BRPI0616316A2 - 4-feniltetrahidroisoquinolinas substituÍdas, mÉtodo de produÇço das mesmas, seu uso como medicamento, e tambÉm medicamento contendo as mesmas - Google Patents

Abstract

4-FENILTETRAHIDROISOQUINOLINAS SUBSTITUÍDAS, MÉTODO DE PRODUÇçO DAS MESMAS, SEU USO COMO MEDICAMENTO, E TAMBÉM MEDICAMENTO CONTENDO AS MESMAS. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (1) em que R1 a R8 têm sua definição dada nas reivindicações. Medicamentos que contêm compostos deste tipo são úteis na prevenção ou tratamento de diversos distúrbios. Por exemplo os compostos podem ser usados, inter alia, em distúrbios renais tais como insuficiência renal aguda ou crônica, em distúrbios da função biliar e em distúrbios respiratórios tais como ronco ou apnéias do sono.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "4-FENILTETRAHIDROISOQUINOLINAS SUBSTITUÍDAS, MÉTODO DEPRODUÇÃO DAS MESMAS, SEU USO COMO MEDICAMENTO, E TAM-BÉM MEDICAMENTO CONTENDO AS MESMAS".

A presente invenção refere-se a 4-feniltetrahidroisoquinolinassubstituídas. Medicamentos que compreendem compostos deste tipo sãoúteis na prevenção ou no tratamento de vários distúrbios. Por exemplo, oscompostos podem ser usados, inter alia, no caso de distúrbios renais taiscomo insuficiência renal aguda ou crônica, no caso de distúrbios da funçãobiliar e no caso de distúrbios respiratórios tais como ronco ou apnéias do sono.

A invenção refere-se a compostos de fórmula I

<formula>formula see original document page 2</formula>

em que:

R1, R2, R3 e R4

são cada um independentemente hidrogênio, F, Cl, Br, I, CN,NO2OU RH-(CmH2m)-An-;

m é zero, 1, 2, 3 ou 4;

η é zero ou 1;

R11 é hidrogênio, metila ou CpF2p+i;

A é oxigênio, NH, N(CH3) ou S(O)q;

ρ é 1,2 ou 3;

q é zero, 1 ou 2;

R5 é hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomosde carbono ou cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono;

R6 é hidrogênio, OH1 F, CF3, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4átomos de carbono ou cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono;R7e R8

são cada um independentemente hidrogênio, F, Cl, Br, CN,CO2RI2, NR13R14 ou R16-(CmmH2mm)-Enn-;

R12 é hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de

carbono ou cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono;R13 e R14

são cada um independentemente hidrogênio, alquila tendo 1, 2,

3 ou 4 átomos de carbono ou cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de car-bono;

ou

R13 e R14,

com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um

anel de 4, 5, 6 ou 7 membros onde um grupo CH2 pode ser substituído porNR15, S ou oxigênio;

R15 é hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de

carbono ou cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono;

mm é zero, 1,2,3 ou 4;

nn é zero ou 1;

R16 é hidrogênio, metila ou CppF2pp+i;

E é oxigênio ou S(O)qq;

pp é 1, 2 ou 3;

qq é zero, 1 ou 2;

e também seus sais e trifluoracetatos farmaceuticamente acei-táveis.

Em uma modalidade, dá-se preferência a compostos de fórmula

I onde

R1, R2, R3 e R4

são cada um independentemente hidrogênio, F, Cl, Br, CN ouRII-(CmH2m)-An-;

m é zero ou 1;

η é zero ou 1;

R11 é hidrogênio, metila ou CpF2p+1;

A é oxigênio, NCH3ouS(O)q;

ρ é 1 ou 2;q é zero, 1 ou 2;

R5 é hidrogênio, metila, etila ou ciclopropil;

R6 é hidrogênio ou metila;

R7 e R8

são cada um independentemente hidrogênio, F, Cl, CN,C02R12, NR13R14 ou

R16-(CmmH2mm)-Enn-;

R12 é hidrogênio, metila ou etila;

R13 e R14

são cada um independentemente hidrogênio, alquila tendo 1, 2,3 ou 4 átomos de carbono ou cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de car-bono;

ou

R13 e R14,

com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam umanel de 5, 6 ou 7 membros onde um grupo CH2 pode ser substituído porNR15, S ou oxigênio;

R15 é hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos decarbono ou cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono;

mm é zero, 1 ou 2;

nn é zero ou 1;

R16 é hidrogênio, metila ou CppF2pp+i;

E é oxigênio ou S(O)qq;

pp é 1 ou 2;

qq é zero, 1 ou 2;

e também seus sais e trifluoracetatos farmaceuticamente acei-táveis.

Dá-se preferência particular a compostos de fórmula I ondeR1 e R3

são cada um hidrogênio;

R2 e R4

são cada um independentemente hidrogênio, F, Cl, NH2, NHCH3ou N(CH3)2;

R5 é hidrogênio, metila, etila ou ciclopropila;

R6 é hidrogênio ou metila;

R7 e R8

são cada um hidrogênio;

e também seus sais e trifluoracetatos farmaceuticamente acei-táveis.

Especialmente preferida é a N-diaminometileno-4-(6,8-dicloro-2-metila-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)benzenossulfonamida e tambémseus sais e trifluoracetatos farmaceuticamente aceitáveis.

Em uma modalidade, dá-se preferência a compostos de fórmulaI onde os radicais R1, R2, R3 e R4 são cada um independentemente descri-tos por hidrogênio, F, Cl, Br, CN ou RII-(CmH2m)-An- onde m e η são cadaum independentemente zero ou 1, R11 é hidrogênio, metila ou CpF2p+i e A éoxigênio, NCH3ou S(O)q, onde ρ é 1 ou 2 e q é zero, 1 ou 2; dá-se preferên-cia particular a compostos de fórmula I onde R1 e R3 são cada um hidrogê-nio e R2 e R4 são cada um independentemente hidrogênio, F, Cl, NH2,NHCH3 ou N(CH3)2, por exemplo Cl. Em uma modalidade, dá-se preferênciaa compostos de fórmula I onde R2 e R4 não são hidrogênio.

Em uma outra modalidade, dá-se preferência a compostos defórmula I onde R5 é descrito por hidrogênio, metila, etila ou ciclopropila, porexemplo metila.

Em uma outra modalidade, dá-se preferência a compostos defórmula I onde R6 é descrito por hidrogênio ou metila.

Em uma outra modalidade, dá-se preferência a compostos defórmula I onde os radicais R7 e R8 são cada um independentemente descri-tos por hidrogênio, F, Cl, CN, CO2RI2, NR13R14 ou Rie-(CmmH2mm)-Enn-,onde R12 é hidrogênio, metila ou etila, R13 e R14 são cada um independen-temente hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou cicloal-quila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou R13 e R14, junto com o áto-mo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel de 5, 6 ou 7 mem-bros onde um grupo CH2 pode ser substituído por NR15, S ou oxigênio, eonde R15 é hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou ci-cloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, e onde mm é zero, 1 ou 2,nn é zero ou 1, e R16 é hidrogênio, metila ou CppF2pfH-I, onde E é oxigênioou S(O)qq, onde pp é 1 ou 2 e qq é zero, 1 ou 2; dá-se preferência particulara compostos de fórmula I onde R7 e R8 são cada um hidrogênio.

Quando os compostos de fórmula I contêm um ou mais centrosde assimetria, eles podem cada um independentemente ter a configuraçãoS ou R. Os compostos podem estar presentes como isômeros óticos, comodiastereômeros, como racematos ou como misturas em todas as proporçõesdos mesmos.

A presente invenção abrange todas as formas tautoméricaspossíveis dos compostos de fórmula I.

A presente invenção também abrange derivados dos compostosde fórmula I, por exemplo solvatos tais como hidratos e adutos de álcool,ésteres, pró-fármacos e outros derivados fisiologicamente aceitáveis doscompostos de fórmula I, e também metabólitos ativos dos compostos defórmula I. A invenção abrange igualmente todas as modificações de cristaisdos compostos de fórmula I.

Os radicais alquila podem ser de cadeia reta ou ramificada. Istotambém se aplica quando eles contêm substituintes ou quando ocorrem co-mo substituintes de outros radicais, por exemplo radicais fluoralquila ou radi-cais alcóxi. Exemplos de radicais alquila são metila, etila, n-propila, isopropi-Ia (= 1-metiletila), n-butila, isobutila (= 2-metilpropila), sec-butila(= 1-metÍlpropila), terc-butila (= 1,1-dimetiletila), n-pentila, isopentila, terc-pendila, neopentila e hexila. Radicais alquila preferidos são metila, etila, n-propila, isopropila e n-butila. Nos radicais alquila, um ou mais, por exemplo1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14, átomos de hidrogênio podemser substituídos por átomos de flúor. Exemplos destes radicais fluoralquilasão trifluormetila, 2,2,2-trifluoretila, pentafluoretila, heptafluorisopropila. Ra-diciais alquila substituídos podem ser substituídos em quaisquer posições.

Os radicais alquileno, por exemplo CmH2m. CmmH2mm ou CrH2r,podem ser de cadeia reta ou ramificada. Isto também se aplica quando elescontêm substituintes ou quando ocorrem como substituintes de outros radi-cais, por exemplo em radicais fluoralquileno, por exemplo em CpF2p eCppF2pp. Exemplos de radicais alquileno são metileno, etileno, 1-metilmetileno, propileno, 1-metiletileno, butileno, 1-propilmetileno, 1 -etila-1 -metilmetileno, 1,2-dimetiletileno, 1,1-dimetilmetileno, 1-etiletileno, 1-metilpropileno, 2-metilpropileno, pentileno, 1-butilmetileno, 1-propiletileno, 1-metila-2-etiletileno, 1,2-dimetilpropileno, 1,3-dimetilpropileno, 2,2-dimetilpropileno, hexileno e 1-metilpentileno. Nos radicais alquileno, um oumais, por exemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, átomos de hidrogê-nio podem ser substituídos por átomos de flúor. Os radicais alquileno substi-tuídos podem ser substituídos em quaisquer posições. Nos radicais alquile-no, um ou mais grupos CH2 podem ser substituídos por oxigênio, S, NH, N-alquila ou N-cicloalquila.

Exemplos de radicais cicloalquila são ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila ou ciclohexila. Nos radicais cicloalquila, um ou mais, por exem-plo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, átomos de hidrogênio podem sersubstituídos por átomos de flúor. Radicais cicloalquila substituídos podemser substituídos em quaisquer posições. Radicais cicloalquila também po-dem estar presentes na forma ramificada como alquilcicloalquila ou cicloal-quilalquila, por exemplo metilciclohexila ou ciclohexilmetila.

Exemplos de anéis de NR13R14 onde R13 e R14 com o átomode nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de 4, 5, 6 ou 7 mem-bros, onde um grupo CH2 pode ser substituído por NR15, enxofre ou oxigê-nio, são morfolina, pirrolidina, piperidina, piperazina e N-metilpiperazina.

Quando uma variável ocorre mais de uma vez como um compo-nente, as definições das variáveis são independentes umas das outras emcada caso.

Quando os compostos de fórmula I contêm um ou mais gruposácídicos ou básicos ou um ou mais heterociclos básicos, os sais fisiologica-mente ou toxicologicamente aceitáveis correspondentes também estão in-cluídos na invenção, especialmente os sais farmaceuticamente úteis. Porexemplo, os compostos de fórmula I podem ser desprotonados em um gru-po ácídico e ser usados, por exemplo, na forma de sais de metal alcalino, depreferência sais de sódio ou potássio, ou na forma de sais de amônio, porexemplo como sais com amônia ou amidas orgânicas ou aminoácidos. Co-mo os compostos de fórmula I sempre contêm pelo menos um grupo básico,eles também podem ser preparados na forma de seus sais de adição deácido fisiologicamente aceitáveis, por exemplo com os seguintes ácidos: apartir de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ouácido fosfônico, ou a partir de ácidos orgânicos tais como ácido acético, áci-do cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido malônico, ácido metanossulfô-nico, ácido fumárico. Sais de adição de ácido úteis incluem sais de todos ossais farmacologicamente aceitáveis, por exemplo halogenetos, especialmen-te cloridratos, lactatos, sulfatos, citratos, tartaratos, acetatos, fosfatos, metil-sulfonatos, p-toluenossulfonatos, adipatos, fumaratos, gliconatos, glutama-tos, glicerolfosfatos, maleatos e pamoatos (este grupo também correspon-dem aos ânions fisiologicamente aceitáveis; mas também a trifluoracetatos.

A invenção também fornece os processos descritos abaixo parapreparar compostos de fórmula I.

Os compostos de fórmula I descritos nesta invenção podem serpreparados por clorossulfonação de compostos de fórmula Vlll por meio deprocessos conhecidos pelos versados na técnica com subseqüente reaçãocom guanidina por processos conhecidos pelos versados na técnica (descri-tos, por exemplo, em Synthetic Communications, 33(7), 1073; 2003).

<formula>formula see original document page 8</formula>

Não há necessidade de isolar o intermediário de fórmula Xll ob-tido depois da clorossulfonação, e em vez disto ele pode ser ainda reagidodiretamente com guanidina.<formula>formula see original document page 9</formula>

Os materiais de partida de fórmula Vlll podem ser preparadosda seguinte maneira:

por redução da porção carbonil em compostos de fórmula VI,por exemplo com borohidreto de sódio, e subseqüente ciclização catalisadacom ácido ou base dos álcoois resultantes de fórmula Vll (cf. TetrahedronLett. 1989, 30, 5837; Org. Prep. Proced. Int. 1995, 27, 513), é possível pre-parar tetrahidroisoquinolinas de fórmula Vllla por processos conhecidos pe-los versados na técnica, onde R1 a R8 são cada como definido acima.

<formula>formula see original document page 9</formula>

Para preparar compostos alquil-ramificados de fórmula I ondeR6 não é hidrogênio, os ésteres difenilacéticos correspondentes de fórmulaIX podem ser alquilados na posição alfa com R6 por métodos conhecidos.Os compostos de fórmula X podem ser convertidos por processos tradicio-nais nas amidas correspondentes de fórmula Xl que são convertidas emuma reação de Pictet-Spengler-Iike nas tetrahidroisoquinolinas desejadas defórmula Vlllb (cf. Tetrahedron 1987, 43, 439; Chem. Pharm. Buli. 1985, 33,340), onde R1 a R8 são cada um como definido acima, e LG corresponde aum grupo deslocável comum em alquilações, por exemplo cloreto, brometo,tosilato ou mesilato.<formula>formula see original document page 10</formula>

Os compostos de fórmula Vl usados acima são de preferênciapreparados a partir de benzilaminas de fórmula IV de maneira conhecidapelos versados na técnica e dos compostos de alfa-bromoacetofenona ami-no-substituídos apropriados de fórmula V, onde R1 a R8 são cada um comodefinidos acima

<formula>formula see original document page 10</formula>

Os compostos de alfa-bromoacetofenona de fórmula V podem ser obtidospor processos conhecidos na literatura a partir dos precursores tipo acetofe-nona correspondentes por bromação.

Se não estiverem comercialmente disponíveis, os precursorestipo benzilamina de fórmula IV podem ser sintetizados por processos tradi-cionais conhecidos pelos versados na técnica a partir dos benzil halogene-tos correspondentes, por exemplo benzil cloretos ou brometos, de fórmula Ille das aminas correspondentes R5-NH2,

onde R1 a R5 são cada um como definidos acima e X é F, Cl, Brou I, em particular Cl ou Br.

<formula>formula see original document page 11</formula>

Alternativamente, compostos de fórmula IV também podem serobtidos por aminação redutora de um aldeído de fórmula Illa por processostradicionais conhecidos pelos versados na técnica,

onde R1 a R5 são cada um como definidos acima.

<formula>formula see original document page 11</formula>

Os compostos de fórmulas III e IIIa, IX e R6-LG e R5-NH2 en-contram-se comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordocom ou de maneira análoga a processos que estão descritos na literatura esão conhecidos pelos versados na técnica.

Os produtos e/ou intermediários são tratados e, se desejado,purificados pelos métodos usuais tais como extração, cromatografia ou cris-talização e pelas etapas de secagem usuais.

Também foi possível mostrar que os compostos de fórmula I sãonotáveis inibidores do trocador sódio-hidrogênio (NHE), especialmente dotrocador sódio-hidrogênio do subtipo 3 (NHE3). Além disto, os compostos defórmula I também são notáveis inibidores do trocador sódio-hidrogênio dosubtipo 5 (NHE5).

Os inibidores de NHE3 conhecidos até hoje derivam, por exem-plo, de compostos do tipo acilguanidina (EP825178), tipo norbornilamina(W00144164), tipo 2-guanidinoquinazolina (W00179186) ou tipo benzami-dina (W00121582, W00172742). A esqualamina, que foi igualmente descri-ta como um inibidor de NHE3 (M. Donowitz et al., Am. J. Physiol. 276 (CellPhysiol. 45): C136 - C144), de acordo com o atual estado de conhecimento,não age imediatamente como os compostos de fórmula I mas ao contráriovia um mecanismo indireto e portanto atinge sua intensidade máxima deação somente depois de uma hora.

Tetrahidroisoquinolinas como inibidores do trocador sódio-hidrogênio do subtipo 3 (NHE3) já foi descrito nos pedidos de patenteW003048129, W02004085404 e nos pedidos alemães Nes102004046492.8 e 102005001411.9. O pedido de patente W003055880descreve a classe de compostos relacionados dos sais de tetrahidroisoqui-nolínio como inibidores de NHE3. Foi agora descoberto que, surpreenden-temente, os compostos de fórmula I descritos nesta invenção também cons-tituem inibidores potentes do NHE3 e do NHE5 e possuem propriedadesfarmacológicas e farmacocinéticas vantajosas.

O NHE3 é encontrado no corpo de várias espécies, de preferên-cia na vesícula biliar, nos intestinos e nos rins (Larry Fliegel et ai., Biochem.Cell. Biol. 76: 735 - 741, 1998), mas também foi encontrado no cérebro (E.Ma et al., Neuroscience 79: 591 - 603). O NHE5 só é expresso nos neurô-nios e portanto é específico para cérebro (Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 281:C1146-C1157, 2001).

Devidos as suas propriedades inibitórias de NHE, os compostosde fórmula I são adequados para a prevenção e o tratamento de distúrbiosque são causados por uma ativação de NHE ou por um NHE ativado, etambém de distúrbios que apresentam uma lesão associada a NHE comocausa secundária.

Os compostos de fórmula I também podem ser usados para otratamento e a prevenção de distúrbios onde o NHE é apenas parcialmenteinibido, por exemplo pelo uso de uma dose mais baixa.

O uso dos compostos inventivos refere-se à prevenção e ao tra-tamento de distúrbios agudos e crônicos na medicina veterinária e na medi-cina humana.

Como uma conseqüência de suas ações farmacológicas, oscompostos de fórmula I são especialmente adequados para melhorar o im-pulso respiratório. Eles podem portanto ser empregados para o tratamentode estados respiratórios perturbados, como podem ocorrer, por exemplo, nocaso dos seguintes estados e distúrbios clínicos: impulso respiratório centralperturbado (por exemplo central apnéias do sono, morte súbita infantil, hipo-xia pós-operatória), distúrbios respiratórios associados aos músculos, dis-túrbios respiratórios após ventilação prolongada, distúrbios respiratórios du-rante o curso de adaptação em montanhas altas, formas obstrutivas e mis-tas de apnéias do sono, distúrbios pulmonares agudos e crônicos com hipo-xia e hipercapnia.

Além disto, os compostos aumentam o tônus muscular das viasaéreas superiores, de modo que o ronco é suprimido. Os compostos men-cionados são portanto úteis na preparação de um medicamento para a pre-venção e o tratamento de apnéias do sono e distúrbios respiratórios associ-ados aos músculos, e na preparação de um medicamento para a prevençãoe o tratamento de ronco.

Uma combinação de um inibidor de NHE da fórmula I com uminibidor da anidrase carbônica (por exemplo acetazolamida) pode se mostrarvantajosa, este último causando acidose metabólico e portanto aumentandoa atividade respiratória, de modo que é possível obter ação melhorada e usoreduzido dos componentes ativos.

Como uma conseqüência de sua ação inibitória de NHE3, oscompostos inventivos protegem as reservas de energia celular que são rapi-damente esgotadas em eventos tóxicos e patogênicos e por conseguintelevam a danos celulares ou à morte celular. A absorção de sódio consumi-dor de ATP intensiva de energia no túbulo proximal é temporariamente para-Iisada sob a influência de inibidores de NHE3 e a célula pode portanto so-breviver a uma situação patogênica, isquêmica ou tóxica aguda. Os compos-tos são portanto adequados, por exemplo, como medicamentos para o tra-tamento de influências prejudiciais isquêmicas, por exemplo insuficiênciarenal aguda. Além disto, os compostos também são adequados para o tra-tamento de todos os distúrbios renais crônicos e formas de nefrite que le-vam à insuficiência renal crônica como conseqüência de deposição aumen-tada de proteínas. Por conseguinte, os compostos de fórmula I são adequa-dos para preparar um medicamento para o tratamento de lesões diabéticasposteriores, nefropatia diabética e distúrbios renais crônicos, especialmentede todas as inflamações renais (nefrites) que são associadas à deposiçãoaumentada de proteínas/albumina.

Foi descoberto que os compostos usados de acordo com a in-venção têm um efeito laxante moderado e também podem por conseguinteser vantajosamente usados como Iaxativos ou no caso de constipação im-peditiva.

Além disto, os compostos inventivos podem ser vantajosamente usados para a prevenção e a terapia de distúrbios agudos e crônicos do tra-to intestinal que são induzidos, por exemplo, por estados isquêmicos na re-gião intestinal e/ou por subseqüente reperfusão ou por estados e eventosinflamatórios. Tais complicações podem ocorrer, por exemplo, como resul-tado de peristaltismo intestinal inadequado, como são observadas, por e-xemplo, freqüentemente após intervenções cirúrgicas, no caso de constipa-ção ou atividade intestinal bastante reduzida.

Com os compostos inventivos, existe a possibilidade de prevenira formação de cálculos biliares.

Os inibidores de NHE inventivos são geralmente adequados pa-ra o tratamento de distúrbios que são causados por isquemia e por reperfusão.

Como uma conseqüência de suas propriedades farmacológicas,os compostos inventivos são adequados como medicamentos antiarrítmicos.

Como resultado de seu componente cardioprotetor, os inibidoresde NHE são notavelmente adequados para a profilaxia de infarto e o trata-mento de infarto, e também para o tratamento de angina do peito, em cujoscasos eles também inibem ou reduzem bastante os processos patofisiológi-cos no desenvolvimento de estados induzidos isquemicamente, especial-mente no desencadeamento de arritmias cardíacas isquemicamente induzi-das. Devido as suas ações protetoras contra situações hipóxicas e isquêmi-cas patológicas, os compostos de fórmula I usados de acordo com a inven-ção, como uma conseqüência da inibição do mecanismo de troca de Na+/H+celular, podem ser usados como medicamentos para o tratamento de todosos danos agudos ou crônicos induzidos por isquemia ou de todas as doen-ças induzidas primariamente ou secundariamente por isquemia.

A invenção também refere-se ao seu uso como medicamentospara intervenções cirúrgicas. Por exemplo, os compostos inventivos podemser usados em transplantes de órgãos, em cujo caso os compostos podemser usados tanto para a proteção dos órgãos no doador antes e durante aremoção, como para a proteção de órgãos removidos, por exemplo no cursodo tratamento com os compostos de fórmula I ou seu armazenamento emlíquidos de banho fisiológico, e também durante a transferência para o orga-nismo do receptor pré-tratado com compostos de fórmula I.

Os compostos também são medicamentos protetores valiososna realização de intervenções cirúrgicas angioplásticas, por exemplo no co-ração, e também em órgãos e vasos periféricos.

Além disto, os compostos inventivos podem ser usados na reali-zação de cirurgias de desvio, por exemplo em cirurgias de desvio em vasoscoronários e em enxerto de desvio da artéria coronária (CABG).

De acordo com sua ação contra danos isquemicamente induzi-dos, os compostos inventivos de fórmula I também podem ser usados emressuscitação após uma parada cardíaca.

De acordo com sua ação contra danos isquemicamente induzi-dos, os compostos também são adequados como medicamentos para o tra-tamento de isquemias do sistema nervoso, especialmente do CNS, em cujocaso eles são adequados, por exemplo, para o tratamento de derrame ou deedema cerebral.

Como os inibidores de NHE protegem tecidos e órgãos huma-nos de maneira eficaz não apenas contra danos que são causados por is-quemia e reperfusão mas também contra a ação citotóxica de medicamen-tos que são úteis especialmente em terapia de câncer e na terapia de dis-túrbios autoimunes, sua administração combinada com compostos de fór-mula I é adequada para reduzir ou para suprimir os efeitos citotóxicos deuma terapia. A redução nos efeitos citotóxicos, especialmente na cardiotoxi-cidade, como uma conseqüência da co-medicação com inibidores de NHEtambém permite que a dose dos agentes terapêuticos citotóxicos seja au-mentada e/ou que a medicação com tais medicamentos seja prolongada. Obenefício terapêutico de tal terapia citotóxica pode ser consideravelmenteaumentado pela combinação com inibidores de NHE. Os compostos de fór-mula I são adequados em particular para melhorar a terapia com medica-mentos que possuem um componente cardiotóxico indesejado.

Geralmente, os inibidores de NHE descritos nesta invenção po-dem ser favoravelmente combinados com outros compostos que tambémregulam o pH intracelular, em cujo caso é possível que os participantes dacombinação sejam inibidores do grupo de enzimas das anidrases carbôni-cas, inibidores dos sistemas transportadores de íons de bicarbonato, taiscomo o cotransportador de bicarbonato de sódio (NBC) ou o trocador clore-to-bicarbonato sódio-dependente (NCBE), e também com outros inibidoresde NHE com ação inibitória em outros subtipos de NHE, porque eles podemaumentar ou modular os efeitos reguladores de pH farmacologicamente re-levantes dos inibidores de NHE descritos nesta invenção.

De acordo com sua ação protetora contra danos isquemicamen-te induzidos, os compostos inventivos também são adequados como medi-camentos para o tratamento de isquemias do sistema nervoso, especial-mente do sistema nervoso central, em cujo caso eles são adequados, porexemplo, para o tratamento de derrame ou de edema cerebral.

Os compostos de fórmula I também são adequados para a tera-pia e a profilaxia de doenças e distúrbios que são induzidos pela superexci-tabilidade do sistema nervoso central, especialmente para o tratamento dedistúrbios epiléticos, espasmos clônicos e tônicos centralmente induzidos,estados de depressão psicológica, distúrbios de ansiedade e psicoses. Nes-tes casos, os inibidores de NHE inventivos podem ser empregados isoladosou em combinação com outras substâncias antiepilepticamente ativas ousubstâncias ativas antipsicóticas, ou inibidores de anidrases carbônicas, porexemplo com acetazolamida, e também com outros inibidores do NHE ou dotrocador cloreto-bicarbonato sódio-dependente (NCBE).Além disto, os compostos inventivos de fórmula I também sãoadequados para o tratamento de tipos de choque, por exemplo de choquealérgico, cardiogênico, hipovolêmico e bacteriano.

Os compostos de fórmula I também podem ser usados para aprevenção e para o tratamento de distúrbios trombóticos uma vez que eles,como inibidores de NHE, também podem inibir a agregação plaquetária. E-Ies também podem inibir ou prevenir a liberação excessiva, que ocorre apósisquemia e reperfusão, de mediadores de inflamação e coagulação, especi-almente do fator de von Willebrand e das proteínas trombogênicas selecti-nas. Isto permite que a ação patogênica de fatores trombogênicos e relevan-tes para inflamação seja reduzida e eliminada. Por conseguinte, é possívelcombinar os inibidores de NHE da presente invenção com outros compo-nentes ativos anticoagulantes e/ou trombolíticos, por exemplo ativador deplasminogênio de tecido recombinante ou natural, estreptocinase, urocinase,ácido acetilsalicílico, antagonistas de trombina, antagonistas do fator Xa,medicamentos fibrinoliticamente ativos, antagonistas de receptores de trom-boxano, inibidores de fosfodiesterase, antagonistas do fator Vila, clopido-grel, ticlopidina etc. O uso combinado dos presentes inibidores de NHE cominibidores de NCBE e/ou com inibidores de anidrase carbônica, por exemplocom acetazolamida, é particularmente favorável.

Além disto, os inibidores de NHE inventivos apresentam forteação inibitória na proliferações de células, por exemplo na proliferação defibroblastos e na proliferação de células do músculo vascular liso. Os com-postos de fórmula I são portanto úteis como agentes terapêuticos valiosospara distúrbios em que a proliferação celular constitui uma causa primáriaou secundária, e podem ser portanto usados como antiateroscleróticos, a-gentes contra insuficiência renal crônica, cânceres. Eles podem portanto serusados para o tratamento de hipertrofias e hiperplasias de órgãos, por e-xemplo do coração e da próstata. Os compostos de fórmula I são portantoadequados para a prevenção e para o tratamento de insuficiência cardíaca(insuficiência cardíaca congestiva = CHF) e também no tratamento e na pre-venção de hiperplasia da próstata ou hipertrofia da próstata.Inibidores de NHE também apresentam um retardo ou preven-ção de distúrbios fibróticos. Eles são por conseguinte adequados como a-gentes notáveis para o tratamento de fibroses do coração, e também de fi-brose pulmonar, fibrose hepática, fibrose renal e outros distúrbios fibróticos.

Como ocorre uma elevação significativa no NHE em hipertensosessenciais, os compostos de fórmula I são adequados para a prevenção e otratamento de hipertensão e de distúrbios cardiovasculares. Nestes casos,eles podem ser usados isolados ou com um participante de combinação a -dequado para o tratamento de hipertensão e para o tratamento de distúrbioscardiovasculares. Por exemplo, um ou mais diuréticos como ação semelhan-te à tiazida, diuréticos de alça, antagonistas de aldosterona e pseudoaldos-teron, tais como hidroclorotiazida, indapamida, politiazida, furosemida, pire-tanida, torasemida, bumetanida, amilorida, triantereno, espironolactona oueplerona, podem ser combinados com compostos de fórmula I. Além disto,os inibidores de NHE da presente invenção podem ser usados em combina-ção com antagonistas de cálcio tais como verapamil, diltiazem, amlodipinaou nifedipina, e com inibidores de ACE, por exemplo ramipril, enalapril, Iisi-nopril, fosinopril ou captopril. Outros participantes de combinação favoráveissão também β-bloqueadores tais como metoprolol, albuterol etc., antagonis-tas de receptores de angiotensina e seus subtipos de receptores tais comolosartan, irbesartan, valsartan, omapatrilat, gemopatrilat, antagonistas deendotelina, inibidores de renina, agonistas de receptores de adenosina, ini-bidores e ativadores dos canais de potássio tais como glibenclamida, glime-pirida, diazóxido, cromakalim, minoxidil e derivados dos mesmos, ativadoresdo canal de potássio sensível à ATP mitocondrial (canal de mitoK(ATP)),inibidores de outros canais de potássio, tais como Kv1.5 etc.

Devido ao seu efeito antiinflamatório, os inibidores de NHE in-ventivos podem ser usados como fármacos antiinflamatórios. Em termosmecanísticos, a inibição da liberação de mediadores de inflamação é notávelneste contexto. Os compostos podem portanto ser usados isolados ou emcombinação com um fármaco antiinflamatório na prevenção ou no tratamen-to de distúrbios inflamatórios crônicos e agudos. Os participantes de combi-nação usados são vantajosamente fármacos antiinflamatórios esteróides enão-esteróides.

Foi adicionalmente descoberto que inibidores de NHE apresen-tam um efeito benéfico sobre as lipoproteínas séricas. Eles podem por con-seguinte ser usados para a profilaxia e a regressão de lesões ateroscleróti-cas eliminando um fator de risco causai. Estas incluem não apenas as hiper-Iipidemias primárias mas também certas hiperlipidemias secundárias comoocorre, por exemplo, no caso do diabetes. Além disto, inibidores de NHElevam a uma redução distinta nos infartos induzidos por anormalidades me-tabólicas e especialmente a uma redução significativa na tamanho do infartoinduzido e na severidade do mesmo. Os inibidores de NHE de fórmula I sãopor conseguinte vantajosamente úteis para a preparação de um medica-mento para o tratamento de hipercolesterolemia; para a preparação de ummedicamento para a prevenção de aterogênese; para a preparação de ummedicamento para a prevenção e o tratamento de aterosclerose, para apreparação de um medicamento para a prevenção e o tratamento de doen-ças induzidas por níveis elevados de colesterol, para a preparação de ummedicamento para a prevenção e o tratamento de doenças induzidas pordisfunção endotelial, para a preparação de um medicamento para a preven-ção e o tratamento de hipertensão induzida por aterosclerose, para a prepa-ração de um medicamento para a prevenção e o tratamento de trombosesinduzidas por aterosclerose, para a preparação de um medicamento para aprevenção e o tratamento de lesões isquêmicas induzidas por hiper-colesterolemia e induzidas por disfunção endotelial e lesões de reperfusãopós-isquêmica, para a preparação de um medicamento para a prevenção eo tratamento de hipertrofias cardíacas e cadiomiopatias e de insuficiênciacardíaca congestiva (CHF), para a preparação de um medicamento para aprevenção e o tratamento de vasoespasmos coronarianos induzidos por hi-percolesterolemia e induzidos por disfunção endotelial e infartos do miocár-dio, para a preparação de um medicamento para o tratamento dos referidosdistúrbios em combinações com substâncias hipotensivas, de preferênciacom inibidores da enzima conversora de angiotensina (ACE) e antagonistasde receptores de angiotensina. Uma combinação de um inibidor de NHE dafórmula I com um ingrediente ativo que abaixa os níveis sangüíneos de gor-dura, de preferência com um inibidor da HMG-CoA redutase (por exemploLovastatina ou pravastatina), este último causando um efeito hipolipidêmico edesta forma aumentando as propriedades hipolipidêmicas do inibidor deNHE de fórmula I constitui uma combinação favorável com efeito aumentadoe uso reduzido dos componentes ativos.

Portanto, inibidores de NHE levam a uma proteção eficaz contralesões endoteliais de diferentes origens. Esta proteção dos vasos contra asíndrome da disfunção endotelial significa que inibidores de NHE são medi-camentos valiosos para a prevenção e o tratamento de vasoespasmos co-ronarianos, doenças vasculares periféricas, em particular claudicação inter-mitente, aterogênese e aterosclerose, hipertrofia do ventrículo esquerdo ecardiomiopatia dilatada e distúrbios trombóticos,

Foi adicionalmente descoberto que inibidores de NHE são ade-quados no tratamento de diabetes não dependente de insulina (NIDDM)1 emcujo caso, por exemplo, a resistência à insulina é reprimida. Neste caso, po-de ser favorável aumentar a atividade antidiabética e a qualidade do efeitodos compostos da invenção combinando os mesmos com uma biguanida talcomo metformina, com uma sulfoniluréia antidiabética tal como gliburida,glimepirida, tolbutamida etc., com um inibidor de glucosidase, com um ago-nista de PPAR tal como rosiglitazona, pioglitazona etc., com um produto deinsulina de forma de administração diferente, com um inibidor de DB4, comum sensibilizador de insulina ou com meglitinida.

Além dos efeitos antidiabéticos agudos, os inibidores de NHEneutralizam o desenvolvimento de complicações posteriores do diabetes epodem portanto ser usados como medicamentos para a prevenção e o tra-tamento de danos posteriores do diabetes, tais como nefropatia diabética,neuropatia diabética, retinopatia diabética, cardiomiopatia diabética e outrosdistúrbios que ocorrem como conseqüência do diabetes. Eles podem servantajosamente combinados com os medicamentos antidiabéticos descritosacima em relação ao tratamento de NIDDM. A combinação com uma formade dosagem benéfica de insulina pode ser particularmente importante nestesentido.

Além dos efeitos protetores contra eventos isquêmicos agudos eos eventos de reperfusão por tensão subseqüentes igualmente agudos, osinibidores de NHE também apresentam efeitos terapeuticamente úteis dire-tos contra doenças e distúrbios de todo o organismo mamífero que são as-sociados com as manifestações do processo de envelhecimento cronica-mente progressivos e que também pode ocorrer independentemente de es-tados isquêmicos agudos e em condições não isquêmicas normais. Estasmanifestações patológicas associadas à idade induzidas durante o longoperíodo de envelhecimento, tais como moléstias, invalidez e morte, que ago-ra podem ser passíveis ao tratamento com inibidores de NHE, são doençase distúrbios que são essencialmente causados por alterações associadas àidade em órgãos vitais e suas funções e ficam cada vez mais importantes noorganismo que envelhece.

Distúrbios associados a um enfraquecimento funcional relacio-nado com a idade ou manifestações relacionadas com idade de desgastedos órgãos são, por exemplo, a resposta e a reatividade inadequadas dosvasos sangüíneos a reações de contração e relaxamento. Este declínio rela-cionado com a idade na reatividade dos vasos aos estímulos de contração erelaxamento, que constituem um processo essencial do sistema cardiovas-cular e portanto de vida e morte, podem ser significativamente eliminados oureduzidos por inibidores de NHE. Uma função importante e uma medida damanutenção da reatividade dos vasos é o bloqueio ou retardamento da pro-gressão relacionada a idade na disfunção endotelial, que pode ser eliminadode forma bastante significativa por inibidores de NHE. Inibidores de NHEsão por conseguinte extraordinariamente adequados para o tratamento e aprevenção da progressão relacionada com a idade na disfunção endotelial,especialmente de claudicação intermitente. Os inibidores de NHE tambémsão por conseguinte extraordinariamente adequados para a prevenção e otratamento de infarto do miocárdio, de insuficiência cardíaca congestiva(CHF) e também para o tratamento e especialmente para a prevenção deformas de câncer relacionadas com a idade.

Neste contexto, uma combinação útil é aquela com medicamen-tos hipotensivos tais como inibidores de ACE, antagonistas de receptores deangiotensina, diuréticos, antagonistas de Ca2+ etc., ou com medicamentosnormalizadores do metabolismo tais como agentes abaixadores de coleste-rol. Os compostos de fórmula I são portanto adequados para a prevençãode alterações teciduais relacionadas com a idade e para manter a saúde aprolongar a vida ao mesmo em que mantém uma qualidade de vida alta.

Os compostos inventivos são inibidores eficazes do antiportadorde sódio-próton celular (trocador Na/H) que é elevado em numerosos distúr-bios (hipertensão essencial, aterosclerose, diabetes, etc.), mesmo nas célu-las que são facilmente passíveis a medidas, por exemplo em eritrócitos,trombócitos ou leucócitos, Os compostos usados de acordo com a invençãosão por conseguinte adequados como ferramentas científicas extraordiná-rias e simples, por exemplo em seu uso como agentes diagnósticos para adeterminação e a diferenciação de diferentes formas de hipertensão, mastambém de aterosclerose, de diabetes e de complicações diabéticas poste-riores, distúrbios proliferativos etc.

além disto, inibidores de NHE são adequados para o tratamentode distúrbios (humanos e veterinários) induzidos por bactérias e por proto-zoários. As doenças induzidas por protozoários são em particular distúrbiosmaláricos em seres humanos e coccidiose em aves.

Os compostos também são adequados como agentes para ocontrole de parasitas sugadores na medicina humana e veterinária e tam-bém na proteção de culturas. Dá-se preferência ao uso como um agentecontra parasitas sugadores de sangue na medicina humana e veterinária.

Os compostos mencionados são portanto vantajosamente úteisisolados ou em combinação com outros medicamentos ou componentesativos para preparar um medicamento para o tratamento ou a profilaxia dedistúrbios de impulso respiratório, de distúrbios respiratórios, distúrbios res-piratórios associados ao sono, apnéias do sono, de ronco, de distúrbios re-nais agudos e crônicos, de insuficiência renal aguda, e de insuficiência renalcrônica, de distúrbios da função intestinal, de hipertensão, de hipertensãoessencial, de distúrbios do sistema nervoso central, de distúrbios resultantesde superexcitabilidade do CNS, epilepsia e convulsões centralmente induzi-das ou de estados de ansiedade, depressões e psicoses, de estados is-quêmicos do sistema nervoso periférico ou central ou de derrame, de lesõese distúrbios agudos e crônicos de órgãos periféricos ou membros causadospor eventos isquêmicos ou por eventos de reperfusão, de aterosclerose, dedistúrbios do metabolismo lipídico, de tromboses, de distúrbios da funçãobiliar, de infestação por ectoparasitas, de distúrbios causados por disfunçãoendotelial, de distúrbios causados por protozoários, de malária, para a pre-servação e armazenamento de transplantes para procedimentos cirúrgicos,para uso em intervenções cirúrgicas e transplantes de órgãos, ou para otratamento de estados de choque ou de diabetes e danos posteriores resul-tantes do diabetes, ou de doenças onde a proliferação celular constitui umacausa primária ou secundária, e para manter a saúde a prolongar a vida.

O termo demência refere-se a um declínio na capacidade inte-lectual. Ele significa em particular a redução na memória e na capacidadede pensar. Demência nos idosos ou demência senil refere-se a um declíniointelectual adquirido e progressivo em pessoas de idade avançada que éatribuível a anormalidades estruturais e/ou metabólicas no sistema nervosocentral. Aproximadamente 7% da população com mais de 65 anos de idadesofre de demência de severidade variável. A causa da demência varia. Omal de Alzheimer é a forma mais comum, totalizando até 50%, seguida dedemências vasculares tais como demência por múltiplos infartos, e combi-nações destas duas formas. Causas muito mais raras são mutações do tau,doenças priônicas, distúrbios de expansão de poliglutamina tais como coréiade Huntington e ataxias espinocerebelares, e Parkinsonismo. Também sãoainda conhecidas demências secundárias subseqüentes e/ou associados ainfecções (por exemplo com HIV), traumas cerebrais, tumores cerebrais ouintoxicações (por exemplo com álcool).

O conceito de consolidação de memória baseia-se na habilidadede novas memórias estabilizarem ao longo do tempo e desta forma ficaremmenos sensíveis à interferência por novas informações e disfunções do cé-rebro. É possível com a ajuda do modelo celular predominante de potencia-lização a longo prazo (LTP) investigar aspectos e mecanismos essenciais daformação e consolidação da memória (Neuroscientist. 9: 463-474. 2003;

Brain Res Brain Res Rev. 45: 30-37, 2004; Physiol Rev. 84: 87-136, 2004).

Uma das regiões mais importantes do cérebro onde as informa-ções são armazenadas e processadas é a formação do hipocampo. Há mui-to sabe-se que certos padrões de estímulo elétrico (tetanização) no hipo-campo levam a alterações na eficiência sináptica (Bliss & Lomo, J Physiol.232: 331-356, 1973) que são denominadas 'potencialização a longo prazo'ou 'LTP', e que foram subseqüentemente confirmadas em outras áreas docérebro em uma ampla variedade de mamíferos, tanto in vitro quanto in vivo.A LTP é considerada um componente importante no mecanismo neuronalsubjacente ao aprendizado e à memória. Sabe-se que uma LTP fraca estácorrelacionada com memória de curto prazo, e uma LTP forte com memóriade longo prazo (J Neurosci. 20: 7631-7639, 2000; Proc Natl Acad Sci USA.97:8116-8121,2000).

O hipocampo desempenha um papel central nos processos deaprendizado e memória episódicos, espaciais e declarativos, é essencialpara a orientação espacial e lembrança de estruturas espaciais e desempe-nha um papel importante no controle de funções autônomas e vegetativas(McEwen 1999, Stress and hippocampal plasticity, Annual Review of Neu-roscience 22: 105-122). Em distúrbios de demência humana normalmenteocorre enfraquecimento dos processos de aprendizado e memória onde ohipocampo está envolvido. Experimentos realizados com animais em outrosmamíferos mostraram resultados semelhantes.

Por conseguinte, foi possível mostrar que camundongos velhostêm deficiências na memória espacial e na LTP comparados com camun-dongos jovens, e que substâncias que melhoraram a LTP reduziram simul-taneamente as deficiências de memória (Bach et al. 1999, Age-related de-fects in spatial memory are correlated with defects in the late phase of hip-pocampal long-term potentiation in vitro and are attenuated by drugs thatenhance the cAMP signaling pathway. Proc Natl Acad Sci USA.27;96:5280-5; Fujii & Sumikawa 2001, Aeute and ehronie nicotine exposurereverse age-related declines in the induction of long-term potentiation in therat hippocampus. Brain Res. 894:347-53, Clayton et al. 2002, A hippocampalNR2B déficit can mimic age-related changes in long-term potentiation andspatial Iearning in the Fischer 344 rat. J Neurosci.22:3628-37).

Foi possível mostrar in vivo e in vitro em animais transgênicos epela administração de peptídios beta-amilóides que os peptídios afetam ad-versamente a LTP ou interferem na manutenção da mesma (Ye & Qiao1999, Suppressive action produced by beta-amyloid peptide fragment 31-35on long-term potentiation in rat hippocampus é N-metila-D-aspartate recep-tor-independent: it's offset by (-)huperzine A. Neurosci Lett. 275:187-90. Ro-wan et al. 2003, Synaptic plasticity in animal models of early AIzheimer1S di-sease. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sei. 358: 821-8, Gureviciene et al.2004, Normal induction but accelerated decay of LTP in APP + PS1 trans-genic mice. Neurobiol Disl5:188-95). Foi possível corrigir o enfraquecimentoda LTP e de funções da memória com rolipram e inibidores de colinesterasecomo aqueles também empregados na terapia de Alzheimer humano (Ye &Qiao 1999, Gong et al. 2004, Persistent improvement in synaptic and cogni-tive functions in an Alzheimer mouse model after rolipram treatment.J ClinInvest. 114:1624-34).

Espera-se portanto que substâncias que melhoram a LTP tam-bém tenham um efeito benéfico em distúrbios associados com enfraqueci-mentos cognitivos e demência.

Foi surpreendentemente descoberto que inibidores de NHE5celular melhoram a LTP. Um efeito melhorador da memória do inibidor emdistúrbios de demência tais como Alzheimer e formas semelhantes a Al-zheimer de demência é portanto esperado. O uso de um inibidor de NHE5tem a vantagem sobre os componentes ativos empregados até hoje paraestes distúrbios, tais como inibidores de acetilcolinesterase, de que se espe-ra que os efeitos sistêmicos sejam leves ou estejam ausentes, porque oNHE5 é expresso somente em neurônios e é portanto específico para o cé-rebro (Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 281: C1146-C1157, 2001).

Inibidores de NHE5 são portanto adequados para o tratamentode distúrbios neurodegenerativos, enfraquecimentos da memória e distúr-bios de demência tais como demência nos idosos, Alzheimer, demênciasvasculares tais como, por exemplo, demência por múltiplos infartos, combi-nações de Alzheimer e distúrbios cerebrovasculares, mutações do tau, do-enças priônicas, distúrbios de expansão de poliglutamina tais como, por e-xemplo, coréia de Huntington e ataxias espinocerebelares, e Parkinsonismo,e para melhorar a memória. Inibidores de NHE5 são ainda adequados parao tratamento de demências secundárias subseqüentes e/ou associadas ainfecções tais como, por exemplo, com HIV, traumas cerebrais, tumores ce-rebrais ou intoxicações tais como, por exemplo, com álcool.

A invenção refere-se ainda ao uso dos compostos de fórmula I eseus sais farmaceuticamente aceitáveis para uso como medicamento.

A invenção também refere-se a remédios para uso humano, ve-terinário ou fitoprotetor, compreendendo uma quantidade eficaz de um com-posto de fórmula I e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, etambém a remédios para uso humano, veterinário ou fitoprotetor, compre-endendo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I e/ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, isolado ou em combinação com umou mais outros componentes ativos farmacológicos ou medicamentos.

Medicamentos que compreendem um composto de fórmula I ouseus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados, por e-xemplo, por via oral, parenteral, intramuscular, intravenosa, retal, nasal, porinalação, por via subcutânea ou por uma forma de administração transcutâ-nea adequada, a administração preferida dependendo das característicasparticulares do distúrbios. Os compostos de fórmula I podem ser usadosisolados ou junto com excipientes farmacêuticos, tanto na medicina veteriná-ria como na medicina humana, assim como na proteção de culturas. Os me-dicamentos compreendem componentes ativos de fórmula I e/ou seus saisfarmaceuticamente aceitáveis geralmente em uma quantidade de 0,01 mg a1 g por unidade de dosagem.Os excipientes que são adequados para a formulação farmacêu-tica desejada são familiares aos versados na técnica com base em conhe-cimento técnico. Além de solventes, formadores de gel, bases de supositó-rio, excipientes de comprimido e outros portadores de ingrediente ativo, épossível usar, por exemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsificantes, an-tiespumantes, flavorizantes, conservantes, solubilizantes ou corantes.

Para uma forma de administração oral, os compostos ativos sãomisturados com os aditivos adequados para tanto, tais como portadores,estabilizantes ou diluentes inertes e convertidos nas formas de dosagemadequadas, tais como comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas degelatina dura, soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas pelos métodos usu-ais. Exemplos de portadores inertes úteis incluem goma arábica, magnésia,carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, glicose ou amido, emparticular amido de milho. A preparação pode estar na forma de grânulossecos ou na forma de grânulos úmidos. Exemplos de portadores oleososúteis ou solventes úteis são óleos vegetais ou animais, tais como óleo degirassol ou óleo de fígado de bacalhau.

Para administração subcutânea, percutânea ou intravenosa, oscompostos ativos usados, se desejado com as substâncias usuais para tan-to, tais como solubilizantes, emulsificantes ou outros excipientes, são con-vertidos em solução, suspensão ou emulsão. Exemplos de solventes úteissão: água, solução salina fisiológica ou álcoois, por exemplo etanol, propa-nol, glicerol e adicionalmente também soluções de açúcar tais como solu-ções de glicose ou manitol, ou ainda uma mistura dos diferentes solventesmencionados.

Exemplos de formulações farmacêuticas adequadas para admi-nistração na forma de aerosóis ou sprays são soluções, suspensões ou e-mulsões do ingrediente ativo de fórmula I em um solvente farmaceuticamen-te aceitável, em particular etanol ou água, ou uma mistura destes solventes.Se necessário, a formulação também pode compreender outros excipientesfarmacêuticos tais como tensoativos, emulsificantes e estabilizantes, e tam-bém um gás propelente. Tal preparação tipicamente contém o ingredienteativo em uma concentração de cerca de 0,1 a 10% em peso, em particularde cerca de 0,3 a 3% em peso.

A dosagem do ingrediente ativo de fórmula I a ser administradae a freqüência de administração dependem da potência e da duração deação dos compostos usados; e adicionalmente também da natureza e daseveridade da doença a ser tratada, e também do gênero, da idade, do pesoe da sensibilidade individual do mamífero a ser tratado.

Em média, a dose diária de um composto de fórmula I no casode um paciente pesando cerca de 75 kg é de pelo menos 0,001 mg/kg, depreferência 0,1 mg/kg, até no máximo 30 mg/kg, de preferência 1 mg/kg, depeso corporal. Nas situações agudas, por exemplo imediatamente depois desofrer estados apnéticos em montanhas altas, dosagens ainda mais altaspodem ser necessárias. Especialmente no caso de administração i.v., porexemplo em um paciente com ataque cardíaco na unidade de tratamentointensivo, podem ser necessários até 300 mg/kg por dia. A dose diária podeser fracionada em uma ou mais, por exemplo até 4, doses individuais.

DESCRIÇÕES EXPERIMENTAIS E EXEMPLOSLISTA DAS ABREVIAÇÕES USADAS:

AMPA canais acoplados a receptores que podem ser ativa-dos pelo a-amino-3-hidróxi-5-metilisoxazol-4-propionato

CA 1 CA = cornu ammonis (corno de Ammon), regi-ão CA 1 no hipocampo

EA etila acetato

EPSP potencial pós-sináptico excitatório

ES+ electrospray

HEP n-heptano

Cone. NH3 solução aquosa saturada de NH3

LTP potencialização a longo prazo

LTP1 LTP inicial (fase de LTP)

MeOH metanol

p.f. ponto de fusão

MS espectroscopia de massaNMDA canais acoplados a receptores que podem ser ativa-dos pelo N-metila-D-aspartato

RT temperatura ambiente

STP potencialização a curto prazo (fase de LTP)

THF tetrahidrof urano

Exemplo 1: N-Diaminometileno-4-(6,8-dicloro-2-metila-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-4-ila)benzenossulfonamida, dicloridrato

<formula>formula see original document page 29</formula>

0,36 g de guanidina é suspendido em 30 ml de THF anidro emuma atmosfera de argônio, e 0,40 g de cloreto de 4-(6,8-dicloro-2-metila-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)benzenossulfonil (W02003048129) é adi-cionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas e emseguida o THF foi removido por destilação. 10 ml de água foram adiciona-dos ao resíduo, e o precipitado foi removido por filtração. Ele foi lavado com10 ml de água e secado a vácuo. O sólido foi então suspendido em 10 ml deEA, e 10 ml de uma solução saturada de HCI em éter dietílico foram adicio-nados. Os constituintes voláteis foram removidos a vácuo, e o resíduo foisuspendido em 10 ml de EA e agitado à temperatura ambiente por 5 horas.O precipitado foi então removido por filtração e secado a vácuo. Foi obtido0,45 g, p.f. 140°C (decomposição).

Rf (EA/HEP/CH2CI2/MeOH/conc. NH3 = 10:5:5:5:1) = 0,30 MS

(ES+): 412

DADOS FARMACOLÓGICOS:DESCRIÇÃO DO TESTE COM NHE3 E NHE5:

Neste teste, foi determinada a recuperação do pH intracelular(pH,) de células LAP 1, que expressam estavelmente os diferentes subtiposdo trocador sódio-próton (NHE), depois que uma acidificação foi determina-da. Esta recuperação estabelece-se mesmo em condições livres de bicar-bonato no caso de NHE funcionante. Para tanto, o pHj foi determinado com0 corante fluorescente sensível a pH BCECF (Molecular Probes1 Eugene,OR, USA; é usado o precursor BCECF-AM). As células foram primeiro incu-badas com BCECF (5 μΜ de BCECF-AM) em tampão NH4CI (tampãoNH4CI: 115 mM de colinaCI, 20 mM de NH4CI, 5 mM de KCI, 1 mM de CaCI2,1mM de MgCI2, 20 mM de Hepes, 5 mM de glicose; um pH de 7,4 é estabe-lecido com 1 M de KOH). A acidificação intracelular foi induzida por lavagemdas células incubadas no tampão NH4CI com tampão livre de NH4CI (133,8mM de cloreto de colina, 4,7 mM de KCI, 1,25 mM de CaCI2, 1,25 mM deMgCI2, 0,97 mM de K2HPO4, 0,23 mM de KH2PO4, 5 mM de Hepes, 5 mMde glicose; um pH de 7,4 é estabelecido com 1 M de KOH). Depois da ope-ração de lavagem, 90 μΙ do tampão livre de NH4CI foram deixados sobre ascélulas. A recuperação do pH iniciada pela adição de 90 μΙ de tampão con-tendo Na+ (133,8 mM de NaCI, 4,7 mM de KCI, 1,25 mM de CaCI2, 1,25 mMde MgCI2, 0,97 mM de Na2HPO4, 0,23 mM de NaH2PO4, 10 mM de Hepes,5 mM de glicose; um pH de 7,4 é estabelecido com 1 M de NaOH) no ins-trumento analítico (FLIPR, "Fluorometric Imaging Plate Reader", MolecularDevices, Sunnyvale, Ca., USA). A fluorescência de BCECF foi determinadaa um comprimento de onda de excitação de 498 nm e o filtro de emissãoFLIPR 1 (espaço da faixa de 510 a 570 nm). As subseqüente alterações nafluorescência foram registradas para NHE3 e NHE5 por dois minutos comouma medida da recuperação do pH. Para o cálculo do potencial inibitório deNHE das substâncias testadas, as células foram testadas primeiro em tam-pões onde ocorreu total recuperação do pH, ou absolutamente nenhumarecuperação. Para recuperação total do pH (100%), as células foram incu-badas em tampão contendo Na+ (vide acima), e em tampão livre de Na+ pa-ra a determinação do valor de 0% (vide acima). As substâncias a serem tes-tadas foram constituídas em tampão contendo Na+. A recuperação do pHintracelular em cada concentração testada de uma substância foi expressaem percentagem da recuperação máxima. A partir das percentagens da re-cuperação do pH, o valor de IC50 da substância particular para os subtiposindividuais de NHE foi calculado por meio do programa XLFit (idbs, Surrey,<table>table see original document page 31</column></row><table>

Descrição do teste: experiências a longo prazo em seções dohipocampo (in vitro)

ABORDAGEM EXPERIMENTAL

A LTP na região CA 1 é a LTP que foi caracterizada melhor invitro. A estratificação e a estrutura de entrada desta região permite medidasde potencial de campo durante várias horas in vitro. Nos estudos de NHE,foi usado um tétano fraco que foi baseado no ritmo teta e que induz umaLTP prematura que retorna ao valor inicial dentro de três horas (Journal ofNeuroscience, 18(16), 6071(1998); Eur J Pharmacol. 502: 99-104, 2004).Foi recentemente confirmado que um número crescente de traços de explo-sões teta induz uma LTP de amplitude e persistência crescentes (J Neuro-physiol. 88:249-255, 2002), isto é, que um único estímulo fraco induz umaLTP insaturada, não o tipo saturado de LTP obtenível em sua forma máxi-ma. Tanto a amplitude (Behnisch, Reymann et ai., Neurosci. Lett. 1998,253(2): 91-94) quanto a persistência (por exemplo Neuropeptides 26: 421-427, 1994) desta LTP pode ser melhorada ou afetada adversamente porsubstâncias. A LTP prematura que foram geradas em pesquisas é igualmen-te insaturada. Desta forma é possível verificar uma melhora ou uma deterio-ração induzidas por substância na LTP prematura. A LTP prematura investi-gada é composta do componente STP, que se sabe persistir por cerca de 30minutos (Nature 335: 820-824, 1988), e do componente LTP 1, que normal-mente persiste nas primeiras 1 - 2 horas depois da indução de LTP (LearnMem. 3: 1-24, 1996). O registro curto (30 - 60 minutos) dos valores iniciaisantes do tétano permite efeitos prematuros da substância a ser investigadana transmissão sináptica não estimulada normal a ser investigada. Como assinapses excitatórias principais são glutamatéricas (J Clin Neurophysiol. 9:252-263, 1992), isto é, o EPSP de campo monossináptico é determinadomuito substancialmente por AMPA e somente até um grau consideravelmen-te menor por receptores de NMDA, um efeito sobre a transmissão glutama-térgica é portanto simultaneamente testado indiretamente.

Método: experiências a longo prazo em seções do hipocampo(in vitro)

Tipo de animais: ratos

Idade: 7 - 8 semanas

Cepa: Wistar (Shoe Wist, Shoe)

Sexo: masculino

Criador: Harlan Winkelmann GmbH, luz artificial (6-18,00 h) eritmo diário

PREPARAÇÃO:

Atordoamento: golpe na parte posterior do pescoço com barrade ferro

Sacrifício: decapitação

Exposição do cérebro: crânio aberto por corte na direção dorsalpara ventral ao longo da sutura sagital do crânio.

Exposição do hipocampo: foi feita uma incisão no cérebro entreos hemisférios e, a partir do hemisfério direito, o hipocampo foi extraído u-sando um implemento cego.

Preparação das seções: o hipocampo exposto foi transferidopara um bloco de refrigeração com papel-filtro molhado, e o excesso de u-midade foi removido com a ajuda de um outro papel-filtro. Este hipocampofixado ao bloque de refrigeração desta maneira foi colocado no cortador egirado horizontalmente até que o hipocampo estivesse em um ângulo apro-priado com a lâmina de corte.

Ângulo de corte: para manter a estrutura laminar do hipocampofoi necessário cortar o hipocampo a um ângulo de cerca de 70 graus emrelação à lâmina de corte (cortador).

Seção: o hipocampo foi cortado a intervalos de 400 μm. As se-ções foram retiradas da lâmina com a ajuda de uma escova muito macia,completamente molhada (pelo de marta) e transferidas para um recipientede vidro com solução de nutrientes fria e gaseificada com 95% CV5% CO2.A duração total da preparação não levou mais do que 5 minutos.ARMAZENAMENTO DAS SEÇÕES:

Seção imersa: as seções ficaram abaixo de um nível de líquidode 1 - 3 mm em uma câmara de temperatura controlada (33°C). A taxa defluxo foi de 2,5 ml/min. A pré-gaseificação ocorreu a uma pressão Iigeira-mente aumentada (cerca de 1 atm) e através de um microagulha na ante-câmara. A câmara de seções foi conectada à antecâmara para que fossepossível manter uma minicirculação. A minicirculação foi acionada pelosOzIS0Zo CO2 que escoavam para fora através da microagulha.

Adaptação das seções: as seções de hipocampo recém-preparadas foram adaptadas na câmara de seções a 33°C por pelo menos 1hora.

DETERMINAÇÃO DO NÍVEL DE ESTÍMULO DE TESTE:

Nível de estímulo: fEPSP: 30% do EPSP máximoMedida dos potenciais focais

Estimulação: um eletrodo de estimulação monopolar consistindoem aço inoxidável Iaqueado e um gerador de estímulos bifásico e correnteconstante (WPI A 365) foram usados para estimulação local de colaterais deSchaffer (voltagem: 1-5 V, largura do pulso de uma polaridade 0,1 ms, pulsototal 0,2 ms).

Medida: eletrodos de vidro (vidro de borossilicato com filamento,1-5MOhm, diâmetro: 1,5 mm, diâmetro da ponta: 3-20 pm) que enchidoscom solução de nutrientes normal foram usados para registrar os potenciaispós-sinápticos excitatórios (fEPSP) a partir do estrato radiado. Os potenciaisde campo foram medidos versus um eletrodo de referência de prata cloradalocalizado na borda da câmara de seções usando um amplificador de tensãoalternada DC. Os potenciais de campo foram filtrados através de um filtropassa-baixo (5 kHz).

Determinação dos potenciais de campo: a inclinação dasfEPSPs (inclinação de fEPSP) foi determinada para a análise estatística dasexperiências. O registro, a análise e o controle da experiência foram feitoscom a ajuda de um programa de software (PWIN) que foi desenvolvido nodepartamento de neurofisiologia. A formação das inclinações médias defEPSP nos respectivos tempo e a construção dos diagramas foram feitascom a ajuda do software Excel, com registro automático de dados por ummacro apropriado.

<formula>formula see original document page 34</formula>

O Exemplo 1 foi dissolvido em DMSO e diluído com a soluçãode Ringer até a concentração final para as experiências (concentração final0,01% de DMSO).PERFIL DAS EXPERIÊNCIAS:

Nas experiências de controle, a transmissão sináptica de linhabasal foi inicialmente registrada por 60 - 120 minutos. Subseqüentemente,dois pulsos duplos foram administrados quatro vezes em um intervalo de200 ms, com um intervalo interpulsos de 10 ms para os pulsos duplos e umalargura de 0,2 ms para os pulsos individuais (tétano fraco). A potencializaçãoresultante das EPSPs foi registrada por pelo menos 60 minutos.Nas experiências para testar o efeito do inibidor de NHE5, a li-

nha basal foi novamente registrada inicialmente por 60- 120 minutos. O ini-bidor de NHE5 (10 μΜ) foi introduzido 20 minutos antes da estimulação.Dois pulsos duplos foram administrados quatro veszes em um intervalo de200 ms como nas experiências de controle, com um intervalo de interpulsosde 10 ms para os pulsos duplos e uma largura de 0,2 ms para os pulsos in-dividuais. A substância foi removida 20 minutos depois da estimulação, e apotencialização da EPSP foi registrada por pelo menos 60 minutos.RESULTADO:o composto do exemplo 1 não teve qualquer efeito intrínseco natransmissão sináptica à concentração usada.

A potencialização depois da administração do exemplo 1 foi ain-da de 137% da linha basal 80 minutos depois do estímulo, ao passo que apotencialização nas condições de controle quase retornou ao nível da linhabasal, a 113% da linha basal. Isto mostra claramente que até mesmo 10 μΜdo composto do exemplo melhoram a manutenção da LTP fraca.

Claims (12)

1. Composto de fórmula I<formula>formula see original document page 36</formula>em que:R1, R2, R3 e R4são cada um independentemente hidrogênio, F, Cl, Br, I, CN1NO2Ou RH-(CmH2m)-An-;m é zero, 1, 2, 3 ou 4;η é zero ou 1;R11 é hidrogênio, metila ou CpF2p+1;A é oxigênio, NH1 N(CH3) ou S(O)q;ρ é 1,2 ou 3;q é zero, 1 ou 2;R5 é hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomosde carbono ou cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono;R6 é hidrogênio, OH, F, CF3, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4átomos de carbono ou cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono;R7 e R8são cada um independentemente hidrogênio, F, Cl, Br, CN,CO2RI2, NR13R14 ou R16-(CmmH2mm)-Enn-;R12 é hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos decarbono ou cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono;R13 e R14são cada um independentemente hidrogênio, alquila tendo 1, 2,-3 ou 4 átomos de carbono ou cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono;ouR13 e R14,com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam umanel de 4, 5, 6 ou 7 membros onde um grupo CH2 pode ser substituído porNR15, S ou oxigênio;R15 é hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos decarbono ou cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; mm é zero, 1, 2, 3 ou 4; nn é zero ou 1; R16 é hidrogênio, metila ou CppF2pp+i E é oxigênio ou S(O)qq; PP é 1, 2 ou 3; qq é zero, 1 ou 2;e também seus sais e trifluoracetatos farmaceuticamente aceitáveis

2. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, emqueR1, R2, R3 e R4são cada um independentemente hidrogênio, F, Cl, Br, CN ou R11-(CmH2m)-An-; m é zero ou 1; η é zero ou 1; R11 é hidrogênio, metila ou CpF2p+i; A é oxigênio, NCH3OuS(O)q; P é 1 ou 2; q é zero, 1 ou 2; R5 é hidrogênio, metila, etila ou ciclopropil; R6 é hidrogênio ou metila; R7 e R8 são cada um independentemente hidrogênio,CO2RI2, NR13R14 ou R16-(CmmH2mm)-Enn-;R12 é hidrogênio, metila ou etila;R13 e R14são cada um independentemente hidrogênio, alquila tendo 1, 2,- 3 ou 4 átomos de carbono ou cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de car-bono;ouR13 e R14,com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam umanel de 5, 6 ou 7 membros onde um grupo CH2 pode ser substituído porNR15, S ou oxigênio;R15 é hidrogênio, alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos decarbono ou cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono;mm é zero, 1 ou 2; nn é zero ou 1;R16 é hidrogênio, metila ou CppF2pp+i;E é oxigênio ou S(O)qq;pp é 1 ou 2;qq é zero, 1 ou 2;e também seus sais e trifluoracetatos farmaceuticamente acei-táveis.

3. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 e/ou-2, em queR1 e R3são cada um hidrogênio;R2e R4são cada um independentemente hidrogênio, F, Cl, NH2, NHCH3ou N(CH3)2;R5 é hidrogênio, metila, etila ou ciclopropíl;R6 é hidrogênio ou metila;R7 e R8são cada um hidrogênio;e também seus sais e trifluoracetatos farmaceuticamente acei-táveis.

4. Composto de fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitá-veis de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 3, para uso comomedicamento.

5. Uso de um composto de fórmula I e seus sais farmaceutica-mente aceitáveis como definido em uma ou mais das reivindicações 1 a 3para preparar um medicamento para o tratamento ou a profilaxia de distúr-bios de impulso respiratório, de distúrbios respiratórios, distúrbios respirató-rios associados ao sono, apnéias do sono, de ronco, de distúrbios renaiscrônicos e agudos, de insuficiência renal aguda e de insuficiência renal crô-nica, de distúrbios da função intestinal, de hipertensão, de hipertensão es-sencial, de distúrbios do sistema nervoso central, de distúrbios resultantesde superexcitabilidade do CNS, epilepsia e convulsões centralmente induzi-das ou de estados de ansiedade, depressões e psicoses, de estados is-quêmicos do sistema nervoso periférico ou central ou de derrame, de lesõesagudas crônicas e distúrbios de órgãos periféricos ou membros causadospor eventos isquêmicos ou por eventos de reperfusão, de aterosclerose, dedistúrbios do metabolismo lipídico, de tromboses, de distúrbios da funçãobiliar, de infestação por ectoparasitas, de distúrbios causados por disfunçãoendotelial, de distúrbios causados por protozoários, de malária, para a pre-servação e armazenamento de transplantes para procedimentos cirúrgicos,para uso em procedimentos cirúrgicos e transplantes de órgãos, para usoem operações de desvio, em ressuscitação subseqüente à parada cardíaca,ou para o tratamento de estados de choque ou de diabetes e danos posteri-ores resultantes do diabetes, ou de doenças onde a proliferação celularconstitui uma causa primária ou secundária, e para manter a saúde a pro-longar a vida.

6. Uso de um composto de fórmula I e seus sais farmaceutica-mente aceitáveis como definido em uma ou mais das reivindicações 1 a 3,em combinação com outros medicamentos ou componentes ativos parapreparar um medicamento para o tratamento ou a profilaxia de distúrbios deimpulso respiratório, de distúrbios respiratórios, distúrbios respiratórios as-sociados ao sono, apnéias do sono, de ronco, de distúrbios renais crônicos e agudos, de insuficiência renal aguda e de insuficiência renal crônica, dedistúrbios da função intestinal, de hipertensão, de hipertensão essencial, dedistúrbios do sistema nervoso central, de distúrbios resultantes de superex-citabilidade do CNS, epilepsia e convulsões centralmente induzidas ou deestados de ansiedade, depressões e psicoses, de estados isquêmicos dosistema nervoso periférico ou central ou de derrame, de lesões agudas crô-nicas e distúrbios de órgãos periféricos ou membros causados por eventosisquêmicos ou por eventos de reperfusão, de aterosclerose, de distúrbios dometabolismo lipídico, de tromboses, de distúrbios da função biliar, de infes-tação por ectoparasitas, de distúrbios causados por disfunção endotelial, dedistúrbios causados por protozoários, de malária, para a preservação e ar-mazenamento de transplantes para procedimentos cirúrgicos, para uso emprocedimentos cirúrgicos e transplantes de órgãos, para uso em operaçõesde desvio, em ressuscitação subseqüente à parada cardíaca, ou para o tra-tamento de estados de choque ou de diabetes e danos posteriores resultan-tes do diabetes, ou de doenças em que a proliferação celular constitui umacausa primária ou secundária, e para manter a saúde a prolongar a vida.

7. Uso de um composto de fórmula I e/ou seus sais farmaceuti-camente aceitáveis como definido em uma ou mais das reivindicações 1 a 3,isolado ou em combinação com outros medicamentos ou componentes ati-vos para preparar um medicamento para o tratamento ou a profilaxia de dis-túrbios de impulso respiratório e/ou de distúrbios respiratórios associados aosono tais como apnéias do sono.

8. Uso de um composto de fórmula I e/ou seus sais farmaceuti-camente aceitáveis como definido em uma ou mais das reivindicações 1 a 3,isolado ou em combinação com outros medicamentos ou componentes ati-vos para preparar um medicamento para o tratamento ou a profilaxia de ronco.

9. Uso de um composto de fórmula I e/ou seus sais farmaceuti-camente aceitáveis como definido em uma ou mais das reivindicações 1 a 3,isolado ou em combinação com outros medicamentos ou componentes ati-vos para preparar um medicamento para o tratamento ou a profilaxia de dis-túrbios renais agudos ou crônicos, de insuficiência renal aguda, ou de insufi-ciência renal crônica.

10. Uso de um composto de fórmula I e/ou seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis como definido em uma ou mais das reivindicações 1 a-3 isolado ou em combinação com outros medicamentos ou componentesativos para preparar um medicamento para o tratamento ou a profilaxia dedistúrbios da função intestinal.

11. Preparação farmacêutica para uso humano, veterinário oufitoprotetor, compreendendo uma quantidade eficaz de um composto defórmula I e/ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como defi-nido em uma ou mais das reivindicações 1 a 3.

12. Preparação farmacêutica para uso humano, veterinário oufitoprotetor, compreendendo uma quantidade eficaz de um composto defórmula I e/ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como defi-nido em uma ou mais das reivindicações 1 a 3, em combinação com outroscomponentes ativos farmacoiógicos ou medicamentos.