BRPI0616625A2 - formulações de cianoacrilato estabilizadoras melhoradas - Google Patents

Abstract

FORMULAçõES DE CIANOACRILATO ESTABILIZADORAS MELHORADAS. A presente invenção refere-se a uma composição de adesivo estabilizada incluindo um ou mais monómeros de cianoacrilato polimerizáveis, um primeiro estabilizador de radical livre em uma quantidade eficaz de estabilização, e um segundo estabilizador de radical livre em uma quantidade eficaz de estabilização. Os estabilizadores de radical livre são selecionados para minimizar mutagenicidade na composição e são usados em quantidades as quais fornecem estabilização adequada durante armazenagem de longa duração enquanto reduzindo efeitos de desvantagens dos estabilizadores de radical livre. A composição de adesivo estabilizada também pode incluir um primeiro estabilizador aniónico compreendendo um estabilizador aniónico de fase de vapor e um segundo estabilizador aniónico compreendendo um estabilizador aniónico de fase líquida. A composição de adesivo estabilizada pode também incluir ou ser usada com um iniciador de polimerização. A invenção refere-se também a métodos para a aplicação das composições de adesivo estabilizadas a tecido vivo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULA-ÇÕES DE CIANOACRILATO ESTABILIZADORAS MELHORADAS".

ANTECEDENTES

CAMPO

A presente invenção refere-se a composições de adesivo e se-lante de monômero e polímero estabilizadas, e a seu uso para aplicaçõesindustriais e médicas.

ESTADO DA TÉCNICA

Adesivos de monômero e polímero são usados em tanto aplica-ções industriais (incluindo atividade doméstica) quanto médicas. Incluídosentre estes adesivos estão os monômeros e polímeros de etileno 1,1-dissubstituído, tais como os a- cianoacrilatos. Desde a descoberta das pro-priedades de adesivo de tais monômeros e polímeros, eles constataramamplo uso devido à velocidade com a qual eles curam, a intensidade da Ii-gação resultante formada, e sua relativa facilidade de uso. Estas caracterís-ticas tornaram adesivos de α-cianoacrilato a escolha primária para numero-sas aplicações tais como ligação de plásticos, borrachas, vidro, metais, ma-deira, e, mais recentemente, tecidos biológicos.

Aplicações médicas de composições de adesivo de etileno 1,1-dissubstituído incluem uso como uma alternado ou um adjunto a suturascirúrgicas e grampos no fechamento de ferimento assim como para cobertu-ra e proteção de ferimentos de superfície tais como lacerações, abrasões,queimaduras, estomatite, soros, e outros ferimentos de superfície. Quandoum adesivo é aplicado, ele é geralmente aplicado em sua forma monoméri-ca, e a polimerização resultante dá origem à ligação de adesivo desejada.

Por exemplo, monômeros de etileno 1,1-dissubstituído polimeri-záveis, e composições de adesivo compreendendo tais monômeros, sãodescritos na Patente U.S. N°. 5.328.687 para Leung e outros. Métodos ade-quados para aplicação de tais composições a substratos, e particularmenteem aplicações médicas, são descritos em, por exemplo, Patentes dos U.S.Nos. 5.928.611 ; 5.582.834; 5.575.997; e 5.624.669, todas para Leung e outros.Alguns α-cianoacrilatos monoméricos são extremamente reati-vos, polimerizando rapidamente na presença de quantidades de minutoconstante de um iniciador, incluindo umidade presente no ar ou em superfí-cies úmidas tais como tecido de animal. Monômeros de α-cianoacrilatos sãoanionicamente polimerizáveis ou polimerizáveis por radical livre, ou polimeri-záveis por híbridos ou pares de íon para formar polímeros. Uma vez que apolimerização foi iniciada, a taxa de cura pode ser muito rápida, dependen-do da escolha de monômero. Por esse motivo, a fim de obter uma composi-ção de α-cianoacrilato monomérico com uma vida de prateleira adequada,inibidores de polimerização tais como estabilizadores aniônicos e de radicallivre são freqüentemente adicionados às composições. No entanto, adiçãode certos estabilizadores pode resultar em retardamento substancial da taxade cura da composição. Além disso, alguns estabilizadores comumente u-sados são reconhecidos serem tóxicos, mutagênicos ou carcinogênicos, de-pendendo da composição e/ou quantidade usada.

Desta forma, uma necessidade existe de composições de ade-sivo de monômero de cianoacrilato melhoradas possuindo uma vida de pra-teleira aceitável sem sacrifício do desempenho do adesivo incluindo sua bi-ocompatibilidade. Além disso, uma necessidade existe para obter estabiliza-ção satisfatória de composições de cianoacrilato usadas em contato comanimais, incluindo seres humanos, com efeito reduzido, mínimo ou nenhumadverso.

SUMÁRIO

Uma composição de adesivo estabilizada é fornecida compre-endendo um ou mais monômeros de cianoacrilato polimerizáveis, um primei-ro estabilizador de radical livre consistindo em hidroquinona em uma quanti-dade de 5 a 70 ppm e um segundo estabilizador de radical livre consistindoem hidroxianisol butilado em uma quantidade de 500 a 10.000 ppm.

Em outra modalidade, uma composição de adesivo estabilizadaé fornecida compreendendo um ou mais monômeros de cianoacrilato poli-merizáveis, um primeiro estabilizador de radical livre consistindo em hidro-quinona em uma quantidade eficaz de estabilização, um segundo estabiliza-dor de radical livre consistindo em hidroxianisol butilado em uma quantidadeeficaz de estabilização, um primeiro estabilizador aniônico compreendendoum estabilizador aniônico de fase de vapor, e um segundo estabilizador ani-ônico compreendendo um estabilizador aniônico de fase líquida, em que acomposição de adesivo estabilizada exibe uma viscosidade menor do quecerca de 200 cp durante um período de pelo menos um ano e exibe um ní-vel de atividade de mutagenicidade menor do que critérios mínimos de fre-qüência mutante de 124,1x10E-6 unidades em um teste de análise de Iinfo-ma de camundongo. Em uma modalidade, a composição de adesivo estabi-Iizada exibe um aumento na viscosidade de menos do que 500% duranteum período de pelo menos um ano, de preferência durante um período depelo menos dois anos.

Em uma modalidade adicional, uma composição de adesivoestabilizada é fornecida compreendendo um ou mais monômeros de ciano-acrilato polimerizáveis, um primeiro estabilizador de radical livre consistindoem hidroquinona em uma quantidade eficaz de estabilização e um segundoestabilizador de radical livre consistindo em hidroxianisol butilado em umaquantidade eficaz de estabilização, em que a relação da quantidade eficazde estabilização de hidroquinona para a quantidade eficaz de estabilizaçãode hidroxianisol butilado é 1 : 25 a 1 : 75.

Em outra modalidade, um método de tratamento de tecido vivoé fornecido, compreendendo aplicação a tecido vivo de uma composição deadesivo biocompatível compreendendo: um ou mais monômeros de cianoa-crilato polimerizáveis, um primeiro estabilizador de radical livre consistindoem hidroquinona em uma quantidade eficaz de estabilização, um segundoestabilizador de radical livre consistindo em hidroxianisol butilado em umaquantidade eficaz de estabilização, um primeiro estabilizador aniônico com-preendendo um estabilizador aniônico de fase de vapor, e um segundo es-tabilizador aniônico compreendendo um estabilizador aniônico de fase líqui-da, em que a relação da quantidade eficaz de estabilização de hidroquinonapara a quantidade eficaz de estabilização de hidroxianisol butilado é 1 : 25 a1 : 75.BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A figura 1 é uma representação gráfica da viscosidade (cP) ver-sus o tempo em dias da Formulação A rotulada por formulação de cianoacri-lato comparativa na Tabela 2, e discutida no Exemplo 2.

A figura 2 é uma representação gráfica da viscosidade (cP) ver-sus o tempo em dias da Formulação B rotulada por formulação de cianoacri-lato na Tabela 2, e discutida no Exemplo 2.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES PREFERIDAS

Uma composição de adesivo de cianoacrilato estabilizada com-preendendo um ou mais monômeros de cianoacrilato e um método de usode uma tal composição de adesivo são fornecidos. A composição de adesi-vo de cianoacrilato estabilizada é obtida através do uso de uma combinaçãode estabilizadores de radical livre particulares, de preferência o uso de umacombinação de estabilizadores de radical livre particulares em quantidadesdefinidas.

Uma composição de adesivo de cianoacrilato estável compre-endendo um ou mais monômeros de cianoacrilato é preparada através deadição de uma combinação de estabilizadores de radical livre em quantida-des que reduzem ou eliminam efeitos mutagênicos ou outros nocivos, en-quanto fornecendo estabilização aceitável da composição de adesivo decianoacrilato monomérica. A composição de adesivo de cianoacrilato mo·nomérica estável pode ser usada seguramente em aplicações médicas en-volvendo contato com pacientes vivos, incluindo pacientes humanos. Alémdisso, a combinação de estabilizadores inibe polimerização dos monômerosda composição suficientemente para permitir uma vida de prateleira aceitá-vel para a composição de adesivo de cianoacrilato monomérica estável. Ascomposições de adesivo de cianoacrilato monoméricas estáveis são de pre-ferência esterilizadas para uso em aplicações médicas. Mais preferivelmen-te, as composições de adesivo de cianoacrilato monoméricas estáveis po-dem ser esterilizadas através de esterilização por aquecimento seco emboraretendo adequabilidade para aplicações médicas.

Agentes de estabilização de radical livre adequados para usoem composições de adesivo de cianoacrilato compreendendo um ou maismonômeros de cianoacrilato incluem hidroquinona, éter de monometila dehidroquinona, catecol, pirogalol, benzoquinona, 2-hidroxibenzoquinona, p-metóxi fenol, t-butila catecol, hidróxi anisol butilado, tolueno de hidróxi buti-lado, e hidroquinona de t-butila e misturas ou combinações destes. Em mo-dalidades preferidas, uma combinação de pelo menos dois agentes de es-tabilização de radical livre é usada. De preferência, nestas modalidades, osagentes de estabilização de radical livre usados são pelo menos hidroquino-na e hidróxi anisol butilado (BHA). Em uma modalidade ainda mais preferi-da, três agentes de estabilização de radical livre são usados, de preferênciahidroquinona, BHA e p-metóxi fenol.

O agente de estabilização de radical livre ou combinação deagentes de estabilização de radical livre, tais como hidroquinona em combi-nação com um ou mais agentes de estabilização de radical livre adicionais,é usado nas composições de adesivo de cianoacrilato compreendendo umou mais monômeros de cianoacrilato em uma quantidade eficaz de estabili-zação. Para propósitos neste, uma "quantidade eficaz de estabilização" éuma quantidade suficiente para fornecer pelo menos estabilização parcial domonômero de polimerização.

"Estabilização" ou "estabilizado" tal como usado neste pode sermedido pela viscosidade da composição de adesivo de cianoacrilato com-preendendo um ou mais monômeros de cianoacrilato durante um período detempo uma vez que uma indicação de polimerização prematura em compo-sições de monômero de cianoacrilato é um aumento na viscosidade dacomposição durante o tempo. Isto é, como a composição de adesivo com-preendendo um ou mais monômeros de cianoacrilato polimeriza, a viscosi-dade da composição aumenta. Se a viscosidade torna-se alta demais, isto é,polimerização muito prematura ocorreu, a composição torna-se inadequadapara seu uso pretendido ou torna-se muito difícil de aplicar. Desta forma,embora alguma polimerização ou espessamento da composição possa ocor-rer, tal como pode ser medido por mudanças na viscosidade da composição,tal mudança, quando a composição de monômero de cianoacrilato é estabi-lizada, não é tão extensiva quanto para destruir ou significantemente preju-dicar a utilidade das composições. Através de fornecimento de uma certacombinação de estabilizadores de radical livre, incluindo hidroquinona emuma quantidade eficaz de estabilização, a composição de adesivo de ciano-acrilato compreendendo um ou mais monômeros de cianoacrilato exibirámenos ou uma quantidade aceitavelmente baixa de polimerização prematu-ra comparado a composições de cianoacrilato compreendendo um ou maismonômeros de cianoacrilato sem uma tal combinação de estabilização. Umatal composição estabilizada permite controle sobre a viscosidade da compo-sição. De preferência, a combinação de estabilizadores de radical livre emquantidades eficazes de estabilização fornecerá inibição suficiente de poli-merização do monômero, isto é, estabilização das composições, em que ascomposições de adesivo de cianoacrilato monoméricas mostram um aumen-to na viscosidade de menos do que 500%, de preferência menos do que300%, mais preferivelmente menos do que 200%, e mais preferivelmentemenos do que 150%, como um resultado de polimerização prematura ouespessamento durante um período de pelo menos um ano, de preferência18 meses, mais preferivelmente pelo menos dois anos. Em uma modalidademais particular, a composição de monômero de cianoacrilato incluindo acombinação de estabilizadores de radical livre em quantidades eficazes deestabilização será estabilizada, ou mostrará um aumento na viscosidade demenos do que 100% durante um período de tempo de pelo menos seis me-ses, de preferência durante pelo menos um ano.

Geralmente, a viscosidade da composição de monômero decianoacrilato incluindo a combinação de estabilizadores de radical livre serámenor do que cerca de 200 centipoise (cP) durante um período de pelo me-nos um ano, de preferência menos do que pelo menos dois anos, e de pre-ferência menos do que cerca de 100 cP durante um período de pelo menosum ano. Alguém de versatilidade na técnica pode facilmente determinar aviscosidade da composição de monômero de cianoacrilato de adesivo etambém determinar a viscosidade desejada quanto à adequabilidade para ouso terminal desejado. Em modalidades preferidas, as quantidades eficazesde estabilização dos estabilizadores de radical livre são as quantidades de-talhadas neste.

Hidroquinona tipicamente é usada na combinação de estabiliza-dores de radical livre em uma quantidade eficaz de estabilização, de prefe-rência, uma quantidade de 5 a 70 ppm, de preferência 10 a 70 ppm. Emmodalidades mais preferidas, hidroquinona é usada em uma quantidade de15 a 60 ppm. Nas modalidades mais preferidas, hidroquinona é usada emuma quantidade de 20 a 50 ppm.

As composições de cianoacrilato polimerizáveis compreenden-do um ou mais monômeros de cianoacrilato incluem uma combinação oumistura de agentes de estabilização de radical livre incluindo hidroquinona epelo menos um agente de estabilização de radical livre adicional. Pelo me-nos um agente de estabilização de radical livre adicional pode ser quaisquerdos agentes conhecidos para uso com monômeros de cianoacrilato. De pre-ferência, a mistura de agentes de estabilização de radical livre inclui hidro-quinona e um de hidróxi anisol butilado ou p-metoxifenol. Nas modalidadesconsideráveis, a mistura de agentes de estabilização de radical livre incluihidroquinona, BHA e p-metóxi fenol. Em certas modalidades preferidas dacomposição de adesivo de cianoacrilato compreendendo um ou mais mo-nômeros de cianoacrilato, os estabilizadores de radical livre únicos presen-tes na composição são hidroquinona, BHA e p-metóxi fenol, por exemplo,nenhum outro estabilizador de radical livre estão na composição de monô-mero de cianoacrilato.

Atualmente foi constatado que hidroquinona pode ser usada emquantidades suficientemente baixas para evitar ou reduzir quaisquer efeitosnocivos resultantes da presença de hidroquinona em uma composição deadesivo de cianoacrilato compreendendo um ou mais monômeros de ciano-acrilato no uso da composição de adesivo de cianoacrilato polimerizávelquando a hidroquinona é usada em combinação com pelo menos um estabi-Iizador de radical livre adicional, de preferência, BHA.

A quantidade eficaz de estabilização de hidroquinona, quandohidroquinona é aquela dos estabilizadores de radical livre usados na compo-sição de adesivo de cianoacrilato compreendendo um ou mais monômerosde cianoacrilato, de preferência é uma quantidade que não exiba efeitos mu-tagênicos inaceitáveis quando usados na composição de cianoacrilato.

BHA, quando usado em combinação com hidroquinona emcomposições de adesivo de cianoacrilato polimerizáveis compreendendo umou mais monômeros de cianoacrilato, é usado em quantidades eficazes deestabilização conhecidas serem úteis para estabilização de composições deadesivo de cianoacrilato polimerizáveis, dependendo do uso terminal dacomposição. A fim de minimizar qualquer efeito tóxico ou mutagênico dacomposição de adesivo de cianoacrilato em uso, o BHA tipicamente é usadoem uma quantidade muito maior do que a quantidade de hidroquinona, depreferência 25 a 75 vezes tanto BHA quanto hidroquinona, por exemplo, emuma relação de hidroquinona para BHA de 1 : 25 a 1 : 75. Em uma modali-dade preferida, a relação de hidroquinona para BHA é 1 : 30 a 1 : 50. Em modalidades preferidas, BHA é usada em combinação com hidroquinona emquantidades de 500 a 10.000, de preferência 800 a 3200 ppm, mais preferi-velmente 1000 a 2000 ppm.

Se um terceiro ou estabilizadores adicionais são usados, tal es-tabilizador é geralmente considerado um estabilizador secundário. Tipica-mente a quantidade de tais estabilizadores será menor do que a quantidadede BHA; no entanto, a quantidade pode ser determinada pelo estabilizadorparticular usado e o propósito para o qual o adesivo deve ser utilizado. Emuma modalidade, um terceiro estabilizador, ou estabilizador secundário, p-metóxi fenol, é empregado com hidroquinona e BHA. O p-metóxi fenol podeser usado em quantidades eficazes de estabilização conhecidas serem úteispara estabilização de composições de adesivo de cianoacrilato polimerizá-veis, dependendo do uso terminal da composição. Em modalidades preferi-das, p-metóxi fenol pode ser usado em quantidades de 0 a 500 ppm, de pre-ferência 50 a 200 ppm.

Em certas modalidades, as composições de adesivo de cianoa-crilato incluem um ou mais monômeros de cianoacrilato, pelo menos doisagentes de estabilização de radical livre e um ou mais agentes de estabili-zação aniônicos adequados. As composições de adesivo de cianoacrilatopodem opcionalmente incluir tanto pelo menos um estabilizador de fase devapor aniônico quanto pelo menos um estabilizador de fase líquida aniônico:estes agentes de estabilização inibem polimerização. Exemplos de tais a-gentes aniônicos são descritos por exemplo, na Patente U.S. N°. 6.620.846,incorporada neste através de referência em sua totalidade.

Os estabilizadores de fase de vapor aniônicos podem ser sele-cionados dentre estabilizadores conhecidos, incluindo, mas não limitados a,dióxido de enxofre, trifluoreto de boro, e fluoreto de hidrogênio. A quantidadede estabilizador de fase de vapor aniônico que é adicionada à composiçãode monômero depende da identidade do(s) estabilizador(es) de fase líquidaescolhido(s) em combinação com ele, o monômero a ser estabilizado, assimcomo o material de empacotamento a ser usado para a composição. De pre-ferência, cada estabilizador de fase de vapor aniônico é adicionado paraproduzir uma concentração de menos do que 200 partes por milhão (ppm).Em modalidades preferidas, cada estabilizador de fase de vapor aniônicoestá presente de cerca de 1 a 200 ppm, mais preferivelmente de cerca de10 a 75 ppm, até mais preferivelmente de cerca de 10 a 50 ppm, e mais pre-ferivelmente de 10 a 20 ppm. A quantidade a ser usada pode ser determi-nada por alguém de ordinária versatilidade no uso da técnica de técnicasconhecidas sem experimentação indevida.

Em modalidades, o estabilizador aniônico compreende, entreoutras coisas, um estabilizador aniônico de fase de vapor que é dióxido deenxofre.

Em modalidades, o estabilizador aniônico de fase líquida é umácido muito forte. Tal como usado neste, um ácido muito forte é um ácidoque possui um pKa aquoso de menos do que 1,0. Agentes de estabilizaçãoacídicos muito fortes adequados incluem, mas não são limitados a, ácidosminerais e/ou oxigenados muito fortes. Exemplos de tais ácidos muito fortesincluem, mas não são limitados a, ácido sulfúrico (pKa -3,0), ácido perclórico(pKa -5), ácido hidroclórico (pKa -7,0), ácido hidrobrômico (pKa - -9), ácidofluorossulfônico (pKa <-10), ácido clorossulfônico (pKa -10). Em modalida-des, o estabilizador aniônico de fase líquida de ácido muito forte é adiciona-do para produzir uma concentração final de 1 a 200 ppm. De preferência, oestabilizador aniônico de fase líquida de ácido muito forte está presente emuma concentração de cerca de 5 a 80 ppm, mais preferivelmente 10 a 40ppm. A quantidade de estabilizador aniônico de fase líquida de ácido muitoforte a ser usado pode ser determinada por alguém de ordinária versatilida-de na técnica sem experimentação indevida .

De preferência, o estabilizador aniônico de fase líquida de ácidomuito forte é ácido sulfúrico, ácido perclórico, ou ácido clorossulfônico. Maispreferivelmente, o estabilizador aniônico de fase líquida de ácido muito forteé ácido sulfúrico.

Em modalidades, dióxido de enxofre é usado como um estabili-zador aniônico de fase de vapor e ácido sulfúrico é usado como um estabili-zador aniônico de fase líquida.

A composição pode também opcionalmente incluir pelo menosum outro agente de estabilização aniônico que inibe polimerização. Estesagentes são neste referidos como agentes ativos aniônicos secundários pa-ra contrastá-los com os estabilizadores aniônicos de fase líquida fortes oumuito fortes, que são referidos a seguir como estabilizadores aniônicos "pri-mários". Os agentes ativos aniônicos secundários podem ser incluídos nascomposições para ajustar a velocidade de cura da composição de adesivo,por exemplo.

O agente ativo aniônico secundário normalmente seria um ácidocom um ρKa maior do que o agente de estabilização aniônico primário e po-de ser fornecido para controlar mais precisamente a velocidade de cura eestabilidade do adesivo, assim como o peso molecular do adesivo curado.Qualquer mistura de estabilizadores aniônicos primários e agentes ativossecundários pode ser incluída uma vez que a química da composição não écomprometida e a mistura não inibe significantemente a taxa de polimeriza-ção desejada da composição. Além disso, a mistura não, em composiçõesadesivas médicas, mostraria níveis inaceitáveis de toxicidade.

Agentes ativos aniônicos secundários adequados incluem aque-Ies possuindo constantes de ionização de pKa aquoso variando de 2 a 8, depreferência de 2 a 6, e mais preferivelmente de 2 a 5. Exemplos de tais a-gentes de estabilização aniônicos secundários adequados incluem, mas nãosão limitados a, ácidos orgânicos, tais como ácido acético (pKa 4,8), ácidobenzóico (pKa 4,2), ácido cloroacético (pKa 2,9), ácido cianoacético, e mistu-ras destes. De preferência estes agentes de estabilização aniônicos secun-dários são ácidos orgânicos, tais como ácido acético ou ácido benzóico. Emmodalidades, a quantidade de ácido acético e/ou ácido benzóico é cerca de25 a 500 ppm. A concentração de ácido acético é tipicamente 50 a 400 ppm,de preferência 75 a 300 ppm, e mais preferivelmente 100 a 200 ppm.

Combinações de pelo menos um estabilizador de fase de vapore pelo menos um estabilizador aniônico de fase líquida são preferidas. Porexemplo, combinações de dióxido de enxofre e ácido sulfúrico podem serusadas. Os dois tipos de estabilizadores aniônicos são escolhidos em con-junção de modo que os estabilizadores sejam compatíveis com a composi-ção de adesivo escolhida e estabilizador mutuamente, assim como com omaterial de empacotamento e o equipamento usado para produzir e embalara composição. Em outras palavras, a combinação de estabilizador(es) defase de vapor, estabilizador(es) de fase líquida, e monômero deve ser demodo que uma composição de adesivo substancialmente não polimerizadaestabilizada esteja presente depois de empacotamento (e esterilização, on-de a composição é pretendida para aplicações médicas).

Composições de monômero de adesivo de cianoacrilato preferi-das incluindo os estabilizadores tal como descrito, e polímeros formadosdestas, são úteis como adesivos de tecido, selantes para prevenção desangramento ou para cobertura de ferimentos abertos, e em outras aplica-ções biomédicas. As composições de monômero encontram usos em, porexemplo, prevenção de vazamento de fluido corporal, selamento de vaza-mento de ar no corpo, aproximação de tecido, aposição de tecidos cirurgi-camente incisados ou traumaticamente lacerados; retardamento de fluxosangüíneo de ferimentos; liberação de fármaco; bandagem de nádegas;bandagem de pele ou outros ferimentos de superfície de tecido superficiaisou profundos (tais como abrasões, pele troçada ou em carne viva, e/ou es-tomatite); e ajuda de reparo e redesenvolvimento de tecido vivo. Composi-ções de monômero da presente invenção, e polímeros formados destas,possuem ampla aplicação para selamento de ferimentos em vários tecidosvivos, órgãos internos e vasos sangüíneos, e podem ser aplicadas, por e-xemplo, no interior ou exterior de vasos sangüíneos e vários órgãos ou teci-dos. Composições de monômero da presente invenção, e polímeros forma-dos destas, são também úteis em aplicações industriais e domésticas, porexemplo em ligação de borrachas, plásticos, madeira, compósitos, tecidos, eoutros materiais naturais e sintéticos.

Monômeros que podem ser usados nesta invenção são facil-mente polimerizáveis, por exemplo anionicamente polimerizáveis ou polime-rizáveis por radical livre, ou polimerizáveis por híbridos ou pares de íon paraformar polímeros. Alguns tais monômeros são descritos na, por exemplo,Patente U.S. N°. 5.328.687 para Leung, e outros, que é por meio deste in-corporada em sua totalidade através de referência neste. De preferência, ascomposições de adesivo de cianoacrilato compreendem um ou mais monô-meros de cianoacrilato e são biocompatíveis. As composições de adesivo decianoacrilato compreendendo um ou mais monômeros de cianoacrilato po-dem incluir combinações ou misturas de monômeros de cianoacrilato.

O termo "biocompatível" refere-se a um material sendo adequa-do para e satisfazendo às exigências de um dispositivo médico, usado paraimplantes de ou longa ou curta duração ou para aplicações não implantá-veis, de modo que quando implantado ou aplicado em um local pretendido,o material cumpre a função pretendida pela quantidade requerida de temposem indução de uma resposta inaceitável. Implantes de longa duração sãodefinidos como itens implantados por mais do que 30 dias.

A título de exemplo, monômeros úteis incluem a-cianoacrilatosde fórmula (I). Estes monômeros são conhecidos na técnica e possuem afórmula ---<formula>formula see original document page 14</formula>

em que R2 é hidrogênio e R3 é um grupo hidrocarbila ou hidro-carbila substituída; um grupo possuindo a fórmula —R4—O—R5—O—R6,em que R4 é um grupo 1,2-alquileno possuindo 2 a 4 átomos de carbono, R5é um grupo alquileno possuindo 2 a 4 átomos de carbono, e R6 é um grupoalquila possuindo 1 a 6 átomos de carbono; ou um grupo possuindo a fórmula

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em que η é 1 a 10, de preferência 1 a 5 átomos de carbono e R8é uma porção orgânica.

Exemplos de grupos hidrocarbila e hidrocarbila substituída ade-quados incluem grupos alquila de cadeia linear ou cadeia ramificada possu-indo 1 a 16 átomos de carbono; grupos Ci -Cie alquila de cadeia linear oucadeia ramificada substituídos com um grupo acilóxi, um grupo haloalquila,um grupo alcóxi, um átomo de halogênio, um grupo ciano, ou um grupo ha-loalquila; grupos alquenila de cadeia linear ou cadeia ramificada possuindo 2a 16 átomos de carbono; grupos alquinila de cadeia linear ou cadeia ramifi-cada possuindo 2 a 12 átomos de carbono; grupos cicloalquila; grupos aral-quila; grupos alquilarila; e grupos arila.

A porção orgânica R8 pode ser substituída ou não substituída epode ser cadeia linear, ramificada ou cíclica, saturada, insaturada ou aromá-tica. Exemplos de tais porções orgânicas incluem porções de C1-Cs alquila,porções de C2 -C8 alquenila, porções de C2 -C8 alquinila, porções de C3- C12cicloalifáticas, porções de arila tais como fenila e fenila substituída e porçõesde aralquila tais como benzila, metilbenzila, e feniletila. Outras porções or-gânicas incluem porções de hidrocarboneto substituído, tais como porçõesde halo (por exemplo, hidrocarbonetos substituídos por cloro, fluoro e bro-mo) e hidrocarboneto óxi-substituído (por exemplo, hidrocarbonetos substitu-ídos por alcóxi). Radicais orgânicos preferidos são porções de alquila, al-quenila, e alquinila possuindo de 1 a cerca de 8 átomos de carbono, e deri-vados halo-substituídos destes. Particularmente preferidas são porções dealquila de 4 a 6 átomos de carbono.

No monômero de cianoacrilato de fórmula (I), R3 é de preferên-cia um grupo alquila possuindo 1 a 10 átomos de carbono ou um grupo pos-suindo a fórmula -AOR9, em que A é uma porção de alquileno ou oxialquile-no de cadeia linear ou ramificada divalente possuindo 2 a 8 átomos de car-bono, e R9 é uma porção de alquila linear ou ramificada possuindo 1 a 8 á-tomos de carbono.

Exemplos de grupos representados pela fórmula —AOR9 inclu-em 1-metóxi-2-propila, 2-butóxi etila, isopropóxi etila, 2-metóxi etila, e 2-etóxietila.

Os α-cianoacrilatos de fórmula (I) podem ser preparados de a-cordo com métodos conhecidos na técnica. Patentes U.S. Nos. 2.721.858 e3.254.111 , cada uma das quais é por meio desta incorporadas em sua tota-lidade através de referência, descrevem métodos para preparo de a-cianoacrilatos. Por exemplo, os α-cianoacrilatos podem ser preparados atra-vés de reação de um cianoacetato de alquila com formaldeído em um sol-vente orgânico não aquoso e na presença de um catalisador básico, seguidopor pirólise do polímero intermediário anidro na presença de um inibidor depolimerização.

Os α-cianoacrilatos de fórmula (I) em que R3 é um grupo possu-indo a fórmula R4—O—R5—O—R6 podem ser preparados de acordo com ométodo descrito na Patente U.S. N°. 4.364.876 para Kimura e outros, a qualé por meio deste incorporada em sua totalidade através de referência. Nométodo de Kimura e outros, os α-cianoacrilatos são preparados através deprodução de um cianoacetato por esterificação de ácido cianoacético comum álcool ou por transesterificação de um cianoacetato de alquila e um ál-cool; condensação do cianoacetato e formaldeído ou para-formaldeído napresença de um catalisador em uma relação molar de 0,5 a 1,5:1, de prefe-rência 0,8 a 1,2:1, para obter um condensado; despolimerização da misturade reação de condensação ou diretamente ou depois de remoção do catali-sador de condensação para produzir cianoacrilato bruto; e destilação do ci-anoacrilato bruto para formar um cianoacrilato de alta pureza.

Os α-cianoacrilatos de fórmula (I) em que R3 é um grupo possu-indo a fórmula

<formula>formula see original document page 16</formula>

podem ser preparados de acordo com o procedimento descritona Patente U.S. N°. 3.995.641 para Kronenthal e outros, a qual é por meiodeste incorporada em sua totalidade através de referência. No método deKronenthal e outros, tais monômeros de α-cianoacrilato são preparados a-través de reação de um éster de alquila de um ácido α-cianoacrílico com um1,3-dieno cíclico para formar um aduzido de Diels-Alder que é em seguidasubmetido à hidrólise alcalina seguido por acidificação para formar o aduzi-do de ácido α-cianoacrílico correspondente. O aduzido de ácido a-cianoacrílico é de preferência esterificado por um bromoacetato de alquilapara produzir o aduzido de α-cianoacrilato de carbalcoximetila correspon-dente. Alternativamente, o aduzido de ácido α-cianoacrílico pode ser conver-tido ao aduzido de haleto de α-cianoacrilila através de reação com cloreto detionila. O aduzido de haleto de α-cianoacrilila é em seguida reagido com umhidroxiacetato de alquila ou um hidroxiacetato de alquila substituída por me-tila para produzir o aduzido de α-cianoacrilato de carbalcoximetila corres-pondente ou aduzido de α-cianoacrilato de alquila de carbalcóxi, respecti-vãmente. O grupo de bloqueio de 1,3-dieno cíclico é finalmente removido eo aduzido de α-cianoacrilato de metila de carbalcóxi ou o aduzido de a-cianoacrilato de alquila de carbalcóxi é convertido no α-cianoacrilato de al-quila de carbalcóxi correspondente através de aquecimento do aduzido napresença de um déficit leve de anidrido maléico.Exemplos de monômeros de fórmula (I) incluem cianopentadie-noatos e α-cianoacrilatos da fórmula:

<formula>formula see original document page 17</formula>

em que Z é -CH=CH2 e R3 é tal como definido acima. Os mo-nômeros de fórmula (II) em que R3 é um grupo alquila de 1 a 10 átomos decarbono, isto é, os ésteres de ácido 2-cianopenta-2,4-dienóico, podem serpreparados através de reação de um 2-cianoacetato apropriado com acrole-ína na presença de um catalisador tal como cloreto de zinco. Este métodode preparo de ésteres de ácido 2-cianopenta-2,4-dienóico é descrito, porexemplo, na Patente U.S. N°. 3.554.990, a qual é por meio deste incorpora-da em sua totalidade através de referência.

Monômeros de α-cianoacrilato preferidos usados, sozinhos ouem combinação, são α-cianoacrilatos de alquila incluindo cianoacrilato deoctila, tais como cianoacrilato de 2-octila; cianoacrilato de dodecila; cianoa-crilato de 2-etilhexila; cianoacrilato de metoxietila; cianoacrilato de 2-etoxietila; cianoacrilato de butila tal como cianoacrilato de n-butila; cianoacri-lato de etila; cianoacrilato de metila; cianoacrilato de 3-metoxibutila; cianoa-crilato de 2-butoxietila; cianoacrilato de 2-isopropoxietila; e cianoacrilato de1-metóxi-2-propila. Monômeros mais preferidos são etila, n-butila, e 2-octilaa-cianoacrilato.

Outros cianoacrilatos preferidos incluem cianoacrilatos de ésterde alquila. Além do processo detalhado acima, cianoacrilatos de éster dealquila podem também ser preparados através da reação de Knoevenagelde um cianoacetato de alquila, ou um cianoacetato de éster de alquila, comparaformaldeído. Isto resulta em um oligômero de cianoacrilato. Craquea-mento térmico subsequente do oligômero resulta na formação de um mo-nômero de cianoacrilato. Depois de destilação adicional, um monômero decianoacrilato com alta pureza (maior do que 95,0%, de preferência maior doque 99,0%, e mais preferivelmente maior do que 99,8%), pode ser obtido.Monômeros preparados com baixo conteúdo de umidade e es-sencialmente livres de impurezas (por exemplo, grau cirúrgico) são preferi-dos para uso biomédico. Monômeros utilizados para propósitos industriaisnão necessitam ser tão puros.

Em algumas modalidades preferidas, os monômeros de cianoa-crilato de éster de alquila possuem a fórmula:

<formula>formula see original document page 18</formula>

em que R ' e R são, independentemente H, uma alquila linear,ramificada ou cíclica, ou são combinados juntos em um grupo alquila cíclica,e R3' é um grupo alquila linear, ramificada ou cíclica. De preferência, R1 é Hou um grupo C1, C2 ou C3 alquila, tal como metila ou etila; R2 é H ou umgrupo C1, C2 ou C3 alquila, tal como metila ou etila; e R3 é um grupo C1-C16alquila, mais preferivelmente um grupo C1-C10 alquila, tal como metila, etila,propila, isopropila, butila, isobutila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila oudecila, e até mais preferivelmente um grupo C2, C3 ou C4 alquila.

Exemplos de cianoacrilatos de éster de alquila preferidos inclu-em, mas não são limitados a, cianoacrilato de lactoíla de butila (BLCA), cia-noacrilato de glicoloíla de butila (BGCA), cianoacrilato de glicoloíla de iso-propila (IPGCA), cianoacrilato de lactoíla de etila (ELCA), e cianoacrilato deglicoloíla de etila (EGCA) e combinações destes. BLCA pode ser represen-tado pela fórmula acima, em que R1 é H, R2 é metila e R3 é butila. BGCApode ser representado pela fórmula acima, em que R1 é H, R2 é H e R3 ébutila. IPGCA pode ser representado pela fórmula acima, em que R1 é H1R2' é H e R3' é isopropila. ELCA pode ser representado pela fórmula acima,em que R1' é H, R2' é metila e R3 é etila. EGCA pode ser representado pelafórmula acima, em que R1 é H, R2 é H e R3 é etila. Outros cianoacrilatosúteis na presente invenção são descritos na Patente U.S. N°. 3.995.641 pa-ra Kronenthal e outros, a descrição completa da qual é por meio deste in-corporada através de referência.

Alternativamente, ou em adição, monômeros de cianoacrilato deéter de alquila podem ser usados. Cianoacrilatos de etila de alquila possuema fórmula geral:

<formula>formula see original document page 19</formula>

em que R1 é uma alquila linear, ramificada ou cíclica, e R2" éum grupo alquila linear, ramificada ou cíclica. De preferência, R1 é um grupoC1, C2 ou C3 alquila, tal como metila ou etila; e R2 é um grupo C1-16 alqui-la, mais preferivelmente um grupo C1-C10 alquila, tal como metila, etila, pro-pila, isopropila, butila, isobutila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila ou deci-la, e até mais preferivelmente um grupo C2, C3 ou C4 alquila.

Exemplos de cianoacrilatos de éter de alquila preferidos inclu-em, mas não são limitados a, cianoacrilato de etila de isopropióxi (IPECA) ecianoacrilato de butila de metóxi (MBCA) e combinações destes. IPECA po-de ser representado pela fórmula acima, em que R1 é etileno e R2 é isopro-pila. MBCA pode ser representado pela fórmula acima, em que R1 é n-butileno e R2 é metila.

Cianoacrilatos de éster de alquila e cianoacrilatos de éter dealquila são particularmente úteis para aplicações médicas por causa de suaabsorvibilidade por tecido vivo e fluidos associados. De preferência, 100%do cianoacrilato polimerizado e aplicado quando usando destes tipos demonômeros de cianoacrilato podem ser absorvidos em um período de me-nos do que 3 anos, de preferência aproximadamente 2 a 24 meses, maispreferivelmente 3 a 18 meses, e mais preferivelmente 6 a 12 meses depoisde aplicação do adesivo ao tecido vivo. O tempo de absorção pode variardependendo dos usos particulares e tecidos envolvidos. Desta forma, porexemplo tempo de absorção mais longo pode ser desejado onde a composi-ção de adesivo é aplicada a tecidos duros, tais como osso, mas um tempode absorção mais rápido pode ser desejado onde a composição de adesivoé aplicada a tecidos mais macios.

A seleção de monômero afetará a taxa de absorção do polímeroresultante, assim como a taxa de polimerização do monômero. Dois ou maismonômeros diferentes que possuem taxas de absorção e/ou polimerizaçãovariadas podem ser usados em combinação para produzir um grau maior decontrole sobre a taxa de absorção do polímero resultante, assim como a ta-xa de polimerização do monômero.

De acordo com algumas modalidades, a composição de adesivocompreende uma mistura de espécies de monômero com variação de taxasde absorção. Onde duas espécies de monômero possuindo taxas de absor-ção diferentes são usadas, é preferido que as taxas de absorção sejam sufi-cientemente diferentes do que uma mistura dos dois monômeros possa pro-duzir uma terceira taxa de absorção que é eficazmente diferente das taxasde absorção dos dois monômeros individualmente. Composições de acordocom estas modalidades são descritas, por exemplo, no Pedido de PatenteU.S. N°. 09/919.877, depositado em 2 de agosto de 2001, publicado comoPublicação de Patente U.S. N°. 2002/0037310 em 28 de março de 2002, ePatente U.S. N°. 6.620.846, ambos incorporados neste através de referênciaem suas totalidades.

Por exemplo, composições adequadas de acordo com modali-dades preferidas podem ser preparadas através de mistura de quantidadesadequadas de alfa-cianoacrilato de 2-octila com um de cianoacrilato de Iac-toíla de butila (BLCA), cianoacrilato de glicoloíla de butila (BGCA), cianoacri-lato de glicoloíla de isopropila (IPGCA), cianoacrilato de lactoíla de etila(ELCA), e cianoacrilato de glicoloíla de etila (EGCA). De preferência, taismisturas variam de relações de cerca de 90:10 a cerca de 10:90 em peso,de preferência cerca de 75:25 a cerca de 25:75 em peso tais como de cercade 60:40 a cerca de 40:60 em peso.

Alguns monômeros de cianoacrilato de éster de alquila podemreagir lentamente devido a grupos alquila de carga, aparentemente limitandosua aplicabilidade como adesivos cirúrgicos. Sozinhos, alguns cianoacrilatosde éster de alquila curam em diversas horas, ou em alguns casos não cu-ram completamente na totalidade. Para superar problemas associados compolimerização lenta dos monômeros, um agente compatível o qual inicia ouacelera polimerização do monômero de cianoacrilato de éster de alquila,pode ser usado com a composição de monômero. Cianoacrilatos de ésterde alquila estimulados para curar através de um iniciador adequado ou paracurar mais rapidamente através de um acelerador podem ser produzidospara curar em tão curto quanto alguns segundos a alguns minutos. A taxade cura pode ser estritamente controlada através de seleção de uma quanti-dade ou concentração de iniciador ou acelerador adicionado ao cianoacrilatoe pode desta forma ser facilmente controlada por alguém versado na técnicaà luz da presente descrição. Um iniciador adequado fornece uma polimeri-zação completa controlável consistente do monômero de modo que a poli-merização do monômero pode ser feita para ocorrer no tempo desejado pa-ra a aplicação particular. Sais de amônio quaternário são particularmentedesejáveis como iniciadores com monômeros de cianoacrilato de éster dealquila por tais razões.

O iniciador ou acelerador pode estar na forma de um sólido, talcomo um pó ou uma película sólida, ou na forma de um líquido, tal como ummaterial do tipo viscoso ou pasta. O iniciador ou acelerador pode tambémincluir uma variedade de aditivos, tais como tensoativos ou emulsificantes.De preferência, o iniciador ou acelerador é solúvel na composição de mo-nômero, e/ou compreende ou é acompanhado por pelo menos um tensoati-vo que, em modalidades, ajuda o iniciador ou acelerador coeluir com a com-posição de monômero. Em modalidades, o tensoativo pode ajudar a disper-sar o iniciador ou acelerador na composição de monômero.

Um iniciador, a título de exemplo, pode ser aplicado a tecidoantes da composição de monômero, ou pode ser aplicado diretamente àcomposição de monômero uma vez que a composição de monômero é apli-cada a tecido. Em modalidades, o iniciador ou acelerador pode ser combi-nado com a composição de monômero justamente antes de aplicação dacomposição a tecido.

A seleção de um iniciador ou acelerador pode adicionalmenteafetar a taxa na qual o monômero polimerizado é absorvido por tecido vivo.Por esse motivo, a maior parte dos iniciadores ou aceleradores adequadossão aqueles que iniciam ou aceleram a polimerização do monômero emuma taxa adequada para aplicações médicas enquanto fornecendo um po-límero que é substancialmente absorvido em menos do que três anos.

Para propósitos neste, a frase "adequado para aplicação(ões)médica(s)" quer dizer que o iniciador ou acelerador inicia ou acelera polime-rização do monômero em menos do que 5 minutos ou menos do que 3 mi-nutos, de preferência em menos do que 2,5 minutos, mais preferivelmenteem menos do que 1 minuto, e freqüentemente em menos do que 45 segun-dos. Certamente, o tempo de polimerização desejado pode variar para dife-rentes composições e/ou usos. De preferência, onde absorvibilidade é dese-jada, um iniciador ou acelerador adequado e um monômero adequado sãoselecionados para fornecer um polímero que é substancialmente absorvidopor um organismo vivo em 2 a 24 meses, tal como 3 a 18 meses ou 6 a 12meses depois de aplicação do adesivo a tecido vivo.

Iniciadores adequados são conhecidos na técnica e são descri-tos, por exemplo, nas Patentes U.S. Nos. 5.928.611 e 6.620.846, ambas in-corporadas neste através de referência em sua totalidades e Pedido de Pa-tente U.S. N0. 2002/0037310, também incorporado neste através de refe-rência em sua totalidade. Sais de amônio quaternário úteis como iniciadoresde polimerização são particularmente adequados. A título de exemplo, saisde amônio quaternário tais como brometo de domifeno, cloreto de butirilcoli-na, brometo de benzalcônio, cloreto de acetil colina, entre outros, podem serusados.

Haletos de benzalcônio, tais como cloreto de benzalcônio, sãoparticularmente preferidos em modalidades. Quando usado, o haleto debenzalcônio pode ser haleto de benzalcônio em seu estado não purificado, oqual compreende uma mistura de compostos de tamanhos de cadeia varian-tes, ou ele pode ser qualquer composto purificado adequado incluindo aque-les possuindo um tamanho de cadeia de cerca de 12 a cerca de 18 átomosde carbono, incluindo mas não limitados a compostos de C12, C13, C14, C15,Outros iniciadores ou aceleradores podem também ser selecio-nados por alguém de ordinária versatilidade na técnica sem experimentaçãoindevida. Tais iniciadores ou aceleradores adequados podem incluir, masnão são limitados a, composições detergentes; tensoativos: por exemplo,tensoativos não-iônicos tais como polissorbato 20 (por exemplo, Tween 20®de ICI Américas), polissorbato 80 (por exemplo, Tween 80® de ICI Américas)e poloxâmeros, tensoativos catiônicos tais como brometo de tetrabutilamô-nio, tensoativos aniônicos tais como sulfato de tetradecila de sódio, e tenso-ativos anfotéricos ou híbridos tais como hidróxido de dodecildimetil(3-sulfopropil)amônio, sal interno; aminas, iminas e amidas, tais como imidazol,arginina e povidina; sais de fosfinas, fosfitos e fosfônio, tais como trifenilfos-fina e fosfito de trietila; álcoois tais como etileno glicol, gaiato de metila; tani-nas; bases e sais inorgânicos, tais como bissulfeto de sódio, sulfato de cál-cio e silicato de sódio; compostos de enxofre tais como tiouréia e polissulfe-tos; éteres cíclicos poliméricos tais como monensina, nonactina, éteres co-roa, calixarenos e epóxidos poliméricos; carbonatos cíclicos e acíclicos, taiscomo carbonato de dietila; catalisadores de transferência de fase tais comoAliquat 336; organometálicos tais como naftenato de cobalto e acetilaceto-nato de manganês; e iniciadores ou aceleradores de, radical e radicais, taiscomo peróxido de di-t-butila e azobisisobutironitrila.

Em modalidades, misturas de dois ou mais, tais como três, qua-tro, ou mais, iniciadores ou aceleradores podem ser usadas. Uma combina-ção de múltiplos iniciadores ou aceleradores pode ser benéfica, por exem-pio, para adaptar o iniciador das espécies de monômero polimerizável. Porexemplo, onde uma combinação de monômeros é usada, uma combinaçãode iniciadores pode fornecer resultado superior a um único iniciador. Porexemplo, a combinação de iniciadores pode fornecer um iniciador que prefe-rencialmente inicia um monômero, e um segundo iniciador que preferenci-almente inicia o outro monômero, ou pode fornecer taxas de iniciação paraajudar a assegurar que ambas as espécies de monômero sejam iniciadasem taxas equivalentes, ou não equivalentes desejadas. Desta maneira, umacombinação de iniciadores pode ajudar a minimizar a quantidade de inicia-dor necessária. Além disso, uma combinação de iniciadores pode realçar acinética de reação de polimerização.

Em modalidades, qualquer aplicador adequado pode ser usadopara aplicar a composição de adesivo a um substrato. Por exemplo, o apli-cador pode incluir um corpo aplicador, o qual é formado geralmente na for-ma de um tubo possuindo uma extremidade fechada, uma extremidade a -berta, e um lúmen interior vazio, que mantém uma ampola comprimível oufrangível. O aplicador e seu empacotamento relacionado pode ser designa-do como um aplicador de uso único ou como um aplicador de multiuso. Apli-cadores de multiuso adequados são descritos, por exemplo, na Patente U.S.N°. 6.802.416 emitida em 12 de outubro de 2004, a descrição completa daqual é incorporada neste através de referência.

Em modalidades da invenção, o aplicador pode compreenderelementos diferentes de um corpo aplicador e uma ampola. Por exemplo,um bico aplicador pode ser fornecido na extremidade aberta do aplicador. Omaterial de bico aplicador pode ser poroso, absorvente, ou adsorvente emnatureza para realçar e facilitar aplicação da composição dentro da ampola.Projetos adequados para aplicadores e bicos aplicadores que podem serusados de acordo com a presente invenção são descritos em, por exemplo,Patentes U.S. Nos. 5.928.611, 6.428.233, 6.425.704, 6.455.064, e 6.372.313,as descrições completas das quais são incorporadas neste através de refe-rência.

Em modalidades da presente invenção, um aplicador pode con-ter o iniciador ou acelerador em uma superfície porção do aplicador ou apli-cador bico, ou em uma superfície completa do bico aplicador, incluindo ointerior e o exterior do bico. Quando o iniciador ou acelerador é contido emou em um bico aplicador, o iniciador ou acelerador pode ser aplicado à su-perfície do bico aplicador ou pode ser impregnado ou incorporado na matrizou porções internas do bico aplicador, dependendo do uso. Adicionalmente,o iniciador ou acelerador pode ser incorporado no bico aplicador, por exem-plo, durante a fabricação do bico.Em outras modalidades, um iniciador pode ser revestido emuma superfície interior do corpo aplicador e/ou em uma superfície exteriorde uma ampola ou outro recipiente disposto dentro do corpo aplicador, podeser colocado no corpo aplicador na forma de um segundo frasco ou ampolafrangível e/ou pode ser de outra forma contido dentro do corpo aplicador,contanto que uma ligação de não contato entre a composição de monômeropolimerizável e o iniciador seja mantida até o uso do adesivo.

Outros componentes opcionais podem estar presentes nascomposições de cianoacrilato polimerizáveis incluindo espessantes, plastifi-cantes, corantes, conservantes, agentes de dissipação de calor, agentes deestabilização adicionais e outros mais. Tipicamente, estes componentes se-rão usados em quantidade de 0 a 25, mais preferivelmente 0 a 10, por e-xemplo, 0 a 5 % em peso, com base em um peso total da composição.

Conservantes úteis em composições desta invenção podem seragentes antimicrobianos. Em modalidades, um preservativo pode ser sele-cionado dentre conservantes incluindo, mas não limitados a, parabenos ecresóis. Por exemplo, parabenos adequados incluem, mas não são limitadosa, parabenos de alquila e sais destes, tais como metilparabeno, metilpara-beno sódico, etilparabeno, propilparabeno, propilparabeno sódico, butilpara-beno, e outros mais. Cresóis adequados incluem, mas não são limitados a,cresol, clorocresol, e outros mais. O preservativo pode também ser selecio-nado de outros agentes conhecidos incluindo, mas não limitados a, hidro-quinona, pirocatecol, resorcinol, resorcinol de 4-n-hexila, captano (isto é,3a,4,7,7a-tetrahidro-2-((triclorometil)tio)-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona), ácidobenzóico, álcool de benzila, clorobutanol, ácido desidroacético, o-fenilfenol,fenol, álcool de feniletila, benzoato de potássio, sorbato de potássio, benzo-ato de sódio, desidroacetato de sódio, propionato de sódio, ácido sórbico,timerosal, tiymol, compostos fenilmercúricos tais como borato fenilmercúrico,nitrato fenilmercúrico e acetato fenilmercúrico, formaldeído, e geradores deformaldeído tais como os conservantes Germall II® e Germall 115® (uréia deimidazolidinila, disponível de Sutton Laboratories, Charthan, N.J.). Outrosconservantes adequados são descritos na Patente U.S. N°. 6.579.469, adescrição completa da qual é por meio deste incorporada através de refe-rência. Em modalidades, misturas de dois ou mais conservantes podemtambém ser usadas.

Composições de monômero da invenção podem também incluirum agente de dissipação de calor. Agentes de dissipação de calor incluemlíquidos ou sólidos que podem ser solúveis ou insolúveis no monômero. Olíquido pode ser volátil e pode evaporar durante polimerização, desse modoliberando calor da composição. Agentes de dissipação de calor adequadospodem ser encontrados na Patente U.S. N°. 6.010.714 para Leung e outros,a descrição completa da qual é incorporada neste.

A composição pode também opcionalmente incluir pelo menosum agente plastificante que confere flexibilidade ao polímero formado domonômero. O agente plastificante de preferência contém pouca ou nenhu-ma umidade e não deve significantemente afetar a estabilidade ou polimeri-zação do monômero. Tais plastificantes são úteis em composições polimeri-zadas a serem usadas para fechamento ou cobertura de ferimentos, inci-sões, abrasões, soros ou outras aplicações onde flexibilidade do adesivo édesejável. Alguns espessantes, tais como poli-2- etilhexilcianoacrilato, podetambém conferir flexibilidade ao polímero.

Exemplos de plastificantes adequados incluem citrato de tributi-la de acetila, sebacato de dimetila, sebacato de dibutila, fosfato de trietila,tri(2-etilhexil)fosfato, tri(p-cresil)fosfato, triacetato de glicerila, tributirato deglicerila, sebacato de dietila, adipato de dioctila, miristato de isopropila, es-tearato de butila, ácido láurico, trimelitato de trioctila, glutarato de dioctila,polidimetilsiloxano, e misturas destes. Plastificantes preferidos são citrato detributila e citrato de tributila de acetila. Em modalidades, plastificantes ade-quados incluem plastificantes poliméricos, tais como polietileno glicol (PEG)ésteres e ésteres ou éteres de PEG cobertos, glutaratos de poliéster e adi-patos de poliéster.

A adição de agentes plastificantes em quantidades variando de0,5 % em peso a 25 % em peso, ou de 1 % em peso a 20 % em peso, ou de3 % em peso a 15 % em peso ou de 5 % em peso a 7 % em peso forneceaumentado prolongamento e dureza do monômero polimerizado sobre mo·nômeros polimerizados não possuindo agentes plastificantes.

A composição pode também incluir pelo menos um agente deespessamento. Agentes de espessamento adequados incluem, por exem-pio, policianoacrilatos, ácido polilático, ácido poliglicólico, copolímeros deácido lático-glicólico, policaprolactona, copolímeros de ácido lático-caprolactona, ácido poli-3-hidroxibutírico, poliortoésteres, acrilatos de polial-quila, copolímeros de alquilacrilato e acetato de vinila, metacrilatos de poli-alquila, e copolímeros de metacrilatos de alquila e butadieno.

A composição pode também opcionalmente incluir pelo menosum agente tixotrópico. Agentes tixotrópicos adequados são conhecidos aotécnico versado e incluem, mas não são limitados a, sílica-géis tais comoaqueles tratados com um isocianato de silila. Exemplos de agentes tixotrópi-cos adequados são descritos em, por exemplo, Patente U.S. N°. 4.720.513,a descrição da qual é por meio deste incorporada em sua totalidade.

A composição pode também opcionalmente incluir pelo menosuma borracha natural ou sintética para conferir resistência a impacto, a qualé preferível especialmente para composições industriais da presente inven-ção. Borrachas adequadas são conhecidas ao versado técnico. Tais borra-chas incluem, mas não são limitadas a, dienos, estirenos, acrilonitrilas, emisturas destes. Exemplos de borrachas adequadas são descritos em, porexemplo, Patentes U.S. Nos. 4.313.865 e 4.560.723, as descrições das quaissão por meio deste incorporadas em suas totalidades.

Composições médicas da presente invenção podem tambémincluir pelo menos um agente biocompatível eficaz para reduzir níveis deconcentração de formaldeído ativo produzidos durante biodegradação invivo do polímero (também referido neste como "agentes de redução de con-centração de formaldeído"). De preferência, este componente é um compos-to eliminador de formaldeído. Exemplos de compostos eliminadores de for-maldeído úteis incluem sulfitos; bissulfetos; e misturas de sulfitos e bissulfe-tos, entre outros. Exemplos adicionais úteis de compostos eliminadores deformaldeído e métodos para sua implementação podem ser encontradosnas Patentes U.S. Nos. 5.328.687, 5.514.371, 5.514.372, 5.575.997,5.582.834 e 5.624.669, todas para Leung e outros, as quais são por meiodeste incorporadas neste através de referência em suas totalidades. Umeliminador de formaldeído preferido é bissulfeto de sódio.

Em modalidades preferidas, o agente de redução de concentra-ção de formaldeído é adicionado em uma quantidade eficaz ao cianoacrilato.A "quantidade eficaz" é aquela quantidade suficiente para reduzir a quanti-dade de formaldeído gerado durante biodegradação in vivo subsequente docianoacrilato polimerizado. Esta quantidade dependerá do tipo de agente deredução de concentração de formaldeído ativo, e pode ser facilmente de-terminada sem experimentação indevida por aqueles versados na técnica.

O agente de redução de concentração de formaldeído pode serusado ou na forma livre ou na forma microencapsulada. Quando microen-capsulado, o agente de redução de concentração de formaldeído é liberadoda microcápsula continuamente durante um período de tempo durante abiodegradação in vivo do polímero de cianoacrilato.

A forma microencapsulada do agente de redução de concentra-ção de formaldeído é preferida porque esta modalidade previne ou substan-cialmente reduz polimerização do monômero de cianoacrilato pelo agentede redução de concentração de formaldeído, o qual aumenta vida de prate-leira e facilita manuseio da composição de monômero durante uso. Técnicasde microencapsulamento são descritas na Patente U.S. N°. 6.512.023, in-corporada neste através de referência em sua totalidade.

A título de exemplo, em uma modalidade, a composição de a-desivo de cianoacrilato compreende cerca de 75% de 2-octilcianoacrilato,cerca de 25% de Iactoilcianoacrilato de butila, menos do que cerca de 70ppm de hidroquinona, cerca de 1600 ppm de BHA, cerca de 110 ppm de p-metoxifenol, cerca de 5,0 ppm de ácido sulfúrico, cerca de 15,0 ppm de dió-xido de enxofre, e cerca de 103,0 ppm de ácido acético. A composição deadesivo de cianoacrilato pode ser usada, por exemplo, com cerca de0,0195% de um sal de amônio quaternário como um iniciador.

Tendo geralmente descrito esta invenção, um entendimentoadicional pode ser obtido através de referência a certos exemplos específi-cos os quais são fornecidos neste para propósitos de ilustração apenas enão pretendem ser Iimitantes a não ser que de outra forma especificado.

EXEMPLOS

EXEMPLO 1

A fim de determinar atividade mutagênica para composições decianoacrilato contendo hidroquinona, uma análise de estudo de Iinfoma decamundongo foi conduzida de acordo com métodos conhecidos na técnica.O protocolo de ensaio usado foi 431 ICH 1 edition 3 (L5178Y TK1) e foi con-duzido por Covance1 Inc. A quantidade de estabilizador de radical em cadauma das composições de cianoacrilato foi variada. O agente seletivo foi 3,0Mg/ml de 5-trifluorotimidina (TFT). Os resultados do estudo de análise sãomostrados abaixo na Tabela 1. Tal como ilustrado na tabela, apenas a com-posição de cianoacrilato com cerca de 1200 ppm de hidroquinona mostrouatividade mutagênica (definida como 124,1x10E-6 unidades). A composiçãode cianoacrilato com menos do que 1200 ppm de hidroquinona não alcançaa exigência mínima para atividade mutagênica mas a quantidade exata dehidroquinona nesta amostra foi incerta devido à composição tendo sido pré-extraída. As composições de cianoacrilato contendo menos do que 70 ppmde hidroquinona e ou 3000 ppm ou 1000 ppm de BHA tinham atividade mu-tagênica abaixo do critério mutagênico mínimo, similar ao controle (veja co-luna mostrando resultados de freqüência mutante).Tabela 1

<table>table see original document page 30</column></row><table>Contagem do dia 1

ou Contagem do dia 1 se não subcultivadoContagem de Colônia Viável Total/Número de Células SemeadasDesenvolvimento Total Relativo = (Desenvolvimento de Sus-pensão Relativo * Eficiência de Clonagem Relativa

Freqüência mutante = (Colônias Mutantes Totais/Colônias Viá-veis Totais)

Controle de Veículo = Salina a 10%Mutagênico. Excede critério mínimo de 124,1x10E-6

Não subcultivado

Dados insuficientes para cálculos = não clonados, toxicidade extrema

EXEMPLO 2

A estabilidade de composições de cianoacrilato com quantida-des diferentes de hidroquinona foi determinada. As formulações testadassão mostradas na Tabela 2.

TABELA 2

<table>table see original document page 31</column></row><table>MÉTODO DE MEDIÇÃO DE VISCOSIDADE

As composições de adesivo de cianoacrilato acima foram testa-das para estabilidade de acordo com estudos de viscosidade usando umCone Brookfield/Viscômetro de Placa de acordo com o seguinte método:

Um Cone Brookfield e Model de Viscômetro de Placa DV Il+com fuso CP- 40 foi usado para determinar a viscosidade da amostra deteste. A xícara de amostra do viscômetro foi conectada a um banho de águarecirculante capaz de manutenção de uma temperatura de 25 ± 1°C. Umprocedimento de calibração foi desempenhado para separar o cone e placauma distância de 0,013 mm (0,0005 polegada). Um grupo de fluidos siliconede propósito geral padrão de viscosidade de valores de viscosidade conhe-cidos obtidos de Brookfield Engineering Laboratories, Inc., foram usadospara calibrar o instrumento. Geralmente padrões de 5 e 50 centipoise foramusados. Uma vez que o instrumento foi calibrado, amostras foram testadas.

A amostra de teste foi aplicada na xícara de amostra (0,6mL/determinação) e espalhada uniformemente. A xícara foi ligada ao fusocriando a geometria de cone (fuso) e placa (xícara). O fuso foi girado emuma velocidade de grupo (rpm) para obter uma leitura de exibição dentro dafaixa linear do instrumento: 40 a 90% (torque). O fuso foi girado durante ummínimo de 20 ciclos antes de tomada de uma leitura. Por exemplo, se o fusoé posto a 60 rpm, 20 ciclos tomarão 20 segundos (20 ciclos X 60 ciclos/60segundos = 20 segundos). A leitura de exibição e velocidade foram registradas.

A viscosidade foi calculada como uma proporção comparada aopadrão mais similar. Por exemplo, dois padrões foram conduzidos: 4,8 cPsem 30 rpm tinha uma exibição de 45,3% e 48,6 cPs em 3 rpm tinha umaexibição de 44,5%. O fator para 30 rpm é 4,8/45,3 = 0,1060 e para 3 rpm é48,6/44,5 = 1,0921. Uma amostra conduzida em 30 rpm com uma exibiçãode 67,6% possuiria uma viscosidade de 7,2 cPs (67,6 X 0,1060 = 7,2 cPs).

Outras velocidades possuem fatores construídos do padrão mais próximo.Por exemplo, o fator para 20 rpm seria proporcional àquele de 30 rpm, o pa-drão mais próximo. O fator seria 0,1590 ((30 X 0,1060)/20 = 0,1590). Umaamostra testada em 20 rpm com uma exibição de 86,5% possuiria uma vis-cosidade de 13,8 cPs (86,5 X 0,1590 = 13,8 cPs). Amostras foram medidasem triplicata e a média foi calculada.

O procedimento para a preparação e teste foi como segue. 250g (ou «25%) de BLCA e 750 g de 2-OCA foram colocados em um largo reci-piente de polietileno de densidade alta e misturados bem. Durante a manu-fatura do 2-OCA, a hidroquinona e componentes p-metoxifenol, ácido sulfú-rico, dióxido de enxofre, e ácido acético foram incluídos na formulação. Asquantidades de componentes p-metoxifenol, ácido sulfúrico, dióxido de en-xofre, e ácido acético foram substancialmente similares tal como mostradona Tabela 2 para tanto formulação A quanto formulação Β. A hidroquinonafoi incluída de acordo com a tolerância de fabricação de 0 a 70 ppm.

Aproximadamente 1600 ppm (formulação B) ou 2000 ppm (for-mulação A) de BHA foram adicionados à combinação. A quantidade exatade BHA a ser adicionada era dependente da quantidade total da combina-ção e da quantidade de BHA já presente na porção de 2-OCA da combina-ção. Pelo menos 5 g da combinação foram em seguida testados quanto àviscosidade de pré-esterilização usando um teste de Cone Brookfi-eld/Viscômetro de Placa, tal como descrito.

Pelo menos 1680 tubos de pele de cebola foram enchidos eselados com 500 μΙ de composição de cianoacrilato cada um para forneceramostras de teste. As composições de amostra foram em seguida esterili-zadas por aquecimento seco usando um forno de túnel de aquecimento se-co. As amostras foram deixadas resfriar durante pelo menos duas horas de-pois de esterilização.

As amostras foram armazenadas em câmaras de estabilidadesob condições aceleradas por 80°C (aquecimento seco). As amostras deteste foram testadas quanto a viscosidade tal como descrito acima em inter-valos predeterminados de 6, 12 e 18 dias. Como os materiais de amostraespessam durante o tempo, a vida de prateleira pode ser diminuída. Tes-tando de quaisquer das condições de armazenagem devia ser terminadoquando 40 cP foi alcançado. As bateladas que foram avaliadas demonstra-ram consistência e aceitação de até 12 dias em 80 C. Com base em estudosde estabilidade anteriores para composições de adesivo de cianoacrilato,exposição a 80 C durante 6, 12 e 18 dias geralmente correlaciona-se a 1, 2e 3 anos em condições ambientes, respectivamente. Desta forma, acredita-se que as composições de adesivo de cianoacrilato de amostra esperavamserem estáveis durante pelo menos cerca de dois anos.

Sete bateladas de amostras comparativas (uso de sete lotesdiferentes de amostras de cianoacrilato) da formulação de formulação Acontendo 1200 ppm de hidroquinona foram testadas. A figura 1 é uma ilus-tração de gráfico dos dados de estabilidade obtidos quando amostras deacordo com a formulação A foram testadas quanto à viscosidade em umestudo usando condições aceleradas por 80°C. Três bateladas de amostras(uso de três lotes diferentes de amostras de cianoacrilato) foram testadas deacordo com a formulação de formulação B tal como apresentado na Tabela 2.

Cromatografia foi conduzida nas composições, a qual indicouque as três bateladas incluíam 53, 54, e 25 ppm, respectivamente, (faixa dofabricante: 0 a 70 ppm) de hidroquinona. A figura 2 é uma ilustração de grá-fico dos dados de estabilidade obtidos do teste de viscosidade sob condi-ções aceleradas por 80 C durante tempo conduzido nos lotes de formulaçãoB. Tal como mostrado nas figuras 1 e 2, o uso de baixos níveis de hidroqui-nona na formulação B forneceu estabilidade adequada quando comparadoaos níveis elevados usados na formulação A. No entanto, tal como mostradono Exemplo 1, a hidroquinona não exibe mutagenicidade nos níveis dasamostras de formulação B.

Embora a invenção fosse descrita com referência a modalida-des preferidas, a invenção não é limitada aos exemplos específicos produzi-dos, e outras modalidades e modificações podem ser feitas por aqueles ver-sados na técnica sem afastamento do espirito e escopo da invenção.

Claims (20)

1. Composição de adesivo estabilizada compreendendo: um oumais monômeros de cianoacrilato polimerizáveis, um primeiro estabilizadorde radical livre consistindo em hidroquinona em uma quantidade de 5 a 70ppm e um segundo estabilizador de radical livre consistindo em hidroxianisolbutilado em uma quantidade de 500 a 10.000 ppm.

2. Composição de adesivo estabilizada de acordo com a reivin-dicação 1, também compreendendo um terceiro estabilizador de radical li-vre.

3. Composição de adesivo estabilizada de acordo com a reivin-dicação 2, em que o terceiro estabilizador de radical livre é p-metóxi fenol.

4. Composição de adesivo estabilizada de acordo com a reivin-dicação 1, em que um ou mais monômeros de cianoacrilato polimerizáveissão selecionados do grupo consistindo em cianoacrilato de octila; cianoacri-lato de dodecila; cianoacrilato de 2-etilhexila; cianoacrilato de metoxietila;cianoacrilato de 2-etoxietila; cianoacrilato de butila; cianoacrilato de etila;cianoacrilato de metila; cianoacrilato de 3-metoxibutila; cianoacrilato de 2-butoxietila; cianoacrilato de 2-isopropoxietila; cianoacrilato de 1-metóxi-2-propila; cianoacrilato de lactoíla de butila; cianoacrilato de glicoloíla de butila;cianoacrilato de glicoloíla de isopropila; cianoacrilato de lactoíla de etila; cia-noacrilato de glicoloíla de etila; cianoacrilato de etila de isopropióxi; cianoa-crilato de butila de metóxi; e misturas destes.

5. Composição de adesivo estabilizada de acordo com a reivin-dicação 4, em que um ou mais monômeros de cianoacrilato polimerizáveissão cianoacrilato de 2-octila e cianoacrilato de lactoíla de butila.

6. Composição de adesivo estabilizada de acordo com a reivin-dicação 1, também compreendendo um estabilizador aniônico de fase devapor e um estabilizador aniônico de fase líquida.

7. Composição de adesivo estabilizada de acordo com a reivin-dicação 1, em que a hidroquinona está em uma quantidade de 15 a 60 ppm.

8. Composição de adesivo estabilizada de acordo com a reivin-dicação 1, em que a hidroquinona está em uma quantidade de 20 a 50 ppm.

9. Composição de adesivo estabilizada de acordo com a reivin-dicação 8, em que o hidróxi anisol butilado está em uma quantidade de 1000a 2000 ppm.

10. Composição de adesivo estabilizada compreendendo: umou mais monômeros de cianoacrilato polimerizáveis, um primeiro estabiliza-dor de radical livre consistindo em hidroquinona em uma quantidade eficazde estabilização e um segundo estabilizador de radical livre consistindo emhidroxianisol butilado em uma quantidade eficaz de estabilização, em que arelação da quantidade eficaz de estabilização de hidroquinona para a quan-tidade eficaz de estabilização de hidroxianisol butilado é 1 : 25 a 1 : 75.

11. Composição de adesivo estabilizada compreendendo: umou mais monômeros de cianoacrilato polimerizáveis, um primeiro estabiliza-dor de radical livre consistindo em hidroquinona em uma quantidade eficazde estabilização e um segundo estabilizador de radical livre consistindo emhidroxianisol butilado em uma quantidade eficaz de estabilização, um primei-ro estabilizador aniônico compreendendo um estabilizador aniônico de fasede vapor, e um segundo estabilizador aniônico compreendendo um estabili-zador aniônico de fase líquida, em que a composição de adição estabilizadaexibe uma viscosidade menor do que cerca de 200 cp durante um períodode pelo menos um ano e exibe um nível de atividade de mutagenicidademenor do que critérios mínimos de freqüência mutante de 124,1 χ 10E-6unidades em um teste de análise de Iinfoma de camundongo.em que a relação da quantidade eficaz de estabilização de hi-droquinona para a quantidade eficaz de estabilização de hidroxianisol butila-do é 1 : 25 a 1 : 75.

12. Composição de adesivo estabilizada de acordo com a rei-vindicação 11, também compreendendo um terceiro estabilizador aniônico.

13. Composição de adesivo estabilizada de acordo com a rei-vindicação 12, em que o terceiro estabilizador aniônico é ácido acético.

14. Composição de adesivo estabilizada de acordo com a rei-vindicação 11, em que um ou mais monômeros de cianoacrilato polimerizá-veis são cianoacrilato de 2-octila e cianoacrilato de lactoíla de butila.

15. Método de tratamento de tecido vivo, compreendendo: apli-cação a tecido vivo de uma composição de adesivo biocompatível compre-endendo: um ou mais monômeros de cianoacrilato polimerizáveis, um pri-meiro estabilizador de radical livre consistindo em hidroquinona em umaquantidade eficaz de estabilização, um segundo estabilizador de radical livreconsistindo em hidroxianisol butilado em uma quantidade eficaz de estabili-zação, um primeiro estabilizador aniônico compreendendo um estabilizadoraniônico de fase de vapor, e um segundo estabilizador aniônico compreen-dendo um estabilizador aniônico de fase líquida, em que a relação da quan-tidade eficaz de estabilização de hidroquinona para a quantidade eficaz deestabilização de hidroxianisol butilado é 1 : 25 a 1 : 75.

16. Método de acordo com a reivindicação 15, em que a com-posição de adesivo biocompatível é aplicada em conjunção com um inicia-dor de polimerização.

17. Método de acordo com a reivindicação 16, em que o tecidovivo é tecido vivo interno.

18. Método de acordo com a reivindicação 15, em que um oumais monômeros de cianoacrilato polimerizáveis são cianoacrilato de 2-octila e cianoacrilato de lactoíla de butila.

19. Método de acordo com a reivindicação 16, em que o inicia-dor de polimerização é um sal de amônio quaternário.

20. Método de acordo com a reivindicação 15, em que a com-posição de adesivo biocompatível é esterilizada por esterilização de aque-cimento seco antes de ser aplicada a tecido vivo.