BRPI0616784A2 - composições farmacêuticas orais contendo um agente indutor de salivação - Google Patents

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Abstract

COMPOSIçõES FARMACêUTICAS ORAIS CONTENDO UM AGENTE INDUTOR DE SALIVAçãO. A presente invenção refere-se a formas de dosagem oral, e partículas usadas nas mesmas, contendo agentes indutores de salivação. Os agentes de salivação podem estar no núcleo da forma de dosagem e/ou em revestimentos aplicados aos mesmos, ou alternativamente podem estar nas partículas e/ou na matriz de tais formas de dosagem, nos revestimentos aplicados a tais partículas, ou na superfície de tais partículas revestidas. As partículas podem ser produzidos na forma de um comprimido tal como na forma de um comprimido mastigável, que proporciona a liberação imediata do componente ativo. Outras formas de dosagem oral incluem fitas de filme fino, comprimidos mastigáveis, cápsulas mastigáveis, e pastilhas gomosas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI-ÇÕES FARMACÊUTICAS ORAIS CONTENDO UM AGENTE INDUTOR DESALIVAÇÃO".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a composições orais contendo umcomponente ativo e um agente indutor de salivação. Estas composições po-dem ser usadas para fazer formas de dosagem que podem ser convenien-temente administradas sem água.
Antecedentes da Invenção
Produtos farmacêuticos destinados à administração oral são tipi-camente apresentados em forma sólida como comprimidos, cápsulas, pílu-las, pastilhas ou grânulos. Os comprimidos são engolidos inteiros, mastiga-dos na boca, ou dissolvidos na cavidade oral. Comprimidos mastigáveis sãotipicamente feitos a partir de uma mistura incluindo partículas do fármacoativo, e similares componentes inativos (excipientes), e freqüentemente sãoempregados para a administração de produtos farmacêuticos onde é impra-ticável a apresentação de um comprimido para ser engolido inteiro. Comcomprimidos mastigáveis, o ato de mastigar ajuda a romper as partículas docomprimido à medida em que o comprimido se desintegra e pode aumentara taxa de absorção pelo trato digestivo. Comprimidos mastigáveis freqüen-temente são utilizados para melhorar a administração do fármaco em paci-entes pediátricos e geriátricos.
Já foram feitas várias tentativas para melhorar a textura de partí-culas de fármaco para prevenir sua adesão à mucosa oral com a ingestão.Por exemplo, o documento W088/06893 descreve uma composição oralcompreendida de uma substância ativa e um agente geleificante ou intumes-cente capaz de formar um meio viscoso em volta das partículas em um veí-culo aquoso. De forma desvantajosa, tais composições precisam ser desin-tegradas em água para formar uma suspensão líquida antes da ingestãocom a finalidade de tornar mais fácil que a composição seja engolida rapi-damente sem ser mastigada. A Patente US N0 6.709.678 superou a neces-sidade de suspender a formulação em um veículo aquoso antes da adminis-tração revestindo suas partículas com um polímero hidratável e um agentepromotor de salivação.
Seria desejável ter uma forma de dosagem oral que aumentasseeficazmente a produção de saliva durante a ingestão, que dessa forma eli-minaria a necessidade de consumo de água e portanto aumentaria a facili-dade de engolir de tais formas de dosagem.
Sumário da Invenção
A presente invenção fornece as composições farmacêuticasdescritas nas reivindicações.
De acordo com esta invenção, várias formas de formulações far-macêuticas com um perfil de liberação imediata podem ser feitas usando umagente indutor de salivação. A iniciação de uma quantidade aumentada desaliva não apenas facilita engolir a forma de dosagem, como também pro-porciona ingestão conveniente sem a necessidade de água.
Descrição Detalhada da Invenção
Acredita-se que um versado na técnica pode, com base nestadescrição, utilizar a presente invenção em toda a sua extensão. As modali-dades específicas a seguir devem ser interpretadas como meramente ilustra-tivas, e de forma alguma não como Iimitativas do resto da descrição.
A menos que de outra forma definido, todos os termos técnicos ecientíficos usados nesta invenção têm o mesmo significado que aquele nor-malmente usado pelo versado na técnica à qual a invenção pertence. Tam-bém, todas as publicações, pedidos de patente, patentes, e outras referên-cias mencionadas neste relatório estão aqui incorporadas a título de referên-cia. Conforme usado neste relatório, todas as percentagens estão em peso amenos que de outra forma especificado.
A menos que de outra forma definido, todas as faixas fornecidasneste relatório também incluem explicitamente todas as combinações de fai-xas que podem ser formadas por todos números dentro dos valores limitesda faixa.
Conforme usado nesta invenção, "moldagem por injeção" signifi-ca um processo de formar uma forma de dosagem em um formato e tama-nho desejados onde um material escoável, que está em uma forma fluida ouescoável, entra em um molde, em seguida solidifica no molde via uma mu-dança na temperatura (seja positiva ou negativa) antes de ser removido domesmo. Em contraste, "compressão", conforme usado neste relatório, signi-fica um processo de formar uma forma de dosagem em um formato e tama-nho desejados onde um material é compactado na forma de um comprimidoentre as superfícies de cunhos via um aumento na pressão antes de ser re-movido dos mesmos.
Conforme usado neste relatório, uma "superfície externa" de uma porção é uma superfície que compreende parte da superfície externada forma de dosagem acabada.
Conforme usado neste relatório, o termo "cobre substancialmen-te" ou "substancialmente contínuo" significa que o revestimento geralmente écontínuo e geralmente cobre toda a superfície do núcleo ou da camada sub-jacente, de pouco a nenhum componente ativo ou camada subjacente fiqueexposto.
Conforme usado neste relatório, o termo "agente indutor de sali-vação" significa um composto sem sabor que tem um índice de indução desalivação de pelo menos cerca de 10%, por exemplo pelo menos cerca de 12% ou pelo menos cerca de 16% ou pelo menos cerca de 18%, e que ex-clui substancialmente os seguintes componentes solúveis em água: a) áci-dos solúveis em água tais como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido málico,ácido fumárico, e ácido ascórbico; b) sais solúveis em água tais como cloretode sódio ou de potássio, tartarato ácido de sódio ou de potássio, citrato áci-do de sódio ou ascorbato de sódio; e c) substâncias solúveis em água tendoação osmótica tais como glicose, frutose, sacarose, xilitol, manitol; sorbitol,maltitol e misturas dos mesmos. Por "exclui substancialmente" entende-seque a formulação resultante contém menos de cerca de 0,1 por cento, porexemplo menos de cerca de 0,5 por cento ou menos de cerca de 0,01 porcento ou menos de 0,001 por cento de tais componentes solúveis em água.
Exemplos de agentes indutores de salivação adequados inclu-em, porém sem limitação, os agonistas de receptores de acetilcolina musca-rínica sem sabor tal como pilocarpina e o composto que se encontra comer-cialmente disponível na IFF pelo nome comercial, "SN12011;" aglutinantessigma sigma tais como arilalquilaminas onde o grupo alquila tem de cerca de1 a cerca de 8 carbonos, isto é, por exemplo, fenilalquilaminas N,N-dis-substituídas onde a alquila tem de cerca de 1 a cerca de 8 carbonos e N1Ndissubstituídas-2-fenilciclopropilaminas; espirooxatiolano-quinuclidina; raizde Heliopsis longpipes; inibidores de colinesterase; e misturas dos mesmos.
Conforme usado neste relatório, "sem sabor" significa a ausênciasubstancial de ou falta de contribuição substancial para um sentido de sabor,doçura, salinidade, amargor ou azedume.
Conforme usado neste relatório, "índice de indução de salivação"é a quantidade de saliva adicional, expressa em termos percentuais, secre-tada na boca de um usuário que consome uma forma de dosagem contendoum composto que ser um agente indutor de salivação de acordo com o mé-todo de teste apresentado no exemplo 3, em relação à quantidade de salivasecretada na boca de um usuário que também consome um comprimidocontendo os mesmos componentes porém sem aquele composto, depois deum período de cerca de 30 segundos, por exemplo depois de cerca de 1 mi-nuto ou de cerca de 3 minutos ou de cerca de 5 minutos, depois de engolir ocomprimido ou retirar o comprimido da boca do usuário.
Conforme usado neste relatório, "índice de doçura" é um termousado para descrever o nível de doçura da forma de dosagem em relação àsacarose. Sacarose, definida como a referência, tem um índice de doçura de1. Por exemplo, os índices de doçura de vários compostos adoçantes co-nhecidos estão listados abaixo:
<table>table see original document page 5</column></row><table>Ciclamato 30
Aspartame 180
Acessulfame K 200
Sacarina 300
Sueralose 600
Talina 2000 - 3000
Em uma modalidade, a forma de dosagem da presente invençãopode ser fornecida com um índice de doçura menor que cerca de 0,6. A adi-ção de agente adoçante pode aumentar a doçura da forma de dosagem atépelo menos cerca de 0,9, por exemplo pelo menos cerca de 1,0, pode sedizer pelo menos cerca de 1,5, ou pelo menos cerca de 2,0.
Conforme usado neste relatório, o termo "forma de dosagem" seaplica a quaisquer formas ingeríveis que são desenhadas para serem masti-gadas ou ficar na boca do usuário, em oposição às formas que são dese-nhadas para serem engolidas imediatamente quando da ingestão. Exemplosde formas ingeríveis adequadas incluem, porém sem limitação, formas dedosagem sólidas tendo um núcleo líquido, em pó ou sólido; comprimidosmastigáveis ou de desintegração oral; tiras finas; pastilhas gomosas; cápsu-las mastigáveis; e partículas revestidas tendo o agente indutor de salivaçãono revestimento e/ou na matriz de granulação. Em uma modalidade, as for-mas de dosagem são composições sólidas, semi-sólidas, ou líquidas dese-nhadas para conter uma quantidade predeterminada específica (isto é, dose)de um certo componente, por exemplo um componente ativo como definidoabaixo. Formas de dosagem adequadas podem ser sistemas de distribuiçãode fármaco farmacêutico, incluindo aqueles para administração oral, admi-nistração bucal, ou distribuição mucosa; ou composições para distribuiçãode minerais, vitaminas e similares nutracêuticos, agentes para o cuidado o-ral, flavorizantes, e similares. Em uma modalidade, as formas de dosagemda presente invenção podem ser consideradas sólidas; no entanto, elas po-dem conter componentes líquidos ou semi-sólidos. Em uma outra modalida-de, a forma de dosagem é um sistema administrado por via oral para distri-buição de um componente ativo farmacêutico para o trato gastrointestinal deum ser humano. Em ainda uma outra modalidade, a forma de dosagem é umsistema "placebo" administrado por via oral contendo componentes farma-ceuticamente inativos, e a forma de dosagem é desenhada para ter a mes-ma aparência que uma forma de dosagem farmaceuticamente ativa particu-lar, tal como uma que pode ser usada para fins de controle em estudos clíni-cos para testar, por exemplo, a segurança e a eficácia de um componentefarmaceuticamente ativo particular. "Componentes ativos", conforme usadoneste relatório, inclui, por exemplo, produtos farmacêuticos, minerais, vitami-nas e similares nutracêuticos, agentes para o cuidado oral, fIavorizantes emisturas dos mesmos. Produtos farmacêuticos adequados incluem analgési-cos, agentes antiinflamatórios, antiartríticos, anestésicos, anti-histaminas,antitussígenos, antibióticos, agentes antiinfecciosos, antivirais, anticoagulan-tes, antidepressivos, agentes antidiabéticos, antieméticos, antiflatulênicos.Antifúngicos, antiespasmódicos, supressores do apetite, broncodilatadores,agentes cardiovasculares, agentes para o sistema nervoso central, estimu-lantes do sistema nervoso central, descongestionantes, diuréticos, expecto-rantes, agentes gastrointestinais, preparações contra enxaqueca, produtospara enjôo do movimento, mucolíticos, relaxantes musculares, preparaçõespara osteoporose, polidimetilsiloxanos, agentes respiratórios, remédios paradormir, agentes para o trato urinário e misturas dos mesmos. Agentes para ocuidado oral adequados incluem refrescadores de hálito, branqueadores dedentes, agentes antimicrobianos, mineralizadores de dentes, inibidores dadecomposição dos dentes, anestésicos tópicos, mucoprotetores, e similares.Flavorizantes adequados incluem mentol, hortelã, sabores de menta, sabo-res de frutas, chocolate, baunilha, sabores de goma de mascar, sabores decafé, sabores de licor e combinações dos mesmos e similares. Exemplos deagentes gastrointestinais adequados incluem antiácidos tais como carbonatode cálcio, hidróxido de magnésio, óxido de magnésio, carbonato de magné-sio, hidróxido de alumínio, bicarbonato de sódio, carbonato misto de dihidro-xialumínio e sódio; laxantes estimulantes, tais como bisacodil, cáscara sa-grada, danthron, sene, fenolftaleína, aloe, óleo de rícino, ácido ricinoléico, eácido desidrocólico, e misturas dos mesmos; antagonistas do receptor deΗ2, tais como famotadina, ranitidina, cimetadina, nizatidina; inibidores dabomba de próton tais como omeprazol ou lansoprazol; citoprotetores gastro-intestinais, tais como sucraflato e misoprostol; procinéticos gastrointestinais,tais como prucaloprida, antibióticos para H. Pylori, tais como claritromicina, amoxicilina, tetraciclina, e metronidazoll antidiarréicos, tais como difenoxilatoe loperamida; glicopirrolato; antieméticos, tais como ondansetron, analgési-cos, tais como mesalamina.Em uma modalidade da invenção, o componenteativo pode ser selecionado de bisacodil, famotadina, ranitidina, cimetidina,prucaloprida, difenoxilato, loperamida, lactase, mesalamina, bismuto, antiá-cidos, e sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, isômeros, e misturasdos mesmos. Em uma outra modalidade, o componente ativo pode ser sele-cionado de analgésicos, antiinflamatórios, e antipiréticos: por exemplo, fár-macos antiinflamatórias não-esteróides (NSAIDs), inclusive derivados doácido propiônico: por exemplo ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno e simila- res; derivados do ácido acético: por exemplo, diclofenaco, sulindaco, tolme-tina, e similares; derivados do ácido fenâmico: por exemplo ácido mefanâmi-co, ácido meclofenâmico, ácido flufenâmico, e similares; derivados do ácidobifenilcarboxílico: por exemplo diflunisal, flufenisal, e similares; e oxicamas:por exemplo piroxicam, sudoxicam, isoxicam, meloxicam, e similares. Em uma modalidade, o componente ativo é selecionado de NSAID derivado doácido propiônico: por exemplo ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, fenbufe-no, fenoprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, fluprofeno, pirprofeno, carprofe-no, oxaprozina, pranoprofeno, suprofeno, e sais farmaceuticamente aceitá-veis, derivados, e combinações dos mesmos. Em uma outra modalidade dainvenção, o componente ativo pode ser selecionado de acetaminofeno, ácidoacetil salicílico, ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, diclofena-co, ciclobenzaprina, meloxicam, rofecoxib, celecoxib, e sais farmaceutica-mente aceitáveis, ésteres, isômeros, e misturas dos mesmos.
Em uma outra modalidade da invenção, o componente ativo po-de ser selecionado de pseudoefedrina, fenileferina, fenilpropanolamina, clor-feniramina, dextrometorfano, difenidramina, guaifenesina, astemizol, terfe-nadina, fexofenadina, loratadina, desloratidina, doxilamina, norastemizol,cetirizina, benzocaína, misturas dos mesmos e sais farmaceuticamente acei-táveis, ésteres, isômeros, e misturas dos mesmos.
Em uma outra modalidade, o componente ativo pode ser metil-fenidato, modafinil e similares agentes ativos adequados para distúrbio dedeficiência de atenção com hiperatividade ou distúrbio de deficiência de a-tenção; oxibutinina; sidenefil; e ciclobenzaprina.
Exemplos de polidimetilsiloxanos adequados, que incluem, po-rém sem limitação, são dimeticona e simeticona, são aqueles descritos nasPatentes US Nos 4.906.478, 5.275.822, e 6.103.260, cujos conteúdos estãoexpressamente aqui incorporados a título de referência. Conforme usadoneste relatório, o termo "simeticona" refere-se à classe mais ampla de poli-dimetilsiloxanos, incluindo, porém sem limitação, simeticona e dimeticona.
O componente ou componentes ativos estão presentes nas for-mas de dosagem da presente invenção em uma quantidade terapeuticamen-te eficaz, que é uma quantidade que produz a resposta terapêutica desejadamediante administração oral e pode ser facilmente determinada pelo versadona técnica. Para determinar tais quantidades, devem ser levados em consi-deração o componente ativo particular sendo administrado, as característi-cas de biodisponibilidade do componente ativo, o regime de dosagem, a ida-de e o peso do paciente, e similares fatores, como se sabe na técnica. Emuma modalidade, a forma de dosagem compreende pelo menos cerca de 85por cento em peso do componente ativo. O componente ou componentesativos podem estar presentes na forma de dosagem em qualquer forma. Porexemplo, o componente ativo pode ser dispersado no nível molecular, porexemplo derretido ou dissolvido, na forma de dosagem, ou pode estar naforma de partículas, que por sua vez, podem ser revestidas ou não revesti-das. Se o componente ativo estiver na forma de partículas, as partículas (se-jam elas revestidas ou não revestidas) tipicamente têm um tamanho de par-tícula médio de cerca de 1 mícron a cerca de 2000 mícrons. Em uma moda-lidade, tais partículas são cristais tendo um tamanho de partícula médio decerca de 1 mícron a cerca de 300 mícrons. Em ainda uma outra modalidade,as partículas são grânulos ou péletes tendo um tamanho de partícula médiode cerca de 50 mícrons a cerca de 2000 mícrons, por exemplo de cerca de50 mícrons a cerca de 1000 mícrons ou de cerca de 100 mícrons a cerca de800 mícrons.
Em certas modalidades nas quais se desejada a liberação modi-ficada do componente ativo, o componente ativo pode ser opcionalmenterevestido com um revestimento modificador de liberação conhecido. Isto ofe-rece vantajosamente uma ferramenta adicional para modificar o perfil de li-beração do componente ativo da forma de dosagem. Por exemplo, a formade dosagem pode conter partículas revestidas de um ou mais componentesativos, nas quais o revestimento das partículas confere uma função modifi-cadora da liberação, como é bastante conhecida na literatura. Exemplos derevestimentos modificadores da liberação adequados para partículas estãodescritos nas Patentes US Nos 4.173.626, 4.863.742, 4.980.170, 4.984.240,5.286.497, 5.912.013, 6.270.805, e 6.322.819. componentes ativos de Iibe-ração modificada comercialmente disponíveis também podem ser emprega-dos. Por exemplo, partículas de acetaminofeno, que são encapsuladas compolímeros modificadores da liberação por um processo de coacervação,também podem ser usadas na presente invenção. Este acetaminofeno en-capsulado por coacervação encontra-se comercialmente disponível, por e-xemplo, na Eurand America, Inc. ou Circa Inc.
Se o componente ativo tiver um sabor desagradável, e a formade dosagem for destinada a ser mastigada ou desintegrada na boca antesde ser engolida, o componente ativo pode ser revestido com um revestimen-to mascarador de sabor, conhecido na literatura. Exemplos de revestimentosmascaradores de sabor adequados estão descritos, por exemplo, nas Paten-tes US Nos 4.851.226, 5.075.114 e 5.489.436. Processos adequados paraaplicar revestimentos mascaradores de sabor a formas de dosagem são co-nhecidos na literatura, e incluem, porém sem limitação, revestimento em leitofluido, coacervação, coacervação complexa, secagem por aspersão e con- gelamento por aspersão. Componentes ativos de sabor mascarado comerci-almente disponíveis também podem ser empregados. Por exemplo, partícu-las de acetaminofeno, que são encapsuladas com etilcelulose ou similarespolímeros por um processo de coacervação, podem ser usadas na presenteinvenção. Este acetaminofeno encapsulado por coacervação encontra-secomercialmente disponível na Eurand America, Inc. ou Circa Inc.
O componente ou componentes ativos são tipicamente capazesde dissolução ao contato com um líquido tal como água, ácido estomacal,líquido intestinal ou similares. Em uma modalidade, as características dedissolução do componente ativo satisfazem as especificações USP paracomprimidos de liberação imediata contendo o componente ativo. Em moda-lidades nas quais se deseja que o componente ativo seja absorvido na circu-lação sistêmica de um animal, o componente ou componentes ativos devemser capazes de dissolução ao contato com um líquido tal como água, líquidogástrico, líquido intestinal ou similares. Em uma modalidade, as característi-cas de dissolução do componente ativo satisfazem as especificações USPpara comprimidos de liberação imediata contendo o componente ativo. Porexemplo, para comprimidos de acetaminofeno, a USP 24 especifica que emtampão fosfato pH 5,8, usando o aparelho USP 2 (pás) a 50 rpm, pelo me-nos 80% do acetaminofeno contido na forma de dosagem são liberados em30 minutos após a administração, e para comprimidos de ibuprofeno, a USP24 especifica que em tampão fosfato pH 7,2, usando o aparelho USP 2 (pás)a 50 rpm, pelo menos 80% do ibuprofeno contido na forma de dosagem sãoliberados em 60 minutos após a administração. Vide USP 24, 2000 Version,19 - 20 e 856 (1999). Em uma outra modalidade, as características de disso-lução do componente ativo pode ser modificada, por exemplo controlada,sistemática, prolongada, retardada, demorada, ou lenta.
A localização do agente de salivação na forma de dosagem nãoé crítica, e vai depender, por exemplo, do tipo de forma de dosagem selecio-nado, do agente ativo selecionado, das etapas de processamento deseja-das, e similares fatores. Por exemplo, o agente de salivação pode estar nonúcleo de uma forma de dosagem ou em um ou mais revestimentos aplica-dos ao núcleo da forma de dosagem. Em uma outra modalidade, o agentede salivação pode estar em revestimentos para os grânulos de componenteativo e/ou na matriz de granulação para os mesmos, que são então compac-tados ou extrusados para produzir uma forma de dosagem.
Além do componente ativo e do agente indutor de salivação, aforma de dosagem pode conter outros componentes opcionais que incluem,porém sem limitação, cargas, que incluem carboidratos compressíveis solú-veis em água tais como sacarose, manitol, sorbitol, maltitol, xilitol, eritritol,lactose, isomalte, lactitiol, dextrose, polidextrose, dextrose monohidratada,frutose, maltose e misturas dos mesmos; aglutinantes secos convencionaisque incluem celulose, derivados celulósicos, polivinil pirrolidona, amido, ami-do modificado, maltodextrina, e misturas dos mesmos, e em particular celu-lose microcristalina, maltodextrina, e amido; adoçantes que incluem aspar-tame, acessulfame potássico, sucralose e sacarina; desintegrantes tais co-mo celulose microcristalina, amido, glicolato de amido sódico, polivinilpirroli-dona reticulada, carboximetilcelulose reticulada; conservantes, aromas, aci-dulantes, antioxidantes, deslizantes, tensoativos, e agentes corantes.
As formas de dosagem da presente invenção podem ser feitaspor qualquer meio conhecido na literatura. Por exemplo, métodos conven-cionais para a produção de comprimidos incluem compressão direta ("mistu-ra a seco"), granulação a seco seguida de compressão, e granulação por viaúmida seguida de secagem e compressão. Outros métodos incluem o usoda tecnologia de rolos compactadores tal como a tecnologia de chilsonatorou rolo mecânico ("drop roller"), ou de moldagem, de fundição, ou de extru-são. Todos estes métodos são bastante conhecidos na literatura, e estãodescritos em detalhes, por exemplo, em Lachman, et al., "The Theory andPractice of Industrial Pharmacy," Chapter 11, (3rd Ed. 1986), que está aquiincorporado a título de referência. Em modalidades em que os comprimidossão formados pelo método de compressão direta, a mistura desejada decomponentes ativos, agente indutor de salivação, e componentes opcionaissão misturados, e em seguida um volume predeterminado de partículas éintroduzido na cavidade de uma matriz de uma presa de comprimidos girató-ria, que gira continuamente como parte de uma "mesa de matrizes" da posi-ção de enchimento para uma posição de compactação. As partículas sãocompactadas entre um cunho superior e um cunho inferior até uma posiçãode ejeção, na qual o comprimido resultante é empurrado da cavidade da ma-triz pelo cunho inferior e guiado para uma calha de ejeção por uma barra de"lançamento" estacionária.
Uma modalidade da presente invenção refere-se a uma formade dosagem tendo um núcleo substancialmente coberto por um revestimen-to, onde o revestimento é compreendido, com base no peso total do revesti-mento, de cerca de 0,01 por cento a cerca de 15 por cento, por exemplo, decerca de 0,1 por cento a cerca de 5 por cento de um agente indutor de sali-vação. Componentes adequados para revestimentos e métodos para aplica-ção de tais revestimentos para núcleos de comprimidos, tais como, por e-xemplo, através de revestimento por imersão, revestimento por aspersão, oumoldagem por injeção, são conhecidos na literatura e estão descritos, porexemplo, nas Publicações US Nos 20030072729, 0072731, e 0070584; e naspatentes US Nos 4.820.524, 5.228.916, e 6.837.696.
Uma outra modalidade da presente invenção refere-se a umaforma de dosagem mastigável tendo partículas de agentes ativos que sãoopcionalmente cobertas com um revestimento mascarador de sabor e/oumascarador de textura. Exemplos de agentes mascaradores de sabor e/oumascaradores de textura adequados são conhecidos na literatura e estãodescritos, por exemplo, nas Patentes US Nos 4.851.226, US 5.260.072 e US5.075.114. Nesta modalidade, o agente indutor de salivação pode estar pre-sente na matriz em uma quantidade, com base no peso seco total da formade dosagem, de cerca de 0,01 por cento a cerca de 10 por cento, por exem-plo, de cerca de 0,05 por cento a cerca de 5 por cento. O agente indutor desalivação também pode estar na partícula de agente ativo granulado, e/ouno revestimento aplicado às partículas em uma quantidade, com base nopeso seco total da partícula revestida, de cerca de 0,1 por cento a cerca de25 por cento, por exemplo, de cerca de 0,1 por cento a cerca de 15 por cen-to. Em modalidades onde o agente indutor de salivação é aplicado a umapartícula de um componente ativo que fora anteriormente revestida com umrevestimento inicial mascarador de sabor e/ou mascarador de textura, a for-ma de dosagem contém, com base no peso seco total da partícula revestidacom um revestimento inicial assim como com um revestimento de agenteindutor de salivação, de cerca de 0,1 por cento a cerca de 25 por cento, porexemplo, de cerca de 0,1 por cento a cerca de 15 por cento de um agenteindutor de salivação. Componentes adicionais adequados para formas dedosagem mastigáveís e métodos para sua produção são bastante conheci-dos na literatura e estão descritos, por exemplo, nas Patentes US Nos6.277.409, US 6.270.790, e US 6.258.381. Por exemplo, a forma de dosa-gem mastigável pode conter um componente ativo, um agente indutor desalivação, um adoçante tal como sacarose, e qualquer um dos carboidratoscompressíveis mencionados acima incluindo, porém sem limitação, dextrosemonohidratada, lactose, manitol e xilitol.
Nas modalidades em que se deseja um comprimido mastigável,o grau de compactação das partículas é controlado para que os comprimidosresultantes sejam relativamente macios, isto é, para que eles tenham umadureza de até cerca de 6803,886 kN por centímetro quadrado (kN/cm2) ["15quilolibras por centímetro quadrado (kp/cm2)"], por exemplo de cerca de453,5924 kN/cm2 ("1 kp/cm2") a cerca de 4535,924 kN/cm2 ("10 kp/cm2") oude cerca de 907,1848 kN/cm2 ("2 kp/cm2") a cerca de 2721,5544 kN/cm2("6 kp/cm2"). "Dureza" é um termo usado na técnica para descrever a resis-tência à ruptura diamétrica medida por um equipamento de teste de durezafarmacêutica convencional, tal como um aparelho Schleuniger HardnessTester. Para comparar valores em comprimidos de tamanhos diferentes, aresistência à ruptura é normalizada para a área de ruptura (que é aproxima-damente igual ao diâmetro do comprimido vezes a espessura). Este valornormalizado, expresso em kp/cm2, às vezes é denominado na literatura co-mo resistência à tração do comprimido. Uma discussão geral sobre testes dedureza de comprimidos é encontrada em Leiberman et al., PharmaceuticalDosage Forms - Tablets, Volume 2, 2nd ed., Mareei Dekker Inc., 1990, págs.213 - 217, 327 - 329 (doravante "Lieberman").
Em uma outra modalidade, a forma de dosagem pode ser com-preendida de uma fita de filme fino contendo, com base no peso seco totalda forma de dosagem, de cerca de 0,1 por cento a cerca de 10 por cento,por exemplo, de cerca de 0,1 por cento a cerca de 5 por cento de um agenteindutor de salivação. Componentes adequados para formas de dosagemcomo fita de filme fino e métodos para sua produção são bastante conheci-dos na literatura e estão descritos, por exemplo, nas Patentes US Nos6.177.096, 5.948.430, US 6.596.298 e US 6.419.903. Conforme usado nesterelatório, "fita de filme fino" significa uma forma de dosagem que se desinte-gra rapidamente na cavidade oral subseqüente à ingestão e que compreen-de pelo menos um polímero solúvel em água e opcionalmente um compo-nente ativo, onde a espessura da forma de dosagem é inferior a 200 mí-crons.
Em uma outra modalidade, a forma de dosagem pode ser com-preendida de uma forma de dosagem gomosa contendo, com base no pesoseco total da forma de dosagem, de cerca de 0,1 por cento a cerca de 10 porcento, por exemplo, de cerca de 0,1 por cento a cerca de 5 por cento de umagente indutor de salivação. Componentes adequados para formas de dosa-gem gomosas e métodos para sua produção são bastante conhecidos naliteratura e estão descritos, por exemplo, na Patente US N0 6.432.442. Con-forme usado neste relatório, formas de dosagem "gomosas" significa umaforma de dosagem comestível adequada para consumo humano tendo umamatriz semelhante a gel compreendida de gelatina, um ou mais hidrocolói-des, e um componente ativo opcional, para que a forma de dosagem sejamastigada e engolida em menos de 20 segundos. Tais formas de dosagemgomosas também podem opcionalmente conter adoçantes, adjuvantes eflavorizantes tais como aqueles mencionados acima.
Em uma outra modalidade, a forma de dosagem pode ser com-preendida de uma forma de dosagem como um comprimido espumante con-tendo, com base no peso total da forma de dosagem seca, de cerca de 0,1por cento a cerca de 10 por cento, por exemplo, de cerca de 0,1 por cento acerca de 5 por cento de um agente indutor de salivação. Componentes ade-quados para formas de dosagem como comprimidos espumantes e métodospara sua produção são bastante conhecidos na literatura e estão descritos,por exemplo, na Patente US N0 6.090.401. Conforme usado neste relatório,formas de dosagem como "comprimidos espumantes" significa uma formade dosagem comestível adequada para consumo humano tendo uma densi-dade inferior a 0,40 grama por centímetro cúbico compreendendo um agenteespumante polimérico tal como, por exemplo, hipromelose, um polissacarí-deo e opcionalmente um componente ativo. Estas formas de dosagem comocomprimidos espumantes também podem opcionalmente conter adoçantes,adjuvantes e flavorizantes tais como aqueles mencionados acima.
Modalidades específicas da presente invenção estão ilustradaspor meio dos exemplos a seguir. Esta invenção não está restrita às Iimita-ções específicas apresentadas nestes exemplos, mas sim ao escopo dasreivindicações anexas. A menos que de outra indicado, as percentagens eproporções dadas abaixo estão em peso.Exemplos
Exemplo 1: Preparação de comprimido mastigável sem agente indutor desalivação
Uma mistura para comprimidos mastigáveis foi preparada usan-do os materiais descritos na Tabela 1.
Tabela 1: Formulação para comprimido mastigável
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A dextrose monohidratada foi peneirada por uma peneira de ma-lha 20, e em seguida aproximadamente metade foi adicionada a uma garrafade plástico. A sucralose em pó, o sabor hortelã, e a crospovidona foram pe-neirados por uma peneira de malha 50, e em seguida adicionados à garrafade plástico. Metade da porção restante da dextrose monohidratada foi penei-rada por uma peneira de malha 50, e em seguida adicionada à garrafa deplástico. Todo o restante da dextrose monohidratada não peneirada foi entãoadicionado à garrafa de plástico. Os componentes foram misturados vigoro-samente ("end-over-end") na garrafa de plástico por 3 minutos.
O estearato de magnésio foi então peneirado por uma peneirade malha 50 e adicionado à garrafa. A garrafa foi agitada vigorosamente pormais um minuto, e em seguida comprimida até uma dureza de aproximada-mente 2857,6321 kN ("6,3 quilolibras") em uma prensa de comprimido gira-tória equipada com uma ferramenta de bordo chanfrado de face chata e re-donda de 15,9 mm (5/8 polegadas).
Exemplo 2: Preparação de comprimido mastigável contendo agente indutorde salivacão
Uma mistura para comprimidos mastigáveis contendo um agenteindutor de salivação foi preparada usando os materiais descritos na Tabela 2abaixo:
Tabela 2: Formulação para comprimido mastigável
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A dextrose monohidratada foi peneirada por uma peneira de ma-lha 20, e em seguida aproximadamente metade foi adicionada a uma garrafade plástico. A sucralose em pó, o sabor hortelã, a crospovidona e o agenteindutor de salivação foram peneirados por uma peneira de malha 50 e emseguida adicionados à garrafa de plástico. Metade da porção restante dadextrose monohidratada foi peneirada por uma peneira de malha 50, e emseguida adicionada à garrafa de plástico. Todo o restante da dextrose mo-nohidratada foi adicionado à garrafa de plástico, os componentes foram mis-turados vigorosamente ("end-over-end") na garrafa de plástico por 3 minu-tos. Depois de o estearato de magnésio ser peneirado por uma peneira demalha 50, ele foi adicionado à garrafa, que foi agitada vigorosamente pormais um minuto. A mistura foi então prensada em forma de comprimidoscom uma dureza de aproximadamente 2857,6321 kN ("6,3 quilolibras") emuma prensa de comprimido giratória equipada com uma ferramenta de bordochanfrado de face chata e redonda de 15,9 mm (5/8 polegadas).
Exemplo 3 Método para determinar o agente indutor de salivacão
Um degustador recebeu um comprimido, que foi produzido deacordo com o exemplo 1, e foi instruído a mastigar e expectorar (em vez deengolir) sua saliva em um cilindro graduado enquanto engolia lentamente ocomprimido. Em intervalos de 30 segundos, dois minutos, três minutos, ecinco minutos depois de engolir o comprimido, a quantidade de saliva expec-torada foi medida. O degustador esperou quatro horas, e então repetiu oprocedimento com um segundo comprimido, que foi produzido de acordocom o exemplo 2.
Dez outros degustadores independentes repetiram este proce-dimento. Os resultados estão mostrados abaixo nas Tabelas 3 e 4.<table>table see original document page 19</column></row><table>Tabela 4: Diferença na produção de saliva
<table>table see original document page 20</column></row><table>
Este exemplo mostrou que 8 dos 11 degustadores aumentarama geração de saliva com o segundo comprimido, que continha um agenteindutor de salivação, em relação ao primeiro comprimido que não continha omesmo.
Este exemplo também mostrou que o segundo comprimido, quecontinha o agente indutor de salivação, gerou uma média superior a 18 porcento mais saliva do que a quantidade gerada pelo primeiro comprimido,quando a saliva gerada de cada comprimido foi medida 30 segundos depoisde engolido cada comprimido respectivo.
Para formas de dosagem que são desenhadas para ficar na bo-ca do usuário, tal como uma pastilha, este teste pode ser modificado paraque o usuário retire tal forma de dosagem da boca 30 segundos depois deela ter sido ali colocada. A quantidade de saliva produzida pode ser medidapara qualquer intervalo depois de a forma de dosagem ser retirada.Exemplo 4: Produção da forma de dosagem como filme finocontendo um agente indutor de salivacão
Tabela 5- Preparação da base do filme fino
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*Água desionizada removida com secagem.
Os materiais na tabela acima são processados para formar umfilme fino usando o seguinte procedimento.
Para cada 10,0 gramas de materiais totais para a mistura de fil-me fino na Tabela A, são necessários 90,0 gramas de Dl para criar uma dis-persão que contém aproximadamente 10% de sólidos. A água é primeiroaquecida até 85°C. Para preparar a forma de dosagem como filme fino, obenzoato de sódio, o sabor, a sucralose, o agente indutor de salivação e oácido cítrico são adicionados à água Dl até dissolverem usando um mistura-dor de laboratório a 500 rpm. A HPMC e a carragenina são então adiciona-das durante a mistura a 50 rpm. O acetaminofeno é então adicionado e dis-persado durante a mistura.
A mistura é então despejada manualmente em moldes prefor-mados desenhados para produzir formas de dosagem como filme fino comuma espessura de cerca de 70 mícrons e um peso seco de aproximadamen-te 300,0 mg a uma temperatura constante de 10°C. As formas de dosagemcomo filmes finos são então removidas dos moldes e secadas a 50°C e 40%de umidade relativa até sua remoção completa.Exemplo 5: Preparação de solução de revestimento com um agente in-dutor de salivação
Uma solução de revestimento de filme é preparada por adição aum béquer contendo etanol e água purificação em uma proporção em pesode 50;50 dos seguintes componentes sólidos em ordem e em condiçõesambientes: hidroxipropilmetilcelulose (grau 5 centipoise); polietileno glicol8000; e talco. A solução acabada contém 10,0% de sólidos, em relação aopeso total da solução de revestimento.
O agente indutor de salivação é então adicionado à mesma emisturado a 500 rpm por 1 hora em condições ambientes. A solução é dei-xada desaerar por um mínimo de 2 horas antes do uso. A solução de reves-timento final contém os componentes apresentados abaixo na Tabela 6 emquantidades com base na percentagem em peso da solução de revestimentofinal:
Tabela 6: Composição da solução de revestimento
Componente Percentaqem em pesoPolietileno glicol 8000 [60].....57,6%Hidroxipropilmetilcelulose 5 cps [40]......38,4%Talco 2,0%Agente indutor de salivação 2,0%Agua Etanol
Exemplo 6: Preparação de grânulos de carbonato de cálcio contendorevestimento indutor de salivação
A solução de revestimento do exemplo 5 é aplicada a 500,0 g degrânulos de carbonato de cálcio usando uma unidade de revestimento deleito fluido Glatt GPC-3 Wurster a uma taxa de aspersão de cerca de 10 -15g/min, uma pressão de ar de atomização de cerca de 2 - 2,5 bar, uma tem-peratura de produto de cerca de 28 - 35°C, e uma temperatura de entrada decerca de 45°C até que os grânulos estivessem revestidos com um banho depeso Yes de 10,0% da solução de revestimento. Os grânulos revestidos re-sultantes contêm, com base no peso seco total dos grânulos revestidos,0,2% do agente indutor de salivação.Os grânulos são transformados em comprimidos por compres-são até uma dureza de aproximadamente 2857,6321 kN ("6,3 quilolibras")em uma prensa de comprimido giratória equipada com uma ferramenta debordo chanfrado de face chata e redonda de 15,9 mm (5/8 polegadas).
Exemplo 7: Pastilha contendo um agente indutor de salivação
Uma formulação para pastilhas contendo um agente indutor desalivação é preparada usando os materiais descritos na Tabela 7.
Tabela 7: Formulação para pastilha
<table>table see original document page 23</column></row><table>
Para cada 1000,0 g de mistura pesada da Tabela 7, é necessá-rio que 100,0 g de água desionizada sejam adicionados para processar aspastilhas.
O xarope de milho, a sacarose e a água são adicionados a umpote, e em seguida aquecidos até uma temperatura de cerca de 140°C commisturação. O corante e o ácido cítrico são adicionados ao mesmo com mis-turação, e em seguida a solução resultante é aquecida com agitação até a-tingir 155°C. A mistura é então removida do calor, e deixada esfriar para120°C, quando então o sabor e o agente indutor de salivação são adiciona-dos à mesma com misturação.
A mistura resultante é então despejada manualmente em moldespreformados para formar pastilhas e é removida dos mesmos depois de a-tingir a temperatura ambiente.
Exemplo 8: Comprimido mastigável antiácido contendo um agente in-dutor de salivação
Uma mistura para comprimidos mastigáveis antiácidos contendoum agente indutor de salivação é preparada usando os materiais descritosna Tabela 8.
Tabela 8: Formulação para comprimido mastigável
<table>table see original document page 24</column></row><table>
A dextrose monohidratada e o carbonato de cálcio são peneira-dos por uma peneira de malha 20, e em seguida aproximadamente metade éadicionada a uma garrafa de plástico. A sucralose em pó, o sabor hortelã, acrospovidona e um agente indutor de salivação são então peneirados poruma peneira de malha 50 e adicionados à garrafa de plástico. Metade daporção restante da dextrose monohidratada é então peneirada por uma pe-neira de malha 50. Toda a dextrose monohidratada e o carbonato de cálciorestantes são então adicionados à garrafa de plástico. Os componentes sãomisturados vigorosamente na garrafa de plástico por 3 minutos. O estearatode magnésio é então peneirados por uma peneira de malha 50 e adicionadoà garrafa, e misturado vigorosamente por mais 1 minuto.
A mistura resultante é então prensada em forma de comprimidoscom uma dureza de aproximadamente 2812,2728 kN ("6,2 quilolibras") emuma prensa de comprimido giratória equipada com uma ferramenta de bordochanfrado de face chata e redonda de 15,9 mm (5/8 polegadas).

Claims (24)

1. Forma de dosagem oral compreendida de:a) um núcleo; eb) um revestimento cobrindo substancialmente o núcleo,em que o revestimento contém, com base no peso seco total da forma dedosagem, de cerca de 0,1 por cento a cerca de 10 por cento de pelo menosum agente indutor de salivação.
2. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 1, emque o agente indutor de salivação é selecionado do grupo que consiste emagonistas de receptores de acetilcolina muscarínica sem sabor; fenilalquila-minas Ν,Ν-dissubstituídas em que a alquila tem de cerca de 1 a cerca de 8carbonos; espirooxatiolano-quinuclidina; raiz de Heliopsis longpipes; inibido-res de colinesterase; e misturas dos mesmos.
3. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 1, emque o agente indutor de salivação é selecionado do grupo que consiste empilocarpina; N,N-dissubstituídas-2-fenilciclopropilaminas; espirooxatiolano-quinuclidina; raiz de Heliopsis longpipes; inibidores de colinesterase; e mistu-ras dos mesmos.
4. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 1, emque o agente indutor de salivação tem um índice de indução de salivação depelo menos cerca de 12%.
5. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 1, emque o componente ativo é um fármaco antiinflamatório não-esteróide, ace-taminofeno, pseudoefedrina, fenilpropanolamina, clorfeniramina, dextrome-torfano, difenidramina, dimenidrinato, meclizina, famotidina, loperamida, rani-tidina, cimetidina, astemizol, loratadina, desloratadina, fexofenadina, cetirizi-na, antiácidos, oxibutinina, metilfenidato, sais farmaceuticamente aceitáveisdos mesmos, metabólitos dos mesmos, e misturas dos mesmos.
6. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 1, quesatisfaz a especificação de dissolução USP para comprimidos de liberaçãoimediata contendo o componente ativo particular.
7. Partícula compreendendo, com base no peso seco total dapartícula,:a) um núcleo contendo um componente ativo; eb) uma camada de revestimento mascaradora de textura co-brindo substancialmente o núcleo, ec) de cerca de 0,1% a cerca de 25% de uma camada de a-gente indutor de salivação cobrindo substancialmente acamada de revestimento mascaradora de textura.
8. Partícula de acordo com a reivindicação 7, em que o agenteindutor de salivação é selecionado do grupo que consiste em agonistas dereceptores de acetilcolina muscarínica sem sabor; fenilalquilaminas N1N-dissubstituídas em que a alquila tem de cerca de 1 a cerca de 8 carbonos;espirooxatiolano-quinuclidina; raiz de Heliopsis longpipes; inibidores de coli-nesterase; e misturas dos mesmos.
9. Partícula de acordo com a reivindicação 8, em que o agente indutor de salivação é pilocarpina; N,N-dissubstituídas-2-fenilciclopropilami-nas; espirooxatiolano-quinuclidina; raiz de Heliopsis longpipes; inibidores decolinesterase; e misturas dos mesmos.
10. Partícula de acordo com a reivindicação 7, em que o agenteindutor de salivação tem um índice de indução de salivação de pelo menoscerca de 12%.
11. Partícula de acordo com a reivindicação 7, em que o compo-nente ativo é um fármaco antiinflamatório não-esteróide, acetaminofeno,pseudoefedrina, fenilpropanolamina, clorfeniramina, dextrometorfano, difeni-dramina, dimenidrinato, meclizina, famotidina, loperamida, ranitidina, cimeti-dina, astemizol, lòrátadina, desloratadina, fexofenadina, cetirizina, antiáci-dos, oxibutinina, metilfenidato, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mes-mos, metabólitos dos mesmos, e misturas dos mesmos.
12. Partícula de acordo com a reivindicação 7, em que a partícu-la satisfaz a especificação de dissolução USP para comprimidos de Iibera-ção imediata contendo o componente ativo particular.
13. Comprimido mastigável compreendido das partículas comodefinidas na reivindicação 7.
14. Forma de dosagem oral compreendida de, com base no pe-so seco total da forma de dosagem, de cerca de 0,1 % a cerca de 10% deum agente indutor de salivação, em que a forma de dosagem é selecionadado grupo que consiste em um comprimido mastigável, fita de filme fino, cáp-sula mastigável ("foam tablet"), e pastilha gomosa ("gummi").
15. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 14,em que o agente indutor de salivação é selecionado do grupo que consisteem agonistas de receptores de acetilcolina muscarínica sem sabor; fenilal-quilaminas Ν,Ν-dissubstituídas em que a alquila tem de cerca de 1 a cercade 8 carbonos; espirooxatiolano-quinuclidina; raiz de Heliopsis longpipes;inibidores de colinesterase; e misturas dos mesmos.
16. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 15,em que o agente indutor de salivação é selecionado do grupo que consisteem pilocarpina; N,N-dissubstituídas-2-fenilciclopropilaminas; espirooxatiola-no-quinuclidina; raiz de Heliopsis longpipes; inibidores de colinesterase; emisturas dos mesmos.
17. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 14em que o agente indutor de salivação tem um índice de indução de salivaçãode pelo menos cerca de 12%.
18. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 14,em que o componente ativo é um fármaco antiinflamatório não-esteróide,acetaminofeno, pseudoefedrina, fenilpropanolamina, clorfeniramina, dextro-metorfano, difenidramina, dimenidrinato, meclizina, famotidina, loperamida,ranitidina, cimetidina, astemizol, loratadina, desloratadina, fexofenadina, ceti-rizina, antiácidos, oxibutinina, metilfenidato, sais farmaceuticamente aceitá-veis dos mesmos, metabólitos dos mesmos, e misturas dos mesmos.
19. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 14,em que a forma de dosagem satisfaz a especificação de dissolução USPpara comprimidos de liberação imediata contendo o componente ativo parti-cular.
20. Partícula compreendendo, com base no peso seco total dapartícula:a) um núcleo contendo um componente ativo; eb) um revestimento cobrindo substancialmente o núcleo, oreferido revestimento compreendido de cerca de 0,1% acerca de 25% de um agente indutor de salivação.
21. Partícula de acordo com a reivindicação 20, em que o agenteindutor de salivação é selecionado do grupo que consiste em agonistas dereceptores de acetilcolina muscarínica sem sabor; fenilalquilaminas N,N-dissubstituídas em que a alquila tem de cerca de 1 a cerca de 8 carbonos;espirooxatiolano-quinuclidina; raiz de Heliopsis longpipes; inibidores de coli-nesterase; e misturas dos mesmos.
22. Partícula de acordo com a reivindicação 21, em que o agenteindutor de salivação é selecionado do grupo que consiste em pilocarpina;N,N-dissubstituídas-2-fenilciclopropilaminas; espirooxatiolano-quinuclidina; raizde Heliopsis longpipes; inibidores de colinesterase; e misturas dos mesmos.
23. Partícula de acordo com a reivindicação 20, em que o com-ponente ativo é um fármaco antiinflamatório não-esteróide, acetaminofeno,pseudoefedrina, fenilpropanolamina, clorfeniramina, dextrometorfano, difeni-dramina, dímenidrinato, meclizina, famotidina, loperamida, ranitidina, cimeti-dina, astemizol, loratadina, desloratadina, fexofenadina, cetjrizina, antiáci-dos, oxibutinina, metilfenidato, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mes-mos, metabólitos dos mesmos, e misturas dos mesmos.
24. Comprimido mastigável compreendido das partículas comodefinido na reivindicação 20.
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