BRPI0616259A2

BRPI0616259A2 - compostos multicÍclicos

Info

Publication number: BRPI0616259A2
Application number: BRPI0616259-2A
Authority: BR
Inventors: Aydt Ewald; Kranich Remo; Busemann Anke
Original assignee: Revotar Biopharmaceuticals Ag
Priority date: 2005-09-20
Filing date: 2006-09-20
Publication date: 2011-06-14
Also published as: AU2006299181B2; WO2007039111A3; RU2434006C2; IL190082A0; CN101267811B; JP2009508899A; US20090030015A1; EP1948146A2; CN101267811A; EP1948146B1; RU2008115491A; EP1764094A1; JP5180829B2; AU2006299181A1; CA2622267A1; WO2007039111A2

Abstract

COMPOSTOS MULTICÍCLICOS. A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto da fórmula (la) ou (Ib) ou (lIa) ou (llb) e um veículo farmaceuticamente aceitável em que os símbolos e substituintes têm o seguinte significado -X- é por exemplo, e Y sendo por exemplo, ou os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser aplicados para modular os processos de ligação in vitro e in vivo mediados por ligação de E-, P-ou L-selectina.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS MULTICÍCLICOS".

A presente invenção refere-se a compostos, composições emétodos para modulação dos processos in vitro e in vivo mediados por mo-léculas de adesão celular. As moléculas pequenas descritas compreendemsubunidades de fenil diidróxi e dimetóxi e modulam potencialmente funçõesmediadas por molécula de adesão celular.

Funções mediadas por molécula de adesão celular são parte deuma cascata complexa levando à migração de células sangüíneas brancascirculantes (leucócitos) da corrente sangüínea no tecido circunjacente(transmigração). Fisiologicamente, transmigração de leucócito é de impor-tância crucial para homeostase e imunovigilância de seres vivos incluindoseres humanos. Linfócitos por exemplo, estão constitutivamente deixando acorrente sangüínea nos tecidos linfáticos a fim de patrulhar para antígenosnocivos. Sob circunstâncias patológicas, entretanto, por exemplo, inflamaçãolocal ou sistêmica e/ou dano do sistema vascular, este processo fundamen-tal é desregulado, pelo menos em parte, devido a uma expressão de super-fície aumentada de E- e P-selectina. Conseqüentemente, a transmigração deleucócito excessiva leva a um infiltrado celular patológico com dano tecidualsubseqüente em diversos aparelhos clinicamente relevantes. Estados dedoença tais como dano pulmonar agudo (ALI), síndrome da insuficiênciarespiratória aguda (ARDS), Asma brônquica (asma), Doença Pulmonar Obs-trutiva Crônica (COPD), Psoríase, Artrite reumatóide, e sepse são todos as-sociados com inflamação de tecido induzida e perpetuada por leucócitos pa-tologicamente ativados infiltrando o respectivo tecido. Além disso, infiltraçãode leucócito exagerada contribui para a patogênese de Dano de Reperfusão-Isquêmico (IRJ) associado com transplante de órgão, desvio cardiopulmonarou angioplastia transluminal percutânea.

Para transmigrarem, os leucócitos devem ligar-se à parede doendotélio vascular para difundirem-se através da parede celular do capilar notecido circunjacente. Portanto, os leucócitos têm que rolar sobre e em segui-da aderir-se à parede celular endotelial (rolamento inicial ou "amarração").Este evento primário em transmigração é mediado pela família de selectinade moléculas de adesão celular. Além de diretamente ligarem-se ao endoté-lio, os leucócitos podem aderir-se a outros leucócitos, partículas de leucóci-to, plaquetas ou partículas derivadas de plaqueta que são anteriormente Ii-gadas ao endotélio.

A família de selectina de moléculas de adesão é compreendidade três proteínas de superfície celular de ligação de carboidrato dependentede cálcio estruturalmente relacionada, E-, P- e L-selectina. E-selectina é ex-pressa apenas em endotélio inflamado, P-selectina é expressa em endotélioinflamado bem como em plaquetas e L-selectina é expressa em leucócitos.Selectinas são compostas de um domínio de Iectina de terminal amino, umdomínio similar ao de fator de crescimento epidérmico (EGF)1 um númerovariável de repetições relacionadas ao receptor de complemento, um domí-nio de transmembrana hidrofóbico e um domínio citoplasmático de terminalC. As interações de ligação resultando na adesão dos leucócitos são supos-tas ser mediadas por contato do domínio de Iectina das selectinas e váriosligandos de carboidrato na superfície dos leucócitos. Todas as três selecti-nas podem ligar-se com baixa afinidade ao Lewis" de sialila de carboidrato(sLex), uma porção de glicosila presente na superfície da maioria dos leucó-citos. Uma porção de glicosila estruturalmente relacionada, Lewisa de sialila(sLea), é predominantemente encontrada na superfície de células de câncer[K. Okazaki e outro, J. Surg. Res., 1998, 78(1). 78-84; R. P. McEver e outro,Glycoconjugate Journal, 1997, 14(5), 585-591]. No caso de P-selectina, umligando de glicoproteína de afinidade elevada distinto foi descrito [R.P. McE-ver, R.D. Cummings, J.Clin.Invest., 1997, 100, 485- 492], o assim chamadoligando de glicoproteína de P-selectina 1 (PSGL-I), que contribui para umaligação de selectina de afinidade elevada por sua porção sLex bem como porpartes de seus componentes de peptídeo, em particular resíduos de tirosinasulfatada [R.P. McEver, Ernst Schering Res. Found. Workshop, 2004, 44,137-147]. PSGL-I é um dos Iigandos de selectina mais importantes que seliga com maior afinidade à P-selectina, porém também liga-se à E- e L-selectina [G. Constantin; Drug News Perspect, 2004; 17(9); 579-586]. Ele éuma sialomucina homodimérica predominantemente expressa em leucócitos.

Em doenças inflamatórias, transmigração desregulada é, pelomenos em parte, mediada devido a uma expressão de superfície celular au-mentada de E- e P-selectina. Em contraste a sua expressão basal baixa, aexpressão de E- e P-selectina é super-regulada durante inflamação, levandoa um recrutamento substancial de leucócitos no tecido inflamado. Embora aadesão celular mediada por selectina seja requerida para combater a infec-ção, existem várias situações nas quais tal adesão celular é indesejável ouexcessiva, resultando em dano de tecido severo em vez de reparo. No casode muitos distúrbios inflamatórios agudos bem como crônicos [por exemplo,asma, Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (COPD), psoríase, etc.], umaassociação entre infiltração de leucócitos ativados no tecido simultaneamen-te com uma elevação acentuada de expressão de tecido de moléculas deadesão correspondentes, particularmente E- e P-selectina, foi demonstrada[Muller e outro, J. Pathol., 2002, 198(2), 270-275; Di Stefano e outro, Am. J.Respir. Crit Care. Med., 1994, 149(3) 803-810; Terajima e outro, Arch. Der-matol. Res., 1998, 290, 246-252],

A infiltração de leucócito pode também desempenhar um papelem sintomas inflamatórios no curso de transplante e rejeição a enxerto. Alémdisso, o processo de coagulação sangüínea é também promovido por liga-ção de leucócito-leucócito e leucócito-plaqueta, que ocorre por que os leucó-citos possuem tanto L-selectina quanto seu ligando correspondente PSGL-1e pode desse modo interagir com eles próprios por meio de PSGL-1, e elespodem também ligar-se às plaquetas que transportam P-selectina.

Portanto, a modulação de adesão celular mediada por selectinae outras funções mediadas por selectina, por exemplo, ativação de leucócito,oferece uma possibilidade promissora para interferir com e interromper acascata de inflamação em uma etapa muito precoce. Antagonistas de selec-tina de molécula pequena devem modular todas as três selectinas simulta-neamente como antagonistas de pan-selectina para evitar possíveis redun-dâncias entre as selectinas [M. Sperandio e outro, Vascular Disease Preven-tion, 2004, 1, 185-195].Além de sLex/sLea, o ligando de alta afinidade, natural PSGL-1 éoutra estrutura padrão para o projeto de antagonistas de selectina de molé-cula pequena. Quando comparado a sLex/sLea, PSGL-1 mostra alta afinida-de para todas as três selectinas. Para descobrir e detectar novos fármacosde molécula pequena que competem com Iigandos PSGL-1 e semelhantes aPSGL-1 para ligação à selectina é portanto uma estratégia promissora de-senvolver uma nova classe de antagonistas de pan-selectina eficazes distúr-bios inflamatórios. Antagonistas de selectina podem ser designados usandoselectinas bem como usando um ligando semelhante a PSGL-1 como umaestrutura padrão, uma vez que eles destinam-se a modular a ligação entreas selectinas e PSGL-1 ou outros Iigandos com motivos de ligação similares.

Novos antagonistas de selectina de molécula pequena podematender a certos requisitos para ser semelhantes a fármaco e ter biodisponi-bilidade oral potencial. O termo semelhança de droga é descrito na literatura[Lipinski; Adv. Drug Dev. Rev., 1997, 23, 3-25]. Além de outras propriedadesmoleculares, moléculas passivamente transportadas são supostas ter emmédia um peso molecular relativo menor do que 500 a fim de ser semelhan-te ao fármaco. De acordo com estas normas é comum definir compostoscom um peso molecular relativo menor do que 500 ou rigorosamente acimadaquele como moléculas pequenas. Compostos com pesos moleculares re-lativos acima de 500 são improváveis de ser oralmente biodisponíveis. Alémdisso, a presença de porções de carboidrato altamente polares ou um com-ponente peptídico não está de acordo com o conceito de semelhança defármaco [H. Ulbrich e outro, Trends Pharmacol. Sci., 2003, 24(12), 640-647;D. Slee e outro, J. Med. Chem., 2001, 44, 2094-2107], O mesmo é respon-sável pelo desenvolvimento de fármacos com base em anticorpo, por queeles são polipeptídeos e então a administração oral é um problema. Alémdisso, os compostos desejados devem ser estáveis durante a passagem a-través do trato gastrointestinal, de modo que eles possam ser ingeri-dos/absorvidos por último pelas células do intestino pequeno. Este não é ocaso para a maioria das moléculas glicosídicas e estruturas peptídicas.

Houve várias investigações para desenvolver compostos de bai-xo peso molecular com um efeito modulador sobre os processos mediadospor selectina. Estes compostos incluem dissalicilatos e glicosídeos C combase em dissalicilato [WO 99/29706], ácidos sulfônicos de amino de benzila[WO 03/097658], 1,2-dióis diglicosilados [WO 97/01569], heterociclos de 5membros substituídos [WO 00/33836], ácidos manopiranosilóxi-fenil-benzóicos [EP0758243 B1], compostos com base em piperazina[US6432957B1], derivados de ácido gálico de peptídeos [WO 2004/018502],ácido gálico [C. C. M. Appeldoorn e outro, Circulation 2005, 111, 106-112;EP 1481669A1], e derivados de ácido quínico [N. Kaila e outro, J. Med.Chem. 2005, 48, 4346- 4357]. Entretanto, nenhum destes composto antago-nizantes de selectina foi bem-sucedido em experiências clínicas até hoje [S.J. Romano, Treat. Respir Med 2005, 4(2), 85-94; Μ. P. Schón, Therapeuticsand Clinicai Risk Management, 2005, 1(3), 201-208]. Isto é devido ao fato deque muitas destas estruturas foram designadas com base no padrão de bai-xa potência sLex. Portanto, estruturas imitando sLexsão prováveis de mos-trar baixa potência. Outros compostos mostram especificidade contra dife-rentes membros a família de selectina, porém antagonizando, apenas asselectinas selecionadas podem ser trocadas por outras selectinas [Μ. P.Schõn, Therapeutics and Clinicai Risk Management, 2005, 1(3), 201-208].Além disso, a maioria dos compostos desenvolvidos até agora tem pesosmoleculares elevados e freqüentemente transporta carboidratos e/ou peptí-deos tornando-os propensos à degradação e modificação por peptidasese/ou glicosidases. Estruturas transportando carboidrato têm ainda desvanta-gens tais como alto grau de quiralidade, anomericidade, e baixa probabilida-de de transporte através das bicamadas de lipídeo. Desvantagens similaressão conhecidas para compostos transportando peptídeo. Alguns outroscompostos desenvolvidos para antagonizar processos mediados por selecti-na contêm subestruturas de pirogalol- e catecol. Estes motivos são propen-sos a processos de oxidação [Kumamoto M. e outro, Biosci. Biotechnol. Bio-chem., 2001, 65(1), 126-132] tornando o desenvolvimento farmacêutico des-tes compostos difícil. Além disso, compostos com subestruturas de pirogalol,tal como ácido gálico, são conhecidos serem citotóxicos [E. Sergediene eoutro, FEBS Letters, 1999, 462, 392- 396] e induzem apoptose [K. Satoh eoutro, Anticancer Research, 1997, 17, 2487-2490; N. Sakaguchi e outro, Bi-ochemical Pharmacology, 1998, 55, 1973-1981].

O composto indutor no campo de antagonistas de selectina é obimosiamose [S. J. Romano, Treat. Respir Med 2005, 4(2), 85-94]. Atual-mente bimosiamose [D. Bock e outro, New Drugs, 2003, D04, 28, p.28; EP 0840 606 B1] é o composto mais avançado em estudos clínicos. Recentesinvestigações sustentam a hipótese de que o bimosiamose pode ser consi-derado como mimético de PSGL-1 [E. Aydt, G. Wolff; Pathobiology, 2002-2003; 70; 297-301]. Isto distingüe o bimosiamose de outros antagonistas deselectina. Ele é, entretanto, um composto de alto peso molecular com estru-turas de carboidrato. O antagonista de pan-selectina bimosiamose parecenão ter biodisponibilidade oral. Algumas observações indicam que o bimosi-amose mostra boa afinidade para a P-selectina e uma afinidade moderadapara a E-e L-selectina.

Existe uma forte necessidade médica de novos antagonistas depan-selectina altamente potentes que modulem a função mediada por selec-tina, por exemplo, de adesão celular dependente de selectina, e para o de-senvolvimento de métodos empregando tais compostos para modular condi-ções associadas com interação selectina-ligando. A maioria das terapiasfarmacêuticas antiinflamatórias disponíveis, que estão disponíveis no mer-cado, compreende principalmente corticosteróides ou NSAIDs (fármacosantiinflamatórios não-esteroidais) tendo diversos efeitos colate-rais/inconvenientes sérios, e alveja diferentes etapas da cascata inflamató-ria. Ao contrário disto, a modulação da função de selectina é um conceitoterapêutico intermediário da cascata de inflamação em um estágio muitoprecoce. Quase todos os antagonistas de selectina promissores até agoranão tornaram-se fármacos comercializados, principalmente por causa dabaixa potência e/ou alto peso molecular que causa problemas em seu com-portamento de absorção-distribuição-metabolismo-excreção (ADME) e dessemodo na biodisponibilidade oral requerida para o tratamento da maioria dosdistúrbios inflamatórios semelhantes à artrite reumatóide, choque séptico,aterosclerose, dano de reperfusão e muitos outros.

O objetivo da invenção é fornecer novas moléculas pequenas,especialmente compostos não-glicosilados/não-glicosídicos e não-peptídicos, que sejam capazes de potencialmente antagonizar processosmediados por selectina e que tenham menos efeitos colaterais negativosdurante sua aplicação do que os compostos da técnica anterior.

Ao contrário da maioria dos compostos que imitam sLe desen-volvidos neste campo, os compostos inventivos não são propensos a glico-sidases ou peptidases. A maioria dos antagonistas de selectina desenvolvi-dos até agora é estruturalmente e biologicamente baseada nas propriedadesde sLex ou sLea. Estes compostos resultantes mostraram, portanto, baixaatividade biológica como suas estruturas padrão. Esta invenção, entretanto,fornece novos antagonistas de pan-selectiva pequenos potentes e seme-lhantes a fármaco que foram inventados com base em ensaios biológicos invitro imitando Iigandos de PSGL-1 e semelhantes a PSGL-1 ou quaisquerligandos transportando sLe" ou sLea e motivos de tirosinassulfato [Ν. V. Bo-vin; Biochem Soc Symp.: 2002; (69): 143-60. Ν. V. Bovin; Glycoconj. J.\1998; 15(5); 431-46. T.V. Pochechueva e outro; Bioorg Med Chem Lett,2003; 13(10); 1709- 12. G. Weitz-Schmidt e outro; Anal. Biochem.] 1996; 238;184-190].

A presente invenção fornece composições farmacêuticas com-preendendo pelo menos um composto tendo a estrutura geral de fórmulas(Ia) ou (Ib) ou (IIa) ou (IIb) e um veículo farmaceuticamente aceitável que éútil em medicamento.

em que os símbolos e substituintes têm o seguinte significado-X- =<formula>formula see original document page 9</formula>

com m = 0, 1; η = um número inteiro de 1 a 3(b)

<formula>formula see original document page 9</formula>

em que "anel" é

<formula>formula see original document page 9</formula>

e com R1 sendo H1 NO2, CF3, F1 Cl, Br, I, CN, CH3, NH2, NHAlquila, NHArila,NHAciIae k = 0,1(c)

<formula>formula see original document page 9</formula>

T sendo O, S ou [Η,Η]; ρ = 0,1, 2,<formula>formula see original document page 10</formula>

com -E- sendo -(CH2-)qNH- e q = 0, 1, 2, 3-Y =

<formula>formula see original document page 10</formula>

com s sendo 0 ou 1,

R2 sendo CO2H, CO2AIquiIa, CO2AriIa1 CO2NH2, CO2AraIquiIa1 SO3H1SO2NH2, PO(OH)2l 1 -H-tetrazolil-, CHO1 COCH3, CH2OH, NH2l NHAIquiIa1N(AlquiI)AIquiIa11 OCH3l CH2OCH3, SH1 F1 Cl1 Br1 I1 CH3l CH2CH3l CN1 CF3R3 independentemente de R2 sendo H1 CH3l CH2CH3l CF3l F1 Cl1 Br1 I, CN1NO2 e

R4 independentemente de R2 e R3 sendo H1 CH3l CH2CH3l CF3l F1 Cl1 Br1 I1CN1 NO2l R2

R5 sendo H1 NO2l CF3l F1 Cl1 Br1 I1 CN1 CH3l OCH3l SH1 NH2e -W- = -(CH2-)v, eis-CH=CH- ou trans-CH=CH-, e ν sendo O1 1, 2;no caso em que -W- é eis-CH=CH- ou trans-CH=CH-, R2 pode não ser NH2ou SH;(b)<formula>formula see original document page 11</formula>

R6 independentemente de R2 sendo H, F, Cl1 Me, terc-Bu, CN, NH2(c)

<formula>formula see original document page 11</formula>

com t sendo 0,1,2R7 independentemente de R2 sendo H, NO2, CF3, F, Cl, Br, I, CN1 CH3, O-CH3, SH,NH2,(ii)

<formula>formula see original document page 12</formula>

R8 independentemente de R2 sendo H, F, CI1 Me, terc-Bu, CN, NH2(iii)

<formula>formula see original document page 12</formula>

(Iv)

<formula>formula see original document page 12</formula>

com K = NH, NMe, O1 S(v)

<formula>formula see original document page 12</formula>

(vi)

<formula>formula see original document page 12</formula>

(vii)

-W-R2

ou os sais, ésteres ou amidas farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacosdos compostos identificados acima de fórmulas (Ia) ou (Ib) ou (IIa) ou (llb).Em uma outra modalidade, a invenção refere-se às composiçõesfarmacêuticas compreendendo pelo menos um composto da fórmula (Ia) ou(Ib) ou (IIa) ou (IIb) e um veículo farmaceuticamente aceitável que é útil emum medicamento,

<formula>formula see original document page 13</formula>

em que os símbolos e substituintes têm o seguinte significado

<formula>formula see original document page 13</formula>

com m = O, 1; η = um número inteiro de 1 a 3(b)

em que "anel" é

e com R1 sendo H1 NO2, CF3, F1 Cl, Br1 I, CN, CH3, NH2, NHAlquila, NHArila,

<formula>formula see original document page 13</formula>T sendo O, S ou [Η,Η]; ρ = O1 1, 2,(d)

<formula>formula see original document page 14</formula>

a ligação dupla é E- ou Z-configurada-Y =

<formula>formula see original document page 14</formula>

com s sendo 0 ou 1,

<formula>formula see original document page 14</formula>

R2 sendo CO2H, CO2Alquila, CO2Arila, CO2NH2, CO2Aralquila, SO3H,SO2NH2, PO(OH)2, 1 -H-tetrazolil-, CHO, COCH3, CH2OH, NH2, NHAlquila,N(Alquil)Alquila',

OCH3, CH2OCH3, SH, F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, CN, CF3R3 independentemente de R2 sendo H, CH3, CH2CH3, CF3, F, Cl, Br, I, CN,NO2 e

R4 independentemente de R2 e R3 sendo H, CH3, CH2CH3, CF3, F, Cl, Br, I,CN, NO2, R2

R5 sendo H, NO2, CF3, F, Cl. Br, I, CN, CH3, OCH3, SH, NH2

e -W- = -(CH2-)v, eis-CH=CH- ou frans-CH=CH-, e ν sendo O, 1, 2;

no caso em que -W- é eis-CH=CH- ou trans-CH=CH-, R2 pode não ser NH2ou SH;

<formula>formula see original document page 14</formula>

com t sendo O, 1, 2<formula>formula see original document page 15</formula>

R7 independentemente de R2 sendo Η, NO2, CF3, F, CL Br, I, CN, CH3, O-

<formula>formula see original document page 15</formula>

com K = NH, NMe, O, S(v)

<formula>formula see original document page 15</formula>

ou os sais, ésteres ou amidas farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacosdos compostos identificados acima de fórmulas (Ia) ou (Ib) ou (IIa) ou (llb).

Composições farmacêuticas preferidas compreendem compos-tos de fórmulas (IIIa) ou (IIIb) ou (IVa) ou (IVb)<formula>formula see original document page 16</formula>

em que -Y é como definido acima e em que -X'- é X (a), X (b), X (c), e X (d)como definido acima. Preferivelmente, -X1- é X(a), X(b) e X(c).

Outras composições farmacêuticas preferidas compreendemcompostos de fórmulas (A1), (A2), (B1), (B2), (C1), (C2), (D1), ou (D2)

<formula>formula see original document page 16</formula>

em que -X'- e -Y são como definidos acima e em que -X"- é

<formula>formula see original document page 16</formula>

e em que -Y1 é<formula>formula see original document page 17</formula>

em que todos os índices, símbolos e substituintes são como definidos acima.

A invenção também refere-se às composições farmacêuticas,em que os compostos são definidos pelas fórmulas (A1) ou (A2) ou (B1) ou(B2) ou (C1) ou (C2) ou (D1) ou (D2)

<formula>formula see original document page 17</formula>

em que -X'- e -Y são como definidos acima e em que -X"- é

<formula>formula see original document page 17</formula>

e em que -Y1 é<formula>formula see original document page 18</formula>

em que todos os índices, símbolos e substituintes são como definidos acima.

Composições farmacêuticas particularmente preferidas compre-endem compostos de fórmulas (E1), (E2), (F1), ou (F2)

<formula>formula see original document page 18</formula>

em que -X"- e -Y' são como definidos acima.

Composições farmacêuticas muito particularmente preferidascompreendem compostos de fórmulas (G1), (G2), (H1), ou (H2)

<formula>formula see original document page 18</formula>

em que -X"- é como definido acima e -Y" é

<formula>formula see original document page 18</formula>

com R9 sendo CO2H, C02alquila, C02arila, CO2NH2, C02aralquila,CH2SO3H, CH2SO2NH2, CH2PO(OH)2, 1 -H-tetrazolila, CHO, COCH3,CH2OH, CH2NH2, CH2NHaIquiIa, CH2N(alquil)alquila', CH2OCH3, CH2SH.Um outro aspecto da invenção são composições farmacêuticas,em que os compostos são definidos pelas fórmulas (G1) ou (G2) ou (H1) ou(H2)

<formula>formula see original document page 19</formula>

em que -X"- é como definido acima e -Y" é

<formula>formula see original document page 19</formula>

com R9 sendo CO2H1 C02alquila, C02arila, CO2NH2, C02aralquila,

CH2SO3H, CH2SO2NH2, CH2PO(OH)2, 1-H-tetrazolila, CHO1 COCH3,

CH2OH, CH2NH2, CH2NHaIquiIa, CH2N(alquil)alquila', CH2OCH3, CH2SH1

em que todos os índices, símbolos e substituintes são como definidos acima.

Estes compostos químicos (E1), (E2), (F1), (F2), (G1), (G2), (H1)

e (H2) são também novos compostos por si próprios.

Todos os compostos como descrito previamente apresentam a

capacidade de modular a adesão celular e modulam a ligação mediada tipo

selectina bem como PSGL-1. Os compostos têm a capacidade de modular a

interação de selectinas com sLex/sLea e também a interação entre resíduos

de tirosinassulfato e selectinas. Portanto eles são úteis para o tratamento de

distúrbios inflamatórios agudos e crônicos, bem como outras condições mé-

dicas onde processos mediados por selectina desempenham um papel.

O termo "farmacêutico" inclui também aplicações diagnosticas.

O termo "farmacêutico" inclui também aplicações profiláticas a

fim de prevenir condições médicas onde processos mediados por selectinadesempenham um papel.O termo "farmacêutico" inclui também aplicações, onde compos-tos da presente invenção podem ser usados como veículos para alvejamen-to de fármaco de diagnósticos ou terapêuticas.

Em uma outra variante preferida a invenção fornece composi-ções farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto de fórmula(A1), (A2), (B1), (B2), (C1), (C2), (D1), (D2), (E1), (E2), (F1), (F2), (G1),(G2), (H1), ou (H2).

A invenção fornece composições farmacêuticas compreendendocompostos de fórmulas (Ia) ou (Ib) ou (IIa) ou (IIb) e em uma variante prefe-rida de fórmulas (IIIa) ou (IIIb) ou (IVa) ou (IVb).

Em uma outra variante preferida a invenção fornece composi-ções farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto de fórmula(A1), (A2), (B1), (B2), (C1), (C2), (D1) ou (D2).

Em uma variante particularmente preferida a invenção fornececomposições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto defórmula (E1), (E2), (F1) ou (F2).

Em uma variante muito particularmente preferida a invenção for-nece composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um compostode fórmula (G1), (G2), (H1) ou (H2).

A presente invenção também fornece um método de modular a

ligação de P-selectina, L- selectina ou E-selectina a sLex ou sLea e resíduosde tirosinassuIfato compreendendo a etapa de administrar a um pacienteuma quantidade eficaz de pelo menos um composto tendo a estrutura defórmulas (Ia) ou (Ib) ou (IIa) ou (IIb) para modular a ligação de P-, E- ou L-selectina a sLex ou sLea e tirosinassulfato. Foi descoberto que compostostendo as fórmulas (Ia) ou (Ib) ou (IIa) ou (IIb) mostradas acima agem paramodular a ligação de E-, P- ou L-selectina.

Como empregado aqui o termo "alquila" deve significar um grupode cadeia ramificada ou cadeia linear monovalente de 1 ou 2 ou 3 ou 4 ou 5ou 6 ou 7 ou 8 ou 9 ou 10 ou 11 ou 12 átomos de carbono incluindo, porémnão limitado a, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, terc-butila e semelhantes. "Alquila" é independentemente uma da outra e podeser diferente ou idêntica.

O termo "arila" deve significar grupos aromáticos carbocíclicos eheterocíclicos incluindo, porém não limitados a, fenila, 1-naftila, 2-naftila, flu-orenila, (1,2)-diidronaftila, indenila, indanila, tienila, benzotienila, tienopiridilae semelhantes.

O termo "aralquila" (também chamado arilalquila) deve significarum grupo arila preso a um grupo alquila incluindo, porém não limitado a,benzila, 1-naftilmetila, 2-naftilmetila, fluorobenzila, clorobenzila, bromobenzi-la, iodobenzila, alcoxibenzila (em que "alcóxi" significa metóxi, etóxi, isopro-póxi, n-butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi e semelhantes), hidroxibenzila, amino-benzila, nitrobenzila, guanidinobenzila, fluorenilmetila, fenilmetil(benzila), 1-feniletila, 2-feniletila, 1-naftiletila e semelhantes.

O termo "acila" deve significar -(CHO) ou -(C=0)-alquila ou -(C=0)-arila ou -(C=0)-aralquila incluindo, porém não limitado a, formila, ace-tila, n-propionila, isopropionila, n-butirila, isobutirila, pivaloíla, benzoíla, 4-nitrobenzoíla e semelhantes.

O termo "sais, ésteres, amidas e pró-fármacos farmaceuticamen-te aceitáveis" como empregado aqui refere-se àqueles sais de carboxilato,sais de adição de aminoácido, ésteres, amidas e pró-fármacos dos compos-tos da presente invenção que são, inclusos no escopo de diagnóstico médi-co seguro, adequados para uso em contato com tecidos de pacientes semindevida toxicidade, irritação, resposta alérgica e semelhantes, comensuradacom uma relação risco/benefício razoável, e eficazes para seu uso pretendi-do, bem como as formas híbridas, onde possível, dos compostos da presen-te invenção. O termo "sais" refere-se aos sais de adição ácidos orgânicos einorgânicos, relativamente não-tóxicos dos compostos da presente invenção.Estes sais podem ser preparados in situ durante a purificação e isolamentofinal dos compostos ou reagindo-se separadamente os compostos purifica-dos em sua forma livre com uma base ou ácido orgânico ou inorgânico ade-quado e isolamento do sal desse modo formado. Sais representativos doscompostos da presente invenção incluem os sais de bromidrato, cloridrato,sulfato, bissulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, palmitato, estearato,laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato,succinato, tartarato, naftilato, mesilato, glicoeptonato, lactiobionato, laurilsul-fonato e semelhantes. Estes podem incluir cátions com base nos metais dealcalino e alcalino-terrosos, tais como sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésioe semelhantes, bem como cátions de amina e amônio quaternário, amônionão-tóxico incluindo, porém não limitados a, amônio, tetrametilamônio, tetra-etilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, esemelhantes.

Exemplos dos ésteres não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveisdos compostos desta invenção incluem ésteres de C1, C2, C3, C4, C5 e C6 al-quila em que o grupo alquila é uma cadeia linear ou ramificada. Ésteres acei-táveis também incluem ésteres de C5, C6 e C7 cicloalquila assim como ésteresde arilalquila tais como, porém não limitados à benzila. Ésteres de C1, C2, C3,C4, C5 e C6 alquila são preferidos. Ésteres dos compostos da presente inven-ção podem ser preparados de acordo com métodos convencionais.

Exemplos de amidas não-tóxicas, farmaceuticamente aceitáveis decompostos desta invenção incluem amidas derivadas de amônia, aminas de C1,C2, C3, C4, C5 e C6 alquila primárias e aminas de C1, C2, C3, C4, C5 e C6 dialqui-la secundárias em que os grupos alquila são de cadeias lineares ou ramifica-das. No caso de aminas secundárias a amina pode também ser na forma deum heterociclo de 5 ou 6 membros contendo um átomo de nitrogênio. Amidasderivadas de amônia, amidas primárias de C1, C2 e C3 alquila e amidas secun-dárias de C1 a C2 dialquila são preferidas. Amidas dos compostos da presenteinvenção podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais.

O termo "pró-fármaco" refere-se a um ou mais compostos quesão rapidamente transformados in vitro e de um estado não ativo em ativo invivo para produzir o composto de origem da fórmula (Ia) ou (Ib) ou (IIa) ou(IIb) acima, por exemplo, por hidrólise no sangue ou metabolismo in vivo.

É também contemplado que composições farmaceuticamenteativas podem conter um composto da presente invenção ou outros compos-tos que modulam ou competem com ligação de E-selectina ou P-selectina ouL-selectina.Composições farmaceuticamente ativas da presente invençãocompreendem um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto defórmula (Ia) ou (Ib) ou (IIa) ou (llb), por meio das quais um veículo farmaceu-ticamente aceitável pode também ser uma nanopartícula, dendrímero, Iipos-soma, microvesícula ou polietileno glicol (PEG) apropriado para fins médi-cos. As composições farmacêuticas da presente invenção podem incluir umou mais dos compostos tendo a estrutura (Ia) ou (Ib) ou (IIa) ou (IIb) acimaformulados juntamente com um ou mais, veículos, adjuvantes ou veículosfisiologicamente aceitáveis, que são coletivamente referidos aqui como veí-culos, para injeção parenteral, para administração oral em forma sólida oulíquida, para administração retal ou tópica e semelhantes.

As composições podem ser administradas a humanos e animais

oralmente, retalmente, parenteralmente (intravenosamente, intramuscular-mente, intradermicamente ou subcutaneamente), intracisternalmente, intra-vaginalmente, interperitoneamente, localmente (pós, ungüentos ou gotas),ou como uma bucal ou por inalação (nebulizada, ou como sprays nasais).

Composições adequadas para injeção parenteral podem com-preender soluções aquosas ou não aquosas estéreis fisiologicamente acei-táveis, estabilizantes, antioxidantes, conservantes (por exemplo, ácido as-córbico, sulfito de sódio, hidrogenossulfito de sódio, álcool benzílico, EDTA),dispersões, suspensões ou emulsões e pós estéreis para reconstituição emdispersão ou solução injetável estéril. Exemplos de veículos, diluentes, sol-ventes ou veículos aquosos e não aquosos adequados incluem água, etanol,poliol, (propileno glicol, polietileno glicol, glicerol e semelhantes), misturasadequadas destes, óleos vegetais (tais como óleo de oliva ou canola) e éste-res orgânicos injetáveis tais como oleato de etila. Fluidez apropriada podeser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento tal como lecitina,pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersõese pelo uso de tensoativos.

Estas composições podem também conter adjuvantes tais comoagentes conservantes, umectantes, emulsificantes, e dispersantes. Preven-ção das ações de microorganismos pode ser assegurada por vários agentesantibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol,ácido sórbico, e semelhantes. Pode também ser desejável incluir agentesisotônicos, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio e semelhantes. Absor-ção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser realizada pelo uso de agentes que retardam a absorção, por exemplo, monoestearato de alu-mínio e gelatina.

Se desejado, e para distribuição mais eficaz, os compostos po-dem ser incorporados em sistemas de distribuição alvejada ou liberação como tempo ou lenta tais como matrizes de polímero, lipossomas, e microesfe-ras. Eles podem ser esterilizados, por exemplo, por filtração através de umfiltro que retém bactérias, ou por incorporação de agentes de esterilizaçãona forma de água estéril, ou algum outro meio injetável estéril imediatamenteantes do uso.

Formas de dosagem sólida para administração oral incluem cáp-sulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem só-lida, o composto ativo ou um pró-fármaco é misturado com pelo menos umexcipiente habitual inerte (ou veículo) tal como citrato de sódio ou fosfato dedicálcio ou (i) cargas ou estensores, como por exemplo, amidos, lactose,sacarose, glicose, manitol e ácido silícico, (ii) aglutinantes, como por exem-pio, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose eacácia, (iii) umectantes, como por exemplo, glicerol, (agentes desintegrantesdiv, como por exemplo, ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata outapioca, ácido aligínico, certos silicatos complexos e carbonato de sódio, (v)retardantes de solução, como por exemplo, parafina, (vi) aceleradores deabsorção, como por exemplo, compostos de amônio quaternários, (vii) agen-tes umectantes, como por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glice-rol, (viii) adsorventes, como por exemplo, caulim e bentonita, e (ix) lubrifican-tes, como por exemplo, talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio,polietileno glicóis sólidos, Iauril sulfato de sódio e misturas destes. No casode cápsulas, comprimidos, e pílulas, as formas de dosagem podem tambémcompreender agentes de tamponamento.

Composições sólidas de um tipo similar podem também ser em-pregadas como cargas em cápsulas de gelatina carregadas macias e durasempregando-se excipientes como Iactose ou açúcares do leite bem comopolietileno glicóis de peso molecular elevado e semelhantes. Formas de do-sagem sólida tais como comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulospodem ser preparadas com revestimentos e cascas, tais como revestimen-tos entéricos e outros bem conhecidos na técnica. Elas podem conter agen-tes opacificantes, e pode também ser de tais composições que liberam ocomposto ativo ou compostos em uma certa parte do trato intestinal de umamaneira retardada. Exemplos de composições de implante que podem serusadas são ceras e substâncias poliméricas. Os compostos ativos podemtambém ser em forma microencapsulada, se apropriado, com um ou mais1 dos excipientes mencionados acima.

Formas de dosagem líquida para administração oral incluememulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente acei-táveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquida podemconter diluentes inertes comumente usados na técnica tais como água ououtros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, como por exemplo,álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcoolde benzila, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetil- formamida, óleos, em particular, óleo de caroço de algodão, óleo de amen-doim, óleo de germe de milho, óleo de oliva, óleo de canola, óleo de rícino eóleo de semente de sésamo, glicerol, álcool tetraidrofurfurílico, polietilenoglicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano ou misturas destas substân-cias, e semelhantes. Além de tais diluentes inertes, as composições podemtambém incluir adjuvantes, tais como agentes umectantes, agentes emulsifi-cantes e de suspensão, agentes adoçantes, aromatizantes e perfumantes.

Suspensões, além dos compostos ativos, podem conter agentesde suspensão, por exemplo, álcoois isoestearílico etoxilados, polioxietilenosorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, metahidróxido dealumínio, bentonita, ágar-ágar, tragacanto ou misturas destas substâncias esemelhantes.

Composições para administrações retais são preferivelmentesupositórios, que podem ser preparados misturando-se os compostos dapresente invenção com excipientes ou veículos não irritantes adequados taiscomo manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório, quesão sólidos em temperaturas usuais porém líquidos em temperatura corporale portanto derretem na cavidade retal ou vaginal e liberam o componenteativo. Formas de dosagem para administração tópica de um composto destainvenção incluem ungüentos, pó, sprays e inalantes.

O componente ativo é misturado sob condições estéreis com umveículo fisiologicamente aceitável e quaisquer conservantes, tampões oupropelentes necessários como pode ser requerido. Formulações oftálmicas,ungüentos oculares, suspensões, pó e soluções são também contempladascomo incluindo-se no escopo desta invenção.

Os compostos da presente invenção podem também ser incor-porados em ou conectados a Iipossomas ou administrados na forma de Ii-possomas. Como é conhecido na técnica, Iipossomas são geralmente deri-vados de fosfolipídeos ou outras substâncias lipídicas. Lipossomas são for-mados por cristais líquidos hidratados mono- ou multilamelares que são dis-persos em um meio aquoso. Qualquer lipídeo metabolizado fisiologicamenteaceitável, não-tóxico capaz de formar Iipossomas pode ser usado. As pre-sentes composições em forma de Iipossoma podem conter, além dos anta-gonistas de ligação de selectina da presente invenção, estabilizantes, con-servantes, excipientes e semelhantes. Os lipídeos preferidos são os fosfoli-pídeos e as colinas de fosfatidila (lecitinas), tanto naturais quanto sintéticos.Métodos para formar Iipossomas são bem conhecidos na técnica.

Formas de dosagem não parenterais podem também conter umagente de realce de biodisponibilidade (por exemplo, moduladores de enzi-ma, antioxidantes) apropriado para a proteção dos compostos contra a de-gradação. Níveis de dosagem reais de ingrediente ativo na composição dapresente invenção podem ser variados a fim de obter uma quantidade deingrediente ativo que é eficaz para obter a resposta terapêutica desejadapara uma composição particular e método de administração. O nível de do-sagem selecionado, portanto, depende do efeito terapêutico desejado, darotina de administração, da duração desejada de tratamento e outros fatores.A dosagem diária total dos compostos nesta invenção administrada a umhospedeiro em doses únicas ou divididas pode ser na faixa até 50 mg porquilograma de peso corporal. Composições de unidade de dosagem podemconter tais submúltiplos destes como podem ser usados para preparar a do-sagem diária. Será entendido, entretanto, que o nível de dose específico pa-ra qualquer paciente particular, se humano ou outro animal, dependerá deuma variedade de fatores incluindo o peso corporal, saúde geral, sexo, dieta,tempo e rotina de administração, taxas de absorção e excreção, combinaçãocom outros fármacos e a severidade da doença particular a ser tratada.

Em particular, os compostos da presente invenção podem serusados para tratar uma variedade de doenças com relação à inflamação eadesão e reconhecimento de célula a célula. Por exemplo, os compostos dapresente invenção podem ser administrados a um paciente para tratar Do-ença Pulmonar Obstrutiva Crônica (COPD), dano pulmonar agudo (ALI),desvio cardiopulmonar, síndrome da insuficiência respiratória aguda (ARDS),Doença de Crohn, choque séptico, sepse, doenças inflamatórias crônicastais como psoríase, dermatite atópica, e artrite reumatóide, e dano de reper-fusão que ocorre após ataques cardíacos, acidentes vasculares cerebrais,aterosclerose, e transplantes de órgão, choque traumático, falência de múlti-plos órgãos, doenças auto-imunes tipo esclerose múltipla, angioplastia trans-Iuminal percutânea, asma e doença inflamatória do intestino. Em cada caso,uma quantidade eficaz dos compostos da presente invenção é administradasozinha ou como parte de uma composição farmaceuticamente ativa a umpaciente em necessidade de tal tratamento. É também reconhecido que umacombinação dos compostos pode ser administrada a um paciente em neces-sidade de tal administração. Os compostos da presente invenção podemtambém ser administrados para tratar outras doenças que são associadascom adesão de célula a célula. Como os presentes compostos modulam aligação de E-selectina ou P-selectina ou L- selectina, qualquer doença queestá relacionada com esta interação pode potencialmente ser tratada pelamodulação desta interação de ligação.Além de ser encontrado em algumas células sangüíneas bran-cas, sLea é encontrado em várias células de câncer, incluindo células decâncer de pulmão e cólon. Foi sugerido que adesão celular envolvendo sLeapode estar envolvida na metástase de certos cânceres e antagonistas deligação de sLea podem ser úteis no tratamento de algumas formas de cân-cer.

O uso dos ingredientes ativos de acordo com a invenção ou decomposições dermatológicas tópicas ou cosméticas com um conteúdo eficazde ingrediente ativo de acordo com a invenção surpreendentemente permitetratamento eficaz, porém também profilaxia de envelhecimento da pele cau-sado por fatores extrínsecos e intrínsecos.

A invenção particularmente refere-se ao uso de um composto defórmula (Ia) ou (Ib) ou (IIa) ou (IIb) ou uma forma estereoisomérica destepara a preparação de uma composição cosmética ou dermatológica.

A quantidade usada do composto ativo ou uma forma estereoi-somérica deste corresponde à quantidade requerida para obter o resultadodesejado empregando-se as composições dermatológicas ou cosméticas.Alguém versado nesta técnica é capaz de estimar esta quantidade eficaz,que depende do derivado usado, do indivíduo no qual é aplicada, e do tempodesta aplicação. Para fornecer uma ordem de magnitude, nas composiçõesdermatológicas ou cosméticas de acordo com a invenção, o composto defórmula (Ia) ou (Ib) ou (IIa) ou (IIb) ou uma forma estereoisomérica destepode ser administrada em uma quantidade representando de 0,001% a 40%por peso, preferencialmente 0,005% a 30% por peso e mais preferencial-mente de 0,01 % a 20% por peso.

Um outro aspecto abrange composições cosméticas compreen-dendo um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou (IIa) ou (IIb) ou uma formaestereoisomérica deste e pelo menos um componente cosmeticamente tole-rável, por exemplo, um componente cosmeticamente tolerável para aplica-ções à pele.

As quantidades dos vários componentes do meio fisiológico dacomposição cosmética de acordo com a invenção são aquelas geralmenteincluídas nos campos sob consideração. Quando a composição cosmética éuma emulsão, a proporção da fase gordurosa pode variar de 2% a 80% porpeso e preferivelmente de 5% a 50% por peso relativo ao peso total da com-posição cosmética.

Desse modo, a composição cosmética deve conter um meio fisi-ologicamente aceitável não-tóxico que pode ser aplicado à pele humana.Para uma aplicação tópica à pele, a composição cosmética pode ser na for-ma de uma solução, uma suspensão, uma emulsão ou uma dispersão deconsistência mais ou menos fluida e especialmente consistência líquida ousemilíquida, obtida por dispersão de uma fase gordurosa em uma fase a-quosa (O/W) ou, inversamente, (W/O), ou alternativamente um gel. Umacomposição cosmética na forma de um musse ou na forma de um spray ouum aerosol então compreendendo um propelente pressurizado pode tam-bém ser fornecida. Também as composições podem ser na forma de umaloção de cuidado capilar, um xampu ou condicionador de cabelo, um sabãolíquido ou sólido, uma máscara de tratamento, ou um creme espumante ougel para limpeza do cabelo. Elas podem também ser na forma de tinta decabelo ou máscara de cabelo.

As composições cosméticas da invenção podem também com-preender um ou mais outros ingredientes usualmente empregados nos cam-pos sob consideração, selecionados entre os aditivos de formulação, porexemplo, agentes de gelificação ou espessantes de fase oleosa ou fase a-quosa, matérias corantes que são solúveis no meio da composição cosméti-ca, partículas sólidas tais como pigmentos ou cargas orgânicas ou mineraisna forma de micropartículas ou nanopartículas, conservantes, fragrâncias,hidrótropos ou eletrólitos, neutralizantes (agentes acidificantes ou basifican-tes), propelentes, tensoativos aniônicos, catiônicos ou anfotéricos, políme-ros, em particular polímeros de formação de película aniônicos, não-iônicos,catiônicos ou anfotéricos dispersíveis em água ou solúveis em água, saisorgânicos ou minerais, agentes de quelação; misturas dos mesmos.

As composições cosméticas podem ser usadas para inibir o ciclomicroinflamatório. Desse modo, a presente invenção também refere-se àscomposições cosméticas compreendendo um composto de fórmula (Ia) ou(Ib) ou (IIa) ou (IIb) ou uma forma estereoisomérica do mesmo que é usadapara o tratamento cosmético ou profilaxia cosmética de condições microin-flamatórias.

Composições cosméticas compreendendo um composto de fór-mula (Ia) ou (Ib) ou (IIa) ou (IIb) ou uma forma estereoisomérica deste que éusada para o tratamento cosmético ou profilaxia cosmética de envelheci-mento da pele causado por fatores intrínsecos são também objetivo da pre-sente invenção. Fatores intrínsecos responsáveis por envelhecimento dapele são determinantes geneticamente programados incluindo idade, estadohormonal, e fatores psicológicos.

Além dos ingredientes cosmeticamente inativos as composiçõescosméticas da presente invenção podem também compreender um ou maisingredientes cosmeticamente ativos com ação benéfica na pele. Desse mo-do, a presente invenção refere-se às composições cosméticas compreen-dendo um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou (IIa) ou (IIb) ou uma formaestereoisomérica deste e pelo menos um outro ingrediente cosmeticamenteativo, por exemplo, um bloqueador de UV ou proteínas.

Composições dermatológicas compreendendo um composto defórmula (Ia) ou (Ib) ou (IIa) ou (IIb) ou uma forma estereoisomérica deste epelo menos um componente dermatologicamente tolerável, por exemplo, umcomponente dermatologicamente tolerável para aplicações à pele, são tam-bém objetivo da invenção.

Componentes dermatologicamente toleráveis que podem serusados para as composições dermatológicas descritas aqui são idênticosaos componentes cosmeticamente toleráveis como definido nesta invenção.

Uma outra modalidade desta invenção são composições derma-tológicas compreendendo um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou (IIa) ou(IIb) ou uma forma estereoisomérica deste que é usada para o tratamentodermatológico, diagnóstico dermatológico ou profilaxia dermatológica decondições microinflamatórias.

Em particular a invenção abrange composições dermatológicascompreendendo um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou (IIa) ou (IIb) ou umaforma estereoisomérica deste que é usada para o tratamento dermatológico,diagnóstico dermatológico ou profilaxia dermatológica de sarna e envelheci-mento da pele causado por fatores extrínsecos. Fatores extrínsecos incluemfatores ambientais em geral; mais particularmente fotoenvelhecimento devi-do à exposição ao sol, à luz ou a qualquer outra radiação, poluição atmosfé-rica, ferimentos, infecções, traumatismos, anóxia, fumo de cigarro, estadohormonal como resposta a fatores externos, neuropeptídeos, campos ele-tromagnéticos, gravidade, estilo de vida (por exemplo, consumo excessivode álcool), expressões faciais repetitivas, posições de sono, e estressorespsicológicos.

Além dos ingredientes dermatologicamente inativos as composi-ções dermatológicas podem também compreender ingredientes dermatoló-gica ou farmaceuticamente ativos. Desse modo, a presente invenção tam-bém refere-se às composições dermatológicas compreendendo um compos-to de fórmula (Ia) ou (Ib) ou (IIa) ou (IIb) ou uma forma estereoisomérica des-te e pelo menos um outro ingrediente dermatológica ou farmaceuticamenteativo. Os ingredientes dermatológica ou farmaceuticamente ativos que po-dem ser usados para as composições dermatológicas descritas aqui sãodefinidos como os ingredientes cósmeticamente ativos definidos acima. In-gredientes dermatológica ou farmaceuticamente ativos podem ser idênticosaos ingredientes cósmeticamente ativos como definido nesta invenção.

Outro objetivo da presente invenção são composições dermato-lógicas compreendendo um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou (IIa) ou (IIb)ou uma forma estereoisomérica deste e pelo menos um outro ingredientedermatológica ou farmaceuticamente ativo caracterizado pelo fato de que éusado para o tratamento dermatológico, diagnóstico dermatológico ou profi-laxia dermatológica de condições microinflamatórias.

Em particular, a presente invenção refere-se às composiçõesdermatológicas compreendendo um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou (IIa)ou (IIb) ou uma forma estereoisomérica deste e pelo menos um outro ingre-diente dermatológica ou farmaceuticamente ativo caracterizado pelo fato deque é usado para o tratamento dermatológico, diagnóstico dermatológico ouprofilaxia dermatológica de sarna e envelhecimento da pele causado por fa-tores extrínsecos.

Envelhecimento da pele pode também ser causado por umacombinação de fatores intrínsecos e extrínsecos. Portanto, a presente inven-ção também refere-se às composições dermatológicas compreendendo umcomposto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou (IIa) ou (IIb) ou uma forma estereoisomé-rica deste e pelo menos um outro ingrediente farmaceuticamente ou cosme-ticamente ativo caracterizado pelo fato de que é usado para o tratamentocosmético e dermatológico e profilaxia cosmética e dermatológica de enve-lhecimento da pele causado por uma combinação de fatores intrínsecos eextrínsecos.

Outra modalidade desta invenção é um processo para a prepa-ração de uma composição cosmética misturando-se um composto de fórmu-Ia (Ia) ou (Ib) ou (IIa) ou (IIb) ou uma forma estereoisomérica deste, pelomenos um componente cosmeticamente tolerável e eventualmente outrosingredientes cosmeticamente ativos.

Em particular, um processo para a preparação de uma composi-ção cosmética misturando-se um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou (IIa) ou(IIb) ou uma forma estereoisomérica deste, pelo menos um componentecosmeticamente tolerável e eventualmente outros ingredientes cosmetica-mente ativos, em que a composição inclui de 0,01% a 20% por peso decomposto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou (IIa) ou (IIb) ou uma forma estereoisomé-rica deste, com base no peso total da composição é objetivo desta invenção.

Um outro aspecto lida com um processo para a preparação de

uma composição dermatológica misturando-se um composto de fórmula (Ia)ou (Ib) ou (IIa) ou (IIb) ou uma forma estereoisomérica deste, pelo menos umcomponente dermatologicamente tolerável e eventualmente outros ingredi-entes farmaceuticamente ativos.

Muitos dos compostos da presente invenção podem ser sinteti-zados de acordo com os seguintes esquemas sintéticos gerais.ESQUEMA 1<figure>figure see original document page 33</figure>

No ESQUEMA 1 um aminoácido de tipo (1) é reagido comFmoc-Cl em dioxano sob condições básicas (10% de Na2CO3 em água) parao ácido protegido por N-Fmoc correspondente (2). Ácido carboxílico (2) éimobilizado em uma resina de cloreto de 2-clorotritila (3) para formar o ésterde 2-clorotritila sustentado pela fase sólida (4). Desproteção de (4) com pipe-ridina em DMF fornece amina de tipo (5). Outra reação de amina (5) comácido carboxílico (6) sob condições de acoplamento padrão (DIC e HOBt emDMF) fornece amida (7) que é facilmente liberada da resina com Hexafluo-roisopropanol (HFIP) em diclorometano para obter ácidos carboxílicos detipo (8). Alternativamente carbodiimida de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etila(EDC), trietilamina e 4-dimetilaminopiridina (DMAP) em um solvente clorina-do podem ser usados para uma etapa de reação de acoplamento de amida.

A seqüência de síntese mostrada no ESQUEMA 1 resultando em compostostipo (8) não é apenas reduzida para os blocos de construção Y-H tipo (1),porém pode ser geralmente aplicada a todos os outros blocos de construçãotipo Y-H transportando um carboxílico e uma função NH2.

ESQUEMA 2

<formula>formula see original document page 34</formula>

No ESQUEMA 2 ácido carboxílicos de tipo (8) são reagidos comtribrometo de boro em diclorometano a -40°C para obter após a seguintepreparação aquosa ácidos desmetilados correspondentes de tipo (9). A se-qüência de síntese mostrada no ESQUEMA 2 resultando em compostos tipo(9) não é apenas reduzida para blocos de construção X-Y-H e Y-H tipo (8)porém pode ser geralmente aplicada a todos os outros blocos de construçãotipo X-Y-H e Y-H.

ESQUEMA 3

<formula>formula see original document page 34</formula>

No ESQUEMA 3 uma anilina de tipo (10) é reagida sob condi-ções atmosféricas inertes com carbodiimida de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etila (EDC), trietilamina, 4-dimetilamino-piridina (DMAP) e ácido carboxílicode tipo (11) em diclorometano para fornecer uma amida de tipo (12). Outrahidrólise de éster (12) com LiOH aquoso em THF e MeOH resulta em ácidoscarboxílicos de tipo (13).

ESQUEMA 4

<formula>formula see original document page 35</formula>

No ESQUEMA 4 ácidos carboxílicos de tipo (13) são reagidoscom tribrometo de boro em diclorometano a -40°C para obter após a seguin-te preparação aquosa ácidos desmetilados correspondentes de tipo (14). Aseqüência de síntese mostrada no ESQUEMA 4 resultando em compostostipo (14) não é apenas reduzida para blocos de construção X-Y-H e Y-H tipo(13) porém pode ser geralmente aplicada a todos os outros blocos de cons-trução tipo X-Y-H e Y-H.

A presente invenção é além disso ilustrada pelos seguintes e-xemplos representativos.EXEMPLO 1

Ácido 3-[4-(3,5-diidróxi-benzoilamino)-butirilamino)-benzóico (21)eéster de metila de ácido 3-[4-(3,5-diidróxi-benzoilamino)-butirilamino]-benzóico (22)

<formula>formula see original document page 36</formula>

Etapa 1: Dissolver ácido 3-Aminobenzóico ((15); 1,00 g, 7,30mmols) em 1,4-dioxano (12,0 mL) e Na2CO3 aquoso a 10% (20,8 mL) e adi-cionar Fmoc-Cl (2,26 g, 8,76 mmols). Agitar a mistura de reação durante 2,5horas em temperatura ambiente. Adicionar 1M de HCI aquoso (42,0 mL) àmistura e extrair com EtOAc (3 vezes). Lavar as camadas orgânicas combi-nadas com 1 M de HCI aquoso, água e salmoura, extrair as camadas aquo-sas combinadas uma vez novamente com EtOAc, secar as camadas orgâni-cas combinadas com Na2SO4 e remover o solvente sob pressão reduzida. Oproduto bruto deixado é lavado com EtOAc gelado e secado em vácuo porbomba de óleo para obter (16) como um sólido branco (1,61 g, 61%). Ne-nhuma outra purificação. [M. Nichifor; Ε. H. Schacht; Tetrahedrorr, 1994; 50;12; 3747-3760], 1H RMN (400 MHz, DMSO-(d6): 4,31 (t, 1 H,J = 6,6 Hz);4,49 (d, 2 H1 J = 6,6 Hz); 7,31 - 7,45 (m, 5 H); 7,56 (d, 1 H,J = 7,6 Hz); 7,60 -7,70 (br.m, 1 H); 7,75 (d, 2 H, J = 7,3 Hz); 7,90 (d, 2 H,J= 7,3 Hz); 8,11 (s, 1H); 9,88 (s, 1 H).

Etapa 2: Dissolver (16) (180 mg, 0,5 mmol) em DCM (0,5 ml_) eDMF (0,25 mL) em temperatura ambiente em um tubo pré-seco, adicionarDIEA (0,52 mL, 1,5 mmol) e adicionar esta solução a 2-clorotritilcloreto-poliestireno (3) (82 mg, 0,13 mmol (carga de 1,6 mmol/g)) que é pré-dilatadoantes em DCM (0,15 mL). Agitar as suspensões de reação durante 14 horasem temperatura ambiente. O produto ligado à resina (17) é lavado comDCM/MeOH/DlEA (17+2+1, 3 vezes), DCM (uma vez), DMF (3 vezes) e no-vamente DCM (duas vezes) e secado em vácuo, [isto é Novabiochem® 2000Catalog-, 2000; S15-S18].

Etapa 3: Suspender a quantidade completa de resina (17) deetapa 2 em DMF (0,4 mL) e piperidina (0,1 mL) e agitá-la durante 1,5 horaem temperatura ambiente. Lavar o produto ligado à resina (18) com DMF (3vezes) e DCM (3 vezes durante 30 minutos) e secar em vácuo.

Etapa 4: A quantidade completa de resina (18) de etapa 3 é pré-dilatada em DMF (0,8 mL) durante 20 minutos. Dissolver o ácido (6) (158mg, 0,59 mmol) e HOBt (90 mg, 0,59 mmol) em DMF (2,8 mL) em tempera-tura ambiente, adicionar DIC (75 mg, 0,59 mmol), agitar durante 15 minutose adicionar esta solução à resina pré-dilatada (18). Agitar a suspensão deresina suavemente durante 20 horas em temperatura ambiente. Lavar o pro-duto ligado à resina (19) com DMF (3 vezes) e DCM (4 vezes) e secar em vácuo.

Etapa 5: Suspender a quantidade completa de resina (19) deetapa 4 em 1,5 mL de DCM+HFIP (2+1) e agitar durante 45 minutos emtemperatura ambiente. Filtrar a solução restante e lavar a resina uma vezcom DCM. Repetir o procedimento de clivagem e lavar uma vez. Evaporar osolvente dos filtrados combinados sob pressão reduzida para fornecer o pro-duto bruto (20). Nenhuma outra purificação.

Etapa 6: (A seguinte reação é feita em uma atmosfera de N2anidrosa). Suspender a quantidade completa do bruto (20) de etapa 5 emDCM anidroso (2,0 mL), resfriá-la para -40°C e adicionar BBr3 (0,15 mL,1,59 mmol). Agitar a suspensão de reação durante uma hora a -40°C, duashoras a -25°C e 30 minutos a +5°C. Adicionar em gotas água sob agitaçãovigorosa seguida por MeOH. Remover o solvente sob pressão reduzida. Pu-rificar o produto bruto por HPLC RP preparativa (gradiente, água/MeCN de95:5) para obter ácido 3-[4-(3,5-diidróxi-benzoilamino)-butirilamino]-benzóico(21) (8,9 mg, 19% durante 5 etapas) e éster de metila de ácido 3-[4-(3,5-diidróxi-benzoilamino)-butirilamino]-benzóico (22) (3,0 mg, 6% durante 5 eta-pas) ambos como sólidos brancos. 1H RMN (400 MHz1 CD3OD) (21): 2,03(quint, 2 H, J = 7,1 Hz); 2,51 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 3,47 (t, 2 H,J= 6,7 Hz); 6,44(br.s, 1 H); 6,75 (br.s, 2 H); 7,44 (dd, 1 H, J1 = 8,3 Hz, J2 = 7,8 Hz); 7,78 (d, 1H, J= 7,8 Hz); 7,85 (d, 1 H, J= 8,6 Hz); 8,26 (br.s, 1 H); (22): 2,03 (quint, 2H, J= 6,9 Hz); 2,51 (t, 2H, J= 7,5 Hz); 3,47 (t, 2 H, J= 6,9 Hz); 3,94 (s, 3 H);6,43 (br.t, 1 H, J= 2,0 Hz); 6,74 (d, 2 H, J= 2,0 Hz); 7,44 (t, 1 H, J= 8,1 Hz);7,77 (d, 1 H, J= 7,6 Hz); 7,83 (br.d, 1 H, J= 8,1 Hz); 8,28 (br.s, 1 H).EXEMPLO 2

Ácido {4-[4-(3,5-diidróxi-benzoilamino)-butiril]-piperazin-1 -il}-acético (23)Esquema 6

<formula>formula see original document page 38</formula>

De acordo com o procedimento descrito no EXEMPLO 1 ácido{4-[4-(3,5-diidróxi-benzoilamino)-butiril]-piperazin-1 -il}-acético (23) é obtido20 como um óleo amarelado (6,8 mg, 14% durante 5 etapas). 1H RMN (400MHz, CD3OD): 1,96 (quint, 2 H, J= 6,7 Hz); 2,54 (t, 2H, J= 6,9 Hz); 3,41 -3,51 (m, 4 H); 3,90 (br.s, 4 H); 4,12 (s, 2 H); 6,46 (br.s, 1 H); 6,74 (d; 2 H, J =2,0 Hz).EXEMPLO 3

Ácido 4-[4-(3,5-diidróxi-benzoilamino)-butirilamino]-benzóico (24)

Esquema 7

<formula>formula see original document page 39</formula>

De acordo com o procedimento descrito no EXEMPLO 1 ácido 4-[4-(3,5-diidróxi-benzoilamino)-butirilamino]-benzóico (24) é obtido como um( sólido branco (1,2 mg, 2% durante 5 etapas). 1H RMN (400 MHz, CD3OD):2,03 (quint, 2 H, J = 6,9 Hz); 2,52 (t, 2H, J = 7,8 Hz); 3,47 (t, 2H, J= 6,6 Hz);6,44 (br.s, 1 H); 6,75 (br.s, 2 H); 7,71 (d, 2 H, J= 8,3 Hz); 7,99 (d, 2 H,J =8,3 Hz).

EXEMPLO 4

Ester de etila de ácido 5-{4-[2-(2,4-dimetóxi-fenil)-acetilamino]-fenil}-2-metil-furano-3-carboxílico (27)eácido 5-{4-[2-(2,4-dimetóxi-fenil)-acetilamino]-fenil}-2-metil-furano-3-carboxílico (28)

<formula>formula see original document page 39</formula>

Etapa 1: (A seguinte reação é feita em uma atmosfera de N2anidrosa). Dissolver cloridrato de EDC (117 mg, 0,61 mmol) e trietilamina (85μL, 0,61 mmol) em diclorometano anidroso (2,0 mL) e agitar durante 5 minu-tos em temperatura ambiente. Adicionar ácido (26) (84 mg, 0,43 mmol) eDMAP (8 mg, 0,06 mmol) e agitar durante 10 minutos. Adicionar éster deetila (25) (100 mg, 0,41 mmol) e agitar a solução de reação durante a noiteem temperatura ambiente. Hidrolisar a solução de reação com NH4CI aquo-so saturado seguido por água, separar as camadas, extrair a camada aquo-sa com diclorometano (3 vezes) e lavar as camadas orgânicas combinadascom água e salmoura e secar com Na2SO4. Remover o solvente sob pressãoreduzida. Purificar o produto bruto por cromatografia radial preparativa (síli-ca-gel 60PF, EtOAc/CyH 1+1) para obter éster de etila de ácido 5-{4-[2-(2,4-dimetóxi- fenil)-acetilamino]-fenil}-2-metil-furano-3-carboxílico (27) como umsólido amarelo (153 mg, 88%). [K. C. Nicolaou; P. S. Baran; Y.-L. Zhong; K.Sugita; J. Am. Chem. Soc.; 2002; 124\ 10; 2212-2220]. 1H RMN (400 MHz,CDCI3): 1,34 (t, 3 H, J = 7,2 Hz); 2,61 (s, 3 H); 3,63 (s, 2 H); 3,81 (s, 3 H);3,89 (s, 3 H); 4,28 (q, 2 H,J = 7,2 Hz); 6,48 - 6,53 (m, 2 H); 6,77 (s, 1 H);7,19 (d, 1 H, J = 8,1 Hz); 7,42 (d, 2 H, J= 8,6 Hz); 7,52 (d, 2 H1 J= 8,8 Hz);7,60 (br.s, 1 H).

Etapa 2: Dissolver éster de etila de ácido 5-{4-[2-(2,4-dimetóxi-fenil)-acetilamino]-fenil}-2-metil- furano-3-carboxílico (27) (150 mg, 0,35mmol) em MeOH (0,5 mL) e THF (8 mL) em temperatura ambiente e adicio-nar 1 M de LiOH aquoso (3,6 mL, 3,6 mmols). Agitar a mistura de reação 18horas em temperatura ambiente. Saciar a mistura de reação (banho de res-friamento) com 2M de HCI aquoso. Extrair a mistura com EtOAc (3x), lavar a "camada orgânica combinada com salmoura e secar com Na2SO4 para obterácido 5-{4-[2-(2,4-dimetóxi-fenil)-acetilamino]-fenil}-2-metil-furano-3-carboxílico (28) (136 mg, 97%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz,CD3OD): 2,66 (s, 3 H); 3,65 (s, 2 H); 3,83 (s, 3 H); 3,86 (s, 3 H); 6,54 (dd, 1H, J, = 8,3 Hz, J2 = 2,3 Hz); 6,59 (d, 1 H, J= 2,3 Hz); 6,91 (d, 1 H); 7,18 (d, 1H, J= 8,3 Hz); 7,64 (s, 4 H).EXEMPLO 5

Ácido 5-{4-[2-(2,4-diidróxi-fenil)-acetilamino]-fenil}-2-metil-furano-3-carboxílico (29)

Esquema 9

<formula>formula see original document page 41</formula>

(A seguinte reação é feita em uma atmosfera de N2 anidrosa).Dissolver ácido 5-{4-[2-(2,4-dimetóxi-fenil)-acetilamino]-fenil}-2-metil-furano-3-carboxílico (28) (100 mg, 0,25 mmol) em DCM anidroso (2,5 mL), resfriar asolução para -78°C e adicionar em gotas BBr3 (95 μL, 1,01 mmol). Agitar amistura de reação durante 30 minutos a -78°C e depois lentamente aquecerdurante mais duas horas em temperatura ambiente. Adicionar em gotaságua gelada, separar as camadas e extrair a camada aquosa com DCM (3vezes). Lavar a camada orgânica combinada com salmoura e secar comNa2SO4. Purificar o produto bruto por HPLC RP preparativa (gradiente, á-gua/CH3CN de 95:5 a 5:95) para obter ácido 5-{4-[2-(2,4-diidróxi-fenil)-acetilamino]-fenil}-2-metil-furano-3-carboxílico (29) (30 mg, 32%). 1H RMN(400 MHz, CD3OD): 2,65 (s, 3 H); 3,62 (s, 2 H); 6,33 (dd, 1 H1I = 8,3 Hz, J2= 2,3 Hz); 6,39 (d, 1 H1 J= 2,3 Hz); 6,89 (s, 1 H); 7,02 (d, 1 H, J= 8,3 Hz);7,62 (s, 4 H).

EXEMPLO 6

Ácido 5-{4-[2-(3,5-dimetóxi-fenil)-acetilamino]-fenil}-2-metil-furano-3-carboxílico (30)

Esquema 10

<formula>formula see original document page 41</formula>De acordo com o procedimento descrito no EXEMPLO 4 ácido 5-{4-[2-(3,5-dimetóxi-fenil)-acetilamino]-fenil}-2-metil-furano-3-carboxílico (30) éobtido como um sólido branco (138 mg, 85% durante 2 etapas). 1H RMN(400 MHz1 CD3OD): 2,66 (s, 3 H); 3,65 (s, 2 H); 3,81 (s, 6 H); 6,43 (t, 1 H,J =2,0 Hz); 6,58 (d, 2 H,J = 2,0 Hz); 6,92 (s, 1 H); 7,65 (s, 4 H).

EXEMPLO 7

Ácido 5-{4-[2-(3,5-άπόΓ0χΙ-ίΘηΐΙ)-3θθΙίΐ3ΐτιΐηο]-ίΘηίΙ}-2^ΘΐΜ-ίυΓ3ϊί-3-carboxílico (31)Esquema 11

<formula>formula see original document page 42</formula>

De acordo com o procedimento descrito no EXEMPLO 5 ácido 5-{4-[2-(3,5-diidróxi-fenil)-acetilamino]-fenil}-2-metil-furano-3-carboxílico (31) éobtido como um sólido branco (57 mg, 55% yield). 1H RMN (400 MHz,CD3OD): 2,66 (s, 3 H); 3,57 (s, 2 H); 6,22 (t, 1 H, J= 2,0 Hz); 6,35 (d, 2 H, J= 2,0 Hz); 6,91 (s, 1 H); 7,65 (s, 4 H).

A seguir, a preparação de intermediários é descrita:Éster de metila de ácido [5-(2-Amino-fenil)-tiofen-2-il]-acético (43)Esquema 13

<formula>formula see original document page 42</formula>

Etapa 1: (A seguinte reação é realizada em uma atmosfera deN2 anidrosa). Dissolver éster de metila de ácido tiofeno-2-il-acético (41) (2,0g, 12,8 mmols) em clorofórmio anidroso (9,0 mL) e ácido acético glacial (9,0mL), adicionar /V-bromossucinimida (2,3 g, 13,0 mmols) em porções e agitara mistura durante 3 dias em temperatura ambiente. Adicionar água à misturade reação, separar as camadas e extrair a camada aquosa com diclorome-tano. Lavar a camada orgânica combinada diversas vezes com um NaOHaquoso a 1 M e água e uma vez com salmoura e secá-la com Na2SO4. Puri-ficar o produto bruto por cromatografia radial preparativa (sílica-gel 60PF,CyH/EtOAc 5+1) para obter éster de metila de ácido (5-bromo-tiofen-2-il)-acético (42) como um óleo amarelo (2,46 g, 81%) que é usado sem qualqueroutra purificação. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 3,71 (s, 3 H); 3,75 (s, 2 H);6,67 (d, IH1J= 3,8 Hz); 6,88 (d, 1 H, J = 3,8 Hz).

Etapa 2: (A seguinte reação é realizada em uma atmosfera deN2). Etanol (3,7 mL), tetracis-(trifenilfosfina)-paládio(0) (289 mg, 0,25 mmol)e decaidrato de Na2CO3 (4,0 g, 14,0 mmols) dissolvido em água (5,2 mL)são subseqüentemente adicionados a uma solução de cloridrato de ácido 2-amino-benzenoborônico (910 mg, 5,25 mmols) em tolueno (52 mL). Desga-seificar a mistura de reação cuidadosamente (5 vezes) e estimular com N2novamente. Uma solução de éster de metila de ácido (5-bromo- tiofen-2-il)-acético (42) (1,17 g, 5,0 mmols) em tolueno (4,5 mL) é adicionada. Desga-seificar a mistura novamente (5 vezes) e agitar durante 22 horas a 100-C.Dividir a solução de reação entre EtOAc e salmoura e extrair a camada a-quosa separada com EtOAc (3 vezes). Lavar a camada orgânica combinadacom água e salmoura e secá-la com Na2SO4. Purificar o produto bruto porcromatografia radial preparativa (sílica-gel 60PF, CyH/EtOAc 5+1) para obteréster de metila de ácido [5-(2-amino-fenil)-tiofen-2-il]-acético (43) como umóleo marrom (634 mg, 51%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 3,73 (s, 3 H); 3,83(s, 2 H); 3,92 - 4,07 (br.s, 2 H); 6,74 (d, 1 H); 6,76 (td, 1 H,J1 = 7,6 Hz, J2 =1,3 Hz); 6,92 (d, 1 H, J= 3,5 Hz); 7,02 (d, 1 H, J= 3,5 Hz); 7,11 (td, 1 H,J1 =7,6 Hz1 J2= 1,5 Hz); 7,23 (dd, 14 H, J1 = 7,6 Hz, J2 = 1,5 Hz).Éster de metila de ácido 5-(2-Amino-fenil)-tiofeno-2-carboxflico (45)

Esquema 14

7,24 mmols) em MeOH (10 mL) e adicionar ácido sulfúrico concentrado (0,39mL, 7,24 mmols). Agitar a mistura de reação durante 20 horas a 75°C. Res-friar a mistura para a temperatura ambiente, remover o solvente sob pressãoreduzida e resolver o resíduo em EtOAc. Lavar esta camada orgânica 3 ve-zes com Na2CO3 aquoso a 5% e extrair a camada aquosa combinada comEtOAc. Lavar as camadas orgânicas combinadas com salmoura e secar comNa2SO4. Remover o solvente sob pressão reduzida e secar o resíduo semoutra purificação em vácuo por bomba de óleo para obter éster (44) comoum sólido branco (1,48 g, 92%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 3,85 (s, 3 H);7,05 (d, 1 H,J = 4,0 Hz); 7,53 (d, 1 H,J = 4,0 Hz).

Etapa 2: (A seguinte reação é realizada em uma atmosfera deN2). Dissolver tetracis-(trifenilfosfina)-paládio(0) (510 mg, 0,45 mmol) e éster(44) (1,97 g, 8,91 mmols) em DME (16 mL), desgaseificar a mistura de rea-ção cuidadosamente (5 vezes) e estimular com N2. Adicionar 2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilamina (2,15 g, 9,80 mmols) e umasolução de NaHCO3 aquosa ai M (27,0 mL, 27,0 mmols), desgaseificar amistura de reação novamente cuidadosamente (5 vezes) e estimular com N2.Agitar a mistura durante 18 horas a 95°C. Resfriar a mistura para a tempera-tura ambiente, dividir entre EtOAc e água e extrair a camada aquosa sepa-rada com EtOAc (3 vezes). Lavar a camada orgânica combinada com sal-moura e secá-la com Na2SO4. Purificar o produto bruto por cromatografiainstantânea (sílica-gel 60, CyH/EtOAc 5+1) para obter éster de metila de á-cido 5-(2-amino- fenil)-tiofeno-2-carboxílico (45) como um sólido amarelo(1,41 g, 67%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 3,88 (s, 3 H); 4,00 (br.s, 2 H); 6,73

Etapa 1: Dissolver ácido 5-bromo-tiofeno-2-carboxílico (1,50 g,- 6,82 (m, 2 H); 7,13 - 7,21 (m, 2 H); 7,26 (dd, 1 Η, J1 = 7,6 Hz, J2 = 1,0 Hz);7,78 (d, 1 Η, J= 3,8 Hz).

Éster de metila de ácido 5-(4-Amino-fenil)-2-metil-furano-3-carboxílico(47)

Esquema 15

<figure>figure see original document page 45</figure>

Etapa 1: (A seguinte reação é realizada sob exclusão de luz).

Dissolver éster de metila de ácido 2-metil-furano-3-carboxílico (3,60 mL, 28,5mmols) em clorofórmio (20 mL) e ácido acético glacial (20 mL) e adicionarNBS (6,90 g, 38,8 mmols) em porções em um período de 95 minutos. Agitara suspensão de reação durante mais 19 horas em temperatura ambiente.Adicionar água à mistura de reação e extrair a camada aquosa com dicloro-metano (2 vezes), lavar a camada orgânica combinada com 2M de NaOHaquoso, água (3 vezes) e salmoura e secá-la com Na2SO4 para obter ésterde metila de ácido 5-bromo-2-metil-furano-3-carboxílico (46) (4,90 g, 78%)como um óleo marrom avermelhado. Nenhuma outra purificação. 1H RMN(400 MHz, CDCI3): 2,54 (s, 3 H); 3,80 (s, 3 H); 6,53 (s, 1 H).

Etapa 2: (A seguinte reação é realizada em uma atmosfera deN2). Dissolver Pd(PPh3)4 (1,26 g, 1,09 mmol) e éster de metila de ácido 5-bromo-2-metil-furano-3-carboxílico (46) (4,77 g, 21,77 mmols) em DME (116mL) e agitar durante 15 minutos em temperatura ambiente. Adicionar 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilamina (5,25 g, 23,96 mmols)seguido por uma solução de bicarbonato de sódio a 1 M aquosa (65,4 mL,65,3 mmols). Desgaseificar a mistura de reação cuidadosamente, estimularcom N2 (5 vezes) e agitar durante 4 horas a 95°C (refluxo). Resfriar a mistu-ra de reação para a temperatura ambiente, remover o solvente orgânico sobpressão reduzida e dividir o resíduo entre água e EtOAc. Extrair a camadaaquosa com EtOAc (3 vezes), lavar a camada orgânica combinada com á-gua e salmoura e secá-la com Na2SO4. Purificar o produto bruto obtido porcromatografia instantânea (sílica-gel 60, EtOAc/CyH 1+2) para obter éster demetila de ácido 5-(4-amino-fenil)-2-metil-furano-3-carboxílico (47) (2,35 g,46%) como um sólido marrom amarelado. 1H RMN (400 MHz1 CDCI3): 2,60(s, 3 H); 3,74 (br.s, 2 H); 3,82 (s, 3 H); 6,64 (s, 1 H); 6,67 (dt, 1 H, J1 = 8,6Hz, J2 = 2,3 Hz); 7,42 (dt, 2 H, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,3 Hz).2-Tiofeno-2-il-fenilamina (48)

Esquema 16

(A seguinte reação é realizada em uma atmosfera de N2). Dis-solver tetracis- (trifenilfosfina)-paládio(O) (297 mg, 0,26 mmol) e 2-bromo-tiofeno (837 mg, 5,13 mmols) em DME (42 ml_), desgaseificar a mistura dereação cuidadosamente (5 vezes) e estimular com N2. Após 10 minutos deagitação adicionar 2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilamina(1,24 g, 5,64 mmols) e uma solução de NaHCO3 aquosa a 1 M (15,4 mL,15,4 mmols), desgaseificar a mistura de reação novamente cuidadosamente(5 vezes) e estimular com N2. Agitar a mistura durante 3 horas a 95°C. Res-friar a mistura para a temperatura ambiente, remover o solvente sob pressãoreduzida e dividir o resíduo entre EtOAc e água. Extrair a camada aquosaseparada com EtOAc (3 vezes). Lavar a camada orgânica combinada comsalmoura e secá-la com Na2SO4. Purificar o produto bruto por cromatografiainstantânea (sílica-gel 60, CyH/EtOAc 15+1) para obter 2-tiofeno-2-il-fenilamina (48) como um sólido marrom (825 mg, 92%). 1H RMN (400 MHz,CDCI3): 4,40 - 6,00 (m, 2 H); 6,88 (td, 1 H, J1 = 7,6 Hz, J2 = 1,0 Hz); 6,93 (dd,1 H, J1 = 8,0 Hz, J2 = 1,0 Hz); 7,07 (dd, IH1J1= 5,3 Hz, J2 = 3,5 Hz); 7,17(td, 1 H, J1 = 8,0 Hz, J2 = 1,5 Hz) 7,22 (dd, 1 H, J1 = 3,5 Hz, J2 = 1,3 Hz);7,30 (dd, 1 H, J1 = 7,6 Hz, J2 = 1,5 Hz); 7,33 (dd, 1 H, J1 = 5,3 Hz, J2 = 1,3Hz).Ester de metila de ácido [5-(3-amino-fenil)-tiofen-2-il]-acético (50)Esquema 17

<formula>formula see original document page 47</formula>

Etapa 1: (A seguinte reação é realizada em uma atmosfera deN2). Dissolver Tetracis-(tritenilfosfina)-paládio(0) (1,12 g, 0,97 mmol) e éster(42) (4,57 g, 19,44 mmols) em tolueno (200 mL) e EtOH (20,0 mL), desga-seificar a mistura de reação cuidadosamente (5 vezes) e estimular com N2.Adicionar ácido 3-nitrofenilborônico (3,57 g, 21,38 mmols) e uma solução deNa2CO3 aquosa a 3 M (18,1 mL, 54,3 mmols), desgaseificar a mistura dereação novamente cuidadosamente (5 vezes) e estimular com N2. Agitar amistura durante 18 horas a 100°C. Dividir a solução de reação entre EtOAc eágua e extrair a camada aquosa separada com EtOAc (3 vezes). Lavar acamada orgânica combinada com salmoura e secá-la com Na2SO^ Purificaro produto bruto obtido por cromatografia radial preparativa (sílica-gel, EtO-Ac/CyH 1+5) para obter éster de metila de ácido [5-(3- nitro-fenil)-tiofen-2-il]-acético (49) como um sólido amarelo (3,15 g, 58%). 1H RMN (400 MHz, CD-Cl3): 3,75 (s, 3 H); 3,85 (s, 2 H); 6,94 (br.d, 1 H, J = 3,8 Hz); 7,27 (d, 1 H, J =

3.8 Hz); 7,51 (t, 1 H,J = 8,0 Hz); 7,84 (ddd, 1 H, J1 = 7,8 Hz, J2 = 1,5 Hz, J3 =0,8 Hz); 8,08 (ddd, 1 H, J1 = 8,3 Hz, J2 = 2,1 Hz, J3 = 1,0 Hz); 8,39 (t, 1 H,J =

1.9 Hz).

Etapa 2: (A seguinte reação é feita em uma atmosfera de N2).Dissolver éster de metila de ácido [5-(3-nitro-fenil)-tiofen-2-il]-acético (49)(3,15 g, 11,35 mmols) em MeOH (225 mL) e adicionar Pd sobre carbono(10% (peso/peso) de conteúdo de Pd, 1,20 g, 1,13 mmol) seguido porNH4CO2H (7,15 g, 113,4 mmols) em temperatura ambiente. Desgaseificar amistura de reação cuidadosamente (estimular com N2) e agitá-la durante 22horas em temperatura ambiente. Filtrar a mistura de reação através de umaalmofada pequena de celite e remover o solvente. Purificar o produto brutoobtido por cromatografia radial preparativa (sílica-gel, EtOAc/CyH 1+3) paraobter éster de metila de ácido [5-(3-Amino-fenil)-tiofen-2-il]-acético(50) (2,08 g, 74%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 3,73(s, 3 H); 3,81 (s, 2 H); 6,59 (dd, IH1J1 = 7,8 Hz, J2 = 2,0 Hz); 6,86 (br.d, 1 H,J = 3,5 Hz); 6,88 (t, 1 H, J = 1,9 Hz); 6,97 (br.d, 1 H, J = 7,6 Hz); 7,09 (d, 1 H,J = 3,5 Hz); 7,13 (t, 1 H, J = 7,7 Hz).

Éster de metila de ácido 5-(6-Amino-piridin-3-il)-2-metil-furano-3-carboxílico (51)

Esquema 18

<formula>formula see original document page 48</formula>

Etapa 1: (A seguinte reação é realizada em uma atmosfera deN2). Dissolver 5-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ilamina(500 mg, 2,27^mmols) e tetracis-(trifenilfosfina)-paládio(0) (114 mg, 0,10mmol) em DME (12,5 mL). Desgaseificar a mistura de reação cuidadosa-mente (5 vezes) e estimular com N2. Agitar 10 minutos em temperatura am-biente, adicionar éster de metila de ácido 5-bromo-2-metil-furano-3-carboxílico (46) (433 mg, 2,00 mmols) e uma solução de NaHCO3 aquosa a1M (5,9 mL, 5,9 mmols), desgaseificar a mistura de reação novamente cui-dadosamente (3 vezes) e estimular com N2. Agitar a mistura durante 3 horasa 95°C. Resfriar a mistura para a temperatura ambiente, diluir com EtOAc efiltrar sobre uma almofada pequena de sílica. Remover o solvente sob pres-são reduzida e purificar o produto bruto por cromatografia radial preparativa(sílica-gel 60PF, CyH/EtOAc 2+1) para obter o éster de metila de ácido 5-(6-amino-piridin-3-il)-2-metil-furano-3-carboxílico (51) como sólido amarelo (382mg, 82%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 2,61 (s, 3 H); 3,82 (s, 3 H); 4,55 (br. s,

2 H); 6,51 (d, 1 H, J = 8,6 Hz); 6,69 (s, 1 H); 7,65 (dd, 1 H, J1 = 8,6 Hz, J2 =

2,3 Hz); 8,35 (d, 1 H, J = 2,3 Hz).

Cloreto de bifenil-3-carbonila de 2,,4'-dimetóxi (54)

Esquema 19

<formula>formula see original document page 49</formula>

Etapa 1: (A seguinte reação é realizada em uma atmosfera deN2). Dissolver tetracis-(tritenilfosfina)-paládio(0) (410 mg, 0,35 mmol) e 3-bromobenzoato de metila (2,51 g, 11,7 mmols) em DME (22 mL). Adicionarácido 2,4-dimetoxifenilborônico (2,50 g, 13,7 mmols) e uma solução de NaH-CO3 aquosa a 1 M (35,5 mL, 35,5 mmols), desgaseificar a mistura de reaçãocuidadosamente (5 vezes) e estimular com N2. Agitar a mistura durante 2,5horas a 100°C. Resfriar a solução de reação para a temperatura ambiente,dividir entre EtOAc e água e extrair a camada aquosa separada diversasvezes com EtOAc. Lavar a camada orgânica combinada com salmoura esecá-la com Na2SO4. Purificar o produto bruto por cromatografia instantânea(sílica-gel 60, CyH/EtOAc 7+1 em seguida 4+1) para obter a bifenila (52)como um óleo amarelo (2,95 g, 93%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 3,78 (s, 3H); 3,84 (s, 3 H); 3,90 (s, 3 H); 6,55 (s, 1 H); 6,56 (dd, IH1J1= 7,6 Hz, J2 =2,3 Hz); 7,23 (dd, 1 H, J1 = 7,6 Hz, J2 = 1,0 Hz); 7,43 (t, 1 H, J= 7,8 Hz); 7,68(dt, 1 H, J1 = 7,8 Hz, J2 = 1,5 Hz); 7,94 (dt, 1 H1 J1 = 7,8 Hz, J2 = 1,5 Hz);8,14 (t, 1 H, J = 1,5 Hz).

Etapa 2: Dissolver éster de metila de ácido 2',4'-dimetóxi-bifenil-3-carboxílico (52) (2,95 g, 10,8 mmols) em MeCN (HOmL) em temperaturaambiente e adicionar 1 M de LiOH aquoso (154 mL, 154 mmols). Agitar amistura de reação durante a noite em temperatura ambiente e uma hora a50°C. Saciar a mistura de reação (banho de resfriamento) com 1 M de HCIaquoso (160 ml, para obter pH de aproximadamente 3). Extrair a misturacom EtOAc (3x), lavar a camada orgânica combinada com salmoura e secarcom Na2SO4 para obter ácido 2,,4l-dimetóxi-bifenil-3-carboxílico (53) comoum sólido branco (2,59 g, 93%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 3,79 (s, 3 H);3,84 (s, 3 H); 6,55 (s, 1 H); 6,54 - 6,58 (m, 1 H); 7,23 - 7,26 (m, 1 H); 7,46 (t,1 H, J= 7,8 Hz); 7,73 (dt, 1 H, J1 = 7,8 Hz, J2 = 1,5 Hz); 7,98 (dt, 1 H , J1 =7,8 Hz, J2 =1,5 Hz); 8,19 (t, 1 H1J= 1,5 Hz).

Etapa 3: (A seguinte reação é feita em uma atmosfera de N2 a-nidrosa). Dissolver ácido 2',4'-dimetóxi-bifenil-3-carboxílico (53) (2,59 g, 10,0mmols) em diclorometano anidroso (71 mL) e adicionar DMF anidroso (4 mL,quantidade cat.). Em seguida adicionar lentamente cloreto de oxalila (1,3mL, 15,0 mmols) mantendo-se a temperatura em aproximadamente 15°C(banho de água) e agitar a solução amarela durante mais 3 horas em tempe-ratura ambiente. Remover o solvente sob pressão reduzida e secar o resí-duo em vácuo para obter cloreto de bifenil-3-carbonila de 2,,4'-dimetóxi bruto(54) como um sólido amarelo (3,2 g, quant.). Nenhuma outra purificação.

Ácido (2,,4l-dimetoxibifenil-3-il)-acético (57)Esquema 20

<formula>formula see original document page 50</formula>Etapa 1: Dissolver ácido (3-bromo-fenil)-acético (4,00 g, 18,6mmols) em MeOH (74 mL) e adicionar ácido sulfúrico concentrado (1,00 mL,18,6 mmols). Agitar a mistura de reação durante 65 horas a 45°C. Resfriar amistura para a temperatura ambiente, remover o solvente sob pressão redu-zida e dividir o resíduo entre EtOAc e solução de NaHCO3 aquosa saturada.Extrair a camada aquosa 3 vezes com EtOAc e lavar as camadas orgânicascombinadas com salmoura e secar com Na2SO4. Remover o solvente sobpressão reduzida para obter éster de metila de ácido (3-bromo-fenil)-acético(55) como um óleo incolor (4,25 g, 99%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 3,58 (s,2 H); 3,69 (s, 3 H); 7,17 (t, 1 H, J = 7,6 Hz); 7,18 - 7,21 (m, 1 H); 7,39 (dt, 1H, Ji = 6,8 Hz, J2 = 2,0 Hz); 7,41 - 7,43 (m, 1 H).

Etapa 2: (A seguinte reação é realizada em uma atmosfera deN2). Dissolver éster de metila de ácido (3-bromo- fenil)-acético (55) (2,00 g,8,73 mmols) e tetracis-(trifenilfosfina)-paládio(0) (303 mg, 0,26 mmol) e emDME (18 mL). Adicionar ácido 2,4-dimetoxifenilborônico (1,84 g, 10,12mmols) e uma solução de NaHCO3 aquosa a 1 M (26 mL, 26 mmols), desga-seificar a mistura de reação cuidadosamente (3 vezes) e estimular com N2.Agitar a mistura durante a noite a 100°C. Resfriar a solução de reação paraa temperatura ambiente, dividir entre EtOAc e água e extrair a camada a-quosa separada diversas vezes com EtOAc. Lavar a camada orgânica com-binada com salmoura e secá-la com Na2SO4. Purificar o produto bruto porcromatografia radial preparativa (sílica-gel 60PF, CyH/EtOAc 3+1) para obtero éster de metila de ácido (2',4'-dimetóxi bifenil-3-il)-acético (56) como umóleo amarelo (2,25 g, 90%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 3,65 (s, 2 H); 3,68(s, 3 H); 3,77 (s, 3 H); 3,83 (s, 3 H); 6,54 (s, 1 H); 6,55 (dd, 1 H, J1 = 7,0 Hz1J2 = 2,3 Hz); 7,18 - 7,21 (m, 1 H); 7,22 (dd, 1 H, J1 = 6,8 Hz, J2 = 2,3 Hz);7,32 (t, 1 H, J= 8,0 Hz); 7,39 (d, 1 H, J= 1,5 Hz); 7,38 - 7,41 (m, 1 H).

Etapa 3: Dissolver éster de metila de ácido (2',4'-dimetóxibifenil-3-il)-acético (56) (2,25 g, 7,86 mmols) em MeCN (79 mL) em temperaturaambiente e adicionar 1 M de LiOH aquoso (40 mL, 40 mmols). Agitar a mis-tura de reação durante a noite em temperatura ambiente. Saciar a misturade reação (banho de resfriamento) com 1 M de HCI aquoso (para obter pHde aproximadamente 3) e remover MeCN sob pressão reduzida. Diluir o re-síduo aquoso com EtOAc, separar as camadas e extrair a camada aquosadiversas vezes com EtOAc. Lavar a camada orgânica combinada com sal-moura e secar com Na2SO4 para obter ácido (2,,4'-dimetóxi-bifenil-3-il)-acético (57) como um óleo amarelo (2,16 g, quant.). 1H RMN (400 MHz,CDCI3): 3,67 (s, 2 H); 3,76 (s, 3 H); 3,83 (s, 3 H); 6,53 (s, 1 H); 6,52 - 6,56(m, 1 H); 7,18 - 7,22 (m, 1 H); 7,22 (dd, 1 H, J1 = 7,3 Hz, J2 = 1,5 Hz); 7,33 (t,1 H, J= 7,8 Hz), 7,39 - 7,42 (m, 2 H).Cloreto de bifenil-3-carbonila de 3',5'-dimetóxi (60)

Esquema 21

<formula>formula see original document page 52</formula>

Etapa 1: (A seguinte reação é realizada em uma atmosfera deN2). Dissolver tetracis-(trifenilfosfina)-paládio(0) (410 mg, 0,35 mmol) e 1-bromo-3,5-dimetóxi- benzeno (1,80 g, 8,29 mmols) em DME (17 mL). Adicio-nar éster de etila de ácido 3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzóico (2,66 g, 9,62 mmols) e uma solução de NaHCO3 aquoso a 1 M (25mL, 25 mmols), desgaseificar a mistura de reação cuidadosamente (5 vezes)e estimular com N2. Agitar a mistura durante a noite a 100°C. Resfriar a so-lução de reação para a temperatura ambiente, dividir entre EtOAc e água eextrair a camada aquosa separada diversas vezes com EtOAc. Lavar a ca-mada orgânica combinada com salmoura e secá-la com Na2SO4. Purificar oproduto bruto por cromatografia radial preparativa (sílica-gel 60PF, C-yH/EtOAc 10+1) para obter éster de etila de ácido 3',5'-dimetóxi-bifenil-3-carboxílico (58) como um óleo amarelo (2,04 g, 86%). 1H RMN (400 MHz,CDCI3): 1,37 (t, 3 H1 J = 7,1 Hz); 3,84 (s, 6 H); 4,39 (q, 2 Η, J = 7,1 Hz); 6,48(t, 1 H1 J= 2,3 Hz); 6,73 (d, 2 Η, J= 2,3 Hz); 7,48 (t, 1 Η, J= 7,6 Hz); 7,74 (d,1 Η, J1 = 7,6 Hz); 8,01 (dt, 1 Η, J1 = 7,6 Hz, J2 = 1,5 Hz); 8,23 (t, 1 Η, J= 1,5 Hz).

Etapa 2: Dissolver éster de etila de ácido 3',5,-dimetóxi-bifenil-3-carboxílico (58) (2,04 g, 7,13 mmols) em MeCN (71 mL) e adicionar 1 M deLiOH aquoso (36 mL, 36 mmols). Agitar a mistura de reação durante a noiteem temperatura ambiente e remover o solvente sob pressão reduzida. Adi-cionar 1 M de HCI aquoso (para obter pH de aproximadamente 3) e EtOAc1separar as camadas e extrair a camada aquosa com EtOAc (diversas ve-zes). Lavar a camada orgânica combinada com salmoura e secá-la com1 Na2SO4 para obter ácido 3',5'-dimetóxi-bifenil-3-carboxnico (59) como umsólido branco (1,73 g, 93%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 3,85 (s, 6 H); 6,49(t, 1 H, J= 2,3 Hz); 6,74 (d, 2 H, J= 2,3 Hz); 7,52 (t, 1 H, J= 7,8 Hz); 7,80(ddd, 1 H, J1 = 7,8 Hz, J2 = 1,5 Hz, J3 = 1,3 Hz); 8,07 (dt, 1 H1 J1 = 7,8 Hz, J2= 1,3 Hz); 8,30 (t, 1 H, J= 1,5 Hz).

Etapa 3: (A seguinte reação é feita em uma atmosfera de N2 a-nidrosa). Dissolver ácido 3',5,-dimetóxi-bifenil-3-carboxílico (59) (950 mg,3,68 mmols) em diclorometano anidroso (25 mL) e adicionar DMF anidroso(3 mL, até que o clareamento da solução ocorra). Em seguida adicionar len-tamente cloreto de oxalila (0,48 mL, 5,52 mmols) mantendo-se a temperatu-ra em aproximadamente 15°C (banho de água) e agitar durante mais 3 horasem temperatura ambiente. Remover o solvente sob pressão reduzida e se-car o resíduo em vácuo para fornecer cloreto de bifenil-3-carbonila de 3',5'-dimetóxi bruto (60) como um sólido amarelo (1,22 g, quant.). Nenhuma outrapurificação.EXEMPLO 8

Éster de metila de ácido (5-{2-[(2\4'-dimetóxi-bifenil-3-carbonN)-amino]-fenil}-tiofen-2-il)acético (61)e

ácido (5-{2-[(2,,4l-dimetóxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-fenil}-tiofen-2-il)acético (62)

Esquema 22

<formula>formula see original document page 54</formula>

Etapa 1: (A seguinte reação é realizada em uma atmosfera deN2). Dissolver éster de metila de ácido [5-(2-amino-fenil)-tiofen-2-il]-acético(43) (62,0 mg, 0,25 mmol) em diclorometano anidroso (3,7 mL) e piridinaanidrosa (1,1 mL) e resfriar a mistura de reação para 0°C. Adicionar umasolução de cloreto de 2',4,-dimetóxi-bifenil-3-carbonila (54) (69 mg, 0,25mmol) em diclorometano (1,5 mL) e agitar a mistura de reação durante umahora a O0C e durante a noite em temperatura ambiente. Derramar a misturade reação em HCI aquoso a 1 M resfriado por gelo, separar as camadas,extrair a camada aquosa com diclorometano (3x), lavar a camada orgânicacombinada com salmoura e secar com Na2SO4. Purificar o produto bruto porcromatografia radial preparativa (sílica-gel 60PF, EtOAc/CyH 3+1) para obteréster de metila de ácido (5-{2-[(2,,4'-dimetóxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-fenil}-tiofen-2-il) acético (61) como um sólido amarelo (4,2 mg, 37%). 1H RMN (400MHz, CDCI3): 3,71 (s, 3 H); 3,76 (s, 3 H); 3,82 (s, 2 H); 3,85 (s, 3 H); 6,55 (d,1 H, J = 2,3 Hz); 6,57 (dd, 1 H, J, = 8,0 Hz, J2 = 2,3 Hz); 6,95 (d, 1 H, J= 3,5Hz); 7,02 (d, 1 H,J = 3,5 Hz); 7,15 (td, 1 H, J1 = 7,6 Hz, J2 = 1,0 Hz); 7,21 (d,1 H, J = 8,0 Hz); 7,39 (d, IH1J= 7,6 Hz); 7,40 (d, 1H.J= 7,6 Hz); 7,44 (t, 1H, J = 7,6 Hz); 7,61 - 7,67 (m, 2 H); 7,89 (t, 1 H, J= 1,5 Hz); 8,34 (br. s, 1 H);8,50 (d, 1 H, J= 8,0 Hz).

Etapa 2: Dissolver éster de metila de ácido 5-{2-[(2,,4'-dimetóxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-fenil}- tiofen-2-il)acético (61) (45,0 mg, 0,09 mmol)em MeCN (0,9 mL) e adicionar 1 M de LiOH aquoso (0,5 ml_, 0,5 mmol). Agi-tar a mistura de reação durante a noite em temperatura ambiente. Adicionarem gotas 1 M de HCI aquoso (para obter pH de aproximadamente 3) e re-mover o solvente sob pressão reduzida. Dissolver o resíduo em EtOAc eágua e extrair a camada aquosa separada diversas vezes com EtOAc. Lavara camada orgânica combinada com salmoura e secá-la com Na2SO4 paraobter ácido (5-{2-[(2',4'-dimetóxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-fenil}-tiofen-2-il)acético (62) como sólido amarelo (48 mg, quant.). Nenhuma outra purifica-ção. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 3,84 (br. s, 5 H); 3,89 (s, 3 H); 6,65 - 6,70(m, 2 H); 6,98 (d, 1 H, J= 3,5 Hz); 7,18 (d, 1 H, J= 3,5 Hz); 7,31 (d, 1 H, J =8,0 Hz); 7,37 (td, 1 H, J1 = 7,6 Hz, J2 = 1,3 Hz); 7,43 (td, 1 H, J1 = 7,8 Hz, J2= 1,5 Hz); 7,52 (t, 1 H, J= 7,8 Hz); 7,63 (dd, 1 H, J1 = 7,6 Hz, J2 = 1,5 Hz);7,70 - 7,76 (m, 2 H); 7,83 (d, 1 H, J= 7,8 Hz); 8,01 (br. s, 1 H).EXEMPLO 9

Ácido (5-{2-[(2^4'-diidróxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-fenil}-tiofen-2-il)acético (63)e

éster de metila de ácido (5-{2-[(2,,4,-diidróxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-fenil}-tiofen-2-il)acético (64)Esquema 23

<formula>formula see original document page 56</formula>

(A seguinte reação é realizada em uma atmosfera de N2). Dis-solver ácido (5-{2-[(2,,4'-dimetóxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-fenil}-tiofen-2-il)acético (62) (48,0 mg, 0,10 mmol) em diclorometano anidroso (1,5 ml_),resfriar a solução para -78°C e adicionar em gotas 1 M de solução de BBr3em diclorometano (0,63 mL, 0,63 mmol). Agitar a mistura de reação durante30 minutos a -78°C e depois lentamente aquecer durante mais 2 horas emtemperatura ambiente. Resfriar para 0°C, adicionar em gotas água seguidasob agitação vigorosa por MeOH. Concentrar a mistura resultante sob pres-são reduzida. Purificar o produto bruto por HPLC RP preparativa (gradiente,água/CH3CN de 95:5 a 5:95) para obter Ácido (5-{2-[(2',4'-diidróxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-fenil}-tiofen-2-il)acético (63) (3,7 mg, 8%) e éster de metilade Ácido (5-{2-[(2',4,-diidróxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-fenil}-tiofen-2-il)acético (64) (7,1 mg, 15%) ambos como sólido amarelos. 1H RMN compos-to (63) (400 MHz, CD3OD): 3,85 (s, 2 H); 6,42 - 6,47 (m, 2 H); 6,98 (d, 1 H1 J= 3,5 Hz); 7,18 (d, 1 H, J = 7,6 Hz); 7,19 (d, 1 H, J = 3,5 Hz); 7,36 (td, 1 H, J1= 7,6 Hz, J2 = 1,3 Hz), 7,43 (td, IH1J1= 7,8 Hz, J2 = 1,3 Hz); 7,51 (t, 1 H, J= 7,8 Hz); 7,62 (dd, 1 H, J, = 7,6 Hz, J2 = 1,3 Hz); 7,75 - 7,81 (m, 3 H); 8,08(br. s, 1 H), 1H RMN composto (64) (400 MHz, CD3OD): 3,66 (s, 3 H); 3,89(s, 2 H); 6,44 (dd, 1 H, J1 = 7,0 Hz5 J2 = 2,3 Hz); 6,45 (s, 1 H); 6,97 (d, 1 H, J= 3,5 Hz); 7,18 (d, 1 H, J= 7,0 Hz); 7,19 (d, 1 H,J= 3,5 Hz); 7,37 (td, 1 H, J1= 7,6 Hz, J2 = 1,3 Hz); 7,43 (td, 1 Η, J1 = 7,6 Hz, J2 = 1,5 Hz); 7,51 (t, 1 Η, J= 7,8 Hz); 7,63 (dd, 1 Η, J1 = 7,8 Hz, J2 = 1,3 Hz); 7,72 (d, 1 Η, J = 7,8 Hz);7,80 (d, 1 Η, J = 8,0 Hz); 7,81 (t, 1 H,J = 7,6 Hz); 8,07 (s, 1 Η).

EXEMPLO 10

Éster de metila de ácido (5-{2-[(2,,4'-dimetóxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-fenil}-tiofeno-2-carboxílico (65)

Esquema 24

<formula>formula see original document page 57</formula>

Éster de metila de ácido (5-{2-[(2',4'-dimetóxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-fenil}-tiofeno-2-carboxílico (65) é sintetizado de acordo eom o proce-dimento descrito na etapa 1 do EXEMPLO 8 partindo da anilina (45) e o clo-reto de ácido carboxílico (54) e é isolado como um sólido amarelo (147 mg,62%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 3,75 (s, 3 H); 3,85 (s, 3 H); 3,87 (s, 3 H);6,54 (s, 1 H); 6,57 (dd, 1 H, J1 = 8,6 Hz, J2 = 2,0 Hz); 7,17 (d, 1 H, J= 4,3Hz); 7,19 (d, 1 H, J = 9,0 Hz); 7,20 (t, 1 H, J= 8,6 Hz); 7,41 (d, 1 H, J= 7,8Hz); 7,44 (t, 1 H, J= 7,8 Hz); 7,46 (t, 1 H, J= 8,0 Hz); 7,64 (d, 1 H, J= 8,3Hz); 7,66 (d, 1 H, J= 7,8 Hz); 7,80 (d, 1 H, J= 4,0 Hz); 7,83 (s, 1 H); 8,19(br. s, 1 H); 8,47 (d, 1 H, J= 8,3 Hz).EXEMPLO 11

Ácido (5-{2-[(2,,4,-dimetóxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-fenil}-tiofeno-2-carboxílico (66)Esquema 25

<formula>formula see original document page 58</formula>

mistura de THF e MeOH (3+2) de acordo com o procedimento descrito naetapa 2 do EXEMPLO 8 fornece ácido (5-{2-[(2',4,-dimetóxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-fenil}-tiofeno-2-carboxílico (66) como um óleo amarelo (130mg, quant.). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 3,83 (s, 3 H); 3,88 (s, 3 H); 6,66(dd, IH1J1= 8,0 Hz, J2 = 2,3 Hz); 6,67 (s, 1 H); 7,31 (d, 1 H,J = 8,0 Hz);7,36 (d, 1 H, J = 4,0 Hz); 7,44 (td, 1 H, J1 = 7,8 Hz, J2 = 1,0 Hz); 7,48 - 7,53(m, 1 H); 7,52 (t, 1 H, J = 7,8 Hz); 7,65 (d, 1 H,J= 7,8 Hz); 7,71 (d, 1 H,J =7,8 Hz); 7,73 (d, 1 H,J= 8,3 Hz); 7,76 (d, 1 H, J= 4,0 Hz); 7,84 (d, 1 H, J =7,8 Hz); 8,01 (s, 1 H).EXEMPLO 12

Ácido (5-{2-[(2',4,-diidróxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-fenil}-tiofeno-2-carboxílico (67)

Saponificação de éster de metila de ácido carboxílico (65) em

<formula>formula see original document page 58</formula>

(A seguinte reação é realizada em uma atmosfera de N2). Sus-pender ácido (5-{2-[(2',4'-dimetóxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-fenil}-tiofeno-2-carboxílico (66) (88,6 mg, 0,19 mmol) em diclorometano anidroso (4,0 mL),resfriar a mistura para -78°C e adicionar em gotas 1 M de solução de BBr3em diclorometano (0,80 mL, 0,80 mmol). Agitar a mistura de reação durante30 minutos a -78°C e depois lentamente aquecer durante mais 2 horas emtemperatura ambiente. Resfriar a mistura de reação para O0C, adicionar emgotas água gelada, separar as camadas e extrair a camada aquosa com E-tOAc (3 vezes). Lavar a camada orgânica combinada com salmoura e secarcom Na2SO4. Purificar o produto bruto por HPLC RP preparativa (gradiente,água/CH3CN de 95:5 a 5:95) para obter Ácido (5-{2-[(2',4,-diidróxi-bifenil-3 -carbonil)-amino]-fenil}-tiofeno-2-carboxílico (67) como um sólido não total-mente branco (23 mg, 26%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 6,44 (dd, 1 H, J1 =1 7,8 Hz, J2 = 2,3 Hz); 6,45 (s, 1 H); 7,19 (d, 1 H, J = 7,8 Hz); 7,35 (d, 1 H, J =4,0 Hz); 7,42 (t, 1 H, J = 7,6 Hz); 7,50 (td, 1 H, J1 = 7,6 Hz, J2 = 1,3 Hz); 7,51(t, IH1J = 7,8 Hz); 7,69 (d, 2 H, J= 7,6 Hz); 7,72 (d, 1 H, J= 3,8 Hz); 7,80(d, 2 H, J= 7,8 Hz); 8,09 (s, 1 H).

EXEMPLO 13

Ester de metila de ácido (5-{2-[2-(2,J4,-dimetóxi-bifenil-3-il)-acetilamino]-

Éster de metila de ácido (5-{2-[2-(2',4,-dimetóxi-bifenil-3-il)-acetilamino]-fenil}-tiofen-2-il)-acético (68) é sintetizado de acordo com o pro-cedimento descrito na etapa 1 do EXEMPLO 4 partindo da anilina (43) e doácido carboxílico (57) e é isolado como um sólido branco (117 mg, 57%). 1HRMN (400 MHz, CDCI3): 3,66 (s, 2 H); 3,71 (s, 3 H); 3,72 (s, 2 H); 3,73 (s, 3H); 3,84 (s, 3 H); 6,39 (d, 1 H,J= 3,0 Hz); 6,53 (s, 1 H); 6,51 - 6,57 (m, 2 H);7,06 (t, 1 H, J = 8,3 Hz); 7,07 (d, 1 H, J= 8,0 Hz); 7,13 (d, 1 H, J= 8,6 Hz);7,22 - 7,27 (m, 1 H); 7,28 (t, 1 Η, J = 7,8 Hz); 7,31 (t, 1 Η, J = 7,8 Hz); 7,33(s, 1 H); 7,42 (d, 1 H,J= 7,8 Hz); 7,66 (s, 1 H); 8,38 (d, 1 Η, J= 8,3 Hz).

EXEMPLO 14

Ácido (5-{2-[2-(2S4'-dimetóxi-bifenil-3-il)-acetilamino]-fenil}-tiofen-2-il)-acético (69)

de acordo com o procedimento descrito na etapa 2 do EXEMPLO 8 forneceácido (5-{2-[2-(2',4,-dimetóxi-bifenil-3-il)-acetilamino]-fenil}-tiofen-2-il)-acético(69) como um óleo amarelo (117 mg, 96%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD):3,72 (s, 2 H); 3,75 (s, 2 H); 3,80 (s, 3 H); 3,88 (s, 3 H); 6,64 (dd, IH1J1= 8,6Hz, J2 = 2,3 Hz); 6,66 (m, 1 H); 6,70 (d, 1 H, J= 3,0 Hz); 6,78 (d, 1 H, J= 3,5Hz); 7,22 - 7,27 (m, 1 H); 7,25 (d, 1 H, J= 8,6 Hz); 7,26 (t, 1 H, J= 7,6 Hz);7,36 (t, 2 H,J= 7,8 Hz); 7,42 - 7,49 (m, 3 H); 7,74 (d, 1 H,J= 8,0 Hz).

EXEMPLO 15

Ácido (5-{2-[2-(2S4'-diidróxi-bifenil-3-il)-acetilamino]-fenil}-tiofen-2-il)-acético (70)

Esquema 29

<formula>formula see original document page 60</formula>

Saponificação do éster de metila de ácido acético (68) em MeCN

<formula>formula see original document page 60</formula>

De acordo com o procedimento descrito no EXEMPLO 12 a rea-ção do ácido carboxílico (69) com uma solução de BBr3 a 1 M fornece ácido(5-{2-[2-(2^4,-diidróxi-bifen»l-3-il)-acetilamino]-fenil}-tiofen-2-il)-acético (70)como um sólido não totalmente branco (61 mg, 55%). 1H RMN (400 MHz1CD3OD): 3,75 (s, 2 H); 3,76 (s, 2 H); 6,42 (dd, 1 H, J1 = 8,3 Hz, J2 = 2,3 Hz);6,44 (d, 1 H, J= 2,3 Hz); 6,74 (d, 1 H, J = 3,5 Hz); 6,81 (d, 1 H, J = 3,5 Hz);7,11 (d, 1 H,J = 8,3 Hz); 7,22 (d, 1 H, J= 7,6 Hz); 7,26 (t, 1 H, J= 7,6 Hz);7,35 (t, 2 H, J= 7,8 Hz); 7,46 (d, 1 H, J = 7,8 Hz); 7,48 - 7,52 (m, 1 H); 7,51(s, 1 H); 7,78 (d, 1 H1J= 8,1 Hz).

EXEMPLO 16

Ácido [5-(2-{[5-(2,4-diidróxi-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-fenil)-tiofen-2-il]-acético (73)éster de metila de ácido [5-(2-{[5-(2,4-diidróxi-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-fenil)-tiofen-2-il]-acético (74)

Esquema 30

<formula>formula see original document page 61</formula>Etapa 1: (A seguinte reação é realizada em uma atmosfera deN2). Dissolver éster de metila de ácido [5-(2-amino-fenil)-tiofen-2-il]-acético(43) (250 mg, 1,01 mmol) em C6H6 anidroso (4,0 mL). Adicionar uma soluçãode cloreto de 5-bromo-nicotinoíla (223 mg, 1,01 mmol) e agitar a suspensãoresultante durante a noite em temperatura ambiente. Remover o solventesob pressão reduzida. Purificar o produto bruto por cromatografia radial pre-parativa (sílica-gel 60PF, CyH/EtOAc 3+1, em seguida 1+1 e posteriormenteEtOAc e EtOAc/MeOH 1+1) para obter éster de metila de ácido (5-{2-[(5-bromo-piridina-3-carbonil)-amino]-fenil}-tiofen-2-il)-acético (71) como um só-lido amarelo (216 mg, 49%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 3,71 (s, 3 H); 3,90(s, 2 H); 6,97 (d, 1 H, J = 3,5 Hz); 7,18 (d, 1 H, J= 3,5 Hz); 7,41 (td, 1 H, J1 =7,3 Hz, J2 = 1,8 Hz); 7,45 (td, IH1J1= 7,3 Hz, J2 = 2,0 Hz); 7,59 (dd, 1 H, J1= 7,3 Hz, J2 = 2,0 Hz); 7,67 (dd, 1 H, J1 = 7,1 Hz, J2 = 2,0 Hz; 8,52 (s, 1 H);8,88 (m, 1 H); 9,05 (s, 1 H).

Etapa 2: (A seguinte reação é realizada em uma atmosfera deN2). Dissolver tetracis-(trifenilfosfina)-paládio(0) (12 mg, 0,01 mmol) e ésterde metila de ácido (5-{2-[(5-bromo-piridina-3-carbonil)-amino]-fenil}-tiofen-2-il)-acético (71) (150 mg, 0,35 mmol) em DME (1,4 mL). Adicionar ácido 2,4-dimetoxifenilborônico (95,0 mg, 0,52 mmol) e uma solução de NaHCO3 a-quoso a 1 M (1,0 mL, 1,0 mmol), desgaseificar a mistura de reação cuidado-samente (5 vezes) e estimular com N2. Agitar a mistura resultante duranteuma hora a 90°C e resfriar até a temperatura ambiente novamente. Removero solvente sob pressão reduzida, resolver o resíduo em MeOH e filtrar sobreuma almofada pequena de sílica-gel. Concentrar o filtrado sob pressão redu-zida e purificar o produto bruto por cromatografia radial preparativa (sílica-gel60PF, CyH/EtOAc 1+1) para obter éster de metila de ácido [5-(2-{[5-(2,4-dimetóxi-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-fenil)-tiofen-2-il]-acético (72) comoum óleo pegajoso amarelo (121 mg, 71%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 3,64(s, 3 H); 3,89 (br.s, 5 H); 3,90 (s, 3 H); 6,70 - 6,75 (m, 1 H); 6,74 (s, 1 H);6,97 (d, IH1J= 3,3 Hz); 7,20 (d, 1 H, J = 3,5 Hz); 7,37 - 7,44 (m, 2 H); 7,47(td, 1 H, J1 = 7,3 Hz, J2 = 1,3 Hz); 7,61 - 7,72 (m, 3 H); 8,44 (s, 1 H); 8,87 (s,1H); 8,97 (s, 1 H).Etapa 3: (A seguinte reação é realizada em uma atmosfera deN2). Dissolver éster de metila de ácido [5-(2-{[5-(2,4-dimetóxi-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-fenil)-tiofen-2-il]-acético (72) (50 mg, 0,10 mmol) em diclo-rometano anidroso (1,2 ml_), resfriar a solução para -78°C e adicionar emgotas 1 M de solução de BBr3 em diclorometano (1,10 mL, 1,10 mmol). Agi-tar a mistura de reação durante 30 minutos a -78°C e durante mais 1 horaem temperatura ambiente. Resfriar a mistura para 0°C, adicionar em gotaságua e concentrar sob pressão reduzida. Purificar o produto bruto por HPLCRP preparativa (gradiente, água/CH3CN de 95:5 a 5:95) para fornecer ácido[5-(2-{[5-(2,4-diidróxi-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-fenil)-tiofen-2-il]-acético (73) como um sólido amarelo (12,6 mg, 46%) e éster de metila deácido [5-(2-{[5-(2,4-diidróxi-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-fenil)-tiofen-2-il]-acético (74) como um sólido marrom (21,9 mg, 47%). 1H RMN composto (73)(400 MHz, CD3OD): 3,86 (s, 2 H); 6,49 (dd, 1 H, J1 = 9,1 Hz, J2 = 2,3 Hz);6,49 (d, 1 H, J= 2,0 Hz); 6,98 (d, 1 H, J = 3,5 Hz); 7,20 (d, 1 H, J = 3,5 Hz);7,26 (d, 1 H, J = 9,1 Hz); 7,40 (td, 1 H, J1 = 7,6 Hz, J2 = 1,5 Hz); 7,45 (td, 1H, J1 = 7,6 Hz, J2 = 1,8 Hz); 7,66 (dd, 1 H, J1 = 7,6 Hz, J2 = 1,8 Hz); 7,66 -7,70 (m, 1 H); 8,50 (br.s, 1 H); 8,92 (br.s, í H); 8,95 (s, 1 H). 1H RMN com-posto (74) (400 MHz, CD3OD): 3,65 (s, 3 H); 3,89 (s, 2 H); 6,51 (s, 1 H); 6,52(dd, I H1J1= 8,3 Hz, J2 = 2,3 Hz); 6,97 (d, 1 H, J = 3,5 Hz); 7,21 (d, 1 H, J =3,5 Hz); 7,36 (d, 1 H, J = 8,3 Hz); 7,43 (td, IH1J1= 7,3 Hz, J2 = 1,5 Hz); 7,46(td, 1 H, J1 = 7,6 Hz, J2 = 1,8 Hz); 7,63 - 7,69 (m, 2 H); 8,80 (br.s, 1 H); 9,00(br.s, 1 H); 9,11 (s, 1 H).EXEMPLO 17

Éster de metila de ácido 5-(4-{[5-(2,4-dimetóxi-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-fenil)-2-metil-furano-3-carboxílico (75)Esquema 31

<formula>formula see original document page 64</formula>

Éster de metila de ácido 5-(4-{ [5-(2,4-dimetóxi-fenil)-piridina-3-

carbonil]-amino}-fenil)-2-metil-furano-3-carboxílico (75) é sintetizado de a-cordo com o procedimento descrito nas etapas 1 e 2 do EXEMPLO 16 par-tindo da anilina (47) e cloreto de 5-bromo-nicotinoíla e é isolado como umsólido cinza (103 mg, 32% durante 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, CD3OD):2,68 (s, 3 H); 3,89 (s, 3 H); 3,90 (s, 3 H); 3,91 (s, 3 H); 6,71 - 6,76 (m, 2 H);6,99 (s, 1 H); 7,42 (d, 1 H, J= 8,1 Hz); 7,74 (d, 2 H,J = 8,6 Hz); 7,84 (d, 2 H,J = 8,6 Hz); 8,47 (t, 1 H, J= 2,0 Hz); 8,87 (d, 1 H, J= 2,0 Hz); 9,00 (d, 1 H, J= 2,0 Hz).EXEMPLO 18

Ácido 5-(4-{[5-(2,4-diidróxi-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-fenil)-2-metil-furano-3-carboxílico (76)

Esquema 32

<formula>formula see original document page 65</formula>

De acordo com o procedimento descrito na etapa 3 do EXEM-PLO 16 a reação da amida (75) com uma solução de BBr3 a 1 M fornece áci-do 5-(4-{[5-(2,4-diidróxi-fenil)-piridina-3-carbonil]-amino}-fenil)-2-metil-furano-3-carboxílico (76) como um sólido marrom (22 mg, 24%). 1H RMN (400 MHz1CD3OD): 2,69 (s, 3 H); 3,39 (s, 1 H); 6,51 (s, 1 H); 6,52 (dd, 1 H, J1 = 8,1 Hz,J2 = 2,3 Hz); 6,98 (s, 1 H); 7,36 (d, 1 H, J= 8,1 Hz); 7,74 (br.d, 2 H, J = 8,6Hz); 7,85 (br.d, 2 H, J = 8,6 Hz); 8,73 (s, IJd); 9,08 (br.s, 2 H).

EXEMPLO 19

Éster de metila de ácido 3-[(2,,4'-dimetóxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-benzóico (77)

Esquema 33

<formula>formula see original document page 65</formula>

Éster de metila de ácido 3-[(2',4'-dimetóxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-benzóico (77) é sintetizado de acordo com o procedimento descritona etapa 1 do EXEMPLO 8 partindo de éster de metila de ácido 3 -amino-benzóico e cloreto de 2',4'-dimetóxi bifenil-3-carbonila (54) e é isolado comoum óleo incolor (143 mg, 73%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 3,80 (s, 3 H);3,85 (s, 3 H); 3,91 (s, 3 H); 6,57 (s, 1 H); 6,58 (dd, 1 H, J1 = 8,1 Hz, J2 = 2,3Hz); 7,26 (d, 1 H, J = 8,1 Hz); 7,45 (t, 1 H, J = 7,8 Hz); 7,50 (t, 1 H, J= 7,8Hz); 7,68 (dt, 1 H, J1 = 7,8 Hz, J2 = 1,3 Hz); 7,78 (ddd, IH1J1= 7,8 Hz, J2 =1,8 Hz, J3 = 1,3 H); 7,81 (dt, 1 H, J1 = 7,8 Hz, J2 = 1,3 Hz); 7,88 (br.s, 1 H);7,97 (t, 1 H, J = 1,8 Hz); 8,04 (ddd, 1 H, J1 = 8,1 Hz, J2 = 2,3 Hz, J3 = 1,0 H);8,13 (t, 1 H, J= 1,8 Hz).

EXEMPLO 20

Ácido 3-[(2l,4l-dimetóxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-benzóico (78)

Esquema 34

Saponificação do éster de metila de ácido carboxílico (77) emMeCN de acordo com o procedimento descrito na etapa 2 do EXEMPLO 8fornece ácido 3-[(2',4'-dimetóxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-benzóico (78) comoum sólido branco (109mg, 80%). 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): 3,77 (s, 3H); 3,81 (s, 3 H); 6,65 (dd, 1 H, J, = 8,3 Hz, J2 = 2,3 Hz); 6,69 (d, 1 H, J= 2,3Hz); 7,32 (d, 1 H, J= 8,3 Hz); 7,45 (t, 1 H, J= 7,8 Hz); 7,52 (t, 1 H, J= 7,8Hz); 7,66 (br.d, 2 H, J= 7,6 Hz); 7,87 (dt, 1 H, J1 = 7,8 Hz, J2 = 1,5 Hz); 8,00- 8,05 (m, 1 H); 8,01 (t, 1 H, J= 1,5 Hz); 8,38 (br.s, 1 H); 10,39 (s, 1 H).EXEMPLO 21

Ácido 3-[(2l,4,-diidróxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-benzóico (79)

Esquema 35

<formula>formula see original document page 67</formula>

De acordo com o procedimento descrito no EXEMPLO 12 a rea-ção do ácido carboxílico (78) com uma solução de BBr3 a 1 M fornece ácido3-[(2',4,-diidróxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-benzóico (79) como um sólido nãototalmente branco (19 mg, 26%). 1H RMN (400 MHz, (CD3OD): 6,45 (dd, 1 H,Ji = 8,1 Hz, J2 = 2,3 Hz); 6,46 (s, 1 H); 7,22 (d, 1 H1 J1 = 7,6 Hz, J2 = 1,5 Hz);7,44 (t, 1 H, J= 7,8 Hz); 7,53 (t, 1 H, J= 7,8 Hz); 7,77 - 7,82 (m, 2 H); 7,85(d, 1 H, J= 7,8 Hz); 8,04 (d, 1 H, J = 8,1 Hz); 8,10 - 8,15 (m, 1 H); 8,12 (t, 1H5J= 1,8 Hz).

EXEMPLO 22

Éster de metila de ácido (5-{2-[(3',5,-dimetóxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-fenil}-tiofen-2-il)-acético (80)

Esquema 36

<formula>formula see original document page 67</formula>

Éster de metila de ácido (5-{2-[(3',5,-dimetóxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-fenil}-tiofen-2-il)-acético (80) é sintetizado de acordo com o procedi-mento descrito na etapa 1 do EXEMPLO 8 partindo da anilina (43) e cloretode bifenil-3-carbonila de 3',5'-dimetóxi (60). Em diferença ao procedimentode purificação descrito aqui o produto bruto (80) é suspenso em EtOAc, fil-trado e a massa filtrante lavada com EtOAc (2 vezes). O composto (80) éobtido como um sólido amarelo (187 mg, 68%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3):3,71 (s, 3 H); 3,84 (s, 6 H); 3,87 (s, 2 H); 6,48 (t, 1 H, J= 2,3 Hz); 6,69 (d, 25 H,J = 2,3 Hz); 6,99 - 7,02 (m, 1 H); 7,03 (d, 1 H,J = 3,5 Hz); 7,17 (dd, 1 H,Ji = 7,6 Hz, J2 = 1,3 Hz); 7,39 - 7,44 (m, 2 H); 7,50 (t, 1 H, J= 7,8 Hz); 7,68 -7,73 (m, 2 H); 7,90 - 7,94 (m, 1 H); 8,43 (s, 1 H); 8,53 (d, 1 H, J= 7,6 Hz).

EXEMPLO 23

Ácido (5-{2-[(3',5,-dimetóxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-fenil}-tiofen-2-il)-acético (81)Esquema 37

<formula>formula see original document page 68</formula>

Saponificação do éster de metila de ácido carboxílico (80) emMeCN de acordo com o procedimento descrito acima na etapa 2 do„EXEM-PLO 8 fornece ácido (5-{2-[(3',5'-dimetóxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-fenil}-15 tiofen-2-il)-acético (81) como um sólido amarelo (188 mg, quant.). 1H RMN(400 MHz, CD3OD): 3,83 (s, 2 H); 3,89 (br.s, 6 H); 6,56 (t, 1 H, J = 2,3 Hz);6,86 (d, 2 H, J = 1,8 Hz); 6,97 - 7,00 (m, 1 H); 7,19 (d, 1 H, J= 3,5 Hz); 7,38(td, 1 H, J1 = 7,6 Hz1 J2 = 1,3 Hz); 7,44 (td, 1 H, J1 = 7,6 Hz, J2 = 1,5 Hz);7,61 (t, 1 H, J= 7,8 Hz); 7,64 (dd, 1 H, J1 = 7,8 Hz, J2 = 1,3 Hz); 7,72 - 7,76(m, 1 H); 7,84 - 7,87 (m, 1 H); 7,90 - 7,94 (m, 1 H); 8,16 (br.s, 1 H).EXEMPLO 24

Ácido (5-{2-[(3\5,-diidróxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-fenil}-tiofen-2-il)-acético (82)Esquema 38

De acordo com o procedimento descrito acima no EXEMPLO 12a reação do ácido carboxílico (81) com uma solução de BBr3 a 1 M forneceácido (5-{2-[(3,,5,-diidróxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-fenil}-tiofen-2-il)-acético(82) como um sólido marrom claro (33 mg, 35%). 1H RMN (400 MHz,CD3OD): 3,87 (s, 2 H); 6,34 (t, 1 H,J = 2,0 Hz); 6,63 (d, 2 H,J = 2,0 Hz);

7,01 (d, 1 H, J= 3,5 Hz); 7,20 (d, 1 H, J= 3,5 Hz); 7,38 (td, 1 H, J1 = 7,6 Hz,J2 = 1,5 Hz); 7,44 (td, 1 H, J1 = 7,6 Hz, J2 =1,5 Hz); 7,58 (t, 1 H, J= 7,8 Hz);7,64 (dd, 1 H, J1 = 7,6 Hz, J2 = 1,5 Hz); 7,74 (d, 1 H, J= 7,8 Hz); 7,79 (dd, 1H, J1 = 7,8 Hz, J2 = 1,0 Hz); 7,89 (d, 1 H, J = 7,6 Hz); 8,10 (s, 1 H).

EXEMPLO 25

Éster de metila de ácido 5-{2-[(3',5'-dimetóxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-fenil}-tiofeno-2-carboxílico (83)

Esquema 39

Éster de metila de ácido 5-{2-[(3',5'-dimetóxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-fenil}-tiofeno-2-carboxílico (83) é sintetizado de acordo com o proce-dimento descrito na etapa 1 do EXEMPLO 8 partindo de anilina (45) e clore-to de ácido carboxílico (60). Em diferença ao procedimento de purificaçãodescrito aqui o produto bruto (80) é suspenso em EtOAc, filtrado e a massafiltrante lavada com EtOAc (2 vezes). O composto (83) é obtido como umsólido amarelo (168 mg, 63%). 1H RMN (400 MHz1 CDCI3): 3,84 (s, 6 H);3,87 (s, 3 H); 6,48 (t, 1 H, J = 2,0 Hz); 6,89 (d, 2 H, J = 2,0 Hz); 7,20 (d, 1 H,J= 3,8 Hz); 7,21 - 7,25 (m, 1 H); 7,43 (td, IH1J1 = 7,8 Hz, J2 = 1,5 Hz); 7,47(t, 1 H, J= 7,8 Hz); 7,49 (t, 1 H, J= 7,8 Hz); 7,65 (d, 1 H, J= 7,8 Hz); 7,72(dd, 1 H1 J1 = 7,8 Hz1 J2 = 1,0 Hz); 7,84 (d, 1 H, J= 3,8 Hz); 7,97 (d, IH,J =1,5 Hz); 8,22 (s, 1 H); 8,46 (d, 1 H, J = 7,8 Hz).

EXEMPLO 26

Ácido 5-{2-[(3,,5,-dimetóxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-fenil}-tiofeno-2-carboxílico (84)

Esquema 40

<formula>formula see original document page 70</formula>

Saponificação do éster de metila de ácido carboxílico (83) emMeCN de acordo com o procedimento descrito acima na etapa 2 do EXEM-PLO 8 fornece ácido 5-{2-[(3l,5'-dimetóxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-fenil}-tiofeno-2-carboxílico (84) como um sólido branco (159 mg, 97%). 1H RMN(400 MHz, CD3OD): 3,88 (s, 6 H); 6,55 (t, 1 H, J = 2,0 Hz); 6,86 (br.s, 2 H);7,38 (d, 1 H, J= 3,8 Hz); 7,46 (td, 1 H, J1 = 7,6 Hz, J2 = 1,5 Hz); 7,52 (td, 1H, J1 = 7,6 Hz, J2 = 1,5 Hz); 7,58 - 7,65 (m, 2 H); 7,71 - 7,74 (m, 1 H); 7,75(d, 1 H, J= 3,8 Hz); 7,87 (dd, 1 H, J1 = 7,8 Hz, J2 = 1,0 Hz); 7,91 - 7,96 (m, 1H); 8,19 (s, 1 H).EXEMPLO 27

Ácido 5-{2-[(3f,5'-diidróxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-fenil}-tiofeno-2-carboxílico (85)

Esquema 41

<formula>formula see original document page 71</formula>

De acordo com o procedimento descrito acima no EXEMPLO 12a reação do ácido carboxílico (84) com uma solução de BBr3 a 1 M forneceácido 5-{2-[(3',5,-diidróxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-fenil}-tiofeno-2-carboxílico(85) como um sólido branco (24 mg, 50%). 1H RMN (400 MHz1 CD3OD): 6,33(t, 1 H, J = 2,0 Hz); 6,66 (d, 2 H, J = 2,0 Hz); 7,38 (d, 1 H, J= 4,0 Hz); 7,46(td, 1 H, J1 = 7,6 Hz, J2 = 1,5 Hz); 7,52 (td, 1 H, J1 = 7,6 Hz, J2 = 1,5 Hz);7,58 (t, 1 H,J= 7,6 Hz); 7,63 (d, 1 H,J= 7,6 Hz); 7,73 (dd, 1 H, J1 = 7,6 Hz,J2 = 1,3 Hz); 7,75 (d, 1 H, J= 4,0); 7,80 (d, 1 H, J= 7,8 Hz); 7,87 - 7,91 (m, 1H); 8,16 (s, 1 H).

EXEMPLO 28

(2-Tiofen-2-il-fenil)-amida de ácido 2 ,4'-dimetóxi-bifenil-3-carboxílico (86)

Esquema 42

<formula>formula see original document page 71</formula>(2-Tiofen-2-il-fenil)-amida de ácido 2,,4'-dimetóxi-bifenil-3-carboxílico (86) é sintetizado de acordo com o procedimento descrito acimana etapa 1 do EXEMPLO 8 partindo da anilina (48) e cloreto de bifenil-3-carbonila de 2',4'-dimetóxi (54) e é isolado como um sólido amarelo claro(159 mg, 58%). 1H RMN (400 MHz1 C6D6): 3,27 (s, 3 H); 3,50 (s, 3 H); 6,52(dd, 1 H, J1 = 8,3 Hz, J2 = 2,5 Hz); 6,58 (d, 1 H, J= 2,5 Hz); 6,76 (dd, 1 H, J1= 5,0 Hz, J2 = 3,5 Hz) 6,87 (dd, 1 H, J1 = 3,5 Hz, J2 = 1,3 Hz); 6,92 (dd, 1 H1J1 = 5,0 Hz, J2 = 1,3 Hz); 6,98 (td, 1 H, J1 = 7,6 Hz, J2 = 1,3 Hz); 7,23 (t, 1 H,J = 7,6 Hz); 7,28 - 7,33 (m, 1 H); 7,39 (dd, 1 H, J1 = 7,6 Hz, J2 = 1,5 Hz); 7,71(dt, IH1J1= 7,8 Hz, J2 = 1,3 Hz); 7,77 (ddd, IH1J1= 7,8 Hz, J2 = 1,5 Hz, J3= 1,3 Hz); 8,28 (t, 1 H1J= 1,5 Hz); 8,46 (br. s, 1 H); 9,18 (d, 1 H1J= 8,3 Hz).

EXEMPLO 29

(2-Tiofen-2-il-fenil)-amida de ácido 2,,4,-diidróxi-bifenil-3-carboxílico (87)Esquema 43

(A seguinte reação é realizada em uma atmosfera de N2). Sus-pender (2-tiofen-2-il-fenil)-amida de ácido 2,,4'-dimetóxi-bifenil-3-carboxílico(86) (122 mg, 0,29 mmol) em diclorometano anidroso (9,7 mL), resfriar amistura para -78°C e adicionar gota a gota 1 M de solução de BBr3 em diclo-rometano (1,17 mL, 1,17 mmol). Agitar a mistura de reação durante 30 minu-tos a -78°C, lentamente aquecer para 0°C (durante um período de 2 horas) eagitar mais 30 minutos a 0°C. Lentamente adicionar água gelada, agitar 1hora em temperatura ambiente para completar a reação, separar as cama-das e extrair a camada aquosa com EtOAc (3 vezes). Lavar a camada orgâ-nica combinada com salmoura e secar com Na2SO^ Purificar o produto bru-to por HPLC RP preparativa (gradiente, água/CH3CN de 95:5 a 5:95) paraobter (2-tiofen-2-il-fenil)-amida de ácido 2',4'-diidróxi-bifenil-3-carboxílico (87)como um sólido não totalmente branco (35 mg, 31%). 1H RMN (400 MHz,CD3OD): 6,41 - 6,46 (m, 2 H) 7,14 (dd, 1 H, J1 = 5,0 Hz, J2 = 3,5 Hz); 7,17 (d,1 H, J = 8,1 Hz); 7,36 (dd, 1 H, J1 = 3,5 Hz, J2 = 1,0 Hz); 7,39 (dd, 1 H, J1 =7,6 Hz, J2 = 1,0 Hz); 7,45 (td, IH1J1= 7,6 Hz, J2 = 1,5 Hz); 7,47 - 7,49 (m, 1H); 7,50 (t, 1 H, J = 7,8 Hz); 7,65 (dd, 1 H, J1 = 7,6 Hz, J2 = 1,5 Hz); 7,72 (d,1 H , J= 7,8 Hz); 7,75 - 7,81 (m, 2 H); 8,06 (s, 1 H).EXEMPLO 30

Ester de metila de ácido (5-{3-[(2l,4'-dimetóxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-fenil}-tiofen-2-il)-acético (88)Esquema 44

<formula>formula see original document page 73</formula>

Éster de metila de ácido (5-{3-[(2,,4l-dimetóxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-fenil}-tiofen-2-il)-acético (88) é sintetizado de acordo com o procedi-mento descrito acima na etapa 1 do EXEMPLO 8 em um tempo de reaçãode 3 horas partindo da anilina (50) e do cloreto de ácido carboxílico (54) e éisolado como um sólido amarelo (213 mg, 87%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3):3,73 (s, 3 H); 3,80 (s, 3 H); 3,83 (s, 2 H); 3,85 (s, 3 H); 6,57 (s, 1 H); 6,58 (dd,1 H, J1 = 8,3 Hz, J2 = 2,3 Hz); 6,89 (d, 1 H, J= 3,5 Hz); 7,18 (d, 1 H, J= 3,5Hz); 7,27 (d, IH1J= 8,3 Hz); 7,32 - 7,37 (m, 2 H); 7,50 (t, 1 H,J= 7,6 Hz);7,54 - 7,58 (m, 1 H); 7,68 (dt, 1 H, J1 = 7,8 Hz, J2 = 1,3 Hz); 7,79 (dt, I H1J1= 7,8 Hz, J2 = 1,3 Hz); 7,79 - 7,82 (m, 1 H); 7,86 (t, 1 H, J= 1,3 Hz); 7,97 (t, 1H, J= 1,5 Hz).73

EXEMPLO 31

Ácido (5-{3-[(2,,4,-dimetóxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-fenil}-tiofen-2-il)-acético (89)

Esquema 45

Dissolver éster de metila de ácido (5-{3-[(2',4'-οΙ^θΙόχϊ-όϊίθηΝ-3-carbonil)-amino]-fenil}-tiofen-2-il)-acético (88) (190 mg, 0,39 mmol) emMeCN (3,9 mL), adicionar 1 M de LiOH aquoso (1,9 mL, 1,9 mmol) e agitar16 horas em temperatura ambiente. Concentrar a mistura de reação sobpressão reduzida e adicionar 1 M de HCI aquoso (aproximadamente 2 mL,para obter pH de aproximadamente 3). Adicionar EtOAc e água e extrair acamada aquosa separada diversas vezes com EtOAc. Lavar a camada or-gânica combinada com salmoura e secá-la com Na2SO4 para obter ácido (5-{3-[(2,,4'-dimetóxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-fenil}-tiofen-2-il)-acético (89) co-mo sólido laranja (185 mg, quant.). Nenhuma outra purificação. 1H RMN (400MHz, CD3CN): 3,81 (s, 3 H); 3,84 (s, 3 H); 3,85 (s, 2 H); 6,64 (dd, 1 H, J1 =8,3 Hz, J2 = 2,3 Hz); 6,66 (d, 1 H, J = 2,3 Hz); 6,94 (d, 1 H, J = 3,5 Hz); 7,25(d, 1 H, J= 3,5 Hz); 7,33 (d, 1 H,J= 8,3 Hz); 7,36 - 7,41 (m, 2 H); 7,52 (t, 1H,J = 7,8 Hz); 7,67 - 7,71 (m, 2 H); 7,85 (d, 1 H,J= 7,8 Hz); 8,02 (br.s, 2 H);8,80 (s, 1 H).EXEMPLO 32

Ácido (5-{3-[(2S4'-diidróxi-bifenil-S-carbonil)-amino]-fenil}-tiofen-2-il)-acético (90)

Esquema 46

<formula>formula see original document page 75</formula>

De acordo com o procedimento descrito acima no EXEMPLO 12a reação do ácido carboxílico (89) com uma solução de BBr3 de 1M forneceo ácido (5-{3-[(2',4,-diidróxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-fenil}-tiofen-2-il)-acético(90) como um sólido amarelo/marrom (1,2 mg, 1,3%). 1H RMN (400 MHz,CD3OD): 3,89 (s, 2 H); 6,45 (dd, 1 H, J1 = 8,1 Hz, J2 = 2,3 Hz); 6,46 (s, 1 H);6,97 (d, 1 H, J = 3,5 Hz); 7,22 (d, 1 H, J = 8,1 Hz); 7,30 (d, 1 H, J = 3,5 Hz);7,40 (t, 1 H, J= 7,6 Hz); 7,41-7,45 (m, 1 H); 7,54 (t, 1 H, J= 7,6 Hz); 7,67 (d,1H, J= 7,3 Hz); 7,80 (d, 1 H5 J= 7,8 Hz); 7,85 (d, 1 H5 J= 7,8 Hz); 8,07 (s,1H); 8,12 (s, 1 H).EXEMPLO 33

Éster de metila de ácido 5-{6-[(2^'-dimetóxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-piridin-3-il}-2-metil-furano-3-carboxílico (91)e

Ácido 5-{6-[2',4,-diidróxi-bifenil-3-carbonil)-amino]piridin-3-il}-2-metil-furano-3-carboxílico (93)Esquema 47

Etapa 1: (A seguinte reação é realizada em uma atmosfera deN2). Dissolver éster de metila de ácido 5-(6-amino-piridin-3-il)-2-metil-furano-3-carboxílico (51) (80,0 mg, 0,34 mmol) em diclorometano anidroso (5,4 mL)e anidroso piridina (1,2 mL) e resfriar a mistura de reação para 0°C. Adicio-nar lentamente uma suspensão de cloreto de 2',4'-dimetóxi-bifenil-3-carbonila (54) (105 mg, 0,38 mmol) em diclorometano (3,0 mL) e agitar amistura de reação durante uma hora a 0°C e 19 horas em temperatura am-biente. Separar a mistura de reação entre água e EtOAc e extrair a camadaaquosa com EtOAc (3x). Lavar a camada orgânica combinada com água (6vezes) para remover piridina e com salmoura e secar com Na2SO4. Purificaro produto bruto por cromatografia radial preparativa (sílica-gel 60PF, C-yH/EtOAc 2+1) para obter éster de metila de ácido 5-{6-[(2',4'-dimetóxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-piridin-3-il}-2-metil-furano-3-carboxílico (91) comoum sólido não totalmente branco (74 mg, 45%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3):2,65 (s, 3 H); 3,80 (s, 3 H); 3,84 (s, 3 H); 3,85 (s, 3 H); 6,57 (s, 1 H); 6,58 (dd,1 Η, J1 = 8,1 Hz, J2 = 2,5 Hz); 6,89 (s, 1 H); 7,26 (d, 1 Η, J = 8,1 Hz); 7,51 (t,1 Η, J = 7,6 Hz); 7,70 (dt, 1 Η, J1 = 7,8 Hz, J2 = 1,3 Hz); 7,84 (dt, 1 Η, J1 =7,8 Hz, J2 = 1,3 Hz); 7,97 (dd, 1 Η, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,3 Hz); 8,03 (t, 1 H,J =1,5 Hz); 8,45 (d, 1 Η, J= 8,8 Hz); 8,57 (d, 1 Η, J= 2,3 Hz); 8,70 (br.s, 1 Η).

Etapa 2: Dissolver éster de metila de ácido 5-{6-[(2',4'-dimetóxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-piridin-3-il}-2-metil-furano-3-carboxílico (91) (67,1mg, 0,14 mmol) em THF (3 mL) e MeOH (0,5 mL) e adicionar 1 M de LiOHaquoso (0,71 mL, 0,71 mmol). Agitar a mistura de reação 16 horas em tem-peratura ambiente. Remover os solventes sob pressão reduzida e dissolvero resíduo em uma mistura de THF/acetonitrilo (2+1). Adicionar AmberliteIRC86 e agitar mais 2 horas em temperatura ambiente. Remover o sobrena-dante e agitar a resina restante diversas vezes (10 minutos cada) com novasporções de THF e acetonitrilo. Concentrar os sobrenadantes coletados sobpressão reduzida para obter o ácido 5-{6-[(2\4'-dimetóxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-piridin-3-il}-2-metil-furano-3-carboxílico bruto (92) como um sólidoamarelo claro (87 mg, quant.) sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz,(CD3)2SO): 2,61 (s, 3 H); 3,77 (s, 3 H); 3,81 (s, 3 H); 6,65 (dd, 1 H, J1 = 8,6Hz, J2 = 2,5 Hz); 6,68 (d, 1 H, J= 2,5 Hz); 7,19 (s, 1 H); 7,38 (d, 1 H, J= 8,3Hz); 7,50 (t, 1 H1 J= 7,8 Hz); 7,68 (dt, 1 H, J1 = 7,8 Hz, J2 = 1,3 Hz); 7,91 (dt,IH1J1= 7,8 Hz, J2 = 1,3 Hz); 8,05 (t, 1 H, J = 1,5 Hz); 8,13 (dd, 1 H1 J1 = 8,8Hz, J2 = 2,3 Hz); 8,27 (d, 1 H5 J = 8,8 Hz); 8,75 (d, 1 H, J = 1,3 Hz); 11,00 (s,1 H); 12,69 (br.s, 1 H).

Etapa 3: (A seguinte reação é realizada em uma atmosfera deN2). Dissolver o ácido (92) (63,9 mg, 0,14 mmol) em uma mistura de 1,2-dicloroetano anidroso (4,0 mL) e anidroso diclorometano (1,0 mL), resfriar asolução para -50°C e adicionar em gotas solução de BBr3 a 1M em dicloro-metano (0,70 mL, 0,70 mmol). Agitar a mistura de reação durante 30 minutosa -78°C e após remoção do banho de resfriamento durante mais 1,5 hora emtemperatura ambiente. Resfriar para 0°C, adicionar em gotas água e agitar amistura resultante 30 minutos em temperatura ambiente. Concentrar sobpressão reduzida e purificar o produto bruto por HPLC RP preparativa (gra-diente, água/CH3CN de 95:5 a 5:95) para obter o ácido 5-{6-[(2',4l-diidróxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-piridin-3-il}-2-metil-furano-3-carboxílico (93) (18 mg,30%) como um sólido não totalmente branco. 1H RMN (400 MHz1 CD3OD):2,70 (s, 3 H); 6,45 (dd, 1 H, J1 = 7,8 Hz1 J2 = 2,3 Hz); 6,47 (s, 1 H); 7,09 (br.s,1 H); 7,22 (dd, 1 H, J1 = 7,8 Hz, J2 = 1,0 Hz); 7,56 (t, 1 H, J = 7,8 Hz); 7,82(d, 1 H, J = 7,8 Hz); 7,88 (d, 1 H, J= 7,6 Hz); 8,15 (br.s, 2 H); 8,36 (br.d, 1 H,J= 7,8 Hz); 8,72 (br.s, 1 H).

EXEMPLO 34

Éster de etila de ácido S-^-^^^dimetóxi-bifenil-S-carboniO-amino]-fenil}-2-metil-furano-3-carboxílico (94)

Esquema 48

<formula>formula see original document page 78</formula>

Éster de etila de ácido 5-{4-[(2',4'-dimetóxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-fenil}-2-metil-furano-3-carboxílico (94) é sintetizado de acordo com oprocedimento descrito acima na etapa 1 do EXEMPLO 8 partindo da anilina(25) e do cloreto de ácido carboxílico (54) e é isolado como um sólido ama-relo (190 mg, 64%). 1H RMN (400 MHz, C6D6): 1,17 (t, 3 H, J= 7,1 Hz); 2,59(s, 3 H); 3,32 (s, 3 H); 3,50 (s, 3 H); 4,24 (q, 2 H, J= 7,1 Hz); 6,55 (dd, 1 H,J1 = 8,3 Hz, J2 = 2,3 Hz); 6,62 (d, 1 H,J= 2,3 Hz); 7,05 (s, 1 H); 7,32 (d, 1 H,J= 8,3 Hz); 7,25 - 7,34 (m, 2 H); 7,61 (d, 2 H, J= 9,0 Hz); 7,65 (d, 2 H,J =9,0 Hz); 7,71 (d, 1 H,J= 7,8 Hz); 7,77 (d, 1 H,J= 7,8 Hz); 8,82 (s, 1 H).EXEMPLO 35

Ácido 5-{4-[(2',4'-dimetoxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-fenil}-2-metil-furano-3-carboxílico (95)

<formula>formula see original document page 79</formula>

Saponificação do éster de etila de ácido carboxílico (94) em umamistura de THF e MeOH (2+1) de acordo com o procedimento descrito aci-ma no EXEMPLO 31 fornece o ácido 5-{4-[(2',4,-dimetóxi-bifenil-3 -carbonil)-amino]-fenil}-2-metil-furano-3 -carboxílico (95) como um sólido não totalmen-te branco (137 mg, quant.). 1H RMN (400 MHz, (CD3)2SO): 2,60 (s, 3 H);3,78 (s, 3 H); 3,82 (s, 3 H); 6,66 (dd, 1 H1 J2 = 8,3 Hz, J2 = 2,2 Hz); 6,70 (d, 1H, J = 2,2 Hz); 7,00 (s, 1 H); 7,32 (d, 1 H, J = 8,3 Hz); 7,53 (t, 1 H, J= 7,8Hz); 7,66 (d, 1 H, J= 8,6 Hz); 7,69 (d, 2 H, J= 8,6 Hz); 7,86 (d, 3 H, J= 8,6Hz); 7,99 (s, 1 H); 7,99 (s, 1 H); 10,34 (s, 1 H).

EXEMPLO 36

Ácido 5-{4-[(2',4'-diidróxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-fenil}-2-metil-furano-3-carboxílico (96)

<formula>formula see original document page 79</formula>

De acordo com o procedimento descrito acima no EXEMPLO 12a reação do ácido carboxílico (95) com uma solução de BBr3 a 1M fornece oácido 5-{4-[(2',4,-diidróxi-bifenil-3-carbonil)-amino]-fenil}-2-metil-furano-3-carboxílico (96) como um sólido amarelo claro (24 mg, 32%). 1H RMN (400MHz1 CD3OD): 2,67 (s, 3 H); 6,43-6,47 (m, 1 H) 6,46 (s, 1 H); 6,95 (s, 1 H);7,21 (d, 1 H, J= 8,6 Hz); 7,53 (t, 1 H, J = 7,7 Hz); 7,71 (d, 2 H , J= 8,8 Hz);7,78 - 7,85 (m, 2 H); 7,81 (d, 2 H, J= 8,8 Hz); 8,11 (s, 1 H).EXEMPLO 37

(3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 2,,4l-dimetóxi-bifenil-3-carboxílico (97)Esquema 51

<formula>formula see original document page 80</formula>

carboxílico (97) é sintetizado de acordo com o procedimento descrito acimana etapa 1 do EXEMPLO 8 partindo de 3-trifluorometil-fenilamina e cloretode ácido carboxílico (54) e é isolado como um óleo amarelo (32 mg, 31%).1H RMN (400 MHz, CDCI3): 3,80 (s, 3 H); 3,85 (s, 3 H); 6,56 - 6,60 (m, 1 H);6,57 (s, 1 H); 7,26 (d, 1 H, J= 8,6 Hz); 7,39 (d, 1 H, J= 7,6 Hz); 7,47 (t, 1 H,J = 7,8 Hz); 7,50 (t, 1 H, J = 7,8 Hz); 7,69 (dt, 1 H, J1 = 7,8 Hz, J2 = 1,3 Hz);7,77 (dt, 1 H, J1 = 7^ Hz, J2 = 1,3 Hz); 7,84 (d, 1 H, J= 7,8 Hz); 7,88 (br. s, 1H); 7,94 (s, 1 H); 7,96 (t, 1 H, J= 1,5 Hz).EXEMPLO 38

(3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 2,,4l-diidróxi-bifenil-3-carboxílico (98)Esquema 52

(3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 2',4,-dimetóxi-bifenil-3-

<formula>formula see original document page 80</formula>

De acordo com o procedimento descrito acima no EXEMPLO 12a reação de (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 2',4'-dimetóxi-bifenil-3-carboxílico (97) com uma solução de BBr3 a 1M fornece (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 2l,4'-diidróxi-bifenil-3-carboxílico (98) como um sólidomarrom (27 mg, 72%). 1H RMN (400 MHz1 CD3OD): 6,45 (dd, 1 H, J1 = 8,3Hz, J2 = 2,5 Hz); 6,46 (s, 1 H); 7,21 (dd, 1 H, J1 = 8,6 Hz1 J2 = 1,3 Hz); 7,47(d, 1 H, J= 7,8 Hz); 7,54 (t, 1 H, J = 7,8 Hz); 7,59 (t, 1 H, J = 8,0 Hz); 7,81(dt, 1 H, J1 = 7,8 Hz, J2 = 1,3 Hz); 7,85 (ddd, 1 H, J1 = 7,8 Hz, J2 = 1,7 Hz, J3= 1,0 Hz); 7,99 (d, 1 H1J =7,8 Hz); 8,12 (t, 1 H5 J =1,7 Hz); 8,21 (s, 1 H).

Os compostos referidos no seguinte ESQUEMA 12 são aquelescompostos referidos como os compostos particularmente preferidos aqui.

Esquema 12

<formula>formula see original document page 81</formula>Ensaio de Tirosina Sulfato Lewisx de Sialila (sLex TSA):

Compostos da presente invenção são ensaiados em um nívelmolecular quanto a sua capacidade de inibir a ligação de moléculas quiméri-cas de P-, L-, ou E-selectina a sLex e resíduos de tirosinassulfato ligados auma matriz polimérica como um substituto de PSGL-1. Valores IC50 selecio-nados são determinados.

Placas de microtítulo são revestidas durante a noite em tampãode carbonato pH 9,6 com Fc mAB anti-humano de cabra (10 pg/ml). Apóslavagem em tampão de ensaio (25 mM de ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanossulfônico (HEPES), 150 mM de NaCI1 1 mM de CaCI2 pH7,4) e bloqueio (3% de albumina de soro bovino (BSA) em tampão de ensai-o) as placas são incubadas durante duas horas a 37°C com P-SeIectina-IgG-quimera humano (0,61 nM respectivamente 150 ng/mL) ou L-SeIectina-IgG-quimera humano (0,61 nM respectivamente 89 ng/mL) ou E-SeIectina-IgG-quimera humano (0,61 nM respectivamente 131 ng/mL). 5 μΙ de poliacrilami-da de sLex -tirosina sulfato (1 mg/ml) transportando 15% de sLex, 10% deTirosina-sulfato e 5% de biotina são complexados com 20 μΙ de solução deEstreptavidina-Peroxidase (1 mg/ml) e 25 μΙ de tampão de ensaio sem Ca-Cl2. Para uso no ensaio, o complexo de ligando é diluído 1:10000 em tam-pão de ensaio e também diluído 1:1 com quantidades variantes de compos-tos em tampão de ensaio incl. DMSO a 2%. Esta mistura é adicionada àscavidades pré-revestidas com E-ou P-selectina. Após incubação duranteduas horas a 37°C, as cavidades são lavadas por seis vezes em tampão deensaio incl. com 0,005% de monolaurato de Polioxietilenosorbitan (TWEEN20), desenvolvido durante 10-15 minutos com 20 μΙ de solução de substratode 3,3',5,5'-tetrametilbenzidina (TMB)/H202 e interrompido com 20 μΙ de 1 Mde H2SO4. A ligação de complexo de ligando sLex -Tirosina sulfato é deter-minada por avaliação da densidade óptica em 450 nm vs. 620 nm em umaleitora Fusion alpha-FP (vendido por Packard Bioscience, Dreieich, Ger-many).Resultados de sLexTSA: Dados de inibição in vitro para E-I P-/ L-SeIectinaemIOOuM

<table>table see original document page 83</column></row><table>

Resultados de sLexTSA: Dados ICgn para E-/ P-/ L-SeIectina

<table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table>

Ensaio de Câmara de Fluxo/Adesão Celular e Rolamento sob Condi-ções de Fluxo

Para estimar a capacidade de compostos inibirem a ligação celu-lar sob condições dinâmicas parecendo-se com o fluxo em um vaso sangüí-neo, controle de ensaios de câmara de fluxo/teste de ligação de células HL-60/várias linhagens celulares para moléculas quiméricas de P-selectina, L-selectina e E-selectina são realizados.

Ligação celular sob condições de fluxo é determinada empregan-do-se um sistema de câmara de fluxo paralelo. Um prato de cultura de poliesti-reno de 35 mm é revestido durante uma hora em temperatura ambiente comtampão de revestimento (50 mM de tampão tris-(hidroximetil)aminometano(Tris), 150 mM de NaCI1 2 mM de CaCI2; pH 7,4) contendo E-ou P-selectina-lgGquimera humana em concentrações de 2,5 pg/ml ou 10 pg/ml, respectivamente.Após remoção da solução de revestimento, sítios de ligação não específicossão bloqueados durante mais uma hora com 1% de BSA em tampão de reves-timento em temperatura ambiente. Após lavagem com tampão de ensaio("Roswell Park Memorial Institute 1640" (RPMI 1640) + 10 mM de HEPES) oprato é ajustado em uma câmara de fluxo laminar de placa paralela (vendidopor Glycotech, Rockville, MD) e montado em um microscópio de contraste defase invertida (vendido por Olympus, Hamburg, Germany) equipado com umacâmera CCD (JVC) que é conectada a um PC. Empregando-se uma bombaperistáltica (vendida por lsmatec, Wertheim-Mondfeld, Germany) o sistema dere-circulação é equilibrado com tampão de ensaio contendo 125 μΜ de com-posto ou controle de veículo (DMSO). Células (1 milhão/ml) são adicionadas àcâmara e deixadas distribuir-se durante 2 minutos em uma taxa de fluxo eleva-da. A taxa de fluxo é em seguida diminuída resultando em um cisalhamento defluxo calculado de 1 dina/cm2. Seqüências de vídeo de 10 campos de força bai-xos são digitalmente registradas após 5 minutos de fluxo contínuo. A percenta-gem de inibição é calculada do número médio de células por campo que seligaram à superfície do prato revestido na presença versus ausência de com-posto em experimentos independentes.Dados de Ensaio de Câmara de Fluxo para Ε-e P-Selectina

Os valores são fornecidos como taxas normalizadas de inibição

<table>table see original document page 85</column></row><table>

Claims

1. Composições farmacêuticas compreendendo pelo menos umcomposto da fórmula (Ia) ou (Ib) ou (IIa) ou (IIb) e um veículo farmaceutica-mente aceitável que é útil em um medicamento,<formula>formula see original document page 86</formula>em que os símbolos e substituintes têm o seguinte significado-X-=<formula>formula see original document page 86</formula>com m = 0, 1; η = um número inteiro de 1 a 3(b)<formula>formula see original document page 86</formula>em que "anel" é<formula>formula see original document page 86</formula>e com R1 sendo H, NO2, CF3, F, Cl, Br, I, CN, CH3, NH2, NHAlquila, NHArila,NHAciIa e k = 0,1<formula>formula see original document page 87</formula>T sendo O1 S ou [Η,H]; ρ = O1 1, 2,<formula>formula see original document page 87</formula>A ligação dupla é E-ou Z-configurada-Y =<formula>formula see original document page 87</formula>com s sendo O ou 1 ,R2 sendo CO2H1 CO2AIquiIa, CO2AriIa, CO2NH2, CO2AraIquiIat SO3H1SO2NH2, PO(OH)2, 1 -H-tetrazolil-, CHO, COCH3, CH2OH1 NH2l NHAIquiIa1N(AlquiI)AIquiIa11 OCH3l CH2OCH3l SH1 F1 Cl1 Br, I, CH3, CH2CH3, CN, CF3R3 independentemente de R2 sendo H, CH3, CH2CH3, CF3l F1 Cl1 Br1 I1 CN1NO2 eR4 independentemente de R2 e R3 sendo H1 CH3l CH2CH3l CF3l F1 Cl1 Br, I1CN1 NO2l R2R5 sendo H1 NO2l CF3l F1 Cl1 Br1 I1 CN1 CH3l OCH3l SH1 NH2e -W-= -(CH2-)v, OS-CH=CH-Ou ^rans-CH=CH-, e ν sendo O, 1, 2;no caso em que -W-é c/s-CH=CH-ou frans-CH=CH-, R2 pode não ser NH2 ouSH;<formula>formula see original document page 87</formula><formula>formula see original document page 88</formula>com t sendo 0, 1, 2(f)<formula>formula see original document page 88</formula>R7 independentemente de R2 sendo H, NO2, CF3, F, Cl, Br, I, CN, CH3, 0-CH3, SH,NH2,(iv)<formula>formula see original document page 88</formula>com K = NH, NMe, O, S(v)<formula>formula see original document page 88</formula>ou os sais, ésteres ou amidas farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacosdos compostos identificados acima de fórmula (Ia) ou (Ib) ou (IIa) ou (llb).

2. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 1,em que os compostos são definidos pela fórmula (IIIa) ou (IIIb) ou (IVa) ou(IVb)<formula>formula see original document page 89</formula>em que -Y é como definido na reivindicação 1 e -X'-é X (a), X (b) e X (c) co-mo definido na reivindicação 1.

3. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 2,em que os compostos são definidos pela fórmula (A1) ou (A2) ou (B1) ou(B2) ou (C1) ou (C2) ou (D1) ou (D2)<formula>formula see original document page 89</formula>em que -X'-e -Y são como definidos na reivindicação 2, e em que -X"-é<formula>formula see original document page 89</formula><formula>formula see original document page 90</formula>em que todos os índices, símbolos e substituintes são como definidos nareivindicação 1.

4. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 3,em que os compostos são definidos pela fórmula (E1) ou (E2) ou (F1) ou(F2).<formula>formula see original document page 90</formula>em que -X"-e -Y' são como definidos na reivindicação 3.

5. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 1,em que os compostos são definidos pela fórmula (G1) ou (G2) ou (H1) ou(H2)<formula>formula see original document page 90</formula>em que -X"-é como definido na reivindicação 3, e -Y" é<formula>formula see original document page 90</formula>com R9 sendo CO2H, C02alquila, C02arila, CO2NH2, C02aralquila,CH2SO3H, CH2SO2NH2, CH2PO(OH)2, 1-H-tetrazolila, CHO, COCH3,CH2OH, CH2NH2,CH2NHaIquiIa, CH2N(alquil)alquila', CH2OCH3, CH2SH,em que todos os índices, símbolos e substituintes são como definidos nareivindicação 1.

6. Compostos químicos tendo a estrutura geral de fórmula (E1),(E2), (F1), (F2), (G1), (G2), (H1) ou (H2) de acordo com a reivindicação 4 ou 5.

7. Uso de compostos tendo a estrutura de fórmula (Ia) ou (Ib) ou(IIa) ou (IIb) como definido na reivindicação 1, para a preparação de um me-dicamento para o tratamento de Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica(COPD), dano pulmonar agudo (ALI), desvio cardiopulmonar, síndrome dainsuficiência respiratória aguda (ARDS), doença de Crohn, choque séptico,sepse, doenças inflamatórias crônicas tais como psoríase, dermatite atópica,e artrite reumatóide, e dano de reperfusão que ocorre após ataques cardía-cos, acidentes vasculares cerebrais, aterosclerose, e transplantes de órgão,choque traumático, falência de múltiplos órgãos, doenças auto-imunes tipoesclerose múltipla, angioplastia transluminal percutânea, asma e doençainflamatória do intestino.

8. Uso de compostos tendo a estrutura de fórmula (Ia) ou (Ib) ou(IIa) ou (IIb) como definido na reivindicação 1, para a preparação de um medi-camento para o tratamento, diagnóstico ou profilaxia de distúrbios inflamatórios.

9. Uso de compostos tendo a estrutura de fórmula (Ia) ou (Ib) ou(IIa) ou (IIb) como definido na reivindicação 1, para a preparação de um veí-culo para alvejamento de fármaco de diagnósticos ou terapêuticas.

10. Uso de compostos tendo a estrutura de fórmula (Ia) ou (Ib)ou (IIa) ou (IIb) como definido na reivindicação 1, para a preparação de umacomposição cosmética ou dermatológica.

11. Composições cosméticas compreendendo pelo menos umcomposto da fórmula (Ia) ou (Ib) ou (IIa) ou (IIb) como na reivindicação 1, epelo menos um componente cosmeticamente tolerável.

12. Composições dermatológicas compreendendo pelo menosum composto de fórmula (Ia) ou (Ib) ou (IIa) ou (IIb) como na reivindicação 1,e pelo menos um componente dermatologicamente tolerável.