BRPI0616328A2 - vacinas e mÉtodos para tratar influenza canino - Google Patents
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Abstract
VACINAS E MÉTODOS PARA TRATAR INFLUENZA CANINO. A presente invenção se refere ao fornecimento de novas vacinas e tratamentos para as doenças relacionadas com o vírus influenza canino. Ela revela antígenos virais de influenza e métodos de apresentação desses antigenos a caninos, especialmente cachorros. Ele se refere a vacinas atenuadas e mortas. A presente invenção se refere a vírus influ- enza canino e eqUino experimentalmente gerados. A invenção também inclui influenza A, incluindo H3, N8, H3N8, H7N7 e vírus os quais contêm pelo menos um segmento de genoma de um vírus influenza canino ou eqUino. A presente invenção também se refere ao uso desses vírus em composições terapêuticas para proteger caninos, cachorros em particular, de doenças causadas por vírus influenza.
Description
"VACINAS E MÉTODOS PARA TRATAR INFLUENZA CANINO"CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere a proporcionar novasvacinas e tratamentos para as doenças relacionadas com o ví-rus influenza canino. Ela revela antigenos virais de influ-enza e métodos de apresentação desses antigenos para cani-nos, especialmente cachorros. Ela se refere a vacinas atenu-adas e mortas. A presente invenção se refere a vacinas e ví-rus influenza de canino e eqüino experimentalmente gerados;A invenção também inclui vírus A, H3, N8, H3N8 e H7N7 osquais contêm pelo menos um segmento de genoma de um vírusinfluenza de canino ou eqüino. A presente invenção também serefere ao uso desses vírus nas composições terapêuticas paraproteger caninos, cachorros em particular, de doenças causa-das pelos vírus de influenza.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Vírus de influenza eqüino foi reconhecido como umpatógeno respiratório principal em cavalos desde cerca de1956. Sintomas de doença causados por vírus de influenza e-qüinos podem ser severos, e são geralmente seguidos por in-fecções bacterianas secundárias. Dois subtipos de vírus deinfluenza eqüino são reconhecidos, a saber o subtipo 1, oprotótipo sendo A/Eqüino/Praga/1/56 (H7N7) e o subtipo 2, oprotótipo sendo A/Eqüino/Miami/1/63 (H3N8). Presentemente, osubtipo de vírus recombinante é o subtipo 2, a variedadeH3N8. Acredita-se agora que essa variedade pode estar infec-tando caninos e ela pode ser tão virulenta com taxas de fa-talidade de caninos reportadas em alguns casos tão altasquanto 36%. É possível que uma transferência interespécie dovírus influenza eqüino completou ou de uma porção dele parao cachorro tenha resultado num novo vírus influenza caninoespecífico associado com a doença respiratória aguda. VerTransmission of Equine Influenza to Dogs (P.C. Crawford etal., Science 310, 482 - 485 (2005). Existe uma clara e con-vincente necessidade por um vacina eficaz para tratar e pre-venir esse novo influenza canino.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
Figura 1 mostra reações do sítio de injeção médiasgeométricas de cachorros vacinados com Vacinas de Antígenode Eqüino. Figura 2 mostra a consolidação do pulmão porcen-tual média em animais vacinados com Vacinas do Vírus Influ-enza de Eqüino e desafiados com o Vírus Influenza Canino.
RESUMO DA INVENÇÃO
A presente invenção proporciona para antígenos deinfluenza canina e eqüina, vacinas e métodos de uso daquelasvacinas para tratar caninos, especialmente cachorros, de in-fecções, doenças e sintomas causados por influenza canina. Ainvenção ainda proporciona composições terapêuticas paraproteger um animal contra a doença causada pelo vírus influ-enza. Métodos para fazer as vacinas e métodos de tratamentodos animais são aqui descritos. Os antígenos dessa invençãopodem ser qualquer tipo de vírus de influenza identificado,de qualquer pássaro ou mamífero, incluindo mas sem se limi-tar a influenza com o subtipo antigênico H3N8 ou mais comu-mente referido como a variedade H3N8. 0 influenza pode serde origem mamífera, incluindo mas sem se limitar a origemsuina, aviária, eqüina ou canina. Vírus de influenza caninoe eqüino e antígenos relacionados são preferidos. Variedadescom as proteínas designadas H3 ou N8 são reveladas. Varieda-des com ambos os H3N8 são preferidas. Variedades com as pro-teínas designadas H7N7 são também reveladas.
A concentração de antígeno e a produção de vacinassão descritas. Meio de cultura de células e o crescimentoviral são descritos. A preparação de vacina de vírus atenua-do, morto ou inativado, assim como adjuvante de vacina, for-mulações, formas e veículos, dosagens, vias de administraçãoe ensaios são todos descritos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
DEFINIÇÕES E ABREVIAÇÕES
As definições abaixo de aplicam a essa descoberta,palavras não definidas têm o significado comumente usado poruma pessoa versada na técnica.
"Cerca de" quando usado juntamente com uma variá-vel numérica mensurável, se refere ao valor indicado da va-riável e a todos os valores da variável que estejam dentrodo erro experimental do valor indicado (por exemplo, dentrodos 95% de intervalo de confiança para a média) ou dentrodos 10 por cento do valor indicado, o que for maior.
"Imunidade ativa" inclui tanto a imunidade humorale/ou a imunidade mediada por célula num cachorro.
"Anticorpo" se refere a uma molécula de imunoglo-bulina que pode se ligar a um antígeno específico como o re-sultado de uma resposta imune àquele antígeno. Imunoglobuli-nas são proteínas do soro compostas de cadeias de polipeptí-deo "leve" e "pesada" com regiões "constantes" e variáveis"e são divididas em classes (por exemplo, IgA, IgD, IgE, IgGe IgM) baseando-se na composição das regiões constantes. Umanticorpo que é "especifico" para um dado antigeno indica que as regiões variáveis do anticorpo reconhecem e se ligama um antigeno especifico exclusivamente. Anticorpos podemser uma mistura policlonal ou monoclonal. Anticorpos podemser imunoglobulinas intactas derivadas de fontes naturais oude fontes recombinantes, ou podem ser porções imunorreativas de imunoglobulinas intactas. Anticorpos podem existir numavariedade de formas incluindo, por exemplo, como Fv, Fab' ,F(ab')2, assim como em cadeias individuais.
"Antigeno" ou "imunógeno" se refere a uma moléculaque contém um ou mais epitopos (linear, conf ormacional ouambos) que na exposição a um indivíduo irão induzir uma res-posta imune que é específica para aquele antigeno. Um epíto-po é o sítio específico do antigeno o qual se liga a um re-ceptor de células T ou anticorpo específico, e tipicamentecompreende cerca de 3 resíduos de aminoácidos até cerca de20 resíduos de aminoácidos. O termo antigeno se refere a su-bunidades antigeno - antigeno separadas e discretas de umorganismo como um todo com as quais o antigeno está associa-do na natureza - assim como bactérias, vírus, fungos, para-sitas ou outros micróbios mortos, atenuados ou inativados. 0termo antigeno também se refere a anticorpos, tais como an-ticorpos antiidiotipo ou fragmentos seus, e a mimótopos depeptídeo sintético que podem mimetizar um antigeno ou deter-minante antigênico (epítopo). 0 termo antigeno também se re-fere a um oligonucleotideo ou polinucleotideo que expressaum antigeno ou determinante antigênico in vivo, tal como emaplicações de imunização de DNA.
"Antigenicidade" se refere à capacidade de umaproteína ou polipeptídeo de ser imunoespecificamente ligadopor um anticorpo promovido contra a proteína ou polipeptí-deo.
"Canino" inclui o qual é comumente chamado de ca-chorro, mas inclui outros membros da família Canidae.
"Resposta imune celular" - ver Resposta Imune.
"Animal de companhia", conforme aqui utilizado, serefere a qualquer animal não-humano em cativeiro consideradocomo sendo um animal de estimação. Esses podem incluir, masnão estão restritos, a cachorros, gatos, cavalos, ovelhas,coelhos, macacos e roedores, incluindo camundongos, ratos,hâmsters, gerbos e furões.
"Eqüino" inclui o que é comumente chamado de cava-lo, mas inclui outros membros da família Equidae.
"Excipiente" se refere a qualquer componente deuma vacina que não é um antigeno.
"Primeira vacina", "segunda vacina", "terceira va-cina" e semelhantes de referem a vacinas separadamente admi-nistráveis, as quais podem ser a mesma ou diferentes, e asquais em geral podem ser administradas em qualquer ordem.Dessa forma, uma terceira vacina pode ser administrada a umindivíduo antes ou depois de uma segunda vacina.
"Heterólogo", quando usado aqui, significa deriva-do de um diferente vírus, espécie ou variedade."Homologia", "homólogo" e semelhantes, quando aquiutilizados, significa o grau de identidade compartilhado en-tre seqüências de polinucleotideo e de polipeptideo.
"Homólogo", quando usado em referência a um vírus,espécie significa a mesma espécie ou variedade viral.
"Célula hospedeira", quando usada aqui, significauma bactéria ou célula eucariótica, incluindo de mamífero,ave ou inseto que abrigue um plasmídeo, vírus ou outro ve-tor .
"Resposta imune humoral" - ver Resposta Imune.
"Hibridoma" - ver Anticorpo Monoclonal
"Resposta imune" num indivíduo se refere ao desen-volvimento de uma resposta imune humoral, de uma respostaimune celular ou de uma resposta imune humoral e celular pa-ra um antígeno. Uma "resposta imune humoral" se refere a umaque é mediada por anticorpos. Uma "reposta imune celular" éuma mediada por linfócitos T ou outros linfócitos ou ambos,e inclui a produção de citocinas, quimiocinas e moléculassimilares produzidas por células T ativadas, linfócitos ouambos. Respostas imunes podem ser determinadas usando imuno-ensaios padrões e ensaios de neutralização, os quais são co-nhecidos na técnica.
"Imunogenicidade" se refere à capacidade de umaproteína ou polipeptideo de eliciar uma resposta imune dire-cionada especificamente contra uma bactéria ou vírus quecausa a doença identificada.
"Quantidade imunologicamente protetora" ou "quan-tidade eficaz para produzir uma resposta imune" de um antí-geno é uma quantidade eficaz para induzir uma resposta imu-nogênica no receptor que seja adequada para prevenir ou me-lhorar sinais ou sintomas da doença, incluindo efeitos desaúde adversos ou suas complicações. Seja a imunidade humo-ral ou a mediada por células ou ambas podem ser induzidas. Aresposta imunogênica de um animal a uma composição de vacinapode ser avaliada, por exemplo, indiretamente através da me-dição de títulos de anticorpo, de ensaios de proliferação delinfócitos, ou diretamente através de sinais de monitoramen-to e sintomas depois do desafio com a variedade do tipo sel-vagem. A imunidade protetora conferida por uma vacina podeser avaliada pela medição, por exemplo, redução em sinaisclínicos tais como mortalidade, morbidez, número de tempera-tura e condição física geral e saúde geral e desempenho doindivíduo. A resposta imune pode compreender, sem limitação,a indução de imunidade celular e/ou humoral. A quantidade deuma vacina que é terapeuticamente eficaz pode variar depen-dendo do vírus particular usado, ou da condição do animalsendo vacinado, e pode ser determinada por um clínico vete-rinário.
Administração "intranasal" se refere à introduçãode uma substância, tal como uma vacina, no corpo de um indi-víduo através ou por meio do nariz e envolve o transporte dasubstância primariamente através da mucosa nasal.
"Isolado", quando usado aqui, significa removidode seu ambiente de ocorrência natural, seja sozinho ou numacélula hospedeira heteróloga, ou cromossomo ou vetor (porexemplo, plasmídeo, fago, etc.). "Bactéria isolada", "bacté-ria anaeróbica isolada", "variedade bacteriana isolada","vírus isolado", "variedade viral isolada" e semelhantes serefere a uma composição na qual a bactéria ou vírus sãosubstancialmente livres de outros microrganismos, por exem-pio, numa cultura, de forma que quando separado de seu ambi-ente de ocorrência natural. "Isolado", quando usado paradescrever qualquer substância particularmente definida, talcomo um polinucleotídeo ou um polipeptídeo, se refere àsubstância que é separada do ambiente celular original noqual a substância, tal como um polipeptídeo ou ácido nucléi-co, é normalmente encontrada. Conforme usada aqui então, so-mente a título de exemplo, uma linhagem celular recombinanteconstruída com um polinucleotídeo da invenção faz uso do á-cido nucléico "isolado". Alternativamente, se uma proteínaparticular ou um fragmento imunogênico específico é reivin-dicado ou usado como uma vacina, poderia ser considerado serisolado porque ele foi identificado, separado e, até algumaextensão, purificado em comparação com como ele pode existirna natureza. Se a proteína ou um fragmento imunogênico espe-cífico seu é produzido num vetor de expressão eucariótico oubacteriano recombinante que produz o antígeno, ela é consi-derada como existindo como uma proteína ou ácido nucléicoisolado. Exemplo, uma linhagem celular recombinante constru-ída com um polinucleotídeo faz uso de um ácido nucléico "i-solado".
"Adjuvante metabolizável" - Adjuvantes consistindode componentes que são capazes de serem metabolizados pelasespécies alvo, tais como adjuvantes baseados em óleo. Um ad-juvante metabolizável pode ser um óleo metabolizável. Óleosmetabolizáveis são gorduras e óleos que ocorrem tipicamenteem plantas e animais e geralmente consistem amplamente demisturas de triacilgliceróis, também conhecidas como trigli-cerideos ou gorduras neutras. Essas substâncias não-polaresinsolúveis em água são triésteres do ácido graxo do glice-rol. Triacilgliceróis diferem de acordo com a identidade ecolocação de seus três resíduos de ácido graxo. Comparar com"adjuvante não-metabolizável".
"Adjuvante não-metabolizável" - Adjuvantes consis-tindo de componentes que não podem ser metabolizados pelocorpo do indivíduo animal ao qual a emulsão é administrada.Óleos não-metabolizáveis adequados para uso nas emulsões dapresente invenção incluem alcanos, alquenos, alquinos e seuscorrespondentes ácidos e alcoóis, os seus éteres e ésteres esuas misturas. Preferivelmente, os compostos individuais doóleo são compostos de hidrocarboneto leves, isto é, taiscomponentes tem de 6 a 30 átomos de carbono. O óleo pode sersinteticamente preparado ou purificado a partir de produtosde petróleo. Óleos não-metabolizáveis preferidos para usonas emulsões da presente invenção incluem óleo mineral, óleode parafina e cicloparafinas, por exemplo. O termo "óleo mi-neral" se refere a um óleo adjuvante não-metabolizável que éuma mistura de hidrocarbonetos líquidos obtidos de petrolatoatravés de uma técnica de destilação. 0 termo é sinônimo com"parafina liqüefeita", "petrolato líquido" e "óleo mineralbranco". O termo é também tencionado para incluir "óleo mi-neral leve", isto é, óleo o qual é similarmente obtido pordestilação do petrolato, mas o qual tem uma gravidade espe-cífica levemente mais baixa do que o óleo mineral branco.Ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18aedição (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1990, nas pá-5 ginas 788 e 1323). Óleo mineral pode ser obtido a partir devárias fontes comerciais, por exemplo, J.T. Baker (Phillips-burg, PA) , USB Corporation (Cleveland, OH) . Óleo mineralpreferido é o óleo mineral leve comercialmente disponívelsob o nome DRAKEOL®.
"Anticorpo monoclonal" se refere aos anticorposproduzidos numa linhagem individual de células de hibridoma,todas direcionadas para um epítopo ou um antígeno particu-lar. O antígeno usado para fazer o anticorpo monoclonal podeser fornecido como uma proteína isolada do patógeno ou o pa-tógeno inteiro. Um "hibridoma" é uma linhagem celular clonalque consiste de células híbridas formadas pela fusão de umacélula de mieloma e de uma célula produtora de anticorposespecífica. Em geral, anticorpos monoclonais são de origemde camundongo; entretanto, anticorpo monoclonal também serefere a uma população clonal de um anticorpo feito contraum epítopo particular de um antígeno produzido por uma tec-nologia de exibição de fago ou método que seja equivalentecom a exibição de fago ou células híbridas de origem que nãoseja de camundongo.
"N-dias" ou "M-dias" após um evento se refere,respectivamente, a qualquer tempo no N0 ou M0 dia depois doevento. Por exemplo, a vacinação de um indivíduo com uma se-gunda vacina 14 dias após a administração de uma primeiravacina significa que a segunda vacina é administrada emqualquer momento no 14° dia depois da primeira vacina.
"ORF" indica "estrutura de leitura aberta", istoé, a região codificadora de um gene.
Administração "oral" ou "peroral" se refere à in-trodução de uma substância, tal como uma vacina, no corpo deum indivíduo através ou por meio da boca e envolve a deglu-tição ou transporte através da mucosa oral (por exemplo, ab-sorção sublingual ou bucal) ou ambas. Intra-traqueal é tam-bém uma administração oral ou peroral.
Administração "oronasal" se refere à introduçãode uma substância, tal como uma vacina, no corpo de um indi-víduo através ou por meio do nariz e da boca, conforme pode-ria ocorrer, por exemplo, pela colocação de uma ou mais go-tas no nariz. Administração oronasal envolve o transportedos processos associados com a administração oral e intrana-sal.
"Administração parenteral" se refere à introduçãode uma substância, tal como uma vacina, no corpo de um indi-víduo através ou por meio de uma via que não inclui o tratodigestivo. Administração parenteral inclui administraçãosubcutânea, administração intramuscular, administraçãotranscutânea, administração intradérmica administração peri-toneal, administração intra-ocular e administração intrave-nosa. Para os propósitos dessa descoberta, a administraçãoparenteral exclui as vias de administração que primariamenteenvolvem o transporte da substância através do tecido da mu-cosa na boca, nariz, traquéia e pulmões."Farmaceuticamente aceitável" se refere às subs-tâncias, as quais estão dentro do escopo do perfeito julga-mento médico, adequadas para o uso em contato com os tecidosdos indivíduos sem toxicidade inadequada, irritação, respos-ta alérgica e semelhantes, comensuradas com uma proporção debenefício-para-risco razoável, e eficaz para os seus usostencionados.
"Veículo farmaceuticamente aceitável" se refere aum meio carreador que não interfere com a eficácia da ativi- dade biológica do ingrediente ativo e não é tóxico ao indi-víduo ao qual ele é administrado.
"Anticorpo policlonal" se refere a uma populaçãomisturada de anticorpos feitos contra um patógeno ou antíge-no particular. Em geral, a população contém uma variedade degrupos de anticorpo, cada grupo direcionado para um epítopoparticular do patógeno ou antígeno. Para fazer anticorpospoliclonais, o patógeno inteiro ou um antígeno isolado é in-troduzido por inoculação ou infecção num hospedeiro que in-clui o hospedeiro para fazer anticorpos contra o patógeno ouantígeno.
"Prevenindo infecção" significa prevenir ou inibira replicação da bactéria ou vírus o qual causa a doença i-dentificada, para inibir a transmissão da bactéria ou vírus,ou para prevenir a bactéria ou vírus de se estabelecer noseu hospedeiro, ou para aliviar os sintomas da doença causa-da pela infecção. O tratamento é considerado terapêutico seele for uma redução na carga bacteriana ou viral.
"Proteção", "protegendo" e semelhantes, conformeaqui utilizado em relação a uma vacina, significa que a va-cina previne ou reduz os sintomas da doença causada por umorganismo a partir do qual o(s) antígeno(s) usado(s) na va-cina é/são derivados. Os termos "proteção" e "protegendo" esemelhantes também significam que a vacina pode ser usadapara "tratar" a doença ou um ou mais sintomas da doença quejá existe num indivíduo.
Administração "respiratória" se refere à introdu-ção de uma substância, tal como uma vacina, no corpo de umindivíduo através ou por meio da inalação de uma substâncianebulizada (atomizada). Na administração respiratória, o me-canismo de transporte primário envolve a absorção da subs-tância atomizada através da mucosa na traquéia, brônquio epulmões e é, conseqüentemente, diferente da administraçãointranasal ou peroral.
"Específico para", quando usado para descrever an-ticorpos da invenção, indica que as regiões variáveis dosanticorpos da invenção reconhecem e se ligam exclusivamentea uma variedade H3N8 específica (isto é, são capazes de dis-tinguir uma proteína H3N8 particular de outras proteínas co-nhecidas em virtude de diferenças mensuráveis na afinidadede ligação, independentemente da existência de identidade deseqüência, homologia ou similaridade localizada entre asproteínas H3N8 e tais polipeptídeos) . Será entendido que an-ticorpos específicos também podem interagir com outras pro-teínas (ou outros anticorpos nas técnicas de ELISA) atravésde interações com seqüências fora da região variável dos an-ticorpos e, particularmente, na região constante da molécu-la. Ensaios de varredura para determinar a especificidade deligação de um anticorpo da invenção são bem conhecidos e ro-tineiramente praticados na técnica. Para uma discussão com-preensiva de tais ensaios, ver Harlow et al. (Eds.), Anti-bodies: A Laboratory Manual; Cold Spring Harbor Laboratory;Cold Spring Harbor, NY (1988), capitulo 6. Anticorpos da in-venção podem ser produzidos usando qualquer método bem co-nhecido e rotineiramente praticado na técnica.
"Vacina de subunidade" se refere a um tipo de va-cina que inclui um ou mais antigenos, mas não todos os antí-genos, os quais são derivados de ou homólogos a antigenos deum patógeno de interesse, tal como um virus, bactéria, para-sita ou fungo. Tal composição é substancialmente livre decélulas de patógenos intactas ou partículas patogênicas, ouo lisato de tais células ou partículas. Dessa forma, uma va-cina de subunidade pode ser preparada a partir de polipeptí-deos imunogênicos pelo menos parcialmente purificados ousubstancialmente purificados do patógeno ou de seus análo-gos. Métodos para obter um antígeno ou antigenos na vacinade subunidade incluem técnicas de purificação padronizadas,produção recombinante ou síntese química. Uma "vacina de su-bunidade" se refere, dessa forma, a uma vacina consistindode um componente ou de componentes antigênicos definidos deum imunógeno viral, bacteriano ou outro completo.
"Fragmento imunogênico específico" se entende umaporção de uma seqüência que é reconhecível por um anticorpoque é específico para a seqüência.
"Indivíduo" se refere a qualquer animal com umsistema imune, o qual inclui mamíferos tais como cachorros.
"TCID50" se refere a "dose infecciosa de cultura detecido" e é definida como aquela diluição de um vírus reque-rida para infectar 50% de um dado lote de culturas de célu-5 Ias inoculadas. Vários métodos podem ser usados para calcu-lar TCID50, incluindo o método de Spearman-Karber o qual éutilizado por toda essa especificação. Para uma descrição dométodo de Spearman-Karber, ver B. W. Mahy & H. O. Kangro,Virology Methods Manual 25-46 (1996).
"Agente terapêutico" se refere a qualquer molécu-la, composto, vírus ou tratamento, preferivelmente um vírusatenuado ou morto, ou subunidade ou composto que ajuda notratamento de uma infecção viral ou de uma doença ou condi-ção causada por meio disso.
"Quantidade terapeuticamente eficaz", no contextodessa descoberta, se refere a uma quantidade de um antígenoou vacina que poderia induzir uma resposta imune num indiví-duo (por exemplo, cachorro) recebendo o antígeno ou vacina oqual é adequado para prevenir ou melhorar os sinais ou sin-tomas da doença, incluindo efeitos de saúde adversos ou suascomplicações, causadas por infecção com um patógeno, tal co-mo um vírus (por exemplo, H3N8), bactéria, parasita ou fun-go. Imunidade humoral ou imunidade mediada por célula outanto a imunidade humoral quanto a imunidade mediada por cé-lula pode ser induzida. A resposta imunogênica de um animalem relação a uma vacina pode ser avaliada, por exemplo, in-diretamente através da medição de títulos de anticorpo, deensaios de proliferação de linfócitos ou diretamente atravésdo monitoramento de sinais e sintomas depois do desafio coma variedade de tipo selvagem. A imunidade protetora conferi-da por uma vacina pode ser avaliada pela medição, por exem-plo, redução nos sinais clínicos tais como mortalidade, mor-bidez , número de temperatura e condição física global e sa-úde global e desempenho do indivíduo. A quantidade de umavacina que é terapeuticamente eficaz pode variar dependendodo vírus particular usado, ou da condição do indivíduo, epode ser determinada por uma pessoa versada na técnica.
"Transmitido" significa um vírus que é capaz deser passado de um primeiro animal (cachorro) para um segundoanimal (cachorro) onde o segundo cachorro demonstra a soroconversão do vírus transmitido.
"Tratar" se refere à reversão, alívio, inibição doprogresso de ou prevenção de um distúrbio, condição ou doen-ça para o qual tal termo se aplica, ou à prevenção de um oumais sintomas de tal distúrbio, condição ou doença.
"Tratamento' se refere ao ato de "tratar" conformedefinido imediatamente acima.
"Vacina" se refere a uma composição imunogênicaselecionada de um vírus, seja vivo modificado, atenuado oumorto, ou a uma vacina de subunidade, ou a qualquer combina-ção do anteriormente mencionado. Administração da vacina pa-ra o indivíduo resulta numa resposta imune. A vacina podeser introduzida diretamente no indivíduo por qualquer viaconhecida de administração, incluindo parentalmente, pero-ralmente ou semelhante.
PARTE 1. ANTÍGENOS E VARIEDADES DE VÍRUS, SUASPRODUÇÕES, MANUFATURAS, FORMULAÇÕES EM E ADMINISTRAÇÃO DEVACINAS
Um aspecto da presente invenção proporciona vaci-nas que usam os seguintes antigenos para provocar uma res-posta imune.
Antigeno(s) útil/úteis da invenção. Os antigenosdessa invenção pode ser qualquer variedade de virus influen-za identificada, de qualquer pássaro ou mamífero, incluindomas sem se limitar a vírus influenza com o subtipo de hema-glutinina H3 e o subtipo de neuraminidase N8, ou o subtipoH3N8 ou mais comumente referido como um vírus H3N8. 0 influ-enza pode ser de qualquer origem de mamífero ou de ave in-cluindo, mas sem se limitar, a origem suína, eqüina ou cani-na. Antigenos de influenza eqüino e canino são preferidos.Variedades com as glicoproteínas de subtipo designadas H3 ouH8 e, mais preferivelmente, variedades tanto com H3 quantocom H8.
As variedades e variantes e mutantes e variantessuas também são preferidas conforme descrito em Transmissionof Equine Influenza to Dogs (P.C. Crawford et al, Science310, 482 - 485 (2005). A HA viral é uma determinante críticada especificidade das espécies hospedeiras do vírus influen-za .
Os antigenos de influenza dessa invenção podem serisolados de cachorros, cavalos, porcos e aves, tanto domés-ticas quanto selvagens. Os animais escolhidos para a coletade amostra devem apresentar síndromes clínicas agudas e/ousub-agudas as quais podem incluir sintomas respiratórios debrados a severos e febre. Animais também podem exibir sinaisde anorexia e letargia, métodos de isolamento de vírus sãobem conhecidos pelas pessoas versadas na técnica incluindo:inoculação das culturas de células de mamíferos ou de aves,ovos embrionados com amostras de mucos nasal ou da faringede espécies clínicas, coleção por "swabbing" da passagem na-sal ou garganta ou pela coletânea de tecidos tais como: ba-ço, pulmão, amígdala e fígado e lavagem interna do pulmão. Oefeito citopático do vírus pode ser observado na cultura ce-lular, e o fluido alantóico ou os lisatos celulares podemser testados quanto à sua capacidade de aglutinar hemáciashumanas, de galo, peru ou porquinhos-da-índia, evidênciapresumível para a presença de um vírus influenza.
Nomenclatura de cepas virais e de possíveis antí-genos. Variedades de vírus influenza do tipo A são subdivi-didas em subtipos baseando-se nas características antigêni-cas de suas glicoproteínas na superfície do virion. Essasglicoproteínas virais são hemaglutinina (HA) e neuraminidase(NA). Tipicamente, o subtipo HA é nomeado primeiro e o NA emsegundo, dessa forma, H3N8 se refere a um vírus com o subti-po de hemaglutinina 3 e o subtipo de neuraminidase 8. 0 sub-tipo é baseado na análise sorológica da HA e da NA. Usandoos procedimentos aqui revelados, uma vacina para qualquer umdesses subtipos pode ser feita. Atualmente, existem 16 sub-tipos de HA identificados e 9 subtipos de NA identificados.Pode haver mais no tipo selvagem que ainda não tenham sidodescritos. Especificamente, os subtipos identificados inclu-em Hl, H2, H3, H4, H5, H6, H7, H8, H9, H10, Hll, H12, H13,Η14, Η15 e Η16 e NI, N2, N3, N4, N5, N6, N7, N8 e N9. Todasessas combinações de subtipos, e qualquer combinação dessese qualquer subtipo e combinação de subtipos futuros que se-rão identificados no futuro usando os procedimentos descri- tos acima ou procedimentos substancialmente similares sãopor meio disto descritos e reivindicados como antigenos Ci-teis dessa invenção. Todas as outras combinações de subtiposde HA e de NA são reveladas. Isso inclui, mas não está limi-tado, aos subtipos H3N8 e H7N7.
A hemaglutinina de virus influenza (HA) é a glico-proteina da superfície do virion que liga o vírus aos seusreceptores nas células hospedeiras e funde o envelope viralcom as membranas das vesículas endocíticas para iniciar oprocesso infeccioso. Ela é também o componente do virion mais importante na estimulação e formação dos anticorposprotetores. A seqüência de aminoácidos da HA e, dessa forma,o local dos seus sítios de N-glicosilação é determinada pelogenoma viral.
O genoma de RNA de filamento negativo, segmentadodo vírus influenza é replicado por uma RNA polimerase depen-dente de RNA a qual não tem uma função de revisão eficaz,levando a uma alta taxa de erros de transcrição que podemresultar em substituições de aminoácidos na superfície dasglicoproteínas de HA e NA. Uma das conseqüências dessa altafreqüência de mutação é que as populações virais contêm mu-tantes que diferem da maioria na quantidade e posição dasglicanas N-Iigadas na HA. As estruturas desses oligossacarí-deos podem ser determinadas por suas posições na HA e peloarranjo de enzimas biossintéticas e de limpeza fornecidaspela célula hospedeira no qual o virus cresce. Dessa forma,a plasticidade do genoma viral e a maquinaria de glicosila-ção especificada pelo hospedeiro podem, juntas, criar popu-lações virais que são mais heterogêneas na estrutura e fun-ção do que poderia ser desenvolvido por qualquer processoindividualmente. Essa diversidade é considerada como sendoresponsável pela sobrevivência desses virus numa variedadede nichos biológicos e para a sua capacidade de superar osefeitos inibitórios de neutralização de anticorpos e de a-gentes antivirais. Mutações no genoma viral de várias cepasforam identificadas e aquelas variedades modificadas tambémsão aqui reivindicadas. Por exemplo, alguns desses mutantessão descritos em Transmission of Equine Influenza to Dogs(P.C. Crawford et al. , Science 310, 482-485 (2005) aqui in-corporado por referência.
Essa invenção também revela uma vacina feita deuma variedade especifica coletada e identificada como Varie-dade de Influenza de Eqüino A/Equino/2/Miami/l/63. Essa va-riedade é depositada na American Type Culture Collection,10801, Universidade Boulevard, Manassas, VA 20110-2209 comoATCC VR 317. Essa variedade foi originalmente isolada a par-tir de lavagens nasais de um cavalo doente em Miami em 1963.0 virus foi passado 5 vezes em embriões de galinha. 0 virusfoi depois classificado como H3N8.
Outro exemplo de um virus influenza H3N8 norte-americano derivado de um cavalo é A/Eqüino/Kentucky/1998.Exemplos adicionais de derivados de H3N8 de um cavalo sãoA/Eqüino/Kentucky/15/2002, A/Eqüino/Ohio/1/2003,
A/Eqüino/Kentucky/1/1994, A/Eqüino/Massachusetts/213/2003,A/Eqüino/Wisconsin/2003 e A/Eqüino/Newmarket/A2/1993.
Essa invenção também revela uma vacina feita deuma variedade especifica coletada e identificada como umavariedade de Influenza Canina A/canino/Iowa/13628/2005 e avariedade A/canino/Iowa/9Al/B5/08/D12. A última variedade,variedade A/canino/Iowa/9Al/B5/08/D12, foi depositada comoUC 25508, em 29 de junho de 2006, na American Type CultureCollection, 10801, Universidade Boulevard, Manassas, VA20110-2209, o número de acesso ATCC sendo PTA-7694. O virusé adicionalmente classificado como H3N8.
Além das variedades acima nós revelamos uma varie-dade obtida da seguinte forma. Identificar um cachorro ougrupo de cachorros exibindo sinais clínicos de doença respi-ratória, obter amostras de secreções orais ou nasais ou a-mostras derivadas de tecido respiratório ou de tecido de ór-gão interno de cachorros, ensaiar as amostras e identificara presença de um vírus influenza H3N8. Usando os procedimen-tos aqui descritos, isolar, purificar, cultivar, crescer,produzir, concentrar esse antígeno de vírus e identificarcomo vírus de influenza canino da Pfizer. Adaptar a e passarou em ovos embrionados ou em células caninas ou ambos, iden-tificar como Master Seed, vírus H3N8 de influenza canina. Um vírus de influenza H3N8 derivado de canino é preferido, umH3N8 derivado de eqüino ou suíno pode também ser usado, as-sim como um vírus influenza do subtipo H3 ou N8. Nós revela-mos uma variedade obtida da seguinte forma. Infectar um ca-chorro ou grupo de cachorros com H3N8 de influenza eqüino.De cachorros exibindo os sinais clínicos ou subclínicos dedoença respiratória, obter amostras de secreções orais e na-sais, ou amostras derivadas de tecido respiratório ou de Ia-vagem interna pulmonar ou de tecido de órgão interno dos ca-chorros, ensaiar as amostras e identificar a presença de umvírus influenza H3N8. Ao usar os procedimentos aqui descri-tos, isolar, purificar, cultivar, crescer, produzir, concen-trar esse antígeno de vírus e identificar como vírus de in- fluenza canino. Adaptar a e passar ou em ovos embrionados ouem células caninas ou ambos, identificar como Master Seed,vírus H3N8 de influenza canina. Um vírus de influenza H3N8derivado de canino é preferido, um H3N8 derivado de eqüinoou suíno pode também ser usado, assim como um vírus influen-za do subtipo H3 ou N8. O vírus H3N8 derivado de suíno étratado da mesma forma que o vírus derivado de eqüino ou ca-nino que é completamente aqui descrito.
PARTE 2. DESCRIÇÕES DETALHADAS DA PRODUÇÃO,MANUFATURA, FORMULAÇÃO E ADMINISTRAÇÃO DE VACINAS PRODUZIDASDOS ANTÍGENOS DA PARTE 1.
Parte 2a) Discussão. Os antígenos de vírus da Par-te 1 podem ser feitos em composições úteis de matéria com-preendendo o antígeno viral modificado para reduzir a suavirulência e formulado numa formulação útil ou formulação devacina. As seguintes descrições proporcionam detalhes para aprodução, manufatura, formulação e administração de vacinasúteis para a prevenção ou tratamento de sinais clínicos as-sociados co a infecção por vírus influenza em cachorros, ona prevenção de doença em cachorros por um vírus de influen-za canino ou eqüino. A infecção por influenza canina a sertratada pode ser causada por vírus de influenza eqüino ouela pode ser um novo influenza canino modificado derivado deum vírus influenza de eqüino. Os tratamentos descritos aquipodem agir como um adjuvante na prevenção do espalhamento dovírus influenza canino ou eqüino na doença canina.
São aqui descritos métodos e materiais para tratare imunizar animais com uma vacina e, particularmente, ca-chorro contra vírus de influenza canina e eqüina. 0 métodoinclui a administração ao cachorro de uma quantidade tera-peuticamente eficaz de uma primeira, de uma segunda e/ou deuma terceira vacina que seja capaz de induzir uma respostaimune, e particularmente no cachorro contra os vírus de in-fluenza H3N8. A vacina da presente invenção é geralmentetencionada para ser um tratamento profilático o qual imunizacachorros contra a doença causada por variedades virulentasde vírus influenza eqüinos ou caninos.
Aqui, nós revelamos vacinas que proporcionam imu-nidade ativa e/ou passiva. Ou a vacina inteira, ou fragmen-tos imunogênicos específicos de suas proteínas poderiam seresperados como sendo eficazes quando dada como um tratamentoterapêutico contra vírus de influenza eqüina ou canina. Des-sa forma, a imunidade que é fornecida pela presente invençãopode ser ou imunidade ativa ou passiva, e o uso tencionadoda vacina pode ser ou profilático ou terapêutico. Numa moda-lidade preferida, a vacina ainda inclui uma vacina para imu-nizar um cachorro contra qualquer forma de vírus de influen-za canina ou eqüina.
Parte 2b) Produção de vacina e concentração de an-tigeno. A vacina descrita nessa seção pode ser produzida pe-lo crescimento do vírus selecionado nas células. A produçãodo vírus é preferida em cultura de células de mamíferos e-qüinos ou caninos. 0 crescimento de vírus (antígeno) ou aprodução em ovos também é preferido. As linhagens de célulasde rim de cachorro são preferidas. A propagação viral podetambém ser efetuada em qualquer meio útil e em linhagens ce- lulares permissivas, as quais podem ser derivadas de linha-gens celulares de aves ou mamíferos derivadas de linhagenscelulares de felinos, eqüinos, bovinos ou suínos. As vaci-nas tipicamente contêm TCID50 entre IO3 e IO9, níveis de ví-rus antes da inativação. Alternativamente, o conteúdo de an-tígeno na preparação do vírus poderia ser avaliado pelo tes-te de inibição da hemaglutinação (HI) , pelo ensaio da hema-glutinação ou difusão radial individual e ao usar esse en-saio uma pessoa poderia preferir uma vacina com um títuloentre 10 a 10.000 unidades de HA/mL, mais tipicamente entre100 a 2000 unidades de HA/mL, e freqüentemente entre 100 a1000 unidades de HA/mL como a quantidade administrada pordose.
Crescimento viral: linhagens celulares e ovos em-brionados. A linhagem celular preferida para a propagação dovírus influenza é o rim canino (DK). Outras linhagens celu-lares podem ser utilizadas, as quais incluem o rim eqüinoprimário e imortalizado (EK), a derme eqüina (ED), testículode suíno (ST), rim de suíno (PK), rim de bovino (BK), rim defelino (FK), Vero e fibroblastos de embrião de galinha imor-talizados e primários (CEF). 0 sistema de cultura celularpreferido para crescer o virus influenza é uma cultura demonocamada aderente tradicional. Alternativamente, a suspen-são e os sistemas de cultura de células microcarreadorestambém podem ser utilizados. Um microcarreador preferido éformado por contas microcarreadoras Cytodex 3 (Amersham Bi-osciences Ltd.). Outros exemplos de microcarreadores incluicontas compostas de vidro, silicone e dextrana, DEAE, colá-geno, dextrana e gelatina.
0 recipiente preferido para cultivar linhagens ce-lulares e a propagação do virus influenza é a garrafa em ci-lindro, a área superficial da garrafa em cilindro preferidaé de 1760 cm2, mas pode variar de 490 - 4250 cm2. Alternati-vãmente, outros formatos de cultura de células úteis incluemfrascos (150 cm2 - 420 cm2), módulos empilhados (21.000 cm2 -340.000 cm2) e tanques de agitação (1,0 L - 900 L). A multi-plicidade preferida de infecção (MOI) é de 0,001 a 0,1, maspode variar de 0,0001 a 2,0. A janela preferida para coletarvirus da cultura celular é do dia 2 até o dia 5 após a in-fecção, mas pode variar do dia 1 até o dia 7 após a infec-ção .
A propagação do virus também pode ser efetuada pe-la inoculação dos ovos embrionados. Tipicamente ovos embrio-nados de 0 a 12 dias de idade são usados para a propagaçãode virus. Preferivelmente, ovos embrionados de 7 a 8 dias deidade são usados para o crescimento viral. 0 virus é inocu-Iado na cavidade amniótica do ovo. 0 virus se replica nascélulas da membrana amniótica e grandes quantidades são li-beradas de volta para dentro do fluido amniótico. Depois de2 a 3 dias após a inoculação, o virus no fluido amnióticopode ser coletado.
Meio de cultura celular: Formulações de meio decultura celular preferidas para propagar virus influenza in-cluem, mas não estão limitadas, aos seguintes: meio Eaglemodificado da Dulbecco (DMEM), Meio Eagle Modificado Basal,Meio Optimem e Leibovitz-15 (L-15). Tipicamente, o meio decultura é suplementado com 0,1 a 10 unidades de tripsina.Alternativamente, equivalentes derivados vegetais de tripsi-na (por exemplo, Accutase) variando de 2 - 100 unidades po-dem também ser usados em cultura celular para a propagaçãoeficiente do virus. Meio de cultura celular pode ser usadona ausência ou presença de componentes derivados de animais.Um exemplo de suplementação com um componente derivado ani-mal é o soro irradiado com gama variando de 0,5 - 10% daconcentração final.
Parte 2c) Preparação da vacina inativa ou morta,subunidade e atenuada, viva modificada.
Inativa ou morta. Numa modalidade da presente in-venção, a vacina compreende uma vacina de virus influenzaH3N8 inativada ou morta compreendendo uma variedade eqüinaou canina H3N8 selecionada de qualquer variedade de influen-za infecciosa eqüina ou canina. Ver Transmission of EquineInfluenza to Dogs (P.C. Crawford et al., Science 310, 482-485 (2005) . A vacina pode também ser compreendida de H3N8 deinfluenza derivada de suino ou qualquer influenza do subtipoΗ3 ou Ν8. A vacina inativada pode ser feita por métodos bemconhecidos na técnica. Por exemplo, uma vez que o virus épropagado até altos títulos, poderia ser prontamente aparen-te para aqueles indivíduos versados na técnica que a massaantigênica viral poderia ser obtida por métodos bem conheci-dos na técnica. Por exemplo, a massa antigênica viral podeser obtida por diluição, concentração ou extração. Todos es-ses métodos tem sido empregados para obter a massa antigêni-ca viral apropriada para produzir vacinas. O vírus pode ser inativado por tratamento com formalina (por exemplo, 0,1 -10%), beta-propiolactona (BPL) (por exemplo, 0,01 - 10%) oucom etilenimina binária (BEI) (por exemplo, 1-10 mM) aqual é preferida aqui, ou usando outros métodos conhecidospelas pessoas versadas na técnica. Condições e agentes comu- mente usados são sugeridos, porém outros agentes e concen-trações devem ser aparentes para uma pessoa versada na téc-nica .
Além da produção de vírus mortos detalhada acima,várias formas de atenuação são também possíveis e são bem conhecidas e descritas na técnica e aqui aplicáveis. Atenua-ção levando a vacinas vivas modificadas também é possível.Algumas dessas técnicas são descritas aqui e abaixo. Dentreas formas mais preferidas de atenuação estão a passagem con-tínua numa cultura celular, a passagem contínua em animais,os vários métodos para gerar modificações genéticas e muta-gênese química ou por ultravioleta.
Vacinas de subunidade. Além disso, vacinas de su-bunidade de influenza eqüino ou canino podem ser produzidaspor técnicas de expressão recombinante as quais incluem, masnão estão limitadas, a expressão procariótica heteróloga(por exemplo, E.coli, Pseudomonasr Salmonella etc.) e ex-pressão eucariótica heteróloga (por exemplo, levedura[Pichia, Yarrowia] células de insetos [Baculovirus], etc. evetores virais (por exemplo, adenovirus canino, adenovirushumano, poxvirus, herpesvirus canino).
Atenuada e viva modificada. Uma vacina canina devirus atenuado é preparada de virus influenza cultivado emuma linhagem celular ou ovo, preferivelmente um influenzaderivado de H3N8, que tenha sido atenuado por passagem seri-al incluindo a passagem serial em temperaturas sub-ótimasaté um estado onde ele não seja mais capaz de causar doença,mas que ainda seja capaz de eliciar uma resposta imune pro-tetora.
A atenuação de um virus influenza pode ser alcan-çada pela passagem serial de uma variedade de virus influen-za do tipo selvagem em cultura celular. A variedade de viruspode ser passada numa variedade de sistemas celulares atéque a sua capacidade de produzir doença seja perdida enquan-to seu caráter imunogênico é completamente retido. Uma vezinoculado no hospedeiro, o virus pode ser capaz de multipli-cação até alguma extensão. Variedades virais atenuadas ade-quadas também podem ser obtidas por passagem em série paraobter uma cepa superatenuada. A "superatenuação" significaque a quantidade de passagens para atenuação tem sido subs-tancialmente maior do que o que é normalmente necessário pa-ra a remoção da patogenicidade. 0 virus atenuado retém a suaantigenicidade depois dessas várias passagens, por exemplo,retendo tanto os seus antigenos de hemaglutinina quanto deneuraminidase, de forma que a sua capacidade imunogênica nãoseja prejudicada. Tais variedades não produzem praticamentesintomas ou efeitos colaterais quando administradas, e dessaforma são vacinas seguras e eficazes.
A atenuação do virus influenza pode ser alcançadaatravés de adaptação ao frio de uma variedade de virus in-fluenza. As variedades de virus influenza adaptadas ao friopodem ser produzidas por métodos os quais incluem a passagemde um virus influenza do tipo selvagem, seguido pela seleçãopara o virus que cresce numa temperatura reduzida. Virus in-fluenza adaptados ao frio podem ser produzidos, por exemplo,pela passagem seqüencial de um virus influenza do tipo sel-vagem em ovos de galinha embrionados em temperaturas pro-gressivamente mais baixas, selecionando dessa forma certosmembros da mistura viral, os quais replicam estavelmente emtemperatura reduzida. Uma variedade de virus influenza adap-tado ao frio pode exibir um fenótipo sensível à temperatura.Um vírus influenza adaptado ao frio sensível à temperaturase replica em temperaturas reduzidas, mas não se replicamais ou forma placas em células de cultura de tecido em cer-tas temperaturas de crescimento mais elevadas nas quais ovírus do tipo selvagem irá se replicar e formar placas. Umatemperatura na qual um vírus sensível à temperatura irácrescer é referida aqui como uma temperatura "permissiva"para aquele vírus sensível à temperatura, e uma temperaturamais elevada na qual o vírus sensível à temperatura não irácrescer, mas na qual um vírus do tipo selvagem corresponden-te irá crescer, e referida aqui como temperatura "não-permissiva" para aquele vírus sensível à temperatura. Porexemplo, certos vírus de influenza adaptados ao frio sensí-veis à temperatura se replicam em ovos de galinha embriona-dos numa temperatura de ou abaixo de 30 °C, e irão formarplacas nas células de cultura de tecidos numa temperaturapermissiva de cerca de 34 °C, mas não irão formar placas emcélulas de cultura de tecido em temperatura não-permissiva de cerca de 37 °C. Certos vírus de influenza adaptados aofrio podem ter um fenótipo de interferência dominante. Istoé, eles dominam uma infecção quando co-infectados em célulascom outros vírus influenza, dificultando dessa fora o cres-cimento daquele outro vírus. um vírus influenza adaptado ao frio pode também ser produzido através de formas recombinan-tes. Nessa abordagem, uma ou mais modificações específicas,associadas com adaptação ao frio identificada, atenuação,sensibilidade de temperatura ou fenótipos de interferênciadominante são identificadas e são introduzidas de volta para uma variedade de vírus influenza do tipo selvagem usando umaabordagem genética reversa.A genética reversa requer o usode complexos de RNA polimerase isolados de células infecta-das com o vírus influenza para transcrever segmentos do ge-noma de vírus influenza artificiais contendo a(s) muta-ção/mutações, incorporando o(s) segmento(s) de RNA sinteti-zado (s) em partículas virais usando um vírus auxiliador(helper), e a seguir selecionando para vírus contendo as al-terações desejadas.Parte 2d) Adjuvantes de vacina, formulações, for-mas e veículos. Componentes de vacinas aqui apresentados i-rão preferivelmente incluir um ou mais adjuvantes. Adjuvan-tes incluem, mas não estão limitados, ao sistema adjuvanteRIBI (Ribi Inc.), sais de alumínio, incluindo Alum (0,5 -20%, mais preferivelmente é menos do que 10%, mais preferi-velmente são 2 e 5%), fosfato de alumínio (0,5 - 20%, maispref erivelmente é menos do que 10%, mais pref erivelmente são2 e 5%), hidróxido de alumínio (Alhydrogel ou Rehydragel va-riando de 0,5 - 20%, mais pref erivelmente é menos do que10%, mais preferivelmente são 2 e 5%) , colesterol, emulsõesóleo-em-água, emulsões água-em-óleo tais como, por exemplo,adjuvantes completos e incompletos de Freund, co-polímero embloco (CytRx, Atlanta GA) , SAF-M (Chiron, Emeryville CA) ,adjuvante AMPHIGEN®, saponina e saponinas tais como Quil A,QS-21 (Cambridge Biotech Inc., Cambridge MA), GPI-0100 (Ga-lenica Pharmaceuticals, Inc., Birmingham, AL) com concentra-ções de saponina preferidas de 10 - 100 microgramas e decerca de 50 microgramas preferida ou outras frações de sapo-nina, monofosforil-lipídeo A, adjuvante de lipídeo amina a-vridina, enterotoxina termolábil de E. coli (recombinante oude outra forma), toxina de cólera ou muramil dipeptídeo,dentre muitos outros. As composições imunogênicas podem ain-da incluir um ou mais outros agentes imunomodulatórios taiscomo, por exemplo, interleucinas, interferons ou outras ci-tocinas. As composições imunogênicas também podem incluirgentamicina e Merthiolate.
Componentes das vacinas podem incluir excipientesfarmaceuticamente aceitáveis, incluindo veículos, solventese diluentes, agentes isotônicos, agentes tamponantes, esta-bilizantes, conservantes, agentes imunomodulatórios (por e-xemplo, interleucinas, interferons ou outras citocinas), a-gentes vasoconstritores, agentes antibacterianos, agentesantifúngicos e semelhantes. Veículos típicos, solventes ediluentes incluem água, salina, dextrose, etanol, glicerol esemelhantes. Agentes isotônicos representativos incluem clo-reto de sódio, dextrose, manitol, sorbitol, lactose e seme-lhantes. Estabilizantes úteis incluem gelatina, albumina esemelhantes.
Vacinas de vírus de influenza H3N8 são fornecidosem várias formas, dependendo da via de administração, dosrequerimentos de estocagem e semelhantes. Por exemplo, asvacinas podem ser preparadas como soluções aquosas ou dis-persões adequadas para uso em seringas, gotejadores, nebuli-zadores, etc. ou podem ser preparadas como pós Iiofilizados,os quais são reconstituídos em salina, tampão HEPES ou afração imunogênica aquosa de uma segunda vacina de canino esemelhante, antes do uso.
A vacina para qualquer uma das modalidades da pre-sente invenção é formulada num veículo farmaceuticamente a-ceitável de acordo com o modo de administração a ser usado.Uma pessoa versada na técnica pode prontamente formular umavacina que compreende um influenza de eqüino ou canino vivoou morto ou um fragmento imunogênico seu, um vírus recombi-nante ou vetor bacteriano codificando influenza eqüino oucanino, um fragmento imunogênico específico seu ou uma molé-cuia de DNA codificando influenza eqüino ou canino ou umfragmento imunogênico especifico seu.
em casos onde a injeção intramuscular é preferida,uma formulação isotônica é preferida. Geralmente, aditivospara a isotonicidade podem incluir cloreto de sódio, dextro-se, manitol, sorbitol e lactose. Em casos particulares, so-luções isotônicas tais como salina tamponada com fosfato sãopreferidas. As formulações podem ainda proporcionar estabi-lizantes tais como gelatina e albumina. Em algumas modalida-des, um agente vasoconstritor é adicionado à formulação. Aspreparações farmacêuticas de acordo com a presente invençãosão fornecidas estéreis e livres de pirogênio. Entretanto, ébem sabido pelas pessoas versadas na técnica que as formula-ções preferidas para o veiculo farmaceuticamente aceitável oqual compreende as vacinas da presente invenção são aquelesveículos farmacêuticos aprovados nas regulações promulgadaspelo Departamento de Agricultura dos Estados Unidos, ou aagência governamental equivalente num país estrangeiro talcomo Canadá ou México ou qualquer uma das nações européias para qualquer vacina canina, vacinas de subunidade (antíge-no) de polipeptídeo, vacinas de vetor de vírus recombinantee vacinas de DNA. Conseqüentemente, o veículo farmaceutica-mente aceitado para a produção comercial da vacina da pre-sente invenção é um veículo que já está aprovado ou será a-provado pela agência governamental apropriada nos EstadosUnidos da América ou país estrangeiro. A vacina pode aindaser misturada com um adjuvante que é farmaceuticamente acei-tável. Em certas formulações da vacina da presente invenção,a vacina é combinada com outras vacinas caninas para produ-zir um produto de vacina polivalente que pode proteger oscaninos contra uma ampla variedade de doenças causadas poroutros patógenos caninos.
As composições da vacina opcionalmente podem in-cluir diluentes líquidos, semi-sólidos ou sólidos farmaceu-ticamente aceitáveis compatíveis com a vacina (isto é, esté-reis e não-tóxicos) que servem como veículos farmacêuticos,excipientes ou meio. Diluentes podem incluir água, salina,dextrose, etanol, glicerol e semelhantes. Agentes isotônicospodem incluir cloreto de sódio, dextrose, manitol, sorbitole lactose dentre outros. Estabilizantes incluem albumina,dentre outros. Qualquer adjuvante conhecido na técnica podeser usado na composição da vacina, incluindo adjuvantes me-tabolizáveis e não-metabolizáveis, adjuvantes baseados emóleo tal como o Adjuvante Completo de Freund e o AdjuvanteIncompleto de Freund, adjuvantes baseados em micolato (porexemplo, trealose dimicolato) , lipopolissacarídeo bacteriano(LPS), peptidoglicanas (isto é, mureínas, mucopeptídeos ou glicoproteínas tais como N-Opaca, muramil dipeptídeo [MDP]ou análogos de MDP), proteoglicanas (por exemplo, extraídasda Klebsiella pneumoniae), preparações de estreptococos (porexemplo, OK432), Biostim™ (por exemplo, 01K2), as "Isocoms"da EP 109 942, EP 180 564 e EP 231 039, hidróxido de alumí- nio, saponina, DEAE-dextrana, óleos neutros (tal como migli-oil), óleos vegetais (tal como óleo de araquis), lipossomase polióis Pluronic®.
As composições imunogênicas da presente invençãopodem ser feitas em várias formas dependendo da via de admi-nistração. Por exemplo, as composições imunogênicas podemser feitas na forma de dispersões ou soluções aquosas esté-reis adequadas para uso injetável, ou feitas em formas Iio-filizadas usando técnicas de Iiofilização. Composições imu-nogênicas liofilizadas são tipicamente mantidas em cerca de4 °C, e podem ser reconstituídas numa solução estabilizante,por exemplo, em salina e/ou em HEPES, com ou sem adjuvante.
Além disso, as composições imunogênicas e de vaci-na da presente invenção podem incluir um ou mais veículosfarmaceuticamente aceitáveis. Conforme aqui utilizado, um"veículo farmaceuticamente aceitável" inclui qualquer e to-dos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, adju-vantes, agentes estabilizantes, diluentes, conservantes, a-gentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos,agentes retardadores de adsorção e semelhantes. 0(s) veícu-lo (s) devem ser "aceitáveis" no sentido de serem compatíveiscom os componentes da invenção e não prejudiciais ao indiví-duo a ser imunizado. Tipicamente, os veículos serão estéreise livres de pirogênio.
Parte 2e) Ensaios e dosagens de vacina. Os tama-nhos das doses de vacinas de vírus influenza H3N8 tipicamen-te variam em volume de cerca de 2,0 até 0,1 mL, dependendoda via de administração. As vacinas inativadas tipicamentecontêm entre IO3 e IO9 TCID50, níveis do vírus antes da ina-tivação. Alternativamente, o conteúdo de antígeno na prepa-ração viral poderia preferir uma vacina com um título entre10 a 10.000 unidades de HA/mL, ele pode ter de 100 a 2.000unidades de HA/mL e, mais preferivelmente, tem entre 100 -1.000 unidades de HA/mL como a quantidade administrada pordose. Para vacinas contendo virus vivos modificados ou virusatenuados, uma dose terapeuticamente eficaz irá geralmentevariar de cerca de IO5 TCID50 até cerca de IO8 TCID50, inclu-sive. Para vacinas contendo antigenos de subunidade, taiscomo proteínas de H3 ou N8 de influenza, uma dose terapeuti-camente eficaz geralmente varia de cerca de 10 μg até cercade 100 μg, inclusive. Enquanto as quantidades e concentra-ções dos adjuvantes e aditivos úteis no contexto da presenteinvenção podem ser prontamente determinadas pelo artesão ha-bilitado, a presente invenção contempla composições compre-endendo de cerca de 50 μg até cerca de 2.000 μg de adjuvantee, preferivelmente de cerca de 500 μg/2 mL de dose da compo-sição de vacina.
Ensaios. O vírus influenza pode ser detectado porisolamento de vírus ou por antígeno viral, RNA viral ou pormétodos de detecção de anticorpo específicos, métodos usadospara detectar vírus ou componentes virais incluem a imuno-fluorescência do tecido do pulmão, células epiteliais nasaisou conteúdos de lavagem interna bronquioalveolar, imunoisto-química das amostras de tecido, ensaio imunossorvente ligadoá enzima (ELISA), reação em cadeia da polimerase (PCR), cul-tura de célula e imunoperoxidase, manchamento com anticorpofluorescente para a determinação do tipo e do subtipo do ví-rus e um rápido teste de membrana de imunoensaio de enzima.Tecidos tipicamente avaliados para o vírus influenza incluempulmões, lavagens internas de pulmões, amígdalas, traquéia,baço assim como soro. Anticorpos monoclonais também são dis-poníveis que se alvejam especificamente vários epítopos devírus, a saber epítopos de hemaglutinina (HA) e neuraminida-se (NA) . 0 ensaio sorológico mais comum para a diagnose deinfluenza é o ensaio de inibição de hemaglutinina (HI). Umade suas vantagens é que ele pode discriminar entre diferen-tes subtipos e variantes antigênicas num subtipo. 0 ensaiode HI pode ser efetuado usando soro derivado de eqüino, ca-nino, suíno ou aves. Um método mais preciso para medir anti-corpo é pela técnica de hemólise radial individual (SRH).SRH é mais sensível do que os ensaios de HI e tem um graumaior de precisão, um aumento de 50% na área da zona repre-senta uma elevação no anticorpo e é evidência de infecçãorecente.
Parte 2f) Regulação de tempo e vias de administra-ção. Inoculação de um cachorro é preferivelmente feita paraum cachorro que é de 6 semanas e, mais preferivelmente, de 8semanas ou mais velho. Os cachorros devem receber preferi-velmente 2 dosagens, cada uma tipicamente administrada 3 a 4semanas separadamente, preferivelmente 3 semanas, através deinjeção subcutânea (SC) dependendo da condição do cachorro ede seu ambiente.Isso poderia ser para obter uma resposta i-munogênica completa e ampla. Em outra modalidade da presenteinvenção, o cachorro é submetido a uma série de 3 vacinaçõespara produzir uma resposta imune ampla e completa. A revaci-nação anual com uma única dose é recomendada. Pode ser dadoopcionalmente um impulsionador para os cachorros em 3 e/ou 6meses, caso necessário. A via preferida é a injeção subcutâ-nea, usando cerca de 1 mL, porém as vias intramuscular (IM) ,usando cerca de 1 mL, ou a intradérmica (ID) usando de 0,1 a0,3 mL, oral, oronasal e nasal, usando de 0,2 a 0,5 mL tam-bém são preferidas. Outros tempos, sítios de injeção, quan-tidades usadas e tipo de administração serão aparentes parauma pessoa normalmente versada na técnica.
A via de administração para qualquer uma das moda-lidades da vacina da presente invenção inclui, mas não estálimitada, a intradérmica, intramuscular, intra-ocular, in-traperitoneal, intravenosa, oral, oronasal e subcutânea, as-sim como por inalação, supositório ou transdérmica. As viaspreferidas de administração incluem a injeção intradérmica,intramuscular, intraperitoneal, oronasal e subcutânea. A va-cina pode ser administrada por quaisquer meios que incluam,porém que não estejam limitados, a seringas, nebulizadores,"misters", dispositivos de injeção sem agulha ou armas degene de bombardeamento de microprojéteis (bombardeamento bi-olístico).
PARTE 3. DESCRIÇÕES ESPECÍFICAS DA PRODUÇÃO, MANUFATURA, FORMULAÇÃO E ADMINISTRAÇÃO DAS VACINASSELECIONADAS
Aqui nós proporcionamos descrições específicasmais detalhadas de uma vacina monovalente morta ou inativa-da, para o tratamento de influenza canino.
Parte 3a) Vacina de influenza canino monovalentede vírus morto ou inativado
Usando qualquer um dos antígenos descritos na Par-te 1 acima, incluindo o antígeno H3N8 derivado de influenzapreferido derivado de Influenza Canino ou Eqüino, incluindoculturas inativadas e adjuvantes de virus influenza H3N8.
Vacina de influenza canino bivalente de virus mor-to ou inativado
Usando qualquer um dos antigenos descritos na Par-te 1 acima, preferivelmente um antigeno H3N8 derivado de in-fluenza derivado de influenza canino e eqüino,.culturas ina-tivadas e com adjuvante de virus de influenza H3N8. Enquantoo antigeno canino é derivado de um virus de influenza caninoe o antigeno de eqüino é derivado de um. vírus de influenzaeqüino. 0 antigeno canino também pode consistir de dois ví-rus de influenza caninos ou de dois vírus de influenza eqüi-nos .
Vacina caninas trivalentes de vírus morto ou ina-tivado
Usando qualquer um dos antigenos descritos na Par-te 1 acima, porém mais preferivelmente um antigeno H3N8 de-rivado de influenza derivado de influenza canino ou eqüino,culturas inativadas e com adjuvante de vírus influenza H3N8.As seguintes vacinas trivalentes são descritas: a) o antige-no canino A é derivado de um vírus de influenza canino e umantigeno eqüino é derivado de dois vírus de influenza eqüi-nos, b) um antigeno canino é derivado de dois vírus de in-fluenza caninos e um antigeno equivalente é derivado de umvírus de influenza eqüino, c) um antigeno canino é derivadode três vírus de influenza caninos e/ou um antigeno de eqüi-no' é derivado de três vírus de influenza de eqüino. Qualquercombinação dos acima é descrita para fazer uma vacina triva-lente.
Parte 3b) Concentração de antígeno e Produção deVacina Morta ou Inativada.
A vacina descrita nessa seção pode ser produzidapelo crescimento dos virus selecionados nas células.
A produção do virus é preferida em cultura de cé-lulas de mamífero de eqüino ou canino, também preferido é ocrescimento viral (antígeno) ou produção em ovos também épreferida. As linhagens de células de rim de cachorro sãomais preferidas. A propagação viral pode também ser efetuadaem qualquer meio útil, incluindo linhagens de células per-missivas, as quais podem ser derivadas de linhagens de célu-las de felinos, de eqüinos, bovinas, de aves ou de suínos.As vacinas devem conter entre IO5 e IO8 TCID50, níveis de ví-rus anteriores da inativação. Alternativamente, a preparaçãodo vírus poderia ser avaliada pelo teste de Inibição da He-maglutinação (HI) ou pelo ensaio de hemaglutinação. Usandoesse ensaio, uma pessoa poderia preferir uma vacina com umtítulo entre 10 a 10.000 unidades de HA/mL, mais tipicamente entre 100 a 2.000 unidades de HA/mL, e geralmente entre 100a 1.000 unidades de HA/mL, conforme a quantidade administra-da.
Crescimento do vírus morto ou inativado: linhagenscelulares e ovos embrionados
O sistema de cultura celular preferido para cres-cer vírus influenza é a cultura de monocamada aderente tra-dicional. Alternativamente, a suspensão e sistemas de cultu-ra de células microcarreadores também podem ser utilizados.Um microcarreador preferido são contas de microcarreador Cy-todex 3 (Amersham Biosciences Ltd.)· O recipiente preferidopara cultivar linhagens celulares e a propagação do virusinfluenza é o formato de garrafa cilíndrica, a área de su-perfície da garrafa cilíndrica preferida é de 1760 cm , maspode variar de 850 - 4250 cm2. A multiplicidade de infecçãopreferida (MOI) é de 0,001 a 0,1, mas pode variar de 0,0001a 2,0. A coleta preferida de vírus da cultura celular é dodia 2 ao dia 5 após a infecção, mas pode variar do dia 1 atéo dia 7 após a infecção.
Meio de cultura celular: Formulações de meio decultura celular preferidas para propagar o crescimento devírus influenza incluem, mas não estão limitadas às seguin-tes: meio Eagle modificado da Dulbecco (DMEM), Meio Eagle Modificado Basal, Meio Optimem e Leibovitz-15 (L-15). Tipi-camente, o meio de cultura é suplementado com 0,1 a 10 uni-dades de tripsina.
Parte 3c) Inativação do morto ou inativado. Depoisda produção os vírus podem ser mortos ou inativados comqualquer método comumente usado na técnica. Um método maispreferido poderia ser a inativação dos fluidos virais comBEI, descrito abaixo. É também útil inativar os vírus con-tendo fluidos com formalina ou BPL.
Parte 3d) Adjuvantes de vacina morta ou inativada,formulações, formas e veículos. Os antígenos da Parte 1 e,particularmente, dos vírus inativados ou mortos podem serformulados de uma variedade de formas para produzir uma va-cina útil. Uma formulação preferida é para combinar a vacinamorta com um adjuvante. Vários adjuvantes podem ser usadoscom as vacinas dessa invenção, várias preferidas são perce-bidas. A quantidade de adjuvantes tipicamente compreende decerca de 25 μς até cerca de 1000 μς, inclusive, ou uma dosede 1 mL. Adjuvantes especialmente úteis para a Vacina de In-fluenza Canino são os seguintes, os quais podem ser usadosem combinações, combinações preferidas percebidas: sais dealumínio, incluindo Alum (0,5 - 20%, mais preferivelmente émenos do que 10%, mais preferivelmente são 2 e 5%), fosfatode alumínio (0,5 - 20%, mais pref erivelmente é menos do que10%, mais preferivelmente são 2 e 5%), hidróxido de alumínio(Alhydrogel ou Rehydragel variando de 0,5 - 20%, mais prefe-rivelmente é menos do que 10%, mais pref erivelmente são 2 e5%) , adjuvante AMPHIGEN®, saponinas (são preferidas as QuilA ou QS-21 ou QA-21, variando de 1 - 100 ug Cambridge Biote-ch Inc., Cambridge MA), GPI-0100 (Galenica Pharmaceuticals,Inc., Birmingham, AL) com concentrações preferidas de sapo-nina de 10 - 100 microgramas e de cerca de 50 microgramaspreferida, colesterol ou outros polímeros sintéticos, DEAEdextrana, Squalene, etc.
Adjuvantes e combinações preferidos são: 2, 3, 4,ou 5% de Alum, qualquer combinação de Alum com QuilA, coles-terol, uso de qualquer formulação e adjuvante de vacina co-mercial conhecido. São especialmente preferidos os Alum 2 a5 % sozinho, Quil A sozinho e Quil A e colesterol, o qual éconhecido como "QAC". QAC pode ser usado sozinho ou junta-mente com colesterol e Quil A adicional. Outros adjuvantesconhecidos também podem ser usados. Os outros componentesdas vacinas podem ser ajustados para modificar as proprieda-des fisicas e químicas das vacinas. Por exemplo, adjuvantestipicamente compreendem de cerca de 25 μς até cerca de 1.000μg inclusive, de uma dose de 1 mL. Similarmente, a vacinaaqui descrita poderia ser combinada com antibióticos, osquais podem compreender de cerca de 1 μg até cerca de 60 μςinclusive de uma dose de 1 mL. Outros ingredientes são pos-síveis .
Parte 3e) Dosagens e ensaios de vacinas mortas ouinativadas. Os tamanhos de doses das vacinas de vírus de in-fluenza H3N8 tipicamente variam de cerca de 2,0 até 0,1 mL,dependendo da via de administração. Para vacinas contendovírus vivos modificados ou vírus atenuados, uma dose tera-peuticamente eficaz irá geralmente variar de cerca de IO5TCID50 até cerca de IO8 TCID50, inclusive. Para vacinas con-tendo antígenos de subunidade, tais como as proteínas H3 ouN8 de influenza, uma dose terapeuticamente eficaz varia decerca de 10 μg até cerca de 100 μg, inclusive. Para vacinascontendo vírus influenza inativado, as vacinas devem conterentre IO3 e IO9 TCID50, níveis de vírus antes da inativação.A vacina irá preferivelmente ter entre 100 - 1.000 unidadesde HA/mL como a quantidade administrada por dose. A maispreferida é de cerca de 640 HA por dose.
Parte 3f) Morta ou inativada, regulação do tempo evia de administração. Ver Parte 2f para a regulação do tempode vacinação. A via preferida é a injeção subcutânea, SC,usando cerca de 1 mL, porém a intramuscular, IM, de cerca de1 mL de intradérmica usando 1,0 - 0,2 mL e a oronasal, e anasal usando 0,2 a 0,5 mL também são preferidas.
PARTE 4. COMBINAÇÃO DE VACINAS
Os antígenos e vacinas dessa invenção podem sercombinados co outros produtos ou vacinas. Por exemplo, elespodem ser combinados ou na fração liquida ou dessecada com alinha Canine Vanguard® da Pfizer, a qual inclui muitos pro-dutos, e/ou a linha Canine Vanguard Plus® da Pfizer, a qualtambém inclui muitos produtos, incluindo o Vanguard PlusCCV/L4® e outras combinações para oferecer a completa prote-ção contra doenças de filhote de cachorro principais. 0 an-tigeno do virus influenza eqüino ou canino pode ser combina-do em quaisquer várias combinações com os seguintes antíge-nos caninos; parainfluenza canino (CPIV), vírus de indispo-sição canina (CDV), parvovírus canino (CPV), adenovírus-1canino (CAV-I), adenovírus-2 canino (CAV-2), Leptospiracanicola, Leptospira grippotyphosa, Leptospiraicterohaemorrhagiaef Leptospira pomona, Leptospirabratislava, coronavírus respiratório canino (CRCV), corona-vírus canino entérico (CCV), coronavírus bovino (BCV) e an-tígeno da Bordetella bronchiseptica.
Além disso, os antígenos do vírus de influenza e-qüino ou canino e as vacinas dessa invenção podem ser combi-nadas com vacinas de Bordetella bronchiseptica (p68 ou Bron-chicine® ou Canvac CCi®) e/ou parainfluenza canino (CPIV)e/ou coronavírus respiratório canino (CRCV) e/ou coronavírusbovino (BCV) para proporcionar uma vacina pré-abordagem paraproteger contra os agentes comuns da tosse de canil. A dosa-gem inicial das vacinas de combinação poderiam ser 2 dosesde 1 mL com intervalo de 3 semanas, um único incentivador de1 mL poderia ser dado antes das abordagens subseqüentes.
PARTE 5. EXEMPLOS ESPECÍFICOS DAS VACINAS
As seguintes vacinas são especificamente forneci-das.
Exemplos 1-3 Célula de mamífero crescida.H3N8 de eqüino da Pfizer derivado de célula(A/Eqüino/2 /Miami/1 /1963) em a) 2 ou 5% de Alum ou b) emQAC.
Exemplos 4-6 Célula de mamífero crescida.H3N8 de canino isolado clínico da Pfizer derivadode célula (A/Canino/Iowa/9Al/B5/D8/D12 em a) 2 ou 5% de Alumou b) em QAC.
Exemplos 7-9 Ovo de ave crescido
H3N8 de eqüino da Pfizer derivado de ovo em a) 2ou 5% de Alum ou b) em QAC.
Exemplos 10 - 11 Ovo de ave crescidoH3N8 canino isolado clínico da Pfizer derivado deovo em a) 2 ou 5% de Alum ou b) em QAC.
PARTE 6. EXEMPLOS ESPECÍFICOS DE PROCEDIMENTOS DETESTAGEM DE VACINA
As vacinas dessa invenção podem ser avaliadas econfirmadas usando o seguinte.
Cachorros de pesquisa de raça de 6 semanas de ida-de ou mais de propósito são administradas as vacinas aquidescritas. Os cachorros são divididos em grupos de vacinausando de 5 a 20 cachorros por grupo. A vacina é administra-da como duas doses de 1 mL ou duas doses de 0,5 mL com 3 se-manas de intervalo através da via subcutânea ou intramuscu-Iar. É dada vacina de placebo aos cachorros de controle. A-mostras de soro são coletadas a partir de cada cachorro nodia da primeira e da segunda vacinação, a seguir duas vezesapós a segunda vacinação, assim como após o desafio. 0 sorode cachorros vacinados é testado para a soro conversão parao antigeno da vacina através da HI (inibição da hemaglutini-na) ou SRH (hemólise radial individual). Os cachorros sãodesafiados com virus H3N8 por aerossol ou gotas através davia intranasal ou oral (a qual pode incluir intratecal) nodia 14 ou no dia 28 após a segunda vacinação. Os cachorrossão observados após o desafio por sinais clínicos para a do-ença pelo monitoramento dos sinais clínicos, tais como sin-tomas respiratórios, febre, anorexia, letargia. As secreçõesnasais são coletadas por "swabbing" dos cachorros vacinadose dos controles não-vacinados dia sim dia não após o desafiopor 10 - 14 dias para medir o espalhamento do vírus de desa-fio. A presença do espalhamento do vírus é confirmada pelocultivo do tecido celular (preferivelmente rim de cachorro).Amostras de tecidos incluindo traquéia, amígdala, pulmão sãocoletadas de um subgrupo de cachorros após o desafio. A pre-sença do vírus nas amostras de tecido de cachorro é confir-mada conforme descrito acima ou de análise imunoistoquímica.Pela comparação do espalhamento do vírus de desafio e do ví-rus em amostras de tecido, cachorros vacinados com uma vaci-na eficaz terão uma carga viral mais baixa ou quantidades devírus mais baixas em comparação com cachorros de controlenão-vacinados. Uma vacina eficaz irá resultar numa carga vi-ral mais baixa ou numa quantidade de virus mais baixa numanimal vacinado e animais vacinados demonstrarão uma reduçãonos sinais clínicos associados com infecção por influenza emcomparação com um controle não-vacinado.
Exemplos específicos
Avaliação do estudo de eficácia e desafio de vaci-nas de Influenza caninos em cachorros. Avaliação de vacinade influenza de eqüino, de vírus morto para proporcionarproteção cruzada em caninos contra o vírus influenza.
Para avaliar a soroproteção de vírus de influenzade eqüinos; vacinas contento A/Eqüino/2/Miami/l/63 eA/Equino/Ohio/1/2003, cachorros com de 7 a 10 semanas de i-dade foram divididos em um dos nove grupos de tratamento(Tabela 2). Os cachorros foram vacinados com uma dose de 1,0mL através da via subcutânea nos Dias de Estudo 0 e 21. 0sangue para o soro foi coletado de todos os cachorros regis-trados no estudo nos Dias de Estudo 0 (primeira vacinação) ,21 (segunda vacinação) e 35 (14 dias após a segunda vacina-ção) . Todas as amostras de soro foram ensaiadas para HAI pa-ra o Miami63, 0hio03 e CIV. Os dados de resposta sorológicaestão apresentados na Tabela 3. Diferenças estatisticamentesignificativas nos títulos sorológicos em comparação com a-nimais não-vacinados foram demonstradas no Dia de Estudo 35nos seguintes grupos IVP: T02, T03, T04, T06, T07, T08 e T09(Tabela 3) . Adicionalmente, diferenças significativas foramobservadas no Dia de Estudo 21 para os seguintes grupos IVP:TO6, T07, T08, e T09 (Tabela 3) .
Segurança preliminarAlém de medir a resposta sorológica, a segurançade vacina preliminar foi avaliada nesse estudo. De um modogeral, nenhuma reação associada com vacina clinicamente im-portante foi observada com qualquer um dos IVPs avaliados.
Nenhuma reação sistêmica associada com vacina foi observadadurante o curso do estudo. Adicionalmente, nenhum aumento detamanho do sitio de injeção foi observado após a primeiravacinação em qualquer um dos grupos de tratamento. No Dia 21(antes da 2a vacinação, pequenos aumentos de tamanho foramdetectados no apalpamento do sitio de injeção nos 34 animaisdos cinco grupos de tratamento. Desses grupos, quatro (T02,T03, T06 e T07) são auxiliados com Alum 2%, enquanto o quin-to grupo de tratamento (T09) é auxiliado com Quil-A/Colesterol/Mais outros adjuvantes. 0 volume médio geomé-tricô no aumento de tamanho do Dia 21 variou de tamanho de0,07 até 0,24 cm3 pelos tratamentos.
Após a segunda vacinação, os Dias de Estudo 22 a24, os aumentos de tamanho do sitio de injeção foram obser-vados em 58 dos 87 animais. Esses aumentos de tamanho chega-ram ao ponto máximo 24 horas após a vacinação (Dia 22) e de-cresceram em tamanho para a resolução até o Dia de Estudo24. Nenhum dos aumentos de tamanho do sitio de injeção foramdolorosos ou quentes ao toque, enquanto cinco foram desco-bertos como sendo duros quanto à resistência.
Avaliação da vacina de influenza de eqüino, virusmorto para proporcionar proteção cruzada em caninos contra ovirus influenza por desafio.
Seis dos nove grupos de tratamento foram desafia-dos com CIV: T01, T02, T03, T06, T07 e T09. O Dia de Estudo0, o dia do desafio, animais 6 semanas depois da segunda va-cinação com HA aproximadamente de 1:8 por 50 mL representan-do aproximadamente 6,9 Iog por mL de CIV. Os cachorros foramdesafiados através da via intra-traqueal num modelo similarao modelo de doença respiratória de virus influenza suino.Sinais clínicos associados com a doença respiratória foramobservados diariamente em todos os animais: descarga nasal,descarga ocular, espirro, ânsia de vômito, anorexia, depres-são ou tosse. Adicionalmente, temperaturas timpânicas e"swabs" nasais/faringeos para o isolamento do vírus foramcoletados diariamente.
As observações clínicas foram reportadas e monito-radas diariamente até aproximadamente 50% dos animais desa- fiados exibirem sinais clínicos de doença respiratória. Cin-co dias após o desafio, 31 dos 59 animais desafiados exibi-ram um ou mais dos seguintes sinais clínicos: descarga na-sal, descarga ocular e/ou tosse. Conseqüentemente, no Dia deEstudo 5, todos os animais foram eutanasiados e foi efetuadaa necropsia. As contagens de consolidação do pulmão foramregistradas e as amostras para o isolamento viral coletadas.
O porcentual de contagens de consolidação do pul-mão indicaram que a demonstração bem sucedida de doença res-piratória foi alcançada com esse desafio. A consolidação porcentual por todos os animais variou de 60% em 9 animaisaté oito animais com 10 a 35% de consolidação, 26 animaisexibindo < de 10% de consolidação e 16 animais não exibindoconsolidação (Figura 2) . As quantidades de animais com con-solidação de pulmão pelos grupos de tratamento estão apre-sentadas na Tabela 5. Enquanto foram observadas diferençasnuméricas entre os grupos de tratamento e os controles nega-tivos, diferenças estatisticamente significativas para aconsolidação do pulmão, isolamento do virus no pulmão e dostecidos das amigdalas não foram detectadas (Tabela 6) . Dasamostras de lavagem de pulmão, diferenças estatisticamentesignificativas (P <= 0,05) foram detectadas nos resultadosde isolamento de virus entre os controles negativos e T02,T07 e T09 (Tabela 7).
Tabela 2. Grupos de tratamento para o estudo desoro conversão canino.
<table>table see original document page 51</column></row><table>Tabela 3. Resumo dos dados de títulos sorológicosem cachorros vacinados com vacinas de antígenos de influenzade eqüino (36252)
<table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table>
Tabela 4. Distribuição de freqüência de reações desitio de injeção positivas em cada dia de estudo por grupode tratamento
<table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table>
Tabela 5. Quantidade de animais por grupo de tra-tamento com pontuações de consolidação de pulmão positivas.
<table>table see original document page 57</column></row><table>
Tabela 6. Isolamento do virus de amostras de pul-mão e amigdalas por grupo de tratamento
<table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table>
Tabela 7. Isolamento de vírus de amostras de lava-gem de pulmão por grupo de tratamento.
<table>table see original document page 58</column></row><table>
* Indica diferença estatisticamente significativa(p ^ 0,05) entre TOl e o grupo de tratamento.
CONCLUSÃO DAS DESCRIÇÕES ESPECÍFICAS
Deve ser notado que, conforme usado nessa especi-ficação e nas reivindicações em anexo, artigos individuaistais como "um", "uma" e "o" podem se referir a um objeto oua uma pluralidade de objetos, a não ser que o contexto cla-ramente indique outra coisa. Dessa forma, por exemplo, refe-rência a uma composição contendo "um composto" pode incluirum único composto ou dois ou mais compostos.
É para ser entendido que a descrição acima é ten-cionada para ser ilustrativa e não restritiva. Muitas moda-lidades serão aparentes para as pessoas versadas na técnicana leitura da descrição acima. 0 escopo da invenção deve,conseqüentemente, ser determinado com referência às reivin-dicações em anexo, juntamente com o escopo total dos equiva-lentes aos quais tais reivindicações são intituladas. Asdescobertas de todos os artigos e referências, incluindo pa-tentes, pedidos de patente e publicações são aqui incorpora-das por referência nas suas totalidades e para todos os pro-pósitos.
Todas as composições e/ou métodos revelados e aquireivindicados podem ser feitos e executados sem experimenta-ção demasiada à luz da presente descoberta. Enquanto as com-posições e métodos dessa invenção foram descritos em termosdas modalidades preferidas, será aparente para as pessoasversadas na técnica que variações podem ser aplicadas àscomposições e/ou métodos e nos passos ou na seqüência depassos do método aqui descrito sem sair do conceito, espiri-to e escopo da invenção. Mais especificamente, será aparenteque certos agentes, os quais são tanto quimicamente quantofisiologicamente relacionados podem ser substituídos para osagentes aqui descritos enquanto os mesmos resultados ou si-milares poderiam ser alcançados. Todos os tais substitutossimilares e modificações aparentes para as pessoas versadasna técnica são consideradas como estando dentro do espírito,escopo e conceito da invenção, conforme definido pelas rei-vindicações em anexo.
Claims (17)
1. Uso de uma vacina contendo pelo menos um vírusinfluenza atenuado ou morto, CARACTERIZADO pelo fato de serna preparação de um medicamento para a imunização de cachor-ros contra o vírus influenza.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o referido vírus é seleciona-do do grupo consistindo do subtipo H3, N8 e/ou H3N8, e qual-quer combinação desses.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 2,CARACTERIZADO pelo fato de que o referido vírus é influenzade subtipo H3N8.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 3,CARACTERIZADO pelo fato de que o referido vírus é derivadode origem canina ou eqüina.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 4,CARACTERIZADO pelo fato de que o referido vírus pode ou nãoser capaz de ser transmitido para um cachorro.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 5,CARACTERIZADO pelo fato de que o referido vírus é capaz deser transmitido para um cachorro.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 5,CARACTERIZADO pelo fato de que o referido vírus não é capazde ser transmitido para um cachorro.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 7,CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade do referido ví-rus é de 10 a 10.000 unidades de HA.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 8,CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade do referido ví-rus é de 100 a 1.000 unidades de HA.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 5,CARACTERIZADO pelo fato de que o referido vírus é derivadode origem eqüina.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 10,CARACTERIZADO pelo fato de que o referido vírus é um vírusinfluenza eqüino.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADO pelo fato de que o referido vírus é derivadoantígeno da cepa de influenza eqüino A/Eqüino/2/Miami/l/63.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADO pelo fato de que o referido vírus é seleciona-do do grupo consistindo daa) Cepa de influenza eqüino A/Eqüino/2/Miami/l/63,e/oub) Cepa de influenza eqüino A/Eqüino/2/Miami/l/63,Vírus de Semente Mestre da cepa de semente passada e deposi-tada, Lote 3 17-9, rotulada como Equine Flu A2,3 17-9 MSV, 1-1-2 1-86.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 5,CARACTERIZADO pelo fato de que o referido vírus é derivadode origem canina.
15. Uso, de acordo com as reivindicações 1-14,CARACTERIZADO pelo fato de que o referido vírus está morto.
16. Uso, de acordo com as reivindicações 1 - 14,CARACTERIZADO pelo fato de que a referida vacina contém ain-da um adjuvante, onde o adjuvante pode ser selecionado de a)um adjuvante metabolizável, b) um adjuvante não-metabolizável, c) Alum 2%, d) Alum 5%, e) Quil A e f) Coles-terol ou qualquer combinação desses.
17. Processo para produzir uma vacina, onde a re-ferida vacina é CARACTERIZADA pelo fato de compreender ascomposições de vacina conforme reivindicadas nas reivindica-ções 1-14.
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Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11865172B2 (en) | 2005-04-21 | 2024-01-09 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Materials and methods for respiratory disease control in canines |
| US7959929B2 (en) | 2005-04-21 | 2011-06-14 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Materials and methods for respiratory disease control in canines |
| NZ562661A (en) * | 2005-04-21 | 2010-04-30 | Univ Florida | Materials and methods for respiratory disease control in canines |
| US7468187B2 (en) * | 2005-10-18 | 2008-12-23 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Canine influenza virus and related compositions and methods of use |
| EP1941033A2 (en) * | 2005-10-20 | 2008-07-09 | Wyeth a Corporation of the State of Delaware | Compositions and methods for the treatment of canine influenza virus disease |
| US7682619B2 (en) * | 2006-04-06 | 2010-03-23 | Cornell Research Foundation, Inc. | Canine influenza virus |
| US7674469B2 (en) * | 2006-10-25 | 2010-03-09 | Internet International B.V. | Feline influenza vaccine and method of use |
| CA2674026C (en) * | 2006-12-27 | 2018-08-21 | Pfizer Products Inc. | Methods of vaccine administration |
| GB0705245D0 (en) * | 2007-03-19 | 2007-04-25 | Stabilitech Ltd | Stable biological products |
| AU2008299104A1 (en) * | 2007-09-10 | 2009-03-19 | Intervet International B.V. | Compositions and methods for preventing influenza infection in canines, felines and equines |
| KR100850545B1 (ko) * | 2007-10-30 | 2008-08-05 | 주식회사 에니멀제네틱스 | 신규한 개 인플루엔자 바이러스 및 이의 백신 |
| ES2569907T3 (es) * | 2008-06-27 | 2016-05-13 | Zoetis Services Llc | Composiciones adyuvantes novedosas |
| US20110110975A1 (en) * | 2009-11-06 | 2011-05-12 | Streck, Inc. | Inactivated virus compositions and methods of preparing such compositions |
| WO2011112593A1 (en) | 2010-03-10 | 2011-09-15 | Intervet International B.V. | Method for protecting against disease caused by secondary pathogens |
| CN101892200B (zh) * | 2010-03-18 | 2012-05-30 | 中国农业科学院哈尔滨兽医研究所 | 抗h3n8亚型马流感病毒单克隆抗体及其用途 |
| CN103261214B (zh) * | 2010-12-22 | 2016-10-26 | 英特维特国际股份有限公司 | 具有活细菌分离物的用于全身施用的疫苗 |
| PL2670432T3 (pl) * | 2011-02-04 | 2021-10-11 | Zoetis Services Llc | Kompozycje immunogenne Bordetella bronchiseptica |
| CA2826058C (en) * | 2011-02-04 | 2017-06-06 | Zoetis Llc | Compositions for canine respiratory disease complex |
| BR112013023354B1 (pt) | 2011-03-14 | 2022-02-15 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Composição imunogênica compreendendo cepas de vírus da rinite equina a (erav) e seu método de produção |
| US9956281B2 (en) | 2011-05-04 | 2018-05-01 | Streck, Inc. | Inactivated virus compositions and methods of preparing such compositions |
| US9402894B2 (en) | 2011-10-27 | 2016-08-02 | International Aids Vaccine Initiative | Viral particles derived from an enveloped virus |
| US9347065B2 (en) | 2012-03-29 | 2016-05-24 | International Aids Vaccine Initiative | Methods to improve vector expression and genetic stability |
| CA2967532A1 (en) | 2014-11-24 | 2016-06-02 | Intervet International B.V. | Inactivated equine influenza virus vaccines |
| US10548966B2 (en) * | 2015-08-20 | 2020-02-04 | University Of Rochester | Single-cycle virus for the development of canine influenza vaccines |
| WO2017031401A2 (en) | 2015-08-20 | 2017-02-23 | University Of Rochester | Ns1 truncated virus for the development of canine influenza vaccines |
| AU2016308917A1 (en) | 2015-08-20 | 2018-03-15 | Cornell University | Live-attenuated vaccine having mutations in viral polymerase for the treatment and prevention of canine influenza virus |
| CN105999257A (zh) * | 2016-05-11 | 2016-10-12 | 长春海基亚生物技术股份有限公司 | 无针注射流感疫苗系统与应用 |
| JP2019520338A (ja) | 2016-06-03 | 2019-07-18 | ユニバーシティ オブ ロチェスター | ウマインフルエンザウイルス弱毒生ワクチン |
| AR114410A1 (es) | 2018-02-27 | 2020-09-02 | Univ Rochester | Vacuna multivalente contra influenza viva atenuada para prevenir y controlar el virus influenza equino (vie) en caballos |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8205892D0 (sv) | 1982-10-18 | 1982-10-18 | Bror Morein | Immunogent membranproteinkomplex, sett for framstellning och anvendning derav som immunstimulerande medel och sasom vaccin |
| SE8405493D0 (sv) | 1984-11-01 | 1984-11-01 | Bror Morein | Immunogent komplex samt sett for framstellning derav och anvendning derav som immunstimulerande medel |
| ATE71303T1 (de) | 1986-01-14 | 1992-01-15 | Nederlanden Staat | Verfahren zur herstellung immunologischer komplexe und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung. |
| AU1145699A (en) * | 1997-09-05 | 1999-03-22 | Smithkline Beecham Biologicals (Sa) | Oil in water emulsions containing saponins |
| US6051239A (en) | 1997-10-20 | 2000-04-18 | Thomas Jefferson University | Compositions and methods for systemic delivery of oral vaccines and therapeutic agents |
| US6177082B1 (en) | 1998-08-13 | 2001-01-23 | The University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Cold-adapted equine influenza viruses |
| US6482414B1 (en) | 1998-08-13 | 2002-11-19 | The University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Cold-adapted equine influenza viruses |
| GB0217434D0 (en) | 2002-07-27 | 2002-09-04 | Royal Vetinary College | Biological material |
| US7629440B2 (en) | 2002-08-20 | 2009-12-08 | Genitrix, Llc | Lectin compositions and methods for modulating an immune response to an antigen |
| US20050089533A1 (en) * | 2003-01-29 | 2005-04-28 | Joseph Frantz | Canine vaccines against Bordetella bronchiseptica |
| US7572620B2 (en) | 2005-01-11 | 2009-08-11 | Wisconsin Alumni Research Foundation | H3 equine influenza A virus |
| WO2006088481A2 (en) | 2005-02-15 | 2006-08-24 | Mount Sinai School Of Medicine Of New York University | Genetically engineered equine influenza virus and uses thereof |
| AU2006236910B2 (en) * | 2005-04-11 | 2012-06-07 | Purdue Research Foundation | Vaccine against pandemic strains of influenza viruses |
| NZ562661A (en) * | 2005-04-21 | 2010-04-30 | Univ Florida | Materials and methods for respiratory disease control in canines |
| EP1912668A2 (en) | 2005-07-20 | 2008-04-23 | ZymoGenetics, Inc. | Il28 and il29 truncated cysteine mutants and antiviral methods of using same |
| GB0517293D0 (en) | 2005-08-24 | 2005-10-05 | Cancer Rec Tech Ltd | Vectors and uses thereof |
| US7425336B2 (en) | 2005-08-25 | 2008-09-16 | Mevial Limited | Canine influenza vaccines |
| US7384642B2 (en) | 2005-08-25 | 2008-06-10 | Merial Limited | Canine influenza vaccines |
| US7468187B2 (en) | 2005-10-18 | 2008-12-23 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Canine influenza virus and related compositions and methods of use |
| EP1941033A2 (en) | 2005-10-20 | 2008-07-09 | Wyeth a Corporation of the State of Delaware | Compositions and methods for the treatment of canine influenza virus disease |
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