BRPI0616228A2 - composto, sal, composiÇço farmacÊutica, e, uso de um composto - Google Patents

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Abdelmalik Slassi
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Abstract

COMPOSTO, SAL, COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO. A invenção refere-se a novos compostos da Fórmula (I) /(II)/ (III), a seu uso em terapia e a composições farmacêuticas compreendendo os ditos novos compostos.

Description

"COMPOSTO, SAL, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UMCOMPOSTO"
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a novos compostos, a seu usoem terapia e a composições farmacêuticas compreendendo os ditos novoscompostos.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Glutamato é o principal neurotransmissor excitante no sistemanervoso central (CNS) de mamíferos. Glutamato produz seus efeitos nosneurônicos centrais pela ligação com este e desta forma ativando receptoresde superfície celular. Estes receptores têm sido divididos em duas classesprincipais, os receptores de glutamato ionotrópicos e metabotrópicos, combase nos aspectos estruturais das proteínas receptoras, os meios pelos quais osreceptores transduzem sinas na célula, e perfis farmacológicos.
Os receptores de glutamato metabotrópicos (mGluRs) sãoreceptores acoplados à proteína G que ativam uma variedade de sistemasmensageiros secundários intracelulares após a ligação de glutamato. Aativação de mGluRs em neurônios de mamíferos intactos extrai uma ou maisdas seguintes respostas: ativação de fosfolipase C; aumentos na hidrólise defosfoinositídeos (PI); liberação de cálcio intracelular; ativação de fosfolipaseD; ativação ou inibição de adenil ciclase; aumentos ou diminuições naformação de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP); ativação de guanililciclase; aumentos na formação de monofostato de guanosina cíclico (cGMP);ativação de fosfolipase A2; aumentos na liberação de ácido araquidônico; eaumentos ou diminuições na atividade de canais de íons acionados porvoltagem ou ligando. Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sei. 14:13 (1993),Schoepp, Neurochem, Int. 24;439 (1994), Pin et al„ Neuropharnaeology 34:1(1995), Bordi and Ugolini, Prog. Neurobiol. 59:55 (1999).A clonagem molecular tem identificado subtipos de mGluRdistintos, chamados de mGluRl a mGluR8. Nakanishi, Neuron 13:1031(1994), Pira et al., Neuropharmaeology 34:1 (1995), Knopfel et al, J. Ned:Chem. 35:1417 (1995). Outra diversidade de receptores ocorre através daexpressão de formas alternativamente cortadas de certos subtipos de mGluR.Pin et al., PNAS $9:10331 (1992), Minalcami et al., BBRC 199:1136 (1994),Joly et al., J: Neirrosci. 15:3970 (1995).
Os subtipos de receptor de glutamato metabotrópicos podemser subdivididos em 3 grupos, mGluRs dos Grupos I, II e III, com base nahomologia das seqüências de aminoácidos, nos sistemas mensageirossecundários utilizados pelos receptores, e nas suas característicasfarmacológicas. mGluR do Grupo I compreende mGluRl, mGluR5 e suasvariantes alternativamente cortadas. A ligação de agonistas a estes receptoresresulta na ativação de fosfolipase C e na mobilização subseqüente de cálciointracelular.
Distúrbios neurológicos, psiquiátricos e de dor
Tentativas de se elucidar os papéis fisiológicos dos mGluRs doGrupo I sugerem que a ativação destes receptores extrai uma excitaçãoneuronal. Vários estudos têm demonstrado que os agonistas de mGluR doGrupo I podem produzir excitação pós-sináptica na aplicação aos neurônicosno hipocampo, córtex cerebral, cerebelo, e tálamo, bem como em outrasregiões do CNS. Evidência indica que esta excitação é devida à ativaçãodireta de mGluRs pós-sinápticos, mas também foi sugerido que a ativação demGluR pós-sináptico ocorre, resultando em liberação de neurotransmissoresaumentada. Baskys, Trends Pharmacol. Sei. 15:92 (1992), Schoepp,Neurochem. Int. 24:4-39 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1(1995),Watkins et al., Trends Pharmacol. Sei,. 15:3,3 (1994).
Os receptores de glutamato metabotrópicos têm sidoimplicados em vários processos normais no CNS de mamíferos. A ativação demGluRs tem sido mostrada ser requerida para indução de potencializaçãohipocampal a longo prazo e depressão cerebelar a longo prazo. Bashir et al.,Nature 363:347 (1993), Bortolotto et al., Nature.368:740 (1994), Aiba et al.,Cell 79:365 (1994), Aiba et al., Cell 79:377 (1994). Um papel para ativaçãode mGluR na nocicepção e analgesia também tem sido demonstrado, Melleret al., Neuroreport 4: 879 (1993), Bordi and Ugolini, Brain Res, 871:223(1999). Em adição, a ativação de mGluR tem sido sugerida para exercer umpapel modulador em uma variedade de outros processos normais, incluindotransmissão sináptica, desenvolvimento neuronal, morte neuronal apoptótica,plasticidade sináptica, aprendizado espacial, memória olfativa, controlecentral de atividade cardíaca, caminhada, controle motor e controle do reflexovestíbulo-ocular. Nakanishi, Neuron 13: 1031 (1994), Pin et al.,Neuropharinacology 34:1, Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995).
Além disso, receptores de glutamato metabólicos do Grupo I emGluR5, particularmente, têm sido sugeridos para exercerem papéis em umavariedade de processos patofisiológicos e em distúrbios que afetam o CNS.Estes incluem derrame, trauma na cabeça, danos anóxicos e isquêmicos,hipoglicemia, epilepsia, distúrbios neurodegenerativos, tais como Mal deAlzheimer e doe. Schoepp et ál., Trends Pharnzacol. Sei. 14:13 (1993),Cunningham et al., Life Sei. 54; 135 (1994), Hollman et al., Ann. Rev,Neurosci. 17:31 (1994), Pin et al., Neiaropharmacology 34:1 (1995), Knopfelet al., J Med. Chem. 38Ί417 (1995), Spooreu et al., Trends Pharmacol. Sei.?2:331 (2001), Gasparini et al, Curr. Opin. Pharmacal. 2:43 (2002),Neugebauer Pain 95:1 (2002). A maior parte da patologia nestas condições épensada ser devida à excitação induzida por glutamato excessiva deneurônicos do CNS. Como os mGluRs fo Grupo I parecem aumentar aexcitação neuronal mediada por glutamato através de mecanismos pós-sinápticos e liberação de glutamato pré-sináptica melhorada, sua ativaçãoprovavelmente contribui para a patologia. Com isso, antagonistas seletivos dereceptores de mGluR do Grupo I podem ser terapeuticamente benéficos,especificamente como agentes neuroprotetores, analgésicos ou anti-convulsivos.
Avanços recentes na elucidação dos papéis neurofisiológicosde receptores de glutamato metabotrópicos geralmente, e Grupo Iparticularmente, têm estabelecido estes receptores como alvos de drogapromissores na terapia de distúrbios psiquiátricos e neurológicos agudos e crônicos e em distúrbios de dor crônicos e agudos.
Distúrbios gastrintestinas
O esfíncter esofageal inferior (LES) é propenso a relaxarintermitentemente. Como conseqüência, fluido do estômago pode passar parao esôfago pois a barreira mecânica é temporariamente perdida em taisperíodos, um evento mais adiante referido como "refluxo".
Doença de reflexo gastro-esofageal (GERD) é a doença dotrato gastrintestinal superior prevalente. Farmacoterapia atual almeja aredução de secreção de ácido gástrico, ou a neutralização de ácido no esôfago.O principal mecanismo após o refluxo tem sido considerado depender de umesfíncter esofageal inferior hipotônico. Contudo, e.g., Nolloway & Dent(1990) Gastroenterol. Clin. N Amer. 19, pp. 5.17-535, tem mostrado que amaioria dos episódios de refluxo ocorrem durante relaxamentos de esfíncteresofageal inferior transientes (TLESRs), i.e., relaxamentos não acionados porengolimentos. Foi também mostrado que secreção de ácido gástricousualmente é normal e pacientes com GERD.
Os novos compostos de acordo com a presente invenção sãoassumidos serem úteis para a inibição de relaxamentos de esfíncter esofagealinferior transientes (TLESRs) e, assim, para tratamento de distúrbio derefluxo gastro-esofageal (GERD).
Por causa de sua signiflcância fisiológica e patofisiológica, háuma necessidade de novos agonistas e antagonistas de mGluR potentes queexibem uma alta seletividade para subtipos de mGluR, particularmente osubtipo de receptor do Grupo I, mais particularmente, o mGluR5.
O objetivo da presente invenção é fornecer compostos queexibem uma atividade nos receptores de glutamato metabotrópicos (mGluRs),especialmente no receptor de mGluR5.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Uma forma de realização da presente invenção se refere a umcomposto da fórmula I:
<formula>formula see original document page 6</formula>
bem como seus sais, hidratos, isoformas e/ou enantiômerosfarmaceuticamente aceitáveis. Em uma forma de realização, o composto dafórmula I é o enantiômero R. Em outra forma de realização, o composto dafórmula I é o enantiômero S.
Uma outra forma de realização da presente invenção se referea um composto da fórmula II:
<formula>formula see original document page 6</formula>
bem como seus sais, hidratos e/ou isoformasfarmaceuticamente aceitáveis.
Ainda outra forma de realização da presente invenção se referea um composto da fórmula III:
<formula>formula see original document page 6</formula>
bem como a seus sais, hidratos e/ou isoformasfarmaceuticamente aceitáveis.
Outra forma de realização é uma composição farmacêuticacompreendendo como ingrediente ativo uma quantidade terapeuticamenteeficaz do composto de acordo com as fórmulas I-III, em associação com umou mais diluentes, excipientes e/ou carreadores inertes farmaceuticamenteaceitáveis.
Outras formas de realização, descritas em mais detalhesabaixo, se referem a um composto de acordo com as fórmulas I-III para usoem terapia, no tratamento de distúrbios mediados por mGluR5, na fabricaçãode um medicamento para o tratamento de distúrbios mediados por mGluR5.
Ainda outras formas de realização se referem a um método detratamento de distúrbios mediados por mGluR5, compreendendo aadministração a um mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz docomposto de acordo com as fórmulas I-III.
Em outra forma de realização, é fornecido um método parainibir a ativação de receptores de mGluR5, compreendendo tratar uma célulacontendo o dito receptor com uma quantidade eficaz do composto de acordocom as fórmulas I-III.
Os compostos da presente invenção são úteis na terapia,particularmente para o tratamento de distúrbios neurológicos, psiquiátricos, de dor e gastrintestinais.
Será também entendido por aqueles versados na técnica quecertos compostos da presente invenção podem existir em formas solvatadas,por exemplo, hidratada, bem como não solvatadas. Será também entendidoque a presente invenção engloba todas tais formas solvatadas dos compostosda fórmula I-III.
Dentro do escopo da presente invenção estão também sais doscompostos das fórmulas I-III. Geralmente, os sais farmaceuticamenteaceitáveis dos compostos da presente invenção são obtidos usandoprocedimentos padrão bem conhecidos na técnica, por exemplo, pela reaçãode um composto suficientemente básico, por exemplo, uma alquil amina comum ácido adequado, por exemplo, HCl ou ácido acético, para produzir um salcom um ânion fisiologicamente aceitável. É também possível se fazer um salde metal alcalino correspondente (tal como sódio, potássio, ou lítio) ou demetal alcalino terroso (tal como cálcio) pelo tratamento de um composto dapresente invenção tendo um próton adequadamente ácido, tal como ácidocarboxílico ou fenol, com um equivalente de um hidróxido ou alcóxido demetal alcalino ou metal alcalino terroso (tal como o etóxido ou metóxido), ouuma amina orgânica adequadamente básica (tal como colina ou meglumina)em um meio aquoso, seguida por técnicas de purificação convencionais.Adicionalmente, os sais de amônio quaternário podem ser preparados pelaadição de agentes de alquilação, por exemplo, a aminas neutras.
Em uma forma de realização da presente invenção, o compostodas fórmulas I-III pode ser convertido em um seu sal ou solvatofarmaceuticamente aceitável, particularmente, um sal de adição de ácido, talcomo hidrocloreto, hidrobrometo, fosfato, acetato, fumarato, maleato,tartarato, citrato, metanossulfonato ou p-toluenossulfonato.
Em outras formas de realização da presente invenção, ocomposto das fórmulas I-III pode ser convertido em um seu sal ou solvatofarmaceuticamente aceitável com ácido sulfônicos, ácido 1,2-etanodissulfônico (1:1 e 2:1), ácido etanossulfônico, ácido nítrico, ácido 2-mesitilenossulfônico, 1,5-naftalenodissulfônico (1:1 e 2:1) ou ácido p-xilenossulfônico.
Composição Farmacêutica
Os compostos da presente invenção podem ser formulados emcomposições farmacêuticas convencionais compreendendo um composto dasfórmulas I-III5 ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, emassociação com um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Oscarreadores farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. Aspreparações em forma sólida incluem, mas não estão limitadas a, pós,tabletes, grânulos dispersáveis, cápsulas, e supositórios.
Um carreador sólido pode ser uma ou mais substâncias, quepodem também agir como diluentes, agentes flavorizantes, solubilizadores,lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, ou agentes de desintegraçãode tabletes. Um carreador sólido pode também ser um material encapsulante.
Em pós, o carreador é um sólido finamente dividido, que estáem uma mistura com o composto finamente dividido da presente invenção, ouo componente ativo. Em tabletes, o componente ativo é misturado com ocarreador tendo as propriedades de ligação necessárias em proporçõesadequadas e compactado na forma e no tamanho desejados.
Para se preparar composições de supositório, uma cera combaixo ponto de fusão, tal como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo emanteiga de cacau é primeiro fundida e o ingrediente ativo é dispersado aí,por exemplo, por agitação. A mistura homogênea fundida é então despejadaem moldes de tamanho conveniente e deixada resfriar e solidificar.
Os carreadores adequados incluem, mas não estão limitados a,carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, lactose, açúcar, pectina,dextrina, amido, tragacanto, metil celulose, carboximetil celulose de sódio,cera com baixo ponto de fusão, manteiga de cacau, e semelhantes.
O termo "composição" é também pretendido para incluir aformulação do componente ativo com material encapsulante como umcarreador fornecendo uma cápsula em que o componente ativo (com ou semoutros carreadores) é circundado por um carreador que está, assim, emassociação com ele. Similarmente, são incluídos.
Tabletes, pós e cápsulas podem ser usados como formas dedosagem sólidas adequadas para administração oral.
As composições em forma líquida incluem soluções,suspensões e emulsões. Por exemplo, soluções de propileno glicol em água ouágua estéril dos compostos ativos podem ser preparações líquidas adequadaspara administração parenteral. As composições líquidas podem também serformuladas em solução em solução aquosa de polietileno glicol.
Soluções aquosas para administração oral podem serpreparadas pela dissolução do componente ativo em água e adição decolorantes adequados, agentes flavorizantes, estabilizantes, e agentesespessantes, como desejado. As suspensões aquosas para uso oral podem serfeitas pela dispersão do componente ativo finamente dividido em água,juntamente como um material viscoso, tal como gomas sintéticas naturais,resinas, metil celulose, carboximetil celulose de sódio, e outros agentes desuspensão conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Composiçõesexemplares pretendidas para uso oral podem conter um ou mais agentescolorantes, adoçantes, flavorizantes e/ou conservantes.
Dependendo do modo de administração, a composiçãofarmacêutica vai incluir de cerca de 0,05% ρ (por cento em peso) a cerca de99%p, ou de cerca de 0,10%p a 50%p, de um composto da presente invenção,todas as percentagens sendo baseadas no peso total da composição.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz para a prática dapresente invenção pode ser determinada por alguém versado na técnicausando critérios conhecidos incluindo a idade, peso e resposta do pacienteindividual, e interpretada dentro do contexto da doença que está sendo tratadaou que está sendo evitada.
Uso Médico
Os compostos da presente invenção são úteis no tratamento decondições associadas com ativação excitante de mGluR5 e para inibir danoneuronal causado por ativação excitante de mGluR5. Os compostos podemser usados para produzir um efeito inibidor de mGluR5 em mamíferos,incluindo o homem.Os receptores de mGluR do Grupo I incluindo mGluR5 sãoaltamente expressados no sistema nervoso central e periférico e em outrostecidos. Assim, é esperado que os compostos da presente invenção sejam bemadequados para o tratamento de distúrbios mediados por mGluR5, tais comodistúrbios neurológicos e psiquiátricos agudos e crônicos, distúrbiosgastrintestinais, e distúrbios de dor aguda ou crônica.
A presente invenção se refere a compostos das Fórmula I-III,como definidos acima, para uso em terapia.
A presente invenção se refere a compostos das Fórmulas I-III,como definidos acima, para uso no tratamento de distúrbios mediados pormGluR5.
A presente invenção se refere a compostos das Fórmulas I-III,como definidos acima, para uso no tratamento de demência senil de Mal deAlzheimer, demência induzida por AIDS, Mal de Parkinson, esclerose lateralamilotrópica, Mal de Huntington, enxaqueca, epilepsia, esquizofrenia,depressão, ansiedade, ansiedade aguda, distúrbios oftalmológicos, tais comoretinopatias, retinopatias diabéticas, glaucoma, distúrbios neuropáticosauditivos, tais como zunidos, neuropatias induzidas por quimioterapia,neuralgia pós-herpética e neuralgia trigeminal, tolerância, dependência,Fragile X, autismo, retardamento mental, esquizofrenia e Síndrome de Down.
A presente invenção se refere aos compostos das Fórmulas I-III, definidas acima, para uso no tratamento de dor relacionada comenxaqueca, dor inflamatória, distúrbios de dor neuropática, tais comoneuropatias diabéticas, artrite e doenças reumáticas, dor nas costas, dor pós-operatória e dor associada com várias condições incluindo câncer, angina,cólica renal ou biliática, menstruação, enxaqueca e gota.
A presente invenção se refere a compostos das Fórmulas I-III,definidas acima, para uso no tratamento de derrame, trauma na cabeça, danosanóxicos e isquêmicos, hipoglicemia, doenças cardiovasculares e epilepsia.A presente invenção se refere também ao uso de um compostodas Fórmulas I-III5 definidas acima, na fabricação de um medicamento para otratamento de distúrbios mediados pelo receptor do Grupo I de mGluR equalquer distúrbio listado acima.
Uma forma de realização da presente invenção se refere ao usode um composto das Fórmulas I-III no tratamento de distúrbiosgastrintestinais.
Outra forma de realização da presente invenção se refere aouso de um composto das Fórmulas I-III para a fabricação de um medicamentopara a inibição de relaxamentos de esfíncter esofageal inferior transientes,para o tratamento de GERD, para a prevenção de reflexo gastroesofageal,para tratamento de regurgitação, para tratamento de asma, para tratamento delaringite, para tratamento de doença de pulmão, para o gerenciamento de falhano desenvolvimento, para tratamento de doença de intestino irritável (DBS) epara o tratamento de dispepsia funcional (FD).
A expressão "TLESR", relaxamentos de esfíncter esofagealinferior transientes, é aqui definida de acordo com Mittal, R. K., Holloway, R.H, Penagini, R., Blackshaw, LA, Dent, J, 1995; Transient lo-s'er esophagealsphincter relaxation. Gastroenterology 109, pp. 601—610.
A palavra "refluxo" é aqui definida como um fluido doestômago sendo capaz de passar para o esôfago, pois a barreira mecânica étemporariamente perdida em tais períodos.
A expressão "GERD", doença de refluxo gastro-esofageal, éaqui definida de acordo com van Heerwarden, M.A., SmoutAJRM, 2000;Diagnosis of refux disease, Baillière's Clin. Gastroenterol. 14, pp. 759-774.
Uma outra forma de realização da presente invenção se refereao uso de um composto de acordo com as Fórmulas I-III para a fabricação deum medicamento para o tratamento de tosse. Em uma forma de realização, atosse a ser tratada é tosse crônica. Em uma outra forma de realização, a tossea ser tratada é tosse aguda. O termo tosse crônica é definido de acordo comKardos P et al (The German Respiratory Society"s Guideline for theDiagnosis and Treatinent of Patients with Acute and Chronic CoughMedizinische Klinik 2004;99(8):468-75) como uma tosse que dura mais que 8semanas. Contudo, tosse crônica pode também ser definida como uma tosseque dura mais que 3 semanas ou como uma tosse que dura mais que 2 meses.O termo "tosse aguda" é também definido de acordo com a referência acimacomo uma tosse que dura menos que 8 semanas.
Os compostos das Fórmulas I-III acima são úteis para otratamento ou prevenção de obesidade ou sobre-peso, (e.g., promoção deperda de peso e manutenção de perda de peso), prevenção ou reversão deganho de peso (e.g., recuo, induzido por medicamento ou subseqüentemente àparada de fumar), para modulação de apetite e/ou saciedade, distúrbios dealimentação (e.g., alimentação pesada, anorexia, bulimia e compulsão) evícios (por drogas, tabaco, álcool, quaisquer macronutrientes apetitivos ouitens alimentícios não-essenciais).
A presente invenção também fornece um método detratamento de distúrbios mediados por mGluR5 e qualquer distúrbio listadoacima, em um paciente que sofre de, ou em risco de, dita condição, quecompreende a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de umcomposto das Fórmulas I-III, definidas acima.
A dose requerida para tratamento terapêutico ou preventivo deum distúrbios particular vai necessariamente ser variada dependendo dohospedeiro tratado, da via de administração e da severidade da doença sendotratada.
No contexto do presente relatório, os termos "terapia" e"tratamento" incluem a prevenção ou profilaxia, a não ser que haja indicaçõesespecíficas do contrário. Os termos "terapêutico" e "terapeuticamente" devemser construídos de acordo.Neste relatório, a não ser que estabelecido de outra forma, ostermos "antagonista" e "inibidor" devem significar um composto que, porqualquer meio, parcialmente ou completamente, bloqueia a via de transdução,levando à produção de uma resposta pelo ligando.
O termo "distúrbio", a não ser que de outra forma estabelecido,significa qualquer condição e doença associadas com atividade de receptor deglutamato metabotrópico.
Uso Não-Médico
Em adição a seu uso em medicina terapêutica, os compostosdas Fórmulas I-III5 bem como sais e hidratos de tais compostos, são úteiscomo ferramentas farmacológicas no desenvolvimento e na padronização desistemas de teste in vitro e in vivo para a avaliação dos efeitos de inibidores deatividade relacionada com mGluR em animais de laboratório, tais como gatos,cães, coelhos, macacos, ratos e camundongos, como parte da busca por novosagentes terapêuticos.
Métodos de Preparação
Síntese de intermediários
<formula>formula see original document page 14</formula>
[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]metanol 5-(3-clorofenil)isoxazol-3-carboxilato de etil<formula>formula see original document page 15</formula>
5-(3-clorofenil)isoxazol-3 -carbaldeído l-[5-(3 -clorofenil)isoxazol-3 -il] etanol
crN, OH
(IR)-1 -[5-(3-clorofenil)izoxazol-3-il]etanol
(1R)-1 - [5 -(3 -clorofenil)isoxazol-3 -il]etil acetato
<formula>formula see original document page 15</formula>
isonicotinohidrazida (metiiimino)(tioxo)metano
2-isonicotinoil-N- metilhidrazinecarbotioamida
<formula>formula see original document page 15</formula>
5 4-[4-metif-5-(metiltio)-4H-l,2,4-triazol-3-il]piridina
4-metil-5-piridin-4-il-2,4-diidro-3H-1,2,4-triazol-3-tiona
4-[4-metil-5-(metilsulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina<formula>formula see original document page 16</formula>
nicotinohidrazida 3 - [4-metil-5-(metilsulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3 -il]piridina
Síntese dos compostos finais
<formula>formula see original document page 16</formula>
(1R)-1 - [5 -(3 -clorofenil)isoxazol-3 -il] etanol
X-N, Y=C: 4-[4-metil-5-(metilsulfonil)-4H
-1,2,4-triazol-3 -iljpiridina
X=C, Y=N: 3-[4-metil-5-(metilsulfonil)-4H
-1,2,4-triazol-3-il]piridina
X=N, Y=C: 4-(5- {(1R)-1 -[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]etoxi} -4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina
X=C, Y=N: 3 -(5-(( 1R)-1 -[5-(3-clorofenil)isoxazol-3 -il]etoxi} -4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina
<formula>formula see original document page 16</formula>
1-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]etanol
<formula>formula see original document page 16</formula>
4- [4-metil-5-(metilsulfonil)-4H-1,2,4 -triazol-3-il]piridina<formula>formula see original document page 17</formula>
4-(5-{(lR)-l-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il)etoxi}-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridina
<image>image see original document page 17</image>
4(5-{(lS)-l-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]etoxi}-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridina
Métodos Gerais
Todos os materiais iniciais são comercialmentedisponibilizados ou anteriormente descritos na literatura. Os espectros 1H e13C RMN foram gravados em espectrômeros de Bruker 300, Bruker DPX400ou Varian +400 operando em 300, 400 e 400 MHz para 1H RMN,respectivamente, usando TMS ou o sinal de solvente residual comoreferência, em clorofórmio deuterado como solvente, a não ser que de outraforma indicado. Todos os deslocamentos químicos relatados estão em ppm naescala delta, e a divisão fina dos sinais aparece nas gravações (s: singleto, brs: singleto amplo, d: dupleto, t: tripleto, q: quarteto, m: multipleto).
Separações cromatográficas de líquidos em linha analíticasseguidas por deleções em espectro de massa foram gravadas em um WatersLC-MS consistindo de um Alliance 2795 (LC) e um espectrômero de massade quatro pólos e ZQ único. O espectrômero de massa foi equipado com umafonte de íon de eletroaspersão operada em um modo de íon positivo e/ounegativo. A voltagem de aspersão de íon foi ± 3 kV e o espctrômetro demassa foi escaneado de m/z 100-700 em um tempo de varredura de 0,8 s. Àcoluna, X-Terra MS, Waters, C8, 2,1 χ 50 mm, 3,5 μπι, foi aplicado umgradiente linear de 5 a 100% de acetonitrila em 10 mM de acetato de amônio(aq.), ou em 0,1% de TFA (aq.).
Rotação óptica foi medida com um polarímetro de PerkinElmer 241, usando uma célula de 10 cm a 23°C a 589 nm.
Lista de abreviações
aq. aquoso
DMF dimetil formamida
EtOAc acetato de etila
NH4Cl cloreto de amônio
Novozyme 435® Marca registrada para candidaantarctica lipase ligada a polímeror.t. ou RT temperatura ambiente (a não ser que deoutra forma estabelecido, umatemperatura entre 16 e 26°C)
Exemplos
Síntese de Intermediários
Exemplo 1
4-(3-clorofenil)-2,4-dioxobutanoato de Etil
<formula>formula see original document page 18</formula>
Etóxido de sódio (117,8 g, 1,73 mol) foi adicionado emporções a uma solução de 3-cloroacetofenona (178,5 g, 1,15 mol) e oxalato dedietil (188 mL, 1,39 mol) em etanol (3 L) a 0°C. A mistura foi agitada àtemperatura ambiente por 1 h e foi então aquecida a 70 0C por 2 h. Após oresfriamento, a mistura foi acidificada com ácido clorídrico 3M (pH ~ 3). Osolvente foi destilado e à mistura foi adicionado EtOAc. A camada orgânicafoi lavada com água e salmoura saturada. O solvente foi destilado para darproduto do título bruto, que foi usado diretamente na etapa seguinte. MS (W"-1) = 253.
Exemplo 2
5-(3-clorofenil)isoxazol-3-carboxilato de etil
<formula>formula see original document page 19</formula>
Uma solução de 4-(3-clorofenil)-2,4-dioxobutanoato de etilbruto (max 294 g, 1,16 mol) e hidrocloreto de hidroxilamina (120,4 g, 1,73mol) em etanol (4 h) foi aquecida a 80°C por 4 h. Após o resfriamento(durante a noite) até ca 5-10°C, a mistura foi filtrada, lavada com etanol frioe seca in vácuo para produzir o composto título (214,5 g, 74%). 1H RMN:7,82 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,47 (rn, 2H), 4,03 (s, 3H). MS (M^+l) = 252.
Exemplo 3
[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]metanol
Boroidreto de sódio (96,7 g, 2,6 mol) foi vagarosamenteadicionado a uma solução de 5-(3clorofenil)isoxazol-3-carboxilato de etil(214,5 g, 0,85 mol) em metanol (2,5 L) a 0°C.A mistura de reação foiaquecida a 50°C por 2h e foi extinta com EtOAc a r.t. A maioria do solventefoi destilado e ao produto bruto restante foi adicionado EtOAc. A camadaorgânica foi lavada com água, salmoura saturada e concentrada para dar ocomposto título, que foi usado diretamente na etapa seguinte. MS (M++1) = 210,
Exemplo 4
5-(3-clorofenil)isoxazol-3-carbaldeído[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]metanol (178,6 g, 852 mmol) emdiclorometano (2 L) foi adicionado em gotas a clorocromato de piridínio(400g, 1,86 mol) em diclorometano (2 L). A pasta resultante foi agitadadurante a noite à temperatura ambiente. A pasta foi filtrada através de celite eo filtrado foi destilado. A solução restante EtOAe foi adicionado. A camadaorgânica foi lavada com água, salmoura saturada e concentrada, para dar ocomposto título bruto, que foi usado diretamente na etapa seguinte. Ή RMN.(DMSO-d6): 10,13 (s, 1H), 8,08 (br 7,95 (m, 1H), 7,61 (m, 31-1). MS (M'-+1) = 208.
Exemplo 5
1- [5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il] etanol
<formula>formula see original document page 20</formula>
MeMgBr (3M em THF, 313 mL, 937,2 mmol) foi adicionadoem gotas a 0°C a 5-(3-clorofenil)isoxazol-3-carbaldeído (177 g, 252 mmol)em THF (3 L). A mistura foi deixado atingir a temperatura ambiente, agitadaàquela temperatura por 3 h e então extinta com NH4Cl aq. a 0°C e o solventefoi destilado. Ao restante foi adicionado EtOAc e filtrado através de umtampão de celite. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura saturadae concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna devaporização em sílica usando heptano/EtOAc = 80:20, para dar o compostotítulo (70 g, 37%) como um sólido branco-amarelado. Ή RMN: 7,73 (m, 1H), 7,63 (m, 1 H), 7,38 (rn, 2 H), 6,57 (s, 1 H), 5,117 (q, 1 H), 2,44 (s, 1 H),1,59 (d, 3 H).
Exemplo 6
(IR)-l-(5-(3-clorofenil)isoxazol-3 il}etil acetato<formula>formula see original document page 21</formula>
l-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]etanol (106,5 g, 476 mmol) e
Novozyme 435® (13 g) são misturados sob Ar em tolueno seco (1,5 L). Apósa adição de acetato de vinil (66 mL, 716 mmol), a reação foi realizada à r.t.durante a noite, seguido por filtração sobre celite e lavagem com DCM. O
solvente foi evaporado in vácuo e o produto bruto foi submetido acromatografia em coluna em sílica usando diclorometano/metanol = 20:1,para dar o composto título(50 g, 47%). Ή RMN: 7,76 (m, 111), 7,65 (m, 111),7,41 (m, 211), 6,54 (s, 111), 6,07 (q, I H), 2,13 (s, 311), 1,66 (d, 311). LC-MS(W+I) = 266,Exemplo 7
<formula>formula see original document page 21</formula>
mmol) e hidróxido de lítio monoidratado (10,6 g, 253 mmol) foram
misturados com THF/Agua (7/5, 1,2 L) e agitados à r.t. durante a noite. Aredução do volume da mistura in vácuo até cerca de 1/2, seguido por diluiçãocom salmoura, extração com éter e então secagem sobre MgS04 econcentração in vácuo deu o produto bruto. O produto bruto foi purificado porcromatografia em coluna de vaporização em sílica usando heptano/EtOAc =70:30, para dar o composto título (40 g, 85%). 1H RMN: 7,73 (m, 1 H), 7,63
(m, 1 H), 7,38 (m, 2 H), 6,57 (s, 1 H), 5,07 (q, 1 H), 2,44 (s, 1H), 1,59 (d, 3
(IR)-l-[5-(3-clorofeniI)isoxazol-3-il]etanol
DH
(lR)-l-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]etil acetato (56 g, 211H).
Exemplo 8
2-lisomcotinóleo-N-metilhidrazina carbotioamida<formula>formula see original document page 22</formula>
A uma suspensão suavemente aquecida (35°C) emecanicamente agitada de isonicotinohidxazida (435 g) em álcoolisopropílico (6,0 L) foi adicionado (metilimino)(tioxo)metano (230 g) emvárias pequenas porções. Após adição completa, a mistura de reação foiaquecida (70 °C) por 6 h com uma adição de álcool isopropílico (600 ml)após 30 min. Após o resfriamento (banho de gelo), a mistura de reação a 17°C, o precipitado obtido foi filtrado e lavado com álcool isopropílico (1,0 L).
Este sólido foi então seco com ar durante a noite para fornecer 615 g docomposto título como um pó branco.
Exemplo 9
4-Metii-5-piridin-4-il-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-tiona
<formula>formula see original document page 22</formula>
A uma suspensão mecanicamente agitada de 2-isonicotinóleo-N metilhidrazinecarbotioamida (610 g) em água (5,0 L) foi adicionadobicarbonato de sódio (390 g) à r.t. A mistura de reação foi depoisvagarosamente aquecida até 70°C durante 2 h, e mantida nesta temperaturapor outras 3,5 h antes do resfriamento (banho de gelo) a 17°C, seguido porajuste do pH para 3 por adição vagarosa (durante 90 min) de ácido clorídricoconcentrado (ca, 470 mL). Filtração subseqüente da mistura de reação,seguida por lavagem do sólido coletado com ácido clorídrico diluído (0,1 N, 2χ 1,0 L), deu uma torta úmida que foi seca a 100 mbar sob uma leve correntede ar por 1,5 dias para produzir 544 g do composto título.
Exemplo 10
4- [4-Metil-5-(metiltio)-4H-l ,2,4-triazol-3-il] piridina4-metil-5-pirídin-4-il-2,4-dihidro-3,H-l,2,4-triazol-3-tiona (267 g) e iodeto demetil (197,7 g) em acetona (2,6 L), foi adicionada uma solução de hidróxidode sódio (54 g em 600 mL de água) em tal vazão (ca. 20 mL / min) paramanter a temperatura entre 10 e 15 °C. Outra porção de água (50 mL) foientão adicionada e a temperatura foi deixada ir para 21 a 24 °C. Após outras 2h, a acetona foi destilada da mistura de reação in vácuo (banho de gelomantido a 30 °C). Outra porção de água (750 mL) foi então adicionada antesdo resfriamento (17 a 18 0C) e coleta do precipitado formado por filtração.
Este sólido foi então lavado com água (2x1 L) antes da secagem a 100 mbarsob uma corrente de ar suave por 3 dias para produzir 235 g do compostotítulo como um pó branco. 1H RMN (DMSO-d6): 2,7 (s, 3 H) 3,6 (s, 3 H) 7,7(m, 2 H) 8,8 (d, 2 H).
(metiltio)-4H-l,2,4-triazol-3-il]piridina (228 g) da etapa anterior, em umamistura de água (1,15 L) e ácido acético (1,15 L), foi adicionado em porções,com resfriamento, permanganato de potássio (234 g), em uma vazão tal a semanter a temperatura entre 12 e 17 0C (ca. 45 min). A mistura de reação foientão agitada à r.t. por 4 h antes do resfriamento em um banho de gelodurante a adição de uma solução de hidróxido de sódio (5 N) durante 2,5 hpara ajustar o pH para ca. 10. Dicalite® (100 g) e clorofórmio (1,6 L) foramentão adicionados à mistura de reação antes da filtração. A fase orgânica foiseparada do filtrado e a fase aq. do mesmo foi extraída com clorofórmio (2 χ
Exemplo 11
4-[4-Metil-5-(metilsulfonil)-4H-l,2,4-triazol-3-il]piridina
<formula>formula see original document page 23</formula>
A uma solução mecanicamente agitada de 4-[4-rnetil-S-1L). A torta do filtro foi extraída duas vezes com clorofórmio (2 χ 1,5 L). Asfases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas,e concentradas in vácuo para fornecer 158 g d o composto título como um póbranco. Outra safra (78 g, pó branco) foi obtida por extração da torta do filtrocom clorofórmio (2 χ 2 L) e concentração desta solução in vácuo. 1H RMN(DMSO-d6): 3,6 (s, 3 H) 3,9 (s, 3 H) 7,8 (s, 2 H) 9,8 (s, 2 H).
Exemplo 12
3-[4-metil-5-(metilsuIfonil)-4H-l,2,4-triazol-3-il]piridina
<formula>formula see original document page 24</formula>
O composto título foi preparado analogamente a 4-[4-metil-5-(metilsulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina como descrito aqui, através daseqüência que consiste das etapas correspondentes, iniciando a partir denicotinohidrazida ao invés de isonicotinohidrazida. 1H RMN; 3,59 (s, 3H)3,99 (s, 3H) 7,52 (m, 1H) 8,02 (dt, IH) 8,83 (dd, 1H) 8,91 (m, 1H).
Síntese dos compostos finais
Exemplo 13
3 -(S- {(1R)-1 - [5 -(3 -clorofenil)isoxazol-3 -il] etoxi] -4-metil-4H-1,2,4-triazo 1 -3-il)piridina
<formula>formula see original document page 24</formula>
(1R)-1-[5-(3 -clilorofenil)isoxazol-3 -il] etanol (5,40 g, 24,1mmol) foi dissolvido em DMF (45 ml,). A este 3-[4-metil-5-(rnetilsulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina (5,75 g, 24,1 mmol) e carbonato de césio (10,1g, 31,4 mmol) foram adicionados. Após agitação durante a noite a 60 °C, águafoi adicionada. A mistura foi extraída com diclorometano, seguida pelaconcentração da camada orgânica in vácuo, para dar um produto bruto que foipurificado por cromatografia em coluna em sílica usandodiclorometano/metanol = 98/2, para dar o composto título (7,1 Og, 77%). 1HRMN: 8,90 (d, 1H), 8,72(m, 1H), 8,04 (dt, 1H), 7,76 (bs, 1H), 7,66 (m, 1H),7,45 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,35 (q, 1H), 3,57 (s, 3H), 1,93 (d,5 31-1). 1H RMN (DMSO-d6): 8,90 (d, 1H), 8,71 (dd, 1H), 8,13 (dt, 1H), 7,99(s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,40 (s, 1H), 6,19 (q, 1H), 3,54 (s,3H),1,81 (d, 3H). LC-MS (M"+l) =382, [cc]DRT(2,92 g/L, CDCl3)= - 46,575°.
Exemplo 14
4-(5 -((rac)-1 -(5 -(3 -clorofenil)isoxazol-3 -il)etoxi} -4-metil-4Hl,2,4-triazol-3-il)piridina
<formula>formula see original document page 25</formula>
DMF e hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo, 15,1 mg, 0,38 mmol) forammisturados sob atmosfera inerte e agitados à r.t por 1 h, seguido pela adiçãode 4-[4-metil-5-(metilsulfonil)-4H-l,2,4-triazol-3-il]piridina (45 mg, 0,19mmol). Após agitação a 80°C por 24h, a mistura foi resfriada até a r.t., diluídacom EtOAc e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi seca (Na2S04),filtrada e concentrada in vácuo. O resíduo bruto foi purificado através decromatografia em coluna em sílica usando 5% de metanol em EtOAe paraisolar o composto título (11,7 mg). 1H-RMN: 8,81 (bs, 2H), 7,77 (s, 11-1),7,67 (m, 3H), 7,42 (m., 2H), 6,73 (s, 1H), 6,36 (q, 1H), 3,62 (s, 3H), 1,94 (d,l-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]etanol (63,4 mg, 0,28 mmol),3H).
Exemplo 15
4-(5-{(lR)-l-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]etoxi}-4-metiI-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridina<formula>formula see original document page 26</formula>
Método 1: Separação de HPLC quiral preparativa de 4-(5-{(rac)-1 - [5 -(3 -clorofenil)isoxazol-3 -il] etoxi} -4-metil-4H-1,2,4-triazol-3 -il)piridina em coluna chiralpak AD com isopropranol como eluente, produziuo composto título como o primeiro enantiômero eluente.
Método 2: O composto título foi preparado de forma análoga a3 -(5 - {(1R)-1 - [5 -(3 -clorofenil)isoxazol-3 - il)etoxi} -4-metil-4H-1,2,4-triazol-3 -il)piridina, pelo acoplamento de (1 R)-l-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]etanolcom 4-[4-metil-5-(metilsulfonil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]piridina empregandocarbonato de césio em DMF11H RMN (DMSO-d6): 8,73 (m, 2H), 7,97 (br.s,111), 7:85 (m, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 6,20 (q, 1H),3,60 (s, 3H), 1,81 (d, 3H). [oc]DRT(5,827g/L, CDCl3)= - 48,567°.
Exemplo 16
4-(5- {(1 S)-l - [5-(3-clorofenil)isoxazol-3-ilj etoxi)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridina
<formula>formula see original document page 26</formula>
O composto título foi isolado como o segundo enantiômero deeluição em separação de HPLC quiral preparativa como descrito no exemplode 4-(5-{(lR)-l-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]etoxi}-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridina (Método 1). 1 H-RMN: 8,81 (bs, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,67(in, 3H), 7,42 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,36 (q, 1H), 3,62 (s, 31-1), 1,94 (d, 3H).
Exemplo 17
4-(5-((lR)-l-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]etoxi}-4-metil-4Hl,2,4-triazol-3-il)piridina hidrocloreto
O sal do título foi fabricado pela adição de 10 μΐ de umasolução aquosa de 32% em peso de HCl em duas porções a uma solução clarade 35 mg de 4-{5-{(lR)-l-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]etoxi}4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridina em 500 μΐ de etanol a 50°C. A pasta foi resfriada até10°C e mantida durante a noite sob agitação antes de o sal ser filtrado, lavadacom 500 μΐ de etanol e seca à temperatura ambiente sob vácuo.
O sal era cristalino, tinha um comportamento de fusão claro etinha uma absorção de umidade aumentada em 90-95% de RH.
O sal do título foi fabricado novamente em uma maneirasimilar em etanol, 2-propano e acetato de etila e também em escala de 1 g emetanol. Todas as bateladas produziram a mesma modificação de cristal,embora o conteúdo amorfo fosse levemente maior em algumas bateladas. Oponto de fusão foi de 150 a 160°C.
O sal fabricado em escala de 1 g de etanol foi tambéminvestigado quanto à sua taxa de dissolução intrínseca e comparado com abase livre de 4-(5-{(lR)-l-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]etoxi}-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridina. O sal tinha uma taxa de dissolução intrínseca 1000vezes maior quando comparado com a base livre. As taxas de dissolução dabase e do sal foram medidas com um método de disco rotativo de poucovolume. Os discos foram comprimidos do composto puro e centralmentemontados em um suporte de disco com uma área exposta de 0,07 cm2. Osuporte de disco girava a 500 rpm imerso em 50 ml de tampão de fosfatoUSP, pH 6,8, a 37°C. O composto foi analisado UV-Online por umespectrofotômetro com uma célula de fluxo e uma bomba peristáltica comcirculação contínua.
Exemplo 18
4-(5-((lR)-l-[5-(3-clorofeniI)isoxazol-3-il]etoxi}-4-metil-4H-l,2,4-triazoI-3-iI)piridina sulfatoUm sal oleoso foi fabricado pela evaporação de uma soluçãoclara obtida pela misturação de 500 μl de água com 33 mg de 4-(5-{(lR)-l-[5-(3-clilorofenil)isoxazol-3-il]etoxi}-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piridina,500 μl de metanol e 7 μl de ácido sulfurico a 98 % em peso. O sal do título foifabricado pela recristalização do sal oleoso em 500 μl de etanol.
O sal do título era cristalino com conteúdo amorfo essencial,não tinha comportamento em fusão claro e derretimento a 60-70% deumidade relativa.
O sal do título foi fabricado novamente pela adição de 3porções de 5 μΐ de ácido sulfurico concentrado (98%) durante 1,5 h a umasolução clara de 66-68 mg de 4-(5-{(lR)-l-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]etoxi}-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina em 1 ml de 2-propanol ou 1 mlde etanol a 68°C. O sal fabricado a partir de etanol tinha um ponto de fusão de128°C embora ele derreta a 70-80% de RH.
Avaliação Biológica
Avaliação funcional de antagonismo de mGluR emlinhagens de células expressando mGluR5D
As propriedades dos compostos da presente invenção podemser analisadas usando ensaios padrão para atividade farmacológica. Exemplosde ensaios de receptor de glutamato são bem conhecidos na técnica descritaem, por exemplo, Aramori et al., Neuron 8;757 (1992), Tanabe et al., Neuron8:169 (1992), Miller et al., J, Neuroscience 15: 6103 (1995), Balazs, et al., J.Neurocheinistry 69:151 (1997). A metodologia descrita nestas publicações éincorporada aqui como referência. Convenientemente, os compostos dapresente invenção podem ser estudados por meio de um ensaio (FLIPR) quemede a mobilização de cálcio intracelular, [Ca2+]i em células que expressammGluR5 ou outro ensaio (IP3) que mede a transformação de fosfato de inositol.
As células que expressam mGluR5d humano descritas naW097/05252 são semeadas em uma densidade de 100.000 células por poçoem placas com 96 poços de fundo clato revestidos com colágeno com ladosescuros e experimentos são feitos 24 h após a semeadura. Todos os ensaiossão feitos em um tampão contendo 127 mM de NaCl, 5 mM KCl5 2 mMMgCl2, 0,7 mM NaH2PO4, 2 mM CaC12, 0,422 mg/ml de NaHCO3, 2,4 mg/mlde HEPES, 1,8 mg/ml de glucose e 1 mg/ml de BSA Fração IV (pH 7,4). Asculturas de células nas placas com 96 poços são carregadas por 60 minutos notampão mencionado acima contendo 4 μΜ da forma de acetoximetil éster doindicador de cálcio fluorescente fluo-3 (Molecular Probes, Eugene, Orogon)em 0,01% de ácido plurônico (um poliol tensoativo não-iônico - Número CAS9003-11-6). Após o período de carregamento, o tampão de fluo-3 é removidoe substituído com tampão de ensaio fresco. Os experimento de FLIPR sãofeitos usando um conjunto a laser de 0,800 W e uma velocidade defechamento de câmera CCD de 0,4 segundos com excitação e comprimentosde onda de emissão de 488 nm e 562 nm, respectivamente. Cada experimentoé iniciado com 160 μΐ de tampão presente em cada poço da placa de células.Uma adiçao de 40 μΐ da planta de antagonista foi seguida por uma adição de50 μΐ da placa de agonista. Um intervalo de 90 segundos separa as adições deantagonista e agonista. O sinal de fluorescência é amostrado 50 vezes emintervalos de 1 segundo seguido por amostras em intervalos de 5 segundosimediatamente após cada uma das duas adições. As respostas são medidascomo a diferença entre a altura de pico da resposta para agonista, menos afluorescência de fundo dentro do período de amostra. As determinações deIC5O são feitas usando um programa de ajuste de mínimos quadrados linear.
Ensaio LP3Um ensaio funcional adicional para mGluR5d é descrito naW097/05252 e é baseado na transformação de fosfatidilinositol. A ativaçãodo receptor estimula a atividade de fosfolipase C e leva à formaçãoaumentada de inositol 1,4,5 trifosfato (ΓΡ3).GHEK estavelmente expressando o mGluR5d humano sãosemeadas em placas revestidas com poli-L-lisina com 24 poços em 40 χ 104células / poço em um meio contendo 1 μΟΐτ^^ο [3H] mio-inositol. As célulasforam incubadas durante a noite (16 h), depois lavadas 3 vezes e incubadaspor lha 37°C em solução salina tamponada com HEPES (146 mM de NaCl,4,2 mM KCI, 0,5 mM MgCl2, 0,1 % glucose, 20 MM HEPES, pH 7,4)suplementado com 1 unidade/ml de glutamato piruvato transaminase e 2 mMde piruvato. As células são lavadas uma vez em solução salina de HEPES epré-incubadas por 10 minutos em solução salina tamponada com HEPEScontendo 10 mM de LiCl. Os compostos são incubados em duplicata a 37°Cpor 15 min, então glutamato (80 μΜ) ou DHPG (30 μΜ) é adicionado eincubado por 30 minutos adicionais. A reação é terminada pela adição de 0,5ml de ácido perclórico (5%) em gelo, com incubação a 4°C por pelo menos 30min. As amostras são coletadas em 15 ml de tubos de polipropileno e fosfatosde inositol são separados usando colunas de resina de troca de íons (DowexAGI-X8 formate form, 200-400 mesh, BIORAD). A separação de inositolfosfato foi feita primeiro eluindo-se glicero fosfatidil inositol com 8 ml deformiato de amônio 30 mM. Depois, os inositol fosfatos totais são eluídoscom 8 ml de formiato de amônio 700 nM / ácido fórmico 100 mM e coletadosem frascos de cintilação. Este eluído é então misturado com 8 ml de cintilantee a incorporação de [3H] inositol é determinada pela contagem de cintilação.As contagens dpm das amostras duplicadas são plotadas e determinações deIC50 são geradas usando um programa de ajuste de mínimos quadrados linear.
Abreviações
BSA Albumina de Soro Bovino
CCD Dispositivo Acoplado de Carga
CRC Curva de Resposta de Concentração
DHPG 3,5-diidroxifenilglicina
DPM Desintegrações por MinutoEDTA Acido Etileno Diamina Tetraacético
FLIPR Leitora de Placa de Formação de Imagem
Fluorométrica
GHEK Rim de Embrião contendo GLAST
GLAST Transportados de glutamato/aspartato
HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)-l-piperazinaetanesulfônico
(tampão)
IP3 inositol trifosfato
Geralmente, os compostos eram ativos no ensaio acima comvalores de IC5o menores que 10.000 nM. Em um aspecto da presenteinvenção, o valor IC5o é menor que 1 μΜ. Em um outro aspecto da presenteinvenção, o valor de IC5o é menor que 100 nM.
Triagem para compostos ativos contra TLESR
Os recuperadores de Labrador Adulto de ambos os sexos,treinados para ficar em uma tipóia de Pavlov, são usados. Esofagostomias demucosa-para-pele são formadas e os cães são deixados recuperarcompletamente de qualquer experimento feito.
Medição de Motilidade
Brevemente, após o jejum por cerca de 17 h com livrefornecimento de água, um conjunto de luva / furo lateral multi-lúmen(Dentsleeve, Adelaide, Austrália) é introduzido através de esofagostomia paramedir pressões de esfíncter esofageal inferior (LES) e esofageal. O conjunto éperfundido com água usando uma bomba de perfusão manométrica de baixaaquiescência (Dentsleeve, Adelaide, Austrália). Um tubo perfundido por ar épassado na direção oral para medir engolimentos, e um eletrodo de antimôniocom pH monitorado, 3 cm acima do LES. Todos os sinais são amplificados eadquiridos em um computador pessoal a 10 Hz.
Quando uma medição de linha de base livre de atividademotora em fase III gástrica / LES em jejum foi obtida, placebo (0,9% deNaCl) ou composto de teste é administrado intravenosamente (i.v., 0,5 ml/kg)em uma veia do antebraço. Dez minutos após a administração i.v., umarefeição com nutrientes (10% peptona, 5% D-glucose, 5% intralipid, pH 3,0)é colocada no estômago através do lúmen central do conjunto a 100 ml/minaté um volume final de 30 ml/kg. A infusão da refeição de nutrientes éseguida por infusão de ar em uma taxa de 500 ml/min até uma pressãointragástrica de 10 ± 1 mmHg ser obtida. A pressão é então mantida nestenível por todo o experimento usando a bomba de infusão para mais infusão dear ou para exaurir ar do estômago. O tempo experimental do in'cio da infusãode nutriente até o final do insuflamento de ar é 45 min. O procedimento temsido validado como um meio confiável de acionamento de TLESRs.
TLESRs é definidos como uma diminuição na pressão doesfíncter esofageal (com referência à pressão intragástrica) em uma taxa > 1mmHg/s. O relaxamento deve não ser precedido por um sinal faringeal <2 santes de seu início em cujo caso o relaxamento é classificado como induzidopor engolimento. A diferença de pressão entre o LES e o estômago deve sermenor que 2 mmHg, e a duração do relaxamento completo maior que 1 s.

Claims (26)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ter a fórmula I:<formula>formula see original document page 33</formula>bem como seus sais, hidratos, isoformas e/ou enantiômerosfarmaceuticamente aceitáveis.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o composto é enantiômero S.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o composto é enantiômero R.
4. Composto, caracterizado pelo fato de ter a fórmula II:<formula>formula see original document page 33</formula>bem como seus sais, hidratos e/ou isoformasfarmaceuticamente aceitáveis.
5. Composto, caracterizado pelo fato de ter a fórmula III:<formula>formula see original document page 33</formula>bem como seus sais, hidratos e/ou isoformasfarmaceuticamente aceitáveis.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 5, caracterizado pelo fato de estar na forma cristalina.
7. Sal de hidrocloreto, caracterizado pelo fato de ser de umcomposto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5.
8. Sal de sulfato, caracterizado pelo fato de ser de umcomposto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5.
9. Sal, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre 4-(5-{(1R)-1 - [5 -(3-clorofenil)isoxazol-3 -il} etoxi} -4-metil-4H-1,2,4-triazol-3 -il)piridine hidrocloreto e 4-(5-{(lR)-l-[5-(3-clorofenil)isoxazol-3-il]etoxi}-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina sulfato.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser para uso em terapia.
11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 9 como um ingrediente ativo, juntamente com umcarreador farmaceuticamente e farmacologicamente aceitável.
12. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável ou de umseu isômero óptico, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de ummedicamento para o tratamento de um distúrbio mediado pelo receptor demGluR5.
13. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelofato de que o dito distúrbio é um distúrbio neurológico.
14. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelofato de que o dito distúrbio é um distúrbio psiquiátrico.
15. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelofato de que o dito distúrbio é um distúrbio gastrointestinal.
16. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelofato de que o dito distúrbio é qualquer um dentre doença de refluxo gastro-esaofageal, IBS, dispepsia funcional, tosse, obesidade, Mal de Alzheimer,demência senil, demência induzida por AIDS, Mal de Parkinson, escleroselateral amiotrófica, Mal de Huntington, enxaqueca, epilepsia, esquizofrenia,depressão, ansiedade, ansiedade aguda, distúrbio compulsivo obsessivo,distúrbios oftalmológicos, tais como retinopatias, retinopatias diabéticas,glaucoma, distúrbios neuropáticos auditivos, tais como zunidos, neuropatiasinduzidas por quimioterapia, neuralgia pós-herpética e neuralgia trigeminal,tolerância, dependência, distúrbios de vício, distúrbios de desenvolvimentoneural incluindo X Frágil, autismo, retardamento mental, esquizofrenia eSíndrome de Down, dor relacionada com enxaqueca, dor inflamatória,distúrbios de dor neuropática, tais como neuropatias diabéticas, artrite edoenças reumáticas, dor nas costas, dor pós-operatória, dor associada comvárias condições incluindo angina, cólica renal ou biliática, menstruação,enxaqueca e gota; derrame, trauma de cabeça, danos anóxicos e isquêmicos,hipoglicemia, doenças cardiovasculares e epilepsia.
17. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelofato de que o dito distúrbio é um distúrbio de dor crônica.
18. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelofato de que o dito distúrbio é um distúrbio de dor aguda.
19. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelofato de que o dito distúrbio é ansiedade.
20. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelofato de que o dito distúrbio é depressão.
21. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelofato de que o dito distúrbio é Mal de Parkinson.
22. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelofato de que o dito distúrbio de dor é um distúrbio de dor neuropática.
23. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelofato de que o dito distúrbio de dor é enxaqueca.
24. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelofato de que o dito distúrbio de dor é dor inflamatória.
25. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelofato de que o dito distúrbio é doença de refluxo gastro-esofageal.
26. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelofato de que o dito distúrbio é tosse.
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