BRPI0616217A2 - tiazolinonas e oxazolinonas e seus usos como inibidores da ptp1b - Google Patents

Abstract

TIAZOLINONAS E OXAZOLINONAS E SEUS USOS COMO INIBIDORES DE PTB1B. A presente invenção abrange os novos compostos heterocíclicos substituídos representados pela fórmula (1) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis em que os substituintes na fórmula (1) têm os significados conforme definido na especificação. A invenção também abrange um processo para o preparo de tal composto, composições farmacêuticas e métodos de tratamento ou prevenção de doenças mediadas pela PTP1B.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para:"TIAZOLINONAS e OXAZOLINONAS e SEUS USOS COMO INIBIDORES DAPTPlB".

Antecedentes da Invenção.

1. Campo da Invenção.A presente invenção é dirigida a novos compostosheterocíclicos substituídos ou sais farmaceuticamenteaceitáveis dos mesmos. A presente invenção também se referea um processo para seüs preparos e composiçõesfarmaceuticamente aceitáveis contendo os mesmo e suasaplicações como produtos farmacêuticos para o tratamento dedoenças.

Os referidos compostos, em virtude de sua açãoinibitória sobre uma enzima proteína tirosina fosfatase IB(PTPlB), são úteis no tratamento de diabetes e obesidade.

2. Descrição da Técnica Relacionada.Diabetes do tipo 2 (DMT2), também conhecida comodiabetes mellitus não insulino-dependente (DMNID) afligecerca de 15 0 milhões de pessoas no mundo inteiro e osnúmeros continuam a crescer a cada ano. Similarmente, aincidência e prevalência de obesidade estão tambémaumentando a taxas alarmantes. A obesidade está tambémassociada à doença cardíaca, diabetes, derrame, pressãosangüínea alta e alguns cânceres. 0 aumento na prevalênciade obesidade foi identificado como uma causa principal doaumento projetado em diabetes. 0 aumento em diabetes dotipo 2 e obesidade foi previamente observado primariamentena população adulta, associada a um estilo de vidasedentário, mas agora se tornou um problema médico emcrianças também (Sinha R. e colaboradores, NEJM 346; 802-10; 2002 & ROCChini AP., NEJM 346; 854-55; 2002). Aincidência do aumento do diabetes tipo 2 e obesidade napopulação têm elevado uma busca intensificada para novasopções de tratamento terapêutico.

A relação de obesidade e diabetes do tipo 2 tem umcomponente filogenético e está associada à resistência àinsulina. Diabetes do tipo 2 e obesidade são caracterizadaspela resistência a hormônios, insulina e leptina,possivelmente em virtude da sinalização atenuada oudiminuída dos receptores. (Kishor M. Wasan & Norbert A.Looije; J Pharm Pharmaceut Sci (www.cspscanada.org)8(2) :259-271, 2005) .

Em uma tentativa de manter a homeostase da glicoseface à resistência à insulina progressiva, o pâncreassecreta quantidades de insulina de forma crescente.Contudo, quando as células beta não podem mais secretarquantidades adequadas de insulina, hiperglicemia e diabetesdo tipo 2 se desenvolvem. A resistência à insulina exerceum papel importante no desenvolvimento de anormalidadestais como tolerância deficiente à glicose, diabetes do tipo2, obesidade e hiperlipidemia. Desde que a sinalizaçãodefeituosa da insulina foi descoberta como uma das causasprincipais de resistência à insulina, estratégiasterapêuticas projetadas para melhorar a sinalização doreceptor de insulina geraram interesse especial para ospesquisadores.

Terapias presentemente disponíveis para diabetes dotipo 2 incluem acarbose, sulfoniluréias, biguanidas,tiazolidinodionas e terapia com insulina. Essas terapias sedirigem a diferentes defeitos metabólicos presentes emcondições diabéticas do tipo 2. Infelizmente, nenhumadessas é capaz de se dirigir a defeitos múltiplos. Essasterapias também têm suas próprias limitações.Sulfoniluréias impõem um risco de hipoglicemia e ganho depeso, enquanto que a acarbose tem efeitos colaterais notrato gastrointenstinal. A biguanida também causa efeitoscolaterais no trato gastrointestinal e acidose láctica e deacordo com os relatos, têm a limitação de ter eficácia empopulações restritas. As mais usadas, após astiazolidinodionas (TZDs), têm múltiplas desvantagens, taiscomo ganho de peso, edema, náusea e uma pobre taxa deresposta e eficácia em populações restritas. A terapia cominsulina usada por último impõe problemas de via deadministração, hipoglicemia e ganho de peso. Assim, nasterapias presentemente disponíveis para diabetes, nenhumatem um potencial para se dirigir à sinalização da insulina.

Conseqüentemente, há uma necessidade de uma terapiaoral para o diabetes do tipo 2 que melhorará a sinalizaçãoda insulina e também se dirigirá aos efeitos colateraiscomumente presentes de hipoglicemia e ganho de peso.

A fosforilação reversível da tirosina de proteínaschave pelas proteínas tirosina quínases (PTQs) e proteínastirosina fosfatases (PTPs) é um dos principais processosenvolvidos na regulação de processos de transdução desinais metabólicos e mitogênicos em células (Moller ecolaboradores, 2000) . O receptor de insulina (RI) é umexemplo clássico disso. Quando da ligação da insulina, asalterações conformacionais resultantes permitem que o RI se"autofosforile" sobre resíduos de tirosina definidos e,desse modo, inicie sua cascata de ativação (Hubbard, 1997).PTPs sub regulam as vias de transdução de sinal pela"desfosforilação" dos resíduos de tirosina sobre PTQs,incluindo o RI, e outras proteínas de sinalização ajusantes. Portanto, a inibição seletiva das PTPs críticasfoi proposta como um meio pelo qual ativação da via desinalização pode ser mantida ou mesmo iniciada e, assim,tais agentes poderiam ser úteis no tratamento de doençasnas quais uma sinalização acentuada ou prolongada édesejada (Taylor e Hill, 2004).

Entre os vários alvos candidatos para obtenção desensibilizadores da insulina, proteínas tirosina fosfatases(PTPs) são de interesse particular, uma vez que elasexercem um papel chave na modulação da atividade da cascatade sinalização da insulina. Várias PTPs candidatas foramidentificadas, incluindo PTPlB, PTPa, antígeno leucócito-relacionado (ALR) e proteína tirosina fosfatase de célulasT (TCPTP) . A PTPlB tem sido de interesse particular, umavez que ela parece ser um regulador chave da atividade doreceptor de insulina que atua no receptor de insulina e noscomponentes de sinalização a jusante, tal como IRSl.

PTPlB foi envolvida como um regulador negativo da viade sinalização da insulina in vitro. Prova experimentaltambém mostrou que camundongos inválidos para essa proteínatêm tolerância elevada à glicose e sensibilidade àinsulina, junto com resistência à obesidade dieta-induzida(Klaman e colaboradores, 2000).

Estudos "knockout" foram realizados para compreender aimportância da PTPlB na fisiologia geral de sinalização dainsulina e metabolismo de glicose (Klaman e colaboradores,2000; Elchebly e colaboradores, 1999). 0 camundongo"knockout" para a PTPlB mostrou muitas características quesão consideradas desejáveis para um tratamentoantidiabético. De modo importante, os camundongos"knockout" cresceram normalmente. Esses animais tinham umbaixos teores de glicose e insulina, assim como um aumentoconseqüentemente acentuado na sensibilidade à insulina.Além disso, os níveis de fosforilação de tirosina insulina-estimulada do receptor de insulina e IRSl estavamaumentados/prolongados no músculo e fígado. Isso está emcontraste ao tecido alvo principal para a classe agonistade PPARy de sensibilizadores da insulina, no qual é otecido adiposo. Esses animais mostraram triglicerídeosdiminuídos no plasma também. Contudo, maisconsideravelmente, os animais "knockout" também exibiam umaresistência ao ganho de peso quando colocados sob uma dietacom alto teor de gordura. Eles tinham uma gordura corporalinferior. A insulina é um hormônio anabólico e aadministração da insulina geralmente está associada comganho de peso ao invés de perda de peso. Uma série deestudos recentes concluiu que a PTPlB está envolvida na"desfosforilação" de JAK2, a qual é um segundo mensageiroimportante do receptor de leptina. Consequentemente,resistência ao ganho de peso poderia ser em virtude da açãoaperfeiçoada da leptina (Cheng e colaboradores, 2002).Os efeitos farmacológicos de inibição de PTPlB foramestudados através do tratamento de camundongosgeneticamente diabéticos com uma estrutura de PTPlB anti-senso. A administração intraperitoneal de PTPlB ASO desegunda geração altamente seletiva para camundongos db/db eob/ob uma vez por uma semana durante 4 semanas causou umaredução significativa nos níveis de glicose no sangue parapróximo de valores normais. De modo importante,hipoglicemia não foi observada. As diminuições na glicoseno sangue foram acompanhadas pela atenuação dahiperinsulinemia em camundongos ob/ob. Esses resultados,juntamente com o desempenho aperfeiçoado dos camundongosdiabéticos tratados quando em testes de tolerância àinsulina e glicose, sugerem que a ASO atua como umsensibilizador da insulina. Adicionalmente, em concordânciacom os estudos nos camundongos PTPlB "knockout", ganho depeso significativamente reduzido foi observado emcamundongos normais alimentados com gordura tratados com aPTPlB ASO (Gum e colaboradores, 2003; Rondinone ecolaboradores, 2002; Zinker e colaboradores, 2002) .

Assim, os dados científicos obtidos dos estudos"knockout" PTPlB e inibição de PTPlB indicam claramente quea inibição de PTPlB melhora a sensibilidade da insulinaatravés da intensificação da sinalização da insulina. Elestêm utilidade no controle ou tratamento da diabetes tipo 1ou tipo 2, na melhora da tolerância à glicose e diminuiçãoda resistência à insulina. Esses inibidores também podemser de uso no tratamento da obesidade dieta-induzidaatravés de melhora da função e da sinalização da leptina.

Além disto, há evidência que sugere que a inibição daproteína tirosina fosfatase PTPlB é terapeuticamentebenéfica para o tratamento de doenças tais como, doençaauto-imune, inflamação aguda e crônica, osteoporose evárias formas de câncer (J". Natl. Câncer Inst. 86: 372-378(1994); Mol. Cell. Biol. 14: 6674-6682 (1994); TheEMBOJ.,12: 1937-1946 (1993); J. Biõl. Chem. 269: 30659-30667(1994); e Biochemical Pharmacology 54: 703-711 (1997).

Devido à importância dos papéis exercidos pelaproteína tirosina fosfatase PTPlB desregulada nos estadosdoentios de DMT2, obesidade, doença auto-imune, inflamaçãoaguda e crônica, osteoporose e várias formas de câncer,agentes que inibem essa en2ima especificamente podemproporcionar os benefícios terapêuticos desejados sem osefeitos colaterais indesejados derivados de inibição dasfosfatases relacionadas.

Conseqüentemente, há uma necessidade contínua emidentificar novos compostos, os quais são inibidores daPTPlB. Descobriu-se que os compostos da presente invençãomostram categoricamente inibir a enzima PTPlB e,conseqüentemente, têm valor no tratamento de condiçõesdoentias mediadas pela enzima PTPlB.

W02004047760, W02005082901 revelam certos compostos detiazolidina e seus métodos para o preparo que sãoinibidores de hYAk3, úteis para o tratamento de doençasassociadas a um desequilíbrio ou atividade inapropriada deproteínas hYAK3.

W02 006002829, W02006040050 e W02006040052 revelamcertos compostos de tiazolidina que são inibidores de CDKlúteis como agentes anti-proliferação.

W02006047269 revela certas tiazolonas como moduladoresdo receptor de estrogênio tendo essencialmente um anel defenila 1,4-di-substituído, o qual tem uma das substituiçõescomo pelo menos aralquila ou heteroaralquila.

Sumário Da Invenção.

A presente invenção fornece compostos heterocíclicossubstituídos da fórmula geral (I) ou seus saisfarmaceuticamente aceitáveis ou pró-farmacos dos mesmos, osquais, em virtude de sua ação inibitória sobre uma enzimaproteína tirosina fosfatase IB (PTPlB) são úteis notratamento de distúrbios mediados pela PTPlB,particularmente diabetes e obesidade.<formula>formula see original document page 11</formula>

- Em que iA' e xC' são independentemente selecionados dearil, heteroaril ou heterociclil;

- xB' é um grupo selecionado de:

<formula>formula see original document page 11</formula>

- iL' é selecionado de -NH-, -NH-CH2-, -NH-CH (CH3)-, -NH-CH-C(O)NH-, -NH-CH2-CH2-, -NHNH-, -NH-CH(C00H)-CH2,N(CH2COOH) .

- Ύ' é selecionado de:

<formula>formula see original document page 11</formula>

- vp' é 1, 2 ou 3.- R1, R2 e R3 são independentemente selecionados do grupoconsistindo de:

I) hidrogênio;

II) -CH2COOR4;

III) -X(CH2)n -aril, onde η é selecionado de O, l ou 2 e Xé selecionado de S, NH ou O;

IV) -S-alquila;

V) -OR4;

VI) OCH2cicloalquila, em que cicloalquila é selecionado deciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila,cicloheptila ou ciclooctila;

VII) - CH2CONH2;

VIII)-CN;

IX) halo;

X) alquil;

XI) -S02aril ;

XII) -CF3;

XIII) -CO2R4;

XIV) -COalquila;

XV) -NH2 ;

XVI) -NO2;

XVII) - CH2CONH-fenilCH2COOR4;

XVIII) tetrazolila;

XIX) triazolila;XX) pirrolila,-

XXI) benzimidazolila;

XXII) pirazolila;

XXIII) ftalamoíla;

XXIV) fenila opcionalmente substituída por um ou maisgrupos selecionados de ciano, amino, carbóxi, halo, nitro,alquila, hidroxila e -O-alquila;

XXV) bifenila;

XXVI) -OCH2CO2R4;

XXVII) piridila;

XXVIII) tienila;

XXIX) dimetilamino;

XXX) -CH2OH;

XXXI) -CF2H;

XXXII) -SO2NHR4;

XXXIII) NHCO-alquila;

XXXIV) -OCF3;

XXXV)

XXXVI)

XXXVII)<formula>formula see original document page 14</formula>

, em que 'X' é conforme definido acima.

- R4 é selecionado de hidrogênio ou alquil.

- R5 é selecionado do grupo consistindo de:

I) -COOR4 em que R4 é conforme definido acima;

II) -C(O)C(O)OH;

III)

<formula>formula see original document page 14</formula>

em que é selecionado de arila ouheteroarila, opcionalmente substituída por um grupoindependentemente selecionado de H, alquila, halo, nitro, -OR4, CF3 e CONHR4;

<formula>formula see original document page 14</formula>

Oalquil

VI) -CONHOH;

VII) -SO2NHCOalqui la;

VIII) - SO2NHalquila;

IX) -C0NHS02alquila;Χ) OH;

XI) -NHCOalquila; e

XII) -SO2NHR4.

- R6 é selecionado do grupo consistindo de:

I) hidrogênio;

II) -OR4;

III) alquila;

IV) halo;

V) heterociclila;

VI) -S-alquila;

VII) -S-arila;

VIII) -COOR4;

IX) benzila; e

X) heteroarila.

- R7 é selecionado do grupo consistindo de:

I) Alquila;

II) hidrogênio; e

III)halo.

- Ou R6 e R7 juntos podem formar um anel de cicloalcanoselecionado do grupo de ciclopentano, ciclohexano eciclobutano.

- R8 e R9 são independentemente selecionados do grupoconsistindo de:

I) Hidrogênio;II) halo;

III) -OR4;

IV) alquila;

V) -CONHR4;

VI) -COOR4; e

VII) -COalquila.

- Ri0 é selecionado do grupo consistindo de:

I) Alquila; e

II) arila.

- Rn é selecionado do grupo consistindo de:

I) Hidrogênio;

II) alquila; e

III) arila.

E com a condição que:

I) Quando R5 é -C(O)C(O)OHi então sY' é (I) e ρ é nulo; e

II) quando ΛΑ' é fenil, então, a substituição na quartaposição não é -X(CH2)n-^rila.

Em outro aspecto da invenção, é proporcionado umprocesso para o preparo doô referidos compostos.

De acordo com um outro aspecto da invenção, éproporcionado um composição farmacêutica o qual compreendeum composto da fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamenteaceitáveis, conforme definido doravante, em associação comum diluente, veículo ou excipiente farmaceuticamenteaceitável.

Em outro aspecto da invenção, é proporcionado ummétodo de inibição de uma enzima proteína tirosinafosfatase IB compreendendo administração de uma quantidadeterapeuticamente eficaz do composto da fórmula geral (I) ouseus sais farmaceuticamente aceitáveis, conforme definidodoravante.

Ainda em outro aspecto da invenção, é proporcionado ummétodo para produção de um efeito inibitório de PTPlB em ummamífero, tal como um ser humano, que necessita de taltratamento, o qual compreende a administração para oreferido mamífero, de uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto de fórmula (I) ou seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, conforme definido doravante.

De acordo com uma outra característica desse aspectoda invenção, é proporcionado um método para prevenção outratamento de condições doentias mediadas pela enzimaPTPlB, particularmente diabetes mellitus e obesidade em ummamífero, tal como ser humano, que necessita de taltratamento o qual compreende administração para o referidomamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto de fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamenteaceitáveis, conforme definido doravante.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, éproporcionado um composto da fórmula (I) ou seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, conforme definido doravante,para uso em um método de tratamento profilático outerapêutico de um mamífero, tal como ser humano e, emparticular, para uso no tratamento de diabetes mellitus eobesidade.

De acordo com outra característica da invenção, éproporcionado o uso de um composto da fórmula (I) ou seussais farmaceuticamente aceitáveis, conforme definidodoravante, na fabricação de um medicamento para uso naprodução de um efeito inibitório da PTPlB em um mamífero,tal como um ser humano.

De acordo com outra característica da invenção, éproporcionado o uso de um composto da fórmula (I) ou seussais farmaceuticamente aceitáveis, conforme definidodoravante, na fabricação, particularmente de diabetesmellitus e obesidade.Breve Descrição dos Desenhos.

Figura 1: Efeito do composto número 28 sobre a glicoseno sangue em jejum e não-jejum em camundongos machosC57BL/6 obesos alimentados com alto teor de gordura. Osvalores significam ± SEM. Os valores são calculados comopercentagem de alteração na glicose no sangue a partir devalores de glicose no sangue de linha de base.= P < 0,05 vs. Veículo.

Figura 2: Efeito do tratamento de 4 dias com ocomposto número 28 sobre a AUC de glicose no sangue apósteste de tolerância à insulina em camundongos machosC57BL/6 obesos alimentados com alto teor de gordura. Osvalores significam + SEM.

a = P < 0,05

Descrição Detalhada da Invenção.

Em uma modalidade dá presente invenção, sãoproporcionados compostos de fórmula (I) ,

<formula>formula see original document page 19</formula>

ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e composiçõesfarmaceuticamente aceitáveis contendo os mesmos, em que yA'é um membro selecionado do grupo consistindo de:

<formula>formula see original document page 19</formula><formula>formula see original document page 20</formula><formula>formula see original document page 21</formula>- 'B' é um grupo selecionado de:

<formula>formula see original document page 22</formula>

- 4L' é selecionado de -NH-, -NH-CH2-, -NH-CH(CH3)-, -NH-CH-C(O)NH-, -NH-CH2-CH2-, NHNH-, -NH-CH(C00H)-CH2,N(CH2COOH) - ;

- 'C' é um membro selecionado do grupo consistindo de:

I) Fenila;

II) naftila;

III) indolila;

IV) tiazolila; e

V) benzimidazolila.

- 'Y' é selecionado do grupo consistindo de:

<formula>formula see original document page 22</formula>

4P' é 1, 2 ou 3;

- R1 é selecionado do grupo consistindo de:I) Hidrogênio;

II) -CH2COOR4;

III) -X(CH2)n-arila, onde yn' é selecionado de 0, 1 ou 2 eiX' é selecionado de S, NH ou O;

IV) -S-alquila;

V) -OR4;

VI) OCH2cicloalquila, em que cicloalquila é selecionado deciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila,cicloheptila ou ciclooctila;

VII) -CH2CONH2;

VIII) -CN;

IX) halo;

X) alquila;

XI) -S02arila;

XII) -CF3;

XIII) -CO2R4;

XIV) -Coalquila;

XV) -NH2;

XVI) -NO2;

XVII) -CH2CONH-PhCH2COOR4;XIII) Tetrazolila;

XIX) Triazolila;

XX) Pirrolila;

XXI) Benzimidazolila;XXII) Pirazolila;

XXIII) Ftalamoíla;

XXIV) Fenila opcionalmente substituído por um ou maisgrupos selecionados de ciano, amino, carbóxi, halo, nitro,alquila, hidroxila, -O-alquila;

XXV) Bifenila;

XXVI) -OCH2CO2R4;

XXVII) Piridila;

XXVIII) Tienila;

XXIX) Dimetilamino;

XXX) -CH2OH;

XXXI) -CF2H;

XXXII) -SO2NHR4;

XXXIII) NHCOalquil;

XXXIV) -OCF3;

Em que λχ' é conforme definido acima;

- R2 e R3 são selecionados independentemente do grupoconsistindo de:

XXXV)

; XXXVI)

XXXVII)I) Hidrogênio;

II) -CH2COOR4;

III)) -S-alquila;

IV) -OR4;

V) -CH2CONH2;

VI)-CN;

VII) halo;

VIII) alquil;

IX) -CF3;

X) -COOR4;

XI) arila;

XII) -Coalquila;

XIII) -NH2;

XIV) -NO2;

XV) -CF2H;

XVI) Tienila;

XVII) NHCOalquila; e

XVIII) -OCF3.

- R4 é selecionado de

- R5 é selecionado do

I) -COOR4 em que R4 é

II) -C(O)C(O)OH;

hidrogênio ou alquil;grupo consistindo de:conforme definido acima;XXI) H t em ^e g selecionado de arila ou

heteroarila, opcionalmente substituída por um grupo

independentemente selecionado de H, alquil, halo, nitro, -OR4, CF3 e CONHR4;

<formula>formula see original document page 26</formula>

V)

VI) -CONHOH

VII) -SO2NHCOalquila;

VIII) -SO2NHalquila;

IX) -C0NHS02alquilaΧ) OH;

XI) -NHCOalquila;

XII) -SO2NHR4;

- R6 é selecionado do grupo consistindo de:

I) hidrogênio;

II) -OR4;

III) alquila;

IV) halo;V) heterociclila;

VI) -S-alquila;

VII)-S-arila;

VIII) -COOR4;

IX) benzila;

X) heteroarila;

- R7 é selecionado do grupo consistindo de:

I) Alquila;

II) Hidrogênio;

III) Halo.

Ou R6 e R7 juntos podem formar um anel cicloalcanoselecionado do grupo de ciclopentano, ciclohexano eciclobutano.

- R8 e R9 são independentemente selecionados do grupoconsistindo de:

I) Hidrogênio;

II) Halo;

III) -OR4;

IV) Alquila,

V) -CONHR4;

VI) -COOR4; e

VII) -Coalquila.

- R10 é selecionado do grupo consistindo de:

I) Alquila;II) Arila.

- R11 é selecionado do grupo consistindo de:

I) hidrogênio;

II) alquila; e

III) arila.

E com a condição que:

I) Quando R5 é -C(O)C(O)OH, então, 'Y' é (I) e 'ρ' é nulo;

II) quando 'A' é fenila e é substituída por R1 na quartaposição, então, R1 não é -X (CH2) n-arila.

Em outra modalidade preferida da invenção, 'A' é ummembro selecionado do grupo consistindo de:

<formula>formula see original document page 28</formula><formula>formula see original document page 29</formula>'B' é um grupo selecionado de:

<formula>formula see original document page 30</formula>

-R1, R2, R3 e R4 são conforme definido aqui acima.

- R5 é selecionado do grupo consistindo de:I) -COOR4;

II) H, em que xZ' ê selecionado de arila ouheteroarila, opcionalmente substituída por um grupoindependentemente selecionado de H, alquila, halo, nitro, -OR4, CF3 e CONHR4.

- R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogênioou halogênio.

- R8 e R9 são independentemente selecionados do grupoconsistindo de:

I) Hidrogênio;

II) Halo;

III) -OR4;

IV) Alquila;

V) -CONHR4;

VI) COOR4; e

VII) -Coalquila.

Uma família de compostos específicos de interesseparticular na fórmula acima (1) consiste dos compostos ouseus sais farmaceuticamente aceitáveis:

Ácido [4-(5-naftalen-2-ilmetiléno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-acético (composto número 1).

Ácido {4-[5-(1-carbóximetil-1H-indol-3 -ilmetileno)-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (compostonúmero 2).

Ácido {4-[5-(3-benzilóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil} -acético (composto número 3).

Ácido {4-[5-(4-metilsulfanil-benzilideno)-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número4) .

Ácido [4-(5-benzilideno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-

ilamino)-fenil]-acético (composto número 5).

Ácido {4-[5-(4-metóxi-naftalen-l-ilmetileno)-4-oxo-4, 5-

dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número6) .

Ácido {4-[5-(6-metóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-

dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número7) .

Ácido {4-[5-(lH-indol-3-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-

tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número 8).Ácido [4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-acético (composto número 9).Ácido {4-[5-(3-isopropóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número10) .

Ácido {4-[5-(l-terc-butóxicarbonilmetil-lH-indol-3-

ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino] -fenil}-acético (composto número 11).

Ácido [4-(4-oxo-5-quinolin-2-ilmetileno-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-acético (composto número 12).Ácido {4-[5-(l-benzofuran-2-il-etilideno)-4-oxo-4, 5-

dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número13) .

Ácido {3- [5-(3-benzilóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número

14) .

Ácido {4- [5-(l-carbamoilmetil-lH-indol-3-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto

número 15).

Ácido [3-(5-naftalen-2-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-acético (composto número 16).Ácido {4-[5-(2'-ciano-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4,5-

dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número17) .

Ácido {4- [4-oxo-5- (4-pirrol-l-il-benzilideno) -4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número 18).Ácido (4-{4-oxo-5- [4- (lH-tetrazol-5-il)-benzilideno] -4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil)-acético (composto número19) ·

Ácido (4-{5-[2-butil-5-cloro-3-(2'-ciano-bifenil-4-

ilmetil)-3H-imidazol-4-ilmetileno]-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil)-acético (composto número 20).Ácido {3-[5-(3-isopropóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número21) .

Ácido (4-{2- [5-(3-benzilóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-) atnino] -acetilamino}-fenil) -acético(composto número 22).

Ácido {3-[5-(l-carbamoilmetil-lH-indol-3-ilmetileno)-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto

número 23).

Dietil éster de ácido [4-(5-naftalen-2-ilmetileno-4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-benzil]-fosfônico (compostonúmero 24).

4-Metil-N-{2 -[4-(5-naftalen-2-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-acetil}-benzenosulfonamida(composto número 25).

N-(2- {4-[5-(3-Benzilóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil)-4-metil-benzenosulfonamida (composto número 26).

N-{2-[4-(5-Bifenil-4 -ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-acetil}-4-metil-benzenosulfonamida(composto número 27).

Sal de sódio de N-{2-[4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-acetil}-4-metil-benzenosulfonamida (composto número 28) .

Ácido (4 -{4 -oxo-5-[1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-indol-3-

ilmetileno]-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil)-acético(composto número 29).

Ácido (3-{4-oxo-5- [1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-indol-3-ilmetileno]-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil)-acético(composto número 30).

Ácido {4-[5-(3,4-dicloro-benzilideno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número 31).Ácido {4-[5-(3-hidróxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número32) .

5-(3-benzilóxi-naftalen-2-ilmetileno)-2-[4-(lH-tetrazol-5-ilmetil)-fenilamino]-tiazol-4-ona (composto número 33).Ácido [4- (N' -{4-ΟΧΟ-5-[4-(1H-tetrazol-5-il)-benzilideno]-4, 5-dihidro-tiazol-2-il}-hidrazino)-fenil]-acético(composto número 34).

2-[4-(5-Bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-N-hidróxi-acetamida (composto número 35) .Ácido (4-{5-[4-(morfolina-4-carbonil)-benzilideno]-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilaminò}-fenil)-acético (composto

número 36).

Ácido {4-[5-(3,5-di-terc-butil-4-hidróxi-benzilideno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (compostonúmero 37).

Ácido {4-[5-(2-butil-5-cloro-3H-imidazol-4-ilmetileno)-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (compostonúmero 38).

Ácido (4-{5-[4-(2 -fluoro-4-nitro-fenóxi)-benzilideno]-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil)-acético (compostonúmero 39).

Ácido (4-{4-OXO-5-[4-(pipera2Ína-l-carbonil)-benzilideno] -4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil)-acético (compostonúmero 40).

5-(6-Metóxi-naftalen-2-ilmetileno)-2-[4-(1H-tetrazol-5-ilmetil) -fenilamino]-tiazòl-4-ona (composto número 41).

Ácido 3-[4-(5-naftalen-2-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-propiônico (composto número 42).

Ácido 3- {4-[5-(1-carbóximetil-lH-indol-3-ilmetileno)-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-propiônico (compostonúmero 43).

Ácido {3-[2-(4-metilsulfamoilmetil-fenilamino)-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenometil]-indol-l-il}-acético (composto número 44).

Ácido {4-[4-0x0-5-(4-tetrazol-l-il-benzilideno)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número 45).

Ácido 3-{4-[5-(6-metóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-propiônico (compostonúmero 46).

Ácido {5-[5-(3-benzilóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-indol-l-il}-acético (compostonúmero 47).Ácido 2-{4-[5-(3-benzilóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-butírico (composto

número 48).

Ácido 3-{4-[5-(3-benzilóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-propiônico (compostonúmero 49).

Ácido (4-{5-[3-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il) -

benzilideno]-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil) -acético (composto número 50) .

-Ácido {4-[4-oxo-5-(3-pirrol-l-il-benzilideno)-4,5-dihidro-,tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número 51).N-Metil-C-[4-(5-naftalen-2-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-metanosulfonamida (composto número.52) .

Ácido 2-[4-(5-naftalen-2-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-

tiazol-2-ilamino)-fenil] -píropiônico (composto número 53).Ácido 2-[4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-

tiazol-2-ilamino)-fenil]-propiônico (composto número 54).Ácido 2-[4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-

tiazol-2-ilamino)-fenil]-sutícinico (composto número 55) .Ácido {4-[5-(4-hidróxi-3,5-dimetóxi-benzilideno)-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número56) .

Ácido (4-{5- [1-(6-metóxi-naftalen-2-il)-etilideno]-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil)-acético (composto

número 57).

Ácido 3-{4-[5-(3,5-di-terc-butil-4-hidróxi-benzilideno)-4-oxo-4, 5-dihidro-1iazol-2 -ilamino]-fenil}-propiônico(composto número 58).

Ácido {4-[4-oxo-5-(3,4,5-1rimetóxi-benzi1ideno)-4 , 5-

dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número59) .

Ácido (4-{5-[1-(4-bromo-fenil)-lH-pirrol-2-ilmetileno]-4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil)-acético (compostonúmero 60).

Ácido (4-{4-oxo-5-[1-(3-pirrol-l-il-fenil)-etilidenoj-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil)-acético (composto número61) .

Ácido {4-[4-oxo-5-(l-fenil-lH-pirrol-2-ilmetileno)-4, 5-

dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número62) .

C- {4 -[5-(6-Metóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-N-metil-metanosulfonamida(composto número 63).

C-[4-(5-Bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-N-etil-metanosulfonamida (composto número64) .

C-{4-[5-(2' -Ciano-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-N-metil-metanosulfonamida(composto número 65).

[4-(5-Bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-bromo-acético (composto número 66).Ácido 2-[4-(5-Bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-

tiazol-2-ilamino)-benzil]-mâlônico (composto número 67).Ácido [4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-acético (composto número68) .

Sal de sódio N-(2-{4-[5-(6-metóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-

oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil)-4-metil-

benzenosulfonamida (composto número 69) .

5-Naftalen-2-ilmetileno-2- [4-(lH-tetrazol-5-ilmetil)-

fenilamino]-tiazol-4-ona (Composto número 70).

Ácido {4-[4 -oxo-5-(4-oxo-4H-cromen-3-ilmetileno)-4,5-

dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número

71) .

Ácido {4-[4-ΟΧΟ-5-(4 -trifluorometil-benzilideno)-4,5-

dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número

72) .

Ácido {4-[5-(6-isopropóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número

73) .

Ácido [4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-acético (composto número 74).

Acetato de [4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-bromo-sódio (composto número 75).

Acetato de [4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-sódio (compostonúmero 76).

Ácido 2-[4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-propiônico (composto número 77).

Acetato de [4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-sódio (composto número 78).

Acetato de {4-[5-(3-benzilóxi*-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número 79).

Acetato de [4-(5-naftalen-2-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-sódio (composto número 80).

Acetato de {4-[5-(6-metóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número 81).

Acetato de {5-[5-(3-benzilóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-indol-l-il}-sódio (compostonúmero 82).

Acetato de {4-[4-oxo-5-(3-pirrol-l-il-benzilideno)-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número 83).Butirato de 2-{4-[5-(3-benzilóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (compostonúmero 84).

Ácido (4-{5-[3-(4-fluoro-benzilóxi)-naftalen-2-ilmetileno] -4-0x0-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil)-acético(composto número 85) .

Ácido {4 - [5-(9, 9a-dihidro-4aH-fluoren-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto

número 86).

Ácido {4-[4-ΟΧΟ-5-(3- [1,2,4]triazol-l-il-benzilideno)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número

87) .

Ácido {4-[5-(3-benzoimidazol-l-il-benzilideno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número

88) .

Propionato de 3-[4-(5-naftalen-2-ilmetileno-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-sódio (composto número89) .

Ácido (4-{4-ΟΧΟ-5- [3- (4-piridin-2-il-piperazin-l-il) -

benzilideno] -4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil)-acético(composto número 90).

Ácido {4-[4-OXO-5-(3-pirazol-l-il-benzilideno)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número 91).Acetato de {4-[4-oxo-5-(3-tetrazol-l-il-benzilideno)-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número92) .

Sal de sódio 5-(3-benzilóxi-naftalen-2-ilmetileno)-2-[4-(5H-tetrazol-5-ilmetil)-fenilamino]-tiazol-4-ona (compostonúmero 93).

Ácido [4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-acético (composto número 94).Acetato de [4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-sódio (composto número 95).Propionato de 3-{4-[5-(3-benzilóxi-naftalen-2-ilmetileno) -4-0x0-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (compostonúmero 96) .

Acetato de [5-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-indol-l-il]-sódio (composto número 97).Sal de sodio 5-(6-metóxi-naftalen-2-ilmetileno)-2-[4-(5H-tetrazol-5-ilmetil)-fenilamino]-tiazol-4-ona (composto

número 98).

Acetato de {5-[5-(6-metóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-indol-l-il}-sódio (compostonúmero 99).

Ácido [4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acético (composto número 100).Acetato de [4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-óxazol-2-ilamino)-fenil]-sódio (composto número 101).Sal de sódio N-(2-{4-[4-oxo-5-(4-fenil-ciclohexa-l, 5-dienilmetileno)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil)-benzenosulfonamida (composto número 102).N-(2-{4-[4-0x0-5-(4-pirazol-l-il-benzilideno)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil)-benzenosulfonamida(composto número 103).

Sal de sódio N- (2-{4-[5-(3-benzilóxi-naftalen-2-

ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil)-4-metil-benzenosulfonamida (composto número 104).Sais de sódio N-{2-[4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-acetil}-4-cloro-benzenosulfonamida (composto número 105) .

Sal de sódio 4-cloro-N-(2-{4-[5-(6-metóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil)-benzenosulfonamida (composto número 106).Sal de sódio 4-cloro-N-(2-{4-[4-oxo-5-(4-pirazol-l-il-benzilideno) -4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil)-benzenosulfonamida (composto número 107) .

N-(2- {4-[5-(3,5-Di-terc-butil-4-hidróxi-benzilideno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil)-4-metil-benzenosulfonamida (composto número 108).

Ácido [4-(4 -oxo-5 -1,1',4',1'']terfenil-ilmetileno-4 , 5-

dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-acético (composto número109) .Acetato de {4-[5-(6-bromo-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número 110).

Ácido [4-(5-naftalen-2-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-oxo-acético (composto número 111).

Sal de sódio 4-metil-N-{2-[4-(5-naftalen-2-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil] -acetil}-benzenosulfonamida (composto número 112).

Acetato de (4-{5-[3-(4-fluoro-benzilóxi)-naftalen-2-ilmetileno]-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil) -sódio (composto número 113).

C-{4-[5-(3-Benzilóxi-naftalen-2 = ilmetileno)-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-N-metil-metanosulfonamida(composto número 114).

Acetato de {4-[5-(2-ben2ilóxi-benzilideno)-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número 115).

Acetato de {4-[5-(3-metóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número 116).

Acetato de {4-[5-(3-etóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número 117).

Sal de sódio N-(2-{4-[5-(2-benzilóxi-benzilideno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil)-4-metil-benzenosulfonamida (composto número 118).

Acetato de {4-[5-(2-benzilóxi-4-pirrol-l-il-benzilideno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto

número 119).

Acetato de (4-{5-[2-(2'-ciano-bifenil-4-ilmetóxi) -

benzilideno]-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil) -sódio (composto número 120).

Ácido [4-(5-benzo [1,3]dioxol-5-ilmetileno-4-oxo-4,5-

dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-acético (composto número121) .

Acetato de {4-[5-(2-benzilóxi-4-tetrazol-l-il-benzilideno) -4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2 -ilamino]-fenil}-sódio (compostonúmero 122).

Ácido {4-[5-(2,3-dihidro-ben2o[1,4]dioxin-6-ilmetileno)-A-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (compostonúmero 123).

Ácido {4-[4 -oxo-5-(l-fenil-5-pirrol-l-il-lH-pirazol-3-

ilmetileno)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético(composto número 124).

N-(2-{4-[5-(2, 3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil)-4-metil-benzenosulfonamida (composto número 125).N-(2-{4-[5-(2,3-Dihidro-benzo [1,4]dioxin-6-ilmetileno)-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-iíamino]-fenil}-acetil)-4-metil-benzenosulfonamida (composto número 126) .

Sal de sódio N-(2-{4-[5-(2-benzilóxi-4-tetrazol-l-il-benzilideno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil)-4-metil-benzenosuifonamida (composto número 127).Acetato de [2-(5-naftalen-2-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-tiazol-4-il]-sódio (composto número 128).Acetato de {4-[4-oxo-5-(3-fenetilóxi-naftalen-2-

ilmetileno)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio(composto número 129).

Ácido [2-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-tiazol-4-il]-acético (composto número 130).Sal de sódio N-(2-{4-[5-(3-benzilóxi-4-tetrazol-l-il-benzilideno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil)-4-metil-benzenosulfonamida (composto número 131).Ácido {4-[5-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-ilmetileno)-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (compostonúmero 132).

Ácido {2-[5-(3-benzilóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-tiazol-4-il}-acético (compostonúmero 133) .

Ácido {2-[5-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-ilmetileno)-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-tiazol-4-il}-acético(composto número 134).Acetato de {4-[5-(3-ciclopentilmetóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino] -fenil}-sódio (composto número 135).

Propionato de 2-{4-[5-(3-benzilóxi-naftalen-2-ilmetileno) -4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-3-fenil-sódio(composto número 136).

Ácido {4-[5-(4-fluoro-benzilideno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acétido (composto número 137).

Ácido {4-[4 -oxo-5 -(3-propóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número 138).

Ácido {4-[5-(1-isopropil-l,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-ilmetileno) -4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino] -fenil} -acético (composto número 139).

Ácido {4-[5-(3,5-dipropóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (compostonúmero 140).

Ácido {4- [5- (l-metil-l,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número 141).

Ácido (4-{4-oxo-5- [3-(tetrahidro-furan-2-ilmetóxi) -naftalen-2-ilmetileno]-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil)-acético (composto número 142) .

Acetato de 4-[5-(6-etóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número143) .

Acetato de {4-[5-(3,5-dietóxi-naftalen-2-ilmetlileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2 -ilamino]-fenil}-sódio (compostonúmero 144).

Acetato de {4-[4-oxo-5-(2-fenil-tiazol-4-ilmetileno)-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número

145) .

Ácido {4-[5-(l-Metóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4, 5-

dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número

146) .

Acetato de {4-[4-oxo-5-(4-tetrazol-l-il-benzilideno)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número

147) .

Acetato de {4-[4-oxo-5-(4-pirrol-l-il-benzilideno)-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número

148) .

Acetato de {4-[5-(4-benzilóxi-bifenil-3-ilmetileno)-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número

149) .

Acetato de {4-[5-(1-etóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número

150) .

Acetato de {4-[5-(l-benzilóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número

151) .

Acetato de {4-[5-(4'-metóxi-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4 r 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número

152) .

Acetato de [4 -(5-[2,2']bitiofenil-5-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-sódio (composto número

153) .

Propionato de 3-{4-[5-(1-hidróxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (compostonúmero 154) .

Butiroato de 2-{4-[5-(1-metóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (compostonúmero 155) .

Acetato de {5-[5-(l-metóxi-nafalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-indol-l-il}-sódio (composto

número 156) .

Acetato de (4-{5-[5-bromo-2-(2'-ciano-bifenil-4-ilmetóxi)-benzilideno] -4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino} -fenil) -sódio (composto número 157) .

Sal de sódio N-(2-{4-[5-(4'-metóxi-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilmetil]-fenil}-acetil)-4-metil-benzenosulfonamida (composto número 158) .

Acetato de {5-[5-(4'-metóxi-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilmetil]-indol-l-il}-sódio (compostonúmero 159).

Acetato de {4-[5-(2, 3-dihidro-benzofuran-5-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamd.no] -fenil}-sódio (compostonúmero 160).

4-{4-[2-(4-Carbóximetil-fenilamino)-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenometil]-fenil}-l-metil-piridínio; sal de cloreto desódio (composto número 161).

Ácido (4-{5-[3-(4-nitro-benzilóxi)-naftalen-2-ilmetileno] -4-0x0-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil)-acético(composto número 162).

Ácido {4- [5-(6-carbóximetóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto

número 163) .

Acetato de {4-[5-(3,7-dimetóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (compostonúmero 164) .

Acetato de {4-[5-(6-fluoro-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número165) .

Acetato de {4-[5-(3,5-dimetóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (compostonúmero 166).

Acetato de (4-{5-[3-(4-metil-benzilóxi)-naftalen-2-ilmetileno] -4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil) -sódio (composto número 167).

Sal de sódio 4-metil-N- [2-(4-{5-[3-(4-metil-benzilóxi) -naftalen-2-ilmetileno] -4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino} -fenil)-acetil]-benzenosulfonamida (composto número 168) .Acetato de (4-{4-oxo-5-[3-(tiofen-2-ilmetóxi)-naftalen-2-ilmetileno]-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil)-sódio(composto número 169).

Ácido {4-[5-(IH-indol-5-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-

tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número 170).Etil éster de ácido [4-(5-naftalen-2-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-acético (composto número

171) .

Propionato de 3-[4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-feftil]-sódio (composto número

172) .

Sal de sódio de 4-metil-N-[2-(4-{4-oxo-5-[4-(4-piridin-2-il-piperazin-l-il)-benzilideno]-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil)-acetil]-benzenosulfonamida (composto número

173) .

Acetato de {4-[5-(4'-metil-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número

174) .

Acetato de {4-[5-(6-isopropil-4-oxo-4H-cromen-3-ilmetileno)-4-οχο-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número 175).

Sal de sódio N-(2-{4-[5-(3-metóxi-naftalen-2-ilmetileno) -4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil)-4-metil-benzenosulfonamida (composto número 176).

Propionato de 3-{4-[5-(3-metóxi-naftalen-2-ilmetileno) -4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (compostonúmero 177).

Acetato de {4-[5-(2-fluoro-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número178) .

Acetato de {4-[5-(3-carbóximetóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (compostonúmero 179).

Acetato de (4-{5-[3-(2-metóxi-benzilóxi)-naftalen-2-

ilmetileno]-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil)-sódio (composto número 180).

Acetato de (4-{5-[3-(3-metóxi-benzilóxi)-naftalen-2-

ilmetileno]-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil) -sódio (composto número 181).

Acetato de (4-{5-[3-(4-cloro-benzilóxi)-naftalen-2-

ilmetileno] -4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil) -sódio (composto número 182).

Propionato de 3-(4-{5-[3-(4-metil-benzilóxi)-naftalen-2-ilmetileno]-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil) -sódio (composto número 183).

Propionato de 3-(4-{5-[3-(4-cloro-benzilóxi)-naftalen-2-ilmetileno]-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil)-sódio (composto número 184).

Ácido {4-[5-(6-hidróxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número185) .

Acetato de [4-(5-bifenil-3-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-sódio (composto número 186).Sal de sódio N-(2-{4-[5-(2-fluoro-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4 , 5-dihidro-1iazol-2-ilamino]-fenil}-acetil)-4-metil-benzenosulfonamida (composto número 187) .

Acetato de {4-[5-(3,7-dietóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número188) .

Acetato de {4-[5-(4'-fÍuoro-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número

189) .

Acetato de {4-[5-(4-morfolin-4-il-benzilideno)-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número

190) .

Ácido 4' -[2-(4-carbóximetil-fenilamino)-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenometil]-bifenil-4-carboxílico (composto número 191).Acetato de {4-[4-oxo-5-(5-fenil-tiofen-2-ilmetileno) -4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número

192) .

Acetato de [4-(5-benzo[b]tiofen-3-ilmetileno-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-sódio (composto número

193) .

Acetato de {4-[5-(3'-metóxi-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número

194) .

Acetato de {4-[5-(4'-etóxi-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número

195) ,

Acetato de {4-[4-oxo-5-(4'-pirrol-l-il-bifenil-4-

ilmetileno) -4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino] -fenil} -sódio(composto número 196).

Acetato de (4-{5-[3-(2-fluoro-benzilóxi)-naftalen-2-

ilmetileno]-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil) -sódio (composto número 197).

Acetato de {4-[5-(4'-hidróximetil-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (compostonúmero 198).

Ácido {4-[5-(4'-hidróxi-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número199) .Ácido 5-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-2-carbóximetil-benzóico (composto número 200).Ácido {4-[5-(4'-carbóximetóxi-bi feni1-4 -iImet iIeno)-4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto

número 201) .

Ácido [4-(l-carbóximetil-5-naftalen-2-il-lH-[1,2,4]triazol-3-ilamino)-fenil]-acético (composto número 202).Ácido {4-[5-(3,8-dimetóxi-naftalen-2-ilmetiIeno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número

203) .

Butiroato de 4-[4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4, 5-

dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-sódio (composto número

204) .

Propionato de 3-{4-[5-(6-fluoro-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (compostonúmero 205).

Acetato de [4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-2-fluoro-fenil]-sódio (composto número206) .

Acetato de {4-[5-(2'-metóxi-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número207) .

Acetato de {4-[5-(4'-difluorometil-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (compostonúmero 208).

Acetato de {4-[5-(3',5'-difluoro-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (compostonúmero 209).

Ácido {4-[4-0x0-5-(4'-sulfamoil-bifenil-4-ilmetileno) -4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número210) .

Acetato de {4-[5-(3-metil-4-pirrol-l-il-benzilideno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número211) .

Sal dissódico N-(2-{4-[5-(4'-hidróxi-bifenil-4-ilmetileno)-4-0x0-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino] -fenil}-acetil) -4-metil-benzenosulfonamida (composto número 212) .

Ácido [3- (4-0x0-2- {4- [2-03C0-2- (tolueno-4-sulfonilamino) -etil] -fenilamino}-4H-tiazol-5-ilidenometil)-naftalen-2-ilóxi]-acético (composto número 213) .

Sal de sódio N-(2-{4-[5-(4'-etóxi-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino] -fenil} -acetil) -4-metil-benzenosulfonamida (composto número 214) .

Sal de sódio N-(2-{4-[5-(4'-fluoro-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil)-4-metil-benzenosulfonamida (composto número 215) .

Acetato de {4-[5-(3-fluoro-4'-metóxi-bifenil-4-ilmetileno)-4-0x0-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (compostonúmero 216).

Acetato de {4-[5-(3-benzilóxi-4-tetrazol-l-il-benzilideno)-

4-ΟΧΟ-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (compostonúmero 217).

Ácido fluoro-{2-fluoro-4-[5-(4'-metóxi-bifenil-4-

ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino] -fenil}-acético (composto número 218).

N-{2-[4-(5-Bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino] -acetil}-4-trifluorometil-benzenosulfonamida, salde sódio (composto número 219).

Acetato de {4-[5-(4'-metilsulfanil-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto

número 220).

Acetato de {4- [5-(2',4'-difluoro-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (compostonúmero 221).

Acetato de {2-fluoro-4-[4-oxo-5-(4'-pirrol-l-il-bifenil-4-ilmetileno)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio(composto número 222).

{2-[4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-acetil}-amida de ácido tiofeno-2-sulfônico,sal de sódio (composto número 223).

N-{2 -[4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-acetil}-4-fluoro-benzenosulfonamida, sal desódio (composto número 224).

N-{2-[4-(5-Bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-acetil}-metanosulfonamida, sal de sódio(composto número 225).

N-{2 -[4-(5-Bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-acetil}-4-metóxi-benzenosulfonamida, sal de

sódio (composto número 226).

Acetato de {4-[4-oxo~5-(4'-trifluorometóxi-bifenil-

ilmetileno)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio(composto número 227) .

Acetato de {4-[5-(3-fluoro-4'-hidróxi-bifenil-4-

ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número 228).

Acetato de {4-[5-(3'-fluoro-4'-metóxi-bifenil-4-

ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número 229).

Acetato de {4-[5-(4'-acetilamino-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (compostonúmero 230).

Acetato de {4-[4-oxo-5-(4'-trifluorometil-bifenil-4-

ilmetileno)-4,5-dihidro-tia2ol-2-ilamino]-fenil}-sódio(composto número 231).

Acetato de {4-[5-(4'-ciclohexilmetóxi-bifenil-4-

ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino] -fenil}-sódio (composto número 232).

Ácido {4-[5-(3'-fluoro-4'-hidróxi-bifenil-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético, sal

dissódico (composto número 233).

Acetato de {4-[5-(4'-dimetilamino-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (compostonúmero 234) .

Sal de sódio 4-metil-N-(2-{4-[5-(4'-metilsulfanil-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil)-benzenosulfonamida (composto número 235).Acetato de {2-fluoro-4-[5-(6-metóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (compostonúmero 236).

Ácido {4-[4-oxo-5-(4-piridin-4-il-benzilideno)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número 237).Acetato de {4-[5-(3-fluoro-4'-metilsulfanil-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número 238).

Sal de sódio N-(2-{4-[5-(3-fluoro-4'-metilsulfanil-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino] -fenil}-acetil)-4-trifluorometil-benzenosulfonamida (composto

número 239).

Acetato de {4-[5-(6-benzilóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número240) .

Etil éster ácido 2-[4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-2-fluoro-fenil]-3-metóxi-but-2-enóico (composto número 241).

Acetato de {4-[5-(4-metil-3-pirrol-l-il-benzilideno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número

242) .

Ácido {4-[5-(4'-ciano-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4, 5-

dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número

243) .

Ácido {4-[5-(l-bifenil-4-il-etilideno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número 244).N- {2-[4-(5-Bifenil-4-ilmetileHo-4-oxo-4;5-dihidro-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetil}-4-metil-benzenosulfonamida(composto número 245).

Ácido {4-[5-(6-isopropóxi-5-metóxi-bifenil-3-ilmetileno) -4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (compostonúmero 246).

Ácido {4-[5-(5-cloro-2-metóxi-4-pirrol-l-il-benzilideno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (compostonúmero 247).

Etil éster ácido 2-[4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-acrílico (composto número 248).N-(2-{4-[5-(1-Bifenil-4-il-etilideno)-4-οχο-4,5-dihidro-tiazol-2 -ilamino]-fenil}-acetil)-4-metil-benzenosulfonamida(composto número 249).

Etil éster de ácido [4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-hidróxiimino-acético(composto número 250).

N-(2-{4-[5-(6-Isopropóxi-5-metóxi-bifenil-3-ilmetileno) -A-

oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil)-4-metil-benzenosulfonamida (composto número 251) .

Acetato de (4-{5-[5-(4-metóxi-fenil)-isoxazol-3-

ilmetileno]-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil) -sódio (composto número 252).

Ácido {4-[5-(2-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-4-oxo-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número 253).N-(2- {4-[5-(5-Cloro-2-metóxi-4<-pirrol-l-il-benzilideno)-A-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil)-4-metil-benzenosulfonamida (composto número 254).

Ácido {4-[5-(3',5'-difluorò-4-metóxi-bifenil-3-ilmetileno)-4 -oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético(composto número 255).

Ácido [4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-oxo-acético (composto número 256).Sal de sódio ácido 1-{4-[5-(2-fluoro-bifenil-4-ilmetileno) -4 -oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-ciclopentanocarboxílico (composto número 257) .N- (2-{4-[5-(6-Hidróxi-5-metóxi-bifeni1-3-iImetiIeno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2 -ilamino]-fenil}-acetil)-4-metil-benzenosulfonamida (composto número 258) .

4-Metil-N-(2-{4-[5-(4-metil-3-pirrol-l-il-benzilideno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil) -benzenosulfonamida, sal de sódio (composto número 259) .Ácido {4- [5-(3' , 5' -difluoro-4-metóxi-bifenil-3-ilmetileno)-4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino] -2-f luoro-fenil} -acético(composto número 260).

Ácido {2-fluoro-4- [4-ΟΧΟ-5- (3,2',4',5'-tetrafluoro-bifenil-4-ilmetileno) -4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino] -fenil}-acético(composto número 261).

Acetato de {4-[4-oxo-5-(4'-propóxi-bifenil-4-ilmetileno)-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número262) .

Ácido {4-[5-(4' -ciclopropilmetóxi-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (compostonúmero 263).

Ácido {4-[5-(2-benzilóxi-3,5-diiodo-benzilideno)-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número264) .

Ácido {4-[5-(2,4'-dimetóxi-bifenil-3-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-2-fluoro-fenil}-acético (compostonúmero 265).

Ácido 3-{4-[5-(6-etóxicarbonilmetóxi-naftalen-2 -

ilmetileno) -4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino] -fenil}-propiônico (composto número 266).

Ácido bromo-(2-fluoro-4-{5-tl-(4-nitro-fenil)-etilideno]-4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil)-acético (compostonúmero 267).

Ácido {4-[5-(4'-benzilamino-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-

4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-2-fluoro-fenil}-bromo-acético(composto número 268).

Ácido {4-[5-(3,5-di-terc-butil-4-hidróxi-benzilideno) -4-oxo-4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamino] -2-f luoro-fenil} -acético(composto número 269).

N- (2-{4- [5- (5-Bromo-2-hidróxi-3-metóxi-benzilideno) -oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino] -fenil} -acetil) -4-metóxi-benzenosulfonamida (composto número 270) .

Ácido 2-{2-fluoro-4- [4-OXO-5-(4-pirrol-l-il-benzil)-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-butírico (composto número271) .

Etil éster ácido {4-[5-(4'-amino-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (compostonúmero 272).

Ácido metóxi- {4- [5- (4' -nitro-bifenil-4-ilmetileno) -4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (compostonúmero 273).

4-Metil-N-[2-(4-{5 - [4'-(4-nitro-fenilsulfanil)-bifenil-4-ilmetileno]-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil) -acetil] -benzenosulfonamida (composto número 274) .N-[2-(4 - { 5-[4' -(2-fluoro-4-nitro-fenilamino)-bifenil-4-ilmetileno] -4-oxo-4,5-dihidrõ-tiazol-2-ilamino}-fenil) -acetil] -4-metil-benzenosulfonamida (composto número 275) .Butil éster ácido [4'-(4-oxo-2-{4-[2-oxo-2-(tolueno-4-sulfonilamino) -etil] -fenilamino} -4H-tiazol-5-ilidenometil) -bifenil-4-il]-acético (composto número 276).4-MetiI-N-[2-(4-{5- [4'- (4-nitro-fenóxi)-bifenil-4-ilmetileno] -4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino} -fenil) -acetil] -benzenosulfonamida (composto número 277) .4-Metil-N- (2 - {4- [4-oxo-5- (4-tetrazol-l-il-bienzilideno) -4,5-dihidro-oxazol-2-ilamino]-fenil}-acetil) -benzenosulfonamida (composto número 278) .N-(2- {4-[5-(4'-acetil-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil)-4-metil-benzenosulfonamida (composto número 279).

(2- {4- [5- (3-etóxi-naf talen-2-ilmetileno) -4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil)-amida de ácido tiofeno-2-sulfônico (composto número 280).

Ácido bromo-{4-[5-(3,5-dipropóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (compostonúmero 281).

Ácido 2- {4-[5-(4'-amino-3-fluoro-3'-metóxicarbonil-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-octanodióico (composto número 282) .

Ácido {2- {4-[5-(3-isopropóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-5-metil-hexanóico(composto número 2 83).

Ácido 2-(4-{5- [3-(bifenil-4-ilmetóxi)-naftalen-2-

ilmetileno]-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil) -octanodióico (composto número 284).

Ácido 2-{2-fluoro-4- [5-(5'-fluoro-4-hidróxi-2'-metóxi-

bifenil-3-ilmetileno) -4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino] -fenil}-butírico (composto número 285).

Ácido 2-(2-fluoro-4-{5- [1- (4-nitro-fenil)-etilideno] -4-oxo-4 , 5-dihidro-oxazol-2-ilamino}-fenil)-propiônico (compostonúmero 286).

Ácido 6-(4'-{2-[4-(bromo-carbóxi-metil)-3-fluoro-

fenilamino] -4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenometil} -bifenil-4-il-sulfanil)-hexanóico (composto número 287).

Ácido 2- {4-[5-(4'-dimetilamino-bifenil-4-ilmetielno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-octanodióico (compostonúmero 288).

Ácido 2 - {4-[5-(5-bromo-2-hidróxi-3-metóxi-benzilideno)-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino] -2-f luoro-fenil} -5-metil-hexanóico (composto número 289).

Ácido 2-{2-fluoro-4- [4-oxo-5- (2',4',6'-trimetil-bifenil-4-il-metileno) -4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-butírico(composto número 290).

Ácido 3-metóxi-2-{4- [5- (4'-metóxi-bifenil-4-ilmetileno) -4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilàmino]-fenil}-acrílico (compostonúmero 2 91) .

Ácido bromo- {4-[5-(5-bromo-2-hidróxi-3-metóxi-benzilideno)-4 -oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético(composto número 2 92) .

Ácido 2-{2-fluoro-4- [5-(4'-hidróxi-3'-hidróximetil-5'-

metóxi-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-pentanóico (composto número 293).Ácido 2- {4-[5-(5-bromo-2-hidróxi-3-metóxi-benzilideno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-octanodióico(composto número 294).

Metil éster de ácido 4-amino-4'-{2-[4-(1-carbóxi-etil) -fenilamino]-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenometil}-3'-fluoro-bifenil-3-carboxxlico (composto número 295).Metil éster de ácido 4-amino-4'-{2-[4-(bromo-carbóxi-metil)-3-fluoro-fenilamino]-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenometil}-3'-fluoro-bifenil-3-carboxílico (composto

número 2 96).

Metil éster de ácido 4-amino-4'-{2-[4-(1-carbóxi-butil)-3-fluoro-fenilamino]-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenometil}-3' -fluoro-bifenil-3-carboxílico (composto número 297) .Metil éster de ácido 4-amino-4'-{2-[4-(carbóxi-pirrol-l-il-metil) -fenilamino]-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenometil}-3' -fluoro-bifenil-3-carboxílico (composto número 298).N-(2 - {4-[5-(3-Etõxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4 , 5-dihidro-1iazol-2 -ilamino]-fenil}-acetil)-4-nitro-benzenosulfonamida (composto número 299) .

Ácido {4-[5-(3-benzilóxi-naftalen-2-ilmetil)-4-oxo-4, 5-

dihidro-tiazol-2-ilamino]-2-fluoro-fenil}-acético (compostonúmero 3 00).

N-(2-{4-[5-(4'-Dimetilamino-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil) -4-trifluorometil-benzenosulfonamida (composto número 301) .Ácido {4-[5-(4'-acetil-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4,5-

dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número302) .

Ácido [4- [5-(3,5-dipropóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-2-(1-hidróxi-etil)-fenil] -acético (composto número 303).

Ácido 2- {4- [5-(1, 4-dietóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-2-fluoro-fenil}-pentanóico(composto número 3 04).

N- (2 - {4-[5-(1,4-Dietóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil)-3-fluoro-4-metil-benzenosulfonamida (composto número 3 05) .

Ácido 6-(4' -{2-[4-(1-carbóxi-propi1)-3-fluoro-fenilamino] -4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenometiÍ}-3'-fluoro-bifenil-4-il-sulfanil)-hexanóico (composto número 306).

Ácido 2-{4-[4-ΟΧΟ-5- (2',4',6'-trimetil-bifenil-4-ilmetil) -4, 5-dihidro-1iazol-2-ilamino]-fenil}-propiônico (compostonúmero 3 07) .

Ácido {2-fluoro-4-[5-(5'-fluoro-4-hidróxi-2'-metóxi-

bifenil-3-ilmetileno) -4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino] -fenil}-hidróxi-acético (composto número 308).Ácido 2-(4-{5-[4'-(5-carbóxi-pentilsulfanil)-3-fluoro-

bif enil-4 - ilmetileno] -4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil)-octanodióico (composto número 309).

Ácido (4-{5-[3-(bifenil-4-ilmetóxi)-naftalen-2-ilmetileno] -4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino} -2-f luoro-fenil) -bromo-acético (composto número 310) .

Etil éster ácido 4-(3-{2-[4-(1-carbóxi-butil)-3-fluoro-fenilamino] -4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenometil} -naftalen-2-il-óximetil)-benzóico (composto número 311) .

N-(2- {4-[5-(5-Bromo-2-hidróxi-3-metóxi-benzilideno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil)-4-nitro-benzenosulfonamida (composto número 312) .

Ácido 2- {4- [5-(4' -Dimetilamino-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-2-fluoro-fenil}-6-metil-heptanóico (composto número 313).

Ácido etilsulfanil-{4- [5-(3-isopropóxi-naftalen-2-

ilmetiIeno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino] -fenil}-acético (composto número 314).

Ácido 2-{4-[5-(1,4-dietóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-2-fluoro-fenil}-propiônico(composto número 315).

Ácido 2- {4-[5-(3,5-dipropóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-2-fluoro-fenil}-butírico(composto número 316) .

Ácido 6-(4'-{2-[4-(carbóxi-fenilsulfanil-metil)-

fenilamino] -4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenometil}-bifenil-4-il-sulfanil)-hexanóico (composto número 317).N-(2-{2-Fluoro-4- [4-oxo-5- (2',4',6'-trimetil-bifenil-4-ilmetileno) -4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino] -fenil} -acetil) -4-propil-benzenosulfonamida (composto número 318) .N-(2-{4-[5-(2,4-Dimetóxi-benzilideno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-2-fluoro-fenil}-acetil)-4-metil-benzenosulfonamida (composto número 319) .

N-(2- {4-[5-(4-Cloro-3-nitro-benzilideno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil)-4-etil-benzenosulfonamida(composto número 320) .

N-(2-{4-[5-(3,5-Di-terc-butil-4-hidróxi-benzilideno)-4-oxo-- 4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]fenil}-acetil) -4-trifluorometil-benzenosulfonamida (composto número 321) .N-(2-{4-[5-(5-Bromo-2-metóxi-benzilideno)-4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil)-4-metil-benzenosulfonamida (composto número 322) .

Ácido 2-{4-[5-(3-etóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-octanodióico (compostonúmero 323).

Ácido 2-(4-{5-[3-(bifenil-4-ilmetóxi)-naftalen-2-ilmetileno]-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-2-fluoro-fenil)-butírico (composto número 324).

N- [2-(4-{5-[3-(Bifenil-4-ilmetóxi)-naftalen-2-ilmetileno] -4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil)-acetil] -A-metóxi-benzenosulfonamida (composto número 325).

Etil éster ácido 4-(3-{2-[4-(carbóxi-hidróxi-metil)-3-fluoro-fenilamino]-4-oxo-4H-tíazol-5-ilidenometil}-naftalen-2-ilóximetil)-benzóico (composto número 326) .

Etil éster ácido 4-[3-(2-{4-[2-(4-f luoro-benzenosulfonilamino)-2-oxo-etil]-fenilamino}-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenometil)-naftalen-2-ilóximetil]-benzóico(composto número 327).

3-Fluoro-N-[2-(4-{5- [3- (4-fluoro-benzilóxi)-naftalen-2-ilmetileno]-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil)-acetil]-4-metil-benzenosulfonamida (composto número 328).Ester terc-butil ácido [6-(4-oxo-2-{4-[2-oxo-2-(tiofeno-2-sulfonilamino)-etil]-fenilamino}-4H-tiazol-5-ilidenometil)-naftalen-2-ilóxi]-acético (composto número329).

N- (2- {4- [5- (4' -dimetilamino-bifenil-4-ilmetileno) -4-oxo-4, 5-dihidro-1iazol-2-ilamino]-fenil}-acetil)-metanosulfonamida (composto número 330) .

Ácido bromo- {4-[5-(3,5-dipropóxi-naftalen-2-il-metileno)-4-oxo-4 , 5-dihidro-1iazol-2-ilamino]-2-fluoro-fenil}-acético(composto número 331).

Ácido 2-{4-[5-(6-terc-butóxicarbonilmetóxi-naftalen-2-il-metileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tia2ol-2-ilamino]-2-fluoro-fenil}-butírico (composto número 332).

N-(2-{4-[5-(4'-Hidróxi-3'-hidróximetil-5'-fmetóxi-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil)-metanosulfonamida (composto número 333).

Ácido 2 -{4 -[5-(4'-hidróxi-3'-hidróximetil-5'-metóxi-bifenil-4-ilmetileno) -4-oxo^4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino] -fenil}-6-metil-heptanóico (composto número 334).

Ácido {2-fluoro-4-[4-oxo-5-(3,4,5-trimetóxi-benzilideno)-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (compostonúmero 335).

4-Metil-N-(2-{4- [4-oxo-5- (3,4,5-trimetóxi-benzilideno)-4,5-dihidro-t iazol-2-ilamino] - fenil}-acetil) -benzenosulfonamida(composto número 336).

Ácido 2 -{4 -[5-(2',4',6'-trimetil-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-octanodióico(composto número 337).

Ácido 2-{4-[5-(2,4-dimetóxi-benzilideno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-2-fluoro-fenil}-propiônico (compostonúmero 338).

Ácido bromo-{4-[5-(4-cloro-3-nitro-benzilideno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-2-fluoro-fenil}-acético (compostonúmero 339).

Ácido 2-{4-[5-(5'-fluoro-4 -hidróxi-2'-metóxi-bifenil-3-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-octanodióico (composto número 340).

Ácido bromo-{4-[5-(3,4-dipropóxi-benzilideno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-2-fluoro-fenil}-acético (compostonúmero 341).

Ácido 2- {4- [5- (3, 5-dibrorno-4-hidróxi-benzilideno) -4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2 -ilamino]-2 -fluoro-fenil}-propiônico(composto número 342).

Ácido bromo-{2-fluoro-4-[4-oxo-5-(2',4',6'-trimetil-bifenil-4-ilmetileno)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino] -fenil}-acético (composto número 343).

4-Etil-N-(2-{4-[5-(2 -fluoro-5-nitro-benzilideno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil)-benzenosulfonamida(composto número 344).

Ácido {4-[5-(6-terc-butóxicarbonilmetóxi-naftalen-2ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-2-fluoro-fenil}-acético (composto número 345) .

Ácido 2 -{2 -fluoro-4 -[4-oxo-5-(4-trifluorometilbenzilideno) -4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-pentanóico (composto número 346).

Ácido tiofeno-2-sulfônico (2-{4-[5-(3,4-dipropóxibenzilideno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-2-fluoro-fenil}-acetil)-amida (composto número 347).

Ácido 2- {4-[5-(4'-benzilsulfanil-bifenil-4-ilmetileno)-4oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-2-fluoro-fenil}-pentanóico (composto número 348).

Ácido 2-(2-fluoro-4-{5 - [4'-(2-fluoro-4-nitro-fenilamino)bifenil-4-ilmetileno]-4-OXO-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil)-butírico (composto número 349).

Ácido {4-[5-(5'-fluoro-4-hidróxi-2'-metóxi-bifenil-3ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-l-il)-acético (composto número 350).

Butil éster ácido 4'- [2-(4-carbóximetil-3-fluorofenilamino)-4-oxo-4H-tiazol-5~ilidenometil]-bifenil-4-carboxílico (composto número 3S1).

Ácido {4-[5-(3,5-dipropóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo4,5-dihidro-oxazol-2-ilamino]-2-fluoro-fenil}-acético(composto número 352).

Definições.

Conforme usado no decorrer da presente especificação,os termos a seguir têm os significados indicados.

O termo "PTP1B" significa a enzima proteína tirosinafosfatase IB. PTPlB, conforme usado neste documento, serefere à enzima na forma do tipo silvestre ou na formanatural ou pode se referir a qualquer forma isolada oupurificada. Ainda, o termo PTPlB significa a enzima na suaforma de comprimento total ou em uma forma truncada.

O uso dos termos "um" e "uma" e "o (a)" e referentessimilares no contexto da descrição da invenção(especialmente no contexto das reivindicações a seguir) sãoconstruídas para abranger o singular e o plural, a menosque de modo contrário indicado neste documento ouclaramente contradito pelo contexto.

Nas reivindicações que seguem e na descrição dainvenção, exceto onde o contexto exija modo contrário emvirtude de linguagem expressa ou implicação necessária, apalavra "compreender" ou variação, tal como "compreende" ou"compreendendo", é usada em um sentido inclusivo, ou seja,para especificar a presença das características relatadas,mas não exclui a presença ou adição de outrascaracterísticas em várias modalidades da invenção.O termo "composto", conforme usado neste documento, serefere a qualquer composto abrangido pela fórmula genéricadivulgada neste documento. O composto descrito nestedocumento pode conter uma ou mais ligações duplas e,portanto, pode existir como estereoisômero, tais comoisômeros de ligação dupla (isto é, isômeros geométricos).

Conseqüentemente, as estruturas químicas descritas nestedocumento abrangem todos os estereoisômeros possíveis doscompostos ilustrados, incluindo a formaestereoisomericamente pura (por exemplo, geometricamentepura) e misturas estereoisoméricas. Os compostos tambémpodem existir em diversas formas tautoméricas, incluindo aforma de enol, a forma ceto e misturas das mesmas.

Conseqüentemente, as estruturas químicas descritas nestedocumento abrangem todas as formas tautoméricas possíveisdos compostos ilustrados. Os compostos também podem possuirum ou mais centros ou planos assimétricos. Os compostos dapresente invenção contendo um átomo assimetricamentesubstituído podem ser isolados em formas opticamente ativasou racêmicas. É bem conhecido na técnica como prepararformas opticamente ativas, tal Gomo através de decomposiçãode formas racêmicas (racematos), através da sínteseassimétrica ou através da síntese de materiais de iniciaçãoopticamente ativos. Decomposição de racematos pode serrealizada, por exemplo, através de métodos convencionais,tais como cristalização na presença de um agente dedecomposição ou cromatografia usando, por exemplo, umacoluna de HPLC quiral. Os compostos podem existir em formasnão solvatadas, assim como formas solvatadas, incluindoformas hidratadas. Em geral, os compostos podem serhidratados ou solvatados. Deteirminados compostos podemexistir em múltiplas formas cristalinas ou amorfas. Emgeral, todas as formas físidas são equivalentes para osusos considerados neste documento e se destinam a estar noescopo da presente invenção. O composto neste documentodescrito também pode existir na forma de éster, sempre quepossível como éster do grupo carbóxi e etc. Ainda, deveráser compreendido que, quando estruturas parciais doscompostos são ilustradas, um traço (" - ") indica o pontode fixação da estrutura parcial ao resto da molécula.

O termo "alquila", conforme usado neste documento, serefere a uma cadeia reta monovalente e saturada (ou seja,linear) ou cadeia cíclica ou ramificada contendo de 1 a 8átomos de carbono e pode ser não substituída ouopcionalmente substituída e pode conter uma ou maisligações duplas ou triplas. Exemplos representativos dealquila incluem, mas não estão limitados a, metila, etila,n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila,terc-butila, n-pentila, isopentila, ciclohexila,ciclopentila e semelhantes. Os grupos alquila, da presenteinvenção, podem ser substituídos com O, 1, 2, 3 ou 4substituintes independentemente selecionados do grupoconsistindo de ciano, halo, nitro, hidróxi, carbóxi, amino,alquila.

O termo "arila", conforme usado neste documento, serefere a um grupo aromático, por exemplo, o qual é umsistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclicocontendo de 6 a 15 elementos de carbono, o qual pode sernão substituído ou substituído. Grupos arila tendo um anelnão saturado ou parcialmente saturado fundido a um anelaromático podem ser presos através de parte saturada ouinsaturada do grupo. Exemplos representativos de arilaincluem, mas não estão limitados a, fenila, bifenila,naftila, dihidronaftila, indanila e semelhantes. Os gruposarila da presente invenção podem ser substituídos com 0, 1,2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dogrupo consistindo de ciano, halo, nitro, hidróxi, carbóxi,amino, alquila, Oalquila, C02alquila.

O termo "heteroarila", conforme usado neste documento,se refere a um grupo aromático, por exemplo, o qual é umsistema de anel monocíclico ou bicíclico com 5 a 10elementos, o qual tem pelo menos um anel contendo umheteroátomo e pelo menos um átomo de carbono. O termo"heteroátomo", conforme usado na especificação e nasreivindicações, inclui oxigênio, enxofre e nitrogênio. Ogrupo heteroarila pode ser anexado em qualquer átomo denitrogênio ou carbono disponível de qualquer anel. Gruposheteroarila monocíclicos exemplificativos incluempirrolila, pirazolila, pirazolinila, imidazolila,oxazolila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila,isotiazolila, furanila, tienila, oxadiazolila, piridila,pirazinila, pirimidinila, piridazinila, triazinila esemelhantes.

Grupos heteroarila bicíclico exemplificativos incluemindolila, benzotiazolila, benzodioxolila, benzoxazolila,benzotienila, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila,cinolinila, quinoxalinila, indazolila, pirrolopiridila,furopiridinila e semelhantes.

O termo "heterociclila" se refere a um grupo cícliconão aromático estável, totalmente saturado ou insaturado,por exemplo, o qual é um sistema de anel monocíclico oubicíclico com 3 a 10 elementos, o qual tem pelo menos umanel contendo heteroátomo em pelo menos um átomo decarbono. Cada anel do grupo heterociclila contendo umheteroátomo pode ter 1, 2 ou 3 heteroátomosindependentemente selecionados de átomos de nitrogênio,oxigênio ou enxofre. O grupo heterociclila pode ser anexadoem qualquer heteroátomo ou átomo de carbono do ciclo, oqual resulta na criação de uma estrutura estável. Gruposheterociclila monocíclico exemplificativos incluemaziridinila, azetidinila, pirrolidinila, pirazolinila,imidazolinila, imidazolidinila, oxazolidinila,isoxazolinila, tiazolidinila, isotiazolidinila,tetrahidrofurila, piperidinila, piperazinila, 2-oxopiperaz inila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinila, 4-piperidonila, hexahidropirazina, hexahidropiridazina,hexahidropirmidina, tetrahidropiranila, morfolinila,tiomorfolinila, sulfóxido de tiomorfolinila, tiomorfolinilasulfona, isotiazolidinila e semelhantes. Gruposheterociclilas bicíclicos exemplificativos incluemtetrahidroisoquinolinila, benzopiranila, indolizinila,cromonila, dihidroisoindolila, dihidroquinazolinila (talcomo 3, 4 -dihidro-4 -oxo-quitiazolinila) , benzotiopiranila,dihidrobenzofurila, dihidrobenzotienila,dihidrobenzotiopiranila, dihidrobenzotiopiranila sulfona,dihidrobenzopiranila, indolinila, isoindolinila,tetrahidroquinolinila e semelhantes. Os termos "halogênio"ou "halo" incluem flúor, cloro, bromo e iodo.

Todos os substituintes (Ri, R2, .......... ) descritosneste documento podem ser presos à estrutura principal emqualquer heteroátomo ou átomo de carbono, o que resulta nacriação de compostos estáveis.

Conforme usado aqui acima e no decorrer do presentepedido, "nitrogênio" e "enxofre" incluem qualquer formaoxidada de nitrogênio e enxofre e a forma quaternizada dequalquer nitrogênio básico.

Centros assimétricos existem nos compostos da presenteinvenção. Esses centros são designados pelos símbolos "R"ou "S", dependendo da configuração de substituintes emtorno do átomo de carbono quiral. Deverá ser compreendidoque a invenção abrange tõdas as formas isoméricasestereoquímicas, incluindo formas diastereoméricas,enantioméricas e epiméricas, assim como d-isômeros e 1-isômeros e misturas dos mesmos. Estereoisômeros individuaisde compostos podem ser preparados sinteticamente a partirde materiais de iniciação comercialmente disponíveis osquais contêm centros quirais ou através de preparo demisturas de produtos enantidméricos, seguido por separação,tal como conversão, a uma mistura de diastereômeros,seguido por separação ou recristalização, técnicascromatográficas, separação direta de enantiômeros emcolunas cromatográficas quirais ou qualquer outro métodoapropriado conhecido na técnica. Compostos de iniciação deestereoquímica particular estão comercialmente disponíveisou podem ser feitos e decompostos através de métodosconhecidos na técnica. Adicionalmente, os compostos dapresente invenção podem existir como isômeros geométricos.A presente invenção inclui todos os isômeros eis, trans,syn, anti, "entgegen" (E) e "zusammen" (Z) , assim como asmisturas apropriadas dos mesmos. Adicionalmente, oscompostos podem existir como tautômeros; todos os isômerostautoméricos são proporcionados pela presente invenção.Adicionalmente, os compostos da presente invenção podemexistir em formas não solvatadas, bem como formassolvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis, taiscomo água, etanol e semelhantes. Em geral, as formassolvatadas são consideradas equivalentes às formas nãosolvatadas para fins da presente invenção.

O termo "pró-fármaco" se refere a um composto que étornado mais ativo "in vivo" . Os presentes compostos podemtambém existir como pró-fármacos, conforme descrito emnHidrolysis in Drug and Pró-drug Metabolism: Chemistry,Biochemistry and Enzymology" (Testa, Bernard e Mayer,Joachim M. Wiley-VHCA, Zurique, Suíça 2003). Pró-fármacosdos compostos descritos neste documento são formasestruturalmente modificadas do composto que sofreprontamente alterações químicas sob condições fisiológicaspara proporcionar o composto. Adicionalmente, pró-fármacospodem ser convertidos ao composto através de métodosquímicos ou bioquímicos em um ambiente "ex vivo". Porexemplo, pró-fármacos podem ser lentamente convertidos acompostos quando colocados em um reservatório de emplastrotransdérmico com uma enzima ou reagente químico adequado.Os pró-fármacos são, freqüentemente, úteis porque, emalgumas situações, eles podem ser mais fáceis deadministrar do que o composto ou fármaco precursor. Elespodem, por exemplo, estar biodisponíveis através deadministração oral, enquanto que o fármaco precursor não. 0pró-fármaco pode também ter solubilidade aperfeiçoada emcomposições farmacêuticas com relação ao fármaco precursor.Uma ampla variedade de derivados de pró-fármaco é conhecidana técnica, tal como aqueles que contam com clivagemhidrolítica ou ativação oxidativa do pró-fármaco. Umexemplo, sem limitação, de um pró-fármaco seria um compostoo qual é administrado como Utn éster (o "pró-fármaco") mas,então, é metabolicamente hidrolisado ao ácido carboxílico,o agente ativo. Exemplos adicionais incluem derivados depeptidila de um composto.

Os compostos da presente invenção podem existir comosais farmaceuticamente aceitáveis. A presente invençãoinclui os compostos listados acima na forma de sais, emparticular sais de adição de ácido. Sais adequados incluemaqueles formados com ambos ácidos orgânicos e inorgânicos.Tais sais de adição de ácido normalmente serãofarmaceuticamente aceitáveis. Entretanto, sais nãofarmaceuticamente aceitáveis podem ser de utilidade nopreparo e purificação do composto em questão. Sais deadição básica também podem ser formados e serfarmaceuticamente aceitáveis. Para uma discussão maiscompleta do preparo e seleção de sais, refira-se anPharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use"(Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCHA, Zurique, Suíça, 2002).

O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" ou "salterapeuticamente aceitável", conforme usado nestedocumento, representa sais ou formas zwiteriônicas dos•compostos da presente invenção os quais são solúveis oudispersíveis em água ou óleo e terapeuticamente aceitáveis,conforme definido neste documento. Os sais podem serpreparados durante o isolamento e purificação final doscompostos ou separadamente através de reação do compostoapropriado na forma da base livre com um ácido adequado.Sais de adição de ácido representativos incluem acetato,adipato, alginato, L-ascorbato, aspartato, benzoato,benzeno-sulfonato (besilato), bi-sulfato, butirato,canforato, canfor-sulfonato, citrato, digluconato, formato,fumarato, gentisato, glutarato, glicerofosfato, glicolato,hemi-sulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato,hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, 2-hidróxietan-sulfonato (isetionato), lactato, maleato, malonato, DL-mandelato, mesitilenosulfonato, metanosulfonato,naftilenosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato,oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, fosfonato, picrato, pivalato, propionato,piroglutamato, succinato, sulfonato, tartrato, L-tartrato,tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato,bicarbonato, para-toluenosulfonato (p-tosilato) eundecanoato. Também, grupos básicos nos compostos dapresente invenção podem ser quaternizados com cloretos,brometos e iodetos de metila, etila, propila e butila;sulfatos de dimetila, dietila, dibutila e diamila;cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristilae esterila; e brometos de benzila e fenetila. Exemplos deácidos os quais podem ser empregados para formar sais deadição terapeuticamente aceitáveis incluem ácidosinorgânicos, tais como hidroclorídrico, hidrobrômico,sulfúrico e fosfórico e ácidos orgânicos, tais comooxálico, maleico, succínico e cítrico. Os sais podem tambémser formados através de coordenação dos compostos com umíon de metal alcalino ou alcalino terroso.Conseqüentemente, a presente invenção considera sais desódio, potássio, magnésio e cálcio dos compostos doscompostos da presente invenção e semelhantes.

Sais de adição básicos podem ser preparados durante oisolamento e purificação final dos compostos através dereação de um grupo carbóxi com uma base adequada, tal comoo hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um cátion de metalou com amônia ou uma amina orgânica primária, secundária outerciária. Os cátions de sais terapeuticamente aceitáveisincluem lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio ealumínio, bem como cátions de amina quaternária nãotóxicos, tais como amônio, tetrametilamônio,tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina,trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina,piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaína, dibenzilamina,Ν,Ν-dibenzilfenetilamina, 1-efenamina e N,N' -dibenziletilenodiamina. Outras aminas orgânicasrepresentativas úteis para a formação de sais de adição debase incluem etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina,piperidina e piperazina.

"Tratar" ou "tratamento" de qualquer doença oudistúrbio se refere, em uma modalidade, a melhora da doençaou distúrbio (ou seja, interrupção ou redução dodesenvolvimento da doença ou pelo menos um dos sintomasclínicos da mesma). Em outra modalidade "tratar" ou"tratamento" se refere a uma melhora de pelo menos umparâmetro físico, o qual pode não ser discernível pelopaciente. Em ainda outra modalidade, "tratar" ou"tratamento" se refere à inibição da doença ou distúrbiofisicamente, (por exemplo, estabilização de um sintomadiscernível), fisiologicamente, (por exemplo, estabilizaçãode um parâmetro físico) ou ambos. Em ainda outramodalidade, "tratar" ou "tratamento" se refere a um retardono começo da doença ou distúrbio. Conforme usado aqui,melhora dos sintomas de um distúrbio em particular atravésde administração de um composto ou composição farmacêuticaem particular se refere a qualquer redução, quer permanenteou temporária, duradoura OU transitória, que pode seratribuída a ou associada à administração da composição.

"Quantidade terapeuticamente eficaz" se refere a umaquantidade de um composto que confere um efeito terapêutico(por exemplo, trata, controla, melhora, previne, retarda oinício de ou reduz o risco de desenvolvimento de umadoença, distúrbio ou condição ou sintomas do mesmo) noindivíduo tratado, quando administrada a um indivíduo quenecessita do mesmo. O efeito terapêutico pode ser objetivo(ou seja, mensurável através de alguns testes ou marcador)ou subjetivo (ou seja, o indivíduo fornece uma indicação deou sensação de um efeito). A «quantidade terapeuticamenteeficaz" irá variar dependendo do composto, modo deadministração, da doença e gravidade e da idade, peso,etc., do indivíduo a ser tratado.

Composições Farmacêuticas.

De acordo com outra modalidade, a invenção proporcionauma composição farmacêutica compreendendo um composto dafórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável,conforme definido neste documento, em associação com umdiluente, veículo ou excipiente farmaceuticamenteaceitável.

Embora seja possível administrar uma quantidadefarmaceuticamente eficaz de composto da fórmula geral (I)individualmente ou em combinação, diretamente sem qualquerformulação, é prática comum administrar os compostos naforma de dosagens farmacêuticas compreendendo excipiente(s)farmaceuticamente aceitável(is) com um ingrediente ativo.Os compostos da fórmula geral (I) podem ser administradosoralmente, parenteralmente ou através de inalação emformulações de unidade de dosagem contendo carreadores,adjuvantes e veículos convencionais não-tóxicosfarmaceuticamente aceitáveis. A administração oral na formade um tablete, cápsula, elixir, xarope, comprimido,pastilha ou semelhante é particularmente preferida. O termoparenteral, conforme usado neste documento, inclui injeçõessubcutânea, intradérmica, intravascular (por exemplo,intravenosa), intramuscular, espinhal, injeção intratecalou injeção ou técnicas de infusão semelhantes. Além disso,é proporcionada uma formulação farmacêutica compreendendoum composto da fórmula geral (I) e um veiculofarmaceuticamente aceitável. Um ou mais compostos dafórmula geral (I) podem estar presentes em associação comum ou mais veículos e/ou diluentes e/ou adjuvantes nãotóxicos farmaceuticamente aceitáveis e, se desejado, outrosingredientes ativos. As composições farmacêuticas contendocompostos de fórmula geral (I) podem estar em uma formaadequada para uso oral, por exemplo, como tabletes,pastilhas, comprimidos, suspensões aquosas ou oleosas, pósou grânulos dispersíveis, emulsão, cápsulas duras ou molesou xaropes ou elixires.

As composições destinadas a uso oral podem serpreparadas de acordo com qualquer método conhecido natécnica para a fabricação de composições farmacêuticas etais composições podem conter um ou mais agentesselecionados do grupo consistindo de agentes adoçantes,agentes flavorizantes, agentes corantes e agentesconservantes de modo a proporcionar preparadosfarmaceuticamente elegantes e palatáveis. Os tabletescontêm o ingrediente ativo em mistura com excipientes não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis que são adequados paraa fabricação de tabletes. Esses excipientes podem ser, porexemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio,carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfatode sódio; agentes de granulação e desintegração, porexemplo, amido de milho ou ácido algínico; agentesaglutinantes, por exemplo, amido, gelatina ou acácia, eagentes de lubrificação, por exemplo, estearato demagnésio, ácido esteárico ou talco. Os tabletes podem sernão revestidos ou eles podem ser revestidos através detécnicas conhecidas para retardar a desintegração eabsorção no trato gastrintestinal e, desse modo,proporcionar uma ação sustentada durante um longo período.Por exemplo, um material para retardo do tempo, tal comomonoestearato de glicerila ou di-estearato de glicerila,podem ser empregados.

As formulações para uso oral podem também serapresentadas como cápsulas dura de gelatina em que oingrediente ativo é misturado com um diluente sólidoinerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcioou caolim ou como cápsulas moles de gelatina em que oingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso,por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo deoliva.

Suspensões aquosas contêm os materiais ativos emmistura com excipientes adequados para a fabricação desuspensões aquosas. Tais excipientes são agentes desuspensão, por exemplo, carbóximetilcelulose de sódio,metilcelulose, hidróxipropilmetilcelulose, alginato desódio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanta e goma deacácia; agentes de dispersão ou umectante podem ser umfosfatídeo naturalmente ocorrente, por exemplo, lecitina ouprodutos de condensação de um oxido de alquileno com ácidosgraxos, por exemplo, estearato de polioxietileno ouprodutos de condensação de óxido de etileno com álcooisalifáticos de cadeia longa, por exemplo,heptadecaetilenooxicetanol ou produtos de condensação deóxido de etileno com éster parcial derivado de ácidosgraxos e um hexitol, tal como monooleato de polioxietilenosorbitol ou produtos de condensação de óxido de etileno coméster parcial derivado de ácidos graxos e anidridos dehexitol, por exemplo, monooleato de polietileno sorbitano.As suspensões aquosas também podem conter um ou maisconservantes, por exemplo, p-hidróxibenzoato de etila ou n-propila, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentesflavorizantes e um ou mais agentes adoçantes, tais comosacarose ou sacarina.Suspensões oleosas podem ser formuladas através dasuspensão dos ingredientes ativos em um óleo vegetal, porexemplo, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de sésame ouóleo de coco ou em um óleo mineral, tal como parafinalíquida. As suspensões oleosas podem conter um agente deviscosidade, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ouálcool cetílico. Agentes adoçantes, tais como aquelesapresentados acima, e agentes flavorizantes podem seradicionados para proporcionar preparados orais palatáveis.Essas composições podem ser conservadas pela adição de umantioxidante, tal como ácido ascórbico.

Pós e grânulos dispersiveis adequados para o preparode uma suspensão aquosa através da adição de águaproporcionam o ingrediente ativo em mistura com um agentede dispersão ou umectante, agente de suspensão e um ou maisconservantes. Agentes de dispersão ou umectante e agentesde suspensão adequados são exemplificados por daqueles jámencionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo,agentes adoçantes, flavorizantes e corantes, podem tambémestar presentes.

Composições farmacêuticas da invenção podem tambémestar na forma de emulsões óleo em água. A fase oleosa podeser um óleo vegetal, por exemplo, óleo de oliva ou óleo deamendoim ou um óleo mineral, por exemplo, parafina líquidaou misturas desses. Agentes de emulsificação adequadospodem ser gomas naturalmente ocorrentes, por exemplo, gomaacácia ou goma de tragacanta, fosfatídeos que ocorremnaturalmente, por exemplo, feijão de soja, lecitina e ésterou éster parcial derivado de ácidos graxos e hexitol,anidridos, por exemplo, monooleato de sorbitano e produtosda condensação do referido éster parcial com oxido deetileno, por exemplo, monooleato de polioxietilenosorbitano. As emulsões podem também conter agentesadoçantes e flavorizantes.

Xaropes e elixires podem ser formulados com agentesadoçantes, por exemplo, glicerol, propileno glicol,sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem também conterum emoliente, um conservante e agentes flavorizantes ecorantes. As composições farmacêuticas podem estar na formade uma suspensão estéril injetável aquosa ou oleaginosa.Essa suspensão pode ser formulada de acordo com a técnicaconhecida usando aqueles agentes de dispersão ou umectantee agentes de suspensão adequados os quais foram mencionadosacima. O preparado injetável estéril pode também ser umasolução ou suspensão injetável estéril em um diluente ousolvente não-tóxico parentêralmente aceitável, por exemplo,como uma solução em 1,3-butânodiol. Os veículos e solventesaceitáveis que podem ser empregados são água, solução deRinger e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso,óleos estéreis, fixos são convencionalmente empregados comoum solvente ou meio de suspensão. Para essa finalidadequalquer óleo fixo suave pode ser empregado, incluindomono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidosgraxos, tal como ácido oléico, encontram uso no preparo deinjetáveis.

Os compostos da fórmula geral (I) podem também seradministrados na forma de supositórios, por exemplo, paraadministração retal do fármaco. Essas composições podem serpreparadas através de mistura do fármaco com um excipientenão irritante adequado que é sólido a temperaturas comuns,mas líquido na temperatura retal e, portanto, derreterá noreto para liberar o fármaco. Tais materiais são manteiga decacau e polietileno glicóis.

Os compostos da fórmula geral (I) podem seradministrados parenteralmente em um meio estéril. Ofármaco, dependendo do veículo e da concentração usada,pode estar suspenso ou dissolvido no veículo.Vantajosamente, adjuvantes, tais como anestésicos locais,conservantes e agentes dê tamponamento, podem serdissolvidos no veículo.

A dose é apropriadamente decidida pela forma depreparo, método de administração, finalidade de uso eidade, peso corporal e sintoma do paciente a ser tratado.

Assim, a dose não é constante.

Em outra modalidade da presente invenção, éproporcionado um processo para o preparo dos compostos dapresente invenção. Métodos representativos para síntese decompostos da invenção são mencionados abaixo no esquema nãolimitativo a seguir. Os materiais de iniciação podem serobtidos a partir de fontes comerciais ou podem serpreparados através de métodos bem estabelecidos naliteratura conhecidos por aqueles habilitados na técnica.Deve ser compreendido que a seleção de um método sintéticoem particular depende da natureza dos substituintesrequeridos para o composto final desejado. A ordem dasetapas sintéticas pode ser alterada e variações conhecidasdas condições e processos dos procedimentos preparativospodem ser usadas para preparar esses compostos.

Conseqüentemente, os compostos da fórmula (I) dapresente invenção podem ser preparados conforme descritonos esquemas abaixo.

Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula(I) é preparado conforme mostrado no esquema 1.

Esquema 1.<formula>formula see original document page 95</formula>

Onde 'X'= O ou S, alk = alquila.

'Y', R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9 são conforme definidos acima.Conforme mostrado no esquema 1, um aldeído ou cetonaapropriada da fórmula (II) é reagida com um composto dafórmula (III) na presença de uma base, tal como hidróxidode metal alcalino, como hidróxido de sódio e hidróxido depotássio, piperidina, acetato de sódio, acetato de amônio eetc. para proporcionar os compostos da fórmula (IV). Oscompostos da fórmula (IV) podem ser tratados com uma base,tal como base de Hunig ou trietil amina e haleto dealquila, de preferência iodeto de metila, para proporcionaros compostos da fórmula (V) . Os compostos da fórmula (V)podem ser ainda tratados com uma amina adequada da fórmula(Vl-a) , (Vl-b) ou (VI-c) e uma base, tal como butóxido depotássio terciário, trietilamina ou base de Hunig emsolventes tais como butanõl terciário, etanol, n-propanol,isopropanol e etc. sob condições de refluxo paraproporcionar os compostos da respectiva fórmula (Ia-c).Além disso, ligação dupla exocíclica de um composto dafórmula (IV) deverá ser reduzida à ligação simples de umcomposto da fórmula (IVa) o qual, subseqüentemente, seráalquilada para proporcionar o composto da fórmula (Va). Oscompostos da fórmula (Va) podem ser ainda tratados com umaamina adequada da fórmula (Vl-a) , (Vl-b) ou (Vl-c) e umabase, tal como butóxido de potássio terciário, trietilaminae base de Hunig, em solventes tais como butanol terciário,etanol, n-propanol, isopropanol, etc. sob condições derefluxo para proporcionar os compostos da respectivafórmula (Id-f) . As bases que podem ser usadas para aconversão de compostos (V) e (Va) aos compostos da fórmula(Ia-f) podem ser selecionadas do grupo compreendendo dealcóxidos de metal alcalino, tal como alcóxido de sódio oupotássio, hidróxidos de metal alcalino, tal como hidróxidode sódio ou potássio, hidretos de metal alcalino, tal comohidreto de sódio, trietilamina, base de Hunig esemelhantes. Em uma modalidade alternativa, a conversão docompostos (V) e (Va) a (Ia-f) pode também ser efetuadaatravés de irradiação por microondas. Os outros compostosda fórmula I tendo outro diferente daquele estabelecidoacima podem também ser preparados através de reação dasfórmulas (V) ou V (a) com o composto apropriado da fórmula(VI) .

Os compostos de fórmula (III) onde xX' =S, (ou seja,Rodanina) usados no esquema acima podem ser obtidoscomercialmente ou sintetizados seguindo o método conformemencionado em Organic Synthesis., Collective Volume. III,página 763.

Os compostos de fórmula (III) onde λΧ'= 0 usados noesquema acima podem ser sintetizados de acordo com oprocedimento descrito em Ushenlco, N.K. e Gorizdra, T.E.,Ukrain.Khim.zhur., 16, 545 (1950).

Os aldeídos (II) e aminas (VI) usados no esquema 1estavam comercialmente disponíveis ou eram sintetizados apartir de redução de éster substituído, seguido pelaoxidação do álcool correspondente.

A invenção é explicada em detalhe nos exemplosfornecidos abaixo, os quais são proporcionados de modoilustrativo somente e, portanto, não deverão serconstruídos para limitar o escopo da invenção.Exemplos Preparatórios.

Exemplo 1:

Ácido (4-{4-oxo-5- [1-fenil-metilideno]-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil)-acético (1) (Composto número 1).

Etapa A: Preparo de 5-[1-fenil-metilideno]-2-tioxo-tiazolidin-4-ona (IV):

Uma mistura de benzaldeído (II) (1 g, 9 mmoles) ,rodanina (1,2 g; 9 mmoles) (III) e acetato de sódio (2,2 g;27 mmoles) em ácido acétiôo (10 ml) foi aquecida sob atemperatura de refluxo durante 5-6 h. Subseqüentemente, amistura de reação foi resfriada para a temperaturaambiente, vertida em água (2 0 ml) e o sólido obtido foifiltrado, lavado com metanol gelado (5 ml) e seco paraobter 1,4 7 g do composto do título (IV) como um sólido.

Etapa B: Preparo de 2-metil-5-[1-fenil-metilideno]-tiazol-4-ona (V):

1,4 g (6,3 mmoles) do produto (IV) da etapa A foram

dissolvidos em etanol (10 ml) e agitados a 5-10 0C. Asolução de base de Hunig (2,2 ml; 12 mmoles) foiadicionada, seguido por iodometano (0,5 ml; 7,5 mmoles) e amistura de reação agitada a temperatura ambiente durante 4-5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo,água (20 ml) foi adicionada ao resíduo e o sólido obtidofoi filtrado e lavado com éter (10 ml) para proporcionar1,26 g do composto do título (V) como um sólido.

Etapa C: Preparo de ácido (4-{4-oxo-5-[1-fenil-metilideno]-4,5-dihidro-tia2ól-2-ilamino}-fenil)-acético(1) ·

A mistura de 1,2 g (Ê,l mmoles) do produto (V) daetapa B, etil éster de ácido p-amino fenil acético (0,9 g;5,1 mmoles) e butóxido de potássio terciário (1,2 g,· 10mmoles) em terc-butanol (10 ml) foi aquecida sob refluxodurante 6-7 horas. A mistura de reação foi concentrada sobvácuo, o resíduo foi suspendido em água (20 ml) e o sólidoobtido foi captado em metanol (10 ml) ao qual solução deNaOH a IN (4,8 ml; 4,8 mmdles) foi adicionada a 0-5°C. Amistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2horas e, então, concentrada sob vácuo. Ao resíduo, água (3ml) foi adicionada e lavada com éter dietil (5 ml) .Finalmente, a camada aquosa foi acidifiçada com HCl a 2 Npara proporcionar 0,41 g do produto hidrolisado como umsólido (1) .

Alternativamente, a etapa C poderia ser realizada sobcondição de microondas de acordo com o procedimento aseguir. A mistura do produto (V) da etapa B (1,2 g; 5,1mmoles) , etil éster de ácido p-ptnino fenil acético (0,9 g;5,1 mmoles), butóxido de potássio terciário (1,2 g; 10mmoles) em terc-butanol (10 ml) foi aquecida em umsintetizador de microondas (CEM Discover®) a 100 wattsdurante 3 0 min. A mistura de reação foi concentrada sobvácuo, o resíduo foi suspendido em água (10 ml) e o sólidoobtido foi hidrolisado conforme o procedimento acimamencionado para obter 0,28 g do composto do título (1) comoum sólido.

1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) δ 3,58 (2H, s) , 7,00-7,02(1H, d), 7,28-7,33 (2H, t) , 7,41-7,55 (4H, m) , 7,62-7,64(1H, d), 7,72 (1H, S) , 7,95 (1H, s) , 11,70 (1H, s) , 12,17-12,50 (1H, bs). MS, m/z: 337 ( M-I)".Exemplo número 2:

Ácido [4-(5-benzil-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino) -fenil]-acético

Etapa D: - Preparo de 5-benzil-2-tioxo-tiazolidin-4-ona (IVa).A 1,77 g (5,9 mmoles) do produto do exemplo 124 (etapaA) foi adicionada uma mistura de 6 ml de THF e 25 ml deágua, seguido por NaOH a IN (3 ml) e resfriada para 10 0C.1 ml de catalisador foi preparado através de dissolução dedimetililglioxima (232 mg), cloreto de cobalto.6H20 (12 mg)em dimetil formamida (5 ml) e adicionado à mistura dereação. A mistura de reação foi agitada durante 15 min, aqual uma solução de borohidreto de sódio (3 00 mg) e NaOH aIN (1 mL) diluída com água (3,5 ml) foi adicionada. Amistura de reação foi agitada durante 4 h e, então, acetona(2,6 ml) foi adicionada para resfriar qualquer borohidretode sódio restante. Após agitação durante meia hora, águafoi adicionada à mistura de reação e acidificada com ácidoacético. O sólido então obtido foi filtrado e dissolvido emacetato de etila (20 ml). A camada orgânica foisucessivamente lavada com água (10 ml) e salmoura (10 ml) ,seca sobre sulfato de sódio e concentrada para proporcionar1 g do composto do título como um sólido.

IVa foi subseqüentemente transformado em produto(exemplo 2) seguindo a etapa B e etapa C fornecidas noexemplo (1).

Os compostos foram preparados usando os esquemasmencionados acima e os métodos e procedimentos descritos noexemplo 1 ou exemplo 2. A tabela a seguir (tabela-1) mostraOS dados de confirmação para alguns dos compostospresente invenção.

Tabela 1.

<table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table><table>table see original document page 110</column></row><table><table>table see original document page 111</column></row><table><table>table see original document page 112/table><table>table see original document page 113</column></row><table><table>table see original document page 114</column></row><table><table>table see original document page 115</column></row><table><table>table see original document page 116</column></row><table><table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table><table>table see original document page 119</column></row><table><table>table see original document page 120</column></row><table><table>table see original document page 121</column></row><table><table>table see original document page 122</column></row><table><table>table see original document page 123</column></row><table><table>table see original document page 124</column></row><table><table>table see original document page 125</column></row><table><table>table see original document page 126</column></row><table><table>table see original document page 127</column></row><table><table>table see original document page 128</column></row><table><table>table see original document page 129</column></row><table><table>table see original document page 130</column></row><table><table>table see original document page 131</column></row><table><table>table see original document page 132</column></row><table><table>table see original document page 133</column></row><table><table>table see original document page 134</column></row><table><table>table see original document page 135</column></row><table><table>table see original document page 136</column></row><table><table>table see original document page 137</column></row><table><table>table see original document page 138</column></row><table><table>table see original document page 139</column></row><table><table>table see original document page 140</column></row><table><table>table see original document page 141</column></row><table><table>table see original document page 142</column></row><table><table>table see original document page 143</column></row><table><table>table see original document page 144</column></row><table><table>table see original document page 145</column></row><table><table>table see original document page 146</column></row><table><table>table see original document page 147</column></row><table><table>table see original document page 148</column></row><table><table>table see original document page 149</column></row><table><table>table see original document page 150</column></row><table><table>table see original document page 151</column></row><table><table>table see original document page 152</column></row><table><table>table see original document page 153</column></row><table><table>table see original document page 154</column></row><table><table>table see original document page 155</column></row><table><table>table see original document page 156</column></row><table><table>table see original document page 157</column></row><table><table>table see original document page 158</column></row><table><table>table see original document page 159</column></row><table><table>table see original document page 160</column></row><table><table>table see original document page 161</column></row><table><table>table see original document page 162</column></row><table><table>table see original document page 163</column></row><table><table>table see original document page 164</column></row><table><table>table see original document page 165</column></row><table><table>table see original document page 166</column></row><table><table>table see original document page 167</column></row><table><table>table see original document page 168</column></row><table><table>table see original document page 169</column></row><table><table>table see original document page 170</column></row><table><table>table see original document page 171</column></row><table><table>table see original document page 172</column></row><table><table>table see original document page 173</column></row><table><table>table see original document page 174</column></row><table><table>table see original document page 175</column></row><table><table>table see original document page 176</column></row><table><table>table see original document page 177</column></row><table><table>table see original document page 178</column></row><table><table>table see original document page 179</column></row><table><table>table see original document page 180</column></row><table><table>table see original document page 181</column></row><table><table>table see original document page 182</column></row><table><table>table see original document page 183</column></row><table><table>table see original document page 184</column></row><table><table>table see original document page 185</column></row><table><table>table see original document page 186</column></row><table><table>table see original document page 187</column></row><table><table>table see original document page 188</column></row><table><table>table see original document page 189</column></row><table><table>table see original document page 190</column></row><table>

Método de Inibição da Enzima PTPlB.

Em outra modalidade da presente invenção, éproporcionado um método de inibição da enzima PTPlB,através de uma quantidade eficaz de um ou mais doscompostos representados pela fórmula (I) ôu seus saisfarmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos da presente invenção possuem a capacidadede inibir uma enzima PTPlB e, desse modo, são úteis notratamento de doenças, tais como aquelas mediadas pelaenzima PTPlB

A atividade inibitória de compostos para o presentepedido é demonstrada usando o ensaio de inibição de enzimaPTPlB a seguir.Princípio:

A proteína tirosina fosfatase IB (PTPlB) é uma enzimaintracelular a qual funciona através da remoção dos gruposde fosfato de resíduos de tirosina fosforiladas deproteínas celulares. A PTPlB foi implicada como umregulador negativo da ação de insulina e, portanto, é deinteresse terapêutico. A capacidade dos compostos de testede inibir a atividade de PTPlB é determinada usando umensaio de inibição de enzima.

O ensaio é realizado usando dois substratosindependentes de PTPlB, a saber, fosfato de p-nitrofenila(pNpp) e o peptídeo do receptor de fator de crescimentoepidérmico fosforilado (EGFR).

No ensaio realizado com pNpp, a ação da PTPlB resultana liberação de p-nitrofenol, o qual é de cor amarela epode ser medido a 410 nm. No caso do ensaio usando EGFR, aação da PTPlB resulta na liberação de um grupo de fosfatolivre. Este é capturado usando um reagente contendomolibdato de amônio e malaquita verde, resultando em umcomplexo colorido cuja absorbância pode ser medida a 620nm.

Materiais:

- Sulfoxido de dimetila (DMSO) (Sigma) ;

- Ditiotreitol (DTT)(Gibco);

- Ácido etilenodiamina tetra-acético (EDTA)(Gibco);

- Igepal® CA-630.(Sigma);

Ácido N-(2-hidróxietil)piperazina-N'-(2-ácido etano-sulfônico) ; 4 -(2-hidróxietil)piperazina-l-etano-sulfônico(HEPES) (Hyclone);

- Fosfato de p-Nitrofenila (pNpp) (SRL); e

Proteína tirosina fosfatase IB (PTPlB) recombinantehumana (aminoácido 1-322 Biomol, EUA).Soluções de estoque:

- HEPES a IM (armazenar a 4 °C);

- EDTA IOX a 20 mM em HEPES a 100 mM (armazenar a alíquotaa -20 °C) DTT 10X a 20 mM em HEPES a 100 mM (armazenar aalíquota a -20 °C) ; e

- Igepal® CA-63 0 a 10% em HEPES a 100 mM (armazenar a 4 °C).

Preparar solução fresca diariamente:

- HEPES a 100 mM;

- Igepal®.CA-63 0 a 1%;

- Tampão de ensaio IX HEPES a 50 mM (pH de 7,4) ;

- Tampão de ensaio EDTA a 1 mM;

- Tampão de ensaio DTT a 1 mM ; e

- Tampão de ensaio Igepal® CA-630 a 0,05%.

Diluição da Enzima:

- Diluir PTPlB recombinante humana a 1:150 em tampão deensaio IX para estoque a 10X.

Preparo do Substrato:

- Preparar 10X estoque de pNpp (50 mM) em tampão de ensaioIX.

Preparo do Composto:

Preparar estoque IOOX em DMSO a 100%, diluir para 1:10 comtampão de ensaio IX para dar 10X estoque em DMSO a 10%.Procedimento:

O ensaio de inibição de PTPlB foi realizado usandoPTPlB recombinante humana. A PTPlB (0,016 pg/poço) foiincubada em um tampão contendo HEPES a 5 0 mM, DTT a 1 mM,EDTA a 1 mM e Igepal® CA-630 a 0,05% com ou sem inibidor'(IOX estoque, concentração final de DMSO é 1%) durante 30minutos a 25 0C. Isso foi seguido pela adição de substratofosfato de p-mitrofenila (pNpp) (5 mM). 0 volume final damistura de reação é de 50 pL e o experimento foi feito emmetade da área de uma lâmina com 96 poços. A incubação foicontínua durante 3 0 minutos a 25 °C. A conversão de pNpppara p-nitrofenol (pNp) foi medida a 410 nm em umEspectrofotômetro Spectramaxplus (Molecular Devices, EUA) .A percentagem deinibição foi expressa como:

% inibição = QD (controle) - QD (teste) X 100

OD (controle)

Compostos representativos de acordo com a presenteinvenção são exemplificados aqui a seguir.

Um bom número deles foi submetido ao teste "in-vitro"de acordo com o procedimento acima, os resultados dos quaissão fornecidos abaixo na tabela 2:Tabela 2 (resultados nin vitro") :

<table>table see original document page 194</column></row><table><table>table see original document page 195</column></row><table><table>table see original document page 196</column></row><table><table>table see original document page 197</column></row><table><table>table see original document page 198</column></row><table><table>table see original document page 199</column></row><table><table>table see original document page 200</column></row><table>

Guia de escore: +++ = > inibição de 50%, ++ = inibiçãode 20-50%, + = inibição de 10-20%.

De acordo com outra modalidade, a invenção proporcionaum método de prevenção ou tratamento de condições doentiasi tcausadas por superexpressão ou alteração da enzima PTPlB

através de administração a um paciente que necessita de uma

quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da

fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou

composição farmacêutica do composto da fórmula geral (I) ou

seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

De acordo com outra modalidade, a presente invençãoproporciona um método de tratamento ou retardo do inicio eprogressão de diabetes, compreendendo administração de umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto dafórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

De acordo com outra modalidade, a presente invençãoproporciona um método dè tratamento de tolerânciadeficiente à glicose e resistência à insulina compreendendoadministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto da fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamenteaceitáveis.

De acordo com outra modalidade, a presente invençãoproporciona um método de tratamento de obesidadecompreendendo administração de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ouseus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Ainda outra modalidade da presente invenção éproporcionar um método de tratamento de distúrbios auto-imunes, distúrbios inflamatórios agudos e crônicos,osteoporose, câncer e distúrbios malignos compreendendoadministração de uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto da fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamenteaceitáveis.

Ainda outra modalidade da invenção é usar um compostoda fórmula geral (I) ou seus sais f armaceuticamenteaceitáveis na fabricação de medicamentos úteis para aprevenção ou tratamento, de condições doentias em ummamífero mediada, pela enzima PTPlB superexpressa oualterada.

Ainda outra modalidade da invenção é usar o compostoda fórmula geral (I) ou seus sais farmaceuticamenteaceitáveis na fabricação de medicamentos úteis para otratamento ou retardo do início ou progressão de diabetes.

Ainda outra modalidade da invenção é usar composto dafórmula geral (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveisna fabricação de medicamentos úteis para o tratamento detolerância deficiente à glicose e resistência à insulina.

Ainda outra modalidade da invenção é usar composto dafórmula geral (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveisna fabricação de medicamentos úteis para o tratamento deobesidade.

Ainda outra modalidade da invenção é usar composto defórmula geral (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveisna fabricação de medicamentos úteis para o tratamento dedistúrbios auto-imunes, distúrbios inflamatórios agudos ecrônicos, osteoporose, câncer e distúrbios malignos.

Em uma outra modalidade da invenção, além dotratamento de distúrbios mediados pela PTPlB, o composto dafórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis sãotambém úteis para o desenvolvimento e padronização desistemas de teste "in vitro" e nin vivo" para a avaliaçãodos efeitos de inibidores de PTPlB para a pesquisa de novosagentes terapêuticos.

Em outra modalidade, a invenção abrange composiçõesfarmacêuticas para tratamento de doenças mediadas pelaPTPlB conforme definido acima compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz do composto ativo da fórmula geral(I) e um ou mais outros compostos farmaceuticamente ativos,tais como compostos ant!diabéticos, compostos anti-obesidade e compostos que melhoram o perfil lipídico dopaciente.

Assim, os métodos de tratamento ou prevenção descritosneste documento podem ainda ser compreendidos deadministração, ao referido paciente, de um segundo compostoantidiabético em uma quantidade eficaz para tratar,controlar ou prevenir diabetes com os inibidores de PTPlBda presente invenção.

Similarmente, os métodos de tratamento ou prevençãodescritos neste documento podem ainda ser compreendidos deadministração, ao referido paciente, de um segundo compostoantiobesidade em uma quantidade eficaz para tratar,controlar ou prevenir obesidade com os inibidores de PTPlBdesta invenção.

Similarmente, os métodos de tratamento ou prevençãodescritos neste documento podem ainda ser compreendidos deadministração, ao referido paciente, de um composto paradiminuição de colesterol em uma quantidade eficaz paramelhorar o perfil lipídico em combinação com um inibidor dePTPlB da presente invenção. Isso pode ser benéfico notratamento ou prevenção de aterosclerose e outras condiçõesmetabólicas que freqüentemente estão associadas ao diabetesdo tipo 2.

Exemplos de outros compostos farmaceuticamente ativosque podem ser combinados com um composto de fórmula (I) eadministrados em combinação com os inibidores de PTPlBcompreendem as classes terapêuticas a seguir, mas não estãolimitados a, antidiabéticos, incluindo sensibilizadores deinsulina, tais como agonistas de PPAR-gama; biguanidas;insulina ou miméticos dé insulina; sulfoniluréias;inibidores de alfa-glicosidase; agonistas duplos de PPAR-alfa/gama; ativadores de glicoquínase; inibidores deglicogênio fosforilase; agentes de ruptura de AGE;inibidores de AGE; meglitinidas; inibidores de SGLT2 esemelhantes, agentes de redução de colesterol, tais comoinibidores de reductase de HMG-CoA; agentes quelantes;álcool nicotinílico, ácido nicotínico ou um sal do mesmo;fibratos; inibidores de absorção de colesterol, porexemplo, beta-sitosterol; inibidores de acil Coa:colesterolaciltransferase; e semelhantes, anti-obesidade incluindosupressores de apetite; inibidores do neuropeptídeo Y5;leptina, a qual é um hormônio peptídico; agonistas doreceptor beta-3 adrenérgico; antagonistas do receptorcanabinóide; antagonistas e agonistas parciais de PPAR-gama; inibidores de transportadores do ácido biliar,· esemelhantes.

Onde um segundo composto ativo é usado além de umcomposto ativo da fórmula (I) conforme descrito nestedocumento, os dois compostos podem ser administrados juntosem uma única composição, concomitantemente ou em esquemasde dosagem separados.

Efeito de tratamento com o composto da fórmula (I) em testede glicose em jejum, glicose em não jejum e tolerância àinsulina em camundongos obesos induzidos por dieta.Objetivo.

\Às avaliações sobre os efeitos de um composto dafórmula (I) (200 mg/kg, i.p.) em um teste de glicosesangüínea em jejum e não em jejum e tolerância à insulinaem camundongos machos alimentados com alto teor de gorduraC57BL/6.

Animais e dieta:

Camundongos machos C57BL/6 endógamos (cerca de 8semanas de idade) foram colocados em dieta com alto teor degordura. As dietas para esseõ animais foram adquiridas daResearch Diet, EUA.Materiais:

Actrapid® humano, glucômetro Accu-Check Sensor® etiras para glucômetro.Método:

O sangue foi coletado através de um corte na caudapara estimativa da glicose no sangue em não jejum e em 4horas de jejum (dia 0) usando um glucômetro Accu-CheckSensor. Os animais foram, então, randomizados em doisgrupos, tratados com composto da fórmula (I) (compostonúmero 28) (200 mg/kg, i.p. durante 4 dias) e grupo decontrole com veículo (10 ml/kg, i.p. durante 4 dias) comsuas glicose no sangue em não jejum e em jejum de 4 horasuniformemente combinados. No dia 2 pós-dosagem, o nível deglicose no sangue em jejum de 4 horas foi estimado.Similarmente, no dia 4 uma hora pós-dosagem, o valor deglicose no sangue em não jejum foi estimado e, então, osanimais foram submetidos ao teste de tolerância à insulina.As amostras de sangue foram coletadas para estimativa deglicose em 15, 30, 60 e 120 minutos após estímulo cominsulina.Análise:

Alteração no percentual de glicose no sangue em jejume em não jejum foi calculada a partir de seus valores deglicose no sangue de parâmetros correspondentes (dia 0). Noteste de tolerância à insulina, os valores de glicosedurante vários pontos de tempo foram organizados contra otempo e a AUC para a glicose nò sangue foi calculada.Resultados:

Glicose no sangue em jejum e em não jejum:

A alteração no percentual nos valores de glicose nosangue em jejum e em não jejum no grupo de tratamento foramsignificativamente reduzida quando comparado com o grupo decontrole com veículo (figura 1, AeB).Teste de Tolerância à Insulina Intraperitoneal (ITT):

Para o ITT realizado no fim de 4 dias de tratamento,os animais tratados com composto mostraram reduçãosignificativa na glicose no sangue após estímulo cominsulina quando comparado com os animais tratados comveículo, indicando sensibilidade aperfeiçoada à insulina,conforme observado pela AUC de glicose no sangue (figura2) .

Discussão:

Vários pesquisadores relataram, que as proteínastirosina fosfatase, particularmente PTPlB, funcionam comoreguladores negativos da cascata de sinalização deinsulina, a qual leva ã supressão da ação de insulina.Redução da abundância de PTPlB não somente intensifica asensibilidade à insulina ê melhora o metabolismo deglicose, mas também protege contra obesidade induzida poruma dieta com alto teor de gordura (Barry J. Goldstein,2002). Cãmundongos C57BL/6 alimentados com alto teor degordura estão propensos a desenvolver obesidade,hiperinsulinemia, intolerância à glicose resistente àinsulina e diabetes (Bo Aliren e colaboradores 2004). Oscompostos da fórmula (I) inibem a enzima PTPlB no ensaionin vitro". Durante estudos "in vivo", o composto dafórmula (I) (composto número 28) mostrou aperfeiçoamentosignificativo na glicose no sangue em jejum e em não jejume há sensibilidade aperfeiçoada à insulina, conformeobservado no teste de tolerância à insulina. Assim, podeser concluído que o composto da fórmula (I) , em virtude desua ação inibitória da enzima proteína tirosina fosfatase(PTPlB), é promissor para o tratamento e prevenção dedoenças mediadas pela PTPlB, particularmente diabetes,resistência à insulina.Referências:

Barry J. Goldstein (2 002) The Journal of Endocrinology &Metabolism 87 (6), 2474-2480.

Bo Aliren e colaboradores. (2004) Diabetes. 53 (3): S215-S219 .

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A partir da descrição precedente, aquele habilitado natécnica pode certificar facilmente as característicasessenciais desta invenção e, Sem se desviar do espírito eescopo da mesma, pode fazer várias alterações emodificações na invenção para se adaptar aos vários usos econdições.

Claims (23)

1. Composto representado pela fórmula (I) ,caracterizado pelo fato de que;sA' é um membro selecionado do grupo consistindo de:<formula>formula see original document page 211</formula><formula>formula see original document page 212</formula><formula>formula see original document page 213</formula>(xxxvii)-1B' é um grupo selecionado de:'L' é selecionado de -NH-, -NH-CH2-, -NH-CH(CH3)-, -NH-CH-C(O)NH-, -NH-CH2-CH2-, NHNH-, -NH-CH(C00H)-CH2, -N(CH2COOH)-'C' é um membro selecionado do grupo consistindo de:i) Fenil ii) Naftil iii) Indolil iv) Tiazolil v)Benzimidazolil-4Y' é selecionado do grupo consistindo de:(i) .... (iii)<formula>formula see original document page 213</formula>Ri é selecionado do grupo consistindo de:i) Hidrogênio ii) -CH2COOR4 iii) -X (CH2) n-aril, onde η éselecionado de 0, 1 ou 2 e X é selecionado de S, NH ou O,iv) -S-alquil, v) -OR4 vi) OCH2cicloalquil, em quecicloalquil é selecionado de ciclopropil, ciclobutil,ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil ou ciclooctil vii) -CH2CONH2 Viii) -CN ix) halo x) alquil xi) -S02aril xii) -CF3xiii) -CO2R4 xiv) -COalquil xv) -NH2 xvi) -NO2 xvii)CH2CONH-PhCH2COOR4 xviii) Tetrazolil xix) Triazolil xx)Pirrolil xxi) Benzimidazolil xxii) Pirazolil xxiii)Ftalamoíl xxiv) Fenil opcionalmente substituído com um oumais grupos selecionados de ciano, amino, carbóxi, halo,nitro, alquil, hidroxil, -0-alquil xxv) Bifenil xxvi)OCH2CO2R4 xxvi i) Piridil xxviii) Tienil xxix) Dimetilaminoxxx) -CH2OH xxxi) -CF2H xxxii) -SO2NHR4 xxxiii) NHCOalquil<table>table see original document page 214</column></row><table>em que χ é conforme definido acima;R2 e R3 são independentemente selecionados do grupoconsistindo de:i) Hidrogênio ii) -CH2COOR4 iii) -S-alquil iv) -OR4 v) -CH2CONH2 vi)-CN vi i) halo viii) alquil ix) -CF3 x) -COOR4xi) aril xii) -COalquil xiii) -NH2 xiv) -NO2 xv) -CF2H xvi)tienil xvii) NHCOalquil xviii) -OCF3;R4 é selecionado de hidrogênio ou alquil;R5 é selecionado do grupo consistindo de:i) -COOR4, em que R4 é conforme definido acimaii) -C(O)C(O)OH,em que ζ é selecionado de aril ou heteroaril, opcionalmentesubstituído por um grupo selecionado independentemente deH, alquil, halo, nitro, -OR4, CF3 e CONHR4,vii) -SO2NHCOalquil, viii) -SO2NHalquil, ix) -C0NHS02alquil,χ) OH, xi) -NHCOalquil, xii) -SO2NHR4;R6 é selecionado do grupo consistindo de:i) hidrogênio,ii) -OR4,iii) alquil,iv) halo,<formula>formula see original document page 215</formula>ν) heterociclil,vi) -S alquil,vii) -S-aril,viii) -COOH,ix) Benzil,x) heteroaril;R7 é selecionado do grupo consistindo de:i) alquil,ii) hidrogênio,iii) halo;ou R6 e R7 juntos podem formar um anel cicloalcanoselecionado do grupo de ciclopentano, ciclohexano,ciclobutano;R8 e R9 são selecionados independentemente do grupoconsistindo de:i) hidrogênio,ii) halo,iii) -OR4,iv) alquil,v) -CONHR4,vi) -COalquil;Rio é selecionado do grupo consistindo de:i) Alquil, ii) Aril;Rn é selecionado do grupo consistindo de:i) hidrogênio,ii) alquil,iii) aril;e com a condição de que:i) quando R5 é -C(O)C(O)OH, então, vY' é (i) e ρ é nuloii) quando A é fenil e é substituída por R1 na quartaposição, então, Ri não é -X(CH2)n-^ril;ou um sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável domesmo.

2. Composto da fórmula (I), de acordo com a reivindicação-1, caracterizado pelo fato de que:'A' é selecionado do grupo consistindo de:<formula>formula see original document page 217</formula><formula>formula see original document page 218</formula>'B' é um grupo selecionado de:<formula>formula see original document page 218</formula>'C' é um membro selecionado do grupo consistindo de:<formula>formula see original document page 218</formula>

3. Composto da fórmula (I), de acordo com a reivindicação-1, caracterizado pelo fato de que:iA' é um membro selecionado do grupo consistindo de:<formula>formula see original document page 218</formula>1B' é um grupo selecionado de:<formula>formula see original document page 219</formula>ρ é 1;R5 é selecionado do grupo consistindo de:<formula>formula see original document page 219</formula>em que z é selecionado de aril ou heteroaril, selecionadode, independentemente de H, alquil, halo, nitro, -OR4, CF3e CONHR4;R6 e R7 são selecionados independentemente de hidrogênio ouhalogênio;R8 e R9 são selecionados independentemente do grupoconsistindo de:i) hidrogênio,ii) halo,iii) - OR4,iv) alquil,v) -CONHR4vi) COOR4,vii) -COalquil.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o referido composto é selecionado do grupoconsistindo de:Ácido [4-(5-naftalen-2-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-- 2-ilamino)-fenil]-acético (composto número 1).Ácido {4- [5-(l-carbóximetil-lH-indol-3-ilmetileno)-4-oxo-- 4,5-dihidro-tiazol-2ilamino]-fenil}-acético (Compostonúmero 2).Ácido {4-[5-(3-Benzilóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número 3).Ácido {4-[5-(4-metilsulfanil-benzilideno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número 4).Ácido [4-(5-Benzilideno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-acético (composto número 5)Ácido {4-[5-(4-metóxi-naftalen-l-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número6) .Ácido {4 -[5-(6-metóxi-naftalen-2-iImetiIeno)-4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número7) .Ácido {4-[5-(lH-indol-3-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número 8).Ácido [4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-acético (composto número 9).Ácido {4- [5-(3-isopropóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4;5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número10) .Ácido {4-[5-(1-terc-butóxicarbonilmetil-IH-indol-3-ilmetileno) -4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino] -fenil} -acético (composto número 11).Ácido [4-(4-oxo-5-guinolin-2-ilmetileno-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-acético (composto número 12).Ácido {4 -[5 -(1-benzofuran-2 -il-etilideno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número13) .Ácido {3-[5-(3-benzilóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número-14).Ácido {4-[5-(l-carbamoilmetil-lH-indol-3-ilmetileno)-4-oxo--4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (compostonúmero 15).Ácido [3 -(5-naftalen-2 -iImetiIeno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol--2-ilamino)-fenil]-acético (composto número 16).Ácido {4-[5-(2 ' -ciano-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número-17) .Ácido {4 -[4-oxo-5 -(4-pirrol-1-il-benzilideno)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número 18).Ácido (4 -{4 -oxo- 5 -[4-(lH-tetrazol-5-il)-benzilideno] -4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil)-acético (composto número-19) .Ácido (4 -{5 -[2-butil-5-cloro-3 -(2'-ciano-bifenil-4-ilmetil)-3H-imidazol-4-ilmetileno]-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil)-acético (composto número 20).Ácido {3-[5-(3-isopropóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número-21) .Ácido (4-{2-[5-(3-benzilóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo--4, 5-dihidro-tiazol-2-lamino]-acetil amino}-fenil)-acético(composto número 22).Ácido {3-[5-(l-carbamoilmetil-lH-indol-3-ilmetileno)-4-oxo--4,5-dihidro-tiazol-2 -ilamino]-fenil}-acético (compostonúmero 23).Dietil éster de ácido [4-(5-naftalen-2-ilmetileno-4-oxo--4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-benzil]-fosfônico (compostonúmero 24).-4-Metil-N- {2- [4- (5-naf talen-2-ilmetileno-4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-acetil}-benzenosulfonamida(composto número 25).N-(2 - {4-[5-(3-Benzilóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil)-4-metil-benzenosulfonamida (composto número 26) .N-{2-[4-(5-Bifenil-4 -ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-acetil}-4-metil-benzenosulfonamida(composto número 27).Sal de sódio de N-{2-[4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-acetil}-4-metil-benzenosulf onamida (composto número 28).Ácido (4-{4-OXO-5-[1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-indol-3-ilmetileno] -4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino} -fenil) -acético(composto número 29).Ácido (3-{4-0x0-5- [1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-indol-3-ilmetileno] -4 ; 5-dihidro-tiazol-2-ilamino} -fenil) -acético(composto número 30).Ácido {4- [5-(3,4-dicloro-benzilideno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número 31).Ácido {4-[5-(3-hidróxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número-32) .-5-(3-Benzilóxi-naftalen-2-ilmetileno)-2-[4-(lH-tetrazol-5-ilmetil)-fenilamino]-tiazol-4-ona (composto número 33).Ácido [4-(N' -{4-OXO-5- [4-(lH-tetrazol-5-il)-benzilideno] --4,5-dihidro-tiazol-2-il}-hidrazino)-fenil]-acético(composto número 34).-2-[4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-N-hidróxi-acetamida (composto número 35).Ácido (4-{5-[4-(morfolina-4-carbonil)-benzilideno] -4-oxo--4 ,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil)-acético (compostonúmero 36).Ácido {4-[5-(3,5-di-terc-butil-4-hidróxi-benzilideno)-4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (compostonúmero 37).Ácido {4-[5-(2-butil-5-cloro-3H-imidazol-4-ilmetileno)-4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (compostonúmero 38).Ácido (4-{5-[4-(2-fluoro-4-nitro-fenóxi)-benzilideno]-4-oxo-4 ; 5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil)-acético (compostonúmero 39).Ácido (4-{4-0x0-5- [4- (piperazina-1-carbonil)-benzilideno] --4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil)-acético (compostonúmero 40).-5-(6-metóxi-naftalen-2-ilmetileno)-2-[4-(lH-tetrazol-5-ilmetil)-fenilamino]-tiazol-4-ona (composto número 41).Ácido 3 - [4 -(5-naftalen-2 -ilmetiIeno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-propiônico (composto número 42).Ácido 3-{4-[5-(l-carbóximetil-lH-indol-3-ilmetileno)-4-oxo--4,5-dihidro-tiazol-2 -lamino]-fenil}-propiônico (compostonúmero 43).Ácido {3-[2-(4-metilsulfamoilmetil-fenilamino)-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenometil]-indol-l-il}-acético (composto número-44) .Ácido {4-[4-OXO-5-(4-tetrazOl-l-il-benzilideno)-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número-45).Ácido 3- {4-[5-(6-metóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-propiônico (compostonúmero 46).Ácido {5-[5-(3-benzilóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-indol-l-il}-acético (compostonúmero 47).Ácido 2-{4-[5-(3-benzilóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo--4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-butírico (compostonúmero 48).Ácido 3-{4-[5-(3-benzilóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-- 4,5-dihidro-1iazol-2 -ilamino]-fenil}-propiônico (compostonúmero 49).Ácido (4-{5-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il) -benzilideno]-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil) -acético (composto número 50).Ácido {4-[4-oxo-5 -(3-pirrol-1-il-benzilideno)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número 51).N-Metil-C-[4-(5-naftalen-2-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-metanosulfonamida (composto número 52).Ácido 2-[4-(5-naftalen-2-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-propiônico (composto número 53).Ácido 2-[4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-propiônico (composto número 54).Ácido 2- [4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-succínico (composto número 55).Ácido {4-[5-(4-hidróxi-3,5-dimetóxi-benzilideno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número 56).Ácido (4- {5-[1-(6-metóxi-naftalen-2-il)-etilideno]-4-oxo-- 4,5-dihidro-tiazol-2-lamino}-fenil)-acético (compostonúmero 57).Ácido 3-{4-[5-(3,5-di-terc-butil-4-hidróxi-benzilideno)-4-οχο-4,5-dihidro-tiazol-2-lamj.no] -f enil} -propiônico(composto número 58).Ácido {4-[4 -oxo- 5 -(3,4,5-trimetóxi-benzilideno)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número59) .Ácido (4-{5-[1-(4-bromo-fenil)-lH-pirrol-2-ilmetileno]-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil)-acético (compostonúmero 60).Ácido (4 -{4 -oxo- 5 -[1-(3-pirrol-l-il-fenil)-etilideno]-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil)-acético (composto número61) .Ácido {4-[4-oxo-5- (1-fenil-lH-pirrol-2-ilmetileno)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número62) .C-{4- [5-(6-metóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2 -ilamino]-fenil}-N-metil-metanosulfonamida(composto número 63).C-[4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-N-etil-metanosulfonamida (composto número64) .C-{4-[5-(2' -ciano-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-N-metil-metano-sulfonamida(composto número 65).[4-(5-Bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol(composto número 66) .Ácido 2-[4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-benzil]-malônico (composto número 67).Ác ido [4 -(5 -bi feni1-4 -iImet iIeno-4 -oxo-4,5 -dihidro-1 iazol--2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-acético (composto número-68) .Sal de sódio N-(2-{4-[5-(6-metóxi-naftalen-2-ilmetileno) -4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-lamino]-fenil}-acetil)-4-metil-benzenosulfonamida (composto número 69) .-5-Naftalen-2-ilmetileno-2-[4-(lH-tetrazol-5-ilmetil) -fenilamino]-tiazol-4-ona (composto número 70).ácido {4-[4-oxo-5-(4-oxo-4H-cromen-3-ilmetileno)-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número-71).Ácido {4-[4-oxo-5-(4-trifluorometil-benzilideno)-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número-72).Ácido {4- [5-(6-isopropóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número-73) .Ácido [4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5 -dihidro-tiazol--2-ilamino)-fenil]-acético (composto número 74).Acetato de [4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-bromo-sódio (composto número 75).Acetato de [4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-morfolin-4-il-sódio (compostonúmero 76).Ácido 2-[4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-propiônico (composto número 77).Acetato de [4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-sódio (composto número 78).Acetato de {4-[5-(3-benzilóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo--4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número-79) .Acetato de [4-(5-naftalen-2-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-sódio (Composto número 80).Acetato de {4-[5-(6-metóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo--415-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (Composto número-81) .Acetato de {5-[5-(3-benzilóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo--4 , 5-dihidro-1iazol-2-ilamino]-indol-l-il}-sódio (compostonúmero 82).Acetato de {4-[4-oxo-5-(3-pirrol-l-il-benzilideno) -4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número-83) .Butirato de 2-{4-[5-(3-benzilóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (compostonúmero 84).Ácido (4-{5-[3-(4-fluoro-benzilóxi)-naftalen-2-ilmetileno] -- 4 -oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil)-acético(Composto número 85).Ácido {4-[5-(9,9a-dihidro-4aH-fluoren-2-ilmetileno)-4-oxo-- 4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (compostonúmero 86).Ácido {4-[4-oxo-5- (3- [1,2,4]triazol-l-il-benzilideno)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número 87).Ácido {4-[5-(3-benzoimidazol-l-il-benzilideno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número 88).Propionato de 3-[4-(5-naftalen-2-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-sódio (composto número 89).Ácido (4-{4-oxo-5-[3-(4-piridin-2-il-piperazin-l-il) -benzilideno]-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil)-acético(composto número 90).Ácido {4-[4-oxo-5-(3-pirazol-l-il-benzilideno)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número 91).Acetato de {4-[4-oxo-5-(3-tetrazol-l-il-benzilideno)-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número 92).Sal de sódio 5-(3-benzilóxi-naftalen-2-ilmetileno)-2-[4-(5H-tetrazol-5-ilmetil)-fenilamino]-tiazol-4-ona (compostonúmero 93).Ácido [4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5 -dihidro-tiazol--2-ilamino)-fenil]-acético (composto número 94).Acetato de [4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-sódio (composto número 95).Propionato de 3-{4-[5-(3-benzilóxi-naftalen-2-ilmetileno) --4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2 -lamino]-fenil}- sódio (compostonúmero 96) .Acetato de [5-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-indol-l-il]-sódio (composto número 97).Sal de sodio 5-(6-metóxi-naftalen-2-ilmetileno)-2-[4-(5H-tetrazol-5 -ilmetil)-fenilamino]-tiazol-4-ona (compostonúmero 98).Acetato de {5-[5-(6-metóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo--4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-indol-l-il}-sódio (compostonúmero 99).Ácido [4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-oxazol--2-ilamino)-fenil]-acético (composto número 100).Acetato de [4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamino)-fenil]-sódio (composto número 101) .Sal de sódio N- (2-{4-[4-oxo-5-(4-fenil-ciclohexa-l, 5-dienilmetiIeno)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil)-benzenosulfonamida (Composto número 102).Ν_(2-{4-[4 -οχο- 5 -(4-pirazol-1-il-benzilideno)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil)-benzenosulfonamida(composto número 103).Sal de sódio N-(2-{4-[5-(3-benzilóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil) -4-metil-benzenosulfonamida (composto número 104).Sais de sódio N-{2-[4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-acetil}-4-cloro-benzenosulfonamida (composto número 105).Sal de sódio 4-Cloro-N-(2-{4-[5-(6-metóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil)-benzeno-sulfonamida (composto número 106).Sal de sódio 4-Cloro-N-(2-{4-[4-oxo-5-(4-pirazol-l-il-benzilideno)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil) -benzenosulfonamida (composto número 107) .N-(2- {4-[5-(3 , 5-Di-terc-butil-4-hidróxi-benzilideno)-4-oxo--4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil)-4-metil-benzenosulfonamida (composto número 108).Ácido [4-(4-0X0-5-1,1';4',1"]terfenil-ilmetileno-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-acético (composto número-109).Acetato de {4-[5-(6-bromo-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número-110).Ácido [4-(5-naftalen-2-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol--2-ilamino)-fenil]-oxo-acético (composto número 111).Sal de sódio 4-metil-N-{2- [4-(5-naftalen-2-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil] -acetil}-benzenosulfonamida (composto número 112) .Acetato de (4-{5-[3-(4-fluoro-benzilóxi)-naftalen-2-ilmetileno]-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil) -sódio (composto no. 113).C-{4-[5-(3-Benzilóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2 -ilamino]-fenil}-N metil-metanosulfonamida(composto número 114).Acetato de {4-[5-(2-benzilóxi-benzilideno)-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número-115) .Acetato de {4-[5-(3-metóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo--4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número-116) .Acetato de {4-[5-(3-Etóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número-117) .Sal de sódio de N-(2-{4-[5-(2-Benzilóxi-benzilideno)-4-oxo--4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil)-4-metil-benzenosulfonamida (composto número 118) .Acetato de {4-[5-(2-benzilóxi-4-pirrol-l-il-benzilideno) -4-οχο-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (compostonúmero 119).Acetato de (4-{5-[2-(2'-ciano-bifenil-4-ilmetóxi)-benzilideno]-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil)-sódio (composto número 120).Ácido [4 -(5-benzo [1,3] dioxol-5-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-acético (composto número 121).Acetato de {4-[5-(2-benzilóxi-4-tetrazol-l-il-benzilideno) -4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (compostonúmero 122).Ácido {4-[5-(2,3-dihidro-benzo [1,4]dioxin-6-ilmetileno)-4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (compostonúmero 123).Ácido {4- [4-oxo-5- (l-fenil-5-pirrol-l-il-lH-pirazol-3-ilmetileno)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético(Composto número 124).N-(2-{4-[5-(2,3-Dihidro-benzo [1,4]dioxin-6-ilmetileno)-4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil)-4-metil-benzenosulfonamida (composto número 125) .N- (2- {4-[5-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil)-4-metil-benzenosulfonamida (composto número 126) .Sal de sódio N-(2-{4-[5-(2-benzilóxi-4-tetrazol-l-il-benzilideno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil)-4-metil-benzenosulfonamida (composto número 127).Acetato de [2-(5-naftalen-2-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-tiazol-4-il]-sódio (composto número 128).Acetato de {4-[4-oxo-5-(3-fenetilóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio(composto número 12 9).Ácido [2-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-- 2-ilamino)-tiazol-4-il]-acético (composto número 130).Sal de sódio N- (2-{4-[5-(3-benzilóxi-4-tetrazol-l-il-benzilideno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino] -fenil}-acetil)-4-metil-benzenosulfonamida (composto número 131).Ácido {4-[5-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-3 -ilmetileno)-4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (compostonúmero 132).Ácido {2-[5-(3-benzilóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-tiazol-4-il}-acético (compostonúmero 133).Ácido {2-[5-(5-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-tiazol-4-il}-acético(composto número 134).Acetato de {4-[5-(3-ciclopentilmetóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número 135).propionato de 2-{4-[5-(3-benzilóxi-naftalen-2-ilmetileno)--4-OXO-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-3-fenil-sódio(composto número 136).Ácido {4-[5-(4-fluoro-benzilideno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número 137).Ácido {4-[4 -oxo- 5 -(3-propóxi-naftalen-2 -ilmetileno)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número-138) .Ácido {4-[5-(1-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-ilmetileno) -4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino] -fenil}-acético (composto número 139).Ácido {4-[5-(3,5-dipropóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo--4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (compostonúmero 140).Ácido {4-[5-(1-metil-l,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número 141).Ácido (4-{4-oxo-5- [3-(tetrahidro-furan-2-ilmetóxi) -naftalen-2 -ilmetileno]-4,5-dihidro-tiazol-2 -ilamino}-fenil)-acético (composto número 142).Acetato de 4-[5-(6-etóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número-143) .Acetato de {4-[5-(3,5-dietóxi-naftalen-2-ilmetlileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (compostonúmero 144).Acetato de {4-[4-oxo-5-(2-fenil-tiazol-4-ilmetileno)-4,5-dihidro-tiazol- 2 -ilamino]-fenil}-sódio (composto número 145).Ácido {4-[5-(i-metóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número 146).acetato de {4-[4-oxo-5-(4-tetrazol-l-il-benzilideno)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número 147).Acetato de {4-[4-oxo-5-(4-pirrol-l-il-benzilideno)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto no 148);Acetato de {4-[5-(4-Benzilóxi-bifenil-3-ilmetileno)-4-oxo-- 4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número 149).Acetato de {4-[5-(l-etóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4(5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número 150).Acetato de {4-[5-(l-benzilóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-- 4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número 151).Acetato de {4-[5-(4'-metóxi-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-- 4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número152) .Acetato de [4 -(5-[2,2']bitiofenil-5-ilmetileno-4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-sódio (composto número153) .Propionato de 3-{4-[5-(1-hidróxi-naftalen-2-ilmetileno)-A-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (compostonúmero 154).Butiroato de 2-{4-[5-(l-metóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (compostonúmero 155).Acetato de {5-[5-(l-metóxi-naphtalen-2-ilmetilenoj-4-oxo--4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-indol-l-il}-sódio (compostonúmero 156).Acetato de (4-{5-[5-bromo-2-(2'-ciano-bifenil-4-ilmetóxi) -benzilideno]-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil) -sódio (composto número 157).Sal de sódio N-(2-{4-[5-(4'-metóxi-bifenil-4-ilmetileno) -4-oxo-4 ; 5-dihidro-tiazol-2-ilmetil]-fenil}-acetil)-4-metil-benzenosulfonamida (composto número 158) .Acetato de {5-[5-(4'-metóxi-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo--4,5-dihidro-tiazol-2-ilmetil]-indol-l-il}-sódio (compostonúmero 159).Acetato de {4-[5-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetileno)-4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (compostonúmero 160) .-4-{4-[2-(4-Carbóximetil-fenilamino)-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenometil]-fenil}-1-metil- piridínio; sal de cloreto desódio (composto número 161).Ácido (4-{5-[3-(4-nitro-benzilóxi)-naftalen-2-ilmetileno] -4-OXO-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil)-acético(Composto número 162).Ácido {4-[5-(6-carbóximetóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo--4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (compostonúmero 163).Acetato de {4-[5-(3,7-dimetóxi-naftalen-2-ilmetileno) -4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (compostonúmero 164).Acetato de {4-[5-(6-fluoro-naftalen-2-ilmetileno)-4 ' -oxo--4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número-165) .Acetato de {4-[5-(3,5-Dimetóxi-naftalen-2-ilmetileno)-A-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (compostonúmero 166).Acetato de (4-{5-[3-(4-metil-benzilóxi)-naftalen-2-ilmetileno]-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil)-sódio (composto número 167).Sal de sódio 4-metil-N-[2-(4-{5-[3-(4-metil-benzilóxi)-naftalen-2-ilmetileno]-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino} -fenil) -acetil]-benzenosulfonamida (composto número 168).Acetato de (4-{4-Oxo-5-[3-(tiofen-2-ilmetóxi)-naftalen-2-ilmetileno] -4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil)-sódio(composto número 169).Ácido {4-[5-(lH-indol-5-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número 170).Etil éster de ácido [4-(5-naftalen-2-ilmetileno-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-acético (composto número-171) .Propionato de 3-[4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-sódio (composto número-172) .Sal de sódio de 4-metil-N-[2-(4-{4-oxo-5-[4-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-benzilideno]-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil)-acetil]-benzenosulfonamida (composto número-173) .Acetato de {4-[5-(4'-Metil-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número-174) .Acetato de {4-[5-(6-isopropil-4-oxo-4H-cromen-3-ilmetileno) -4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino] -fenil} -sódio (composto número 175) .Sal de sódio N-(2-{4-[5-(3-metóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4 , 5-dihidro-1iazol-2-ilamino]-fenil}-acetil)-4-metil-benzenosulfonamida (composto número 176).Propionato de 3-{4-[5-(3-metóxi-naftalen-2-ilmetileno) -4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (compostonúmero 177).Acetato de {4-[5-(2-fluoro-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número 178).Acetato de {4-[5-(3-carbóximetóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (compostonúmero 179).Acetato de (4-{5-[3-(2-metóxi-benzilóxi)-naftalen-2-ilmetileno]-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil) -sódio (composto número 180).Acetato de (4-{5-[3-(3-metóxi-benzilóxi)-naftalen-2-ilmetileno]-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil) -sódio (composto número 181).Acetato de (4-{5-[3-(4-cloro-benzilóxi)-naftalen-2-ilmetileno] -4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil)-sódio (composto número 182).Propionato de 3-(4-{5- [3-(4-metil-benzilóxi)-naftalen-2-ilmetileno]-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil)-sódio (composto número 183).Propionato de 3-(4-{5-[3-(4-cloro-benzilóxi)-naftalen-2-ilmetileno]-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil)-sódio (composto número 184).Ácido {4-[5-(6-hidróxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número-185) .Acetato de [4-(5-bifenil-3-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-sódio (composto número 186).Sal de sódio de N-(2-{4-[5-(2-fluoro-bifenil-4-ilmetileno) --4-oxo-4,5-dihidro-1iazol-2 -ilamino]-fenil}-acetil)-4-metil-benzenosulfonamida (composto número 187) .Acetato de {4-[5-(3,7-dietóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo--4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número-188) .Acetato de {4-[5-(4'-fluoro-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo--4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número-189) .Acetato de {4-[5-(4-morfolin-4-il-benzilideno)-4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número-190) .Ácido 4' -[2-(4-carbóximetil-fenilamino)-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenometil]-bifenil-4-carboxilico (composto número 191).Acetato de {4-[4-oxo-5-(5-fenil-tiofen-2-ilmetileno)-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número-192) .Acetato de [4-(5-benzo[b]tiofen-3-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-sódio (composto numero 193).Acetato de {4-[5-(3'-metóxi-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-- 4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número 194).Acetato de {4-[5-(4'-etóxi-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número 195).Acetato de {4-[4-Oxo-5-(4'-pirrol-l-il-bifenil-4-ilmetileno)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio(composto número 196).Acetato de (4-{5- [3-(2-fluoro-benzilóxi)-naftalen-2-ilmetileno] -4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil)-sódio (composto número 197).Acetato de {4-[5-(4'-hidróximetil-bifenil-4-ilmetileno) -4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (compostonúmero 198).Ácido {4-[5-(4'-hidróxi-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número 199).Ácido 5-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-2-carbóximetil-benzóico (Composto no. 200).Ácido {4-[5-(4' -carbóximetóxi-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-- 4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (compostonúmero 201).Ácido [4-(l-carbóximetil-5-naftalen-2-il-lH-[1,2,4] triazol--3-ilamino)-fenil]-acético (composto número 202).Ácido {4-[5-(3,8-dimetóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número-203) .Butiroato de 4 -[4 -(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5 -dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-sódio (composto número-204) .Propionato de 3-{4-[5-(6-fluoro-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (Compostonúmero 2 05).Acetato de [4-(5-bifenil-4-ilmetilen6-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-2-fluoro-fenil]-sódio (composto número-206) .Acetato de {4-[5-(2'-metóxi-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo--4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número-207) .Acetato de {4-[5-(4'-difluorometil-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (compostonúmero 2 08).Acetato de {4-[5-(3',5'-difluoro-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilaniino]-fenil}-sódio (compostonúmero 2 09).Ácido {4-[4-oxo-5-(4'-sulfamoil-bifenil-4-iImetiIeno) -4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número 210).Acetato de {4-[5-(3-metil-4-pirrol-l-il-benzilideno)-4-oxo-- 4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número 211).Sal dissódico de N-(2-{4-[5-(4'-hidróxi-bifenil-4-ilmetiIeno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino] -fenil}-acetil) -4-metil-benzeno-sulfonamida (composto número 212).Ácido [3-(4-oxo-2-{4- [2-oxo-2-(tolueno-4-sulfonilamino) -etil] -fenilamino}-4H-tiazol-5-ilidenometil)-naftalen-2-ilóxi]-acético (composto número 213).Sal de sódio de N-(2-{4-[5-(4'-etóxi-bifenil-4-ilmetileno)-- 4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil)-4-metil-benzenosulfonamida (composto número 214).Sal de sódio de N-(2-{4-[5-(4'-fluoro-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino] -fenil} -acetil)-4-metil-benzenosulfonamida (composto número 215).Acetato de {4-[5-(3-fluoro-4'-metóxi-bifenil-4-ilmetileno) -- 4 -oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (compostonúmero 216).Acetato de {4-[5-(3-benzilóxi-4-tetrazol-l-il-benzilideno) -- 4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (compostonúmero 217).Ácidoilmetileno)-4-oxo-fluoro-{2-fluoro-4-[5-(4'-metóxi-bifenil-1-o-4,5-dihidro-1iazol-2 -ilamino]-fenil}-acético (composto número 218).Sal de sódio N-{2-[4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4 , 5-número 219) .Acetato de {4-[5-(4'-metil-sulfanil-bifenil-4-ilmetileno)--4-oxo-4 , 5-dihidro-1iazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (compostonúmero 220).Acetato de {4-[5-(2',41-difluoro-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (compostonúmero 221).Acetato de {2-fluoro-4-[4-oxo-5-(4'-pirrol-l-il-bifenil-4-ilmetileno)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio(composto número 222).Sal de sódio {2-[4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenilj-acetil}-amida de ácidotiofeno-2-sulfônico (composto número 223) .Sal de sódio de N-{2-[4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-acetil}-4-fluoro-benzenosulfonamida (composto número 224).Sal de sódio N-{2-[4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-acetil}-metanosulfonamida(composto número 225).dihidro-1-trifluorometil-benzenosulfonamida(compostoSal de sódio de N-{2-[4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-acetil}-4-metóxi-benzenosulfonamida (composto número 226).Acetato de {4-[4-oxo-5-(4'-trifluorometóxi-bifenil-arilmetileno)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio(composto número 227).Acetato de {4-[5-(3-fluoro-4'-hidróxi-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número 228).Acetato de {4-[5-(3'-fluoro-4'-metóxi-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número 229).Acetato de {4-[5-(4'-acetilamino-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (compostonúmero 230).Acetato de {4-[4-oxo-5-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetileno)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio(composto número 231).Acetato de {4-[5-(4'-ciclohexilmetóxi-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino] -fenil}-sódio (composto número 232).Sal dissódico de ácido {4-[5-(3'-fluoro-4'-hidróxi-bifenil-arilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número 233).Acetato de {4-[5-(4' -dimetilamino-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (compostonúmero 234).Sal de sódio de 4-metil-N-(2-{4-[5-(4'-metil-sulfanil-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino] -fenila}-acetil)-benzeno-sulfonamida (composto número 235).Acetato 'de {2-fluoro-4-[5-(6-metóxi-naftalen-2-ilmetileno) --4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (compostonúmero 236).Ácido {4-[4-oxo-5-(4-piridin-4-il-benzilideno)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número 237).Acetato de {4-[5-(3-Fluoro-4'-metil-sulfanil-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número 238).Sal de sódio de N- (2-{4-[5-(3-fluoro-4'-metil-sulfanil-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino] -fenil}-acetil)-4-trifluorometil-benzenosulfonamida(composto número 239).Acetato de {4-[5-(6-benzilóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4' -oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (compostonúmero 240).Etil éster de ácido 2-[4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-2-fluoro-fenil]-3-metóxi-but-2-enóico (composto número 241).Acetato de {4-[5-(4-metil-3-pirrol-l-il-benzilideno)-4-oxo-- 4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número 242).Ácido {4-[5-(4'-ciano-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número 243).Ácido {4-[5-(l-bifenil-4-il-etilideno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número 244).N-{2-[4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamino)-fenil]-acetil}-4-metil-benzenosulfonamida(composto número 245).Ácido {4- [5-(6-isopropóxi-5-metóxi-bifenil-3-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (compostonúmero 246).Ácido {4-[5-(5-cloro-2-metóxi-4-pirrol-l-il-benzilideno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (compostonúmero 247).Etil éster de ácido 2-[4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-3-(4-fluoro-fenil) -acrílico (composto número 248).N- (2 - {4-[5-(1-bifenil-4-il-etilideno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil)-4-metil-benzenosulfonamida(composto número 24 9).Etil éster de ácido [4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tliiazol-2-ilamino)-fenil]-hidróxiimino-acético(composto número 250).N-(2-{4-[5-(6-isopropóxi-5-metóxi-bifenil-3-ilmetileno) -4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil) -4-metil-benzenosulfonamida (composto número 251) .Acetato de (4-{5-[5-(4-metóxi-fenil)-isoxazol-3-ilmetileno] -4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil) -sódio (composto número 252).Ácido {4- [5-(2-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-4-oxo-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número 253).N- (2- {4- [5 - (5-cloro-2-metóxi-4-pirrol-l-il-benzilideno)-A-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil)-4-metil-benzenosulfonamida (composto número 2 54) .Ácido {4-[5-(3',5'-difluoro-4-metóxi-bifenil-3-ilmetileno)-4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético(composto número 255).Ácido [4-(5-bifenil-4-ilmetileno-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-fenil]-oxo-acético (composto número 256).Sal de sódio de ácido 1-{4-[5-(2-fluoro-bifenil-4ilmetileno) -4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilammo] -fenil}-ciclopentanocarboxílico (composto número 257) .N- (2- {4- [5- (6 -hidróxi- 5 -metóxi -bif enil- 3 - ilmetileno) -4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino] -fenila} -acetil) -4-metil-benzenosulfonamida (composto número 258) .Sal de sódio de 4-metil-N-(2-{4-[5-(4-metil-3-pirrol-l-il-benzilideno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino] -fenil}-acetil)-benzenosulfonamida (composto número 259).Ácido {4- [5-(3' , 5'-difluoro-4-metóxi-bifenil-3-ilmetileno)--4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-2-fluoro-fenil}-acético(composto número 260).Ácido {2-fluoro-4- [4-OXO-5- (3,2',4',5'-tetrafluoro-bifenil--4-ilmetileno) -4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino] -fenil}-acético(composto número 2 61).Acetato de {4-[4-oxo-5-(4'-propóxi-bifenil-4-ilmetileno)--4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-sódio (composto número 262) .Ácido {4-[5-(4'- ciclopropilmetóxi-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (compostonúmero 263).Ácido {4-[5-(2-benzilóxi-3,5-diiodo-benzilideno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número 264) .Ácido {4- [5-(2,4'-dimetóxi-bifenil-3-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-2-fluoro-fenil}-acético (composto número 265).Ácido 3-{4-[5-(6-etóxicarbonilmetóxi-naftalen-2-ilmetileno) -4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino] -fenil} -propiônico (composto número 266) .Ácido bromo-(2-fluoro-4-{5- [1- (4-nitro-fenil)-etilideno] -4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil)-acético (compostonúmero 267).Ácido {4-[5-(4'-benzilamino-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-- 4,5-dihidro-tiazol-2 -ilamino]-2 -fluoro-fenil}-bromo-acético(composto número 268).Ácido {4-[5-(3,5-di-terc-butil-4-hidróxi-benzilideno) -4-oxo-4, 5-dihidro-oxazol-2-ilamino]-2-fluoro-fenil}-acético(composto número 269).N-(2-{4-[5-(5 -bromo-2 -hidróxi-3-metóxi-benz i1ideno)acetil)-4-metóxi-benzenosulfonamida (composto número 270).Ácido 2-{2-fluoro-4 - [4-oxo-5-(4-pirrol-l-il-benzil) -4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-butírico (composto número 271).Etil éster de ácido {4-[5-(4'-amino-bifenil-4-ilmetileno)-- 4 -oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético(composto número 272).Ácido metóxi-{4- [5- (4' -nitro-bifenil-4-ilmetileno) -4-oxo-- 4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (compostonúmero 273) .- 4-Metil-N-[2-(4 -{5 -[4'-(4-nitro-fenil-sulfanil)-bifenil-4-ilmetileno]-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil)-acetil]-benzenosulfonamino (composto número 274).N-[2-(4-{5-[4'-(2-fluoro-4-nitro-fenilamino)-bifenil-4-ilmetileno] -4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil) -acetil]-4-metil-benzenosulfonamida (composto número 275).Butil éster de ácido [4'-(4-oxo-2-{4-[2-oxo-2-(tolueno-4-sulfonilamino)-etil]-fenilamino}-4H-tiazol-5-ilidenometil) -bifenil-4-il]-acético (composto número 276).-4-Metil-N-[2-(4-{5- [4'-(4-nitro-fenóxi)-bifenil-4-ilmetileno] -4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil)-acetil]-benzenosulfonamida (composto número 277).-4-Metil-N-(2-{4-[4-oxo-5- (4-tetrazol-1-il-benzilideno)-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamino] -fenil}-acetil) -benzenosulfonamida(composto número 278).N-(2-{4-[5-(4'-Acetil-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil) -4-metil-benzenosulfonamida (composto número 279) .(2- {4-[5-(3-etóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil)-amida de ácido tiofeno-2-sulfônico (composto número 280).Acido bromo-{4-[5-(3,5-dipropóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (compostonúmero 281) .Ácido 2- {4-[5-(4'-amino-3-fluoro-3'-metóxicarbonil-bifenil--4-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-octanodióico (composto número 282).Ácido {2-{4-[5-(3-isopropóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-- 4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-5-metil-hexanóico(composto número 283).ácido 2-(4-{5- [3-(bifenil-4-ilmetóxi)-naftalen-2-ilmetileno]-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil) -octanodióico (composto número 2 84).Ácido 2-{2-fluoro-4-[5-(5'-fluoro-4-hidróxi-2' -metóxi-bifenil-3-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino] -fenil}-butírico (composto número 285).Ácido 2-(2-fluoro-4-{5- [1-(4-nitro-fenil)-etilideno] -4-oxo-- 4 , 5-dihidro-oxazol-2-ilamino}-fenil)-propiônico (compostonúmero 286).Ácido 6-(4'-{2- [4-(brorno-carbóxi-meti1) -3-fluoro-fenilamino]-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenometil}-bifenil-4-il-sulfanil)-hexanõico (composto número 287).Ácido 2-{4- [5-(4'-dimetilamino-bifenil-4-ilmetielno)-4-oxo-- 4 ; 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-octanodióico (compostonúmero 288).Ácido 2- {4-[5-(5-bromo-2-hidróxi-3-metóxi-benzilideno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-2-fluoro-fenil}-5-metil-hexanóico (composto número 289).Ácido 2-{2-fluoro-4- [4-oxo-5-(2',41(61 -trimetil-bifenil-4 -ilmetileno) -4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino] -fenil} -butírico(composto número 290).Ácido 3-metóxi-2-{4- [5-(4'-metóxi-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acrílico (compostonúmero 2 91).Ácido bromo- {4- [5- (5-bromo-2-hidróxi-3-metóxi-benzilideno)--4-OXO-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético(composto número 2 92).Ácido 2-{2-Fluoro-4-[5-(4'-hidróxi-3'-hidróximetil-5' -metóxi-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-pentanóico (composto número 293).Ácido 2-{4-[5-(5 -bromo-2 -hidróxi-3-metóxi-benzi1ideno)-A-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino] -fenil} -octanodióico(composto número 294).Metil éster de ácido 4-amino-4'-{2-[4-(1-carbóxi-etil-fenilamino] -4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenometil} -3 ' -f luoro-bifenil-3-carboxílico (composto número 295).Metil éster de ácido 4-amino-4'-{2-[4-(bromo-carbóxi-metil)-3-fluoro-fenilamino]-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenometil}-3'-fluoro-bifenil-3-carboxílico (compostonúmero 2 96).Metil éster de ácido 4-Amino-4'-{2-[4-(1-carbóxi-butil)-3-fluoro-fenilamino]-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenometil}-3' -fluoro-bifenil-3-carboxílico (composto número 297).Metil éster de ácido 4-Amino-4'-{2-[4-(carbóxi-pirrol-l-il-metil) -fenilamino]-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenometil}-3 ' -fluoro-bifenil-3-carboxílico (composto número 2 98) .N-(2 - {4 -[5-(3-etóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil)-4-nitro-benzenosulfonamida (composto número 299) .Ácido {4-[5-(3-benzilóxi-naftalen-2-ilmetil)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-2-fluoro-fenil}-acético (compostonúmero 3 00).N-(2-{4-[5-(4'-dimetilamino-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-- 4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil) -4-trifluorometil-benzeno-sulfonamida (composto número 301).Ácido {4-[5-(4'-acetil-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (composto número 302).Ácido [4-[5 -(3,5-dipropóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-- 4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-2-(1-hidróxi-etil)-fenil] -acético (composto número 303).Ácido 2 -{4 -[5-(1,4-dietóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-- 4,5-dihidro-tiazol-2 -ilamino]-2-fluoro-fenil}-pentanóico(composto número 3 04).N-(2-{4-[5-(1,4-dietóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil)-3-fluoro-4-metil-benzenosulfonamida (composto número 305).Ácido 6-(4' -{2-[4-(1-carbóxi-propil)-3-fluoro-fenilamino]-- 4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenometil}-3'-fluoro-bifenil-4-il-sulfanil)-hexanóico (composto número 306) .Ácido 2-{4-[4-Oxo-5-(2',4',6'-trimetil-bifenil-4-ilmetil) --4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-propiônico (compostonúmero 3 07).Ácido {2-Fluoro-4- [5-(5'-fluoro-4-hidróxi-2'-metóxi-bifenil-3-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino] -fenil}-hidróxi-acético (composto número 308).Ácido 2-(4 -{5-[4'-(5-carbóxi-pentil-sulfanil)-3-fluoro-bifenil-4-ilmetileno]-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino} -fenil)-octanodióico (composto número 309).Ácido (4- {5-[3-(bifenil-4-ilmetóxi)-naftalen-2-ilmetileno] -4-oxo-4;5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-2-fluoro-fenil) -bromo-acético (composto número 310).Etil éster de ácido 4-(3-{2-[4-(1-carbóxi-butil)-3-fluoro-fenilamino]-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenometil}-naftalen-2-ilóximetil)-benzóico (composto número 311) .N-(2 - {4-[5-(5-bromo-2-hidróxi-3-metóxi-benzilideno)-4-oxo--4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil)-4-nitro-benzenosulfonamida (composto número 312) .Ácido 2- {4- [5-(4'-dimetilamino-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo--4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino] -2-fluoro-fenil}-6-metil-heptanóico (composto número 313) .Ácido etil-sulfanil-{4-[5-(3-isopropóxi-naftalen-2-ilmetiIeno) -4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino] -fenil} -acético (composto número 314) .OXO-Ácido 2-{4-[5-(1,4-dietóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-2-fluoro-fenil}-propiônico(composto número 315).Ácido 2-{4-[5-(3,5-dipropóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo--4,5-dihidro-tiazol-2 -ilamino]-2 -fluoro-fenil}-butírico(composto número 316).Ácido 6-(4'-{2- [4-(carbóxi-fenil-sulfanil-metil) -fenilamino]-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenometil}-bifenil-4-il-sulfanil)-hexanóico (composto número 317) .N-(2- { 2-Fluoro-4-[4-oxo-5 -(2',4' ,6'-trimetil-bifenil-4ilmetiIeno)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil) -4-propil-benzenosulfonamida (composto número 318).N-(2-{4-[5-(2,4-dimetóxi-benzilideno)-4-oxo-4, 5-dihidr<tiazol-2-ilamino]-2-fluoro-fenil}-acetil)-4-metil-benzenosulfonamida (composto número 319) .N-(2-{4-[5-(4-cloro-3-nitro-benzilideno)-4-oxo-4,5-dihitiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil)-4-etil-benzenosulfonar(composto número 320).N-(2-{4-[5-(3,5-di-terc-butil-4-hidróxi-benzilideno) -4acetil) -4-1rifluorometi1-benzenosulfonamida (compostonúmero 321).N-(2- {4-[5-(5-bromo-2-metóxi-benzilideno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil)-4-metil-benzenosulfonamida (composto número 322) .Ldro-nidaÁcido 2-{4-[5-(3-etóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-octanodióico (compostonúmero 323).Ácido 2- (4-{5- [3- (bifenil-4-ilmetóxi)-naftalen-2-ilmetileno]-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-2-fluoro-fenil)-butírico (composto número 324).N_ [2-(4-{5 -[3-(Bifenil-4-ilmetóxi)-naftalen-2-ilmetileno] --4-OXO-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil)-acetil] -4-metóxi-benzenosulfonamida (composto número 325) .Etil éster de ácido 4-(3-{2-[4-(carbóxi-hidróxi-metil)-3-fluoro-fenilamino]-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenometil}-naftalen-2-ilóximetil)-benzóico (composto número 326).Etil éster de ácido 4-[3-(2-{4-[2-(4-fluoro-benzeno-sulfonilamino)-2-oxo-etil]-fenilamino}-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenometil)-naftalen-2-ilóximetil]-benzóico (compostonúmero 327).-3-Fluoro-N-[2-(4-{5- [3-(4-fluoro-benzilóxi)-naftalen-2-ilmetileno] -4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil) -acetil] -4-metil-benzenosulfonamida (composto número 328) .Terc-butil éster de ácido [6-(4-oxo-2-{4-[2-oxo-2-(tiofeno--2-sulfonilamino)-etil]-fenilamino}-4H-tiazol-5-ilidenometil)-naftalen-2-ilóxi]-acético (composto número329) .N-(2- {4-[5-(4'-dimetilamino-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo--4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil)-metano-sulfonamida (composto número 330).Ácido Bromo-{4-[5-(3,5-dipropóxi-naftalen-2-ilpentileno) -4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-2-fluoro-fenil}-acético(composto número 331).Ácido 2-{4-[5-(6 -terc-butóxicarbonilmetóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2 -ilamino]- 2 -fluoro-fenil}-butírico (composto número 332).N-(2-{4-[5-(4'-Hidróxi-3'-hidróximetil-5'-metóxi-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acetil)-metanosulfonamida (composto número 333).Ácido 2-{4-[5-(4'-Hidróxi-3'-hidróximetil-5'-metóxi-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino] -fenil}-6-metil-heptanóico (composto número 334).Ácido {2-fluoro-4- [4-oxo-5-(3,4,5-trimetóxi-benzilideno) --4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-acético (compostonúmero 335).-4 -Metil-N-(2 -{4 -[4-ΟΧΟ-5-(3,4,5-trimetóxi-benzilideno)-4,5-dihidro-tiazol-2 -ilamino]-fenil}-acetil)-benzenosulfonamida(composto número 336).Ácido 2-{4-[5-(2',4',6'-trimetil-bifenil-4-ilmetileno) -4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-octanodióico(composto número 337).Ácido 2-{4-[5-(2,4-dimetóxi-benzilideno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-2-fluoro-fenil}-propiônico (compostonúmero 338).Ácido bromo-{4-[5-(4-cloro-3-nitro-benzilideno)-4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-2-fluoro-fenil}-acético (compostonúmero 33 9).Ácido 2-{4-[5-(5'-fluoro-4-hidróxi-2'-metóxi-bifenil-3-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-octanodióico (composto número 340).Ácido bromo-{4- [5- (3 , 4-dipropóxi-benzilideno) -4-oxo-4:í5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-2-fluoro-fenil}-acético (compostonúmero 341).Ácido 2- {4-[5-(3,5-dibromo-4-hidróxi-benzilideno)-4-oxo-- 4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino] -2-fluoro-fenil}-propiônico(composto número 342).Ácido bromo-{2-fluoro-4- [4-oxo-5-(2',4',6'-trimetil-bifenil-4-ilmetileno)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino] -fenil}-acético (composto número 343).- 4-Etil-N-(2-{4-[5-(2-fluoro-5-nitro-benzilideno)-4-oxo-4, 5-dihidro-tiazol-2-ilamino] -fenil}-acetil) -benzenosulfonamida(composto número 344).Ácido {4-[5-(6-terc-butóxicarbonilmetóxi-naftalen-2-ilmetileno) -4-oxo-4 , 5-dihidro-tiazol-2-ilamino] -2-f luoro-fenil}-acético (composto número 345).Ácido 2-{2-fluoro-4-[4-oxo-5-(4-trifluorometil-benzilideno)-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-pentanóico (composto número 346).(2-{4-[5-(3,4-Dipropóxi-benzilideno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-2-fluoro-fenil}-acetil)-amida de ácidotiofeno-2-sulfônico (composto número 347) .Ácido 2- {4-[5-(4'-benzil-sulfanil-bifenil-4-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-2-fluoro-fenil}-pentanóico (composto número 348).Ácido 2-(2-fluoro-4-{5- [4'- (2-fluoro-4-nitro-fenilamino) -bifenil-4-ilmetileno]-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino}-fenil)-butírico (composto número 349) .Ácido {4-[5-(5'-fluoro-4-hidróxi-2'-metóxi-bifenil-3-ilmetileno)-4-oxo-4,5-dihidro-tiazol-2-ilamino]-fenil}-(4-metil-piperazin-l-il)-acético (composto número 350) .Butil éster de ácido 4'- [2-(4-carbóximetil-3-fluoro-fenilamino)-4-oxo-4H-tiazol-5-ilidenometil]-bifenil-4-carboxílico (composto número 351).Ácido {4-[5-(3,5-dipropóxi-naftalen-2-ilmetileno)-4-oxo--4 ( 5-dihidro-oxazol-2-ilamino]-2-fluoro-fenil}-acético(composto número 3 52).E seus sais e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis.

5. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato decompreender uma quantidade terapêutica eficaz de umcomposto, conforme definido pela reivindicação 1, e umveículo, diluente ou excipiente farmaceutxcamenteaceitável.

6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que a referida composiçãofarmacêutica está na forma de uma formulação oral ou umaformulação parenteral.

7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de ainda compreender um segundocomposto o qual é um composto antidiabético ouantiobesidade eficaz.

8. Método para inibição da proteína tirosina fosfatase emum mamífero que necessita do mesmo caracterizado pelo fatode compreender a administração de uma quantidadeterapêutica eficaz de um composto, conforme definido pelareivindicação 1.

9. Método de tratamento de distúrbios, causados pelaproteína tirosina fosfatase IB superexpressa ou alterada emum mamífero que necessita do mesmo caracterizado pelo fatode compreender a administração, ao referido mamífero, deuma quantidade terapêutica eficaz de um composto, conformedefinido pela reivindicação 1.

10. Método de tratamento de intolerância à glicose eresistência à insulina em um mamífero que necessita domesmo caracterizado pelo fato de compreender aadministração, ao referido mamífero, de uma quantidadeterapêutica eficaz de um composto, conforme definido pelareivindicação 1.

11. Método de tratamento de distúrbios metabólicos em ummamífero que necessita do mesmo caracterizado pelo fato decompreender a administração, ao referido mamífero, de umaquantidade terapêutica eficaz de um composto, conformedefinido pela reivindicação 1.

12. Método de tratamento ou retardo da progressão e iníciode diabetes em um mamífero que necessita do mesmocaracterizado pelo fato de compreender a administração deuma quantidade terapêutica eficaz de um composto, conformedefinido pela reivindicação 1.

13. Método de tratamento de obesidade em um mamífero quenecessita do mesmo caracterizado pelo fato de compreender aadministração, ao referido mamífero, de uma quantidadeterapêutica eficaz de um composto, conforme definido pelareivindicação 1.

14. Método de tratamento de distúrbios auto-imunes,distúrbios inflamatórios crônicos e agudos, osteoporose,câncer em um mamífero que precisa do mesmo caracterizadopelo fato de compreender a administração de uma quantidadeterapêutica eficaz de um composto, conforme definido pelareivindicação 1.

15. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de ummedicamento para inibição da proteína tirosina fosfatase emum mamífero que precisa do mesmo.

16. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação l,caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de ummedicamento para o tratamento de distúrbios causados pelaproteína tirosina fosfatase IB superexpressa ou alterada emum mamífero que precisa do mesmo.

17. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de ummedicamento para o tratamento de intolerância à glicose eresistência à insulina em um mamífero que precisa do mesmo.

18. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de ummedicamento para o tratamento de distúrbios metabólicosmediados pela resistência à insulina ou hiperglicemia em ummamífero que precisa do mesmo.

19. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de ummedicamento para o tratamento ou retardo da progressão einício de diabetes em um mamífero que precisa do mesmo.

20. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de ummedicamento para tratamento da obesidade em um mamífero queprecisa do mesmo.

21. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de ummedicamento para tratamento de distúrbios auto-imunes,distúrbios inflamatórios agudos e crônicos, osteoporose,câncer em um mamífero que precisa do mesmo.

22. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de ser como uma ferramentafarmacológica no desenvolvimento e padronização de umsistema de teste in vitro e in vivo para a avaliação dosefeitos de inibidores da enzima PTPlB.

23. Compostos, processos para seu preparo, composiçõesfarmacêuticas contendo os mesmos ou métodos para otratamento ou usos envolvendo os mesmos caracterizados pelofato de serem conforme aqui descritos com referência aosexemplos.