BRPI0616246A2 - compostos, processo para a sua manufatura, composiÇÕes farmacÊuticas que os compreendem, mÉtodo para o tratamento terapÊutico e/ou profilÁtico de enfermidades que sço moduladas por inibidores de l-cpt1 e uso dos compostos - Google Patents

compostos, processo para a sua manufatura, composiÇÕes farmacÊuticas que os compreendem, mÉtodo para o tratamento terapÊutico e/ou profilÁtico de enfermidades que sço moduladas por inibidores de l-cpt1 e uso dos compostos Download PDF

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Konrad Bleicher
Simona Maria Ceccarelli
Patrizio Mattei
Odile Chomienne
Tanja Schulz-Gasch
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Abstract

<UM>COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA MANUFATURA, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS COMPREENDEM, ME TODO PARA O TRATAMENTO TERAPÊUTICO EI OU PROFILÁTICO DE ENFERMIDADES QUE SçO MODULADAS POR INIBIDORES DE L-CPT1 E USO DOS COMPOSTOS<MV>. A invenção relaciona-se com novos derivados heterobicíclicos da fórmula (I) em que R^ 1^ , R^ 2^ , R^ 3^ , R^ 4^ , R^ 5^ , R^ 6^ , R^ 7^ , A, X e Y são tais como iefinidos na descrição e nas reivindicações, bem como seus sais e ésteres fisiologicamente aceitáveis. Estes compostos inibem L-CPT1 e podem ser usados como medicamentos.

Description

COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA MANUFATURA, COMPOSIÇOESFARMACÊUTICAS QUE OS COMPREENDEM, MÉTODO PARA OTRATAMENTO TERAPÊUTICO E/OU PROFILÁTICO DE ENFERMIDADESQUE SÃO MODULADAS POR INIBIDORES DE L-CPT1 E USO DOSCOMPOSTOS
A invenção relaciona-se com novosderivados heterobiciclicos da fórmula (I)
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
X é N ou CR8;
Y é N ou CR9;
A
é -C (R10R11) C (R12R13)-, -C(RioR11)C(R12R13)C(R14Ris)-,-C (R10R11) C (R12R13) C (R14R15) C (R16R17) -,-C (R10R11) C (R12R13) C (R14R15) C (R16R17) C (R18R19) - OU-C (R10) =C (R11) -;
R1, R2, R3, R4 e R5 independentemente uns dos outros sãohidrogênio, halogênio, ciano, hidroxila, alquilainferior, fluoro-alquila inferior, alcoxila infe-rior, fluoro-alcoxila inferior, alquila inferior-C(O), alquila inferior-C(0)-NH, alquila inferior-C(0)-N(alquila inferior), alquila inferior-S(0)2,NH2-S(O)2, N(H,alquila inferior)-S(0)2 ou N(alquilainferior)2-S (0) 2, NH2-C(O), N(H,alquila inferior)-C(O), N(alquila inferior)2-C (0) ou alcoxila infe-rior-C(O), em que alquila inferior é opcionalmentesubstituído com hidroxila, alcoxila inferior, NH2,N(H,alquila inferior) ou N(alquila inferior)2;is hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alco-xila inferior, fluoro-alquila inferior, fluoro-al-coxila inferior, hidroxila ou hidroxila-alquila inferior;
é hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, alquilainferior, alcoxila inferior, fluoro-alquila infe-rior, fluoro-alcoxila inferior ou hidroxila-alquila inferior;
é hidrogênio, halogênio, ciano, alquila inferior,fluoro-alquila inferior, alcoxila inferior, flu-oro-alcoxila inferior, alquila inferior-C(0), al-quila inferior-C(0)-NH, alquila inferior-C(0)-N(alquila inferior), alquila inferior-S(0)2, NH2-S(O)2, N(H,alquila inferior)-S(0)2, N(alquila in-ferior ) 2-S(0)2, NH2-C(O), N(H,alquila inferior)-C(O), N(alquila inferior)2-C(0), alcoxila infe-rior-C (0), COOH, ΙΗ-tetrazolil, 4H-[1,2,4]oxa-diazol-3-il-5-ona, 4H-[1,2,4]tiadiazol-3-il-5-ona,4H-[1,2,4]oxadiazol-3-il-5-tiona, 3H-[1,2,3,5] o-xatiadiazol-4-il-2-óxido, SO3H, 3-hidroxi-isooxa-zolil, 3-hidroxi-piran-4-ona-il ou P(O)(OCH2CH3)OH, em que alquila inferior é opcionalmente subs-tituído com hidroxila, NH2, N(H,alquila inferior)ou N(alquila inferior)2, e em que fluoro-alquilainferior é opcionalmente substituído com hidroxi-la;
R9 é hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, alquilainferior, alcoxila inferior, fluoro-alquila infe-rior, fluoro-alcoxila inferior ou hidroxi-alquilainferior;
R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 independen-temente uns dos outros são hidrogênio, halogênio,hidroxila, alquila inferior, alcoxila inferior,fluoro-alquila inferior, fluoro-alcoxila inferior,hidroxi-alquila inferior ou ciano;e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Além disso, a invenção relaciona-se com umprocesso para a manufatura dos compostos supra, prepa-rados farmacêuticos que contêm esses compostos, bem co-mo ao uso destes compostos para a produção de prepara-dos farmacêuticos.
Altos níveis de ácidos graxos livres (FFA)conduzem a um aumento da oxidação-β mitocondrial do fí-gado, que é crucial para efetuar a gliconeogênese efi-ciente. A oxidação mitocondrial dos FFA de cadeia lon-ga requer a intervenção de palmitoiltransferases depen-dentes de carnitina ligadas por duas membranas (CPTs).A CPT1, a enzima da membrana mitocondrial externa, ca-talisa a formação de acilcarnitinas de cadeia longa.As isoformas CPTl do fígado (L-CPTl) e do músculo (M-CPT1) são codificadas por dois genes diferentes e ini-bidas por malonil-CoA. O domínio N-ter da L-CPTl con-fere sua sensibilidade mais baixa ao malonil-CoA. ACPT2, a enzima da membrana mitocondrial interna, recon-verte as acilcarnitinas de cadeia longa em ésteres a-cil-CoA de cadeia longa. As acil-CoAs de cadeia longaão então β-oxidadas para acetil-CoA, o que ativa acarboxilase de piruvato e a gliconeogênese. De acordocom o mecanismo da ação descrito anteriormente, subs-tâncias farmaceuticamente ativas que inibem a L-CPTlreduzem a β-oxidação do fígado, conseqüentemente, ini-bem a gliconeogênese e, conseqüentemente, neutralizam ahiperglicemia.
A presente invenção refere-se a novos com-postos que inibem a atividade da transferase 1 de pal-mitoil de carnitina do fígado (L-CPTl). Os compostosda presente invenção podem ser usados como agentes far-maceuticamente ativos que são de utilidade na prevençãoe/ou tratamento de enfermidades que são moduladas porinibidores de L-CPTl, particularmente enfermidades queestão relacionadas com hiperglicemia e/ou distúrbios detolerância a glicose. Essas enfermidades incluem, porexemplo, diabetes e patologias associadas, diabetesmellitus não dependente de insulina (também chamada dediabetes do tipo II), obesidade, hipertensão, síndromede resistência a insulina, síndrome metabólica, hiper-lipidemia, hipercolesterolemia, enfermidade de gordurado fígado, aterosclerose, insuficiência congestiva car-díaca e insuficiência renal.A não ser que de outro modo indicado, asdefinições seguintes são expostas para ilustrarem e de-finirem o significado e escopo dos vários termos usadospara descrever a invenção neste contexto.
Neste relatório, o termo "inferior" é usa-do para significar um grupo que consiste de um a sete,preferentemente de um a quatro átomos de carbono. 0termo "elemento halógeno" refere-se a flúor, cloro,bromo e iodo; com o flúor, cloro e bromo sendo especi-almente preferidos.
o termo "alquila", individualmente ou emcombinação com outros grupos, refere-se a um radical dehidrocarboneto alifático de cadeia ramificada ou nor-mal, monovalente, saturado, de um a vinte átomos decarbono, preferentemente de um a dezesseis átomos decarbono, com maior preferência de um a dez átomos decarbono. Os grupos de alquila inferior tais como des-critos adiante também são grupos de alquila preferidos.Os grupos de alquila podem ser opcionalmente substituí-dos com hidroxila, elemento halógeno, NH2, N(H,alquilainferior), N(alquila inferior)2 ou alcoxila inferior.A não ser que especificamente mencionado, são preferi-dos os grupos de alquila não-substituidos.
o termo "alquila inferior", individual- mente ou em combinação com outros grupos, refere-se aum radical de alquila monovalente de cadeia normal ouremificada, de um a sete átomos de carbono, ddepreferência um a quatro átomos de carbono. Este termoé ainda exemplificado por radicais tais como metil,etil, n-propil, isopropil, n-butil, s-butil, t-butil eassemelhados. Os grupos de alquila inferior podem seropcionalmente substituídos com hidroxila, elemento ha-lógeno, NH2, N(H,alquila inferior), N(alquila inferi-or) 2 ou alcoxila inferior. A não ser que especifica-mente mencionado, preferem-se os grupos alquila inferi-or não-substituídos. O termo "hidroxi-alquila inferi-or" refere-se a um grupo de alquila inferior que ésubstituído com hidroxila.
O termo "fluoro-alquila inferior" refere-se aos grupos de alquila inferior que são mono- oumultiplamente substituídos com flúor. Exemplos degrupos de fluoro-alquila inferior são, por exemplo,CFH2, CF2H, CF3, CF3CH2, CF3(CH2)2, (CF3)2CH e CF2H-CF2.
O termo "fluoro-alcoxila inferior" refere-se ao grupo R"-0-, em que R" é fluoro-alquila inferior.Exemplos de grupos de fluoro-alcoxila inferior são porexemplo, CFH2-O, CF2H-O, CF3-O, CF3CH2-O, CF3(CH2)2-O,(CF3)2CH-O, e CF2H-CF2-O.
O termo "isostere ácido" refere-se agrupos que têm aspectos estéricos e eletrônicossimilares de um ácido carboxílico, ou que sãoconhecidos na técnica como imitando a disposiçãoespacial e propriedades eletrônicas de um ácidocarboxílico. Exemplos de isosteres ácidos são IH-tetrazolil, particularmente lH-tetrazol-5-il, 4H-[1,2,4]oxadiazol-3-il-5-ona, 4H-[1,2,4]tiadiazol-3-il-5-ona, 4H-[1,2,4]oxadiazol-3-il-5-tiona, 3H-
[1, 2,3,5]oxatiadiazol-4-il-2-óxido, SO3H, 3-hidroxi-isooxazol, 3-hidroxi-piran-4-ona, particularmente 3-hidroxi-piran-4-ona-5-il, ou P(O) (OCH2CH3)OH.
Os compostos da fórmula (I) podem formarsais farmaceuticamente aceitáveis com bases. Exemplosdesses sais são sais alcalinos alcalino-terrosos e deamônio, tais como, por exemplo, Na-, K-, Ca- e sal detrimetilamônio.
o termo "ésteres farmaceuticamente aceitá-veis" abrange os derivados dos compostos da fórmula(I), em que um grupo carboxila foi convertido para um éster. Alquila inferior, hidroxila alquila inferior,alcoxila inferior-alquila inferior, amino-alquila infe-rior, mono- ou di-alquila inferior-amino-alquila infe-rior, morfolino-alquila inferior, pirrolidino-alquilainferior, piperidino-alquila inferior, piperazino-al-quila inferior, alquila inferior-piperazino-alquila in-ferior e aralquil ésteres são exemplos de ésteres ade-quados. Os ésteres de metil, etil, propil, butil ebenzil são os ésteres preferidos. Além disso, o termo"ésteres farmaceuticamente aceitáveis" abrange compos-tos da fórmula (I) em que grupos hidroxila foram con-vertidos para os ésteres correspondentes com ácidos i-norgânicos ou orgânicos tais como, ácido nitrico, ácidosulfúrico, ácido fosfórico, ácido citrico, ácido fórmi-co, ácido maléico, ácido acético, ácido succinico, áci-do tartárico, ácido metanossulfônico, ácido p-tolue-nossulfônico e assemelhados, que são não-tóxicos paraorganismos vivos.
Em detalhe, a presente invenção refere-seaos compostos da fórmula (!)
em que
X é N ou CR8;
Y é N ou CR9;
A é -C (R10R11) C (R12R13) -, -C(RioR11)C(R12R13)C(R14Ris)-,-C (R10R11) C (R12R13) C (R14R15) C (R16R17) -,-C (R10R11) C (R12R13) C (R14R15) C (R16R17) C (R18R19) - ou-C (R10) =C (R11) -;
R1, R2, R3, R4 e R5 independentemente uns dos outros sãohidrogênio, halogênio, ciano, hidroxila, alquilainferior, fluoro-alquila inferior, alcoxila infe-rior, fluoro-alcoxila inferior, alquila inferior-C(O), alquila inferior-C(O)-NH, alquila inferior-C(0)-N(alquila inferior), alquila inferior-S(0)2,NH2-S(O)2, N(H,alquila inferior)-S(0)2 ou N(alquilainferior)2-S (0) 2, NH2-C(O), N(H,alquila inferior )-C(O), N(alquila inferior)2-C(0) ou alcoxila infe-rior-C(O), em que alquila inferior é opcionalmentsubstituído com hidroxila, alcoxila inferior, NH2,N(H,alquila inferior) ou N(alquila inferior)2;is hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alco-xila inferior, fluoro-alquila inferior, fluoro-alcoxila inferior, hidroxila ou hidroxila-alquila inferior;
é hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, alquilinferior, alcoxila inferior, fluoro-alquila infe-rior, fluoro-alcoxila inferior ou hidroxila-al-quila inferior;
é hidrogênio, halogênio, ciano, alquila inferior,fluoro-alquila inferior, alcoxila inferior, flu-oro-alcoxila inferior, alquila inferior-C(0), al-quila inferior-C(0)-NH, alquila inferior-C(0)-N(alquila inferior), alquila inferior-S(0)2, NH2-S(O)2, N(H,alquila inferior)-S(0)2, N(alquila in-ferior ) 2-S(0)2, NH2-C(O), N(H,alquila inferior)-C(O), N(alquila inferior)2-C(0) , alcoxila infe-rior-C (0) , COOH, ΙΗ-tetrazolil, 4H-[1,2,4]oxadiazol-3-il-5-ona, 4H-[1,2,4]tiadiazol-3-il-5-ona, 4H-[1,2,4]oxadiazol-3-il-5-tiona, 3H-[1, 2, 3,5]oxatiadiazol-4-il-2-óxido, SO3H, 3-hi-droxi-isooxazolil, 3-hidroxi-piran-4-ona-il ouP(O) (OCH2CH3)OH, em que alquila inferior é opcio-nalmente substituído com hidroxila, NH2,N(H,alquila inferior) ou N(alquila inferior)2, eem que fluoro-alquila inferior é opcionalmentesubstituído com hidroxila;R9 é hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, alquilainferior, alcoxila inferior, fluoro-alquila infe-rior, fluoro-alcoxila inferior ou hidroxi-alquilainferior;
R10, R11f R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 independen-temente uns dos outros são hidrogênio, halogênio,hidroxila, alquila inferior, alcoxila inferior,fluoro-alquila inferior, fluoro-alcoxila inferior,hidroxi-alquila inferior ou ciano;e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos da fórmula (I) são individu-almente preferidos e os seus sais fisiologicamente a-ceitáveis são individualmente preferidos e os seus és-teres farmaceuticamente aceitáveis são individualmentepreferidos, com os compostos da fórmula (I) sendo par-ticularmente preferidos.
Os compostos da fórmula (I) podem ter umou mais átomos de carbono assimétricos e podem portantoexistir como uma mistura enantiomérica, mistura de es-tereoisômeros ou como compostos opticamente puros.
Compostos da fórmula (I) preferidos taiscomo descritos anteriormente são aqueles em que R8 éhidrogênio, halogênio, ciano, alquila inferior, fluoro-alquila inferior, alcoxila inferior, fluoro-alcoxilainferior, alquila inferior-C(0), alquila inferior-C(0)-NH, alquila inferior-C(0)-N(alquila inferior), alquilainferior-S (O) 2, NH2-S(O)2, N (Η, alquila inferior) -S (0) 2,N(alquila inferior)2-S(0)2, NH2-C(O), N(H,alquila infe-rior) -C(O), N(alquila inferior)2-C (0) , alcoxila inferi-or-C(O), COOH, lH-tetrazol-2-il, 4H-[1,2,4]oxadiazol-3-il-5-ona, 4H-[1,2,4]tiadiazol-3-il-5-ona, 4H-[1,2,4]oxadiazol-3-il-5-tiona, 3H-[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-il-2-óxido, SO3H, 3-hidroxi-isooxazol, 3-hidroxi-piran-4-ona ou P(O)(OCH2CH3)OH, em que alquila inferior é op-cionalmente substituído com hidroxila, NH2, N(H,alquilainferior) ou N(alquila inferior)2, e em que fluoro-alquila inferior é opcionalmente substituído com hidro-xila .
Compostos preferidos de compostos da fór-mula (I) tais como descritos anteriormente são aquelesem que R1, R2, R3, R4 e R5 independentemente uns dos ou-tros são hidrogênio, halogênio, alquila inferior, fluo-ro-alquila inferior, alcoxila inferior ou fluoro-alcoxila inferior. Com maior preferência, R1, R2, R3,R4 e R5 independentemente uns dos outros são hidrogê-nio, halogênio, alquila inferior, fluoro-alquila infe-rior ou alcoxila inferior.
Em uma concretização preferida, R1 é hi-drogênio ou alcoxila inferior, com maior preferênciahidrogênio ou metoxila. Hidrogênio e metoxila indivi-dualmente constituem cconcretizações preferidas separa-das. Em outra concretização preferida, R2 é hidrogê-nio, halogênio, alquila inferior ou fluoro-alquila in-ferior, com maior preferência hidrogênio, Cl, CH3 ouCF3. Hidrogênio, Cl, CH3 e CF3 individualmente consti-tuem concretizações preferidas separadas. Em uma outraconcretização preferida, R3 é hidrogênio ou halogênio,com maior preferência hidrogênio ou Cl. hidrogênio e Clindividualmente constituem concretizações preferidasseparadas. Em outra concretização preferida, R4 é hi-drogênio, halogênio, alquila inferior ou fluoro-alquilainferior, com maior preferência hidrogênio, Cl, CH3 ouCF3. Hidrogênio, Cl, CH3 e CF3 individualmente consti- tuem concretizações preferidas separadas. Ainda em umaoutra concretização preferida, R5 é hidrogênio ou alco-xila inferior, preferentemente hidrogênio ou metoxila.Hidrogênio e metoxila individualmente constituem con-cretizações preferidas separadas.
Outros compostos preferidos da presenteinvenção são aqueles em que R6 é hidrogênio, alquilainferior ou alcoxila inferior, preferentemente em queR6 é hidrogênio ou alcoxila inferior, com maior prefe-rência em que R6 é hidrogênio. Outra concretizaçãopreferida da presente invenção relaciona-se com compos-tos da fórmula (I) tal como definida anteriormente, emque R7 é hidrogênio, halogênio ou fluoro-alquila infe-rior, preferentemente em que R7 é hidrogênio ouhalogênio, com maior preferência hidrogênio, F ou Cl.Hidrogênio, F e Cl individualmente constituem concreti-zações preferidas separadas.
Outra concretização preferida da presenteinvenção está relacionada com compostos da fórmula (!)tal como definida anteriormente, em que X é CR8 e R8 istal como definida anteriormente. Preferentemente, R8 éhidrogênio, halogênio, COOH, lH-tetrazolil, 4H-[1,2,4]oxadiazol-3-il-5-ona ou fluoro-alquila inferior que ésubstituído com hidroxila. Preferentemente, R8 é hi-drogênio, halogênio, COOH, lH-tetrazol-5-il, 4H-[1,2,4]oxadiazol-3-il-5-ona ou fluoro-alquila inferior que ésubstituído com hidroxila. Preferentemente, R8 é hi-drogênio, halogênio, COOH, lH-tetrazol-2-il, 4H-[1,2,4]oxadiazol-3-il-5-ona ou fluoro-alquila inferior que ésubstituído com hidroxila. Com maior preferência, R8 éCOOH ou 4H-[1,2,4]oxadiazol-3-il-5-ona. COOH e 4H-[1,2,4]oxadiazol-3-il-5-ona individualmente constituemconcretizações preferidas separadas.
Outros compostos preferidos da presenteinvenção são aqueles em que Y é CR9 e R9 é tal comodefinida anteriormente. Preferentemente. R9 é
hidrogênio, halogênio ou fluoro-alquila inferior. Commaior preferência, R9 é hidrogênio ou halogênio, aindacom maior preferência hidrogênio, F ou Cl. Hidrogênio,F e Cl individualmente constituem concretizaçõespreferidas separadas.
Compostos preferidos tais como descritosanteriormente são aqueles em que A é -C(R10Rll)CiR12R13)--C(RioR11)C(R12R13)C(R14Ris)-,
-C (R10R11) C (R12R13) C (R14R15) C (R16R17)- ou -C(R10)=C(Rn)-, eR10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 e R17 são tais como defi-nidos anteriormente. Preferentemente, R10, R11, R12,R13, R14 R15, R16 e R17 independentemente uns dos outrossão hidrogênio ou alquila inferior. São preferidos oscompostos da fórmula (I), tal como definida anterior-mente, em que
A é -C(R10Rll)C(R12Ria)-, -C(RioR11)C(R12R13)C(R14Ris)- OU -C(R10)=C(Rix)-, e
R10, R11, R12, R13, R14 e R15 são tais como definidos ante-riormente .
Preferentemente, R10, R11, R12, R13, R14 e R15 são hidrogê-nio. -C (R10R11) C (R12R13) -, -C(RioR11)C(R12R13)C(R14Ris)-, -C (R10R11) C (R12R13) C (R14Rls) C (R16R17)- e -C (R10) =C (R11) - indi-vidualmente constituem concretizações preferidas sepa-radas .
Com particularidade, compostos preferidossão os compostos da fórmula (I) descritos nos exemploscomo compostos individuais, bem como os seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, assim como os seusésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Compostos preferidos da fórmula (I) sãoaqueles selecionados a partir do grupo que consiste de:
Ácido 2-cloro-4-{[1-(3-cloro-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;
Ácido 2-cloro-4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;
Ácido 2-cloro-4-{[1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;
Ácido 2-cloro-4-{[1-(3,4-dicloro-benzenossulfonil)-2,3diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;
Ácido 2-Cloro-4-{[1-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-2, 3diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;
Ácido 2-Cloro-4-{[1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;
Ácido 2-cloro-4-{[1-(2-metoxi-5-metil-benzenossulfo-nil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;
Ácido 2-cloro-4-{[1-(4-difluorometoxi-benzenossulfo-nil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;
Ácido 4-{[1-(3-Cloro-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico;
Ácido 2-fluoro-4-{[1-(3-trifluorometil-benzenossulfo-nil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;
Ácido 4-{[1-(3,4-dicloro-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico;
Ácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2, 3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico;
[4-(lH-tetrazol-5-il)-3-trifluorometil-fenil]-amida deácido 1-(3-cloro-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol6-carboxilico;
Ácido 2-fluoro-4-{[4-metoxi-l-(3-trifluorometil-benze-nossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 4-{[1-(3-cloro-benzenossulfonil)-4-metoxi-2,3-diidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico;
Ácido 4-{[1-(3,4-dicloro-benzenossulfonil)-4-metoxi-2,3-diidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico;
Ácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-4-metoxi-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico;
Ácido 4-{[1-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-4-metoxi-2, 3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico;
Ácido 2-fluoro-4-{[1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-4-metoxi-2,3-diidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;
Ácido 2-fluoro-4-{[4-metoxi-l-(2-metoxi-5-metil-benze-nossulfonil)-2,3-diidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;
Ácido 2-cloro-4-{[4-metoxi-l-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-2,3-diidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;
Ácido 2-cloro-4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfo-nil)-4-metoxi-2,3-diidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;
Ácido 2-cloro-4-{[1-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-4-metoxi-2,3-diidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;
Ácido 2-cloro-4-{ [1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-4-metoxi-2,3-diidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 2-cloro-4-{[1-(3-cloro-benzenossulfonil)-4-metoxi-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;
Ácido 4-{[1-(3-cloro-benzenossulfonil)-4-metoxi-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;
Ácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-4-
metoxi-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;
Ácido 4-{[4-metoxi-l-(2-metoxi-5-metil-benzenossulfo-nil)-2, 3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;
Ácido 4-{[1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-4-metoxi-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;
Ácido 4-{[1-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;
Ácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;
Ácido 4-{[1-(3-trifluorometoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;
Ácido 4-{[1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;
(4-Cloro-fenil)-amida de ácido 1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carboxílico;
Fenilamida de ácido 1-(5-cloro-2-metoxi-benzenos-sulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carboxílico;
Ácido 4-[(l-benzenossulfonil-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil)-amino]-benzóico;
[4-(lH-Tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido;1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carboxilico
[4-(5-Oxo-4,5-diidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-amida de ácido 1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carboxílico;
[4-(2,2,2-Trifluoro-l-hidroxi-etil)-fenil]-amida deácido 1-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2, 3-diidro-IH-indol-6-carboxiIico;
Ácido 2-cloro-4-{ [ 1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico;
Ácido 2-cloro-4-{ [ 1-(3,4-dicloro-benzenossulfonil)-1,2,3, 4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico;
Ácido 2-cloro-4-{ [1-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-1,2, 3, 4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico;
Ácido 2-cloro-4-{[1-(3-trifluorometil-benzenossulfo-nil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico;
Ácido 2-cloro-4-{[1-(4-difluorometoxi-benzenossulfo-nil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico;
Ácido 2-cloro-4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfo-nil)-1, 2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico;
Ácido 2-cloro-4-{[1-(2-metoxi-5-metil-benzenossulfo-nil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico;
Ácido 2-cloro-4-{[1-(3-cloro-benzenossulfonil)-1,2, 3, 4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico;
Ácido 2-fluoro-4-{[1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-1,2,3, 4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico;
Ácido 4-{ [1-(3-cloro-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetrai-dro-quinolina-7-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico;
Ácido 2-fluoro-4-{[1-(2-metoxi-5-metil-benzenossulfo-nil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico;
Ácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-2-fluoro- benzóico;
Ácido 4-{[1-(4-difluorometoxi-benzenossulfonil)-1, 2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico;
Ácido 4-{[1-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico;
Ácido 2-fluoro-4-{[1-(3-trifluorometil-benzenossulfo-nil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico;
Ácido 4-{[1-(3,4-dicloro-benzenossulfonil)-1,2,3,4-te-traidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico;[4-(lH-Tetrazol-5-il)-3-trifluorometil-fenil]-amida deácido 1-(3-cloro-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carboxilico;
Ácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1, 2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico;
Ácido 4-{ [1-(3-cloro-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico;
Ácido 4-{ [1—(3—trifluorometil-benζenossulfonil)—1,2, 3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico;
Ácido 4-{[1-(3-fIuoro-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico; e
Ácido 4-{[1—(5—cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-IH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Compostos particularmente preferidos da
fórmula (I) são aqueles selecionados a partir do grupoque consiste de:
Ácido 2-cloro-4-{[1-(3,4-dicloro-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;
Ácido 2-cloro-4-{[1-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;
Ácido 2-fluoro-4-{[1-(3-trifluorometil-benzenossulfo-nil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;
Ácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;[4-(IH-Tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido l-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbo-xilico;
Ácido 2-cloro-4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfo-nil)-1, 2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico;
Ácido 2-fluoro-4-{[1-(2-metoxi-5-metil-benzenossulfo-nil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico;
Ácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico;
Ácido 4-{ [1-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-1, 2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico;
Ácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1,2,3, 4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico; e
Ácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-IH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;
e os seus sais e esteres farmaceuticamente aceitáveis.
Outros compostos preferidos da fórmula (I)são aqueles selecionados a partir do grupo que consistede:
Ácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-4-metil-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-4-metil-2 , 3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico;
Ácido 2-cloro-4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfo-nil)-4-metil-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;
Ácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[b]azepina-8-carbonil]-amino}-benzóico;
Ácido 4-{ [1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[b]azepina-8-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico;
Ácido 2-cloro-4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfo-nil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[b]azepina-8-carbonil]-amino}-benzóico;
Ácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3-metil-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;
Ácido 4-{[1-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3-metil-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico;
Ácido 2-cloro-4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfo-nil)-3-metil-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;
Ácido 4-{[1-(2-metoxi-5-metil-benzenossulfonil)-IH- indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;
Ácido 4-{[1-(3-cloro-benzenossulfonil)-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico; e
Ácido 4-{[1-(3,5-dimetil-benzenossulfonil)-1H-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;
e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Será apreciado que os compostos da fórmulageral (I) nesta invenção podem ser derivados em gruposfuncionais para proporcionarem derivativos que sãocapazes de conversão de volta ao composto de origem iηvivo.
A invenção refere-se ainda a um processopara a manufatura de compostos da fórmula (I) tal comodefinida anteriormente, processo esse que compreende:
a) fazer reagir um composto da fórmula (IV)
<formula>formula see original document page 24</formula>
com um composto da fórmula (V)
<formula>formula see original document page 24</formula>
ou
b) fazer reagir um composto da fórmula (VI)<formula>formula see original document page 25</formula>
com um composto da fórmula (VII)
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A, X e Y são tais comodefinidos anteriormente.
A reação de um composto da fórmula (IV)with um composto da fórmula (V) pode ser realizada sobcondições amplamente conhecidas daquele versado na téc-nica. Essas reações de um composto da fórmula (IV) po-dem ser convenientemente realizadas, por exemplo, pelamistura de um composto da fórmula (IV) com um compostoda fórmula (V) em solventes anidricos tais como, porexemplo, diclorometano, tetraidrofurano, acetonitrilo,tolueno e as suas misturas sob temperaturas apropriadasentre O0C e 110°C, opcionalmente na presença de uma ba-se, tal como, por exemplo, trietilamina, diisopropile-tilamina ou piridina.
com um composto da fórmula (VII) pode ser realizada sobcondições amplamente conhecidas daquele versado na téc-
A reação de um composto da fórmula (VI)nica. Essas reações podem ser convenientemente reali-zadas, por exemplo, pela mistura de um composto da fór-mula (VI) com um composto da fórmula (VII) em solventesapróticos, tais como diclorometaano, tetraidrofurano, NrN- dimetilformamida, N-metilpirrolidinona e as suasmisturas sob temperaturas entre O0C e 60°C na presençaou ausência de uma base, tal como trietilamina ou NrN-diisopropiletilamina, e um agente de condensação, e op-cionalmente na presença de um catalisaor de acilação,tal como 4-(dimetilamino)piridina. Agentes de conden-sação apropriados podem ser, por exemplo, 0-(7-benzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilurônio-tetrafIu-oroborato (TBTU), 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-Ν,Ν,N',N' -tetrametilurônio-hexaflurofosfato (HATU), NrN'- dicicloexilcarbodiimida, cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida, hexafluorofos-fato de O-(benzotriazol-l-il)-NrNrN'r AT-tetrametil-urônio, hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio ou outros amplamente conhecidos daqueleversado na técnica. Alternativamente, essa reação podeser realizada em duas etapas que envolvem primeiro for-mação do derivado de acil halogeneto do composto dafórmula (VI) e subseqüente reação de acoplamento comuma amina da fórmula (VII) na presença de uma base.Reagentes tipicamente empregados para a formação docloreto de acil são cloreto de tionil, fosforous penta-cloreto fosforoso, cloreto de oxalil ou cloreto cianú-rico, e a reação é de uma maneira geral conduzida naausência de um solvente ou na presença de um solventeaprótico tal como diclorometano, tolueno ou acetona. Abase pode ser opcionalmente adicionada, tal como, egpiridina, trietilamina, diisopropil etil amina ou N-metil morfolina. 0 cloreto de acil obtido pode ser i-solado ou levado a reagir como tal com uma amina apro-priada da fórmula (VII) em um solvente apropriado, talcomo diclorometano, tetraidrofurano ou acetona, na pre-sença de uma base. Bases típicas são trietilamina, N-metilmorfolina, piridina, diisopropil etil amina ou di-metilaminopiridina ou as suas misturas.
A presente invenção também se relacionacom os compostos da fórmula (I) tal como definida ante-riormente, quando preparados por meio de um processotal como descrito anteriormente.
Os compostos da fórmula (I), (IV), (V) ,(VI) e (VII) podem ser preparados por meio de métodosconhecidos na técnica ou tais como descritos adiante ouem analogia aos mesmos. A não ser que de outro modoindicado, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A, X e Y são taiscomo descritos anteriormente.
Os compostos da fórmula (I), em que A é -CH2-CH2- podem ser representados pela fórmula (II)<formula>formula see original document page 28</formula>
Os compostos da fórmula (II) podem serpreparados de acordo com o seguinte esquema geral (Es-quema 1) :
<formula>formula see original document page 28</formula>
Esquema 1
Na etapa 1, metil éster de ácido indol-6-carboxilico substituído 1 é convertido para o corres-pondente ácido carboxílico 2, utilizando-se métodos bemconhecidos daquele versado na técnica, por exemplo, hi-drólise de éster mediada por base. A reação é tipica-mente realizada em solventes tais como água, metanol,tetraidrofurano e as suas misturas sob temperaturas en-tre -20°C e 120°C. Reagentes típicos são hidróxido delítio aquoso ou anídrico, monoidrato de hidróxido delítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, car-bonato de sódio hidrogênio, carbonato de sódio, carbo-nato de potássio hidrogênio e carbonato de potássio.Na etapa 2, o derivado de carboxilico ácido 2 é conver-tido, com os derivativos de amina apropriados, para asaminas dorrespondentes da fórmula 3, utilizando-se mé-todos bem conhecidos para aquele versado na técnica,por exemplo, formação de amida utilizando-se um reagen-te de acoplamento. A reação é tipicamente realizada emsolventes apróticos, tais como diclorometano, tetrai-drofurano, NrN-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona eas suas misturas sob temperaturas entre 0°C e 60°C napresença ou ausência de uma base, tal como trietilaminaou diisopropiletilamina, e opcionalmente na presença deum catalisador de acilação, tal como 4—(dimetilamino)—piridina. Agentes de acoplamento tipicamente usadossão NrNf-diciclohexilcarbodiimida, cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodi-imida, hexafluoro-fosfato de 0-(benzotriazol-l-il)-NrNrNf, AT-tetrame-tilurô-nio, hexafluoro-fosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-NrNrN',W-tetrametilurônio e hexafluorofosfatobromo-tris-pirrolidino-fosfônio. Na etapa 3, esquema1, o composto obtido da fórmula 3 é convertido para ocorrespondente 2,3-diidroindol da fórmula 4, utilizan-do-se métodos bem conhecidos para aquele versado natécnica, por exemplo, redução de indol. A reação é re-alizada tipicamente em solventes próticos tais como á-cido acético, ácido trifluoroacético, e as suas mistu-ras sob temperaturas entre O0C e 30°C. Tipicamente, osreagentes de redução são cianoboroidreto de sódio, tri-acetoxiboroidreto de sódio e boroidreto de sódio. Naetapa 4 os compostos da fórmula geral 4 obtidos sãoconvertidos para as suas correspondentes sulfonamidasda fórmula geral 5, utilizando-se métodos bem conheci-dos para aquele versado na técnica, por exemplo, sulfo-nilação das aminas com cloretos de sulfonil. A reaçãoé realizada tipicamente em solventes anidricos tais co-mo diclorometano, tetraidrofurano, acetonitrilo, tolue-no e as suas misturas sob temperaturas entre 0°C eIlO0C, opcionalmente na presença de uma base tal comotrietilamina, diisopropiletilamina ou piridina.
Em uma variação do esquema 1, intermediá-rios da fórmula geral 3 também podem ser acessados poraminólise do metil éster de ácido indol carboxilico 1de acordo com o esquema 2:
Esquema 2
A reação é realizada tipicamente em sol-ventes apróticos, tais como tetraidrofurano, dioxana,diclorometano e as suas misturas sob temperaturas entre-20°C e -150°C, eventualmente com o uso de irradiaçãode micro-ondas. Reagentes típicos são trimetilalumí-nio, trietilalumínio e tripropilaluminio.
Em uma outra variação do esquema 1, com-postos da fórmula geral 4 também podem ser acessadospelo caminho ilustrado no esquema 3.
<formula>formula see original document page 31</formula>
Na etapa 1, esquema 3, metil éster de áci-do indol-6-carboxílico substituído 1 é convertido nocorrespondente 2,3-diidroindol da fórmula 5, utilizan-do-se métodos bem conhecidos para aquele versado natécnica, por exemplo, redução por indol. A reação étipicamente realizada em solventes próticos, tais comoácido acético, ácido trifluoroacético, e as suas mistu-ras sob temperaturas entre 0°C e 30°C. Tipicamente, osreagentes de redução usados são cianoboroidreto de só-dio, triacetoxiboroidreto de sódio e boroidreto de só-dio. Na etapa 2, esquema 3, o composto obtido da fór-mula 5 é convertido no correspondente tert-butilcarbamato da fórmula 6, utilizando-se métodos bemconhecidos para aquele versado na técnica, por exemplo,proteção de tert-butilcarbamato sob condições básicas.A reação é tipicamente realizada em solventes apróticostais como acetona, acetonitrilo, tetraidrofurano, NrN-dimetilformamida, W-metilpirolidinona, dioxana e as su-as misturas, sob temperaturas entre 20°C e 100°C. BA-ses tipicamente usadas são hidreto de sódio, hidreto depotássio, metóxido de sódio, tert-butóxido de potássio,trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina e car-bonato de potássio. Na etapa 3, esquema 3, o composto obtido da fórmula 6 é convertido no correspondente áci-do carboxilico da fórmula 7, utilizando-se métodos bemconhecidos para aquele versado na técnica, por exemplo,hidrólise de éster mediada por base. A reação é reali-zada tipicamente em solventes tais como água, metanol,tetraidrofurano e as suas misturas sob temperaturas en-tre -20°C e -120°C. Reagentes típicos são hidróxido delítio aquoso ou anídrico, monoidrato de hidróxido delítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, car-bonato de sódio hidrogênio, carbonato de sódio, carbo-nato de potássio hidrogênio e carbonato de potássio.Etapa 4, esquema 3, é um processo de duas etapas noqual derivativo de ácido carboxilico da fórmula 7 éconvertido, com os derivados de amina apropriados, nacorrespondente amida e o grupo de tert-butilcarbamato éremovido para proporcionar os compostos da fórmula 4,utilizando-se métodos bem conhecidos para aquele versa-do na técnica, por exemplo, formação de amida utilizan-do-se um reagente de acoplamento e desproteção de tert-butilcarbamato mediada por ácido. A primeira etapa(formação de amida) é realizada tipicamente com solven-tes apróticos tais como diclorometano, tetraidrofurano,N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona e as suasmisturas, sob temperaturas entre 0°C e 60°C na presençaou ausência de uma base tal como trietilamina ou NrN-diisopropiletilamina. Agentes de acoplamento tipica-mente usados são N,N'-dicicloexilcarbodiimida, clori-drato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida,hexafluoro-fosfato de O- (benzotriazol-l-il)-NrNrN', Nf-tetrametilurônio, hexafluoro-fosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il)-N, N, N', N'-tetrametilurônio e he-xaf luorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio. Asegunda etapa (desproteção de tert-butilcarbamato) érealizada tipicamente com ou sem solventes, tais comodiclorometano, dioxana e tetraidrofurano e as suas mis-turas sob temperaturas entre 0°C e 60°C. Ácidos tipi-camente usados são cloreto de hidrogênio, ácido clorí-dr ico concentrado e ácido trifluoroacático. Os compos—tos da fórmula 4 obtidos são convertidos nos compostosda fórmula geral II de acordo com o que está ilustradono in esquema 1.
Alternativamente, compostosde acordo com afórmula (II) podem ser acessados como ilustrado no esquema 4.<formula>formula see original document page 34</formula>
Esquema 4
Na etapa 1, Esquema 4, os 2, 3-diidroindóisof fórmula 5 são convertidos em suas correspondentessulfonamidas da fórmula geral 8, utilizando-se métodosbem conhecidos para aquele versado na técnica, por e-xemplo, sulfonilação de aminas com cloretos de sulfo-nil. A reação é tipicamente realizada em solventes a-nidricos, tais como diclorometano, tetraidrofurano, a-cetonitrilo, tolueno e as suas misturas, sob temperatu-ras entre O0C e 110°C, opcionalmente na presença de umabase tal como trietilamina, diisopropiletilamina ou pi-ridina. Na etapa 2, esquema 4, o composto da fórmula 8obtido é convertido no correspondente ácido carboxilicoda fórmula 9, utilizando-se métodos bem conhecidos paraaquele versado na técnica, por exemplo, hidrólise deéster mediada por base. A reação é tipicamente reali-zada em solventes tais como água, metanol, tetraidrofu-rano e as suas misturas sob temperaturas situadas entre-20°C e -120°C. Reagentes típicos compreendem hidróxi-do de lítio aquoso ou anídrico, monoidrato hidróxido delítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, car-bonato de sódio hidrogênio, carbonato de sódio, carbo-nato de potássio hidrogênio e carbonato de potássio.Na etapa 3, esquema 4, os derivados de ácido carboxíli-co da fórmula 9 são convertidos, com os derivados deamina apropriados, na correspondente amida utilizando-se métodos bem conhecidos para aquele versado na técni-ca; por exemplo, formação de amida utilizando-se um re-agente de acoplamento. Isto é realizado tipicamente emsolventes apróticos tais como diclorometano, tetraidro-furano, NfN-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona e assuas misturas sob temperaturas entre O0C e 60°C na pre-sença ou ausência of uma base, tal como trietilamina ouNfN-diisopropiletilamina, e opcionalmente na presençade um catalisador de acilação, tal como 4-(dimetilamino)piridina. Agentes de acoplamento tipica-mente usados são NfNr-dicicloexilcarbodiimida, clori-drato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida,hexafluoro-fosfato de O- (benzotriazol-l-il)-NfNfNf, W-tetrametilurônio, hexafluoro-fosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-Nf Nf NrfW-tetrametilurônio e he-xafluorofosfato bromo-tris-pirrolidino-fosfônio. Al-ternativamente, essa reação pode ser realizada em duasetapas envolvendo primeiro a formação do derivado dehalogeneto de acil 9 e subsequente reação de acoplamen-to com uma amina apropriada na presença de uma base.Reagentes tipicamente empregados para a formação docloreto de acil são cloreto de tionil, pentacloretofosforoso, cloreto de oxalil ou cloreto cianúrico, e a5 reação é de uma maneira geral conduzida na ausência deum solvente ou na presença de um solvente aprótico talcomo diclorometano, tolueno ou acetona. Uma base podeopcionalmente ser adicionada, tal como, por exemplo,piridina, trietilamina, diisopropil etil amina ou Ν-metil morfoline. 0 cloreto de acil obtido pode ser i-solado ou ser levado a reagir como tal com uma aminaapropriada em um solvente aprótico, tal como diclorome-tano, tetraidrofurano ou acetona, na presença de umabase. Bases típicas são trietilamina, N-metilmor-folina, piridina, diisopropil etil amina ou dimetilami-nopiridina ou as suas misturas.
compostos da fórmula geral (I) em que A eCH2CH2CH2- podem ser representados pelo formula(III)
<formula>formula see original document page 36</formula>
Os compostos da fórmula geral (III) podemser acessados de acordo com o seguinte esquema geral(Esquema 5):<formula>formula see original document page 37</formula>
Esquema 5
0 método para a síntese dos compostos dafórmula (III) começa a partir de metil ésteres de ácidoquinolina-7-carboxílico 10. Na etapa 1, esquema 5, me-til ésteres de ácido quinolina-7-carboxílico da fórmulasão convertidos para o correspondente ácido carboxí-Iico da fórmula 11, utilizando-se métodos bem conheci-dos para aquele versado na técnica, por exemplo, hidró-Iise de éster mediada por base. Metil éster de ácidoquinolina-7-carboxílico 10 pode ser facilmente prepara-do por aquele versado na técnica utilizando-se o proce-dimento da literature detalhado em: Bioorg. Med. Chem.Lett., 1999, 9, 1403-1408. A reação é tipicamente rea-lizada em solventes tais como água, metanol, tetraidro-furano e as suas misturas sob temperaturas entre -20°Ce -120°C. Reagentes típicos são hidróxido de lítio a-quoso ou anídrico, monoidrato de hidróxido de lítio,hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato desódio hidrogênio, carbonato de sódio, carbonato de po-tássio hidrogênio e carbonate de potássio.
Na etapa 2, esquema 5, os derivados do á-cido carboxilico da fórmula 11 são convertidos, com osderivados de amina apropriados, nas correspondentes a-midas da fórmula 12, utilizando-se métodos bem conheci-dos para aquele versado na técnica, por exemplo, forma-ção de amida utilizando-se um reagente de acoplamento.A reação é tipicamente realizada em solventes apróticostais como diclorometano, tetraidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona e as suas mistu-ras sob temperaturas entre O0C e 60°C na presença ouausência de uma base, tal como trietilamina ou diiso-propiletilamina. Agentes de acoplamento tipicamenteusados são NrW-dicicloexilcarbodiimida, cloridrato de1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida, hexafluo-ro-fosfato de O-(benzotriazol-l-il)-NrNr N', N'-tetrame-tilurôniio, hexafluoro-fosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il) -JV, Nr N', W-tetrametilurôniio e hexaf luoro-fosfatode bromo-tris-pirrolidino-fosfônio. Na etapa 3, esque-ma 5, os compostos da fórmula 12 obtidos são converti-dos nas suas correspondentes 1,2,3,4-tetraidro-quinolinas da fórmula 13, utilizando-se métodos bem co-nhecidos para aquele versado na técnica, por exemplo,redução de quinolina. A reação é tipicamente realizadaem solventes tais como água, isopropanol, etilene gli-col, ácido trifluoroacético, tetraidrofurano e as suasmisturas sob temperaturas entre 20°C e 160°C com hidro-gênio ou um reagente de transferência de hidrogênio talcomo isopropanol na presença ou ausência de um ácidomineral, tal como ácido perclórico ou HCl. Catalisado-res tipicamente usados são paládio encapsulado por po-límero, dímero de cloreto de pentametilcicloopentadie-nilirídio(III), níquel de Raney, óxido de platina e ou-tros catalisadores de metais de transição. Na etapa 4,esquema 5, os compostos obtidos da fórmula 13 são con-vertidos nas suas correspondentes sulfonamidas da fór-mula geral (III), utilizando-se métodos bem conhecidospara aquele versado na técnica, por exemplo, sulfonila-ção de aminas com cloretos de sulfonil. A reação é ti-picamente realizada em solventes anídricos tais comodiclorometano, tetraidrofurano, acetonitrila, tolueno eas suas misturas sob temperaturas entre O0C e 110°C,opcionalmente na presença de uma base tal como trieti-lamina, diisopropiletilamina ou piridina.
Alternativamente, os compostos da fórmulageral (III) podem ser acessados tal como descrito noesquema geral 6:<formula>formula see original document page 40</formula>
Esquema 6
Na etapa 1, esquema 6, metil ésteres deácido quinolina-7-carboxílico 10 são convertidos nassuas correspondentes 1,2,3,4-tetraidroquinolinas dafórmula 14, utilizando-se métodos bem conhecidos paraaquele versado na técnica, por exemplo, redução de qui-nolina. A reação é tipicamente realizada em solventestais como água, isopropanol, etileno glicol, ácido tri-fluoro acético, tetraidrofurano e as suas misturas sobtemperaturas entre 20°C e 160°C com hidrogênio ou umreagente de transferência de hidrogênio tal como iso-propanol, na presença ou ausência de um ácido mineral,tal como ácido perclórico ou HCl. Catalisadores tipi-camente usados são paládio encapsulado por polímero,dímero de cloreto de pentametilcicloopentadienilirí-dio(III) , níquel de Raney, óxido de platina e outroscatalisadores de metais de transição. Na etapa 2, es-quema 6, os compostos da fórmula 14 obtidos são conver-tidos no correspondente tert-butilcarbamato da fórmula15, utilizando-se métodos bem conhecidos para aqueleversado na técnica, por exemplo, proteção de tert-butilcarbamato sob condições básicas. A reação é tipi-camente realizada em solventes apróticos tais como ace-tona, acetonitrilo, tetraidrofurano, Nr N-
dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, dioxana e assuas misturas sob temperaturas entre 20°C e 100°C. Ba-ses tipicamente usadas são hidreto de sódio, hidreto depotássio, metóxido de sódio, tert-butóxido de potássio,trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina e car-bonato de potássio. Na etapa 3, esquema 6, o compostoda fórmula 15 obtido é convertido para o correspondenteácido carboxílico da fórmula 16, utilizando-se métodosbem conhecidos para aquele versado na técnica, por e-xemplo, hidrólise de éster mediada por base. A reaçãoé tipicamente realizada em solventes tais como água,metanol, tetraidrofurano e as suas misturas sob tempe-raturas entre -20°C e 120°C. Reagentes típicos são hi-dróxido de lítio aquoso ou anídrico, monoidrato de hi-dróxido de lítio e, hidróxido de sódio, hidróxido depotássio, carbonato de sódio hidrogênio, carbonato desódio, carbonato de potássio hidrogênio e carbonato depotássio. A Etapa 4, esquema 6, é um processo de duasetapas em que o derivado de ácido carboxilico da fórmu-la 16 é convertido, com os derivados de amina apropria-dos, na correspondente amida e o grupo de tert-butilcarbamato é removido para proporcionar os compos-tos da fórmula 13, utilizando-se métodos bem conhecidospara aquele versado na técnica, por exemplo, formaçãode amida utilizando-se um reagente de acoplamento edesproteção de tert-butilcarbamato mediada por ácido.A primeira etapa (formação de amida) é tipicamente rea-lizada em solventes apróticos, tais como diclorometano,tetraidrofurano, NfN- dimetilformamida, N-metilpirrolidinona e as suas misturas sob temperaturasentre O0C e 60°C, na presença ou ausência de uma basetal como trietilamina ou NfN-diisopropiletilamina. A-gentes de acoplamento tipicamente usados são NfN'-dicicloexilcarbodiimida, cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida, hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-l-il)-NfNfN', N'-tetrametilurôniio, hexafluoro-fosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-Nf Nf Nrf ΛΓ-tetrametilurôniio e he-xaf luorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio. Asegunda etapa (desproteção de tert-butilcarbamato) érealizada tipicamente com ou sem solventes, tais comodiclorometano, dioxana e tetraidrofurano e as suas mis-turas sob temperaturas entre O0C e 60°C. Ácidos tipi-camente usados são cloreto de hidrogênio, ácido clorí-drico concentrado e ácido trifluoroacético. Os compos-tos da fórmula 13 obtidos são convertidos para compos-tos da fórmula geral (II) de acordo com o que se encon-tra ilustrado no esquema 5.
Os compostos da fórmula geral (I) em que Xé CR8 e R8 é COOH são representados pela fórmula geral(Ia).
<formula>formula see original document page 43</formula>
Os compostos da fórmula (Ia) são sinteti-zados a partir dos ésteres 17, tais como ilustrados noesquema 7.
<formula>formula see original document page 43</formula>
Esquema 7
Os ésteres 17 são obtidos tais como des-critos anteriormente nos esquemas 1-6 pelo emprego deum 4-(alcoxi-carbonil)-fenilamina apropriado nas etapasde formação de amida. Os ésteres 17 são convertidospara os seus correspondentes ácidos carboxilicos dafórmula Ia, utilizando-se métodos bem conhecidos paraaquele versado na técnica, por exemplo, hidrólise deéster mediada por ácido ou por base. A reação é tipi-camente realizada em solventes tais como água, metanol,tetraidrofurano, 1,4-dioxana e as suas misturas sobtemperaturas entre -20°C e -120°C. Reagentes típicospara hidrólise de éster mediada por base são hidróxidode litio aquoso ou anídrico, monoidrato de hidróxido delitio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, car-bonato de sódio hidrogênio, carbonato de sódio, carbo-nato de potássio hidrogênio e carbonato de potássio.Reagentes preferidos para hidrólise de éster mediadapor ácido são ácido fórmico, cloreto de hidrogênio, eácido trifluoroacetico.
Compostos da fórmula geral (I) em que X éCR8 e R8 é um isostere ácido tal como lH-tetrazol-5-ilsão representados pela fórmula geral (Ib) .
<formula>formula see original document page 44</formula>
Os compostos da fórmula geral (Ib) podemser preparados, por exemplo, partindo-se de nitrilas18, tais como ilustradas no esquema 8.
<formula>formula see original document page 44</formula>Esquema 8
As nitrilas 18 são obtidos tais como des-critas anteriormente nos esquemas 1-6 pelo emprego deuma 4-aminobenzonitrila apropriada nas etapas de forma-ção de amida. As nitrilas 18 são convertidas to thecorresponding ΙΗ-tetrazóis utilizando-se métodos bemconhecidos para aquele versado na técnica, por exemplo,cicloadição dipolar com azidas. A reação é tipicamenterealizada em um solvente aprótico tal como dimetilfor-mamida, dimetilsulfóxido, tetraidrofurano sob tempera-turas entre 25°C e 200°C, opcionalmente sob irradiaçãode microondas, utilizando-se uma fonte de azida tal co-mo azida de sódio ou azida de trialquiltin.
Compostos da fórmula geral (I) em que X éCR8 e R8 é um isoestere ácido, tal como 4H-[1,2,4]oxa-diazol-3-il-5-one são representados pela fórmula geral(Ic) .
Compostos da fórmula geral (Ic) podem serpreparados, por exemplo, partindo-se de nitrilas 18,tais como ilustradas no Esquema 9.<formula>formula see original document page 46</formula>
Esquema 9
Na etapa 1, esquema 9, benzonitrilas dafórmula geral 18 são convertidas parao N-hidroxi-benzamidinas 19 utilizando-se métodos bem conhecidosdaquele versado na técnica, por exemplo, adição nucleo-filica com hidroxilamina. A reaçãos é tipicamente rea-lizada em um solvente aprótico tal como dimetilformami-da, dimetilsulfoxido, tetraidrofurano, acetonitrilo,sob temperaturas entre 0°C e 150°C na presença de umabase tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina ou piridina. As N-hidroxibenzamidinasobtidas 19 podem ser convertidas para compostos da fór-mula geral (Ic) utilizando-se métodos bem conhecidospara aquele versado na técnica, por exemplo, formaçãode carbamato intramolecular. A reação é tipicamenterealizada em um solvente aprótico tal como benzeno, to-lueno, xileno, dimetilformamida, dimetilsulfoxido ou assuas misturas sob temperaturas entre 0°C e 200°C napresença de uma base. Reagentes típicos para as forma-ções do carbamato são fosgene, trifosgene, carbonildii-midaz ol, alquil ésteres de ácido clorofórmico, θ asse-melhados. Bases típicas bases são trietilamina, diiso-propiletilamina, N-metilmorfolina ou piridina.
Compostos da fórmula geral (I) em que X éCR e R é um isostere ácido tal como 3H-[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-il-2-oxido são representadospela fórmula geral (Id).
Os compostos da fórmula geral (Id) podemser preparados, por exemplo, partindo-se de N-hidroxi-benzamidinas 19, tais como ilustradas no esquema 10.
N-Hidroxi-benzamidinas 19 podem ser con-vertidas para compostos da fórmula geral Id utilizando-se métodos bem conhecidos daquele versado na técnica,por exemplo, formação de sulfinamidato intramolecular.A reação é tipicamente realizada em um solvente apróti-co tal como dimetilformamida, dimetilsulóxido, acetoni-trila, tetraidrofurano ou diclorometano ou as suas mis-turas na presença de uma base. Um reagente tipicamentesuado é cloreto de tionil bases típicas são trietilami-na, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina ou piridina.
Compostos da fórmula geral (I) onde X éCR8 e R8 é um isostere ácido tal como 4H-[1,2,4]oxadiazol-3-il-5-tiona são representados pelafórmula geral (Ie).
Compostos da fórmula geral (Ie) podem serpreparados, por exemplo, partindo-se de N-hidroxi-benzamidinas 19, tais como ilustradas no esquema 11.
Esquema 11
N-Hidroxi-benzamidinas 19 podem ser con-vertidas para compostos da fórmula geral (Ie) utilizan-do-se métodos bem conhecidos daquele versado na técni-ca, por exemplo, formação de tiocarbamato intramolecu-lar. A reação é realizada tipicamente em um solventeaprótico tal como dimetilformamida, dimetilsulfóxido,acetonitrila, tetraidrofurano ou diclorometano ou suasmisturas na presença de uma base. Um reagente tipica-mente usado compreende 1,1'-tiocarbonildiimidazol e asbases típicas são trietilamina, diisopropiletilamina,N-metilmorfolina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-cene(DBU), 1,5-diaζabiciclo [4.3.0]non-5-ene e assemelhadosou piridina.
Os compostos da fórmula geral (I) em que XR é um isostere ácido tal como 4H-[1,2,4]tiadiazol-3-il-5-ona,fórmula geral (If).
são representados pela
Os compostos da fórmula geral (If) podemser preparados, por exemplo, partindo-se de N-hidroxi-benzamidinas 19, tais como ilustradas no esquema 12.
Esquema 12N-Hidroxi-benzamidinas 19 podem ser con-vertidas para compostos da fórmula geral (If) utilizan-do-se métodos bem conhecidos daquele versado na técni-ca, por exemplo, formação de tiocarbamato intramolecu-lar. A reação é tipicamente realizada era um solventeaprótico tal como dimetilformamida, dimetilsulfóxido,acetonitrila, tetraidrofurano ou diclorometano ou assuas misturas na presença de um ácido de Lewis. Um re-agente tipicamente usado é 1,1'-thiocarbonildiimidazole um ácido típico é trifluoreto de boro.
Compostos da fórmula geral (I) onde X éCR e R e 1-hidroxi-alquila inferior são representadospela fórmula geral (Ig) .
<formula>formula see original document page 50</formula>
Os compostos da fórmula geral (Ig) podemser preparados, por exemplo, partindo-se de cetonas dafórmula geral 20, tal como se encontra ilustrada no es-quema 13.
<formula>formula see original document page 50</formula>
Esquema 13As cetonas 20 são obtidas tais como des-critas anteriormente nos esquemas 1-6 pelo emprego deum 4-alquilcarbonil fenil amina apropriado nas etapasde formação de amida. Cetones 20 podem ser convertidaspara compostos da fórmula geral Ig utilizando-se méto-dos bem conhecidos daquele versado na técnica, por e-xemplo, adição de Grignard ou adição de outros reagen-tes organometálicos, ou reagentes capazes de gerarem umcarbono nucleofilico sob as condições de reação. Umareação é realizada tipicamente em um solvente apróticotal como tetraidrofurano, éter ou diclorometano ou suasmisturas sob temperaturas entre -80°C e 25°C sob condi-ções anidricas.
Compostos da fórmula geral (I) em que A é-C(R10R11)C(R12R13)C(R14R15)C(R16R17)- podem ser preparadospartindo-se de α-tetralona comercialmente disponívelutilizando-se métodos bem conhecidos daquele versado natécnica. A cetona aromática é bromada para 7-bromo-3,4-diidro-2H-naftalen-l-ona utilizando-se métodos bemconhecidos para aquele versado na técnica, isto é, bro-mação eletrofílica aromática. A reação é realizada emum solvente, por exemplo, diclorometano, sob temperatu-ras entre 25°C e 150°C utilizando-se btomo elementarcomo uma fonte de bromo na presença de um ácido de Le-wis. Ácidos de Lewis tipicamente usados são tricloretode alumínio ou tribrometo de alumínio. A 7-bromo-3,4-diidro-2H-naftalen-l-ona obtida é convertida para 8-bromo-1,3,4,5-tetraidro-benzo[b]azepin-2-ona utilizan-do — se métodos bem conhecidos para aquele versado natécnica, isto é, reordenação de Schmidt. A reação érealizada em um solvente prótico, tal como, por exem-plo, ácido acético, na presença de uma fonte de nitro-gênio, tal como, por exemplo, azida de amônio, e um á-cido, tal como, por exemplo, ácido sulfúrico. 0 8-bromo-1,3,4,5-tetraidro-benzo[b]azepin-2-ona obtido éentão reduzido para 8-bromo-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[b]azepina utilizando-se métodos bem conhecidospara aquele versado na técnica, isto é, redução de ami-da. A reação é tipicamente realizada em um solventeetéreo, tal como, por exemplo, éter ou tetraidrofurano,utilizando-se hidreto de litio alumínio ou diborano co-mo agentes redutores. 0 grupo amino do 8-bromo-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[b]azepina obtido é então le-vado a reagir com um cloreto de sulfonil para formar ascorrespondentes sulfonamidas, em analogia ao que se en-contra descrito anteriormente. Os l-arilsulfonil-8-bromo-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[b]azepinas obtidos sãoconvertidos para os correspondentes alquil ésteres deácido 1-arilsulfoni1-2,3,4,5-tetraidro-lH-
benzo[b]azepina-8-carboxílicos utilizando-se métodosbem conhecidos para aquele versado na técnica, isto é,arcoxicarbonilação catalisada por paládio. A reação étipicamente realizada em um aolvente alcoólico, tal co-mo, por exemplo, um solvente alcoólico, tal como, porexemplo, metanol, ou in uma miistura de um solvente al-coólico com um solvente aprótico, tal como tolueno, sobtemperaturas entre 25°C e 150°C sob uma atmosfera demonóxido de carbono a pressões entre 1 atm e 100 atm ouna presença de um agente capaz de liberar monóxido decarbono sob condições de reação, tais como, por exem-pio, hexacarbonil de molibdênio. Catalisadores de pa-ládio tipicamente usados são bicloreto de paládio, ace-tato de paládio, tetraquis(trifenilfosfina) de paládioou dicloreto de bis(dibenzilidenoacetona) de paládio.Os alquil ésteres de ácido l-arilsulfonil-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[b]azepina-8-carboxilico obtidos sãoelaborados para produzor finais da fórmula (I) atravésde hidrólise e formação de amida, em analogia ao que sedescreveu anteriormente.
Os compostos da fórmula geral (I) em que Aé -C (R10R11) C (R12R13) C (R14R15) C (R16R17) C (R18R19)- podem serpreparados partindo-se de 1-benzossuberona de uma ma-neira análoga.
Compostos da fórmula (I) onde X é um ácidoou um isostere ácido podem formar sais com bases fisio-logicamente compatíveis. Exemplos desses sais são saisalcalinos, alcalino-terrosos e de amônio, tais como porexemplo, Na-, K-, Ca- e sal de trimetilamônio. Um mé-todo para formar esse sal é, por exemplo, pela adiçãode l/n equivalentes de um sal básico, tal como, por e-xemplo, M(OH)n, em que M = metal ou cátion de amônia eη = número de ânions de hidróxido, a uma solução docomposto em um solvente adequado (por exemplo, etanol,mistura de etanol-água, mistura de tetraidrofurano-água) e para remover o solvente por evaporação ou Iio-filisação.
A conversão dos compostos da fórmula (I)em ésteres farmaceuticamente aceitáveis pode ser reali-zada, por exemplo, por tratamento de um grupo de carbo-xila adequado presente na molécula com um álcool ade-quado utilizando-se, por exemplo, um reagente de con-densação, tal como hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (BOP), N,N-diciloexil-carbodiimida (DCC), cloridrato de N-(3-
dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDCI) ou O-(1, 2-diidro-2-oxo-l-piridil)-Ν,Ν,Ν,Ν-tetra-metilurôniio-tetraf luorborato (TPTU). Ésteres farma-ceuticamente aceitáveis podem, além disso, ser aindapreparados por trtamento de um grupo de hidroxila ade-quando presente na molécula com um ácido adequado, op-cionalmente ou se necessário na presença de um agentede condensação tal como descrito anteriormente.
Na medida em que a sua preparação não es-teja descrita nos exemplos, os compostos da fórmula (I)bem como os produtos intermediários podem ser prepara-dos de acordo com métodos análogos ou de acordo com osmétodos expostos anteriormente. Oa materiais departida encontram-se disponíveis comercialmente, sãoconhecidos na técnica ou podem ser preparados pormétodos conhecidos na técnica ou em analogia aosmesmos.
Tal como descrito anteriormente, os novoscompostos da presente invenção mostraram inibir a ati-vidade da transferase 1 de palmitoilde carnitina do fí-gado (L-CPTl). Os compostos da presente invenção po-dem, portanto, ser usados no tratamento e/ou profilaxiade enfermidades que são moduladas por inibidores de L-CPTl, particularmente enfermidades que são relacionadascom hiperglicemia e/ou distúrbios de tolerância a gli-cose. Essas enfermidades incluem, por exemplo, diabe-tes e patologias associadas, diabetes mellitus não-dependete de insulina, obesidade, hipertensão, sindromede resistência a insulina, sindrome metabólica, hiper-lipidemia, hipercolesterolemia, enfermidade de gordurado fígado, aterosclerose, deficiência congestiva cardí-aca e deficiência renal.
Portanto, a invenção também se refere acomposições farmacêuticas que compreendem um compostotal como definido anteriormente e um carreador e/ou ad—juvante farmaceuticamente aceitáveis.
De forma assemelhada, a invenção abrangecompostos tais como descritos anteriormente para o usocomo substâncias terapeuticamente ativas, especialmentecomo substâncias terapeuticamente ativas para otratamento e/ou profilaxia de enfermidades que sãomoduladas por inibidores de L-CPT1, particularmentecomo substâncias terapeuticamente ativas para otratamento e/ ou profilaxia de hiperglicemia, distúrbiosde tolerância a glicose, diabetes e patologias associa-das, diabetes mellitus não-dependente de onsulina, obe-sidade, hipertensão, sindrome de resistência a insuli-na, sindrome metabólica, hiperlipidemia, hipercoleste-rolemia, enfermidade de gordura do fígado, aterosclero-se, deficiência cardíaca congestiva, bem como deficiên-cia renal.
Em outra concretização preferida, ainvenção refere-se a um método para o tratamentoterapêutico e/ou profilático de enfermidades que sãomoduladas por inibidores de L-CPTl, com particularidadepara o tratamento e/ou profilaxia de hiperglicemia,distúrbios de tolerância a glicose, diabetes e patolo-gias associadas, diabetes mellitus não-dependente deonsulina, obesidade, hipertensão, sindrome de resistên-cia a insulina, sindrome metabólica, hiperlipidemia,hipercolesterolemia, enfermidade de gordura do fígado,aterosclerose, deficiência cardíaca congestiva, bem co- mo deficiência renal, método esse que compreende quecompreende administrar um composto tal como definidoanteriormente a um ser humano ou animal.
A invenção também abrange o uso de compos-tos tais como descritos anteriormente para o tratamentoterapêutico e/ou profilático de enfermidades que sãomoduladas por inibidores de L-CPT1, particularmente pa-ra o tratamento terapêutico e/ou profilático de hiper-glicemia, distúrbios de tolerância a glicose, diabetese patologias associadas, diabetes mellitus não-dependente de onsulina, obesidade, hipertensão, síndro-me de resistência a insulina, sindrome metabólica, hi-perlipidemia, hipercolesterolemia, enfermidade de gor-dura do figado, aterosclerose, deficiência cardíacacongestiva, bem como deficiência renal.
A invenção também se refere ao uso de com-postos tais como descritos anteriormente para a prepa-ração de medicamentos para o tratamento terapêuticoe/ou profilático de enfermidades que são moduladas porinibidores de L-CPTl, particularmente para o tratamentoterapêutico e/ou profilático de hiperglicemia, distúr-bios de tolerância a glicose, diabetes e patologias as-sociadas, diabetes mellitus não-dependente de onsulina,obesidade, hipertensão, sindrome de resistência a insu-lina, sindrome metabólica, hiperlipidemia, hipercoles-terolemia, enfermidade de gordura do fígado, ateroscle-rose, deficiência cardíaca congestiva, bem como defici-ência renal. Esses medicamentos compreendem um compos-to tal como descrito anteriormente.
Prevenção e/ou tratamento de hiperglicemiae diabetes mellitus não-dependente de insulina consti-tuem a indicação preferida.
Os testes seguintes foram realizados com afinalidade de se determinar a atividade dos compostosda presente invenção. Informação secundária sobre osensaios realizados pode ser encontrada em: Jackson etal., 1999, Biochem. J. 341, 483-489 e Jackson et al.,2000, J. Biol. Chem. 275, 19560-19566.
Fígado e músculo CPTl cDNAs humano e CPT2cDNA de rato foram subclonados em pGAPZB ou pGAPZA,respectivamente. Estes plasmídios foram usados paraTransformar a variedade P. pastoris X-33 por meio deeletroporação depois de preparação de células eletro-competentes. Selecionaram-se clones de alto número decópias onde necessário utilizando-se 0,5 ou 1 mg/ml deZeocin. Induziram-se culturas para medições de ativi-dade durante 16 horas em meio YPD (extrato de fermentoa 1%, peptona a 2%, glicose a 2%). Prepararam-se ex-tratos de células brutas por despedaçamento das célulascom contas de vidro ou French Press, na dependência dasdimensões de fermentador. Depois de centrifugação, osextratos isentos de células foram novamente colocadosem suspensão em amortecedor de dissolução de células(50 mM Tris, pH 7,4, 100 mM KCl, ImM EDTA) na presençade um coquetel inibidor de protease antes de formaçãode alíquotas e congelamento a -20°C.
A atividade de CPT foi medida utilizando-se um ensaio espectrofotométrico utilizando-se ácido5,5' -ditio-jbis- (2-nitrobenzóico) (DTNB) , também chamadode reagente de Ellman. O HS-CoA liberou a formação deacilcarnitina a partir de carnitina (500 μΜ) e palmito-il-CoA (80 μΜ) DTNB reduzido (300 μΜ) formando ácido 5-mercapto-(2-nitrobenzóico) que se absorveu a 410 nm comuma extinção de coeficiente molar de 13600 M"1. cm-1. Oamortecedor de ensaio continha 120 mM KCl, 25 mM Tris,pH 7,4, 1 mM EDTA. Este ensaio foi usado para a iden-tificação de inibidores seletivos da isoforma CPTl dofigado contra isoformas CPTl e CPT2 do músculo.
Preferentemente, os compostos de acordocom a formula (I) são dotados de um valor IC50 inferiora 10 μΜ, preferentemente 10 nM a 10 μΜ, com maiorpreferência 10 nM a 5 μΜ. A tabela seguinte mostradados para alguns exemplos.
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Os compostos da fórmula (I) e/ou seus saisfarmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como me-dicamentos, por exemplo, na forma de preparados farma-cêuticos para administração entérica, parenteral ou tó-pica. Eles podem ser administrados, por exemplo, deforma peroral, ou seja, na forma de comprimidos, com-primidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina durae macia, soluções, emulsões ou suspensões, retalmente,por exemplo, na forma de supositórios, parenteralmente,por exemplo, na forma de soluções injetáveis ou solu-ções de infusão, ou topicamente, por exemplo, na formade ungüentos, cremes ou óleos. Prefere-se a adminis-tração por via oral.
A produção dos preparados farmacêuticospoderá ser realizada de uma maneira que será familiar aqualquer pessoa versada na técnica, ao se trazerem oscompostos descritos na fórmula (I) e/ou os seus saisfarmaceuticamente aceitáveis; opcionalmente em combina-ção com outras substâncias terapeuticamente valiosas, auma forma de administração galênica, em conjunto commateriais condutores sólidos ou líquidos terapeutica-mente compatíveis e, se desejado, adjuvantes farmacêu-ticos usuais.
Materiais carreadores que são adequadossão não somente os materiais condutores inorgânicos,mas também materiais condutores orgânicos. Assim, porexemplo, lactose, amido de milho ou seus derivados,talco, ácido esteárico ou os seus sais poderão ser uti-lizados como materiais condutores para comprimidos,comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatinadura. Materiais carreadores adequados para cápsulas degelatina macia são, por exemplo, óleos vegetais, ceras,gorduras e polióis semi-sólidos e líquidos (entretanto,na dependência da natureza do ingrediente ativo, nenhumcarreador será requerido no caso das cápsulas de gela-tina macia). Os materiais carreadores que são adequa-dos para a produção de soluções e xaropes compreendem,por exemplo, água, polióis, sacarina, açúcar invertidoe outros assemelhados. Os materiais carreadores quesão adequados para soluções injetáveis compreendem, porexemplo, água, álcoois, polióis, glicerol e óleos vege-tais. Os materiais carreadores que são adequados parasupositórios compreendem, por exemplo, óleos naturaisou endurecidos, ceras, gorduras e polióis semiliquidosou líquidos. Os materiais carreadores que são adequa-dos para preparados tópicos compreendem glicéridos,glicéridos semi-sintéticos e sintéticos, óleos hidroge-nados, ceras líquidas, parafinas líquidas, álcoois gra-xos líquidos, esteróis, polietileno glicóis e derivadosde celulose.
Estabilizadores, preservativos, agentes deumedecimento e emulsionamento, agentes de aperfeiçoa-mento de consistência, agentes de aperfeiçoamento dearoma, sais para variação de pressão osmótica, substân-cias amortecedoras, solubilizantes, corantes e agentesdissimulantes e antioxidantes usuais entram em conside-ração como adjuvantes farmacêuticos.
A dosagem dos compostos da fórmula I pode-rá variar dentro de amplos limites, dependentes da en-fermidade a ser controlada, da idade e da condição in-dividual do paciente, bem como da modalidade de admi-nistração e será, naturalmente, ajustada aos requisitosindividuais em cada caso particular. Para pacientesadultos, entra em consideração uma dosagem diária decerca de 1 a 2000 mg, especialmente cerca de 1 a 500mg. Na dependência da gravidade da enfermidade e doperfil fármaco-cinético exato, o composto poderá seradministrado com uma ou várias unidades de dosagem diá-ria, por exemplo, em 1 a 3 unidades de dosagem.
Convenientemente, os preparados farmacêu-ticos contêm cerca de 1-500 mg, de preferência 1-200mg, de um composto da fórmula I.
Os Exemplos seguintes servem para ilustrara presente invenção de maneira mais detalhada. Nãoobstante, os mesmos não se destinam a limitar o seu es-copo de forma alguma.
Exemplos
Exemplo 1
Ácido 2-Cloro-4-{[1-(3-cloro-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico
O composto do titulo foi preparado conforme ilustradonos esquemas 1 e 7.
Etapa 1:
Hidróxido de litio (0,72 g, 17,2 mmol, 3equiv.) em água (10 ml) foi adicionado a metil indol-6-carboxilato (1 g, 5,7 mmol, 1 equiv.) em tetraidrofura-no (10 ml) e a mistura submetida a agitação a 80°C du-rante 16 horas. A solução foi concentrada sob vácuo,então diluída com diclorometano (10 ml) e a camada or-gânica extraída com água (3 χ 10 ml) . A fase aquosafoi acidulada para pH<l com HCl concentrado formando umprecipitado. O precipitado foi filtrado e lavado comHCl aquoso IM (3 χ 10 ml) para proporcionar ácido IH-indol-6-carboxílico na forma de um sólido branco, 0,807g (rendimento 88%), LC @215 nm; Rt 1, 02: 100%, m/z(ES + ): 162 (M+H+'); δΗ (400 MHz; MeOD) 8,15 (1H, d),7,72 (1H, m), 7,67 (1H, m), 7,45 (1H, m), 6,53 (1H, m).
Etapa 2:
Hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidi-no-fosfônio (8,3 g, 17,8 mmol, 1,1 equiv.) e diisopro-pil etil amina (4,4 ml, 33,9 mmol, 2,1 equiv.) foramadicionados a ácido lH-indol-6-carboxílico (2,6 g, 16,2mmol, 1 equiv.) em tetraidrofurano (30 ml) e a misturafoi submetida a agitação durante 5 minutos sob tempera-tura ambiente. Adicionou-se metil éster de ácido 4-amino-2-clorobenzóico (3,3 g, 17,9 mmol, 1,1 equiv.) ea mistura resultante foi submetida a agitação sob tem-peratura ambiente durante 16 horas. 0 solvente foi re-movido sob vácuo e o resíduo triturado com diclorometa-no (10 ml) . 0 sólido foi filtrado para proporcionarmetil éster de ácido 2-cloro-4-[(lH-indol-6-carbonil)-amino]-benzóico, 1,4 g (rendimento 26%). LC @215nm; Rt1, 36: 90%, m/z (ES+): 329 (M+H+'); δΗ (400 MHz; d6-DMS0)11,65 (1H, s), 10,59 (1H, s), 8,16 (1H, s) , 8,10 (1H,s), 7,93 (2Η, m) , 7,65 (2Η, s) , 7,59 (IHf m) , 6,62 (IHfs) , 3,85 (3Η, s) .
Etapa 3:
Cianoboroidreto de sódio (2,6 g, 41,6mmol, 3 equiv.) foi adicionado a uma solução submetidaa agitação de metil éster de ácido 2-cloro-4-[(IH-indol-6-carbonil)-amino]-benzóico (1,4 g, 4,2 mmol, 1equiv.) em ácido acético (25 ml) durante 5 minutos sobtemperatura ambiente. A mistura foi submetida a agita-ção durante 30 minutos, então refrigerada para O0C evazada sobre hidróxido de amônio concentrado (78 ml,d=0,880) a 0°C. A mistura foi diluída com água (25 ml)e diclorometano (25 ml), a camada orgânica foi separadae a camada aquosa extraída com diclorometano (2 χ 25ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas so-bre Na2SO4 e o solvente removido sob vácuo para propor-cionar metil éster de ácido 2-cloro-4-[(2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil)-amino]-benzóico bruto, 0,75 g, estematerial foi coletado para a etapa seguinte sem qual-quer outra purificação. LC @215nm; Rt 1,04: 71%, m/z(ES + ): 331 (M+H+·).
Etapa 4:
Cloreto de 3-clorobenzenossulfonil (71 mg,0,3 mmol, 1,1 equiv.) foi adicionado a uma mistura demetil éster de ácido 2-cloro-4-[(2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil)-amino]-benzóico bruto (100 mg, 0,3 mmol, 1equiv.) e piridina (0,2 ml, 2,4 mmol, 8 equiv.) em di-clorometano (2 ml) e a mistura foi submetida a agitaçãosob temperatura ambiente durante 16 horas. 0 solventefoi removido sob uma corrente de N2 e o resíduo purifi-cado por cromatografia de coluna (SiO2, diclorometano).
As frações foram combinadas para proporcionarem metiléster de ácido 2-cloro-4-{[1-(3-cloro-benzenossul-fonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóicobruto, 101 mg. Este material foi recolhido para a eta-pa seguinte sem qualquer outra purificação. LC @215nm;Rt 2, 52: 84%, m/z (ES + ): 505 (M+H+·).
Etapa 5:
Uma solução de KOH aquoso 3 N (2 ml) foiadicionada a uma mistura de metil éster de ácido 2-cloro-4-{[1-(3-cloro-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH- indol-6-carbonil]-amino}-benzóico bruto (67 mg, 0,13mmol, 1 equiv.) em tetraidrofurano (2 ml) e metanol (1ml) e a mistura foi submetida a agitação sob temperatu-re ambiente durante 16 horas. A mistura foi concentra-da sob uma corrente de N2 e a solução ajustada para pH7 com solução de HCl aquoso 3 N (2 ml) , formando umprecipitado. 0 precipitado foi filtrado para propor-cionar ácido 2-cloro-4-{[1-(3-cloro-benzenossulfonil)-2,3-diidro-H-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico, 63 mg(rendimento 90%). LC @215nm; Rt 1,53: 96%, m/z (ES+):491, 19 (M+H+') ; δΗ (400 MHz; d6-DMS0) 10,67 (1H, br,s),8,11 (1H, s), 8,03 (1H, s) , 7, 80-7, 94 (5H, m) , 7,71(1Η, d), 7,66 (1H, t) , 7,39 (1H, d), 4,07 (2H, t) , 3,04(2H, t).
Exemplo 2
Ácido 2-Cloro-4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfo-nil)-2,3-diidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico
Ácido 2-cloro-4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino} -benzóico, m/z (ES+): 521,18 (Μ+Η+>), foi prepa-rado em analogia ao exemplo 1, etapas 1 a 5. A etapa 4foi realizada utilizando-se cloreto de 5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil e proporcionou metil éster deácido 2-cloro-4-{ [ 1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico, quefoi hidrolisado na etapa 5.
Exemplo 3
Ácido 2-cloro-4-{[1-(3-trifluorometil-benzenossulfo-nil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico
Ácido 2-cloro-4-{[1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico, m/z (ES+): 525,23 (M+H+·), foi prepa-rado em analogia ao exemplo 1, etapas 1 a 5. A etapa 4foi realizada utilizando-se cloreto de 3-trifluoro-metil-benzenossulfonil e proporcionou metil éster deácido 2-cloro-4-{[ 1-(3-trifluorometil-benzenossulfo-nil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico, oqual foi hidrolisado na etapa 5.Exemplo 4
Ácido 2-cloro-4-{[1-(3,4-dicloro-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico
Ácido 2-cloro-4-{[1-(3,4-dicloro-benzenos-sulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-
benzóico, m/z (ES+): 525, 18 (M+H+·), foi preparado emanalogia ao exemplo 1, etapas 1 a 5. A etapa 4 foi re-alizada utilizando-se cloreto de 3,4-dicloro-benzenossulfonil e proporcionou metil éster de ácido 2-cloro-4-{[1-(3,4-dicloro-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico, o qual foi hidro-lisado na etapa 5.
Exemplo 5
Ácido 2-cloro-4-{[1-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico
Ácido 2-cloro-4-{[1-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico, m/z (ES+): 525,21 (M+H+"), foi prepa-rado em analogia ao exemplo 1, etapas 1 a 5. A etapa 4foi realizada utilizando-se cloreto de 3,5-dicloro-benzenossulfonil e proporcionou metil éster de ácido 2-cloro-4-{[1-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-2, 3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico, o qual foi hidro-lisado na etapa 5.
Exemplo 6Ácido 2-cloro-4-{[1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico
Ácido 2-cloro-4-{[1-(3-fluoro-benzenossul-fonil) -2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóicoacid, m/z (ES+): 475, 22 (M+H+"), foi preparado em ana-logia ao exemplo 1, etapas 1 a 5. A etapa 4 foi reali-zada utilizando-se cloreto de 3-fluoro-benzenossulfonile proporcionou metil éster de ácido 2-cloro-4-{[1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico, o qual foi hidrolisado naetapa 5.
Exemplo 7
Ácido 2-cloro-4-{[1-(2-metoxi-5-metil-benzenossulfo-nil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino)-benzóico
Ácido 2-cloro-4-{[1-(2-metoxi-5-metil-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico, m/z (ES+): 501,26 (M+H+·), foi prepa-rado em analogia ao exemplo 1, etapas 1 a 5. A etapa 4foi realizada utilizando-se cloreto de 2-metoxi-5-metil-benzenossulfonil e proporcionou metil éster deácido 2-cloro-4-{[1-(2-metoxi-5-metil-benzenossulfo-nil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico, oqual foi hidrolisado na etapa 5.
Exemplo 8
Ácido 2-cloro-4-{[1-(4-difluorometoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóicoÁcido 2-cloro-4-{[1-(4-difluorometoxi-bem-zenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico, m/z (ES+): 523,23 (M+H+·), foi preparado emanalogia ao exemplo 1, etapas 1 a 5. A etapa 4 foi re-alizada utilizando-se cloreto de 4-difluorometoxi-benzenossulfonil e proporcionou metil éster de ácido 2-cloro-4-{[1-(4-difluorometoxi-benzenossulfonil)-2, 3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico, o qual foihidrolisado na etapa 5.
Exemplo 9
Ácido 4-{[1-(3-cloro-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indo1-6-carboni1]-amino}-2-fluoro-benζóico
Ácido 4-{[1-(3-cloro-benzenossulfonil)-2, 3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico, m/z (ES+): 475, 18 (M+H+·), foi preparado emanalogia ao exemplo 1, etapas 1 a 5. A etapa 2 foi re-alizada utilizando-se etil éster de ácido 4-amino-2-fluorobenzóico e proporcionou etil éster de ácido 2-fluoro-4-[(lH-indol-6-carbonil)-amino]-benzóico. Estefoi reduzido para etil éster de ácido 4-[(2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil)-amino]-2-fluoro-benzóico na etapa
3. A etapa 4 foi realizada utilizando-se cloreto de 3-cloro-benzenossulfonil, proporcionando etil éster deácido 4-{ [1-(3-cloro-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico, o qual foihidrolisado na etapa 5.Preparação de etil éster de ácido 4-amino-2-fluoroben-zóico:
Preparou-se etil éster de ácido 4-amino-2-fluorobenzói-co tal como ilustrado no esquema 14:
Esquema 14
Etapa 1:
Uma solução de ácido 2-fluoro-4-nitro-benzóico (1,0 g, 5,4 mmol) em etanol (10 ml) foi trata-da com ácido sulfúrico concentrado (0,3 ml) e submetidaa agitação sob refluxo durante a noite. No resfriamen-to para a temperatura ambiente, começou a formar-se umprecipitado cristalino. A precipitação foi concluída aa 0°C, o sólido foi filtrado, lavagem com etanol/água2:1, e secado sob alto vácuo, proporcionando 750 mg(rendimento 65%) de etil éster de ácido 2-fluoro-4-nitro-benzóico na forma de um sólido branco. Este foiusado como tal na reação seguinte.
Etapa 2:
Uma solução de etil éster de ácido 2-fluoro-4-nitro-benzóico (725 mg, 3,4 mmol) em tetrai-drofurano (11 ml) foi tratada com metal estanho (807mg, 6,8 mmol, 2 equiv.) e 6N HCl (5,4 ml). A misturafoi aquecida a 50°C e submetida a agitação durante 30min. Depois de refrigeração para a temperatura ambien-te, o solvente foi evaporado. O resíduo foi refrigera-do para 0°C e tratado com 10% NaOH (20 ml). Depois destirring durante uns poucos minutos, the suspension foifiltrada, lavada com água. 0 sólido foi dissolvido emtetraidrofurano e tratado com Na2SO4. Filtragem e eva-poração do solvente proporcionou um sólido amarelo cla-ro, o qual foi purificado por trituração em diisopro-pil-éter. Obteve-se etil éster de ácido 4-amino-2-fluorobenζóico na forma de um sólido amarelo claro, 554mg (rendimento 89%), MS (ISP) : m/e = 184,1 (M+H+) .
Exemplo 10
Ácido 2-fluoro-4-{[1-(3-trifluorometil-benzenossulfo-nil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico
Preparou-se ácido 2-fluoro-4-{[1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico, m/z (ES+): 509,2 (Μ+Η+·), emanalogia ao exemplo 9, etapas 1 a 5. A etapa 4 foi re-alizada utilizando-se cloreto de 3-trifluorometil-benzenossulfonil e proporcionou etil éster de ácido 2-fluoro-4-{[1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico, o qual foihidrolisado na etapa 5.
Exemplo 11
Ácido 4-{[1-(3,4-dicloro-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóicoPreparou-se ácido 4-{[1-(3,4-dicloro-benzenossulfonil)-2,3-diidro-1H-indol-6-carbonil]-amino} - 2-f luoro-benzóico, m/z (ES+): 509, 15 (M+H+·), emanalogia ao exemplo 9, etapas 1 a 5. A etapa 4 foi re-alizada utilizando-se cloreto de 3,4-dicloro-benzenos-sulfonil e proporcionou etil éster de ácido 4-{[l-(3,4-dicloro-benzenossulfonil)-2,3-diidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico, o qual foi hidroli-sado na etapa 5.
Exemplo 12
Ácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico
Ácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossul-fonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico acid, m/z (ES + ): 505, 18 (M+H+·), foi preparadoem analogia ao exemplo 9, etapas 1 a 5. A etapa 4 foirealizada utilizando-se 5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil chloride and yielded 4-{ [ 1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico acid etil ester, oqual foi hidrolisado na etapa 5.
Exemplo 13
1-(3-Cloro-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carboxilico acid [4-(lH-tetrazol-5-il)-3-trifluorometil-fenil]-amidaO composto do titulo foi preparado conforme ilustradonos esquemas 2, 1 e 8.
Etapa 1:
A 2 N trimetilaluminium solução in heptano (30.8 mmol,15.41 ml, 3 equiv.) was added dropwise over 10 minutosto uma solução de 4-amino-2-trifluorometilbenzonitrile(30.8 mmol, 5.7 g, 3 equiv.) in dry dioxane (20 ml). Amistura de reação foi submetida a agitação for a fur-ther 30 minutos then uma solução de lH-indol-6-carboxilico acid metil ester (10.3 mmol, 1.8 g, Ie-quiv.) in dioxane was added portionwise over 5 minutosand a mistura de reação foi submetida a agitação at106°C for 16 hours. A solução foi poured onto a IM a-quoso sodium tartrate solução (100 ml) and diluted withdicloromethane (50 ml). A camada orgânica was separa-ted, secadas sobre Na2SO4 and o solvente was removidosob vácuo. 0 resíduo was dissolved in dicloromethane(10 ml) and sonicated for 5 minutos. The resultant so-Iid was filtrado para proporcionar lH-indol-6-carboxilico acid (4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-amida, 2.4 g (71% yield). LC @215nm; Rt 1.50: 97%, m/z(ES+): 330 (M+H+·); δΗ (250 MHz; d6-DMS0) 10.89 (1H, s) ,8.54 (1H, s), 8.32 (2H, m), 8.17 (1H, s), 8.13 (1H, s),7.70 (2H, m), 7.62 (1H, t), 6.57 (1H, s).
Etapa 2:
Cianoboroidreto de sódio (4.6 g, 73.8 mmol, 3 equiv.)was carefully adicionado a a solução submetida a agita-ção de IH-indo1-6-carboxíIico acid (4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-amida (2.4 g, 7.38 mmol, 1 e-quiv.) em ácido acético (25ml) over 5 minutos sob tem-peratura ambiente. A mistura de reação foi submetida aagitação for 30 minutos then cooled down to O0C and s-lowly vazada sobre hidróxido de amônio concentrado (78ml, d=0.880) at 0°C. The mistura foi diluída com água(25 ml) and dicloromethane (25 ml), a camada orgânicawas separated and the aquoso layer was extracted withdicloromethane (2 χ 25 ml). A camada orgânicas were
combined, secadas sobre Na2SO4 and o solvente was remo-vido sob vácuo para proporcionar bruto 2,3-diidro-lH-indol-6-carboxílico acid (4-ciano-3-trifluorometil-fenil ) -amida, 1.8 g (73% yield), this material was ta-ken onto the next etapa without further purificação. LC@215nm; Rt 1.13: 80%, m/z (ES+): 372 (M+H+MeCN).
Etapa 3:
3-Cloro-benzenesulphonyl chloride (55 mg, 0.26 mmol,1.1 equiv.) was adicionado a uma mistura de bruto 2,3-diidro-lH-indol-6-carboxílico acid (4-ciano-3-
trifluorometil-fenil)-amida (70 mg, 0.24 mmol, 1 e-quiv.) in dicloromethane (2 ml) and piridina (0.15 ml,1.9 mmol, 8 equiv.) and a mistura submetida a agitaçãoa temperatura ambiente for 16 hours. 0 solvente was re-movido sob uma corrente de N2 and o resíduo purified bycromatografia de coluna (SiO2, dicloromethane). Fracti-ons were combined para proporcionar l-(3-cloro-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carboxilico a-cid (4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-amida, 81 mg (67%yield). LC @215nm; Rt 1.74: 94%, m/z (ES+): 547(Μ+Η+·), δΗ (400 MHz; d6-DMS0) 11.04 (1H, s) , 8.55 (1H,s), 8.36 (1H, d), 8.12-8.26 (5H, m) , 7.92 (1H, t), 7.79(1H, d), 7.45 (1H, d), 4.15 (2H, t), 3.07 (2H, t).
Etapa 4:
Uma solução de 1-(3-cloro-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carboxílico acid (4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-amida (30 mg, 0.06 mmol) in dimetilformamida(0.8 ml) foi tratada with sodium azide (71 mg, 1.1mmol, 18 equiv.) and ammonium chloride (58 mg, 1.1mmol, 18 equiv.). A solução foi flushed with argon,then sealed and irradiated in microwave oven at 170°Cfor 1 hour. A mistura was diluted with concentrada Na-HCO3 and washed with etil acetato. The aquoso phase wasacidified with HCl IN to pH 1, then extracted twicewith etil acetato. As fases orgânicas combinadas foramsecadas com Na2SO4 e o solvente evaporado para propor-cionar 15 mg (rendimento 46%) de [4-(lH-tetrazol-5-il)-3-trifluorometil-fenil]-amida de ácido !-(3-cloro-benzenossulfonil) -2,3-diidro-lH-indol-6-carboxílico naforma de uma espuma cor de laranja. MS (ISP): m/e =547,2 (M-H), δΗ (300 MHz; d6-DMS0) 10,75 (1H, s), 8,41(1H, s), 8,21 (1H, d), 7,97 (1H, s), 7,61-7,84 (5H, m),7,56 (1H, t), 7,32 (1H, d), 3,98 (2H, t), 2,95 (2H, t).
Exemplo 14Ácido 2-fluoro-4-{[4-metoxi-l-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico
0 composto do titulo foi preparado conforme ilustradonos esquemas 3, 1 e 7.
Etapa 1:
Adicionou-se cianoboroidreto de sódio (3,6g, 57,8 mmol, 3 equiv.) a uma solução submetida a agi-tação de metil éster de ácido 4-metoxi-lH-indol-6-carboxilico (3,96 g, 19,3 mmol, 1 equiv.) em ácido acé-tico (40 ml) sob temperatura ambiente durante 5 minu-tos. The mistura foi submetida a agitação durante 30minutos, então refrigerada para 0°C e vazada lentamentesobre hidróxido de amônio concentrado (78 ml, d=0,880)a 0°C. A mistura foi diluída com água (20 ml) extraídacom diclorometano (4 χ 25 ml). As camadas orgânicasforam combinadas, secadas sobre Na2SO4 and o solventefoi removido sob vácuo. A mistura bruta foi purificadapor cromatografia de coluna instantânea (SiO2, dicloro-metano) e as frações combinadas para proporcionarem me-til éster de ácido 4-metoxi-2,3-diidro-lH-indol-6-carboxílico, 2,8 g (rendimento 70%). LC @215nm; Rt0, 85: 97%, m/z (ES + ): 208 (M+H+') ; δΗ (400 MHz; d6-DMSO)6,90 (1H, s), 6,86 (1H, s), 3,80 (3H, s), 3,79 (3H, s) ,3,49 (2H, t), 2,89 (2H, t).
Etapa 2:Adicionou-se di-tert-butil carbonato (2,9g, 13,5 mmol, 1 equiv.) a uma mistura submetida a agi-tação de metil éster de ácido 4-metoxi-2,3-diidro-lH-indol-6-carboxíIico (2,8 g 13,5 mmol, 1 equiv.) e dii-sopropil etil amina (4,7 ml, 27 mmol, 2 equiv.) em te-traidrofurano (30 ml) e a mistura foi aquecido para re-fluxo durante 16 horas. 0 solvente foi evaporado sobvácuo e o resíduo purificado por cromatografia de colu-na (SiO2, 1:8 EtOAc:heptano). As frações foram combi- nadas para proporcionarem 1-tert-butil éster 6-metiléster de ácido 4-metoxi-2,3-diidro-indol-l, 6-dicarboxílico, 1,96 g (rendimento 47%). δΗ (250 MHz;d6-DMS0) 7,80 (1H, s), 7,10 (1H, s), 3,96 (2H, t), 3,78(6H, s), 3,03 (2H, t), 1,45 (9H, m).
Etapa 3:
Uma solução de KOH aquoso 3 N (6,5 ml,19,5 mmol, 3 equiv.) foi adicionada a uma solução de 1-tert-butil éster 6-metil éster de ácido 4-metoxi-2,3-diidro-indol-1,6-dicarboxilico (2 g, 6,5 mmol, 1 e- quiv.) em uma solução 1:4 MeOH:tetraidrofuran (20 ml) ea mistura foi submetida a agitação durante 16 horas. 0metanol foi removido sob vácuo e o pH foi ajustado para3 com solução de HCl aquoso 3 Ν. A pasta fluida resul-tante foi diluída com etil acetato (20 ml) , a camadaorgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída comEtOAc (2 χ 20 ml). As camadas orgânicas foram combina-das, secadas sobre Na2SO4 e o solvente foi removido sobvácuo para proporcionar 1-tert-butil éster de ácido 4-metoxi-2,3-diidro-indol-l,6-dicarboxilico, 1,68 g (ren-dimento 88%). LC @215nm; Rt 1, 44: 83%, m/z (ES+): 238(M-Boc+MeCN+H+') ; δΗ (4 00 MHz; d6-DMSO) 12,58 (1H, br,s)7, 97 (1H, br, s) , 6,94 (1H, d), 3,70 (2H, t) , 3,61 (3H,s) , 2,75 (2H, t), 1,28 (9H, s) .
Etapa 4:
Hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidi-no-fosfônio (0,874 g, 1,88 mmol, 1,1 equiv.) e diiso-propil etil amina (0,46 ml, 3,58 mmol, 2,1 equiv.) fo-ram adicionados a uma solução de 1-tert-butil-éster deácido 4-metoxi-2,3-diidro-indol-l,6-dicarboxilico
(0,500 g, 1,7 mmol, 1 equiv.) em tetraidrofurano (10ml) e a mistura foi submetida a agitação durante 5 mi-nutos sob temperatura ambiente. Adicionou-se etil és-ter de ácido 4-amino-2-fluorobenzóico (3,433 g 1,88mmol, 1,1 equiv.) e a mistura submetida a agitação sobtemperatura ambiente durante 16 horas. 0 solvente foiremovido sob vácuo e o resíduo dissolvido em ácido tri-fluoro acético (10 ml) e submetida a agitação durante 1hora sob temperatura ambiente. 0 solvente foi removidosob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografiade coluna (SiO2, 1:1 Hept/EtOAc para EtOAc) . As fra-ções foram combinadas para proporcionarem etil éster deácido 2-fluoro-4-[(4-metoxi-2,3-diidro-lH-indol-6-
carbonil)-amino]-benzóico bruto, 0,476 g (rendimento27%), este material foi coletado pela etapa seguintesem qualquer outra purificação. LC @215 nm; Rt 1,17:46%, m/z (ES+): 359 (M+H+·).
Etapa 5:
Adicionou-se cloreto de 3-trifluorometil-5 benzenossulfonil (45,1 mg, 0,18 mmol, 1,1 equiv.) a umamistura de etil éster de ácido 2-fluoro-4-[(4-metoxi-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil)-amino]-benzóico bruto(60 mg, 0,24mmol, 1 equiv.) e piridina (0,11 ml, 1,34mmol, 8 equiv.) em diclorometano (2 ml) e a mistura foi10 submetida a agitação sob temperatura ambiente durante16 ho ras. 0 solvente foi removido sob uma corrente deN2 e o resíduo purificado por HPLC de preparação paraproporcionar etil éster de ácido 2-fluoro-4-{[4-metoxi-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-2, 3-diidro-lH-15 indol-6-carbonil]-amino}-benzóico, 14,4 mg (rendimento33%). LC @215nm; Rt 1, 73: 100%, m/z (ES+): 567 (M+H+·).
Etapa 6:
Uma solução de KOH aquosa 3 N (2 ml) foiadicionada a uma solução de etil éster de ácido 2-20 fluoro-4-{[4-metoxi-l-(3-trifluorometil-benzenossulfo-nil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico(14,4 mg, 0,03 mmol, 1 equiv.) em 2:1 tetraidrofu-ran:metanol (3 ml) e a mistura foi submetida a agitaçãodurante 16 horas. A mistura foi concentrada sob uma25 corrente de N2 e o pH ajustado para 1 com solução deHVl aquoso 3 N (2 ml). A mistura foi extraída com 1:1CHCl3: IPA (3 χ 1 ml). As camadas orgânicas foram com-binadas, secadas sobre Na2SO4 e o solvente foi removidosob pressão reduzida para proporcionar ácido 2-fluoro-4-{ [4-metoxi-l-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-2, 3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico, 12 mg(rendimento 86%). LC @215nm; Rt 2,27: 98%, m/z (ES+):539 (M+H+·); δΗ (400 MHz; d6-Acetone) 10,69 (1H, br, s) ,8,03 (2H, m), 7,90 (1H, d), 7,86-7,81 (3H, m) , 7,82-7,72 (2H, m), 7,50 (1H, d), 7,21 (1H, s), 3,98 (2H, t),3,74 (3H, s) , 2, 82 (2H, t).
Preparação de metil éster de ácido 4-metoxi-lH-indol-6-carboxilico:
Adicionou-se iodeto de metil (0,72 ml,11,5 mmol, 1,1 equiv.) gota a gota, durante 10 minutos,a uma solução submetida a agitação de metil éster deácido 4-hidroxi-lH-indol-6-carboxílico (2 g, 10,5 mmol,1 equiv.) e carbonato de potássio (1,3 g, 15,7 mmol,1,5 equiv.) em acetona (20 ml) sob temperatura ambientee a mistura foi aquecida para refluxo durante 16 horas.O solvente foi removido sob vácuo, o resíduo dissolvidoem etil acetato (20 ml) e lavado com solução aquosa sa-turada de NaHCO3 (20 ml) e água (20 ml). A camada or-gânica foi secada sobre Na2SO4 e o solvente removidosob vácuo para proporcionar metil éster de ácido 4-metoxi-lH-indol-6-carboxílico, 1,1 g (rendimento 49%).LC @215nm; Rt 1,23: 91%, m/z (ES + ): 206 (M+H+') ; δΗ (400MHz; MeOD) 7,74 (1H, s) , 7,15 (1H, m) , 7,03 (1H, d),6,46 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,80 (3H, s).Exemplo 15
Ácido 4-{[1-(3-cloro-benzenossulfonil)-4-metoxi-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico
Preparou-se ácido 4-{ [1-(3-cloro-benzenossulfonil)-4-metoxi-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico, m/z (ES+): 505,29(M+H+·), em analogia ao exemplo 14, etapas 1 a 6. Aetapa 5 foi realizada utilizando-se cloreto de 3-cloro-benzenossulfonil e proporcionou etil éster de ácido 4-{[1-(3-cloro-benzenossulfonil)-4-metoxi-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico, o qual foihidrolisado na etapa 6.
Exemplo 16
Ácido 4-{[1-(3,4-dicloro-benzenossulfonil)-4-metoxi-2 ,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino)-2-fluoro-benzóico
Preparou-se ácido 4-{[1-(3,4-dicloro-benzenossulfonil)-4-metoxi-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico, m/z (ES+): 539,27(M+H+·), em analogia ao exemplo 14, etapas 1 a 6. Aetapa 5 foi realizada utilizando-se cloreto de 3,4-dicloro-benzenossulfonil e proporcionou etil éster deácido 4-{[1-(3,4-dicloro-benzenossulfonil)-4-metoxi-2, 3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico, o qual foi hidrolisado na etapa 6.
Exemplo 17Ácido 4-{[1-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-4-metoxi-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico
Preparou-se ácido 4-{ [1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-4-metoxi-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico, m/z (ES+): 535,33(M+H+·), em analogia ao exemplo 14, etapas 1 a 6. Aetapa 5 foi realizada utilizando-se cloreto de 5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil e proporcionou etil éster deácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-4-metoxi-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico, o qual foi hidrolisado na etapa 6.
Exemplo 18
Acido 4-{[1-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-4-metoxi-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico
Preparou-se ácido 4-{[1-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-4-metoxi-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico, m/z (ES+): 539,26(M+H+·), em analogia ao exemplo 14, etapas 1 a 6. Ae-tapa 5 foi realizada utilizando-se cloreto de 3,5-dicloro-benzenossulfonil e proporcionou etil éster deácido 4-{[1-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-4-metoxi-2, 3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-2-fluoro- benzóico, o qual foi hidrolisado na etapa 6.
Exemplo 19Ácido 2-fluoro-4-{[1- (3-fluoro-benzenossulfonil)-4-metoxi-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil] -amino}-benzóico
Preparou-se ácido 2-fluoro-4-{[1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-4-metoxi-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico, m/z (ES+): 489,08 (M+H+·),em analogia ao exemplo 14, etapas 1 a 6. A etapa 5 foirealizada utilizando-se cloreto de 3-fluoro-benzenossulfonil e proporcionou etil éster de ácido 2-fluoro-4-{[1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-4-metoxi-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico, o qual foihidrolisado na etapa 6.
Exemplo 20
Ácido 2-flúoro-4-{[4-metoxi-l-(2-metoxi-5-metil-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico
Preparou-se ácido 2-fluoro-4-{[4-metoxi-l-(2-metoxi-5-metil-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico, m/z (ES+): 515,37(M+H+·), em analogia ao exemplo 14, etapas 1 a 6. A e-tapa 5 foi realizada utilizando-se cloreto de 2-metoxi-5-metil-benzenossulfonil e proporcionou etil éster deácido 2-fluoro-4-{[4-metoxi-l-(2-metoxi-5-metil-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico, o qual foi hidrolisado na etapa 6.
Exemplo 21Ácido 2-cloro-4-{[4-metoxi-l-(3—trifluorometil-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico
Preparou-se ácido 2-cloro-4-{[4-metoxi-l-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-
indol-6-carbonil]-amino}-benzóico, m/z (ES+): 555,3(M+H+·), em analogia ao exemplo 14, etapas 1 a 6. A e-tapa 4 foi realizada utilizando-se metil éster de ácido4-amino-2-clorobenzóico, proporcionando metil éster deácido 2-cloro-4-[(4-metoxi-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil)-amino]-benzóico. Fez-se este reagir com clo-reto de 3-trifluorometil-benzenossulfonil na etapa 5,proporcionando metil éster de ácido 2-cloro-4-{[4-metoxi-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-2, 3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico, o qual foihidrolisado na etapa 6.
Exemplo 22
Ácido 2-cloro-4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-4-metoxi-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico
Preparou-se ácido 2-Cloro-4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-4-metoxi-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico, m/z (ES+): 551,28(M+H+") , em analogia ao exemplo 21, etapas 1 a 6. Aetapa 5 foi realizada utilizando-se cloreto de 5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil, proporcionando metil ésterde ácido 2-cloro-4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfo-nil)-4-metoxi-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico, o qual foi hidrolisado na etapa 6.
Exemplo 23
Ácido 2-cloro-4-{ [1-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-A- metoxi-2 , 3-diidro-lH-indol-6-carbonil] -amino} -benzóico
Preparou-se ácido 2-cloro-4-{[1-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-4-metoxi-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico, m/z (ES+): 555,25 (M+H+'),em analogia ao exemplo 21, etapas 1 a 6. A etapa 5 foirealizada utilizando-se cloreto de 3,5-dicloro-benzenossulfonil, proporcionando metil éster de ácido2-cloro-4-{[1-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-4-metoxi-2, 3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico, o qualfoi hidrolisado na etapa 6.
Exemplo 24
Ácido 2-cloro-4-{[1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-A-metoxi-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico
Preparou-se ácido 2-cloro-4-{[1-(3-fluoro-benzenossulfonil) -4-metoxi-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil] -amino}-benzóico, m/z (ES+): 505,29 (M+H+·),em analogia ao exemplo 21, etapas 1 a 6. A etapa 5 foirealizada utilizando-se cloreto de 3-fluoro-benzenossulfonil, proporcionando metil éster de ácido2-cloro-4-{[1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-4-metoxi-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico, o qual foihidrolisado na etapa 6.Exemplo 25
Ácido 2-cloro-4-{[1-(3-cloro-benzenossulfonil)-4-metoxi-2 , 3-diidro-lH-indol-6-carbonil] -amino}-benzóico
Preparou-se ácido 2-cloro-4-{[1-(3-cloro-benzenossulfonil)-4-metoxi-2,3-diidro-lH-indol-6-
carbonil]-amino}-benzóico, m/z (ES+): 521,1 (M+H+·), emanalogia ao exemplo 21, etapas 1 a 6. A etapa 5 foirealizada utilizando-se cloreto de 3-cloro-benzenossulfonil, proporcionando metil éster de ácido2-cloro-4-{[1-(3-cloro-benzenossulfonil)-4-metoxi-2, 3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico, o qual foihidrolisado na etapa 6.
Exemplo 26
Ácido 4-{[1-(3-cloro-benzenossulfonil)-4-metoxi-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino)-benzóico
Preparou-se ácido 4-{[1-(3-cloro-benzenos-sulfonil)-4-metoxi-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico, m/z (ES+): 487,29 (M+H+·), em analogiaao exemplo 14, etapas 1 a 6. A etapa 4 foi realizadautilizando-se etil éster de ácido 4-amino-benzóico,proporcionando 4-[(4-metoxi-2,3-diidro-lH-indol-6-
carbonil)-amino]-benzóico. Este foi levado a reagircom cloreto de 3-cloro-benzenossulfonil na etapa 5,proporcionando etil éster de ácido 4-{[1-(3-cloro-benzenossulfonil)-4-metoxi-2,3-diidro-lH-indol-6-
carbonil]-amino}-benzóico, o qual foi hidrolisado naetapa 6.Exemplo 27
Ácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-4-metoxi-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico
Preparou-se ácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-4-metoxi-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico, m/z (ES+): 517,32 (M+H+·),em analogia ao exemplo 26, etapas 1 a 6. A etapa 5 foirealizada utilizando-se cloreto de 5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil, proporcionando etil éster de ácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-4-metoxi-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico, o qual foihidrolisado na etapa 6.
Exemplo 28
Ácido 4-{[4-metoxi-l-(2-metoxi-5-metil-benzenossulfo-nil) -2,3-diidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico
Preparou-se ácido 4-{[4-metoxi-l-(2-metoxi-5-metil-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil] -amino}-benzóico, m/z (ES+): 497, 35 (M+H+·),em analogia ao exemplo 26, etapas 1 a 6. A etapa 5 foirealizada utilizando-se cloreto de 2-metoxi-5-metil-benzenossulfonil, proporcionando etil éster de ácido 4-{ [4-metoxi-l-(2-metoxi-5-metil-benzenossulfonil)-2,3-% diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico, o qual foihidrolisado na etapa 6.
Exemplo 29Ácido 4-{[1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-4-metoxi-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico
Preparou-se ácido 4-{ [1-(3-fluoro-benzenossulfonil) -4-metoxi-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico, m/z (ES+): 471,15 (M+H+·),em analogia ao exemplo 26, etapas 1 a 6. A etapa 5 foirealizada utilizando-se cloreto de 3-fluoro-benzenossulfonil, proporcionando etil éster de ácido 4-{ [1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-4-metoxi-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico, o qual foi hidroli-sado na etapa 6.
Exemplo 30
Acido 4-{[1-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino>-benzóico
Preparou-se ácido 4-{[1-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico, MS (ISP): m/e = 488,9 (M-H), foi pre-parado em analogia ao exemplo 14, etapas 1 a 6. A eta-pa 1 foi realizada partindo-se de metil éster de ácidolH-indol-6-carboxílico, o qual foi reduzido para metiléster de ácido 2,3-diidro-lH-indol-6-carboxilico (videtambém exemplo 34). Este foi protegido na etapa 2 para1-tert-butil éster 6-metil éster de ácido 2,3-diidro-indol-1,6-dicarboxílico, o qual foi então hidrolisadopara 1-tert-butil éster de ácido 2,3—diidro—indol—1,6—dicarboxilico na etapa 3. A etapa 4 foi realizada uti-lizando-se etil éster de ácido 4-amino-benzóico r, pro-porcionando etil éster de ácido 4-[ (2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil)-amino]-benzóico. Este foi levado areagir com cloreto de 3,5-dicloro-benzenossulfonil naetapa 5, proporcionando ácido 4-{[1-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico, o qual foi hidrolisado na etapa 6.
Exemplo 31
Ácido 4-{[1-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico
Preparou-se ácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico, MS (ISP): m/e = 485,2 (M-H), em analo-gia ao exemplo 30, etapas 16. A etapa 5 foi realizadautilizando-se cloreto de 5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil, proporcionando etil éster de ácido A-{ [1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico, o qual foi hidroli-sado na etapa 6.
Exemplo 32
Ácido 4-{[1-(3-trifluorometoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico
Preparou-se ácido 4 — { [1— (3—trifluorometoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico, MS (ISP) : m/e = 505, 1 (M-Η) , em analogia ao exemplo 30, etapas 1 a 6. A etapa 5foi realizada utilizando-se cloreto de 3-trifluorometoxi-benzenossulfonil, proporcionando etiléster de ácido 4-{[ 1-(3-trifluorometoxi-benzenossulfonil) -2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico, o qual foi hidrolisado na etapa 6.
Exemplo 33
Ácido 4-{[1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico
Preparou-se ácido 4-{[1-(3-fluoro-benzenossulfonil) -2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico, MS (ISP): m/e = 439,3 (M-H), em analo-gia ao exemplo 30, etapas 1 a 6. A etapa 5 foi reali-zada utilizando-se cloreto de 3-fluoro- benzenossulfo-nil, proporcionando etil éster de ácido 4-{[1-(3—fluoro-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico, o qual foi hidrolisado naetapa 6.
Exemplo 34
Ácido (4-cloro-fenil)-amida de ácido 1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carboxilico
0 composto do titulo foi preparado tal como ilustradono esquema 4.
Etapa 1:
Uma solução de metil éster de ácido indol-6-carboxílico (534 mg, 3,05 mmol) em ácido acético (7,5ml) foi refrigerada para a 0°C. Adicionou-se cianobo-roidreto de sódio (580 mg, 9,2 mmol, 3 equiv.) e a mis-tura submetida a agitação a 15°C durante 40 min. Umaoutra alíquota de cianoboroidreto de sódio (193 mg,3,05 mmol, 1 equiv.) foi adicionada, e a mistura de re-ação foi submetida a agitação durante 30 minutos sobtemperatura ambiente. O solvente foi então evaporado,e o resíduo dissolvido em diclorometano e lavado com INNaOH. A fase orgânica foi secada com Na2SO4 e evapora-da, proporcionando metil éster de ácido 2,3-diidro-lH-indol-6-carboxílico na forma de um sólido amarelo cla-ro, 494 mg (77%). Este foi usado dessa forma na reaçãoseguinte.
Etapa 2:
Uma solução de 2,3-diidro-lH-indol-6-carboxílico acid metil ester (1.34 g, 7.6 mmol) in di-cloromethane (66 ml) and piridina (1.6 ml) foi tratadawith 5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil chloride (1.83g, 7.6 mmol, 1 equiv.). A mistura foi submetida a agi-tação sob temperatura ambiente durante a noite, entãodiluída com diclorometano e lavada com água. A fase orgânica foi secada com Na2SO4 e evaporada. 0 resíduofoi purificado por cromatografia instantânea (gradientede heptano/etil acetato), proporcionando metil éster deácido 1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2, 3-diidro-lH-indol-6-carboxílico, 2,2 g (rendimento 77%). MS(ISP) : m/e = 382, 1 (M+H+'), δΗ (300 MHz; CDCl3) 7,99(1H, d), 7,93 (1H, s), 7,61 (1H, d), 7,37 (1H, dd) ,7,11 (1H, d), 6,77 (1H, d), 4,04 (2H, t), 3,83 (3H, s),3,56 (3H, s), 3,02 (2H, t).Etapa 3:
Tratou-se uma suspensão de metil éster deácido 1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2, 3-diidro-lH-indol-6-carboxílico (2,2 g, 5,8 mmol) em metanol (6ml) e tetraidrofurano (6 ml) com 3N KOH (6 ml, 3 e-quiv.) e submetida a agitação sob temperatura ambientedurante 24 horas. Os solventes orgânicos foram evapo-rados e a pasta fluida aquosa tratada com HCl 3N de ma-neira a atingir pH 3. 0 precipitado branco foi filtra-do, lavado com metanol e água e secado sob alto vácuopara proporcionar ácido 1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carboxílico naforma de um sólido não-branco, 1,9 g (88%). Este foiusado como tal na reação seguinte.
Etapa 4:
Tratou-se uma solução de ácido l-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carboxilico (30 mg, 0,082 mmol) em acetona (0,9 ml) comN-metilmorfholina (0,025 ml, 2,4 equiv.) e cloreto cia-núrico (18 mg, 0,098 mmol, 1,2 equiv.) e submeteu-se aagitação sob temperatura ambiente durante 2 horas. A-dicionou-se então 4-cloro-fenil-amina (12 mg, 0,098mol, 1,2 equiv.), e a mistura foi submetida a agitaçãodurante 12 horas sob temperatura ambiente. 0 solventefoi evaporado, e o resíduo dissolvido em metanol (2,5ml) e purificado por HPLC de preparação (ZORBAX EclipseXDB-C18, 21,2x50 mm, 5 μπι, gradiente acetonitrila/água+ 0,1% ácido fórmico). Obteve-se (4-cloro-fenil)-amidade ácido 1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2, 3-diidro-lH-indol-6-carboxílico na forma de um sólidobranco, 10,6 mg (27%). MS (ISP): m/e = 474,9, 477,8 (M-5 Η) , δΗ (300 MHz; d6-DMS0) 10,33 (1H, s), 7,86 (1H, d),7,79 (2H, d), 7,71 (1H, s), 7,69 (1H, d), 7,60 (1H, d),7,40 (2H, d), 7,35 (1H, d), 7,21 (1H, d), 4,10 (2H, t) ,3, 66 (3H, s), 3,12 (2H, t) .
Exemplo 35
10 Fenilamida de ácido 1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfo-nil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carboxilico
Preparou-se fenilamida de ácido l-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carboxilico, MS (ISP): m/e = 441,0 (M-H), f em analogia15 ao exemplo 34, etapas 1 a 4. A etapa 4 foi realizadautilizando-se anilina.
Exemplo 36
Ácido 4-[(l-benzenossulfonil-2,3-diidro-lH-indol-6-
carbonil)-amino]-benzóico
20 Preparou-se ácido 4-[ (1-benzenossulfonil-
2, 3-diidro-lH-indol-6-carbonil)-amino]-benzóico, MS
(ISP), m/e = 421,1 (M-H), em analogia ao exemplo 34,etapas 1 a 4. A etapa 2 foi realizada utilizando-secloreto de benzenossulfonil, proporcionando metil éster25 de ácido l-benzenossulfonil-2,3-diidro-lH-indol-6-carboxilico, o qual foi hidrolisado para ácido 1-benzenossulfonil-2,3-diidro-lH-indol-6-carboxilico naetapa 3.
A Etapa 4 foi realizada como se segue:
I-Benzenossulfoni1-2,3-diidro-lH-indol-6-carboxilico acid (40 mg, 0,13 mmol) foi adicionado auma solução de cloreto de tionil (63 mg, 0,53 mmol, 4equiv.) em diclorometano (5 ml) e DMF (1 ml). A mistu-ra de reação foi submetida a agitação durante 2 horas,então o solvente foi removido. 0 cloreto de acil brutofoi redissolvido em diclorometano (5 ml) e tratado commetil éster de ácido 4-amino benzóico (80 mg, 0,53mmol, 4 equiv.). A mistura foi submetida a agitaçãodurante 30 min. sob temperatura ambiente, então o sol-vente foi removido. 0 resíduo foi purificado por cro-matografia instantânea, proporcionando metil éster deácido 4-[(l-benzenossulfonil-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil)-amino]-benzóico na forma de um sólido branco,42 mg (73%). MS (ISP) : m/e = 437, 3 (M+H+'), δΗ (300 MHz;CDCl3) 8, 02-8, 09 (4H, m) , 7,82 (2H, d), 7,77 (2H, d),7, 45-7, 61 (4H, m) , 7,21 (2H, d), 3,98 (2H, t) , 3,92(3H, s) , 2, 97 (2H, t) .
Metil éster de ácido 4-[(l-benzenossul-fonil-2, 3-diidro-lH-indol-6-carbonil)-amino]-benzóicofoi então hidrolisado para ácido 4 —[ (1 —25 benzenossulfonil-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil)-amino]-benzóico na etapa 5, em analogia ao exemplo 14.
Exemplo 37[4-(lH-Tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido 1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carboxilico
Preparou-se [4-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido 1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carboxilico, MS (ISP), m/e509, 1 (M-H) , em analogia ao exemplo 13, etapas 1 a 4.Δ etapa 1 foi realizada utilizando-se 4-amino-benzonitrila e rendeu ácido lH-indol-6-carboxílico (4-ciano—fenil)—amida o qual foi reduzido para (4—ciano—fenil)-amida de ácido 2,3-diidro-lH-indol-6-carboxílicona etapa 2. This was coupled with 5-cloro-2-metoxibenzenossulfonil chloride in etapa 3, proporcionandoácido 1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2, 3-diidro-lH-indol-6-carboxíIico (4-ciano-fenil)-amida, o qualfoi convertido para ácido 1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carboxílico [4-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-amida por reação com amônioazida na etapa 4.
Exemplo 38
[4-(5-Oxo-4,5-diidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-amida de ácido 1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carboxílico
1-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carboxílico acid [4-(5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-amida foi prepara-do tal como ilustrado no esquema 9.Etapa 1:
Tratou-se uma solução de cloridrato de hi-droxilamina (223 mg, 3,21 mmol, 5 equiv.) em dimetilsulfóxido (3 ml) com trietilamina (0,45 ml, 3,21 mmol,5 equiv.) e submeteu-se a agitação sob temperatura am-biente durante 5 minutos. O precipitado branco foi re-movido por filtragem e ao filtrado adicionou-se (4-ciano-fenil)-amida de ácido 1- (5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carboxílico(300 mg, 0,64 mmol, 1 equiv.) (preparado tal como ilus-trado no exemplo 37, etapas 1 a 3). A mistura foi sub-metida a agitação a 75°C durante 1 hora e 15 min. Amistura de reação foi então refrigerada para a tempera-tura ambiente, diluída com água e extraída com etil a-cetato. A fase orgânica foi extraídas três vezes com0,5 N HCl. A fase aquosa combinada foi ajustada parapH 9-10 com NaOH IN e extraída três vezes com etil ace-tato. As fases orgânicas combinadas foram secadas comNa2SO4 e o solvente foi evaporado. Obteve-se [4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenil]-amida de ácido l-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carboxílico bruto na forma de um sólido branco, 261 mg(81%), o qual foi usado como tal na reação seguinte. MS(ISP) : m/e = 501,3 (M+H+') , δΗ (300 MHz; d6-DMSO) 10,25(1H, s), 9,50 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,55-7,71 (7H, m) ,7,28 (1H, d), 7,16 (1H, d), 5,69 (2H, s), 4,04 (2H, t),3,60 (3H, s), 3,06 (2H, t).Etapa 2:
Tratou-se uma solução de [4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenil]-amida de ácido l-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro1H-indol-6-carboxilico (254 mg, 0,51 mmol) em dimetilformamida(3,5 ml) com piridina (0,04 ml, 1 equiv.) e a misturafoi refrigerada para a 0°C. Adicionou-se 2-etilexiléster de ácido clorofórmico (98 mg, 0,51 mmol, 1 e-quiv.) gota a gota. A mistura de reação foi submetida3 agitação a °C durante 30 min, então extinta com agu—a. A pasta fluida foi extraída três vezes com etil a-cetato. As camadas orgânicas combinadas foram secadascom Na2S04 e o solvente foi evaporado. O composto bru-to foi foi colocado em suspensão em xileno e aquecidosob refluxo durante 2 horas. Depois de refrigeraçãopara a temperatura ambiente, o sólido foi filtrado esecado sob alto vácuo, proporcionando [4-(5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-amida de ácido 1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carboxílico na forma de um sólido branco, 114mg (43%). MS (ISP): m/e = 525,2 (M-H), δΗ (300 MHz; d6-DMSO) 10,31 (1H, s) , 7, 55-7, 80 (8H, m) , 7,28 (1H, d),7,16 (1H, d), 4,04 (2H, t), 3,60 (3H, s) , 3,06 (2H, t) .
Exemplo 39
[4-(2,2,2-Trifluoro-l-hidroxi-etil)-fenil]-amida de á-cido 1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-1H-indol-6-carboxilico[4-(2,2,2-trifluoro-l-hidroxi-etil)-fenil]-amida de ácido 1-(5-cloro-2-metoxi-
benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carboxílico, MS(ISP), m/e = 539,0 (M-H), foi preparado em analogia aoexemplo 34, etapas 1 a 4. A etapa 4 foi realizada uti-lizando-se 1-(4-amino-fenil)-2,2,2-trifluoro-etanol.
1-(4-Amino-fenil)-2,2,2-trifluoro-etanol foi preparadotal como ilustrado no esquema 15.
<formula>formula see original document page 98</formula>
Esquema 15
Etapa 1:
Tratou-se uma solução de 4-nitro-benzaldeido (2,5 g, 17 mmol) em tetraidrofurano (35 ml)com trimetil-trifluorometil-silano (2N em tetraidrofu-rano, 10 ml, 20 mmol, 1,2 equiv.) e refrigerou-se para0°C. Adicionou-se uma solução de fluoreto de tetrabu-tilamônio (IN em tetraidrofurano, 1,70 ml, 2 mmol), noqual a solução virou cor de laranja brilante e entãopreta. A mistura foi submetida a agitação a O0C duran-te 10 min, então sob temperatura ambiente durante 1hour. A mistura foi extinguida com HCl 3N (6 ml), esubmetida a agitação sob temperatura ambiente durante anoite. A reação foi então diluída com etil acetato esalmoura e as duas fases separadas. A fase orgânicafoi lavada com água, secada com Na2SO4 e o solvente foievaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografiainstantânea (gradiente de heptano/etil acetato), pro-porcionando 2,2,2-trifluoro-l-(4-nitro-fenil)-etanol na5 forma de um sólido amarelo, 2,1 g (57%). MS (ISP) : m/e= 220, 1 (M-H) , δΗ (300 MHz; CDCl3) 8,28 (2H, d), 7,70(2H, d), 5,19 (1H, m), 2,84 (1H, d).
Etapa 2:
Tratou-se uma solução de 2,2,2-trifluoro-1-(4-nitro-fenil)-etanol (2,0 g, 9 mmol) em etanol (100ml) e tetraidrofurano (37 ml) sob argônio com Pd/C (250mg) e hidrato de hidrazina (80% em água, 6,15 ml, 127mmol, 14 equiv.). A mistura foi submetida a agitaçãosob temperatura ambiente durante 30 min, então o sólidonegro foi filtrado e o solvente evaporado. Obteve-se
1-(4-amino-fenil)-2,2,2-trifluoro-etanol na forma de umsólido deliqüescente amarelo claro, 1,8 g (100%). δΗ(300 MHz; CDCl3) 7,24 (2H, d), 6,67 (2H, d), 4,87 (1H,m), 3,72 (2H, bs), 3,32 (1H, bs).
Exemplo 40
Ácido 2-cloro-4-{[1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico
Preparou-se ácido 2-cloro-4-{[1-(3-fluoro-benzenossulfonil )-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico conforme ilustrado nos esque-mas 5 e 7.
Etapa 1:Monoidrato de hidróxido de litio (5,42 g,141 mmo1, 3 equiv.) em água (50 ml) foi adicionado auma solução de metil éster de ácido quinolina-7-carboxilico (8,8 g, 47 mmol) em tetraidrofurano (200 ml) e a solução foi submetida a agitação sob temperatu-ra ambiente durante 16 horas. 0 tetraidrofurano foievaporado sob pressão reduzida e a solução ajustada pa-ra pH 7 com IN HCl (aq) (141 ml), formando um precipi-tado branco. 0 precipitado foi filtrado e lavado comágua e heptano. 0 sólido foi secado em um forno a vá-cuo a 50°C para proporcionar ácido quinolina-7-carboxilico, 8,4 g (rendimento 100%) na forma de um só-lido branco. LC @215nm; Rt 0,66: 100%, m/z (ES+): 174(M+H+") ; ÔH (400 MHz; d6-DMS0) 9,02 (1H, dd) , 8,58 (1H,s), 8,48 (1H, d), 8,09 (2H, m), 7,66 (1H, dd) .
Etapa 2:
Adicionaram-se bromo-tris-pirrolidino-fosfônio hexafluorofosfato (6,03 g, 12,9 mmol, 1,1 e-quiv.) e diisopropil etil amina (3,19 g, 12,9 mmol, 1,1equiv.) a uma solução de ácido quinolina-7-carboxílico(2,03 g, 11,75 mmol) em tetraidrofurano (100 ml) e amistura resultante submetida a agitação durante 10 mi-nutos. Adicionou-se metil éster de ácido 4-amino-2-clorobenzóico (2,40 g, 12,9 mmol, 1,1 equiv.) em te-traidrofurano (20 ml) e a mistura foi submetida a re-fluxo durante 16 horas. Adicionaram-se hexafluorofos-fato bromo-tris-pirrolidino-fosfônio adicional (1,10 g,2,36 mmol, 0,2 equiv.) e diisopropil etil amina (0,61g, 4,7 mmol, 0,4 equiv.) e uma mistura submetida a re-fluxo durante mais 16 horas. A mistura foi evaporadaentão dissolvida em isopropanol (100 ml). Adicionaram-se água (5 ml) e ácido perclórico aquoso a 60% (0,5 ml)e a mistura foi refluída durante 24 horas. A misturafoi filtrada enquanto quente, então deixada esfriar pa-ra a temperatura ambiente, depois do que se formou umsólido cristalino. 0 sólido foi filtrado e lavado comisopropanol frio (20 ml) e diclorometano (20 ml) paraproporcionar metil éster de ácido 2-cloro-4-[(quinolina-7-carbonil)-amino]-benzóico, 1,42 g (35%yield) , as a tan solid. LC @215nm; Rt 1,11: 100%, m/z(ES+): 341 (M+H+') ; ÔH (400 MHz; d6-DMSO) 10,96 (1H,br,s), 9,05 (1H, m), 8,73 (1H, s), 8,49 (1H, d), 8,18-8,10 (3H, m) , 7,94 (2H, s), 7,68 (1H, dd) , 3,86 (3H,s) .
Etapa 3:
Água (1,5 ml), ácido perclórico aquoso a60% (0,01 ml) e dímero de cloreto de pentametilcicloo-pentadienil-iridio(III)) (116 mg, 0,145 mmol, 0,05 e-quiv.) foram adicionados a metil éster de ácido 2-cloro-4-[(quinolina-7-carbonil)-amino]-benzóico (1,42g, 4,17 mmol) em isopropanol desgaseifiçado (100 ml)sob uma atmosfera de nitrogênio e uma mistura foi sub-metida a refluxo durante 48 horas. A mistura foi eva-porada para proporcionar um sólido bronzeado. O sólidofoi purificado por cromatografia instantânea (SiO2, 1:9tert-butil-metil éter:diclorometano para 1:1:8 tert-butil-metil éter:metanol:diclorometano). As fraçõesforam combinadas para proporcionarem metil éster de á-cido 2-cloro-4-[(1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-
carbonil)-amino]-benzóico, 0,434 g (rendimento 30%) naforma de um sólido bronzeado. LC @215nm; Rt 1,15: 98%,m/z (ES+): 345 (M+H+'); δΗ (250 MHz; d6-DMSO) 10,39(1H, br,s), 8,07 (1H, m) , 7,91-7,80 (2H, m), 7,05-6,90(3H, m) , 5,95 (1H, br,s), 3,82 (3H, s) , 3,19 (2H, m) ,2,70 (2H, m), 1,79 (2H, m).
Etapa 4:
Adicionou-se cloreto de 3-fluorobenzenos-sulfonil (0,027 g, 0,137 mmol, 1,05 equiv.) a uma mis-tura de metil éster de ácido 2-cloro-4-[(1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil)-amino]-benzóico (0,045g, 0,130 mmol) e piridina (0,1 ml) em diclorometano (2ml) e uma mistura submetida a agitação durante 16 ho-ras. A solução foi lavada com carbonato de sódio hidro-gênio saturado (2 ml) e IM aquoso HCl (2 ml) então se-cada sobre sulfato de magnésio. A solução foi evapora-da para proporcionar metil éster de ácido 2-cloro-4-{[1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico bruto, 0,097 g,na forma de um óleo vermelho. Este material foi usadona etapa seguinte sem qualquer outra purificação. LC@215nm; Rt 1,64: 100%, m/z (ES+): 502 (M+H).
Etapa 5:Adicionou-se solução de hidróxido de po-tássio 3 M (2 ml) a uma solução de metil éster de ácido2-cloro-4-{[1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico bruto(0, 097 g, 0,13 mmol) em MeOH (2 ml) e tetraidrofurano(1 ml) e a mistura submetida a agitação durante 16 ho-ras. O solvente orgânico foi evaporado e a soluçãoneutralisada com solução de 3 M HCl (3 ml) formando umprecipitado branco. 0 precipitado foi filtrado e Iava- do com heptano. O sólido foi então secado sob vácuopara proporcionar ácido 2-cloro-4-{[1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico, 0,037 g, na forma de um só-lido vermelho, LC @215nm; Rt 2, 06: 98%, m/z (ES+):489, 23 (M+H+') ; δΗ (400 MHz; d6-DMS0) 13,18 (1H, br,s),10,63 (1H, s), 8,22 (1H, d), 8,08 (1H, d), 7,83-7,91(2H, m) , 7,76 (1H, dd) , 7, 55-7, 67 (2H, m) , 7,43-7,48(2H, m), 7,30 (1H, d), 3,84 (2H, m), 2,52 (2H, m) , 1,62(2H, m).
Exemplo 41
Ácido 2-cloro-4-{ [1-(3,4-dicloro-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico
Preparou-se ácido 2-cloro-4-{ [1-(3,4-dicloro-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico, m/z (ES+): 539, 18 (M+H+·),em analogia ao exemplo 40, etapas 1 a 5. A etapa 4 foirealizada utilizando-se cloreto de 3,4-dicloro-benzenossulfonil, proporcionando metil éster de ácido2-cloro-4-{[1-(3,4-dicloro-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico, quefoi hidrolisado na etapa 5.
Exemplo 42
Ácido 2-cloro-4-{[1-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico
Preparou-se ácido 2-cloro-4-{[1-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico, m/z (ES+): 539,17 (M+H+'),em analogia ao exemplo 40, etapas 1 a 5. A etapa 4 foirealizada utilizando-se cloreto de 3,5-dicloro-benzenossulfonil, proporcionando metil éster de ácido2-cloro-4-{[1-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico, quefoi hidrolisado na etapa 5.
Exemplo 43
Ácido 2-cloro-4-{[1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico
Preaprou-se ácido 2-cloro-4-{[1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico, m/z (ES+):539,24 (M+H+"), em analogia ao exemplo 40, etapas 1 a5. A etapa 4 foi realizada utilizando-se cloreto de 3-trifluorometil-benzenossulfonil, proporcionando metiléster de ácido 2-cloro-4-{[1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico, o qual foi hidrolisado naetapa 5.
Exemplo 44
Ácido 2-cloro-4-{[1-(4-difluorometoxi-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico
Preparou-se ácido 2-cloro-4-{ [1-(4-difluorometoxi-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-
quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico, m/z (ES+):537, 24 (M+H+·), em analogia ao exemplo 40, etapas 1 a5. A etapa 4 foi realizada utilizando-se cloreto de 4-difluorometoxi-benzenossulfonil, proporcionando metil15 éster de ácido 2-cloro-4-{[1-(4-difluorometoxi-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbo-nil]-amino}-benzóico, o qual foi hidrolisado na etapa 5.
Exemplo 45
Ácido 2-cloro-4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico
Preparou-se ácido 2-cloro-4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil] -amino}-benzóico, m/z (ES+): 535,25 (Μ+Η+"),foi preparado em analogia ao exemplo 40, etapas 1 a 5.A etapa 4 foi realizada utilizando-se cloreto de 5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil, proporcionando metiléster de ácido 2-cloro-4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico, o qual foi hidrolisado naetapa 5.
Exemplo 46
Ácido 2-cloro-4-{[1-(2-metoxi-5-metil-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico
Preparou-se ácido 2-cloro-4-{[1-(2-metoxi-5-metil-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil] -amino}-benzóico, m/z (ES+): 515,29 (M+H+·),em analogia ao exemplo 40, etapas 1 a 5. A etapa 4 foirealizada utilizando-se cloreto de 2-metoxi-5-metil-benzenossulfonil, proporcionando metil éster de ácido2-cloro-4-{[1-(2-metoxi-5-metil-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico, o qual foi hidrolisado na etapa 5.
Exemplo 47
Ácido 2-cloro-4-{[1-(3-cloro-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico
Preparou-se ácido 2-cloro-4-{[1-(3-cloro-benzenossulfonil) -1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbo-nil] -amino}-benzóico, m/z (ES+): 505,23 (M+H+·), em a-nalogia ao exemplo 40, etapas 1 a 5. A etapa 4 foi re-alizada utilizando-se cloreto de 3-cloro-benzenos-sulfonil, proporcionando metil éster de ácido 2-cloro-4-{[1-(3-cloro-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico, o qual foi hi-drolisado na etapa 5.
Exemplo 48
Ácido 2-fluoro-4-{[1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino>-benzóico
Preparou-se ácido 2-fluoro-4-{[1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-
carbonil]-amino}-benzóico, m/z (ES+): 473,24 (M+H+·),em analogia ao exemplo 40, etapas 1 a 5. A etapa 2 foirealizada utilizando-se etil éster de ácido 4-amino-2-fluorobenzóico e proporcionou etil éster de ácido 2-fluoro-4-[(quinolina-7-carbonil)-amino]-benzóico, oqual foi reduzido para etil éster de ácido 2-fluoro-4-[(1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil)-amino]-benzóico na etapa 3. A etapa 4 foi realizada utilizan-do-se cloreto de 3-fluoro-benzenossulfonil, proporcio-nando etil éster de ácido 2-fluoro-4-{[1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico, o qual foi hidrolisado naetapa 5.
Exemplo 49
Acido 4-{[1-(3-cloro-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetrai-dro-quinolina-7-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóicoPreparou-se ácido 4-{[1-(3-cloro-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico, m/z (ES+): 489,23(M+H+·), em analogia ao exemplo 48, etapas 1 a 5. Aetapa 4 foi realizada utilizando-se cloreto de 3-cloro-benzenossulfonil, proporcionando etil éster de ácido 4-{[1-(3-cloro-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico, o qualfoi hidrolisado na etapa 5.
Exemplo 50
Ácido 2-fluoro-4-{[1-(2-metoxi-5-metil-benzenossulfo-nil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico
Preparou-se ácido 2-fluoro-4-{[1-(2-metoxi-5-metil-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico, m/z (ES+):499, 31 (M+H+·), em analogia ao exemplo 48, etapas 1 a5. A etapa 4 foi realizada utilizando-se cloreto de 2-metoxi-5-metil-benzenossulfonil, proporcionando etiléster de ácido 2-fluoro-4-{[1-(2-metoxi-5-metil-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico, o qual foi hidrolisado naetapa 5.
Exemplo 51
Ácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino)-2-fluoro-benzóicoPreparou-se ácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico, m/z (ES+): 519,26(M+H+·), em analogia ao exemplo 48, etapas 1 a 5. Aetapa 4 foi realizada utilizando-se cloreto de 5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil, proporcionando etil éster deácido 4-{ [1—(5-cloro-2-metoxi—benzenossulfonil)—1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico, o qual foi hidrolisado na etapa 5.
Exemplo 52
Ácido 4-{[1-(4-difluorometoxi-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico
Preparou-se ácido 4-{[1-(4-Difluorometoxi-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico, m/z (ES+): 521,17(M+H+·), em analogia ao exemplo 48, etapas 1 a 5. Aetapa 4 foi realizada utilizando-se cloreto de 4-difluorometoxi-benzenossulfonil, proporcionando etil éster de ácido 4-{[1-(4-difluorometoxi-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico, o qual foi hidroli-sado na etapa 5.
Exemplo 53
Ácido 4-{[1-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóicoPreparou-se ácido 4-{ [1-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico, m/z (ES+): 523.18(M+H+·), em analogia ao exemplo 48, etapas 1 a 5. Aetapa 4 foi realizada utilizando-se cloreto de 3,5-dicloro-benzenossulfonil, proporcionando etil éster deácido 4-{[1-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico, o qual foi hidrolisado na etapa 5.
Exemplo 54
Ácido 2-fluoro-4-{[1-(3-trifluorometil-benzenossulfo-nil) -1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico
Preparou-se ácido 2-fluoro-4-{[1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico, m/z (ES+):523,29 (M+H+·), em analogia ao exemplo 48, etapas 1 a5. A etapa 4 foi realizada utilizando-se cloreto de 3-trifluorometil-benzenossulfonil, proporcionando etiléster de ácido 2-fluoro-4-{[1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico, o qual foi hidrolisado naetapa 5.
Exemplo 55
Ácido 4-{[1-(3,4-dicloro-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóicoPreparou-se ácido 4-{[1-(3,4-dicloro-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico, m/z (ES+): 523,22(M+H+·), em analogia ao exemplo 48, etapas 1 a 5. Aetapa 4 foi realizada utilizando-se cloreto de 3,4-dicloro-benzenossulfonil, proporcionando etil éster deácido 4-{ [ 1— (3,4-dicloro—benzenossulfonil)—1,2, 3, 4 —tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico, o qual foi hidrolisado na etapa 5.
Exemplo 56
[4-(lH-Tetrazol-5-il)-3-trifluorometil-fenil]-amida deácido 1-(3-cloro-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carboxílico
Preparou-se ácido l-(3-cloro-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carboxilico [4-(lH-tetrazol-5-il)-3-trifluorometil-fenil ] -amida, MS (ISP): m/e = 561,1 (M-H) em analogiaao exemplo 40, etapas 1 a 4, e exemplo 13, etapa 4.
Em analogia ao exemplo 40, fez-se reagirácido quinolina-7-carboxílico com 4-amino-2-trifluorometil-benzonitrilo na etapa 2, e o ácido qui-nolina-7-carboxílico resultante (4-ciano-3-trifluoro-metil-fenil) -amida foi reduzido para ácido 1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carboxílico (4-ciano-3-trifluoro-metil-fenil)-amida na etapa 3. Esta foi acoplado comcloreto de 3-cloro-benzenossulfonil na etapa 4, propor-cionando ácido 1-(3-cloro-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carboxílico (4-ciano-3-trifluoro-metil-fenil)-amida.
Em analogia ao exemplo 13, etapa 4, 1- {3-cloro-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carboxilico acid (4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-amidafoi então convertido para ácido 1-(3-cloro-benze-nossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carboxílico[4-(lH-tetrazol-5-il)-3-trifluorometil-fenil]-amida porreação com cloreto de amônio e azida de sódio.
Exemplo 57
Ácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico
Preparou-se ácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico foi preparado tal como ilus-trado no esquema 6.
Etapa 1:
A uma solução de bis(bicloreto de pentame-til-ciclopentadieno iridio) (32 mg, 0,02 equiv.) em umamistura desgaseifiçada de isopropanol (9,5 ml) e água(0,5 ml) foi adicionado metil éster de ácido quinolina-7-carboxilico (374 mg, 2,00 mmol) e ácido perclórico(70% em água, 0,02 ml, 0,1 equiv.). A mistura foi sub-metida a agitação a 85°C durante 17 horas, então ossolventes foram evaporados. O resíduo foi purificadopor cromatografia instantânea (gradiente de hepta-no/etil acetato), proporcionando metil éster de ácido1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carboxilico na forma deum sólido branco, 305 mg (80%). MS (ISP): m/e = 192,4(M+H+) ; δΗ (300 MHz; CDCl3) 7,23 (1H, d), 7,13 (1H, s) ,6, 98 (1H, d), 3,86 (3H, s), 2,52 (2H, m), 3,32 (2H, t) ,2,79 (2H, t), 1,94 (2H, m).
Etapa 2:
Uma solução metil éster de ácido de1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carboxilico (1,7 g, 9,3mmol) em tetraidrofurano (20 ml) foi tratada com diiso-propiletil amina (1,19 g, 9,3 mmol, 1 equiv.) e di-tertbutil-dicarbonate (2,02 g, 9,3 mmol, 1 equiv.). Amistura foi aquecida sob refluxo durante a noite, entãoo solvente foi removido. 1-tert-Butil éster 7-metiléster de ácido 3,4-diidro-2H-quinolina-l,7-dicarboxí-Iico bruto foi usado na reação seguinte.
Etapa 3:
Uma solução de 1-tert-butil éster 7-metiléster ácido 3,4-diidro-2H-quinolina-l,7-dicarboxíIicobruto (2,7 g, 9,2 mmol) em metanol (30 ml) foi tratadacom 3N NaOH (10 ml, 30 mmol, 3,3 equiv.) e submetida aagitação sob temperatura ambiente durante 5 h. 0 meta-nol foi evaporado e a pasta fluida residual foi tratadacom 3N HCl (10 ml). 0 precipitado branco foi filtrado,lavado com água, e secado sob alto vácuo para propor-cionar 1-tert-butil éster de ácido 3,4-diidro-2H-quinolina-1,7-dicarboxíIico na forma de um sólido bran-co, 2,5 g (97%). MS (ISP) : m/e = 276, 1 (M-H) ; ÔH (300MHz; CDCl3) 8,40 (0,25H, s) , 8,33 (0,75H, s), 7,70(0,25H, d), 7,64 (0,75H, d), 7,14 (1H, m), 3,75 (2H,m) , 2,82 (2H, m), 1,94 (2H, m), 1,54 (9H, s).
Etapa 4:
Uma solução de 3,4-diidro-2H-quinolina-1,7-dicarboxílico acid 1-tert-butyl ester (1,0 g, 3,61mmol) in dimetilformamida (20 ml) foi tratada with dii-sopropyl etil amina (0,51 g, 3,97 mmol, 1,1 equiv.), Ο-(benzotriazol-l-il)-N, N, Nf,W-tetrametiluronium hexa-fluoro-phosphate (1,27 g, 3,97 mmol, 1,1 equiv.) and 4-amino-benzóico acid etil ester (0,65 g, 3,97 mmol, 1,1equiv.). The mistura foi submetida a agitação sob tem-peratura ambiente overnight, then o solvente was evapo-rated and o resíduo purified por cromatografia instan-tânea (gradiente de heptano/etil acetato) para propor-cionar tert-butil éster de ácido 7-(4-etoxicarbonil-fenilcarbamoi1)-3,4-diidro-2H-quinolina-l-carboxílicona forma de um sólido branco, 1,1 g (70%). MS (ISP):m/e = 423, 1 (M-H) .
Uma solução de tert-butil éster de ácido7-(4-etoxicarbonil-fenilcarbamoil)-3,4-diidro-2H-quinolina-l-carboxílico (1,1 g, 2,5 mmol) em ácido tri-fluoro acético (5 ml) foi submetida a agitação sob tem-peratura ambiente durante 2 horas. O solvente foi en-tão removido e o resíduo redissolvido em diclorometanoe lavado com carbonato de sódio hidrogênio saturado. Acamada orgânica foi secada com Na2SO4 e evaporada. 0resíduo foi purificado por cromatografia instantânea(gradiente de hept ano/etil acetato) para proporcionaretil éster de ácido 4-[ (1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil)-amino]-benzóico na forma de um sólido branco,790 mg (97%). MS (ISP) : m/e = 325, 4 (M+H+'); δΗ (300MHz; CDCl3) 8,59 (1H, s) , 7,98 (2H, d), 7,77 (1H, s) ,7,69 (2H, d), 7,48 (1H, d), 7,09 (1H, d), 4,37 (2H, q) ,3,44 (2H, m), 2,79 (2H, t), 2,08 (2H, m), 1,40 (3H, t).
Etapa 5:
Uma solução de etil éster de ácido 4-[(1,2,3, 4-tetraidro-quinolina-7-carbonil)-amino]-benzóico (140 mg, 0.43 mmol) em diclorometano (5 ml) epiridina (0,15 ml) foi tratada com cloreto de 5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil (159 mg, 0,66 mmol, 1,5 e-quiv.) e submetida a agitação sob temperatura ambientedurante 17 horas. 0 solvente foi então evaporado e oresíduo purificado por cromatografia instantânea (di-clorometano/éter 9:1) para proporcionar etil éster deácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-
1,2,3, 4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóicona forma de uma espuma branca, 227 mg (100%). MS (ISP):m/e = 527,2 (M-H); ÔH (300 MHz; d6-DMS0) 10,5 (1H, s),8,02 (1H, d), 7,96 (2H, d), 7,93 (2H, d), 7,85 (1H, d),7,72 (1H, dd), 7,67 (1H, dd), 7,30 (1H, d), 7,23 (1H,d), 4,30 (2H, q), 3,78 (2H, m), 2,75 (2H, t), 1,74 (2H,m) , 1, 32 (3H, t) .Etapa 6:
Hidrolisou-se etil éster de ácido 4-{ [1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico em analogia aoque foi descrito anteriormente no exemplo 40, etapa 5,proporcionando ácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenos-sulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico, MS (ISP): m/e = 499,0 (M-H).
Exemplo 58
Ácido 4-{[1-(3-cloro-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico
Preparou-se ácido 4-{ [1-(3-cloro-benzenossulfonil) -1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico, MS (ISP): m/e = 469,0 (M-H), foi preparado em analogia ao exemplo 57, etapas 1 a 6.A etapa 5 foi realizada utilizando-se cloreto de 3-cloro-benzenossulfonil, proporcionando etil éster deácido 4-{ [1- (3-cloro-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico, o qualfoi hidrolisado na etapa 6.
Exemplo 59
Ácido 4-{[1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico
Ácido 4 4-{[1-(3-Trifluorometil-benzenos-sulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico, MS (ISP): m/e = 503,0 (M-H), foi pre-parado em analogia ao exemplo 57, etapas 1 a 6. A eta-pa 5 foi realizada utilizando-se 3-triflurometil-benzenossulfonil cloreto de, proporcionando etil ésterde ácido 4-{[1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil) -1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico, o qual foi hidrolisado na etapa 6.
Exemplo 60
Ácido 4-{[1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico
Preparou-se ácido 4-{[1-(3-Fluoro-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico, MS (ISP): m/e = 453,2 (M-H),em analogia ao exemplo 57, etapas 1 a 6. A etapa 5 foirealizada utilizando-se cloreto de 3-fluoro-benzenossulfonil, proporcionando etil éster de ácido 4-{[1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico, o qual foi hi-drolisado na etapa 6.
Exemplo 61
Ácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-IH-indol-6-carbonil]-amino)-benzóico
Preparou-se ácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1H-indol-6-carbonil]-amino}-benzóicofoi preparado tal como ilustrado no esquema 16:<formula>formula see original document page 118</formula>
Esquema 16
Etapa 1:
Tratou-se uma solução de etil éster de á-
cido 4-[(lH-indol-6-carbonil)-amino]-benzóico (100 mg,0,32 mmol) em tetraidrofurano (2 ml) com NaH (dispersãoa 55% em óleo, 78 mg, 1 equiv.) e submeteu-se a agita-ção sob temperatura ambiente durante 25' . A misturafoi então tratada com cloreto de 5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil e submetida a agitação sob temperaturaambiente durante 4 horas. The reação foi extinguidapela adição de IN NH4Cl. A fase aquosa foi extraídacom etil acetato e as camadas orgânicas combinadas se-cadas with4 Na2SO4 e evaporadas. 0 etil éster de ácido4-{[1—(5—cloro—2—metoxi—benzenossulfonil)-IH-indol-6—carbonil]-amino}-benzóico bruto, MS (ISP) : m/e = 511,3(M-H), foi usado como tal na reação seguinte.
Etapa 2:
(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-lH-indol-6-
carbonil]-amino}-benzóico (70 mg, 0,14 mmol) em tetrai-drofurano (1,5 ml) e metanol (0,5 ml) foi tratada comuma IN solução de LiOH em água (0,5 ml). A mistura foisubmetida a agitação sob temperatura ambiente durante 4horas, então acidulada com IN HCl (0,5 ml). Metanol e
Uma solução de etil éster de ácido 4-{ [1-tetraidrofurano foram evaporados e a pasta fluida resi-dual foi extraída três vezes com etil acetato. As fa-ses orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4 e e-vaporadas, e o resíduo purificado por cromatografiainstantânea (gradiente de diclorometano/metanol), paraproporcionar ácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóicona forma de um sólido amarelo claro, 17 mg (25%) . MS(ISP): m/e = 483,0 (M-H); ÔH (300 MHz; d6-DMS0) 12,77(1H, bs), 10,60 (1H, s), 8,34 (1H, s) , 8,08 (1H, d),7,91-7,97 (6H, m) , 7, 75-7, 80 (2H, m) , 7,23 (1H, d),6, 91 (1H, d) , 3, 70 (3H, s) .
Exemplo 62
Acido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-4-metil-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico
O composto do título foi preparado tal como ilustradono esquema 4.
Etapa 1:
Metil éster de ácido 4-metil-1H-indol-6-carboxílico foi reduzido para metil éster de ácido 4-metil-2,3-diidro-lH-indol-6-carboxílico em analogia aoexemplo 34, etapa 1. Sólido amarelo, MS (ISP): m/e192,1 (M+H).
Etapa 2:
Fez-se reagir metil éster de ácido 4-metil-2,3-diidro-1H-indol-6-carboxílico com cloreto de5-cloro-2-metoxibenzenossulfonil em analogia ao exemplo34, etapa 2, proporcionando metil éster de ácido l-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-4-metil-2,3-diidro-lH-indol-6-carboxilico. Pink solid, MS (ISP): m/e 396,1(M+H).
Etapa 3:
Metil éster de ácido 1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-4-metil-2,3-diidro-lH-indol-6-carboxilico foi hidrolisado em analogia ao exemplo 34,etapa 3, proporcionando ácido 1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-4-metil-2,3-diidro-lH-indol-6-carboxilico. Sólido amarelo claro, MS (ISP): m/e 382,2(M+H).
Etapa 4:
Uma solução de ácido 1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-4-metil-2,3-diidro-lH-indol-6-carboxilico (150 mg, 0,393 mmol), etil 4-aminobenzoato(130 mg, 0,786 mmol), 4-metilmorfolina (199 mg, 1,96mmol), e O-(7-azabenzotriazol-l-il)-Ν,Ν,N',N'-tetrametilurônio hexafluoro-fosfate (224 mg, 0,589mmol) em N,N-dimetilformamida (1,5 ml) foi submetida aagitação sob temperatura ambiente durante 15 min, entãoadicionou-se 4-(dimetilamino)piridina (49 mg, 0,39mmol), e a solução foi submetida a agitação a 600C du-rante 18 h. Depois de refrigeração, a mistura de rea-ção foi dividida entre água, heptano, e etil acetato.A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Mg-SO4), e evaporada. Cromatografia (SiO2, gradiente hep-tano-etil acetato) produziu etil éster de ácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-4-metil-2,3-diidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico (190 mg, 91%).Sólido branco, MS (ISP): m/e 529,2 (M+H).
Etapa 5:
Uma suspensão de etil éster de ácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-4-metil-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico (185 mg,0,350 mmol) em etanol (2 ml) e solução de hidróxido depotássio 3 M aq. (0,35 ml, 1,05 mmol) foi aquecida a50°C durante 18 h, então o material volátil foi removi-do por destilação. O resíduo foi coletado em água (2ml) e levado para um pH 1 pela adição de solução de ã-cido clorídrico aq. 2 Μ. O precipitado foi coletadopor filtragem e secado, produzindo ácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-4-metil-2, 3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico (139 mg, 76%). Sóli-do não-branco, MS (ISP): m/e 499,1 (M-H).
Preparação de metil éster de ácido 4-metil-lH-indol-6-carboxílico:
Uma solução de ácido 4,5-dimetil-3-nitrobenzóico (Helv. Chim. Acta 1980, 37, 385; 2,50 g,12,8 mmol) e N,N-dimetilformamida dimetil acetal (3,66g, 30,7 mmol) em N,N-dimetilformamida (25 ml) foi aque-cida a 140°C durante 4 h, então o material volátil foiremovido por destilação. 0 resíduo foi coletado em te-traidrofurano (10 ml) e metanol (10 ml), então níquelde Raney (suspensão aquosa, 1 ml) e hidrato de hidrazi-na (1,85 g, 57,6 mmol) foram adicionados durante 30 minem três partes a 50°C, e a reação foi mantida a 50°Cdurante outros 90 min. A mistura de reação foi filtra-da através de terra diatomácea, o filtrado foi secado(MgSO4), e evaporado. Cromatografia (SiO2, heptano-etil acetato 2:1) produziu metil éster de ácido 4-metil-lH-indol-6-carboxílico (1,68 g, 69%). Sólidobranco, MS (ISP): m/e 190,3 (M+H).
Exemplo 63
Ácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil) -4-metil-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico
O composto do título, MS (ISP): m/e 517,2(M-H), foi produzido tal como descrito no exemplo 62,etapas 1-5. A etapa 4 foi realizada utilizando-se etil4-amino-2-fluorobenzoate e proporcionou etil éster deácido 4-{ [1—(5—cloro-2—metoxi-benzenossulfonil) -4 —metil-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico, o qual foi hidrolisado na etapa 5.
Exemplo 64
Ácido 2-cloro-4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-4-metil-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}- benzóicoO composto do título, MS (ISP): m/e 533,0(M-H), foi produzido tal como descrito no exemplo 62,etapas 1-5. A etapa 4 foi realizada utilizando-se etil4-amino-2-clorobenzoato e proporcionou etil éster deácido 2-cloro-4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfo-nil)-4-metil-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico, o qual foi hidrolisado na etapa 5.
Exemplo 65
Ácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[b]azepina-8-carbonil]-amino}-benzóico
Etapa 1:
Adicionou-se complexo de borane tetraidro-furano (1 M solução em tetraidrofurano, 21 ml, 21 mmol)a uma solução de 8-bromo-l,3,4,5-tetraidro-benzo[b]azepin-2-ona (preparada a partir de 7-bromo-3,4-diidro-2H-naftalen-l-ona em analogia com o procedi-mento geral descrito em J Chem. Soe. (C) 1969, 183;1,00 g, 4,17 mmol) em tetraidrofurano, e a solução foiaquecida sob refluxo durante 2 h. Depois de refrigera-ção, adicionou-se metanol (21 ml), e o material volátilo foi removido por destilação. 0 resíduo foi recolhido
em solução de ácido sulfúrico etanólico a 5% (12 ml) eaquecido para reflux durante 2 h, então basificado parapH 10 mediante adição de solução de hidróxido de sódio2 M aq. e dividida entre água e etil acetato. A camadaorgânica foi secada (MgSO4) e evaporada. Cromatografia(SiO2, heptano-etil acetato 2:1) proporcionou 8-bromo-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[b]azepina (865 mg, 92%).Sólido branco, MS (ISP) m/e 226,1 (M+H).
Etapa 2:
Fez-se reagir 8-bromo-2,3,4,5-tetraidro-1Η-benzo[b]azepina com cloreto de 5-cloro-2-metoxiben-zenossulfonil em analogia ao exemplo 34, etapa 2, pro-porcionando 8-bromo-l-(5-cloro-2-metoxi-benzenossul-fonil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[b]azepina. Sólidonão-branco, MS (ISP): m/e 430,2 (M+H).
Etapa 3
Uma solução de 8-bromo-l-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[b]azepina (1,20 g, 2,78 mmol), trietilamina (703mg, 6,96 mmol), e complexo de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno] paládio (II) diclorometano(120 mg, 0,278 mmol) em tolueno (6 ml) e metanol (6 ml)foi aquecida a IlO0C sob uma atmosfera de monóxido decarbono (100 bar) durante 18 h, então a mistura de rea-ção foi concentrada. Cromatografia do resíduo (SiO2,heptano-etil acetato 2:1) proporcionou metil éster deácido 1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2, 3,4,5-tetraidro-lH-benzo[b]azepina-8-carboxilico (709 mg,62%). Sólido branco, MS (ISP): m/e 410,1 (M+H).
Etapa 4:Hidrolisou-se metil éster de ácido 1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[b]azepina-8-carboxílico em analogia ao exemplo34, etapa 3, proporcionando ácido 1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[b]azepina-8-carboxílico. Sólido amarelo claro, MS (ISP): m/e394,1 (M-H).
Etapa 5:
1-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[b]azepina-8-carboxíIico acidwas reacted with etil 4-aminobenzoato em analogia aoexemplo 62, etapa 4, proporcionando etil éster de ácido4-{ [1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2, 3,4,5-tetraidro-lH-benzo[b]azepina-8-carbonil]-amino}-benzóico. Sólido castanho claro, MS (ISP) 543,2 (M+H).
Etapa 6:
Hidrólise de etil éster de ácido 4-{ [1- (5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[b]azepina-8-carbonil]-amino}-benzóico em analogiaao exemplo 62, etapa 5 produziu ácido 4—{[1—(5—cloro—2—metoxi-benzenossulfonil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[b]azepina-8-carbonil]-amino}-benzóico. Sólidobranco, MS (ISP): m/e 515,3 (M+H).
Exemplo 66Ácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[b]azepina-8-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico
0 composto do título, MS (ISP): m/e 531.1(M-H), foi produzido tal como descrito no exemplo 65,etapas 1-6. A etapa 5 foi realizada utilizando-se etil4-amino-2-fluorobenzoate e proporcionou 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[b]azepina-8-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóicoacid etil ester, o qual foi hidrolisado na etapa 6.
Exemplo 67
Ácido 2-cloro-4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-
benzenossulfonil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[b]azepina-8-carbonil]-amino}-benzóico
0 composto do título, MS (ISP): m/e 547,1(M-H), foi produzido tal como descrito no exemplo 65,etapas 1-6. A etapa 5 foi realizada utilizando-se etil4-amino-2-clorobenzoate e proporcionou etil éster deácido 2-cloro-4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3,4,5-tetraidro-lH-benzo[b]azepina-8-carbonil]-amino}-benzóico, o qual foi hidrolisado na etapa 6.
Exemplo 68
Ácido 4-{[1—(5—cloro—2—metoxi—benzenossulfonil)—3-metil-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico
0 composto do título foi preparado tal como ilustradono esquema 4.Etapa 1:
Reduziu-se metil éster de ácido 3-Metil-1H-indol-6-carboxíIico (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998,8, 1867) para metil éster de ácido 3-metil-2,3-diidro-1H-indol-6-carboxílico em analogia ao exemplo 34, etapa1, o qual foi usado diretamente na etapa seguinte.
Etapa 2:
Fez-se reagir metil éster de ácido 3-metil-2,3-diidro-lH-indol-6-carboxilico com cloreto de5-cloro-2-metoxibenzenossulfonil em analogia ao exemplo34, etapa 2, proporcionando-se metil éster de ácido 1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3-metil-2,3-diidro-1H-indol-6-carboxílico. Sólido não-branco, MS (ISP):m/e 395, 9 (M+H).
Etapa 3:
Hidrolizou-se metil éster de ácido l-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3-metil-2,3-diidro-lH-indol-6-carboxílico em analogia ao exemplo 34, etapa 3,proporcionando ácido 1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfo-nil)-3-metil-2,3-diidro-lH-indol-6-carboxíIico. Sólidoamarelo claro, MS (ISP): m/e 379,9 (M-H).
Etapa 4:
Fez-se reagir ácido 1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3-metil-2,3-diidro-lH-indol-6-carboxilico com etil 4-aminobenzoato em analogia ao e-xemplo 62, etapa 4, proporcionando-se etil éster de á-cido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3-metil-2, 3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico. Espu-ma branca, MS (ISP) 529,1 (M+H).
Etapa 5:
Hidrólise de etil éster de ácido 4—{[1—(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3-metil-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico em analogia ao exem-plo 62, a etapa 5 produziu ácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3-metil-2,3-diidro-lH-indol-6- carbonil]-amino}-benzóico. Sólido branco, MS (ISP):m/e 499,1 (M-H).
Exemplo 69
Acido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3-metil-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-2-fluorobenzóico
O composto do titulo, MS (ISP) : m/e 517,2(M-H), foi produzido tal como descrito no exemplo 68,etapas 1-5. A etapa 4 foi realizada utilizando-se etil4-amino-2-fluorobenzoate e proporcionou etil éster deácido 4-{ [1- (5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3-metil-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico, o qual foi hidrolisado na etapa 5.
Exemplo 70
Ácido 2-cloro-4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3-metil-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóicoO composto do titulo, MS (ISP): m/e 533,0(M-H) , foi produzido tal como descrito no exemplo 68,etapas 1-5. A etapa 4 foi realizada utilizando-se etil4-amino-2-clorobenzoate e proporcionou etil éster deácido 2-cloro-4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3-metil-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico, o qual foi hidrolisado na etapa 5.
Exemplo 71
Ácido 4-{[1-(2-metoxi-5-metil-benzenossulfonil)-IH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico
Etapa 1:
Uma solução de ácido lH-indol-6-carboxilico (1,00 g, 6,20 mmol), tert-butil 4-aminobenzoate (1,20 g, 6,20 mmol), 4-metilmorfolina(3,14 g, 31,0 mmol), e O-(7-azabenzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilurônio hexafluoro-fosfato (3,53 g,9,31 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi submeti-da a agitação sob temperatura ambiente durante 15 min,então adicionou-se 4-(dimetilamino)piridina (758 mg,6,20 mmol), e a solução foi submetida a agitação a 60°Cdurante 3 dias. Depois de refrigeração, a mistura dereação foi dividida entre água, heptano, e etil aceta-to. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada(MgSO4), e evaporada. Cromatografia (S1O2, gradientede heptano-etil acetato) seguida por trituração em di-clorometano proporcionou tert-butil-éster de ácido 4-[(lH-indol-6-carbonil)-amino]-benzóico (629 mg, 30%).Sólido branco, MS (ISP): m/e 337,2 (M+H).
Etapa 2:
Uma suspensão de tert-butil-éster de ácido4-[(lH-indol-6-carbonil)-amino]-benzóico (200 mg, 0,595mmol) e tetrabutilamônio hidrogensulfato (20 mg, 0,059mmol) foi tratada com solução de hidróxido de sódio 50%aq. (0,30 ml, 7,4 mmol) então, depois de 5 min, adicio-nou-se cloreto de 2-metoxi-5-metilbenzenossulfonil(0,197 mg, 0,892 mmol), e a mistura de duas fases foisubmetida a agitação durante 1 h sob temperatura ambi-ente. A mistura de reação foi dividida entre água eetil acetato, a camada orgânica foi lavadas com salmou-ra, secada (MgSO4), e evaporada. Cromatografia (SiO2, gradiente de heptanoe-etil acetato) produziu tert-butil-éster de ácido 4-{[1-(2-metoxi-5-metil-benzenossulfonil)-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico(309 mg, 100%). Sólido não-branco, MS (ISP): m/e 521,3(M+H).
Etapa 3:
Uma suspensão de tert-butil-éster de ácido4-{ [1-(2-metoxi-5-metil-benzenossulfonil)-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico (305 mg, 0,585 mmol) em solu-ção de cloreto de hidrogênio (4 M in 1,4-dioxana, 5 ml)foi submetida a agitação sob temperatura ambiente du-rante 16 h, então o precipitado foi coletado por fil-tragem e lavado com etil acetato, para proporcionar á-cido 4-{[1-(2-metoxi-5-metil-benzenossulfonil)-1H-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico 211 mg, 78%). Sólidocor de rosa, MS (ISP): m/e 463,1 (M-H).
Exemplo 72
Ácido 4-{[1-(3-cloro-benzenossulfonil)-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico
Produziu-se o composto do titulo, MS(ISP): m/e 453,1 (M-H), tal como descrito no exemplo71, etapas 1-3. A etapa 2 foi realizada utilizando-secloreto de 3-clorobenzenossulfonil e proporcionou tert-butil-éster de ácido 4-{[1-(3-cloro-benzenossulfonil)-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico, o qual foi hidro-lisado na etapa 3.
Exemplo 73
Ácido 4-{[1-(3,5-dimetil-benzenossulfonil)-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico
O composto do titulo, MS (ISP): m/e 447,1(M-H), foi produzido tal como descrito no exemplo 71,etapas 1-3. A etapa 2 foi realizada utilizando-se clo-reto de 3,5-dimetilbenzenossulfonil e proporcionoutert-butil-éster de ácido 4-{[1-(3,5-dimetil-benzenossulfonil ) -lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico,o qual foi hidrolisado na etapa 3.
Exemplo A
Comprimidos revestidos de películacontendo os ingredientes expostos em seguida podem sermanufaturados de uma maneira convencional:
<table>table see original document page 132</column></row><table>
O ingrediente ativo é peneirado emisturado com celulose microcristalina e a mistura égranulada com uma solução de polivinilpirrolidona emágua. O granulado é misturado com glicolato de amidode sódio e estearato de magnésio e comprimido para seproporcionarem núcleos de 120 ou de 350 mg,respectivamente. Os núcleos são laqueados com umasolução / suspensão do revestimento de películamencionado anteriormente.
Exemplo BCápsulas que contém os ingredientesexpostos em seguida podem ser manufaturadas de umamaneira convencional:
Ingredientes Por cápsula
Composto da fórmula (I) 25,0 mg
Lactose 150,0 mg
Amido de milho 20,0 mg
Talco 5,0 mg
Os componentes são peneirados emisturados e preenchidos em cápsulas de tamanho 2.
Exemplo C
Soluções para injeção podem ter a
composição exposta em seguida:
Composto da fórmula (I) 3,0 mg
Polyethylene Glycol 400 150,0 mg
Ácido Acético para um pH final de 5,0
Água para soluções de injeção aj. 1,0 ml
0 ingrediente ativo é dissolvido em umamistura Polyethylene Glycol 400 e água para injeção(parte) . 0 pH é ajustado para 5,0 por meio de ÁcidoAcético. 0 volume é ajustado para 1,0 ml mediante adi-ção da quantidade residual de água. A solução é fil-trada, preenchida em frascos utilizando uma coberturaapropriada e esterilizada.
Exemplo D
Cápsulas de gelatina macia que contêm osingredientes seguintes podem ser manufaturadas de umamaneira convencional:Conteúdo da cápsula
<table>table see original document page 134</column></row><table>
O ingrediente ativo é dissolvido em umfundido morno dos outros ingredientes e a mistura évazada em cápsulas de gelatina macia de dimensãoapropriada. As cápsulas de gelatina macia enchidas sãotratadas de acordo com os procedimentos usuais.
Exemplo E
Sachês contendo os seguintes ingredientespodem ser manufaturados de uma maneira convencional:
<table>table see original document page 135</column></row><table>
O ingrediente ativo é misturado comlactose, celulose microcristalina e carboximetilcelulose de sódio e então granulado com uma mistura depolivinilpirrolidon em água. O granulado é misturadocom estearato de magnésio e os aditivos aromatizantes evazado em sachês.

Claims (37)

1. - Compostos, caracterizados por compreenderem a fórmula (I)<formula>formula see original document page 136</formula>X é N ou CR8;Y é N ou CR9;A é -C (R10R11) C (R12R13)-, -C(R10R11)C(R12R13)C(R14R15)-,-C (R10R11) C (R12R13) C (R14R15) C (R16R17) -,-C (R10R11) C (R112R13) C (R14R15) C (R16R17) C (R18R19) - ou-C(R10)=C(R11)-;R1, R2, R3, R4 e R5 independentemente uns dos outros sãohidrogênio, halogênio, ciano, hidroxila, alquilainferior, fluoro-alquila inferior, alcoxila infe-rior, fluoro-alcoxila inferior, alquila inferior-C(O), alquila inferior-C(0)-NH, alquila inferior-C(0)-N(alquila inferior), alquila inferior-S(0)2,NH2-S(O)2, N(H,alquila inferior)-S(0)2 ou N(alquilainferior)2-S (0) 2, NH2-C(O), N(H,alquila inferior)-C(O), N(alquila inferior)2-C(0) ou alcoxila infe-rior-C(O), em que alquila inferior é opcionalmentesubstituído com hidroxila, alcoxila inferior, NH2,N(H,alquila inferior) ou N(alquila inferior)2;is hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alco-xila inferior, fluoro-alquila inferior, fluoro-al-coxila inferior, hidroxila ou hidroxila-alquilainferior;é hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, alquilainferior, alcoxila inferior, fluoro-alquila infe-rior, fluoro-alcoxila inferior ou hidroxila-al-quila inferior;é hidrogênio, halogênio, ciano, alquila inferior,fluoro-alquila inferior, alcoxila inferior, flu-oro-alcoxila inferior, alquila inferior-C(0), al-quila inferior-C(0)-NH, alquila inferior-C(0)-N(alquila inferior), alquila inferior-S(0) 2, NH2-S(O)2, N(H,alquila inferior)-S(0)2, N(alquila in-ferior ) 2-S(0)2, NH2-C(O), N(H,alquila inferior)-C(O), N(alquila inferior)2-C (0) , alcoxila infe-rior-C(0), COOH, ΙΗ-tetrazolil, 4H-[1,2,4]oxadiazol-3-il-5-ona, 4H-[1,2,4]tiadiazol-3-il-5-ona, 4H-[1,2,4]oxadiazol-3-il-5-tiona, 3H-[1, 2, 3,5]oxatiadiazol-4-il-2-óxido, SO3H, 3-hi-droxi-isooxazolil, 3-hidroxi-piran-4-ona-il ouP(O) (OCH2CH3)OH, em que alquila inferior é opcio-nalmente substituído com hidroxila, NH2,N(H,alquila inferior) ou N(alquila inferior)2, eem que fluoro-alquila inferior é opcionalmentesubstituído com hidroxila;é hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, alquilainferior, alcoxila inferior, fluoro-alquila infe-rior, fluoro-alcoxila inferior ou hidroxi-alquilainferior;R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 independen-temente uns dos outros são hidrogênio, halogênio,hidroxila, alquila inferior, alcoxila inferior,fluoro-alquila inferior, fluoro-alcoxila inferior,hidroxi-alquila inferior ou ciano;e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
2. - Compostos, de acordo com a reivindica-ção 1, caracterizados pelo fato de que R8 é hidrogênio,halogênio, ciano, alquila inferior, fluoro-alquila in-ferior, alcoxila inferior, fluoro-alcoxila inferior,alquila inferior-C(O), alquila inferior-C(0)-NH, alqui-la inferior-C(0)-N(alquila inferior), alquila inferior-S(O)2, NH2-S(O)2, N(H,alquila inferior)-S (0) 2, N(alquilainferior)2-S(0) 2, NH2-C(O), N(H,alquila inferior)-C(0),N(alquila inferior)2-C(0), alcoxila inferior-C(0), CO-OH, lH-tetrazol-2-il, 4H-[1,2,4]oxadiazol-3-il-5-ona,4H-[1,2,4]tiadiazol-3-il-5-ona, 4H-[1,2,4] oxadiazol-3-il-5-tiona, 3H-[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-il-2-óxido,SO3H, 3-hidroxi-isooxazol, 3-hidroxi-piran-4-ona ouP(O)(OCH2CH3)OH, em que alquila inferior é opcionalmen-te substituído com hidroxila, NH2, N(H,alquila inferi-or) ou N(alquila inferior) 2, e em que fluoro-alquilainferior é opcionalmente substituído com hidroxila.
3. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 ou 2, caracterizados pelo fato deque R1, R2, R3, R4 e R5 independentemente uns dos outrossão hidrogênio, halogênio, alquila inferior, fluoro-alquila inferior, alcoxila inferior ou fluoro-alcoxilainferior.
4. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-3, caracterizados pelo fato deque R1, R2, R3, R4 e R5 independentemente uns dos outrossão hidrogênio, halogênio, alquila inferior, fluoro-alquila inferior ou alcoxila inferior.
5. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 — 4, caracterizados pelo fato deque R1 é hidrogênio ou alcoxila inferior.
6. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-5, caracterizados pelo fato deque R2 é hidrogênio, halogênio, alquila inferior oufluoro-alquila inferior.
7. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-6, caracterizados pelo fato deque R3 é hidrogênio ou halogênio.
8. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-7, caracterizados pelo fato deque R4 é hidrogênio, halogênio, alquila inferior oufluoro-alquila inferior.
9. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-8, caracterizados pelo fato deque R5 é hidrogênio ou alcoxila inferior.
10. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-9, caracterizados pelo fato deque R6 é hidrogênio, alquila inferior ou alcoxila infe-rior .
11. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-10, caracterizados pelo fato deque R6 é hidrogênio ou alcoxila inferior.
12. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-11, caracterizados pelo fato deque R6 é hidrogênio.
13. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 — 12, caracterizados pelo fato deque R7 é hidrogênio, halogênio ou fluoro-alquila infe-rior .
14. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-13, caracterizados pelo fato deque R7 é hidrogênio ou halogênio.
15. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-14, caracterizados pelo fato deque X é CR8 e R8 é tal como definido na reivindicação1.
16. - Compostos, de acordo com a reivindi-cação 15, caracterizados pelo fato de que R8 é hidrogê-nio, halogênio, COOH, ΙΗ-tetrazolil, 4H-[1,2,4] oxadia-zol-3-il-5-ona ou fluoro-alquila inferior que é substi-tuído com hidroxila.
17. - Compostos, de acordo com a reivindi-cação 16, caracterizados pelo fato de que R8 é COOH ou4H-[1,2,4]oxadiazol-3-il-5-ona.
18. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-17, caracterizados pelo fato deque Y é CR9 e R9 é tal como definido na reivindicação 1.
19. - Compostos, de acordo com areivindicação 18, caracterizados pelo fato de que R9 éhidrogênio, halogênio ou fluoro-alquila inferior.
20. - Compostos, de acordo com areivindicação 19, caracterizados pelo fato de que R9 éhidrogênio ou halogênio.
21. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 - 20, caracterizados pelo fato deque A é -C (R10R11) C (R12R13) -C(RioR11)C(R12R13)C(R14Ris)-,-C (R10Rn) C (R12R13) C (R14R15) C (R16R17)- ou -C(R10)=C(Rn)-, eR10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 e R17 são tais como defi-nidos na reivindicação 1.
22. - Compostos, de acordo com a reivindi-cação 21, caracterizados pelo fato de que R10, R11, R12,R13, R14 R15, R16 e R17 independentemente uns dos outrossão hidrogênio ou alquila inferior.
23. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 - 21, caracterizados pelo fato deque A é -C(R10R11)C(R12Ris)-, -C(RioR11)C(R12R13)C(R14Ris)-ou -C(R10)=C(Rn)-, e R10, R11, R12, R13, R14 e R15 são taiscomo definidos na reivindicação 1.
24. - Compostos, de acordo com a reivindi-cação 23, caracterizados pelo fato de que R10, R11, R12,R13, R14 e Ris são hidrogênio.
25. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-24, caracterizados pelo fato deserem selecionados a partir do grupo que consiste de:Ácido 2-cloro-4-{[1-(3-cloro-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 2-cloro-4-{ [ 1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 2-cloro-4-{[ 1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 2-cloro-4-{[1-(3,4-dicloro-benzenossulfonil)-2, 3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 2-Cloro-4-{[1-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 2-Cloro-4-{[1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 2-cloro-4-{[1-(2-metoxi-5-metil-benzenossulfo-nil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 2-cloro-4-{[1-(4-difluorometoxi-benzenossulfo-nil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 4-{[1-(3-Cloro-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico;Ácido 2-fluoro-4-{[1-(3-trifluorometil-benzenossulfo-nil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 4-{ [1-(3,4-dicloro-benzenossulfonil)-2,3-diidro-- 1H-indol-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico;Ácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2, 3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico;[4-(lH-tetrazol-5-il)-3-trifluorometil-fenil]-amida deácido 1-(3-cloro-benzenossulfonil)-2,3-diidro-1H-indol-- 6-carboxilico;Ácido 2-fluoro-4-{ [4-metoxi-1-(3-trifluorometil-benze-nossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 4-{ [1-(3-cloro-benzenossulfonil)-4-metoxi-2, 3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico;Ácido 4-{ [1-(3,4-dicloro-benzenossulfonil)-4-metoxi-2, 3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico ;Ácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-4-metoxi-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico;Ácido 4-{[1-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-4-metoxi-- 2, 3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico;Ácido 2-fluoro-4-{[1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-4-metoxi-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 2-fluoro-4-{[4-metoxi-l-(2-metoxi-5-metil-benze-nossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 2-cloro-4-{[4-metoxi-l-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 2-cloro-4-{ [1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfo-nil)-4-metoxi-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 2-cloro-4-{[1-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-4-metoxi-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 2-cloro-4-{[1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-4-metoxi-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 2-cloro-4-{[1-(3-cloro-benzenossulfonil)-4-metoxi-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 4-{[1-(3-cloro-benzenossulfonil)-4-metoxi-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-4-metoxi-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 4-{[4-metoxi-l-(2-metoxi-5-metil-benzenossulfo-nil) -2, 3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 4-{[1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-4-metoxi-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 4-{[1-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 4-{ [1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2, 3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 4-{[1-(3-trifluorometoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 4-{[1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;(4-Cloro-fenil)-amida de ácido 1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carboxílico;Fenilamida de ácido 1-(5-cloro-2-metoxi-benzenos-sulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carboxílico;Ácido 4-[(l-benzenossulfonil-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil)-amino]-benzóico;[4-(lH-Tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido;1-(5-cloro--2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carboxilico[4-(5-Oxo-4,5-diidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-amida de ácido 1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)--2,3-diidro-lH-indol-6-carboxilico;[4-(2, 2,2-Trifluoro-l-hidroxi-etil)-fenil]-amida deácido 1-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro--1H-indol-6-carboxílico;Ácido 2-cloro-4-{[1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-1, 2, 3, 4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 2-cloro-4-{[1-(3,4-dicloro-benzenossulfonil)--1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 2-cloro-4-{[1-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)--1,2, 3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 2-cloro-4-{[1-(3-trifluorometil-benzenossulfo-nil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 2-cloro-4-{[1-(4-difluorometoxi-benzenossulfo-nil)-1, 2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 2-cloro-4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfo-nil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 2-cloro-4-{ [1-(2-metoxi-5-metil-benzenossulfo-nil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 2-cloro-4-{ [1-(3-cloro-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 2-fluoro-4-{[1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-- 1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 4-{[1-(3-cloro-benzenossulfonil)-1,2, 3, 4-tetrai-dro-quinolina-7-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico;Ácido 2-fluoro-4-{[1-(2-metoxi-5-metil-benzenossulfo-nil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1, 2, 3, 4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico;Ácido 4-{[1-(4-difluorometoxi-benzenossulfonil)-If2, 3, 4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico;Ácido 4-{[1-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-1, 2, 3, 4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico;Ácido 2-fluoro-4-{[1-(3-trifluorometil-benzenossulfo-nil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 4-{[1-(3,4-dicloro-benzenossulfonil)-1, 2, 3, 4-te-traidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico;[4-(lH-Tetrazol-5-il)-3-trifluorometil-fenil]-amida deácido 1-(3-cloro-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carboxílico;Ácido 4-{ [1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-If2, 3, 4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 4-{ [1-(3-cloro-benzenossulfonil)-If2f 3, 4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 4-{[1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-1, 2, 3, 4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 4-{ [1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-1, 2, 3, 4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico; eÁcido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-IH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
26. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 - 25, caracterizados pelo fato deserem selecionados a partir do grupo que consiste de:Ácido 2-cloro-4-{ [1-(3,4-dicloro-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 2-cloro-4-{[1-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-2, 3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 2-fluoro-4-{[1-(3-trifluorometil-benzenossulfo-nil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil) -2, 3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;[4-(lH-Tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido l-(5-cloro-- 2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-indol-6-carbo-xilico;Ácido 2-cloro-4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfo-nil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 2-fluoro-4-{[1-(2-metoxi-5-metil-benzenossulfo-nil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 4-{ [1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1, 2, 3, 4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico;Ácido 4-{[1-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico;Ácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-- 1.2.3.4-tetraidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-benzóico; eÁcido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1H-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;e os seus sais e esteres farmaceuticamente aceitáveis.
27. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-24, caracterizados pelo fato deserem selecionados a partir do grupo que consiste de:Ácido 4-{ [1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-4-metil-2,3-diidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-4-metil- 2, 3-diidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico;Ácido 2-cloro-4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfo-nil)-4-metil-2,3-diidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-- 2.3.4.5-tetraidro-1H-benzo[b]azepina-8-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-- 2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo [b]azepina-8-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico;Ácido 2-cloro-4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfo-nil)-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[b]azepina-8-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3-metil-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 4-{[1-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3-metil-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico;Ácido 2-cloro-4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfo-nil)-3-metil-2,3-diidro-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 4-{ [1-(2-metoxi-5-metil-benzenossulfonil)-IH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;Ácido 4-{[1-(3-cloro-benzenossulfonil)-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico; eÁcido 4-{[1-(3,5-dimetil-benzenossulfonil)-lH-indol-6-carbonil]-amino}-benzóico;e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
28. - Processo para a manufatura decompostos da fórmula (I), de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 - 27, caracterizado pelo fato deque o processo compreende:a) fazer reagir um composto da fórmula (IV)<formula>formula see original document page 150</formula>com um composto da fórmula (V)<formula>formula see original document page 151</formula>oub) fazer reagir um composto da fórmula (VI)<formula>formula see original document page 151</formula>com um composto da fórmula (VII)em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A, X e Y são tais comodefinidos em qualquer uma das reivindicações 1-27.
29. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-28, caracterizados pelo fato deserem manufaturados por um processo de acordo com areivindicação 27.
30. - Composições farmacêuticas, caracteri-zadas por compreenderem um carreador e/ou adjuvantefarmaceuticamente aceitáveis.
31. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-27, caracterizados pelo fato deserem para o uso como substâncias ativas terapêuticas.
32. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-27, caracterizados pelo fato deserem para o uso como substâncias terapeuticamenteativas para o tratamento e/ou profilaxia deenfermidades que são moduladas por inibidores de L-CPTl.
33. - Método para o tratamento terapêuticoe/ou profilático de enfermidades que são moduladas porinibidores de L-CPT1, particularmente para o tratamentoterapêutico e/ou profilático de hiperglicemia, distúr-bios de tolerância a glicose, diabetes e patologias as-sociadas, diabetes mellitus não-dependente de insulina,obesidade, hipertensão, sindrome de resistência a insu-lina, sindrome metabólica, hiperlipidemia, hipercoles-terolemia, enfermidade de gordura do fígado, ateroscle-rose, deficiência cardíaca congestiva, bem como defici-ência renal, caracterizado por o método compreender ad-ministrar um composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1-27, a um ser humano ou animal.
34. - Uso dos compostos, conforme definidosem qualquer uma das reivindicações 1-27, caracteriza-do por ser para o tratamento terapêutico e/ou profilá-tico de enfermidades que são moduladas por inibidoresde L-CPTl.
35. - Uso dos compostos, conforme definidosem qualquer uma das reivindicações 1-27, caracteriza-do por ser para o tratamento terapêutico e/ou profilá-tico de hiperglicemia, distúrbios de tolerância a gli-cose, diabetes e patologias associadas, diabetes melli-tus não-dependente de insulina, obesidade, hipertensão,síndrome de resistência a insulina, sindrome metabóli-ca, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, enfermidade degordura do figado, aterosclerose, deficiência cardíacacongestiva e deficiência renal.
36. - Uso dos compostos, conforme definidosem qualquer uma das reivindicações 1 - 27, caracteriza-do por ser para a preparação de medicamentos para otratamento terapêuticos e/ou profilático de enfermida-des que são moduladas por inibidores de L-CPTl.
37. - Uso dos compostos, conforme definidosem qualquer uma das reivindicações 1-27, caracteriza-do por ser para a preparação de medicamentos para otratamento terapêutico e/ou profilático de hiperglice-mia, distúrbios de tolerância a glicose, diabetes e pa-tologias associadas, diabetes mellitus não-dependentede insulina, obesidade, hipertensão, síndrome de resis-tência a insulina, síndrome metabólica, hiperlipidemia,hipercolesterolemia, enfermidade de gordura do fígado,aterosclerose, deficiência cardíaca congestiva e defi-ciência renal.
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