BRPI0616333A2 - composto heterocÍclico aril-substituÍdo, antagonista do receptor de nociceptina, composiÇço farmacÊutica e analgÉsico - Google Patents

composto heterocÍclico aril-substituÍdo, antagonista do receptor de nociceptina, composiÇço farmacÊutica e analgÉsico Download PDF

Info

Publication number
BRPI0616333A2
BRPI0616333A2 BRPI0616333-5A BRPI0616333A BRPI0616333A2 BR PI0616333 A2 BRPI0616333 A2 BR PI0616333A2 BR PI0616333 A BRPI0616333 A BR PI0616333A BR PI0616333 A2 BRPI0616333 A2 BR PI0616333A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
methyl
compound
group
formula
difluorphenyl
Prior art date
Application number
BRPI0616333-5A
Other languages
English (en)
Inventor
Osamu Okamoto
Kensuke Kobayashi
Hirokatsu Ito
Tomohiro Tsujita
Satoshi Osaki
Hisashi Ohta
Original Assignee
Banyu Phamaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Banyu Phamaceutical Co Ltd filed Critical Banyu Phamaceutical Co Ltd
Publication of BRPI0616333A2 publication Critical patent/BRPI0616333A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

COMPOSTO HETEROCÍCLICO ARIL-SUBSTITUÍDO, ANTAGONISTA DO RECEPTOR DE NOCICEPTINA, COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA E ANALGÉSICO. Descreve-se um composto heterocíclico aril-substituído que contém nitrogênio representado pela fórmula (1) a seguir ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Este composto serve como antagonista do receptor de nociceptina e é útil como agente farmacêutico para tratar doenças associadas a um receptor de nociceptina. (I) Na fórmula, Ai, A2 e A3 representam independentemente um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio, e um ou dois de A1, A2 e A3 representam um átomo de carbono; Ri representa um grupo alquila inferior ou similares; R2 representa um grupo fenila que pode estar substituído por um átomo de halogênio ou similares; R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior ou similares; e R4 representa um grupo alquila inferior ou similares.

Description

COMPOSTO HETEROCÍCLICO ARIL-SUBSTITUÍDO, ANTAGONISTA DORECEPTOR DE NOCICEPTINA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E ANALGÉSICO
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção se refere a uma substância que temum efeito de inibir a união da nociceptina a um receptor denociceptina ORLl (receptor 1 similar ao receptor opióide). Ocomposto que tem um efeito de inibir a união da nociceptina aum receptor de nociceptina ORLl é útil como analgésico contradoenças acompanhadas por dores tais como dor cancerosa, dorpós-operatória, enxaqueca, gota, reumatismo crônico, dorcrônica e neuralgia; um alivio contra a tolerância a umanalgésico narcótico tal como morfina; um alivio contra adependência de ou vicio em um analgésico narcótico tal comomorfina; um potencializador analgésico; um compostoantiobesidade ou supressor do apetite; um agente detratamento ou profilático para piora da aprendizagem e amemória ou demência relacionada ao envelhecimento, doençascerebrovasculares e doença de Alzheimer; um agente paratratar a anormalidade do desenvolvimento cognitivo tal comotranstorno de hiperatividade com déficit de atenção eincapacidade de aprendizagem; um remédio para esquizofrenia;um agente para tratar doenças neurodegenerativas tais comoparkinsonismo e coréia; um antidepressivo ou agente detratamento para transtornos afetivos; um agente de tratamentoou profilático para diabetes insipidus; um agente detratamento ou profilático para poliúria; um remédio parahipotensão e outros.
TÉCNICA ANTERIOR
A nociceptina (a mesma substância que a orfanina FQ) éum peptideo que compreende 17 unidades aminoacidicas que temuma estrutura similar à do peptideo opióide. A nociceptinatem uma atividade de aumento sobre a reação contra aestimulação nociceptiva, uma atividade estimuladora doapetite, uma atividade para reduzir uma capacidade deaprendizagem espacial, um antagonismo contra uma açãoanalgésica dos agonistas opiáceos clássicos, uma açãoinibidora da liberação de dopamina, uma ação de diurese daágua, uma ação vasodilatadora e uma ação sistêmica dediminuição da pressão sangüínea, e se considera que tomaparte no controle intracerebral da dor, apetite e memória deaprendizagem através do receptor de nociceptina ORLl [verNature, Vol. 377, 532 (1995); Society for Neuroscience, Vol.-22, 455 (1996); NeuroReport, Vol. 8, 423 (1997); Eur. J.Neuroscience, Vol. 9, 194 (1997); Neuroscience, Vol. 75, 1(1996); ibid., 333 (1996); Life Science, Vol. 60, PL15(1997); ibid., PL141 (1997); Proceedings for Nacional Academyof Sciences, Vol. 94, 14858 (1997)].
Adicionalmente, se sabe que a tolerância à morfina éreduzida ou a capacidade de memória e aprendizagem émelhorada em ratos knockout nos quais é inibida a expressãodo receptor de nociceptina ORLl [ver Neuroscience Letters,Vol. 237, 136 (1997); Nature, Vol. 394, 577 (1998)].
Informou-se, também, que a própria nociceptina induzsintomas parecidos com os sintomas de abstinência observadosao retirar a morfina, e que um antagonista não peptídico doreceptor de nociceptina melhora a tolerância a e dependênciade morfina, e os SinJtomajS—parecido-s—eem—es—sintomas"—d~e~abstinência [ver Psychopharmacology, Vol. 151, 344-350(2000); Journal of Neuroscience, Vol. 20, 7640 (2000)].
Por outro lado, os ratos com deficiência do precursor daproteína nociceptina se apresentam como que mostramcomportamentos similares à ansiedade e mudanças na respostasob tensão [ver Proceedings for National Academy of Sciences,Vol. 96, 10444 (1999)].
Portanto, as substâncias que inibem especificamente aunião de nociceptina ao receptor de nociceptina ORLl sãoúteis como analgésico contra doenças acompanhadas por dorestais como dor cancerosa, dor pós-operatória, enxaqueca, gota,reumatismo crônico, dor crônica e neuralgia; um alívio contraa tolerância a um analgésico narcótico tal como morfina; umalívio contra a dependência de ou vício em um analgésiconarcótico tal como morfina; um potencializador analgésico; umcomposto antiobesidade ou supressor do apetite; um agente detratamento ou profilático para piora da aprendizagem e amemória ou demência relacionada ao envelhecimento, doençascerebrovasculares e doença de Alzheimer; um agente paratratar a anormalidade do desenvolvimento cognitivo tal comotranstorno de hiperatividade com déficit de atenção eincapacidade de aprendizagem; um remédio para esquizofrenia;um agente para tratar doenças neurodegenerativas tais comotipicamente parkinsonismo e coréia; um antidepressivo ouagente de tratamento para transtornos afetivos; um agente detratamento ou profilático para diabetes insipidus; um agentede tratamento ou profilático para poliúria; um remédio parahipotensão, etc.
O documento JP-A 6-73014 descreve compostos de pirazolsimilares aos compostos da invenção como ligandos do receptorcanabinóide. O documento WO 2003/40107 descreve compostos deimidazol similarés aos compostos da invenção. Entretanto, oscompostos descritos de forma concreta nestas descrições têmum alquil fenila como parte de R3 em uma fórmula (I) napresente invenção; ainda que na invenção, R3 não deve ser umgrupo fenila; e, portanto, os compostos diferem daqueles napresente invenção.
Referência de Patente 1: JP-A 6-73014
Referência de Patente 2: WO 2003/40107
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Foram estudados diligentemente os compostosheterociclicos aril substituídos que contêm nitrogênio comoaqueles que têm um efeito de inibir a união de nociceptina aum receptor de nociceptina ORLl e, como resultado, sedescobriu que os compostos que têm um substituinte específicosão antagonistas da união de nociceptina a um receptor denociceptina 0RL1, e, com base nestes achados, se completou apresente invenção.
Especificamente, a invenção proporciona um compostoheterocícl ico aril substituído que contém nitrogênio defórmula (!) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:na qual,
Αι, A2 e A3 são iguais ou diferentes, representando cadaum, um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio; mas, pelomenos, um ou dois de Αχ, A2 e A3 são átomos de carbono, e ooutro é um átomo de nitrogênio;
R1 representa um átomo de halogênio, um grupo alquilainferior opcionalmente substituído por um grupo alcóxiinferior, ou um grupo fenila substituído por um átomo dehalogênio;
R2 representa um grupo fenila opcionalmente substituídopor um átomo de halogênio e/ou um grupo alquila inferior; umgrupo piridinila opcionalmente substituído por um átomo dehalogênio e/ou um grupo alquila inferior; ou um grupotiazolila opcionalmente substituído por um átomo de halogênioe/ou um grupo alquila inferior;
R3 representa um átomo de hidrogênio; um grupo alquilainferior opcionalmente substituído por um grupo hidroxila, umátomo de halogênio, um grupo alcóxi inferior ou um grupociano; um grupo cicloalquila inferior opcionalmentesubstituído por um grupo hidroxila ou um átomo de halogênio;
R4 representa um grupo alquila inferior; um grupocicloalquila inferior opcionalmente substituído por um átomode halogênio, um grupo hidroxila ou um grupo alcóxi inferior;um grupo cicloalquila inferior-alquila inferior opcionalmentesubstituído por um átomo de halogênio, um grupo hidroxila ouum grupo alcóxi inferior; ou um grupo tetrahidro-2tf-piran-4-ila.
Adicionalmente, a invenção proporciona,
(2) Um antagonista do receptor de nociceptina que contémo composto de (1) ou o sal farmaceuticamente aceitável domesmo como ingrediente ativo;
(3) Uma composição farmacêutica que compreende aditivosfarmaceuticamente aceitáveis e uma quantidade eficaz docomposto de (1) ou o sal farmaceuticamente aceitável domesmo;
(4) Um analgésico; um alivio contra a tolerância a umanalgésico narcótico tal como morfina; um alivio contra adependência de ou vicio em um analgésico narcótico tal comomorfina; um potencializador analgésico; um compostoantiobesidade ou supressor do apetite; um agente detratamento ou profilático para piora da aprendizagem e amemória ou demência relacionada ao envelhecimento, doençascerebrovasculares e doença de Alzheimer; um agente paratratar a anormalidade do desenvolvimento cognitivo tal comotranstorno de hiperatividade com déficit de atenção eincapacidade de aprendizagem; um remédio para esquizofrenia;um agente para tratar doenças neurodegenerativas tais comoparkinsonismo e coréia; um antidepressivo ou agente detratamento para transtornos afetivos; um agente de tratamentoou profilático para diabetes insipidus; um agente detratamento ou profilático para poliúria; um remédio parahipotensão, que contém o composto de (1) ou o salfarmaceuticamente aceitável do mesmo como ingrediente ativo.
Adicionalmente, a invenção é descrita detalhadamente aseguir.
Nesta descrição:
Um " átomo de halogênio" inclui um átomo de flúor, umátomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo.
Um "grupo alquila inferior" inclui um grupo alquilalinear que tem de 1 a 6 átomos de carbono, e um grupo alquilaramificado que tem de 3 a 6 átomos de carbono. Concretamente,por exemplo, inclui um grupo metila, um grupo etila, um grupon-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupoisobutila, um grupo sec-butila, um grupo terc-butila, umgrupo n-pentila, um grupo isopentila, um grupo neopentila, umgrupo terc-amila, um grupo 1-metilbutila, um grupo 2-metilbutila, um grupo 1,2-dimetilpropila, um grupo 1-etilpropila, um grupo n-hexila, um grupo isohexila, um grupo1-metilpentila, um grupo 2-metilpentila, um grupo 3-metilpentila, um grupo 1,1-dimetilbutila, um grupo 1,2-dimetilbutila, um grupo 2,2-dimetilbutila, um grupo 1-etilbutila, um grupo 1,1,2-trimetilpropila, um grupo 1,2,2-trimetilpropila, um grupo l-etil-2-metilpropila, um grupo 1-etil-l-metilpropila e outros.
Um "grupo cicloalquila inferior" inclui um grupocicloalquila que tem de 3 a 6 átomos de carbono.Concretamente, por exemplo, inclui um grupo ciclopropila, umgrupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, e um grupociclohexila .
Um "grupo alquilóxi inferior" inclui um grupo de umátomo de oxigênio ao qual se une um grupo alquila inferior.Concretamente, inclui um grupo metóxi, um grupo etóxi, umgrupo n-propilóxi, um grupo isopropilóxi, um grupo n-butóxi,um grupo isobutóxi, um grupo terc-butóxi, um grupo n-pentilóxi e outros.
Um "grupo cicloalquila inferior-alquila inferior" serefere a um grupo de um grupo alquila inferior no qual umátomo de hidrogênio é substituído por um grupo cicloalquilainferior, e concretamente, inclui um grupo ciclopropilmetila,um grupo 2-ciclopropiletila, um grupo ciclobutilmetila, umgrupo 2-ciclobutiletila, um grupo ciclopentilmetila, um grupo2-ciclopentiletila, um grupo ciclohexilmetila, um grupo 2-ciclohexiletila e outros.
Os "sais farmaceuticamente aceitáveis" dos compostos defórmula (I) incluem sais habituais que são aceitáveis comofármacos, por exemplo, sais de adição de ácidos no hetero-anel que contém nitrogênio dos compostos de fórmula (I) .
Os sais de adição de ácidos incluem sais de ácidosinorgânicos tais como cloridratos, sulfatos, acetatos,bromidratos, fosfatos e outros; sais de ácidos orgânicos taiscomo maleatos, fumaratos, tartratos, citratos e outros; esulfonatos tais como metanosulfonatos e outros.
Os compostos da invenção são descritos detalhadamente aseguir neste documento com referência a seus exemplos.
Na fórmula (I) , A1, A2 e A3 são iguais ou diferentes,representando cada um, um átomo de carbono ou um átomo denitrogênio; mas, pelo menos, um ou dois de Ai, A2 e A3 sãoátomos de carbono, e o outro é um átomo de nitrogênio.
As combinações concretas de A1, A2 e A3 incluem asseguintes:
A1 é um átomo de nitrogênio, e A2 e A3 são átomos decarbono.
A2 é um átomo de nitrogênio, e A1 e A3 são átomos decarbono.
A3 é um átomo de nitrogênio, e A1 e A2 são átomos decarbono.
A1 é um átomo de carbono, e A2 e A3 são átomos denitrogênio.
A2 é um átomo de carbono, e A1 e A3 são átomos denitrogênio.
A3 é um átomo de carbono, e A1 e A2 são átomos denitrogênio, e outras.
Destas, são combinações preferidas aquelas nas quaisdois de A1, A2 e A3 são átomos de nitrogênio; e as maispreferidas são as seguintes:
1) A2 e A3 são átomos de nitrogênio, e A1 é um átomo decarbono.
2) A1 e A3 são átomos de nitrogênio, e A2 é um átomo decarbono.
R1 representa um átomo de halogênio, um grupo alquilainferior opcionalmente substituído por um grupo alcóxiinferior, ou um grupo fenila substituído por um átomo dehalogênio;
Concretamente, R1 inclui um átomo de halogênio tal comoflúor, cloro, bromo e outros; ura grupo alquila inferioropcionalmente substituído por um grupo alcóxi inferior, talcomo um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, umgrupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo t-butila, umgrupo metoximetila, iam grupo metoxietila, um grupoetoximetila, um grupo etoxietila e outros; um grupo fenilasubstituído por um átomo de halogênio, tal como um grupo o-fluorfenila, um grupo o,p-difluorfenila, um grupo o-clorofenila, um grupo o,p-diclorofenila e usos; maispreferivelmente um grupo metila, um grupo etila, um grupoisopropila, um grupo metoxietila e outros.
R2 representa um grupo fenila opcionalmente substituídopor um átomo de halogênio e/ou um grupo alquila inferior; umgrupo piridinila opcionalmente substituído por um átomo dehalogênio e/ou um grupo alquila inferior; ou um grupotiazolila opcionalmente substituído por um átomo de halogênioe/ou um grupo alquila inferior.
Concretamente, R2 inclui um grupo fenila, um grupo 3-clorofenila, um grupo 4-clorofenila, um grupo 3-fluorfenila,um grupo 4-fluorfenila, um grupo 3-metilfenila, um grupo 4-metilfenila, um grupo 3-etilfenila,' um grupo 4-etilfenila, umgrupo 3,5-diclorofenila, um grupo 3,4-difluorfenila, um grupo3,5-difluorfenila, um grupo 3-cloro-5-fluorfenila, um grupo3, 4, 5-trifluorfenila, um grupo 4-cloro-3,5-difluorfenila, umgrupo 5-flúor-3-metilfenila, um grupo piridin-3-ila, um grupo2-cloropiridin-5-ila, um grupo 3-cloropiridin-5-ila, um grupo
2-metilpiridin-5-ila, um grupo 3-flúor-2-metilpiridin-5-ila,um grupo 6-flúor-2-metilpiridin-5-ila, um grupo 3-cloro-2-metilpiridin-5-ila, um grupo 2-metil-l,3-tiazol-5-ila, umgrupo 2-cloro-l,3-tiazol-5-ila, um grupo 2,4-dimetil-l, 3-tiazol-5-ila e outros; preferivelmente um grupo A-fluorfenila, um grupo 3,5-difluorfenila, um grupo 3,4,5-trifluorfenila, um grupo 4-cloro-3,5-difluorfenila, um grupo
3-flúor-2-metilpiridin-5-ila, um grupo 2-mètilpiridin-5-ila,um grupo 2-metil-l,3-tiazol-5-ila e outros.
R3 representa um átomo de hidrogênio; um grupo alquilainferior opcionalmente substituído por um grupo hidroxila, umátomo de halogênio, um grupo alcóxi inferior ou um grupociano; um grupo cicloalquila inferior opcionalmentesubstituído por um grupo hidroxila ou um átomo de halogênio.
Concretamente, R3 inclui, além de um átomo dehidrogênio, um grupo alquila inferior opcionalmentesubstituído por um grupo hidroxila, um átomo de halogênio, umgrupo alcóxi inferior ou um grupo ciano, tal como um grupometila, um grupo etila, um grupo 2-fluoretila, um grupo 2-cianoetila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupon-butila, um grupo isobutila, um grupo terc-butila e outros;um grupo cicloalquila inferior opcionalmente substituído porum grupo hidroxila ou um átomo de halogênio, tal como umgrupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupociclopentila e outros.
Preferivelmente, R3 inclui um átomo de hidrogênio, umgrupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupoisopropila, um grupo terc-butila, um grupo 2-cianoetila, umgrupo ciclopropila e outros.
R4 representa um grupo alquila inferior; um grupocicloalquila inferior opcionalmente substituído por um átomode halogênio, um grupo hidroxila ou um grupo alcóxi inferior;um grupo cicloalquila inferior-alquila inferior opcionalmentesubstituído por um átomo de halogênio, um grupo hidroxila ouum grupo alcóxi inferior; ou um grupo tetrahidro-2H-piran-4-ila.
Concretamente, R4 inclui um grupo alquila inferior talcomo um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, umgrupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo isobutila, umgrupo terc-butila e outros; um grupo cicloalquila inferioropcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupohidroxila ou um grupo alcóxi inferior, tal como um grupociclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, umgrupo 3-hidroxiciclopentila, um grupo 2-fluorciclopentila, umgrupo 3-fluorciclopentila, um grupo ciclohexila, um grupo 4-metoxiciclohexila, um grupo 4-fluorciclohexila e outros; umgrupo tetrahidro-2H-piran-4-ila; mais preferivelmente, umgrupo 3-fluorciclopentila, um grupo 3-hidroxiciclopentila, umgrupo 4-metoxiciclohexila, um grupo 4-fluorciclohexila, umgrupo tetrahidro-2H-piran-4-ila e outros.
Os exemplos preferidos dos compostos de fórmula (I) são:(a) um composto de fórmula (I-a) ou um salfarmacêuticamente aceitável do mesmo:
<formula>formula see original document page 11</formula>
na qual R1, R2, R3 e R4 têm os mesmos significados que nocaso anterior].
(b) um composto de fórmula (I-b) ou um salfarmacêuticamente aceitável do mesmo:
<formula>formula see original document page 11</formula>
na qual R1, R2, R3 e R4 têm os mesmos significados que nocaso anterior.
(c) um composto de fórmula (I-c)ou um salfarmacêuticamente aceitável do mesmo:<formula>formula see original document page 12</formula>
na qual R1, R2, R3 e R4 têm os mesmos significados que nocaso anterior.
Os compostos de fórmula (I) são preferivelmente osseguintes:
1) 3-[(1S,3R)-3-fluorciclopentilãmina]metil-5-(5-flúor-6-metilpiridin-3-ila)-l-isopropil-4-metil-lH-pirazol.
2) 5- (3,5-difluorfenil-3-[(1S,3R)-3-fluorciclopentilamina]metil-4-metil-lH-pirazol.
3) 1-(2-cianoetil)-5- (3,5-difluorfenil)-3-[(1S,3R)-3-fluorciclopentilamina]metil-4-metil-lH-pirazol.
4) 5- (3,5-difluorfenil)-3-[(1S,3R) -3-fluorciclopentilamina] metil-4-metoximetil-l-metil-lH-pirazol.
5) 1- (3, 5-dif luorfenil) -5-etil-2-metil-4- [ (lS,3i?) -3-fluorciclopentilamina]metil-IH-imidazol.
6) 5-(3,5-difluorfenil)-3-[(1S,3R)-3-fluorciclopentilamina]metil-4-metoximetil-2H-pirazol.
7) 5-(3,5-difluorfenil)-3-[(1S,2R)-2-fluorciclopentilamina] metil-4-metoximetil-lJí-pirazol.
8) l-ciclopropil-5-(3,5-difluorfenil)-3-[(1S,3R)-3-fluorciclopentilamina] metil-4-metil-IH-pirazol.
9) 5-(3, 5-difluorfenil)-3-(ciclopentilamina)metil-4-metoximetil-líf-pirazol.
10) 3-[(1S,3R)-3-fluorciclopentilamina]metil-4-metoximetil-5-(3,4,5-trifluorfenil)-IH-pirazol.
11) 5-(4-cloro-3,5-difluorfenil)-l-etil-3-[(1S,3R) -3-fluorciclopentilamina]metil-4-metil-lH-pirazol, e12) 1-(3,5-difluorfenil)-4-(cis-4-f Iuor ciclohexilamina) metil-5-eti 1-2-metil-IiT-imidazol, eoutros; mais preferivelmente, os seguintes:
a) 3-[(1S,3R)-3-fluorciclopentilamina]metil-5-(5-flúor-6-metilpiridin-3-ila)-l-isopropil-4-metil-ltf-pirazol.
b) 5-(3,5-difluorfenil-3-[(1S, 3R)-3-fluorciclopentilamina]metil-4-metil-2H-pirazol.
e) 1-(2-cianoetil)-5-(3,5-difluorfenil)-3-[(ISf3R)-3-fluorciclopentilamina] me ti1-4-metil-IH-pirazol.
d) 1-(3,5-difluorfenil)-5-etil-2-metil-4-[(ISf3R)-3-fluoreielopentilamina] metil-Iif-imidazol.
e) 5-(3,5-difluorfenil)-3-[(ISf3R)-3-f luorciclopenti lamina] meti 1-4-metoximetil-lií-pirazol.
f) 1-(3,5-difluorfenil)-4-(cis-4-flúorciclohexilamina)metil-5-etil-2-metil-2H-imidazol, eoutros.
Procedimentos de Produção para um composto de fórmula
Procedimento de Produção 1-1:
Um composto de fórmula (I) na qual Ai é um átomo decarbono, A2 e A3 são átomos de nitrogênio, ou o que é omesmo, um composto de fórmula (I-a) pode ser produzido deacordo com o seguinte procedimento de produção:
<formula>formula see original document page 13</formula>Na fórmula, Rla representa um grupo alquila inferioropcionalmente substituído por um grupo alcoxi inferior, ou umgrupo fenila opcionalmente substituído por um halogênio; R2,R3 e R4 são iguais ao caso anterior.
Um composto de fórmula (II) se condensa com um composto1 em um solvente orgânico na presença de uma base para obterum composto de fórmula (III).
A quantidade do composto _1 a ser usada pode ser de 1 a 2moles, preferivelmente de 1 a 1,5 moles a respeito de 1 moldo composto de fórmula (II).
A base inclui hexametildisilazida de lítio,hexametildisilazida de sódio, hexametildisilazida de potássioe outras, preferivelmente hexametildisilazida de lítio.
A quantidade de base a ser usada pode ser de 1 a 3moles, preferivelmente de 1 a 2 moles a respeito de 1 mol docomposto de fórmula (II).
o solvente orgânico inclui éteres tais como éterdietílico, tetrahidrofurano (denominado doravante nestedocumento "THF") e 1,4-dioxano (denominado doravante nestedocumento dioxano) e outros; Ν,Ν-dimetilformamida (denominadadoravante neste documento "DMF"), dimetil sulfóxido(denominado doravante neste documento "DMSO") e outros.
A temperatura de reação pode ser de -78 a 20°C,preferivelmente de -78 a 0°C, e, em geral, a reação secompleta em 1 a 2 horas.
Em uma realização preferida, um composto de fórmula (II)é feito reagir com uma base a -78°C, e depois se acrescentasucessivamente um composto 1 à mistura de reação paracondensação para obter um composto de fórmula (III).
O líquido de reação que contém o composto de fórmula(III) produzido de acordo com o procedimento anterior contémos reagentes restantes e subprodutos, e, portanto, o compostode fórmula (III) pode ser isolado por extração ou purificaçãode acordo com um procedimento convencional conhecido. (Istose aplicará aos procedimentos de produção mencionados aseguir neste documento).A seguir, o composto de fórmula (III) é condensado comum composto de fórmula (IV) em um solvente orgânico ou em umsolvente orgânico de ácido clorídrico, e o grupo acetila docomposto obtido é hidrolisado para obter um composto defórmula (V).
A quantidade do composto de fórmula (IV) a ser usadapode ser de 1 a 4 moles, preferivelmente de 1 a 2 moles arespeito de 1 mol do composto de fórmula (III).
O solvente orgânico inclui solventes alcoólicos taiscomo metanol, etanol, n-propanol, isopropanol e outros;éteres tais como éter dietílico, THF, dioxano e outros; DMF,DMSO e outros.
O solvente orgânico de ácido clorídrico inclui, porexemplo, cloreto de hidrogênio 4 M/dioxano, cloreto dehidrogênio 4M/metanol.
A temperatura de reação pode ser de 0 a 150°C,preferivelmente de 20 a 90°C, e, em geral, a reação secompleta em 1 a 24 horas.
O grupo acetila pode hidrolisar-se em um procedimentoconvencional conhecido.
A seguir, o composto de fórmula (V) é oxidado em umsolvente orgânico para obter um composto de fórmula (VI).
O agente oxidante inclui dióxido de manganês,periodinana de Dess-Martin (denominada doravante nestedocumento "DMP").
A quantidade do agente oxidante a ser usada pode ser aseguinte:
1) Quando se usa DMP, sua quantidade pode ser de 1 a 4moles, preferivelmente de 1 a 2 moles a respeito de 1 mol docomposto de fórmula (V).
2) Quando se usa dióxido de manganês, sua quantidadepode ser de 100 a 600 partes em peso, preferivelmente.de 200a 400 partes em peso a respeito de 100 partes em peso docomposto de fórmula (V).
Para quaisquer destes agentes oxidantes, os solventesorgânicos podem ser éteres tais como éter dietílico, THF,dioxano e outros; hidrocarbonetos halogenados tais comocloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono eoutros; DMF, DMSO e outros.
A temperatura de reação pode ser a seguinte:
1) Quando se usa DMP, pode ser de 0 a 100°C,preferivelmente de 0 a 30°C; e, em geral, a reação secompleta em 0,5 a 2 horas.
2) Quando se usa dióxido de manganês, pode ser de 0 a50°C, preferivelmente de 10 a 30°C, e, em geral, a reação secompleta em 1 a 24 horas.
O composto de fórmula (VI) é submetido à aminaçãoredutora com um composto de fórmula (VIIa) em um solventeorgânico na presença de um agente redutor para obter umcomposto de fórmula (I-a).
A respeito da quantidade a ser usada do composto defórmula (VI) e a do composto de fórmula (Vila), em geral, osdois podem ser usados em uma quantidade equimolar de cada umdeles, ou um quaisquer deles podem ser usados em umaquantidade molar em um pequeno excesso.
O agente redutor inclui cianoborohidreto de sódio,triacetoxiborohidreto de sódio, biscianoborohidreto de zinco,biscianoborohidreto de níquel e outros.
A quantidade do agente redutor a ser usada pode ser de 1mol a uma quantidade molar em excesso, preferivelmente de 1 a5 moles a respeito de 1 mol do composto de fórmula (VI).
O solvente/orgânico inclui álcoois tais como metanol,etanol, propanol e outros; éteres tais como éter dietílico,THF, dioxano e outros; hidrocarbonetos halogenados tais comocloreto de metileno, clorofórmio, dicloroetano e outros;hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno,clorobenzeno, xileno e outros; outros solventes tais comoDMF, acetonitrila e outros; e seus solventes mistos.
A temperatura de reação pode ser geralmente de -20°C a100°C, preferivelmente de 0°C à temperatura ambiente; e otempo de reação pode ser geralmente de 5 minutos a 7 dias,preferivelmente de 1 hora a 6 horas.O composto de fórmula (II) inclui, por exemplo, osseguintes:O
0 composto de fórmula (IV) inclui, por exemplo,hidrazina, metilhidrazina, etilhidrazina, n-propilhidrazina,isopropilhidrazina, terc-butilhidrazina,ciclopropilhidrazina, 2-cianoetilhidrazina e outros.
0 composto de fórmula (VIIa) inclui os seguintes:
<formula>formula see original document page 17</formula>
Procedimento de Produção 1-2:
Um composto de fórmula (III) pode ser produzido tambémde acordo com o seguinte procedimento:ISiMUla de Reacción 2
<formula>formula see original document page 17</formula>
Na fórmula, X representa um halogênio tal como um átomode flúor, um átomo de cloro e outros; Rla, R2 e X são iguaisao caso anterior.
Especificamente, um composto de fórmula (IIa) écondensado com um composto 1 de acordo com o procedimento deprodução 1, dando desta maneira um composto de fórmula(IIIa). A seguir, o composto de fórmula (IIIa) é feito reagircom fluoreto de n-tetrabutilamônio (n-TBAF) acrescentado aomesmo em um solvente orgânico a uma temperatura de 0 a 300Cdurante 1 a 30 minutos, e depois um composto de fórmula (IVa)é acrescentado à mistura de reação para condensação paraobter um composto de fórmula (IIIb) (ver J. Chem. Soc.,Perkin Trans. I. 1977, 1743-1745).
A quantidade de n-TBAF a ser usada pode ser de 1 a 5moles, preferivelmente de I a 1,5 moles a respeito de 1 moldo composto de fórmula (IIIa).
O solvente de reação inclui éteres tais como éterdietilico, THF, dioxano e outros.
A quantidade do composto (IVa) a ser usada pode ser de 1a 10 moles, preferivelmente de 1 a 5 moles a respeito de 1mol do composto de fórmula (IIIa).
A temperatura de reação pode ser de 30 a 100°C,preferivelmente de 30 a 80°C; e, em geral, a reação secompleta em 1 a 24 horas.
A seguir, o composto de fórmula (IIIb) é feito reagir deacordo com o procedimento de produção 1, dando desta maneiraum composto de fórmula (I-a).
O composto de fórmula (IIa) e o composto de fórmula(IVa) incluem 3,5-difluoracetofenona, 3,4,5-
trifluoracetofenona, 5-acetil-2-picolina e outros; e, alémdestes, estão disponíveis também outros reagentes disponíveisno mercado, e outros mais podem ser preparados de acordo comprocedimentos convencionais conhecidos.
Procedimento de Produção 1-3:
O procedimento de produção 1-3 é um procedimento paraproduzir um composto de fórmula (I-a) onde R1 é halogênio,ou, o que é o mesmo, um composto de fórmula (I-a1).<formula>formula see original document page 19</formula>
Na fórmula, Rlb representa um átomo de halogênio; R2, R3e R4 são iguais ao caso anterior.
Especificamente, um composto de fórmula (IIIa) écondensado com um composto de fórmula (IV) de acordo com oprocedimento de produção 1-1 para obter um composto defórmula (Va), e depois o composto de fórmula (Va) é feitoreagir com um agente halogenante tal como N-clorosuccinimida,N-bromosuccinimida ou N-iodosuccinimida e outros, para obterum composto de fórmula (Vb). A halogenação pode serconseguida usando um procedimento convencional conhecido.
A seguir, o composto de fórmula (Vb) é hidrolisado nogrupo acetila do mesmo, e depois o álcool obtido é oxidado deacordo com o procedimento de produção 1 para obter umcomposto de fórmula (VIa). Adicionalmente, o composto defórmula (VIa) é feito reagir de acordo com o procedimento deprodução 1 para obter um composto de fórmula (I-a1)·
Como composto de fórmula (IIIa), podem ser usadosaqueles reagentes descritos nos Exemplos e disponíveis nomercado, e, além disso, podem ser preparados porprocedimentos conhecidos convencionais.
Procedimento de Produção 1-4:
O procedimento de produção 1-4 é um procedimentoalternativo para produzir o composto de fórmula (I-a) .Fórmula dé; Reacdión 4.
<formula>formula see original document page 20</formula>
Na fórmula, R representa um grupo alquila que tem de 1 a4 átomos de carbono; Rld representa R1a, um grupo vinila ouum grupo isopropenila; X, R1b, R2 e R3 são iguais ao casoanterior].
Um composto de fórmula (IIa) é feito reagir com umcomposto 2 de acordo com o procedimento de produção 1 paraobter um composto de fórmula (IIIb). A seguir, o composto defórmula (IIIb) ) é feito reagir de acordo com o procedimentode produção 1-3 para obter um composto de fórmula (VIc).
Com isto, o composto de fórmula (VIc) é submetido a umareação de troca halogênio-metal, e depois o produto obtido éalquilado com um composto de fórmula (IVa) (rota A) , ou ocomposto de fórmula (VIc) se acopla com um composto defórmula (IVal) usando Pd (rota B) para obter um composto defórmula (VId).
Rota A:
A reação de troca halogênio-metal com o composto defórmula (VIc) é realizada em um solvente orgânico na presençade um reagente alquil metálico.
O reagente alquil metálico inclui n-butillítio, sec-butillítio, terc-butillitio e outros.
A quantidade de alquil organometal pode ser de 1 a 3moles, preferivelmente de 1 a 1,5 moles a respeito de 1 moldo composto de fórmula (VIc).
O solvente orgânico inclui éteres tais como éterdietilico, THF, dioxano e outros.
A temperatura 'de reação pode ser de -IOO0C a 50°C,preferivelmente de -78°C a 20°C; e, em geral, a reação secompleta em 0,5 a 2 horas.
A seguir, a mistura de reação é alquilada com umcomposto de fórmula (IVa) acrescentado ao mesmo,preferivelmente a -78°C.
A quantidade do composto de fórmula (IVa) a ser usadapode ser de 1 a 3 moles, preferivelmente de 1 a 1,5 moles arespeito de ί mol do composto de fórmula (VIc).
A temperatura de reação pode ser de -IOO0C a 50°C,preferivelmente de -78°C a 20°C; e, em geral, a reação secompleta em 1 a 2 horas.
Rota B:
A reação de acoplamento do composto de fórmula (VIc) comum composto de fórmula (IVal) é realizada em um solventeorgânico na presença de uma quantidade catalitica de paládio.
A quantidade do composto de fórmula (IVal) a ser usadapode ser de 1 a 3 moles, preferivelmente de 1 a 1,5 moles arespeito de 1 mol do composto de fórmula (VIc).
A temperatura de reação pode ser de 50 a 200°C,preferivelmente de 70 a 150°C; e, em geral, a reação secompleta em 1 a 24 horas.
O composto de fórmula (VId) obtido no ponto anterior éreduzido com hidreto de litio e alumínio no resto éster domesmo, depois é oxidado com dióxido de manganês dando umcomposto de fórmula (Via).
Nisto, Rld, um grupo vinila pode se converter em umgrupo etila, e um grupo isopropenila pode se converter em um<formula>formula see original document page 22</formula>
grupo isopropila, por hidrogenação.
0 composto de fórmula. (IVal) incluitributil(vinil)estanho, tributil(isopropenil)estanho eoutros. E podem ser usados reagentes disponíveis no mercado,ou podem ser preparados por procedimentos conhecidosconvencionais.
Procedimento de Produção 1-5:
Usando o seguinte composto 3 em lugar do composto 2,pode ser realizada a mesma reação que no procedimento deprodução 1-4 para obter um composto de fórmula (IVa).Fórmula de Rèac,òiõh,;5
<formula>formula see original document page 22</formula>
Na fórmula, R, Ria, Rlb, R2, R3 e X são iguais ao casoanterior.
Especificamente, um composto de fórmula (IIa) é feitoreagir com um composto 3 de acordo com o procedimento deprodução 1-4 sucessivamente para obter um composto de fórmula(VIdl) . Com isto, o composto obtido de fórmula (VIdl) é feitoreagir em um solvente misto de ácido trifluoracético(denominado doravante neste documento "TFA")/água a umatemperatura de O a IOO0C durante 1 a 24 horas dando umcomposto de fórmula (VIa).
Caso o R3 no composto de fórmula (IV) seja um átomo dehidrogênio, o grupo amina no composto de fórmula (Vbl) podeproteger-se com um grupo trimetilsililetoximetila (denominadodoravante neste documento "grupo SEM"), e depois os compostossão condensados, e posteriormente o SEM pode ser retiradotratando o composto de fórmula (VIdl) com TFA.
A introdução e retirada do grupo protetor pode variardependendo do tipo de grupo protetor e da estabilidade docomposto produto; ainda que, por exemplo, pode ser realizadode acordo com os procedimentos descritos na bibliografia [verProtective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, JohnWiley & Sons (1981)] ou de acordo com procedimentos similaresa eles. Concretamente, por exemplo, pode ser realizado porsolvólise com ácido ou base, ou, o que é o mesmo, de acordocom um procedimento de reação com de 0,01 mol a umaquantidade em grande excesso de um ácido, preferivelmenteácido trifluoracético, ácido fórmico, ácido clorídrico eoutros, ou com de uma quantidade equimolar a uma quantidade em grande excesso de uma base, preferivelmente hidróxido depotássio, hidróxido de cálcio e outros; ou por reduçãoquímica com um complexo de hidreto metálico e outros; ou porredução catalítica com um canalizador de paládio-carbono, umcanalizador de níquel Raney e outros.
Procedimento de Produção 2:
Um composto de fórmula (I) na qual A2 é um átomo decarbono, e Al e A3 são átomos de nitrogênio, ou, o que é omesmo, um composto de fórmula (I-b) pode ser produzido deacordo com o seguinte procedimento de produção:Fórmula de Reaccion 6
<formula>formula see original document page 24</formula>
Na fórmula, Rld, Ria, Rlb, R2, R3 e R são iguais ao casoanterior].
Um composto de fórmula (IIb) é condensado comnitroacetato de etila (composto 4) em ácido acético napresença de um composto 5 para obter um composto de fórmula(IIIc) [ver An. Quim., C, 81, 139 (1985)].
A quantidade de nitroacetato de etila a ser usada podeser de 1 a 5 moles, preferivelmente de 1 a 2 moles a respeitode 1 mol do composto de fórmula (IIb) . A quantidade docomposto 5 a ser usada pode ser de 1 a 5 moles a respeito de1 mol do composto de fórmula (IIb).
A temperatura de reação pode ser de 80 a 200°C,preferivelmente de 100 a 120°C; e, em geral, a reação secompleta em 1 a 4 horas.
A seguir, o composto de fórmula (IIIc) é condensado comum composto 6 em um solvente orgânico na presença de alumínioe cloreto de mercúrio, para obter um composto de fórmula(Vdl) [ver J. Heterocyclic Chem., 24, 1757 (1987)].A quantidade do composto 6 a ser usada pode ser de 1 a10 moles, preferivelmente de 2 a 3 moles a respeito de 1 moldo composto de fórmula (IIIc) .
A quantidade de cloreto de mercúrio a ser usada pode serde 0,01 a 0,2 moles, preferivelmente de 0,01 a 0,05 moles arespeito de 1 mol do composto de fórmula (IIIc). A quantidadede alumínio a ser usada pode ser de 1 a 10 moles,preferivelmente de 2 a 4 moles a respeito de 1 mol docomposto de fórmula (IIIc) .
A temperatura de reação pode ser de 50 a 100°C,preferivelmente de 60 a 80°C; e, em geral, a reação secompleta em 1 a 5 horas.
A seguir, o composto de fórmula (Vdl) pode fazer-sereagir de acordo com o procedimento de produção 1-4 paraobter um composto de fórmula (I-b).
O composto de fórmula (IIb) inclui 3,5-difluoranilina,3,4,5-trifluoranilina e outros; e podem ser usados reagentesdisponíveis no mercado para eles, ou podem ser preparados emprocedimentos convencionais conhecidos.
Adicionalmente, para o composto de fórmula (IVa2) e ocomposto de fórmula (IVa3), podem ser usados aquelesreagentes descritos nos Exemplos ou reagentes disponíveis nomercado, e, além disso, podem ser preparados de acordo comprocedimentos convencionais conhecidos.
Procedimento de Produção 3:
Um composto de fórmula (I) , na qual A2 e A3 são átomosde carbono, e Al é um átomo de nitrogênio, ou o que é omesmo, um composto de fórmula (I-c) pode ser produzido deacordo com o seguinte procedimento de produção:<formula>formula see original document page 26</formula>
Na fórmula, Ria, R2, R3 e R4 são iguais ao casoanterior.
Especificamente, um composto de fórmula (IIc) écondensado com um composto de fórmula (IIb) em ácido acéticopara obter um composto de fórmula (Vel).
A quantidade do composto de fórmula (IIb) a ser usadapode ser de 1 a 5 moles, preferivelmente de 1 a 2 moles arespeito de 1 mol do composto de fórmula (IIc).
A temperatura de reação pode ser de 50 a 100°C,preferivelmente de 60 a 90°C; e, em geral, a reação secompleta em 10 minutos a 24 horas.
A seguir, o resto éster do composto de fórmula (Vel) éreduzido com hidreto de litio e alumínio e depois é oxidadocom dióxido de manganês dando um composto de fórmula (Ve2), eadicionalmente, o composto de fórmula (Ve2) é feito reagir deacordo com o procedimento de produção 1 para obter umcomposto de fórmula (I-c) .
Como composto de fórmula (IIc), podem ser usados aquelesreagentes descritos nos Exemplos e reagentes disponíveis nomercado, e, além disso, podem ser preparados em procedimentosconvencionais conhecidos.Outros compostos nos quais Al, A2 e A3 são diferentesdaqueles das combinações anteriores podem fazer-se reagirtambém de acordo com os procedimentos de produção 1 a 3.
0 composto de fórmula (I) obtido de acordo com osprocedimentos mencionados anteriormente pode ser isolado epurificado facilmente de acordo com procedimentos deseparação conhecidos convencionais. Os procedimentos incluem,por exemplo, extração com solvente, recristalização,cromatografia em coluna, cromatografia de líquidos,cromatografia em camada fina preparativa e outros.
Dependendo da morfologia dos substituintes quecontenham, os compostos da invenção podem existir na forma deestereoisômeros e tautômeros tais como isômeros óticos,diastereômeros, isômeros geométricos; e os compostos dainvenção incluem todos estes estereoisômeros e tautômeros esuas misturas.
Exemplo de Ensaio Farmacológico 1 (ensaio de inibição daunião ao receptor de nociceptina)
Um DNAc que codifica para um gene humano do receptor denociceptina foi clonado em um vetor de expressão pCR3 (daInvitrogen) para preparar pCR3/0RLl. A seguir, se-transfectoupCR3/0RLl em células CHO usando um transfectam (daNippongene) para obter uma cepa de expressão estável (célulasCHO/ORLl) que tem resistência contra 1 mg/ml de G418. Forampreparadas frações de membrana a partir desta cepa deexpressão estável para realizar um ensaio de união aoreceptor. 11 μg da fração de membrana, [125l]Tyrl4-Nociceptina 50 pM (da Amersham Pharmacia) , 1 mg de pérolasSPA de aglutinina de gérmen de trigo (baseadas em PVT, daAmersham Pharmacia) e cada composto de ensaio foram suspensosem um tampão NC (Hepes 50 mM, cloreto de sódio 10 mM, cloretode magnésio 1 mM, cloreto de cálcio 2,5 mM, BSA a 0,1%,bacitracina a 0,025%, pH 7,4) e foram incubados a 37°Cdurante 60 minutos, e depois foi determinada a râdiatividadeda cultura. A atividade de união ao receptor de nociceptinafoi indicada como a concentração que produz 50% de inibição(valor CI50) de união de [1251]Tyrl4-Nociceptina com cadacomposto de ensaio. Os resultados foram como se mostra naTabela 1.
Tabela 5
<table>table see original document page 28</column></row><table>
Exemplo de Ensaio Farmacológico 2 (antagonismo contra aativação de proteína G suscitada por nociceptina)
Foram usadas células CHO que expressavam de formaestável um receptor de nociceptina ORLl para investigar aação de cada composto de ensaio contra a ativação da proteínaG suscitada por nociceptina. Uma membrana preparada a partirde células CH0/0RL1, nociceptina 50 nM, GTPy[35S] 200 pM (deNEN) , 1,5 mg de pérolas SPA de aglütinina de gérmen de trigo(da Amersham Pharmacia) e cada composto de ensaio forammisturados em um tampão GDP (Hepes 20 mM, cloreto de sódio100 mM, cloreto de magnésio 10 mM, EDTA 1 mM, GDP 5 μΜ, pH7,4) e foram incubados a 25°C durante 150 minutos, e depoisfoi determinada a radiatividade. O antagonismo contra aativação de proteína G suscitada por nociceptina se mostroucomo a concentração que produz 50% de inibição (valor CI50)do composto de ensaio contra a união a GTPy[35S] . Osresultados foram como se mostra na Tabela 2.
Tabela 2
<table>table see original document page 28</column></row><table>
Composição Farmacêutica que compreende o composto defórmula (I)
Os compostos da invenção podem ser administrados por viaoral ou parenteral. Formulados nas composições farmacêuticasadequadas para as vias de administração, os compostos dainvenção podem ser usados para analgésicos contra doençasacompanhadas por dor tal como dor cancerosa, dor pós-operatória, enxaqueca, gota, reumatismo crônico, dor crônicae neuralgia; alívios contra a tolerância a analgésicosnarcóticos tais como morfina; alívios contra a dependência deou vício em' analgésicos narcóticos tais como morfina;potencializadores analgésicos; compostos antiobesidade ousupressores do apetite; agentes de tratamento ou profiláticospara a piora da aprendizagem e a memória ou demênciarelacionada ao envelhecimento, doenças cerebrovasculares edoença de Alzheimér; agentes para tratar a anormalidade dodesenvolvimento cognitivo tal como transtorno dehiperatividade com déficit de atenção e incapacidade deaprendizagem; remédios para esquizofrenia; agentes paratratar doenças neurodegenerativas tais como parkinsonismo ecoréia; antidepressivos ou agentes de tratamento paratranstornos afetivos; agentes de tratamento ou profiláticospara diabetes insipidus; agentes de tratamento ouprofiláticos para poliúria; remédios para hipotensão, etc.
Durante o uso clínico dos compostos da invenção, podemser acrescentados aos mesmos aditivos farmaceuticamenteaceitaveis para formular diversas preparações de acordo com avia de administração pretendida para os mesmos. Diversosaditivos usados geralmente no campo das composiçõesfarmacêuticas podem ser usados neste documento, incluindo,por exemplo, gelatina, lactose, açúcar cristal, óxido detitânio, amido, celulose cristalina,hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose, amido demilho, cera microcristalina, vaselina branca, metasilicatoaluminato de magnésio, fosfato de cálcio anidro, ácidocítrico, citrato tride sódio, hidroxipropilcelulose,sorbitol, éster de ácido graxo de sorbitán, polissorbato,éster de ácido graxo de sacarose, polioxietileno, óleo dericino endurecido, polivinilpirrolidona, estearato demagnésio, anidrido de ácido silicico leve, talco, óleovegetal, álcool benzilico, goma arábica, propilenoglicol,polialquilenoglicol, ciclodextrina, ehidroxipropilciclodextrina e outros.
Combinado com os referidos aditivos, o composto dainvenção pode ser formulado em preparações sólidas tais comocomprimidos, cápsulas, grânulos, pós e supositórios e outros;e preparações líquidas tais como xaropes, elixires, injeçõese outros. Estas preparações podem ser produzidas em qualquerprocedimento conhecido no campo das composiçõesfarmacêuticas. As preparações líquidas podem estar em umaforma tal que se dissolvem ou se suspendem em água ou emqualquer outro meio adequado antes de seu uso. Especialmentepara injeções, a preparação pode ser dissolvida ou suspensa,caso se deseje, em uma solução salina fisiológica ou soluçãode glicose, e um tampão e um conservante podem seracrescentados à mesma.
As preparações podem conter o composto da invenção emuma quantidade de 1 a 100% em peso, preferivelmente de 1 a60% em peso da preparação. As preparações podem conteradicionalmente qualquer outro composto terapeuticamenteeficaz.
Caso os compostos da invenção sejam usados paraanalgésicos contra doenças acompanhadas por dor tal como dorcancerosa, dor pós-operatória, enxaqueca, gota, reumatismocrônico, dor crônica e neuralgia; alívios contra a tolerânciaa analgésicos narcóticos tais como morfina; alívios contra adependência de ou vício em analgésicos narcóticos tais comomorfina; potencializadores analgésicos; compostos
antiobesidade ou supressores do apetite; agentes detratamento ou profiláticos para a piora da aprendizagem e amemória ou demência relacionada ao envelhecimento, doençascerebrovasculares e doença dê Alzheimer; agentes para tratara anormalidade do desenvolvimento cognitivo tal comotranstorno de hiperatividade com déficit de atenção eincapacidade de aprendizagem; remédios para esquizofrenia;agentes para tratar doenças neurodegenerativas tais comoparkinsonismo e coréia; antidepressivos ou agentes detratamento para transtornos afetivos; agentes de tratamentoou profiláticos para diabetes insipidus; agentes detratamento ou profiláticos para poliúria; remédios parahipotensão, pode variar-se então sua dose e freqüência deadministração dependendo do sexo, da idade, do peso corporal, do grau dos sintomas dos pacientes individuais e da classe eda extensão do efeito terapêutico pretendido. Em geral, adose pode ser de 0,001 a 50 mg/kg/dia, e pode seradministrada de uma vez ou pode ser administrada várias vezesdividida em várias porções. A dose é preferivelmente deaproximadamente 0,01 a aproximadamente 25 mg/kg/dia, maspreferivelmente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10mg/kg/dia.
MELHOR MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO
A invenção é descrita detalhadamente com referência aos seguintes Exemplos, aos quais, entretanto, a invenção nãodeve se limitar. A menos que se indique especificamente deoutra maneira, os reagentes usados nos Exemplos são todosprodutos comerciais. Na cromatografia em coluna em gel desilica, foram usados WakogelTM C-200 (da Wako Pure Chemical),WakogelTM C-300 (da Wako Pure Chemical) e Chromatorex NH (daFuji Silicia). Na cromatografia em camada fina preparativa,foi usado Kieselgel 60F254 (da Merck). Como coluna quiral,foi usado Chiral Pack AD (da Daicel Chemical). Como IH-RMN,foi usado AO-400-2 da JEOL (400 MHz) , onde se usou tetrametilsilano como substância padrão. Os espectrômetros demassas foram medidos com um Micromass ZQ da Waters, de acordocom um procedimento de ionização por eloetropulverização(IEN) ou ionização química à pressão atmosférica (IQPA).
Exemplo de Produção 1:
2-(IH-I,2,3-benzotriazol-l-ila)-2-oxoetilacetatoEm uma atmosfera de nitrogênio foi acrescentado cloretode tionila (18 5 ml) à temperatura ambiente a uma solução decloreto de metileno (1,2 1) de 1,2,3-benzotriazol (122 g) .Depois de agitar durante 15 minutos, foi acrescentado ácidoacetoacético (30 g) à solução de reação, e se agitouadicionalmente durante 3 horas. O precipitado formado foirecolhido por filtração através de um filtro de vidro, e ofiltrado foi concentrado à pressão reduzida. O resíduo obtidofoi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica(hexano/acetato de etila = 9/1 a 7/3 a 6/4) obtendo ocomposto do título (53 g) na fôrma de um sólido branco.
Exemplo de Produção 2:
1-(5-Flúor-6-metilpiridin-3-iIa)propan-l-ona
1) 2, 6-dicloro-5-fluornicotinato de terc-butila:
Acrescentou-se cloreto de p-toluenosulfonila (53,5 g) auma solução em piridina (100 ml)/terc-butanol (300 ml) deácido 2, 6-dicloro-5-fluornicotínico (24,5 g) , e se agitoudurante uma noite à temperatura ambiente. 0 líquido de reaçãofoi vertido em uma solução aquosa de hidrogenocarbonato desódio a 10%, foi agitado à temperatura ambiente durante 2horas, e depois foi extraído com acetato de etila. 0 extratofoi lavado com água saturada com solução salina, foi seco comsulfato de magnésio anidro, o solvente foi retirado porevaporação, o resíduo obtido foi purificado por cromatografiaem coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila = 9/1)obtendo o composto do título (29,5 g).
2) [5-(terc-butoxicarbonil)-6-cloro-3-fluorpiridin-2-ila]malonato de di-terc-butila:
Foi suspenso hidreto de sódio a 60% (dispersão em óleo)(3,34 g) em dimetilformamida (400 ml), e a O0C, foiacrescentado malonato de di-terc-butila (28,8 g), e foiagitado à temperatura ambiente durante 1 hora. Uma solução emdimetilformamida (100 ml) do composto (29,5 g) obtido em 1)foi acrescentada ao líquido de reação, e se agitouadicionalmente durante 2,5 horas. A 0°C, o líquido de reaçãofoi vertido em solução aquosa de ácido cítrico a 10%, e foiextraído com acetato de etila. O. extrato foi lavado com águae água saturada com solução salina, foi seco com sulfato demagnésio anidro e, depois, o solvente foi retirado porevaporação obtendo um produto bruto do composto do titulo.
3) [5-(terc-butoxicarbonil)-3-fluorpiridin-2-ila]malonato de di-terc-butila:
Trietilamina (23,2 ml) e hidróxido de paládio suportadoem carbono ativado (6,0 g) foram acrescentados a uma soluçãoem etanol (500 ml) do composto obtido em 2), e se agitou auma pressão de 1 atmosfera (101,3 KPa) de hidrogênio àtemperatura ambiente durante 7 horas. A matéria insolúvel foiretirada por filtração, e o filtrado foi concentrado.Acrescentou-se acetato de etila ao resíduo obtido, foi lavadocom água e água saturada com solução salina, foi seco comsulfato de magnésio anidro, e o solvente foi retirado porevaporação obtendo um produto bruto do composto do título.
4) Ácido 5-flúor-6-metilnicotínico:
O composto obtido em 3) foi acrescentado à ácidoclorídrico concentrado (200 ml), e se agitou durante umanoite a 120°C. O líquido de reação foi concentrado à pressãoreduzida obtendo um produto bruto do composto do título.
5) 5-Flúor-N-metoxi-N,6-dimetilnicotinamida:
Acrescentou-se cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (31,9 g) a uma solução emclorofórmio (400 ml)/piridina (130 ml) do composto obtido em4) e cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina (13,0 g) , e seagitou durante uma noite à temperatura ambiente. Acrescentou-se água ao líquido de reação, e se extraiu com clorofórmio. 0extrato foi lavado com água saturada com solução salina, foiseco com sulfato de magnésio anidro, o solvente foi retiradopor evaporação, e o resíduo obtido foi purificado porcromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato deetila = 4/1 a 2/3) obtendo o composto do título (17,5 g) .
6) 1-(5-Flúor-6-metilpiridin-3-ila)propan-l-ona:
A 0°C, uma solução 1 N de brometo deetilmagnésio/tetrahidrofurano (100 ml) foi acrescentada a umasolução em tetrahidrofurano (400 ml) do composto (17,5 g)obtido em 5) , e se agitou à mesma temperatura durante 30minutos. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foiacrescentada ao liquido de reação, e foi extraída com acetatode etila. O extrato foi lavado com água saturada com soluçãosalina, foi seco com sulfato de mágnésio anidro, o solventefoi retirado por evaporação, e o resíduo obtido foipurificado por cromatografia em coluna de gel de sílica(hexano/acetato de etila = 4/1) obtendo o composto do título(11,7 g).
Exemplo de Produção 3:
Acetato de 4-(5-flúor-6-metilpiridin-3-ila)-3-metil-2,4-dioxobutil
Em uma atmosfera de nitrogênio a -78°C, acrescentou-sehexametildisilazida de lítio (solução 1,0 M emtetrahidrofurano, 22,8 ml) a uma solução em tetrahidrofurano(60 ml) do composto (3,16 g) obtido no Exemplo de Produção 2.Agitou-se a -78°C durante 1 hora, o composto (5,39 g)produzido no Exemplo de Produção 1 foi acrescentado à mesma.Depois de agitar à temperatura ambiente durante 1 hora, istose diluiu com acetato de etila, e foi lavado com soluçãoaquosa saturada de cloreto de amônio. A fase orgânica foiseca com sulfato de sódio anidro, depois o solvente foiretirado por evaporação, e o resíduo foi purificado porcromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato deetila = 5/1) obtendo o composto do título (2,77 g) na formade um óleo incolor.
Exemplo de Produção 4:
Acetato de 4-(3,5-difluorfenil)-3-metil-2,4-dioxobutil
De acordo com a etapa de reação do Exemplo de Produção3, mas usando 1-(3,5-difluorfenil)propan-l-ona em lugar de 1-(5-flúor-6-metilpiridin-3-ila)propan-l-ona, o composto dotítulo foi obtido na forma de um óleo vermelho.
Exemplo de Produção 5:
1-(4-Bromo-3,5-difluorfenil)propan-l-ónà1) 2-(3,5-Difluorfenil)-2-etil-l,3-dioxolano:
Etilenoglicol (773 mg) e uma quantidade catalítica deácido tosilico monohidratado foram acrescentados a umasolução em tolueno (20 ml) de 1-(3,5-difluorfenil)propan-1-ona (1/06 g). Um tubo de Dean-Stark foi unido ao reator, oliquido de reação foi agitado durante uma noite comaquecimento a refluxo, depois foi diluído com acetato deetila, e foi lavado com solução aquosa saturada dehidrogenocarbonato de sódio. A fase orgânica foi seca comsulfato de sódio anidro, depois o solvente foi retirado porevaporação, e o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila = 10/1)obtendo o composto do título (1,31 g) na forma de um óleoincolor.
2) 2-(4-Bromo-3,5-difluorfenil)-2-etil-l,3-dioxolano:
Em uma atmosfera de nitrogênio a -78°C, acrescentou-sen-butillítio (solução 1,56M em hexano, 4,84 ml) a uma soluçãoem tetrahidrofurano (20 ml) de 2-(3, 5-difluorfenil)-2-etil-1,3-dioxolano (1,01 g) . O líquido de reação foi agitado a -78°C durante 15 minutos, depois foi acrescentada uma soluçãoem tetrahidrofurano (10 ml) de 1,2-dibromo-l,1,2, 2-tetracloroetano (3,07 g) . Depois de agitar à temperaturaambiente durante 45 minutos, acrescentou-se água à mesma, ese extraiu com clorofórmio. A fase orgânica foi seca comsulfato de sódio anidro, depois o solvente foi retirado porevaporação, e o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila = 50/1)obtendo o composto do título (1,20 g) na forma de um óleoamarelo pálido.
3) 1-(4-Bromo-3,5-difluorfenil)propan-l-ona:
2-(4-Bromo-3,5-difluorfenil)-2-etil-l,3-dioxolano (1,20g) foi dissolvido em ácido clorídrico 1N/tetrahidrofurano/ácido acético (1/1/1, 30 ml). 0 líquido dereação foi agitado durante uma noite com aquecimento arefluxo, depois foi diluído com acetato de etila, e foilavado com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato desódio. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro,depois o solvente foi retirado por evaporação, e o resíduofoi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica(hexano/acetato de etila =. 10/1) obtendo o composto do titulo(806 mg) na forma de um óleo amarelo pálido.
Exemplo de Produção 6:
Acetato de 4-(4-bromo-3,5-difluorfenil)-3-metil-2,4-dioxobutil
De acordo com a etapa de reação do Exemplo de Produção3, mas usando o composto obtido no Exemplo de Produção 5 emlugar de 1- (5-flúor-6-metilpiridin-3-ila)propan-l-ona, ocomposto do titulo foi obtido na forma de um pó branco.
Exemplo de Produção 7:
Acetato de 4-(3, 4,5-trifluorfenil)-3-metil-2,4-
dioxobutil
De acordo com a etapa de reação do Exemplo de Produção3, mas usando 1-(3,4,5-trifluorfenil)propan-l-ona em lugar de1-(5-flúor-6-metilpiridin-3-ila)propan-l-ona, foi obtido ocomposto do titulo.
Exemplo de Produção 8:
Acetato de 4-(3,5-difluorfenil)-2,4-dioxobutil
De acordo com a etapa de reação do Exemplo de Produção3, mas usando 3,5-difluoracetofenona em lugar de l-(5-flúor-6-metilpiridin-3-ila)propan-l-ona, foi obtido o composto dotitulo.
Exemplo de Produção 9:
Acetato de 4-(3,5-difluorfenil)-3-etil-2, 4-dioxobutil
Acrescentou-se uma solução 1 N de fluoreto detetrabutilamônio/tetrahidrofurano (0,5 ml) a uma solução emtetrahidrof urano (3 ml) do composto (110 mg) obtido noExemplo de Produção 8, e o líquido de reação foi concentradoà pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi dissolvido emclorofórmio (3 ml), acrescentou-se iodeto de etila (52 μΐ) , ese agitou durante uma noite a 70°C. Acrescentou-se ácidoclorídrico 2 N ao líquido de reação, e se extraiu com acetatode etila. 0 extrato foi lavado com água saturada com soluçãosalina, foi seco com sulfato de magnésio anidro, depois osolvente foi retirado por evaporação, e o resíduo obtido foipurificado por cromatografia em coluna de gel de sílica(hexano/acetato de etila = 4/1) obtendo o composto do título(36 mg).
Exemplo de Produção 10:
Acetato de 4-(3, 5-difluorfenil)-3-isopropil-2,4-dioxobutil
De acordo com a etapa de reação do Exemplo de Produção9, mas usando iodeto de isopropil em lugar de iodeto deetila, foi obtido o composto do título.
Exemplo de Produção 11:
4-(6-metilpiridin-3-ila)-2,4-dioxobutirato de etila
A -78°C, uma solução em tetrahidrofurano (5 ml) de 5-acetil-2-picolina (583 mg) foi acrescentada a uma solução emtetrahidrofurano (15 ml) de solução 1 N dehexametildisilazida de lítio/tetrahidrofurano (5,2 ml), e foiagitada à mesma temperatura durante 1 hora. A -78°C,acrescentou-se oxalato de dimetila (701 μΐ) ao líquido dereação, e se agitou à temperatura ambiente durante 1 hora.Acrescentou-se solução 4 N de cloreto de hidrogênio/dioxano(4 ml) ao líquido de reação, e se concentrou à pressãoreduzida obtendo um produto bruto do composto do título.
Exemplo de Produção 12:
4-(3, 5-Difluorfenil)-2,4-dioxobutirato de etila
De acordo com a etapa de reação do Exemplo de Produção11, mas usando 3,5-difluoracetofenona em lugar de 5-acetil-2-picol ina, foi obtido o composto do título.
Exemplo de Produção 13:
1-(3, 5-Difluorfenil)-4,4-dietoxibutano-l,3-diona
A -78°C, uma solução em tetrahidrofurano (20 ml) de 3,5-difluoracetofenona (8,86 g) foi acrescentada a uma solução emtetrahidrofurano (180 ml) de solução 1 N dehexametildisilazida de lítio/tetrahidrofurano (68 ml), e seagitou à mesma temperatura durante 1 hora. A -78°C,acrescentou-se dietoxiacetato de etila (12,2 ml) ao líquidode reação, e se agitou durante uma noite à temperaturaambiente. A 0°C, acrescentou-se ácido clorídrico 2 N (60 ml)ao liquido de reação, e se extraiu com acetato de etila. 0extrato foi lavado com água saturada com solução salina, foiseco com sulfato de magnésio anidro, e o solvente foiretirado por evaporação obtendo o composto do titulo (16,5g).
Exemplo de Produção 14:
1-(3, 4, 5-trifluorfenil)-4,4-dietoxibutano-l,3-diona
De acordo com a etapa de reação do Exemplo de Produção13, mas usando 3,4,5-trifluoracetofenona em lugar de 3,5—difluoracetofenona, foi obtido o composto do titulo.
Exemplo de Produção 15:
l-Terc-butil-5-(5-flúor-6-metilpiridin-3-ila)-3-formil-4-metil-lH-pirazol
1) l-Terc-butil-5-(5-flúor-6-metilpiridin-3-ila) -3-hidroximetil-4-metil-lH-pirazol:
Acrescentou-se cloridrato de terc-butilhidrazina (45 mg)a uma solução em etanol (5 ml) do composto (79 mg) obtido noExemplo de Produção 3. O liquido de reação foi agitado comaquecimento a refluxo durante 9,5 horas, e depois foiacrescentada solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato desódio, e foi extraída com clorofórmio. A fase orgânica foiseca com sulfato de sódio anidro, o solvente foi retirado porevaporação, e o resíduo foi purificado por cromatografia emcamada fina preparativa em gel de sílica (clorofórmio/metanol= 10/1) obtendo o composto do título (34 mg) na forma de umóleo incolor.
2) l-Terc-butil-5-(5-flúor-6-metilpiridin-3-ila) -3-formil-4-metil-lH-pirazol:
Acrescentou-se um reagente de Dess-Martin (154 mg) a umasolução em clorofórmio (5 ml) do composto (34 mg) obtido em1). Depois de agitar à temperatura ambiente durante 20minutos, isto se diluiu com acetato de etila, e foi lavadocom solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio e soluçãoaquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A faseorgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, depois osolvente foi retirado por evaporação e o resíduo foipurificado por cromatografia em camada fina preparativa emgel de silica (hexano/acetato de etila = 1/1) obtendo ocomposto do titulo (30 mg) na forma de um pó branco.
Exemplo de Produção 16:
5-(5-Flúor-6-metilpiridin-3-ila)-3-formil-1-isopropil-4-metil-1H-pirazol
De acordo com a etapa de reação do Exemplo de Produção15, mas usando cloridrato de isopropilhidrazina em lugar decloridrato de terc-butilhidrazina, o composto do titulo foiobtido na forma de um óleo incolor.
Exemplo de Produção 17:
1, 4-Dimetil-5-(5-flúor-6-metilpiridin-3-ila)-3-formil-lH-pirazol
De acordo com a etapa de reação do Exemplo de Produção15, mas usando metilhidrazina e ácido clorídrico 1 N em lugarde cloridrato de terc-butilhidrazina, o composto do títulofoi obtido na forma de um óleo incolor.
Exemplo de Produção 18:
1-Etil-5-(5-flúor-6-metilpiridin-3-ila)-3-formil-4-metil-lH-pirazol
De acordo cóm a etapa de reação do Exemplo de Produção15, mas usando etilhidrazina em lugar de cloridrato de terc-butilhidrazina, o composto do título foi obtido na forma deum óleo incolor.
Exemplo de Produção 19:
5-(5-Flúor-6-metilpiridin-3-ila)-3-formil-4-metil-l-propil-lH-pirazol
De acordo com a etapa de reação do Exemplo de Produção15, mas usando oxalato de n-propilhidrazina em lugar decloridrato de terc-butilhidrazina, o composto do título foiobtido na forma de um óleo incolor.
Exemplo de Produção 20:
1-Ciclopropil-5- (5-flúor-6-metilpiridin-3-ila)-3-formil-1-metil-1H-pirazol
De acordo com a etapa de reação do Exemplo de Produção15, mas usando cloridrato de ciclopropilhidrazina em lugar decloridrato de terc-butilhidrazina, o composto do título foiobtido na forma de um óleo incolor.
Exemplo de Produção 21:
1-Benzi1-5-(5-flúor-6-metilpiridin-3-ila)-3-formil-4-metil-lH-pirazol
1) l-Benzil-5-(5-flúor-6-metilpiridin-3-ila)-3-hidroximetil-4-metil-lH-pirazol:
Acrescentou-se cloridrato de benzilhidrazina (225 mg) auma solução em ácido acético (5 ml) do composto (316 mg)obtido no Exemplo de Produção 3. 0 líquido de reação foiagitado a 90°C durante 1 hora, depois o solvente foi retiradopor evaporação à pressão reduzida, o resíduo foi diluído comsolução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e foiextraído com clorofórmio. A fase orgânica foi seca comsulfato de sódio anidro, depois o solvente foi retirado porevaporação, e o resíduo foi dissolvido em metanol/soluçãoaquosa 1 N de hidróxido de sódio (1/1, 5 ml) . Depois deagitar à temperatura ambiente durante 10 minutos, o líquidode reação foi extraído com clorofórmio. A fase orgânica foiseca com sulfato de sódio anidro, depois o solvente foiretirado por evaporação, e o resíduo foi purificado porcromatografia em camada fina preparativa em gel de sílica(clorofórmio/metanol = 10/1) obtendo o composto do título(373 mg) na forma de um óleo incolor.
2) l-Benzil-5-(5-flúor-6-metilpiridin-3-ila)-3-formil-4-metil-lH-pirazol:
De acordo com a etapa de reação do Exemplo de Produção15-2), mas usando o composto obtido em 1), o composto dotítulo foi obtido na forma de um óleo incolor.
Exemplo de Produção 22:
5-(3, 5-Difluorfenil)-3-formil-4-metil-lH-pirazol
De acordo com a etapa de reação do Exemplo de Produção15, mas usando o composto obtido no Exemplo de Produção 4 emlugar de acetato de 4-(5-flúor-6-metilpiridin-3-ila)-3-metil-2,4-dioxobutil e usando hidrázina monohidratada é cloreto dehidrogênio 4 N/dioxano em lugar de cloridrato de terc-butilhidrazina, o composto do título foi obtido na. forma deum pó pardo.
Exemplo de Produção 23:
5-(3, 5-Difluorfenil)-1,4-dimetil-3-formil-lH-pirazol
De acordo com a etapa de reação do Exemplo de Produção21, mas usando o composto obtido no Exemplo de Produção 4 emlugar do composto obtido no Exemplo de Produção 3 e usandometilhidrazina em lugar de cloridrato de benzilhidrazina, ocomposto do título foi obtido na forma de um óleo incolor.
Exemplo de Produção 24:1-(2-Cianoetil)-5-(3,5-difluorfenil)-3-formil-4-metil-lH-pirazõl
De acordo com a etapa de reação do Exemplo de Produção23, mas usando 2-cianoetilhidrazina em lugar demetilhidrazina, o composto do título foi obtido na forma deum óleo incolor.
Exemplo de Produção 25:
5-(3, 5-Difluorfenil)-l-etil-3-formil-4-metil-lH-pirazolDe acordo com a etapa de reação do Exemplo de Produção22, mas usando etilhidrazina em lugar de hidrazinamonohidratada, o composto do título foi obtido na forma de umóleo incolor.
Exemplo de Produção 26:
l-Ciclopropil-5-(3,5-difluorfenil)-3-formil-4-metil-lH-pirazol
De acordo com a etapa de reação do Exemplo de Produção22, mas usando cloridrato de ciclopropilhidrazina em lugar dehidrazina monohidratado, o composto do título foi obtido naforma de um óleo incolor.
Exemplo de Produção 27:
5-(3, 5-Difluorfenil)-3-formil-l-isopropil-4-metil-lH-pirazol
De acordo com a etapa de reação do Exemplo de Produção15, mas' usando o composto obtido no Exemplo de Produção 4 emlugar de acetato de 4-(5-flúor-6-metilpiridin-3-ila)-3-metil-2,4-dioxobutil e usando cloridrato de isopropilhidrazina emlugar de cloridrato de terc-butilhidrazina, o composto dotitulo foi obtido na forma de um pó branco.
Exemplo de Produção 28:
5-(4-cloro-3,5-difluorfenil)-l-etil-3-formil-4-metil-lH-pirazol
1) 5-(4-Bromo-3,5-difluorfenil)-l-etil-3-hidroximetil-4-metil-lH-pirazol:
De acordo com a etapa de reação do Exemplo de Produção15-1), mas usando o composto obtido no Exemplo de Produção β"em lugar de acetato de 4-(5-flúor-6-metilpiridin-3-ila)-3-metil-2,4-dioxobutil e usando etilhidrazina e cloreto dehidrogênio 4 N/dioxano em lugar de cloridrato de terc-butilhidrazina, o composto do titulo foi obtido na forma deum óleo incolor.
2) 5-(4-Bromo-3,5-difluorfenil)-l-etil-4-metil-3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil-lH-pirazol:
Foram acrescentados terc-butilclorodimetilsilano (140mg) e imidazol (127 mg) a uma solução em dimetilformamida (5ml) do composto (154 mg) obtido em 1) . Depois de agitar a80°C durante 90 minutos, isto se diluiu com acetato de etilae foi lavado com água. A fase orgânica foi seca com sulfatode sódio anidro, depois o solvente foi retirado porevaporação, e o resíduo foi purificado por cromatografia emcamada fina preparativa em gel de sílica (hexano/acetato deetila = 20/1) obtendo o composto do título (212 mg) na formade um óleo incolor.
3) 5-(4-cloro-3,5-difluorfenil)-l-etil-4-metil-3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil-lH-pirazol:
Em uma atmosfera de nitrogênio a -78°C, acrescentou-sen-butillítio (solução 1,56 M em hexano, 0,39 ml) a umasolução em tetrahidrofurano (5 ml) do composto (207 mg)obtido em 2). O líquido de reação foi agitado a -78°C durante15 minutos, depois foi acrescentada uma solução emtetrahidrofurano (2 ml) de hexacloroetano (165 mg).Adicionalmente, o líquido de reação foi agitado à temperaturaambiente durante 1 hora, depois foi acrescentada uma soluçãoaquosa saturada de cloreto de amônio, e foi extraída comclorofórmio. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódioanidro, depois o solvente foi retirado por evaporação, e oresíduo foi purificado por cromatografia em camada finapreparativa em gel de sílica (hexano/acetato de etila = 9/1)obtendo o composto do título (173 mg) na forma de um óleoincolor.
4) 5-(4-cloro-3,5-difluorfenil)-l-etil-3-hidroximetil-4-metil-lH-pirazol:
Acrescentou-se uma solução 1 N de fluoreto detetrabutilamônio/tetrahidrofurano (8 63 μΐ) a uma solução emtetrahidrofurano (5 ml) do composto (173 mg) obtido em 3) . 0líquido de reação foi agitado durante uma noite à temperaturaambiente, depois o solvente foi retirado por evaporação, e oresíduo foi purificado por cromatografia em camada finapreparativa em NH-gel de sílica (hexano/acetato de etila=1/2) obtendo o composto do título (113 mg) na forma de um póbranco.
5) 5-(4-cloro-3,5-difluorfenil)-l-etil-3-formil-4-metil-lH-pirazol:
De acordo com a etapa de reação do Exemplo de Produção15-2), mas usando o composto obtido em 4) em lugar de 5-(5-flúor-6-metilpiridin-3-ila)-3-hidroximetil-4-metil-l-terc-butil-lH-pirazol, o composto do título (115 mg) foi obtido naforma de um óleo incolor.
Exemplo de Produção 29:
1, 4-Dimetil-3-formil-5-(3,4,5-trifluorfenil)-lH-pirazol
De acordo com a etapa de reação do Exemplo de Produção23, mas usando o composto obtido no Exemplo de Produção 7 emlugar do composto obtido no Exemplo de Produção 4, foi obtidoo composto do título.
Exemplo de Produção 30:
5-(3, 5-Difluorfenil)-4-etil-3-formil-l-metil-lH-pirazol
1) 5-(3, 5-Difluorfenil)-4-etil-3-hidroximetil-l-metil-lH-pirazol:
De acordo com a etapa de reação do Exemplo de Produção15-1), mas usando o composto obtido no Exemplo de Produção 9em lugar de acetato de 4-(5-flúor-6-metilpiridin-3-ila)-3-metil-2,4-dioxobutil e usando metilhidrazina e cloreto dehidrogênio 4 N/dioxano em lugar de cloridrato de terc-butilhidrazina, foi obtido o composto do títiilo.
2) 5-(3,5-Difluorfenil)-l-dimetil-4-etil-3-formil-lH-pirazol:
Acrescentou-se dióxido de manganês (100 mg) a umasolução em clorofórmio (2 ml) do composto (22 mg) obtido em1), e se agitou à temperatura ambiente durante 3 horas. Amatéria insolúvel foi retirada por filtração, e o filtradofoi concentrado obtendo um produto bruto do composto dotitulo.
Exemplo de Produção 31:
5-(3, 5-Difluorfenil)-3-formil-4-isópropil-l-metil-lH-pirazol
De acordo com a etapa de reação do Exemplo de Produção30, mas usando o composto obtido no Exemplo de Produção 10 emlugar do composto obtido no Exemplo de Produção 9, foi obtidoo composto do titulo.
Exemplo de Produção 32:
4-Cloro-5-(3,5-difluorfenil)-3-formil-l-metil-lH-pirazol
1) 3-Acetoximetil-5-(3,5-difluorfenil)-1-metil-lH-pirazol:
O composto (322 mg) obtido no Exemplo de Produção 8 emetilhidrazina (74 μΐ) foram dissolvidos em ácido acético (3ml), e agitados a 80°C durante 1 hora. 0 liquido de reaçãofoi concentrado à pressão reduzida, e o resíduo obtido foidiluído com acetato de etila. A solução foi lavada comsolução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e águasaturada com solução salina, foi seca com sulfato de magnésioanidro, o solvente foi retirado por evaporação, e o resíduoobtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel desílica (hexano/acetato dé etila = 10/1 a 2/1) obtendo ocomposto do título (144 mg).
2) 3-Acetoximetil-4-cloro-5-(3,5-difluorfenil)-1-metil-1Η-pirazol:
O composto (39 mg) obtido em 1) e N-clorosuccinimida (30mg) foram dissolvidos em acetonitrila (1 ml), e agitadosdurante uma noite a 80°C. Acrescentou-se N-clorosuccinimida(10 mg) ao liquido de reação, e se agitou adicionalmente a80°C durante 7 horas. Acrescentou-se água ao liquido dereação, e se extraiu com acetato de etila. O extrato foilavado com água saturada com solução salina, foi seco comsulfato de magnésio anidro, depois o solvente foi retiradopor evaporação, e o resíduo obtido foi purificado porcromatografia em coluna de gel de sílica (hexanõ/acetato deetila = 2/1) obtendo o composto do título (42 mg).
3) 4-Cloro-5-(3,5-difluorfenil)-3-hidroximetil-l-metil-1H-pirazol:
Acrescentou-se solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio(1 ml) a uma solução em metanol (2 ml) do composto (42 mg)obtido em 2), e se agitou à temperatura ambiente durante 2horas. Acrescentou-se água ao líquido de reação, e se extraiucom clorofórmio. O extrato foi seco com sulfato de magnésioanidro, e o solvente foi retirado por evaporação obtendo umproduto bruto do composto do título.
4) 4-Cloro-5-(3,5-difluorfenil)-3-formil-l-metil-lH-pirazol:
De acordo com a etapa de reação do Exemplo de Produção30-2), mas usando o composto obtido em 3) em lugar de 5-(3,5-difluorfenil)-4-etil-3-hidroximetil-l-metil-lH-pirazol, foiobtido o composto do título.
Exemplo de Produção 33:
4-Etil-3-formil-l-metil-5-(6-metilpiridin-3-ila)-IH-pirazol
1) 3-Etoxicarbonil-l-metil-5-(6-metilpiridin-3-ila) -IH-pirazol:
De acordo com a etapa de reação do Exemplo de Produção15-1), mas usando o composto obtido no Exemplo de Produção 11em lugar de acetato de 4-(5-flúor-6-metilpiridin-3-ila)-3-metil-2,4-dioxobutil e usando metilhidrazina em lugar decloridrato de terc-butilhidrazina, foi obtido o composto dotitulo.
2) 4-Bromo-3-etoxicarbonil-l-metil-5-(6-metilpiridin-3-ila)-ΙΗ-pirazol:
O composto (283 mg) obtido em 1) e N-bromosuccinimida(411 mg) foram dissolvidos em acetonitrila (4 ml), e agitadosdurante uma noite a 80°C. Acrescentou-se solução aquosasaturada de hidrogenocarbonato de sódio ao liquido de reação,e se extraiu com acetato de etila. 0 extrato foi lavado comágua saturada com solução salina, foi seco com sulfato demagnésio anidro, depois o solvente foi retirado porevaporação, e o resíduo obtido foi purificado porcromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato deetila = 4/1 a 0/100) obtendo o composto do título (331 mg) .
3) 3-Etoxicarbonil-l-metií-5-(6-metilpiridin-3-ila)-4-vinil-lH-pirazol:
Foram acrescentados tributil(vinil)estanho (216 μΐ) etetraquis(trifenilfosfina)paládio (28 mg) a uma solução emtolueno (3 ml) do composto (160 mg) obtido em 2), e foramagitados durante uma noite a IlO0C. Acrescentou-se soluçãoaquosa a 10% de fluoreto de potássio ao líquido de reação,depois se agitou à temperatura ambiente durante 1 hora, e seextraiu com acetato de etila. 0 extrato foi lavado com águasaturada com solução salina, foi seco com sulfato de magnésioanidro, depois o solvente foi retirado por evaporação, e oresíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna degel de sílica (hexano/acetato de etila = 4/1'a 0/100) obtendoo composto do título (119 mg).
4) 3-Etoxicarbonil-4-etil-l-metil-5-(6-metilpiridin-3-ila)-ΙΗ-pirazol:
O composto (119 mg) obtido em 3) e paládio suportado emcarbono ativado (30 mg) foram suspensos em etanol (3 ml), eagitados a uma pressão de 1 atmosfera (101,3 KPa) dehidrogênio à temperatura ambiente durante 2 dias. A matériainsolúvel foi retirada por filtração, o filtrado seconcentrou obtendo um produto bruto do composto do título.5) 4-Etil-3-hidroximetil-l-metil-5-(6-métilpiridin-3-ila)-lH-pirazol:
A 0°C, acrescentou-se hidreto de lítio e alumínio (25mg) a uma solução em tetrahidrofurano (3 ml) do compostoobtido em 4), e se agitou à mesma temperatura durante 30minutos. Acrescentou-se sulfato de sódio 10-hidrato aolíquido de reação, e se agitou durante uma noite àtemperatura ambiente. A matéria insolúvel foi retirada porfiltração, e o filtrado se concentrou obtendo um produtobruto do composto do título.
6) 4-Etil-3-formil-l-metil-5-(6-metilpiridin-3-ila)-IH-pirazol:
De acordo com a etapa de reação do Exemplo de Produção30-2), mas usando o composto obtido em 5) em lugar de 5-(3,5-difluorfenil)-4-etil-3-hidroximetil-l-metil-lH-pirazol, foiobtido o composto do título.
Exemplo de Produção 34:
4-Vinil-5-(3,5-difluorfenil)-3-formil-l-metil-lH-pirazol
De acordo com a etapa de reação do Exemplo de Produção33-1) a 3) , 5) e 6) , mas usando o composto obtido no Exemplode Produção 12 em lugar do composto obtido no Exemplo deProdução 11, foi obtido o composto do título.
Exemplo de Produção 35:
3-Formil-4-metoximetil-l-metil-5-(6-metilpiridin-3-ila) -lH-pirazol
1) 4-Vinil-3-hidroximetil-l-metil-5-(6-metilpiridin-3-ila)-lH-pirazol:
A 0°C, acrescentou-se hidreto de lítio e alumínio (32mg) a uma solução em tetrahidrofurano (4 ml) do composto (152mg) obtido no Exemplo de Produção 33-3) , e se agitou à mesmatemperatura durante 15 minutos. Acrescentou-se sulfato desódio 10-hidrato ao líquido de reação, e se agitou duranteuma noite à temperatura ambiente. A matéria insolúvel foiretirada por filtração, e o filtrado se concentrou obtendo umproduto bruto do composto do titulo.
2) 3-{ [3-Terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil-l-metil-5-(6-metilpiridin-3-ila)-4-vinil-lH-pirazol:
Terc-butildimetilclorosilano (101 mg) e imidazol (91 mg)foram acrescentados a uma solução em dimetilformamida (2 ml)do composto obtido em 1), e se agitou à temperatura ambientedurante 45 minutos. Acrescentou-se água ao liquido de reação,e se extraiu com acetato de etila. 0 extrato foi lavado comágua e água saturada com solução salina, foi seco com sulfatode magnésio anidro, o solvente foi retirado por evaporação, eo resíduo obtido foi purificado por cromatografia em colunade gel de sílica (hexano/acetato de etila = 4/1 a 1/2)obtendo o composto do título (143 mg).
3) 3-{ [3-Terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil-l-metil-5-(6-metilpiridin-3-ila)-4-formil-lH-pirazol:
Acrescentou-se solução aquosa a 1% de tetróxido de ósmio(3 gotas) a uma suspensão em tetrahidrofurano (3 ml)/água (3ml) do composto (14 3 mg) obtido em 2) e periodato de sódio(225 mg), e se agitou à temperatura ambiente durante 2 horas.Acrescentou-se solução aquosa a 10% de sulfito de sódio aolíquido de reação, e se extraiu com acetato de etila. 0extrato foi lavado com água saturada com solução salina, foiseco com sulfato de magnésio anidro, depois o solvente foiretirado por evaporação, e o resíduo obtido foi purificadopor cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetatode etila = 9/1 a 1/2) obtendo o composto do título (97 mg).
4) 3-{[3-Terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil-l-metil-5-(6-metilpiridin-3-ila)-4-hidroximetil-lH-pirazol:
Acrescentou-se borohidreto de sódio (12 mg) a umasolução em metanol (2 ml) do composto (71 mg) obtido em 3), ese agitou à temperatura ambiente durante 30 minutos.Acrescentou-se água ao líquido de reação, e se extraiu comacetato de etila. 0 extrato foi lavado com água saturada comsolução salina, foi seco com sulfato de magnésio anidro, e'osolvente foi retirado por evaporação obtendo um produto brutodo composto do título.
5) 3-{[3-Terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil-l-metil-5-(6-metilpiridin-3-ila)-4-hidroximetil-lH-pirazol:A 0°C, acrescentou-se hidreto de sódio a 60% (dispersãoem óleó) (13 mg) a uma solução em tetrahidrofurano (2 ml) doproduto bruto obtido em 4), e se agitou à mesma temperaturadurante 10 minutos. A 0°C, acrescentou-se iodeto de metila(14 μΐ) ao liquido de reação, e se agitou durante uma noite àtemperatura ambiente. Acrescentou-se água ao liquido dereação, e se extraiu com acetato de etila. 0 extrato foilavado com água saturada com solução salina, foi seco comsulfato de magnésio anidro, depois o solvente foi retiradopor evaporação e o resíduo obtido foi purificado porcromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato deetila = 4/1 a 1/2) obtendo o composto do título (17 mg) .
6) 3-Hidroximetil-4-metoximetil-l-metil-5-(6-metilpiridin-3-ila)-lH-pirazol:
Acrescentou-se solução 1 N de fluoreto detetrabutilamônio/tetrahidrofurano (0,1 ml) a uma solução emtetrahidrofurano (1 ml) do composto (17 mg) obtido em 5), ese agitou à temperatura ambiente durante 1 hora. Acrescentou-se solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio aolíquido de reação, e se extraiu com acetato de etila. 0extrato foi lavado com água e água saturada com soluçãosalina, depois foi seco com sulfato de magnésio anidro, osolvente foi retirado por evaporação, e o resíduo obtido foipurificado por cromatografia em camada fina preparativa emgel de sílica (clorofórmio/metanol = 10/1) obtendo o compostodo título (7 mg).
7) 3-Formil-4-metoximetil-l-metil-5-(6-metilpiridin-3-ila)-lH-pirazol:
De acordo com a etapa de reação do Exemplo de Produção30-2), mas usando o composto obtido em 6) em lugar de 5-(3,5-difluorfenil)-4-etil-3-hidroximetil-l-metil-lH-pirazol, foiobtido o composto do título.
Exemplo de Produção 36:
5-(3, 5-Difluorfenil)-3-formil-4-metoximétil-l-{ [2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-lH-pirazól
1) 3-Dietoximetil-5- (3,5-difluorfenil)-lH-pirazol:Acrescentou-se Hidrazina monohidratada (3,03 ml) a umasolução em etanol (100 ml) do composto (16,5 g) obtido noExemplo de Produção 13, e se agitou à temperatura ambientedurante 2 horas. O liquido de reação foi concentrado àpressão reduzida, e acrescentou-se acetato de etila aoresíduo obtido. A solução foi lavada com água saturada comsolução salina, foi seca com sulfato de magnésio anidro,depois o solvente foi retirado por evaporação, e o resíduoobtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel desílica (hexano/acetato de etila = 3/1) obtendo o composto dotítulo (14,0 g).
2) 3-Dietoximetil-5-(3,5-difIuorfenil)-l-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-ΙΗ-pirazol:
A 0°C, acrescentou-se hidreto de sódio a 60% (dispersãoem óleo) (2,39 g) a uma solução em tetrahidrofurano (250 ml)do composto (14,0 g) obtido em 1) , e se agitou à mesmatemperatura durante 10 minutos. A 0°C, acrescentou-se cloretode 2-(trimetilsilil)etoximetil (10,5 ml) ao líquido dereação, e se agitou à temperatura ambiente durante 40minutos. O líquido de reação foi vertido em água com gelo, efoi extraído com acetato de etila. 0 extrato foi lavado comágua saturada com solução salina, foi seco com sulfato demagnésio anidro, depois o solvente foi retirado porevaporação obtendo um produto bruto do composto do título.
3) 4-Bromo-3-dietoximetil-5-(3,5-difluorfenil)-l-{ [2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-ΙΗ-pirazol:
De acordo com a etapa de reação do Exemplo de Produção33-2), mas usando o composto obtido em 2) em lugar de 3-etoxicarbonil-l-metil-5- (6-metilpiridin-3-ila)-lH-pirazol,foi obtido o composto do título.
4 ) 3-Dietoximetil-5-(3,5-difluorfenil)-4-metoximetil-l-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-lH-pirazol:
A -78°C, acrescentou-se uma solução 1,58 M de n-butillítio/hexano (17,9 ml) a uma solução em éter dietílico(120 ml) do composto (13,9 g) obtido em 3), e se agitou àmesma temperatura durante 20 minutos. A -78°C, acrescentou-seclorometil metil éter (2,3 ml) ao liquido de reação, e seagitou à temperatura ambiente durante 1 hora. Acrescentou-sesolução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio aoliquido de reação, e se extraiu com acetato de etila. Oextrato foi lavado com água saturada com solução salina, foiseco com sulfato de magnésio anidro, depois o solvente foiretirado por evaporação, e o resíduo obtido foi purificadopor cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetatode etila = 10/1 a 7/1) obtendo o composto do título (7,59 g).
5) 5-(3, 5-difluorfenil)-3-formil-4-metoximetil-l-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-IH-pirazol:
0 composto (7,59 g) obtido em 4) e ácido p-toluenossulfônico monohidratado (158 mg) foram dissolvidos emacetona (80 ml) e água (20 ml), e foram agitados durante umanoite à temperatura ambiente. Acrescentou-se solução aquosasaturada de hidrogenocarbonato de sódio ao líquido de reação,e se extraiu com acetato de etila. 0 extrato foi lavado comágua saturada com solução salina, foi seco com sulfato demagnésio anidro, depois o solvente foi retirado porevaporação, e o resíduo obtido foi purificado porcromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato deetila = 10/1) obtendo o composto do título (5,12 g).
Exemplo de Produção 37:
5-(3, 4, 5-trifluorfenil)-3-formil-4-metoximetil-l-{[2-(trimetilsilil)etoxi] metil}-lH-pirazol
1) 4-Bromo-3-dietoximetil-5-(3,4,5-trifluorfenil) -l-{ [2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-IH-pirazol:
De acordo com a etapa de reação do Exemplo de Produção36-1) a 3), mas usando o composto obtido no Exemplo deProdução 14 em lugar do composto obtido no Exemplo deProdução 13, o composto do título foi obtido na forma de umsólido branco.
2) 4-Vinil-3-dietoximetil-5-(3,4,5-trifluorfenil)-l-{ [2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-IH-pirazol:
De acordo com a etapa de reação do Exemplo de Produção33-3), mas usando o composto obtido em 1) , o composto dotitulo foi obtido na forma de um óleo amarelo pálido.
3) 4-Metoximetil-3-dietoximetil-5-(3,4,5-trifluorfenil) -1-{[2-(trimetilsilil)etoxi] metil}-1Η-pirazol:
De acordo com a etapa de reação do Exemplo de Produção35-3) a 5), mas usando o composto obtido em 2), o composto dotitulo foi obtido na forma de um óleo amarelo pálido.
4) 4-Metoximetil-3-formil-5-(3,4,5-trifluorfenil) -1-{ [2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazol:
De acordo com a etapa de reação do Exemplo de Produção36-5), mas usando o composto obtido em 3), o composto dotitulo foi obtido na forma de uma substância amorfa incolor.
Exemplo de Produção 38:
1-(3, 5-Difluorfenil)-5-etil-4-formil-2-metil-imidazol
1) 1-(3,5-Difluorfenil)-4-etoxicarbonil-2-metil-imidazol:
3, 5-Difluoranilina (6,75 g), nitroacetato de etila (5,85ml), ortoformiato de etila (9,56 ml) e ácido acético (1,2 ml)foram misturados e foram agitados com aquecimento a 120°Cdurante 1 hora. O liquido de reação foi deixado esfriar, e osólido precipitado foi recolhido por filtração usandohexano/etanol (1/1). Foram acrescentados etanol (140 ml),ortoacetato de etila (19,1 ml) e cloreto de mercúrio (II)(714 mg) ao sólido obtido (14,3 g) . Com agitação adicional,acrescentou-se papel de alumínio (2,84 g) pouco a pouco.Depois que todo o papel de alumínio se dissolveu, isto foiagitado adicionalmente com calor a 80°C durante 4 horas. Olíquido de reação foi deixado esfriar, depois foi vertido emuma mistura de acetato de etila e água, e o precipitadosólido foi retirado por filtração através de Celite. Ofiltrado foi extraído com acetato de etila, a fase orgânicafoi seca com sulfato de magnésio e foi concentrada à pressãoreduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografiaem coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano = 2/1)obtendo o composto do título (8,50 g) na forma de um sólidopardo pálido.
2) 5-Bromo-1- (3, 5-difluorfenil) -4-etoxicarbonil-2-metil-imidazol:
De acordo com a etapa de reação do Exemplo de Produção33-2), mas usando o composto obtido em 1) , o composto dotitulo foi obtido na forma de um sólido pardo pálido.
3) 1-(3, 5-Difluorfenil)-5-etil-4-formil-2-metilimidazol:
De acordo com a etapa de reação do Exemplo de Produção33-3) a 6) , mas usando o composto obtido em 2) , o composto dotitulo foi obtido na forma de um sólido pardo pálido.
Exemplo de Produção 39:
1-(3, 5-Difluorfenil)-4-formil-5-isopropil-2-metil-imidazol
A etapa de reação do Exemplo de Produção 33-3) na qual,entretanto, se usava o composto obtido no Exemplo de Produção38-2) e tributil(isopropenil)estanho em lugar detributil(vinil)estanho, seguida da etapa de reação do Exemplode Produção 33-4) a 6) deu o composto do titulo na forma deum sólido branco.
Exemplo de Produção 40:
5-(2, 4-Diclorofenil)-1-(3,5-difluorfenil)-4-formil-2-metil-imidazol
1) 5-(2,4-Diclorofenil)-1-(3,5-difluorfenil)-4-etoxicarbonil-2-metil-imidazol:
O composto (270 mg) obtido no Exemplo de Produção 38-2)foi dissolvido em dioxano (4 ml), depois foram acrescentadosácido 2,4-diclorofenilbórico (150 mg), tetraquis-trifenilfosfina de paládio (0) (40 mg) e solução aquosa 0,8 Mde carbonato de sódio (1,6 ml), e se agitou com aquecimentoem uma atmosfera de nitrogênio a IOO0C durante 12 horas. Oliquido de reação foi deixado esfriar e depois foi vertido emágua e acetato de etila para separação da fase orgânica, e afase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e foiconcentrada à pressão reduzida. O resíduo obtido foipurificado por cromatografia em camada fina em gel de sílica(acetato de etila/hexano = 3/1) obtendo o composto do título(80 mg) na forma de um óleo amarelo pálido.
2) 5-(2, 4-Diclorofenil)-1- (3,5-difluorfenil)-4-formil-2-metil-imidazol:
De acordo com a etapa de reação do Exemplo de Produção33-5) e 6), mas usando o composto obtido em 1), foi obtido ocomposto do titulo.
Exemplo de Produção 41:
1-(3, 5-Difluorfenil)-2-etil-5-metil-3-formil-lH-pirrol1) 1-(3, 5-Difluorfenil)-3-etoxicarbonil-2-etil-5-metil-lH-pirrol:
Foram dissolvidos 3-oxo-2-(2-oxopropil)pentanoato deetila (200 mg) e 3,5-difluoranilina (380 mg) em ácido acético(10 ml), e foram agitados a 80°C durante 2,5 horas. 0 liquidode reação foi resfriado à temperatura ambiente, depois osolvente foi retirado por evaporação, o resíduo foi diluídocom clorofórmio, e foi lavado com solução aquosa saturada dehidrogenocarbonato de sódio. 0 extrato foi lavado com águasaturada com solução salina, depois foi seco com sulfato desódio anidro, depois o solvente foi retirado por evaporação,e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em colunade gel de sílica (hexano/acetato de etila = 10/1) obtendo ocomposto do título (287 mg) na forma de um óleo amarelopálido.
2) 1-(3,5-Difluorfenil)-2-etil-5-metil-3-formil-lH-pirrol:
De acordo com a etapa de reação do Exemplo de Produção33-5) e 6), mas usando o composto obtido em 1), o composto dotítulo foi obtido na forma de um óleo incolor.
Exemplo de Produção 42:
1-(3, 5-Difluorfenil)-2-metoximetil-5-mêtil-3-formil-lH-pirrol
De acordo com a etapa de reação do Exemplo de Produção41, mas usando 2-metoxiacetil-4-oxopentanoato de metila emlugar de 3-oxo-2-(2-oxopropil)pentanoato de etila, o compostodo título foi obtido na forma de um sólido pardo.
Exemplo de Produção 43:
Cloridrato de (1S,3R)-3-fluorciclopentilamina1) (IR, 4R)-4-acetoxi-l-ftalimida-2-ciclopenteno:A de O a 5°C, azodicarbòxilato de dietila (261 g) foiacrescentado a uma solução em tetrahidrofurano (6,8 1) de(IR,4S)-( + )-2-ciclopenteno-l,4-diol 1-acetato (190 g) ,ftalimida (220 g) e trifenilfosfina (393 g) , e se. agitou àtemperatura ambiente durante 4 horas. 0 liquido de reação foiconcentrado à pressão reduzida, depois foram acrescentadoséter dietilico (1 1) e hexano (2 1) ao resíduo obtido, e seagitou à temperatura ambiente durante 30 minutos. O líquidode reação foi filtrado, foi lavado com hexano, e o resíduoobtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel desílica (diclorometano) obtendo o composto do título (307 g).
2) (1S, 3S)-3-acetoxi-l-ftalimidociclopentano:
O composto (297 g) obtido em 1) e hidróxido de paládiosuportado em carbono ativado (29,7 g) foram suspensos emmetanol (4 1) , e foram agitados a uma pressão de 1 atmosfera(101,3 KPa) de hidrogênio à temperatura ambiente durante 4horas. A matéria insolúvel foi retirada por filtração, e ofiltrado se concentrou obtendo o composto do título (287 g) .
3) (1S,3S)-3-acetoxi-l-aminociclopentano:O composto (287 g) obtido em 2) e hidrazina
monohidratado (78,9 g) foram dissolvidos em etanol (5,8 1), eforam aquecidos a refluxo durante 3 horas. A matériainsolúvel foi retirada por filtração, o filtrado seconcentrou. Acrescentou-se diclorometano (8,6 1) ao resíduoobtido, e a matéria insolúvel foi retirada por filtração. 0filtrado foi lavado com água saturada com solução salina, foiseco com sulfato de magnésio anidro, e o solvente foiretirado por evaporação obtendo o composto do título (122 g).
4) (1S,3S)-3-acetoxi-l-{[(benziloxi)carbonil]amino}ciclopentano:
O composto (122 g) obtido em 3), cloroformiato debenzila (218 g) e hidrogenocarbonato de sódio (143 g) foramsuspensos em água (2,44 1) e dioxano (2,44 1), e foramagitados à temperatura ambiente durante 3 horas. O líquido dereação foi extraído com acetato de etila. 0 extrato foilavado com água saturada com solução salina, foi seco comsulfato de magnésio anidro, depois o solvente foi retiradopor evaporação obtendo um produto bruto do composto dotitulo.
5) (1S, 3S)-l-{[(benziloxi)carbonil]amino}-3-hidroxiciclopentano:
Foram acrescentados água (1,15 1) e hidróxido de litiomonohidratado (53,6 g) a uma solução em etanol (3,45 1) docomposto obtido em 4), e se agitou à temperatura ambientedurante 3 horas. 0 liquido de reação foi concentrado àpressão reduzida, e acrescentou-se acetato de etila aoresíduo obtido. A solução foi lavada com água saturada comsolução salina, foi seca com sulfato de magnésio anidro, e osolvente foi retirado por evaporação obtendo o composto dotítulo (183 g).
6) (1S,3S)-l-{[(benziloxi)carbonil]amino}-3-[ (metilsulfonil)oxi]ciclopentano:
A 0°C, acrescentou-se cloreto de metanosulfonila (107 g)a uma solução em diclorometano (2,8 1) do composto (183 g)obtido em 5) e trietilamina (118 g) , e se agitou àtemperatura ambiente durante 1,5 horas. O líquido de reaçãofoi lavado com solução àquosa saturada de hidrogenocarbonatode sódio, depois foi concentrado à pressão reduzida, eacrescentou-se acetato de etila ao resíduo obtido. A soluçãofoi lavada com água saturada com solução salina, foi seca comsulfato de magnésio anidro, e o solvente foi retirado porevaporação obtendo o composto do título (200 g).
7) (1S,3R)-1-{[(benziloxi)carbonil]amino}-3-flúor-ciclopentano:
O composto (200 g) obtido em 6) e fluoreto detetrabutilamônio trihidratado (334 g) foram dissolvidos emacetonitrila (4,4 1), e foram aquecidos a refluxo durante 1hora. Acrescentou-se solução aquosa saturada dehidrogenocarbonato de sódio ao líquido de reação, e seextraiu com acetato de etila. O extrato foi lavado com águasaturada com solução salina, foi seco com sulfato de magnésioanidro, depois o solvente foi retirado por evaporação, e oresíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna degel de sílica (hexano/acetato de etila = 6/1) obtendo ocomposto do título (98,8 g).
8) cloridrato de (1S,3R)-3-fluorciclopentilamina:
O composto (98,8 g) obtido em 7) e hidróxido de paládiosuportado em carbono ativado (29,7 g) foram suspensos emmetanol (4 1), e se agitou a uma pressão de 1 atmosfera(101,3 KPa) de hidrogênio à temperatura ambiente durante 20horas. A matéria insolúvel foi retirada por filtração, depoisse acrescentou solução 4 N de cloreto de hidrogênio/dioxano(12 6 ml) ao filtrado, e o solvente foi retirado porevaporação. 0 resíduo obtido se recristalizou emetanol/hexano obtendo o composto do título (50,2 g).
Exemplo de Produção 44:
Cloridrato de (1S,2R)-2-fluorciclopentilamina
1) Trans-2-fluorciclopentanol:
Acrescentou-se trifluorhidrato de trietilamina (95,8 g)a uma mistura de trietilamina (166 ml) e 6-oxobiciclo[3,1,0]hexano (25 g) , se aqueceu até 100°C, e seagitou à mesma temperatura durante 3 dias. Refrigerando comgelo, acrescentou-se água (200 ml) à mistura de reação, e seextraiu três vezes com éter dietílico (400 ml) . As fasesorgânicas combinadas foram lavadas três vezes com água, duasvezes com ácido clorídrico INe água saturada com soluçãosalina, e depois foram secas acrescentando sulfato de sódioanidro às mesmas. 0 sulfato de sódio foi retirado porfiltração, o filtrado foi concentrado à pressão reduzidaobtendo um produto bruto (24,8 g) do composto do título naforma de um óleo amarelo pálido.
2) (1S,2R)-2-flúor-l-ftalimidociclopentano :
Foram acrescentados trifenilfosfina (93,6 g) e ftalimida(52,6 g) a uma solução em tetrahidrofurano (500 ml) docomposto (24,8 g) obtido em 1). Refrigerando com gelo,acrescentou-se azodicarboxilato de diisopropila (70,8 ml) àsolução de reação, e depois se aqueceu até temperaturaambiente. À mesma temperatura, isto se agitou durante 3horas, e depois se acrescentou solução aquosa saturada dehidrogenocarbonato de sódio à mesma para deter a reação. Amistura foi extraída duas vezes com acetato de etila, asfases orgânicas combinadas foram lavadas com água e águasaturada com solução salina, e foram secas acrescentandosulfato de sódio anidro às mesmas. 0 sulfato de sódio foiretirado por filtração, o filtrado se concentrou à pressãoreduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografiaem coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila = 100/0 a85/15) obtendo um racemato (38,6 g) do composto do título naforma de um sólido amarelo pálido. 0 produto racêmico foiresolvido oticamente em uma coluna quiral (Chiral Pack AD,hexano/etanol = 9/1 + dietilamina a 0,1%) obtendo uma formaquiral do composto do título (15,9 g, > 99,9% ee) na forma deum sólido amarelo pálido.
3) Cloridrato de (1S,2R)-2-fluorciclopentilamina:Acrescentou-se ácido clorídrico concentrado (300 ml) aocomposto (15,9 g) obtido em 2), aquecido a 120°C e se agitoudurante uma noite. 0 líquido de reação foi aquecido comrefrigeração com gelo durante 2 horas, depois o precipitadoformado foi retirado por filtração, e"o filtrado foi lavadotrês vezes com clorofórmio (300 ml) . A fase aquosa seconcentrou à pressão reduzida, depois o resíduo obtido foidissolvido em metanol (80 ml), e foi acrescentadogradualmente à solução éter dietílico (320 ml). 0 precipitadoformado foi recolhido por filtração com lavagem com éterdiisopropílico obtendo o composto do título (6,94 g) na formade um sólido branco.
Exemplo de Produção 45:Cloridrato de cis-4-fluorciclohexilamina1) (trans-4-Hidroxiciclohexil)carbamato de benzila:Dissolveu-se trans-4-hidroxiciclohexilamina (23 g) em1,4-dioxano (360 ml) e água (360 ml), e se resfriou a O0C.Foram acrescentados solução aquosa 5 N de hidróxido de sódio(160 ml) e cloroformiato de benzila (72 ml) ao líquido dereação sucessivamente, depois se restabeleceu à temperaturaambiente e se agitou durante 64 horas. 0 sólido brancoformado no sistema de reação foi recolhido por filtração,depois foi lavado sucessivamente com água e acetato de etila,e foi seco a 500C à pressão reduzida obtendo o composto dotitulo (32,3 g) na forma de um sólido branco.
2) (cis-4-Fluorciclohexil)carbamato de benzila:
Em uma atmosfera de nitrogênio, o composto (13,7 g)obtido era 1) foi suspenso em clorofórmio (140 ml), eacrescentou-se gota a gota ao liquido de reação trifluoretode [bis(2-metoxietil)amino]enxofre (11,6 ml) e se agitoudurante 30 minutos. Acrescentou-se água ao liquido de reação,se extraiu com clorofórmio, e o extrato foi lavado com águasaturada com solução salina, foi seco com sulfato de magnésioanidro, e o solvente foi retirado por evaporação. 0 resíduoobtido foi purificado por cromàtografia em coluna de gel desílica (hexano/acetato de etila = 9/1 a 1/1) obtendo ocomposto do título (1,30 g) na forma de um sólido branco.
3) Cloridrato de cis-4-fluorciclohexilamina:
0 composto (1,30 g) obtido em 2) foi dissolvido emmetanol (40 ml), depois foi acrescentado hidróxido de paládio(II) a 10%/carbono (300 mg), e foi agitado em uma atmosferade hidrogênio à temperatura ambiente durante 5 horas. 0líquido de reação foi filtrado, depois foi acrescentadasolução de cloreto de hidrogênio a 10%/metanol (10 ml), e osolvente foi retirado por evaporação. 0 resíduo formado sesolidificou com uma mistura de etanol/heptano obtendo ocomposto do título (307 mg) na forma de um sólido branco.
Exemplo de Produção 46:
5-(4-cloro-3,5-difluorfenil)-3-formil-4-metoximetil-lH-pirazol
1) 5-(4-cloro-3,5-difluorfenil)-3-dietoximetil-4-
metoximetil-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-ΙΗ-pirazol:
A -78 °C, acrescentou-se solução 1,58 M de n-butillítio/hexano (0,39 ml) a uma solução em THF (8 ml) docomposto (216 mg) obtido no Exemplo de Produção 36-4), e séagitou à mesma temperatura durante 15 minutos. A -78°C,acrescentou-se hexacloroetano (224 mg) em THF (2 ml) aoliquido de reação, e se agitou à temperatura ambiente durante1 hora e 20 minutos. Acrescentou-se solução aquosa saturadade cloreto de amônio ao liquido dé reação, e se extraiu comclorofórmio. O extrato foi lavado com água saturada comsolução salina, foi seco com sulfato de magnésio anidro, osolvente foi ret-irs.d.O por evaporação, e o resíduo obtido foipurificado por cromatografia em coluna de gel de sílica(hexano/acetato de etila = 5/1) obtendo o composto do titulo(232 mg) .
2) 5-(4-cloro-3,5-difluorfenil)-3-formil-4-metoximetil-ΙΗ-pirazol:
O composto obtido em 1) foi dissolvido em ácidotrifluoracético (4,5 ml) e água (0,5 ml), e foi agitado àtemperatura ambiente durante 3 horas. Acrescentou-se soluçãoaquosa 5 N de hidróxido de sódio ao líquido de reação, e seextraiu com cloreto de metileno. 0 extrato foi lavado comágua saturada com solução salina, foi seco com sulfato demagnésio anidro, e ò solvente foi retirado por evaporaçãoobtendo o composto do título (136 mg).
Exemplo 1:
l-Terc-butil-3- [ (1S,3R) -3-fluorciclopentilamina]metil-5-(5-flúor-6-metilpiridin-3-ila)-4-metil-lH-pirazol
O composto (18 mg) obtido no Exemplo de Produção 43 e biscianoborohidreto de zinco (solução 0,3 M em metanol, 1,09ml) foram acrescentados a uma solução em metanol (1 ml) docomposto (30 mg) obtido no Exemplo de Produção 15. 0 líquidode reação foi agitado à temperatura ambiente durante 2 horas,depois foi diluído com acetato de etila, e foi lavado comsolução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Afase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, depois osolvente foi retirado por evaporação, e o resíduo foipurificado por cromatografia em camada fina preparativa emNH-gel de sílica (hexano/acetato de etila = 1/1) obtendo ocomposto do título (29 mg) na forma de um óleo incolor.
IH-RMN (CDC13) δ =1,41 (9 Η, s), 1,74 (3 Η, s), 1,81 (4Η, m), 2,03 (2 Η, m) , 2,22 (1 Η, m) , 2,60 (3 Η, d, J = 2,9Hz), 3,26 (1 Η, m), 3,73 (1 Η, d, J = 13,0 Hz), 3,77 (1 Η, d,J = 13,0 Hz), 5,13 (1 Η, m) , 7,24 (1 Η, m), 8,22 (1 Η, s)IEN-EM (+20 eV) m/z 363,2 [Μ+Η]+
Exemplo 2:
3-[(1S, 3R)-3-fluorciclopentilamina]metil-5-(5-flúor-6-metilpiridin-3-ila) -1-isopropil-4-metil-lH-pirazol
De acordo com a etapa de reação do Exemplo 1, mas usandoo composto obtido no Exemplo de Produção 16 em lugar docomposto obtido no Exemplo de Produção 15, foi obtido ocomposto do titulo.
1H-RMN (CDC13) δ=1,41 (6 Η, d, J = 6,7 Hz), 1,80 (4 Η,m), 1,96 (3 Η, s) , 2,03 (2 Η, m) , 2,21 (1 Η, m) , 2,60 (3 Η,d, J = 1,0 Hz), 3,25 (1 Η, m) , 3,76 (1 Η, d, J = 13,3 Hz),3,80 (1 Η, d, J = 13,3 Hz), 4,27 (1 Η, m) , 5,13 (1 Η, m) ,7,25 (1 Η, d, J = 9,8 Hz), 8,24 (1 Η, s)IEN-EM (+20 eV) m/z 349,2 [Μ+Η]+
Exemplo 3:
1, 4-Dimetil-3-[(1S,3R)-3-fluorciclopentilamina]metil-5-(5-flúor-6-metilpiridin-3-ila)-lH-pirazol
De acordo com a etapa de reação do Exemplo 1, mas usandoo composto obtido no Exemplo de Produção 17 em lugar docomposto obtido no Exemplo de Produção 15, foi obtido ocomposto do titulo.
IH-RMN (CDC13) δ=1,80 (5 Η, m) , 2,00 (3 Η, s) , 2,11 (2Η, m), 2,60 (3 Η, d, J = 2,9 Hz), 3,26 (1 Η, m) , 3,73 (1 Η,d, J = 12,7 Hz), 3,74 (3 Η, s) , 3,79 (1 Η, d, J = 12,7 Hz),5,13 (1 Η, m), 7,27 (1 Η, m), 8,27 (1 Η, s)IEN-EM (+20 eV) m/z 321,2 [Μ+Η]+
Exemplo 4:
1-Etil-3-[(1S,3R)-3-fluorciclopentilamina]metil-5-(5-flúor-6-metilpiridin-3-ila)-4-metil-lH-pirazol
De acordo com a etapa de reação do Exemplo 1, mas usandoo composto obtido no Exemplo de Produção 18 em lugar docomposto obtido no Exemplo de Produção 15, foi obtido ocomposto do titulo.IH-RMN (CDC13) δ=1,32 (3 Η, t, J = 7,2 Hz), 1,77 (5 Η,m), 1,97 (3 Η, s) , 2,12 (2 Η, m) , 2,60. (3 Η, d, J = 2,7 Hz),3,26 (1 Η, m), 3,76 (1 Η, d, J = 13,1 Hz), 3,80 (1 Η, d, J =13,1 Hz), 4,01 (2 Η, c, J = 7,2 Hz) , 5,13 (1 Η, m), 7,27 (1Η, m), 8,26 (1 Η, s)
IEN-EM (+20 eV) m/z 335,2 [Μ+Η]+Exemplo 5:
3- [(1S, 3R)-3-fluorciclopentilamina]metil-5-(5-flúor-6-metilpiridin-3-ila)-4-metil-l-propil-lH-pirazol
De acordo com a etapa de reação do Exemplo 1, mas usandoo composto obtido no Exemplo de Produção 19 em lugar docomposto obtido no Exemplo de Produção 15, foi obtido ocomposto do titulo.
IH-RMN (CDC13) δ=0,79 (3 Η, t, J = 7,4 Hz), 1,78 (7 Η,m), 1,97 (3 Η, s) , 2,11 (2 Η, m) , 2,60 (3 Η, d, J = 2,7 Hz),3,25 (1 Η, m), 3,76 (1 Η, d, J = 13,0 Hz), 3,80 (1 Η, d, J =13,0 Hz), 3,91 (2 Η, m) , 5,13 (1 Η, m) , 7,27 (1 Η, m) , 8,26(1 Η, s)
IEN-EM (+20 eV) m/z 349,2 [Μ+Η]+Exemplo 6:
l-Ciclopropil-3-[(1S,3R)-3-fluorciclopentilamina]metil-5-(5-flúor-6-metilpiridin-3-ila)-4-metil-lH-pirazol
De acordo com a etapa de reação do Exemplo 1, mas usandoo composto obtido no Exemplo de Produção 20 em lugar docomposto obtido no Exemplo de Produção 15, foi obtido ocomposto do titulo.
IH-RMN (CDC13) 6=0,86 (2 H, m) , 1,00 (2 H, m) , 1,79 (5H, m), 2,01 (3 H, s), 2,18 (2 H, m) , 2,60 (3 H, d, J = 2,7Hz), 3,25 (1 H, m), 3,39 (1 H, m) , 3,73 (1 H, d, J = 13,0Hz), 3,76 (1 H, d, J = 13,0 Hz), 5,13 (1 H, m) , 7,38 (1 H,m), 8,36 (1 H, s)
IEN-EM (+20 eV) m/z 347,1 [M+H]+Exemplo 7:
3-[(1S, 3R)-3-fluorciclopentilamina]metil-5-(5-flúor-ô-metilpiridin-S-ila) -4-metil-lH-pirazol
1) l-Benzil-3-[(1S,3R)-3-fluorciclopentilamina]metil-5-(5-flúor-6-metilpiridin-3-ila)-4-metil-lH-pirazol:
De acordo com a etapa de reação do Exemplo 1, mas usandoo composto obtido no Exemplo de Produção 21 em lugar docomposto obtido no Exemplo de Produção 15, foi obtido ocomposto do titulo.
2) 3-[(1S,3R)-3-fluorciclopentilamina]metil-5-(5-flúor-6-metilpiridin-3-ila)-4-metil-lH-pirazol
O composto (45 mg) obtido em 1) foi dissolvido emmetanol (5 ml), e foram acrescentados paládio suportado emcarbono ativado (25 mg) e cloreto de hidrogênio 1 N /metanol(1 ml), e foram agitados durante uma noite a uma pressão de 1atmosfera (101,3 KPa) de hidrogênio à temperatura ambiente. Amatéria insolúvel foi retirada por filtração através deCelite, e o filtrado se concentrou. 0 resíduo foi purificadopor cromatografia em camada fina preparativa em gel de sílica(clorofórmio/metanol = 10/1) obtendo o composto do título (4mg) na forma de um óleo incolor.
IH-RMN (CDC13) 5=1,95 (8 H, m) , 2,17 (3 H, s) , 2,56 (3H, d, J = 2,9 Hz), 3,27 (1 H, m) , 3,87 (2 H, s) , 5,16 (1 H,m), 7,64 (1 H, d, J = 10,4 Hz), 8,59 (1 H, s)IEN-EM (+20 eV) m/z 307,2 [M+H]+
Exemplo 8:
5-(3,5-Difluorfenil)-3-[(1S,3R) -3-fluorciclopentilamina]metil-4-metil-lH-pirazol
De acordo com a etapa de reação do Exemplo 1, mas usandoo composto obtido no Exemplo de Produção 22 em lugar docomposto obtido no Exemplo de Produção 15, foi obtido ocomposto do título.
IH-RMN (CDC13) δ=1,90 (8 Η, m) , 2,18 (3 Η, s) , 3,27 (1Η, m), 3,85 (2 Η, m) , 5,15 (1 Η, m) , 6,76 (1 Η, m) , 7,19 (2Η, m)
IEN-EM (+20 eV) m/z 310,2 [M+H]+
Exemplo 9:
5-(3, 5-DifIuorfenil)-1,4-dimetil-3-[(1S, 3R)-3-fluorciclopentilamina]metil-lH-pirazol
De acordo com a etapa de reação do Exemplo 1, mas usandoo composto obtido no Exemplo de Produção 23 em lugar docomposto obtido no Exemplo de Produção 15, foi obtido ocomposto do titulo.
IH-RMN (CDC13) δ=1,74 (5 Η, m) , 1,99 (3 Η, s) , 2,01 (1Η, m) , 2,30 (1 Η, m) , 3,26 (1 Η, m) , 3,73 (3 Η, s) , 3,76 (2Η, m), 5,13 (1 Η, m) , 6,88 (3 Ή, m)
IEN-EM (+20 eV) m/v. 324,2 [M+H] +Exemplo 10:
5-(3,5-Difluorfenil)-4-etil-3-[(1S,3R)-3-fluorciclopentilamina]metil-l-metil-lH-pirazol
De acordo com a etapa de reação do Exemplo 1, mas usandoo composto obtido no Exemplo de Produção 30 em lugar docomposto obtido no Exemplo de Produção 15, foi obtido ocomposto do titulo.
IH-RMN (CDC13) δ=1,03 (3 Η, t, J = 7,3 Hz), 1,65-2,35 (6Η, m) , 2,40 (2 Η, c, J = 7,3 Hz), 3,25-3,35 (1 Η, m) , 3,69 (3Η, s), 3,79 (2 Η, d, J = 1,5 Hz), 5, 02-5,24 (1 Η, m) , 6,78-6, 94 (3 Η, m)
IEN-EM (+20 eV) m/z 338,3 [M+H]+
Exemplo 11:
5-(3,5-Difluorfenil)-3- [ (1S,3R)-3-fluorciclopentilamina]metil-4-isopropil-l-metil-lH-pirazol
De acordo com a etapa de reação do Exemplo 1, mas usandoo composto obtido no Exemplo de Produção 31 em lugar docomposto obtido no Exemplo de Produção 15, foi obtido ocomposto do titulo.
IH-RMN (CDC13) δ=1,14 (6 Η, d, J = 6,8 Hz), 1,65-2,35 (6Η, m) , 2, 72-2, 88 (1 Η, m), 3,25-3,35 (1 Η, m), 3,61 (3 Η, s) ,3,84 (2 Η, s) , 5, 02-5,24 (1 Η, m) , 6, 75-6, 92 (3 Η, m)IEN-EM (+20 eV) m/z 352,2 [M+H]+
Exemplo 12:
4-Cloro-5-(3,5-difluorfenil)-3-[(1S, 3R) -3-fluorciclopentilamina]metil-l-metil-lH-pirazol
De acordo com a etapa de reação do Exemplo 1, mas usandoo composto obtido no Exemplo de Produção 32 em lugar docomposto obtido no Exemplo de Produção 15, foi obtido ocomposto do titulo.
1H-RMN (CDC13) 6=1,60-2,30 (6 Η, m), 3,18-3,28 (1 Η, m) ,3,76 (3 Η, s), 3,80 (2 Η, s) , 5, 00-5,20 (1 Η, m) , 6,82-6,94(3 Η, m)
IEN-EM (+20 eV) m/z 344,2 [M+H]+
Exemplo 13:
1-(2-Cianoetil)-5-(3,5-difluorfenil)-3-[(1S, 3R)-3-fluorciclopentilamina]metil-4-metil-1H-pirazol
De acordo com a etapa de reação do Exemplo 1, mas usandoo composto obtido no Exemplo de Produção 24 em lugar docomposto obtido no Exemplo de Produção 15, foi obtido ocomposto do titulo.
1H-RMN (CDC13) δ=1,79 (5 Η, m) , 1,97 (3 Η, s) , 2,11 (2Η, m) , 2,89 (2 Η, t, J = 6,7 Hz), 3,26 (1 Η, m) , 3,78 (2 Η,m) , 4,21 (2 Η, t, J = 6,7 Hz), 5,14 (1 Η, m), 6,90 (3 Η, m)IEN-EM (+20 eV) m/z 363,2 [M+H]+
Exemplo 14:
4-Etil-3-[(1S,3R)-3-fluorciclopentilamina]metil-l-metil-5-(6-metilpiridin-3-ila)-1H-pirazol
De acordo com a etapa de reação do Exemplo 1, mas usandoo composto obtido no Exemplo de Produção 33 em lugar docomposto obtido no Exemplo de Produção 15, foi obtido ocomposto do titulo.
1H-RMN (CDC13) δ=1,03 (3 Η, t, J = 7,8 Hz), 1,65-2,33 (6Η, m) , 2,38 (2 Η, c, J = 7,8 Hz), 2,64 (3 Η, s), 3,23-3, 34 (1Η, m) , 3,68 (3 Η, s) , 3,80 (2 Η, d, J = 1,5 Hz), 5,04-5,23 (1Η, m) , 7,28 (1 Η, d, J = 7,3 Hz), 7,51 (1 Η, dd, J = 2,4, 7,3Hz) , 8,45 (.1 Η, d, J = 2,4 Hz)
IEN-EM (+20 eV) m/z 317,3 [M+H]+
Exemplo 15:
5-(3, 5-Difluorfenil)-3-[(1S,3R)-3-fluorciclopentilamina] metil-4-metoximeti1-1-metil-lH-pirazol
1) 5-(3,5-Difluorfenil)-3-[(lS,3R)-3-fluorciclopentilamina]meti1-1-metil-4-vinil-1H-pirazol:
De acordo com a etapa de reação do Exemplo 1, mas usandoo composto obtido no Exemplo «de Produção 34 em lugar docomposto obtido no Exemplo de Produção 15, foi obtido ocomposto do titulo.
2) 3-({(terc-butoxicarbonil)[(1S,3R)-3-
fluorciclopentil]aminojmetil)-5-(3,5-difluorfenil)-l-metil-4-vinil-lH-pirazol:
o composto obtido em 1) e dicarbonato de di-terc-butila(244 mg) foram dissolvidos em clorofórmio (4 ml), e se agitouà temperatura ambiente durante 3 dias. 0 liquido de reação seconcentrou à pressão reduzida, e o resíduo obtido foipurificado por cromatografia em coluna de gel de sílica(hexano/acetato de etila = 4/1 a 1/1) obtendo o composto dotítulo (163 mg).
3- ({ (terc-butoxicarbonil) [(1S,3R)-3-fluorciclopentil]amino}metil)-5-(3,5-difluorfenil)-4-formil-1-metil-lH-pirazol:
Acrescentou-se solução aquosa a 1% de tetróxido de ósmio(3 gotas) a uma suspensão em tetrahidrofurano (3 ml)/água (3ml) do composto (146 mg) obtido em 2) e periodato de sódio(215 mg), e se agitou à temperatura ambiente durante 2 horas.Acrescentou-se solução aquosa a 10% de sulfito de sódio aolíquido de reação, e se extraiu com acetato de etila. 0extrato foi lavado com água saturada com solução salina, foiseco com sulfato de magnésio anidro, depois o solvente foiretirado por evaporação, e o resíduo foi purificado porcromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato deetila = 4/1 a 1/1) obtendo o composto do título (98 mg).
4)3-({(terc-butoxicarbonil)[(1S,3R)-3-fluorciclopentil]amino}metil)-5-(3,5-difluorfenil)-4-hidroximetil-l-metil-lH-pirazol:
Acrescentou-se borohidreto de sódio (10 mg) a umasolução em metanol (2 ml) do composto (98 mg) obtido em 3), ese agitou à temperatura ambiente durante 30 minutos.Acrescentou-se água ao líquido de reação, e se extraiu comacetato de etila. O extrato foi lavado com água saturada comsolução salina, foi seco com sulfato de magnésio anidro, e osolvente foi retirado por evaporação obtendo o composto dotítulo na forma de um produto bruto.
5) 3-({(terc-butoxicarbonil)[(1S,3R)-3-fluorciclopentil]aminojmetil)-5-(3,5-difluorfenil)-A-metoximetil-l-metil-lH-pirazol:
A 0°C, acrescentou-se hidreto de sódio a 60% (dispersãoem óleo) (4 mg) a uma solução em tetrahidrofurano (1 ml) docomposto obtido em 4), e se agitou à mesma temperaturadurante 10 minutos. . A 0°C, acrescentou-se iodeto de metila(12 μΐ) ao líquido de reação, e se agitou durante uma noite àtemperatura ambiente. Acrescentou-se água ao líquido dereação, e se extraiu com acetato de etila. 0 extrato foilavado com água saturada com solução salina, depois foi secocom sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi retirado porevaporação obtendo um produto bruto do composto do título.
6) 5-(3,5-Difluorfenil)-3-[(1S,3R)-3-fluorciclopentilamina] metil-4-metoximetil-l-metil-lH-pirazol:
O composto obtido em 5) foi dissolvido em metanol (0,5ml) e solução 4 N de cloreto de hidrõgênio/dioxano (0,5 ml),e foi agitado à temperatura ambiente durante 2 horas. 0líquido de reação se concentrou à pressão reduzida, e oresíduo obtido foi purificado por cromatografia em camadafina preparativa em gel de sílica(clorofórmio/metanol/amoniaco aquoso = 150/10/1) obtendo ocomposto do título (15 mg) na forma de um óleo incolor.
IH-RMN (CDC13) 0=1, 60-2, 30 (6 H, m), 3,22-3,35 (1 H, m) ,3,33 (3 H, s), 3,77 (3 H, s) , 3,86 (2 H, s) , 4,20 (2 H, s),5, 02-5,25 (1 H, m) , 6, 85-6, 96 (3 H, m)
IEN-EM (+20 eV) m/z 354,2 [M+H]+
Exemplo 16:
1-(3, 5-Difluorfenil)-5-etil-2-metil-4-[(1S,3R)-3-fluorciclopentilamina]metil-lH-imidazol
De acordo com a etapa de reação do Exemplo 1, mas usandoo composto obtido no Exemplo de Produção 38 em lugar docomposto obtido no Exemplo de Produção 15, foi obtido ocomposto do título.
IH-RMN (CDC13) δ=0,91 (3 Η, t, J= 7,6 Hz), 1,60-2,30 (7Η, m) , 2,19 (3 Η, s) , 2,46 (2 Η, c, J = 7,6 Hz), 3,24 (1 Η,m), 3,65 (2 Η, d, J = 1,9 Hz), 5,10 (1 Η, m) , 6,78 (2 Η, m) ,6,96 (1 Η, m)
IEN-EM (+20 eV) m/z 338,2 [M+H] +
Exemplo 17:
3-[(1S, 3R)-3-fluorciclopentilamina]metil-l-metil-4-metoximetil-5-(6-metilpiridin-3-ila)-lH-pirazol
De acordo com a etapa de reação do Exemplo 1, mas usandoo composto obtido no Exemplo de Produção 35 em lugar docomposto obtido no Exemplo de Produção 15, foi obtido ocomposto do titulo.
1H-RMN (CDC13) 5=1,64-2,31 (6 H, m) , 2,64 (3 H, s) ,3,20-3,34 (1 H, m), 3,31 (3 H, s), 3,75 (3 H, s), 3,87 (2 H,s), 4,19 (2 H, s), 5,02-5,22 (1 H, m), 7,29 (1 H, d, J = 7,8Hz), 7,60 (1 H, dd, J = 2,4, 7,8 Hz), 8,51 (1 H, d, J = 2,4 Hz)
IEN-EM (+20 eV) m/z 333,3 [M+H]+
Exemplo 18:
5-(3,5-Difluorfenil)-1-etil-3-[(1S, 3R)-3-fluorciclopentilamina]metil-4-metil-lH-pirazol
De acordo com a etapa de reação do Exemplo 1, mas usandoo composto obtido no Exemplo de Produção 25 em lugar docomposto obtido no Exemplo de Produção 15, foi obtido ocomposto do titulo.
1H-RMN (CDC13) 6=1,31 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,80 (4 H,m), 1,97 (3 H, s), 2,16 (2 H, m) , 3,25. (1 H, m) , 3,75 (1 H,d, J = 13,0 Hz), 3,79 (1 H, d, J = 13,0 Hz), 4,02 (2 H, c, J= 7,2 Hz), 5,13 (1 H, m) , 6,85 (3 H, m)IEN-EM (+20 eV) m/z 338,3 [M+H]+
Exemplo 19:
5-(3,5-Difluorfenil)-3-[(1S,3R)-3-fluorciclopentilamina]metil-4-metoximetil-lH-pirazol
5-(3,5-Difluorfenil)-3-[(1S,3R)-3-fluorciclopentilamina]metil-4-metoximetil-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-lH-pirazol:
De acordo com a etapa de reação do Exemplo 1, mas usandoo composto obtido no Exemplo de Produção 36 em lugar docomposto obtido no Exemplo de Produção 15, foi obtido ocomposto do titulo.
2) 5-(3,5-Difluorfenil)-3-[(1S,3R)-3-fluorciclopentilamina]metil-4-metoximetil-lH-pirazol:
O composto obtido em 1) foi dissolvido em ácidotrifluoracético (11,7 ml) e água (1,3 ml), e foi agitado àtemperatura ambiente durante 3 horas. Acrescentou-se água aoliquido de reação, se neutralizou com hidrogenocarbonato desódio, e. se extraiu com acetato de etila. O extrato foilavado com água saturada com solução salina, foi seco comsulfato de magnésio anidro, depois o solvente foi retiradopor evaporação, e o resíduo obtido foi purificado porcromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio/metanol= 50/1 a 30/1 a 20/1) obtendo o composto do título (928 mg)na forma de um sólido branco.
IH-RMN (CDC13) 5=1, 65-2,20 (6 H, m), 3,22-3,31 (1 H, m) ,3,42 (3 H, s), 3,95 (2 H, d, J = 1,4 Hz), 4,34 (2 H, s) ,5,06-5,25 (1 H, m), 6,74-6,82 (1 H, m), 7,22-7,31 (2 H, m)IEN-EM (+20 eV) m/z 340,3 [M+H] +Exemplo 20:
5-(3, 5-Difluorfenil)-1,4-dimetil-3-[(1S, 3R)-3-hidroxiciclopentilamina]metil-lH-pirazol
De acordo com a etapa de reação do Exemplo 1, mas usandoo composto obtido no Exemplo de Produção 23 em lugar docomposto obtido no Exemplo de Produção 15 e usando (lS,3R)-3-hidroxiciclopentilamina (denominou-se provisoriamente 1S,3Rjá que a configuração absoluta não estava identificada) emlugar do composto obtido no Exemplo de Produção 43, foiobtido o composto do título.
IH-RMN (CDC13) 6=1, 59-1, 65 (1 H, m), 1, 73-1, 95 (5 H, m) ,1,98 (3 H, s), 3,44 (1 H, s a), 3,73 (1 H, d, J = 12,7 Hz),3,74 (3 H, s), 3,78 (1 H, d, J = 12,7 Hz), 4,27 (1 H, s a) ,6,80-6,91 (3 H, m)
IEN-EM (+20 eV) m/z 322,3 [M+H]+Exemplo 21:5-(3, 5-Difluorfenil)-1,4-dimetil-3-(cis-4-fluorciclohexilamina)metil-lH-pirazol
De acordo com a etapa de reação do Exemplo 1, mas usandoo composto obtido no Exemplo de Produção 23 em lugar docomposto obtido no Exemplo de Produção 15 e usando o compostoobtido no Exemplo de Produção 45 em lugar do composto obtidono Exemplo de Produção 43, foi obtido o composto do titulo.
IH-RMN (CDC13) 5=1, 48-1, 66 (4 H, m) , 1, 78-1, 83 (2 H, m) ,1,99 (3 H, s), 2,03-2,10 (2 H, m) , 2,61-2,67 (1 H, m) , 3,73(3 H, s), 3,80 (2 H, s) , 4, 69-4, 83 (1 H, m) , 6, 80-6, 90 (3 -Hfm)
IEN-EM (+20 eV) m/z 338,3 [M+H]+
Exemplo 22:
5-(3, 5-Difluorfenil)-1,4-dimetil-3-(cis-4-metoxiciclohexilamina)metil-lH-pirazol
De acordo com a etapa de reação do Exemplo 1, mas usandoo composto obtido no Exemplo de Produção 23 em lugar docomposto obtido no Exemplo de Produção 15 e usando cis-4-metoxiciclohexilamina em lugar do composto obtido no Exemplode Produção 43, foi obtido o composto do titulo.
IH-RMN (CDC13) δ=1, 46-1, 62 (4 Η, m) , 1, 67-1, 73 (2 Η, m) ,1, 87-1, 90 (2 Η, m), 1,99 (3 Η, s) , 2,61-2,67 (1 Η, m) , 3,31(3 Η, s) , 3, 34-3, 38 (1 Η, m) , 3,73 (3 Η, s), 3,78 (2 Η, s) ,6, 80-6, 90 (3 Η, m)IEN-EM (+20 eV) m/z 350,3 [M+H]+
Exemplo 23:
5-(3,5-Difluorfenil)-3-[(1S, 2R) -2-fluorciclopentilamina]metil-4-metoximetil-lH-pirazol
De acordo com a etapa de reação do Exemplo 19, masusando o composto obtido no Exemplo de Produção 44 em lugardo composto obtido no Exemplo de Produção 43, foi obtido ocomposto do titulo.
IH-RMN (CDC13) 0=1, 48-1, 65 (2 H, m), 1,78-2,10 (4 H, m) ,2, 92-3,09 (1 H, m) , 3,33 (3 H, s), 4,00 (1 H, d, J = 14,6Hz), 4,07 (1 H, d, J= 14,6 Hz), 4,34 (2 H, d, J = 1,0 Hz),4,93-5,12 (1 H, m), 6,75-6,82 (1 H, m), 7,25-7,33 (2 H, m)IEN-EM (+20 eV) m/z 340,3 [M+H]+
Exemplo 24:
5-(2, 4-Diclorofenil)-1- (3,5-difluorfenil)-2-metil-4-[(1S, 3R)-3-fluorciclopentilamina] metil-1H-pirazol
De acordo com a etapa de reação do Exemplo 1, mas usandoo composto obtido no Exemplo de Produção 40 em lugar docomposto obtido no Exemplo de Produção 15, foi obtido ocomposto do titulo.
1H-RMN (CDC13) 0=1,50-2,20 (6 H, m), 2,35 (3 H, s), 3,15(1 H, m), 3,50 (2 H, dd, J = 11,5, 13,1 Hz), 3,60 (2 H, dd, J= 6,1, 13,3 Hz), 5,07 (1 H, m) , 6,63 (2 H, m) , 6,80 (1 H, m) ,7,16 (2 H, dd, J = 3,1, 8,2 Hz), 7,22 (1 H, dd, J = 2,2, 8,2Hz) , 7,38 (1 H, d, J = 1,8 Hz)
IEN-EM (+20 eV) m/z 454,0 [M+H]+, 456,1 [M-H]+
Exemplo 25:
1-(3, 5-Difluorfenil)-2-etil-3-[(1S, 3R)-3-fluorciclopentilamina]metil-5-metil-lH-pirrol
De acordo com a etapa de reação do Exemplo 1, mas usandoo composto obtido no Exemplo de Produção 41 em lugar docomposto obtido no Exemplo de Produção 15, foi obtido ocomposto do titulo.
1H-RMN (CDC13) δ=0,89 (3 Η, t, J = 7,6 Hz), 1,63-2,28 (9Η, m), 2,46 (2 Η, c, J = 7,5 Hz), 3,31-3,23 (1 Η, m) , 3,62 (2Η, s), 5,13 (1 Η, d, J = 54,6 Hz), 5,96 (1 Η, s) , 6,75-6,82(2 Η, m), 6,89 (1 Η, tt, J = 2,4, 8,9 Hz)IEN-EM (+20 eV) m/z 337,3 [M+H]+
Exemplo 26:
1-Ciclopropil-5- (3,5-difluorfenil)-3-[(1S, 3R) -3-fluorciclopentilamina] metil-4-metil-lH-pirazol
De acordo com a etapa de reação do Exemplo 1, mas usandoo composto obtido no Exemplo de Produção 26 em lugar docomposto obtido no Exemplo de Produção 15, foi obtido ocomposto do titulo.
1H-RMN (CDC13) δ=0,88 (2 Η, m) , 0,99 (2 Η, m) , 1,80 (5Η, m), 2,00 (3 Η, s), 2,17 (2 Η, m) , 3,24 (1 Η, m) , 3,40 (1Η, m), 3,72 (1 Η, d, J = 13,1 Hz), 3,76 (1 Η, d, J = 13,1Hz), 5,13 (1 Η, m) , 6,89 (3 Η, m)
IEN-EM (+20 eV) m/z 350,3 [Μ+Η]+Exemplo 27:
5-(3, 5-Difluorfenil)-l-etil-4-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamina)metil-lH-pirazol
De acordo com a etapa de reação do Exemplo 1, mas usandoo composto obtido no Exemplo de Produção 25 em lugar docomposto obtido no Exemplo de Produção 15 e usandotetrahidro-2H-piran-4-ilamina em lugar do composto obtido noExemplo de Produção 43, foi obtido o composto do titulo.
IH-RMN (CDC13) δ=1, 31 (3 Η, t, J = 7,2 Hz), 1,58 (3 Η,m) , 1,91 (2 H,. m), 1,97 (3 Η, s), 2,80 (1 Η, m) , 3,44 (2 Η,m) , 3,81 (2 Η, s) , 4,01 (2 Η, m) , 4,02 (2 Η, c, J = 7,2 Hz),6,85 (3 Η, m)
IEN-EM (+20 eV) m/z 336,2 [Μ+Η]+
Exemplp 28:
5-(3,5-Difluorfenil)-4-metil-3-(cis-4-fluorciclohexilamina)metil-lH-pirazol
De acordo com a etapa de reação do Exemplo 1, mas usandoo composto obtido no Exemplo de Produção 22 em lugar docomposto obtido no Exemplo de Produção 15 e usando o compostoobtido no Exemplo de Produção 4 5 em lugar do composto obtidono Exemplo de Produção 43, foi obtido o composto do titulo.
IH-RMN (CDC13) 5=1, 45-1, 62 (4 H, m), 1,78-1,81 (2 H, m) ,2,05-2,06 (2 H, m) , 2,17 (3 H, s) , 2,55-2,61 (1 H, m) , 3,89(3 H, s), 4/71-4,85 (2 H, m) , 6,74-6, 80 (1 H, m) , 7,15-7,21(2 H, m)
IEN-EM (+20 eV) m/z 324,2 [M+H]+
Exemplo 29:
1-(3, 5-Difluorfenil)-5-etil-4-(cis-4-fluorciclohexilamina) metil-2-metil-lH-imidazòl
De acordo com a etapa de reação do Exemplo 1, mas usandoo composto obtido no Exemplo de Produção 38 ém lugar docomposto obtido no Exemplo de Produção 15 e usando o compostoobtido no Exemplo de Produção 45 em lugar do composto obtidono Exemplo de Produção 43, foi obtido o composto do titulo.1H-RMN (CDC13) δ=0,92 (3 Η, t, J = 7,6 Hz), 1,60 (2 Η,m), 1,80 (2 Η, m), 2,06 (4 Η, m) , 2,20 (3 Η, s) , 2,46 (2 Η,c, J = 7,6 Hz), 2,63 (1 Η, m) , 3,68 (2 Η, s) , 4,78 (1 Η, m) ,6,80 (2 Η, m) , 6, 98 (1 Η, m)
IEN-EM (+20 eV) m/z 352,2 [Μ+Η]+
Exemplo 30:
5-(3, 5-Difluorfenil)-3- (ciclopentilamina)metil-4-metoximetil-1H-pirazol
De acordo com a etapa de reação do Exemplo 19, masusando ciclopentilamina em lugar do composto obtido noExemplo de Produção 4 3, foi obtido o composto do titulo.
1H-RMN (CDC13) 0=1, 35-1, 94 (8 H, m), 3,12-3,21 (1 H, m) ,3,42 (3 H, s), 3,93 (2 H, s) , 4,34 (2 H, s) , 6, 74-6, 82 (1 H,m) , 7,22-7, 32 (2 H, m)
IEN-EM (+20 eV) m/z 322,3 [M+H]+
Exemplo 31:
1-(3, 5-Difluorfenil)-5-isopropil-2-metil-4-[(1S, 3R)-3-fluorciclopentilamina]metil-lH-imidazol
De acordo com a etapa de reação do Exemplo 1, mas usandoo composto obtido no Exemplo de Produção 39 em lugar docomposto obtido no Exemplo de Produção 15, foi obtido ocomposto do titulo.
1H-RMN (CDC13) δ=1,18 (6 Η, d, J = 7,3 Hz), 1,62-2,24 (6Η, m) , 2,13 (3 Η, s) , 2,66 (1 Η, m) , 3,22 (1 Η, m) , 3,74 (2Η, s) , 5,14 (1 Η, m), 6,78 (2 Η, m) , 6,98 (1 Η, m)IEN-EM (+20 eV) m/z 352,2 [Μ+Η]+Exemplo 32:
1, 4-Dimetil-3-(cis-4-fluorciclohexilamina)metil-5-(3,4,5-trifluorfenil)-lH-pirazol
De acordo com a etapa de reação do Exemplo 1, mas usandoo composto obtido no Exemplo de Produção 29 em lugar docomposto obtido no Exemplo de Produção 15 e usando o compostoobtido no Exemplo de Produção 45 em lugar do composto obtidono Exemplo de Produção 43, foi obtido o composto do titulo.
1H-RMN (CDC13) 0=1,47-1,66 (4 H, m), 1,78-1,82 (2 H, m),1,97 (3 H, s), 2,02-2,10 (2 H, m) , 2,61-2,68 (1 H, m) , 3,72(3 Η, s), 3,79 (2 Η, s) , 4, 70-4,84 (1 Η, πι), 6, 89-6, 97 (2 Η,m)
IEN-EM (+20 eV) m/z 356,2 [Μ+Η]+
Exemplo 33:
Tartrato de 1-(3,5-difluorfenil)-3-[(1S,3R)-3-f luorciclopent ilamina]metil-2-metoximêtil-5-metil-lH-pirrol1) 1-(3, 5-Difluorfenil)-3-[(lS,3R)-3-fluorciclopentilamina]metil-2-metoximetil-5-metil-lH-pirrol:
De acordo com a etapa de reação do Exemplo 1, mas usando o composto obtido no Exemplo de Produção 42 em lugar docomposto obtido no Exemplo de Produção 15, foi obtido ocomposto do titulo.
2) Tartrato de 1-(3,5-difluorfenil)-3-[(1S, 3R) -3-fluorciclopentilamina]metil-2-metoximétil-5-metil-lH-pirrol:
O composto (15 mg) obtido em 1) e ácido L-tartárico (6,5mg) foram dissolvidos em metanol (1 ml), e o solvente foiretirado por evaporação obtendo o composto do titulo (21 mg)na forma de um sólido branco.
IH-RMN (CD30D) 5=1, 63-2,45 (9 H, m) , 3,14 (3 H, s) ,3, 60-3, 68 (1 H, m), 4,05 (2 H, d, J = 2,4 Hz), 4,12 (2 H, s) ,4,30 (2 H, s), 5,10 (1 H, d, J = 53,4 Hz), 6,08 (1 H, s) ,6, 87-6, 95 (2 H, m) , 7,05-7,12 (1 H, m)
IEN-EM (+20 eV) m/z 353,1 [M+H]+
Exemplo 34:
5-(3, 5-Difluorfenil)-3-(cis-4-metoxiciclohexilamina) metil-4-metoximetil-lH-pirazol
De acordo com a etapa de reação do Exemplo 19, masusando cis-4-metoxiciclohexilamina em lugar do compostoobtido no Exemplo de Produção 43, foi obtido o composto dotitulo.
IH-RMN (CDC13) 5=1,40-1, 60 (4 H, m), 1, 65-1,74 (2 H, m) ,1, 82-1, 92 (2 H, m) , 2, 55-2, 65 (1 H, m) , 3,31 (3 H, s) , 3,32-3,45 (1 H, m) , 3,41 (3 H, s), 3,98 (2 H, s) , 4,34 (2 H, s) ,6,74-6,82 (1 H, m), 7,22-7,32 (2 H, m)
IEN-EM (+20 eV) m/z 366,3 [M+H]+
Exemplo 35:5-(3, 5-Difluorfenil)-1-isopropil-4-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamina) metil-1H-pirazol
De acordo com a etapa de reação do Exemplo 1, mas usandoo composto obtido no Exemplo de Produção 27 em lugar docomposto obtido no Exemplo de Produção 15 e usandotetrahidro-2H-piran-4-ilamina em lugar do composto obtido noExemplo de Produção 43, foi obtido o composto do titulo.
1H-RMN (CDC13) 8=1,41 (β H, d, J = 6,7 Hz), 1,51 (2 H,m), 1,69 (1 H, m), 1,90 (2 H, m) , 1,95 (3 H, s) , 2,80 (1 H,m), 3,43 (2 H, m) , 3,81 (2 H, s) , 4,00 (2 H, m) , 4,32 (1 H,m) , 6,84 (3 H, m)
IEN-EM (+20 eV) m/z 350,3 [M+H]+
Exemplo 36:
3-[(1S, 3R)-3-fluorciclopentilamina]metil-4-metoximetil-5-(3, 4, 5-trifluorfenil)-1H-pirazol
De acordo com a etapa de reação do Exemplo 19, masusando o composto obtido no Exemplo de Produção 37 em lugardo composto obtido no Exemplo de Produção 36, foi obtido ocomposto do titulo.
1H-RMN (CDC13) 0=1,68-2,17 (6 H, m), 3, 23-3,29 (1 H, m) ,3,42 (3 H, s), 3,92 (1 H, d, J = 14,9 Hz), 3,96 (1 H, d, J =14,9 Hz), 4,31 (2 H, s), 5,08-5,24 (1 H, m), 7,39-7,46 (2 H,m)
IEN-EM (+20 eV) m/z 358,1 [M+H]+, 356,1 [M-H]+
Exemplo 37:
5-(4-cloro-3,5-difluorfenil)-1-etil-3-[(1S, 3R)-3-fluorciclopentilamina]metil-4-metil-1H-pirazol
De acordo com a etapa de reação do Exemplo 1, mas usandoo composto obtido no Exemplo de Produção 28 em lugar docomposto obtido no Exemplo de Produção 15, foi obtido ocomposto do titulo.
1H-RMN (CDCl3.) 6=1,31 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,80 (5 H,m), 1,97 (3 H, s) , 2,16 (2 H, m) , 3,25 (1 H, m) , 3,75 (1 H,d, J = 13,1 Hz), 3,79 (1 H, d, J = 13,1 Hz), 4,01 (2 H, c, J= 7,3 Hz), 5,13 (1 H, m) , 6,93 (2 H, m)
IEN-EM (+20 eV) m/z 372,2 [M+H]+Exemplo 38:
1-(3,5-Difluorfenil)-A-(cis-4-fluorciclohexilamina)metil-5-etil-2-metil-lH-imidazol
De acordo com a etapa de reação do Exemplo 1, mas usandoo composto obtido no Exemplo de Produção 38 em lugar docomposto obtido no Exemplo de Produção 15 e usando o compostoobtido no Exemplo de Produção 45 em lugar do composto obtidono Exemplo de Produção 43, foi obtido o composto do titulo.
IH-RMN (CDC13) 0=0,92 (3 H, t, J = 7,6 Hz), 1,60 (2 H,m), 1,80 (2 H, m), 2,06 (4.H, m) , 2,20 (3 H, s), 2,46 (2 H,c, J = 7,6 Hz), 2,63 (1 H, m) , 3,68 (2 H, s) , 4,78 (1 H, m) ,6,80 (2 H, m) , 6,98 (1 H, m)
IEN-EM (+20 eV) m/z 352,2 [M+H]+Exemplo 39:
5-(3, 5-Difluorfenil)-4-metoximetil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamina)metil-lH-pirazol
De acordo com a etapa de reação do Exemplo 19, masusando tetrahidro-2H-piran-4-ilamina em lugar do compostoobtido no Exemplo de Produção 4 3, o composto do titulo foiobtido na forma de um óleo incolor.
IH-RMN (CDC13) 5=1,39-1,51 (2 H, m), 1, 83-1, 92 (2 H, m) ,2,72-2, 82 (1 H, m) , 3, 35-3, 43 (5 H, m) , 3, 94-4, 02 (4 H, m) ,4,34 (2 H, s), 6, 76-6, 84 (1 H, m) , 7,21-7,28 (2 H, m)IEN-EM (+20 eV) m/z 338,3 [M+H]+Exemplo 40:
5-(3, 5-Difluorfenil)-4-metoximetil-l-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamina)metil-lH-pirazol
1) 3-{(Terc-butoxicarbonil)(tetrahidro-2H-piran-4-ila)amina}metil-5-(3,5-difluorfenil)-4-metoximetil-lH-pirazol:
O composto (36 mg) obtido no Exemplo 39 e dicarbonato dedi-terc-butila (28 mg) foram dissolvidos em clorofórmio (2ml) , e foram agitados durante uma noite à temperaturaambiente. O liquido de reação se concentrou à pressãoreduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografiaem coluna de gel de sílica (hexano/acetato de etila 4/1 a1/1) obtendo o composto do título (40 mg).
2) 3-{(Terc-butoxicarbonil)(tetrahidro-2H-piran-4-ila)amina}metil-5-(3,5-difluorfenil)-4-metoximetil-l-metil-1H-pirazol:
A 0°C, acrescentou-se hidreto de sódio a 60% (dispersãoem óleo) (12 mg) a uma solução em tetrahidrofurano (1 ml) docomposto obtido em 1) , e se agitou à mesma temperaturadurante 10 minutos. A 0°C, acrescentou-se iodeto de metila(30 μl) ao líquido de reação, e se agitou durante uma noite àtemperatura ambiente. Acrescentou-se água ao líquido dereação, e se extraiu com acetato de etila. O extrato foilavado com água saturada com solução salina, foi seco comsulfato de magnésio anidro, depois o solvente foi retiradopor evaporação, e o resíduo obtido foi purificado porcromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/acetato deetila = 9/1 a 1/1) obtendo o composto do título (29 mg).
3) 5-(3,5-Difluorfenil)-4-metoximetil-l-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamina)metil-lH-pirazol:
O composto obtido em 2) foi dissolvido em ácidotrifluoracético (0,5 ml), e foi agitado à temperaturaambiente durante 1 hora. 0 líquido de reação se concentrou,depois o resíduo obtido foi purificado por cromatografia emcamada fina preparativa (clorofórmio/metanol/amoniaco aquoso= 100/10/1) obtendo o composto do título (20 mg) na forma deum óleo incolor.
1H-RMN (CDC13) δ=1,45-1,56 (2 Η, m), 1, 86-2, 03 (2 Η, m) ,2, 76-2, 84 (1 Η, m) , 3,32 (5 Η, s), 3, 37-3, 48 (2 Η, m), 3,77(3 Η, s) , 3,88 (2 Η, s) , 3, 96-4,03 (2 Η, m) , 4,19 (2 Η, s),6, 88-6, 95 (3 Η, m)
IEN-EM (+20 eV) m/z 352,3 [Μ+Η]+
Exemplo 41:
5-(4-cloro-3,5-difluorfenil)-3-[(1S, 3R) -3-fluorciclopentilamina] metil-4-metoximetil-l-metil-lH-pirazol
De acordo com a etapa de reação do Exemplo 1, mas usandoo composto obtido no Exemplo de Produção 4 6 em lugar docomposto obtido no Exemplo de Produção 15, foi obtido ocomposto do titulo.
IH-RMN (CDC13) δ=1,90 (5 Η, m) , 2,01 (2 Η, m) , 2,20 (1Η, m) , 3,25 (1 Η, m) , 3,33 (3 Η, s) , 3,78 (3 Η, s) , 3,83 (2Η, s) , 4,18 (2 Η, s) , 5,19 (1 Η, πι), 7,06 (2 Η, m)
IEN-EM (+20 eV) m/z 388,2 [Μ+Η]+
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
Os compostos apresentam um antagonismo para unir anociceptina a um receptor de nociceptina ORLl (receptor 1similar ao receptor opióide) e são úteis como analgésicoscontra doenças acompanhadas por dores tais como dorcancerosa, dor pós-operatória, enxaqueca, gota, reumatismocrônico, dor crônica e neuralgia; um alivio contra atolerância a analgésicos narcóticos tais como morfina; umalivio contra a dependência de ou vicio em analgésicosnarcóticos tais como morfina; um potencializador analgésico;um composto antiobesidade ou supressor do apetite; um agentede tratamento ou profilático para piora da aprendizagem e amemória ou demência relacionada ao envelhecimento, doençascerebrovasculares e doença de Alzheimer; um agente paratratar a anormalidade do desenvolvimento cognitivo tal comotranstorno de hiperatividade com déficit de atenção eincapacidade de aprendizagem; um remédio para esquizofrenia;um agente para tratar doenças neurodegenerativas tais comoparkinsonismo e coréia; um antidepressivo ou agente detratamento para transtornos afetivos; um agente de tratamentoou profilático para diabetes insipidus; um agente detratamento ou profilático para poliúria; um remédio parahipotensão.

Claims (19)

1. Composto heterocíclico aril-substituído, que contémnitrogênio de fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo:<formula>formula see original document page 79</formula>caracterizado pelo fato de que,Al, A2 e A3 são iguais ou diferentes, representando cadaum, um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio; com acondição de que, pelo menos, um ou dois de Al, A2 e A3 sejamátomos de carbono, e o outro seja um átomo de nitrogênio;Rl representa um átomo de halogênio, um grupo alquilainferior opcionalmente substituído por um grupo alcóxiinferior, ou um grupo fenila substituído por um átomo dehalogênio;R2 representa um grupo fenila opcionalmente substituídopor um átomo de halogênio e/ou um grupo alquila inferior; umgrupo piridinila opcionalmente substituído por um átomo dehalogênio e/ou um grupo alquila inferior; ou um grupotiazolila opcionalmente substituído por um átomo de halogênioe/ou um grupo alquila inferior;R3 representa um átomo de hidrogênio; um grupo alquilainferior opcionalmente substituído por um grupo hidroxila, umátomo de halogênio, um grupo alcóxi inferior ou um grupociano; ou um grupo cicloalquila inferior opcionalmentesubstituído por um grupo hidroxila ou um átomo de halogênio;R4 representa um grupo alquila inferior; um grupocicloalquila inferior opcionalmente substituído por um átomode halogênio, um grupo hidroxila ou um grupo alcóxi inferior;um grupo cicloalquila inferior-alquila inferior opcionalmentesubstituído por um átomo de halogênio, um grupo hidroxila ouum grupo alcóxi inferior; ou um grupo tetrahidro-2H-piran-4-ila.
2. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável domesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que apenas um de Al, A2 e A3 é um átomo de carbono eos outros dois são átomos de nitrogênio.
3. Composto de fórmula (I-a) ou sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo:<formula>formula see original document page 80</formula>caracterizado pelo fato de que RI, R2, R3 e R4 sãoiguais à reivindicação 1.
4. Composto de fórmula (I-b) ou sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo:<formula>formula see original document page 80</formula>caracterizado pelo fato de que RI, R2, R3 e R4 sãoiguais à reivindicação 1.
5. Composto de fórmula (I-c) ou sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo:<formula>formula see original document page 81</formula>caracterizado pelo fato de que Rl, R2, R3 e R4 sãoiguais à reivindicação 1.
6. . Composto ou sal farmaceuticamente aceitável domesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5,caracterizado pelo fato de que Rl é um grupo metila, um grupoetila, um grupo isopropila ou um grupo metoxietila.
7. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável domesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6,caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo 4-fluorfenila,um grupo 3, 5-difluorfenila, um grupo 3,4,5-trifluorfenila, umgrupo 4-cloro-3,5-difluorfenil, um grupo 2-metilpiridin-5-ila, um grupo 3-flúor-2-metilpiridin-5-ila ou um grupo 2-metil-1, 3-tiazol-5-ila.
8. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável domesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7,caracterizado pelo fato de que R3 é um átomo de hidrogênio,um grupo metila, um grupo 2-cianoetila, um grupo terc-butilaou um grupo ciclopropila.
9. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável domesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8,caracterizado pelo fato de que R4 é um grupo 3-fluorciclopentila, um grupo 3-hidroxiciclopentila, um grupo-4-metoxiciclohexila ou um grupo 4-fluorciclohexila.
10. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável domesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o composto de fórmula (I) é selecionado entre ogrupo:1) 3-[(1S,3R)-3-fluorciclopentilamina]metil-5-(5-flúor-6-metilpiridin-3-ila)-l-isopropil-4-metil-lH-pirazol.2) 5-(3, 5-difluorfenil-3-[(ISr3R)-3-fluorciclopentilamina]metil-4-metil-lH-pirazol.3) 1-(2-cianoetil)-5- (3,5-difluorfenil)-3-[(1S,3R)-3-fluorciclopentilamina]metil-4-metil-lH-pirazol.4) 5-(3,5-difluorfenil)-3-[(1S,3R)-3-fluorciclopentilamina]metil-4-metoximetil-l-metil-lH-pirazol.5) 1-(3,5-difluorfenil)-5-etil-2-metil-4-[(1S,3R)-3-fluõrciclopentilamina]metil-lH-imidazol.6) 5-(3,5-difluorfenil)-3-[(lS,3R)-3-fIuorciclopentilamina]meti1-4-metoximetil-lH-pirazol.7) 5-(3,5-difluorfenil)-3-[(lS,2R)-2-fluorciclopentilamina]metil-4-metoximetil-lH-pirazol.8) l-ciclopropil-5-(3,5-difluorfenil)-3-[(1S,3R)-3-fluorciclopentilamina]metil-4-metil-lH-pirazol.9) 5-(3,5-difluorfenil)-3-(ciclopentilamina)metil-4-metoximetil-lH-pirazol.10) 3-[(1S,3R)-3-fluorciclopentilamina]metil-4-mètoximétil-5-(3,4,5-trifluorfenil)-lH-pirazol.11) 5-(4-cloro-3,5-difluorfenilaa)-l-etil-3-[(1S,3R)-3-fluorciclopentilamina]metil-4-metil-lH-pirazol, e12) 1-(3, 5-difluorfenil)-4-(cis-4-fluorciclohexilamina)metil-5-etil-2-metil-lH-imidazol.
11. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável domesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o composto de fórmula (I) é 3-[ (1S, 3R)-3-fluorciclopentilamina]metil-5- (5-flúor-6-metilpiridin-3-ila) -1-isopropil-4-metil-lH-pirazol.
12. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável domesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o composto de fórmula (I) é 5- (3,5-difluorfenil-3-[(1S, 3R)-3-fluorciclopentilamina]metil-4-metil-lH-pirazol.
13. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável domesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o composto de fórmula (I) é 1-(2-cianoetil)-5-(3, 5-difluorfenil)-3- [ (1S,3R)-3-fluorciclopentilamina]metil--4-metil^lH-pirazol.
14. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável domesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o composto de fórmula (I) é 1-(3,5-difluorfenil)--5-etil-2-metil-4-[(1S,3R)-3-fluorciclopentilamina]metil-lH-imidazol.
15. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável domesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o composto de fórmula (I) é 5- (3, 5-dif luorf enil) --3- [ (1S, 3R) -3-fluorciclopentilamina]metil-4-metoximetil-lH-pirazol.
16. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável domesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o composto de fórmula (I) é 1-(3,5-difluorfenil) -4-(cis-4-fluorciclohexilamina)metil-5-etil-2-metil-lH-imidazol.
17. Antagonista do receptor de nociceptina,caracterizado pelo fato de que contém um composto ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo das reivindicações 1 a16 como ingrediente ativo.
18. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato deque compreende aditivos farmaceuticamente aceitáveis e umaquantidade eficaz de um composto ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo das reivindicações 1 a 16.
19. Analgésico, caracterizado pelo fato de ser umalivio contra a tolerância a analgésicos narcóticos tal comomorfina; um alivio contra a dependência de ou vicio emanalgésicos narcóticos tais como morfina; um potencializadoranalgésico; um composto antiobesidade ou supressor doapetite; um agente de tratamento ou profilático para piora daaprendizagem e a memória ou demência relacionada aoenvelhecimento, doenças cerebrovasculares e doença deAlzheimer; um agente para tratar a anormalidade dodesenvolvimento cognitivo tal como transtorno dehiperatividade com déficit de atenção e incapacidade deaprendizagem; um remédio para esquizofrenia; um agente paratratar doenças neurodegenerativas tais como parkinsonismo ecoréia; um antidepressivo ou agente de tratamento paratranstornos afetivos; um agente de tratamento ou profiláticopara diabetes insipidus; um agente de tratamento ouprofilático para poliúria; um remédio para hipotensão, quecontém um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo das reivindicações 1 a 16 como ingrediente ativo.
BRPI0616333-5A 2005-09-30 2006-09-28 composto heterocÍclico aril-substituÍdo, antagonista do receptor de nociceptina, composiÇço farmacÊutica e analgÉsico BRPI0616333A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005-288545 2005-09-30
JP2005288545 2005-09-30
PCT/JP2006/319912 WO2007037513A1 (ja) 2005-09-30 2006-09-28 アリール置換含窒素複素環化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0616333A2 true BRPI0616333A2 (pt) 2011-06-14

Family

ID=37899919

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0616333-5A BRPI0616333A2 (pt) 2005-09-30 2006-09-28 composto heterocÍclico aril-substituÍdo, antagonista do receptor de nociceptina, composiÇço farmacÊutica e analgÉsico

Country Status (14)

Country Link
US (1) US7829586B2 (pt)
EP (1) EP1935881B1 (pt)
JP (1) JP5102038B2 (pt)
KR (1) KR20080050431A (pt)
CN (1) CN101277932A (pt)
AU (1) AU2006295711B2 (pt)
BR (1) BRPI0616333A2 (pt)
CA (1) CA2624162A1 (pt)
IL (1) IL190277A0 (pt)
NO (1) NO20082051L (pt)
NZ (1) NZ566660A (pt)
RU (1) RU2008117162A (pt)
WO (1) WO2007037513A1 (pt)
ZA (1) ZA200802103B (pt)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2168580B1 (en) 2007-06-22 2015-12-02 Toray Industries, Inc. Remedy or preventive for schizophrenia
MX2011005221A (es) * 2008-11-21 2011-08-03 Raqualia Pharma Inc Nuevo derivado de la pirazol-3-carboxamida que tiene actividad de antagonista del receptor de 5-ht2b.
US8569353B2 (en) 2010-07-15 2013-10-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Pyrazole compound

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US6514977B1 (en) * 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
ID29137A (id) 1998-07-27 2001-08-02 Schering Corp Ligan-ligan afinitas tinggi untuk reseptor nosiseptin orl-1
EP1242085B1 (en) 1999-12-06 2005-08-24 Euro-Celtique, S.A. Benzimidazole compounds having nociceptin receptor affinity
JP2002284779A (ja) * 2001-01-18 2002-10-03 Sankyo Co Ltd ヘテロアリール置換ピロール誘導体を含有する医薬
GT200200188A (es) * 2001-09-24 2003-06-25 Preparacion y uso de derivados de imidazol para el tratamiento de la obesidad
US6690601B2 (en) * 2002-03-29 2004-02-10 Macronix International Co., Ltd. Nonvolatile semiconductor memory cell with electron-trapping erase state and methods for operating the same
JP2005289816A (ja) * 2002-05-14 2005-10-20 Banyu Pharmaceut Co Ltd ベンズイミダゾール誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
EP1935881A1 (en) 2008-06-25
NO20082051L (no) 2008-06-27
KR20080050431A (ko) 2008-06-05
AU2006295711B2 (en) 2011-11-03
JP5102038B2 (ja) 2012-12-19
CN101277932A (zh) 2008-10-01
WO2007037513A9 (ja) 2007-05-24
US20090275617A1 (en) 2009-11-05
WO2007037513A1 (ja) 2007-04-05
NZ566660A (en) 2010-03-26
RU2008117162A (ru) 2009-11-10
EP1935881A4 (en) 2010-03-03
AU2006295711A1 (en) 2007-04-05
EP1935881B1 (en) 2012-04-04
JPWO2007037513A1 (ja) 2009-04-16
ZA200802103B (en) 2008-11-26
CA2624162A1 (en) 2007-04-05
IL190277A0 (en) 2009-09-22
US7829586B2 (en) 2010-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8563586B2 (en) 1,(3,)5-substituted imidazoles, their use in the treatment of hypertension and methods for their preparation
AU2009245715B2 (en) Trisubstituted pyrazoles as acetylcholine receptor modulators
KR101109866B1 (ko) 선택성 산 펌프 억제제로서의 벤즈이미다졸 유도체
TW297813B (pt)
HU228356B1 (en) Tropane-derivatives, inhibiting neurotransmitter re-uptake, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and use of the compounds
JPH11508553A (ja) ピペリジン及びモルホリン誘導体並びに治療剤としてのそれらの使用
JPH08507083A (ja) 片頭痛に用いる５−ｈｔ▲下１▼様アゴニストとしてのインドール誘導体
RO121690B1 (ro) Derivaţi de tienilazolilalcoxietanamină, procedeu de preparare a acestora şi utilizarea lor ca medicamente
TW200400180A (en) Benzimidazole deriveatives
TW200808780A (en) 1,5 and 3,6- substituted indole compounds having NOS inhibitory activity
JP2004512263A (ja) オピオイド受容体親和性を有する３−アザビシクロ（３．１．０）ヘキサン誘導体
CA2520281A1 (en) Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa recept or complex
JP5102038B2 (ja) アリール置換含窒素複素環化合物
EP0785933B1 (en) Indole derivatives as 5ht1-like agonists
ES2355580T3 (es) Derivados de 2-oxoimidazol sustituidos con n-dihidroxialquilo.
CA2805219C (en) Pyrazole compound
TW200924765A (en) Piperidine derivative
JP2013502401A (ja) ナラトリプタンの合成方法
EP1156047B1 (en) 6-substituted-7- heteroquinoxaline carboxylic acid derivatives and addition salts thereof and processes for the preparation of both
EP2986616A1 (en) Tricyclic triazolic compounds as sigma receptors ligans
CN117999072A (zh) β肾上腺素能激动剂和其使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
B08L Patent application lapsed because of non payment of annual fee [chapter 8.12 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO NAO RECOLHIMENTO DAS 6A E 7A ANUIDADES.

B08I Publication cancelled [chapter 8.9 patent gazette]

Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 8.12 NA RPI NO 2256 DE 01/04/2014 POR TER SIDO INDEVIDA.

B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AS 6A, 7A, 8A, 9A, 10A, 11A, 12A, 13A E 14A ANUIDADES.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2602 DE 17-11-2020 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.