza). Em cerca de 1,6 N, a massa de ágar sob teste desenvolveu umarachadura radial e em exatamente 2 N a massa se desintegrou em peque-nos cubos.

A Figura 1 mostra em 100 um corte ao longo de um BSSG emformato aproximadamente retangular. Este exemplo não possui cápsula oumaterial incluído: toda a massa 101 é substancialmente homogênea e é des-provida de uma cápsula, embora possa haver partículas de uma suspensão,precipitado ou cristais suspensos em algumas versões. A Figura 1 tambémmostra na referência numérica 102 uma versão esférica de um BSSG. Estaversão inclui uma cápsula distinta opcional 104, conforme descrito abaixo,uma massa de gel semissólido 105, e uma ou mais inclusões opcionais ain-da de outro material 103, que pode ser outro material farmaceuticamenteativo, tal como, em cápsulas, ou uma massa de gel rico em sabor.

A Figura 2 é um corte ao longo de uma embalagem blister 200que possui uma tampa 201 tipicamente de um material de folha metálica de-talhado como na Figura 3 e aderente de maneira comum a uma folha plásti-ca conformada que inclui cavidades ou blisters 202, cada um contendo ummaterial adaptado no lugar que foi despejado em líquido branco; tal como,tanto um material farmaceuticamente ativo 203 misturado em um gel sólidocomo um gel inativo 204 que inclui sabores - "o agente de mascaramento desabor" mencionado abaixo. O agente de mascaramento de sabor pode seruma massa mais sólida, tal como, um pedaço de goma de mascar, ou a ca-vidade, de preferência, pode ser preenchida com um segundo gel que con-tém o mesmo material farmaceuticamente ativo ou outro.

Modificações. Foi observada uma tendência de alguns BSSGsde teste feitos de acordo com o principio geral de um BSSG a "exsudar" umingrediente que, então, cobre a parte externa resultando em uma possibili-dade que o primeiro sabor, mediante ingestão, seja particularmente amargo.Este efeito é uma forma de sinérese e acredita-se ser um resultado doBSSG ficar supersaturado pelo ingrediente quando resfriado após a forma-ção. Uma solução é adicionar uma etapa ao processo de fabricação de i-mergir o BSSG em uma cobertura menos permeável; esta pode ser outramistura de géis, um sal de cálcio de um ou mais géis tipo alginato, uma co-bertura de gelatina, uma cobertura de cera, ou um invólucro de folha metáli-ca impermeável à água ou bolso impermeável. Uma solução adicional é utili-zar uma carga iônica ou similar para ligar o produto farmacêutico a macro-moléculas do gel ou um gel modificado ou um gel adicionado. Ou, a concen-tração pode se tornar simplesmente inferior.

Identificação por aparência. Embora haja um número limitado devariantes que podem ser aplicadas à própria cápsula, pode ser desejadoidentificar separadamente pelo menos cada tipo comumente usado de medi-cação por aparência. Pode ser que um pequeno número de produtos farma-cêuticos de venda livre comumente consumidos seja incluído em BSSGs deacordo com a invenção. As opções disponíveis tanto individualmente comoem combinação (se não mutuamente exclusivas devido às reações adversasde fármaco, por exemplo, se imprudentemente misturadas) incluem:

1. cor - com até cerca de 10 opções de cor:

a) toda a cápsula possui a mesma cor; uma cor ou ambas termi-nam com os mesmos corantes ou diferentes ou um pigmento; os grânulosinternos se apresentam em uma ou mais cores dentro de uma cápsula subs-tancialmente isenta de água.

2. e/ou opacidade -

a) clara; transparente; opalescente (cor de pérola); opaca; deforma não intencional, uma superfície brilhante que pertence à sinérese ecristalização, por exemplo, com acetaminofen.3. e/ou formato-

a) redondo; elíptico; tipo haste (um formato que, particularmente,serve para ser dividido se a pessoa desejar uma pequena dose); diversosformatos impostos para embalagem blister que incluem formato cilíndrico,oval, triangular, quadrado, hexagonal, pentagonal, formato de estrela ouformato de rosca.

Qualquer embalagem blister fabricada ou parte desta deve ser,naturalmente, rotulada por nome, marca, lote e data de acordo com a práticanormal de GMP.

Destinos de Veículo. Neste ponto deve-se fazer uma diferencia-ção entre BSSGs como veículos destinados à deglutição facilitada e o localde absorção é gastrointestinal, e BSSGs como veículos destinados à absor-ção transmucosa dentro da boca, embora algumas formulações de BSSGpossam ser adequadas para ambas as vias. Cada forma se inclui no âmbitoda invenção. Provavelmente ambas as formas irão revelar o sabor do fárma-co ao usuário.

Além disso, os BSSGs que incluem medicamentos, fármacos,produtos farmacêuticos, suplementos nutritivos, e similares (referidos aquicomo "ativos") são fornecidos tanto (a) separadamente como (b) juntamentecom BSSGs complementares desprovidos de ativos, porém incluem subs-tâncias que auxiliam na absorção, transporte do veículo ou (c) juntamentecom BSSGs diferentes que incluem ativos diferentes e possivelmente, in-compatíveis para armazenamento.

COMPOSIÇÕES:

Os BSSGs adequados a ambas as vias incluem:

1. Água: até mais de 90%. A estabilidade a longo prazo de ativosespecíficos em uma solução efetivamente aquosa dentro do BSSG deve serconsiderada, embora água, que é altamente polar e fisiologicamente compa-tível, possua muitas vantagens.

a) Há versões mínimas de água, tal como, no Exemplo ID; 11/122Gque proporcionam benefícios com relação ao armazenamento e liberação.

2. Ágar: 0,1 a 2%. Neste ponto nenhum outro material similarparece ser tão eficaz.

3. Ativos, ver Tabela 2 de produtos farmacêuticos liberáveis e-xemplificativos, e nota-se que os peptídeos, hormônios, medicamentos chi-neses, suplementos alimentares, vitaminas e ainda placebos são classesadicionais de ativos não incluídas na Tabela 2.

4. Os materiais que sustentam ativos particulares, tais como,sais para controle osmótico e de pH, açúcares, polímeros, tais como, polieti-Ieno glicóis e polipropileno glicóis de faixas de peso molecular adequadas,excipiente, inclusive umectantes (tal como, glicerol), sais para sabor, açúca-res, sacarina, carboximetil celulose ou outros derivados de celulose paraaumentar a aderência e adesão a gomas, e similares.

5. Corantes opcionais e materiais produtores de opacidade quejuntamente com o formato (veja acima) servem para identificar composiçõesparticulares.

6. Os corantes não-tóxicos opcionais ou um pigmento, (adicionalàqueles requeridos para identificação) tal como um corante de grau alimen-tício para tingir temporariamente a boca de uma pessoa para indicar que umBSSG particular foi ingerido apropriadamente.

Isto é útil em algumas situações, tal como em remédio adverso,quando é importante mostrar claramente que uma dose foi administrada emum paciente pouco consciente ou um incapaz de falar em uma linguagemcompatível, ou quando a administração no paciente não é trivial, tal como,em uma enfermaria de saúde mental.

7. Os sabores opcionais para obstrução pelo menos parcial deum sabor contido na ou em cada substância ativa que compreende a medi-cação. Estes tendem a possuir um sabor amargo. O escurecimento parcialpode ser suficiente. É amplamente conhecido que medicamentos fortes de-vem ter um sabor desagradável e mascaramento completo daquele saborpode ter um efeito ficologicamente contrário sobre a eficácia. Os saborespreferidos incluem mentol, óleo de menta, óleo de laranja, e óleo de erva-doce. Por exemplo, o óleo de erva-doce parece ser bem-adequado paramascarar o amargor de acetaminofen. PEG (polietileno glicol) pode masca-rar sabores desagradáveis.

Ademais, os BSSGs como veículos destinados para deglutiçãofacilitada podem incluir:

Os sialogogos, sabores e outros aditivos auxiliam na deglutição- a aplicação deveria ser "deglutição sem auxílio de água ou outro líquidoinerte bebível". A maioria dos sialogogos opera através de papilas gustativase olfativas, e muitos exemplos adequados podem ser os próprios sabores,ou sal (NaCI) ou equivalente. A presença física do BSSG ou fragmentos des-tes na boca também atua para promover a salivação através de reflexos,inclusive, mecanoreeceptores.

As combinações de "subveículos", tais como, uso de encapsula-ção bem como uso de grânulos de ágar mais duro dentro de todo o bolo deágar macio podem ajudar no transporte e reduzir a liberação do ingredienteativo no estômago.

Ademais, os BSSGs como veículos principalmente pretendidospara absorção transbucal facilitada podem incluir:

1. A classe de produtos farmacêuticos relativamente capazes deserem absorvidos por difusão através das membranas mucosas da boca efaringe, e especialmente aquela que poderia ser facilmente rompida pelaacidez do estômago quando for engolida. Os peptídeos de baixo MW, taiscomo, oxitocina e, possivelmente insulina, estão incluídos neste grupo desubstâncias dispersáveis. Uma quantidade crescente de produtos desenvol-vida pela indústria de biotecnologia está sob a forma de peptídeos. As vaci-nas orais podem ser incluídas nesta seção.

2. Detergentes e similares (como normalmente encontrados empastas de dentes) para cada aplicação servem para aumentar o acesso a-través da saliva possivelmente grossa ao epitélio bucal.

3. Os produtos químicos intensificadores de absorção, tais co-mo, a classe que inclui dimetil sulfóxido (DMSO). Em condições ideais, estespoderiam ser fornecidos dentro de microcápsulas frangíveis, porém é provávelque estes tenham de ser misturados com o BSSG pouco tempo antes do uso.

4. As substâncias inflamatórias localmente suaves (para aumen-tar o fluxo de sangue bucal); sialogogos, tais como, os próprios sabores, ousal (NaCI) ou equivalente. A presença física do BSSG ou fragmentos destena boca também atua para promover salivação através de reflexos inclusivemecanorreceptores e a presença de saliva irá transportar ativos em torno daboca e atingir uma área maior do epitélio bucal, e iniciar a deglutição.

5. Substâncias para retardar a liberação de ativos. Alguns mate-riais ativos podem se espalhar pelo gel muito rapidamente e, por exemplo,não conseguem ser absorvidos, ou dominam as papilas gustativas ou seusmeios de mascaramento (sabores, etc). O gel de cada BSSG pode ser pro-porcionado com uma carga iônica por meio (por exemplo) de adição de ummaterial químico capaz, em uma parte, de se ligar ao gel e, em outra parte,de apresentar partes apropriadamente carregadas, de modo que o produtofarmacêutico transportado dentro do BSSG fique indiretamente ligado ao gelinterior.

6. Retardo físico (Encapsulação). A invenção é adequada parauso de uma etapa de "acondicionamento" onde as partículas dos medica-mentos ativos são mascaradas em um gel antes da mistura com a matriz, demodo que diminua a probabilidade de serem sentidas pelo paciente. "Partí-cula" pode incluir sólidos ou gotículas ou óleos. Dois procedimentos opcio-nais que são descritos abaixo possuem o efeito de reduzir o paladar sentidopelo paciente. O gel de cobertura pode ser um material não-tratado, um ágarmais concentrado, um tratado para causar endurecimento, ou pode ser umalginato endurecido com cálcio. Cada partícula de gel coberta pode ter cercade 0,1 a 1 mm de diâmetro.

O inventor acredita que uma forma de superar ou pelo menostornar tolerável um sabor desagradável é proporcionar outro item, tal como,um segundo BSSG mantendo alguma outra substância ou substâncias,chamadas aqui de "agentes de mascaramento de sabor", de modo que apessoa possa ingerir um BSSG pela boca inclusive o agente de mascara-mento de sabor antes, ou com, ou imediatamente após tomar o BSSG far-macêutico carregado (que poderia, naturalmente, ser diferentemente identifi-cado, tal como, por cor ou formato, ou por desenho da embalagem blister) eo agente de mascaramento de sabor poderia mascarar qualquer sabor de-sagradável restante. O ou todo o agente de mascaramento de sabor podeser proporcionado separadamente (não dentro do próprio BSSG tratado) demodo que a pessoa possa retardar a ingestão até que o ingrediente ativopossa ser sentido. Exemplos de agentes de mascaramento de sabor inclu-em: água que serve como um diluente e como uma "bebida não alcoólica",um agente flavorizante para dominar os receptores olfatórios, um materialdoce, ou um material que cobre a papila gustativa, tal como, dióxido de titâniofinamente dividido (que não parece se ligar de forma irreversível ao produtofarmacêutico).

O bolo associado não é um componente necessário da inven-ção, porém sua presença auxilia na ingestão de medicamentos naquelassituações onde a superação de um sabor desagradável está envolvida, talcomo quando não há água disponível. O termo alternativo para um agentede mascaramento de sabor - a "bebida não alcoólica" poderia implicar emdeglutição seqüencial, porém pode ser que o agente de mascaramento desabor seja mantido na boca após e/ou enquanto o BSSG primário é mantidona boca, de modo que um possível sabor desagradável seja neutralizadoapós tolerar o sabor durante um período limitado. Alternativamente, o agentede mascaramento de sabor pode ser tomado primeiro. A melhor ordem po-deria depender dos compostos particulares ingeridos.

De preferência, o agente de mascaramento de sabor é um se-gundo BSSG feito de constituintes diferentes; tal como, um que inclui saborou outros agentes de mascaramento de sabor ou fornecimentos de água ouum sialogogo, porém (geralmente) desprovido de produtos farmacêuticos.(Às vezes, um medicamento pode resistir ao armazenamento se dividido emduas partes). É fácil fabricar embalagens blister misturadas, ao depositar ummaterial de BSSG diferente em fileiras diferentes ao longo do comprimentode uma embalagem blister, como um líquido quente que se adapta no lugarcomo um gel. Isto é tecnicamente mais simples do que posicionar um itemsólido em um blister. Em algumas variações o agente de mascaramento desabor pode incluir um segundo produto farmacêutico; um que não poderiaresistir ao armazenamento se diretamente misturado com um primeiro pro-duto farmacêutico incompatível. De fato, pode haver um agente de masca-ramento de sabor adicional para auxiliar. Este pode incluir um refrescantebucal que não é quimicamente antagonístico aos produtos farmacêuticosativos. De preferência, o BSSG ativo e o agente de mascaramento de saborsão claramente diferentes em aparência, de modo que uma pessoa que estáconfusa ou doente não confunda os dois.

Um agente de mascaramento de sabor alternativo a um BSSG é,por exemplo, um feijão de geléia; um doce cozido, um pedaço de alcaçuz,refrescante bucal, especialmente produto produzido ou goma de mascarmantida em um blister ao lado de um blister que sustenta o BSSG.

7. Medicações e ingredientes ativos em mais detalhes, com e-xemplos.

Espera-se que a maioria destes medicamentos aceitos para ar-mazenamento e distribuição em xaropes e outro meio aquoso, tais como,suspensões, seja suficientemente estável para inclusão em um gel aquosocomo um BSSG. É difícil enumerar todos os materiais específicos que agorasão ou serão adequados para uso no futuro. Em geral, pode ser observadoque a fabricação é mais fácil de acordo com esta receita se os ingredientesativos forem solúveis em água, embora versões com pouca água dosBSSGs sejam descritas aqui. As condições de aproximação de uma soluçãosaturada podem causar sinérese e/ou cristalização durante a fabricação. Assuspensões finamente trituradas são aceitáveis se mantidas em suspensãodurante a fabricação por recirculação (conforme conhecido na técnica) até odepósito no BSSG.

As medicações ou produtos farmacêuticos preferidos incluem(sem caráter limitativo) remédios, antibióticos, vacinas orais, extratos deplantas, peptídeos farmacologicamente ativos, vitaminas, minerais e suple-mentos alimentares, (tais como, oligoelementos, inclusive iodo), e placebos.

Alguns exemplos específicos são mostrados na Tabela não-limitadora.<table>table see original document page 22</column></row><table><table>table see original document page 23</column></row><table>Precauções e Segurança. Cada produto farmacêutico possuiseus próprios problemas com relação ao armazenamento e possível degra-dação. As interações de fármaco e consumo excessivo deveriam ser preve-nidos, especialmente se a pessoa que está tomando o fármaco estiver umpouco desidratada e não estiver excretando muita urina. Sabendo-se que ainvenção é destinada a uma situação onde, de alguma forma, se requer adisponibilidade de água, é provável que a embalagem em alguns casos in-clua a recomendação de se beber água ou outro líquido após a ingestão deum bolo BSSG, onde água ou outra bebida está disponível. Doses repetidas de acetaminofen poderiam justificar a recomendação de ingestão de água,apenas para uma pessoa que está tomando o fármaco sob a forma de cáp-sulas de gel ou comprimidos. A natureza mais úmida de um BSSG quandocomparada a um comprimido poderia não requerer a necessidade de água.

Um exemplo de uma substância mais difícil é diclofenac (Volta-ren®) que é relativamente tóxica/irritativa e não foi avaliada aqui. É relatadoque "queima" a mucosa oral e, como aspirina, irá causar úlceras estomacais.Esta invenção proporciona o uso de tais prostaglandinas sintéticas no gel doBSSG para proteção do estômago, e microencapsulação do diclofenac emgrânulos de 1 a 2 que possuem uma variedade de espessuras de parede20 para atrasar sua liberação para um período após a ingestão, também após aprostaglandina ser liberada. Tais técnicas devem superar estes problemasse a demanda de mercado justificar o desenvolvimento e teste. Um supositó-rio (uma via comum de administração de diclofenac) não é muito fácil de seauto-administrar em um lugar público.25 Crianças. Uma pessoa poderia se prevenir contra a possibilidade

que um recipiente visualmente atraente de géis semissólidos flavorizados,deixado por perto, seja experimentado por uma criança acreditando-se quese trata de doces, e podendo ocorrer intoxicação. Nenhum método de redu-ção de risco é completamente eficaz. O controle ativo dos pais e uso de um30 armário trancado é a proteção mais segura. Algumas etapas para minimizaresta forma de risco incluem:

1. Dispor os BSSGs em conjuntos, possivelmente em uma em-balagem blister - tipicamente com um sabor neutro ou agradável, destinadospara uso como um "agente de mascaramento de sabor" (veja adiante) semprodutos farmacêuticos ativos, e os outros propensos a ter um gosto desa-gradável, inclusive os ingredientes ativos. As crianças poderiam ingerir ape-nas os BSSGs com sabor agradável, rejeitando o sabor desagradável, e osconjuntos pegos sem que se perceba alertam o adulto a um problema dedescoberta.

2. Cores e aparências que não são associadas a sabores agra-dáveis - diferente de balas recheadas de geléias ("jellybeans").

3. Acondicionamento opaco (tal como, através do uso de umacarga de dióxido de titânio no próprio material plástico); também acondicio-namento resistente a crianças que é difícil de ser aberta por bebês e difícilpara estes removerem os conteúdos. O uso de embalagens blister tende atornar a ingestão por crianças mais difícil.

4. Claramente alguém deve evitar que uma criança ou pessoade raciocínio fraco consuma doces ou balas apenas por seu sabor agradávele, assim, venha a ingerir acidentalmente uma quantidade perigosa de umproduto farmacêutico. O fornecimento de BSSGs dentro de uma embalagemblister é, de preferência, através de fornecimento em volume em uma garra-fa por este motivo. Poucos doces são vendidos em embalagens blister. Cri-anças pequenas consideram as embalagens blister um obstáculo. Qualquerconsumo é visível como blisters esvaziados. A proteção dos conteúdos con-tra a luz (especialmente luz UV) também pode ser requerida, e proporciona-da por corantes na parede ou invólucro de folha metálica.

5. Minimizar o uso de açúcar ou adoçantes no BSSG com rela-ção aos ingredientes ativos.

6. Retardar o encobrimento do sabor desagradável durante umperíodo limitado na boca de modo que uma criança cuspa o BSSG antes dequalquer sabor se tornar ativo. O sabor deve ser microencapsulado ou, deoutra maneira, ligado de modo que sua liberação seja retardada.

7. Coloração da boca, se corantes orais temporários forem inclu-ídos, irá demonstrar que uma criança foi potencialmente intoxicada.Os seguintes Exemplos mostram métodos para a preparação deBSSGs de acordo com a invenção.

Armazenamento. De acordo com a invenção, o produto farma-cêutico está em contato com ou dissolvido em água; geralmente de certaforma considerado para acelerar a degradação durante o estado seco. Osfatores capazes de prolongar a vida-útil em armazenamento incluem (a) res-friamento ou congelamento, (b) a natureza inerentemente imóvel da água nogel, (c) uso de excipientes, tais como, tampões e umectantes, e (d) proteçãocontra luz. O armazenamento prudente comum de medicamentos em emba-Iagens blister mantidos em locais frios deve ser recomendado.

EXEMPLO 1A

1. Método para a preparação de BSSG inclusive acetaminofen*

a) Ágar 0,8% (todas são % em peso)

b) Glicerol 15%

c) V41 (um tipo de cloreto de sódio) 1 %

d) Sacarina sódica 0,2%

e) Água fervente 42%(Misturar tudo)

f) Acetaminofen 40%

g) Óleo de erva-doce 1 % (Adicionar em uma temperatura inferior)= 100%

2. A mistura é resfriada e mecanicamente dividida ou distribuída,de preferência, em BSSGs de um grama (qualquer peso é, naturalmente,possível: 100 mg a 2,5 g, por exemplo), de preferência, em cavidades sepa-radas de uma embalagem blister. Nota-se que uma vez que o ágar é dissol-vido quase a IOO0C1 outros componentes podem ser adicionados à misturaainda líquida em temperaturas consideravelmente inferiores (tal como, 35 a45 graus) o que é útil no caso de sabores voláteis ou peptídeos fácil ou ter-micamente dissociados.

3. Resultados: Cor: branca. Óleo de erva-doce proporciona umamáscara surpreendentemente eficaz do sabor amargo do Acetaminofen.

Cada um grama de BSSG suporta 0,4 g de acetaminofen. Dose máx = cercade 2 g/dia para um adulto.4. Notas: Alguma dificuldade foi enfrentada como um resultadode o acetaminofen tender a formar cristais no momento em que a solução éretida e resfriada enquanto está distribuída em blisters. Isto pode ser meca-nicamente superado, utilizando-se um tipo de cisalhamento centrífugo debomba de recirculação e manutenção da temperatura, ou utilizando-se umcomposto anticristalização capaz de inibir a formação de cristais. Alternati-vamente, a mistura pode ser espalhada em moldes temporários e, então,transferida para blisters. Alternativamente, o acetaminofen pode ser adicio-nado às matérias-primas pouco antes da distribuição.

EXEMPLO 1B

1. Preparação de BSSG inclusive acetaminofen e ácido ascórbi-co - para tratar resfriados,

a) Ágar 0,8% (todas são % em peso)

b) Glicerol 15%

c) V41 (um tipo de cloreto de sódio) 1 %

d) Sacarina sódica 0,2%

e) Água fervente 41 %(Misturar tudo)

f) Acetaminofen 40%

g) Tartrazina (ou a tinta do corante) 0,4%

h) Óleo laranja 1 %

i) Ácido ascórbico 0,2%

j) Mentol 0,4%

= 100%

2. A mistura é resfriada e mecanicamente dividida ou distribuídaem BSSgs com peso de 0,5 a um grama, de preferência, em cavidades se-paradas de uma embalagem blister.

3. Resultados: Cor: amarela. O óleo laranja e o ácido ascórbicoproporcionam algum benefício visível para pessoas que estão resfriadas.Cada 1 grama de BSSG suporta 0,4 g de acetaminofen.

4. Sabor sentido: Metade de um BSSG de paracetamol feito deacordo com a receita acima que inclui sabor foi ingerida sem água. O mate-rial se fragmentou em pequenas partes dentro de cerca de 30 segundos e acombinação do material externo e o sabor causou salivação suficiente paradeglutição. Um amargor após provar permaneceu presente durante algunsminutos, porém não em um nível censurável, e uma "intensidade" menor doque a de uma dor de cabeça típica foi observada.

Notas: Alguma dificuldade foi enfrentada como um resultado deo acetaminofen tender a se cristalizar no momento em que a solução resfri-ada é distribuída em blisters. Isto pode ser mecanicamente superado, utili-zando-se um tipo de cisalhamento centrífugo de bomba de recirculação emanutenção da temperatura, ou utilizando-se um composto anticristalizaçãocapaz de inibir a formação de cristais. O acetaminofen pode ser adicionadoposteriormente. A mistura pode ser espalhada em moldes temporariamentee, então, transferidas para blisters.

Uma vez que os ingredientes ativos ficam disponíveis para ab-sorção mais rapidamente do que no caso de formulações encapsuladas oucomprimidas secas, a pessoa que toma o BSSG pode ser informada pararetardar um segundo BSSG em 10 minutos em vez de tomar dois de uma sóvez, de modo que a concentração de soro, que rapidamente irá aumentar,permaneça em um nível eficaz durante mais tempo. Então, o segundo BSSGpode ser considerado desnecessário. Em vez de espalhar em blister ou ou-tros moldes, a mistura de ágar pode ser deixada fluir em um óleo frio de mo-do que os glóbulos de ágar aproximadamente do volume desejado sejamformados enquanto suspensos, e, então peneirados. O BSSG pode ser ex-trudado e formado como uma haste comprida ou tira que será cortada poste-riormente.

EXEMPLO 1C

Formulação feita para testes de estabilidade de uma formulaçãodesenvolvida antes 11/17 ID: 1kg

<table>table see original document page 28</column></row><table>Sacarina de sódio 0,1

Água fervente 32,4

Victor DF 45,0

Mono-hidrato de ácido cítrico 0,5

Monofluoro fosfato de sódio 0,7

Synthecol CAB 2,0

Menta B&J 684 1,0

TOTAL 100,0Especificação:

Aparência- Gel branco claro com uma superfície oleosa.pH de 10% de pasta fluida em água deionizada = 5,5-6,0

Fabricação:

1. Adicionar ágar, glicerina, Texapon OCN, sal, e sacarina a umtanque encamisado capaz de ferver a água e misturar.

2. Adicionar água fervente ao tanque e misturar enquanto elevaa temperatura para 95 a 100°C. Atingir esta temperatura é essencial paradefinir o produto final, e pode ser verificada garantindo-se que a mistura fi-que absolutamente clara e sem opalescência. Desligar o aquecimento. (Em-bora uma temperatura alta seja preferida, o inventor percebe que o ágar po-de ser dissolvido, apesar de imperfeitamente, em temperaturas inferiores).

3. Adicionar Victor DF e ácido cítrico e misturar um líquido bran-co homogêneo.

4. Em um recipiente não-aquecido separado misturar o Synthe-col CAB, e o sabor e adicionar à mistura aquecida quando a temperaturacair para menos de 50°C. (Alguns componentes de um bolo podem ser inca-pazes de suportar temperaturas acima de aproximadamente 45 a 55°C, taiscomo, peptídeos ou organismos dentro de vacinas).EXEMPLO 1 D (como 3 versões)

Estas variações compreendem a exploração de versões com altoteor de sucrose (II/122F), e versões com pouca água, alto teor de glicerol (11/122G) sendo que ambas representam formas para afetar a vida-útil de pratelei-ra e a taxa de solubilização de produtos farmacêuticos particulares.<table>table see original document page 30</column></row><table>

Fabricação de amostras produzidas com as seguintes proprie-dades:

11/122 D- Boa formação, gel claro. Também propenso a trabalharcom polietileno glicóis, monopropileno glicol, e polipropileno glicóis.

11/122 F- Conjunto inibido devido ao açúcar, conjuntos OK se oteor de açúcar for, adicionalmente, reduzido.

11/122 G- Conjunto aprimora à medida que o teor de água é ele-vado acima deste nível.

EXEMPLO 1 E

Com grânulos separadamente preparados.

O Exemplo 1E pode incluir uma série de etapas para prepararingredientes encapsulados, e os aspectos de manipulação de materiais de-vem, então, garantir que os grânulos assim formados permaneçam aindamisturados e ainda distribuídos.

a) Selecionar um primeiro material gelificante. Devido ao fato dea sinérese ser uma propriedade de ágar, o primeiro material gelificante podenão possuir a característica de um ponto de fusão maior do que o gel usadopara formar a estrutura volumosa das cápsulas. Em outras palavras, a mes-ma composição de ágar pode ser usada pelo menos duas vezes. Entretanto,prefere-se que as partes resultantes não liberem sabores desagradáveis naboca pelo menos imediatamente, assim um tratamento adicional é possível -veja exemplo 1B

b) Formar uma suspensão do medicamento e misturar a mesmacom o primeiro material gelificante após aquecimento e liquefação.

c) Resfriar o gel resultante até este se agrupar.

d) Dividir o gel solidificado mecanicamente em pedaços peque-nos. (Aqui, técnicas, tais como, leitos de ar para fluidização são conhecidas).

Congelamento e peneiramento podem ser úteis; controlar o tamanho de par-tícula irá conferir algum controle sobre a taxa de liberação.

e) Dissolver e liqüefazer um segundo gel, que pode incluir sabo-res e cores.

f) Misturar os pequenos pedaços com o segundo gel e não elevara temperatura de mistura acima do nível de amolecimento do segundo gel,de modo que esta permaneça intacta durante o processamento posterior.

g) A mistura é resfriada e mecanicamente dividida ou distribuídaem BSSGs, sendo que cada um possui uma massa predeterminada, tal co-mo, bolos de 0,5 a um grama. Bolos maiores podem ser usados desde quenão sejam difíceis, na maioria das circunstâncias, de engolir 2 g ou mais,embora algumas pessoas que têm dificuldade de deglutição poderiam apre-sentar problemas.

EXEMPLO 1 F Como 1E, com encapsulação dos grânulos separados.

O Exemplo 1A pode ser modificado ao adicionar mais etapasentre as etapas d e e como exposto a seguir:

d1) Como um terceiro material gelificante, selecionar um quepossa ser endurecido; por exemplo, alginato de sódio.

d2) Dissolver e liqüefazer um gel de alginato de sódio.

d3) Imergir os pedaços tanto de (a) ingredientes, como (b) deingrediente que contém gel no gel de alginato de sódio, cobri-los, e trazê-losà superfície novamente.

d4) Endurecer a cobertura por conversão em gel de alginato decálcio, ao imergir o gel em uma salmoura contendo cloreto de cálcio, de mo-do que a cobertura permaneça intacta durante um período posterior quandomantida na boca.

EXEMPLO 2 Acondicionamento.

O inventor considera que embalar os BSSGs em uma embala-gem comum é uma forma simples, conveniente e segura de se preparar oproduto para apresentação no varejo, também adequada ao usuário para,então, levar o medicamento consigo em quantidades apropriadas que este-jam sempre prontas para uso. É mais fácil manipular os materiais em umafábrica como um líquido que será despejado quente do que depositar os i-tens sólidos (comprimidos) individualmente em blisters. Uma tecnologia pararealizar um processo de despejamento a quente de ágar fundido em umaembalagem blister inclui as etapas de:

(1) misturar os ingredientes ativos em uma cuba e mantê-losquente. A mistura deve ser feita com precisão e de acordo com o padrão(GMP) comum requerido de uma fábrica farmacêutica.

(2) distribuir a mistura a partir de um dispositivo volumetricamen-te preciso em blisters abertos.

(3) resfriar e, então, lacrar os blisters. (Um invólucro de folhametálica também pode ser incluído).

(4) embalar os blisters, tal como, em caixas de papelão paravenda a varejo.

Uma embalagem blister protege o BSSG até ser retirado paraingestão, possui rótulo apropriado, e um blister vazio indica que um BSSGfoi usado. Uma produção de cavidade sobre cem mil blisters por hora podeser atingida sobre uma linha de produção, sem envolvimento direto de serhumanos.

BSSGs soltos de forma aproximadamente globular podem serfeitos ao distribuir glóbulos grandes em um óleo e ao peneirar os bolosquando resfriados e sólidos.

Os BSSGs podem ser feitos em uma variedade de formatos in-clusive redondo, quadrado, triangular, de estrela, disco, bastão, placa, e es-tes formatos podem ser determinados pelas formas de blisters na embala-gem blister.

Nota-se que o BSSG de acordo com as formulações atualmentepreferidas é muito macio para atuar como seu próprio dispositivo de divisãoquando removido de uma embalagem blister lacrada. Por este motivo o in-ventor prefere proporcionar embalagens blister que possuem bordas viradaspara cima, isentas de adesivo sobre a superfície traseira (liso, não-blister)que podem ser abertas pelo usuário no momento do uso, e/ou perfuraçõespara auxiliar na remoção de um ou mais BSSGs, conforme requerido, semdestruir sua estrutura.

A Figura 3 mostra um exemplo de embalagem blister tipo bolso 7χ 2 300 do lado traseiro (liso), e a parte hachurada 303 do diagrama indicaque a parte da folha de suporte, que é geralmente uma folha de metal, é se-letivamente coberta com um adesivo. Os bolsos, tais como 301 e 302 podemconter tipos diferentes de BSSG. Para os propósitos de abrir a embalagemblister sem pressão através do lado dianteiro, esta embalagem é proporcio-nada com (a) adesivo relativamente pegajoso, removível, (b) perfurações ouequivalentes funcionais (tais como, 304) que permitem que o suporte sejaremovido em tiras, e (c) um canto livre 305 que a pessoa poderia removerprimeiro, para começar a descolar a parte traseira ao longo de uma fileira. Aseta 306 é impressa sobre a folha metálica traseira meramente para indicara direção na qual se deve remover os conteúdos. A folha plástica deformadaque inclui blisters 300 também pode ser proporcionada com uma endenta-ção comprimida abaixo de cada aba 305 de modo que o usuário possa se-gurar mais facilmente a borda livre. O entalhe 306 cortado no lado da folhaplástica deformada ilustra uma maneira adicional de se preparar uma partefácil de abrir de uma embalagem blister lacrada. Outros medicamentos defolha metálica que facilitam a abertura e recuperação de uma parte internade gel macia também podem ser usados. O inventor prefere que a folhaplástica deformada seja feita de um material relativamente forte (tal como,0,5 mm de polivinilcloreto ou PVC) para proporcionar proteção mecânica aoBSSG durante o transporte a longo prazo em um bolso ou similar. Este ma-terial é fornecido coberto com polivinilidina (PVDC) em diversas espessuraspara uma barreira contra água eficaz. Por exemplo, 0,25 mm de PVC mais40 gramas por metro quadrado (gsm) de PVDC para armazenamento dentrode uma caixa, ou 0,5 mm de PCV mais 80 gsm de PVDC para armazena-mento durável em uma montagem solta, que será selecionado de acordocom as exigências de vida-útil de prateleira e a espessura do plástico de ba-se. A folha deformada também pode ser feita de folha metálica, tal como,para uso militar.

EXEMPLO 2a Embalagem sem embalagem blister.

Apesar dos benefícios de uma embalagem blister para muitospropósitos, os BSSGs também podem ser soltos, sem uma embalagem blis-ter. Por exemplo, estes poderiam ser extrudados de um orifício de formatocontrolado em ar frio ou óleo frio, e cortados do orifício quando de um com-primento adequado. Estes poderiam ser secos mediante pequenas batidasde óleo, ou deixados para pingar, e poderiam então ser embalados em umacaixa ou pote vedável ou outro recipiente juntamente com um pó, tal como,amido de milho para impedir que colem um no outro.

EXEMPLO 2b Embalagem para prescrição por um farmacêutico.

Um kit para formar lotes de BSSGs é fornecido como matérias-primas desprovidas apenas de produto(s) farmacêutico(s) especificado(s) demodo que um farmacêutico possa constituir um curso específico de medi-camento que será administrado como BSSGs, conforme estabelecido porprescrição para um caso específico. O kit poderia incluir um ou mais conjun-tos de: uma embalagem blister vazia e lacre, uma garrafa plástica apertável,pós de ágar, corante e frascos, e instruções. O aparelho requerido é um dis-positivo de camisa aquecido com água quente mantida a cerca de 95 a 98°Cde modo que o ágar possa ser suficientemente aquecido durante a fusão.

EXEMPLO DE APLICAÇÃO 1

A administração de medicamento para solucionar um problemaimediato é uma aplicação útil. Por exemplo, o tratamento das reações alérgi-cas mais graves, choque anafilático clássico ou um acidente tal como umapicada de vespa na boca, especialmente quando a faringe incha, porém nin-guém está ou é capaz de administração parenteral (por exemplo, intraveno-sa) de medicação que pode ser feita utilizando um BSSG que contém umanti-histamínico adequado em uma quantidade eficaz. O BSSG é prensadocontra a parte interna da boca e a absorção pode ser encorajada utilizandouma escova de dentes descartáveis, proporcionadas no kit, para esfregar amucosa oral ou as gengivas de modo que a superfície fique saudável e acirculação de sangue seja aprimorada. Apesar de tudo, ainda há um epitélioescamoso a ser passado antes do fármaco ter acesso ao suprimento desangue. Um anti-histamínico mais agente de mascaramento de sabor maiskit de escova de dentes poderiam ajudar muitos tipos de trabalhadores deemergência (tais como, trabalhadores de primeiros socorros, salva-vidasperto da costa, policiais, professores, pessoas de ambulância e similarespara responder a uma emergência médica e reduzir a necessidade de tra-tamento médico apropriado urgente por um clínico que poderia estar comadrenalina injetável (epinefrina). É provável que as pessoas propensas areações alérgicas graves também levem consigo adrenalina injetável.

EXEMPLO DE APLICAÇÃO 2

A terapia de substituição da nicotina para fumantes pode serproporcionada por meio de um BSSG que contém uma quantidade eficaz de2 a 8 mg de nicotina, de modo que o (ex) fumante possa sentir os efeitos deterapia com nicotina, porém outros não são submetidos a efeitos adversosdo fumo. Neste exemplo, inúmeros BSSGs, cada um com uma quantidadeadequada de nicotina, são fornecidos, provavelmente como placas relativa-mente rígidas em uma embalagem blister. O usuário toma um e mantém omesmo entre a gengiva e a bochecha durante cerca de 20 minutos, durantetal tempo o BSSG derrete lentamente. Esta lentidão ajuda a limitar a repeti-ção de autodosagem com nicotina.

VARIAÇÕES

A invenção pode ser usada quando se trata animais domésticoscom medicamentos orais. Um problema comumente encontrado é a dificul-dade em se tratar um gato (em particular) com um comprimido e geralmenteum curso de tratamento falha ao ser administrado quando um gato é man-dado para casa após uma cirurgia veterinária com uma porção de comprimi-dos. Um bolo macio, que pode ser rompido contra os dentes do animal aolongo da parte interna da boca - sobre os molares - (e opcionalmente o boloé proporcionado com um sabor atraente, tal como, peixe) pode ser mais fácila administração na maioria dos gatos do que um comprimido seco duro oucápsula.

APLICABILIDADE INDUSTRIAL E VANTAGENS

1. Um BSSG pode ser cortado em partes com uma tesoura, porexemplo, se uma pessoa não requerer uma dose total, devido ao fato de ocorpo do tipo preferido de BSSG ser homogêneo. (Uma cápsula não podeser cortada em partes, embora um comprimido sólido possa ser cortado aomeio ao longo da linha de vinco).

2. O meio de liberação é vantajoso para alguns produtos farma-cêuticos e algumas doenças. Por exemplo, um pico mais rápido, maior emconcentração de soro de acetaminofen é esperado, como comparado com aingestão de um comprimido ou cápsula. Esta elevação mais rápida é umavantagem para uma pessoa que deseja alívio rápido, por exemplo, de umador de cabeça.

1. Doses menores podem ser eficazes se tomadas pela via deBSSG, reduzido o riso de toxicidade cumulativa. Uma dose pode funcionarpor conta própria.

2. Um BSSG que contém um material sólido finamente divididoirá permitir que o material seja absorvido e fique disponível mais rapidamen-te do que um ingerido dentro de uma cápsula, tal como, um de gelatina, queprimeiro deve ser dissolvido no estômago. Uma elevação nos níveis de san-gue do produto farmacêutico ingerido deve ser excessiva se administradodentro de um BSSG.

3. Em uma situação de emergência, quando um paciente precisade um fármaco sistêmico e não pode se mover ou se manter ereto para en-golir os comprimidos comuns, e em particular quando auxiliares não foremcapazes ou treinados para administrar materiais injetados, o medicamentotipo BSSG poderia ser administrado para ser decomposto tanto por um auxiliarcomo dentro da boca do paciente, e deve ser engolido lentamente e absor-vido ao longo do tempo, com risco mínimo de asfixiar a vítima ou paciente.

4. A invenção é destinada a ajudar quando há a necessidade deengolir um tratamento mantido em forma sólida sob circunstâncias onde ocopo de água normalmente associado não está disponível - - tal como quan-do se está ao ar livre (caminhando ou velejando), em um ônibus ou trem,quando se está dirigindo no trânsito, em um teatro, em uma reunião impor-tante, ou quando se está andando, e possivelmente, quando se sente repen-tinamente uma dor de cabeça de algum outro distúrbio. Toma-se cuidadopara evitar efeitos adversos, tais como, um risco aumentado de toxicidadese o BSSG for tomado sem água, simplesmente devido à função reduzidado rim e/ou do fígado. Os mesmos efeitos poderiam ocorrer com um com-primido seco, porém a natureza do BSSG ou a maneira que é promovidapode sugerir de forma não intencional a um usuário que água não é neces-sária.

5. Outra aplicação é "falha de tratamento" para crianças. Aindaoutra se baseia nos perigos de má deglutição nos idosos ou aqueles neuro-Iogicamente comprometidos.

6. A invenção também é adequada para administrar medicamen-to em animais domésticos ou pássaros, e em animais de fazenda.

7. A invenção complementa outras formas de liberação de fár-maco, tais como, métodos orais, retais, pulmonares, ou parenterais.

Por fim, será entendido que o escopo desta invenção, conformedescrito e/ou ilustrado aqui, não se limita às modalidades especificadas. Osversados na técnica irão avaliar que diversas modificações, adições, equiva-lentes conhecidos, e substituições são possíveis sem que se abandone oescopo e espírito da invenção conforme estabelecido adiante nas seguintesreivindicações.

Claims (26)

1. Veículo oral para transportar uma quantidade eficaz de um oumais ingredientes ativos (chamados aqui de "ativos") na circulação sistêmicade um ser humano ou um animal através da via oral; caracterizado pelo fatode que compreende pelo menos um bolo (chamado aqui de um BSSG (=bolo de gel semissólido)), sendo que o ou cada BSSG inclui uma matriz deum gel semissólido compreendido de ágar, ou um equivalente funcional des-te, e transporta uma quantidade eficaz de um ou mais ativos; sendo que ogel semissólido possui uma dureza de cerca de 1 a cerca de 15 Newtons pormm sob condições de teste definidas no presente documento e inclui de cer-ca de 0,1 % a cerca de 10% em peso de ágar.

2. Veículo oral que utiliza BSSG de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o gel semissólido é homogêneo e incluiágar, ou um equivalente funcional deste, em uma quantidade de cerca de- 0,6% a 0,9% em peso de ágar.

3. Veículo oral que utiliza BSSG de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o gel semissólido é homogêneo, porémencapsulado, e a parte homogênea inclui ágar, ou um equivalente funcionaldeste, em uma quantidade de cerca de 0,1% a 0,9% em peso de ágar.

4. Veículo oral que utiliza BSSG de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que inclui, adicionalmen-te, pelo menos um dentre: um agente de coloração diferente, um agente o-pacificante diferente e um formato diferente, de modo que cada uma dasfaixas de tipos de BSSG se diferencie para permitir a identificação de pelomenos um ativo contido no interior.

5. Veículo oral que utiliza BSSG de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o BSSG inclui, adi-cionalmente, um agente de coloração diferente em uma quantidade suficien-te para tingir a parte interna da boca durante e após o uso, de modo que aabsorção de pelo menos um ativo seja confirmada.

6. Veículo oral que utiliza BSSG de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que cada BSSG é imersoem uma substância capaz de formar um lacre relativamente impermeávelsobre qualquer superfície exposta após o resfriamento; sendo que a subs-tância proporciona um material menos permeável capaz de servir como umacobertura que é menos propensa a permitir que os ingredientes ativos saiamdo núcleo durante o armazenamento.

7. Veículo oral que utiliza BSSG1 de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o veículo oral com-preende um conjunto de pelo menos dois BSSGs1 cada um com um conjuntodiferente de ativos; em que um primeiro BSSG é formulado para comple-mentar a formulação mantida dentro de um segundo BSSG e desse modo,promover a absorção sistêmica de um ou mais ativos mantidos dentro dosegundo BSSG quando ambos os BSSGs forem tomados ao mesmo tempoou quase ao mesmo tempo.

8. Veículo oral que utiliza BSSG de acordo com a reivindicação-7, caracterizado pelo fato de que pelo menos dois BSSGs são usados paramanter separadamente ativos durante um período de tempo; sendo que osditos ativos são instáveis se armazenados no mesmo BSSG durante o perí-odo de tempo.

9. Veículo oral que utiliza BSSG de acordo com a reivindicação 7ou 8, caracterizado pelo fato de que a via pretendida de distribuição é princi-palmente aquela de absorção gastrointestinal após a deglutição, facilitada aoproporcionar o bolo com pelo menos um meio capaz, em uso, de tornar o oucada BSSG mais fácil de engolir na ausência de água.

10. Veículo oral que utiliza BSSG de acordo com a reivindicação-9, caracterizado pelo fato de que a promoção de absorção sistêmica é facili-tada por meio de pelo menos um meio selecionado de uma faixa que inclui:promoção de salivação, mascaramento pelo menos parcial de sabor desa-gradável, proporcionando um exterior suave, e permitindo que o ou cadaBSSG seja dissociado na boca antes da deglutição, de modo que um cursoeficaz de tratamento tenda a ser mantido.

11. Veículo oral que utiliza pelo menos um BSSG de acordo coma reivindicação 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que a via oral pretendidade distribuição é principalmente aquela de absorção intraoral durante umperíodo de tempo independentemente da deglutição, e a promoção de ab-sorção sistêmica é facilitada por meio de pelo menos um ingrediente capazde provocar pelo menos um processo selecionado de uma faixa que inclui:promoção de salivação, mascaramento pelo menos parcial de sabor desa-gradável, fornecimento de um tensoativo, promoção da circulação dentro dasubmucosa oral, fazendo com que, por meio das propriedades do gel semis-sólido, o ou cada BSSG seja fisicamente dissociado dentro da boca, permi-tindo que a difusão ocorra dentro do ou de cada BSSG e/ou proporcionandouma sensação agradável na boca (inclusive proporcionando um exterior ma-cio), de modo que um curso eficaz de tratamento tenda a ser mantido, apli-cando forças de disrupção dentro da boca (entre a língua e os dentes, porexemplo).

12. Veículo oral que utiliza pelo menos um BSSG de acordo coma reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que um meio físico suplemen-tar capaz de promover circulação dentro da submucosa oral compreendeuma escova de dentes.

13. Veículo oral que utiliza pelo menos um BSSG de acordo coma reivindicação 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que o mascaramentopelo menos parcial do sabor desagradável é causado por um processo queinclui pelo menos um dentre: bloqueio das papilas gustativas ao incluir pelomenos uma substância de cobertura, enchimento das papilas gustativas comdoçura ao incluir pelo menos um açúcar ou adoçante, ou proporcionar saborao incluir uma quantidade eficaz de pelo menos um agente flavorizante,desse modo dominando os receptores olfatórios.

14. Veículo oral que utiliza pelo menos um BSSG de acordo coma reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o agente de mascaramen-to de sabor é proporcionado em um BSSG separado de modo que a pessoapossa manipular o momento de ingestão dos respectivos BSSGs para mini-mizar um sabor desagradável de pelo menos um ativo.

15. Veículo oral que utiliza pelo menos um BSSG de acordo coma reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o agente de mascaramen-to de sabor é fornecido dentro do BSSG que contém os ativos.

16. Veículo oral à base de BSSG de acordo com a reivindicação-9, caracterizado pelo fato de que um recipiente de água é substituído por umBSSG; que possui um efeito, quando o veículo oral estiver em uso, de ajudarna deglutição e/ou de diluir um sabor desagradável restante, de modo queum curso de tratamento seja mantido.

17. Embalagem blister para comportar um veículo oral que com-preende conjuntos de um ou mais BSSGs1 como definidos em qualquer umadas reivindicações 1 a 16, caracterizada pelo fato de que os materiais devedação da embalagem blister são proporcionados com linhas e abas fran-gíveis de modo que uma pessoa possa descolar uma abertura de blister se-lecionada e ter acesso aos conteúdos sem aplicar força aos conteúdos.

18. Método para fabricar um BSSG, caracterizado pelo fato deque compreende as etapas de:a) agrupar as matérias-primas nas quantidades aconselhadas;b) dissolver completamente o ágar, o sal, a sacarina, e o glicerolna água quente;c) dissolver ou suspender pelo menos um ativo na solução pre-parada em (b); opcionalmente em uma temperatura mais fria;d) dissolver opcionalmente pelo menos um aditivo destinado afacilitar a deglutição na solução preparada em (c);e) dissolver ou suspender opcionalmente pelo menos um coran-te na solução preparada em (c);f) distribuir a solução preparada em (e) em moldes, cada umcontendo uma quantidade aconselhada;g) permitir que a solução se solidifique em um gel semissólido eembalar os BSSGs resultantes em um recipiente.

19. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pe-lo fato de que inclui, adicionalmente, substâncias dentro do gel que são se-lecionadas de uma faixa que inclui polietileno glicóis que possuem uma faixaselecionada de pesos moleculares, e polipropileno glicóis que possuem umafaixa selecionada de pesos moleculares.

20. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pe-lo fato de que é adaptado para incluir distribuição mecânica do material der-retido preparado em (e) uma pluralidade de blisters para agrupá-lo em em-balagens blister.

21. Método de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pe-lo fato de que é adaptado para incluir distribuição mecânica de materiais der-retidos diferentes que possuem composições diferentes em cada pluralidadede conjuntos de blisters para agrupá-los em embalagens blister: sendo quecada conjunto contém mais de um BSSG diferente.

22. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pe-lo fato de que inclui as etapas de preparação e inclusão de ingredientes mi-croencapsulados que incluem pelo menos um ativo e/ou sabores e/ou cores.

23. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pe-lo fato de que termina com a extrusão de uma massa quase imóvel em umambiente frio e, então, o corte do material extrudado em pedaços de umamassa predeterminada.

24. Kit de matérias-primas para uso em baixo volume, caracteri-zado pelo fato de que é fornecido com uma embalagem blister vazia e lacre,matérias-primas granulares, corantes e sabores em frascos, e instruções, demodo que um farmacêutico possa, por meio da adição de um medicaçãocontrolada e da realização do processo de criar bolos de um gel semissólido,constituir um curso específico de medicação a ser administrado sob a formade BSSGs para uma prescrição específica.

25. Método para administrar um BSSG, como definido na reivin-dicação 1, a um animal, caracterizado pelo fato de que o BSSG é ispersodentro da boca do animal, adjacente aos dentes posteriores do animal (mo-lares), de modo que o ativo ou ativos transportados dentro do BSSG sejamabsorvidos dentro da boca do animal.

26. Uso de pelo menos um BSSG, como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 16 e 18 a 23, caracterizado pelo fato de ser parapreparação de um veículo oral utilizável para a dispersão dentro da boca deum animal, adjacente aos dentes posteriores do animal (molares), de modoque o um ou mais ingredientes ativos transportados dentro do BSSG sejamabsorvidos dentro da boca do animal,sendo que o ou cada BSSG inclui uma matriz de um gel semis-sólido compreendido de ágar, ou um equivalente funcional deste, e transpor-ta uma quantidade eficaz de um ou mais ativos; sendo que o gel semissólidopossui uma dureza de cerca de 1 a cerca de 15 Newtons por mm sob condi-ções de teste definidas no presente documento e inclui de cerca de 0,1% acerca de 10% em peso de ágar.