BRPI0616655A2 - composto heterocìclico contendo nitrogênio e aplicação farmacêutica do mesmo - Google Patents

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BRPI0616655A2
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BR
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difluorphenyl
ring
compound
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BRPI0616655-5A
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Hisao Nakai
Shingo Nakatani
Tomomi Hirosaki
Shingo Yamamoto
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Ono Pharmaceutical Co
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Abstract

APARELHO DE REFRIGERAçãO E APLICAçãO DO MESMO. Um aparelho para refrigeração compreendendo uma bomba de liquido para transporte de fluido através de um ciclo aquecedor, uma fonte de calor externa para aquecer o fluido no ciclo aquecedor, por exemplo um aquecedor solar diretamente conectado com o ciclo aquecedor ou conectado através de um trocador de calor, um expansor com uma entrada de expansor e uma saída de expansor, a entrada de expansor tendo uma conexão fluida com a fonte de calor externa para receber fluido na fase gasosa para acionar o expansor expandindo o fluido, um compressor com uma entrada de compressor e uma saída de compressor, o compressor sendo acionado pelo expansor para comprimir o fluido de serviço de um gás de entrada de compressor de baixa pressão para um gás de saída de compressor de alta pressão, um primeiro trocador de calor com uma conexão fluida com a saída do compressor e conectado com a entrada de expansor para transferência de calor do gás de saída de compressor de alta pressão para o fluido no ciclo aquecedor, um segundo trocador de calor com um condensador para condensar o fluido de serviço do expansor para transferência de energia para um segundo fluido de temperatura mais baixa, por exemplo, ar ambiente, um terceiro trocador de calor com evaporador para evaporador para evaporar o fluido de serviço do segundo trocador de calor pela transferência de energia de um terceiro fluido e para criar um efeito de refrigeração desejado no terceiro fluido. Particularmente, de acordo com a invenção, o primeiro trocador de calor é conectado como ciclo aquecedor entre a fonte de calor externo e a entrada do expansor.

Description

"COMPOSTO HETEROCICLICO CONTENDO NITROGÊNIO EAPLICAÇÃO FARMACÊUTICA DO MESMO"
Área Técnica
A presente Invenção refere-se ao composto hetero-cíclico nitrogenoso que tem atividade inibitória de p38 MAPquinase e é útil como fármaco medicinal, o processo para apreparação dos mesmos e o uso dos mesmos.
Histórico da Técnica
A proteína (MAP) quinase ativada por p38 mitogênio(p38a / Mpk2 / RK / SAPK2a / CSBP) (daqui por diante referi-da como "p38 MAP quinase") foi clonada como uma enzima queinduz fosforilação da tirosina em monócitos após o estímulocom lipopolissacarídeo (LPS) (Nature, 372, 739 (1994)), e éativada por diversos estímulos extracelulares (estímulos fí-sicos tal como choque osmótico, choque de calor, irradiaçãoUV, e assim por diante, e estímulos químicos tais como endo-toxina, peróxido de hidrogênio, trióxido de arsênico, umacitocina inflamatória, um fator de crescimento, e assim pordiante). Também, já que p38 MAP quinase está envolvida naprodução de citocina (por exemplo, uma citocina inflamatóriatal como fator-α de necrose tumoral (TNF-α), interleucina-1(IL-I), IL-6, IL-8 e um quimiocina), e assim por diante, umaassociação entre a ativação dessa enzima e doenças é forte-mente sugerida. Portanto, um efeito de melhora em diversossintomas de doenças tipificadas por doenças inflamatórias éesperado pela supressão de ativação de p38 MAP quinase.
Do mesmo modo, espera-se que um inibidor de p38MAP quinase seja útil na prevenção e/ou tratamento daquelasdoenças que são supostamente causadas ou agravadas por pro-dução anormal de citocinas incluindo citocina ou quimiocinainflamatória, ou por sobre resposta aos mesmos, ou seja, do-enças mediadas por citocina tal como diversas doenças infla-matórias [por exemplo, inflamação, dermatite, dermatite ató-pica, hepatite, nefrite, glomerulonefrite, pancreatite, pso-riase, gota, doença de Addison, artrite (por exemplo, artri-te reumatóide, osteoartrite, espondilite reumatóide, artriteda gota, sinovite, etc.), doenças oculares inflamatórias,doenças pulmonares inflamatórias (por exemplo, pneumoniacrônica, silicose, sarcoidose pulmonar, tuberculose pulmo-nar, sindrome de sofrimento respiratório em adulto (ARDS),sindrome respiratória aguda severa (SARS), etc.), doençasintestinais inflamatórias (por exemplo, Doença de Chron, co-Iite ulcerativa, etc.), doenças alérgicas (por exemplo, der-matite alérgica, rinite alérgica, etc.), doença auto-imune,anemia hemolitica auto-imune, lúpus eritematoso sistêmico,reumatismo, doença de Castlemano, rejeição imunológica emseguida ao transplante (por exemplo, reação enxerto contrahospedeiro, etc.), e assim por diante], distúrbios do siste-ma nervoso central [por exemplo, neuropatia central (por e-xemplo, doença cerebrovascular tal como hemorragia cerebrale enfarto cerebral, traumatismo craniano, lesão na espinhadorsal, edema cerebral, esclerose múltipla, etc.), doençasneurodegenerativas (por exemplo, Mal de Alzheimer, Mal deParkinson, esclerose lateral amiotrófica (ALS), AIDS encefa-lopatia, etc.), meningite, Sindrome de Creutzfeldt-Jakob, eassim por diante], doenças respiratórias [por exemplo, asma,doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), e assim por dian-te] , doenças cardiovasculares [por exemplo, angina, falênicacardíaca, falênica cardíaca congestiva, falênica cardíacaaguda, falênica cardíaca crônica, enfarto do miocárdio, en-farto agudo do miocárdio, enfarto prognose do miocárdio, mi-xoma atrial, arteriosclerose, hipertensão, hipotensão indu-zida por diálise, trombose, coagulação intravascular disse-minada (DIC), lesão de reperfusão, restenose após angioplas-tia coronária transluminal percutânea (PTCA), e assim pordiante], doenças urinárias [por exemplo, falênica renal, eassim por diante], doenças metabólicas ou doenças endócrinas[por exemplo, diabetes, e assim por diante], doenças ósseas[por exemplo, osteoporose, e assim por diante], doenças can-cerosas [por exemplo, tumor maligno (por exemplo, crescimen-to tumoral e metastase, etc.) , mieloma múltiplo, leucemiacelular plasmática, caquexia nervosa, e assim por diante], edoenças infecciosas [por exemplo, infecção viral (por exem-plo, infecção por citomegalovírus, infecção pelo influenzavírus, infecção por herpes vírus, infecção por corona vírus,etc.), caquexia associada com infecções, caquexia causadapor síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), toxemia(por exemplo, sepse, choque séptico, choque por endotoxina,sepse por bactérias gram negativas, síndrome do choque tóxi-co, síndrome respiratória severa aguda (SARS) acompanhandoinfecção viral, etc.), e assim por diante], e assim por diante.
Por outro lado, WO 2006/051826 divulga que o com-posto representado pela fórmula (U) , o sal dos mesmos, o N-óxido de dos mesmos ou o solvato dos mesmos, ou o pró-fármaco dos mesmos é útil como um inibidor de p38 MAP quina-se, e não tem menção sobre o composto que não é um substitu-inte que Rlu contém átomo(s) de nitrogênio tendo a basicidade:
<formula>formula see original document page 5</formula>
onde o anel Au representa um hetero anel monocí-clico de 5 membros que contém 1 a 3 átomo(s) selecionados apartir do grupo consistindo em átomo de oxigênio, átomo denitrogênio e átomo de enxofre como um heteroátomo, e que po-de ter ainda um substituinte(s);
o anel Bu representa um hetero anel opcionalmentesubstituído contendo pelo menos um átomo de nitrogênio;
o anel Du representa um grupo cíclico opcionalmen-te substituído;
o anel E0 representa um grupo cíclico opcionalmen-te substituído; e
Rlu representa um substituinte que contém átomo(s)de nitrogênio tendo basicidade.
Também, WO 01/096308 divulga que os compostos re-presentados pela fórmula (W), o sais dos mesmos, ou o hidra-to dos mesmos têm um efeito inibitório em receptor de AMPA
e/ou receptor de ácido caínico:
<formula>formula see original document page 5</formula>onde Qw representa NH, 0 ou S;
R1w, R2w, R3w, R4w e R5w representam, de modo igualou diferente, átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, al-quila Cl-6, ou -Xw-Aw (onde Xw representa uma única ligação,um opcionalmente substituído alquileno Cl-6, um opcionalmen-te substituído alquenileno C2-6, um opcionalmente substituí-do alquinileno C2-6, -O-, -3-, -CO-, -S0-, -SO2-, -N(R6w)-, -N(R7w)-CO-, -CO-N(R8w)-, -N (R9w)-CH2-, -CH2-N(Rlow)-, -CH2-CO-,-CO-CH2-, -N(Rllw)-S (O)mw-, -S(O)nw-N(R12w)-, -CH2-S(O)pw-, -S(O)qw-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-, -N(R13w)-CO-N(R14w)-, ou -N(R15w)-CS-N(R16w)- (onde R6w, R7w, R8w, R9w, R10w, Rllw, R12w,R13w, R14w, R15w e R16w representam átomo de hidrogênio, alquilaCl-6 ou alcóxi Cl-6; mW, nW., pW e qW cada independentementerepresenta 0 ou um número inteiro de 1 ou 2); Aw representacicloalquila C3-8, cicloalquenila C3-8, um não-aromático he-tero anel de 5 a 14 membros, um anel hidrocarboneto aromáti-co C6-14 ou um hetero anel aromático de 5 a 14 membros, eesses anéis são opcionalmente substituídos por substituinterespectivamente);
desde que três de Rlw, R2w, R3w, R4w e R5w, de modoigual ou diferente, representem -Xw-Aw e dois residuais sem-pre representem átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, oualquila Cl-6;
desde que na definição supracitada, os casos onde(1) Qw é 0; Rlw e R5w são átomos de hidrogênio; e R2w, R3w eR4w são grupos fenila, (2) Qw é 0; Rlw e R4w são átomos de hi-drogênio; e R2w, R3w e R5w são grupos fenila, e (3) Qw é 0; Rlwe R2w são átomos de hidrogênio; e R3w, R4w e R5w são gruposfenila, são excluídos.
Também, a Publicação Japaquelesa Toku-Kai-Syo 60-58981 divulga que derivados de 1,3-tiazol representados pelafórmula (Y) ou os sais dos mesmos têm efeito inibitórios emdor, febre, inflamação, úlcera, síntese de tromboxano A2(TXA2), e agragação plaquetária:
<formula>formula see original document page 7</formula>
onde R1y representa cicloalquila, amino cíclico,amina tendo 1 ou 2 substituinte(s) selecionados a partir dogrupo consistindo em alquila menor, fenila, acetila, e alco-xicarbonilacetila menor, alquila que pode ser substituídapor'hidroxila, carboxila ou alcoxicarbonila menor, ou fenilaque pode ser substituída por carboxila, 2-carboxietenila ou2-carbóxi-l-propenila;
R2y representa piridila que pode ser substituídapor alquila menor;
R3y representa alcóxi menor, alquila menor, hidro-xila, halogênio, ou fenila que pode ser substituída por me-tilenodióxi.
Além disso, WO 00/064894 divulga que os compostosrepresentados pela fórmula (Z) que pode ser N-oxidados ou osais dos mesmos são úteis como inibidores de p38 MAP quinase:
<formula>formula see original document page 7</formula>
onde Rlz representa átomo de hidrogênio, um hidro-carboneto opcionalmente substituído, um hetero anel opcio-nalmente substituído, uma amina ou acila opcionalmente subs-tituída;
R2z representa um grupo aromático opcionalmentesubstituído;
R3z representa átomo de hidrogênio, uma piridilaopcionalmente substituída, ou um hidrocarboneto opcionalmen-te substituído;
Xz representa átomo de oxigênio ou um átomo de en-xofre opcionalmente oxidado;
Yz representa uma ligação, átomo de oxigênio, umátomo de enxofre opcionalmente oxidado, ou NR4z (onde R4z re-presenta átomo de hidrogênio, um hidrocarboneto opcionalmen-te substituído, ou acila);
Zz representa uma ligação ou um hidrocarboneto a-lifático bivalente que pode ter um substituinte(s).
Em seguida, WO 03/043988 divulga que os compostosrepresentados pela fórmula (a) ou os sais atóxicos dos mes-mos são úteis como inibidores de p38 MAP quinase:
<formula>formula see original document page 8</formula>
onde Aa representa um anel carboneto C5-10 mono oubicíclico, ou hetero anel de 5 a 10 membros mono ou bicícli-co contendo 1 a 5 átomos de nitrogênio (s), 1 a 2 átomos deoxigênio(s) e/ou 1 átomo de enxofre;
Ria representa (1) alquila Cl-8, (2) alquenila C2-8, (3) alquinila C2-8, (4) átomo de halogênio, (5) -0R4a,(6) -NR5aR6a, (7) -NR7aCOR8a, (8) -CONR9aRioa, (9) -COOR11a, (10)-SO2NR12aR13a, (11) -NR14aSO2R15a, (12) -SR16a, (13) -S(O)R17a,(14) -SO2R18a, (15) -NR22aCOOR23a, (16) -NR24aCONR25aR26a, (17) -COR27a, (18) nitro, (19) ciano, (20) trif luormetila, (21)trifluormetóxi, (22) CyclA, ou similares;
R4a-R18a e R22a-R27a, cada um, independentemente re-presenta um átomo de hidrogênio, alquila Cl-8, CyclA, ou similares;
CyclA representa um anel carboneto C5-10 mono oubiciclico ou similares (desde que o anel carboneto ou simi-lares possa ser substituído por um a cinco R48A(s));
R48a representa alquila Cl-8, átomo de halogênio,nitro, ciano, ou similares;
R2a representa alquila Cl-8, -OR20a, -NR64aR65a, -COOR66a, -CONR67aR68a, -NR69aCOR70a, -SO2R71a, -SO2NR72aR73a, -NR74aSO2R75a, -NR76aCOOR77a, Cyc2A, ou similares;
R20a e R64a-R77a, cada um, independentemente repre-senta átomo de hidrogênio, alquila Cl-8, Cyc2A, ou similares;
Cyc2A representa um anel carboneto monocíclico C5-20 6 ou similares (desde que o anel carboneto ou similares pos-sa ser substituído por um a cinco substituintes tal como al-cóxi Cl-8, átomo de halogênio ou similares);
Ga e JA, cada um, independentemente representa umcarbono, nitrogênio, oxigênio, ou átomo de enxofre;
Ea representa alquileno Cl-4, -0-, -3-, ou simila-res (desde que o alquileno Cl-4 posse ser substituído por uma cinco substituintes tal como alcóxi Cl-8, átomo de halogê-nio, hidróxi, ou similares);Ba representa um anel carboneto C5-10 mono ou bi-ciclico, ou hetero anel de 5 a 10 membros mono ou biciclicocontendo 1 a 4 átomo (s) de nitrogênio, 1 a 2 átomo (s) de o-xigênio e/ou 1 átomo de enxofre;
R3a representa alquila Cl-8, C2-8 alquenila, C2-8alquinila, átomo de halogênio, -OR81a, -NR82aR83a, -NR84aCOR85a,-CONR86aR87a, -COOR88a, -SO2NR89aR90a, -NR91aSO2R92a, -SR93a, -S(O)R94a,-SO2R95a, -NR96aCOOR97a, -NR98aCONR99aR100a, -OCONR101aR102a, nitro,ciano, trifluormetila, trifluormetóxi, Cyc4A, ou similares;
R81a-R102a cada independentemente representa átomode hidrogênio, alquila Cl-8, Cyc4A, ou similares;
Cyc4A representa um anel carboneto C5-10 mono oubiciclico ou similares (desde que o anel carboneto ou simi-lares pode ser substituída por um a cinco substituintes talcomo alcóxi Cl-8, átomo de halogênio ou similares);
mA representa 0 ou um número inteiro de 1 a 5;nA representa 0 ou um número inteiro de 1 a 7;iA representa 0 ou um número inteiro de 1 a 12,desde que apenas parte necessária dos significados dos sím-bolos na fórmula tenha sido extraída.
E mais, WO 01/030778 divulga que os compostos re-presentados pela fórmula (B) , os ésteres farmaceuticamenteaceitáveis cliváveis dos mesmos, ou os sais de adição ácidados mesmos são úteis como inibidores de p38 MAP quinase:
<formula>formula see original document page 10</formula>onde Zb representa N ou CH;
Xb representa -NR6b-Yb-, -0- ou -3- (onde R6b repre-senta átomo de hidrogênio, alquila Cl-4, cicloalquila C3-8,(cicloalquila C3-8) alquila Cl-3, arila C6-18, heteroarila C3-18, aralquila C7-19, ou heteroaralquila C4-19, e -Yb- re-presenta alquileno Cl-4 ou uma ligação);
<formula>formula see original document page 11</formula>
R representa fenila que pode ser substituída porum ou mais substituinte (s) , o(s) substituinte (s) são sele-cionados a partir do grupo consistindo em halo, trifluorme-tila, ciano, amida, tioamida, carboxilato de, tiocarboxilatode, alcóxi Cl-4, alquila Cl-4, ou amina que pode ser substi-tuída por mono- ou di-alquila Cl-4 optionalmente;
R3b representa átomo de hidrogênio, Cl-IO alquila,C3-10 cicloalquila, C3-18 heterocicloalquila, arila C6-18,ou heteroarila C3-18, e cada pode ter até four substituin-te (s) selecionados a partir do grupo consistindo em alquilaCl-4, átomo de halogênio, halogênio-substituída alquila Cl-4, hidróxi, alcóxi Cl-4, alquiltio Cl-4, ou amina que podeser substituída por mono- ou di-alquila Cl-4 optionalmente,ou hetero anel nitrogenoso de 5 a 7 membros optionalmentecontendo ainda heteroátomo selecionado a partir de átomo deoxigênio, enxofre ou nitrogênio;
R4b representa arila C6-18, heteroarila C3-18 ouC3-12 cicloalquila, substituída por até quatro substituin-te(s) selecionados a partir do grupo consistindo em alquilaCl-4, átomo de halogênio, halogênio-substituída alquila Cl-4, hidróxi, alcóxi Cl-4, alquiltio Cl-4, ou amina que podeser substituída por mono- ou di-alquila Cl-4 optionalmente,ou por N-heterocyclil contendo de 5 a 7 anel átomos e optio-nalmente contendo ainda um heteroátomo selecionado a partirde O, S ou N.
Divulgação da Invenção
Problemas a Serem Resolvidos pela Invenção
Um inibidor de p38 MAP quinase é útil como um a-gente para a prevenção e/ou o tratamento de diversas doençasrepresentadas por doenças inflamatórias. Entretanto, os ini-bidores de p38 MAP quinase que eram conhecidos têm possibi-lidade de causar altos riscos hepatopáticos indicados portal como apresentando uma hepatotoxicidade em um teste cli-nico e apresentando uma atividade inibitória de CYP ou meta-bolismo enzimático hepático induzindo atividade em testes invitro. Adicionalmente, tem sido revelado que o composto re-presentado pela fórmula (U) supracitada tendo uma atividadeinibitória de p38 MAP quinase notavelmente alta tem um ati-vidade indutora de fosfolipidose tendo uma alta possibilida-de de levar a sérios efeitos colaterais (por exemplo, hepa-topatia e similares). Assim, uma grande preocupação tem sidodirecionada no sentido do desenvolvimento de um inibidor dep38 MAP quinase que não apresente a atividade indutora defosfolipidose; seja altamente seguro; e seja excelente emabsorção oral.
Meios para se Solucionar os Problemas
Com o objetivo de descobrir um composto que pode-ria se tornar um agente terapêutico seguro para diversas do-enças representadas por doenças inflamatórias com ativaçãode inibição de p38 MAP quinase, os inventores da presenteinvenção têm conduzido estudos intensivos e encontrado comoresultado que novos compostos heterociclicos contendo nitro-gênio representados pela fórmula (I), que são descritos pos-teriormente, têm uma forte atividade inibitória de p38 MAPquinase e também apresentam uma forte atividade inibitóriada produção de TNF-α em um teste in vitro e teste in vivo, eainda que esses compostos não apresentam em um experimentoin vitro uma atividade induzindo fosfolipidose a qual é con-siderada como um fator de efeitos colaterais, por conseguin-te atendendo à presente invenção.
Assim, a presente invenção refere-se a:[1] um composto representado pela fórmula (I):
<formula>formula see original document page 13</formula>
Onde o anel A representa um hetero anel monocícli-co de 5 membros que contém 1 a 3 átomo (s) selecionados apartir do grupo consistindo em um átomo de oxigênio, um áto-mo de nitrogênio e um átomo de enxofre, e que pode ter umsubstituinte(s) adicional;
O anel B representa o hetero anel que pode sersubstituído e pode conter de 1 a 3 átomo (s) selecionados apartir do grupo consistindo em um átomo de oxigênio, um áto-mo de nitrogênio e um átomo de enxofre além do átomo de ni-trogênio descrito;
O anel D representa um grupo cíclico que pode sersubstituído;O anel E representa um grupo cíclico que pode sersubstituído; e
R1 representa um grupo neutro ou um grupo ácido quecontém um átomo(s) de oxigênio e/ou um átomo de enxofre(s);
ou um sal do mesmo, N-óxido ou solvato do mesmo,ou um pró-fármaco do mesmo;
[2] o composto de acordo com [1] acima, onde anel
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que a seta 1 representa uma ligação com o anel B;a seta 2 representa uma ligação com o anel D; ea seta 3 representa uma ligação com R1;onde o átomo de hidrogênio em NH pode ser substi-tuído por um substituinte; e pode ter um substituinte(s) a-dicional;
[3] o composto de acordo com [1] acima, onde anel
A é<formula>formula see original document page 15</formula>
em que todos os símbolos têm os mesmos significa-dos como descrito em [2] acima;
[4] o composto de acordo com [1] acima, onde anel B é
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que a seta 4 representa uma ligação com anel E; ea seta 5 representa uma ligação com anel A;
onde o átomo de hidrogênio em NH pode ser substi-tuída por um substituinte; e pode ter um substituinte(s);
[5] o composto de acordo com [1] acima, onde anel B é
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que todos os símbolos têm os mesmos significa-dos como descrito em [4] acima;
onde o átomo de hidrogênio em NH pode ser substi-tuída por um substituinte; e pode ter um substituinte(s);
[6] o composto de acordo com [1] acima, onde o a-nel D e o anel E são cada um independentemente um anel car-boneto C5-10 monocíclico ou bicíclico que pode ser substitu-ído, ou a hetero anel monocíclico ou bicíclico de 5 a 10membros que pode ser substituído;
[7] o composto de acordo com [1] acima, onde o a-nel D e anel E são cada um independentemente um anel carbo-neto C5-10 monocíclico ou biciclico que pode ser substituído;
[8] o composto de acordo com [1] acima, onde umgrupo neutro ou um grupo ácido representado por R1 é a grupohidroxila que pode ser protegido, um grupo hidrocarbonetosubstituído pelo grupo hidroxila que pode ser protegido, umgrupo cíclico substituído pelo grupo hidroxila que pode serprotegido, um grupo éter cíclico que pode ser substituído,ou um grupo tioéter cíclico que pode ser substituído;
[9] o composto de acordo com [1] acima, represen-tado pela fórmula (Ia), (Ib), (Ic), ou (Id):
em que todos os símbolos têm os mesmos significa-dos como descrito em [1] acima;
[10] o composto de acordo com [9] acima, onde o a-nel Deo anel E são cada um independentemente um anel carbo-neto C5-10 monocíclico ou biciclico que pode ser substituído;
[11] o composto de acordo com [1] acima, represen-em que Ra representa a substituinte;Rb representa a substituinte;
η representa O ou um número inteiro de 1 a 5;m representa 0 ou um número inteiro de 1 a 5;onde η é 2 ou mais, Ra pode ser o mesmo ou diferen-te, e quando m é 2 ou mais, Rb pode ser o mesmo ou diferen-te; e
R1 tem os mesmos significados como descrito em [1]acima;
[12] o composto de acordo com [11] acima, onde Raé um grupo alquila Cl-4 que pode ser substituído, um grupoalcóxi Cl-4 que pode ser substituído ou um átomo de halogê-nio, e η é um número inteiro de 1 a 3;
[13] o composto de acordo com [11] acima, onde Rbé um grupo alquila Cl-8 que pode ser substituído, a grupoalquinila C2-8 que pode ser substituído ou átomo de halogê-nio, e m é um número inteiro de 1 a 3;
[14] o composto de acordo com [11] acima, onde umgrupo neutro ou um grupo ácido representado por R1 é um gru-po hidroxila que pode ser protegido, um grupo hidrocarbonetosubstituído pelo grupo hidroxila que pode ser protegido, umgrupo cíclico substituído pelo grupo hidroxila que pode serprotegido, um grupo éter cíclico que pode ser substituído,ou um grupo tioéter cíclico que pode ser substituído;
[15] o composto de acordo com [14] acima, onde ogrupo hidrocarboneto substituído pelo grupo hidroxila quepode ser protegido é grupo alquila Cl-8 substituído por 1-3grupo (s) hidroxila(s), e o grupo cíclico substituído pelogrupo hidroxila que pode ser protegido é um anel carbonetomonocíclico C3-6 substituído por 1-2 grupo(s) hidroxila(s);
[16] o composto de acordo com [1] acima seleciona-do a partir do grupo consistindo em
1-(2,6-difluorfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(1-hidroxi-l-metiletil)-1,3-oxazol-4-il]-2(H)-piridinona,
1-(2,6-difluorfenil)—5—{5—(2,4-difluorfenil)-2-[1, 2-diidroxi-1-(hidroximetil) etil]-1,3-oxazol-4-il}-2(IH)-piri-dinona,
1-(2,6-difluorfenil)-5-[4-(2,4-difluorfenil)-2-(1-hidroxi-l-metiletil)-1,3-oxazol-5-il]-2(IH)-piridinona,
1-(2,6-difluorfenil)-5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-[(IR) -1, 2-diidroxi-l-metiletil]-1,3-oxazol-4-il}-2(IH)-piridinona,
1-(2,6-difluorfenil)-5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-[(IS) -1,2-diidroxi-l-metiletil]-1,3-oxazol-4-il}-2(IH)-piridinona,
1-(2,6-difluorfenil)-5-{4-(2,4-difluorfenil)-2-[(IS) -1, 2-diidroxi-2-metilpropil]-1,3-oxazol-5-il}-2(IH)-piridinona,
1- (2,6-difluorfenil) -5- { 4-(2,4-difluorfenil)-2-[(IR)-1,2-diidroxi-2-metilpropil] -1,3-oxazol-5-il}-2- (IH)-piridinona,
1- (2,6-difluorfenil)-5- {4- (2,4-difluorfenil)-2-[(IS)-1,2-diidroxi-l-metiletil]-1,3-oxazol-5-il}-2(IH)-piri-dinona,
1- (2,6-difluorfenil) -5- {4-(2,4-difluorfenil)-2-[(IR)-1,2-diidroxi-l-metiletil]-1,3-oxazol-5-il}-2(IH)-piri-dinona,
1-(2,6-difluorfenil)-5-[4-(2,4-difluorfenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1,3-oxazol-5-il]-2(IH)-piridinona,1-(2,6-difluorfenil)-5-{4-(2,4-difluorfenil)-2-[1,2-diidroxi-1-(hidroximetil) etil]-1,3-oxazol-5-il}-2(IH)-piri-dinona,
1- (2, 6-dif luorfenil) -5-{5- (2, 4-dif luorfenil) -2- ['(IS) -1, 2-diidroxi-2-metilpropil]-1,3-oxazol-4-il}-2(H)-piridinona, ou
1- (2,6-difluorfenil) -5- {5-(2,4-difluorfenil)-2-[(IR) -1,2-diidroxi-2-metilpropil] -1,3-oxazol-4-il} -2(IH)-piridinona;
[17] uma composição farmacêutica compreendendo umcomposto representado pela fórmula (I) descrito na reivindi-cação 1, um sal do mesmo, um N-óxido do mesmos ou a solvatodo mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo;
[18] a composição de acordo com [17] acima, que éum inibidor de p38 MAP quinase e/ou um inibidor da produçãode TNF-a;
[19] a composição de acordo com [17] acima, que éum agente para prevenção e/ou tratamento de uma doença medi-ada por citocina;
[20] a composição de acordo com [19] acima, onde adoença mediada por citocina é uma doença inflamatória, umadoença cardiovascular, uma doença respiratória, e/ou uma do-ença óssea;
[21] a composição de acordo com [20] acima, onde adoença inflamatória é artrite reumatóide;
[22] um medicamento onde compreende um compostorepresentado pela fórmula (I) descrita em [1] acima, ou umsal do mesmo, um N-óxido do mesmo ou um solvato do mesmo, ouum pró-fármaco do mesmo, e. um ou dois ou mais composto (s)selecionado(s) a partir do grupo consistindo em um agenteanti-inflamatório não-esteroidal, um fármaco anti-reumáticomodificador de doença, uma preparação de proteína anticito-cina, um inibidor de citocina, um imunomodulator, um agenteesteroidal, um inibidor de adesão de molécula, um inibitorde elastase, um estimulante do receptor de canabinóide-2,uma prostaglandina, um inibidor de prostaglandina sintase,um inibidor de fosfodiesterase e um inibidor de metalopro-teinase em combinação;
[23] um método de prevenção e/ou tratamento de umadoença mediada por citocina em um mamífero, que compreende aadministração de uma quantidade eficaz de um composto repre-sentado pela fórmula (I) descrito na reivindicação 1, um saldo mesmo, um N-óxido do mesmo ou um solvato do mesmo, ou umpró-fármaco do mesmo a um mamífero;
[24] uso de um composto representado pela fórmula(I) descrito em [1] acima, um sal do mesmo, um N-óxido domesmo ou um solvato do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo on-de é para a produção de um agente para prevenção e/ou trata-mento de uma doença mediada por citocina; e
[25] um processo para a preparação de um compostorepresentado pela fórmula (I) descrito em [1] acima, um saldos mesmos, um N-óxido de dos mesmos ou um solvato dos mes-mos, ou um pró-fármaco dos mesmos, ou similares.
Na descrição da presente invenção, o "grupo cícli-co" no "grupo cíclico opcionalmente substituído" representa-do pelo anel D ou anel E inclui, por exemplo, um "anel car-boneto" ou um "hetero anel". 0 referido "anel carboneto" a-penas deve ser um anel carboneto, e não há limitação parti-cular para o número de átomos que constituem o referido "a-nel carboneto". Como anel carboneto preferível, por exemplo,um "anel carboneto C5-10 mono ou bicíclico" e assim por di- ante pode ser citado. Inclui, por exemplo, anel ciclopentano,cicloexano, cicloeptano, cicloctano, ciclononano, ciclodeca-no, ciclopenteno, cicloexeno, cicloepteno, ciclocteno, ci-clopentadieno, cicloexadieno, cicloeptadieno, cicloctadieno,benzeno, pentaleno, peridropentaleno, azuleno, peridroazule- no, indeno, peridroindeno, indano, naftaleno, diidronaftale-no, teteraidronaftaleno, peridronaftaleno, e assim por dian-te. Também, referido "anel carboneto C5-10 mono ou bicícli-co" inclui, um spiro-fundido poli-cíclico anel carboneto eum anel carboneto poli-cíclico ligado em ponte, também. In- clui, por exemplo, anel spiro[4,4]nonano, spiro[4,5]decano,biciclo[2,2,1]heptano, biciclo [2,2,1]hept-2-eno, biciclo[3,1,1]heptano, biciclo [3,1,1] hept-2-eno, biciclo [2, 2, 2]octano,biciclo[2,2,2]oct-2-eno, adamantano, noradamantane, e assimpor diante. Dentre esses, como um "anel carboneto C5-10 mono ou bicíclico aromático", por exemplo, anel benzeno e anelnaftaleno pode ser citado. 0 referido "hetero anel" apenasdeve ser um hetero anel, e não há limitação particular parao número de átomos que constituam o referido "hetero anel".Como hetero anel preferível, por exemplo, um "hetero anel de5 a 10 membros mono ou bicíclico" e assim por diante podeser citado. Como referido "hetero anel de 5 a 10 membros mo-no ou bicíclico", um "hetero anel de 5 a 10 membros mono oubicíclico contendo 1 a 5 átomo (s) de nitrogênio, 1 a 2 áto-mo(s) de oxigênio e/ou 1 átomo de enxofre, ura hetero anelspiro-fundido poli-ciclico, e um hetero anel poli-ciclicoligado em ponte" e assim por diante pode ser citado. Dentreos referidos "hetero anéis de 5 a 10 membros mono ou bici-clico contendo 1 a 5 átomo (s) de nitrogênio, 1 a 2 átomo (s)de oxigênio e/ou 1 átomo de enxofre, um hetero anel spiro-fundido poli-ciclico, e um hetero anel poli-ciclico ligadoem ponte", um "hetero anel de 5 a 10 membros mono ou bicí-clico contendo 1 a 5 átomo(s) de nitrogênio, 1 a 2. átomo(s)de oxigênio e/ou 1 átomo de enxofre" inclui, por exemplo, umanel pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina,pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furano,pirano, oxepina, tiofeno, tiopirano, tiepina, oxazol, isoxa-zol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, oxazina, oxadi-azina, oxazepina, oxadiazepina, tiadiazol, tiazina, tiadia-zina, tiazepina, tiadiazepina, indol, isoindol, indolizina,benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno,indazol, quinolina, isoquinolina, quinolizina, purina, fta-lazina, pteridina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina,cinolina, benzoxazol, benzotiazol, benzimidazol, cromeno,benzofurazano, benzotiadiazol, benzotriazol, pirrolina, pir-rolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazoli-dina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina,diidropiridina, tetraidropiridina, piperidina, diidropirazi-na, tetraidropirazina, piperazina, diidropirimidina, tetrai-dropirimidina, peridropirimidina, diidropiridazina, tetrai-dropiridazina, peridropiridazina, diidroazepina, tetraidroa-zepina, peridroazepina, diidrodiazepina, tetraidrodiazepina,peridrodiazepina, diidrofurano, tetraidrofurano, diidropira-no, tetraidropirano, diidroxepina, tetraidroxepina, peridro-xepina, diidrotiofeno, tetraidrotiofeno, diidrotiopirano,tetraidrotiopirano, diidrotiepina, tetraidrotiepina, peri-drotiepina, diidroxazol, tetraidroxazol (oxazolidina), dii-droisoxazol, tetraidroisoxazol (isoxazolidina), diidrotiazoltetraidrotiazol (tiazolidina), diidroisotiazol, tetraidroi-sotiazol (isotiazolidina), diidrofurazano, tetraidrofurazanodiidroxadiazol, tetraidroxadiazol (oxadiazolidina), diidro-xazina, tetraidroxazina, diidroxadiazina, tetraidroxadiazinadiidroxazepina, tetraidroxazepina, peridroxazepina, diidro-xadiazepina, tetraidroxadiazepina, peridroxadiazepina, dii-drotiadiazol, tetraidrotiadiazol (tiadiazolidina), diidroti-azina, tetraidrotiazina, diidrotiadiazina, tetraidrotiadia-zina, diidrotiazepina, tetraidrotiazepina, peridrotiazepina,diidrotiadiazepina, tetraidrotiadiazepina, peridrotiadiaze-pina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, indolina, isoindo-lina, diidrobenzofurano, peridrobenzofurano, diidroisobenzo-furano, peridroisobenzofurano, diidrobenzotiofeno, peridro-benzotiofeno, diidroisobenzotiofeno, peridroisobenzotiofeno,diidroindazol, peridroindazol, diidroquinolina, tetraidro-quinolina, peridroquinolina, diidroisoquinolina, tetraidroi-soquinolina, peridroisoquinolina, diidroftalazina, tetrai-droftalazina, peridroftalazina, diidronaftiridina, tetrai-dronaftiridina, peridronaftiridina, diidroquinoxalina, te-traidroquinoxalina, peridroquinoxalina, diidroquinazolina,tetraidroquinazolina, peridroquinazolina, diidrocinnolina,tetraidrocinnolina, peridrocinnolina, benzoxatiano, diidro-benzoxazina, diidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, diidro-benzoxazol, peridrobenzoxazol, diidrobenzotiazol, peridro-benzotiazol, diidrobenzimidazol, peridrobenzimidazol, dioxo-lano, dioxano, dioxaindano, benzodioxano, cromano, e assimpor diante. Além disso, dentre referido "hetero anel de 5 a10 membros mono ou biciclico contendo 1 a 5 átomo(s) de ni-trogênio, 1 a 2 átomo(s) de oxigênio e/ou 1 átomo de enxofre,um hetero anel spiro-fundido poli-ciclico, e um hetero anelpoli-ciclico ligado em ponte", "um hetero anel spiro-fundidopoli-ciclico, e um hetero anel poli-ciclico ligado em ponte"inclui, por exemplo, azaspiro[4,4]nonano, oxazaspiro[4,4]nonano, dioxaspiro[4,4]nonano, azaspiro[4,5]decano, tiaspi-ro[4,5]decano, ditiaspiro[4,5]decano, dioxaspiro[4,5]decano,oxazaspiro[4,5]decano, azabiciclo[2,2,1]heptano, oxabiciclo[2,2,1]heptano, azabiciclo[3,1,1] heptano, azabiciclo[3,2,1]octano, oxabiciclo [3,2,1] octano, azabiciclo[2,2,2]octano,diazabiciclo[2,2,2]octano anel, e assim por diante. Dentreesses, um "hetero anel de 5 a 10 membros mono ou biciclicoaromático contendo 1 a 4 átomo (s) de nitrogênio, 1 a 2 áto-rao(s) de oxigênio e/ou 1 átomo de enxofre" é preferível, porexemplo, um anel pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pira-zol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, furano, ti-ofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadi-azol, tiadiazol, indol, isoindol, benzofurano, isobenzofura-no, benzotiofeno, isobenzotiofeno, indazol, quinolina, iso-quinolina, purina, ftalazina, pteridina, naftiridina, quino-xalina, quinazolina, cinnolina, benzoxazol, benzotiazol,benzimidazol, benzofuraz ano, benzotiadiazol, benzotriazol, eassim por diante pode ser dados concreteli.
Na descrição da presente invenção, não há limita-ção particular para o "substituinte" no "grupo cíclico op-cionalmente substituído" representado pelo anel D ou anel Ena medida em que ele possa ser um substituinte. 0 referido"substituinte" inclui, por exemplo, (1) um grupo hidrocarbo-neto alifático opcionalmente substituído, (2) um substituin-te selecionado a partir do grupo I demonstrado abaixo, (3)um anel carboneto C5-10 mono ou bicíclico opcionalmentesubstituído, (4) um hetero anel de 5 a 10 membros mono oubicíclico opcionalmente substituído, ou similares. Um a dozesubstituintes, preferivelmente um a três substituintes den-tre esses substituintes opcionais pode ser posicionado emqualquer posição a substituição seja possível.
O "grupo hidrocarboneto alifático" no "grupo hi-
drocarboneto alifático opcionalmente substituído" inclui,por exemplo, um "grupo hidrocarboneto alifático linear ouramificado", e assim por diante. O referido "grupo hidrocar-boneto alifático linear ou ramificado" inclui, por exemplo,um "grupo hidrocarboneto alifático Cl-8", e assim por dian-te. O referido "grupo hidrocarboneto alifático Cl-8" inclui,por exemplo, alquila Cl-8 tal como metila, etila, propila,isopropila, butila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexi-la, heptila, octila, e isômeros dos mesmos, etc., C2-8 al-quenila tal como vinila, propenila, butenila, pentenila, he-xenila, heptenila, octenila, butadienila, pentadienila, he-xadienila, heptadienila, octadienila, hexatrienila, hepta-trienila, octatrienila, e isômeros dos mesmos, etc., C2-8alquinila tal como etinila, propinila, butinila, pentinila,.hexinila, heptinila, octinila, butadinila, pentadinila, he-xadinila, heptadinila, octadinila, hexatrinila, heptatrini-la, octatrinila, e isômeros dos mesmos, etc., e assim pordiante.
Não há limitação particular para o "substituinte"no "grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente substituí-do" na medida em que ele possa ser um substituinte. 0 refe-rido "substituinte" inclui, por exemplo, (1) um substituinteselecionado a partir do grupo I demonstrado abaixo, (2) umanel carboneto C5-10 mono ou bicíclico opcionalmente substi-tuído, (3) um hetero anel de 5 a 10 membros mono- ou bi- cí-clico opcionalmente substituído, ou similares. Um a cincosubstituintes dentre esses substituintes opcionais pode serposicionado em qualquer posição a substituição seja possível.
Grupo I
(a) átomo de halogênio tal como átomo de cloro,bromo, flúor, iodo, (b) -ORal, (c) -NRalRa2, (d) -NRalCORa2, (e)-CONRalRa2, (f) -COORal, (g) -SO2NRalRa2, (h) -NRalSO2Ra2, (i) -SRal, (j) -S(O)Ra1, (k) -SO2Ral, (1) -CORal, (m) nitro, (n) ci-ano, (o) trifluormetila, (r) trifluormetóxi, e (s) -C=(NORal)Ra2;
nesses grupos, Ral e Ra2, cada um, independentemen-te representa um átomo de hidrogênio, uma alquila Cl-8 op-cionalmente substituída, um anel carboneto C5-10 mono ou bi-cíclico opcionalmente substituído, ou um hetero anel de 5 a10 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído.
Aqui, a "alquila Cl-8" na "alquila Cl-8 opcional-mente substituída" representado por Ral e Ra2 tem o mesmosignificado como definido acima. Também, não há limitaçãoparticular para o "substituinte" na "alquila Cl-8 opcional-mente substituída" representado por Ral e Ra2 na medida emque ele possa ser um substituinte. 0 referido "substituinte"inclui, por exemplo, (1) um substituinte selecionado a par-tir do grupo II demonstrado abaixo, (2) um anel carbonetoC5-10 mono ou bicíclico opcionalmente substituído, (3) umhetero anel de 5 a 10 membros mono ou bicíclico opcionalmen-te substituído, ou similares. Um a cinco substituintes den-tre esses substituintes opcionais pode ser posicionado emqualquer posição a substituição seja possível.
Grupo II
(a) -ORbl, (b) -NRblRb2, (c) -NRblCORb2, (d) -CONRblRb2, (e) -COORbl, (f) -SO2NRblRb2, (g) -NRblSO2Rb2, (h) -CONRblNRb2Rb3 e (i) -CONRblORb2;
nesses grupos, Rbl, Rb2 e Rb3, cada um, independen-temente representa um átomo de hidrogênio, um alquila Cl-8opcionalmente substituída, um anel carboneto C5-10 mono oubicíclico opcionalmente substituído, ou um hetero anel de 5a 10 membros mono ou bicíclico opcionalmente substituído.
Aqui, a "alquila Cl-8" na "alquila Cl-8 opcional-mente substituída" representado por Rbl, Rb2 e Rb3 tem o mesmosignificado como definido acima. Também, não há limitaçãoparticular para o "substituinte" na "alquila Cl-8 opcional-mente substituída" representado por Rbl, Rb2 e Rb3 na medidaem que ele possa ser um substituinte. 0 referido "substitu-inte" inclui, por exemplo, (1) um substituinte selecionado apartir do grupo III demonstrado abaixo, (2) um anel carbone-to C5-10 mono ou biciclico opcionalmente substituído, (3) umhetero anel de 5 a 10 membros mono ou biciclico opcionalmen-te substituído, ou similares. Um a cinco substituintes den-tre esses substituintes opcionais pode ser posicionado emqualquer posição a substituição seja possível.
Grupo III
(a) -ORcl e (b) -NRclRc2;
nesses grupos, Rcl e Rc2, cada um, independentemen-te representa um átomo de hidrogênio, um alquila Cl-8 opcio-nalmente substituída, um anel carboneto C5-10 mono ou bici-clico opcionalmente substituído, ou um hetero anel de 5 a 10membros mono ou biciclico opcionalmente substituído.
Aqui, a "alquila Cl-8" na "alquila Cl-8 opcional-mente substituída" representado por Rcl e Rc2 tem o mesmosignificado como definido acima. Também, não há limitaçãoparticular para o "substituinte" na "alquila Cl-8 opcional-mente substituída" representado por Rcl e Rc2 na medida emque ele possa ser um substituinte. 0 referido "substituinte"inclui, por exemplo, (1) um anel carboneto C5-10 mono ou bi-ciclico opcionalmente substituído, (2) um hetero anel de 5 a10 membros mono ou biciclico opcionalmente substituído, ousimilares. Um a cinco substituintes dentre esses substituin-tes opcionais pode ser posicionado em qualquer posição asubstituição seja possível.
o "anel carboneto C5-10 mono ou biciclico" no "a-nel carboneto C5-10 mono ou biciclico opcionalmente substi-tuído" no "substituinte" de anel D ou anel E tem o mesmosignificado como o "anel carboneto C5-10 mono ou biciclico"que o "grupo cíclico" no "grupo cíclico opcionalmente subs-tituído" representado pelo anel D ou anel E definido acimasignifica. Também, o "hetero anel de 5 a 10 membros mono oubicíclico" no "hetero anel de 5 a 10 membros mono ou bicí-clico opcionalmente substituído" tem o mesmo significado co-mo o "hetero anel de 5 a 10 membros mono ou bicíclico" que o"grupo cíclico" no "grupo cíclico opcionalmente substituído"representado pelo anel D ou anel E definido acima significa.
Além disso, não há limitação particular para o "substituin-te" no "anel carboneto C5-10 mono ou bicíclico opcionalmentesubstituído" ou o "hetero anel de 5 a 10 membros mono ou bi-cíclico opcionalmente substituído" na medida em que ele pos-sa ser um substituinte. O referido "substituinte" inclui,por exemplo, (1) um substituinte selecionado a partir dogrupo IV demonstrado abaixo, (2) um grupo cíclico de 5 a 6membros opcionalmente substituído, ou similares. Um a cincosubstituintes dentre esses substituintes opcionais pode serposicionado em qualquer posição a substituição seja possível.
Grupo IV
(a) alquila Cl-8, tendo o mesmo significado comodefinido acima, (b) átomo de halogênio, tendo o mesmo signi-ficado como definido acima, (c) nitro, (d) ciano, (e) -ORdl,(f) -NRdlRd2, (g) -COORdl, (h) -CORdl, (i) -CONRdlRd2, (j) -NRdlCORd2, (k) -SO2NRdlRd2, (1) -NRdlSO2Rd2, (m) -SRdl, (n) -SO2Rdl, (o) oxo, e (p) tioxo.
nesses grupos, Rdl e Rd2, cada um, independentemen-te representa um átomo de hidrogênio ou um alquila Cl-8,tendo o mesmo significado como definido acima.O "grupo cíclico de 5 a 6 membros" no "grupo cí-clico de 5 a 6 membros opcionalmente substituído" no "subs-tituinte" de anel D ou anel E inclui, por exemplo, um "anelcarboneto monocíclico C5-6", um "hetero anel monocíclico de5 a 6 membros", ou similares. 0 referido "anel carboneto mo-nocíclico C5-6" inclui, por exemplo, ciclopentano, cicloexa-no, ciclopenteno, cicloexeno, ciclopentadieno, cicloexadie-no, anel benzeno ou similares, no outro hand, como o "heteroanel monocíclico de 5 a 6 membros", por exemplo, um "heteroanel monocíclico de 5 a 6 membros contendo 1 a 4 átomo(s) denitrogênio, 1 a 2 átomo(s) de oxigênio e/ou 1 átomo de enxo-fre", e assim por diante pode ser citado. O referido "heteroanel monocíclico de 5 a 6 membros contendo 1 a 4 átomo(s) denitrogênio, 1 a 2 átomo(s) de oxigênio e/ou 1 átomo de enxo-fre" inclui, por exemplo, um anel pirrol, imidazol, triazol,tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazi-na, furano, pirano, tiofeno, tiopirano, oxazol, isoxazol,tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, oxazina, oxadiazina,tiadiazol, tiazina, tiadiazina, pirrolina, pirrolidina, imi-dazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazo-lina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, diidropiridi-na, tetraidropiridina, piperidina, diidropirazina, tetrai-dropirazina, piperazina, diidropirimidina, tetraidropirimi-dina, peridropirimidina, diidropiridazina, tetraidropirida-zina, peridropiridazina, diidrofurano, tetraidrofurano, dii-dropirano, tetraidropirano, diidrotiofeno, tetraidrotiofeno,diidrotiopirano, tetraidrotiopirano, diidroxazol, tetraidrõ-xazol (oxazolidina), diidroisoxazol, tetraidroisoxazol (iso-xazolidina), diidrotiazol, tetraidrotiazol (tiazolidina),diidroisotiazol, tetraidroisotiazol (isotiazolidina), dii-drofurazano, tetraidrofurazano, diidroxadiazol, tetraidroxa-diazol (oxadiazolidina), diidroxazina, tetraidroxazina, dii-droxadiazina, tetraidroxadiazina, diidrotiadiazol, tetrai-drotiadiazol (tiadiazolidina), diidrotiazina, tetraidrotia-zina, diidrotiadiazina, tetraidrotiadiazina, morfolina, tio-morfolina, oxatiano, dioxolano, dioxano, e assim por diante.
Não há limitação particular para o "substituinte" no "grupo cíclico de 5 a 6 membros opcionalmente substituí-do" no "substituinte" de anel D ou anel E na medida em queele possa ser um substituinte. O referido "substituinte" in-clui, por exemplo, (1) alquila Cl-8, tendo o mesmo signifi-cado como definido acima, (2) alcóxi Cl-8 tal como metóxi,etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi,pentilóxi, hexilóxi, heptilóxi, octilóxi, e isômeros dosmesmos, etc., (3) átomo de halogênio, tendo o mesmo signifi-cado como definido acima, (4) trifluormetila, (5) trifluor-metóxi, ou similares. Um a cinco substituintes dentre esses substituintes opcionais pode ser posicionado em qualquer po-sição a substituição seja possível.
Na descrição da presente invenção, o "substituin-te" representado por Ra ou Rb tem o mesmo significado como o"substituinte" no "grupo cíclico opcionalmente substituído"representado pelo anel D ou anel E definido acima.
Na descrição da presente invenção, o "hetero anelmonocíclico de 5 membros que contém 1 a 3 átomo(s) selecio-nados a partir do grupo consistindo em átomo de oxigênio,átomo de nitrogênio e átomo de enxofre" no "hetero anel mo-nociclico de 5 membros que contém 1 a 3 átomo(s) seleciona-dos a partir do grupo consistindo em átomo de oxigênio, áto-mo de nitrogênio e átomo de enxofre, e que pode ter ainda umsubstituinte(s)" representado pelo anel A inclui, por exem-plo, um anel pirrol, imidazol, triazol, pirazol, furano, ti-ofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirrolina, pir-rolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazoli-dina, pirazolina, pirazolidina, diidrofurano, tetraidrofura-no, diidrotiofeno, tetraidrotiofeno, diidroxazol, tetraidro-xazol, diidroisoxazol, tetraidroisoxazol, diidrotiazol, te-traidrotiazol, diidroisotiazol, tetraidroisotiazol, dioxola-no, ditiolano, e assim por diante. Dentre esses, um "de 5membros monociclico aromático hetero anel que contém 1 a 3átomo(s) selecionados a partir do grupo consistindo em átomode oxigênio, átomo de nitrogênio e átomo de enxofre" é pre-ferível, por exemplo, um anel pirrol, imidazol, triazol, pi-razol, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol,e assim por diante podem ser concretamente dados.
Na descrição da presente invenção, não há limita-ção particular para o "substituinte" no "hetero anel monoci-clico de 5 membros que contém 1 a 3 átomo(s) selecionados apartir do grupo consistindo em átomo de oxigênio, átomo denitrogênio e átomo de enxofre, e que pode ter ainda um subs-tituinte(s)" representado pelo anel A na medida em que elepossa ser um substituinte. O referido "substituinte" inclui,por exemplo, (1) o "grupo cíclico de 5 a 6 membros opcional-mente substituído" definido acima, (2) um substituinte sele-cionado a partir do grupo V demonstrado abaixo, (3) um grupohidrocarboneto alifático opcionalmente substituído, ou simi-lares. Um ou dois substituinte(s) dentre esses substituintesopcionais pode ser posicionado em qualquer posição a substi-tuição seja possível.
Grupo V
(a) -ORel, (b) -NRelRe2, (c) -COORel, (d) -CONRelRe2,(e) -NRelCORe2, (f) -SO2Rel, (g) -SO2NRelRe2, (h) -NRelSO2Re2,(i) -SRel, (j) -S(O)Re1, (k) -CORel, (1) -C=(NORel)Re2, (m) ni-tro, (n) ciano, (o) trifluormetila e (p) trifluormetoxi.
nesses grupos, Rel e Re2, cada um, independentemen-te representa um átomo de hidrogênio ou um alquila Cl-8 op-cionalmente substituída.
Aqui, a "alquila Cl-8" na "alquila Cl-8 opcional-mente substituída" representado por Rel e Re2 tem o mesmosignificado como definido acima. Também, não há limitaçãoparticular para o "substituinte" na "alquila Cl-8 opcional-mente substituída" representado por Rel e Re2 na medida emque ele possa ser um substituinte. 0 referido "substituinte"inclui, por exemplo, o "grupo cíclico de 5 a 6 membros op-cionalmente substituído" definido acima ou similares. Um acinco substituintes dentre esses substituintes opcionais po-de ser posicionado em qualquer posição a substituição sejapossível.
0 "grupo hidrocarboneto alifático" no "grupo hi-drocarboneto alifático opcionalmente substituído" tem o mes-mo significado como o "grupo hidrocarboneto alifático" no"grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente substituído"como definido no "substituinte" de anel D ou anel E descritoacima.
Não há limitação particular para o "substituinte"no "grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente substituí-do" na medida em que ele possa ser um substituinte. 0 refe-rido "substituinte" inclui, por exemplo, (1) o "grupo cícli-co de 5 a 6 membros opcionalmente substituído" definido aci-ma, (2) um substituinte selecionado a partir do grupo VI de-monstrado abaixo, ou similares. Um a cinco substituintesdentre esses substituintes opcionais pode ser posicionado emqualquer posição a substituição seja possível.
Grupo VI
(a) -ORfl, (b) -NRflRf2, (c) -COORfl, (d) -CONRflRf2,(e) -NRflCORf2, (f) -SO2Rfl, (g) -SO2NRflRf2, (h) -NRflSO2Rf2 e(i) -NRflCOORf2.
nesses grupos, Rfl e Rf2, cada um, independentemen-te representa um átomo de hidrogênio ou um alquila Cl-8 op-cionalmente substituída.
Aqui a "alquila Cl-8" na "alquila Cl-8 opcional-mente substituída" representado por Rfl e Rf2 tem o mesmosignificado como definido acima. Também, não há limitaçãoparticular para o "substituinte" na "alquila Cl-8 opcional-mente substituída" representado por Rfl e Rf2 na medida emque ele possa ser um substituinte. 0 referido "substituinte"inclui, por exemplo, o "grupo cíclico de 5 a 6 membros op-cionalmente substituído" definido acima ou similares. Um acinco substituintes dentre esses substituintes opcionais po-de ser posicionado em qualquer posição a substituição sejapossível.
Na descrição da presente invenção, o "hetero anelque pode conter 1 a 3 átomo(s) selecionados a partir do gru-po consistindo em átomo de oxigênio, átomo de nitrogênio eátomo de enxofre além do descrito átomo de nitrogênio" no"hetero anel opcionalmente substituído que pode conter 1 a 3átomo(s) selecionados a partir do grupo consistindo em átomode oxigênio, átomo de nitrogênio e átomo de enxofre além dode scrito átomo de nitrogênio" representado pelo anel B, in-clui o hetero anel em que um átomo é átomo de nitrogêniobinding a supracitados anel E dentre átomo contributing aconstitution de anel, e que pode conter 1 a 3 átomo(s) sele-cionados a partir do grupo consistindo em átomo de oxigênio,átomo de nitrogênio e átomo de enxofre além de its átomo denitrogênio. Como referido "hetero anel que pode conter 1 a 3átomo(s) selecionados a partir do grupo consistindo em átomode oxigênio, átomo de nitrogênio e átomo de enxofre além dodescrito átomo de nitrogênio", um "hetero anel de 5 a 10membros mono ou bicíclico que pode conter 1 a 3 átomo(s) se-lecionados a partir do grupo consistindo em átomo de oxigê-nio, átomo de nitrogênio e átomo de enxofre além do descritoátomo de nitrogênio" e assim por diante pode ser citado. Oreferido "hetero anel de 5 a 10 membros mono ou bicíclicoque pode conter 1 a 3 átomo(s) selecionados a partir do gru-po consistindo em átomo de oxigênio, átomo de nitrogênio eátomo de enxofre além do descrito átomo de nitrogênio" in-clui, por exemplo, um anel pirrol, imidazol, triazol, tetra-zol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina,azepina, diazepina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, fu-razano, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiaze-pina, tiadiazol, tiazina, tiadiazina, tiazepina, tiadiazepi-na, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, tri-azolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazoli-na, pirazolidina, diidropiridina, tetraidropiridina, piperi-dina, diidropirazina, tetraidropirazina, piperazina, diidro-pirimidina, tetraidropirimidina, peridropirimidina, diidro-piridazina, tetraidropiridazina, peridropiridazina, diidroa-zepina, tetraidroazepina, peridroazepina, diidrodiazepina,tetraidrodiazepina, peridrodiazepina, diidroxazol, tetrai-droxazol (oxazolidina), diidroisoxazol, tetraidroisoxazol(isoxazolidina), diidrotiazol, tetraidrotiazol (tiazolidi-na), diidroisotiazol, tetraidroisotiazol (isotiazolidina),diidrofurazano, tetraidrofurazano, diidroxadiazol, tetrai-droxadiazol (oxadiazolidina), diidroxazina, tetraidroxazina,diidroxadiazina, tetraidroxadiazina, diidroxazepina, tetrai-droxazepina, peridroxazepina, diidroxadiazepina, tetraidro-xadiazepina, peridroxadiazepina, diidrotiadiazol, tetraidro-tiadiazol (tiadiazolidina), diidrotiazina, tetraidrotiazina,diidrotiadiazina, tetraidrotiadiazina, diidrotiazepina, te-traidrotiazepina, peridrotiazepina, diidrotiadiazepina, te-traidrotiadiazepina, peridrotiadiazepina, morfolina, tiomor-folina, indol, isoindol, indolizina, indazol, quinolina, i-soquinolina, quinolizina, purina, ftalazina, pteridina, naf-tiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, benzoxazol,benzotiazol, benzimidazol, benzofurazano, benzotiadiazol,benzotriazol, indolina, isoindolina, diidroindazol, peridro-indazol, diidroquinolina, tetraidroquinolina, peridroquino-Iinaf diidroisoquinolina, tetraidroisoquinolina, peridroiso-quinolina, diidroftalazina, tetraidroftalazina, peridrofta-lazina, diidronaftiridina, tetraidronaftiridina, peridronaf- tiridina, diidroquinoxalina, tetraidroquinoxalina, peridro-quinoxalina, diidroquinazolina, tetraidroquinazolina, peri-droquinazolina, diidrocinnolina, tetraidrocinnolina, peri-drocinnolina, diidrobenzoxazina, diidrobenzotiazina, pirazi-nomorfolina, diidrobenzoxazol, peridrobenzoxazol, diidroben-zotiazol, peridrobenzotiazol, diidrobenzimidazol, peridro-benzimidazol, e assim por diante.
Na descrição da presente invenção, não há limita-ção· particular para o "substituinte" no "hetero anel opcio-nalmente substituído que pode conter 1 a 3 átomo(s) selecio-nados a partir do grupo consistindo em átomo de oxigênio,átomo de nitrogênio e átomo de enxofre além do descrito áto-mo de nitrogênio" representado pelo anel B na medida em queele possa ser um substituinte. O referido "substituinte" in-clui, por exemplo, (1) um alquila Cl-8 opcionalmente substi-tuída, (2) o "grupo cíclico de 5 a 6 membros opcionalmentesubstituído" definido acima, (3) um substituinte selecionadoa partir do grupo V demonstrado acima, (4) oxo, (5) tioxo,ou similares. Um a nine substituinte (s), preferivelmente uma três substituinte(s) dentre esses substituintes opcionaispode ser posicionado em qualquer posição a substituição sejapossível. Aqui, "alquila Cl-8" na "alquila Cl-8 opcionalmen-te substituída" como o "substituinte" de anel B tem os mes-mos significados como definido acima. Também, não há limita-ção particular para o "substituinte" na "alquila Cl-8 opcio-nalmente substituída" na medida em que ele possa ser umsubstituinte. 0 referido substituinte inclui, por exemplo,(1) o "grupo cíclico de 5 a 6 membros opcionalmente substi-tuído" definido acima ou (2) um substituinte selecionado apartir do grupo VI demonstrado acima, ou similares. Um acinco substituintes dentre esses substituintes opcionais po-de ser posicionado em qualquer posição a substituição sejapossível.
Na descrição da presente invenção, o "grupo neutroou grupo ácido que contém um átomo(s) de oxigênio e/ou umátomo(s) de enxofre" representado por R1 representa grupo emque pelo menos um átomo de oxigênio ou átomo de enxofre écontida e em que o basicidade é não demonstrado, e que doesnão têm um átomo(s) de nitrogênio. Esses pode ser substituí-da por mais um a seis átomo (s) de halogênio, tendo o mesmosignificado definido acima. O referido "grupo neutro ou gru-po ácido que contém um átomo(s) de oxigênio e/ou um átomo(s)de enxofre" inclui, por exemplo, (1) um "grupo hidroxila quepode ser protegido", (2) um "grupo hidrocarboneto substituí-do pelo grupo hidroxila que pode ser protegido", (3) um"grupo cíclico substituído pelo grupo hidroxila que pode serprotegido", (4) um "grupo éter cíclico opcionalmente substi-tuído", ou (5) um "grupo tioéter cíclico opcionalmente subs-tituído", ou similares.
Na descrição da presente invenção, o "grupo prote-tor" no "grupo hidroxila que pode ser protegido" representa-do por R1 inclui alquila Cl-8 grupo tal como grupo metila,etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila e ogrupo isômero dos mesmos, grupo alquenila C2-8 tal como gru-po etenila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, hepte-nila, octenila e o grupo isômero dos mesmos, grupo alquinilaC2-8 tal como grupo etinila, propinila, butinila, pentinila,hexinila, heptinila, octinila e o grupo isômero dos mesmos,grupo aralquila C7-15 tal como benzila, fenetila, fenilpro-pila, naftilmetila, naftiletil grupo, etc., grupo cicloal-quila C3-8 tal grupo como ciclopropila, ciclobutila, ciclo-pentila, cicloexila, cicloeptila, cicloctila, etc., grupofenila, grupo naftila, grupo acila Cl-8 tal como formila,acetila, propanoila, butanoila, pentanoila, hexanoila, grupoheptanoila e o grupo isômero dos mesmos, grupo alquilsulfo-nila Cl-8 tal como mesila, etilsulfonila, propilsulfonila,butilsulfonila, pentilsulfonila, hexilsulfonila, heptilsul-fonila, octilasulfonil grupo e o grupo isômero dos mesmos,grupo aralquilsulfonila C7-15 tal como benzilsulfonila, fe-netilsulfonila, fenilpropilsulfonila, naftilmetilasulfonila,grupo naftiletilsulfonila, etc., grupo cicloalquilsulfonilaC3-8 tal como grupo ciclopropilsulfonila, ciclobutilsulfoni-la, ciclopentilsulfonila, cicloexilsulfonila, cicloeptilsul-fonila, cicloctilasulfonila, etc., grupo fenilsulfonila egrupo p-tosila, ou similares. Esses grupos podem ser substi-tuídos por mais um a seis átomo (s) de halogênio, tendo omesmo significado definido acima, e/ou grupo alcóxi Cl-8 talcomo grupo metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, pentilóxi, hexi-lóxi, heptilóxi, octilaóxi e o grupo isômero dos mesmos ousimilares.Na descrição da presente invenção, o "grupo hidro-xila que pode ser protegido" no "grupo hidrocarboneto subs-tituído pelo grupo hidroxila que pode ser protegido" e o"grupo cíclico substituído pelo grupo hidroxila que pode serprotegido" representado por R1 tem os mesmos significadoscomo o "grupo hidroxila que pode ser protegido" descrito a-cima, ou representa grupo oxo.
Na descrição da presente invenção, o "grupo hidro-carboneto" no "grupo hidrocarboneto substituído pelo grupohidroxila que pode ser protegido" representado por R1 tem omesmo significado como o "grupo hidrocarboneto alifático" no"grupo hidrocarboneto alifático opcionalmente substituído"como definido no "substituinte" de anel D ou anel E descritoacima.
Na descrição da presente invenção, o "grupo cícli-co" no "grupo cíclico substituído pelo grupo hidroxila quepode ser protegido" representado por R1 tem o mesmo signifi-cado como o "grupo cíclico" no "grupo cíclico opcionalmentesubstituído" representado pelo anel D ou anel E descrito acima.
0 "grupo hidrocarboneto substituído pelo grupo hi-droxila que pode ser protegido" e o "grupo cíclico substitu-ído pelo grupo hidroxila que pode ser protegido" descritoacima, pode ser substituída por, além do "grupo hidroxilaque pode ser protegido", mais um a seis átomo(s) de halogê-nio, tendo o mesmo significado definido acima, grupo oxo,grupo tioxo, grupo alquiltio Cl-8 tal como grupo metilatio,etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio, hexiltio, heptiltio,octilatio e o grupo isômero dos mesmos, grupo alquilsulfini-Ia Cl-8 tal como grupo metilasulfinila, etilsulfinila, pro-pilsulfinila, butilsulfinila, pentilsulfinila, hexilsulfini-la, heptilsulfinila, octilasulfinil e o grupo isômero dosmesmos, etc., grupo alquilsulfonila Cl-8 tal como grupo me-sila, etilsulfonila, propilsulfonila, butilsulfonila, pen-tilsulf onila, hexilsulfonila, heptilsulfonila, octilasulfo-nil e o grupo isômero dos mesmos, grupo aralquiltio C7-15tal como grupo benziltio, fenetiltio, fenilpropiltio, naf-tilmetilatio, naftiletiltio, etc., C7-15 aralquilsulfonilgrupo tal como grupo benzilsulfonila, fenetilsulfonila, fe-nilpropilsulfonila, naftilmetilasulfonila, naftiletilsulfo-nila, etc., grupo cicloalquila C3-8tio tal como grupo ciclo-propiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, cicloexiltio, ci-cloeptiltio, cicloctilatio, etc., grupo cicloalquilsulfonilC3-8 tal como grupo ciclopropilsulfonila, ciclobutilsulfoni-la, ciclopentilsulfonila, cicloexilsulfonila, cicloeptilsul-fonila, cicloctilasulfonil, etc., grupo feniltio, grupo fe-nilsulfonila e grupo p-tosila ou similares.
Na descrição da presente invenção, o "substituin-te" no "grupo éter cíclico opcionalmente substituído" e o"grupo tioéter cíclico opcionalmente substituído" represen-tado por R1 inclui o grupo ilustrados como o "grupo prote-tor" em o"grupo hidroxila que pode ser protegido" descritoacima, átomo(s) de halogênio, tendo o mesmo significado de-finido acima, grupo oxo, tioxo grupo, Cl-8 alquiltio grupotal como metilatio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio,hexiltio, heptiltio, octilatio grupo e o grupo isômero dosmesmos, grupo alquilsulfinila Cl-8 tal como grupo metilasul-finila, etilsulfinila, propilsulfinila, butilsulfinila, pen-tilsulfinila, hexilsulfinila, heptilsulfinila, octilasulfi-nila e o grupo isômero dos mesmos, grupo alquilsulfonila Cl-8 tal como grupo mesila, etilsulfonila, propilsulfonila, bu-tilsulf onila, pentilsulfonila, hexilsulfonila, heptilsulfo-nila, octilasulfonil e o grupo isômero dos mesmos, grupo a-ralquiltio C7-15 tal como grupo benziltio, fenetiltio, fe-nilpropiltio, naftilmetilatio, naftiletiltio, etc., grupoaralquilsulfonila C7-15 tal como grupo benzilsulfonila, fe-netilsulfonila, fenilpropilsulfonila, naftilmetilasulfonila,naftiletilsulfonil, etc., grupo cicloalquila C3-8tio tal co-mo grupo ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, ci-cloexiltio, cicloeptiltio, cicloctilatio, etc., cicloalquil-sulfonil C3-8 grupo tal como grupo ciclopropilsulfonila, ci-clobutilsulfonila, ciclopentilsulfonila, cicloexilsulfonila,cicloeptilsulfonila, cicloctilasulfonil, etc.grupo fenil-tio, grupo fenilsulfonila e grupo p-tosila ou similares. Uma seis substituintes dentre esses substituintes opcionaispode ser posicionado em qualquer posição a substituição sejapossível.
Na descrição da presente invenção, o "grupo étercíclico" no "grupo éter cíclico opcionalmente substituído"representado por R1 inclui, por exemplo, grupo oxiranila,oxetanila, furila, diidrofurila, tetraidrofurila, piranila,diidropiranila, tetraidropiranila, oxepinila, diidroxepinila,tetraidroxepinila, peridroxepinila, dioxolanila, dioxanilaou similares.Na descrição da presente invenção, o "grupo tioé-ter cíclico" no "grupo tioéter cíclico opcionalmente substi-tuído" representado por R1 inclui, por exemplo, grupo tiira-nila, tietanila, tienila, diidrotienila, tetraidrotienila,tiopiranila, diidrotiopiranila, tetraidrotiopiranila, tiepi-nila, diidrotiepinila, tetraidrotiepinila, peridrotiepinila,ditiolanila, ditianila ou similares.
Na descrição da presente invenção, "alquila Cl-8grupo" em "alquila Cl-8 grupo substituída por 1 a 3 grupo(s)hidroxila" representado por R1 inclui, por exemplo, metila,etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, terc-butila,pentila, hexila, heptila, octila grupo e o grupo isômero dosmesmos ou similares.
Na descrição da presente invenção, "anel carbonetoC3-6 monocíclico" em "anel carboneto C3-6 monocíclico subs-tituída por 1 ou 2 grupo hidroxila (s) " representado por R1inclui, por exemplo, anel ciclopropano, ciclobutano, ciclo-pentano, cicloexano, ciclobuteno, ciclopenteno, cicloexeno,ciclopentadieno, cicloexadieno ou similares.
Na descrição da presente invenção, qualquer anéis,qualquer grupos e qualquer átomos representado pelo anel A,anel B, anel D, anel E, R1, Ra e Rb são todos preferível. Da-qui por diante, preferível grupos, preferível anéis e prefe-rível átomos são listados, e todos os símbolos como usadosaqui têm os mesmos significados como aqueles definido acima.
Na descrição da presente invenção, exemplo prefe-rível do "hetero anel monocíclico de 5 membros que contém 1a 3 átomo(s) selecionados a partir do grupo consistindo emátomo de oxigênio, átomo de nitrogênio e átomo de enxofre"no "hetero anel monociclico de 5 membros que contém 1 a 3átomo(s) selecionados a partir do grupo consistindo em átomode oxigênio, átomo de nitrogênio e átomo de enxofre, e quepode ter ainda um substituinte(s)" representado pelo anel Ainclui, por exemplo, um "de 5 membros monociclico aromáticohetero anel que contém 1 a 3 átomo(s) selecionados a partirdo grupo consistindo em átomo de oxigênio, átomo de nitrogê-nio e átomo de enxofre", e assim por diante. 0 exemplo maispreferível inclui, por exemplo, anel pirrol, furano, tiofe-no, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol,triazol, e assim por diante. 0 exemplo mais preferível in-clui, por exemplo, anel:
<formula>formula see original document page 44</formula>
em que todos os outros símbolos têm os mesmos sig-nificados como descrito acima.
desde que o átomo de hidrogênio representado porNH pode ser substituída por um substituinte, e assim por di-ante. 0 exemplo mais preferível inclui, por exemplo, anelimidazol, oxazol, tiazol e assim por diante. Acima de tudo,anel:
em que todos os outros símbolos têm os mesmos sig-nificados como descrito acima, é exemplo preferível, anel:
<formula>formula see original document page 45</formula>
em que todos os outros símbolos têm os mesmos sig-nifiçados como descrito acima, é o exemplo mais preferível.
E exemplo preferível do "substituinte" no "heteroanel monocíclico de 5 membros que contém 1 a 3 átomo (s) se-lecionados a partir do grupo consistindo em átomo de oxigê-nio, átomo de nitrogênio e átomo de enxofre, e que pode terainda um substituinte(s)" inclui, por exemplo, alquila Cl-8,e assim por diante. O exemplo mais preferível inclui, porexemplo, metila, e assim por diante. E também, anel A é pre-ferível em estado não substituído.
Na descrição da presente invenção, exemplo prefe-rível do "hetero anel que pode conter 1 a 3 átomo (s) sele-cionados a partir do grupo consistindo em átomo de oxigênio,átomo de nitrogênio e átomo de enxofre além do descrito áto-mo de nitrogênio" no "hetero anel opcionalmente substituídoque pode conter 1 a 3 átomo(s) selecionados a partir do gru-po consistindo em átomo de oxigênio, átomo de nitrogênio eátomo de enxofre além do descrito átomo de nitrogênio" re-presentado pelo anel B inclui, por exemplo, um "hetero anelde 5 a 10 membros mono ou bicíclico que pode conter 1 a 3átomo(s) selecionados a partir do grupo consistindo em átomode oxigênio, átomo de nitrogênio e átomo de enxofre além dodescrito átomo de nitrogênio", e assim por diante. 0 exemplomais preferível inclui, por exemplo, um "hetero anel monocí-clico de 5 a 7 membros que pode conter 1 a 3 átomo (s) sele-cionados a partir do grupo consistindo em átomo de oxigênio,átomo de nitrogênio e átomo de enxofre além do descrito áto-mo de nitrogênio", e assim por diante. 0 exemplo mais prefe-rível inclui, por exemplo, um "hetero anel monocíclico de 6membros que pode conter 1 a 3 átomo(s) selecionados a partirdo grupo consistindo em átomo de oxigênio, átomo de nitrogê-nio e átomo de enxofre além do descrito átomo de nitrogê-nio", e assim por diante. Em outras palavras, exemplo prefe-rível do "hetero anel opcionalmente substituído que podeconter 1 a 3 átomo(s) selecionados a partir do grupo consis-tindo em átomo de oxigênio, átomo de nitrogênio e átomo deenxofre além do descrito átomo de nitrogênio" representadopelo anel B inclui, por exemplo, anel:
<formula>formula see original document page 46</formula>
em que todos os outros símbolos têm os mesmos sig-nificados como descrito acima.
desde que o átomo de hidrogênio representado porNH possa ser substituído por um substituinte, e assim pordiante. 0 exemplo mais preferível inclui, por exemplo, anel:
<formula>formula see original document page 46</formula>
em que todos os outros símbolos têm os mesmos sig-nificados como descrito acima.
desde que o átomo de hidrogênio representado porNH pode ser substituída por um substituinte, e assim por di-ante. Particularmente, o exemplo preferível inclui anel:
<formula>formula see original document page 47</formula>
em que todos os outros símbolos têm os mesmos sig-nificados como descrito acima.
desde que o átomo de hidrogênio representado porNH pode ser substituída por um substituinte. 0 exemplo maispreferível inclui o anel:
<formula>formula see original document page 47</formula>
em que todos os outros símbolos têm os mesmos sig-nificados como descrito acima. E exemplo preferível do"substituinte" no "hetero anel opcionalmente substituído quepode conter 1 a 3 átomo (s) selecionados a partir do grupoconsistindo em átomo de oxigênio, átomo de nitrogênio e áto-mo de enxofre além do descrito átomo de nitrogênio" inclui,por exemplo, grupo oxo. 0 exemplo mais preferível inclui,por exemplo, grupo oxo que liga o átomo de carbono adjacenteao átomo de nitrogênio. E não há um substituinte(s) além dogrupo oxo. Também, além do grupo oxo, é preferível que hajaalquila Cl-4, -ORel, -COORel, e assim por diante como um ou-tro substituinte(s). Mais preferivelmente, não há um substi-tuinte (s) além de grupo oxo ou há metila, etila, -0H, -OCH3,-COOH, -COOCH3, e assim por diante como substituinte(s) , a-lém do grupo oxo. Mais preferivelmente, não há um substitu-inte(s) além de grupo oxo.
Na descrição da presente invenção, exemplo prefe-rível de anel D inclui, por exemplo, um "anel carboneto C5- mono ou bicíclico", um "hetero anel de 5 a 10 membros mo-no ou bicíclico", e assim por diante. O exemplo mais prefe-rível inclui, por exemplo, um "anel carboneto C5-10 mono oubicíclico aromático", um "hetero anel de 5 a 10 membros monoou bicíclico aromático", e assim por diante. 0 exemplo maispreferível inclui, por exemplo, um "anel carboneto C5-6 mo-nocíclico aromático", um "hetero anel de 5 a 6 membros raono-cíclico aromático tendo 1 a 2 átomo(s) de nitrogênio, 1 áto-mo de oxigênio e/ou 1 átomo de enxofre", e assim por diante.0 exemplo mais preferível inclui, por exemplo, anel benzeno,tiofeno, pirrol, piridina, e assim por diante. Acima de tu-do, anel benzeno é o exemplo mais preferível. E exemplo pre-ferível do "substituinte" em referido "grupo cíclico opcio-nalmente substituído" inclui, por exemplo, um "hetero anelde 5 a 6 membros opcionalmente substituído", alquila Cl-8,átomo de halogênio, tendo o mesmo significado definido aci-ma, -NRalRa2, -NRalCORa2, -COORa2, -CONRalRa2, -CORal, -SO2NRalRa2,-NRalSO2Ra2, -ORal, alquila Cl-4 substituída por -ORal, e assimpor diante. 0 exemplo mais preferível inclui, por exemplo,alquila Cl-4, alcóxi Cl-4, átomo de halogênio, tendo o mesmosignificado definido acima, -CONRalRa2, -NRalRa2, -NRalCORa2, eassim por diante. 0 exemplo mais preferível inclui, por e-xemplo, alquila Cl-4 tal como metila, etila, propila, iso-propila, butila, sec-butila, terc-butila e isômeros dos mes-mos, etc., alcóxi Cl-4 tal como metóxi, etóxi, propóxi, iso-propóxi, butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi e isômeros dos mes-mos, etc., átomo de halogênio, tendo o mesmo significado de-finido acima, e assim por diante. Acima de tudo, metila, e-tila, metóxi, átomo de flúor ou átomo de cloro é preferível,e metila, átomo de flúor é mais preferível. 0 número desubstituinte(s) é preferivelmente 1 a 3, e mais preferivel-mente 1 a 2, Além disso, no caso onde anel D é anel benzeno,a posição do substituinte(s) do referido anel benzeno é pre-ferivelmente a posição 2 e/ou a posição 4 como a posição deátomo que liga o anel A à posição 1.
Na descrição da presente invenção, exemplo prefe-rível de Ra inclui, por exemplo, o "hetero anel de 5 a 6membros opcionalmente substituído", alquila Cl-8, átomo dehalogênio, tendo o mesmo significado definido acima,
NRalRa2, -NRalCORa2, -COORa2, -CONRalRa2, -CORal, -SO2NRalRa2, -NRalSO2Ra2, -ORal, alquila Cl-4 substituída por -ORal, e assimpor diante. 0 exemplo mais preferível inclui, por exemplo,alquila Cl-4, alcóxi Cl-4, átomo de halogênio, tendo o mesmosignificado definido acima, -CONRalRa2, -NRalRa2, -NRalCORa2, eassim por diante. 0 exemplo mais preferível inclui, por e-xemplo, alquila Cl-4 tal como metila, etila, propila, iso-propila, butila, sec-butila, terc-butila e isômeros dos mes-mos, etc., alcóxi Cl-4 tal como metóxi, etóxi, propóxi, iso-propóxi, butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi e isômeros dos mes-mos, etc., átomo de halogênio, tendo o mesmo significado de-finido acima, e assim por diante. Acima de tudo, metila, e-tila, metóxi, átomo de flúor ou átomo de cloro é preferível,e metila, átomo de flúor é mais preferível. Além disso, nocaso onde anel D é anel benzeno, o posição do substituin-te(s) de referido anel benzeno é preferivelmente 2 posiçãoe/ou 4 posição como o posição de átomo que liga a anel A é 1 posição.
Na descrição da presente invenção, exemplo prefe-rível de η inclui um número inteiro de 1 a 3, 0 exemplo maispreferível inclui um número inteiro de 1 a 2, 0 exemplo maispreferível inclui um número inteiro de 2.
Na descrição da presente invenção, exemplo prefe-rível de anel E inclui, por exemplo, um "anel carboneto C5- mono ou bicíclico", um "hetero anel de 5 a 10 membros mo-no ou bicíclico", e assim por diante. 0 exemplo mais prefe-rível inclui, por exemplo, um "anel carboneto C5-10 mono ou bicíclico aromático", um "hetero anel 5 a 10 membros mono oubicíclico aromático", e assim por diante. 0 exemplo maispreferível inclui, por exemplo, um "anel carboneto C5-6 mo-nocíclico aromático", um "hetero anel de 5 a 6 membros mono-cíclico aromático tendo 1 a 2 átomo(s) de nitrogênio, 1 áto- mo de oxigênio e/ou 1 átomo de enxofre", e assim por diante.O exemplo mais preferível inclui, por exemplo, anel benzeno,tiofeno, pirrol, piridina, e assim por diante. Acima de tu-do, anel benzeno é o mais preferível. E exemplo preferíveldo "substituinte" em referido "grupo cíclico opcionalmente substituído" inclui, por exemplo, um "hetero anel de 5 a 6membros opcionalmente substituído", alquila Cl-8, átomo dehalogênio, tendo o mesmo significado definido acima,NRalRa2, -NRalCORa2, -COORa2, -CONRalRa2, -CORal, -SO2NRalRa2, -NRalSO2Ra2, -ORal, Cl-4alquil substituída por -ORal, e assimpor diante. 0 exemplo mais preferível inclui, por exemplo,alquila Cl-4, alcóxi Cl-4, átomo de halogênio, tendo o mesmosignificado definido acima, -CONRalRa2, -NRalRa2, -NRalCORa2, eassim por diante. 0 exemplo mais preferível inclui, por e-xemplo, alquila Cl-4 tal como metila, etila, propila, iso-propila, butila, sec-butila, terc-butila e isômeros dos mes-mos, etc., alcóxi Cl-4 tal como metóxi, etóxi, propóxi, iso-propóxi, butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi e isômeros dos mes-mos, etc., átomo de halogênio, tendo o mesmo significado de-finido acima, e assim por diante. Acima de tudo, metila, e-tila, metóxi, átomo de flúor ou átomo de cloro é preferível,e metila, átomo de flúor é mais preferível. 0 número desubstituinte(s) é preferivelmente 1 a 3, e mais preferivel-mente 1 a 2, Além disso, no caso onde anel E é anel benzeno,o posição do substituinte(s) de referido anel. benzeno é pre-ferivelmente 2 posição, 4 posição e/ou 6 posição como o po-sição de átomo que liga a anel B é 1 posição.
Na descrição da presente invenção, exemplo prefe-rível de Rb inclui, por exemplo, o "hetero anel de 5 a 6membros opcionalmente substituído", alquila Cl-8, átomo dehalogênio, tendo o mesmo significado definido acima,NRalRa2, -NRalCORa2, -COORa2, -CONRalRa2, -CORal, -SO2NRalRa2, -NRalSO2Ra2, -ORal, Cl-4alquil substituída por -ORal, e assimpor diante. 0 exemplo mais preferível inclui, por exemplo,alquila Cl-4, alcóxi Cl-4, átomo de halogênio, tendo o mesmosignificado definido acima, -CONRalRa2, -NRalRa2, -NRalCORa2, eassim por diante. 0 exemplo mais preferível inclui, por e-xemplo, alquila Cl-4 tal como metila, etila, propila, iso-propila, butila, sec-butila, terc-butila e isômeros dos mes-mos, etc., alcóxi Cl-4 tal como metóxi, etóxi, propóxi, iso-propóxi, butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi e isômeros dos mes-mos, etc., átomo de halogênio, tendo o mesmo significado de-finido acima, e assim por diante. Acima de tudo, metila, e-tila, metóxi, átomo de flúor ou átomo de cloro é preferível,e metila, átomo de flúor é mais preferível. Além disso, nocaso onde anel E é anel benzeno, a posição do substituin-te (s) de referido anel benzeno é preferivelmente 2 posição,4 posição e/ou 6 posição como o posição de átomo que liga aanel B é 1 posição.
Na descrição da presente invenção, exemplo prefe-rível de m inclui um número inteiro de 1 a 3, O exemplo maispreferível inclui um número inteiro de 1 a 2, O exemplo maispreferível inclui um número inteiro de 2.
Na descrição da presente invenção, exemplo prefe-rível do "grupo neutro ou grupo ácido que contém um átomo(s)de oxigênio e/ou um átomo(s) de enxofre" representado por R1inclui, por exemplo, um "grupo hidroxila que pode ser prote-gido", um "grupo hidrocarboneto substituído pelo grupo hi-droxila que pode ser protegido", um "grupo cíclico substitu-ído pelo grupo hidroxila que pode ser protegido", um "grupoéter cíclico opcionalmente substituído", ou um "grupo tioé-ter cíclico opcionalmente substituído", e assim por diante.O exemplo mais preferível inclui, por exemplo, um "grupo hi-drocarboneto substituído pelo grupo hidroxila que pode serprotegido", um "grupo cíclico substituído pelo grupo hidro-xila que pode ser protegido", ou um "grupo éter cíclico op-cionalmente substituído", e assim por diante. 0 exemplo maispreferível inclui, por exemplo, um "grupo hidrocarbonetosubstituído pelo grupo hidroxila que pode ser protegido", eassim por diante.
Na descrição da presente invenção, exemplo prefe-rível do "grupo hidroxila que pode ser protegido" represen-tado por R1 inclui, por exemplo, grupo hidroxila, alcóxi Cl-8 grupo tal como grupo metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, pen-tilóxi, hexilóxi, heptilóxi, octilaóxi e o grupo isômero dosmesmos, e assim por diante. 0 exemplo mais preferível inclui,por exemplo, grupo hidroxila, metóxi grupo e etóxi grupo.
Na descrição da presente invenção, exemplo prefe-rível do "grupo hidroxila que pode ser protegido" no "grupohidrocarboneto substituído pelo grupo hidroxila que pode serprotegido" representado por R1 inclui, por exemplo, grupohidroxila, grupo alcóxi Cl-8 tal como metóxi, etóxi, propóxi,butóxi, pentilóxi, hexilóxi, heptilóxi, octilaóxi grupo e ogrupo isômero dos mesmos, C7-15 aralquilóxi grupo tal comobenzilóxi, fenetilóxi, fenilpropilóxi grupo, etc., grupo ci-cloalquíla C3-8óxi tal como ciclopropilóxi, ciclobutilóxi,ciclopentilóxi, cicloexilóxi, cicloeptilóxi, cicloctilaóxigrupo, etc., grupo fenilóxi, grupo Cl-8 acilóxi tal comogrupo formilóxi, acetilóxi, propanoilóxi, butanoilóxi, pen-tanoilóxi, hexanoilóxi, heptanoilóxi, octanoilóxi e o grupoisômero dos mesmos, grupo alquilsulfonilóxi Cl-8 tal comogrupo mesilóxi, etilsulfonilóxi, propilsulfonilóxi, butil-sulfonilóxi, pentilsulfonilóxi, hexilsulfonilóxi, heptilsul-fonilóxi, octilasulfonilóxi e o grupo isômero dos mesmos,grupo aralquilsulfonilóxi C7-15 tal como grupo benzilsulfo-nilóxi, fenetilsulfonilóxi, fenilpropilsulfonilóxi, etc.,grupo cicloalquilasulfonilóxi C3-8 tal como grupo ciclopro-pilsulfonilóxi, ciclobutilsulfonilóxi, ciclopentilsulfoniló-xi, cicloexilsulfonilóxi, cicloeptilsulfonilóxi, cicloctila-sulfonilóxi, etc., grupo fenilsulfonilóxi, p-toluenosulfonilóxi,grupo oxo, e assim por diante. O exemplo mais preferível in-clui, por exemplo, grupo hidroxila, alcóxi Cl-4 grupo talcomo grupo metóxi, etóxi, propóxi, butóxi e o grupo isômerodos mesmos, grupo benzilóxi, grupo fenilóxi, grupo acilóxiCl-4 tal como grupo formilóxi, acetilóxi, propanoilóxi e ogrupo isômero dos mesmos, Cl-4 alquilsulfonilóxi grupo talcomo grupo mesilóxi, etilsulfonilóxi, propilsulfonilóxi, bu-tilsulfonilóxi, e o grupo isômero dos mesmos, grupo fenil-sulfonilóxi, grupo p-toluenosulfonilóxi, grupo oxo, e assimpor diante. O exemplo mais preferível inclui, por exemplo,grupo hidroxila, grupo metóxi, grupo etóxi, grupo propóxi,grupo benzilóxi, grupo formilóxi, grupo acetilóxi, grupopropanoilóxi, mesilóxi, grupo p-toluenosulfonilóxi, grupooxo, e assim por diante.
Na descrição da presente invenção, exemplo prefe-rível do "grupo hidrocarboneto" no "grupo hidrocarbonetosubstituído pelo grupo hidroxila que pode ser protegido" re-presentado por R1 inclui, por exemplo, grupo hidrocarbonetoalifático Cl-8 e assim por diante. O exemplo mais preferívelinclui grupo alquila Cl-8. O exemplo mais preferível incluigrupo alquila Cl-4. Acima de tudo, metila, etila, propila,isopropila, butila, sec-butila, terc-butila ou o grupo isô-mero dos mesmos é preferível.
Na descrição da presente invenção, 0 exemplo maispreferível do "grupo hidrocarboneto substituído pelo grupohidroxila que pode ser protegido" representado por R1 inclui,por exemplo, "grupo alquila Cl-8 substituído por 1 a 3 grupohidroxila(s)". Acima de tudo, por exemplo, grupo 1-hidróxi-1-metiletila, 1,2-diidroxi-l-metiletila, 1,2-diidroxi-l-(hidroximetil)etila, 2-hidróxi-2-metilpropila ou 1,2-diidroxi-2-metilpropila é preferível.
Na descrição da presente invenção, exemplo prefe-rível do "o grupo hidroxila que pode ser protegido" no "gru-po cíclico substituído pelo grupo hidroxila que pode serprotegido" representado por R1 inclui, por exemplo, grupohidroxila, grupo alcóxi Cl-8 tal como grupo metóxi, etóxi,propóxi, butóxi, pentilóxi, hexilóxi, heptilóxi, octilaóxi eo grupo isômero dos mesmos, grupo aralquilóxi C7-15 tal comogrupo benzilóxi, fenetilóxi, fenilpropilóxi, etc., grupo ci-cloalquilóxi C3-8 tal grupo como ciclopropilóxi, ciclobuti-lóxi, ciclopentilóxi, cicloexilóxi, cicloeptilóxi, ciclocti-laóxi, etc., grupo fenilóxi, grupo acilóxi Cl-8 tal comoformilóxi, acetilóxi, propanoilóxi, butanoilóxi, pentanoiló-xi, hexanoilóxi, heptanoilóxi, octanoilóxi grupo e o grupoisômero dos mesmos, grupo alquilsulfonilóxi Cl-8 tal comogrupo mesilóxi, etilsulfonilóxi, propilsulfonilóxi, butil-sulfonilóxi, pentilsulfonilóxi, hexilsulfonilóxi, heptilsul-fonilóxi, octilasulfonilóxi e o grupo isômero dos mesmos,grupo aralquilsulfonilóxi C7-15 tal como grupo benzilsulfo-nilóxi, fenetilsulfonilóxi, fenilpropilsulfonilóxi, etc.,grupo cicloalquilasulfonilóxi C3-8 tal como grupo ciclopro-pilsulfonilóxi, ciclobutilsulfonilóxi, ciclopentilsulfoniló-xi, cicloexilsulfonilóxi, cicloeptilsulfonilóxi, cicloctila-sulfonilóxi, etc., grupo fenilsulfonilóxi, p-toluenosulfonilóxi,grupo oxo, e assim por diante. 0 exemplo mais preferível in-clui, por exemplo, grupo hidroxila, alcóxi Cl-4 grupo talcomo grupo metóxi, etóxi, propóxi, grupo butóxi e o grupoisômero dos mesmos, benzilóxi, fenilóxi grupo, grupo acilóxiCl-4 tal como grupo formilóxi, acetilóxi, propanoilóxi e ogrupo isômero dos mesmos, grupo alquilsulfonilóxi Cl-4 talcomo grupo mesilóxi, etilsulfonilóxi, propilsulfonilóxi, bu-tilsulfonilóxi, e o grupo isômero dos mesmos, grupo fenil-sulfonilóxi, grupo p-toluenosulfonilóxi, grupo oxo, e assimpor diante. 0 exemplo mais preferível inclui, por exemplo,grupo hidroxila, grupo metóxi, grupo etóxi, grupo propóxi,grupo benzilóxi, grupo formilóxi, grupo acetilóxi, grupopropanoilóxi, mesilóxi, grupo p-toluenosulfonilóxi, grupooxo, e assim por diante.
Na descrição da presente invenção, exemplo prefe-rível do "grupo cíclico" no "grupo cíclico substituído pelogrupo hidroxila que pode ser protegido" representado por R1inclui, por exemplo, anel carboneto C5-10 mono ou bicíclicotal como anel ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ci-cloexano, cicloeptano, cicloctano, ciclononano, ciclodecano,ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, cicloexeno, ciclo-epteno, ciclocteno, ciclopentadieno, cicloexadieno, cicloep-tadieno, cicloctadieno, benzeno, pentaleno, peridropentaleno,azuleno, peridroazuleno, indeno, peridroindeno, indano, naf-taleno, diidronaftaleno, tetraidronaftaleno, peridronaftale-no e assim por diante. 0 exemplo mais preferível inclui, porexemplo, anel carboneto C3-6 monocíclico tal como anel ci-clopropano, ciclobutano, ciclopentano, cicloexano, ciclopro-peno, ciclobuteno, ciclopenteno, cicloexeno, ciclopentadieno,cicloexadieno, benzeno e assim por diante. 0 exemplo maispreferível inclui anel ciclopropano, ciclobutano, ciclopen-tano.
Na descrição da presente invenção, 0 exemplo maispreferível do "grupo cíclico substituído pelo grupo hidroxi-Ia que pode ser protegido" representado por R1 inclui "anelcarboneto C3-6 monocíclico substituído por 1 ou 2 grupo(s)hidroxila".
Na descrição da presente invenção, exemplo prefe-rível do "grupo éter cíclico opcionalmente substituído" re-presentado por R1 inclui, por exemplo, grupo opcionalmentesubstituído oxiranila, opcionalmente substituído oxetanila,opcionalmente substituído furila, opcionalmente substituídodiidrofurila, opcionalmente substituído tetraidrofurila, op-cionalmente substituído piranila, opcionalmente substituídodiidropiranila, opcionalmente substituído tetraidropiranila,opcionalmente substituído oxepinila, opcionalmente substitu-ído diidroxepinila, opcionalmente substituído tetraidroxepi-nila, opcionalmente substituído peridroxepinila, opcional-mente substituído dioxolanila, opcionalmente substituído di-oxanila e assim por diante. 0 exemplo mais preferível incluigrupo opcionalmente substituído furila, opcionalmente subs-tituído diidrofurila, opcionalmente substituído tetraidrofu-rila, opcionalmente substituído piranila, opcionalmentesubstituído diidropiranila, opcionalmente substituído te-traidropiranila e assim por diante. 0 exemplo mais preferí-vel inclui grupo opcionalmente substituído tetraidropiranila
Na descrição da presente invenção, exemplo prefe-rível do "grupo tioéter cíclico opcionalmente substituído"representado por R1 inclui, por exemplo, grupo opcionalmentesubstituído tiiranila, opcionalmente substituído tietanila,opcionalmente substituído tienila, opcionalmente substituídodiidrotienila, opcionalmente substituído tetraidrotienila,opcionalmente substituído tiopiranila, opcionalmente substi-tuído diidrotiopiranila, opcionalmente substituído tetrai-drotiopiranila, opcionalmente substituído tiepinila, opcio-nalmente substituído diidrotiepinila, opcionalmente substi-tuído tetraidrotiepinila, opcionalmente substituído peridro-tiepinila, opcionalmente substituído ditiolanila, opcional-mente substituído ditianila e assim por diante. 0 exemplomais preferível inclui grupo opcionalmente substituído tie-nila, opcionalmente substituído diidrotienila, opcionalmentesubstituído tetraidrotienila, opcionalmente substituído tio-piranila, opcionalmente substituído diidrotiopiranila, op-cionalmente substituído tetraidrotiopiranila e assim por di-ante. o exemplo mais preferível inclui grupo opcionalmentesubstituído tetraidrotiopiranila.
Na descrição da presente invenção, um composto re-presentado pela fórmula (I) compreendendo uma combinação degrupos preferíveis, anéis preferíveis, e átomos preferíveiscomo definido acima é preferível. 0 exemplo preferível in-clui, por exemplo.
um composto representado pela fórmula (Ia):
<formula>formula see original document page 59</formula>
em que todos os símbolos têm os mesmos significa-dos como descrito acima.
um composto representado pela fórmula (Ib):
<formula>formula see original document page 59</formula>
em que todos os símbolos têm os mesmos significa-dos como descrito acima.
um composto representado pela fórmula (Ic):
<formula>formula see original document page 59</formula>
em que todos os símbolos têm os mesmos significa-dos como descrito acima.
ou um composto representado pela fórmula (Id)
<formula>formula see original document page 60</formula>
em que todos os símbolos têm os mesmos significa-dos como descrito acima, ou um sal dos mesmos, um N-óxido dedos mesmos ou um solvato dos mesmos, ou um pró-fármaco dosmesmos.
0 exemplo mais preferível inclui, por exemplo,um composto representado pela fórmula (I-A):
<formula>formula see original document page 60</formula>
onde Ra e Rb representam o "substituinte" no "grupocíclico opcionalmente substituído" descrito acima;
η representa 0 ou um número inteiro de 1 a 5;m representa 0 ou um número inteiro de 1 a 5;desde que quando η é 2 ou mais, Ra pode ser mesmoou diferente;
quando m é 2 ou mais, Rb pode ser mesmo ou dife-rente; e
todos os outros símbolos têm os mesmos significa-dos como descrito acima.
um composto representado pela fórmula (I-B)
<formula>formula see original document page 61</formula>
um composto representado pela fórmula (I-C):
<formula>formula see original document page 61</formula>
em que todos os símbolos têm os mesmos significa-dos como descrito acima.
ou um composto representado pela fórmula (I-D):
<formula>formula see original document page 61</formula>
em que todos os símbolos têm os mesmos significa-dos como descrito acima, ou um sal dos mesmos, um N-óxido dedos mesmos ou um solvato dos mesmos, ou um pró-fármaco dosmesmos.
Acima de tudo, fórmula (I-B):<formula>formula see original document page 62</formula>
ou fórmula (I-D):
<formula>formula see original document page 62</formula>
em que todos os outros símbolos têm os mesmos sig-nificados como descrito acima, ou um sal dos mesmos, um N-óxido de dos mesmos ou um solvato dos mesmos, ou um pró-fármaco dos mesmos, é exemplo preferível.
Também, na Descrição da presente invenção, os com-postos divulgados nos Exemplos inclusive nas reivindicaçõesda presente invenção, ou um sal dos mesmos, um N-óxido dedos mesmos, ou um solvato dos mesmos, ou um pró-fármaco dosmesmos são todos preferível. O exemplo mais preferível in-clui 1-(2,6-difluorfenil)-5- [5-(2,4-difluorfenil)-2-(1-hidroxi-1-metiletil)-1,3-oxazol-4-il]-2(H)-piridinona,1-(2,6-difluorfenil)-5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-[l,2-diidroxi-1-(hidroximetil) etil]-1,3-oxazol-4-il}-2(IH)-piri-dinona,
1-(2, 6-difluorfenil)-5-[4-(2,4-difluorfenil)-2-(1-hidroxi-l-metiletil)-1,3-oxazol-5-il]-2(IH)-piridinona,1-(2, 6-difluorfenil)-5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-[(IR)-1, 2-diidroxi-l-metiletil]-1,3-oxazol-4-il}-2(IH)-piridinona,1-(2,6-difluorfenil)-5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-[(IS) -1, 2-diidroxi-l-metiletil]-1,3-oxazol-4-il}-2(IH)-piridinona,1-(2,6-difluorfenil)-5-{4-(2,4-difluorfenil)-2-[(IS)-1, 2-diidroxi-2-metilpropil]-1,3-oxazol-5-il}-2 (IH)-piridinona,1-(2, 6-difluorfenil)-5-{4-(2,4-difluorfenil)-2-[(IR)-1, 2-diidroxi-2-metilpropil]-1,3-oxazol-5-il}-2(IH)-piridinona,1-(2, 6-difluorfenil)-5-{4-(2,4-difluorfenil)-2-[(IS) -1, 2-diidroxi-l-metiletil]-1,3-oxazol-5-il}-2(IH)-piridinona,1-(2,6-difluorfenil)—5—{4—(2,4-difluorfenil)-2-[(IR)-1, 2-diidroxi-l-metiletil]-If3-oxazol-5-il}-2(IH)-piridinona,1-(2,6-difluorfenil)-5-[4-(2,4-difluorfenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1,3-oxazol-5-il]-2(IH)-piridinona,1-(2,6-difluorfenil)-5-{4-(2,4-difluorfenil)-2-[1, 2-diidroxi-1-(hidroximetil) etil]-1,3-oxazol-5-il}-2(IH)-piri-dinona,
1-(2,6-difluorfenil)-5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-[(IS) -1, 2-diidroxi-2-metilpropil]-1,3-oxazol-4-il}-2(H)-piridinona,ou1-(2,6-difluorfenil)-5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-[(IR)-1,2-diidroxi-2-metilpropil]-1,3-oxazol-4-il}-2(IH)-piridinona,um sal dos mesmos, um N-óxido de dos mesmos ou um solvatodos mesmos, ou um pró-fármaco dos mesmos.
A menos que de outro modo especificado, quaisquerisômeros são todos incluídos na presente invenção. Por exem-plo, aqueles lineares ou ramificados são incluídos nos gru-pos alquila, alcóxi, e alquileno. Ainda, a presente invençãoinclui isômeros devido à ligação dupla, anel, e anel fundido(forma E, forma Z, forma eis, forma trans), isômeros devidoà presença de átomo de carbono assimétrico (forma R, formaS, forma a, forma β, enantiômero, diastereoisômero) , compos-tos oticamente ativos com rotação ótica (forma D, forma L,forma d, forma 1), compostos polares obtidos por separaçãocromatográfica (composto de alta polaridade, composto debaixa polaridade), compostos em equilíbrio, e misturas des-ses compostos em uma proporção arbitrária, e racematos. Alémdisso, a presente invenção inclui todos os tautômeros.Sal, N-óxido, Solvato e Pró-fármacoSais farmacológicamente aceitáveis estão todos in-cluídos nos sais. de compostos representados pela fórmula(I). Os sais farmacológicamente aceitáveis são preferivel-mente aqueles que são de baixa toxicidade e solúveis em á-gua. Exemplos de sais adequados são os sais de metais alca-linos (por exemplo, potássio, sódio, lítio, etc.), sais demetais alcalinos terrosos (por exemplo, cálcio, magnésio,etc.), sais de amônio (por exemplo, sal de tetrametilamônio,sal de tetrabutilamônio, etc.), sais de aminas orgânica (porexemplo, trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopenti-lamina, benzilamina, fenetilamina, piperidina, monoetanola-mina, dietanolamina, tris(hidroximetil)metilamina, lisina,arginina, N-metil-D-glucamina, etc.), sais de adição ácida[sais de ácidos inorgânicos (por exemplo, cloridrato, bromi-drato, iodidrato, sulfato, fosfato, nitrato, etc.), sais deácidos orgânicos (por exemplo, acetato, trifluoracetato,lactato, tartrato, oxalato, fumarato, maleato, benzoato, ci-trato, metanosulfonato, etanosulfonato, benzenosulfonato,toluenosulfonato, isotionato, glucronato, gluconato, etc.) ,etc.].
Ainda, tais sais incluem sais de amônio quaterná-rio. Os sais de amônio quaternário podem ser aqueles onde oátomo de nitrogênio no composto representado pela fórmula(I) é quaternizado por grupo R0. Exemplos de R0 sãò um grupoalquila Cl-8 substituído com fenila.
Os N-óxidos dos compostos representados pela fór-mula (I) são aqueles onde o átomo de nitrogênio do compostorepresentado pela fórmula (I) é oxidado. Também, os N-óxidosdo composto da presente invenção podem estar presentes naforma de sais de metais alcalinos, sais de metais alcalinosterrosos, sais de amônio, sais de amina orgânica ou sais deadição ácida.
Solvatos adequados dos compostos representados pe-la fórmula (I) incluem, por exemplo, um solvato com água ouum solvente alcoólico (por exemplo, etanol, etc.). Os solva-tos são preferivelmente de baixa toxicidade e solúveis emágua. Os solvatos dos compostos representados pela fórmula(I) incluem solvatos de sais de metais alcalinos, sais demetais alcalinos terrosos, sais de amônio, sais de amina or-gânica, sais de adição ácida ou N-óxidos dos compostos re-presentados pela fórmula (I) descrita acima.
Os compostos representados pela fórmula (I) podemser convertidos nos sais acima, os N-óxidos acima, ou ossolvatos acima pelo método conhecido.
Os pró-fármacos dos compostos representados pelafórmula (I) são aqueles que podem ser convertidos nos com-postos de fórmula (I) da presente invenção pela ação de en-zimas ou ácido gástrico in vivo. Exemplos de pró-fármacos decompostos representados pela fórmula (I) são (1) aqueles on-de o grupo amina é acilado, alquilado, ou fosforilado (porexemplo, compostos onde o grupo amina é eicosanoilado, ala-nilado, pentilaminocarbonilado, (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metoxicarbonilado, tetraidrofuranilado, pirrolidilmeti-lado, pivaloiloximetilado, acetoximetilado, terc-butilado,etc.), quando os compostos representados pela fórmula (I)contêm um grupo amina; (2) aqueles onde o grupo hidróxi éacilado, alquilada, fosforilado, ou borado (por exemplo,compostos onde o grupo hidróxi é acetilado, palmitoilado,propanoilado, pivaloilado, succinilado, fumarilado, alanila-do, dimetilaminometilcarbonilado, etc.), quandos compostosrepresentados pela fórmula (I) contêm um hidróxi grupo; e(3) aqueles onde o grupo carboxila é esterifiçado, ou amida-do (por exemplo, compostos onde o grupo carboxila é conver-tido em um éster tal como etil éster, fenil éster, carboxi-metil éster, dimetilaminometil éster, pivaloiloximetil és-ter, l-{(etoxicarbonil)oxi}etil éster, ftalidil éster, (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metil éster, e 1-{[(cicloexiloxi) carbonil]oxi}etil éster, ou compostos ondeo grupo carboxila é metilamidado), quandos compostos repre-sentados pela fórmula (I) contêm um grupo carboxila. Essescompostos podem ser preparados por métodos convencionais. 0pró-fármaco do composto representados pela fórmula (I) é qualquer umde hidratos e não-hidratos. Também, os pró-fármacos do composto re-presentado pela fórmula (I) podem ser convertidos nos com-postos representados pela fórmula (I) sob tais condições fi-siológicas como descrito em "Bunshisekkei" páginas 163-198,em "Iyakuhin no Kaihatsu" Vol.7, 1990, Hirokawa Shoten. Ain-da, o composto representado pela fórmula (I) pode ser marca-do com um isótopo (por exemplo, 3H, 14C, 35S, 125I, etc.).
A nomenclatura IUPAC mecânica dos compostos dapresente invenção foi executada usando um programa de compu-tador ACD/NAME (marca registrada) disponível de AdvancedChemistry Development Inc. Por exemplo, o seguinte compostofoi denominado 1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-{5-(2, 4-difluorfenil)-2-[2-hidróxi-l-(hidroximetil)-1-metiletil]-1, 3-oxazol-4-il}-2(IH)-piridinona.
<formula>formula see original document page 67</formula>
Processo para Preparação dos Compostos da PresenteInvenção
Os compostos representados pela fórmula (I), ou umsal dos mesmos, um N-óxido dos mesmos ou um solvato dos mes-mos, ou um pró-fármaco dos mesmos (daqui por diante, abrevi-ado a "o(s) composto(s) da presente invenção") podem serpreparados por método conhecido, por exemplo, um método a-propriadamente melhor ou combinado de Métodos (a) a (G) de-monstrado abaixo, métodos similares aos mesmos, o método co-mo descrito nos Exemplos, e o método descrito em Comprehen-sive Organic Transformations: A Guide to Functional GroupPreparations, 2a Edição (Richard C. Larock, John Wiley &Sons Inc., 1999). O material de partida em cada método depreparação demonstrado abaixo pode ser usado na forma de umsal. Tal sal usado é o sal dos compostos representados pelafórmula (I) como definido acima.
(a) Dentre os compostos representados pela fórmula(I) da presente invenção, um composto onde o anel A repre-senta um anel tiazol, ou seja, um composto representado pelafórmula (I-I):
Onde todos os símbolos têm os mesmos significadoscomo descrito acima.
ou um composto representado pela fórmula (1-2):
Onde todos os símbolos têm os mesmos significadoscomo descrito acima, pode ser preparado submetendo-se umcomposto representado pela fórmula (1):<formula>formula see original document page 69</formula>
onde todos os símbolos têm os mesmos significadoscomo descrito acima.
ou um composto representado pela fórmula (2):
<formula>formula see original document page 69</formula>
onde todos os símbolos têm os mesmos significadoscomo descrito acima.
e um composto representado pela fórmula (3):
<formula>formula see original document page 69</formula>
onde todos os símbolos têm os mesmos significadoscomo descrito acima, a uma reação de formação de anel. Senecessário, a proteção e/ou desproteção da fração funcionalpode ser realizada.
A reação de formação de anel tiazol acima-descritoé conhecida, e é realizada, por exemplo, em água ou um sol-vente orgânico (por exemplo,· álcoois tal como metanol, eta-nol, propanol, isopropanol, etc., dimetilformamida, dimetil-sulfóxido, acetonitrila, dicloroetano, dimetoxietano, tolue-no, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, etc.: Esses solventes sãousados separadamente ou são usados por mistura de dois oumais em proporção exata (por exemplo, por uma proporção de1:1~1:10, etc.), se necessário) ou na ausência de solvente,na presença ou ausência de uma base (por exemplo, um hidró-xido de metal alcalino (por exemplo, hidróxido de potássio,hidróxido de sódio, hidróxido de césio, etc.) , um carbonato(por exemplo, carbonato de potássio, carbonato de césio,carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, etc.), ou sua so-lução aquosa, ou uma mistura dos mesmos), com ou sem irradi-ação ultrasônica a uma temperatura de aproximadamente -7 8 0Ca aproximadamente 100 °C.
Embora seja facilmente entendido por aqueles ver-sados na técnica, no caso em que os compostos representadospela fórmula (I-I) ou fórmula (1-2) da presente invenção eos compostos representados pela fórmula (1), (2) ou (3) usa-dos como materiais de partida contêm grupo(s) hidróxi, gru-po (s) carbóxi, amina(s) grupo, ou grupo(s) mercapto, taiscompostos podem ser preparados submetendo-se à reação da a- cima-descrita reação de formação de anel após proteção apro-priada do referido grupo em seguida, e então removendo-se ogrupo protetor.
Como o amino-grupo protetor, há exemplificado gru-po benziloxicarbonila, grupo terc-butoxicarbonila, grupo a- liloxicarbonila (Alloc), grupo 1-metil-l-(4-bifenil) etoxi-carbonila (Bpoc) , grupo trifluoracetila, grupo 9-fluorenil-metoxicarbonila, grupo benzila (Bn) , grupo p-metoxibenzil,grupo benziloximetila (BOM), grupo 2-(trimetilasilil) etoxi-metila (SEM), e assim por diante.
Como o hidróxi-grupo protetor, há exemplificadogrupo metila, grupo tritila, grupo metoximetila (MOM), grupo1-etoxietila (EE), grupo metoxietoximetila (MEM), grupo 2-tetraidropiranila (THP), grupo trimetilasilila (TMS), grupotrietilsilila (TES), grupo terc-butildimetilsilila (TBDMS),grupo terc-butildifenilsilila (TBDPS), grupo acetila (Ac) ,grupo pivaloila, grupo benzoila, grupo benzila (Bn), grupop-metoxibenzila, grupo aliloxicarbonila (Alloc), e grupo2,2,2-tricloroetoxicarbonila (Troc), e assim por diante.
Como o mercapto-grupo protetor, há exemplificadogrupo benzila, grupo metoxibenzila, grupo metoximetila(MOM), grupo 2-tetraidropiranila (THP), grupo difenilmetila,grupo acetila (Ac), e assim por diante.
Como o carboxil-grupo protetor, há exemplificadogrupo metila, grupo etila, grupo terc-butila, grupo alila,grupo fenacila, grupo benzila, e assim por diante.
Além dos grupos protetores acima para grupos car-boxila, hidróxi, amino, ou mercapto, não há limitação parti-cular na medida em que ele possa ser facilmente e seletiva-mente removido. Por exemplo, grupos protetores descritos emProtective Groups in Organic Synthesis (T.W. Green, John Wi-Iey & Sons Inc., 1999) também podem ser usados.
0 método de proteção para grupo carbóxi, hidróxi,amino, ou mercapto é bem conhecido. Por exemplo, é descritoem Protective Groups in Organic Synthesis (T.W. Green, JohnWiley & Sons Inc., 1999).
O método de desproteção para o grupo protetor degrupo carbóxi, hidróxi, araino, e mercapto é bem conhecido.Por exemplo, é descrito em Protective Groups in Organic Syn-thesis (T.W. Green, John Wiley & Sons Inc., 1999).
Exemplos de tal desproteção são(1) hidrólise alcalina
(2) desproteção sob condições acidicas
(3) desproteção por hidrogenólise
(4) desproteção usando um complexo metálico
(5) desproteção usando um metal, e
(6) desproteção de grupos silila.
Detalhes desses métodos de desproteção são ilus-trados daqui por diante.
(1) A desproteção por hidrólise alcalina tal comoa desproteção de grupo trifluoracetila é realizada a aproxi-madamente 0°C a aproximadamente 4 0 °C, usando um hidróxidode álcali (por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de po-tássio, hidróxido de litio, etc.), um hidróxido de metal al-calino terroso (por exemplo, hidróxido de bário, hidróxidode cálcio, etc.) ou um carbonato (por exemplo, carbonato desódio, carbonato de potássio, etc.) ou uma solução aquosados mesmos ou uma mistura dos mesmos, em um solvente orgâni-co (por exemplo, metanol, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, etc.).
(2) A desproteção sob condições acidicas tal comodesproteção de terc-butoxicarbonila, tritila e assim por di- ante, é realizada a aproximadamente 0 0C a aproximadamente100 °C com um ácido orgânico (por exemplo, ácido acético,ácido trifluoracético, ácido metanosulfônico, etc.) ou umácido inorgânico (por exemplo, ácido clorídrico, ácido sul-fúrico, etc.) ou uma mistura dos mesmos (por exemplo, brome-to de hidrogênio/ácido acético) em água ou um solvente orgâ-nico (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, 1,4-dioxano,acetato de etila, anisol, etc.).
(3) A desproteção por hidrogenólise tal como des-proteção de benzila, benzidrila, benziloxicarbonila, alilo-xicarbonila e assim por diante, é realizada a aproximadamen-te 0 0C a aproximadamente 200 0C em um solvente [éteres (porexemplo, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, dimetoxietano, dietiléter, etc.), álcoois (por exemplo, metanol, etanol, etc.),benzenos (por exemplo, benzeno, tolueno, etc.) , cetonas (porexemplo, acetona, metil etil cetona, etc.), nitrilas (porexemplo, acetonitrila, etc.), amidas (por exemplo, N, N-dimetilformamida, etc.), água, acetato de etila, ácido acé-tico ou uma mistura de dois ou mais solventes dos mesmos] napresença de um catalisador (por exemplo, paládio-carbono,paládio preto, hidróxido de paládio, óxido de platina, Ra-ney-Ni, etc.) sob uma pressão normal ou uma maior pressão emum jato de hidrogênio ou na presença de formato de amônio.
(4) A desproteção usando um metal, tal como a des-proteção de grupo aliloxicarbonila ou similares, é realizadaa aproximadamente 0 0C a aproximadamente 40 0C em um solven-te orgânico (por exemplo, diclorometano, N,N-dimetilformamida,tetraidrofurano, acetato de etila, acetonitrila, 1,4-dioxano, etanol, etc.), água ou uma mistura dos mesmos napresença de um reagente de aprisionamento (por exemplo, hi-dreto de tributiltina, trietilsilano, dimedona, morfolina,dietilamina, pirrolidina, etc.), um ácido orgânico (por e-xemplo, ácido acético, ácido fórmico, ácido 2-etilexanóico,etc.) e/ou um sal de ácido orgânico (por exemplo,· 2-etilexanoato de sódio, 2-etilexanoato de potássio, etc.) ena presença ou ausência de um reagente fosfina (por exemplo,trifenilfosfina, etc.), usando um complexo metálico [por e-xemplo, dicloreto de tetraquistrifenilfosfina paládio(0),di(trifenilfosfina)paládio(II), acetato de paládio(II), clo-reto de tris(trifenilfosfina)ródio(I)].
(5) A desproteção usando um metal é realizada emum solvente ácido (por exemplo, ácido acético, um tampão depH 4,2 a 7,2, ou uma mistura de um solvente dos mesmos e umsolvente orgânico tal como tetraidrofurano) na presença deum pó de zinco a aproximadamente 0 0C a aproximadamente 4 00C enquanto aplica-se ondas ultrasônicas, se necessário.
(6) A desproteção do grupo silila é realizada emum solvente orgânico miscivel em água (por exemplo, tetrai-drofurano, acetonitrila, etc.) usando fluoreto de tetrabuti-lamônio a aproximadamente 0 0C a aproximadamente 4 0 °C.
Aqueles versados na técnica podem facilmente com-preender que os compostos desejados da presente invenção po-dem ser facilmente produzidos empregando-se- seletivamenteesses métodos de desproteção.
Se necessário, a conversão em sais desejados podeser seguida de acordo com método conhecido.
(B) Dentre os compostos representados pela fórmula(I) da presente invenção, um composto onde o anel A repre-senta um anel oxazol, ou seja, um composto representado pelafórmula (1-3):<formula>formula see original document page 75</formula>
onde todos os símbolos têm os mesmos significadoscomo descrito acima.
ou um composto representado pela fórmula (1-4):
<formula>formula see original document page 75</formula>
onde todos os símbolos têm os mesmos significadoscomo descrito acima, pode ser preparado submetendo-se umcomposto acima-descrito representado pela fórmula (1) ou (2)e um composto representado pela fórmula (4):
<formula>formula see original document page 75</formula>
onde todos os símbolos têm os mesmos significadoscomo descrito acima, a uma reação de formação de anel. Senecessário, a proteção e/ou desproteção da fração funcionalpode ser realizada.
Esso reação de formação de anel oxazol pode serrealizada na mesma maneira como a reação de formação de aneltiazol acima-descrita. Também, a proteção e/ou desproteçãoda fração funcional pode ser realizada na mesma maneira comodescrito acima.(C) Dentre os compostos representados pela fórmula(I) da presente invenção, um composto onde o anel A repre-senta um anel tiofeno, ou seja, um composto representado pe-la fórmula (1-5):
<formula>formula see original document page 76</formula>
onde todos os símbolos têm os mesmos significadoscomo descrito acima.
ou um composto representado pela fórmula (1-6):
<formula>formula see original document page 76</formula>
onde todos os símbolos têm os mesmos significadoscomo descrito acima, pode ser preparado submetendo-se umcomposto representado pela fórmula (5):
<formula>formula see original document page 76</formula>
onde todos os símbolos têm os mesmos significadoscomo descrito acima.
ou um composto representado pela fórmula (6):<formula>formula see original document page 77</formula>
onde todos os símbolos têm os mesmos significadoscomo descrito acima, e um composto representado pela fórmula (7):
<formula>formula see original document page 77</formula>
onde todos os símbolos têm os mesmos significadoscomo descrito acima, a uma reação de formação de anel. Senecessário, a proteção e/ou desproteção da fração funcionalpode ser realizada.
A reação de formação de anel tiofeno acima-descrita é conhecida e é realizada, por exemplo, em um sol-vente orgânico (por exemplo, álcoois tais como metanol, eta-nol, propanol, terc-butanol, etc., piridina, etc.) na pre-sença de uma base (por exemplo, metóxido de sódio, etóxidode sódio, terc-butóxido de potássio, trietilamina, diisopro-pilamina, etc.) a uma temperatura de aproximadamente O0Caaproximadamente 100 °C.
Também, a proteção e/ou desproteção da fração fun-cional pode ser realizada na mesma maneira como descrito acima.
(D) Dentre os compostos representados pela fórmula(I) da presente invenção, um composto onde anel A representaum anel furano, ou seja, um composto representado pela fór-mula (1-7):<formula>formula see original document page 78</formula>
onde todos os símbolos têm os mesmos significadoscomo descrito acima.
ou um composto representado por geral fórmula (1-8):
<formula>formula see original document page 78</formula>
onde todos os símbolos têm os mesmos significadoscomo descrito acima, pode ser preparado submetendo-se umcomposto representado pela fórmula (8):
<formula>formula see original document page 78</formula>
onde todos os símbolos têm os mesmos significadoscomo descrito acima.
ou um composto representado pela fórmula (9):
<formula>formula see original document page 78</formula>
onde todos os símbolos têm os mesmos significadoscomo descrito acima, a uma reação de formação de anel. Senecessário, proteção e/ou desproteção da fração funcionalpode ser realizada.
A reação de formação de anel furano acima-descritaé conhecida e é realizada, por exemplo, em um solvente orgâ-nico (por exemplo, polietilenoglicol 200, polietilenoglicol400, etanol, dietileneglicol, trietileneglicol, tetraetile-neglicol, etc. ) na presença de um ácido orgânico (por exem-plo, ácido fórmico, etc.) e um catalisador (por exemplo, pa-ládio-carbono/sulfúrico ácido concentrado, ácido clorídricoconcentrado, etc.) a uma temperatura de aproximadamente -78'C a aproximadamente 100 °C.
Também, essa reação de formação de anel furano po-de ser realizada na mesma maneira como descrito em J. Org.Chem., 68(13), 5392, (2003).
Também, a proteção e/ou desproteção da fração fun-cional pode ser realizada na mesma maneira como descrito a-cima.
(E) Dentre os compostos representados pela fórmula(I) da presente invenção, um composto onde anel A representaum anel imidazol, ou seja, um composto representado pelafórmula (1-9):
<formula>formula see original document page 79</formula>
onde todos os símbolos têm os mesmos significadoscomo descrito acima, pode ser preparado submetendo-se umcomposto representado pela fórmula (10):
<formula>formula see original document page 80</formula>(10)
onde todos os símbolos têm os mesmos significadoscomo descrito acima.
ou um composto representado pela fórmula (11):
<formula>formula see original document page 80</formula>(11)
onde todos os símbolos têm os mesmos significadoscomo descrito acima.
e um composto representado pela fórmula (12):
<formula>formula see original document page 80</formula>(12)
onde todos os símbolos têm os mesmos significadoscomo descrito acima, a uma reação de formação de anel. Senecessário, proteção e/ou desproteção da fração funcionalpode ser realizada.
A reação de formação de anel imidazol acima-descrito é conhecida e é realizada, por exemplo, em um sol-vente orgânico (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético,etc. ) na presença de base amônio (por exemplo, formato deamônio, acetato de amônio, etc.) e reagente cobre (por exem-plo, acetato de cobre (Cu(OAc)2), etc.) a uma temperatura deaproximadamente 0°C a aproximadamente 100 °C, após a rea-ção, por exemplo, em água ou um solvente orgânico (por exem-plo, álcoois tal como metanol, etanol, propanol, etc., ouuma mistura dos mesmos, etc.) na presença de uma base (porexemplo, metóxido de sódio, etóxido de sódio, etc.) a umatemperatura de aproximadamente 0C a aproximadamente 100 °C.
Também, essa reação de formação de anel imidazolpode ser realizada na mesma maneira como descrito em Bioorg.Med. Chem. Lett., 14(4), 919, (2004).
Também, a proteção e/ou desproteção da fração fun-cional pode ser realizada na mesma maneira como descrito acima.
(F) Dentre os compostos representados pela fórmula(I) da presente invenção, um composto onde anel A representaum anel imidazol, ou seja, um composto acima-descrito repre-sentado pela fórmula (1-9) pode ser preparado submetendo-seum composto representado por geral fórmula (13):
<formula>formula see original document page 81</formula>
onde todos os símbolos têm os mesmos significadoscomo descrito acima.
ou um composto representado pela fórmula (14):
<formula>formula see original document page 81</formula>onde todos os símbolos têm os mesmos significadoscomo descrito acima, a uma reação de formação de anel. Senecessário, proteção e/ou desproteção da fração funcionalpode ser realizada.
A reação de formação de anel imidazol acima-descrita é conhecida e é realizada, por exemplo, em um sol-vente orgânico (por exemplo, halogenado hidrocarbonos talcomo cloreto de metileno, etc., dimetilsulfóxido, dimetil-formamida, ácido acético, ácido fórmico, xileno, etc.) napresença de um sal de amônio (por exemplo, acetato de amô-nio, formato de amônio, trifluoracetato de amônio, etc.) eácido p-toluenosulfônico a uma temperatura de aproximadamen-te -78 0C a aproximadamente 150 °C.
Também, essa reação de formação de anel imidazolpode ser realizada na mesma maneira como descrito em Tetra-hedron Lett., 39(49), 8939, (1998).
Também, a proteção e/ou desproteção da fração fun-cional pode ser realizada na mesma maneira como descrito a-cima.
(G) os compostos representados pela fórmula (I) dapresente invenção pode ser preparado submetendo-se um com-como descrito acima.
e um composto representado pela fórmula (16):
<formula>formula see original document page 83</formula>
onde X representa um átomo de halogênio ou -B(OH)2, e o outro símbolos têm os mesmos significados comodescrito acima, a a reação. Se necessário, a proteção e/oudesproteção da fração funcional pode ser realizada.
A reação acima-descrita para o caso quando X re-presenta um átomo de halogênio é conhecida e é realizada,por exemplo, em um solvente orgânico (por exemplo, dimetil-sulfóxido, dimetilformamida, 1,4-dioxano, l-metil-2-pirroli-dinona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, etc.) na presença deuma base (por exemplo,· um hidróxido de metal alcalino talcomo hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido decésio, etc., ou um carbonato tal como carbonato de potássio,carbonato de césio, carbonato de sódio, bicarbonato de só-dio, etc. ou uma mistura dos mesmos, etc.) e reagente de co-bre (por exemplo, iodeto de cobre, cloreto de cobre, cianetode cobre, acetato de cobre, brometo de cobre, óxido de co-bre, cobre, etc. ) a uma temperatura de aproximadamente 0 0Ca aproximadamente 100 0C.
A reação acima-descrita para o caso quando X re-presenta -B(OH)2 é conhecida e é realizada, por exemplo, emum solvente orgânico (por exemplo, diclorometano, clorofór-mio, dicloroetano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, etc.)na presença de uma base (por exemplo, piridina, trietilami-na, diisopropilamina, ou uma mistura das mesmas, etc. ) e umreagente metálico orgânico (por exemplo, tetraquis (trife-nilfosfina)paládio Pd(PPh3)4), dicloreto de di (trifenilfos-fina) paládio (PdCl2(PPh3)2), acetato de paládio (Pd(OAc)2),acetato de cobre (Cu(OAc)2), etc.), na presença ou ausênciade peneiras moleculares, a uma temperatura de aproximadamen-te -20 0C a aproximadamente 150 °C.
Também, a proteção e/ou desproteção da fração fun-cional pode ser realizada na mesma maneira como descrito acima.
Dentre os compostos da presente invenção, os com-postos tendo atividade ótica podem ser produzidos pelo usode um material de partida tendo atividade ótica ou um rea-gente, ou uma resolução ótica de produzir intermediário deracemato, e em seguida levando aos compostos da presente in-venção, ou por uma resolução ótica do composto da presenteinvenção de racemato.
0 método acima-descrito de resolução ótica é co-nhecido, e, por exemplo, um método de isolamento de um com-posto desejado após a produção do composto que tenha forma-dos o sal/o quelato com o outro composto ótico ativo e tendorecristalizado, ou um método dividindo por meio de colunaquiral direta e assim por diante são dados.
Os compostos representados pela fórmula (1) a (16)como o material de partida ou o reagente a ser usado são sa-bido per se, ou podem ser facilmente produzidos por métodosconhecidos, por exemplo, o método descrito em ComprehensiveOrganic Transformations: A Guide to Functional Group Prepa-rations, 2a Edição (Richard C. Larock, John Wiley & SonsInc, 1999), ou um método de combinação dos mesmos.Em cada reação da presente invenção, um reagenteapropriadamente carreado em um veiculo sólido de polímeros(por exemplo, poliestireno, poliacrilamida, polipropileno,polietilenoglicol, etc.) pode ser usado.
Os produtos finais da presente invenção podem serpurificados por meios convencionais de purificação tal comodestilação sob pressão normal ou pressão reduzida, cromato-grafia líquida de alto desempenho com sílica gel ou silicatode magnésio, cromatografia de camada fina, ou cromatografiade coluna, ou lavagem ou recristalização. Tal purificaçãopode ser realizada em cada reação ou pode ser executadas a-pós diversas reações.
0 aquecimento da reação em cada reação da presenteinvenção pode ser executada usando um banho de água, um ba-nho de óleo, um banho de areia ou microondas, embora issoseja aparente àqueles versados na técnica.
Atividade Farmacológica dos Compostos da PresenteInvenção
Exceto pelo teste farmacológico descrito nos exem-plos, há exemplificado os seguintes métodos para provar aatividade farmacológica dos compostos da presente invenção.
A atividade inibitória de p38 MAP quinase dos compostos dapresente invenção pode ser provada por esses métodos.
(a) Estudo em p38a MAP quinase atividade inibitóriaUsando fator 2 de transcrição de ativação (fatorde transcrição ativador 2; ATF-2, Cell Signaling Inc.,#9224L) que é um substrato de p38a MAP quinase, o efeito i-nibitório do composto da presente invenção na fosforilaçãode ATF-2 por p38a MAP quinase recombinante ser humano (Ups-tate Biotechnology Inc., #14-251) é estudado pelo métodoWestern-blotting usando o anticorpo anti-ATF-2 fosforilado(Cell Signaling Inc., #9221L). Em outras palavras, 10 pL deuma solução do composto da presente invenção a um sabidoconcentração é adicionado a 10 yL do tampão quinase (CellSignaling Inc., #9802) contendo p38a MAP quinase recombinan-te ser humano (100 ng/tubo) e pré-incubada por 10 minutos a30 °C. Então, 20 μΐ, de mistura de trifosfato de adenosina(ATP)/ATF-2 são adicionados, e após a incubação de 30 minu-tos a 30 °C, 20 yL de tampão SDS (Tris 187,5 mM/SDS 6%/glicerol 30 %/DTT 150 mM/azul de bromofenol 0,03 %) é adi-cionado para interromper a reação enzimática. Após aquecer a100 °C por 5 minutos, mistura e centrifugação são executa-das. Após nova mistura, 20 pL da amostra são submetidos auma eletroforese em gel SDS-PAGE (10 a 20 %, Daiichi PureChemicals Co., Ltd.). Após a eletroforese, blotting é execu-tado em membrana PVDF (Sequi-Blot (nome de propriedade), 0,2(m, BIO-RAD) por um método convencional. Em seguida, a mem-brana PVDF é tratada com Block Ace (Snow Brand Milk ProductsCo., Ltd.) (à temperatura ambiente, por 1 hora). Após reagircom o anticorpo anti-ATF-2 fosforilado por 1,5 horas, a mem-brana é lavada com solução TBS-T (Tris 0,02 M/NaCl 0,137 M/Tween 200,05 %, pH 7,6). Em seguida, a reação com um anti-corpo secundário (IgG anti-coelho, rábano anticorpo integroligado a peróxido de rábano picante, Amersham LIFE SCIENCE)é realizada por 1 hora. Após lavar com solução TBS-T, ATF-2fosforilado é detectado usando reagente de detecção de Wes-tern blotting (Amersham Pharmacia Biotech).
(b) Modelo de Produção de Citocina em Camundongo
Pelo método demonstrado abaixo, o efeito in vivodos compostos da presente invenção pode ser provado. O vei-culo usado para administrar o composto da presente invençãopode ser qualquer veiculo na medida em que ele seja seguro eseja capaz de suspender ou dissolver em uma forma oralmenteadministrável. Por exemplo, tal meio inclui metilcelulose,carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropil-metilcelulose, propileno glicol, polietilenoglicol, açúcar,álcool açúcar, óleo comestível, água destilada, salina fisi-ológica, e uma mistura dos mesmos, todos dos quais têm sidousados para administrar um composto a um animal por aquelesversados na técnica.
Método Experimental
O composto da presente invenção suspenso ou dis-solvido em metilcelulose a 0,5 % (MC) é oralmente adminis-trado a um camundongo macho Balb/c (Charles River Japano,Inc.), e após 0,5 hora, lipopolissacarideo (LPS, 055:B5,Difco) é intraperitonealmente administrado a a dose de 1mg/kg (5 animais/grupo). MC (0,5 %) é administrado oralmentea um grupo controle (5 animais). Noventa minutos após o tra-tamento LPS, a coleta do sangue heparinizado é executada a-través da veia abdominal principal sob anestesia com éter, eo plasma sangüíneo é obtido por centrifugação (12.000 rpm, 3minutos, 4°C). 0 plasma sangüíneo obtido a amostra é arma-zenada a -80 0C até ser usado. TNF-α e IL-6 no plasma san-güíneo são medidas usando kits ELISA de R&D Inc. (#MTA00) eEndogen Inc. (#EM2IL6), respectivamente.
Toxicidade
Já que a toxicidade de um composto da presente in-venção é baixa o suficiente, e, além disso, a atividade in-dutora de fosfolipidose não é fornecida em sistema experi-mental in vitro, foi confirmado ser seguro o suficiente parauso como produto farmacêutico.
Aplicação para Produtos Farmacêuticos
Já que os compostos da presente invenção suprimira ativação de p38 MAP quinase em animais incluindo ser huma-no, particularmente em ser humano, eles são esperados seremúteis na prevenção e/ou tratamento de doenças mediadas porcitocina tal como diversas doenças inflamatórias [por exem-plo, inflamação, dermatite, dermatite atópica, hepatite, ne-frite, glomerulonefrite, pancreatite, psoriase, gota, doençade Addison, artrite (por exemplo, artrite reumatóide, osteo-artrite, espondilite reumatóide, artrite da gota, sinovite,etc.), doenças oculares inflamatórias, doenças pulmonaresinflamatórias (por exemplo, pneumonia crônica, silicose,sarcoidose pulmonar, tuberculose pulmonar, sindrome sofri-mento respiratório em adultos (ARDS), sindrome respiratóriasevera aguda (SARS), etc.), doenças intestinais inflamató-rias (por exemplo, Doença de Chron, colite ulcerativa,etc.), doenças alérgicas (por exemplo, dermatite alérgica,rinite alérgica, etc.), doença auto-imune, anemia hemoliticaauto-imune, lúpus eritematoso sistêmico, reumatismo, doençade Castleman, rejeição imunológica em seguida ao transplante(por exemplo, reação enxerto contra hospedeiro, etc.), e as-sim por diante], distúrbios do sistema nervoso central [porexemplo, neuropatia central (por exemplo, doença cerebrovas-cular tal como hemorragia cerebral e enfarto cerebral, trau-matismo craniano, lesão na espinha dorsal, edema cerebral,esclerose múltipla, etc.), doenças neurodegenerativas (porexemplo, Mal de Alzheimer, Mal de Parkinson, esclerose late-ral amiotrófica (ALS), AIDS encefalopatia, etc.), meningite,Sindrome de Creutzfeldt-Jakob, e assim por diante], doençasrespiratórias [por exemplo, asma, doença pulmonar obstrutivacrônica (COPD), e assim por diante], doenças cardiovascula-res [por exemplo, angina, falênica cardíaca, falênica cardí-aca congestiva, falênica cardíaca aguda, falênica cardíacacrônica, enfarto do miocárdio, enfarto agudo do miocárdio,enfarto prognose do miocárdio, mixoma atrial, arteriosclero-se, hipertensão, hipotensão induzida por diálise, trombose,coagulação intravascular disseminada (DIC) , lesão de reper-fusão, restenose após angioplastia coronária transluminalpercutânea (PTCA), e assim por diante], doenças urinárias[por exemplo, falênica renal, e assim por diante], doençasmetabólicas ou doenças endócrinas [por exemplo, diabetes, eassim por diante], doenças ósseas [por exemplo, osteoporose,e assim por diante], doenças cancerosas [por exemplo, tumormaligno (por exemplo, crescimento tumoral e metastase,etc.), mieloma múltiplo, leucemia celular plasmática, carci-nemia, e assim por diante], e doenças infecciosas [por exem-plo, infecção viral (por exemplo, infecção por citomegaloví-rus, infecção pelo influenza vírus, infecção por herpes ví-rus, infecção por corona vírus, etc.), caquexia associadacom infecções, caquexia causada por síndrome da imunodefici-ência adquirida (AIDS), toxemia (por exemplo, sepse, choqueséptico, choque por endotoxina, sepse por bactérias gram ne-gativas, sindrome do choque tóxico, sindrome respiratóriasevera aguda (SARS) acompanhando infecção viral, etc.), eassim por diante], e assim por diante..
Dentre os subtipos (α, β, β2, γ, δ) de ρ38 MAP qui-nase, os compostos da presente invenção incluem compostosseletivamente inibidores do subtipo a, e compostos inibido-res de outro subtipos diferentes do subtipo a.
Os compostos da presente invenção podem ser usual-mente administrados sistemicaalmente ou topicamente na formade administração oral ou parenteral.
Já que os compostos da presente invenção são segu-ros e têm baixa toxicidade, eles podem ser administrados aum ser humano ou um mamífero diferente de seres humanos (porexemplo, ratos, camundongos, coelhos, ovelhas, porcos, bovi-nos, gatos, cães, macacos, etc.).
Embora a dose varie dependendo de idade, peso cor-poral, sintoma, efeito terapêutico, via de administração etempo de tratamento, a dose para um ser humano adulto é ge-ralmente na faixa de aproximadamente 1 mg a aproximadamente1000 mg por administração que é oralmente administrados atédiversas vezes um dia, ou na faixa de aproximadamente 0,1 mga aproximadamente 100 mg por administração que é parenteral-mente ou preferivelmente intravenosamente administrada atédiversas vezes um dia ou intravenosamente administrada sobreum período de contínuas 1 a 24 horas por dia.Como mencionado acima, a dose a ser prescrita de-pende de diversas condições, e assim há casos em que dosesmenores do que a faixa como especificada acima podem ser osuficiente ou doses maiores do que a faixa como especificadaacima podem ser necessárias.
Na administração dos compostos da presente inven-ção, eles são usados como preparações sólidas ou preparaçõeslíquidas para administração oral, ou como injeções, prepara-ções externas ou supositórios para administração parenteral.
Na produção dessas composições, os compostos dapresente invenção não são limitados a uma substância únicasubstancialmente quimicamente pura, eles podem conter impu-rezas (por exemplo, sub-produtos derivados do processo deprodução, solventes, materiais de partida, ou produtos dedecomposição) na medida em que tais impurezas estejam nafaixa aceitável como um produto farmacêutico.
As preparações sólidas para administração oral in-cluem comprimidos, pílulas, cápsulas, pós dispersíveis, grâ-nulos, e assim por diante. As cápsulas incluem cápsulas du-ras e cápsulas macias.
Em tais preparações sólidas para uso oral, um oumais do(s) composto(s) ativo(s) pode ser misturado sozinhoou com diluentes (por exemplo, lactose, manitol, glucose,celulose microcristalina, amido, etc.), ligantes (por exem-plo, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, aluminome-tasilicato de magnésio, etc.), desintegrantes (por exemplo,celulose glicolato de cálcio, etc.), lubrificantes (por e-xemplo, estearato de magnésio, etc.), estabilizantes, solu-bilizantes (por exemplo, ácido glutâmico, ácido aspártico,etc.), e então formulados em uma preparação na maneira con-vencional. Quando necessário, tais preparações podem ser re-vestidas com um agente de revestimento (por exemplo, sacaro-se, gelatina, hidroxipropilcelulose, ftalato de hidroxipro-pilmetil celulose, etc.) ou eles podem ser revestidos comduas ou mais camadas de revestimento. Em seguida, as prepa-rações sólidas para uso oral incluem cápsulas de materiaisabsorviveis como gelatina.
As preparações líquidas para administração oralincluem soluções aquosas farmaceuticamente aceitáveis, sus-pensões, emulsões, xaropes, elixires, e assim por diante. Emtais preparações, um ou mais do(s) composto(s) ativo(s) podeser dissolvido, suspenso ou emulsificado em um diluente co-mumente usado (por exemplo, água purificada, etanol ou umasolução misturada dos mesmos). Além de tais diluentes, com-posições referidas podem também conter agentes umectantes,agentes de suspensão, emulsificantes, agentes edulcorantes,agentes aromatizantes, perfumes, conservantes, e tampões, eassim por diante.
Injeções para administração parenteral incluemqualquer injeção e também incluem soluções de instilação.
Por exemplo, tais injeções para administração parenteral in-cluem injeção intramuscular, injeção subcutânea, injeção in-tracutâneo, injeção intra-arterial, injeção intravenosa, in-jeção intraperitoneal, injeção intraspinal, e instilação in-travenosa.
Injeções para administração parenteral incluem so-luções, suspensões, emulsões, e injeção sólida que são dis-solvidas ou suspensas em um solvente imediatamente antes douso. As injeções são usadas por dissolução, suspensão ou e-mulsificação de um ou mais do(s) composto(s) ativo(s) em umdiluente. Os referidos diluentes podem conter água destiladapara injeção, salina fisiológica, óleos vegetais, álcool(por exemplo, propileno glicol, polietilenoglicol, etanol,etc.), e uma combinação dos mesmos. Ainda, as injeções podemconter estabilizantes, solubilizantes (por exemplo, ácido glutâmico, ácido aspártico, polisorbato 80 (marca registra-da), etc.), agentes de suspensão, emulsificantes, agentesamaciantes, tampões, conservantes, etc. As injeções são es-terilizadas na etapa de formulação final ou preparadas porprocedimento estéril. As injeções podem também ser formula- das em preparação sólida estéril, por exemplo, por liofili-zação, e podem ser usadas depois de esterilizadas ou dissol-vidas em água estéril injetável ou outro(s) diluente(s) es-téril imediatamente antes de uso.
Outras preparações para administração parenteralpodem conter um ou mais compostos ativos, e como tais compo-sições, há exemplificado soluções externas convencionalmenteformuladas, ungüentos, pastas, inaladores, aspersões, supo-sitórios, ou pessários vaginais.
As aspersões podem conter estabilizantes tais como hidrogênio sulfeto de sódio, e tampões capazes de conferirisotonicidade, incluindo agentes isotônicos tal como cloretode sódio, citrato de sódio e ácido citrico, além de um dilu-ente comumente usado.Os compostos da presente invenção podem ser admi-nistrados em associação com outros fármacos para fins de:
1) complementar e/ou melhorar o efeito de preven-ção e/ou o tratamento do composto.
2) melhorar a dinâmica e a absorção do composto, ediminuir a dose, e/ou
3) aliviar os efeitos colaterias do composto.
Também, uma combinação dos compostos da presenteinvenção pode ser administrada como um fármaco de associaçãopara fins de:
1) complementar e/ou melhorar o efeito de preven-ção e/ou o tratamento de outros fármacos.
2) melhorar a dinâmica e a absorção de outros fár-macos, e diminuir a dose, e/ou
3) aliviar os efeitos colaterias de outros fármacos.
Os compostos da presente invenção podem ser admi-nistrados em combinação com outros fármacos como uma prepa-ração em um produto fármaco compreendendo esses componentes,ou podem ser administrados separadamente. Quando eles sãoadministrados independentemente, eles podem ser administra-dos simultaneamente ou com retardo de tempo. A administraçãocom retardo de tempo inclui o método de administrar primeiroos compostos da presente invenção e em seguida administraroutro fármacos, e o método de administrar primeiro o outrofármaco e em seguida administrar o composto da presente in-venção, e eles pode ser administrados na mesmo via ou não.
Não há limitação nas doenças em que os fármacos deassociação acima têm um efeito de prevenção e/ou tratamento,na medida em que o efeito de prevenção e/ou tratamento docomposto representado pela fórmula (I) seja complementadoe/ou melhorado na doença.
A proporção de peso dos compostos da presente in-venção e os outros fármacos não é especificamente limitada.
Dois ou mais dos outros fármacos podem ser arbri-tariamente administrados em associação.
Exemplos do outros fármacos para complementar e/oumelhorar o efeito preventivo e/ou de tratamento dos compos-tos da presente invenção incluem não apenas aqueles que têmsido encontrados até o momento, mas também aqueles que serãoencontrados com base no mecanismo supra-citado.
Outros agentes para complementar e/ou melhorar umefeito de prevenção e/ou tratamento do composto da presenteinvenção em reumatóide artrite, osteoartrite, artrite ou si-milares incluem um agente esteroidal, um inibidor de velas-tase, um agente estimulante de receptor canabinóide-2, umprostaglandina, um inibidor de prostaglandina sintase, uminibidor de fosfodiesterase, um inibidor de metaloproteinase,um inibidor de molécula de adesão, uma preparação protéicaanti-citocina (por exemplo, produto farmacêutico anti-TNF-a,produto farmacêutico anti-IL-1, produto farmacêutico anti-IL-6 etc.), um inibidor de citocina, um imunomodulador, umfármaco anti-reumático modificador de doença, um agente an-ti-inflamatório não-esteroidal, inibidor de c-Jun N-terminalquinase, e assim por diante.
Outro agentes para complementar e/ou melhorar umefeito de prevenção e/ou tratamento do composto da presenteinvenção em doença intestinal inflamatória, Doença de Chronou colite ulcerativa incluem um agente esteroidal, um inibi-dor de elastase, um agente estimulante de receptor canabi-nóide-2, uma prostaglandina, um inibidor de prostaglandina sintase, um inibidor de fosfodiesterase, um inibidor de me-taloproteinase, um inibidor de molécula de adesão, uma pre-paração protéica anti-citocina, um inibidor de citocina, umimunomodulador, um antagonista de receptor de leucotorieno,um agente anticolinérgico, um inibidor de 5-lipoxigenase, um inibidor de monoóxido nitrico sintase, um antagonista de in-terleucina-8, um inibidor de poli (ADP)-ribose polimerase, umagonista de receptor mitocondrial de benzodiazepina, um a-gente anti-oxidação, um anestésico local, um agente para úl-cera do trato digestivo, um agente de melhora do fator defe-sa, mesalazina, salazosulfapiridina e assim por diante.
Outros agentes para complementar e/ou melhorar umefeito de prevenção e/ou tratamento do composto da presenteinvenção em asma, doenças inflamatórias pulmonares crônicasou sindrome sofrimento respiratório em adulto (ARDS) incluem um agente esteroidal, um inibidor de elastase, um agente es-timulante de receptor canabinóide-2, um prostaglandina, uminibidor de prostaglandina sintase, um inibidor de fosfodi-esterase, um inibidor de metaloproteinase, um inibidor demolécula de adesão, um antagonista do receptor de leucotori-eno, um agente anticolinérgico, um antagonista de receptortromboxano A2, um inibidor de tromboxano sintase, um agenteestimulante de receptor β2 adrenérgico, um derivado de xan-tina, um agente expectorante, um antibiótico, um agente an-ti-histamínico, uma preparação protéica anti-citocina, uminibidor de citocina, uma preparação de forscolina, um ini-bidor da liberação de mediador, e assim por diante.
Exemplos de agentes esteroidais incluem, por exem-plo, propionato de clobetasol, diacetato de diflorasona,fluocinonida, furoato de mometasona, dipropionato de betame-tasona, butirato propionato de betametasona, valerato de be-tametasona, difluprednato, valerato de diflucortolona, amci-nonida, halcinonida, dexametasona, propionato de dexametaso-na, valerato de dexametasona, acetato de dexametasona, ace-tato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, butiratopropionato de hidrocortisona, propionato de deprodona, ace-tato valerato de prednisolona, fluocinolona acetonida, di-propionato de beclometasona, triamcinolona acetonida, piva-Iato de flumetasona, dipropionato de alclometasona, butiratode clobetasona, prednisolona, fludroxicortida, acetato decortisona, hidrocortisona, fosfato sódico de hidrocortisona,succinato sódico de hidrocortisona, acetato de fIuorcortiso-na, acetato de prednisolona, succinato sódico de prednisolo-na, butilacetato de prednisolona, fosfato sódico de predni-solona, acetato de halopredona, metilprednisolona, acetatode metilprednisolona, succinato sódico de metilprednisolona,triamcinolona, acetato de triamcinolona, fosfato sódico dedexametasona, palmitato de dexametasona, acetato de parame-tasona, betametasona, propionato de fluticasona, budesonida,flunisolida, ST-126P, ciclesonida, palmitato de dexametasona,furoato de mometasona, sulfonato de prasterona, deflazacort,suleptanato de metilprednisolona, succinato sódico de metil-prednisolona, e assim por diante.
Exemplos de um inibidor de elastase incluem, porexemplo, ONO-5046, ONO-6818, MR-889, PBI-1101, EPI-HNE-4, R-665, ZD-0892, ZD-8321, GW-311616, DMP-777, L-659286, L-658758, L-680833, L-683845, AE-3763, e assim por diante.
Exemplos de uma prostaglandina (daqui por dianteabreviado a PG) incluem, por exemplo, agonista de receptorde PG, antagonista de receptor de PG, e assim por diante.
Exemplos de receptor de PG incluem, por exemplo,receptor de PGE (EPi, EP2, EP3, EP4) , receptor de PGD (DP,CRTH2), receptor de PGF (FP), receptor de PGI (IP), receptorde TX (TP), e assim por diante.
Exemplos de um inibidor de prostaglandina sintaseincluem, por exemplo, salazosulfapiridina, mesalazina, olsa-lazina, ácido 4-aminosalicílico, JTE-522, auranofina, car-profeno, difenpiramida, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, indo-metacina, cetoprofeno, lornoxicam, loxoprofeno, meloxicam,oxaprozina, parsalmida, piproxeno, piroxicam, piroxicam be-tadex, cinamato de piroxicam, indometacinato de tropina,zaltoprofeno, pranoprofeno, e assim por diante.
Exemplos de um inibidor de fosfodiesterase incluem,por exemplo, inibidor de PDE4 tal como rolipram, cilomilast(nome de propriedade: Ariflo), Bayl9-8004, NIK-616, roflumi-Iast (POR-217), cipamfilina (BRL-61063), atizoram (CP-80633),SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396, e IC-485, eum inibidor de PDE5 tal como sildenafila, e assim por diante.
Exemplos de um inibidor de molécula de adesão in-cluem, por exemplo, um antagonista para a4-integrina, e as-sim por diante.
Exemplos de preparações anti-TNF-α incluem umapreparação contendo um anticorpo anti-TNF-α, um receptorTNF-a solúvel, um anticorpo anti-receptor TNF-oí ou um prote-ina ligada a um TNF-α solúvel, tal como uma preparação con-tendo infliximab ou etanercept, ou similares.
Exemplos de preparações anti-IL-1 incluem uma pre-paração contendo um anticorpo anti-IL-1, um receptor IL-Isolúvel, um anticorpo anti-receptor IL-I ou IL-IRa, tal comouma preparação contendo anaquinra ou similares.
Exemplos do preparações anti-IL-6 incluem uma pre-paração contendo um anticorpo anti-IL-6, um receptor IL-6solúvel ou um anticorpo anti-receptor IL-6, tal como umapreparação contendo MRA ou similares.
Exemplos de um imunomodulador incluem, por exemplo,metotrexato, ciclosporina, ascomicina, leflunomida, bucila-mina, salazosulfapiridina, azatioprina, tacrolimus, ciclo-fosfamida, e assim por diante.
Exemplos de um fármaco anti-reumático modificadorde doença incluem, por exemplo, tioglucose de ouro, aurotio-malato de sódio, auranofina, cloroquina, actarit, preparaçãode D-penicilamina, lobenzarit dissódico, bucilamina, hidro-xicloroquina, salazosulfapiridina, e assim por diante.
Exemplos de um agentes anti-inflamatório não-esteroidal incluem, por exemplo, sasapirina, salicilato desódio, aspirina, composição aspirina/dialuminato, difluni-sal, indometacina, suprofeno, ufenamato, dimetil isopropila-zuleno, bufexamac, felbinac, diclofenac, tolmetin sódico,Clinorila, fenbufeno, nabumetona, proglumetacina, indometa-cina farnesila, acemetacina, raaleato de proglumetacina, am-fenaco sódico, mofezolaco, etodolaco, ibuprofeno, ibuprofenopiconol, naproxeno, flurbiprofeno, flurbiprofenaxetila, ce-toprofeno, fenoprofeno de cálcio, tiaprofeno, oxaprozina,pranoprofeno, loxoprofeno sódico, alminoprofeno, zaltoprofe-no, ácido mefenâmico, mefenamato de alumínio, ácido tolfenâ-mico, floctafenina, cetofenilbutazon, oxifenbutasona, piro-xicam, tenoxicam, ampiroxicam, ungüento Napageln, epirizol,cloridrato de tiaramida, cloridrato de tinoridina, emorfazo-ne, sulpirina, migrenina, Saridon, Sedes G, Amipilo-N, Sor-bon, preparação de pirina para síndrome de resfriado, aceta-minofeno, fenacetina, mesilato de dimetotiazina, combinaçõesde simetrida, uma preparação não-pirina para tosse e resfri-ado, e assim por diante.
Exemplos de um antagonista do receptor de leucoto-rieno incluem, por exemplo, hidrato de pranlukast, montelu-kast, zafirlukast, seratrodast, MCC-847, KCA-757, CS-615,YM-158, L-740515, CP-195494, LM-1484, RS-635, UM-93178, S-36496, BIIL-284, ONO-4057, e assim por diante.
Exemplos de um agente anti-colinérgico incluem,por exemplo, brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio,brometo de flutrópio, brometo de cimetrópio, temiverina,brometo de tiotrópio, revatropato (UK-112166), e assim pordiante.
Exemplos de um anestésico tópico incluem, por e-xemplo, cloridrato de cocaína, cloridrato de procaína, Iido-caína, cloridrato de dibucaína, cloridrato de tetracaína, eassim por diante.
Exemplos de um agente de melhora do fator de defe-sa incluem sucralfato, aldioxa, teprenono, cloridrato de ce-traxato, ornoprostila, e assim por diante.
Exemplos de um antagonista receptor de tromboxanoA2 incluem, por exemplo, seratrodast, ramatrobano, domitro-ban de cálcio hidratado, KT-2-962, e assim por diante.
Exemplos de um inibidor de tromboxano sintase in-cluem, por exemplo, cloridrato de ozagrel, imitrodast sódi-co, e assim por diante.
Exemplos de um agente estimulante de receptor β2adrenérgico incluem, por exemplo, hidrobrometo de fenoterol,sulfato de salbutamol, sulfato de terbutalina, fumarato deformoterol, xinafoato de salmeterol, sulfato de isoprotere-nol, sulfato de orciprenalina, sulfato de clorprenalina, e-pinefrina, cloridrato de trimetoquinol, sulfato de hexopre-nalinemesila, cloridrato de procaterol, cloridrato de tulo-buterol, tulobuterol, cloridrato de pirbuterol, cloridratode clenbuterol, cloridrato de mabuterol, cloridrato de rito-drina, bambuterol, cloridrato de dopexamina, tartrato de me-luadrina, AR-C68397, levosalbutamol, R,R-formoterol, KUR-1246, KUL-7211, AR-C89855, S-1319, e assim por diante.
Exemplos de um derivado de xantina incluem, porexemplo, aminofilina, teofilina, doxofilina, cipamfilina,diprofilina, e assim por diante.
Exemplos de um agente expectorante incluem, porexemplo, espirito foeniculado de amônia, bicarbonato de só-dio, cloridrato de bromexina, carbocisteina, cloridrato deambroxol, preparação sustentada de cloridrato de ambroxol,cloridrato de metilcisteina, acetilcisteina, cloridrato deL-etilcisteína, tiloxapol, e assim por diante.
Exemplos de antibióticos incluem, por exemplo, ce-furoxima sódica, triidrato de meropenem, sulfato de netilmi-cina, sulfato de sisomicina, ceftibuten, PA-1806, IB-367,tobramicina, PA-1420, doxorubicina, sulfato de astromicina,cloridrato de cefetamet pivoxil, e assim por diante. Exem-plos de antibióticos como um inalante inclui, por exemplo,PA-1806, IB-367, tobramicina, PA-1420, doxorubicina, sulfatode astromicina, cloridrato de cefetamet pivoxil, e assim pordiante.
Exemplos de um agente anti-histaminico incluem,por exemplo, fumarato de quetotifeno, mequitazina, cloridra- to de azelastina, oxatomida, terfenadina, difumarato de eme-dastina, cloridrato de epinastina, astemizol, ebastina, clo-ridrato de cetirizina, bepotastina, fexofenadina, loratadi-na, desloratadina, cloridrato de olopatadina, TAK-427, ZCR-2060, NIP-530, furoato de mometasona, mizolastina, BP-294,andolast, auranofin, acrivastina, e assim por diante.
Exemplos de inibidores de citocina incluem qual-quer uma de preparações não-protéicas que possa bloquear aação de citocinas, contendo um inibidor de MAP quinase, umagente de regulação genética, um inibidor da produção de ci-tocina, um inibidor de enzima conversora de TNF-α, um inibi-dor de enzima conversora de IL-Ιβ, um antagonista de IL-6,um antagonista de IL-8, um antagonista de quimiocina, um a-gente de terapia genética, e um composto anti-sentido, e as-sim por diante. O inibidor de MAP quinase inclui, por exem-plo, PD-98059 e assim por diante. 0 agente de regulação ge-nética inclui um inibidor para moléculas envolvidas natransmissão de sinal, tal como NF-κΒ, IKK-1, IKK-2, e AP-1,e assim por diante. O inibidor de produção de citocina in-clui, por exemplo, tosilato de suplatast (nome de proprieda-de: IPD), T-614, SR-31747, sonatimod, e assim por diante. Oantagonista de quimiocina inclui, por exemplo, ONO-4128 eassim por diante. O agente de terapia genética inclui, porexemplo, um agente de terapia genética para acelerar a ex-pressão de genes tendo ação antiinflamatória, tal como in-terleucina-4, interleucina-10, um receptor solúvel de IL-I eum receptor solúvel de TNF-α, e assim por diante.
Exemplos de um inibidor da liberação de mediadorincluem, por exemplo, tranilast, cromoglicato de sódio, a-mlexanox, repirinast, ibudilast, tazanolast, pemirolast po-tássio, e assim por diante.
Exemplos de inibidor de c-Jun N-terminal quinaseincluem compostos descrito em WO 00/35906, WO 00/35909, WO00/35921, WO 00/64872, WO 00/75118, e assim por diante.
Efeito da Invenção
Os compostos da presente invenção sãos compostosque têm uma forte atividade inibitória de p38 MAP quinasee/ou atividade inibitória da produção de TNF-α e também emque o risco de hepatopatia como um problema dos inibidoresde p38 MAP quinase que eram conhecidos seja aliviado. Parti-cularmente, tem sido revelado de um resultado de um. experi-mento in vitro onde é descrito que eles também não apresen-tam a atividade indutora de fosfolipidose que é encontradano composto representado pela fórmula (U) supra-citada. Ba-seado no resultado acima, os compostos da presente invençãosão notadamente seguros e úteis como um agente para preven-ção e/ou o tratamento de doenças mediadas por citocina (porexemplo, uma doença inflamatória, um doença do sistema ner-voso central, uma doença de órgão do sistema respiratório,uma doença de órgão de sistema circulatório, uma doença deórgão de sistema urinário, uma doença do sistema metabólico,uma doença do sistema de secreção interna, uma doença óssea,um câncer, uma infecção e similares) e similares, como com-postos de baixa toxicidade tendo risco de hepatopatia alivi-ado .
Melhor Modo para Realização da Invenção
A presente invenção é explicada abaixo em detalhescom base nos Exemplos, mas a presente invenção não é limita-da aos mesmos.
Em separações cromatográficas e CCF, os solventesentre parênteses apresentam os solventes de eluição e reve-lação e as proporções dos solventes usados são por volume.Como amônia água, uma amônia água a 28 % commercialmentedisponível foi usada.
A menos que de outro modo especificado, os dadosde 1H-RMN foram medidos com deuteroclorofórmio (CDCI3) .
Exemplo Al
3-hidróxi-2-(hidroximetil)-2-metilapropanoato deSódio
A uma solução de ácido 2,2-di(hidroximetil) propi-ônico (2,21 g) em etanol (30 mL) foi acrescentado soluçãoaquosa de hidróxido de sódio 5N (3,30 mL) e a mistura foiagitada à temperatura ambiente por 5. minutos. A mistura rea-cional foi concentrada para dar o composto titulo.
Exemplo A2
3-metoxi-2-(metoximetila)propanoato de MetilaA uma solução a 28% de metóxido de sódio/metanol(4,24 g) em metanol (35 mL) foi acrescentado 2-(bromometila)acrilato de metila (1,79 g) em metanol (10 mL) . A misturafoi agitada à temperatura ambiente por 2 horas e foi aqueci-da a refluxo por 3 horas. A mistura reacional foi vertida emácido clorídrico a 2N gelado, então extraído com acetato deetila. A camada orgânica obtida foi lavada com salmoura, se-ca e concentrada para dar o composto título (1,33 g) tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,56 (hexano:acetato de etila=2:l);RMN:. δ 3,73 (s, 3H) , 3,64 (dd, J=S,3, 6,6Hz, 2H) ,3,57 (dd, J=9,3, 5,7Hz, 2H), 3,34 (s, 6H), 3,00-2,88 (m, 1H).
Exemplo A3
Ácido 3-metoxi-2-(metoximetila)propanóico
A uma solução do composto preparado no Exemplo A2(243 mg) em metanol (1,5 mL) foi acrescentada solução aquosade hidróxido de sódio 5N (612 pL) e a mistura foi agitada a50 °C por 4 horas. A mistura reacional foi vertida em ácido clorídrico IN gelado, então extraído com acetato de etila. Acamada orgânica obtida foi lavada com salmoura, seca e con-centrada para dar o composto título tendo os seguintes dadosfísicos quantitativamente.CCF: Rf 0,47 (diclorometano:metanol=9:1);
RMN: δ 3,68 (dd, J= 9,3, 6,6Hz, 2H) , 3,63 (dd, J=9,3, 5,7Hz, 2H), 3,38 (s, 6H), 3,00-2,88 (m, 1H).
Exemplo A4
Diacetato de 1-ciano-l-[(trimetilasilil)oxi]-1, 2-etanodiila
A uma solução de 1,3-diacetoxiacetona (7,42 g) emdiclorometano (140 mL) foram adicionados trimetilasililnitrila(12,68 g) e iodeto de zinco (II) (1,36 g) e a mistura foiagitada à temperatura ambiente por 8 horas. À mistura rea-cional foi acrescentada uma solução aquosa de bicarbonato desódio. A mistura foi extraída com diclorometano. A camadaorgânica obtida foi seca e concentrada para dar o compostotítulo (11,65 g) tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,71 (hexano:acetato de etila=2:l);
RMN: δ 0,28 (s, 9H), 2,14 (s, 6H), 4,22 (q,J=Il,3Hz, 4H).
Exemplo A5
Ácido 2,3-diidroxi-2-(hidroximetil)propanóico
Uma solução do composto preparado no Exemplo A4(7,47 g) em ácido clorídrico 5N (100 mL) foi agitada a 1000C por 16 horas. A mistura reacional foi concentrada e seca.
Ao resíduo obtido foi acrescentado etanol. A matéria insolú-vel depositada (cloreto de amônio) foi filtrada. A soluçãode etanol obtido foi concentrada e seca para dar o compostotítulo (4,42 g) tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,20 (clorofórmio:metanol=2:1);
RMN (CD3OD): δ 3, 55-3, 80 (m, 4H).Exemplo A6
3-metoxi-2-(metoximetila)-2-metilapropanoato de Metila
Sob uma atmosfera de argônio, a uma solução deácido 3-hidróxi-2-(hidroximetil)-2-metilapropanóico (1 g) emN,N-dimetilformamida (30 mL) foram adicionados óxido de pra-ta (8,6 g) e iodometano (4,6 mL) e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente por 28 horas. A mistura reacional foifiltrada através de Celite (Nome comercial). Ao filtrado ob-tido foi acrescentada água e a mistura foi extraída com ace-tato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com sal-moura, seca e concentrada. 0 resíduo obtido foi purificadopor cromatografia de coluna em sílica gel (hexano:acetato deetila=20:l 15:1) para dar o composto título (450 mg) tendoos seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,65 (hexano:acetato de etila=2:l);RMN: δ 3,70 (s, 3H) , 3,49 (s, 4H) , 3,34 (s, 6H),1,19 (s, 3H).
Exemplo Al
Ácido 3-metoxi-2-(metoximetila)-2-metilapropanóico
Pelo mesmo procedimento como a reação do ExemploA3, usando o composto preparado no Exemplo A6 ao invés docomposto preparado no Exemplo A2, foi obtido o composto tí-tulo tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,37 (diclorometano:metanol=10:1);
RMN: δ 3,52 (s, 4H), 3,38 (s, 6H), 1,23 (s, 3H).
Exemplo A8
Ácido 3-hidróxi-2,2-di(hidroximetil)propanóico
A uma solução de pentaeritritol (10,0 g) em água(600 mL) foi 5% platina/carbono (artigo hidratado, 13,3 g) .Enquanto se mantém o pH da mistura reacional a 6~7 por meiode 8% bicarbonato de sódio solução, foi agitada a 35 0C por8 horas sob uma atmosfera de oxigênio. Após o catalisador ser filtrado, e tendo-o removido, a mistura reacional foiconcentrada. Após ter colocado o resíduo obtido através deresina de troca iônica Amberlyst (Amberlyst: nome comercial)A-21 por meio de ácido clorídrico 2N, foi purificado porcromatografia líquida de pressão em meio preparativo W-prep2XY (coluna: coluna principal L, coluna de injeção M;condição de ajuste automático: diclorometano:metanol=4:1,Rf=O,25, modo de isolamento preparativo GR). Em seguida, oresíduo obtido foi purificado por CCF preparativa(diclorometano:metanol=4:1) para dar o composto título (123mg) tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,10 (diclorometano:metanol=2 :1) ;
EM (APCI, Neg. 20 V): m/z 149 (M-H)".
Exemplo A9
2,3-diidroxi-2,3-dimetilbutanoato de Etila
Sob uma atmosfera de argônio, a uma solução de e-tila piruvate (1,03 g) em acetona (53 mL) foi acrescentado15% tricloreto de titânio (18,14 g) e a mistura foi agitadaà temperatura ambiente por 10 horas. A mistura reacional foiconcentrada e o resíduo obtido foi vertido em água. Amistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânicaobtida foi lavada com salmoura, seca e concentrada. Oresíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna emsílica gel (hexano: acetato de etila=5:l 3:1 -> 2:1) paradar o composto titulo (520 mg) tendo os seguintes dadosfísicos.
CCF: Rf 0,19 (hexano:acetato de etila=3:l);
RMN: δ 4, 34-4, 24 (m, 2H) , 3,58 (br s, 1H) , 2,62(br s, 1H), 1,43 (s, 3H) , 1,33 (t, J=7,2Hz, 3H) , 1,29 (s,3H), 1,21 (s, 3H).
Exemplo AlO
Ácido 2,3-diidroxi-2,3-dimetilbutanóico
Pelo mesmo procedimento como a reação do ExemploA3, usando o composto preparado no Exemplo A9 ao invés docomposto preparado no Exemplo A2, foi obtido o composto tí-tulo tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,24 (diclorometano:metanol:ácido acético=10:2:1);
RMN: δ 3,35 (br s, 3H) , 1,49 (s, 3H) , 1,36 (s,3H), 1,35 (s, 3H).
Exemplo All
Ácido 2,2,5-trimetil-l,3-dioxolano-4-carboxíIico
A uma solução de 2,2,5-trimetil-l,3-dioxolano-4-carboxilato de metila (1 mL) em tetraidrofurano (10 mL) foiacrescentado hidróxido de lítio aquoso IN (10 mL) e amistura foi agitada à temperatura ambiente por uma hora. Amistura reacional foi vertida em ácido cítrico gelado a 10%,então extraído com acetato de etila. A camada orgânica obti-da foi lavada com salmoura, seca e concentrada para dar ocomposto título (425 mg) tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,05 (hexano:acetato de etila=2:l);RMN: δ 6,70 (br s, 1H) , 4,24 (m, 1H) , 4,09 (d,J=8,IHz, 1Η), 1,49-1,46 (m, 9Η).
Exemplo Α12
4-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-4-carboxilatode Metila
Sob uma atmosfera de argônio, a uma solução de tri(terc-butoxi) hidreto de litio alumínio (1,93 g) emtetraidrofurano (15 mL) foi acrescentada uma solução de te-traidro-2H-piran-4,4-dicarboxilato de dimetila (606 mg) emtetraidrofurano (5 mL) e a mistura foi agitada à temperaturaambiente por uma hora. À mistura reacional foi acrescentadauma solução aquosa saturada de sulfato de sódio até ficarturva. Uma matéria insolúvel foi filtrada e o filtrado foiconcentrado. O resíduo obtido foi purificado por cromatogra-fia de coluna em sílica gel (hexano: acetato de etila=2:l ->1:2 ->1:4 acetato de etila :metanol=10:1diclorometano:metanol=10:1) para dar o composto título (245mg) tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,16 (hexano:acetato de etila=l:l);
RMN: δ 3, 86-3, 77 (m, 5H) , 3,67 (d, J=5,7Hz, 2H) ,3, 59-3, 50 (m, 2H), 2,11-2,04 (m, 2H), 1,97 (t, J=5,7Hz, 1H) ,1,64-1,49 (m, 2H).
Exemplo A13
Ácido 4-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-4-carboxílico
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo A3, usando o composto preparado no Exemplo A12 ao invés docomposto preparado no Exemplo A2, foi obtido o composto tí-tulo tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,50 (diclorometano:metanol:ácido acético=RMN: δ 3, 87-3, 50 (m, 6Η), 2,20-2, 00 (m, 2Η) , 1,66-2Η).
Exemplo Α14
2,3-dimetoxi-2-[(trimetilasilil)oxi]propanonitrila
Pelo mesmo procedimento como a reação do ExemploA4, usando 1,3-dimetoxiacetona ao invés de 1,3-diacetoxi-acetona, foi obtido o composto titulo tendo os seguintes da-dos físicos.
CCF: Rf 0,63 (hexano:acetato de etila=4:l);
RMN: δ 0,24 (s, 9H), 3,44 (s, 6H), 3,54 (q,J=9,9Hz, 4H).
Exemplo Al5
Ácido 2-hidróxi-3-metoxi-2-(metoximetila) propanóico(composto 15a);
Ácido 2,3- diidroxi -2- (metoximetila) propanóico(composto 15b)
Pelo mesmo procedimento como a reação do ExemploA5, usando o composto preparado no Exemplo Al4 ao invés docomposto preparado no Exemplo A4, foi obtido o composto tí-tulo tendo os seguintes dados físicos,composto 15a:
EM (APCIf' Neg, 20 V): 163 (M-H)+.composto 15b:
EM (APCI, Neg, 20 V) : 149 (M-H)
Exemplo Al6
Ácido 2,3-diidroxi-2-metilapropanóico
De acordo com um método de Z. W. An (Synthesis,1992, (3), 273-275), o composto titulo (8,53 g) tendo os se-guintes dados físicos foi obtido.
CCF: Rf 0,23 (clorofórmio:metanol:ácido acético=12:7:1);
RMN (DMSO-de): δ 1,17 (s, 3H) , 3,34 (d, J=IO, 7Hz,1H), 3,46 (d, J=IO,7Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 12,27 (s, 1H).
Exemplo A17
Tetraidro-2H-piran-4-carboxamida
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo A5, usando tetraidro-2H-piran-4-carbonitrila ao invés docomposto preparado no Exemplo A4, foi obtido o composto tí-tulo tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,26 (diclorometano:metanol=10:1);
RMN: δ 5,45 (br s, 2H) , 4, 05-3, 99 (m, 2H), 3,46-3,38 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 1,83-1,76 (m, 4H).
Exemplo A18
Tetraidro-2H-piran-4-carbotioamida
Sob uma atmosfera de argônio, a uma solução docomposto preparado no Exemplo Al 7 (229 mg) em tetraidro-20 furano (5 mL) foi acrescentado Reagente de Belleau (2,4—di(4-fenoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfeto,470 mg) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por10 minutos. A mistura reacional foi vertida em uma soluçãode bicarbonato de sódio saturado aquoso, então extraído comacetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada comsalmoura, seca e concentrada. 0 resíduo obtido foi purifica-do por cromatografia de coluna em sílica gel (hexano:acetatode etila=3:l 1:1) para dar o composto título (190 mg) ten-do os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,49 (diclorometano:metanol=10 :1) ;RMN: δ 7,45 (br s, 1H) , 6,80 (br s, 1H) , 4,09-4,03(m, 2H), 3,49-3,40 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,00-1,85 (m, 4H).
Exemplo Al9
Tetraidro-2H-tiopiran-4-carbonitrila
De acordo com um método de C. Strássler (Helv.Chim. Acta, 80 (5), 1528-1554, (1997)), o composto título(7,37 g) tendo os seguintes dados físicos foi obtido.
CCF: Rf 0,55 (acetato de etila:hexano=l:2);RMN: δ 2,06-2,22 (m, 4H), 2,52-2,65 (m, 2H), 2,77-2, 94 (m, 3H) .
Exemplo A20
Ácido tetraidro-2H-tiopiran-4-carboxílico
Pelo mesmo procedimento como a reação do ExemploA5, usando o composto preparado no Exemplo A19 ao invés docomposto preparado no Exemplo A4, foi obtido o composto tí-tulo tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,33 (acetato de etila:hexano=2:1);RMN (DMSO-de) : δ 1, 53-1, 70 (m, 2H) , 2,04-2,17 (m,2H), 2,25-2,39 (m, 1H), 2,56-2,64 (m, 4H), 12,20 (s, 1H).
Exemplo A21
Tetraidro-2H-tiopiran-4-carboxamida
Sob uma atmosfera de argônio, a uma solução docomposto preparado no Exemplo A20 (1,50 g) em diclorometano(50 mL) foram adicionados cloreto de oxalila (1,1 mL) equantidade catalisadora de N,N-dimetilformamida e a misturafoi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. À misturareacional foi acrescentado amônia em água a 30% (5 mL) e amistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 minutos. Amistura reacional foi vertida em solução aquosa gelada debicarbonato de sódio, então extraída com um solvente mistu-rado de diclorometano:metanol=3:1, a camada orgânica obtidafoi lavada com água e salmoura, seca e concentrada para daro composto título (1,26 g) tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,37 (acetato de etila:metanol=19:1) ;
RMN: δ 1, 77-1, 95 (m, 2H), 2,16-2,28 (m, 3H) , 2,64-2, 77 (m, 4H), 5, 30-5, 56 (m, 2H) .
Exemplo A22
Tetraidro-2H-tiopiran-4-carbotioamida
Pelo mesmo procedimento como a reação do ExemploA18, usando o composto preparado no Exemplo A21 ao invés do composto preparado no Exemplo A17, foi obtido o composto tí-tulo tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,49 (acetato de etila:hexano=2:1);
RMN: δ 1,83-2,02 (m, 2H), 2,20-2,31 (m, 2H), 2,55-2,84 (m, 5H), 6,61-6,92 (m, 1H), 7,24-7,51 (m, 1H).
Exemplo 1
Cloreto de ácido cumárico
A uma solução de ácido cumárico (36,3 g) emdiclorometano (1,03 L) foram adicionados cloreto de oxalila(45,2 mL) e N,N-dimetilformamida (0,6 mL). Após a espumação ter abrandado, a mistura foi aquecida a refluxo por 3 horas.A mistura reacional foi concentrada para dar o composto tí-tulo. O composto obtido foi usado para a próxima reação semser purificado.Exemplo 2
5-[(2,4-difluorfenil)acetil]-2H-piran-2-ona
Pó de zinco (50,8 g) e etileno glicol dimetil éter(210 mL) foram misturados. A essa solução foram adicionados1,2-dibromoetano (0,3 mL) e 2,4-difluorbenzilbrometo (42,7mL) e a mistura foi agitada a 75 0C por uma hora. À misturareacional foram adicionados o composto preparado no Exemplo1 e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (15 g) e a mistura foiagitada à temperatura ambiente por uma hora. A misturareacional foi filtrada através de Celite (nome comercial) eFlorisil (nome comercial) e uma matéria filtrada foi lavadacom acetato de etila. Ao filtrado foi acrescentado ácidoclorídrico IN e a mistura foi extraída com acetato de etila.
A camada orgânica obtida foi lavada com salmoura, seca sobresulfato de sódio anidro e concentrada. 0 resíduo obtido foipurificado por cromatografia de coluna em sílica gel (hexa-no:acetato de etila=2:l) para dar o composto título (26,5 g)tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,36 (hexano:acetato de etila=2:l);
RMN: δ 8,41 (dd, J=2,7, 1,2Hz, 1H) , 7,87 (dd,J= 9,9, 2,7Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 6, 94-6, 82 (m, 2H), 6,39 (dd,J= 9,9, 1,2Hz, 1H), 4,03 (s, 2H) .
Exemplo 3
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-[(2,4-difluorfenil)acetil]-2(IH)-piridinona
A uma solução do composto preparado no Exemplo 2(10,0 g) em piridina (40 mL) foi acrescentado 4-cloro-2,6-dimetilanilina (7,46 g) e a mistura foi agitada a 80 0C poruma hora. A mistura reacional foi vertida em ácido clorídri-co IN gelado, então extraída com acetato de etila. A camadaorgânica obtida foi lavada com ácido clorídrico IN e salmou-ra, seca e concentrada para dar o composto título (12,5 g) tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,29 (hexano:acetato de etila=2:l);RMN: δ 8,02 (dd, J=9,6, 2,4Hz, 1H) , 7,97 (dd,J=2,4, 0,6Hz, 1H) , 7,25-7,15 (m, 3H) , 6, 92-6, 75 (m, 2H) ,6,71 (dd, J=9,6, 0,6Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 2,07 (s, 6H).
Exemplo 4
5- [bromo(2,4-difluorfenil)acetil]-1-(4-cloro-2, 6-dimetilfenil)-2(IH)-piridinona
A uma solução do composto preparado no Exemplo 3(12,5 g) em tetraidrofurano (323 mL) foi acrescentado tri- brometo de feniltrimetilamônio (13,9 g) e a mistura foiagitada a 60 0C por 20 minutos. Após a matéria insolúvel serfiltrada, e tendo-a removido, a mistura reacional foiconcentrada. O resíduo obtido foi purificado porcromatografia líquida de pressão em meio preparativo W-prep 2XY (coluna: coluna principal 3L, coluna de injeção 2L;condição de ajuste automático: hexano:acetato de etila=2:l,Rf=O,50, modo de isolamento preparativo GR) para dar ocomposto título (12,0 g) tendo os seguintes dados físicos.CCF: Rf 0,50 (hexano:acetato de etila=2:l);
RMN: δ 8,05-7,98 (m, 2H), 7,70 (td, J=8,4, 6,3Hz,
1H), 7,24-7,21 (m, 2H), 7,05-6,93 (m, 1H), 6,88-6,78 (m, 1H),6, 75-6, 69 (m, 1H) , 6,26 (s, 1H) , 2,09 (s, 3H) 7 2,04 (s, 3H) .
Exemplo 53-hidróxi-2-(hidroximetil) -2-metilapropanoato de2-[1-(4-cloro-(2,6-dimetilfenil)-6-oxo-l,6-diidro-3-piridinil]-1-(2,4-difluorfenil)-2-oxoetila
A uma solução do composto preparado no Exemplo 4(303 mg) em etanol (6 mL) foi acrescentado o composto prepa-rado no Exemplo Al (122 mg) e a mistura foi agitada a 70 0Cpor 12 horas. A mistura reacional foi concentrada. Ao resí-duo obtido foi acrescentado água, então a mistura foi extra-ída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi secae concentrada. 0 resíduo obtido foi purificado por cromato-grafia de coluna em sílica gel (hexano:acetato de etila=l:2)para dar o composto título (269 mg) tendo os seguintes dadosfísicos.
CCF: Rf 0,30 (hexano:acetato de etila=l:2);
RMN: δ 1,19 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 2,06 (s, 3H),2, 74-2, 88 (m, 1H), 2, 92-3, 08 (m, 1H), 3,68-3,81 (m, 2H),3,83-4,04 (m, 2H), 6,67 (dd, J=9,9, 0,6Hz, 1H), 6,84-7,02 (m,3H), 7,21 (s, 2H), 7,34-7,51 (m, 1H), 7,89 (dd, J=9,9, 2,7Hz,1H), 8,02 (dd, J=2, 7, 0,6Hz, 1H).
Exemplo 6
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-[2-hidróxi-l-(hidroximetil)-1-metiletil]-1,3-oxazol-4-il}-2(1H)-piridinona (composto 6a);
Acetato de 2-[4-[1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-6-oxo-1, 6-diidro-3-piridinil]-5-(2,4-difluorfenil)-1,3-oxazol-2-il]-3-hidróxi-2-metilpropil (composto 6b)
A uma solução do composto preparado no Exemplo 5(266 mg) em ácido acético (5 mL) foi acrescentado acetato deamônio (788 mg) e a mistura foi agitada a 100 0C por 3 horas.A mistura reacional foi concentrada. Ao residuo obtido foiacrescentada água, então a mistura foi extraída com acetatode etila. A camada orgânica obtida foi seca e concentrada. 0resíduo obtido foi purificado por CCF preparativa (acetatode etila) para dar o composto da presente invenção 6a (84mg) e 6b (64 mg) tendo os seguintes dados físicos.
composto 6a:
CCF: Rf 0,28 (acetato de etila);
RMN: δ 1,27 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 3,22 (t,J=6,3Hz, 2H), 3, 85-3, 97 (m, 2H) , 4,00-4,10 (m, 2H), 6,68 (dd,J= 9,7, 0,7Hz, 1H), 6, 89-7, 07 (m, 2H), 7,18 (s, 2H), 7,38 (d,J=2,7Hz, 1H), 7,48-7,58 (m, 2H).
composto 6b:
CCF: Rf 0,53 (acetato de etila);
RMN: δ 1,40 (s, 3H) , 2,07 (s, 3H) , 2,09 (s, 6H) ,3,06-3,21 (m, 1H) , 3, 78-3, 93 (m, 2H) , 4, 36-4, 49 (m, 2H) ,6,67 (d, J=9,5Hz, 1H), 6, 89-7, 07 (m, 2H), 7,18 (s, 2H) , 7,40(d, J=2,6Hz, 1H), 7,45-7,56 (m, 2H).
Exemplo 7(1) ~ Exemplo 7(39)
Pelo mesmo procedimento como uma série de reaçõesdo Exemplo 3 Exemplo 4 Exemplo 5 Exemplo 6, usando oscompostos correspondentes de anilina ao invés de 4-cloro-2,6-dimetilanilina e os sais de sódio correspondentes (osreferidos sais de sódio foram produzidos pelo mesmo procedi-mento como a reação do Exemplo Al, usando os ácidos carboxí-licos disponíveis comerciais ou os ácidos carboxílicos pre-parados no Exemplo A2 ~ A13) ao invés do composto preparadono Exemplo Al, foi obtido o composto da presente invençãotendo os seguintes dados físicos.
Exemplo 7(1)
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(1-hidroxiciclopropil)-1,3-oxazol-4-il]-2(IH)-piridinona
CCF: Rf 0,32 (acetato de etila:hexano=7:3) ;RMN: δ 1,32-1,41 (m, 4H), 2,08 (s, 6H), 3,06-3,21(m, 1H) , 6,65 (dd, J=8, 97, 1, 28Hz, 1H) , 6, 87-7, 04 (m, 2H) ,7,16 (s, 2H), 7,42-7,52 (m, 3H).
Exemplo 7(2)
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(2-hidróxi-l,1-dimetiletil)-1,3-oxazol-4-il]-2(IH)-piridinona
CCF: Rf 0,22 (acetato de etila:hexano=3:2);RMN: δ 1,40 (s, 6H), 2,09 (s, 6H), 3,16 (br s, 1H) ,3, 75 (s, 2H) , 6,67 (d, J=9,51Hz, 1H) , 6, 89-7, 07 (m, 2H) ,7,18 (s, 2H) , 7,38 (d, J=2,20Hz, 1H), 7, 46-7, 56 (m, 2H) .
Exemplo 7(3)
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-[(2-metoxietoxi)metila]-1,3-oxazol-4-il}-2(IH)-piridinonaCCF: Rf 0,17 (acetato de etila:hexano=3:2);
RMN: δ 2,08 (s, 6H) , 3,38 (s, 3H) , 3, 57-3, 63 (m,2H) , 3,74-3,81 (m, 2H) , 4,68 (s, 2H) , 6,66 (dd, J=9,33,0, 91Hz, 1H) , 6, 88-7, 07 (m, 2H) , 7,16 (s, 2H) , 7, 44-7, 62 (m, 3H) .
Exemplo 7(4)
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1,3-oxazol-4-il]-2(IH)-piridinona
CCF: Rf 0,30 (hexano:acetato de etila=l:2);RMN: δ 7, 55-7, 47 (m, 2H) , 7,42 (m, 1H) , 7,17 (s,2Η) , 7,05-6,91 (m, 2Η) , 6,67 (dd, J=9, 6, 0,6Hz, 1Η) , 3,20(br s, 1Η), 2,98 (s, 2Η), 2,08 (s, 6Η), 1,37 (s, 6Η).
Exemplo 7(5)
1-(2, 6-difluorfenil)-5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-[2-hidróxi-1-(hidroximetil) -1-metiIetil] -1,3- oxazol-4-il}-2-(IH)-piridinona
CCF: Rf 0,23 (acetato de etila:hexano=4:1);
RMN: δ 1,27 (s, 3H), 3,21 (t, J=6,40Hz, 2H) , 3,91(dd, J=Il,16, 6,40Hz, 2H) , 4,05 (dd, J=Il,16, 6,40Hz, 2H) ,6, 64 (dd, J=9, 70, 0, 73Hz, 1H), 6,90-7,14 (m, 4H) , 7,38-7,61(m, 4H).
Exemplo 7(6)
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(1-hidróxi-1-metiIetil)-1,3-oxazol-4-il]-2(IH)-piridinonaCCF: Rf 0,21 (acetato de etila:hexano=3:2);
RMN: δ 1,69 (s, 6H) , 2,09 (s, 6H) , 2,65 (s, 1H) ,6,67 (dd, J= 9,51, 0,73Hz, 1H), 6, 90-7, 06 (m, 2H) , 7,16-7,19(m, 2H), 7,44-7,58 (m, 3H).
Exemplo 7(7)
5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-[2-hidróxi-l-(hidroximetil)-
1-metiletil] -1,3-oxazol-4-il}-1-(4-flúor-2,6-dimetilfenil) -2(IH)-piridinona
CCF: Rf 0,36 (acetato de etila);
RMN: δ 1,27 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 3,24 (t,J=6,22Hz, 2H) , 3,90 (dd, J=10, 79, 6,22Hz, 2H) , 4,04 (dd,J=IO, 79, 6, 22Hz, 2H) , 6,66 (dd, J=9,61, 0,64Hz, 1H), 6,85-7,05 (m, 4H), 7,38 (d, J=2,20Hz, 1H), 7,46-7,56 (m, 2H).
Exemplo 7(8)1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-{5-(2,4-difluorfenil)-2- [2-metoxi-l-(metoximetil) etil] -1,3-oxazol-4-il} -2(IH)-piridinona
CCF: Rf 0,48 (hexano:acetato de etila=l:2);
RMN: δ 2,08 (s, 6H) , 3,37 (s, 6H) , 3, 40-3, 54 (m,1H), 3, 68-3, 86 (m, 4H), 6,64 (d, J=9,51Hz, 1H) , 6, 83-7, 06 (m,2H , 7,15 (s, 2H), 7,42 (d, J=2,38Hz, 1H), 7, 45-7, 58 (m, 2H).
Exemplo 7(9a)
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-[1,2-diidroxi-l-(hidroximetil)etila]-1,3-oxazol-4-il}-2(IH) -piridinona
CCF: Rf 0,42 (acetato de etila:metanol=19:1);
RMN: 5 2, 08 (s, 6H) , 2,46-2,71 (m, 2H) , 3, 62-3, 80 (m,1H), 3,90-4,10 (m, 4H), 6,68 (d, J=9,7Hz, 1H), 6,89-7,07 (m,2Ή), 7,18 (s, 2H), 7,41 (d, J=2,0Hz, 1H), 7,47-7,60 (m, 2H).
Exemplo 7(9b)
Acetato de 2-[4-[ 1- (4-cloro-2,6-dimetilfenil)-6-oxo-1,6-diidro-3-piridinil]-5-(2,4-difluorfenil)-1,3-oxazol-2-il]-2,3-diidroxipropila
CCF: Rf 0,61 (acetato de etila:metanol=l9:1);
RMN: δ 2,04-2,11 (m, 9H) , 2,69 (t, J=7,7Hz, 1H),3,60 (s, 1H), 3,86-4,10 (m, 2H), 4,44-4,57 (m, 2H), 6,67 (d,J=9, OHz, 1H), 6, 89-7, 08 (m, 2H), 7,18 (s, 2H), 7,44 (d,J=I,8Hz, 1H), 7,46-7,59 (m, 2 H).
Exemplo 7(9c)
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-[1,2-diidroxi-l-(hidroximetil)etila]-lH-imidazol-4-il}-2(IH) -piridinonaCCF: Rf 0,19 (acetato de etila:metanol=19 :1) ;RMN (CD3OD): δ 2,01 (s, 6H) , 3,87 (s, 4H) , 6,66 (d,J=9,5Hz, 1H) , 6,97-7,12 (m, 2H) , 7,23 (s, 2H) , 7,35 (d,J=2,OHz, 1H), 7,45-7,58 (m, 1H), 7,67 (dd, J=9,5, 2,4Hz, 1H).
Exemplo 7(10)
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-[2-metoxi-l- (metoximetila)-1-metiletil]-1,3-oxazol-4-il}-2(IH)-piridinona
CCF: Rf 0,35 (hexano:acetato de etila=l:l);RMN: δ 7, 57-7, 46 (m, 2H) , 7,40 (d, J=2,7Hz, 1H) ,
7,17 (s, 2H) , 7, 04-6, 88 (m, 2H) , 6,67 (d, J=9,6Hz, 1H) , 3,68(s, 4H), 3,36 (s, 6H), 2,08 (s, 6H), 1,41 (s, 3H).Exemplo 7(11)
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(hidroximetil)-1,3-oxazol-4-il]-2 (IH)-piridinona
CCF: Rf 0,20 (acetato de etila:hexano=7:3);RMN: δ 2,08 (s, 6H) , 2,21-2,36 (m, 1H) , 4,79 (s,2H) , 6,67 (d, J=10, 43Hz, 1H) , 6, 90-7, 07 (m, 2H) , 7,16-7,18(m, 2H), 7,46-7,59 (m, 3H).Exemplo 7(12)
5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(1-hidróxi-l-metiletil)-1, 3-oxazol-4-il]-1-(4-flúor-2,6-dimetilfenil)-2-(IH)-piridinonaCCF: Rf 0,32 (hexano:acetato de etila=l:2);RMN: 0 7, 57-7, 48 (m, 3H) , 7, 06-6, 87 (m, 4H) , 6,67 (dd,J= 9,0, 1,2Hz, 1H), 2,68 (s, 1H), 2,10 (s, 6H), 1,69 (s, 6H) .Exemplo 7(13)
5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(l-hidróxi-2-metilpropil)-
1,3-oxazol-4-il]-1-(4-flúor-2,6-dimetilfenil)-2(IH)-piridinonaCCF: Rf 0,27 (acetato de etila:hexano=3:2);
RMN: δ 1,00-1,05 (m, 6H), 2,10 (s, 6H), 2,13-2,29(m, 1H), 2,46-2,55 (m, 1H) , 4, 56-4, 63 (m, 1H) , 6,66 (d,J=IO,43Hz, 1H), 6,84-7,07 (m, 4H), 7,45-7,57 (m, 3H).
Exemplo 7(14)
5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1,3-oxazol-4-il]-1-(4-flúor-2,6-dimetilfenil)-2(IH)-piridinona
CCF: Rf 0,21 (hexano:acetato de etila=l:2);RMN: δ 7, 55-7, 44 (m, 3H), 7, 05-6, 86 (m, 4H) , 6,67(dd, J=9,6, 0,9Hz, 1H), 3,22 (br s, 1H), 2,98 (s, 2H), 2,09(s, 6H), 1,36 (s, 6H).
Exemplo 7(15)
5-[5- (2,4-difluorfenil) -2- (1-hidroxietil) -1,3-oxazol-4-il]-1-(4-flúor-2,6-dimetilfenil)-2(IH)-piridinona
CCF: Rf 0,39 (acetato de etila:hexano=4:1);RMN: δ 1,66 (d, J=6,59Hz, 3H), 2,09 (s, 6H) , 2,50-2,60 (m, 1H), 4, 93-5, 06 (m, 1H) , 6,67 (d, J=10,25Hz, 1H) ,6,83-7,08 (m, 4H), 7,45-7,62 (m, 3H).
Exemplo 7(16)
5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(1-etil-l-hidroxipropil)-1,3-oxazol-4-il]-1-(4-flúor-2,6-dimetilfenil)-2(IH)-piridinona
CCF: Rf 0,25 (acetato de etila:hexano=l:1);RMN: δ 0,90 (t, J=7,41Hz, 6H) , 1, 83-2, 02 (m, 4H),2,11 (s, 6H), 2,93 (s, 1H) , 6,66 (d, J=10,43Hz, 1H) , 6,86-7,06 (m, 4H), 7,45-7,56 (m, 3H).
Exemplo 7(17)
5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-[2-hidróxi-l,1-di(hidro-ximetil)etila]-1,3-oxazol-4-il}-1-(4-flúor-2,6-dimetilfenil)-2(IH)-piridinona
CCF: Rf 0,18 (diclorometano:metanol=19:1);
RMN: δ 2,09 (s, 6H) , 2,57-3,13 (m, 3H) , 4,08 (s,6H) , 6,67 (d, J= 9,7Hζ, 1Η), 6, 80-7, 08 (m, 4Η), 7,37-7,43 (m,IH), 7,44-7,57 (m, 2Η).
Exemplo 7(18)
5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(2,2,2-trifluor-l-hidróxi-1-metiletil)-1,3-oxazol-4-il]-1-(4-flúor-2,6-dimetilfenil)-2(IH)-piridinonaCCF: Rf 0,30 (hexano:acetato de etila=l:l);
RMN: δ 7,58-7,46 (m, 3H), 7,08-6,88 (m, 4H), 6,68(d, J=10, 5Hz, 1H) , 3,92 (br s, 1H) , 2,10 (s, 6H) , 1,83 (s, 3H) .
Exemplo 7(19)
5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(1-hidróxi-l-metilpropil)-1, 3-oxazol-4-il]-1-(4-flúor-2,6-dimetilfenil)-2(IH)-piridinona
CCF: Rf 0,45 (hexano:acetato de etila=l:2);
RMN: δ 0,93 (t, J=7,4Hz, 3H) , 1,63 (s, 3H), 1,85-2,03 (m, 2H), 2,10 (s, 6H), 2,80 (s, 1H), 6,58-6,76 (m, 1H),6,81-7,10 (m, 4H), 7,41-7,61 (m, 3H) .Exemplo 7(20)
5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(2-hidróxi-2-metilabutil)-1,3-oxazol-4-il]-1-(4-flúor-2,6-dimetilfenil)-2(IH)-piridinona
CCF: Rf 0,25 (hexano:acetato de etila=l:2);
RMN: δ 7, 55-7, 45 (m, 3H), 7, 05-6, 87 (m, 4H) , 6,67(dd, J= 9,3, 0, 9Hz, 1H) , 3,16 (br s, 1H) , 3,00 (dd, J=22,8,7, 5Hz, 1H) , 2,92 (dd, J=22,8, 7,5Hz, 1H) , 2,10 (s, 6H) ,1,66-1,50 (m, 2H), 1,28 (s, 3H), 0,98 (t, J=7,8Hz, 3H).
Exemplo 7(21) ·1-(2,6-difluorfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(1-hidróxi-l-metiletil)-If3-oxazol-4-il]-2(IH)-piridinonaCCF: Rf 0,21 (acetato de etila:hexano=l:1);RMN: δ 1,68 (s, 6H), 2,68 (s, 1H), 6,62 (dd, J=9, 70, 0, 73Hz, 1H), 6,88-7,12 (m, 4H), 7, 35-7, 57 (m, 3H),7, 63-7, 67 (m, 1H).
Exemplo 7(22)
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(1,2-diidroxi-l,2-dimetilpropil) -1,3- oxazol-4-il]-2(IH) -piridinona
CCF: Rf 0,22 (hexano:acetato de etila=l:2);RMN: δ 7, 56-7, 48 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,18 (s,2H), 7,06-6,91 (m, 2H), 6,67 (dd, J=9, 6, 0,9Hz, 1H), 3,59 (s,1H), 3,11 (s, 1H), 2,09 (s, 6H), 1,65 (s, 3H), 1,36 (s, 3H),1,24 (s, 3H).
Exemplo 7(23)
5-[4-[1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-6-oxo-l,6-diidro-3-piridinil]-5-(2,4-difluorfenil)-1,3-oxazol-2-il]pentanoatode metila
CCF: Rf 0,33 (hexano:acetato de etila=l:l);
RMN: δ 7, 58-7, 45 (m, 2H), 7, 45-7, 40 (m, 1H), 7,18(s, 2H), 7, 05-6, 88 (m, 2H), 6,66 (dd, J=9,3, 0,6Hz, 1H),3,66 (s, 3H), 2,83 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,38 (t, J=7,2Hz, 2H),2,09 (s, 6H), 1, 90-1, 70 (m, 4H).
Exemplo 7(24)
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-[(4S)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il]-1,3-oxazol-4-il}-2(IH) -piridinonaCCF: Rf 0,31 (acetato de etila:hexano=l:1);RMN: δ 1,47 (s, 3H) , 1,54 (s, 3H) , 2,08 (s, 6H) ,4,37 (d, J=6,31Hz, 2H) , 5,19 (t, J=6,31Hz, 1H) , 6,66 (dd,J=9, 51, 0,7 3Hz, 1H), 6, 89-7, 07 (m, 2H) , 7,17 (s, 2H) , 7,45(d, J=I,83Hz, 1H), 7,47-7,59 (m, 2H).Exemplo 7 (25a)
5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-[(4R,5S)-2,2,5-trimetil-1,3-dioxolan-4-il] -1,3-oxazol-4-il}-1-(4-flúor-2,6-dimetil-fenil)-2(IH)-piridinona
RMN: δ 7, 58-7, 47 (m, 3H), 7, 06-6, 86 (m, 4H), 6,67
(dd, J= 9,3, 0, 9Hz, 1H) , 4, 63-4, 50 (m, 2H) , 2,09 (s, 6H) ,1,52 (s, 6H), 1,44 (d, J=6,0Hz, 3H).Exemplo 7(25b)
1,3-dioxolan-4-il]-lH-imidazol-4-il}-1-(4-flúor-2,6-dimetil-fenil)-2(IH)-piridinona
<formula>formula see original document page 126</formula>
CCF: Rf 0,44 (hexano:acetato de etila=l:l);
5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-[(4S,5S)-2,2,5-trimetil-
<formula>formula see original document page 126</formula>CCF: Rf 0,09 (hexano:acetato de etila=l:l);RMN: δ 9,78 (br s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,40-7,30 (m,2H) , 7, 00-6, 80 (m, 4H) , 6,64 (dd, J=9, 6, 0,6Hz, 1H) , 4,63 (d,J= 8, 4 Hz, IH)., 4,19 (m, 1H) , 2,06 (s, 3H) , 2,05 (s, 3H) ,1, 60-1, 40 (m, 9H) .
Exemplo 7(2 6)
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(2-metil-l-propen-l-il)-1,3-oxazol-4-il]-2(IH)-piridinona
CCF: Rf 0,37 (hexano:acetato de etila=3:2);RMN: δ 1,99 (s, 3H) , 2,08 (s, 6H) , 2,24 (s, 3H) ,6,11 (s, 1H) , 6,66 (d, J=9,5Hz, 1H) , 6, 84-7, 05 (m, 2H) , 7,15(s, 2H), 7,40 (d, J=2,6Hz, 1H), 7,45-7,58 (m, 2H).
Exemplo 7(27)
5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(cis-4-hidroxicicloexil)-1,3-oxazol-4-il]-1-(4-flúor-2,6-dimetilfenil)-2(IH)-piridinona
<formula>formula see original document page 127</formula>
CCF: Rf 0,22 (acetato de etila) ;RMN: δ 1,30-1,39 (m, 1H), 1,66-1,96 (m, 6H), 2,05-2,25 (m, 8H), 2,86-3,00 (m, 1H), 3,95-4,05 (m, 1H), 6,66 (d,J= 9,70Hζ, 1H), 6, 83-7, 06 (m, 4H), 7 , 41-7,57 . (m, 3H) .
Exemplo 7(28)
5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(cis-4-hidroxicicloexil) -1, 3-oxazol-4-il]-1-(2,6-dimetilfenil)-2(IH)-piridinonaCCF: Rf 0,25 (acetato de etila);
RMN: δ 1, 65-1, 95 (m, 6H), 2, 06-2, 25 (m, 8H), 2,85-3,02 (m, 1H), 3,90-4,07 (m, 1H), 6,67 (dd, J=9,5, 0,7Hz, 1H),6, 88-7, 05 (m, 2H), 7,13-7,20 (m, 2H), 7,20-7,31 (m, 1H),7, 44-7, 57 (m, 3H).
Exemplo 7(29)
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(eis-4-hidroxicicloexil)-1,3-oxazol-4-il]-2(IH)-piridinona
CCF: Rf 0,26 (acetato de etila);
RMN: δ 1,30-1,38 (m, 1H), 1,65-1,95 (m, 6H), 2,06-2,25 (m, 8H), 2,86-3,01 (m, 1H), 3,94-4,07 (m, 1H), 6,66 (dd,J= 9, 61, 0, 64Hz, 1H), 6,81-7,08 (m, 2H), 7,17 (s, 2H), 7,42(d, J=2,OlHz, 1H), 7,46-7,57 (m, 2H).
Exemplo 7(30)
rel-1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-{5-(2,4-difluor-fenil) -2-[(3R,4S,5R)-3,4,5-triidroxi-l-cicloexen-l-il]-1,3-oxazol-4-il}-2(IH)-piridinona
CCF: Rf 0,29 (acetato de etila: metanol=l9:1);
RMN: δ 2,07 (s, 6H), 2, 36-2, 70 (m, 3H), 2,83-3,00(m, 1H), 3,20 (dd, J=17,4, 5,5Hz, 1H), 3,67 (dd, J=9,8,4, 8Hz, 1H), 4,00-4,11 (m, 1H), 4, 47-4, 55 (m, 1H), 6,67 (d,J=9,5Hz, 1H), 6,77 (dd, J=4,9, 1,6Hz, 1H), 6, 88-7, 06 (m, 2H),7,16 (s, 2H), 7,43 (d, J=2,6Hz, 1H), 7,46-7,57 (m, 2H).
Exemplo 7(31)
5-{5-(2, 4-difluorfenil)-2-[(3R,4S,5R)-3,4,5-triidroxi-l-cicloexen-l-il] -1,3-oxazol-4-il}-l-(4-flúor-2,6-dimetilfenil)-2(IH)-piridinona<formula>formula see original document page 129</formula>
CCF: Rf 0,44 (acetato de etila: metanol=19:1) ;RMN: δ 2,08 (s, 6H), 2, 34-2, 72 (m, 3H), 2,82-2,99(m, 1H) , 3,21 (dd, J=17,5, 5,6Hz, 1H) , 3,67 (dd, J=9,5,4, 2Hz, 1H) , 3,99-4,10 (m, 1H) , 4,52 (t, J=4,2Hz, 1H) , 6,67(d, J=9,5Hz, 1H), 6,77 (dd, J=4,9, 1,6Hz, 1H), 6,81-7,06 (m,4H), 7,45 (d, J=2,6Hz, 1H), 7,47-7,57 (m, 2H).Exemplo 7(32)
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-[(1S, 3R,4S,5R)-1,3,4,5-tetraidroxicicloexil]-1,3-oxazol-4-il}-2(IH)-piridinona
<formula>formula see original document page 129</formula>
CCF: Rf 0,16 (acetato de etila: metanol=19:1) ;RMN (CD3OD): δ 2,04 (s, 6H) , 2,12 (dd, J=13,6,8,7Hz, 1H) , 2,30 (d, J=4,7Hz, 1H), 2,39 (dd, J=13, 6, 4,7Hz,1H), 3,51 (dd, J=7,8, 3,2Hz, 1H) , 4, 03-4,20 (m, 3H) , 6,69(dd, J=9,5, 0, 7Hz, 1H) , 7,08-7,19 (m, 2H) , 7,26 (s, 2H) ,7,60 (d, J=I,8Hz, 1H), 7,64-7,74 (m, 2H).Exemplo 7(33)
5-[2-(3-ciclopenten-l-il)-5-(2,4-difluorfenil)-1, 3-oxazol-4-il]-1-(4-flúor-2,6-dimetilfenil)-2(IH)-piridinona
CCF: Rf 0,26 (hexano:acetato de etila=3:2);
RMN: δ 2,09 (s, 6H), 2, 80-2, 88 (m, 4H) , 3,56-3,74(m, 1H) , 5, 70-5, 80 (m, 2H) , 6,66 (dd, J=9,5, 0,7Hz, 1H) ,6,83-7,06 (m, 4H), 7,44 (d, J=2,0Hz, 1H), 7,46-7,58 (m, 2H).
Exemplo 7(34)
5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-[(IS)-1-hidróxi-l-feni-letil]-1,3-oxazol-4-il}-1-(4-flúor-2,6-dimetilfenil)-2(IH) -piridinona
CCF: Rf 0,32 (hexano:acetato de etila=l:l);
RMN: δ 2,00 (s, 3H) , 2,09 (s, 3H) , 2,10 (s, 3H) ,3,38 (s, 1H) , 6, 60-6, 74 (m, 1H) , 6,81-7,07 (m, 4H) , 7,26-7,43 (m, 3H), 7,43-7,61 (m, 5H).
Exemplo 7(35)
5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-[(IR)-1-hidróxi-l-feni-
letil]-1,3-oxazol-4-il}-1-(4-flúor-2,6-dimetilfenil)-2(IH) -piridinona
CCF: Rf 0,32 (hexano:acetato de etila=l:l);
RMN: δ 7,55-7,31 (m, 8H), 7,04-6,85 (m, 4H), 6,66(m, 1H) , 3,37 (s, 1H) , 2,10 (s, 3H) , 2,09 (s, 3H) , 2,00 (s, 3H) .
Exemplo 7(36)
5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1, 3-oxazol-4-il]-1-(4-flúor-2,6-dimetilfenil)-2 (IH)-piridinona
<formula>formula see original document page 130</formula>CCF: Rf 0,26 (hexano:acetato de etila=l:2);
RMN: δ 7, 55-7, 43 (m, 3H), 7, 04-6, 86 (m, 4H) , 6,67(dd, J= 9,3, 0,6Hz, 1H), 4,05 (dt, J=Il,7, 3,3Hz, 2H), 3,58-3,49 (m, 2H), 3,09 (m, 1H), 2,10 (s, 6H), 2, 05-1, 90 (m, 4H) .
Exemplo 7(37)
1-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1,3-oxazol-4-il]-2(IH)-piridinona
CCF: Rf 0,48 (acetato de etila);
RMN: δ 1,93-2,05 (m, 4H), 2,08 (s, 6H), 3,03-3,15(m, 1H) , 3, 49-3, 59 (m, 2H) , 4,01-4,09 (m, 2H) , 6,67 (d,J=9,5Hz, 1H), 6,89-7,05 (m, 2H), 7,33 (s, 2H), 7,40-7,43 (m,1H) , 7, 46-7, 55 (m, 2H) .
Exemplo 7(38)
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-[4-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-4-il]-1,3-oxazol-4-il}-2(IH)-piridinona
CCF: Rf 0,14 (hexano:acetato de etila=l:4);
RMN: δ 7, 55-7, 47 (m, 2H) , 7,41 (m, 1H) , 7,18 (s,2H) , 7, 05-6, 92 (m, 2H) , 6,68 (dd, J=9, 6, 0,6Hz, 1H) , 3,94-3,80 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,74-3,60 (m, 2H), 2,32-2,20 (m,2H), 2,09 (s, 6H), 1,90-1,75 (m, 2H), 1,59 (br s, 1H).
Exemplo 7(39)
1-(2, 6-difluorfenil)—5—{5—(2,4-difluorfenil)-2-[1,2-diidroxi-1-(hidroximetil)etila]-1,3-oxazol-4-il}-2(IH)-piri-dinona
CCF: Rf 0,34 (acetato de etila);
RMN: δ 3,94 (d, J=Il,73Hz, 2H), 4,06 (d, J=Il,73Hz,2H) , 6,62 (d, J=9,53Hz, 1H), 6,90-7,13 (m, 4H), 7, 37-7, 56 (m,3Η), 7,59 (d, J=2,57Hz, 1H).
Exemplo 8
2,2-di(hidroximetil)butanoato de2-[1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-6-oxo-l,6-diidro-3-piridinil]-1-(2,4-difluorfenil)-2-oxoetila
A uma solução de 20% etóxido de sódio/ solução deetanol (146 mg) em etanol (4,3 mL) foi acrescentado ácido2,2-di(hidroximetil)butirico (63 mg) e a mistura foi agitadaa 70 °C por 50 minutos. À mistura reacional foi acrescentadoo composto preparado no Exemplo 4 (200 mg) e a mistura foiagitada por 50 minutos. A mistura reacional foi vertida emcold água e extraído com acetato de etila. A camada orgânicaobtida foi lavada com água e salmoura, seca e concentradapara dar o composto título (232 mg) tendo os seguintes dadosfísicos.
CCF: Rf 0,29 (acetato de etila:hexano=2:1);
RMN: δ 0,88 (t, J=7,6Hz, 3H) , 1, 60-1, 69 (m, 2H) ,1,93 (s, 3H) , 2,06 (s, 3H), 2, 58-2, 82 (m, 1H), 3,01-3,23 (m,1H) , 3,75 (d, J=Il,2Hz, 1H), 3,85 (d, J=Il,3Hz, 1H) , 3,93 (d,J=Il,3Hz, 1H) , 4,10 (d, J=Il,2Hz, 1H) , 6,67 (dd, J=9,8,0,5Hz, 1H), 6, 86-7, 02 (m, 3H), 7,18-7,24 (m, 2H) , 7,38-7,48(m, 1H), 7,86-7,93 (m, 1H), 8,00-8,04 (m, 1H).
Exemplo 9
5-[2-[1,1-di(hidroximetil)propil]-5-(2,4-difIuor-fenil)-1,3-oxazol-4-il]-1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-2(IH) -piridinona
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo 6,usando o composto preparado no Exemplo 8 ao invés do compos-to preparado no Exemplo 5, foi obtido o composto da presenteinvenção tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,33 (acetato de etila);
RMN: δ 0,87 (t, J=7,7Hz, 3H) , 1,73 (q, J=7,7Hz,2H), 2,09 (s, 6H), 3,16 (t, J=6,6Hz, 2H), 3,94 (dd, J=Il,2,6, 6Hz, 2H), 4,17 (dd, J=Il, 2, 6,6Hz, 2H), 6,68 (dd, J=9,5,0, 5Hz, 1H), 6, 90-7, 06 (m, 2H), 7,18 (d, J=0,5Hz, 2H), 7,38(d, J=2,6Hz, 1H), 7,48-7,57 (m, 2H).
Exemplo 10(1) ~ Exemplo 10(11)
Pelo mesmo procedimento como uma série de reaçõesdo Exemplo 3 -» Exemplo 4 Exemplo 8 Exemplo 6, usando oscompostos de anilina correspondentes ao invés de 4-cloro-2,6-dimetilanilina e os ácidos carboxílicos correspondentes(os referidos ácidos carboxílicos foram os comercialmentedisponíveis, ou os compostos preparados no Exemplo A14 ~A16) ao invés do composto preparado no Exemplo Al, foi obti-do o composto da presente invenção tendo os seguintes dadosfísicos.
Exemplo 10(1)
5-{ 5-(2, 4-difluorfenil)-2-[2-hidróxi-l-(hidroximetil)-1-metiletil]-1,3-oxazol-4-il}-1- [2,6-dimetil-4- (metilatio)fenil]-2(IH)-piridinona
CCF: Rf 0,49 (acetato de etila:metanol=19:1);
RMN: δ 1,27 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 2,49 (s, 3H),3,19-3,29 (m, 2H), 3,91 (d, J=Il,7Hz, 2H), 4,05 (d, J=Il,7Hz,2H), 6,68 (dd, J=9,6, 0,6Hz, 1H), 6,90-7,03 (m, 2H), 7,04 (s,2H), 7,38-7,42 (m, 1H), 7,48-7,57 (m, 2H).
Exemplo 10(2)1-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-[2-hidróxi-l-(hidroximetil)-1-metiletil]-1,3-oxazol-4-il}-2(IH)-piridinona
CCF: Rf 0,46 (acetato de etila:metanol=19:1) ;RMN: δ 1,27 (s, 3H) , 2,09 (s, 6H) , 3,17-3,27 (m,2H) , 3,91 (d, J=Il, 4Hz, 2H) , 4,05 (d, J=Il, 4Hz, 2H) , 6,68(dd, J=9,5, 0, 5Hz, 1H) , 6, 90-7, 07 (m, 2H) , 7,34 (s, 2H) ,7, 36-7, 39 (m, 1H) , 7, 48-7, 57 (m, 2H) .
Exemplo 10(3)
1-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(1-hidróxi-l-metiletil)-1,3-oxazol-4-il]-2(IH)-piridinona
CCF: Rf 0,68 (acetato de etila:metanol=19:1) ;RMN: δ 1,69 (s, 6H) , 2,09 (s, 6H) , 2,65 (s, 1H) ,6,66 (d, J=9,5Hz, 1H) , 6, 90-7, 07 (m, 2H) , 7,34 (s, 2H) ,7,43-7,59 (m, 3H).
Exemplo 10(4)
5- {5- (2,4-difluorfenil)-2-[l-hidróxi-2-metoxi-l-(metoximetil)etil]-1,3-oxazol-4-il}-l-(4-flúor-2,6-dimetilfenil)-2(IH)-piridinona
CCF: Rf 0,21 (hexano:acetato de etila=l:2);RMN: δ 2,09 (s, 6H) , 3,42 (s, 6H) , 3, 45-3, 52 (m,1H), 3,73-3,87 (m, 4H), 6,65 (d, J=10,4Hz, 1H), 6,83-7,08 (m,4H), 7, 44-7, 60 (m, 3H) .
Exemplo 10(5)
5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-[1,2-diidroxi-l-(metoxi-metil) etil]-1,3-oxazol-4-il}-1- (4-flúor-2,6-dimetilfenil)-2(IH)-piridinona
CCF: Rf 0,23 (acetato de etila);RMN: δ 2,09 (s, 6H) , 2, 62-2, 79 (m, 1H) , 3,42 (s,3,56-3,61 (m, 1H) , 3,82 (s, 2H) , 3, 86-4, 08 (m, 2H),(d, J=9,3Hz, 1H), 6,82-7,07 (m, 4H), 7,42-7,59 (m, 3H).
Exemplo 10(6)
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(1,2-diidroxi-l-metiletil)-1,3-oxazol-4-il]-2(IH)-piridinona
CCF: Rf 0,40 (acetato de etila);
RMN: δ 1,60 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 2,76 (dd, J=8,l,5,9Hz, 1H), 3,37 (s, 1H), 3,72 (dd, J=Il,5, 8,1Hz, 1H), 4,06(dd, J=Il,5, 5,9Hz, 1H), 6,67 (d, J=9,5Hz, 1H) , 6, 90-7, 07 (m,2H), 7,18 (s, 2H), 7,40-7,43 (m, 1H), 7,47-7,60 (m, 2H).
Exemplo 10(7)
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-[(2S)-tetraidro-2-furanil]-1,3-oxazol-4-il}-2(IH)-piridinona
<formula>formula see original document page 135</formula>
CCF: Rf 0,37 (acetato de etila:hexano=2:1);
RMN: δ 1,98-2,21 (m, 8H), 2,34 (q, J=6,9Hz, 2H),3,91-4,11 (m, 2H), 5,04 (t, J=6,9Hz, 1H), 6,65 (dd, J=9,5,0,5Hz, 1H) , 6, 88-7, 05 (m, 2H), 7,15 (s, 2H, 7, 42-7, 57 (m, 3H)
Exemplo 10(8)
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-[(2R)-tetraidro-2-furanil]-1,3-oxazol-4-il}-2(IH)-piridinonaCCF: Rf 0,37' (acetato de etila:hexano=2 :1);
RMN: δ 1, 98-2, 20 (m, 8H), 2,34 (q, J=6,9Hz, 2H),3,91-4,10 (m, 2Η) , 5,04 (t, J=6,9Hz, 1Η) , 6,65 (dd, J=9,4,0,6Hz, 1H) , 6, 88-7, 04 (m, 2H) , 7,15 (s, 2H), 7, 43-7, 57 (m, 3H) .
Exemplo 10(9)
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(tetraidro-2H-tiopiran-4-il) -1,3-oxazol-4-il]-2(IH)-piri-dinona
CCF: Rf 0,44 (acetato de etila:hexano=2:1);
RMN: δ 2,00-2,17 (m, 8H) , 2, 34-2, 46 (m, 2H), 2,73-2,80 (m, 4H) , 2, 88-2, 99 (m, 1H) , 6,67 (d, J=9,7Hz, 1H) ,6, 89-7, 06 (m, 2H) , 7,17 (s, 2H) , 7, 40-7, 43 (m, 1H) , 7,45-7,56 (m, 2H).
Exemplo 10(10)
5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(tetraidro-2H-tiopiran-4-il) -1,3-oxazol-4-il]-1-(4-flúor-2,6-dimetilfenil)-2 (IH)-piridinona
CCF: Rf 0,39 (acetato de etila:hexano=2:1);
RMN: δ 1,99-2,14 (m, 8H), 2, 34-2, 45 (m, 2H) , 2,72-2,79 (m, 4H), 2, 87-2, 99 (m, 1H), 6,65 (dd, J=9, 6, 0,6Hz, 1H),6,86 (d, J=9,OHz, 2H), 6,89-7,04 (m, 2H), 7,40-7,44 (m, 1H),7, 44-7, 54 (m, 2H) .
Exemplo 10(11)
1-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2- (tetraidro-2H-tiopiran-4-il)-1,3-oxazol-4-il]-2(IH)-piri-dinona
CCF: Rf 0,52 (acetato de etila:hexano=2:1);
RMN: δ 2,00-2,15 (m, 8H), 2,35-2,45 (m, 2H), 2,72-2,79 (m, 4H), 2, 88-2, 98 (m, 1H), 6,67 (dd, J=9, 6, 0,5Hz, 1H),6, 89-7, 04 (m, 2H) , 7,33 (s, 2H) , 7, 39-7, 42 (m, 1H) , 7,45-7,54 (m, 2Η).
Exemplo 11
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-[1,2-dimetoxi-l-(metoximetil)etil]-1,3-oxazol-4-il}-2(IH) -piridinona
A uma solução do composto preparado no Exemplo7 (9a) (79 mg) e iodometano (111 mg) em tetraidrofurano (6mL) foi acrescentado hidreto de sódio (60% em óleo, 13 mg) ea mistura foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. Àmistura reacional foi acrescentada uma solução aquosá decloreto de amônio e a mistura foi extraída com acetato deetila. A camada orgânica obtida foi seca e concentrada. 0resíduo obtido foi purificado por CCF preparativa (acetatode etila) para dar o composto da presente invenção (30 mg)tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,71 (acetato de etila);
RMN: δ 2,09 (s, 6H) , 3,30 (s, 3H) , 3, 40-3, 45 (m,6H), 3,83-4,02 (m, 4H), 6,67 (d, J=9,7Hz, 1H), 6,88-7,07 (m,2H), 7,18 (s, 2H), 7,45 (d, J=2,6Hz, 1H), 7,48-7,59 (m, 2H).
Exemplo 12
1-(4-cloro-2, 6-dimetilfenil)-5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-[4-(hidroximetil)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il]-1,3-oxazol-4-il}-2(IH)-piridinona
A uma solução do composto preparado no Exemplo7 (9a) (200 mg) e acetonadimetilacetal (207 mg) emdiclorometano (8 mL) foi acrescentado sal de piridínio deácido p-toluenosulfônico (10 mg) e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente por 3 dias. À mistura reacional foiacrescentado uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e amistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânicaobtida foi seca e concentrada. 0 resíduo obtido foi purifi-cado por CCF preparativa (acetato de etila) para dar o com-posto da presente invenção (55 mg) tendo os seguintes dadosfísicos.
CCF: Rf 0,73 (acetato de etila:metanol=9:1);
Exemplo 13
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-[1, 2-diidroxi-l-(metoximetil)etil]-1,3-oxazol-4-il}-2(IH) -piridinona
A uma solução do composto preparado no Exemplo 12(55 mg) e iodometano (43 mg) em tetraidrofurano (5 mL) foiacrescentado hidreto de sódio (60% em óleo, 8 mg) e a mistu-ra foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. À misturareacional foi acrescentada uma solução aquosa de cloreto dêamônio e a mistura foi extraída com acetato de etila. A ca-mada orgânica obtida foi seca e concentrada. 0 resíduo obti-do foi dissolvido em tetraidrofurano (5 mL) . À mistura foiacrescentado ácido clorídrico IN (1 mL) . A mistura foiagitada a 70 0C por 3 horas. A mistura reacional foi concen-trada. 0 resíduo obtido foi purificado por CCF preparativa(acetato de etila) para dar o composto da presente invenção(15 mg) tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,36 (acetato de etila);
RMN: δ 2,08 (s, 6H), 2, 60-2, 84 (m, 1H), 3,42 (s,3H), 3, 55-3, 64 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 3, 87-4, 08 (m, 2H),6,67 (d, J=9,5Hz, 1H), 6, 87-7, 09 (m, 2H), 7,17 (s, 2H), 7,44(d, J=2,OHz, 1H), 7,46-7,60 (m, 2H).
Exemplo 14
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-{5-(2,4-difluorfenil) -2-[2-hidróxi-l-(hidroximetil)-1-metoxietil]-1,3-oxazol-4-il}-2 (IH)-piridinona
A uma solução do composto preparado no Exemplo7 (9b) (64 mg) e iodometano (83 mg) em N, N-dimetilf ormamida(5 mL) foi acrescentado óxido de prata (I) (81 mg) e a mis-tura foi agitada à temperatura ambiente por 2 dias. Àmistura reacional foram adicionados água e acetato de etila.Após a mistura foi filtrada através de Celite (nomecomercial), a camada orgânica obtida foi seca e concentrada.0 resíduo obtido foi purificado por CCF preparativa (hexa-noiacetato de etila=l:3). O composto obtido foi dissolvidoem metanol (5 mL). À mistura foi acrescentado solução aquosade hidróxido de sódio a 2N (1 mL), e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente por 10 minutos. A mistura reacional foiconcentrada. O resíduo obtido foi acrescentado ácidoclorídrico a 2N e a mistura foi extraída com acetato deetila. A camada orgânica obtida foi seca e concentrada. 0resíduo obtido foi purificado por CCF preparativa (acetatode etila:metanol=20:1) para dar o composto da presente in-venção (9 mg) tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,61 (acetato de etila:metanol=19:1);RMN: δ 2,09 (s, 6H) , 2, 49-2, 75 (m, 2H) , 3,38 (s,
3H) , 4, 05-4,23 (m, 4H), 6,68 (d, J=9,7Hz, 1H), 6,89-7,10 (m,2H) , 7,18 (s, 2H), 7,42 (d, J=2,6Hz, 1H), 7, 47-7, 60 (m, 2H) .
Exemplo 14(1)1-(2,6-difluorfenil)-5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-[2-hidróxi-1-(hidroximetil)-1-metoxietil]-1,3-oxazol-4-il}-2(IH) -piridinona
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo14, usando o composto preparado no Exemplo 7(39) ao invés docomposto preparado no Exemplo 7(9b), foi obtido o compostoda presente invenção tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,52 (acetato de etila);
RMN: δ 2,57-2,68 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 4,07-4,23(m, 4H) , 6,65 (d, J=9,70Hz, 1H) , 6,93-7,15 (m, 4H) , 7,39-7,59 (m, 3H), 7,62 (d, J=2,0lHz, 1H).
Exemplo 15
Ácido 5- [4- [1- (4-cloro-2,6-dimetilfenil)-6-oxo-1,6-diidro-3-piridinil]-5- (2,4-difluorfenil) -1,3-oxazol-2-il] pentanóico
Pelo mesmo procedimento como a reação do ExemploA3, usando o( composto preparado no Exemplo 7(23) ao invés docomposto preparado no Exemplo A2, foi obtido o composto dapresente invenção tendo os seguintes dados físicos.CCF: Rf 0,63 (diclorometano:metanol=9:1) ;
RMN: δ 7, 55-7, 45 (m, 2H) , 7,41 (d, J=2,4Hz, 1H) ,7,15 (s, 2H) , 7, 05-6, 85 (m, 2H) , 6,67 (d, J=9,6Hz, 1H) , 2,83(t, J=7,5Hz, 2H), 2,41 (t, J=7,2Hz, 2H), 2,07 (s, 6H), 1,98-1,70 (m, 4H).Exemplo 16
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(6,6,6-trifluor-5-oxoexil)-1,3-oxazol-4-il]-2(IH)-piridinona
A uma solução do composto preparado no Exemplo 15(306 mg) em diclorometano (6 mL) foi acrescentado cloreto deoxalila (105 pL) e a mistura foi agitada à temperaturaambiente por uma hora. A mistura reacional foi concentrada.O cloreto de ácido obtido foi dissolvido em diclorometano (4mL) . À mistura foi acrescentado trifluoranidrido acético(500pL). A mistura reacional foi resfriada a 0 °C. À misturafoi acrescentado piridina (388 μΐ,) . A mistura foi agitadapor 20 minutos. À mistura reacional foi acrescentada água (3mL), e a camada orgânica obtida foi lavada com uma soluçãode bicarbonato de sódio saturado aquoso e salmoura, seca econcentrada. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatogra-fia líquida de pressão em meio preparativo W-prep 2XY (colu-na: coluna principal L, coluna de injeção M; condição de a-juste automático: hexano:acetato de etila=l:4, Rf=O,50, modode isolamento preparativo GR). Em seguida o coarsely purifi-cado composto foi purificado por CCF preparativa (hexa-no: acetato de etila=l:4) para dar o composto da presente in-venção (205 mg) tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,50 (hexano:acetato de etila=l:4);RMN: δ 1, 68-2, 02 (m, 5H), 2,05-2,14 (m, 6H) , 2,71-
2,96 (m, 3H), 6, 57-6, 75 (m, 1H) , 6, 85-7, 08 (m, 2H) , 7,12-7,21 (m, 2H), 7,36-7,59 (m, 3H).
Exemplo 17
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-[(IS)-1,2-diidroxietil]-1,3-oxazol-4-il}-2(IH)-piridinona
A uma solução do composto preparado no Exemplo7(24) (20 mg) em metanol (2 mL) foi acrescentada uma gota deácido clorídrico concentrado e a mistura foi agitada a 60 0Cpor uma hora. À mistura reacional foi acrescentado acetatode etila. A mistura foi lavada com uma solução de bicarbona-to de sódio saturado aquoso e salmoura, seca e concentrada.0 resíduo obtido foi purificado por CCF preparativa (acetatode etila) para dar o composto da presente invenção (15 mg)tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,43 (acetato de etila);
RMN: δ 2,06 (s, 6H), 2,52-3,12 (m, 1H) , 3,22-3,78(m, 1H), 3, 95-4, 06 (m, 2H), 4,87 (t, J=4,39Hz, 1H) , 6,66 (dd,J= 9,51, 0,73Hz, 1H) , 6, 88-6, 97 (m, 1H), 6, 97-7, 07 (m, 1H),7,14-7,16 (m, 2H), 7,40-7,45 (m, 1H), 7,45-7,58 (m, 1H).
Exemplo 17(1)
5- {5- (2,4-difluorfenil)-2-[(lR,2S)-l,2-diidroxi-propil]-1,3-oxazol-4-il}-1-(4-flúor-2,6-dimetilfenil)-2(IH) -piridinona
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo17, usando o composto preparado no Exemplo 7(25a) ao invésdo composto preparado no Exemplo 7(24), foi obtido o compos-to da presente invenção tendo os seguintes dados físicos.CCF: Rf 0,42 (diclorometano:metanol=10:1) ;
RMN: δ 7,61-7,47 (m, 3H), 7,06-6,87 (m, 4H), 6,67(dd, J=8,7, 1,8Hz, 1H), 4,59 (dd, J=7,5, 3,9Hz, 1H), 4,26 (m,1H), 3,01 (d, J=7,5Hz, 1H), 2,73 (d, J=4,5Hz, 1H) , 2,09 (s,6H), 1,35 (d, J=6,6Hz, 3H).Exemplo 18
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2- (1,2-diidroxi-2-metilpropil)-1,3-oxazol-4-il]-2(IH)-piri-dinonaA uma solução misturada do composto preparado noExemplo 7(26) (262 mg) em terc-butanol (10 mL)-água (5 mL)foram adicionados 4% solução aquosa de tetraóxido de ósmio(356 mg), hexacianoferrato de potássio (III) (369 mg), car-bonato de potássio (232 mg) e 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano(126 mg) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por2 dias. À mistura reacional foi acrescentada água e amistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânicaobtida foi seca e concentrada. O resíduo obtido foi purifi-cado por cromatografia de coluna em sílica gel (hexa-no: acetato de etila=l:4 -> acetato de etila acetato de eti-la: metanol=20:1) para dar o composto da presente invenção(240 mg) tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,29 (hexano:acetato de etila=l:3);RMN: δ 1,27 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 2,09 (s, 6H),
2,69 (s, 1H) , 3,11 (d, J=7,7Hz, 1H), 4,57 (d, J=7,7Hz, 1H),6,67 (d, J=9,7Hz, 1H), 6, 88-7, 09 (m, 2H), 7,18 (s, 2H),7,42-7,58 (m, 3H).
Exemplo 19
5- [5- (2,4-difluorfenil) -2-(4-oxocicloexil)-1,3-oxazol-4-il]-1-(4-flúor-2,6-dimetilfenil)-2(IH)-piridinona
Sob uma atmosfera de argônio, cloreto de oxalila(110 pL) foi dissolvido em diclorometano (6 mL) e a misturafoi resfriado a -78 °C. À mistura foi acrescentado uma solu-ção de sulfóxido de dimetila (116 yL) em diclorometano (0,5mL) e a mistura foi agitada por 10 minutos. À mistura rea-cional foi acrescentado uma solução do composto preparado noExemplo 7(27) (312 mg) em diclorometano (2,0 mL) e a misturafoi agitada a -78 0C por 15 minutos e a -45 0C por uma hora.À mistura reacional foi acrescentado trietilamina (638 μΐι) ea mistura foi agitada a 0 0C por 20 minutos. À mistura rea-cional foi acrescentado acetato de etila. A mistura foi Ia-vada com ácido clorídrico IN, uma solução de bicarbonato desódio saturado aquoso e salmoura, seca e concentrada. O re-síduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna emsílica gel (hexano: acetato de etila=l: 4 -> 0:1) para dar ocomposto da presente invenção (281 mg) tendo os seguintesdados físicos.
CCF: Rf 0,37 (acetato de etila);
RMN: δ 2,10 (s, 6H), 2,14-2,32 (m, 2H), 2,35-2,64(m, 6H) , 3,26-3, 38 (m, 1H) , 6,67 (dd, J=9,51, 0,73Hz, 1H) ,6,85-7,06 (m, 4H), 7,43-7,56 (m, 3H).Exemplo 19(1)
5- [5- (2,4- difluorfenil)-2-(4-oxocicloexil)-1,3-oxazol-4-il]-1-(2,6-dimetilfenil)-2(IH)-piridinona
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo19, usando o composto preparado no Exemplo 7(28) ao invés docomposto preparado no Exemplo 7(27), foi obtido o compostoda presente invenção tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,41 (acetato de etila);
RMN: δ 2,11 (s, 6H), 2,14-2,31 (m, 2H), 2,35-2,65(m, 6H) , 3, 25-3, 38 (m, 1H) , 6,68 (dd, J=9,3, 0,9Hz, 1H) ,6, 89-7, 06 (m, 2H) , 7,14-7,21 (m, 2H) , 7,22-7,29 (m, 1H) ,7,45-7,56 (m, 3H).
Exemplo 19(2)
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(4-oxocicloexil)-If3-oxazol-4-il]-2(IH)-piridinona
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo19, usando o composto preparado no Exemplo 7(29) ao invés docomposto preparado no Exemplo 7(27), foi obtido o compostoda presente invenção tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,38 (acetato de etila:hexano=4:1);RMN: δ 2,09 (s, 6H), 2,14-2,32 (m, 2H), 2,33-2,67(m, 6H) , 3,25-3, 39 (m, 1H) , 6,67 (dd, J=9, 70, 0, 73Hz, 1H) ,6, 89-7, 06 (m, 2H) , 7,17 (s, 2H) , 7,43 (d, J=2,01Hz, 1H) ,7,46-7,56 (m, 2H).
Exemplo 20
5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(trans-4-hidroxicicloexil)-1,3-oxazol-4-il]-1-(4-flúor-2,6-dimetilfenil)-2(IH)-piridinona
<formula>formula see original document page 145</formula>
A uma solução do composto preparado no Exemplo 19(62 mg) em ácido acético (5 mL) foram adicionados 1-aminoetanol (15 mg) e triacetoxiboridrato de sódio (80 mg) ea mistura foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. Amistura reacional foi concentrada. Ao resíduo obtido foramadicionados acetato de etila e uma solução aquosa de bicar-bonato de sódio. A camada orgânica obtida foi seca e concen-trada. O resíduo obtido foi purificado por CCF preparativa(diclorometano:metanol:trietilamina=120:10:3) para dar ocomposto da presente invenção (60 mg) tendo os seguintes da-dos físicos.
CCF: Rf 0,59 (diclorometano:metanol:trietilamina=
60:10:1) ;
RMN: δ 1, 32-1, 50 (m, 2H) , 1, 62-1, 79 (m, 2H), 2,03-2,28 (m, 10H), 2,71-2,86 (m, 1H), 3,60-3,77 (m, 1H), 6,65 (d,J=9, 5Hz, 1H), 6, 80-7, 05 (m, 4H) , 7,41 (d, J=2,6Hz, 1H) ,7,43-7,54 (m, 2H).
Exemplo 21
5- {5- (2,4- difluorfenil)-2-[(1S,3R,4S, 5R)-3, 4, 5-triidroxicicloexil]-1,3-oxazol-4-il}-1-(4-flúor-2,6-dimetil-fenil)-2(IH)-piridinona
A uma solução do composto preparado no Exemplo7(31) (170 mg) em etanol (13 mL) foi acrescentado 10% palá-dio/carbono (85 mg, 50% em peso) e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente por 2 horas sob uma atmosfera de hidro-gênio. A mistura reacional foi filtrada através de Celite(nome comercial), e o filtrado foi concentrado. O resíduoobtido foi purificado por CCF preparativa (acetato deetila:metanol=20:1) para dar o composto da presente invenção(71 mg) tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,35 (acetato de etila:metanol=9:1);
RMN (CD3OD): δ 1, 82-2,20 (m, 10H) , 3,24-3, 39 (m,1H), 3,75-3,83 (m, 1H), 3,92-4,10 (m, 2H), 6,69 (d, J=9,5Hz,1H) , 6,97 (d, J=9,IHz, 2H), 7, 06-7,20 (m, 2H), 7, 49-7, 77 (m,3H) .
Exemplo 22
5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-[3-hidróxi-l-(2-hidroxi-
etil) propil]-1,3-oxazol-4-il}-1-(4-flúor-2,6-dimetilfenil)-2(IH)-piridinona
(Etapa A) A uma solução misturada do composto pre-parado no Exemplo 7(33) (245 mg) em tetraidrofurano (10 mL)-água (3 mL) foram adicionados 4% solução aquosa de tetraóxi-do de ósmio (337 mg) e periodato de sódio (227 mg) e a mis-tura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Àmistura reacional foi acrescentada acetona (5 mL) , e emseguida a mistura foi agitada por uma hora. A misturareacional foi concentrada.
(Etapa Β) A uma solução do produto bruto obtido emtetraidrofurano (10 mL) foi acrescentado boridrato de sódio(200 mg) e a mistura foi agitada por 10 minutos. À misturareacional foi acrescentado uma solução aquosa de cloreto deamônio e a mistura foi extraída com acetato de etila. A ca-mada orgânica obtida foi seca e concentrada. O resíduoobtido foi purificado por CCF preparativa (acetato deetila:metanol=20:1) para dar o composto da presente invenção(119 mg) tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,29 (acetato de etila:metanol=19:1) ;RMN: δ 1, 89-2,24 (m, 12H), 3, 26-3, 45 (m, 1H) ,
3,63-3,86 (m, 4H), 6,66 (d, J=9,7Hz, 1H), 6,83-7,07 (m, 4H),7,42 (d, J=2,OHz, 1H), 7,45-7,56 (m, 2H).
Exemplo 23
rel-5- {5- (2,4- difluorfenil) -2-[(IR,3R,4S)-3,4-diidroxiciclopentil]-1,3-oxazol-4-il}-1-(4-flúor-2,6-dimetil-
fenil)-2(IH)-piridinona<formula>formula see original document page 148</formula>
A uma solução misturada do composto preparado noExemplo 7(33) (118 mg) em tetraidrofurano (6 mL)-água (1 mL)foram adicionados solução aquosa de tetraóxido de ósmio a 4%(162 mg) e N-óxido de N-metilmorfolina (90 mg) e a misturafoi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A misturareacional foi concentrada. O resíduo obtido foi purificadopor CCF preparativa (acetato de etila:metanol=30:1) para daro composto da presente invenção (89 mg) tendo os seguintesdados físicos.
CCF: Rf 0,57 (acetato de etila:metanol=19:1);
RMN (CD3OD): δ 2,04 (s, 6H) , 2,13-2,23 (m, 4H) ,3,62-3,78 (m, 1H), 4,12-4,25 (m, 2H), 6,69 (dd, J=9,4, 0,6Hz,1H) , 6,97 (d, J= 9, IHz, 2H) , 7, 05-7,20 (m, 2H) , 7,54 (d,J=2,OHz, 1H), 7,58-7,74 (m, 2H).
Exemplo 24
rel-5- {5- (2,4- difluorfenil) -2-[(IR,3R,4R)-3, 4-diidroxiciclopentil]-1,3-oxazol-4-il}-1-(4-flúor-2,6-dimetil-fenil)-2(IH)-piridinona
A uma solução do composto preparado no Exemplo7(33) (164 mg) em diclorometano (7 mL) foram adicionados á-cido m-cloroperbenzóico (122 mg) e bicarbonato de sódio (60mg) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3horas. À mistura reacional foi acrescentada água e a misturafoi extraída com diclorometano. A camada orgânica obtida foiseca e concentrada. 0 resíduo obtido foi purificado por CCFpreparativa (acetato de etila:metanol=30:1) para dar epóxidode compostos (forma trans:86 mg, e forma cis:27 mg). Dentreos compostos de epóxido obtidos, uma forma trans (79 mg) euma forma eis (25 mg) foram dissolvidas em uma solução mis-turada de tetraidrofurano (5 mL e 3 mL)-água (1 mL e 0,5 mL)respectivamente. A cada mistura reacional foram acrescenta-das diversas gotas de ácido sulfúrico concentrado e a cadamistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas e 6horas. Ambas as mistura reacionais foram colocadas juntas, eelas foram concentradas. Ao resíduo obtido foi acrescentadaágua e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camadaorgânica obtida foi seca e concentrada. 0 resíduo obtido foipurificado por CCF preparativa (acetato de etila:metanol=20:1) para dar o composto da presente invenção (74 mg) tendoos seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,26 (acetato de etila);RMN: δ 1,83 (s, 1H), 2, 02-2,23 (m, 8H) , 2,34-2,48(m, 1H), 2,51-2,65 (m, 1H), 3,16 (d, J=6,2Hz, 1H), 3,51-3,70(m, 1H), 4,06-4,19 (m, 1H), 4,24-4,35 (m, 1H), 6,61-6,71 (m,1H), 6,83-7,07 (m, 4H), 7,39 (d, J=2,0Hz, 1H), 7,43-7,57 (m,2H) .
Exemplo 25
4- [5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1,3-oxazol-4-il]-2-oxo-l(2H)-piridinil]-3,5-dimetilben-zoato de Metila
Sob uma atmosfera de argônio, a uma soluçãomisturada do composto preparado no Exemplo 7(37) (500 mg) emN,N-dimetilformamida (3,6 mL)-metanol (3,6 mL) foram adicio-nados trietilamina (0,64 mL) e 1,1'-di(difenilfosfino) fer-roceno (dppf, 102 mg) . À mistura reacional foi acrescentadoacetato de paládio (20 mg) , e o argônio foi substituído commonóxido de carbono e a mistura foi agitada a 80 0Cvigorosamente por 10 horas. À mistura reacional foiacrescentada água e a mistura foi extraída com uma soluçãomisturada de acetato de etila:hexano=4:1, a camada orgânicaobtida foi lavada com água e salmoura, seca e concentrada. Oresíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna emsílica gel (acetato de etila: hexano=l: 1 1:0) para dar ocomposto da presente invenção (350 mg) tendo os seguintesdados físicos.
CCF: Rf 0,42 (acetato de etila);RMN: δ 1,90-2,04 (m, 4H), 2,15 (s, 6H), 3,02-3,14(m, 1H), 3,47-3,58 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,04 (dt, J=Il,7,3,4Hz, 2H), 6,67 (d, J=9,7Hz, 1H), 6,88-7,03 (m, 2H), 7,39-7,42 (m, 1H), 7, 45-7, 55 (m, 2H), 7,84 (s, 2H) .
Exemplo 2 6
Ácido 4-[5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(tetraidro-2H-piran-4-il) -1,3-oxazol-4-il] -2-oxo-l (2H)-piridinil]-3,5-dimetilbenzóico
Pelo mesmo procedimento como a reação do ExemploA3, usando o composto preparado no Exemplo 25 ao invés docomposto preparado no Exemplo A2, foi obtido o composto dapresente invenção tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,27 (acetato de etila:metanol=9:1);RMN: δ 1,94-2,06 (m, 4Η), 2,16 (s, 6Η), 3,06-3,20(m, 1Η) , 3, 48-3, 60 (m, 2Η) , 4,01-4,10 (m, 2Η) , 6,74 (d,J=9,5Ηζ, 1Η), 6, 90-7, 07 (m, 2Η) , 7,47-7,61 (m, 3Η) , 7,76 (s,2Η) .
Exemplo 27
4- [5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1,3-oxazol-4-il]-2-oxo-l(2H)-piridinil]-Ν,N,3,5-tetra-metilabenzamida
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo
A21, usando o composto preparado no Exemplo 26 ao invés docomposto preparado no Exemplo A20 e dimetilamina ao invés de30% aquoso amônia, foi obtido o composto da presente inven-ção tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,31 (acetato de etila:metanol=9:1);
RMN: δ 1,93-2,05 (m, 4H), 2,11 (s, 6H), 3,01-3,15(m, 7H) , 3, 49-3, 60 (m, 2H) , 4,06 (dt, J=7,8, 3,9Hz, 2H) ,6,69 (dd, J=9,6, 0,6Hz, 1H), 6, 88-7, 04 (m, 2H), 7,20 (s, 2H) ,7, 32-7, 35 (m, 1H) , 7,45-7,61 (m, 2H) .
Exemplo 27(1)
4-[5-[5- (2,4-difluorfenil)-2-(tetraidro-2H-piran-4-il) -1,3-oxazol-4-il]-2-oxo-l (2H)-piridinil]-3,5-dimetil-benzamidaPelo mesmo procedimento como a reação do ExemploA21, usando o composto preparado no Exemplo 26 ao invés docomposto preparado no Exemplo A2 0, foi obtido o composto dapresente invenção tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,40 (acetato de etila:metanol=9:1);
RMN: δ 1,91-2,07 (m, 4H), 2,15 (s, 6H), 3,03-3,16(m, 1H), 3, 47-3, 60 (m, 2H), 4, 00-4, 09 (m, 2H) , 5, 48-5, 72 (m,1H) , 6, 04-6, 26 (m, 1H), 6, 69 (d, J=9,7Hz, 1H) , 6, 89-7, 06 (m,2H), 7, 38-7, 43 (m, 1H), 7, 45-7, 59 (m, 2H), 7,60 (s, 2H) .Exemplo 28
4-[5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(tetraidro-2H-piran-4-il) -1,3-oxazol-4-il]-2-oxo-l (2H)-piridinil]-3,5-dimetil-benzonitrila
A uma solução do composto preparado no Exemplo27(1) (61 mg) em diclorometano (1,2 mL) foi acrescentado pi-ridina (0, 058 mL) e a mistura foi agitada em banho de gelo.À solução reacional foi acrescentado por gotejamento anidri-do trifluormetanosulfônico (0,062 mL) e a mistura foi agita-da à temperatura ambiente por 3,5 horas. A mistura reacionalfoi vertida em ácido clorídrico gelado diluído e extraídacom acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavadacom água e salmoura, seca e concentrada. 0 resíduo obtidofoi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (a-cetato de etila) para dar o composto da presente invenção(53 mg) tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,58 (acetato de etila:metanol=19:1);
RMN: δ 1,93-2,05 (m, 4H), 2,16 (s, 6H), 3,03-3,14(m, 1H) , 3, 49-3, 58 (m, 2H) , 4,05 (dt, J=Il,7, 3,6Hz, 2H) ,6,67 (dd, J=9,5, 0,7Hz, 1H), 6,91-7,06 (m, 2H), 7,40-7,42 (m,1H) , 7, 47-7, 56 (m, 4H) .
Exemplo 2 9
(IZ)-N'-({4-[5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1,3-oxazol-4-il]-2-oxo-l (2H)-piridinil]-3, 5-dimetilbenzoil}oxi)etanimidamida
Uma solução do composto preparado no Exemplo 2 6(147 mg) e N-hidroxiacetamidina (52 mg) em N, N-dimetil-formamida (1,5 mL) foi agitada em banho de gelo. À misturareacional foram adicionados hidroxibenzotriazol (HOBt, 49mg) e cloridrato de l-etil-3-[3-(dimetilamino) propil] car-bodiimida (EDC) (61 mg). Após a mistura ser agitada por umhora, foi deixada em repouso por 2 dias. Um processamentoposterios da mistura reacional foi feito por um método con-vencional. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografiade coluna em sílica gel (acetato de etila:metanol=l: 0 -> 9:1)para dar o composto da presente invenção (30 mg) tendo osseguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,48 (acetato de etila:metanol=9:1);RMN: δ 1, 92-2, 08 (m, 7H) , 2,15 (s, 3H) , 2,16 (s,
3H), 3,02-3,15 (m, 1H), 3,46-3,60 (m, 2H), 3,98-4,08 (m, 2H),4, 77-4, 98 (m, 1H) , 5, 48-5, 78 (m, 1H) , 6, 08-6, 35 (m, 1H) ,6, 87-7, 05 (m, 2H) , 7, 36-7, 43 (m, 1H) , 7, 44-7, 57 (m, 2H) ,7,58 (s, 1H), 7,83 (s, 1H).Exemplo 30
5-[5-(2,4-difluorfenil) -2- (tetraidro-2H-piran-4-il) -1, 3-oxazol-4-il]-1-[2,6-dimetil-4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-2(IH)-piridinonaUma solução do composto preparado no Exemplo 2 9(30 mg) em tolueno (3 mL) foi aquecida a refluxo por 6 horas.A mistura reacional foi concentrada. 0 resíduo obtido foipurificado por cromatografia de coluna em sílica gel (aceta-to de etila) para dar o composto da presente invenção (8 mg)tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,60 (acetato de etila:metanol=19:1);
RMN: δ 1, 93-2, 07 (m, 4H) , 2,20 (s, 6H) , 2,48 (s,3H), 3,03-3,15 (m, 1H), 3,47-3,59 (m, 2H), 4,04 (dt, J=Il,5,3,5Hz, 2H), 6,68 (dd, J=9,6, 0,6Hz, 1H), 6, 89-7, 05 (m, 2H) ,7, 42-7, 45 (m, 1H), 7, 46-7, 56 (m, 2H) , 7,93 (s, 2H) .
Exemplo 31
5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-[2-hidróxi-l-(hidroximetil) -1-metiletil]-1,3-oxazol-4-il}-1-[2,6-dimetil-4-(metilasulfonil)fenil]-2(IH)-piridinona
A uma solução do composto preparado no Exemplo10(1) (86 mg) em acetona (2,0 mL) foram adicionados água(0,060 mL) e Oxone (nome comercial, 309 mg) em banho de geloe a mistura foi agitada durante a noite. Uma matéria insolú-vel foi filtrada, e o filtrado foi concentrado. O resíduoobtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílicagel (acetato de etila :metanol=l: 0 -»· 20:3) para dar o compos-to da presente invenção (75 mg) tendo os seguintes dados fí-sicos .
CCF: Rf 0,45 (acetato de etila);RMN: δ 1,30 (s, 3H) , 2,21 (s, 6H) , 2, 68-2, 82 (m,2H) , 3,10 (s, 3H), 3,95 (d, J=Il,4Hz, 2H), 4,05 (d, J=Il,4Hz,2H) , 6,77 (dd, J=9,6, 0,5Hz, 1H) , 6,92-7,10 (m, 2H) , 7,44-7,47 (m, 1Η), 7,52-7,61 (m, 2Η), 7,78 (s, 2Η) .
Exemplo 32
5-{5-(2,4-difIuorfenil)-2-[2-hidróxi-l-(hidroximetil) -1-metiletil] -1,3-oxazol-4-il} -1-[4-(3-hidróxi -1-propin-l-il)-2,6-dimetilfenil]-2(IH)-piridinona
Sob uma atmosfera de argônio, a uma solução docomposto preparado no Exemplo 10(2) (124 mg) em NfN-dimetilformamida (2,3 mL) foram adicionados álcool propargí-Iico (0, 033 mL) , brometo de cobre (I) (10 mg) e trietilamina(0,063 mL). À mistura reacional foi acrescentado tetra-quis(trifenilfosfina)paládio (26 mg) e a mistura foi agitadaa 90 0C por 4 horas. À mistura reacional foi acrescentadaágua e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camadaorgânica obtida foi lavada com água e salmoura, seca e con-centrada. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografiade coluna em sílica gel (acetato de etila :metanol=l: 015:1) para dar o composto da presente invenção (62 mg) tendoos seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,34 (acetato de etila:metanol=19:1);RMN: δ 1,27 (s, 3H) , 1, 46-1, 88 (m, 3H) , 2,08 (s,6H) , 3,90 (d, J=Il,1Hz, 2H), 4,04 (d, J=IlfIHzf 2H) , 4,48 (s,2H), 6,67 (dd, J=9,6, 0,6Hz, 1H), 6,88-7,05 (m, 2H), 7,25 (s,2H), 7,34-7,38 (m, 1H), 7,47-7,56 (m, 2H).
Exemplo 32(1)
5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-[2-hidróxi-l-(hidroximetil)-1-metiletil]-1,3-oxazol-4-il} -1- [4- (3-hidróxi-3-metil-l-butin-l-il)-2,6-dimetilfenil]-2(IH)-piridinona
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo32, usando 2-metil-3-pentin-2-ol ao invés de álcool propar-gilico, foi obtido o composto da presente invenção tendo osseguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,41 (acetato de etila:metanol=19 :1) ;
RMN: δ 1,27 (s, 3H) , 1,61 (s, 6H) , 2,02 (s, 1H) ,
2,06-2,10 (m, 6H), 3,22 (t, J=6,6Hz, 2H), 3,91 (dd, J=Il,4,6,6Hz, 2H) , 4,05 (dd, J=Il,4, 6,6Hz, 2H), 6,68 (d, J=9,7Hz,1H), 6, 89-7, 05 (m, 2H), 7,24 (s, 2H), 7,35 (d, J=2,7Hz, 1H) ,7,48-7,57 (m, 2H)Exemplo 33
5-{5-(2, 4-difluorfenil)-2-[2-hidróxi-l-(hidroximetil)-1-metiletil]-1,3-oxazol-4-il}-1-[4-(1-etoxivinil)-2,6-dime-tilfenil]-2(IH)-piridinona
Sob uma atmosfera de argônio, a uma solução docomposto preparado no Exemplo 10(2) (200 mg) em tolueno (4,0mL) foi acrescentado tributil(1-etoxivinil)estanho (0,146mL) . À mistura reacional foi acrescentado tetraquis (trife-nilfosfina)paládio (42 mg). A mistura foi aquecida a refluxoe agitada para 3 horas. À mistura reacional foi acrescentadoacetato de etila. A mistura foi lavada com 15% solução aquo-sa de fluoreto de potássio e água, seca e concentrada. 0 re-síduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna emsílica gel (acetato de etila:metanol=l:0 -> 15:1) para dar ocomposto da presente invenção (100 mg) tendo os seguintesdados físicos.
CCF: Rf 0,60 (acetato de etila:metanol=19:1);RMN: δ 1,26 (s, 3H) , 1,42 (t, J=7,lHz, 3H) , 2,11(s, 6H), 3, 30-3, 42 (m, 2H) , 3, 83-3, 96 (m, 2H), 3, 98-4, 08 (m,2Η) , 4,12 (q, J=7,lHz, 2H) , 4,21 (d, J=2,6Hz, 1H), 4,62 (d,J=2,6Hz, 1H) , 6,69 (d, J=9,5Hz, 1H) , 6, 87-7, 05 (m, 2H) ,7,35-7,39 (m, 1H), 7,40-7,44 (m, 2H), 7,45-7,57 (ra, 2H).
Exemplo 34
1-(4-acetil-2,6-dimetilfenil)-5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-[2-hidróxi-l-(hidroximetil)-1-metiletil]-1,3-oxazol-4-il}-2(IH)-piridinona
A uma solução do composto preparado no Exemplo 33(100 mg) em tetraidrofurano (1,0 mL) foi acrescentado ácidoclorídrico a 2N (1,0 mL) e a mistura foi agitada à tempera-tura ambiente por 40 minutos. À mistura reacional foiacrescentada água e a mistura foi extraída com acetato deetila. A camada orgânica obtida foi lavada com água e sal-moura, seca e concentrada. O resíduo obtido foi purificadopor cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de eti-la: metanol=l: 0 30:1) para dar o composto da presente in-venção (66 mg) tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,27 (acetato de etila:metanol=19:1);
RMN: δ 1,27 (s, 3H) , 2,18 (s, 6H) , 2,61 (s, 3H) ,3, 21 (t, J=6,3Hz, 2H) , 3,91 (dd, J=Il,1, 6,3Hz, 2H) , 4,05(dd, J=Il,1, 6,3Hz, 2H), 6,69 (d, J=9,7Hz, 1H), 6,89-7,07 (m,2H) , 7,38 (d, J=2,6Hz, 1H), 7, 48-7, 60 (m, 2H), 7,77 (s, 2H) .
Exemplo 35
Diacetato de 2-[4-[1-(4-acetil-2,6-dimetilfenil)-6-oxo-l,6-diidro-3-piridinil]-5- (2,4-difluorfenil)-1,3-oxazol-2-il]-2-metil-l,3-propanodiila<formula>formula see original document page 158</formula>
A uma solução do composto preparado no Exemplo 34(85 mg) em piridina (1,0 mL) foi acrescentado anidrido acé-tico (0,5 mL) em banho de gelo e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente por 4 horas. A mistura reacional foivertida em água gelada e extraída com terc-butil metil éter.A camada orgânica obtida foi lavada com água e salmoura, se-ca e concentrada. O resíduo obtido foi purificado por croma-tografia de coluna em sílica gel (acetato de eti-la:hexano=l:1 -> 4:1) para dar o composto da presente inven-ção (98 mg) tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,29 (acetato de etila:hexano=2:1) ;
RMN: δ 1,47 (s, 3H) , 2,05 (s, 6H) , 2,19 (s, 6H) ,2,61 (s, 3H), 4,37 (d, J=Il,4Hz, 2H), 4,45 (d, J=Il,4Hz, 2H),6,68 (dd, J= 9,8, 0,6Hz, 1H), 6,91-7,06 (m, 2H), 7, 43-7, 58 (m,15 1H), 7, 63-7, 73 (m, 2H), 7,78 (s, 2H) .
Exemplo 36
Diacetato de 2- (5-(2,4-difluorfenil)-4-{ 1-[4-(1-hidróxi-l-metiletil) -2,6-dimetilfenil] -6-oxo-l,6-diidro-3-piridinil}-1,3-oxazol-2-il)-2-metil-l,3-propanodiila
A uma solução do composto preparado no Exemplo 35(77 mg) em tetraidrofurano anidro (3,9 mL) foi acrescentadosolução de brometo de metilmagnésio/dietil éter a 3,0 mol/L(0,13 mL) em banho de gelo com sal e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente por 30 minutos. A mistura reacional foivertida em uma solução aquosa de cloreto de amônio e a mis-tura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânicaobtida foi lavada com água e salmoura, seca e concentradapara dar o composto da presente invenção (79 mg) tendo osseguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,51 (acetato de etila);
RMN: δ 1,47 (s, 3H) , 1,60 (s, 6H) , 1,75 (s, 1H) ,2,05 (s, 6H), 2,12 (s, 6H), 4,37 (d, J=Il,1Hz, 2H), 4,45 (d,J=Il,1Hz, 2H), 6, 63-6, 70 (m, 1H), 6, 90-7, 07 (m, 2H) , 7,30 (s,2H), 7,42-7,57 (m, 2H), 7,63-7,72 (m, 1H).
Exemplo 37
5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-[2-hidróxi-l-(hidroximetil) -1-metiletil] -1,3-oxazol-4-il}-1-[4-(1-hidróxi-l-metiletil)-2,6-dimetilfenil]-2(IH)-piridinona
Pelo mesmo procedimento como a reação do ExemploA3, usando o composto preparado no Exemplo 36 ao invés docomposto preparado no Exemplo A2, foi obtido o composto dapresente invenção tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,34 (acetato de etila:metanol=19:1) ;
RMN: δ 1,26 (s, 3H) , 1,59 (s, 6H) , 1,77 (s, 1H) ,2,11 (s, 6H) , 3,25 (t, J=6,6Hz, 2H), 3,89 (dd, J=12,0, 6,6Hz,2H) , 4,03 (dd, J=12,0, 6,6Hz, 2H) , 6,65 (d, J=9,5Hz, 1H) ,6,89-7,04 (m, 2H), 7,28 (s, 2H), 7,41-7,56 (m, 3H).
Exemplo 38
5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(1-hidróxi-l-metiletil)-1,3-oxazol-4-il] -1-[4- (3-hidróxi-3-metil-l-butin-l-il)-2, 6-dimetilfenil]-2(IH)-piridinona
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo32, usando o composto preparado no Exemplo 10(3) ao invés docomposto preparado no Exemplo 10(2) e 2-metil-3-pentin-2-olao invés de álcool propargilico, foi obtido o composto dapresente invenção tendo os seguintes dados físicos.CCF: Rf 0,45 (acetato de etila);
RMN: δ 1,61 (s, 6H) , 1,68 (s, 6H) , 2,02 (s, 1H) ,2,07 (s, 6H), 2,68 (s, 1H), 6,66 (d, J=9,5Hz, 1H), 6,89-7,07(m, 2H), 7,24 (s, 2H), 7,42-7,46 (m, 1H), 7,48-7,57 (m, 2H).
Exemplo 39
1-(4-acetil-2,6-dimetilfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(1-hidróxi-l-metiletil)-1,3-oxazol-4-il]-2(IH)-piridinona
Pelo mesmo procedimento como uma série de reaçõesdo Exemplo 33 -> Exemplo 34, usando o composto preparado noExemplo 10(3) ao invés do composto preparado no Exemplo(2), foi obtido o composto título tendo os seguintes dadosfísicos.
CCF: Rf 0,40 (acetato de etila);
RMN: δ 1,68 (s, 6H) , 2,18 (s, 6H) , 2,61 (s, 3H) ,2,67 (s, 1H) , 6,68 (dd, J=9,5, 0,7Hz, 1H), 6, 90-7, 07 (m, 2H),7, 45-7, 48 (m, 1H), 7, 49-7, 58 (m, 2H), 7,76 (s, 2H) .Exemplo 4 0
5-[5-(2, 4-difluorfenil)-2-(1-hidróxi-l-metiletil)-1,3—oxazol—4—il]—1— [4- (1-hidróxi-l-metiletil)-2,6-dimetil-fenil]-2(IH)-piridinona
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo36, usando o composto preparado no Exemplo 39 ao invés docomposto preparado no Exemplo 35, foi obtido o composto dapresente invenção tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,47 (acetato de etila:metanol=19:1) ;
RMN: δ 1,59 (s, 6H) , 1,68 (s, 6H) , 1,74 (s, 1H) ,2,11 (s, 6H) , 2,68 (s, 1H) , 6,65 (dd, J=9,5, 0,5Hz, 1H) ,6,88-7,04 (m, 2H), 7,27 (s, 2H), 7,45-7,55 (m, 3H).
Exemplo 41
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2- (1, l-dióxidotetraidro-2H-tiopiran-4-il)-1,3-oxazol-4-il]-2(IH)-piridinona
A uma solução do composto preparado no Exemplo10(9) (150 mg) em diclorometano (2,9 mL) foi acrescentadoácido m-cloroperbenzóico (101 mg) e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente por 10 minutos. A mistura reacional foivertida em uma solução aquosa gelada de bicarbonato de sódioe extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtidafoi lavada com água e salmoura, seca e concentrada. 0 resí-duo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sí-lica gel (acetato de etila) para dar o composto da presenteinvenção (74 mg) tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,35 (acetato de etila);
RMN: δ 2,09 (s, 6H), 2, 54-2, 66 (m, 4H), 3,01-3,13(m, 2H) , 3,19-3,34 (m, 3H) , 6,67 (dd, J=9,5, 0,7Hz, 1H) ,6,91-7,07 (m, 2H) , 7,18 (s, 2H) , 7,41-7,44 (m, 1H) , 7,45-7, 54 (m, 2H) .
Exemplo 41(1)
5- [5- (2,4-difluorfenil)-2-(1,1-dioxidotetraidro-2H-tiopiran-4-il)-1,3-oxazol-4-il]-1-(4-flúor-2,6-dimetilfenil)-2(IH)-piridinona
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo41, usando o composto preparado no Exemplo 10(10) ao invésdo composto preparado no Exemplo 10(9), foi obtido o compos-to da presente invenção tendo os seguintes dados físicos.CCF: Rf 0,32 (acetato de etila);
RMN: δ 2,11 (s, 6H) , 2, 53-2, 65 (m, 4H) , 3,00-3,15(m, 2H) , 3,18-3,37 (m, 3H), 6,68 (d, J=9,5Hz, 1H), 6,89 (d,J=9,OHz, 2H), 6,92-7,08 (m, 2H), 7,42-7,54 (m, 3H).
Exemplo 41(2)
1-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-5-[5- (2,4-difluorfenil)-2-(1,l-dioxidotetraidro-2H-tiopiran-4-il)-1,3-oxazol-4-il] -2(IH)-piridinona
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo41, usando o composto preparado no Exemplo 10(11) ao invésdo composto preparado no Exemplo 10(9), foi obtido o compos-to da presente invenção tendo os seguintes dados físicos.CCF: Rf 0,40 (acetato de etila);
RMN: δ 2,09 (s, 6H) , 2, 54-2, 64 (m, 4H) , 3,01-3,12(m, 2H) , 3,18-3,34 (m, 3H) , 6,67 (dd, J=9,4, 0,6Hz, 1H) ,6,91-7,07 (m, 2H) , 7,34 (s, 2H) , 7,41-7,44 (m, 1H) , 7,45-7,53 (m, 2H).
Exemplo 42
4-[5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(1,1-dioxidotetraidro-2H-tiopiran-4-il)-1,3-oxazol-4-il]-2-oxo-l(2H)-piridinil]-3,5-dimetilbenzoato de metila
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo25, usando o composto preparado no Exemplo 41(2) ao invés docomposto preparado no Exemplo 7(37), foi obtido o compostoda presente invenção tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,59 (acetato de etila:metanol=19:1);RMN: δ 2,17 (s, 6H) , 2, 53-2, 64 (m, 4H) , 3,01-3,12(m, 2H) , 3,19-3,34 (m, 3H) , 3,93 (s, 3H) , 6,69 (dd, J=9, 6,0,5Hz, 1H), 6,92-7,06 (m, 2H), 7,41-7,44 (m, 1H), 7,45-7,54(m, 2H), 7,87 (s, 2H).
Exemplo 4 3
5- [5- (2,4-difluorfenil)-2-(1,1-dioxidotetraidro-2H-tiopiran-4-il)-1,3-oxazol-4-il] -1-[2,6-dimetil-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-2 (IH)-piridinona
Pelo mesmo procedimento como uma série de reaçõesdo Exemplo 2 6 Exemplo 2 9 Exemplo 30, usando o compostopreparado no Exemplo 42 ao invés do composto preparado noExemplo 25, foi obtido o composto título tendo os seguintesdados físicos.
CCF: Rf 0,56 (acetato de etila:metanol=19:1);RMN: δ 2,21 (s, 6H) , 2,49 (s, 3H) , 2, 54-2, 64 (m,4H), 3,00-3,13 (m, 2H), 3,18-3,35 (m, 3H), 6,70 (dd, J=9,5,0,7Hz, 1H), 6,92-7,07 (m, 2H), 7,44-7,46 (m, 1H), 7,48-7,55(m, 2H), 7,96 (s, 2H).
Exemplo 4 4
5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(1,l-dioxidotetraidro-2H-tiopiran-4-il)-1,3-oxazol-4-il]-1-[4-(3-hidróxi-l-propin-l-il)-2,6-dimetilfenil]-2(IH)-piridinona
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo32, usando o composto preparado -no Exemplo 41(2) ao invés docomposto preparado no Exemplo 10(2), foi obtido o compostoda presente invenção tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,52 (acetato de etila:metanol=19:1) ;
RMN: δ 1,51-1,65 (m, 1H), 2,09 (s, 6H), 2,52-2,66(m, 4H), 2,99-3,15 (m, 2H), 3,18-3,36 (m, 3H), 4,49 (s, 2H) ,6, 67 (dd, J= 9,5, 0,5Hz, 1H), 6, 89-7, 09 (m, 2H), 7,26 (s, 2H) ,7,40-7,54 (m, 3H).
Exemplo 4 5
2,3-diidroxibenzoato de 2-[ 1-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-6-oxo-l,6-diidro-3-piridinil]-1-(2,4-difluorfenil)-2-oxoetila
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo 5,usando 2,3-diidroxibenzoato de sódio ao invés do compostopreparado no Exemplo Al, foi obtido o composto da presenteinvenção tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,30 (hexano:acetato de etila=2:l);
RMN: δ 10,30 (d, J=0, 6Hz, 1H) , 8,05 (d, J=2,7Hz,1H) , 7,95 (dd, J= 9, 6, 2,7Hz, 1H) , 7,58 (td, J=8,4, 6,3Hz,1H) , 7,43 (dd, J=7,8, 1,5Hz, 1H) , 7,23-7,18 (m, 2H) , 7,13(ddd, J=7,8, 1,5, 0,6Hz, 1H) , 7, 04-6, 85 (m, 3H) , 6,81 (t,J=7,8Hz, 1H), 6,69 (d, J=9,6Hz, 1H), 5,62 (s, 1H) , 2,08 (s,3H) , 1, 95 (s, 3H) .
Exemplo 4 6
N-{1-[1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-6-oxo-l, 6-diidro-3-piridinil]-2- (2,4-difluorfenil)-2-oxoetil}-2,3-diidroxi-benzamida
A uma solução misturada do composto preparado noExemplo 45 (413 mg) em ácido acético (7,6 mL)-N,N-dimetilformamida (7,0 mL) foi acrescentado acetato de amônio(1,18 g) e a mistura foi agitada a 100 0C por uma hora. Amistura reacional foi vertida em solução aquosa de hidróxidode sódio 5N e a mistura foi extraída com acetato de etila.Após ter feito a acidez da camada aquosa com ácido clorídri-co a 2N, a mistura foi extraída com acetato de etila. A ca-mada orgânica foi reunida, lavada com salmoura, seca e con-centrada. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografialíquida de pressão em meio preparativo W-prep 2XY (coluna:coluna principal L, coluna de injeção M; condição de ajusteautomático: hexano:acetato de etila=l:l, Rf=O,30, modo deisolamento preparativo GR) para dar o composto título tendoos seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,59 (hexano:acetato de etila=l:2);EM: APCI Pos. 20V 539 (M+H)+.
Exemplo 4 7
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(2,3-diidroxifenil)-1,3-oxazol-4-il]-2(IH)-piridinona
A uma solução do composto preparado no Exemplo 4 6em anidrido acético (3 mL) foi acrescentado concentrada sul-fúrico ácido (0,1 mL) à temperatura ambiente e a mistura foiagitada a 90 0C por uma hora. A mistura reacional foivertida em solução aquosa de hidróxido de sódio 5N gelado.Até os sólidos precipitados serem dissolvidos, à mistura foiacrescentado metanol. Após tendo confirmado que a misturareacional foi basificada o suficiente, foi agitada por 30minutos. Em seguida, à mistura reacional foi acrescentadoácido clorídrico a 2N e a mistura foi feita ácida. A misturareacional foi extraída com acetato de etila. A camada orgâ-nica obtida foi lavada com salmoura, seca e concentrada. 0resíduo obtido foi purificado por CCF preparativa (hexa-no:acetato de etila=l:l) para dar o composto da presente in-venção (10 mg) tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,50 (hexano:acetato de etila=l:l);
RMN: δ 2,11 (s, 6H), 5,71 (s, 1H), 6,74 (d,J=9, 5Hz, 1H), 6,84-7,12 (m, 4H) , 7,16-7,24 (m, 2H) , 7,34-7,46 (m, 2H), 7,52-7,72 (m, 2H).
Exemplo 4 8
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-[(IZ)-2-(2,4-difluor-fenil)-N-hidroxietanimidoil]-2(IH)-piridinona
A uma solução do composto preparado no Exemplo 3(618 mg) em ácido acético (15 mL) foram adicionados clori-drato de hidroxiamina (166 mg) e acetato de sódio (196 mg) ea mistura foi agitada a 80 0C por 3 horas. A misturareacional foi concentrada. Ao resíduo obtido foiacrescentada uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e amistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânicaobtida foi seca e concentrada. 0 resíduo obtido foi lavadocom isopropil éter para dar o composto da presente invenção(570 mg) tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,30 (hexano:acetato de etila=l:l);
RMN: δ 1,97 (s, 6H) , 3,96 (s, 2H) , 6, 63-6, 85 (m,3H) , 7,11-7,28 (m, 4H) , 7,89 (dd, J=9,7, 2,7Hz, 1H) , 7,93-8,04 (m, 1H).
Exemplo 4 9
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-{(IZ)-2-(2,4-difluor-fenil)-N-[(tetraidro-2H-piran-4-ilcarbonil)oxi]etanimidoil}-2(IH)-piridinona
A uma solução do composto preparado no Exemplo 48(109 mg) em tolueno (6 mL) foi acrescentado cloreto de ácidotetraidro-2H-piran-4-carboxílico (40 mg) e a mistura foi a-gitada a 110 0C por 18 horas. A mistura reacional foi con-centrada. O resíduo obtido foi purificado por CCF preparati-va (hexano:acetato de etila=l:3) para dar o composto da pre-sente invenção (57 mg) tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,48 (hexano:acetato de etila=l:2);RMN: δ 1,76-1,91 (m, 4H), 1,97 (s, 6H), 2,58-2,82(m, 1H), 3, 36-3, 53 (m, 2H), 3, 92-4, 06 (m, 4H), 6,70 (d,J=9,7Hz, 1H), 6,78-6,89 (m, 2H), 6,98-7,11 (m, 1H), 7,17 (s,2H), 7,44 (d, J=2,7Hz, 1H), 7,95 (dd, J=9,8, 2,7Hz, 1H).
Exemplo 50
1- (4-cloro-2,6-dimetilfenil) -5-[5-(2,4-difluor-fenil) -2-(tetraidro-2H-piran-4-il) -1,3-oxazol-4-il]-2(IH)-piridinona
A uma solução do composto preparado no Exemplo 4 9(53,3 mg) em tolueno (1,5 mL) foi acrescentado solução decloreto de hidrogênio/dioxano a 4N (0,2 mL) e a mistura foiirradiada com microondas (150 W, 200 °C) por 2 horas. Amistura reacional foi concentrada. O resíduo obtido foi pu-rificado por CCF preparativa (hexano: acetato de etila = 1:2) para dar o composto da presente invenção (17 mg) tendo osseguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,39 (hexano:acetato de etila=l:2);
RMN: δ 1,94-2,06 (m, 4H), 2,08 (s, 6H), 3,02-3,17(m, 1H), 3, 48-3, 60 (m, 2H), 4,00-4,10 (m, 2H), 6,67 (d,J=9, 5Hz, 1H) , 6, 87-7, 07 (m, 2H) , 7,17 (s, 2H) , 7,42 (d,J=2,4Hz, 1H), 7,45-7,56 (m, 2H).
Exemplo 51
2-oxima de (2Z)-1-[1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-6-oxo-1, 6-diidro-3-piridinil]-2- (2,4-difluorfenil)-1,2-etanodiona
A uma solução do composto preparado no Exemplo 3(623 mg) em tetraidrofurano (16 mL) foi acrescentado soluçãode ácido clorídrico-metanol a 10% (8 mL) em banho de gelo eadicionado por gotejamento nitreto de terc-butila (182 mg)ainda. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 6horas. A mistura reacional foi concentrada. Ao resíduoobtido foi acrescentado uma solução aquosa de bicarbonato desódio e a mistura foi extraída com acetato de etila. A cama-da orgânica obtida foi seca e concentrada. O resíduo obtidofoi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel(hexano:acetato de etila=3:2) para dar o composto título(541 mg, menos polar:mais polar=2:9) tendo os seguintes da-dos físicos.
Menos polar:
CCF: Rf 0,39 (hexano:acetato de etila=3:2);RMN: δ 2,05 (s, 6H) , 6,72-7,01 (m, 3H) , 7,17 (s,2H), 7, 62-7, 75 (m, 1H) , 7,81 (d, J=2,7Hz, 1H) , 8,02 (dd,J=9,7, 2,7Hz, 1H), 8,16 (s, 1H).
Mais ploar:
CCF: Rf 0,36 (hexano:acetato de etila=3:2);RMN: δ 2,09 (s, 6H) , 6, 70-7, 04 (m, 3H) , 7,19 (s,2H), 7,37-7,57 (m, 1H), 8,11-8,27 (m, 2H), 9,65 (s, 1H).
Exemplo 52Cloridrato de 5- [2- amino-2-(2,4-difluorfenil)-1-hidroxietil]-1-(2,6-dimetilfenil)-2(IH)-piridinona
A uma solução do composto preparado no Exemplo 51(250 mg) em metanol (12 mL) foi acrescentado 10% ácido clo-ridrico-metanol solução (3 mL) e adicionado 10% palá-dio/carbono (50 mg, 25%em peso) em seguida. A mistura foiagitada à temperatura ambiente por 5 horas sob uma atmosferade hidrogênio. A mistura reacional foi filtrada através deCelite (nome comercial). 0 filtrado foi concentrado e secopara dar o composto titulo (281 mg) tendo os seguintes dadosfísicos.
EM (APCI, Pos, 20V): 371 (M+H)+.
Exemplo 53
N-{1-(2,4-difluorfenil)-2-[1-(2,6-dimetilfenil)-6-oxo-1,6-diidro-3-piridinil]-2-hidroxietil}tetraidro-2H-piran-4-carboxamida
A uma solução do composto preparado no Exemplo 52(281 mg) em N,N-dimetilformamida (8 mL) foram adicionadosácido tetraidropiran-4-carboxiIico (78 mg), trietilamina(121 mg), cloridrato de l-etil-3-[3-(dimetilamino) propil]carbodiimida (EDC) (115 mg) e hidroxibenzotriazol (HOBt, 81mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20horas. A mistura reacional foi concentrada. Ao resíduoobtido foi acrescentado uma solução aquosa de bicarbonato desódio e a mistura foi extraída com acetato de etila. A cama-da orgânica obtida foi seca e concentrada. 0 resíduo obtidofoi purificado por CCF preparativa (acetato de eti-la : metanol=20 : 1 ) para dar o composto título (88 mg) tendo osseguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,59 (acetato de etila:metanol=9:1);
RMN: δ 1,67-1,81 (m, 4H) , 1,84 (s, 3H) , 2,01 (s,3H), 2,27-2,48 (m, 1H), 3,23 (d, J=3,8Hz, 1H), 3,32-3,48 (m,2H) , 3, 93-4, 06 (m, 2H) , 4,87 (t, J=3,8Hz, 1H) , 5,42 (dd,J=8,4, 3,8Hz, 1H), 6, 54-6, 76 (m, 3H) , 6, 77-6, 90 (m, 2H) ,7,07-7,16 (m, 2H), 7,17-7,31 (m, 3H).
Exemplo 54
N-{1-(2,4-difluorfenil)-2-[1-(2,6-dimetilfenil)-6-oxo-1,6-diidro-3-piridinil]-2-oxoetil} tetraidro-2H-piran-4-carboxamida
A uma solução do composto preparado no Exemplo 53(88 mg) em diclorometano (7 mL) foi acrescentado Periodinanode Dess-Martin (77 mg) e a mistura foi agitada à temperaturaambiente por uma hora. À mistura reacional foi acrescentadaágua e a mistura foi extraída com diclorometano. A camadaorgânica obtida foi seca e concentrada. 0 resíduo obtido foipurificado por CCF preparativa (acetato de etila) para dar ocomposto título (69 mg) tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,46 (acetato de etila);
RMN: δ 1, 67-1, 84 (m, 4H) , 1,87 (s, 3H) , 2,06 (s,3H), 2,34-2,49 (m, 1H), 3,32-3,48 (m, 2H), 3,92-4,05 (m, 2H),6,32 (d, J= 6, 6Hz, 1H) , 6,65 (d, J=9,7Hz, 1H) , 6, 74-6, 94 (m,2H), 7,01 (d, J=6,6Hz, 1H), 7,14-7,22 (m, 2H), 7,23-7,34 (m,2H), 7,92 (dd, J=9,7, 2,7Hz, 1H), 8,00-8,04 (m, 1H).
Exemplo 55
5- [4- (2,4-difluorfenil)-2-(tetraidro-2H-piran-4-il) -1, 3-oxazol-5-il]-1-(2,6-dimetilfenil)-2(IH)-piridinonaA uma solução do composto preparado no Exemplo 54(67 mg) em tolueno (5 mL) foi acrescentado oxicloreto defósforo (0,5 mL) e a mistura foi agitada a 80 0C por 2 horas.A mistura reacional foi concentrada. Ao resíduo obtido foiacrescentada uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e amistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânicaobtida foi seca e concentrada. 0 resíduo obtido foi purifi-cado por CCF preparativa (acetato de etila) para dar o com-posto da presente invenção (35 mg) tendo os seguintes dadosfísicos.
CCF: Rf 0,50 (acetato de etila);
RMN: δ 1,98-2,07 (m, 4H), 2,10 (s, 6H), 3,01-3,16(m, 1H) , 3, 46-3, 60 (m, 2H) , 3, 99-4, 09 (m, 2H), 6, 69 (d,J=9, 5Hz, 1H) , 6,81-6,91 (m, 1H) , 6, 93-7, 02 (m, 1H) , 7,13-7, 20 (m, 2H) , 7,21-7,28 (m, 2H) , 7,41-7,48 (m, 1H) , 7,55-7, 66 (m, 1H) .
Exemplo 56
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-2(IH)-piridinonaSob uma atmosfera de argônio, a uma solução do
composto preparado no Exemplo 4 (161 mg) em 2-propanol (5mL) foram adicionados o composto preparado no Exemplo A18(50 mg) e carbonato de potássio (95 mg) e a mistura foiagitada a 60 0C por 30 minutos. A mistura reacional foivertida em água e extraída com acetato de etila. A camadaorgânica obtida foi lavada com salmoura, seca e concentrada.0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia de colunaem sílica gel (hexano: acetato de etila=l:l 1:2 1:5 a-cetato de etila:metanol=10:1) para dar o composto da presen-te invenção (167 mg) tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,28 (hexano:acetato de etila=l:5);
RMN: δ 7,52 (dd, J=9,3, 2,4Hz, 1H), 7, 40-7, 30 (m,2H), 7,15 (s, 2H), 6, 98-6, 86 (m, 2H), 6,62 (dd, J=9,3, 0,6Hz,1H), 4,14-4,02 (m, 2H), 3,55 (dt, J=2,4, 11,7Hz, 2H), 3,24(m, 1H), 2,13-1,85 (m, 4H), 2,01 (s, 6H).
Exemplo 57
5- [5- (2,4-difluorfenil)-2-(tetraidro-2H-piran-4-il) -1,3- tiazol-4-il] -1- (4-flúor-2,6-dimetilfenil)-2(IH) -piridinona
Pelo mesmo procedimento como uma série de reaçõesdo Exemplo 3 Exemplo 4 -> Exemplo 56, usando os compostosde anilina correspondentes ao invés de 4-cloro-2,6-dimeti-lanilina, foi obtido o composto título tendo os seguintesdados físicos.
CCF: Rf 0,26 (hexano:acetato de etila=2:3);
RMN: δ 7,51 (dd, J=9,6, 2,7Hz, 1H), 7, 39-7, 30 (m,2H), 6, 98-6, 82 (m, 4H), 6,62 (dd, J=9, 6, 0,6Hz, 1H), 4,16-4, 02 (m, 2H), 3,55 (dt, J=2,l, 11,7Hz, 2H), 3,25 (m, 1H),2,15-1,85 (m, 4H), 2,03 (s, 6H).
Exemplo 57(1)
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(tetraidro-2H-tiopiran-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-2(IH)-piridinona
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo57, usando o composto preparado no Exemplo A22 ao invés docomposto preparado no Exemplo A18, foi obtido o composto tí-tulo tendo os seguintes dados físicos.CCF: Rf 0,48 (acetato de etila:hexano=2:1);
RMN: δ 1,91-2,06 (m, 8H), 2, 42-2, 52 (m, 2H) , 2,70-2,89 (m, 4H), 3,00-3,12 (m, 1H), 6,62 (dd, J=9,7, 0,6Hz, 1H),6,86-6,99 (m, 2H), 7,15 (s, 2H), 7,29-7,39 (m, 2H), 7,50 (dd,J= 9,7 , 2,6Hz, 1H) .
Exemplo 57(2)
5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(tetraidro-2H-tiopiran-4-il)-1, 3-tiazol-4-il]-1-(4-flúor-2,6-dimetilfenil)-2(IH) -piridinona
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo57, usando 4-flúor-2,6-dimetilanilina ao invés de 4-cloro-2,6-dimetilanilina e o composto preparado no Exemplo A22 aoinvés do composto preparado no Exemplo A18, foi obtido ocomposto titulo tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,42 (acetato de etila:hexano=2:1);
RMN: δ 1,90-2,09 (m, 8H), 2,41-2,51 (m, 2H), 2,69-2,89 (m, 4H) , 3,00-3,11 (m, 1H) , 6,60 (dd, J=9,6, 0,6Hz, 1H) ,6,84 (d, J=8,8Hz, 2H), 6,88-6,97 (m, 2H), 7,28-7,37 (m, 2H),7,48 (dd, J=9,6, 2,6Hz, 1H).
Exemplo 58
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2- (1,l-dioxidotetraidro-2H-tiopiran-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-2(IH)-piridinona
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo41, usando o composto preparado no Exemplo 57 ao invés docomposto preparado no Exemplo 10(9), foi obtido o compostoda presente invenção tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,35 (acetato de etila);RMN: δ 2,02 (s, 6Η), 2, 53-2, 64 (m, 4Η), 3,06-3,18(m, 2Η) , 3,24-3, 38 (m, 3Η) , 6,63 (dd, J=9, 6, 0,7Ηζ, 1Η) ,6,88-7,00 (m, 2Η), 7,16 (s, 2Η), 7,31 (dd, J=2,7, 0,7Hz, 1Η),7,33-7,39 (m, 1Η), 7,48 (dd, J=9,6, 2,7Hz, 1Η).
Exemplo 58(1)
5-[5-(2,4-difIuorfenil)-2-(1,l-dioxidotetraidro-2H-tiopiran-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-1-(4-flúor-2,6-dimetilfenil)-2(IH)-piridinona
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo58, usando o composto preparado no Exemplo 57(1) ao invés docomposto preparado no Exemplo 57, foi obtido o composto dapresente invenção tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,33 (acetato de etila);
RMN: δ 2,03 (s, 6H) , 2, 52-2, 66 (m, 4H) , 3,05-3,18(m, 2H) , 3, 23-3, 39 (m, 3H) , 6,63 (dd, J=9, 6, 0,5Hz, 1H) ,6,87 (d, J=8,8Hz, 2H), 6,89-7,00 (m, 2H), 7,30-7,39 (m, 2H),7,48 (dd, J=9,6, 2,7Hz, 1H).
Exemplo 59
5- {5- (2,4-difluorfenil)-2-[(1S,2S)-1,2-diidroxi-propil]-lH-imidazol-4-il}-1-(4-flúor-2,6-dimetilfenil)-2(IH) -piridinona
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo17, usando o composto preparado no Exemplo 7(25b) ao invésdo composto preparado no Exemplo 7(24), foi obtido o compos-to da presente invenção tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,27 (diclorometano:metanol=10:1);
RMN: δ 9,75 (br s, 1H) , 7, 58-7, 35 (m, 3H) , 7,00-6,82 (m, 4H) , 6,67 (d, J=9,3Hz, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,29 (m,1Η) , 3,13 (br s, 1H), 2,86 (br s, 1H), 2,07 (s, 6H), 1,34 (d,J=6,3Hz, 3H).
Exemplo 60
1~(4~cloro~2,6-dimetilfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(2-hidróxi-l-metoxi-2-metilpropil)-1,3-oxazol-4-il]-2(IH) -piridinona
Pelo mesmo procedimento como a reação do ExemploA6, usando o composto preparado no Exemplo 18 ao invés deácido 3-hidróxi-2-(hidroximetil)-2-metilapropiônico, foi ob-tido o composto da presente invenção tendo os seguintes da-dos físicos.
CCF: Rf 0,43 (hexano:acetato de etila=l:3);
RMN: δ 1,29 (s, 3H) , 1,31 (s, 3H) , 2,09 (s, 6H) ,2.72 (s, 1H), 3,47 (s, 3H) , 4,21 (s, 1H) , 6,67 (dd, J=9,3,1,1Hz, 1H) , 6, 89-7, 09 (m, 2H) , 7,17 (s, 2H) , 7, 46-7, 59 (m, 3H) .
Exemplo 61
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(2-hidróxi-2-metilapropanoil)-1,3-oxazol-4-il]-2(IH)-piri-dinona
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo54, usando o composto preparado no Exemplo 18 ao invés docomposto preparado no Exemplo 53, foi obtido o composto dapresente invenção tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,50 (hexano:acetato de etila=l:3);25 RMN: δ 1,68 (s, 6H) , 2,09 (s, 6H) , 4,27 (s, 1H) ,
6.73 (d, J=9,7Hz, 1H), 6,92-7,02 (m, 1H), 7,03-7,13 (m, 1H),7,19 (s, 2H) , 7,38 (d, J=2,6Hz, 1H) , 7, 50-7, 60 (m, 1H) ,7,61-7,72 (m, 1H) .Exemplo 62
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2- (2-hidróxi-l-metoxi-l-metiletil) -1,3-oxazol-4-il]-2(IH) -piridinona
Pelo mesmo procedimento como uma série de reaçõesdo Exemplo 3 -> Exemplo 4 Exemplo 8 Exemplo 6 Exemplo60 -» Exemplo A3, usando o composto preparado no Exemplo A16ao invés de ácido 2,2-di(hidroximetil)butirico, foi obtido ocomposto da presente invenção tendo os seguintes dados físi-cos.
CCF: Rf 0,31 (hexano:acetato de etila=l:3);
RMN: δ 1,7 (s, 3H) , 2,1 (s, 6H) , 2,5 (t, J=6,4Hz,1H) , 3,3 (s, 3H) , 3,9 (d, J=6,4Hz, 2H) , 6,7 (dd, J=9,5,0, 7Hz, 1H) , 7,0 (m, 2H) , 7,2 (s, 2H) , 7,4 (m, 1H) , 7,5 (m, 2H) .
Exemplo 85
1-(2, 6-difluorfenil)-5-[(2,4-difluorfenil)acetil]-2(IH)-piridinona
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo 3,usando 2,6-difluoranilina ao invés de 4-cloro-2,6-dimeti-lanilina, foi obtido o composto titulo tendo os seguintesdados físicos.
CCF: Rf 0,51 (hexano:acetato de etila=l:l);
RMN: δ 8,12 (m, 1H), 8,02 (dd, J=9,9, 2,4Hz, 1H),7,50 (m, 1H), 7, 27-7, 08 (m, 3H), 6, 92-6, 80 (m, 2H) , 6,71 (dd,J=9,9, 0,6Hz, 1H), 4,07 (s, 2H).
Exemplo 8 6
1-oxima de 1-(2,4-difluorfenil)-2-[1-(2,6-difluor-fenil)-6-oxo-l,6-diidro-3-piridinil]-1,2-etanodionaPelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo51, usando o composto preparado no Exemplo 85, o compostotítulo (mistura E/Z) tendo os seguintes dados físicos foiobtido.
CCF: Rf 0,20 (hexano:acetato de etila=3:2);
Forma E ou forma Z:
RMN: δ 6,77 (d, J=9,7Hz, 1H), 6, 83-7, 04 (m, 2H),7,06-7,19 (m, 2H), 7,39-7,57 (m, 2H), 8,17 (dd, J=9,7, 2,0Hz,1H), 8,32 (d, J=2,OHz, 1H), 9,54 (s, 1H).
Forma Z ou forma E:
RMN: δ 6,75 (d, J=10,4Hz, 1H) , 6, 83-7, 04 (m, 2H) ,7,06-7,19 (m, 2H), 7, 46-7, 57 (m, 1H), 7, 65-7, 9 (m, 1H),7,97 (s, 2H).
Exemplo 8 7
A uma solução do composto preparado no Exemplo 8 6(795 mg) em tetraidrofurano anidro (15 mL) foram adicionadoshidreto de sódio (60% em óleo, 122 mg) e bromoacetato de e-tila (409 mg) e a mistura foi agitada à temperatura ambientepor 15 minutos. À mistura reacional foi acrescentado ácidoclorídrico IN e a mistura foi extraída com acetato de etila.
A camada orgânica obtida foi seca e concentrada. O resíduoobtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílicagel (hexano:acetato de etila=2:l) para dar o composto 87(a)e o composto 87 (b) (780 mg em total) tendo os seguintes da-dos físicos.
Composto 87(a)
[{(IZ)-1-(2,4-difluorfenil)-2-[1-(2,6-difluorfenil)-6-oxo-l,6-diidro-3-piridinil]-2-oxoetilidene}amino)oxi] ace-tato de Etila
CCF: Rf 0,60 (hexano:acetato de etila=l:l);
RMN: δ 1,21 (t, J=7,2Hz, 3H) , 4,00 (q, J=7,2Hz,2H) , 4,73 (s, 2H) , 6, 69-6, 73 (m, 1H) , 6, 80-7, 02 (m, 2H) ,7,05-7,17 (m, 2H), 7,40-7,62 (m, 2H), 8,11 (dd, J=9,8, 2,7Hz,1H), 8, 53-8, 60 (m, 1H) .
Composto 87(b)
[{(IE)-1-(2,4-difluorfenil)-2-[1-(2,6-difluorfenil)-6-oxo-l,6-diidro-3-piridinil]-2-oxoetilidene}amino)oxi] ace-tato de Etila
CCF: Rf 0,64 (hexano:acetato de etila=l:l);
RMN: δ 1,22 (t, J=7,2Hz, 3H) , 4,05 (q, J=7,2Hz,2H) , 4,68 (s, 2H) , 6,71-6,76 (m, 1H) , 6, 80-7, 02 (m, 2H) ,7,05-7,17 (m, 2H) , 7, 40-7, 53 (m, 1H) , 7, 64-7, 75 (m, 1H) ,8, 07 (dd, J= 9,8, 2,7Hz, 1H), 8,48 (d, J=2,7Hz, 1H) .
Exemplo 88
4-(2,4-difluorfenil)-5-[1-(2,6-difluorfenil)-6-oxo-1, 6-diidro-3-piridinil]-1,3-oxazol-2-carboxilato de Etila
Sob uma atmosfera de argônio, a uma solução docomposto 87 (a) e o composto 87(b) preparado no Exemplo 87(780 mg em total) em tetraidrofurano anidro (30 mL) foi a-crescentado lentamente solução a 1,0 mol/L de litio di (tri-metilasilil)amida/tetraidrofurano (2,13 mL) a -78 0C e amistura foi agitada por 10 minutos. A mistura reacional foilevada a 0 °C. À mistura foram adicionados cloreto de meta-nosulfonila (562 mg) e trietilamina (331 mg). A mistura rea-cional foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Àmistura reacional foi acrescentado ácido clorídrico IN e amistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânicaobtida foi seca e concentrada. 0 resíduo obtido foi purifi-cado por cromatografia de coluna em sílica gel (hexa-no:acetato de etila=12:7) para dar o composto título (423mg) tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,47 (hexano:acetato de etila=l:l);
RMN: δ 1,45 (t, J=7,lHz, 3H), 4,51 (q, J=7,lHz,2H), 6,69 (dd, J=9,8, 0,6Hz, 1H), 6,89-7,18 (m, 4H), 7,39-7,54 (m, 2H), 7,59-7,71 (m, 2H).
Exemplo 89
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo36, usando o composto preparado no Exemplo 88 ao invés docomposto preparado no Exemplo 35, os compostos da presenteinvenção 89 (a) e 89(b) tendo os seguintes dados físicos fo-ram obtidos.
Composto 89(a)
5-[2-acetil-4-(2,4-difluorfenil)-1,3-oxazol-5-il]-1-(2,6-difluorfenil)-2(IH)-piridinona
CCF: Rf 0,65 (hexano:acetato de etila=2:3);
RMN: δ 2,71 (s, 3H), 6,67 (dd, J=9,8, 0,6Hz, 1H),6,90-7,15 (m, 4H), 7, 40-7, 53 (m, 2H), 7, 58-7, 68 (m, 1H),7,69 (d, J=2,7Hz, 1H).
Composto 89(b)
1-(2,6-difluorfenil)-5-[4-(2,4-difluorfenil)-2-(1-hidróxi-l-metiletil)-1,3-oxazol-5-il]-2(IH)-piridinona
CCF: Rf 0,37 (hexano:acetato de etila=2:3);
RMN: δ 1,71 (s, 6H), 2, 50-2, 72 (m, 1H), 6,67 (d,J=10,6Hz, 1H), 6,87-7,16 (m, 4H), 7, 37-7, 52 (m, 3H), 7,58-7, 69 (m, 1Η) .
Exemplo 90
1-(2,6-difluorfenil)-5-[4-(2,4-difluorfenil)-2-(1-hidroxietil)-1,3-oxazol-5-il]-2 (IH)-piridinona
Pelo mesmo procedimento como Etapa B do Exemplo 22,usando o composto 89 (a) preparado no Exemplo 89 ao invés docomposto preparado no Exemplo 7(33), foi obtido o compostoda presente invenção tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,27 (hexano:acetato de etila=2:3);
RMN: δ 1,68 (d, J=6,6Hz, 3H) , 5,01 (q, J=6,6Hz,1H) , 6,67 (dd, J=9, 6, 0,8Hz, 1H) , 6,87-7,15 (m, 4H) , 7,37-7,51 (m, 3H), 7,55-7,67 (m, 1H).
Exemplo 91
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-[(2,4-(difluorfenil)acetil]-2(IH)-piridinona
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo85, usando 4-cloro-2,6-dimetilanilina ao invés de 2,6-difluoranilina, foi obtido o composto título tendo os se-guintes dados físicos.
CCF: Rf 0,29 (hexano:acetato de etila=2:l);RMN: δ 8,02 (dd, J=9,6, 2,4Hz, 1H) , 7,97 (dd,J=2,4, 0,6Hz, 1H) , 7,25-7,15 (m, 3H) , 6, 92-6, 75 (m, 2H) ,6,71 (dd, J= 9,6, 0,6Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 2,07 (s, 6H) .
Exemplo 92
5-[1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-6-oxo-l,6-diidro-3-piridinil]-4-(2,4-difluorfenil)-1,3-oxazole-2-carboxilatode Etila
Pelo mesmo procedimento como uma série de reaçõesdo Exemplo 86 -> Exemplo 87 -> Exemplo 88, usando o compostopreparado no Exemplo 91 ao invés do composto preparado noExemplo 85, foi obtido o composto titulo tendo os seguintesdados físicos.
CCF: Rf 0,44 (hexano:acetato de etila=l:l);
RMN: δ 1,45 (t, J=7,lHz, 3H) , 2,08 (s, 6H) , 4,51(q, J= 7,IHz, 2H), 6,72 (dd, J=9,6, 0,6Hz, 1H), 6,84-6,96 (m,1H), 6,98-7,08 (m, 1H), 7,19 (s, 2H), 7,45 (d, J=2,4Hz, 1H),7,48-7,56 (m, 1H), 7,63-7,75 (m, 1H).
Exemplo 93
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo89, usando o composto preparado no Exemplo 92 ao invés docomposto preparado no Exemplo 88, os compostos da presenteinvenção 93(a) e 93(b) tendo os seguintes dados físicos fo-ram obtidos.
Composto 93(a)
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-[4-(2,4-difluorfenil)-2-(1-hidróxi-l-metiletil)-1,3-oxazol-5-il]-2(IH)-piridinonaCCF: Rf 0,28 (hexano:acetato de etila=2:3);
RMN: δ 1,71 (s, 6H) , 2,08 (s, 6H) , 2,62 (s, 1H) ,
6,71 (dd, J=9,7, 0,7Hz, 1H), 6,81-6,94 (m, 1H), 6,96-7,05 (m,1H), 7,18 (s, 2H), 7,23 (d, J=2,6Hz, 1H), 7,44-7,53 (m, 1H),7,59-7,71 (m, 1H).
Composto 93(b)
5-[2-acetil-4-(2,4-difluorfenil)-1,3-oxazol-5-il]-
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-2(IH)-piridinona
CCF: Rf 0,67 (hexano:acetato de etila=2:3);
RMN: δ 2,08 (s, 6H) , 2,70 (s, 3H) , 6, 65-6, 74 (m,1Η) , 6, 87-7, 00 (m, 1Η) , 7,01-7,12 (m, 1Η) , 7,19 (s, 2Η) ,7,43-7,54 (m, 2Η), 7,60-7,71 (m, 1Η).
Exemplo 94
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-[4-(2,4-difluorfenil)-2-(1-hidroxietil)-1,3-oxazol-5-il]-2(IH)-piridinona
Pelo mesmo procedimento como Etapa B do Exemplo 22usando o composto 93(b) preparado no Exemplo 93 ao invés docomposto preparado no Exemplo 7 (33), foi obtido o compostoda presente invenção tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,26 (hexano:acetato de etila=l:2);
RMN: δ 1,68 (d, J=6,6Hz, 3H) , 2,08 (s, 6H) , 2,50(d, J=5,5Hz, 1H), 4,94-5,07 (m, 1H), 6,71 (dd, J=9,6, 0,6Hz,1H) , 6, 83-6, 94 (m, 1H) , 6, 96-7, 06 (m, 1H) , 7,18 (s, 2H) ,7,27-7,28 (m, 1H), 7,42-7,53 (m, 1H), 7,58-7,68 (m, 1H).
Exemplo 95
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-[4-(2,4-difluorfenil)-2-(hidroximetil)-1,3-oxazol-5-il]-2(IH)-piridinona
Pelo mesmo procedimento como Etapa B do Exemplo 22usando o composto preparado no Exemplo 92 ao invés do com-posto preparado no Exemplo 7(33), foi obtido o composto dapresente invenção tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,45 (acetato de etila);
RMN: δ 2,08 (s, 6H) , 2,47 (t, J=6,6Hz, 1H) , 4,79(d, J=6,6Hz, 2H) , 6,71 (d, J=9,7Hz, 1H), 6, 83-6, 95 (m, 1H),6, 97-7, 06 (m, 1H) , 7,18 (s, 2H) , 7,30 (d, J=2,6Hz, 1H) ,7,43-7,52 (m, 1H), 7,57-7,68 (m, 1H).
Exemplo 96
1-(2,6-dimetilfenil)-6-oxo-l,6-diidro-3-piridina-carboxilato de Metila
A uma solução suspensa de hidreto de sódio (60% emóleo, 14,5 g) em tetraidrofurano (240 mL) foram adicionados2,6-dimetilanilina (29,3 g) e cumalato de metila (18,6 g) ea mistura foi agitada a 60 0C por 4 horas. À mistura reacio-nal foi acrescentada uma solução aquosa de cloreto de amônioe a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada or-gânica obtida foi seca e concentrada. O resíduo obtido foipurificado por cromatografia de coluna em sílica gel (hexa-no:acetato de etila=3:2) para dar o composto título (10,4 g)tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,39 (hexano:acetato de etila=l:l);
RMN: δ 2,10 (s, 6H), 3,86 (s, 3H), 6,69 (dd, J=9,3,0,9Hz, 1H), 7,14-7,22 (m, 2H) , 7,25-7,31 (m, 1H), 7,93-8,03(m, 2H) .
Exemplo 97
Ácido 1- (2,6- dimetilfenil) -6-oxo- 1,6-diidro-3-piridinacarboxíIico
Pelo mesmo procedimento como a reação do ExemploA3, usando o composto preparado no Exemplo 96 ao invés docomposto preparado no Exemplo A2, foi obtido o composto tí-tulo tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,13 (acetato de etila);
RMN: δ 2,10 (s, 6H) , 6,73 (dd, J=9,5, 0,5Hz, 1H) ,7,15-7,23 (m, 2H), 7,23-7,32 (m, 1H), 7,98 (dd, J=9,6, 2,0Hz,1H), 8,07 (d, J=2,OHz, 1H).
Exemplo 98
[1-(2,6-dimetilfenil)-6-oxo-l,6-diidro-3-piridinil]acetato de Etila
A uma solução do composto preparado no Exemplo 97(4,11 g) em diclorometano (80 mL) foram adicionados cloretode oxalila (3,22 g) e N,N-dimetilformamida (0,3 mL) e amistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Amistura reacional foi concentrada e o resíduo obtido foi a-crescentado a tetraidrofurano (80 mL) . À mistura foram adi-cionados 2,0 mol/L trimetilasilildiazometano/hexano solução(84,5mL) e trietilamina (17,lg) e a mistura foi agitada a 60°C por 5 horas. À mistura reacional foi acrescentada água ea mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgâ-nica obtida foi seca e concentrada. O resíduo obtido foidissolvido em uma solução misturada de etanol (20 mL) e te-traidrofurano (60 mL). À mistura foram adicionados silver15 benzoato de (0,77 g) e trietilamina (5,13 g) e a mistura foiagitada a 70 °C por 2 horas. A mistura reacional foi concen-trada. Ao resíduo obtido foi acrescentada água e a misturafoi extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtidafoi seca e concentrada. O resíduo obtido foi purificado porcròmatografia de coluna em sílica gel (hexano:acetato de e-tila=l:2) para dar o composto título (1,00 g) tendo os se-guintes dados físicos.
CCF: Rf 0,44 (acetato de etila);
RMN: δ 1,26 (t, J=7,lHz, 3H) , 2,10 (s, 6H) , 3,37(s, 2H) , 4,17 (q, J=7,lHz, 2H), 6,70 (d, J=9,5Hz, 1H) , 7,03(dd, J=2,6, 0,8Hz, 1H), 7,13-7,19 (m, 2H) , 7, 20-7, 28 (m, 1H),7,41 (dd, J=9,5, 2,6Hz, 1H) .
Exemplo 99Ácido [1- (2,6-dimetilfenil) -6-oxo-l,6- diidro-3-piridinil]acético
Pelo mesmo procedimento como a reação do ExemploA3, usando o composto preparado no Exemplo 98 ao invés docomposto preparado no Exemplo A2, foi obtido o composto ti-tulo tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,06 (acetato de etila);
RMN: δ 2,08 (s, 6H), 3,41 (s, 2H), 6,77 (d,J= 9, 3Hz, 1H) , 7,05 (d, J=2,0Hz, 1H) , 7,12-7,19 (m, 2H) ,7,20-7,28 (m, 1H), 7,45 (dd, J=9,3, 2,0Hz, 1H).
Exemplo 100
5-[2-(2,4-difluorfenil)-2-oxoetil]-1-(2,6-dimetil-fenil)-2(IH)-piridinona
A uma solução do composto preparado no Exemplo 99(429 mg) em diclorometano (15 mL) foram adicionados cloretode oxalila (294 mg) e N, N-dimetilformamida (0,1 mL) e amistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Amistura reacional foi concentrada e o resíduo obtido foi a-crescentado a diclorometano (15 mL). À mistura foram adicio-nados 1,5-difluorbenzeno (3 mL) e alumínio cloreto de (618mg) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4horas. À mistura reacional foi acrescentada uma solução a-quosa de bicarbonato de sódio, e a mistura foi filtradaatravés de Celite (nome comercial). A camada aquosa obtidafoi extraída com diclorometano. A camada orgânica obtida foiseca e concentrada. 0 resíduo obtido foi purificado por cro-matografia de coluna em sílica gel (hexano:acetato de eti-la=!^) para dar o composto título (148 mg) tendo os seguin-tes dados físicos.
CCF: Rf 0,53 (acetato de etila);
RMN: δ 2,08 (s, 6H), 4,02 (d, J=2,7Hz, 2H), 6,70(d, J=9, 5Hz, 1H), 6, 83-6, 94 (m, 1H), 6, 94-7, 04 (m, 2H),7,11-7,18 (m, 2H), 7,19-7,26 (m, 1H), 7,34 (dd, J=9,5, 2,7Hz,1H), 7,87-8,01 (m, 1H).
Exemplo 101
(2E)-4-(2,4-difluorfenil)-3-[1-(2,6-dimetilfenil)-6-oxo-l,6-diidro-3-piridinil]-2-(hidroxiimino)-4-oxobutanoatode Etila
Sob uma atmosfera de argônio, a uma solução docomposto preparado no Exemplo 100 (145 mg) em tetraidro-furano anidro (10 mL) foi acrescentado 1,0 mol/L lítiodi(trimetilasilil)amida/tetraidrofurano solução (1,03 mL) a-78 0C e ainda adicionado etil éster de ácido 2-cloro-2-hidroxiiminoacético (75 mg) e a mistura foi agitada por 30minutos. A mistura reacional foi levada à temperatura ambi-ente. À mistura foi acrescentado ácido clorídrico IN e amistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânicaobtida foi seca e concentrada. 0 resíduo obtido foi purifi-cado por CCF preparativa (hexano:acetato de etila=l:2) paradar o composto título (75 mg) tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,46 (hexano:acetato de etila=l:2);
RMN: δ 1,33 (t, J=7,lHz, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,91(s, 3H), 3,83 (s, 1H), 4,24-4,42 (m, 2H), 4,59 (d, J=2,6Hz,1H), 6,41 (d, J=9,9Hz, 1H), 6, 64-6, 77 (m, 1H), 6, 80-6, 96 (m,3H), 7,09-7,19 (m, 2H), 7,19-7,28 (m, 1H), 7,57-7,71 (m, 1H).Exemplo 102
5-(2, 4-difluorfenil)-4-[1-(2,6-dimetilfenil)-6-oxo-1, 6-diidro-3-piridinil]-3-isoxazolcarboxilato de Etila
O composto preparado no Exemplo 101 (74 mg) foidissolvido em etanol (4 mL) . À mistura foi acrescentadosolução a 4N de cloreto de hidrogênio/dioxano (0,5 mL) e amistura foi agitada a 70 0C por uma hora. A mistura reacio-nal foi concentrada e seca para dar o composto titulo (72mg) tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,53 (hexano:acetato de etila=l:3);
RMN: δ 1,40 (t, J=7,lHz, 3H) , 2,06 (s, 6H) , 4,43(q, J= 7, IHz, 2H), 6, 86-6, 98 (m, 1H) , 7,03-7,13 (m, 1H) ,7,15-7,22 (m, 2H) , 7,28-7, 39 (m, 3H) , 7, 49-7, 59' (m, 1H) ,7,62-7,73 (m, 1H).
Exemplo 103
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo36, usando o composto preparado no Exemplo 102 ao invés docomposto preparado no Exemplo 35, os compostos da presenteinvenção 103 (a) e 103(b) tendo os seguintes dados físicosforam obtidos.
Composto 103(a)
5-[5-(2,4-difluorfenil)-3-(1-hidróxi-l-metiletil)-4-isoxazolil]-1-(2,6-dimetilfenil)-2(IH)-piridinona
CCF: Rf 0,25 (hexano:acetato de etila=l:3);
RMN: δ 1,64 (s, 6H) , 2,02 (s, 6H) , 2,13 (s, 1H) ,
6,71 (d, J=9,5Hz, 1H), 6,83-6,92 (m, 1H), 6,95-7,05 (m, 1H),7,08-7,17 (m, 3H) , 7,18-7,25 (m, 1H), 7,42 (dd, J=9,5, 2,6Hz,1H), 7,50-7,59 (m, 1H).Composto 103(b)
5- [3-acetil-5-(2,4-difluorfenil)-4-isoxazolil]-1-(2,6-dimetilfenil)-2(IH)-piridinona
CCF: Rf 0,53 (hexano:acetato de etila=l:3);
RMN: δ 2,08 (s, 6H), 2,71 (s, 3H), 6,67 (d,
J=9, 5Hz, 1H), 6, 85-6, 96 (m, 1H), 6, 98-7, 08 (m, 1H), 7,09-7,17 (m, 3H), 7,17-7,29 (m, 2H), 7,51-7,65 (m, 1H).
Exemplo 104(a)
Ácido 1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-6-oxo-l,6-diidro-3-piridinacarboxilico
Pelo mesmo procedimento como uma série de reaçõesdo Exemplo 3 ->· Exemplo A3, usando cumalato de metila ao in-vés do composto preparado no Exemplo 2, foi obtido o compos-to titulo tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,28 (acetato de etila:metanol=2:1);
RMN: δ 2,08 (s, 6H), 6,73 (d, J=9,0Hz, 1H), 7,20(s, 2H), 7, 96-8, 05 (m, 2H).
Exemplo 104(b)
[1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-6-oxo-l,6-diidro-3-piridinil]carbamato de terc-butila
De acordo com um método de Shioiri et al. (Journalof American Chemical Society, 1972, 94(17), 6203 ~ 6205),usando o composto preparado no Exemplo 104(a), foi obtido ocomposto título tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,39 (acetato de etila);
RMN: δ 1,48 (s, 9H), 2,09 (s, 6H), 6,13-6,25 (m,1H), 6,68 (d, J=9,9Hz, 1H), 7,15 (s, 2H), 7,22-7,29 (m, 1H),7, 47-7, 58 (m, 1H).Exemplo 105
5-amino-l-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-2(IH)-piridinonaPelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo102, usando o composto preparado no Exemplo 104(b) ao invésdo composto preparado no Exemplo 101, foi obtido o compostotitulo tendo os seguintes dados fisicos.
CCF: Rf 0,29 (acetato de etila:metanol=9:1);RMN: δ 2,09 (s, 6H), 3,11 (s, 2H), 6,52 (dd, J=3,0,0,7Hz, 1H), 6,67 (dd, J=9,7, 0,7Hz, 1H), 7,14-7,21 (m, 3H).
Exemplo 106
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-iodo-2(IH)-piridinonaDe acordo com um método de G-S. Jiao et al. (0Journal of Organic Chemistry, 2003, 68(21), 8264-8267), u-sando o composto preparado no Exemplo 105, foi obtido o com-posto titulo tendo os seguintes dados fisicos.
CCF: Rf 0,52 (acetato de etila:hexano=3:2);RMN: δ 2,09 (s, 6H), 6,54 (dd, J=9,7, 0,6Hz, 1H),7,16-7,19 (m, 2H) , 7,30 (dd, J=2,6, 0,5Hz, 1H) , 7,55 (dd,J= 9,7, 2,6Hz, 1H) .
Exemplo 107
1- (4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-(trimetilastanil)-2(IH)-piridinona
A uma solução do composto preparado no Exemplo 106(241 mg) em tetraidrofurano anidro (12 mL) foram adicionadoscloreto de litio (86 mg) e hexametiladitina (286 mg) e te-traquis(trifenilfosfina)paládio(0) (39 mg) e a mistura foiagitada a 65 0C por 10 minutos. À mistura reacional foi a-crescentada uma solução de bicarbonato de sódio saturado a-quoso e a mistura foi extraída com acetato de etila. A cama-da orgânica obtida foi seca e concentrada. 0 resíduo obtidofoi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel(hexano:acetato de etila=3:2) para dar o composto título(266 mg) tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,63 (hexano:acetato de etila=l:2);RMN: δ 0,15-0,42 (m, 9H), 2,06 (s, 6H), 6,71 (dd,J= 9,1, 0,7Hz, 1H), 6,88 (dd, J=I,9, 0,7Hz, 1H), 7,16 (s, 2H) ,7,44 (dd, J=9,1, 1,9Hz, 1H).
Exemplo 108
(2E)-4-(2,4-difluorfenil)-2-(hidroxiimino)-4-oxo-butanoato de Etila
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo101, usando 2,4-difluoracetofenona ao invés do composto pre-parado no Exemplo 100, foi obtido o composto título tendo osseguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,23 (hexano:acetato de etila=3:l);RMN: δ 1,38 (t, J=7,lHz, 3H) , 3, 39-3, 99 (m, 2H) ,4,37 (q, J=7,IHz, 2H), 6,83-7,00 (m, 2H), 7,66-7,86 (m, 1H).
Exemplo 10 9
5-(2,4-difluorfenil)-3-isoxazolecarboxilato de EtilaPelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo
102, usando o composto preparado no Exemplo 108 ao invés docomposto preparado no Exemplo 101, foi obtido o composto tí-tulo tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,57 (hexano:acetato de etila=3:l);RMN: δ 1,45 (t, J=7,lHz, 3H) , 4,49 (q, J=7,lHz,2H), 6,90-7,12 (m, 3H), 7,93-8,06 (m, 1H).Exemplo 110
[5-(2, 4-difluorfenil)-3-isoxazolil]metanol
Sob uma atmosfera de argônio, a uma soluçãosuspensa de hidreto de lítio alumínio (0,52 g) emtetraidrofurano (30 mL) foi acrescentado por gotejamento so-lução do composto preparado no Exemplo 109 (1, 75 g) emtetraidrofurano (10 mL) a -78 °C. A mistura reacional foiagitada por 10 minutos. À mistura reacional foi acrescentadoácido clorídrico IN. A mistura reacional foi filtradaatravés de Celite (nome comercial), e extraída com acetatode etila. A camada orgânica obtida foi seca e concentradapara dar o composto título (1,38 g) tendo os seguintes dadosfísicos.
CCF: Rf 0,43 (hexano:acetato de etila=l:l);RMN: δ 4,83 (s, 2H), 6,72 (d, J=3,8Hz, 1H) , 6,88-
7,08 (m, 2H), 7,86-8,00 (m, 1H).
Exemplo 111
Acetato de [5- (2,4- difluorfenil) -3-isoxazolil]
metila
A uma solução do composto preparado no Exemplo 110
(1,38 g) em piridina (30 mL) foi acrescentado anidrido acé-tico (0,67 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambientepor 4 horas. A mistura reacional foi concentrada. Ao resíduoobtido foi acrescentado ácido clorídrico IN e a mistura foiextraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foiseca e concentrada para dar o composto título (1,74 g) tendoos seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,41 (hexano:acetato de etila=3:l);RMN: δ 2,15 (s, 3Η), 5,22 (s, 2Η), 6,69 (d,J=3,8Hz, IH),' 6, 88-7, 08 (m, 2Η) , 7,87-8,01 (m, 1Η) .
Exemplo 112
Acetato de [4-bromo-5- (2,4-difluorfenil)-3-isoxazolil]metila
A uma solução do composto preparado no Exemplo 111(1,59 g) em ácido acético (30 mL) foi acrescentado N-bromosuccinimida (3,35 g) e a mistura foi agitada a 115 0Cpor 2 horas. A mistura reacional foi concentrada. Ao resíduoobtido foi acrescentado diisopropil éter e o precipitadobranco sólido foi removido por filtragem. A camada orgânicaobtida foi concentrada. 0 resíduo obtido foi purificado porcromatografia de coluna em sílica gel (hexano:acetato de e-tila=7:l) para dar o composto título (1,83 g) tendo os se-guintes dados físicos.
CCF: Rf 0,58 (tolueno:acetato de etila=10:l);
RMN: δ 2,17 (s, 3H) , 5,24 (s, 2H) , 6,95-7,11 (m,2H), 7, 64-7, 75 (m, 1H) .
Exemplo 113
Acetato de [4-[1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-6-oxo-1,6-diidro-3-piridinil] -5- (2,4-difluorfenil)-3-isoxazolil ]metila
A uma solução do composto preparado no Exemplo 112(259 mg) e o composto preparado no Exemplo 107 (103 mg) emN,N-dimetilformamida (8 mL) foram adicionados tetraquis(trifenilfosfina)paládio (30 mg) e iodeto de cobre (10 mg),e a mistura foi agitada a 100 0C por 3 horas. À mistura rea-cional foi acrescentada água e a mistura foi extraída comacetato de etila. A camada orgânica obtida foi seca e con-centrada. 0 resíduo obtido foi purificado por CCF preparati-va (hexano:acetato de etila=l:l) para dar o composto título(23 mg) tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,15 (hexano:acetato de etila=4:3);
RMN: δ 2,01 (s, 3H), 2,04 (s, 6H), 5,18 (s, 2H),6,73 (d, J=9,5Hz, 1H), 6,83-6,95 (m, 1H), 6,96-7,11 (m, 2H),7,16 (s, 2H), 7,32 (dd, J=9,5, 2,6Hz, 1H), 7,57-7,72 (m, 1H).
Exemplo 114
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-3-(hidroximetil)-4-isoxazolil]-2(IH)-piridinona
A uma solução do composto preparado no Exemplo 113(50 mg) em etanol (4 mL) foi acrescentado carbonato de po-tássio (43 mg) e a mistura foi agitada a 60 0C por 20 minu-tos. À mistura reacional foi acrescentado ácido clorídricoIN e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camadaorgânica obtida foi seca e concentrada. O resíduo obtido foipurificado por CCF preparativa (hexano:acetato de etila=l:2)para dar o composto da presente invenção (30 mg) tendo osseguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,34 (hexano:acetato de etila=l:2);
RMN: δ 2,02 (t, J=6,2Hz, 1H), 2,07 (s, 6H), 4,75(d, J=6,2Hz, 2H), 6,70 (dd, J=9,5, 0,7Hz, 1H), 6,85-6,96 (m,1H), 6,99-7,10 (m, 1H), 7,17 (s, 2H), 7,24 (dd, J=2,6, 0,7Hz,1H), 7,35 (dd, J=9,5, 2,6Hz, 1H), 7, 58-7, 70 (m, 1H).
Exemplo 115
5-[1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-6-oxo-l, 6-diidro-3-piridinil] -4-(2,4-difluorfenil)-3-isoxazolecarboxilato deEtila
Pelo mesmo procedimento como uma série de reaçõesdo Exemplo 101 Exemplo 102, usando o composto preparado noExemplo 91 ao invés do composto preparado no Exemplo 100,foi obtido o composto titulo tendo os seguintes dados físi-cos .
CCF: Rf 0,39 (hexano:acetato de etila=l:l);
RMN: δ 1,30 (t, J=7,lHz, 3H) , 2,04 (s, 6H) , 4,35(q, J= 7,IHz, 2H), 6,67 (dd, J=9,7, 0,7Hz, 1H), 6,90-7,05 (m,2H), 7,18 (s, 2H), 7,28-7,37 (m, 1H), 7,41 (dd, J=9,7, 2,7Hz1H), 7,46-7,51 (m, 1H).
Exemplo 116
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-[4-(2,4-difluorfenil) -3-(1-hidróxi-l-metiletil)-5-isoxazolil]-2(IH)-piridinona
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo36, usando o composto preparado no Exemplo 115 ao invés docomposto preparado no Exemplo 35, foi obtido o composto dapresente invenção tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,37 (hexano:acetato de etila=l:l);
RMN: δ 1,50 (s, 6H) , 2,00 (s, 6H) , 2,11 (s, 1H) ,6,61 (dd, J= 9,7, 0,7Hz, 1H), 6, 89-7, 06 (m, 2H), 7,17 (s, 2H)7,23-7,40 (m, 3H).
Exemplo 117(a)
1- [1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-6-oxo-l,6-diidro-3-piridinil]-2-(2,4-difluorfenil)-1,2-etanodiona dioxima
Pelo mesmo procedimento como uma série de reaçõesdo Exemplo 51 Exemplo 48, usando o composto preparado noExemplo 91 ao invés do composto preparado no Exemplo 3, foiobtido o composto título tendo os seguintes dados físicos.
Mais polar:
CCF: Rf 0,19 (hexano:acetato de etila=2:3).
Menos polar:
CCF: Rf 0,23 (hexano:acetato de etila=2:3);
EM (APCI, Pos. 20V): m/ζ 432 (M+H)+.
Exemplo 117(b)
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-[4-(2,4-difluorfenil)-1,2,5-oxadiazol-3-il]-2(IH)-piridinona
O composto preparado no Exemplo 117 (a) (153 mg)foi acrescentado a cloreto de tionila (4 mL) e a mistura foiagitada à temperatura ambiente por 12 horas. A misturareacional foi concentrada. Ao resíduo obtido foi acrescenta-da uma solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa e amistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânicaobtida foi seca e concentrada. 0 resíduo obtido foi purifi-cado por CCF preparativa (hexano:acetato de etila=4:3) paradar o composto da presente invenção (15 mg) tendo os seguin-tes dados físicos.
CCF: Rf 0,53 (hexano:acetato de etila=4:3);
RMN: δ 2,13 (s, 6H), 6,85 (d, J=IO,4Hz, 1H), 6,95-7,07 (m, 2H), 7,22 (s, 2H), 8,02-8,19 (m, 3H).
Exemplo 118
3-cloro-2-(2,4-difluorfenil)-3-[1-(2,6-difluorfenil)-6-oxo-l,6-diidro-3-piridinil]acrilaldeído
A uma solução misturada de N,N-dimetilformamida(856 pL) e dicloroetano (5 mL) foi acrescentado oxicloretode fósforo (1,28 g) e a mistura foi agitada à temperaturaambiente por 30 minutos. À mistura foi acrescentada umasolução suspensa do composto preparado no Exemplo 85 (2,0 g)em dicloroetano (10 mL). A mistura foi agitada a 90 0C por31 horas. À mistura reacional foi acrescentada água à tempe-ratura ambiente e a mistura foi extraída com acetato de eti-Ia. A camada orgânica obtida foi seca e concentrada. 0 resí-duo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sí-Iica gel (hexano: acetato de etila=4:l 1:3) para dar o com-posto título (404 mg) tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,42 (hexano:acetato de etila=3:2);
RMN: δ 6,52 e 6,82 (dd e dd, J=9,7, 0,7Hz e J=9,7,0.7Hz, 1H), 6,86-7,74 (m, 8H), 9,85 e 10,42 (s, 1H).
Exemplo 119
4-(2,4-difluorfenil)-5-[1-(2,6-difluorfenil)-6-oxo-1, 6-diidro-3-piridinil]-2-tiofenecarboxilato de Etila
A uma solução do composto preparado no Exemplo 118(400 mg) em piridina (2 mL) foram adicionados trietilamina(288 yL) e etiltioglicolato (109 pL) e a mistura foi agitadaa 115 0C por uma hora. À mistura reacional foi acrescentadoácido clorídrico IN e a mistura foi extraída com acetato deetila. A camada orgânica obtida foi seca e concentrada. 0resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna emsílica gel (hexano:acetato de etila=7:3) para dar o compostotítulo (190 mg) tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,41 (hexano:acetato de etila=3:2);
RMN: δ 1,39 (t, J=7,2Hz, 3H), 4,37 (q, J=7,2Hz,2H), 6,62 (dd, J=9,5, 0,7Hz, 1H), 6, 85-6, 96 (m, 2H), 7,02-7,12 (m, 2H), 7,18-7,30 (m, 3H), 7,37-7,49 (m, 1H), 7,77 (d,J=I,3Hz, 1H).
Exemplo 120
1-(2, 6-difluorfenil)-5-[3-(2,4-difluorfenil)-5-(1-hidróxi-l-metiletil)-2-tienil]-2(IH)-piridinona
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo36, usando o composto preparado no Exemplo 119 ao invés docomposto preparado no Exemplo 35, foi obtido o composto dapresente invenção tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,34 (acetato de etila:hexano=l:1);
RMN: δ 1,70 (s, 6H), 2,02 (s, 1H), 6,58 (dd, J=9,5,
0, 7Hz, 1H), 6,81-6,91 (m, 2H), 6,93 (d, J=I,5Hz, 1H), 7,00-7,09 (m, 2H), 7,10-7,13 (m, 1H), 7,17-7,28 (m, 2H), 7,34-7,45 (m, 1H).
Exemplo 121
3-[{[(2,6-difluorfenil)amino]carbonil}(4-metoxibenzil)amino]propanoato de Etila
Uma solução de 4-metoxibenzilamina (11,4 g) e a-crilato de etila (8,8 mL) em etanol (50 mL) foi agitada a 80'C por uma hora. A mistura reacional foi concentrada. Ao re-síduo obtido foi acrescentado acetato de etila (100 mL) e amistura foi concentrada novamente. 0 resíduo obtido foi dis-solvido em tetraidrofurano (50 mL). À mistura foi acrescen-tado uma solução de isocianato de 2,6-difluorfenila (12,6 g)em tetraidrofurano (25 mL) a 0 °C. A mistura reacional foiagitada à temperatura ambiente por 15-minutos foi concentra-da. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia de co-luna em sílica gel (hexano: acetato de etila=7:3 3:2) paradar o composto título (31,2 g) tendo os seguintes dados fí-sicos.
CCF: Rf 0,41 (hexano:acetato de etila=l:l);
RMN: δ 1,28 (t, J=7,lHz, 3H) , 2,63 (t, J=6,0Hz,2H) , 3,68 (t, J=6,0Hz, 2H),'3,81 (s, 3H), 4,20 (q, J=7,lHz,2H) , 4,54 (s, 2H), 6, 85-6, 96 (m, 4H) , 7,01-7,15 (m, 1H) ,7,22-7,30 (m, 2H), 7,33-7,47 (m, 1H).
Exemplo 122(a)
3-(2,6-difluorfenil)-4-hidróxi-l-(4-metoxibenzil)-2-oxoexaidro-5-pirimidinecarboxilato de Etila
A uma solução do composto preparado no Exemplo 121(31,2 g) em tetraidrofurano anidro (100 mL) foi acrescentadopor gotejamento solução a 1,0 mol/L de litio di (trimetila-silil) amida/tetraidrofurano (175 mL) a -78 0C e a misturafoi agitada por 10 minutos. À mistura reacional foiacrescentado formato de metila (5,9 mL) a -78 0C por umahora. A mistura reacional foi levada a -30 °C. À mistura fo-ram adicionadas uma solução saturada de cloreto de amônio eágua, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A cama-da orgânica obtida foi seca e concentrada. O resíduo obtidofoi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel(hexano: acetato de etila=l:l 3:7) para dar o composto tí-tulo (30,3 g) tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,29 e 0,24 (hexano:acetato de etila=l:l);
RMN: δ 1,14-1,30 (m, 3H), 2, 97-3, 88 (m, 7H) , 4,07-4,24 (m, 2H), 4,44-4,74 (m, 2H), 5,34-5,51 (m, 1H), 6,88 (d,J=8,6Hz, 2H), 6,93-7,06 (m, 2H), 7,21-7,34 (m, 3H).
Exemplo 122(b)
1-(2,6-difluorfenil)-3- (4-metoxibenzil)-2-oxo-l,2,3,4-tetraidro-5-pirimidinecarboxilato de Etila
A uma solução do composto preparado no Exemplo122(a) (30,2 g) em diclorometano (100 mL) foram adicionadosmesila cloreto de (6,68 mL) e trietilamina (35,9 mL) e amistura foi agitada a 0 0C por 30 minutos. À misturareacional foi acrescentado ácido clorídrico a 2N e a misturafoi extraída com acetato de etila. A camada orgânica obtidafoi seca e concentrada para dar o composto título tendo osseguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,31 (hexano:acetato de etila=7:3);
RMN: δ 1,25 (t, J=7,lHz, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,10-4,22 (m, 4H), 4,56 (s, 2H), 6,89 (d, J=8,8Hz, 2H) , 6,98-7,06(m, 2H) , 7,16-7,18 (m, 1H) , 7,27-7, 37 (m, 3H) .Exemplo 123
Ácido 1- (2,6- difluorfenil)-3-(4-metoxibenzil)-2-
oxo-1,2,3,4-tetraidro-5-pirimidinecarboxílico
Pelo mesmo procedimento como a reação do ExemploA3, usando o composto preparado no Exemplo 122 (b) ao invésdo composto preparado no Exemplo A2, foi obtido o composto
título tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,13 (hexano:acetato de etila=l:l);RMN: δ 3,81 (s, 3H) , 4,10-4,13 (m, 2H) , 4,56 (s,2H), 6,89 (d, J=8,6Hz, 2H), 6, 97-7, 06 (m, 2H) , 7,23-7, 38 (m,4H) .
Exemplo 124
1-(2,6-difluorfenil)-5-[(2,4-difluorfenil)acetil]-3-(4-metoxibenzil)-3,4-diidro-2(IH)-pirimidinona
Pelo mesmo procedimento como uma série de reaçõesdo Exemplo 1 Exemplo 2, usando o composto preparado no E-xemplo 123 ao invés de ácido cumárico, foi obtido o compostotitulo tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,48 (hexano:acetato de etila=3:2);
RMN: δ 3,80 (s, 3H) , 3,81 (s, 2H) , 4,12-4,15 (m,
2H), 4,55 (s, 2H), 6,75-6,91 (m, 4H) , 7,01-7,10 (m, 2H) ,7,11-7,21 (m, 1H), 7,25-7,32 (m, 3H), 7,32-7,43 (m, 1H).
Exemplo 125
1-(2,6-difluorfenil)-5-[(2,4-difluorfenil)acetil]-3,4-diidro-2(IH)-pirimidinona
0 composto preparado no Exemplo 124 (20,6 g) foiacrescentado a ácido trifluoracético (60 mL). A mistura foiagitada a 70 0C por 3 horas. A mistura reacional foi concen-trada. Ao resíduo obtido foi acrescentada uma solução de bi-carbonato de sódio saturado aquoso e a mistura foi extraídacom acetato de etila. A camada orgânica obtida foi seca econcentrada. 0 resíduo obtido foi lavado com terc-butil me-til éter para dar o composto título (14 g) tendo os seguin-tes dados físicos.
CCF: Rf 0,31 (hexano:acetato de etila=l:l);RMN: δ 3,86 (s, 2H), 4,30-4,35 (m, 2H), 5,10-5,16(m, 1H), 6,77-6,92 (m, 2H), 7,02-7,10 (m, 2H), 7,14-7,25 (m,1H), 7,31-7,34 (m, 1H), 7,34-7,45 (m, 1H).
Exemplo 12 6
1-(2,6-difluorfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(1-hidróxi-l-metiletil)] -1,3-oxazol -4-il] -3,4-diidro-2 (IH)-pirimidinona
Pelo mesmo procedimento como uma série de reaçõesdo Exemplo 4 Exemplo 5 Exemplo 6, usando o composto pre-parado no Exemplo 125 ao invés do composto preparado no E-xemplo 3, foi obtido o composto da presente invenção tendoos seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,19 (acetato de etila:hexano=l:1);
RMN: δ 1,65 (s, 6H), 2,69 (s, 1H), 4,16-4,19 (m,2H), 4, 92-4, 97 (m, 1H), 6, 66-6, 70 (m, 1H), 6, 90-7, 03 (m, 4H),7,24-7,36 (m, 1H), 7,41-7,52 (m, 1H).
Exemplo 127(1) ~ Exemplo 127(2)
Pelo mesmo procedimento como uma série de reaçõesdo Exemplo 121 Exemplo 122 Exemplo A3 Exemplo 1 -> E-xemplo 2 Exemplo 4 Exemplo 8 -> Exemplo 6, usando metila-mina ao invés de 4-metoxibenzilamina e usando os ácidos car-boxílicos comerciais disponíveis ou o ácido carboxílico pre-parado no Exemplo A16 ao invés de 2,2-di (hidroxime-til)butírico ácido, foi obtido o composto da presente inven-ção tendo os seguintes dados físicos.
Exemplo 127(1)
1-(2, 6-difluorfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(1-hidróxi-l-metiletil) -1,3-oxazol-4-il] -3-metil-3,4-diidro-2(IH)-pirimidinona
CCF: Rf 0,39 (acetato de etila:hexano=3:2);
RMN: δ 1,65 (s, 6H), 2,68 (s, 1H), 2,96 (s, 3H),4,12-4,14 (m, 2H), 6, 58-6, 62 (m, 1H), 6, 90-7, 04 (m, 4H),7,22-7,33 (m, 1H), 7,44-7,54 (m, 1H).
Exemplo 127(2)
1- (2,6- difluorfenil) -5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(1,2- diidroxi-l-metiletil) -1,3-oxazol —4—il] -3-metil-3,4-diidro-2(IH)-pirimidinona
CCF: Rf 0,45 (acetato de etila);
RMN: δ 1,56 (s, 3H) , 2, 84-2, 93 (m, 1H) , 2,96 (s,3H), 3,33-3,43 (m, 1H), 3,63-3,73 (m, 1H), 3,99-4,08 (m, 1H),4,12 (d, J=I, 3Hz, 2H) , 6,57 (s, 1H) , 6, 90-7, 04 (m, 4H) ,7,21-7,33 (m, 1H) , 7, 45-7, 56 (m, 1H) .
Exemplo 128(1) ~ Exemplo 128(6)
Pelo mesmo procedimento como uma série de reaçõesdo Exemplo 4 -> Exemplo 5 -> Exemplo 6, usando o composto pre-parado no Exemplo 125, usando o composto preparado no Exem-plo Al ou os sais de sódio correspondentes (os referidossais de sódio foram produzido pelo mesmo procedimento como areação do Exemplo Al, usando os ácidos carboxilicos comerci-ais disponíveis ou os ácidos carboxilicos preparados no E-xemplo A5 ~ A16) , ou usando os sais de litio preparados no
Exemplo 131(a) ~ (b) , foi obtido o composto da presente in-venção tendo os seguintes dados físicos.
Exemplo 128(1)
1-(2, 6-difluorfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(1,2-diidroxi -1-metiletil) -1,3- oxazol -4-il]-3,4-diidro-2(1H)-pirimidinona
CCF: Rf 0,27 (acetato de etila:hexano=4:1);
RMN: δ 1,56 (s, 3H), 2,85 (dd, J=QrI, 5,8Hz, 1H),3,38 (s, 1H) , 3,68 (dd, J=Il,4, 8,1Hz, 1H), 4,03 (dd, J=Il,4,5,8Hz, 1H), 4,14-4,20 (m, 2H), 4,96-5,03 (m, 1H), 6,61-6,66(m, 1H), 6,89-7,05 (m, 4H), 7,23-7,37 (m, 1H), 7,42-7,53 (m,1H) .
Exemplo 128(2)1- (2,6- difluorfenil) -5- [5-(2,4-difluorfenil)-Σ-Ι 2-hidróxi-2-metilpropil)-1, 3-oxazol-4-il]-3,4-diidro-2(IH) -pirimidinona
CCF: Rf 0,29 (acetato de etila:hexano=7:3) ;
RMN: δ 1,33 (s, 6H) , 2,93 (s, 2H) , 3,40 (s, 1H) ,
4,16-4,19 (m, 2H) , 4, 92-4, 98 (m, 1H) , 6, 64-6, 66 (m, 1H) ,6, 90-7, 04 (m, 4H) , 7, 24-7, 35 (m, 1H), 7,39-7,51 (m, 1H) .
Exemplo 128(3)
1-(2,6-difluorfenil)-5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-[2-hidróxi-1-(hidroximetil)-1-metiletil] -1,3-oxazol-4-il}-3,4-diidro-2(IH)-pirimidinona
CCF: Rf 0,19 (acetato de etila:hexano=4 :1) ;
RMN: δ 1,23 (s, 3H) , 3,25 (t, J=6,2Hz, 2H) , 3,88(dd, J=Il,0, 6,2Hz, 2H), 4,01 (dd, J=Il,0, 6,2Hz, 2H), 4,16-4,20 (m, 2H) , 4, 93-4, 99 (m, 1H) , 6, 59-6, 64 (m, 1H) , 6,89-7,06 (m, 4H), 7,26-7,37 (m, 1H), 7,42-7,53 (m, 1H).
Exemplo 128(4)
1- (2,6-difluorfenil) -5- {5-(2,4-difluorfenil)-2-[1,2-diidroxi-l- (hidroximetil) etila]-1,3-oxazol-4-il}-3, 4-diidro-2(IH)-pirimidinona
CCF: Rf 0,44 (acetato de etila:metanol=19:1);
RMN: δ 2,47-2,60 (m, 2H), 3,68 (br. s, 1H), 3,87-3,97 (m, 2H) , 3, 99-4, 08 (m, 2H) , 4,17-4,20 (m, 2H) , 5,02-5,09 (m, 1H), 6,61-6,65 (m, 1H) , 6, 90-7, 05 (m, 4H) , 7,25-7,37 (m, 1H), 7,43-7,54 (m, 1H).
Exemplo 128(5)
1- (2,6-difluorfenil) -5- {5-(2,4-difluorfenil)-2-
[(IS)-1,2-diidroxi-1-metiletil]-1,3-oxazol-4-il}-3,4-diidro-2(IH)-pirimidinona
CCF: Rf 0,31 (hexano:acetato de etila=l:4);RMN: δ 1,55 (s, 3H), 2, 80-2, 92 (m, 1H), 3,37-3,46(m, 1H) , 3,67 (dd, J=Il, 5, 7,7Hz, 1H) , 4,02 (dd, J=Il,5,5,2Hz, 1H) , 4,17 (s, 2H), 5,05 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,87-7,04 (m, 4H), 7,23-7,35 (m, 1H), 7,40-7,52 (m, 1H).Exemplo 128(6)
1- (2,6- difluorfenil) -5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-[(IR)-1, 2-diidroxi-l-metiletil]-1,3-oxazol-4-il}-3,4-diidro-2(IH)-pirimidinona
CCF: Rf 0,31 (hexano:acetato de etila=l:4);RMN: δ 1,51-1,60 (m, 3H), 2, 80-2, 90 (m, 1H) , 3,40(Sf-IH), 3,67 (dd, J=Il,5, 8,1Hz, 1H) , 4,02 (dd, J=Il, 5,5, 5Hz, 1H) , 4,17 (t, J=I, 4Hz, 2H) , 5,04 (s, 1H) , 6,62 (s,1H) , 6, 87-7, 06 (m, 4H) , 7, 22-7, 35 (m, 1H) , 7,41-7,52 (m, 1H) .
Exemplo 129 ~ Exemplo 130(a)
De acordo com um método de N.D.Smith et ai. (Orga-nic Letters, 2003, 5(7), 1035 ~ 1037), foi obtido o compostotitulo tendo os seguintes dados físicos.
Exemplo 12 9
N-metoxi-N,2-dimetilacrilamidaCCF: Rf 0,37 (acetato de etila:hexano=2:1);RMN: δ 1, 97-2, 03 (m, 3H) , 3,24 (s, 3H) , 3,66 (s,3H), 5, 22-5,28 (m, 1H) , 5, 29-5, 35 (m, 1H) .
Exemplo 130 (a)
(2S)-2, 3-diidroxi-N-metoxi-N,2-dimetilpropanamidaCCF: Rf 0,23 (acetato de etila);
RMN: δ 1,39 (s, 3H), 2,30 (dd, J=9,6, 4,8Hz, 1H),3,30 (s, 3Η), 3,62 (dd, J=Il, 3, 4,8Hz, 1Η), 3,76 (s, 3Η),3,87-3,96 (m, 1Η), 4,52 (s, 1Η).
Exemplo 130(b)
(2R)-2, 3-diidroxi-N-metoxi-N,2-dimetilpropanamida
De acordo com um método de N.D.Smith et al. (Orga-nic Letters, 2003, 5(7), 1035 ~ 1037), usando AD-mix-α aoinvés de AD-mix-β, foi obtido o composto titulo tendo os se-guintes dados físicos.
CCF: Rf 0,23 (acetato de etila);
RMN: δ 1,39 (s, 3H), 2,30 (dd, J=9,6, 4,8Hz, 1H),3,30 (s, 3H), 3,62 (dd, J=Il,3, 4,8Hz, 1H), 3,76 (s, 3H),3,87-3,96 (m, 1H), 4,52 (s, 1H).
Exemplo 131(a)
(2S)-2,3-diidroxi-2-metilapropanoato de litio
A uma solução do composto preparado no Exemplo130 (a) (565 mg) em metanol (7,0 mL) foi acrescentado hidró-xido de litio monoidratado (146 mg) e a mistura foi agitadaà temperatura ambiente por 4 horas. A mistura reacional foiconcentrada para dar o composto título (446 mg) tendo os se-guintes dados físicos.
CCF: Rf 0,23 (clorofórmiormetanol:ácido acéti-co=12:7:1);
RMN (DMSO-de): δ 1,09 (s, 3H), 3,14 (d, J=9,9Hz,1H), 3,18 (d, J=9,9Hz, 1H), 4,55-5,35 (m, 2H).
Exemplo 131(b)
(2R)-2,3-diidroxi-2-metilapropanoato de litio
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo131(a), usando o composto preparado no Exemplo 130(b), foiobtido o composto título tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,23 (clorofórmio:metanol:ácido acéti-co=12:7:1);
RMN: δ 1,09 (s, 3H) , 3,12-3,22 (m, 2H) , 4,71 (s,1H), 5, 02-5,23 (m, 1H) .
Exemplo 132
1-(2,6-difluorfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(1,2-diidroxi-2-metilpropil) -1,3-oxazol-4-il] -3,4-diidro-2(IH) -pirimidinona
Pelo mesmo procedimento como uma série de reaçõesdo Exemplo 4 -> Exemplo 5 -> Exemplo 6 Exemplo 13, usando ocomposto preparado no Exemplo 125 ao invés do composto pre-parado no Exemplo 3 e usando o sal de sódio preparado no E-xemplo 135 ao invés do composto preparado no Exemplo Al, foiobtido o composto da presente invenção tendo os seguintesdados físicos.
CCF: Rf 0,44 (hexano:acetato de etila=l:4);
RMN (CD3OD): δ 1,25 (s, 3H) , 1,28 (s, 3H) , 4,01-4,23 (m, 2H), 4,54 (s, 1H), 6,55-6,69 (m, 1H), 6,95-7,22 (m,4H), 7,32-7,48 (m, 1H), 7,52-7,74 (m, 1H).
Exemplo 133(a)
3-metil-2-butenoato de benzila
De acordo com um método de H. Shao et al. (0 Jour-nal of Organic Chemistry, 1996, 61(8), 2582-2583), foi obti-do o composto título tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,44 (acetato de etila:hexano=l:7);
RMN: δ 1,90 (d, J=I, 3Hz, 3H) , 2,19 (d, J=I, 3Hz,3H), 5,14 (s, 2H), 5,72-5,76 (m, 1H), 7,29-7,40 (m, 5H).Exemplo 133(b)
2, 3-diidroxi-3-metilabutanoato de benzila
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo18, usando o composto preparado no Exemplo 133(a) ao invésdo composto preparado no Exemplo 7(26), foi obtido o compos-to titulo tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,40 (acetato de etila:hexano=3:2);
RMN: δ 1,17 (s, 3H) , 1,26 (s, 3H) , 2,52 (s, 1H) ,3,13 (d, J=6,8Hz, 1H) , 4,01 (d, J=6,8Hz, 1H) , 5,23 (d,J=12,OHz, 1H), 5,29 (d, J=12,0Hz, 1H), 7,34-7,42 (m, 5H).
Exemplo 134
2,2,5,5-tetrametil-l,3- dioxolano-4-carboxilato debenzila
A uma solução do composto preparado no Exemplo133(b) (1,79 g) em acetona (12 mL) foram adicionados acetonadimetilacetal (1,96 mL) e ácido p-toluenosulfônico monoidra-tado (152 mg) e a mistura foi agitada à temperatura ambientepor 2 horas. A mistura reacional foi concentrada. O resíduoobtido foi purificado por cromatografia líquida de pressãoem meio preparativo W-prep 2XY (coluna: coluna principal M,coluna de injeção M; condição de ajuste automático:hexano:acetato de etila=9:l, modo de isolamento preparativoGR) para dar o composto título (1,79 g) tendo os seguintesdados físicos.
CCF: Rf 0,47 (acetato de etila:hexano=l:3);
RMN: δ 1,09 (s, 3H) , 1,37 (d, J=0, 5Hz, 3H) , 1,45(s, 3H) , 1,53 (d, J=0,5Hz, 3H), 4,38 (s, 1H), 5,23 (s, 2H) ,7,33-7,41 (m, 5H).Exemplo 135
2,2,5,5-tetrametil -1,3-dioxolano-4-carboxilato desódio
Pelo mesmo procedimento como a reação do ExemploAl, usando o composto preparado no Exemplo 134 ao invés deácido 2,2-di(hidroximetil)propiônico, foi obtido o compostotitulo tendo os seguintes dados físicos.
RMN (CD3OD): δ 4,17 (s, 1H) , 1, 47-1, 43 (m, 3H) ,1,43 (s, 3H), 1,33-1,29 (m, 3H), 1,16 (s, 3H).
Exemplo 136
A uma solução do composto preparado no Exemplo 12 6(111 mg) em tolueno (5 mL) foi acrescentado dióxido demanganês ativado (216 mg) e a mistura foi agitada a 110 0Cpor uma hora. A mistura reacional foi filtrada através deCelite (nome comercial) e concentrada. 0 resíduo obtido foipurificado por CCF preparativa (hexano:acetato de etila=l:3)para dar o composto da presente invenção 136 (a) (17 mg) e136 (b) (42 mg) tendo os seguintes dados físicos.
Composto 136(a)
1-(2,6-difluorfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(1-hidróxi-l-metiletil)-1,3-oxazol-4-il]-2,4(1H,3H)-pirimidine-diona
CCF: Rf 0,49 (hexano:acetato de etila=l:3);
RMN: δ 1,68 (s, 6H) , 2,65 (s, 1H) , 6,81-6,93 (m,'IH), 6,94-7,04 (m, 1H), 7,12 (t, J=8,lHz, 2H), 7,41-7,54 (m,1H), 7,55-7,66 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,16 (s, 1H).
Composto 136(b)
1-(2,6-difluorfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(1-hidróxi-l-metiletil)-1,3-oxazol-4-il]-2(IH)-pirimidinonaCCF: Rf 0,32 (hexano:acetato de etila=l:3);
RMN: δ 1,70 (s, 6H), 2,61 (s, 1H), 6,94-7,17 (m,4H), 7,41-7,53 (m, 1H), 7,53-7,63 (m, 1H), 8,00 (d, J=3,3Hz,1H), 8,76 (dd, J=3,3, 1,5Hz, 1H).
Exemplo 137
4-[(2,6-difluorfenil)amino]-4-oxobutanoato de metila
<formula>formula see original document page 209</formula>
A uma solução de 2,6-difluoranilina (3,2 mL) emN,N-dimetilformamida (20 mL) foi acrescentado cloreto demetil succinila (3,7 mL) à temperatura ambiente e a misturafoi agitada por um hora. À mistura reacional foiacrescentada água e a mistura foi extraída com acetato deetila. A camada orgânica obtida foi seca e concentrada. 0resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna emsílica gel (hexano: acetato de etila=7:3 3:2) para dar ocomposto título (1,7 g) tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,26 (hexano:acetato de etila=3:2);
RMN: δ 2,70-2,82 (m, 4H), 3,72 (s, 3H), 6,90-7,02(m, 2H), 7,08 (br. s, 1H), 7,15-7,25 (m, 1H).
Exemplo 138
4-[(2,6-difluorfenil)amino]-4-oxobutanoato de benzila
A uma solução do composto preparado no Exemplo 137(5,4 g) em tetraidrofurano (30 mL) foram adicionadas soluçãoaquosa de hidróxido de sódio 5N (13,3 mL) e metanol (15 mL)e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por uma hora.
À mistura reacional foi acrescentado ácido clorídrico a 2N,e a mistura foi neutralizada e extraído com acetato de etila.
A camada orgânica obtida foi seca e concentrada. 0 resíduoobtido foi acrescentado a N,N-dimetilformamida (25 mL) . Àmistura foram adicionados brometo de benzila (2,72 mL) ecarbonato de potássio (3,16 g) e a mistura foi agitada àtemperatura ambiente por 2 horas. À mistura reacional foiacrescentada água e a mistura foi extraída com acetato deetila. A camada orgânica obtida foi seca e concentrada. 0resíduo obtido foi lavado com uma solução misturada de ace-tato de etila:hexano=7:3 para dar o composto título (5,64 g)tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,29 (hexano:acetato de etila=7:3);
RMN: δ 2,70-2,88 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 6,89-6,99(m, 2H) , 7,08 (br. s, 1H), 7,14-7,24 (m, 1H), 7, 29-7, 37 (m,5H) .
Exemplo 139
1-(2,6-difluorfenil)-2-hidróxi-5-oxo-3-pirrolidi-nacarboxilato de benzila
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo122 (a), usando o composto preparado no Exemplo 138 ao invésdo composto preparado no Exemplo 121, foi obtido o compostotítulo tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,25 (hexano:acetato de etila=3:2);
RMN: δ 2, 64-3, 74 (m, 4H), 5,16-5,32 (m, 2H) , 5,64e 5,74 (dd, J=7,4, 6,IHz e J=6,8, 2,9Hz, 1H), 6,94-7,06 (m,2H), 7,26-7, 42 (m, 6H) .
Exemplo 14 0
1-(2,6-difluorfenil)-5-oxo-4,5-diidro-lH-pirrol-3-carboxilato de benzila
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo122 (b), usando ο composto preparado no Exemplo 139 ao invésdo composto preparado no Exemplo 122 (a), foi obtido o com-posto titulo tendo os seguintes dados fisicos.
CCF: Rf 0,62 (hexano:acetato de etila=3:2);
RMN: δ 3,53 (d, J=2,0Hz, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,98-7,09 (m, 2H), 7,30-7,42 (m, 6H), 7,50-7,53 (m, 1H).
Exemplo 141
Ácido 1- (2,6- difluorfenil) -5- oxo-3-pirrolidinacarboxilico
Sob uma atmosfera de hidrogênio, a uma soluçãomisturada do composto preparado no Exemplo 140 (1,21 g) emetanol (10 mL) e tetraidrofurano (5 mL) foi acrescentado 10%paládio/carbono (121 mg, 50%em peso) e a mistura foi agitadavigorosamente para 1,5 horas. A mistura reacional foifiltrada através de Celite (nome comercial) e concentradapara dar o composto titulo (869 mg) tendo os seguintes dadosfisicos.
CCF: Rf 0,17 (diclorometano:metanol=9:1) ;
RMN: δ 2,81-3,03 (m, 2H), 3,48-3,61 (m, 1H) , 3,94-4,07 (m, 2H), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,26-7,36 (m, 1H).
Exemplo 142
1-(2, 6-difluorfenil)-4-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(1-hidróxi-l-metiletil)-1,3-oxazol-4-il]-2-pirrolidinona
Pelo mesmo procedimento como uma série de reaçõesdo Exemplo 1 Exemplo 2 Exemplo 4 -> Exemplo 8 Exemplo 6,usando o composto preparado no Exemplo 141 ao invés de cumá-rico ácido e usando os ácidos carboxilicos comerciais dispo-níveis ao invés de ácido 2, 2-di(hidroximetil)butirico, foiobtido o composto da presente invenção tendo os seguintesdados físicos.
CCF: Rf 0,39 (acetato de etila:hexano=3:2);
RMN: δ 1,68 (s, 3H) , 1,68 (s, 3H) , 2, 73-2, 84 (m,2H), 2, 93-3, 04 (m, 1H), 3, 79-3, 93 (m, 2H), 4,01-4,09 (m, 1H) ,6,91-7,07 (m, 4H) , 7, 20-7, 32 (m, 1H), 7, 42-7, 52 (m, 1H) .
Exemplo 14 3
1- metil-6-oxo-l,6-diidro-3-piridinacarboxilato demetila
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo 3,usando cumalato de metila ao invés do composto preparado noExemplo 2, foi obtido o composto título tendo os seguintesdados físicos.
CCF: Rf 0,39 (hexano:acetato de etila=l:4);RMN: δ 8,18 (d, J=2,7Hz, 1H) , 7,85 (dd, J=9, 6,2, 7Hz, 1H) , 6,54 (d, J=9,6Hz, 1H) , 3,86 (s, 3H) , 3,60 (s,3H) .
Exemplo 14 4
5- bromo-l-metil-6-oxo-l,6-diidro-3-piridinacarbo-xilato de metila
A uma solução do composto preparado no Exemplo 143(1,77 g) em ácido acético (20 mL) foi acrescentado N-bromosuccinimida (3,2 g) e a mistura foi agitada a 80 0C por4 horas. A mistura reacional foi vertida em solução aquosade hidróxido de sódio a IN em banho de gelo e extraído comacetato de etila. A camada orgânica obtida foi seca e con-centrada. O resíduo obtido foi purificado por cromatografiade coluna em sílica gel (hexano: acetato de etila=2:l -> 1:1)para dar o composto titulo (2,18 g) tendo os seguintes dadosfísicos.
CCF: Rf 0,54 (hexano:acetato de etila=l:4);
RMN: δ 8,26 (d, J=2,4Hz, 1H) , 8,18 (d, J=2,4Hz,1H), 3,88 (s, 3H), 3,67 (s, 3H) .
Exemplo 145
5- (2,6- difluorfenil)-l-metil-6-oxo-l, 6-diidro-3-piridinacarboxilato de metila
A uma solução do composto preparado no Exemplo 144(1,22 g) em 1,2-dimetoxietano (25 mL) foram adicionados tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (91 mg), ácido 2,6-difluor-fenilborônico (1,17 g) e 2-dicicloexilfosfino-2' , 4' , 6' -triisopropil-1,1'-bifenil (189 mg) e a mistura foi agitada a80 0C por 18,5 horas. A mistura reacional foi filtradaatravés de Celite (nome comercial). Ao filtrado foiacrescentada água e a mistura foi extraída com acetato deetila. A camada orgânica obtida foi seca e concentrada. 0resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna emsílica gel (hexano: acetato de etila=4:l -> 3:2) para dar ocomposto título (688 mg) tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,65 (hexano:acetato de etila=l:3);
RMN: δ 8,29 (d, J=2,4Hz, 1H) , 7,98 (d, J=2,4Hz,1H), 7,32 (m, 1H), 7,01-6,91 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,68 (s,3H).
Exemplo 14 6
3-(2,6-difluorfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(1-hidróxi-l-metiletil)-1,3-oxazol-4-il]-l-metil-2(IH)-piridinona
Pelo mesmo procedimento como uma série de reaçõesdo Exemplo A3 -> Exemplo 1 Exemplo 2 -> Exemplo 3 -> Exemplo4 Exemplo 8 Exemplo 6, usando o composto preparado noExemplo 145 e usando os ácidos carboxílicos comerciais dis-poníveis ao invés de ácido 2,2-di(hidroximetil)butirico, foiobtido o composto da presente invenção tendo os seguintesdados físicos.
CCF: Rf 0,29 (hexano:acetato de etila=l:3);
RMN: δ 7,93 (d, J=2,4Hz, 1H) , 7,52 (m, 1H) , 7,41(m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,04-6,86 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 2,71(s, 1H), 1,71 (s, 6H).
Exemplo 14 7
5- [bromo(2,4-difluorfenil)acetil]-1-(2,6-difluor-fenil)-3,4-diidro-2(IH)-piridinona
Pelo mesmo procedimento como uma série de reaçõesdo Exemplo 137 -> Exemplo 138 Exemplo 139 Exemplo 140 ->Exemplo 141 Exemplo 1 Exemplo 2 -> Exemplo 4, usando clo-reto de etil glutarila ao invés de cloreto de metil succini-la, foi obtido o composto título tendo os seguintes dadosfísicos.
CCF: Rf 0,62 (hexano:acetato de etila=l:l);
RMN: δ 2,70-2,93 (m, 4H), 6,18 (s, 1H), 6,74-6,85(m, 1H), 6,91-7,01 (m, 1H), 7,01-7,13 (m, 2H), 7,33-7,49 (m,2H), 7,63-7,77 (m, 1H).
Exemplo 148
1-(2,6-difluorfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(1-hidróxi-l-metiletil)-1,3-oxazol-4-il]-3,4-diidro-2(IH)-piri-dinona
Pelo mesmo procedimento como uma série de reaçõesdo Exemplo 8 Exemplo 6, usando o composto preparado no E-xemplo 147 ao invés do composto preparado no Exemplo 4 e u-sando os ácidos carboxilicos comerciais disponíveis ao invésde ácido 2,2-di(hidroximetil)butírico, foi obtido o compostoda presente invenção tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,33 (tolueno:acetato de etila=2:l);
RMN: δ 1,66 (s, 6H) , 2,57 (t, J=7,7Hz, 2H) , 2,68(s, 1H), 2,70-2,79 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,89-7,06 (m, 4H),7,27-7,38 (m, 1H), 7,40-7,51 (m, 1H).
Exemplo 14 9
5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(1-hidróxi-l-metiletil) -1, 3-oxazol-4-il]-1-(2,6-dimetilfenil)-3,4-diidro-2(IH)-piri-dinona
Pelo mesmo procedimento como uma série de reaçõesdo Exemplo 137 Exemplo 138 Exemplo 139 -> Exemplo 140 ->Exemplo 141 -> Exemplo 1 Exemplo 2 Exemplo 4 -> Exemplo 8Exemplo 6, usando cloreto de etil glutarila, usando 2,6-dimetilanilina ao invés de 2,6-difluoranilina e usando osácidos carboxilicos comerciais disponíveis ao invés de ácido2,2-di(hidroximetil)butírico, foi obtido o composto da pre-sente invenção tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,26 (hexano:acetato de etila=l:l);
RMN: δ 1,64 (s, 6H) , 2,18 (s, 6H) , 2,51-2,63 (m,2H) , 2, 67-2, 78 (m, 3H) , 6,62 (s, 1H) , 6, 88-7, 04 (m, 2H) ,7,08-7,14 (m, 2H), 7,14-7,22 (m, 1H), 7,39-7,52 (m, 1H).
Exemplo 150(1) ~ (2)
Pelo mesmo procedimento como uma série de reaçõesdo Exemplo 5 Exemplo 6 Exemplo A3, usando o compostopreparado no Exemplo 147 ao invés do composto preparado noExemplo 4 e usando sódio sais produzido pelo mesmo procedi-mento como a reação do Exemplo Al usando o composto prepara-do no Exemplo Al ou o ácido carboxilico preparado no ExemploA16, foi obtido o composto da presente invenção tendo os se-guintes dados físicos.
Exemplo 150(1)
1-(2,6-difluorfenil)-5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-[2-hidróxi-1-(hidroximetil) -1-metiletil]-1,3-oxazol-4-il}-3, 4-diidro-2(IH)-piridinona
CCF: Rf 0,35 (hexano:acetato de etila=l:4);
RMN: δ 7,45 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7, 05-6, 90 (m,4H), 6,71 (s, 1H), 4, 06-3, 95 (m, 2H), 3, 95-3, 80 (m, 2H),3,30 (br s, 2H), 2,76-2,71 (m, 2H), 2, 59-2, 54 (m, 2H), 1,23 (m, 3H).
Exemplo 150(2)
1- (2,6- difluorfenil) -5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(1,2-diidroxi-l-metiletil)-1,3-oxazol-4-il]-3,4-diidro-2(IH) -piridinona
CCF: Rf 0,29 (hexano:acetato de etila=l:2);
RMN: δ 1,55 (s, 3H), 2,56 (t, J=7,9Hz, 2H), 2,69-2,78 (m, 2H), 2,82-2,93 (m, 1H), 3,34 (s, 1H), 3,62-3,73 (m,1H), 3, 99-4, 07 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 6, 88-7, 04 (m, 4H),7,26-7,38 (m, 1H), 7,41-7,51 (m, 1H).
Exemplo 151
1-(2, 6-difluorfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(1,2-diidroxi-2-metilpropil) -1,3- oxazol-4-il]-3,4-diidro-2(IH) -piridinonaPelo mesmo procedimento como uma série de reaçõesdo Exemplo 5 Exemplo 6 Exemplo 13, usando o compostopreparado no Exemplo 147 ao invés do composto preparado noExemplo 4 e usando o composto preparado no Exemplo 135 aoinvés do composto preparado no Exemplo Al, foi obtido o com-posto da presente invenção tendo os seguintes dados físicos.CCF: Rf 0,56 (hexano:acetato de etila=l:4);RMN: δ 1,24 (s, 3H) , 1,37 (s, 3H) , 2, 49-2, 63 (m,2H), 2, 69-2, 79 (m, 2H), 2,81 (s, 1H), 3,06 (d, J=7,9Hz, 1H) ,4,53 (d, J=7,9Hz, 1H), 6,71-6,81 (m, 1H), 6,89-7,08 (m, 4H),7,24-7,40 (m, 1H), 7,40-7,55 (m, 1H).
Exemplo 152
1- (2,6-difluorfenil)-5-{5- (2,4-difluorfenil) -2-[1,2- diidroxi-1-(hidroximetil) etila]-1,3-oxazol-4-il}-3,4-diidro-2(IH)-piridinona
Pelo mesmo procedimento como uma série de reaçõesdo Exemplo 5 -» Exemplo 35 ->· Exemplo 6 -» Exemplo A3, usando ocomposto preparado no Exemplo 14 7 ao invés do composto pre-parado no Exemplo 4 e usando o composto preparado no Exemplo A5 ao invés do composto preparado no Exemplo Al, foi obtidoo composto da presente invenção tendo os seguintes dados fí-sicos .
CCF: Rf 0,33 (acetato de etila);
RMN: δ 2,48 (t, J=6,6Hz, 2H) , 2, 53-2, 60 (m, 2H) ,2, 71-2, 78 (m, 2H) , 3,54 (s, 1H) , 3,93 (dd, J=Il, 3, 6,6Hz,2H) , 4,06 (dd, J=Il,3, 6,6Hz, 2H), 6, 74-6, 77 (m, 1H), 6,90-7,06 (m, 4H), 7,28-7, 40 (m, 1H) , 7, 43-7, 53 (m, 1H) .
Exemplo 153Tioformamida
Pelo mesmo procedimento como a reação do ExemploA18, usando formamida ao invés do composto preparado no E-xemplo A17, o composto titulo foi obtido. O composto obtidofoi usado para a próxima reação sem ser purificado.
Exemplo 154
1- (2,6-difluorfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-If3-tiazol-4-il]-2(IH)-piridinona
Pelo mesmo procedimento como uma série de reaçõesdo Exemplo 4 Exemplo 56, usando o composto preparado noExemplo 85 ao invés do composto preparado no Exemplo 3 e u-sando o composto preparado no Exemplo 153 ao invés de te-traidro-2H-piran-4-carbotioamidaf foi obtido o composto ti-tulo tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,33 (hexano:acetato de etila=l:l);
RMN: δ 6,59 (dd, J=9,7, 0,7Hz, 1H), 6,88-7,11 (m,4H), 7,32-7,51 (m, 3H), 7,59 (dd, J=2,6, 0,7Hz, 1H), 8,87 (s, 1H).
Exemplo 155
1-(2,6-difluorfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil) -2-(1-hidróxi-l-metiletil)-1,3-tiazol-4-il]-2(IH)-piridinona
Sob uma atmosfera de argônio, a uma solução docomposto preparado no Exemplo 154 (209 mg) emtetraidrofurano (10 mL) foi acrescentado 1,52 mol/L n-butil-lítio/hexano solução (0,34 mL) a -78 0C e adicionado succes-sively acetona (57 (L), e a mistura foi agitada por 30 minu-tos. A mistura reacional foi levada à temperatura ambiente.
À mistura reacional foi acrescentado ácido clorídrico IN e amistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânicaobtida foi seca e concentrada. 0 resíduo obtido foi purifi-cado por CCF preparativa (tolueno:acetato de etila=2:l) paradar o composto da presente invenção (58 mg) tendo os seguin-tes dados físicos.
CCF: Rf 0,43 (hexano:acetato de etila=l:l);
RMN: δ 1,72 (s, 6H) , 2,82 (s, 1H) , 6,54-6,64 (m,1H), 6, 88-7, 00 (m, 2H) , 7,01-7,12 (m, 2H) , 7, 30-7, 53 (m, 4H) .
Exemplo 156
1-(2,6-difluorfenil)-5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-[1,2-diidroxi-1-(hidroximetil)etila]-1,3-tiazol-4-il}-2(IH)-piri-dinona
Pelo mesmo procedimento como uma série de reaçõesdo Exemplo 155 -> Exemplo 13, usando o composto preparado no
Exemplo 154 e usando 2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-ona ao invésde acetona, foi obtido o composto da presente invenção tendoos seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,20 (acetato de etila);
RMN: δ 2,61 (t, J=6,2Hz, 2H) , 3,88 (s, 1H) , 4,00(d, J= 6,2 H ζ, 4H), 6,58 (d, J=10,4Hz, 1H), 6, 87-7, 00 (m, 2H),7,00-7,12 (m, 2H), 7,28-7,48 (m, 4H).
Exemplo 157(1) ~ (3)
Pelo mesmo procedimento como uma série de reaçõesdo Exemplo 3 Exemplo 51 Exemplo 52 Exemplo 53 Exem-pio 54 Exemplo 55 Exemplo 18, usando o composto prepara-do no Exemplo 2, usando 2,6-dimetilanilina ou 2,6-difluoranilina ao invés de 4-cloro-2,6-dimetilanilina e u-sando os ácidos carboxílicos comerciais disponíveis ao invésde ácido tetraidropiran-4-carboxílico, foi obtido o compostoda presente invenção tendo os seguintes dados físicos.
Exemplo 157(1)
5-[4-(2, 4-difluorfenil)-2-(1,2-diidroxi-l-metiletil)-1,3-oxazol-5-il]-1-(2,6-dimetilfenil)-2(IH)-piridinonaCCF: Rf 0,35 (acetato de etila);
RMN: δ 1,59 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 3,14 (t,J= 5,4 H ζ, 1H), 3, 58-3, 76 (m, 2H), 3,99-4,10 (m, 1H), 6,71 (d,J=9,5Hz, 1H), 6, 82-6, 93 (m, 1H), 6, 94-7, 05 (m, 1H), 7,14-7, 22 (m, 2H), 7,23-7, 35 (m, 2H), 7,42-7,51 (m, 1H), 7,54-7, 67 (m, 1H).
Exemplo 157(2)
1- (2,6- difluorfenil) -5-[4-(2,4-difluorfenil)-2-(1, 2-diidroxi-l-metiletil)-1,3-oxazol-5-il]-2(IH)-piridinonaCCF: Rf 0,28 (hexano:acetato de etila=l:3);
RMN: δ 1,61 (s, 3H), 2,83 (s, 1H), 3,25-3, 57 (m,1H), 3,70 (d, J=Il, 5Hz, 1H), 4,10 (d, J=Il, 5Hz, 1H), 6,67(dd, J= 9,7, 0,7Hz, 1H), 6,86-7,15 (m, 4H), 7, 36-7, 50 (m, 3H),7, 53-7, 65 (m, 1H).
Exemplo 157(3)
1-(2, 6-difluorfenil)-5-[4-(2,4-difluorfenil)-2-(1,2-diidroxi-2-metilpropil)-1,3-oxazol-5-il]-2(IH)-piridinonaCCF: Rf 0,29 (hexano:acetato de etila=l:3);
RMN: δ 1,29 (s, 3H) , 1,39 (s, 3H) , 2, 74-3, 35 (m,1H), 2,82 (s, 1H), 4,57 (s, 1H), 6,67 (dd, J=9,4, 1,0Hz, 1H),6,85-7,15 (m, 4H), 7,36-7,52 (m, 3H), 7,53-7,67 (m, 1H).
Exemplo 158
(2Z)-3-[(4-cloro-2,6-dimetilfenil)amino]-2-butenoatode metila
A uma solução suspensa de 4-cloro-2,6-dimetilani-Iina (24,0 g) em tolueno (300 mL) foram adicionadoacetoacetato de metila (17,9 g) e ácido p-toluenosulfônicomonoidratado (293 mg) e a mistura foi aquecida a refluxo eagitada para 4 horas. A mistura reacional foi concentrada.
Ao residuo obtido foi acrescentado diisopropil éter e a ma-téria insolúvel que foi precipitado foi removido. 0 filtradofoi concentrado. 0 residuo obtido foi purificado por croma-tografia liquida de pressão em meio preparativo W-prep 2XY(coluna: coluna principal 3L, coluna de injeção L; condiçãode ajuste automático: hexano:acetato de etila=9:l, modo deisolamento preparativo GR) para dar o composto titulo (24,7g) tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,68 (hexano:acetato de etila=4:l);
RMN: δ 9,62 (s, 1H), 7,08 (s, 2H), 4,72 (s, 1H),3,69 (s, 3H), 2,19 (s, 6H), 1,59 (s, 3H).
Exemplo 159
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-2-metil-6-oxo-l,6-diidro-3-piridinacarboxilato de metila
A uma solução do composto preparado no Exemplo 158(23,5 g) em tetraidrofurano (464 mL) foi acrescentado sódiohidróxido de (37,1 g) e a mistura foi agitada a 50 0C poruma hora. Em seguida, à mistura reacional foi acrescentadometila propiolate (12,4 mL), e a mistura foi aquecida a re-fluxo e agitada para 2,5 horas. A mistura reacional foivertida em ácido clorídrico 5N gelado e extraído com acetatode etila. A camada orgânica obtida foi seca e concentrada. 0resíduo obtido foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (200mL) . À mistura foram adicionados iodometano (8,7 mL) e car-bonato de potássio (38,4 g) em banho de gelo e a mistura foiagitada à temperatura ambiente durante a noite. À misturareacional foi acrescentado acetato de etila (500 mL) e o ma-téria insolúvel que foi precipitado foi removido. 0 filtradofoi lavado com ácido clorídrico IN e salmoura, seca e con-centrada. O resíduo obtido foi purificado por cromatografialíquida de pressão em meio preparativo W-prep 2XY (coluna:coluna principal 3L, coluna de injeção L; condição de ajusteautomático: hexano:acetato de etila=2:l, modo de isolamentopreparativo GR) para dar o composto título (6,82 g) tendo osseguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,33 (hexano:acetato de etila=2:l);
RMN: δ 8,02 (d, J=9, 6Hz, 1H) , 7,25-7,20 (m, 2H) ,6,56 (d, J= 9, 6Hz, 1H) , 3,87 (s, 3H) , 2,31 (s, 3H) , 2,00 (s,6H) .
Exemplo 160
Pelo mesmo procedimento como uma série de reaçõesdo Exemplo A3 -> Exemplo 1 Exemplo 2 Exemplo 4 -> Exemplo8 Exemplo 6, usando o composto preparado no Exemplo 159 aoinvés do composto preparado no Exemplo A2 e usando ácido3,3-dimetilacrílico ao invés de ácido 2,2-di (hidroxime-til)butírico, os compostos da presente invenção 160(a) e 160
(b) tendo os seguintes dados físicos foram obtidos.
Composto 160(a)
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-[4-(2,4-difluorfenil)-2- (2- metil-l-propen-l-il) -1,3-oxazol-5-il]-6-metil-2(1H)-piridinona
CCF: Rf 0,43 (hexano:acetato de etila=2:l);
RMN: δ 1,6 (s, 3H), 2,0 (m, 9H), 2,3 (s, 3H), 6,2(m, 1H), 6,7 (d, J=9,5Hz, 1H), 6,8 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,2(m, 2H), 7,5 (d, J=9,5Hz, 1H), 7,7 (m, 1H).
Composto 160(b)
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2- (2-metil -1-propen-l-il) -1,3-oxazol-4-il]-6-metil-2(IH) -piridinona
CCF: Rf 0,33 (hexano:acetato de etila=l:l);RMN: δ 7, 54-7, 43 (m, 2H), 7,19-7,16 (m, 2H), 6,99-6,82 (m, 2H), 6,62 (dd, J=9,3, 0,6Hz, 1H), 6,22-6,17 (m, 1H),2,28 (d, J=I,2Hz, 3H), 2,05-2,00 (m, 9H), 1,66 (s, 3H).
Exemplo 161
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo18, usando o composto preparado no Exemplo 160 ao invés docomposto preparado no Exemplo 7 (26), os compostos da presen-te invenção 161 (a) e 161 (b) tendo os seguintes dados físi-cos foram obtidos.
Composto 161 (a)
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-[4-(2,4-difluorfenil)-2-(1, 2-diidroxi-2-metilpropil)-1,3-oxazol-5-il]-6-metil-2(IH) -piridinona
CCF: Rf 0,50 (acetato de etila);
RMN: δ 1,3 (s, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,0(s, 6H), 2,9 (s, 1H), 3,3 (m, 1H), 4,6 (m, 1H), 6,6 (d,J=9,5Hz, 1H), 6,8 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,4 (d,J=9,5Hz, 1H), 7,7 (m, 1H).Composto 161(b)
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil) -2-(lf2-diidroxi-2-metilpropil)-1,3-oxazol-4-il]-6-metil-2(IH) -piridinona
CCF: Rf 0,48 (acetato de etila:metanol=19 :1) ;RMN: δ 1,3 (s, 3H) , 1,4 (s, 3H) , 1,6 (s, 3H) , 2,0(s, 6H), 2,8 (s, 1H), 3,2 (d, J=7,9Hz, 1H), 4,6 (d, J=7,9Hz,1H) , 6,6 (d, J=9,5Hz, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,2 (m,2H), 7,4 (d, J=9,5Hz, 1H), 7,5 (m, 1H) .
Exemplo 162(1) ~ (19)
Pelo mesmo procedimento como uma série de reaçõesdo Exemplo 85 -> Exemplo 5 Exemplo 6, usando 4-cloro-2,6-dimetilanilina ou os compostos de anilina correspondentes aoinvés de 4-cloro-2,6-dimetilanilina e usando os sais de só-dio correspondentes (os referidos sais de sódio foram produ-zidos pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo Al,usando os ácidos carboxilicos comerciais disponíveis ou oácido carboxílico preparado no Exemplo A16, 131 (a) ou (b) )ao invés do composto preparado no Exemplo Al, foi obtido ocomposto da presente invenção tendo os seguintes dados físi-cos .
Exemplo 162(1)
1- benzila-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(1-hidróxi-l-metiletil)-1,3-oxazol-4-il]-2(IH)-piridinona
CCF: Rf 0,33 (acetato de etila);RMN: δ 1,7 (s, 6H) , 2,7 (s, 1H) , 5,1 (s, 2H) , 6,6(d, J= 9, 3Hz, 1H) , 6,9 (m, 2H) , 7,4 (m, 7H) , 7,6 (d, J=2,6Hz, 1H).Exemplo 162(2)
1-(4-bromo-2,6-difluorfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(l-hidróxi-l-metiletil)-1,3-oxazol-4-il]-2(IH)-piridinonaCCF: Rf 0,48 (acetato de etila:hexano=2:1);
RMN: δ 1,7 (s, 6H) , 2,7 (s, 1H) , 6,6 (dd, J=9,7,
0, 7Hz, 1H) , 7,0 (m, 2H) , 7,3 (m, 2H) , 7,5 (m, 2H) , 7,6 (m, 1H) .Exemplo 162(3)
1-(2,6-difluorfenil)-5-[2-(l-hidróxi-l-metiletil)-5-fenil-l,3-oxazol-4-il]-2(IH)-piridinona
CCF: Rf 0,41 (hexano:acetato de etila=l:2);
RMN: δ 1,69 (s, 6H), 2,69 (s, 1H), 6,66 (d,J=9,53Hz, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,48 (m, 8H).
Exemplo 162(4)
1-(2, 6-difluorfenil)-5-[5-(4-fluorfenil)-2-(1-hidróxi-
1-metiletil)-1,3-oxazol -4-il]-2 (IH)-piridinona CCF: Rf 0,30 (tolueno:acetato de etila=l:l); RMN: δ 7,65-7 ,56 (m, 4H), 7,43 (m, 1H), 7,18-7 , 05(m, 4H), 6,69 (dd, J=9, 6, 0,6Hz, 1H), 2,79 (s, 1H), 1,69 (s,6H) .
Exemplo 162(5) l-cicloexil-5 -[5-(2,4-difluorfenil)-2-(1-hidróxi- 1-metiletil)-1,3-oxazol -4-il]-2(IH)-piridinona CCF: Rf 0,15 (hexano:acetato de etila=l:l);
RMN: δ 7,76 (d, J=2,4Hz, 1H) , 7,49 (m, 1H) , 7 ,30(m, 1H), 7,04-6,91 (m, 2H) , 6,50 (d, J=9,0Hz, 1H) , 4,89 (m,1H), 2,81 (s, 1H), 2,00 -1,10 (m, 10H), 1,71 (s, 6H).
Exemplo 162(6)
1-(2,6-difluorfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(1,2-diidroxi-l-metiletil)-1,3-oxazol-4-il]-2(IH)-piridinona
CCF: Rf 0,34 (hexano:acetato de etila=l:3);
RMN: δ 1,60 (s, 3H) , 2,82 (dd, J=8,l, 5,9Hz, 1H) ,3,40 (s, 1H), 3,71 (dd, J=Il,5, 8,1Hz, 1H), 4,06 (dd, J=Il,5,5,9Hz, 1H) , 6,64 (dd, J=9,7, 0,7Hz, 1H) , 6,90-7,15 (m, 4H) ,7, 38-7, 49 (m, 2H), 7, 49-7, 59 (m, 1H), 7,62 (d, J=2,0Hz, 1H) .
Exemplo 162(7)
1-(2,6-difluorfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(2-metil-l-propen-l-il)-1,3-oxazol-4-il]-2(IH)-piridinona
CCF: Rf 0,26 (hexano:acetato de etila=2:l);
RMN: δ 2,00 (d, J=O, 9Hz, 3H) , 2,25 (d, J=O, 9Hz,3H) , 6,09-6,17 (m, 1H) , 6,64 (dd, J=9,7, 0,7Hz, 1H) , 6,89-7,15 (m, 4H), 7, 35-7, 58 (m, 3H), 7,62 (d, J=I,8Hz, 1H) .
Exemplo 162(8)
1-(2,6-difluorfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1,3-oxazol-4-il]-2(IH)-piridinona
CCF: Rf 0,39 (acetato de etila:hexano=7:3);
RMN: δ 1,36 (s, 6H) , 2,98 (s, 2H) , 3,26 (s, 1H) ,6,64 (d, J= 9,7 H ζ, 1H), 6,91-7,14 (m, 4H), 7, 36-7, 57 (m, 3H),7,61-7,66 (m, 1H).
Exemplo 162(9)
5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(1-hidróxi-l-metiletil)-1, 3-oxazol-4-il]-l-metil-2(IH)-piridinona
CCF: Rf 0,41 (acetato de etila:metanol=19:1) ;
RMN: δ 1,7 (s, 6H) , 2,8 (s, 1H) , 3,6 (s, 3H) , 6,5(d, J=9,3Hz, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,8(d, J=2,4Hz, 1H).
Exemplo 162(10)1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-{5-(2,4-difluorfenil) -2- [(IS) -1,2-diidroxi -1-metiletil]-1,3-oxazol-4-il}-2(1H)-piridinona
CCF: Rf 0,43 (acetato de etila:metanol=19:1);
RMN: δ 1,60 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 2,77 (dd, J=I,9,5,9Hz, 1H), 3,38 (s, 1H), 3,72 (dd, J=Il,4, 7,9Hz, 1H), 4,06(dd, J=Il,4, 5,9Hz, 1H), 6,67 (dd, J=9,5, 0,7Hz, 1H), 6,90-7,07 (m, 2H), 7,18 (s, 2H), 7,40-7,43 (m, 1H), 7,47-7,61 (m, 2H).
Exemplo 162(11)
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-{5-(2,4-difluorfenil) -2- [(IR) -1,2-diidroxi -1-metiletil]-1,3-oxazol-4-il}-2(1H)-piridinona
CCF: Rf 0,43 (acetato de etila:metanol=19 :1);
RMN: δ 1,59 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 2,76 (dd, J=8,0,5,8Hz, 1H), 3,37 (s, 1H), 3,71 (dd, J=Il,4, 8,0Hz, 1H), 4,05(dd, J=Il,4, 5,9Hz, 1H), 6,66 (d, J=9,5Hz, 1H) , 6, 89-7, 06 (m,2H), 7,17 (s, 2H), 7,39-7,42 (m, 1H), 7,46-7,60 (m, 2H).
Exemplo 162(12)
1- (2,6- difluorfenil) -5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-isopropenil-1,3-oxazol-4-il]-2(IH)-piridinona
CCF: Rf 0,32 (hexano:acetato de etila=3:2);
RMN: δ 2,19 (s, 3H), 5, 38-5, 48 (m, 1H), 5,97-6,03(m, 1H), 6,63 (d, J=9,5Hz, 1H), 6,87-7,14 (m, 4H), 7,33-7,59(m, 3H), 7,62 (d, J=2,0Hz, 1H).
Exemplo 162(13)
1- (4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-[5-(4-fluorfenil)-2-(2-metil-l-propen-l-ilj-1,3-oxazol-4-il]-2(IH)-piridinonaCCF: Rf 0,47 (hexano:acetato de etila=l:l);
RMN: δ 7,67 (dd, J=9,6, 2,7Hz, 1H), 7,61-7,54 (m,2H), 7,46 (dd, J=2,7, 0,9Hz, 1H), 7,17 (s, 2H), 7,14-7,08 (m,2H) , 6,72 (dd, J=9,6, 0,9Hz, 1H), 6,13 (m, 1H), 2,25 (s, 3H) ,5 2,12 (s, 6H), 2,00 (s, 3H).
Exemplo 162(14)
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(2-metil-l-propen-l-il)-1,3-oxazol-4-il]-2(IH)-piridinona
CCF: Rf 0,49 (acetato de etila:hexano=3:2);
RMN: δ 2,00 (d, J=I, 3Hz, 3H) , 2,09 (s, 6H) , 2,24
(d, J=I,1Hz, 3H), 6,11-6,15 (m, 1H), 6,67 (dd, J=9,6, 0,6Hz,1H), 6,89-7,05 (m, 2H), 7,15-7,18 (m, 2H), 7,41-7,44 (m, 1H),7,48-7,60 (m, 2H).
Exemplo 162(15)
l-ciclopentil-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(1-hidróxi-
1-metiletil)-1,3-oxazol-4-il]-2(IH)-piridinona
CCF: Rf 0,28 (hexano:acetato de etila=l:2);
RMN: δ 1,48-1,86 (m, 12H), 2,08-2,29 (m, 2H), 2,84(s, 1H), 5,21-5,39 (m, 1H), 6,50 (d, J=9,0Hz, 1H) , 6,89-7,07(m, 2H) , 7,30-7,41 (m, 1H) , 7, 43-7, 57 (m, 1H) , 7,71 (d,J=2,4Hz, 1H).
Exemplo 162(16)
l-ciclobutil-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(1-hidróxi-1-metiletil)-1,3-oxazol-4-il]-2(IH)-piridinona
CCF: Rf 0,18 (hexano:acetato de etila=l:2);
RMN: δ 1,71 (s, 6H), 1, 75-1, 96 (m, 2H), 2,07-2,29(m, 2H), 2,41-2,58 (m, 2H), 2,82 (s, 1H), 5, 05-5,24 (m, 1H) ,6,45 (d, J=9,5Hz, · 1H), 6, 89-7, 06 (m, 2H), 7,27-7, 35 (m, 1H),7,43-7,56 (m, 1Η), 7,87 (d, J=2,4Hz, 1H).
Exemplo 162(17)
1-(2, 6-difluorfenil)-5-[5-(4-fluorfenil)-2-(2-metil-1-propen-l-il)-1,3-oxazol-4-il]-2(IH)-piridinona
CCF: Rf 0,50 (tolueno:acetato de etila=2:l);
RMN: δ 7,66-7,59 (m, 3H), 7,42 (m, 1H), 7,20-7,00(m, 5H), 6,70 (dd, J=9,0, 1,2Hz, 1H), 6,13 (m, 1H), 2,26 (s,3H), 2,00 (s, 3H).
Exemplo 162(18)
5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(2-metil-l-propen-l-il)-1,3-oxazol-4-il]-1-(4-flúor-2,6-dimetilfenil)-2(IH)-piridinona
CCF: Rf 0,44 (hexano:acetato de etila=l:l);RMN: δ 7,57-7,50 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,04-6,86(m, 4H), 6,68 (dd, J=9,6, 0,6Hz, 1H), 6,13 (m, 1H), 2,24 (s,3H), 2,10 (s, 6H), 2,00 (s, 3H).
Exemplo 162(19)
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2- (2-metil-l-propen-l-il) -1,3- oxazol-4-il]-6-metil-2(IH)-piridinona
CCF: Rf 0,33 (hexano:acetato de etila=l:l);RMN: δ 7,54-7,43 (m, 2H), 7,19-7,16 (m, 2H), 6,99-6,82 (m, 2H), 6,62 (dd, J=9,3, 0,6Hz, 1H), 6,22-6,17 (m, 1H),2,28 (d, J=I,2Hz, 3H), 2,05-2,00 (m, 9H), 1,66 (s, 3H).
Exemplo 163
(2Z) -3- [(2,6-difluorfenil)amino]-2-butenoato de metila
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo158, usando metila acetoacetate e usando 2,6-difluoranilinaao invés de 4-cloro-2,6-dimetilanilina, foi obtido o compos-to titulo tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,40 (hexano:acetato de etila=9:l);
RMN: δ 9,73 (br.s, 1H), 7,25-7,13 (m, 1H), 7,01-6, 90 (m, 2H), 4,84 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 1,85 (s, 3H) .
Exemplo 164
1- (2,6- difluorfenil)-2-metil-6-oxo-l,6-diidro-3-piridinacarboxilato de metila
A uma solução do composto preparado no Exemplo 163(4,67 g) em tetraidrofurano (100 mL) foi acrescentado sódiohidróxido de (8,24 g) e a mistura foi agitada a 50 0C por1,5 horas. Em seguida, à mistura reacional foi acrescentadopropiolato de metila (2,75 mL) e a mistura foi agitada a50 0C por 10 minutos. A mistura reacional foi vertida emácido clorídrico 5N gelado e extraído com acetato de etila.A camada orgânica obtida foi seca e concentrada. O resíduoobtido foi grosseiramente purificado por cromatografia lí-quida de pressão em meio preparativo W-prep 2XY (coluna: co-luna principal 3L, coluna de injeção L; condição de ajusteautomático: hexano:acetato de etila=2:l, modo de isolamentopreparativo GR) . O cristal grosseiro obtido foi lavado comdiisopropil éter para dar o composto título (507 mg) tendoos seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,30 (hexano:acetato de etila=2:l);
RMN: δ 8,01 (d, J=9, 6Hz, 1H) , 7, 58-7, 42 (m, 1H) ,7,20-7, 05 (m, 2H), 6,56 (d, J=9,6Hz, 1H), 3,87 (s, 3H) , 2,48(s, 3H).
Exemplo 1651-(2, 6-difluorfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(1-hidróxi-l-metiletil)-1,3-oxazol-4-il]-6-metil-2(1H)-piridinona
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo160, usando o composto preparado no Exemplo 164 ao invés docomposto preparado no Exemplo 159, foi obtido o composto dapresente invenção tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,44 (hexano:acetato de etila=l:2);
RMN: δ 1,7 (s, 6H) , 1,8 (s, 3H) , 2,7 (s, 1H) , 6,6(d, J=9,5Hz, 1H), 6,8 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,4(m, 2H), 7,7 (m, 1H).
Exemplo 166(1)
1- (2,6- difluorfenil) -5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(1, 2-diidroxi-2-metilpropil)-1,3-oxazol-4-il]-6-metil-2(IH) -piridinona
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo18, usando o composto preparado no Exemplo 162(7) ao invésdo composto preparado no Exemplo 7(26), foi obtido o compos-to da presente invenção tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,34 (hexano:acetato de etila=l:3);
RMN: δ 1,26 (s, 3H) , 1,39 (s, 3H) , 2,72 (s, 1H) ,3,11 (d, J=7,7Hz, 1H), 4,57 (d, J=7,7Hz, 1H) , 6,63 (d,J=9,7Hz, 1H), 6,91-7,13 (m, 4H), 7, 36-7, 57 (m, 3H) , 7,63 (d,J=2,6Hz, 1H).
Exemplo 166(2)
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-[2-(1,2-diidroxi-2-metilpropil)-5-(4-fluorfenil)-1,3-oxazol-4-il]-2(IH)-piridinona
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo18, usando o composto preparado no Exemplo 162(13) ao invésdo composto preparado no Exemplo 7 (26), foi obtido o compos-to da presente invenção tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,31 (acetato de etila);
RMN: δ 7, 63-7, 46 (m, 4H), 7,20-7,10 (m, 2H), 7,18(s, 2H) , 6,72 (dd, J=9,9, 0,6Hz, 1H), 4,57 (d, J=7,8Hz, 1H),3,10 (d, J=7,8Hz, 1H), 2,78 (s, 1H), 2,11 (s, 6H), 1,40 (s,3H), 1,28 (s, 3H).
Exemplo 166(3)
1-(2, 6-difluorfenil)-5-[2-(1,2-diidroxi-2-metil-propil)-5-(4-fluorfenil)-1,3-oxazol-4-il]-2(IH)-piridinona
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo18, usando o composto preparado no Exemplo 162(17) ao invésdo composto preparado no Exemplo 7(26), foi obtido o compos-to da presente invenção tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,49 (acetato de etila);
RMN: δ 7,66-7,55 (m, 4H), 7,44 (m, 1H), 7,20-7,05(m, 4H), 6,70 (dd, J=9,6, 0,9Hz, 1H), 4,57 (d, J=8,lHz, 1H),3,07 (d, J= 8, IHz, 1H) , 2,81 (s, 1H) , 1,40 (s, 3H) , 1,28 (s, 3H) .
Exemplo 166(4)
5- [5- (2,4-difluorfenil)-2-(1,2-diidroxi-2-metil-propil)-1,3-oxazol-4-il]-1-(4-flúor-2,6-dimetilfenil)-2(IH) -piridinona
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo18, usando o composto preparado no Exemplo 162(18) ao invésdo composto preparado no Exemplo 7(26), foi obtido o compos-to da presente invenção tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,09 (hexano:acetato de etila=l:3);
RMN: δ 7,56-7,45 (m, 3H), 7,08-6,85 (m, 4H), 6,67(dd, J=9, O, 1, 2Hz, 1H) , 4,58 (d, J=7,8Hz, 1H) , 3,13 (d,J=7,8Hz, 1H), 2,72 (s, 1H), 2,10 (s, 6H), 1,39 (s, 3H), 1,27(s, 3H).
Exemplo 166(5)
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(1, 2-diidroxi-2-metilpropil)-1,3-oxazol-4-il]-6-metil-2(IH) -piridinona
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo18, usando o composto preparado no Exemplo 162(19) ao invésdo composto preparado no Exemplo 7(26), foi obtido o compos-to da presente invenção tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,48 (acetato de etila:metanol=19:1) ;
RMN: δ 1,3 (s, 3H) , 1,4 (s, 3H) , 1,6 (s, 3H) , 2,0(s, 6H) , 2,8 (s, 1H), 3,2 (d, J=7,9Hz, 1H), 4,6 (d, J=7,9Hz,1H) , 6,6 (d, J=9,5Hz, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,2 (m,2H), 7,4 (d, J=9, 5Hz, 1H), 7,5 (m, 1H) .
Exemplo 167(1)
1- (2,6- difluorfenil) -5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-[(IR)-1, 2-diidroxi-l-metiletil]-1,3-oxazol-4-il}-2(IH)-piri-dinona
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo130(b), usando o composto preparado no Exemplo 162(12), foiobtido o composto da presente invenção tendo os seguintesdados físicos.
CCF: Rf 0,29 (hexano:acetato de etila=l:3);
RMN: δ 1,60 (s, 3H), 2,78 (dd, J=8,0, 5,7Hz, 1H) ,3,36 (s, 1H), 3,71 (dd, J=Il,5, 8,0Hz, 1H), 4,07 (dd, J=Il,5,5, 7Hz, 1H) , 6,64 (dd, J=9,7, 0,7Hz, 1H), 6,88-7,15 (m, 4H),7, 38-7, 48 (m, 2Η) , 7, 48-7, 59 (m, 1Η), 7, 59-7, 64 (m, 1Η) .
Exemplo 167(2)
1- (2,6-difluorfenil) -5-{5- (2,4-difluorfenil)-2-[(IS)-1,2-diidroxi-l-metiletil]-1,3-oxazol-4-il}-2(IH)-piri-dinona
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo130 (a), usando o composto preparado no Exemplo 162(12), foiobtido o composto da presente invenção tendo os seguintesdados físicos.
CCF: Rf 0,29 (hexano:acetato de etila=l:3);
RMN: δ 1,60 (s, 3H), 2,80 (dd, J=8,0, 5,4Hz, 1H),3,38 (s, 1H), 3,71 (dd, J=Il,4, 8,0Hz, 1H), 4,06 (dd, J=Il,4,5,4Hz, 1H) , 6,63 (dd, J=9,7, 0,7Hz, 1H), 6,91-7,15 (m, 4H),7, 38-7, 49 (m, 2H) , 7, 49-7, 59 (m, 1H) , 7, 59-7, 64 (m, 1H) .
Exemplo 168(1) ~ (2)
Pelo mesmo procedimento como uma série de reaçõesdo Exemplo 4 Exemplo 5 Exemplo 6 Exemplo 17 Exemplo35, usando o composto preparado no Exemplo 91 ao invés docomposto preparado no Exemplo 3 e usando sal de ácido carbo-xílico preparado no Exemplo 177 ou Exemplo 178 ao invés docomposto preparado no Exemplo Al, foi obtido o composto dapresente invenção tendo os seguintes dados físicos.
Exemplo 168(1)
Acetato de (IS)-1-[4-[1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-6-oxo-l,6-diidro-3-piridinil]-5-(2,4-difluorfenil)-1, 3-oxazol-2-il]-2-hidróxi-2-metilpropila
CCF: Rf 0,45 (hexano:acetato de etila=l:3);
RMN: δ 7,55-7,42 (m, 3H), 7,17 (s, 2H), 7,05-6,91(m, 2Η) , 6,67 (dd, J=9,6, 0,6Hz, 1Η), 5,70 (s, 1Η), 2,92 (s,1H), 2,20 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,35 (s, 6H).
Exemplo 168(2)
Acetato de (IR)-1-[4-[1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-6-oxo-l,6-diidro-3-piridinil]-5-(2,4-difluorfenil)-1,3-oxazol-2-il]-2-hidróxi-2-metilpropila
CCF: Rf 0,45 (acetato de etila:hexano=3:1);
RMN: δ 1,35 (s, 3H) , 1,35 (s, 3H) , 2,08 (s, 6H) ,2,20 (s, 3H) , 2,92 (s, 1H) , 5,69 (s, 1H) , 6,66 (dd, J=9,5,0,7Hz, 1H), 6, 89-7, 05 (m, 2H), 7,15-7,18 (m, 2H), 7,40-7,44(m, 1H), 7,45-7,55 (m, 2H).
Exemplo 168(3)
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-{5- (2,4-difluorfenil)-2- [ (IS) -1,2-diidroxi-2-metilpropil]-1,3-oxazol-4-il}-2(IH) -piridinona
Pelo mesmo procedimento como a reação do ExemploA3, usando o composto preparado no Exemplo 168(1) ao invésdo composto preparado no Exemplo A2, foi obtido o compostoda presente invenção tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,33 (acetato de etila);
RMN: δ 7,55-7,43 (m, 3H), 7,17 (s, 2H), 7,05-6,90(m, 2H), 6,66 (dd, J=9,3, 0,6Hz, 1H), 4,57 (d, J=7,8Hz, 1H),3,08 (d, J=7,8Hz, 1H), 2,68 (s, 1H), 2,08 (s, 6H), 1,39 (s,3H), 1,27 (s, 3H).
Exemplo 168(4)
-1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-{5-(2,4-difluorfenil)-2- [ (IR) -1, 2-diidroxi-2-metilpropil].-l, 3-oxazol-4-il}-2 (IH) -piridinonaPelo mesmo procedimento como a reação do ExemploA3, usando o composto preparado no Exemplo 168(2) ao invésdo composto preparado no Exemplo A2, foi obtido o compostoda presente invenção tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,29 (acetato de etila);
RMN: δ 1,27 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 2,09 (s, 6H),2,70 (s, 1H), 3,10 (d, J=7,7Hz, 1H), 4,58 (d, J=7,7Hz, 1H),6,68 (dd, J=9,5, 0,7Hz, 1H), 6, 90-7, 07 (m, 2H), 7,18 (s, 2H),7,43-7,57 (m, 3H).
Exemplo 169
1- [2,6-difluor-4 - (3-hidróxi-3-metil-l-butin-l-il)fenil] -5-[5- (2,4- difluorfenil)-2-(1-hidróxi-l-metiletil) -1,3-oxazol-4-il]-2(IH)-piridinona
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo32, usando o composto preparado no Exemplo 162(2) ao invésdo composto preparado no Exemplo 10(2), foi obtido o compos-to da presente invenção tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,28 (acetato de etila:hexano=2:1);
RMN: δ 1,6 (s, 6H), 1,7 (s, 6H), 2,0 (s, 1H), 2,7(s, 1H) , 6,6 (d, J=9,5Hz, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,5(m, 2H), 7,6 (m, 1H).
Exemplo 170
4-[5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(1-hidróxi-l-metiletil)-1, 3-oxazol-4-il]-2-oxo-l(IH)-piridinil]-3,5-difluorbenzoatode Metila
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo25, usando o composto preparado no Exemplo 162(2) ao invésdo composto preparado no Exemplo 7(37), foi obtido o compos-to da presente invenção tendo os seguintes dados físicos.CCF: Rf 0,37 (acetato de etila:hexano=2:1);
RMN: δ 1,7 (s, 6H) , 2,7 (s, 1H) , 4,0 (s, 3H) , 6,6(dd, J=9,8, 0, 6Hz, 1H) , 7,0 (m, 2H) , 7,5 (m, 2H) , 7,6 (m,1H), 7,8 (m, 2H).
Exemplo 171
1-(4-acetil-2,6-difluorfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(1-hidróxi-l-metiletil)-1,3-oxazol-4-il]-2(IH)-piridinona
Pelo mesmo procedimento como uma série de reaçõesdo Exemplo 33 -> Exemplo 34, usando o composto preparado noExemplo 162(2) ao invés do composto preparado no Exemplo(2), foi obtido o composto da presente invenção tendo osseguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,28 (acetato de etila:hexano=2:1);
RMN: δ 1,7 (s, 6H) , 2,6 (s, 3H) , 2,7 (s, 1H) , 6,6(dd, J= 9,7, 0,7Hz, 1H) , 7,0 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (m, 3H) .
Exemplo 172
1-(2,6-difluorfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(2-hidróxi-2-metilapropanoil)-1,3-oxazol-4-il]-2(IH)-piridinona
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo54, usando o composto preparado no Exemplo 166(1) ao invésdo composto preparado no Exemplo 53, foi obtido o compostoda presente invenção tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,63 (hexano:acetato de etila=l:3);
RMN: δ 1,69 (s, 6H), 4,30 (s, 1H), 6,70 (dd, J=9,7,
0,7Hz, 1H), 6,93-7,16 (m, 4H) , 7, 38-7, 58 (m, 3H), 7,59-7,70(m, 1H) .
Exemplo 17 3(2S)-2,3-diidroxi-3-metilabutanoato de BenzilaPelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo130(a), usando o composto preparado no Exemplo 133(a), foiobtido o composto titulo tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,40 (acetato de etila:hexano=3:2);
RMN: δ 1,17 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 2,51 (s, 1H),3.12 (d, J= 6,8Hz, 1H), 4,01 (d, J=6,8Hz, 1H), 5,23 (d,J=12,OHz, 1H), 5,29 (d, J=12,0Hz, 1H), 7,34-7,41 (m, 5H).
Exemplo 174
(2R)-2,3-diidroxi-3-metilabutanoato de Benzila
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo130(b), usando o composto preparado no Exemplo 133(a), foiobtido o composto título tendo os seguintes dados físicos.CCF: Rf 0,40 (acetato de etila:hexano=3:2);
RMN: δ 1,17 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 2,52 (s, 1H),3.13 (d, J= 6,8 H ζ, 1H), 4,01 (d, J=6,8Hz, 1H), 5,23 (d,J=12,OHz, 1H), 5,29 (d, J=12,0Hz, 1H), 7,34-7,42 (m, 5H).
Exemplo 175
(4S) -2,2,5, 5-tetrametil -1, 3-dioxolano-4-carboxilatode Benzila
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo134, usando o composto preparado no Exemplo 173 ao invés docomposto preparado no Exemplo 133(b), foi obtido o compostotítulo tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,47 (acetato de etila:hexano=l:3);
RMN: δ 1,09 (s, 3H), 1,37 (d, J=0, 5Hz, 3H), 1,45(s, 3H), 1,53 (d, J=0,5Hz, 3H), 4,38 (s, 1H), 5,23 (s, 2H),7,33-7,41 (m, 5H).Exemplo 17 6
(4R)-2,2,2,5-tetrametil-l,3-dioxolano-4-carboxilato
de Benzila
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo134, usando o composto preparado no Exemplo 174 ao invés docomposto preparado no Exemplo 133(b), foi obtido o compostotitulo tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,47 (acetato de etila:hexano=l:3);RMN: δ 1,09 (s, 3H) , 1,37 (d, J=O, 5Hz, 3H) , 1,4410 (s, 3H) , 1,53 (d, J=O,5Hz, 3H), 4,38 (s, 1H), 5,23 (s, 2H),7,32-7,41 (m, 5H).
Exemplo 177
(4S)-2,2,5,5-tetrametil-l,3-dioxolano-4-carboxilato
de Sódio
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo135, usando o composto preparado no Exemplo 175 ao invés docomposto preparado no Exemplo 134, foi obtido o composto tí-tulo tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,39 (diclorometano:metanol:ácido acéti-co=18:1:1);
RMN: δ 0,99 (s, 3H) , 1,18 (s, 3H) , 1,29 (s, 3H) ,1,30 (s, 3H), 3,83 (s, 1H).Exemplo 178
(4R) -2,2,5,5-tetrametil-l,3-dioxolano-4-carboxilato25 de Sódio
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo135, usando o composto preparado no Exemplo 176 ao invés docomposto preparado no Exemplo 134, foi obtido o composto tí-
15
20tulo tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,39 (diclorometanormetanol:ácido acéti-co=l8:1:1);
RMN: δ 0,99 (s, 3H) , 1,18 (s, 3H) , 1,29 (s, 3H) ,1,30 (s, 3H), 3,82 (s, 1H).
Exemplo 17 9
(4S)-N-metoxi-N,2,2,4-tetrametil-l,3-dioxolano-4-carboxamida
0 composto preparado no Exemplo 130 (a) (12,4 g),acetona (150 mL) , acetona dimetilacetal (18 mL) e ácido p-toluenosulfônico monoidratado (290mg) foram agitados à tem-peratura ambiente por uma hora. A mistura reacional foi con-centrada, vertida em uma solução aquosa fria de bicarbonatode sódio e extraída com uma solução misturada de acetato deetila-hexano (1:1). A camada orgânica obtida foi lavada comuma solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso, água esalmoura, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solven-te foi concentrado em condição de vácuo e seco para dar ocomposto título (8,4 g) tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,66 (hexano:acetato de etila=l:2);
RMN: δ 1,37 (s, 3H) , 1,46 (s, 3H) , 1,51 (s, 3H) ,3,26 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,78 (d, J=8,8Hz, 1H) , 4,59 (d,J=8,8 Hz, 1H).
Exemplo 180
(4S)-2,2,4-trimetil-l,3-dioxolano-4-carboxilato deLítio
O composto preparado no Exemplo 17 9 (8,3 g) foidissolvido em metanol (120 mL) . A esse solvente foi acres-centada uma solução de hidróxido de litio monoidratado(l,7g) em água (30 mL) e a mistura foi agitada à temperaturaambiente por 48 horas. A mistura reacional foi concentrada.Ao resíduo obtido foi acrescentado tolueno, e a mistura foiainda mais concentrada e seca para dar o composto título(7,4 g) tendo os seguintes dados físicos.
RMN (DMSO-D6): δ 1,24 (s, 3H) , 1,25 (s, 3H) , 1,27(s, 3H), 3,52 (d, J=7,9Hz, 1H), 4,09 (d, J=7,9Hz, 1H).
Exemplo 181
(4S)-2,2,4-trimetil-l,3-dioxolano-4-carboxilato deBenzila
A uma solução do composto preparado no Exemplo 180(5,9 g) em N,N-dimetilformamida (daqui por diante abreviadoa DMF) (120 mL) foram adicionados brometo de benzila (4,3mL) e carbonato de potássio (9,9g) e a mistura reacional foiagitada à temperatura ambiente por 12 horas. A misturareacional foi filtrada através de Celite (nome comercial) econcentrada em condição de vácuo para remover DMF. Ao resí-duo obtido foi acrescentada água e a camada orgânica foiextraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foiseca sobre sulfato de magnésio e concentrada em condição devácuo. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia decoluna em sílica gel (hexano: acetato de etila=6:l -> 4:1) pa-ra dar o composto título (6,1 g) tendo os seguintes dadosfísicos.
CCF: Rf 0,50 (hexano:acetato de etila=4:l);
RMN: δ 1,41 (s, 3H) , 1,42 (s, 3H) , 1,52 (s, 3H) ,3,78 (d, J= 8,8 H ζ, 1H), 4,38 (d, J=8,8Hz, 1H), 5,16 (d,J=12,3Hz, 1H), 5,22 (d, J=12,3Hz, 1H), 7,28-7,42 (m, 5H).
Exemplo 182
(2S)-2,3-diidroxi-2-metilapropanoato de Benzila
A uma solução do composto preparado no Exemplo 181(6,0 g) em metanol (100 mL) foi acrescentado ácido p-toluenosulfônico monoidratado (230mg) e a mistura reacionalfoi agitada a 55 0C por 12 horas. A mistura reacional foiconcentrada em condição de vácuo. 0 resíduo obtido foi puri-ficado por cromatografia de coluna em sílica gel (hexa-no:acetato de etila=l:l) para dar o composto título (2,0 g)tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,44 (hexano:acetato de etila=2:3);
RMN: δ 1,36-1,37 (m, 3H), 2,07-2,22 (m, 1H), 3,50(s, 1H) , 3,59 (d, J=Il, 0Hz, 1H) , 3, 74-3, 92 (m, 1H) , 5,18-5,29 (m, 2H), 7,28-7,44 (m, 5H).
Exemplo 183
(4S) -4-metil-2-oxo-l,3-dioxolano-4-carboxilato deBenzila
A uma solução do composto preparado no Exemplo 182(2,0 g) em diclorometano (30 mL) foram adicionados piridina(2,2g) e trifosgeno (2,8g) em banho de gelo e a misturareacional foi agitada por 10 minutos em banho de gelo. Àmistura reacional foi acrescentada água e a mistura foiextraída com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi25 seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em condição devácuo. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia decoluna em sílica gel (hexano:acetato de etila=5:2) para daro composto título (2,0 g) tendo os seguintes dados físicos.CCF: Rf 0,61 (hexano:acetato de etila=l:l);
RMN: δ 1, 69-1, 77 (m, 3H), 4,20 (d, J=8,8Hz, 1H),4,63 (d, J=8,8Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 7,29-7, 47 (m, 5H).
Exemplo 184
Ácido (4S)-4-metil-2-oxo-l,3-dioxolano-4-carboxllico
Sob uma atmosfera de hidrogênio, a uma solução docomposto preparado no Exemplo 183 (2,0 g) em etanol (30 mL)foi acrescentado paládio-carbono (10% wet, 650 mg) e amistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por umahora. A mistura reacional foi filtrada através de Celite(nome comercial) e o filtrado foi concentrado para dar ocomposto titulo (1,2 g) tendo os seguintes dados físicos.
RMN: δ 1,80 (s, 3H) , 4,27 (d, J=9,0Hz, 1H), 4,73(d, J=9,OHz, 1H), 6,89-7,22 (m, 1H).
Exemplo 185
Cloreto de (4S)-4-metil-2-oxo-l,3-dioxolano-4-car-bonila
A uma solução do composto preparado no Exemplo 184(330 mg) em diclorometano (11 mL) foram adicionados cloretode oxalila (290 yL) e DMF (0,1 mL) e a mistura reacional foiagitada à temperatura ambiente por 10 minutos. A misturareacional foi concentrada em condição de vácuo para dar ocomposto título (2,0 g) tendo os seguintes dados físicos co-mo um produto bruto. Este composto foi usado para a próximareação sem ser purificado.
RMN: δ 1,85 (s, 3H), 4,30 (d, J=9,5 Hz, 1H), 4,78(d, J=9,5Hz, 1H).
Exemplo 186Cloreto de (4R)-4-metil-2-oxo-l,3-dioxolano-4-car-
bonila
Pelo mesmo procedimento como uma série de reaçõesdo Exemplo 17 9 - Exemplo 180 - Exemplo 181 - Exemplo 182 -
Exemplo 183 -»· Exemplo 184 Exemplo 185, usando o compostopreparado no Exemplo 130 (b) ao invés do composto preparadono Exemplo 130(a), foi obtido o composto titulo tendo os se-guintes dados físicos.
RMN: δ 1,85 (s, 3H), 4,30 (d, J=9,5 Hz, 1H) , 4,78(d, J=9,5Hz, 1H) .
Exemplo 187
Cloreto de (4S)-5,5-dimetil-2-oxo-l,3-dioxolano-4-carbonila
Pelo mesmo procedimento como uma série de reaçõesdo Exemplo 183 -> Exemplo 184 Exemplo 185, usando o compos-to preparado no Exemplo 173 ao invés do composto preparadono Exemplo 182, foi obtido o composto título tendo os se-guintes dados físicos.
RMN: δ 1,58 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 4,94 (s, 1H).
Exemplo 188
Cloreto de (4R)-5,5-dimetil-2-oxo-l,3-dioxolano-4-carbonila
Pelo mesmo procedimento como uma série de reaçõesdo Exemplo 183 Exemplo 184 Exemplo 185, usando o compos-to preparado no Exemplo 174 ao invés do composto preparadono Exemplo 182, foi obtido o composto título tendo os se-guintes dados físicos.
RMN: δ 1,58 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 4,94 (s, 1H).Exemplo 189
2-({[terc-butil(difenil)silil]oxi}metila)acrilatode etila
A uma solução de 2-(hidroximetil)acrílico ácido(520mg) em DMF (5,0 mL) foram adicionados cloreto de terc-butildifenilsilil (l,65g) e imidazol (680mg) e a misturareacional foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Amistura reacional foi vertida em ácido clorídrico IN eextraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavadacom uma solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso esalmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada emcondição de vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cro-matografia de coluna em sílica gel (hexano:acetato de eti-la=20:l -> 9:1) para dar o composto título (1,35 g) tendo osseguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,41 (hexano:acetato de etila=19:l);
RMN: δ 1,07 (s, 9H), 1,25 (t, J=7,lHz, 3H), 4,16(q, J= 7, IHz, 2H), 4,41 (m, 2H), 6,08 (m, 1H), 6,31 (m, 1H),7, 34-7, 45 (m, 6H), 7, 63-7, 68 (m, 4H).
Exemplo 190
2-({[terc-butil(difenil)silil]oxi}metiIa)acrílicoácido
A uma solução do composto preparado no Exemplo 18 9(1,3 g) em etanol (4,0 mL)/tetraidrofurano (daqui por dianteabreviado a THF) (1,0 mL) foi acrescentado solução aquosa dehidróxido de sódio 5N (0,72 mL) e a mistura reacional foiagitada à temperatura ambiente por 4,5 horas. A misturareacional foi neutralizada com ácido clorídrico IN eextraído com acetato de etila. Δ camada orgânica foi lavadacom salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentradaem condição de vácuo. 0 resíduo obtido foi purificado porcromatografia de coluna em sílica gel (hexano:acetato de e-tila=4:l) para dar o composto título (788 mg) tendo os se-guintes dados físicos.
CCF: Rf 0,27 (hexano:acetato de etila=4:l);
RMN: δ 1,08 (s, 9H) , 4,41 (m, 2H) , 6,16 (m, 1H) ,6,42 (m, 1H), 7,34-7,46 (m, 6H), 7,63-7,68 (m, 4H).
Exemplo 191
Cloreto de 2-({ [terc-butil (difenil) silil] oxi}metila) acriloíla
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo185, usando o composto preparado no Exemplo 190 ao invés docomposto preparado no Exemplo 184, o composto título foi ob-tido .
Exemplo 201
5-[bromo(2,4-difluorfenil) acetil]-1-(2,6-difluor-fenil)-2(IH)-piridinona
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo 4,usando o composto preparado no Exemplo 85 ao invés do com-posto preparado no Exemplo 3, foi obtido o composto títulotendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,58 (acetato de etila:metanol=2:3);
RMN: δ 6,29 (s, 1H), 6,71 (d, J=9,9Hz, 1H) , 6,79-
6,90 (m, 1H) , 6, 94-7, 04 (m, 1H) , 7,09-7,19 (m, 2H) , 7,44-7,57 (m, 1H), 7,64-7,75 (m, 1H), 7,97 (dd, J=9,9, 2,7Hz, 1H),8,17 (d, J=2,7Hz, 1H).Exemplo 202
2-{1-(2,4-difluorfenil)-2-[1-(2,6-difluorfenil)-6-oxo-1,6-diidro-3-piridinil] -2-oxoetil}-ΙΗ-isoindol-l,3 (2H)diona
A uma solução do composto preparado no Exemplo 201(4,2 g) em DMF (50 mL) foi acrescentada ftalimida depotássio (l,8g) e a mistura reacional foi agitada à tempera-tura ambiente por 3 horas. À mistura reacional foiacrescentada água e a mistura foi extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésioe concentrada em condição de vácuo. 0 resíduo obtido foi pu-rificado por cromatografia de coluna em sílica gel (hexa-no:acetato de etila=3:2) para dar o composto título (3,0 g)tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,42 (hexano:acetato de etila=l:l);
RMN: δ 6,61 (d, J=9,lHz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,81-6,97 (m, 2H) , 7,00-7,13 (m, 2H) , 7, 38-7, 56 (m, 2H) , 7,71-7,80 (m, 3H), 7,82-7,88 (m, 2H), 7,89-7,94 (m, 1H).
Exemplo 203
Cloridrato de 5-[amino(2,4-difluorfenil)acetil]-1-(2,6-difluorfenil)-2(IH)-piridinona
A uma solução do composto preparado no Exemplo 202(7,9 g) em dioxano (150 mL) foi acrescentado ácidoclorídrico 5N (150 mL) e a mistura reacional foi agitada a110 0C por 14 horas. Após a mistura reacional ser resfriadaa 0 °C, foi ajustado a alcalinidade com solução aquosa dehidróxido de sódio 5N e extraído com acetato de etila. A ca-mada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato demagnésio, filtrada. Ao filtrado foi acrescentado solução decloreto de hidrogênio 4N/acetato de etila, (7 mL) e a misturafoi concentrada em condição de vácuo. O resíduo obtido foilavado com terc-butil metil éter e seco para dar o compostotítulo (4,9 g) tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,46 (acetato de etila:metanol=19:1);
RMN (DMSO-D6): δ 6, 09-6, 25 (m, 1H), 6,67 (d,J= 9, 7Hz, 1H), 7,18-7,30 (m, 1H), 7,32-7,51 (m, 3H), 7,54-7,76 (m, 2H), 7, 87-7, 98 (m, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,82-9,10 (m, 2H).
Exemplo 204
(4S)-N-{1-(2,4-difluorfenil)-2-[1-(2,6-difluorfenil) -6-oxo-l,6-diidro-3-piridinil] -2-oxoetil}-5,5-dimetil-2-oxo-1,3-dioxolano-4-carboxamida
A uma solução do composto preparado no Exemplo 187(205 mg) em diclorometano (3,0 mL) foram adicionados cloretode oxalila (0,12 mL) e DMF (0,013 mL), e a mistura reacionalfoi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A misturareacional e trietilamina (0,41 mL) foram adicionados A umasolução do composto preparado no Exemplo 203 (310 mg) emdiclorometano (5,0 mL) em banho de gelo. A mistura reacionalfoi agitada à temperatura ambiente por uma hora. A misturareacional foi vertida em água e extraído com acetato de eti-la. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobresulfato de magnésio e concentrada em condição de vácuo. 0resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna emsílica gel (hexano: acetato de etila=3:2 -» 1:1 2:3) paradar o composto título (377 mg) tendo os seguintes dados fí-sicos.
CCF: Rf 0,35 (hexano:acetato de etila=l:l);
RMN: δ 1,10 & 1,44 (s & s, 3H), 1,63 & 1,68 (s & s,3H) , 4,65 & 4,67 (s & s, 1H) , 6,36 & 6,39 (d & d, J=6,7Hz &5 J=6,8Hz, 1H), 6,64 (m, 1H), 6, 83-6, 99 (m, 2H) , 7,05-7,16 (m,2H), 7,25 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7, 63-7, 92 (m, 2H) , 8,13 (m,1H) .
Exemplo 205
1- (2, 6-difluorfenil) -5- {4-(2,4-difluorfenil)-2-10 [(4S)-5,5-dimetil-2-oxo-l,3-dioxolan-4-il]-1,3-oxazol-5-il}-2(IH)-piridinona
A uma solução do composto preparado no Exemplo 204(370 mg) em anidrido acético (3,7 mL) foi acrescentado ácidosulfúrico concentrado (0,01 mL) e a mistura reacional foi15 agitada a 110 0C por 9 horas. A mistura reacional foivertida em uma solução de bicarbonato de sódio saturado a-quoso e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foilavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio ei con-centrada em condição de vácuo. 0 resíduo obtido foi purifi-20 cado por cromatograf ia de coluna em sílica gel (hexa-no: acetato de etila=7:3 3:2) para dar o composto título(305 mg) tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,32 (hexano:acetato de etila=3:2);
RMN: δ 1,38 (s, 3H) , 1,72 (s, 3H) , 5,44 (s, 1H) ,25 6,69 (dd, J=9,9, 0,7Hz, 1H), 6,91-7,16 (m, 4H), 7,27-7,51 (m,3H), 7,59 (m, 1H).
Exemplo 206
1- (2,6- difluorfenil) -5-{4-(2,4-difluorfenil)-2-[(IS) -1,2- diidroxi-2-metilpropil] -1,3-oxazol-5-il}-2(IH) -piridinona
A uma solução do composto preparado no Exemplo 205(305 mg) em metanol (2,0 mL)/THF (5,0 mL) foi acrescentada5 solução aquosa de hidróxido de sódio a IN (1,83 mL) e amistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 10minutos. A mistura reacional foi neutralizada com ácidoclorídrico IN e extraída com acetato de etila. A camada or-gânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magné-10 sio e concentrada em condição de vácuo. O resíduo obtido foipurificado por cromatografia de coluna em sílica gel (hexa-no:acetato de etila=4:l). O resíduo obtido foi lavado comdiisopropil éter e seca para dar o composto título (231 mg)tendo os seguintes dados físicos.15 CCF: Rf 0,36 (acetato de etila:hexano=4:1);
RMN: δ 1,29 (s, 3H) , 1,40 (s, 3H) , 2,90 (s, 1H) ,3,06 (d, J= 8,2Hζ, 1H) , 4,57 (d, J=8,2Hz, 1H) , 6,68 (dd,J= 9,5, 0,9Hz, 1H), 6, 88-7, 05 (m, 2H) , 7,05-7,14 (m, 2H) ,7,39-7,51 (m, 3H) , 7, 55-7, 65 (m, 1H) .20 Exemplo 207
1- (2,6- difluorfenil) -5-{4-(2,4-difluorfenil)-2-[(IR) -1,2- diidroxi -2-metilpropil]-1,3-oxazol-5-il}-2(1H)-piridinona
Pelo mesmo procedimento como uma série de reações25 do Exemplo 204 -> Exemplo 205 Exemplo 206, usando o compos-to preparado no Exemplo 188 ao invés do composto preparadono Exemplo 187, foi obtido o composto título tendo os se-guintes dados físicos.CCF: Rf 0,36 (acetato de etila:hexano=4:1);
RMN: δ 1,29 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 2,91 (s, 1H),3,07 (d, J=8, 2 Hz, 1H), 4,57 (d, J=8,2Hz, 1H), 6,68 (dd,J=9,5, 0,9Hz, 1H), 6, 88-7, 05 (m, 2H), 7,06-7,15 (m, 2H),7,37-7,51 (m, 3H), 7,55-7,66 (m, 1H).
Exemplo 208
(4S)-N-{1-(2,4-difluorfenil)-2-[1-(2,6-difluorfenil) -6-oxo -1,6-diidro-3-piridinil]-2-oxoetil}-4-metil-2-oxo-l, 3-dioxolano-4-carboxamida
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo204, usando o composto preparado no Exemplo 185 ao invés docomposto preparado no Exemplo 187, foi obtido o composto ti-tulo tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,35 (hexano:acetato de etila=3:4);
RMN: δ 1,64 & 1,75 (s, 3H), 4,21 & 4,24 (d,J=9,0Hz, 1H), 4,58 & 4,68 (d, J=9,0Hz, 1H), 6,33 & 6,36 (d,J=6,6 & 7,OHz, 1H), 6,66 (d, J=9,7Hz, 1H), 6, 85-6, 99 (m, 2H),7,08-7,18 (m, 2H), 7,20-7, 32 (m, 1H), 7, 42-7, 57 (m, 1H),7,74 & 7,81 (d, J=6,6 & 6,9Hz, 1H), 7,84-7,94 (m, 1H), 8,15(d, J=2, 6Hz, 1H).
Exemplo 209
1-(2,6-difluorfenil)-5-{4-(2,4-difluorfenil)-2-[(4S)-4-metil-2-oxo -1,3-dioxolan -4-il] -1,3-oxazol-5-il} -2(IH)-piridinona
A uma solução do composto preparado no Exemplo 208(380 mg) em diclorometano (14 mL) foram adicionadostrifenilfosfina (990mg), iodo (960mg) e trietilamina (380mg)e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente poruma hora. À mistura reacional foi acrescentada água e amistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânicafoi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em condiçãode vácuo. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia5 de coluna em sílica gel (hexano:acetato de etila=3:4) paradar o composto título (330 mg) tendo os seguintes dados fí-sicos .
CCF: Rf 0,33 (hexano:acetato de etila=3:4);RMN: δ 2,02 (s, 3H) , 4,42 (d, J=8,6Hz, 1H) , 5,1410 (d, J=8,6Hz, 1H), 6,69 (d, J=9,7Hz, 1H) , 6, 89-6, 99 (m, 1H) ,6, 99-7, 07 (m, 1H) , 7,07-7,17 (m, 2H) , 7, 36-7, 53 (m, 3H) ,7,54-7,66 (m, 1H). :Exemplo 210
1-(2, 6-difluorfenil)-5-{4-(2,4-difluorfenil)-2-[(IS) -15 1,2-diidroxi-l-metiletil]-1,3-oxazol-5-il}-2(IH)-piridinonaPelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo206, usando o composto preparado no Exemplo 209 ao invés docomposto preparado no Exemplo 205, foi obtido o composto tí-tulo tendo os seguintes dados físicos.20 CCF: Rf 0,26 (acetato de etila:hexano=4:1);
RMN: δ 1,61 (s, 3H), 2, 90-3, 03 (m, 1H) , 3,38-3,48(m, 1H), 3,70 (d, J=Il, 7Hz, 1H) , 4,10 (d, J=Il, 7Hz, 1H) ,6,66 (dd, J= 9,5, 0,7Hz, 1H), 6, 87-7, 04 (m, 2H), 7,05-7,14 (m,2H), 7,37-7,50 (m, 3H), 7,54-7,63 (m, 1H).25 Exemplo 211
1- (2,6-difluorfenil) -5- {4-(2,4-difluorfenil)-2-[(IR)-1,2-diidroxi-l-metiletil]-1,3-oxazol-5-il}-2(IH)-piri-dinona
il
í\Pelo mesmo procedimento como uma série de reaçõesdo Exemplo 204 Exemplo 209 -»· Exemplo 206, usando o compos-to preparado no Exemplo 18 6 ao invés do composto preparadono Exemplo 187, foi obtido o composto titulo tendo os se-5 guintes dados físicos.
CCF: Rf 0,47 (acetato de etila); -
RMN: δ 1,61 (s, 3H), 2,92 (dd, J=8,7, 5,6Hz, 1H),3,38 (s, 1H), 3,70 (dd, J=Il,5, 8,7Hz, 1H), 4,11 (dd, J=Il,5,5,6Hz, 1H), 6,67 (dd, J=9,7, 0,7Hz, 1H), 6,89-6,97 (m, 1H),10 6, 97-7, 05 (m, 1H) , 7,06-7,15 (m, 2H) , 7, 36-7, 52 (m, 3H) ,7, 53-7, 65 (m, 1H) .
Exemplo 212
N-{1-(2,4-difluorfenil)-2-[1-(2,6-difluorfenil)-6-oxo-1,6-diidro-3-piridinil]-2-oxoetil}-3-hidróxi-2,2-dimetil-15 propanamida
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo53, usando o composto preparado no Exemplo 203 ao invés docomposto preparado no Exemplo 52 e usando ácido 2,2-dimetil-3-hidroxipropiônico ao invés de ácido tetraidropiran-4-20 carboxílico, foi obtido o composto título tendo os seguintesdados físicos.
CCF: Rf 0,57 (hexano:acetato de etila=3:7);
RMN: δ 1,17 (s, 3H) , 1,21 (s, 3H) , 2,73 (m, 1H) ,3,49-3,62 (m, 2H), 6,37 (d, J=6,8Hz, 1H), 6,66 (d, J=9,9Hz,25 1H), 6, 82-6, 93 (m, 2H) , 7,06-7,18 (m, 2H) , 7,26 (m, 1H) ,7, 42-7, 63 (m, 2H) , 7,92 (dd, J=9, 9, 2,7Hz, 1H) , 8,20 (d,J=2,7Hz, 1H) .
Exemplo 2131-(2,6-difluorfenil)-5-[4-(2,4-difluorfenil)-2-(2-hidróxi-1,1-dimetiletil)-1,3-oxazol-5-il]-2(IH)-piridinona
Pelo mesmo procedimento como uma série de reaçõesdo Exemplo 205 Exemplo 206, usando o composto preparado no5 Exemplo 212 ao invés do composto preparado no Exemplo 204,foi obtido o composto titulo tendo os seguintes dados físi-cos .
CCF: Rf 0,23 (acetato de etila:hexano=l:1);RMN: δ 1,41 (s, 6H) , 3,22 (t, J=7,0Hz, 1H) , 3,7510 (d, J= 7,OHz, 2H), 6,68 (dd, J=9,5, 0,7Hz, 1H), 6,86-7,04 (m,2H), 7,06-7,15 (m, 2H), 7,36-7,51 (m, 3H), 7,55-7,67 (m, 1H).Exemplo 214
1-(2, 6-difluorfenil)-5-{4-(2,4-difluorfenil)-2-[2-hidróxi-1-(hidroximetil)-1-metiletil]-1,3-oxazol-5-il}-2(IH) -piridinona
Pelo mesmo procedimento como uma série de reaçõesdo Exemplo 53 -> Exemplo 205 Exemplo 206, usando o compostopreparado no Exemplo 203 ao invés do composto preparado noExemplo 52 e usando ácido 2,2-(di(hidroximetil)propiônico aoinvés de ácido tetraidropiran-4-carboxílico, foi obtido ocomposto título tendo os seguintes dados físicos.CCF: Rf 0,44 (acetato de etila);
RMN: δ 1,28 (s, 3H), 3,30 (t, J=6,5Hz, 2H) , 3,86-3,96 (m, 2H), 4,02-4,11 (m, 2H), 6,68 (dd, J=9,5, 0,9Hz, 1H),6, 87-6, 96 (m, 1H) , 6, 96-7, 05 (m, 1H) , 7,05-7,15 (m, 2H) ,7,36-7,53 (m, 3H), 7,56-7,66 (m, 1H).Exemplo 215
Acetato de l-{ 4-(2, 4-difluorfenil)-5-[1-(2,6-difluor-
15
20
25fenil)-6-oxo-l,6-diidro-3-piridinil]-1,3-oxazol-2-il} ciclo-propila
Pelo mesmo procedimento como uma série de reaçõesdo Exemplo 53 -> Exemplo 205, usando o composto preparado noExemplo 203 ao invés do composto preparado no Exemplo 52 eusando ácido 1-hidróxi-l-ciclopropanocarboxílico ao invés deácido tetraidropiran-4-carboxílico, foi obtido o compostotitulo tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,49 (hexano:acetato de etila=2:3);
RMN: δ 1,39-1,46 (m, 2H), 1,61-1,68 (m, 2H), 2,16
(s, 3H) , 6,67 (dd, J=9,8, 0,8Hz, 1H) , 6, 83-6, 93 (m, 1H) ,6, 93-7, 03 (m, 1H) , 7,04-7,14 (m, 2H), 7,32 (d, J=2,6Hz, 1H),7,35-7,50 (m, 2H), 7,56-7,68 (m, 1H).
Exemplo 216
1- (2,6- difluorfenil) -5-[4-(2,4-difluorfenil)-2-propionil-1,3-oxazol-5-il]-2(IH)-piridinona
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo206, usando o composto preparado no Exemplo 215 ao invés docomposto preparado no Exemplo 205, foi obtido o composto tí-tulo tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,54 (hexano:acetato de etila=2:3);
RMN: δ 1,25 (t, J=7,3Hz, 3H) , 3,12 (q, J=7,3Hz,2H), 6,66 (d, J=9,7Hz, 1H), 6,91-7,00 (m, 1H), 7,00-7,14 (m,3H), 7,39-7,51 (m, 2H) , 7, 56-7, 66 (m, 1H), 7,67 (d, J=2,4Hz,1H) .
Exemplo 217
1-(2,6-difluorfenil)-5-[4-(2,4-difluorfenil)-2-(1-etil-l-hidroxipropil)-1,3-oxazol-5-il]-2(IH)-piridinonaPelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo36, usando o composto preparado no Exemplo 216 ao invés docomposto preparado no Exemplo 35 e usando brometo de etilmagnésio ao invés de brometo de metil magnésio, foi obtido ocomposto titulo tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,63 (hexano:acetato de etila=l:2);RMN: δ 0,91 (t, J=7,4Hz, 6H) , 1,81-2,08 (m, 4H) ,2,91 (s, 1H), 6,68 (dd, J=9,6, 0,8Hz, 1H), 6,83-7,16 (m, 4H) ,7,35-7,52 (m, 3H), 7,58-7,70 (m, 1H).
Exemplo 218
1- (2,6-difluorfenil)-5-[4-(2,4-difluorfenil)-2-(1-hidroxiciclopropil)-1,3-oxazol-5-il]-2(IH)-piridinona
0 composto preparado no Exemplo 215 foi dissolvidoem uma solução misturada de metanol (6 mL) e ácidoclorídrico 5N (2 mL) e refluxado a 90 0C por uma hora. Amistura reacional foi concentrada em condição de vácuo. 0resíduo obtido foi lavado com diisopropil éter para dar ocomposto título (110 mg) tendo os seguintes dados físicos.CCF: Rf 0,29 (hexano:acetato de etila=2:3);
RMN: δ 1, 32-1, 40 (m, 4H), 3,39-3,51 (m, 1H) , 6,66
(d, J=IO, 6Hz, 1H) , 6,86-7,15 (m, 4H) , 7,33-7,51 (m, 3H) ,7, 55-7, 67 (m, 1H) .
Exemplo 219
1-(2,6-difluorfenil)-5-[4-(2,4-difluorfenil)-2-(1-hidroxiciclobutil)-1,3-oxazol-5-il]-2(IH)-piridinona
Pelo mesmo procedimento como uma série de reaçõesdo Exemplo 53 Exemplo 205 -> Exemplo 218, usando o compostopreparado no Exemplo 203 ao invés do composto preparado noExemplo 52 e usando ácido 1-hidróxi-l-ciclobutanocarboxíIicoao invés de ácido tetraidropiran-4-carboxílico, foi obtido ocomposto titulo tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,39 (acetato de etila:hexano=2:1);
RMN: δ 1, 88-2, 08 (m, 2H), 2, 39-2, 53 (m, 2H) , 2,70-2,82 (m, 2H) , 2,96 (s, 1H) , 6,68 (d, J=IO, 4Hz, 1H) , 6,88-7,14 (m, 4H), 7,39-7,49 (m, 3H), 7,59-7,68 (m, 1H).
Exemplo 220
1-(2,6-difluorfenil)-5-[4-(2,4-difluorfenil)-2-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1,3-oxazol-5-il]-2(IH)-piridinona
Pelo mesmo procedimento como uma série de reaçõesdo Exemplo 53 Exemplo 209, usando o composto preparado noExemplo 203 ao invés do composto preparado no Exemplo 52 eusando ácido 3-hidróxi-3-metilabutano ao invés de ácido te-traidropiran-4-carboxílico, foi obtido o composto títulotendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,39 (acetato de etila:hexano=7:3);RMN: δ 1,37 (s, 6H) , 2,98 (s, 2H) , 3,34 (s, 1H) ,6,66 (d, J=10,4Hz, 1H), 6,86-7,12 (m, 4H), 7,36-7,50 (m, 3H),7,54-7,65 (m, 1H).
Exemplo 221
Acetato de 2-{4-(2,4-difluorfenil)-5-[1-(2, 6-difluor-fenil)-6-oxo-l,6-diidro-3-piridinil]-1,3-oxazol-2-il}-2-propen-1-ila
Pelo mesmo procedimento como uma série de reaçõesdo Exemplo 204 Exemplo 205, usando o composto preparado noExemplo 191 ao invés do composto preparado no Exemplo 187,foi obtido o composto título tendo os seguintes dados físi-COS.
CCF: Rf 0,34 (hexano:acetato de etila=3:2);RMN: δ 2,13 (s, 3H), 5,07 (s, 2H), 5,73 (s, 1H),6,23 (s, 1H), 6,68 (d, J=IO, 6Hz, 1H), 6,87-7,15 (m, 4H),7,39-7,52 (m, 3H), 7,57-7,68 (m, 1H).
Exemplo 222
Acetato de 2- {4- (2,4- difluorfenil) -5-[l-(2,6-difluorfenil)-6-oxo-l,6-diidro-3-piridinil]-1,3-oxazol-2-il}-2,3-diidroxipropila
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo23, usando o composto preparado no Exemplo 221 ao invés docomposto preparado no Exemplo 7 (33), foi obtido o compostotitulo tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,31 (hexano:acetato de etila=l:4);RMN: δ 2,09 (s, 3H), 2,78 (t, J=7,lHz, 1H), 3,60(s, 1H), 3,92 (dd, J=Il,7, 7,1Hz, 1H), 4,09 (dd, J=Il,7,7,IHz, 1H), 4,48 (d, J=Il,7Hz, 1H), 4,56 (d, J=Il,7Hz, 1H),6,66 (dd, J=9,6, 0,8Hz, 1H), 6,87-7,13 (m, 4H), 7,36-7,49 (m,3H), 7, 53-7, 63 (m, 1H).
Exemplo 223
1-(2,6-difluorfenil)-5-{4-(2,4-difluorfenil)-2-[1,2-diidroxi-1-(hidroximetil)etila]-1,3-oxazol-5-il}-2(IH)-piri-dinona
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo206, usando o composto preparado no Exemplo 222 ao invés docomposto preparado no Exemplo 205, foi obtido o composto tí-tulo tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,29 (diclorometano:metanol=9:1);RMN: δ 2,55 (dd, J=7,5, 6,2Hz, 2Η), 3,61 (s, 1Η),3,96 (dd, J=Il,5, 7,5Hz, 2Η), 4,10 (dd, J=Il, 5, 6,2Hz, 2Η) ,6,67 (dd, J=9,7, 0,7Hz, 1Η), 6,88-7,06 (m, 2Η), 7,06-7,15 (m,2Η), 7,38-7,51 (m, 3Η), 7,55-7,65 (m, 1Η).
Exemplo 224 (1) ~ (4)
Pelo mesmo procedimento como uma série de reaçõesdo Exemplo 202 - Exemplo 203 Exemplo 204 - Exemplo 205Exemplo 206, usando o composto preparado no Exemplo 4 ao in-vés do composto preparado no Exemplo 201 e usando o corres-pondente cloreto de ácido carboxilico ao invés do compostopreparado no Exemplo 187, os seguintes compostos foram obti-dos .
Exemplo 224(1)
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)—5—{4 —(2,4-difluorfenil) -2- [(IS) -1,2- diidroxi-l-metiletil]-1,3-oxazol-5-il}-2(IH) -piridinona
CCF: Rf 0,22 (acetato de etila:hexano=4:1);RMN: δ 1,61 (s, 3H) , 2,08 (s, 6H) , 2, 88-3, 02 (m,1H), 3,34-3,47 (m, 1H), 3,64-3,77 (m, J=12,0Hz, 1H), 4,10 (d,J=12, OHz, 1H) , 6,71 (d, J=9,7Hz, 1H) , 6, 84-6, 93 (m, 1H) ,6, 97-7, 05 (m, 1H) , 7,19 (s, 2H) , 7, 25-7, 27 (m, 1H) , 7,45-7,51 (m, 1H), 7,57-7,66 (m, 1H).
Exemplo 224(2)
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-{4-(2,4-difluorfenil)-2- [(IR) -1,2- diidroxi-l-metiletil]-1,3-oxazol-5-il}-2(IH) -piridinona
CCF: Rf 0,22 (acetato de etila:hexano=4:1);
RMN: δ 1,61 (s, 3H) , 2,08 (s, 6H) , 2, 86-3, 02 (m,1Η) , 3, 34-3, 46 (m, 1Η) , 3,71 (d, J=Il, 5Hz, 1Η) , 4,10 (d,J=Il,5Hz, 1Η) , 6,71 (dd, J=9,7, 0,5Hz, 1Η) , 6, 83-6, 94 (m,1Η) , 6, 97-7, 06 (m, 1Η) , 7,19 (s, 2Η) , 7,24-7,29 (m, 1Η) ,7, 45-7, 52 (m, 1Η) , 7, 56-7, 66 (m, 1Η) .
Exemplo 224(3)
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-{4- (2,4-difluorfenil)-2-[(IS) -1,2-diidroxi-2-metilpropil]-1,3-oxazol-5-il}-2(IH) -piridinona
CCF: Rf 0,49 (acetato de etila);
RMN: δ 1,30 (s, 3H) , 1,40 (s, 3H) , 2,08 (s, 6H) ,
2.93 (s, 1H), 3,10 (d, J=8,2Hz, 1H), 4,56 (d, J=8,2Hz, 1H) ,6,72 (d, J=9,5Hz, 1H), 6, 83-6, 94 (m, 1H), 6, 96-7, 06 (m, 1H) ,7,18 (s, 2H) , 7, 23-7, 29 (m, 1H) , 7, 44-7, 52 (m, 1H) , 7,56-7, 68 (m, 1H) .
Exemplo 224(4)
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-{4-(2,4-difluorfenil)-2-[(IR) -1,2-diidroxi-2-metilpropil]-1,3-oxazol-5-il}-2(IH)-piridinona
CCF: Rf 0,49 (acetato de etila);
RMN: δ 1,30 (s, 3H) , 1,40 (s, 3H) , 2,08 (s, 6H) ,
2.94 (s, 1H), 3,13 (d, J=8,2Hz, 1H), 4,56 (d, J=8,2Hz, 1H) ,6,72 (d, J=9,7Hz, 1H), 6, 83-6, 94 (m, 1H) , 6, 96-7, 06 (m, 1H) ,7,18 (s, 2H), 7, 23-7,29 (m, 1H) , 7, 44-7, 52 (m, 1H) , 7,56-7, 68 (m, 1H) .
Exemplo 225(1) ~ (2)
Pelo mesmo procedimento como uma série de reaçõesdo Exemplo 5 Exemplo 6, usando o composto preparado no E-xemplo 201 ao invés do composto preparado no Exemplo 4 e u-sando os correspondentes carboxilatos de sódio ao invés docomposto preparado no Exemplo Al, os seguintes compostos fo-ram obtidos.
Exemplo 225(1)
1-(2,6-difluorfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(2-hidróxi-1,1-dimetiletil)-1,3-oxazol-4-il]-2(IH)-piridinona
CCF: Rf 0,29 (acetato de etila:hexano=3:2);
RMN: δ 1,40 (s, 6H) , 3,22 (t, J=6,8Hz, 1H) , 3,75(d, J= 6,8 H ζ, 2H), 6,63 (dd, J=9,7, 0,7Hz, 1H), 6,91-7,14 (m,4H) , 7, 38-7, 55 (m, 3H) , 7, 58-7, 62 (m, 1H) .
Exemplo 225(2)
1- (2,6- difluorfenil) -5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(hidroximetil)-1,3-oxazol-4-il]-2(IH)-piridinona
CCF: Rf 0,26 (acetato de etila:hexano=3:2);RMN: δ 2,30 (t, J=4,9Hz, 1H) , 4,80 (d, J=4,9Hz,
2H) , 6,64 (dd, J=9,8, 0,6Hz, 1H) , 6,92-7,14 (m, 4H) , 7,37-7,59 (m, 3H), 7,66-7,70 (m, 1H).
Exemplo 226(1) ~ (4)
Pelo mesmo procedimento como uma série de reaçõesdo Exemplo 8 -> Exemplo 6, usando o composto preparado no E-xemplo 201 ao invés do composto preparado no Exemplo 4 e u-sando os ácidos carboxilicos correspondentes ou carboxilatosde sódio ao invés de ácido 2,2-di(hidroximetil)butirico, osseguintes compostos foram obtidos.Exemplo 226(1)
1-(2,6-difluorfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(1-hidroxiciclopropil)-1,3-oxazol-4-il]-2(IH)-piridinona
CCF: Rf 0,32 (acetato de etila:hexano=3:2);RMN: δ 1, 34-1, 40 (m, 4Η), 3,13-3,41 (m, 1Η), 6,63(dd, J= 9,7, 0,7Hz, 1Η), 6,89-7,13 (m, 4Η), 7, 37-7, 54 (m, 3Η),7,66-7,70 (m, 1Η).
Exemplo 226(2)
1-(2,6-difluorfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(1-hidroxiciclobutil)-1,3-oxazol-4-il]-2(IH)-piridinonaCCF: Rf 0,37 (acetato de etila:hexano=2:1);RMN: δ 1,88-2,09 (m, 2H), 2,38-2,54 (m, 2H), 2,65-2,80 (m, 2H) , 3,05 (s, 1H) , 6,63 (dd, J=9, 6, 0,6Hz, 1H) ,6,91-7,12 (m, 4H) , 7, 36-7, 59 (m, 3H), 7, 64-7, 68 (m, 1H) .
Exemplo 226(3)
1- (2,6- difluorfenil) -5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-[ (4S) -2,2,5,5- tetrametil -1,3-dioxolan-4-il]-1,3-oxazol-4-il}-2(IH)-piridinona
CCF: Rf 0,53 (hexano:acetato de etila=l:2);RMN: δ 1,16 (s, 3H) , 1,46 (s, 3H) , 1,52 (s, 3H) ,1,61 (s, 3H) , 4,96 (s, 1H) , 6,63 (dd, J=9,7, 0,7 Hz, 1H) ,6,95-7,13 (m, 4H), 7,44-7,55 (m, 3H), 7,69-7,73 (m, 1H).Exemplo 226(4)
1-(2,6-difluorfenil)-5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-[(4R) -2,2,5, 5-tetrametil-l,3-dioxolan-4-il]-1,3-oxazol-4-il}-2 (IH) -piridinona
CCF: Rf 0,53 (hexano:acetato de etila=l:2);RMN: δ 1,16 (s, 3H) , 1,46 (s, 3H) , 1,52 (s, 3H) ,1,61 (s, 3H) , 4,96 (s, 1H) , 6,63 (dd, J=9,7, 0,7 Hz, 1H) ,6,94-7,14 (m, 4H) , 7, 40-7, 56 (m, 3H), 7, 69-7, 72 (m, 1H) .
Exemplo 227
1- (2,6- difluorfenil) -5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-[(IS) -1,2-diidroxi -2-metilpropil] -1,3-oxazol-4-il}-2(1H)-piridinona
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo17, usando o composto preparado no Exemplo 226(3) ao invésdo composto preparado no Exemplo 7(24), foi obtido o compos-to titulo tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,39 (hexano:acetato de etila=l:4);
RMN: δ 1,26 (s, 3H), 1,39 (s, 3H) , 2,77 (s, 1H),3,20 (d, J=7,7Hz, 1H), 4,58 (d, J=7,7Hz, 1H), 6,64 (d,J= 9, 7Hz, 1H), 6,91-7,17 (m, 4H), 7, 36-7, 59 (m, 3H), 7,61-7, 69 (m, 1H).
Exemplo 227(1)
1- (2,6- difluorfenil) -5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-[(IR) -1,2- diidroxi -2-metilpropil]-1,3-oxazol-4-il}-2(1H)-piridinona
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo17, usando o composto preparado no Exemplo 226(4) ao invésdo composto preparado no Exemplo 7(24), foi obtido o compos-to título tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,42 (acetato de etila);
RMN: δ 1,26 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 2,74 (s, 1H),3,12 (d, J=7,9Hz, 1H), 4,58 (d, J=7,9Hz, 1H), 6,64 (dd,J= 9,7, 0,5Hz, 1H), 6,93-7,14 (m, 4H), 7, 38-7, 57 (m, 3H),7, 62-7, 67 (m, 1H).
Exemplo 228
5- (2,4-difluorfenil)-4-[1-(2,6-difluorfenil)-6-oxo-1,6-diidro-3-piridinil]-1,3-tiazol-2-carboxilato de Etila
Pelo mesmo procedimento como uma série de reaçõesdo Exemplo 4 Exemplo 56, usando o composto preparado noExemplo 85 ao invés do composto preparado no Exemplo 3 e u-sando tioxamato de etila ao invés do composto preparado noExemplo A18, foi obtido o composto titulo tendo os seguintesdados físicos.
CCF: Rf 0,31 (hexano:acetato de etila=3:2);RMN: δ 1,44 (t, J=7,lHz, 3H) , 4,49 (q, J=7,lHz,2H) , 6,58 (d, J=9,7Hz, 1H) , 6, 92-7, 09 (m, 4H) , 7, 34-7, 47 (m,3H), 7,61-7,64 (m, 1H).Exemplo 22 9
1- (2,6- difluorfenil) -5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(hidroximetil)-1,3-tiazol-4-il]-2(IH)-piridinona
A uma solução do composto preparado no Exemplo 228(1,17 g) em THF (10 mL) foi acrescentado boroidrato de litio(53mg) a 0 0C e a mistura reacional foi agitada a 0 0C por 2horas. Em seguida a mistura reacional foi agitada àtemperatura ambiente por 2 horas. À mistura reacional foiacrescentado ácido clorídrico IN e a mistura foi extraídacom acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sul-fato de magnésio e concentrada em condição de vácuo. 0 resí-duo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sí-Iica gel (hexano:acetato de etila=2:3) para dar o compostotítulo (819 mg) tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,22 (hexano:acetato de etila=3:2);RMN: δ 2,53 (t, J=6,2Hz, 1H) , 4,97 (d, J=6,2Hz,
2H), 6,58 (d, J=9,7Hz, 1H), 6,90-7,10 (m, 4H), 7,32-7,47 (m,3H), 7,53-7,56 (m, 1H).
Exemplo 2305-(2,4-difluorfenil)-4-[1-(2,6-difluorfenil)-6-oxo-1,6-diidro-3-piridinil]-1,3-tiazol-2-carboxaldeído
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo19, usando o composto preparado no Exemplo 22 9 ao invés docomposto preparado no Exemplo 7(27), foi obtido o compostotitulo tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,60 (hexano:acetato de etila=3:2);
RMN: δ 6,63 (dd, J=9,7, 0,7Hz, 1H), 6,93-7,12 (m,4H), 7,35-7,50 (m, 3H), 7,55-7,58 (m, 1H), 9,96 (s, 1H).
Exemplo 231
1-(2,6-difluorfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(2-metil-l-propen-l-il)-1,3-tiazol-4-il]-2(IH)-piridinona
Uma solução suspensa de sal trifenilfosfônio (341mg) de iodeto de isopropila em anidro THF (2,0 mL) foiagitada vigorosamente. À mistura reacional foi acrescentadon-butil-lítio (0,5 mL,l,57 M/hexano) a 0 0C e a mistura foiagitada por 5 minutos. Uma solução do composto preparado noExemplo 230 (340 mg) em diclorometano (5,0 mL) foiacrescentada à mistura reacional a 0 0C e agitada àtemperatura ambiente por uma hora. À mistura reacional foiacrescentada água e a mistura foi extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobresulfato de magnésio e concentrada em condição de vácuo. 0resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna emsílica gel (hexano:acetato de etila=3:2) para dar o compostotítulo (226 mg) tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,36 (hexano:acetato de etila=3:2);
RMN: δ 2,10 (s, 3H) , 2,17 (s, 3H) , 6, 49-6, 53 (m,1Η) , 6,59 (dd, J=9,2, 1,2 Hz, 1Η), 6, 89-7, 09 (m, 4H) , 7,32-7,53 (m, 4H).
Exemplo 232
1- (2,6- difluorfenil) -5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(1, 2-diidroxi-2-metilpropil)-1,3-tiazol-4-il]-2(IH)-piridinona
Pelo mesmo procedimento como a reação do Exemplo18, usando o composto preparado no Exemplo 231 ao invés docomposto preparado no Exemplo 7 (26), foi obtido o compostotitulo tendo os seguintes dados físicos.
CCF: Rf 0,35 (acetato de etila:hexano=7:3);
RMN: δ 1,31 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 3,08 (s, 1H),3,33 (d, J=5, 9Hz, 1H), 4,73 (d, J=5,9Hz, 1H), 6,59 (dd,J= 9,5, 0,9Hz, 1H), 6, 88-7, 00 (m, 2H), 7,00-7,10 (m, 2H),7, 29-7, 49 (m, 4H).
Exemplos Biológicos
Toda a operação foi executada usando os métodosconvencionais baseados em uma técnica biológica fundamental.
Também, como demonstrado abaixo, o método de medida usado napresente invenção é um método do qual a precisão medida e/oua sensibilidade medida foram aumentadas e/ou melhoradas paraavaliar os compostos da presente invenção. Os detalhes detais métodos experimentais foram demonstrados abaixo.
Foi provado pelos seguintes exemplos que os com-postos da presente invenção têm atividade inibitória em p38aMAP quinase.
Exemplo Biológico 1
Estudo em atividade inibitória de p38a MAP quinase
Usando fator de transcrição ativador -2 (daqui pordiante abreviado a ATF2) que é um substrato para p38a MAPquinase, a ação inibitória dos compostos da presente inven-ção foi investigada na fosforilação por uma p38 α MAP quina-se recombinante humana.
Método Experimental
Um tampão quinase (Tris-HCl a 25 mM (pH 7,5), 5 mMβ-glicerofosfato, 2 mM ditiotreitol, Na3VO4 a 0,1 mM, MgCl2 amM) contendo um p38a MAP quinase recombinante humana(Upstate Biotechnology #14-251) foi acrescentado a uma placade 384 poços (5 pL) (6,25 ng proteina/poço) para medida defluorescência. Após a adição de um tampão quinase (5 pL)contendo o composto da presente invenção, a mistura resul-tante foi incubada à temperatura ambiente por 20 minutos.Uma mistura de substrato (5 pL) de ATF2 biotinilado de 5pg/mL (Upstate Biotechnology #14-432), trifosfato de adeno-sina (90 pmol/L)(Sigma #FL-AAS) e anticorpo anti-ATF2 fosfo-rilado (diluição de 20 vezes) (Cell Signaling Technology#9221L) preparado separadamente foi acrescentado aos mesmos,e a reação enzimática foi realizada a 30 0C por 30 minutos.Após a reação, tampão Hepes (5 pL) contendo BSA 0,25 % e ED-TA 100 mM foi acrescentado para interromper a reação enzimá-tica. A quantidade de um complexo de ATF2 fosforilado e an-ticorpo anti-ATF2 fosforilado produzido pela reação foi me-dida usando um kit Alpha Screen™ Rabbit Detection (Packard#6760607).
A atividade inibitória de p38a MAP quinase, que é oefeito do composto da presente invenção, foi calculada comouma taxa de inibição (%) de acordo com a seguinte equação:A taxa de inibição (%) = {(AC - AX) / (AC - AB)} χ 100
onde AB é um valor de medida sem adição da enzima;
AC é um valor de medida com adição da enzima noausência de um composto teste; e
AX é um valor de medida com adição da enzima napresença de um composto teste.
A taxa de inibição de compostos com cada concen-tração foi calculada, e um valor indicando 50 % de inibição(IC50) foi determinado a partir da curva de inibição.
Como resultado, como indicado na tabela 1, foiconfirmado que o composto da presente invenção tem atividadeinibitória de p38 MAP quinase muito forte.
<table>table see original document page 268</column></row><table>Também, foi provado pelos seguintes exemplos queos compostos da presente invenção têm atividade inibitóriana produção de TNF-a.
Exemplo Biológico 2Atividade inibitória contra produção de TNF-α u-sando linhagens celulares humanas
Usando THP-I que é uma linhagem celular monociticahumana, o efeito inibitório do composto da presente invençãocontra a produção de TNF-α estimulada por lipopolissacarideo(LPS) foi estudada.
Método Experimental
Cada 50 pL de lipopolissacarideo (LPS; 055:B5,Difco) preparado a uma concentração de 40 ng/mL usando meioRPMI-1640 contendo soro fetal bovino 10 % (daqui por dianteabreviado a RPMI-1640) e RPMI-1640 contendo o composto dapresente invenção foi acrescentado a uma placa de 96 poçospara cultura celular. 100 yL da suspensão celular de THP-I(Dainippon Pharmaceuticals Co., Ltd, #06-202) preparado auma densidade celular de 2 χ IO6 células/mL usando RPMI-1640foram acrescentados e cultivados por 90 minutos a 37 0C emum incubador (CO2 a 5 %, ar a 95 %) . Após o término da rea-ção, o meio de cultura sobrenadante foi recuperado e a quan-tidade de TNF-α produzido foi medida usando um kit ELISA(Invitrogen, #850090192).
A atividade inibitória contra a produção de TNF-α,que é o efeito do composto da presente invenção, foi calcu-lada como uma taxa de inibição (%) pela seguinte equação:
Taxa de inibição (%) = { (AC - AX) / (AC - AB) } χ 100onde AB é um valor de medida sem indução de LPS;AC é um valor de medida com indução de LPS na au-sência de um composto teste; e
AX é um valor de medida com indução de LPS na pre-sença de um composto teste.
A taxa de inibição de compostos com cada concen-tração foi calculada, e um valor indicando 50 % de inibição(IC50) foi determinado a partir da curva de inibição.
Como resultado, como indicado na tabela 2, o com-posto da presente invenção apresentou atividade inibitóriacontra a produção de TNF-ot muito forte.
<table>table see original document page 270</column></row><table>
Exemplo Biológico 3
Modelo de Produção de Citocina em RatosO efeito in vivo do composto da presente invençãofoi estudado na produção de TNF-α induzida por lipopolissa-carideo (LPS) em ratos.
Método Experimental
Um veiculo contendo o composto da presente inven-ção foi oralmente administrado a ratos SD machos (CharlesRiver Japano, Inc.), e após 8 horas, lipopolissacarideo(LPS, 055:B5, Difco) foi intravenosamente administrado à do-se de 10 pg/kg (5 animais/grupo). Apenas um veiculo foi ad-ministrado oralmente a um grupo controle (5 animais). Noven-ta minutos após o tratamento com LPS, a coleta de sangue he-parinizado foi executada através da veia cava abdominal sobanestesia com éter, e plasma sangüíneo foi obtido por cen-trifugação (12.000 rpm, 3 minutos, 4 °C). A amostra de plas-ma sangüíneo obtida foi armazenada a -80 0C até ser usada.TNF-α no plasma sangüíneo foi medida usando um kit ELISA eR&D System (#RTA00).
A atividade inibitória do composto da presente in-venção contra a produção de TNF-α foi calculada como uma ta-xa de inibição (%) de acordo com a seguinte equação:
Taxa de inibição (%) = {(AC - AX) / AC} χ 100onde AC é um valor de medida no caso onde nenhumcomposto teste foi administrado sob indução de LPS, e
AX é um valor de medida no caso onde um compostoteste foi administrado sob indução de LPS.
Como resultado, como indicado na tabela 3, o com-posto da presente invenção apresentou atividade inibitóriacontra a produção de TNF-α muito forte.<table>table see original document page 272</column></row><table>
Foi provado, por exemplo, pelos seguintes testesque os compostos da presente invenção não apresentam a ati-vidade indutora de fosfolipidose em um experimento in vitrodescrito abaixo.
Exemplo Biológico 4
Estudo por um sistema detecção de fosfolipidoseusando um análogo fosfolipideo marcador de fluorescência
Método Experimental
(i) Medida de acúmulo de fosfolipideo
Uma suspensão celular (7xl04 células/mL) de célu-las pulmonares de Hamster chinês (CHL/IU) preparada usandoMEM (meio essencial mínimo) foi acrescentada a uma placa de96 poços (placa de 96 poços de fundo transparente) por 100pL/ número necessário de poços (2 poços para 1 dosagem) ecultivadas por aproximadamente 24 horas. Após a cultura esubseqüente remoção dos sobrenadantes no placa de 96 poços,os compostos tendo as respectivas concentrações preparadaspor dissolução ou suspensão em meio MEM contendo 25 μπιοΙ/Lde nitrobenzoxazol dipalmitoil fosfatidil etanolamina (NBD-PE) (daqui por diante abreviado a meio NBD-PE) foram adicio-nados aos mesmos por 100 yL/poço e tratados por aproximada-mente 24 horas. O tratamento de concentração de cada compos-to foi estabelecido como sendo de 6, 25, 12, 5, 25, 50 ou 100pmol/L. Cloridrato de amiodarona foi usado como uma substân-cia controle positiva, e seu tratamento de concentração foiestabelecido como sendo 1,25, 2,5, 5, 10 ou 20 pmol/L. Emrelação a isso, 5 poços de um controle não tratado (meio MEMapenas) ou um controle NBD-PE (preparado acrescentando-sevolume 1/100 de DMSO ao meio NBD-PE) foram arranjados paracada composto e cultivados na mesma maneira. Após o términoda cultura e subseqüentes duas vezes de lavagem com 100pL/poço de tampão salina fosfato (daqui por diante abreviadoa PBS) (-) , IOOyL do meio MEM foi acrescentado a todos dospoços tratados incluindo dois poços vazios para o controlede fundo WST-I e cultivadas por aproximadamente 0,5 hora. Aintensidade de fluorescência de cada poço foi medida usandoum leitor de microplaca (produzido por Molecular Devices,SPECTRA max M2; excitação de comprimento de onda 4 85nm/fluorescência comprimento de onda 535 nm).(ii) AnáliseUsando valor médio de 2 poços para cada dosagem, aproporção de aumento de fosfolipídeo (%) com base em contro-le NBD-PE foi calculada usando a seguinte fórmula.
Proporção de Aumento de Acúmulo de Fosfolipideo(%) = 100 χ (intensidade de fluorescência de substância aser testada - intensidade de fluorescência de controle nãotratado) / (intensidade de fluorescência de controle NBD-PE- intensidade de fluorescência de controle não tratado)
(iii) Teste de Citotoxicidade
0 valor Pre foi calculado por medida da placa de96 poços que foi medida na medida de acúmulo de fosfolipídeo,usando o leitor de microplaca (produzido por Molecular Devi-ces, SPECTRA max M2) a um comprimento de onda dominante de450 nm e um comprimento de onda de correção de 690 nm. Pre-mix WST-I foi acrescentado à placa de 96 poços pré-medidapor 5 μΙ;/ροςο. Após 2 a 4 horas de cultura, o valor Aft foicalculado por medida na mesma maneira como na medida Pre. 0valor de controle de fundo foi subtraído de cada valor demedidas. Usando o valor obtido pela subtração do valor Predo valor Aft, a proporção de crescimento celular (%) foicalculada usando a seguinte fórmula.
Proporção de crescimento celular (%) = 100 χ (0Dde substância a ser testada) / (OD de controle NBD-PE)
(iv) Avaliação
A dosagem testada que apresentou um valor de 25%ou mais da proporção de acúmulo máximo de fosfolipídeo doaumento de amiodarona como o controle positivo foi conside-rads positiva. Em relação a isso, s dosagem que apresentouuma proporção de crescimento celular de 50% ou menos no tes-te de citotoxicidade não foi usada na avaliação da presençaou ausência da atividade indutora de fosfolipidose.
Como resultado, como indicado na tabela 4, foi en-contrado que os compostos da presente invenção não apresen-tam a atividade indutora de fosfolipidose no sistema de tes-te in vitro.
<table>table see original document page 275</column></row><table><table>table see original document page 276</column></row><table>
Exemplo Biológico 5
Avaliação de ligação artificial à membrana lipidi-ca usando um sistema Biacore S51 (marca registrada)Método Experimental
(i) Preparação de lipossoma
Usando um aspirador, 10 mM de sal monossódio 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfato (daqui por diante abreviado aDOPA) solução de clorofórmio foi evaporada a secura, e 0,6mL de PBS/5% sulfóxido de dimetila (daqui por diante abrevi-ado a DMS0) foi acrescentado aos mesmos. Após ralizar com-pleta suspensão por vórtex, congelamento e descongelamentoforam repetidos por 5 vezes. Os lipossomas foram preparadosusando um aparelho de preparação de lipossoma (produzido porAvestin Inc.) e duas seringas e diluídos a 0,5 mM com PBS/5%DMSO imediatamente antes da imobilização.
(ii) Preparação de Compostos de MedidaCada composto tendo uma concentração final emPBS/5% DMSO a 50 μΜ foi preparado acrescentando-se 38 deIxPBS a 2 μΐ de solução de DMSO a 10 mM e ainda acrescentan-do-se 360 yL de lxPBS/5% DMSO e medido.(iii) Análise
Todas das seguintes análises foram realizadas u-sando o sistema Biacore S51 (marca registrada), e as condi-ções de medida foram estabelecidas por Control Software Bia-core S51.
A temperatura de medida foi estabelecida como sen-do 37°C, e PBS/5% DMSO (pH 7,4 ou pH 6,0) foi usado como otampão. Series S Sensor Chip Ll foi usado como o chip sensor.DOPA foi imobilizado em um dos pontos de medida na superfí-cie do sensor, e o ponto central foi usado como referência.
A imobilização de lipossomas foi realizada por a-proximadamente 3 minutos a uma taxa de fluxo de 10 pL/minuto,e então cada composto foi acrescentado aos mesmos a uma taxade fluxo de 30 pL/minuto para medir a interação. As condi-ções de medida são como demonstradas na preparação.
Ensaio tampão: PBS/5% DMSO (pH 7,4 ou pH 6,0)
Temperatura de medida: 37°C
Chip sensor: Series S Sensor Chip Ll
Taxa de fluxo: 10 pL/minuto ao tempo de imobiliza-ção de lipossoma, 30 yL/minuto ao tempo de medida de interação
Regeneração: 20 mM CHAPS (3-[ (3-colamidopropil)dimetilamônio]-1-propanosulfonato), um isopropanol/
Solução aquosa de hidróxido de sódio a 50 mM =40/60 (proporção de volume) solução misturada (60 segundos)
(iv) Tratamento de Dados
0 tratamento de dados foi realizado de acordo como método de Abdiche et al. {Analytical Biochemistry, 328,233-243 (2004)) usando Biacore S51 Evaluation Software.
Após a correção do erro infinitesimal da concen-tração de DMSO contida na solução amostrai, o valor de res-posta de ligação (RU) obtido pela subtração do valor de re-ferência foi dividido pelo peso molecular da amostra. Adi-cionalmente, já que o valor assim obtido é proporcional àquantidade de captura de lipossoma, foi dividido pela quan-tidade de captura ao tempo de ciclização e multiplicado porIO6 a ser usado como o valor de correção (valor de correção= 1000000 χ RU (composto a ser testado)/peso molecular (com-posto a ser testado) RU (lipossoma)).
Pela adição de propranolol, amiodarona, desiprami-na, imipramina e procaina como controles, foi confirmada quevariação da resposta de ligação é em aproximadamente 10 a15%.
(v) Avaliação
Os compostos tendo um valor de resposta de ligaçãoapós uma correção de 100 ou mais foram considerados positivos.
Como resultado, como indicado na tabela 5, foi en-contrado que os compostos da presente invenção não apresen-tam a atividade indutora de fosfolipidose no sistema experi-mental in vitro.
<table>table see original document page 278</column></row><table><table>table see original document page 279</column></row><table>
Exemplos de Formulações
Exemplo de Formulação 1
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-[2-hidróxi-l-(hidroximetil)-1-metiletil]-1,3-oxazol-4-il}-2(1H)-piridinona (5,0 kg), cálcio carboximetilcelulose (de-sintegrador) (0,2 kg), estearato de magnésio (lubrificante)(0,1 kg) e celulose microcristalina (4,7 kg) foram mistura-dos de forma convencional, e comprimidos para obter 100.000comprimidos contendo um ingrediente ativo de 50 mg/ comprimido.
Exemplo de Formulação 2
1-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)-5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-[2-hidróxi-l-(hidroximetil)-1-metiletil]-1,3-oxazol-4-il}-2(1H)-piridinona (2,0 kg), manitol (20 kg), e água destilada(500 L) foram misturados de forma convencional, filtradoscom um filtro de pó, colocados em ampolas (5 mL cada), e es-terilizados por calor em uma autoclave para obter 100.000ampolas contendo um ingrediente ativo de 20 mg/ampola.
Aplicabilidade Industrial
Como os compostos representados pela fórmula (I),ou seus sais, N-óxidos ou solvatos, ou pró-fármacos dos mes-mos têm uma baixa toxicidade, eles podem ser usados como ma-téria-prima para fármacos medicamentos. Também, eles são Ci-teis como um agente para a prevenção e/ou tratamento de do-enças mediadas por citocina tal como artrite reumatóide eassim por diante, porque têm atividade inibitória de p38 MAPquinase.

Claims (20)

1. Composto representado pela fórmula (I)<formula>formula see original document page 281</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que o anel A representa<formula>formula see original document page 281</formula>onde a ponta da seta 1 representa uma ligação com o anel B;a ponta da seta 2 representa uma ligação com o anel D; e aponta da seta 3 representa uma ligação com R1;o anel B representa <formula>formula see original document page 281</formula>qual pode ser substituído; onde a ponta da seta 4 representa uma ligaçãocom o anel E; e a ponta da seta 5 representa uma ligação como anel A;o anel D representa um grupo cíclico opcionalmentesubstituído;o anel E representa um grupo cíclico opcionalmentesubstituído; eR1 representa um grupo neutro ou um grupo ácidoque contém um átomo(s) de oxigênio e/ou um átomo(s) de enxo-fre;um sal do mesmo, N-óxido ou solvato do mesmo, ouum pró-fármaco do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CA-RACTERIZADO pelo fato de que o anel A representa <formula>formula see original document page 282</formula><formula>formula see original document page 282</formula>OUo anel B representa ^^ , o qual pode sersubstituído;o anel D representa benzeno, o qual pode ser subs-tituído;o anel E representa um anel carbocíclico, o qualpode ser substituído; eR1 representa um grupo neutro ou um grupo ácidoque contém um átomo(s) de oxigênio e/ou um átomo(s) de enxo-fre;em que todos os símbolos têm os mesmos significados comodescrito na reivindicação 1.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CA-RACTERIZADO pelo fato de que o anel A representaou<formula>formula see original document page 283</formula>ο anel B representa <formula>formula see original document page 283</formula>ο anel D representa benzeno, o qual pode ser subs-tituído;que contém um átomo(s) de oxigênio e/ou um átomo(s) de enxofre;em que todos os símbolos têm os mesmos significados comodescrito na reivindicação 1.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CA-RACTERIZADO pelo fato de que é representado pela fórmula (I-B) ou (I-D):<formula>formula see original document page 283</formula>onde Ra representa um substituinte;Rb representa um substituinte;η representa 0 ou um número inteiro de 1 a 5;m representa 0 ou um número inteiro de 1 a 5;onde quando η é 2 ou mais, Ra pode ser igual oudiferente, e quando m é 2 ou mais, Rb pode ser igual ou di-ferente; eR1 tem os mesmos significados como descrito dareivindicação 1.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CA-RACTERIZADO pelo fato de que é representado pela fórmula (I-D) :(I-D)em que todos os símbolos têm os mesmos significa-dos como descrito na reivindicação 4.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CA-RACTERIZADO pelo fato de que Ra é um grupo alquila Cl-4 quepode ser substituído, um grupo alcóxi Cl-4 que pode sersubstituído ou um átomo de halogênio, e η é um número intei-ro de 1 a 3.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CA-RACTERIZADO pelo fato de que Rb é um grupo alquila Cl-8 quepode ser substituído, um grupo alquinila C2-8 que pode sersubstituído ou átomo de halogênio, e m é um número inteirode 1 a 3.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CA-RACTERIZADO pelo fato de que um grupo neutro ou um grupo á-cido representado por R1 é um grupo hidroxila que pode serprotegido, um grupo hidrocarboneto substituído pelo grupohidroxila que pode ser protegido, um grupo cíclico substitu-ído pelo grupo hidroxila que pode ser protegido, um grupoéter cíclico que pode ser substituído, ou um grupo tioétercíclico que pode ser substituído.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, CA-RACTERIZADO pelo fato de que o grupo hidrocarboneto substi-tuído pelo grupo hidroxila que pode ser protegido é grupoalquila Cl-8 substituído por 1-3 grupo(s) hidroxila, e ogrupo cíclico substituído pelo grupo hidroxila que pode serprotegido é um anel carboneto monocíclico C3-6 substituídopor 1-2 grupo(s) hidroxila.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CA-RACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir do grupoconsistindo em-1-(2,6-difluorfenil)-5-[5-(2,4-difluorfenil)-2-(1-hidroxi-l-metiletil)-1,3-oxazol-4-il]-2(IH)-piridinona,-1-(2,6-difluorfenil)-5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-[1,2-dihidroxi-l-(hidroximetil)etil]-1,3-oxazol-4-il}-2(IH) -piridinona,-1-(2,6-difluorfenil)-5-[4-(2,4-difluorfenil)-2-(1-hidroxi-l-metiletil)-1,3-oxazol-5-il]-2(IH)-piridinona,-1-(2,6-difluorfenil)—5—{5—(2,4-difluorfenil)-2-[(IR)-1, 2-dihidroxi-l-metiletil]-1,3-oxazol-4-il}-2(IH) -piridinona,-1-(2,6-difluorfenil)-5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-[(IS)-1,2-dihidroxi-l-metiletil]-1,3-oxazol-4-il}-2(IH) -piridinona,-1-(2,6-difluorfenil)-5-{4-(2,4-difluorfenil)-2-[(IS)-1,2-dihidroxi-2-metilpropil]-1,3-oxazol-5-il}-2(IH) -piridinona,-1-(2,6-difluorfenil)-5-{4-(2,4-difluorfenil)-2-[(IR)-1,2-dihidroxi-2-raetilpropil]-1,3-oxazol-5-il}-2(IH) -piridinona,-1-(2,6-difluorfenil)-5-{4-(2,4-difluorfenil)-2-[(IS)-1, 2-dihidroxi-l-metiletil]-1,3-oxazol-5-il}-2(IH) -- piridinona,-1-(2,6-difluorfenil)-5-{4-(2,4-difluorfenil)-2-[(IR)-1,2-dihidroxi-l-metiletil]-1,3-oxazol-5-il}-2(IH) -piridinona,-1-(2,6-difluorfenil)-5-[4-(2,4-difluorfenil)-2-(2-- hidroxi-2-metilpropil)-1,3-oxazol-5-il]-2(IH)-piridinona,-1-(2,6-difluorfenil)-5-{4-(2,4-difluorfenil)-2-[1, 2-dihidroxi-l-(hidroximetil)etil]-1,3-oxazol-5-il}-2(IH)-piridinona,-1-(2,6-difluorfenil)-5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-- [(IS)-1, 2-dihidroxi-2-metilpropil]-1,3-oxazol-4-il}-2(IH) -piridinona, ou-1-(2,6-difluorfenil)-5-{5-(2,4-difluorfenil)-2-[(IR)-1, 2-dihidroxi-2-metilpropil]-1,3-oxazol-4-il}-2(IH) -piridinona.
11. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser 1-(2,6-difluorfenil)-5-{4-(2,4-difluorfenil)2-[ (IS)-1,2-dihidroxi-2-metilpropil]-1,3-oxazol-5-il}-2(IH)-piridinona.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CA-<formula>formula see original document page 287</formula>RACTERIZADO pelo fato de que o anel A representa<formula>formula see original document page 287</formula>o anel B representao anel D representa benzeno, o qual pode ser subs-tituído;o anel E representa benzeno, o qual pode ser subs-tituído;R1 representa um grupo neutro ou um grupo ácidoque contém um átomo(s) de oxigênio e/ou um átomo(s) de enxo-fre;em que todos os símbolos têm os mesmos significados comodescrito na reivindicação 1.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CA-RACTERIZADO pelo fato de que é representado pela fórmula (I-<formula>formula see original document page 287</formula>em que todos os símbolos têm os mesmos significados comodescrito na reivindicação 4.
14. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de que compreende um composto representado pela fórmula(I) descrito na reivindicação 1, um sal do mesmo, um N-óxidodo mesmo ou a solvato do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo.
15. Composição, de acordo com a reivindicação 14,CARACTERIZADA pelo fato de que é uma inibidora da p38 MAPquinase e/ou uma inibidora da produção de TNF-a.
16. Composição, de acordo com a reivindicação 14,CARACTERIZADA pelo fato de que é uma agente para prevençãoe/ou tratamento de uma doença mediada por citocina.
17. Composição, de acordo com a reivindicação 16,CARACTERIZADA pelo fato de que a doença mediada por citocinaé uma doença inflamatória, uma doença cardiovascular, umadoença respiratória, e/ou uma doença óssea.
18. Composição, de acordo com a reivindicação 17,CARACTERIZADA pelo fato de que a doença inflamatória é ar-trite reumatóide.
19. Medicamento, CARACTERIZADO pelo fato de quecompreende um composto representado pela fórmula (I),descrito na reivindicação 1, ou um sal do mesmo, um N-óxidodo mesmo ou um solvato do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo,e um ou dois ou mais composto(s) selecionado(s) a partir dogrupo consistindo em um agente anti-inflamatório não-esteroidal, um fármaco anti-reumático modificador de doença,uma preparação de proteína anticitocina, um inibidor de ci-tocina, um imunomodulator, um agente esteroidal, um inibidorde adesão de molécula, um inibitor de elastase, um estimu-lante do receptor de canabinóide-2, uma prostaglandina, uminibidor de prostaglandina sintase, um inibidor de fosfodi-esterase e um inibidor de metaloproteinase em combinação.
20. Uso do composto representado pela fórmula (I),descrito em reivindicação 1, um sal do mesmo, um N-óxido domesmo ou um solvato do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo CA-RACTERIZADO pelo fato de que é para a produção de um agentepara prevenção e/ou tratamento de uma doença mediada por ci-tocina.
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