BRPI0616308A2 - novas formas de cristal de cloridrato de irinotecano - Google Patents
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Abstract
NOVAS FORMAS DE CRISTAL DE CLORIDRATO DE IRINOTECANO. A presente invençâo provê novas formas cristalinas de cloridrato de irinotecano e processos para sua preparação, composições farmacêuticas contendo as novas formas e métodos para tratamento de carcinoma metastático do cólon ou reto usando as mesmas.
Description
NOVAS FORMAS DE CRISTAL DE CLORIDRATO DE IRINOTECANO
PEDIDOS CORRELATOS
Esse pedido reivindica a prioridade do Pedido dePatente US Provisório número de série 60/718.827 que foidepositado em 20 de setembro de 2005. Todo o conteúdo doPedido de Patente Provisório US número de série 60/718.827incorporado aqui como referência.
HISTÓRICO DA INVENÇÃO
1. Campo da Invenção
A presente invenção se refere ao triidratomonocloridrato de 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carboniloxicamptotecina (cloridrato de irinotecano) . Maisespecificamente, ela se refere às novas formas cristalinasdescobertas recentemente, que possuem facilidade defiltração aumentada em relação ao cloridrato de irinotecanoproduzido anteriormente, para composições farmacêuticascontendo as novas formas e métodos para tratamento decarcinoma metastático do cólon e reto usando essas novasformas.
2. Descrição da Técnica RelacionadaTriidrato monocloridrato de 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino] carboniloxicamptotecina que possuia estrutura molecular:
Cloridrato de Irinotecano
e fórmula C33H38N4O6 · HCl · 3H20 e um peso molecular de677,19 é um agente antineoplástico da classe de inibidor datopoisomerase I. 0 cloridrato de irinotecano é um derivadosemi-sintético da camptotecina e extrato alcalóide deplantas, tais como, Camptotheca acuminata. Cloridrato deirinotecano é aprovado pela Food and Drug Administrationcomo um componente terapêutico de primeira linha emcombinação com 5-fluoruracila e leucovorina para pacientescom carcinoma metastático do cólon ou reto. O mesmo étambém aprovado para o tratamento de pacientes comcarcinoma metastático do cólon ou reto com recorrência dadoença ou progressão, seguindo-se terapia inicial à base defluorouracila. Physicians' Desk Reference, 59a ed. , 2005. O cloridrato de irinotecano está disponível comercialmente emforma de injeção e sob a marca registrada Camptosar
A presente invenção se refere às novas formascristalinas de estado sólido do cloridrato de irinotecano.a Patente US número 4.604.463 revela vários processospara preparação de irinotecano global e cloridrato deirinotecano. A patente número '463 é incorporada comoreferência em sua totalidade e especificamente, por seusensinamentos com relação à síntese de irinotecano ecloridrato de irinotecano de materiais de partidacomercialmente disponíveis e prontamente acessíveis.
No Exemplo 19 da patente '463, 7-etil-10-[4-(1-piperidino) -1-piperidino] carboniloxicamptotecina foiformada por suspensão de 10-clorocarbonilóxi-7-etilcamptotecina em dioxano seco. 4-Piperidinopiperidinafoi adicionada à suspensão. A mistura foi agitada até quetodos os materiais de partida tivessem sido consumidos. Osolvente foi então removido por destilação sob pressãoreduzida e o resíduo foi submetido à separação epurificação com o auxílio de cromatografia de coluna emsílica gel, pela qual, 7-etil-10- [4-(1-piperidino)-1-piperidino] carboniloxicamptotecina foi obtida.
No Exemplo 28 da patente '463, 7-etil-10-[4-(1-piperidino) -1-piperidino] carboniloxicamptotecina foiformada por dissolução de 7-etil-10-hidroxicamptotecina el-clorocarbonil-4-piperidinopiperidina na piridina anidra ea mistura foi agitada por 1 hora a temperatura ambiente. Amistura de reação foi evaporada à secura em vácuo e oresíduo foi dissolvido em CHCl3. A solução foi lavadasucessivamente com uma solução aquosa a 7% de NaHCO3, umasolução aquosa saturada de NaCl e a camada de CHCl3 foiseca com MgSO4, filtrada e evaporada em vácuo. 0 materialresidual foi descolorido por passagem através de uma colunade gel de sílica curta, pelo que, 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino] carboniloxicamptotecina foi obtidacomo uma massa amarela pálida, que foi recristalizada doetanol para fornecer agulhas incolores.
No Exemplo 3 7 da patente '463, cloridrato de 7 - etil- 10 - [ 4 - (1 - piperidino) - 1 -piperidino ] carboniloxicamptotecina foi formado por adição de 1/10N HCl a umasuspensão resfriada em gelo de 7-etil-10-[1-(4-piperidino)piperidino]carboniloxicamptotecina em água destilada. Asuspensão foi agitada vigorosamente por 5 minutos, sobresfriamento em um banho de gelo. A solução foi passadaatravés de um filtro (0,22 μτη, SLGS 025 OS) e o filtradofoi liofilizado por toda noite, pelo que, cloridrato de 7-etil - 10 - [ 4 - (1-piperidino)-1-piperidino] carboniloxicamptotecina foi obtido como um sólido amorfo amarelopálido.
Nós verificamos e caracterizamos agora as novas formascristalinas de cloridrato de irinotecano que são maisfacilmente manuseadas durante o processo de produção, emrelação às formas previamente conhecidas do cloridrato deirinotecano.
Há a necessidade de novas formas cristalinas decloridrato de irinotecano. A descoberta de novas formascristalinas de um composto farmacêutico provê uma maneiraaperfeiçoada de processamento e produção de um produtofarmacêutico contendo cloridrato de irinotecano. As novasformas cristalinas aumentam as possibilidades disponíveispara um cientista envolvido na formulação de produtosfarmacêuticos, pelo que, permitindo a formulação de novascomposições farmacêuticas aperfeiçoadas que de outra formanão eram obtidas, porém para a invenção de novas formascristalinas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Um primeiro aspecto da presente invenção se refere àForma I cristalina do cloridrato de irinotecano. A forma Ié identificável por seu padrão de difração de raio X. A
forma I de cloridrato de irinotecano pode ser preparada sob
condições controladas usando solventes de etanol, N-heptanoe ácido clorídrico.
Um segundo aspecto da presente invenção é direcionadoà forma II cristalina do cloridrato de irinotecano. A formaII é identificável por padrão de dif ração de raio X. Aforma II de cloridrato de irinotecano pode ser preparadasob condições controladas usando solventes de etanol eácido clorídrico.
Um terceiro aspecto da presente invenção é direcionado
à forma III cristalina do cloridrato de irinotecano. Aforma III é identificável por seu padrão de difração deraio X. A forma III do cloridrato de irinotecano pode serpreparada sob condições controladas empregando solventes demetanol, acetato de etila e ácido clorídrico.
Um quarto aspecto da presente invenção é direcionado àforma IV cristalina do cloridrato de irinotecano. A formaIV é identificável por seu padrão de difração de raio X. Aforma IV do cloridrato de irinotecano pode ser preparadasob condições controladas empregando solventes de etanol,acetato de etila e ácido clorídrico.
A presente invenção provê formas cristalinas decloridrato de irinotecano que são mais facilmente filtradasda solução em relação à forma existente de cloridrato deirinotecano. Essa facilidade de filtração aumentada é útilporque permite facilidade no manuseio e processamento docloridrato de irinotecano durante o processo de fabricação.
Outros objetivos e aspectos da presente invençãoficarão claros da descrição detalhada que se segue, sendoconsiderados em conjunto com os desenhos anexos. Deve serentendido, contudo, que os desenhos são indicadosunicamente para fins de ilustração e não como uma definiçãodos limites da invenção, para os quais deve ser feitareferência às reivindicações apensas. Deve ser considerado,adicionalmente, que os desenhos não estão necessariamenteem escala e que, a menos que de outra forma indicado, elessão meramente destinados a ilustração conceituai dasestruturas e processos descritos aqui.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
Nos desenhos:
A figura 1 é um padrão de difração de raio X de pócaracterístico da forma I.
A figura 2 é um padrão de reflectância de difusão eminfravermelho da forma I.
A figura 3 é um padrão de difração de raio X de pócaracterístico da forma II.
A figura 4 é um padrão de reflectância de difusão eminfravermelho da forma II.
A figura 5 é um padrão de di fração de raio X de pócaracterístico da forma III.
A figura 6 é um padrão de reflectância de difusão eminfravermelho da forma III.
A figura 7 é um padrão de difração de raio X de pócaracterístico da forma IV.
A figura 8 é um padrão de reflectância de difusão eminfravermelho da forma IV.
A figura 9 é uma comparação lado a lado do padrão dedifração de raio X das formas I a IV.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES PRESENTEMENTEPREFERIDAS
Em um primeiro aspecto, a presente invenção provê umanova forma cristalina do cloridrato de irinotecano comfacilidade aumentada de filtração, indicada como forma I. Aforma I vem sendo caracterizada por análise de difração deraio X de pó ("PXRD") e análise de reflectância de difusãoem infravermelho. PXRD e padrão de reflectância de difusãoem infravermelho são providos como figuras (figuras 1 e 2,respectivamente).
Com referência a figura 1, a PXRD da forma I docloridrato de irinotecano é única. A forma I pode sercaracterizada pelos aspectos da PXRD conforme estabelecidona Tabela 1, que distinguem das formas II, III e IV.
A amostra de teste foi moída e colocada homogeneamentena bandeja da máquina de raio X, Scintag X2 AdvanceDiffraction, testada em taxa de varredura contínua de2,00°/minuto, com faixa de 5,00-40,00° em um comprimento deonda de 1,540562.
Tabela 1
<table>table see original document page 8</column></row><table>
Com referência à figura 2, o padrão de reflectância dedifusão em infravermelho da forma I de cloridrato deirinotecano demonstra a característica única da forma I.
Nós pesamos cerca de 3 mg de amostra e dispersamos aamostra homogeneamente em 3 00 mg de KBr seco e então,imediatamente registramos o espectro entre 400 a 4.000 cm"1por reflectância de difusão. Nós realizamos um testesimples em cada amostra. A máquina de infravermelho é oEspectrômetro Nicolet, Magna-IR 560. O número de varredurasda amostra é 32. O número de varreduras base é de 32. Aresolução é 4. O ganho da amostra é 8. A velocidade espelhoé de 0,6329. A abertura é de 100.
A perda na secagem (LOD) da forma I foi determinadacomo sendo de 7,9%. A LOD foi testada usando o instrumentoTA 2950.
A forma I do cloridrato de irinotecano foi preparadade acordo com as condições descritas no Exemplo 1. Outrascondições de acordo com as quais a forma I de cloridrato deirinotecano é produzida podem ser encontradas porexperimentação de rotina.
A forma I de cloridrato de irinotecano pode serpreparada por cristalização de cloridrato de irinotecano, apartir de uma solução de etanol, ácido clorídrico e Ν-heptano.
Em seu segundo aspecto, a presente invenção provêoutra forma nova cristalina do cloridrato de irinotecanocom facilidade aumentada de filtração, indicada como formaII. A forma II foi caracterizada por análise de PXRD eanálise de reflectância de difusão em infravermelho. A PXRDe padrão de reflectância de difusão em infravermelho sãoprovidos como figuras (figuras 3 e 4, respectivamente).
Com referência à figura 3, a forma II da PXRD decloridrato de irinotecano é única. A forma II pode sercaracterizada pelos aspectos PXRD estabelecidos na Tabela 2que distinguem a mesma das formas I, III e IV.
A PXRD da figura 3 foi realizada usando equipamentoidêntico e preparações de amostra conforme usadas paracaracterizar a forma I. Adicionalmente, os procedimentos deteste usados para determinar PXRD, perda em secagem ereflectância de difusão em infravermelho são os mesmos paratodas as formas cristalinas de cloridrato de irinotecano dapresente invenção.
Tabela 2
<table>table see original document page 9</column></row><table><table>table see original document page 10</column></row><table>
Com referência à figura 4, o padrão de reflectância dedifusão em infravermelho da forma II de cloridrato deirinotecano demonstra a característica única da forma II.
A reflectância de difusão em infravermelho da figura 4foi realizada usando equipamento idêntico e foramempregadas preparações de amostra para caracterizar a formaI.
A perda em secagem da forma I foi determinada comosendo de 7,8%.
A forma II do cloridrato de irinotecano foi preparadasob condições descritas no Exemplo 2. Outras condições deacordo com as quais a forma II de cloridrato de irinotecanoé produzida podem ser encontradas por experimentação derotina.
a forma II de cloridrato de irinotecano pode serpreparada por cristalização de cloridrato de irinotecano apartir de uma solução de etanol e ácido clorídrico.
Em seu terceiro aspecto, a presente invenção provêoutra forma nova cristalina do cloridrato de irinotecanocom facilidade aumentada de filtração, indicada como formaIII. A forma III foi caracterizada por análise de difraçãode raio X em pó ("PXRD") e análise de reflectância dedifusão em infravermelho. A PXRD e padrão de reflectânciade difusão em infravermelho são providos como figuras(figuras 5 e 6, respectivamente).
Com referência à figura 5, a forma III da PXRD decloridrato de irinotecano é única. A forma III pode sercaracterizada pelos aspectos de PXRD estabelecidos naTabela 3 que distinguem a mesma das formas I, II e IV.
A PXRD da figura 5 foi realizada usando equipamentoidêntico e preparações de amostra conforme usadas paracaracterizar as formas I e II.
Tabela 3
<table>table see original document page 11</column></row><table>
Com referência à figura 6, o padrão de reflectância dedifusão em infravermelho da forma III de cloridrato deirinotecano demonstra a característica única da forma III.
A reflectância de difusão em infravermelho da figura 6foi realizada usando equipamento idêntico e foramempregadas preparações de amostra para caracterizar as
formas I e II.
A forma III do cloridrato de irinotecano foi preparadasob condições descritas no Exemplo 3. Outras condições deacordo com as quais a forma III de cloridrato deirinotecano é produzida podem ser encontradas porexperimentação de rotina.
A forma III de cloridrato de irinotecano pode serpreparada por cristalização de cloridrato de irinotecano apartir de uma solução de metanol, acetato de etila e ácidoclorídrico.
Em seu quarto aspecto, a presente invenção provê outraforma nova cristalina do cloridrato de irinotecano comfacilidade aumentada de filtração, indicada como forma IV.A forma IV foi caracterizada por análise de difração deraio X em pó ("PXRD") e análise de reflectância de difusãoem infravermelho. A PXRD e padrão de reflectância dedifusão em infravermelho são providos como figuras (figuras7 e 8, respectivamente).
Com referência à figura 7, a forma IV da PXRD decloridrato de irinotecano é única. A forma IV pode sercaracterizada pelos aspectos de PXRD estabelecidos naTabela 4 que distinguem a mesma das formas I, II e III.
A PXRD da figura 7 foi realizada usando equipamentoidêntico e preparações de amostra conforme usadas paracaracterizar as formas I, II e III.
Tabela 4
<table>table see original document page 12</column></row><table><table>table see original document page 13</column></row><table>
Com referência à figura 8, o padrão de reflectância dedifusão em infravermelho da forma IV de cloridrato deirinotecano demonstra a característica única da forma IV.
A reflectância de difusão em infravermelho da figura 8foi realizada usando equipamento idêntico e foramempregadas preparações de amostra para caracterizar asformas I, II e III.
A forma IV do cloridrato de irinotecano foi preparadasob condições descritas no Exemplo 4. Outras condições deacordo com as quais a forma IV de cloridrato de irinotecanoé produzida podem ser encontradas por experimentação derotina.
A forma IV de cloridrato de irinotecano pode serpreparada por cristalização de cloridrato de irinotecano apartir de uma solução de etanol, acetato de etila e ácidoclorídrico.
As formas I, II, III e IV de cloridrato de irinotecanopossuem utilidade como o agente farmacêutico nascomposições farmacêuticas e formas de dosagem paratratamento de carcinoma metastático de cólon e reto. Asformas I, II, III e IV de cloridrato de irinotecano tambémsão úteis para preparar sais e solvatos de irinotecano,tais como, a injeção de cloridrato de irinotecano que éadministrada correntemente aos pacientes nos Estados Unidosda América. À medida que as posições atômicas e conformaçãomolecular do cloridrato de irinotecano não alteremsignificativamente com a formação do sal ou solvatação,tais sais e solvatos são considerados como estando dentrodo escopo da invenção.As formas I, II, III e IV de cloridrato de irinotecanopodem ser incorporadas aos produtos farmacêuticos paraadministração a um ser humano ou outro mamífero quenecessite do tratamento de carcinoma metastático do cólonou reto. As composições farmacêuticas e formas de dosagempodem ser formuladas para liberação transdérmica.
A composição farmacêutica para liberação transdérmicacontém excipientes, tais como, pó sorbitol NF e ácidolático. O pH da solução pode ser ajustado para 3,5 (faixade 3,0 a 3,8) empregando hidróxido de sódio ou ácidoclorídrico. Essa composição se destina a ser diluída cominjeção de dextrose a 5%, USP (D5W) ou injeção de cloretode sódio a 0,9%, USP, antes da infusão intravenosa. 0diluente preferido é injeção de dextrose a 5%, USP.
As composições farmacêuticas e formas de dosagem dessainvenção podem ser administradas a um paciente com afinalidade de tratar o carcinoma metastático do cólon oureto, de modo que as composições contendo cloridrato deirinotecano foram administradas. Para essa finalidade, asformas I, II, III e/ou IV de cloridrato de irinotecano sãoadministradas preferivelmente em uma quantidade de cerca de75 a 180 mg/m2.
Tendo assim descrito a invenção com relação àdeterminadas concretizações preferidas, a invenção seráagora adicionalmente ilustrada com os exemplos nãolimitantes que se seguem.
EXEMPLOS
Preparação da forma I de cloridrato de irinotecanoExemplo 1
A um recipiente apropriado foram carregadosacetato de irinotecano amorfo (6,35 g) e etanol (45 mL). Amistura resultante foi aquecida ao refluxo (cerca de 70°C)e permaneceu com uma suspensão. 2N HCl (5,4 mL) foiadicionado à mistura de reação para ajustar o pH a menosde 4. N-heptano (25 mL) e etanol (30 mL) foram adicionadosã mistura resultante. A solução foi então resfriada para0~10°C e agitada nessa temperatura por 1 hora, e entãocarregada com 200 mL de acetato de etila, a fim de realizaruma troca de solvente. A solução foi então filtrada elavada com acetato de etila (50 mL) . O sólido foi seco emvácuo. Devido a um teor de água inferior ao esperado, osólido foi aquecido sob umidade alta por uma hora e entãoresfriado para fornecer a forma I do triidrato cloridratode irinotecano (6,6 g).
Preparação da forma II de cloridrato de irinotecano
Exemplo 2
A um recipiente apropriado foram carregados acetato deirinotecano amorfo (14,5 g) e etanol (101 mL) . A misturaresultante foi aquecida ao refluxo e permaneceu com umasuspensão. 2N HCl (10 mL) foi adicionado à mistura dereação para ajustar o pH para menos de 4. Acetato de etila(145 mL) foi adicionado à mistura resultante. A mistura foientão resfriada para 0~10°C e agitada nessa temperatura por1 hora, filtrada e lavada com acetato de etila (100 mL) . 0sólido foi então seco em vácuo. Devido ao teor de águainferior ao esperado, o sólido foi colocado sob atmosferapor toda noite para fornecer a forma II de triidratocloridrato de irinotecano (13,5 g).
Preparação da forma III de cloridrato de irinotecano
Exemplo 3A um reator de 100 mL foi carregado acetato deirinotecano amorfo (2,0 g) e metanol (14 mL). A mistura dereação foi aquecida a 50°C. Ácido clorídrico 2N (6,2% empeso, cerca de 1,7 mL) foi adicionado para ajustar o níveldo pH a menos de 4, a fim de dissolver as partículassólidas. Acetato de etila (40 mL) foi adicionado lentamenteà mistura. A mistura foi resfriada para 0-10°C e agitadanessa temperatura por 1 hora. As partículas sólidas foramfiltradas e lavadas com acetato de etila resfriado (6 mL).O bolo úmido foi seco em vácuo para fornecer 1,66 g daforma III de triidrato cloridrato de irinotecano.
Preparação da forma IV de cloridrato de irinotecano
Exemplo 4
A um reator de 16 L foi carregado acetato deirinotecano amorfo (234 g) e etanol (1300 g). A mistura dereação foi aquecida ao refluxo. Ácido clorídrico 9N (14,3%em peso, cerca de 89 g) foi adicionado até o valor do pH dasolução ser inferior a 4, a fim de dissolver as partículassólidas. Acetato de etila (2040 g) foi adicionadolentamente à mistura. A mistura foi resfriada para 0~10°C eagitada nessa temperatura por 1 hora. As partículas sólidasforam filtradas e lavadas com acetato de etila resfriado(420 g). O bolo úmido foi seco em vácuo para fornecer 160 gda forma IV de triidrato cloridrato de irinotecano.
A invenção não está limitada às concretizaçõesdescritas acima, que são apresentadas apenas como exemplos,porém pode ser modificada de várias formas dentro do escopode proteção definido pelas reivindicações apensas dapatente.
Claims (20)
1. Forma cristalina do cloridrato de irinotecano,caracterizada pelo fato de que um padrão de difração deraio X de pó possui picos máximos em 20,3956+0,2,-22,2950+0,2, 12,0744±0,2, 8,4800+0,2, e 11,8306±0,2 grausem dois teta.
2. Forma cristalina do cloridrato de irinotecano, deacordo com a reivindicação 1, caracterizada adicionalmentepelo fato de que um padrão de difração de raio X de pópossui máximas em 15,7587±0,2 e 18,5200±0,2 graus em doisteta.
3. Forma cristalina do cloridrato de irinotecano, deacordo com a reivindicação 1, caracterizada adicionalmentepelo fato de que um padrão de reflectância de difusão eminfravermelho possui picos máximos em aproximadamente 1749,1189, 1234, 1663 e 1720 números de ondas.
4. Forma cristalina do cloridrato de irinotecano, deacordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato deque possui o mesmo padrão de difração de raio X conformemostrado na figura 3.
5. Forma cristalina do cloridrato de irinotecano, deacordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato deque possui substancialmente o mesmo padrão de reflectânciade difusão em infravermelho conforme mostrado na figura 4.
6. Processo para preparação da forma cristalina decloridrato de irinotecano da reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que compreende:a) dissolução de irinotecano em etanol e ácidoclorídrico,b) cristalização do cloridrato de irinotecano apartir de etanol e ácido clorídrico para produzir a formacristalina da reivindicação 1, ec) separação da forma cristalina do cloridrato deirinotecano a partir do etanol e ácido clorídrico.
7. Forma cristalina do cloridrato de irinotecano,caracterizada pelo fato de que um padrão de difração deraio X de pó possui máximas em 23,960010,2, 20,9200±0,2 e-21,0800 ± 0,2 graus em dois teta.
8. Forma cristalina do cloridrato de irinotecano, deacordo com a reivindicação 7, caracterizada adicionalmentepelo fato de que um padrão de difração de raio X de pópossui máximas em 21.0944±0,2, 23,8375±0,2, 24,3200±0,2, e-10,2800±0,2 graus em dois teta.
9. Forma cristalina de cloridrato de irinotecano, deacordo com a reivindicação 7, caracterizada adicionalmentepelo fato de que um padrão de reflectância de difusão eminfravermelho possui máximas em aproximadamente 122 9, 1721,-1190, 1659 e 1598 números de onda.
10. Forma cristalina do cloridrato de irinotecano, deacordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato deque possui, substancialmente, o mesmo padrão de difração deraio X conforme mostrado na figura 5.
11. Forma cristalina do cloridrato de irinotecano, deacordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato deque possui, substancialmente, o mesmo padrão dereflectância de difusão em infravermelho conforme mostradona figura 6.
12. Processo para preparação da forma cristalina decloridrato de irinotecano, de acordo com a reivindicação 7,caracterizado pelo fato de que compreende:a) dissolução de irinotecano em etanol, acetatode etila e ácido clorídrico,b) cristalização do cloridrato de irinotecano apartir de metanol, acetato de etila e ácido clorídrico paraproduzir a forma cristalina de acordo com a reivindicação-7, ec) separação da forma cristalina do cloridrato deirinotecano a partir do metanol, acetato de etila e ácidoclorídrico.
13. Processo para preparação da forma cristalina docloridrato de irinotecano, caracterizado pelo fato de quecompreende:a) dissolução de irinotecano em etano, N-heptanoe ácido clorídrico,b) cristalização de cloridrato de irinotecano apartir de etanol, N-heptano e ácido clorídrico paraproduzir a forma cristalina,c) separação da forma cristalina do cloridrato deirinotecano a partir de etanol, N-heptano e ácidoclorídrico;onde a forma cristalina do cloridrato deirinotecano é se caracteriza pelo fato de que um padrão dedifração de raio X de pó possui máximas em 12,3406±0,2,-24,7913±0,2, 10,9438±0,2, 8,2056±0,2, 27,6750±0,2,-22,7206+0,2 e 21,2350±0,2 graus em dois teta.
14. Processo, de acordo com a reivindicação 13,caracterizada pelo fato da forma cristalina do cloridratode irinotecano ainda ter a característica de ser um padrãode reflectância de difusão em infravermelho possuindomáximas em aproximadamente 1686, 1612, 1748, 1192 e 1663números de onda.
15. Processo, de acordo com a reivindicação 13,caracterizado pelo fato de que a forma cristalina docloridrato de irinotecano possui, substancialmente, o mesmopadrão de difração de raio X conforme mostrado na figura 1.
16. Processo, de acordo com a reivindicação 13,caracterizado pelo fato de que a forma cristalina docloridrato de irinotecano possui, substancialmente, o mesmopadrão de reflectância de difusão em infravermelho conformemostrado na figura 2.
17. Processo para preparação de uma forma cristalinado cloridrato de irinotecano caracterizado pelo fato decompreender:a) dissolução de irinotecano em etanol, acetatode etila e ácido clorídrico,b) cristalização de cloridrato de irinotecano apartir de etanol, acetato de etila e ácido clorídrico paraproduzir a forma cristalina ec) separação da forma cristalina do cloridrato deirinotecano a partir de etanol, acetato de etila e ácidoclorídrico;onde a forma cristalina do cloridrato deirinotecano se caracteriza pelo fato de que ser um padrãode dif ração de raio X de pó possui máximas em 9.1912±0,2,-9.9800+0,2, 18,8937±0,2, 15,272±0,2, 16.1681±0,2, 25.7400±-0,2 e 27.0662±0,2 graus em dois teta.
18. Processo, de acordo com a reivindicação 17,caracterizada pelo fato da forma cristalina do cloridratode irinotecano ter ainda como característica ser um padrãode reflectância de difusão em infravermelho possui máximasem 1712, 1231, 1188, 1668 e 1432 números de onda.
19. Processo, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de que a forma cristalina docloridrato de irinotecano possui, substancialmente, o mesmopadrão de difração de raio X conforme mostrado na figura 7.
20. Processo, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de que a forma cristalina docloridrato de irinotecano possui, substancialmente, o mesmopadrão de reflectância de difusão em infravermelho conforme mostrado na figura 8.
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