BRPI0616808A2 - combinações contendo oxazolidinonas substituìdas, processo para produção destas, medicamento contendo-as e o uso das mesmas - Google Patents

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BRPI0616808A2
BRPI0616808A2 BRPI0616808-6A BRPI0616808A BRPI0616808A2 BR PI0616808 A2 BRPI0616808 A2 BR PI0616808A2 BR PI0616808 A BRPI0616808 A BR PI0616808A BR PI0616808 A2 BRPI0616808 A2 BR PI0616808A2
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oxo
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chloro
methyl
oxazolidin
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Elisabeth Perzborn
Thomas Krahn
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Bayer Healthcare Ag
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Abstract

COMBINAçõES CONTENDO OXAZOLIDINONAS SUBSTITUIDAS, PROCESSO PARA PRODUçãO DESTAS, MEDICAMENTO CONTENDO-AS E O USO DAS MESMAS. A presente invenção refere-se a combinações de A) oxazolidinonas da fórmula (I) com B) antiarrítmicos, processos para a produção dessas combinações, seu uso para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, bem como seu uso para a produção de medicamentos para a profilaxia e/ou tratamento de doenças, especialmente de doenças tromboembólicas e/ou complicações.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMBINA-ÇÕES CONTENDO OXAZOLIDINONAS SUBSTITUÍDAS, PROCESSOPARA PRODUÇÃO DESTAS, MEDICAMENTO CONTENDO-AS E O USODAS MESMAS".
A presente invenção refere-se a combinações de A) oxazolidino-nas da fórmula (I) com B) antiarrítmicos, processos para a produção dessascombinações, seu uso para a profilaxia e/ou tratamento de doenças, bemcomo seu uso para a produção de medicamentos para a profilaxia e/ou tra-tamento de doenças, especialmente de doenças tromboembolíticas e/oucomplicações.
Oxazolidinonas da fórmula (I) agem especialmente como inibido-res seletivos do fator de coagulação do sangue Xa e como anticoagulantes.
O risco de acidente vascular cerebral em pacientes com arritmi-as cardíacas, especialmente fibrilação auricular, é nitidamente maior. Trom-boembolias cardiogênicas são a freqüente origem de distúrbios circulatórios,especialmente dos infartos cerebrais isquêmicos. Tromboembolias cardiogê-nicas originam-se pela separação de um trombo ou de suas partes da aurí-cula. No coração sadio, a aurícula esquerda e a aurícula atrial contraem noritmo sinusal. Nas fibrilações auriculares não se realizam mais contraçõesordenadas, a aurícula esquerda e a aurícula atrial aumentam, ocorre umaestase sangüínea relativa. Essas condições favorecem a formação de trom-bos atriais, que podem migrar inteiramente ou como fragmentos através dosgrandes vasos para órgãos vitais e levam ao infarto cerebral ou a complica-ções tromboembólicas sistêmicas.
Para impedir ou terminar as arritmias cardíacas taquicárdicas,utilizam-se antiarrítmicos. Para antiarrítmicos é comum uma subdivisão emquatro classes de efeito titulada segundo Vaughan Williams (Vaughan Willi-ams EM. Classification of antiarhytmic drugs. Em: Cardiac Arrhytmias. San-doe E, Flensted-Jensen E, Olesen HK (eds.). Sõdertàjle: Astra 1970: 449-69): antiarrítmicos de classe I, II, Ill e IV.
O tratamento com antagonistas de vitamina K (anticoagulantesorais clássicos) é um padrão de terapia geralmente aceito para a profilaxiade complicações tromboembólicas na fibrilação auricular. Mas antagonistasde vitamina K têm uma pequena janela terapêutica e são consideravelmentelimitados em sua aplicação. O efeito inibidor da coagulação dos antagonistasde vitamina K baseia-se no fato, de que inúmeros fatores de coagulação (Fll1Vll1 IX, XI, proteína C e proteína S) são formados apenas como pré-estágiosinativos incompletos. Principalmente condicionados pelo amplo efeito sobreo sistema de coagulação, incluem-se nos efeitos colaterais indesejáveismais freqüentes dos antagonistas de vitamina K, as graves hemorragias comrisco de vida, tais como hemorragias das vias urinárias secundárias, no tratogastrointestinal, hemorragias intracranianas. As características farmacociné-ticas e farmacodinâmicas dos antagonistas de vitamina K causam fortes va-riações inter- e intra-individuais na inibição da coagulação. Para impedir he-morragias perigosas por um lado e para manter um efeito antitrombótico sa-tisfatório por outro lado, os antagonistas de vitamina K devem ser dosados,por conseguinte, com base em um monitoramento contínuo da coagulaçãocom malhas apertadas (determinação INR).
Oxazolidinonas da fórmula (I) são inibidores seletivos do fator Xae inibem especificamente apenas o FXa (vide para isso, a WO 01/47919,cuja publicação, com isso, é incluída por referência). Um efeito antitrombóti-co de inibidores do fator Xa pôde ser comprovado em inúmeros modelosanimais (compare U. Sinha, P. Ku, J. Malinowski, B. Yan Zhu, RM. Scarbo-rough, C K. Marlowe1 PW. Wong, P. Hua Lin, SJ. Hollenbach, Antithromboticand hemostatic capacity of factor Xa versus thrombin inhibitors in models ofvenous and anteriovenous thrombosis, European Journal of Pharmacology2000, 395, 51-59; A. Betz1 Recent advances in Factor Xa inhibitors, ExpertOpin. Ther. Patents 2001, 11, 1007; K. Tsong Tan, A. Makin, G. YH Lip1 Fac-tor X inhibitors, Exp. Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 799; J. Ruef, HA. Katus,New antithrombotic drugs on the horizon, Expert Opin. Investig. 2003, 12,781; MM. Samama, Synthetic direct and indirect factor Xa inhibitors, Throm-bosis Research 2002, 106, V267; ML. Quan1 JM. Smallheer, The race to anorally active Factor Xa inhibitors, Recent advances, J. Current Opinion inDrug Discovery & Development 2004, 7, 460-469), bem como em estudosclínicos em pacientes (The Ephesus Study Blood 2000, 96, 490a; The Pen-thifra Study, Blood 2000, 96, 490a; The Pentamaks Study Blood 2000, 96,490a-491a; The Pentathlon 2000 Study, Blood 2000, 96, 491a). Por isso, osinibidores do fator Xa podem ser preferencialmente utilizados em medica-mentos para a profilaxia e/ou tratamento de doenças tromboembólicas. Inibi-dores seletivos de FXa mostram uma ampla janela terapêutica. Em inúmeraspesquisas experimentais com animais, foi demonstrado que inibidores deFXa em modelos de trombose mostram um efeito antitrombótico sem agir,ou apenas insignificantemente, de forma prolongada sobre os tempos desangramento (compare RJ Leadly, Coagulationfactor X inhibition: biologicalbackground and rationale, CurrTop Med Chem 2001; 1, 151-159). Uma do-sagem individual no caso de uma anticoagulação com inibidores de FXa se-letivos, portanto, é desnecessária.
Surpreendentemente, foi verificado então que combinações deoxazolidinonas da fórmula (I) com substâncias com atividade antiarrítmicapossuem propriedades antitrombóticas melhores e são apropriadas para aprevenção de acidente vascular cerebral em pacientes com arritmias cardíacas.
Consequentemente, o objetivo da invenção são combinaçõesde:
A) oxazolidinonas da fórmula (I) com
B) antiarrítmicos.
Por "combinações" no sentido da invenção, entendem-se nãosomente formas de dosagem, que contêm todos os componentes (as cha-madas combinações fixas) e embalagens de combinações, que contêm oscomponentes separados uns dos outros, mas sim, também componentesadministrados simultânea ou seqüencialmente, desde que sejam usadospara a profilaxia e/ou tratamento da mesma doença. Do mesmo modo, épossível combinar duas ou mais substâncias ativas umas com as outras,nesse caso, trata-se portanto, em cada caso de combinações duplas ou múl-tiplas.
Oxazolidinonas adequadas das combinações de acordo com ainvenção abrangem, por exemplo, compostos da fórmula (I)
<formula>formula see original document page 5</formula>
na qual:
R1 representa tiofeno (tienila) eventualmente benzocondensado,que pode ser eventualmente substituído uma ou mais vezes;
R2 representa um radical orgânico desejado;
R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são iguais ou diferentes e representamhidrogênio ou (CrC6)-alquilabem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
Nesse caso, são preferidos os compostos da fórmula (I),
<formula>formula see original document page 5</formula>
na qual
R1 representa tiofeno (tienila) eventualmente benzocondensado,que pode ser eventualmente substituído uma ou mais vezes por um radicaldo grupo halogênio; ciano; nitro; amino; aminometila; (C1-C8)-alquila, que porseu lado, pode ser eventualmente substituída uma ou mais vezes por halo-gênio; (C3-C7)-cicloalquila; (C1-C8)-alcóxi; imidazolinila; -C(=NH)NH2; carba-moíla; e mono- e (CrC4)-dialquil-aminocarbonila,
R2 representa um dos seguintes grupos:
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que:o radical "Α" representa (C6-Ci4)-arila, preferentemente (C6-Ci0)-arila, especialmente fenila ou naftila, de modo muito particularmente preferi-do, fenila;
o radical "B" representa um heterociclo aromático com 5 ou 6membros, que contém até 3 heteroátomos e/ou membros de cadeia hetero,especialmente até 2 heteroátomos e/ou membros de cadeia hetero, da sérieS, N, NO, (N-óxido) e O;
o radical "D" representa um heterociclo com 4 a 9 membros sa-turado ou parcialmente insaturado, mono- ou bicíclico, eventualmente ben-zocondensado, que contém até três heteroátomos e/ou membros de cadeiahetero da série S, SO1 SO2, N, NO (N-óxido) e O;
o radical "M" representa -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2, -CH2-O-, -CONH-, -NHCO-, -COO-, -OOC-, -S-, -SO2- ourepresenta uma ligação covalente;em que
os grupos "A", 'B" e "D" definidos acima podem ser em cada ca-so eventualmente substituídos uma ou mais vezes com um radical do grupohalogênio; trifluormetila; oxo; ciano; nitro; carbamoíla; piridila; (CrC6)-alcanoíla; (C3-C7)-cicloalcanoíla; (C6-Ci4)-arilcarbonila; (Cs-Ci0)-heteroarilcarbonila; (CrC6)-alcanoilóxi-metilóxi; (C1-C4)-hidroxialquilcarbonila; -COOR27; -SO2R27; C(NR27R28)=NR29; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OR30; -NR30R31, (CrC6)-alquila e (C3-C7)-cicloalquila,
em que (CrC6)-alquila e (C3-C7)-cicloalquila, por seu lado, po-dem ser eventualmente substituídas por um radical do grupo ciano; -OR27; -NR28R29; -CO(NH)v(NR27R2s) e -C(NR27R28)=NR29,em que:
ν representa ou O ou 1 e
R27, R28 e R29 são iguais ou diferentes e, independentes uns dosoutros, representam hidrogênio, (CrC4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, (CrC4)-alcanoíla, carbamoíla, trifluormetila, fenila ou piridila,e/ou
R27 e R28 ou R27 e R29 formam, junto com o átomo de nitrogênioao qual estão ligados, um heterociclo com 5 a 7 membros saturado ou parci-almente insaturado com até três, preferentemente até dois heteroátomosiguais ou diferentes do grupo de N, O e S e
R30 e R31 são iguais ou diferentes e independentes uns dos ou-tros, representam hidrogênio, (CrC4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, (CrC4)-alquilsulfonila, (CrC4)-hidroxialquila, (CrC4)-aminoalquila, (CrC4)-dialquilamino-(CrC4)-alquila, -CH2C(NR27R28)=NR29 ou -COR33,
em que
R33 representa (CrC6)-alcóxi, (CrC4)-alcóxi-(CrC4)-alquila, (CrC4)-alcoxicarbonil-(CrC4)-alquila, (Ci-C4)-aminoalquila, (CrC4)-alcoxicarbonila, (CrC4)-alcanoil-(CrC4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, (C2-C6)-alquenila, (CrC8)-alquila, que pode ser eventualmente substituída por fenilaou acetila, (C6-Ci4)-arila, (C5-Ci0)-heteroarila, trifluormetila, tetra-hidrofuranilaou butirolactona,
R3, R4, R5, R61 R7 e R8 são iguais ou diferentes e representamhidrogênio ou (Ci-CeJ-alquila,bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
Do mesmo modo, preferem-se nesse caso, os compostos dafórmula geral (I), na qual
R1 representa tiofeno (tienila), especialmente 2-tiofeno, que podeser eventualmente substituído uma ou mais vezes por halogênio, preferen-temente cloro ou bromo, amino, aminometila ou (CrC8)-alquila, preferente-mente metila, sendo que o radical (Ci-Ce)-alquila por seu lado, pode ser e-ventualmente substituído uma ou mais vezes por halogênio, preferentementeflúor,
R2 representa um dos seguintes grupos:
<formula>formula see original document page 7</formula>Β-Μ-Β-,D-M-B-,
em que:
o radical "A" representa (C6-Ci4)-arila, preferentemente (C6-Ci0)-arila, especialmente fenila ou naftila, de modo muito particularmente preferi-do, fenila;
o radical "B" representa um heterociclo aromático com 5 ou 6membros, que contém até 3 heteroátomos e/ou membros de cadeia hetero,especialmente até 2 heteroátomos e/ou membros de cadeia hetero, da sérieS, N, NO, (N-óxido) e O;
o radical "D" representa um heterociclo com 4 a 7 membros sa-turado ou parcialmente insaturado, que contém até três heteroátomos e/oumembros de cadeia hetero da série S, SO, SO2, N, NO (N-óxido) e O;
o radical "M" representa -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2, -CH2-O-, -CONH-, -NHCO-, -COO-, -OOC-, -S-, ou repre-senta uma ligação covalente;em que
os grupos "A", 'B" e "D" definidos acima podem ser em cada ca-so eventualmente substituídos uma ou mais vezes com um radical do grupohalogênio; trifluormetila; oxo; ciano; nitro; carbamoíla; piridila; (CrC6)-alcanoíla; (C3-C7)-cicloalcanoíla; (C6-Ci4)-arilcarbonila; (C5-Ci0)-heteroarilcarbonila; (CrC6)-alcanoilóxi-metilóxi; -COOR27; -SO2R27;C(NR27R28)=NR29; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OR30; -NR30R311 (C1-C6)-alquila e (C3-C7)-cicloalquila,
em que (Ci-C6)-alquila e (C3-C7)-cicloalquila, por seu lado, po-dem ser eventualmente substituídas por um radical do grupo ciano; -OR27;-NR28R29; -CO(NH)v(NR27R2s) e -C(NR27R28)=NR29,em que:
ν representa ou O ou 1 e
R27, R28 e R29 são iguais ou diferentes e, independentes uns dosoutros, representam hidrogênio, (CrC4)-alquila ou (C3-C7)-cicloalquilae/ouR27, R28 e R29 formam, junto com o átomo de nitrogênio ao qualestão ligados, um heterociclo com 5 a 7 membros saturado ou parcialmenteinsaturado com até três, preferentemente até dois heteroátomos iguais oudiferentes do grupo de N, O e S e
R30 e R31 são iguais ou diferentes e independentes uns dos ou-tros representam hidrogênio, (C1-C4)-alquila, (C3-C7)-cicloalquila, (C1-C4)-alquilsulfonila, (C1-C4)-hidroxialquila, (C1-C4)-aminoalquila, (C1-C4)-dialquilamino-(C1-C4)-alquila, (C1-C4)-alcanoíla, (C6-C14)-arilcarbonila, (C5-C10)-heteroarilcarbonila, (C1-C4)-alquilaminocarbonila ou -CH2C(NR27R28)=NR29,
R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são iguais ou diferentes e representamhidrogênio ou (C1-C6)-alquila,bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
Nesse caso, são particularmente preferidos os compostos dafórmula geral (I), na qual
R1 representa tiofeno (tienila), especialmente 2-tiofeno, que podeser eventualmente substituído uma ou mais vezes por halogênio, preferen-temente cloro ou bromo ou (CrCeJ-alquila, preferentemente metila, em que oradical (CrC8)-alquila por seu lado, pode ser eventualmente substituído umaou mais vezes por halogênio, preferentemente flúor,
R2 representa um dos seguintes grupos:
A-,A-M-,D-M-A-,B-M-A-,
B-,
B-M-,
B-M-B-,
D-M-B-,
em que:
o radical "A" representa fenila ou naftila, representa especial-mente fenila;
o radical "B" representa um heterociclo aromático com 5 ou 6membros, que contém até 2 heteroátomos da série S, N1 NO (N-óxido) e O;
o radical "D" representa um heterociclo com 5 ou 6 membrossaturado ou parcialmente insaturado, que contém até dois heteroátomose/ou membros de cadeia hetero da série S, SO, SO2, N1 NO (N-óxido) e O;
o radical "M" representa -NH1 -O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -OCH2-,-CH2O-, -CONH-, -NHCO- ou uma ligação covalente;em que
os grupos "A", 'B" e "D" definidos acima podem ser em cada ca-so eventualmente substituídos uma ou mais vezes com um radical do grupohalogênio; trifluormetila; oxo; ciano; piridila, (C1-C3)-alcanoíla; (C6-C10)-arilcarbonila; (C5-C6)-heteroarilcarbonila; (C1-C3)-alcanoiloximetilóxi;C(NR27R28)=NR29; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OH; -NR30R31; (C1-C4)-alquila; e ciclopropila, ciclopentila ou ciclo-hexila,
em que (CrC4)-alquila e ciclopropila, ciclopentila ou ciclo-hexilapor seu lado, podem ser eventualmente substituídas por um radical do grupociano; -OH; -OCH3; -NR28R29; -CO(NH)v(NR27R2e) e -C(NR27R28)=NR291em que:
ν representa ou O ou 1, preferentemente O eR271 R28 e R29 são iguais ou diferentes e, independentes uns dosoutros, representam hidrogênio, (C1-C4)-alquila ou então ciclopropila, ciclo-pentila ou ciclo-hexila e/ou
R27, R28 e R29 podem formar, junto com o átomo de nitrogênio aoqual estão ligados, um heterociclo com 5 a 7 membros saturado ou parcial-mente insaturado com até dois heteroátomos iguais ou diferentes do grupode N, O e S e
R30 e R31 são iguais ou diferentes e, independentes uns dos ou-tros, representam hidrogênio, (C1-C4)-alquila, ciclopropila, ciclopentila, ciclo-hexila, (CrC4)-alquilsulfonila, (C1-C4)-hidroxialquila, (C1-C4)-aminoalquila,(C1-C4)-dialquil amino-(CrC4)-alquila, (CrC3)-alcanoíla ou fenilcarbonila,
R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são iguais ou diferentes e representamhidrogênio ou (CrC6)-alquila,
bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.Especialmente preferidos nesse caso, são os compostos da fór-mula geral (I),
na qual
R1 representa 2-tiofeno, que pode ser eventualmente substituídona posição 5 por um radical do grupo cloro, bromo, metila ou trifluormetila,R2 representa um dos seguintes grupos:
A-,A-M-,D-M-A-,B-M-A-,B-,B-M-,B-M-B-,D-M-B-,
em que:
o radical "A" representa fenila ou naftila, representa especial-mente fenila;
o radical "B" representa um heterociclo aromático com 5 ou 6membros, que contém até 2 heteroátomos da série S, N, NO (N-óxido) e O;
o radical "D" representa um heterociclo com 5 ou 6 membrossaturado ou parcialmente insaturado, que contém um átomo de nitrogênio eeventualmente um outro heteroátomo e/ou membro de cadeia hetero da sé-rie S, SO1 SO2 e O; ou até dois heteroátomos e/ou membros de cadeia hete-ro da série S, SO1 SO2 e O;
o radical "M" representa -NH-, -O-, -NH-CH2-, -CH-NH-, -OCH2, -CH2O-, -CONH-, NHCO- ou uma ligação covalente;
em que
os grupos "A", 'B" e "D" definidos acima podem ser em cada ca-so eventualmente substituídos uma ou mais vezes com um radical do grupohalogênio; trifluormetila; oxo; ciano; piridila; (CrC3)-alcanoíla, (C6-Ci0)-arilcarbonila; (Cs-Ce)-IieteroariIcarboniIa; (CrC3)-alcanoiloximetilóxi;CONR28R29; -SO2NR28R29; -OH; -NR30R31, (CrC4)-alquila; e ciclopropila, ci-clopentila ou ciclo-hexila,
em que (CrC4)-alquila e ciclopropila, ciclopentila ou ciclo-hexilapor seu lado podem ser eventualmente substituídas por um radical do grupociano; -OH; -OCH3; -NR28R291 -CO(NH)v(NR27R2e) e -C(NR27R28)=NR29,
em que:
ν representa ou O ou 1, preferentemente O eR271 R28 e R29 são iguais ou diferentes e, independentes uns dosoutros, representam hidrogênio, (CrC4)-alquila ou então ciclopropila, ciclo-pentila ou ciclo-hexila e/ou
R27 e R28 de preferência R27 e R29 podem formar, junto com oátomo de nitrogênio ao qual estão ligados, um heterociclo com 5 a 7 mem-bros saturado ou parcialmente insaturado com até dois heteroátomos iguaisou diferentes do grupo de N, O e S e
R30 e R31 são iguais ou diferentes e, independentes uns dos ou-tros, representam hidrogênio, (Ci-C4)-alquila, ciclopropila, ciclopentila, ciclo-hexila, (CrC4)-alquilsulfonila, (CrC4)-hidroxialquila, (CrC4)-aminoalquila,(CrC4)-dialquil amino-(CrC4)-alquila, (CrC3)-alcanoíla ou fenilcarbonila,
R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são iguais ou diferentes e representamhidrogênio ou (CrC6)-alquila,bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
De modo muito particularmente preferido, nesse caso, são oscompostos da fórmula geral (I),
na qual
R1 representa 2-tiofeno, que na posição 5 é substituído por umradical do grupo cloro, bromo, metila ou trifluormetila,R2 representa D-A-;
em que:
o radical "A" representa fenileno;
o radical "D" representa um heterociclo com 5 ou 6 membrossaturado, que está ligado com "A" através de um átomo de nitrogênio, quepossui um grupo carbonila na adjacência direta ao átomo de nitrogênio quese liga e no qual um membro de carbono de anel pode ser substituído porum heteroátomo da série S1 N e O;
em que
o grupo "A" definido acima pode ser eventualmente substituídouma ou duas vezes na posição meta em relação à ligação à oxazolidinonacom um radical do grupo de flúor, cloro, nitro, amino, trifluormetila, metila ouciano,
R3, R4, R5, R6, R7 e R8 representam hidrogêniobem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
Do mesmo modo, são muito particularmente preferidos, nessecaso, os compostos com a seguinte fórmula
<formula>formula see original document page 13</formula>
bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
Originalmente, as oxazolidinonas foram descritas essencialmen-te apenas como antibióticos, isoladamente também como inibidores MAO eantagonistas da fibrinogênese (revisão: Riedl, B., Endermann, R., Exp. Opin.Ther. Patents 1999, 9 (5), 625), sendo que para o efeito antibacteriano pare-ce ser essencial um pequeno grupo 5-[acil-aminometila] (preferencialmente5-[acetil-aminometila]).
Aril- e heteroarilfeniloxazolidinonas substituídas, nas quais umradical fenila substituído uma ou mais vezes pode estar ligado ao átomo deN do anel oxazolidinona e que na posição 5 do anel oxazolidinona podemapresentar um radical N-metil-2-tiofenocarboxamida não substituído, bemcomo seu uso como substâncias com atividade antibacteriana, são conheci-das das patentes US 5.929.248, US 5.801.246, US 5.756.732, US5.654.435, US 5.654.428 e US 5.565.571.
Além disso, as oxazolidinonas contendo benzamidina são co-nhecidas como estágios intermediários sintéticos na síntese de inibidores dofator Xa ou antagonistas de fibrinogênio (WO 99/31092, EP 0.623.615).
Compostos A) de acordo com a invenção, são os compostos dafórmula (I) e seus sais, solvatos e solvatos dos sais, os compostos abrangi-dos pela fórmula (I) das fórmulas mencionadas a seguir e seus sais, solvatose solvatos dos sais, bem como os compostos abrangidos pela fórmula (I),mencionados a seguir como exemplos de execução e seus sais, solvatos esolvatos dos sais, conquanto no caso dos compostos abrangidos pela fórmu-la (I), mencionados a seguir, já não se trate de sais, solvatos e solvatos dos sais.
Os compostos A) e B) de acordo com a invenção podem existir,dependendo de sua estrutura, em formas estereoisoméricas (enantiômeros,diastereômeros). Por conseguinte, a invenção abrange os enantiômeros oudiastereômeros e suas respectivas misturas. Os componentes estereoisome-ricamente uniformes podem ser isolados dessas misturas de enantiômerose/ou diastereômeros de maneira conhecida.
Conquanto os compostos de acordo com a invenção podem o-correr em forma tautômera, a presente invenção abrange todas as formastautômeras.
Como sais no âmbito da presente invenção são preferidos saisfisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção. Tam-bém são abrangidos sais, que não são mesmo adequados para aplicaçõesfarmacêuticas, no entanto, por exemplo, podem ser usados para o isolamen-to ou purificação dos compostos de acordo com a invenção.
Sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com ainvenção abrangem sais de adição de ácido de ácidos minerais, ácidos car-boxílicos e ácidos sulfônicos, por exemplo, sais do ácido clorídrico, ácidobromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácidoetanossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácidonaftalenodissulfônico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido propiônico,ácido lático, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácidomaleico e ácido benzoico.
Sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com ainvenção, abrangem também sais de bases usuais, tais como, por exemplo epreferentemente sais de metais alcalinos (por exemplo, sais de sódio e po-tássio), sais de metais alcalino-terrosos (por exemplo, sais de cálcio e mag-nésio) e sais de amônio, derivados de amoníaco ou aminas orgânicas com 1a 16 átomos de carbono, tais como por exemplo e preferentemente etilami-na, dietilamina, trietilamina, etildi-isopropilamina, monoetanolamina, dietano-lamina, trietanolamina, diciclo-hexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, di-benzilamina, N-metil-morfolina, arginina, lisina, etilenodiamina e N-metilpiperidina.
Como solvatos no âmbito da invenção são designadas aquelasformas dos compostos de acordo com a invenção, os quais formam, no es-tado sólido ou líquido, um complexo através da coordenação com moléculasde solventes. Hidratos são uma forma especial dos solvatos, nos quais acoordenação é efetuada com água. Como solvatos no âmbito da presenteinvenção,preferem-se os hidratos.
Além disso, a presente invenção abrange também profármacosdos compostos A) e B) de acordo com a invenção. O termo "profármaco"abrange compostos, os quais podem ser mesmo biologicamente ativos ouinativos, no entanto, são reagidos durante seu tempo de permanência nocorpo para compostos de acordo com a invenção (por exemplo, metabólicaou hidroliticamente).
No âmbito da presente invenção, os substituintes, desde quenão especificados de outro modo, têm o seguinte significado:
Haloqênio representa flúor, cloro, bromo e iodo. Cloro ou flúorsão preferidos.
(C1-C8)-alquila representa um radical alquila em cadeia linear ouramificada com 1 a 8 átomos de carbono. Por exemplo, são mencionados:metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila e n-hexila. Os grupos alquila correspondentes com menos átomos de carbono,tais como, por exemplo, (C1-C6)-alquila e (C1-C4)-alquila. Em geral, é válidoque (C1-C4)-alquila é preferida, também são derivados de maneira análogadesta definição.significado do componente correspondente de outros substitu-intes mais complexos, tais como, por exemplo, no caso de alquilsulfonila.hidroxialquila. hidroxialquilcarbonila. alcóxi-alquila. alcoxicarbonil-alquila. al-canoilalquila, aminoalquila ou alquilaminoalquila. também é derivado destadefinição.
(Cg-CyVcicloalquila representa um radical alquila cíclico com 3 a7 átomos de carbono. Por exemplo, são mencionados: ciclopropila, ciclobuti-la, ciclopentila, ciclo-hexila ou ciclo-heptila. Os grupos cicloalquila corres-pondentes com menos átomos de carbono, tal como, por exemplo, (C3-C5)-cicloalquila, são derivados de maneira análoga dessa definição. Ciclopropila,ciclopentila e ciclo-hexila são preferidos.
O significado do componente correspondente de outros substitu-intes mais complexos, tais como, por exemplo, cicloalcanoíla. também é de-rivado desta definição.
(C1-C11)-alquenila representa um radical alquenila em cadeia li-near ou ramificada com 2 a 6 átomos de carbono. Prefere-se um radical al-quenila em cadeia linear ou ramificada com 2 a 4 átomos de carbono. Porexemplo, são mencionados: vinila, alila, isopropenila e n-but-2-en-1-ila.
(C1-C9)-alcóxi representa um radical alcóxi em cadeia linear ouramificada com 1 a 8 átomos de carbono. Por exemplo, são mencionados:metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, terc-butóxi, n-pentóxi,n-hexóxi, n-heptóxi e n-octóxi. Os grupos alcóxi correspondentes com menosátomos de carbono, tais como, por exemplo, (CrCeJ-alcóxi e (CrC4)-alcóxi,são derivados de maneira análoga desta definição. Em geral, é válido que o
(C1-C4)-alcóxi é preferido.
O significado do componente correspondente de outros substitu-intes mais complexos, tais como, por exemplo, alcóxi-alquila, alcoxicarbonil-alquila e alcoxicarbonila também é derivado desta definição.
(C1-C9)-ITiono- ou dialquil aminocarbonila representa um grupoamino, que está ligado através de um grupo carbonila e apresenta um subs-tituinte alquila em cadeia linear ou ramificada ou dois substituintes alquilaiguais ou diferentes em cadeia linear ou ramificada em cada caso com 1 a 4átomos de carbono. Por exemplo, são mencionados: metilamino, etilamino,n-propilamino, isopropilamino, t-butilamino, Ν,Ν-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino e N-t-butil-N-metilamino.
(Ci-Cfi)-alcanoíla representa um radical alquila em cadeia linearou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, que porta um átomo de oxigê-nio duplamente ligado na posição 1 e está ligado através da posição 1. Porexemplo, são mencionados: formila, acetila, propionila, n-butirila, i-butirila,pivaloíla, n-hexanoíla. Os grupos alcanoíla com menos átomos de carbono,tais como, por exemplo, (Ci-C5)-alcanoíla, (Ci-C4)-alcanoíla e (CrC3)-alcanoíla, são derivados de maneira análoga desta definição. Em geral, éválido que a (Ci-C3)-alcanoíla é preferida.
O significado do componente correspondente de outros substitu-intes mais complexos também é derivado desta definição, tal como, por e-xemplo, cicloalcanoíla e alcanoilalquila.
(Ca-CyVcicloalcanoíla representa um radical cicloalquila tal comodefinido acima com 3 a 7 átomos de carbono, que está ligado através de umgrupo carbonila.
(Ci-Cg)-alcanoiloximetilóxi representa um radical alcanoiloximeti-lóxi em cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono. Por e-xemplo, são mencionados: acetoximetilóxi, propionoximetilóxi, n-butiroximetilóxi, i-butiroximetilóxi, pivaloiloximetilóxi, n-hexanoiloximetilóxi.
Os grupos alcanoiloximetilóxi com menos átomos de carbono, tais como, porexemplo, (Ci-C3)-alcanoiloximetilóxi, são derivados de maneira análoga des-ta definição. Em geral, é válido que o (CrC3)-alcanoiloximetilóxi é preferido.
(Cg-Ct4)-arila representa um radical aromático com 6 a 14 áto-mos de carbono. Por exemplo, são mencionados: fenila, naftila, fenantrenilae antracenila. Os grupos arila correspondentes com menos átomos de car-bono, tais como, por exemplo, (C6-C-io)-arila são derivados de maneira aná-Ioga desta definição. Em geral, é válido que a (C6-Cio)-arila é preferida.
O significado do componente correspondente de outros substitu-intes mais complexos, tais como, por exemplo, arilcarbonila, também é deri-vado de maneira análoga desta definição.
(Cs-Cio)-heteroarila ou um heterociclo aromático com 5 a 10membros com até 3 heteroátomos e/ou membros de cadeia hetero da sérieS. O, N e/ou NO (N-óxido) representa um composto heteroaromático mono-ou bicíclico, que está ligado através de um átomo de carbono de anel docomposto heteroaromático, eventualmente também através de um átomo denitrogênio de anel do composto heteroaromático. Por exemplo, são mencio-nados: piridila, piridil-N-óxido, pirimidila, piridazinila, pirazinila, tienila, furila,pirrolila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila ou isoxazolila, indolizinila,indolila, benzo[b]tienila, benzo[b]furila, indazolila, quinolila, isoquinolila, nafti-ridinila, quinazolila. Os heterociclos correspondentes com menor tamanho deanel, tais como, por exemplo, heterociclos aromáticos com 5 ou 6 membrossão derivados de maneira análoga desta definição. Em geral, é válido queheterociclos aromáticos com 5 ou 6 membros, tais como, por exemplo, piridi-Ia, piridil-N-óxido, pirimidila, piridazinila, furila e tienila são preferidos.
O significado do componente correspondente de outros substitu-intes mais complexos, tais como, por exemplo, (Cs-Cin)-heteroarilcarbonilatambém é derivado de maneira análoga desta definição.
Um heterociclo com 3 a 9 membros, saturado ou parcialmenteinsaturado, mono- ou bicíclico, eventualmente benzocondensado com até 3heteroátomos e/ou membros de cadeia hetero da série S, SO, SO2, N, NO(N-óxido) e/ou O representa um heterociclo, que pode conter uma ou maisligações duplas, que pode ser mono- ou bicíclico, no qual um anel benzenopode ser condensado a dois átomos de carbono de anel adjacentes e queestá ligado a um átomo de nitrogênio de anel através de um átomo de car-bono de anel. Por exemplo, são mencionados: tetra-hidrofurila, pirrolidinila,pirrolinila, piperidinila, 1,2-di-hidropiridinila, 1,4-di-hidropiridinila, piperazinila,morfolinila, N-óxido de morfolinila, tiomorfolinila, azepinila, 1,4-diazepinila eciclo-hexila. Piperidinila, morfolinila e pirrolidinila são preferidas.
Os ciclos correspondentes com menor tamanho de anel, taiscomo, por exemplo, ciclos com 5 a 7 anéis, são derivados de maneira análo-ga desta definição.Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados, em que oude acordo com uma alternativa do processo
[A] compostos da fórmula geral (II)
<formula>formula see original document page 19</formula>
na qual os radicais R21 R3, R41 R51 R61 R7 e R8 têm os significados menciona-dos acima,
são reagidos com ácidos carboxílicos da fórmula geral (III)
<formula>formula see original document page 19</formula>
na qual
o radical R1 tem o significado mencionado acima,
ou então com os halogenetos de ácidos carboxílicos correspondentes, prefe-rencialmente cloretos de ácido carboxílico ou então com os anidridos de áci-do carboxílico simétricos ou misturados correspondentes dos ácidos carboxí-licos definidos acima da fórmula geral (III), em solventes inertes, eventual-mente na presença de um agente de ativação ou copulação e/ou de umabase, para formar compostos da fórmula geral (I)
<formula>formula see original document page 19</formula>
na qual os radicais R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 têm os significados men-cionados acima,
ou então de acordo com uma alternativa do processo
[B] compostos da fórmula geral (IV)<formula>formula see original document page 20</formula>
na qual os radicais R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 têm os significados men-cionados acima, são transformados com um agente de oxidação seletivoadequado em um solvente inerte, para formar o epóxido correspondente dafórmula geral (V)
<formula>formula see original document page 20</formula>
na qual os radicais R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 têm os significados men-cionados acima
e através de reação em um solvente inerte eventualmente na presença deum catalisador com uma amina da fórmula geral (VI)
R2-NH2 (VI),
na qual o radical R2 tem o significado mencionado acima,são inicialmente preparados os compostos da fórmula geral (VII)
<formula>formula see original document page 20</formula>
na qual os radicais R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 têm os significados men-cionados acimae
em seguida, em um solvente inerte na presença de fosgênio ou equivalentesde fosgênio, tais como, por exemplo, carbonildi-imidazol (CDI), são cicliza-dos para os compostos da fórmula geral (I)
<formula>formula see original document page 20</formula>
na qual os radicais R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 têm os significados men-cionados acima,
sendo que tanto para a alternativa do processo [A], como tam-bém para a alternativa do processo [B] no caso em que R2 contém um radi-cal hidrocarboneto cíclico com 3 a 7 membros, saturado ou parcialmenteinsaturado com um ou mais heteroátomos iguais ou diferentes do grupo de Ne S, é possível anexar uma oxidação com um agente de oxidação seletivopara formar sulfona, sulfóxido ou N-óxido correspondentee/ou
em que tanto para a alternativa do processo [A], como tambémpara a alternativa do processo [B], no caso, em que o composto preparadodessa maneira apresenta um grupo protetor de amino BOC na molécula, épossível anexar uma dissociação desse grupo protetor de amino BOC comos métodos usuaise/ou
em que tanto para a alternativa do processo [A], como tambémpara a alternativa do processo [B], no caso, em que o composto preparadodessa maneira apresenta um radical anilina ou benzilamina na molécula, épossível anexar uma reação desse grupo amino com diversos reagentes,tais como ácidos carboxílicos, anidridos de ácido carboxílico, cloretos de á-cido carboxílico, isocianatos, cloretos de ácido sulfônico ou halogenetos dealquila para formar os derivados correspondentese/ou
em que tanto para a alternativa do processo [A], como tambémpara a alternativa do processo [B], no caso em que o composto preparadodessa maneira apresenta um anel fenila na molécula, é possível anexar umareação com ácido clorossulfônico e, em seguida, reação com aminas paraformar as sulfonamidas correspondentes.
Os processos podem ser elucidados, por exemplo, por meio dosseguintes esquemas de fórmulas:
[A]<formula>formula see original document page 22</formula>
[Β]
O estágio de oxidação descrito acima, que se realiza eventual-mente, pode ser elucidado, por exemplo, pelos seguintes esquemas de fór-mulas:
<formula>formula see original document page 22</formula>
Como solventes para os processos descritos acima, prestam-senesse caso, solventes orgânicos, que são inertes sob as condições de rea-ção. Nestes incluem-se hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorome-tano, triclorometano, tetraclorometano, 1,2-dicloroetano, tricloroetano, tetra-cloroetano, 1,2-dicloretileno o tricloroetileno, éteres, tais como éter dietílico,dioxano, tetra-hidrofurano, éter glicoldimetílico ou éter dietilenoglicoldimetíli-co, álcoois, tais como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol outerc-butanol, hidrocarbonetos, tais como benzeno, xileno, tolueno, hexano ouciclo-hexano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrila, piridina, triami-da de ácido hexametilfosfórico ou água.
Do mesmo modo, é possível usar misturas de solventes dos sol-ventes mencionados acima.
Como reagentes de ativação ou copulação para os processosdescritos acima, prestam-se nesse caso, os reagentes usualmente usadospara este fim, por exemplo, N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodi-imida .HCI, Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodi-imida, 1-hidróxi-1H-benzotriazol . H2O e similares.
Como bases prestam-se as bases inorgânicas ou orgânicas u-suais. Nessas incluem-se preferentemente os hidróxidos de metal alcalino,tais como, por exemplo, hidróxido de sódio ou potássio ou carbonatos demetal alcalino, tal como carbonato de sódio ou potássio ou metanolato desódio ou potássio ou etanolato de sódio ou potássio ou terc-butilato de po-tássio ou amidas, tal como amida de sódio, bis-(trimetilsilil)amida de lítio oudi-isopropilamida de lítio ou aminas, tais como trietilamina, di-isopropiletilamina, di-isopropilamina, 4-N,N-dimetilaminopiridina ou piridina.
Nesses casos, a base pode ser aplicada em uma quantidade de1 a 5 mois, preferentemente de 1 a 2 mois, em relação a 1 mol dos compos-tos da fórmula geral (II).
Em geral, as reações são efetuadas em uma faixa de temperatu-ra de -10°C até a temperatura de refluxo, preferentemente na faixa de 0°Caté a temperatura de refluxo.
As reações podem ser efetuadas à pressão normal, elevada oubaixa (por exemplo, na faixa de 50 a 500 kPa (0,5 até 5 bar)). Em geral, tra-balha-se à pressão normal.
Como agentes de oxidação seletivos adequados tanto para apreparação dos epóxidos, como também para a oxidação eventualmenteefetuada para a sulfona, sulfóxido ou N-óxido, tomam-se em consideração,por exemplo, ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA)1 metaperiodato de sódio,N-óxido de N-metilmorfolina (NMO)1 ácido monoperoxiftálico ou tetróxido deósmio.
Com respeito à preparação dos epóxidos, aplicam-se as condi-ções de preparação usuais para este fim.
Com respeito às condições detalhadas para o processo para aoxidação eventualmente efetuada para formar sulfona, sulfóxido ou N-óxido,pode ser feita referência à seguinte literatura: M. R. Barbachyn e outros, J.Med. Chem. 1996, 39, 680 bem como WO 97/10223.
Além disso, é feita referência aos exemplos 14 a 16 menciona-dos na parte experimental.
A amidação eventualmente efetuada é realizada com condiçõesusuais. Para outras particularidades, pode ser feita referência aos exemplos31 a 35 e 140 a 147.
Os compostos das fórmulas (II), (III), (IV) e (VI) são em si conhe-cidos pelo técnico ou preparáveis por métodos usuais. Para oxazolidinonas,especialmente as 5-(aminometil)-2-oxazolidinas necessárias, compare a WO98/01446; WO 93/23384; WO 97/03072; J. A. Tucker e outros, J. Med.Chem. 1998, 41, 3727; S. J. Brickner e outros, J. Med. Chem. 1996, 39, 673;W. A. Gregory e outros, J. Med. Chem. 1989, 32, 1673.
Um composto A) preferido da fórmula (I) para a aplicação emcombinações é a 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida, o composto do exemplo 44.
As combinações de acordo com a invenção são especialmenteadequadas para a prevenção ou tratamento de tromboembolias cardiogêni-cas e para a prevenção, redução ou limitação de tempo de arritmias.
Antiarrítmicos adequados da combinação de acordo com a in-venção abrangem, por exemplo, antiarrítmicos da classe I, II, Ill e IV. Comosubstância ativa de combinação adequada dos antiarrítmicos com o efeito daclasse I seja mencionada, por exemplo: propafenona. Como substânciasativas de combinação adequadas com o efeito da classe Il sejam menciona-dos, por exemplo, β-adrenorreceptor, antagonistas, tais como atenolol, timo-Iol1 metoprolol, acebutolol, propranolol, oxprenolol, bupranolol, carteolol, celi-prolol, mepindolol, nadolol, penbutolol, pindolol. Como substâncias ativas decombinação adequadas dos antiarrítmicos com o efeito da classe Ill sejammencionados, por exemplo: sotalol, amiodaron, dofetelida, azimilida, ibutali-da. Como substâncias ativas de combinação adequadas dos antiarrítmicoscom efeito da classe IV sejam mencionados, por exemplo: bloqueador docanal de cálcio, tais como verapamila, galopamila, diltiazem.
Além disso, substâncias ativas de combinação B) adequadassão substâncias com atividade antiarrítmica, que não correspondem a essaclassificação, especialmente agonistas de adenosina A1, por exemplo, osagonistas A1 análogos à adenosina, tais como tecadenosona e selodenoso-na (Trial to Evaluate the Management of Paroxysmal Supraventricular Ta-chycardia During an Electrophysiology Study With Tecadenoson, K. A. Ellen-bogen e outros, for the TEMPEST Study Group, Circulation 2005, 111, 3202-3208; L. Yan e outros, Adenosine receptor agonist: from basic medicinalchemistry to clinicai development, Expert Opinion on Emerging Drugs, no-vembro de 2003, vol. 8, n° 2, páginas 537-576). De modo particular, são pre-feridas as substâncias não análogas à adenosina disponíveis por via oral,que são descritas na WO 02/25210, WO 02/070520, WO 02/070484, WO02/070485, WO 02/079196, WO 02/079195, WO 03/008384 e WO03/053441, cuja publicação, nesse caso, é incluída por referência. De modomuito particular, prefere-se a 2-amino-6-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietóxi)fenil]-3,5-piridindicarbonitrila (WO03/053441, exemplo 6) da fórmula<formula>formula see original document page 26</formula>
e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
As substâncias ativas de combinação B) individuais são conhe-cidas da literatura e em parte, comercializáveis. Elas podem ser eventual-mente aplicadas, do mesmo modo como as oxazolidinonas da fórmula (I),em doses subterapeuticamente eficazes.
Em uma forma de concretização particularmente preferida dainvenção, a combinação contém:
A) o composto 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida da fórmula
<formula>formula see original document page 26</formula>
ou um de seus sais, solvatos e solvatos dos sais e
Β) o composto 2-amino-6-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidroxietóxi)fenil]-3,5-piridindicarbonitrila da fórmula<formula>formula see original document page 27</formula>
ou um de seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
Todas as formas de aplicação usuais podem ser tomadas emconsideração para a aplicação das combinações de acordo com a invenção.A aplicação é preferentemente efetuada por via oral, lingual, sublingual, bu-cal, retal, tópica ou parenteral (isto é, evitando o trato intestinal, isto é, porvia intravenosa, intra-arterial, intracardial, intracutânea, subcutânea, trans-dérmica, intraperitonial ou intramuscular).
À presente invenção pertencem preparações farmacêuticas, quealém de coadjuvantes e/ou excipientes não tóxicos, inertes farmaceutica-mente adequados, contêm uma ou mais combinações de acordo com a in-venção, ou que consistem em uma combinação de acordo com a invenção,bem como processos para a produção dessas preparações.
As combinações de acordo com a invenção, devem estar pre-sentes nas preparações farmacêuticas mencionadas acima em uma concen-tração de cerca de 0,1 até 99,5, preferentemente cerca de 0,5 até 95 % empeso, da mistura total.
As preparações farmacêuticas mencionadas acima, podem con-ter, além das combinações de acordo com a invenção, também outras subs-tâncias ativas farmacêuticas.
A produção das preparações farmacêuticas mencionadas acimapode ser efetuada de maneira usual por métodos conhecidos, por exemplo,misturando a substância ativa ou as substâncias ativas com o ou os excipientes.
Em geral, comprova-se como sendo vantajoso, administrar ascombinações de acordo com a invenção, em quantidades totais de cerca de0,001 até 100 mg/kg, preferentemente cerca de 0,01 até 100 mg/kg, especi-almente cerca de 0,1 até 10 mg/kg de peso corporal a cada 24 horas, even-tualmente na forma de várias doses únicas, para obter os resultados desejados.
Apesar disso, pode ser eventualmente necessário afastar-se dasquantidades mencionadas acima e, na verdade, dependendo do peso corpo-ral, da natureza do processo de aplicação, do tipo e gravidade da doença, docomportamento individual frente ao medicamento, da natureza da formula-ção e do momento ou intervalo, no qual a administração é efetuada. Dessamaneira, em alguns casos pode ser suficiente uma quantidade menor do quea quantidade mínima mencionada acima, enquanto em outros casos o limitesuperior mencionado tem que ser ultrapassado. Por exemplo, no caso daaplicação de quantidades maiores, pode ser recomendável, dividi-las duran-te o dia e, na verdade, ou em várias doses únicas ou como infusão contínua.
Outro objetivo da invenção, por conseguinte, são as combina-ções de acordo com a invenção para a profilaxia e/ou tratamento de doenças.
Outro objetivo da invenção são medicamentos, contendo pelomenos uma das combinações de acordo com a invenção e eventualmenteoutras substâncias ativas farmacêuticas.
Outro objetivo da invenção é o uso das combinações de acordocom a invenção, para a produção de medicamentos para a profilaxia e/outratamento das doenças descritas acima, preferentemente de doenças trom-boembólicas e/ou complicações tromboembólicas.
"Doenças tromboembólicas" no sentido da presente invenção,incluem especialmente doenças tais como infarto cardíaco com aumento dosegmento ST (STEMI) e sem aumento do segmento ST (non-STEMI), angi-na do peito estável, angina do peito instável, reoclusões e restenoses apósintervenções coronarianas, tais como angioplastia ou bypass aortocoronari-ano, doenças oclusivas arteriais periféricas, embolias pulmonares, trombo-ses venosas profundas e tromboses venosas renais, ataques isquêmicostransitórios, bem como acidente vascular cerebral trombótico ou tromboem-bólico.
Por conseguinte, as combinações de acordo com a invenção,também são adequadas para a prevenção e tratamento de tromboemboliascardiogênicas, tais como, por exemplo, isquemias cerebrais, acidente vascu-lar cerebral e tromboembolias sistêmicas e isquemias, em pacientes comarritmias cardíacas agudas, intermitentes ou persistentes, tais como, por e-xemplo, fibrilação auricular e daquelas, que se submetem a uma cardiover-são, além disso, em pacientes com doenças da válvula cardíaca ou com vál-vulas cardíacas artificiais. Além disso, as combinações de acordo com a in-venção são adequadas para o tratamento da coagulação intravascular dis-seminada. (DIC).
Além disso, as complicações tromboembólicas ocorrem em as-sociação com anemias hemolíticas microangiopáticas, circulações extracor-póreas, tais como hemodiálise, bem como próteses de válvula cardíaca.
Os dados de porcentagem dos seguintes exemplos referem-seem cada caso ao peso; partes são partes em peso.
Exemplos
A. Avaliação da eficácia fisiológica
1. Eficácia fisiológica dos compostos da fórmula (!)
Os compostos da fórmula (I) agem especialmente como inibido-res seletivos do fator de coagulação Xa e não inibem ou inibem somente emconcentrações nitidamente mais elevadas também outras proteases de seri-na, tais como trombina, plasmina ou tripsina.
Como "seletivos" são designados aqueles inibidores do fator decoagulação Xa, nos quais os valores IC5o para a inibição do fator Xa em re-lação aos valores IC50 para a inibição de outras serina proteases, especial-mente trombina, plasmina ou tripsina, são em torno de 100 vezes, preferen-temente em torno de 500 vezes, especialmente em torno de 1.000 vezesmenores, sendo que em relação aos métodos de teste para a seletividade éfeita referência aos métodos de teste dos exemplos A-1 a.1) e a.2) descritosa seguir.As propriedades biológicas particularmente vantajosas dos com-postos da fórmula (I) podem ser verificadas pelos seguintes métodos.
a) Descrição do teste (in vitro)
a.1) Medição da inibição do fator Xa
A atividade enzimática do fator Xa humano (FXa) foi medida a-través da reação de um substrato cromogênico específico para FXa. Nessecaso, o fator Xa dissocia a p-nitroanilina do substrato cromogênico. As de-terminações foram efetuadas tal como segue em placas de microtitulação.
As substâncias do teste foram dissolvidas em várias concentra-ções em DMSO e incubadas por 10 minutos com FXa humano (0,5 nmol/ldissolvido em 50 mmol/l de tampão tris [C,C,C-tris(hidroximetil)-aminometano], 150 mmol/l de NaCI, 0,1 % de BSA (albumina de soro bovi-no), pH = 8,3) a 25°C. Como controle serviu DMSO puro. Em seguida, foiacrescentado o substrato cromogênico (150 μηηοΙ/Ι Pefachrome® FXa daFirma Pentapharm). Após um período de incubação de 20 minutos a 25°C,determinou-se a extinção a 405 nm. As extinções das misturas de teste comsubstância tampão foram comparadas com as misturas de controle semsubstância tampão e daí calculados os valores IC50.
a.2) Determinação da seletividade
Para comprovar a inibição seletiva de FXa, as substâncias doteste foram pesquisadas quanto à sua inibição de outras serina proteaseshumanas, tais como trombina, tripsina, plasmina. Para determinar a ativida-de enzimática da trombina (75 mU/ml), tripsina (500 mU/ml) e plasmina (3,2nmol/l), essas enzimas foram dissolvidas em tampão tris (100 mmol/l, 20mmol/l de CaCl2, pH = 8,0) e incubadas por 10 minutos com substância deteste ou solvente. Em seguida, a reação enzimática foi iniciada medianteadição dos substratos cromogênicos específicos correspondentes (Choro-mozym Thrombin® da Firma Boehringer Mannheim, Chromozym Trypsin® daFirma Boehringer Mannheim, Chromozym Plasmin® da Firma BoehringerMannheim) e a extinção foi determinada a 405 nm após 20 minutos. Todasas determinações foram efetuadas a 37°C. As extinções das misturas doteste com substância tampão foram comparadas com as amostras de con-trole sem substância tampão e daí calculados os valores IC50.
a.3) Determinação do efeito anticoaqulante
O efeito anticoagulante das substâncias do teste foi determinadoin vitro em plasma humano. Para esse fim, sangue humano foi colhido com ouso de uma solução de citrato de sódio a 0,11 molar como preparação emuma proporção de mistura de citrato de sódio/sangue de 1/9. O sangue bemmisturado imediatamente após a coleta e centrifugado com cerca de 2.000 gpor 10 minutos. O sobrenadante foi removido por meio de pipeta. O tempode protrombina (PT, sinônimo: tempo de tromboplastina, Quick-Test) foi de-terminado na presença de concentrações variadas da substância do teste oucom o solvente correspondente com um kit de teste corrente no comércio(Neoplastin® da Firma Boehringer Mannheim). Os compostos do teste foramincubados com o plasma a 37°C por 10 minutos. Em seguida, a coagulaçãofoi induzida através da adição de tromboplastina e determinado o momentodo início da coagulação. Determinou-se a concentração da substância doteste, que causa a duplicação do tempo de protrombina.
b) Determinação do efeito antitrombótico (in vitro)
b.1) Modelo Shunt arteriovenoso (rato)
Ratos machos em jejum (cepa: CPB:WU) com um peso de 200-250 g foram anestesiados com uma solução de Rompun/Ketavet (12mg/kg/50 mg/kg). A formação do trombo foi induzida em um Shunt arteriove-noso com base no método descrito por Christopher N. Berry e outros, Br. J.Pharmacol. (1944), 113, 1209-1214. Para esse fim, a veia jugular esquerda ea artéria carótida direita foram dissecadas. Um shunt extracorpóreo foi colo-cado entre os dois vasos por meio de um tubo de polietileno de 10 cm decomprimento (PE 60). Esse tubo de polietileno foi ligado no meio amarradoem um outro tubo de polietileno de 3 cm de comprimento (PE 160), que con-tinha um fio de náilon áspero e formando um laço para produzir uma superfí-cie trombogênica. A circulação extracorpórea foi mantida por 15 minutos.Depois o Shunt foi removido e o fio de náilon com o trombo imediatamentepesado. O peso sem carga do fio de náilon tinha sido determinado antes doinício do ensaio. As substâncias do teste foram administradas ou por via in-travenosa através da veia caudal ou por via oral por meio de sonda esofági-ca a animais acordados antes do início da circulação extracorpórea. Os re-sultados são mostrados na tabela 1:
Tabela 1: Efeito antitrombótico no modelo Shunt arteriovenoso (rato) apósadministração oral ou intravenosa
<table>table see original document page 32</column></row><table>
b.2) Modelo de trombose arterial (rato)
Ratos machos em jejum (cepa: HSD CPB: WU) foram anestesi-ados tal como descrito acima. Os ratos tinham um peso médio de cerca de200 g. A artéria carótida esquerda foi dissecada (cerca de 2 cm). A formaçãode um trombo arterial foi induzida por uma lesão vascular mecânica com ba-se no método descrito por K. Meng e outros, Naunyn-Schmiedeberg1S Arch.Pharmacol. (1977), 301, 115-119. Para esse fim, a artéria carótida dissecadafoi grampeada do fluxo sangüíneo, resfriada a -12°C por 2 minutos em umacanaleta de metal e para padronizar o tamanho do trombo, foi simultanea-mente comprimida com um peso de 200 g. Em seguida, o fluxo sangüíneofoi adicionalmente reduzido por um clipe colocado ao redor da artéria caróti-da distai da secção do vaso lesionado. O grampo proximal foi removido, aferida fechada e reaberta depois de 4 horas, para remover a secção Iesiona-da do vaso. A secção do vaso foi aberta longitudinalmente e o trombo remo-vido da secção Iesionada do vaso. O peso úmido dos trombos foi imediata-mente determinado. As substâncias do teste foram administradas ou por viaintravenosa ou através da veia caudal ou por via oral por meio de sonda eso-fágica aos animais acordados no início do ensaio.b.3) Modelo de trombose venosa (rato)Ratos machos em jejum (cepa: HSD CPB: WU) foram anestesi-ados tal como descrito acima. Os ratos tinham um peso médio de cerca de200 g. A veia jugular esquerda foi dissecada (cerca de 2 cm). A formação deum trombo venoso foi induzida por uma lesão vascular mecânica com baseno método descrito por K. Meng e outros, Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol. (1977), 301, 115-119. Para esse fim, a veia jugular foi grampea-da do fluxo sangüíneo, resfriada a -12°C por 2 minutos em uma canaleta demetal e para padronizar o tamanho do trombo, foi simultaneamente compri-mida com um peso de 200 g. O fluxo sangüíneo foi novamente aberto e aferida fechada. Após 4 horas, a ferida foi reaberta para remover os trombosdas secções Iesionadas do vasos. O peso úmido dos trombos foi imediata-mente determinado. As substâncias do teste foram administradas ou por viaintravenosa através da veia caudal ou por via oral por meio de sonda esofá-gica aos animais acordados no início do ensaio.
B. Exemplos de preparação
Compostos de partida
A preparação de 3-morfolinona é descrita na US 5.349.045.
A preparação de N-(2,3-epoxipropil)ftalimida é descrita em J.-W.Chern e outros Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8483.
As anilinas substituídas podem ser obtidas, reagindo, por exem-plo, 4-fluornitrobenzeno, 2,4-difluornitrobenzeno ou 4-cloronitrobenzeno comas aminas ou amidas correspondentes na presença de uma base. Isso tam-bém pode ocorrer com o uso de catalisadores Pd, tais como, por exemplo,Pd(OAc)2/DPPF/NaOt-Bu (Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2035) ou cobre (Ren-ger, Synthesis 1985, 856; Aebischer e outros, Heterocycles 1998, 48, 2225).Da mesma maneira, os compostos aromáticos de halogênio sem grupo nitropodem ser inicialmente transformados na amida correspondente, para nitrá-Ia em seguida, na posição 4 (US 3279880).
I. 4-(4-morfolin-3-onil)nitrobenzeno<formula>formula see original document page 34</formula>
Em 2 litros de N-metilpirrolidona (NMP) são dissolvidos 2 mois(202 g) de morfolin-3-ona (E. Pfeil, U. Harder1 Angew. Chem. 79, 1967, 188).Durante um período de 2 horas, efetua-se, agora, em porções, a adição de88 g (2,2 mois) de hidreto de sódio (60 % em parafina). Após o término dodesprendimento de hidrogênio, adicionam-se às gotas sob resfriamento àtemperatura ambiente, 282 g (2 mois) de 4-fluornitrobenzeno dentro de umahora e agita-se a mistura de reação durante a noite. Subseqüentemente, 1,7litros do volume líquido são destilados a 1,2 kPa (12 mbar) e 76°C, o resíduoé vertido sobre 2 litros de água e essa mistura é extraída duas vezes com 1litro cada de acetato de etila. Depois de lavar as fases orgânicas combina-das com água, seca-se sobre sulfato de sódio e destila-se o solvente no vá-cuo. A purificação é efetuada através de cromatografia em sílica-gel comhexano/acetato de etila (1:1) e subsequente cristalização a partir de acetatode etila. O produto é obtido com 78 g como sólido incolor a acastanhado em17,6 % da teoria.
RMN-1H (300 MHz, CDCI3): 3,86 (m, 2 H, CH2CH2), 4,08 (m, 2 H,CH2CH2), 4,49 (s, 2 H, CH2CO), 7,61 (d, 2 H, 3J=8,95 Hz, CHCH), 8,28 (d,2 H, 3J=8,95 Hz1 CHCH)
MS (I.R. %) = 222 (74, M+), 193 (100), 164 (28), 150 (21), 136(61), 117 (22), 106 (24), 90 (37), 76 (38), 63 (32), 50 (25).
Os seguintes compostos foram sintetizados de maneira análoga:
3-flúor-4-(4-morfolin-3-onil)nitrobenzeno
4-(N-piperidonil)nitrobenzeno
3-flúor-4-(N-piperidonil)nitrobenzeno
4-(N-pirrolidonil)nitrobenzeno
3-flúor-4-(N-pirrolidonil)nitrobenzeno
II. 4-(4-morfolin-3-onil)anilina<formula>formula see original document page 35</formula>
63 g (0,275 mol) de 4-(4-morfolin-3-onil)nitrobenzeno são dissol-vidos em 200 ml de tetra-hidrofurano em uma autoclave, adicionados com3,1 g de Pd/C (a 5 %) e hidrogenados por 8 horas a 70°C com uma pressãode hidrogênio de 5000 kPa (50 bar). Após a filtração do catalisador, o sol-vente é separado por destilação no vácuo e o produto é purificado por crista-lização de acetato de etila. O produto é obtido com 20 g como sólido incoloraté acastanhado em 37,6 % da teoria.
A purificação também pode ser efetuada através de cromatogra-fia em sílica-gel com hexano/acetato de etila.
RMN-1H (300 MHz, CDCI3): 3,67 (m, 2 H, CH2CH2), 3,99 (m, 2 H,CH2CH2), 4,27 (s, 2 H, CH2CO), 6,68 (d, 2 H, 3J=8,71 Hz, CHCH), 7,03 (d,2 H, 3J=8,71 Hz, CHCH)
MS (I.R. %) = 192 (100, M+), 163 (48), 133 (26), 119 (76), 106(49), 92 (38), 67 (27), 65 (45), 52 (22), 28 (22).
Os seguintes compostos foram sintetizados de maneira análoga:
3-flúor-4-(4-morfolin-3-onil)anilina
4-(N-piperidonil)anilina
3-flúor-4-(N-piperidonil)anilina
4-(N-pirrolidonil)anilina
3-flúor-4-(N-pirrolidonil)anilina
Método geral para a preparação de anilinas 4-substituídas reagindo 1-flúor-4-nitrobenzenos e 1-cloro-4-nitrobenzenos com aminas primárias ou secun-dárias e subseguente redução<formula>formula see original document page 36</formula>
Quantidades equimolares do fluornitrobenzeno ou cloronitroben-zeno e da amina são dissolvidas em dimetilsulfóxido ou acetonitrila (soluçãoa 0,1 M até 1 M) e agitadas a IOO0C durante a noite. Depois de resfriar àtemperatura ambiente, a mistura de reação é diluída com éter e lavada comágua. A fase orgânica é secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. Casoum precipitado seja obtido na mistura de reação, então este é filtrado e lava-do com éter ou acetonitrila. Se o produto também é encontrado na lixívia-mãe, este é processado com éter e água, tal como descrito. Os produtosbrutos podem ser purificados através de cromatografia em sílica-gel (mistu-ras de diclorometano/ciclo-hexano - e diclorometano/etanol).
Para a subsequente redução, o composto nitro é dissolvido emmetanol, etanol ou misturas de etanol/diclorometano (solução a 0,01 M até0,5 M), adicionado com paládio sobre carvão (10 %) e agitado sob hidrogê-nio a pressão normal. Em seguida, é filtrado e concentrado. O produto brutopode ser purificado através de cromatografia em sílica-gel (misturas de diclo-rometano/etanol) ou HPLC preparativa de fase reversa (misturas de acetoni-trila/água).
Alternativamente, ferro em pó também pode ser usado comoagente de redução. Para isso, o composto nitro é dissolvido em ácido acéti-co (solução a 0,1 M até 0,5 M) e a 90°C, seis equivalentes de ferro em pó eágua (volume 0,3 até 0,5 vez o volume de ácido acético) são acrescentadosem porções dentro de 10-15 minutos. Depois de mais 30 minutos a 90°C, éfiltrado e o filtrado concentrado. O resíduo é processado por extração coméster acético e soda cáustica a 2N. A fase orgânica é secada sobre sulfatode magnésio, filtrada e concentrada. O produto bruto pode ser purificadoatravés de cromatografia em sílica-gel (misturas de diclorometano/etanol) ouHPLC preparativa de fase reversa (misturas de acetonitrila/água).Os seguintes compostos de partida foram preparados de manei-ra análoga:
111-1. Terc-butil-1-(4-aminofenil)-L-prolinato
MS (ESI): m/z (%) = 304 (M+H+MeCN, 100), 263 (M+H, 20);
HPLC (método 4): rt = 2,79 min.
III-2. 1 -(4-aminofenil)-3-piperidincarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 100);
HPLC (método 4): rt = 0,59 min.
III-3. 1-(4-aminofenil)-4-piperidincarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 100);
HPLC (método 4): rt = 0,57 min.
Ml-4. 1 -(4-aminofenil)-4-piperidinona
MS (ESI): m/z (%) = 191 (M+H, 100);
HPLC (método 4): rt = 0,64 min.
III-5. 1-(4-aminofenil)-L-prolinamida
MS (ESI): m/z (%) = 206 (M+H, 100);
HPLC (método 4): rt = 0,72 min.
III-6. f1-(4-aminofenil)-3-piperidininmetanol
MS (ESI): m/z (%) = 207 (M+H, 100);
HPLC (método 4): rt = 0,60 min.
III-7. ri-(4-aminofenil)-2-piperidinillmetanol
MS (ESI): m/z (%) = 207 (M+H, 100);
HPLC (método 4): rt = 0,59 min.
III-8. etil-1 -(4-aminofenil)-2-piperidincarboxilato
MS (ESI): m/z (%) = 249 (M+H, 35), 175 (100);
HPLC (método 4): rt = 2,43 min.
III.9. f1-(4-aminofenil)-2-pirrolidinil1metanol
MS (ESI): m/z (%) = 193 (M+H, 45);
HPLC (método 4): rt = 0,79 min.
111-10.4-(2-metil-hexa-hidro-5H-pirrolof3.4-d1isoxazol-5-il)fenilamina
Partindo de 2-metil-hexa-hidro-2H-pirrolo[3,4-d]isoxazol (Ziegler,Carl B. e outros; J. Heterocycl. Chem; 25; 2; 1988; 719-723)MS (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 50), 171 (100);HPLC (método 4): rt = 0,54 min.
111-11. 4-(1-pirrolidinil)-3-(trifluorometil)anilina
MS (ESI): m/z (%) = 231 (M+H, 100);HPLC (método 7): rt = 3,40 min.111-12. 3-cloro-4-(1 -pirrolidiniDanilina
MS (ESI): m/z (%) = 197 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt = 0,78 min.
111-13. 5-amino-2-(4-morfolinil)benzamida
MS (ESI): m/z (%) = 222 (M+H, 100);
HPLC (método 4): rt = 0,77 min.111-14. 3-metóxi-4-(4-morfolinil)anilina
MS (ESI): m/z (%) = 209 (M+H, 100);HPLC (método 7): rt = 0,67 min.111-15. 1-r5-amino-2-(4-morfolinil)feninetanona
MS (ESI): m/z (%) = 221 (M+H, 100);HPLC (método 7): rt = 0,77 min.
Método geral para a preparação de anilinas 4-substituídas reagindo 1-flúor-4-nitrobenzenos com aminas e subseguente reação
de terc-butilato de potássio. A mistura é agitada por uma hora à temperaturaambiente, depois é acrescentado 1,2 equivalente do 1-flúor-4-nitrobenzenoem porções. A mistura de reação é agitada durante a noite à temperaturaambiente, diluída com éter ou éster acético e lavada com solução de bicar-bonato de sódio aquosa saturada. A fase orgânica é secada sobre sulfato demagnésio, filtrada e concentrada. O produto bruto pode ser purificado atra-vés de cromatografia em sílica-gel (misturas de diclorometano/etanol).Para a subsequente redução, o composto nitro é dissolvido emetanol (solução a 0,01 M até 0,5 M), adicionado com paládio sobre carvão(10 %) e agitado durante a noite sob hidrogênio à pressão normal. O produtobruto pode ser purificado através de cromatografia em sílica-gel (misturas dediclorometano/etanol) ou HPLC preparativa de fase reversa (misturas de a-cetonitrila/água).
Pode ser utilizado como agente redutor, alternativamente, o oxi-do férrico. Assim, o composto nitro é solubilizado em ácido acético (solução0,1 M a ,.5 M) e a 90°C, 6 equivalentes de óxido férrico e água (0,3 a 0,5 vezo volume de ácido acético) são adicionados em porções por 10-15 minutos.
Após 30 minutos a 90°C ocorre a filtração e o filtrado é concentrado. O resí-duo é extraído com éster acético e hidróxido de sódio a 2N. A fase orgânicaé seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O produto bruto podeser purificado por cromatografia em sílica-gel (mistura diclorometano/etanol)ou por HPLC de fase reversa preparativa (mistura acetonitrila/água).
Os seguintes compostos de partida são preparados de maneiraanáloga:
IV-1. 1-í4-amino-2-(trifluorometil)fenin-2-pirrolidinonaMS (ESI): m/z (%) = 245 (M+H, 100);
HPLC (método 4): rt = 2,98 min.
IV-2. 4-[4-amino-2-(trifluorometil)fenin-3-morfolinonaMS (ESI): m/z (%) = 261 (M+H, 100);
HPLC (método 4): rt = 2,54 min.IV-3. 4-(4-amino-2-clorofenil)-3-morfolinonaMS (ESI): m/z (%) = 227 (M+H, 100);
HPLC (método 4): rt = 1,96 min.IV-4. 4-(4-amino-2-metilfenil)-3-morfolinona
MS (ESI): m/z (%) = 207 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt = 0,71 min.IV-5.5-amino-2-(3-oxo-4-morfolinil)benzonitrilaMS (ESI): m/z (%) = 218 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt = 1,85 min.IV-6. 1 -(4-amino-2-clorofenih-2-pirrolidinona
MS (ESI): m/z (%) = 211 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt = 2,27 min.IV-7. 4-(4-amino-2.6-dimetilfenil)-3-morfolinona
Partindo de 2-flúor-1,3-dimetil-5-nitrobenzeno (Bartoli e outros, J.Org. Chem. 1975, 40, 872):
MS (ESI): m/z (%) = 221 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt = 0,77 min.IV-8. 4-(2.4-diaminofenil)-3-morfolinona
Partindo de 1-fluoro-2,4-dinitrobenzeno:
MS (ESI): m/z (%) = 208 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt = 0,60 min.IV-0. 4-(4-amino-2-clorofenil)-2-metil-3-morfolinona
Partindo de 2-metil-3-morfolinona (Pfeil, E.; Harder, U.; Angew.Chem. 1967, 79, 188):
MS (ESI): m/z (%) = 241 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt = 2,27 min.IV-10. 4-(4-amino-2-clorofenil)-6-metil-3-morfolinona
Partindo de 6-metil-3-morfolinona (EP 0.350.002):MS (ESI): m/z (%) = 241 (M+H, 100);
HPLC (método 4): rt = 2,43 min.
Exemplos de síntese
Os seguintes exemplos 1 até 13, 17 até 19 e 36 até 57 referem-se à variante do processo [A].
Exemplo 1
Preparação de 5-cloro-N-(r(5S)-3-(2oxazolidin-5-il1metil)-2-tiofenocarboxamida<formula>formula see original document page 41</formula>
(5S)-5-(aminometil)-3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-1,3-oxazolidin-2-ona (preparação vide S. J. Brickner e outros, J. Med. Chem. 1996, 39, 673)(0,45 g, 1.52 mmol), ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico (0,25 g, 1,52 mmol) ehidrato de 1-hidróxi-1H-benzotriazol (HOBT) (0,3 g, 1,3 equivalente) são dis-solvidos em 9,9 ml de DMF. Acrescenta-se 0,31 g (1,98 mmol, 1,3 equivalen-te) de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodi-imida (EDCI) e à temperaturaambiente goteja-se 0,39 g (0,53 ml, 3,05 mmol, 2 equivalentes) de di-isopropiletilamina (DIEA). Agita-se durante a noite à temperatura ambiente.Acrescentam-se 2 g de sílica-gel e concentra-se a preparação no vácuo atéa secura. O resíduo é cromatografado em sílica-gel com um gradiente detolueno-éster acético. Obtém-se 0,412 g (61,5 % da teoria) do composto alvocom um ponto de fusão de 197°C.
Rf (SiO2, tolueno/éster acético 1:1) = 0,29 (produto de partida=0,0);
MS (DCI) 440,2 (M+H), amostra de Cl;
RMN-1H (de-DMSO, 300 MHz) 2,95 (m, 4H), 3,6 (t, 2H), 3,72 (m,4H), 3,8 (dd, 1H), 4,12 (t, 1H), 4,75-4,85 (m, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,15-7,2 (m,3H), 7,45 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,95 (t, 1H).
Exemplo 2
5-cloro-N-(r(5S)-3-(4-morfolinofenil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-inmetil)-2-tiofenocarboxamida
<formula>formula see original document page 41</formula>É obtida de maneira análoga a partir de benzil-4-morfolinofenilcarbamato através do estágio da (5S)-5-(aminometil)-3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-1,3-oxazolidin-2-ona (vide exemplo 1).
Ponto de fusão: 198°C
valor de IC5o = 43 nM;
Rf (SiO2, tolueno/éster acético 1:1) = 0,24.
Exemplo 3
5-cloro-N-(((5S)-3-r3-fluoro-4-n.4-tiazinan-4-il)fenin-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofenocarboxamida
<formula>formula see original document page 42</formula>
tiazinan-4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona (para preparação vide M. R. Barba-chyn e outros, J. Med. Chem. 1996, 39,680).
Ponto de fusão: 193°C;rendimento: 82 %
Rf (SiO2, tolueno/éster acético 1:1) = 0,47 (produto de partida = 0,0).
Exemplo 4
5-bromo-N-(((5S)-3-f3-fluoro-4-(1,4-tiazinan-4-il)fenil1-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofenocarboxamidacarboxílico.
Ponto de fusão: 200°C.
Exemplo 5
N-(((5S)-3-í3-fluoro-4-(1,4-tiazinan-4-il)fenil1-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metih-2-tiofenocarboxamida
<formula>formula see original document page 43</formula>
É obtida de maneira análoga a partir do ácido 5-metiltiofen-2-carboxílico.
Ponto de fusão: 167°C.
Exemplo 6
5-cloro-N-(í(5S)-3-(6-metiltienof2.3-b1piridin-2-in-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofenocarboxamida
<formula>formula see original document page 43</formula>
É obtida de maneira análoga a partir de (5S)-5-(aminometil)-3-(6-metiltieno[2,3-b]piridin-2-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (para a preparação, vide aEP 0.785.200).
Ponto de fusão: 247°C
Exemplo 7
5-cloro-N-(f(5S)-3-(3-metil-2-oxo-2.3-di-hidro-1.3-benzotiazol-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofenocarboxamidaÉ obtida de maneira análoga a partir de 6-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-3-metil-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona (para a prepara-ção, vide a EP 0.738.726).
Ponto de fusão: 217°C
Exemplo 8
5-cloro-N-f((5S)-3-(3-flúor-4-r4-(4-Piridin)piperazino1fenill-2-oxo-1.3-
É obtida de maneira análoga a partir de (5S)-5-(aminometil)-3-{3-fluoro-4-[4-(4-piridinil)piperazino]-fenil}-1,3-oxazolidin-2-ona (preparaçãoanáloga a J. A. Tucker e outros, J. Med. Chem. 1998, 41, 3727).MS (ESI) 516 (M+H), amostra de Cl.
Exemplo 9
5-cloro-N-(((5S)-3-r3-fluoro-4-(4-metilpiperazino)fenin-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofenocarboxamida<formula>formula see original document page 45</formula>
É obtida de maneira análoga a partir de (5S)-5-(aminometil)-3-[3-fluoro-4-(4-metilpiperazino)-fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona.
Exemplo 10
5-cloro-N-(((5S)-3-r3-fluoro-4-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)fenil]-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofenocarboxamida
<formula>formula see original document page 45</formula>
É obtida de maneira análoga a partir de (5S)-5-(aminometil)-3-[3-fluoro-4-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1 -il)-fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona (parapreparação, vide a WO 93/23384 já mencionada).
Ponto de fusão: 184°C;
Rf (SiO2, tolueno/éster acético 1:1) = 0,42.
Exemplo 11
5-cloro-N-(((5S)-3-[3-fluoro-4-(piperazin-1-il)fenil-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofenocarboxamida<formula>formula see original document page 46</formula>
É obtida mediante reação do exemplo 12 com ácido trifluoracéti-co em cloreto de metileno.
VaIorIC5O = 140 nM;
RMN-1H [de-DMSO]: 3,01-3,25 (m, 8H), 3,5-3,65 (m, 2H), 3,7-3,9(m, 1H), 4,05-4,2 (m, 1H), 4,75-4,9 (m, 1H), 7,05-7,25 (m, 3H), 7,5 (dd, 1H),7,7 (d, 1H), 8,4 (s largo, 1H), 9,0 (t, 1H).Exemplo 12
5-cloro-N-[((5S)-3-(2.4'-bipiridinil-5-il)-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metin-2-tiofenocarboxamida
<formula>formula see original document page 46</formula>
5-cloro-N-(í(5S)-2-o:tiofenocarboxamida<formula>formula see original document page 47</formula>
É obtida a partir de 5-(hidroximetil)-3-(4-piperidinofenil)-1,3-oxazolidin-2-ona (para preparação, vide a DE 2708236) por mesilação, rea-ção com ftalimida de potássio, hidrazinólise e reação com ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico.
Rf (SiO2, éster acético/etanol 1:1) = 0,31;
Ponto de fusão: 205°C.
Exemplo 17
5-cloro-N-(((5S)-2-oxo-3-í4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenin-1.3-oxazolidin-5-il)metin-2-tiofenocarboxamida
<formula>formula see original document page 47</formula>
A partir de 1-(4-aminofenil)pirrolidin-2-ona (para preparação, videReppe e outros, Justus Liebigs Ann. Chem.; 596; 1955; 209) em analogiacom o esquema de síntese conhecido (vide S.J. Brickner e outros, J. Med.Chem. 1996, 39, 673), após reação com cloreto de benziloxicarbonila, rea-ção subsequente com butirato de R-glicidila, mesilação, reação com ftalimidade potássio, hidrazinólise em metanol e reação com ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico, obtém-se finalmente a 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida. A 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida obtida dessa maneira apresenta um valor de IC50 = 4nM(método de teste para o valor de IC50 de acordo com o exemplo A-1. a.1)descrito acima "Medição da inibição do fator Xa").Ponto de fusão: 229°C;
valor Rf (SiO2, tolueno/éster acético 1:1) = 0,05 (produto de par-tida: = 0,0);
MS (ESI): 442,0 (21 %, M+Na, amostra de Cl), 420,0 (72 %,M+H, amostra de Cl), 302,3 (12 %), 215(52 %), 145 (100 %);
RMN-1H (de-DMSO, 300 MHz): 2,05 (m,2H), 2,45 (m,2H), 3,6(t,2H), 3,77-3,85 (m,3H), 4,15(t,1H), 4,75-4,85 (m,1H), 7,2 (d,1H), 7,5 (d,2H),7,65 (d,2H), 7,69 (d,1H), 8,96 (t,1H).
Os estágios individuais da síntese do exemplo 17 descrita acimacom os respectivos pré-estágios, são tal como segue:
4 g (22,7 mmols) de 1-(4-aminofenil)pirrolidin-2-ona e 3,6 ml(28,4 mmols) de Ν,Ν-dimetilanilina em 107 ml de tetra-hidrofurano são len-tamente adicionados com 4,27 g (25,03 mmols) de éster benzílico de ácidoclorofórmico, a -20°C. Agita-se por 30 minutos a -20°C e em seguida, permi-te-se que a mistura chegue à temperatura ambiente. São acrescentados 0,5litro de éster acético e a fase orgânica é lavada com 0,5 litro de solução deNaCI saturada. A fase orgânica separada é secada com MgSO4 e o solventeé evaporado no vácuo. O resíduo é triturado com éter dietílico e aspirado.São obtidos 5,2 g (73,8 % da teoria) de benzil-4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenilcarbamato como cristais bege claros com um ponto de fusãode 174°C.
1,47 g (16,66 mmols) de álcool isoamílico em 200 ml de tetra-hidrofurano são adicionados às gotas sob argônio a -10°C, com 7,27 ml deuma solução a 2,5 M de n-butil-lítio (BuLi) em hexano, sendo necessáriosmais 8 ml da solução de BuLi até a viragem do indicador benzilidenobenzi-lamina acrescentado. Agita-se por 10 minutos a -10°C, resfria-se a -78°C elentamente acrescenta-se uma solução de 4,7 g (15,14 mmols) de benzil-4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenilcarbamato. Em seguida, acrescentam-se outra vez 4ml de solução de n-BuLi até a viragem da cor do indicador para rosa. Agita-se por 10 minutos a -78°C e acrescentam-se 2,62 g (18,17 mmols) de butira-to de R-glicidila e agita-se por 30 minutos a -78°C.
A mistura chega à temperatura ambiente durante a noite, a pre-paração é adicionada com 200 ml de água e a fração de THF é evaporadano vácuo. O resíduo aquoso é extraído com éster acético, a fase orgânica ésecada com MgSO4 e evaporada no vácuo. O resíduo é triturado com 500 mlde éter dietílico e os cristais precipitados são aspirados no vácuo.
São obtidos 3,76 g (90 % da teoria) de (5S)-5-(hidroximetil)-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona com um ponto de fusão de148°C e um valor Rf (SiO2, tolueno/éster acético 1:1) = 0,04 (produto de par-tida = 0,3).
3,6 g (13,03 mmols) de (5R)-5-(hidroximetil)-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona e 2,9 g (28,67 mmols) de trietilaminasão previamente introduzidos em 160 ml de diclorometano a O0C sob agita-ção. Sob agitação são acrescentados 1,79 g (15,64 mmols) de cloreto deácido metanossulfônico e agitado por 1,5 horas a O0C, bem como por 3 ho-ras à temperatura ambiente.
A mistura de reação é lavada com água e a fase aquosa é no-vamente extraída com cloreto de metileno. Os extratos orgânicos combina-dos são secados com MgSO4 e evaporados. Em seguida, o resíduo (1,67 g)é dissolvido em 70 ml de acetonitrila, adicionado com 2,62 (14,16 mmols) deftalimida de potássio e agitado em um recipiente fechado em um forno demicro-ondas por 45 minutos a 180°C.
A preparação é separada do resíduo insolúvel por filtração, ofiltrado é evaporado no vácuo, o resíduo (1,9 g) é dissolvido em metanol eadicionado com 0,47 g (9,37 mmol) de hidrato de hidrazina. Ferve-se por 2horas, resfria-se, adiciona-se solução de bicarbonato de sódio saturada eextrai-se seis vezes com um total de 2 litros de cloreto de metileno. Os extra-tos orgânicos combinados da (5S)-5-(aminometil)-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona bruta são secados com MgSO4 e eva-porados no vácuo.
O estágio final, a 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida, é preparado,dissolvendo-se 0,32 g (1,16 mmol) da (5S)-5-(aminometil)-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona preparada acima, ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico (0,19 g; 1,16 mmol) e hidrato de 1-hidróxi-1H-benzotriazol(HOBT) (0,23 g, 1,51 mmol) em 7,6 ml de DMF. Acrescenta-se 0,29 g (1,51mmol) de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodi-imida (EDCI) e goteja-se 0,3g (0,4 ml; 2,32 mmols, 2 equivalentes) de di-isopropiletilamina (DIEA) à tem-peratura ambiente. Agita-se à temperatura ambiente durante a noite.
Evapora-se a preparação à secura no vácuo, dissolve-se o resí-duo em 3 ml de DMSO e cromatografa-se em um gradiente de RP-MPLCcom acetonitrila/água/0,5 % de TFA. A fração de acetonitrila é evaporadadas frações apropriadas e o composto precipitado é aspirado. Obtém-se0,19 g (39 % da teoria) do composto alvo.
Foram preparados de maneira análoga:
Exemplo 18
5-cloro-N-(((5S)-2-oxo-3-f4-( 1 -pirrolidiniDfenilM .3-oxazolidin-5-il)metin-2-tiofenocarboxamida
A partir de 4-pirrolidin-1 -il-anilina (Reppe e outros, Justus LiebigsAnn. Chem.; 596; 1955; 151) obtém-se o composto 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida de ma-neira análoga ao exemplo 17.IC50 = 40 nM;
Ponto de fusão: 216°C;
valor Rf (SiO2, tolueno/éster acético 1:1) = 0,31 [produto de par-tida: = 0,0].Exemplo 19
5-cloro-N-(((5S)-2-oxo-3-r4-(dietilamino)fenin-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofenocarboxamida
A partir de N,N-dietilfenil-1,4-diamina (US 2.811.555; 1955) ob-tém-se o composto 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(dietilamino)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida de maneira análoga.IC50 = 270 nM;Ponto de fusão: 1810C;
valor Rf (SiO2, tolueno/éster acético 1:1) = 0,25 [produto de par-tida: = 0,0].Exemplo 36
5-cloro-N-(((5S)-3-r2-metil-4-(4-morfolinil)fenin-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofenocarboxamida
Partindo de 2-metil-4-(4-morfolinil)anilina (J.E.LuValle e outros J.Am. Chem. Soe. 1948, 70, 2223):
MS (ESI): m/z (%) = 436 ([M+H]+, 100), amostra de Cl;HPLC (método 1): rt (%) = 3,77 (98).
IC50: 1,26 μΜ
Exemplo 37
5-cloro-N-(f(5S)-3-(3-cloro-4-morfolinofenil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-inmetilV2-tiofenocarboxamida
Partindo de 3-cloro-4-(4-morfolinil)anilina (H.R.Snyder e outros J.Pharm. Sei. 1977, 66, 1204):
MS (ESI): m/z (%) = 456 ([M+H]+, 100), amostra de Cl2;
HPLC (método 2): rt (%) = 4,31 (100).
IC50: 33 nM
Exemplo 38
5-cloro-N-(((5S)-3-r4-(4-morfolinilsulfonil)fenil1-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofenocarboxamida
Partindo de 4-(4-morfolinilsulfonil)anilina (Adams e outros J. Am.Chem. Soe. 1939, 61, 2342):
MS (ESI): m/z (%) = 486 ([M+H]+, 100), amostra de Cl;HPLC (método 3): rt (%) = 4,07 (100).
IC50: 2 μΜ
Exemplo 39
5-cloro-N-(((5S)-3-r4-(1-azetidinilsulfonil)fenin-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofenocarboxamida
Partindo de 4-(1-azetidinilsulfonil)anilina:MS (DCI, NH3): m/z (%) = 473 ([M+NH4]+, 100), amostra de Cl;
HPLC (método 3): rt (%) = 4,10 (100).
IC50: 0,84 μΜ
Exemplo 405-cloro-N-{((5S)-3-(4-[(dimetilamino)sulfoninfenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil )-2-tiofenocarboxamida
Partindo de 4-amino-N,N-dimetilbenzenossulfonamida (I.K.Khanna e outros J. Med. Chem. 1977, 40,1619):
MS (ESI): m/z (%) = 444 ([M+H]+, 100), amostra de Cl;HPLC (método 3): rt (%) = 4,22 (100).
IC50: 90 nM
Método geral para a acilacão de 5-(aminometil)-3-[4-(2-oxo-1-Pirrolidinil)fenil]-1.3-oxazolidin-2-ona com cloretos de ácido carboxílico
<formula>formula see original document page 52</formula>
A um cloreto de ácido correspondente (2,5 equivalentes) goteja-se sob argônio à temperatura ambiente, uma solução cerca de 0,1 molar de5-(aminometil)-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona (do exem-plo 45) (1,0 eq) e piridina absoluta (cerca de 6 eq) em diclorometano absolu-to. A mistura é agitada por cerca de 4 horas à temperatura ambiente, antesde serem acrescentados cerca de 5,5 eq de PS-Trisamina (Technologies). Asuspensão é levemente agitada por 2 horas, após diluir com diclorometa-no/DMF (3:1) é filtrada (a resina é lavada com diclorometano/DMF) e o filtra-do é concentrado. O produto é eventualmente purificado mediante RP-HPLCpreparativa.
De maneira análoga foi preparado:
Exemplo 41
N-((2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenin-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofenocarboxamida
LC-MS (método 6): m/z (%) = 386 (M+H, 100);
LC-MS: rt(%) = 3,04 (100).IC50: 1,3 μΜ
Método geral para a preparação de derivados de acila partindo de 5-(aminometil)-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil1-1.3-oxazolidin-2-ona e ácidos car-boxílicos
Argonaut Technologies) são acrescentados ácido carboxílico correspondente(cerca de 2 eq) e uma mistura de diclorometano/DMF absoluta (cerca de9:1). Depois de aproximadamente 15 minutos de leve agitação à temperatu-ra ambiente, acrescenta-se 5-(aminometil)-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona (do exemplo 45) (1,0 eq) e agita-se a mistura durante a noi-te, antes de ser filtrada da resina (pós-lavada com diclorometano) e o filtradoser concentrado. O produto obtido é eventualmente purificado por RP-HPLCpreparativa.
De maneira análoga foram preparados:
Exemplo 42
5-metil-N-((2-oxo-3-f4-(2-oxo-1-pirrolidininfenil1-1,3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofenocarboxamida
LC-MS: m/z (%) = 400 (M+H, 100);LC-MS (método 6): rt (%) = 3,23 (100).
IC50: 0,16 μΜ
Exemplo 43
5-bromo-N-((2-oxo-3-í4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil1-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofenocarboxamida
A 2,9 eq de carbodi-imida ligada com resina (PS-Carbodiimid,LC-MS: m/z (%) = 466 (M+H, 100);LC-MS (método 5): rt (%) = 3,48 (78).IC50: 0,014 μΜ
Exemplo 44
5-cloro-N-(((5S)-2-oxo-3-f4-(3-oxo-4-morfolidininfenil1-1.3-oxazolidin-5-iDmeti I )-2-tiofenoca rboxa m ida
1.3(2H)-diona:
Uma suspensão de 2-[(2S)-2-oxiranilmetil]-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona (A. Gutcait e outros Tetrahedron Asym. 1996, 7, 1641 (5,68 g, 27,9mmols) e 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona (5,37 g, 27,9 mmols) em etanol-água (9:1, 140 ml) é refluxada por 14 horas (o precipitado se dissolve e, a-pós algum tempo, há a nova formação de um precipitado). O precipitado(produto desejado) é separado por filtração, lavado três vezes com éter dietí-Iico e secado. As lixívias-mãe combinadas são concentradas no vácuo e a-pós adição de uma segunda porção de 2-[(2S)-2-oxiranilmetil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (2,84 g, 14,0 mmols) em etanol-água (9:1, 70 ml) são suspen-sos e refluxados por 13 horas (o precipitado se dissolve e, após algum tem-po, há a nova formação de um precipitado). O precipitado (produto desejado)é filtrado, lavado três vezes com éter dietílico e secado. Rendimento total:10,14 g, 92% da teoria.
MS (ESI): m/z (%) = 418 ([M+Naf, 84), 396 ([M+H]\ 93);HPLC (método 3): rt (%) = 3,34 (100).b) 2-(((5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil1-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona:
A uma suspensão do aminoálcool (3,58 g, 9,05 mmols) em tetra-hidrofurano (90 ml) sob argônio à temperatura ambiente, acrescenta-se N1N'-carbonildi-imidazol (2,94 g, 18,1 mmols) e dimetilaminopiridina (quantidadecatalítica). A suspensão de reação é agitada por 12 horas a 60°C (o precipi-tado se dissolve e, após algum tempo, há a nova formação de um precipita-do), adicionada com uma segunda porção de Ν,Ν'-carbonildi-imidazol (2,94g, 18,1 mmols) e agitada por mais 12 horas a 60°C. O precipitado (produtodesejado) é separado por filtração, lavado com tetra-hidrofurano e secado. Ofiltrado é concentrado no vácuo e o outro produto é purificado por meio decromatografia rápida (mistura de diclorometano-metanol). Rendimento total:3,32 g, 87 % da teoria.
MS (ESI): m/z (%) = 422 ([M+H]+, 100);HPLC (método 4): rt (%) = 3,37 (100).
ç)_5-cloro-N-(((5S)-2-oxo-3-r4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil1-1,3-oxazolidin-5-
il)metil)-2-tiofenocarboxamida:
A uma suspensão de oxazolidinona (4,45 g, 10,6 mmols) em e-tanol (102 ml) acrescenta-se metilamina às gotas (a 40 % em água, 10,2 ml,0,142 mol) à temperatura ambiente. A mistura de reação é refluxada por 1hora e concentrada no vácuo. O produto bruto é aplicado sem ulterior purifi-cação na próxima reação.
A uma solução da amina em piridina (90 ml) goteja-se cloreto deácido 5-clorotiofen-2-carboxílico (2,29 g, 12,7 mmols) sob argônio a O0C. Oresfriamento é removido e a mistura de reação é agitada por 1 hora à tempe-ratura ambiente e adicionada com água. Depois de adicionar diclorometanoe separar as fases, a fase aquosa é extraída com diclorometano. As fasesorgânicas combinadas são secadas (sulfato de sódio), filtradas e concentra-das no vácuo. O produto desejado é purificado por meio de cromatografiarápida (misturas de diclorometano-metanol). Rendimento total: 3,92 g, 86 %da teoria.
Ponto de fusão: 232-233°C;
RMN-1H (DMSO-d6, 200 MHz): 9.05-8.90 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 7.70(d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.20 (d,J = 4.1 Hz, 1H), 4.93-4.75 (m, 1H), 4.27-4.12 (m, 3H), 4.02-3.91 (m, 2H),3.91 -3.79 (dd, J= 6.1 Hz1 9.2 Hz, 1H), 3.76-3.66 (m, 2H), 3.66-3.54 (m, 2H);MS (ESI): m/z (%) = 436 ([M+H]+, 100, amostra de Cl);HPLC (método 2): rt (%) = 3.60 (100);
[a]21D =-38° (c 0.2985, DMSO); ee: 99%.
IC50: 0.7 nM.
De maneira análoga foram preparados:
Exemplo 45
5-metil-N-(((5S)-2-oxo-3-r4-(3-oxo-4-morfolinil)fenill-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 831 ([2M+H]\100), 416 ([M+H]\ 66);HPLC (método 3): rt (%) = 3.65 (100).
Exemplo 46
5-bromo-N-(((5S)-2-oxo-3-f4-(3-oxo-4-morfolinil)fenin-1,3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 480 ([M+H]\ 100, amostra de Br);HPLC (método 3): rt (%) = 3,87 (100).
IC50: 0,3 nM.
Exemplo 47
5-cloro-N-(í(5S)-3-(3-isopropil-2-oxo-2.3-di-hidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-inmetil)-2-tiofenocarboxamida<formula>formula see original document page 57</formula>
200 mg (0,61 mmol) de cloridrato de 6-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-3-isopropil-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona (EP 0.738.726)são suspensos em 5 ml de tetra-hidrofurano e adicionados com 0,26 ml(1,83 mmol) de trietilamina e 132 mg (0,73 mmol) de cloreto de ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico. A mistura de reação é agitada à temperatura ambi-ente durante a noite e em seguida, concentrada. O produto é isolado atravésde cromatografia de coluna (sílica-gel, cloreto de metileno/etanol = 50/1 até20/1). São obtidos 115 mg (43 % da teoria) do composto desejado.
MS (ESI): m/z (%) = 436 (M+H, 100);
HPLC (método 4): rt (%) = 3,78 min.
De maneira análoga, foram preparados os seguintes compostos:
Exemplo n° Estrutura Ponto de fu- são [°C] IC50 [μΜ]48 O S^cichiral 1Mjf o-V 0 O 210 0,1249 O Chiral 0 234 0,074<table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table>
Os seguintes exemplos 20 a 30 e 58 a 139 referem-se à variantedo processo [B], em que os exemplos 20 e 21 descrevem a preparação depré-estágios.
Exemplo 20
Preparação de N-alil-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
A uma solução gelada de 2,63 ml (35 mmols) de alilamina em14,2 ml de piridina absoluta e 14,2 ml de THF absoluto goteja-se cloreto deácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico (7,61 g, 42 mmols). O congelamento é re-movido e a mistura agitada por 3 horas à temperatura ambiente, antes deser concentrada no vácuo. O resíduo é adicionado com água e o sólido se-parado por filtração. O produto bruto é purificado por cromatografia rápidaem sílica-gel (diclorometano).
Rendimento: 7,20 g (99 % da teoria)
MS (DCI, NH4): m/z (%) = 219 (M+NH4, 100), 202 (M+H, 32);
HPLC (método 1): rt (%) = 3,96 min (98,9).
Exemplo 21
Preparação de 5-cloro-N-(2-oxiranilmetil)-2-tiofenocarboxamida
<formula>formula see original document page 59</formula>
Uma solução gelada de 2,0 g (9,92 mmols) de N-alil-5-cloro-2-tiofenocarboxamida em 10 ml de diclorometano é adicionada com ácido me-ta-cloroperbenzoico (3,83 g, a aproximadamente 60 %). A mistura é agitadadurante a noite, nesse caso, aquecimento à temperatura ambiente e em se-guida, lavagem com 10 % de solução de hidrogenossulfato de sódio (trêsvezes). A fase orgânica é lavada com solução de bicarbonato de sódio satu-rada (duas vezes) e com solução de cloreto de sódio saturada, secada sobresulfato de magnésio e concentrada. O produto é purificado por meio de cro-matografia em sílica-gel (ciclo-hexano/éster acético 1:1).
Rendimento: 837 mg (39 % da teoria);
MS (DCI, NH4): m/z (%) = 253 (M+NH4> 100), 218 (M+H, 80);
HPLC (método 1): rt (%) = 3,696 min (cerca de 80).Método geral para a preparação de derivados de N-(3-amino-2-hidroxipropil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida com base na 5-cloro-N-(2-oxiranilmetil)-2-tiofenocarboxamida
A uma solução de derivado de amina ou anilina primário (1,5 a2,5 eq.) em 1,4-dioxano, misturas de 1,4-dioxano-água ou etanol, misturasde etanol-água (cerca de 0,3 a 1,0 mol/l) acrescenta-se à temperatura ambi-ente ou a temperaturas de até 80°C, 5-cloro-N-(2-oxiranilmetil)-2-tiofenocarboxamida (1,0 eq) em porções. A mistura é agitada por 2 a 6 ho-ras, antes de ser concentrada. O produto pode ser isolado da mistura de re-ação através de cromatografia em sílica-gel (misturas de ciclo-hexano-ésteracético, misturas de diclorometano-metanol ou misturas de diclorometano-metanol-trietilamina).
De maneira análoga foram preparados:
Exemplo 22
N-[3-(benzilamino)-2-hidroxipropin-5-cloro-2-tiofenocarboxamidaMS (ESI): m/z (%) = 325 (M+H, 100);
HPLC (método 1): rt (%) = 3,87 min (97,9).
Exemplo 23
5-cloro-N-[3-(3-cianoanilino)-2-hidroxipropin-2-tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 336 (M+H, 100);
HPLC (método 2): rt (%) = 4,04 min (100).
Exemplo 245-cloro-N-í3-(4-cianoanilino)-2-hidroxipropin-2-tiofenocarboxamidaMS (ESI): m/z (%) = 336 (M+H, 100);HPLC (método 1): rt (%) = 4,12 min (100).
Exemplo 25
5-cloro-N-(3-f4-(cianometil)anilino1-2-hidroxipropil)-2-tiofenocarboxamidaMS (ESI): m/z (%) = 350 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt (%) = 3,60 min (95,4).
Exemplo 26
S-cloro-N-O-ÍS-fcianometiDanilino^-hidroxipropiD^-tiofenocarboxamidaMS (ESI): m/z (%) = 350 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt (%) = 3,76 min (94,2).
Exemplo 58
terc-butil-4-r(3-(f(5-cloro-2-tienil)carboninamino)-2-hidroxipropil)amino1-benzilcarbamato
Partindo de ferc-butil-4-aminobenzilcarbamato (Bioorg. Med.Chem. Lett.; 1997; 1921-1926):
MS (ES-pos): m/z (%) = 440 (M+H, 100), (ES-neg): m/z (%) =438 (M-H, 100);
HPLC (método 1): rt (%) = 4,08 (100).
Exemplo 59
terc-butil-4-r(3-(r(5-cloro-2-tienil)carboninamino)-2-hidroxipropil)aminol·fenilcarbamato
Partindo de N-terc-butiloxicarbonil-1,4-fenilenodiamina:MS (ESI): m/z (%) = 426 (M+H, 45), 370 100);HPLC (método 1): rt (%) = 4,06 (100).
Exemplo 60
terc-butil-2-hidróxi-3-(r4-(2-oxo-1-pirrolidinil)feninamino)propil-carbamatoPartindo de 1-(4-aminofenil)-2-pirrolidinona (Justus Liebigs Ann.Chem.; 1955; 596/204):
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 350 (M+H, 100);HPLC (método 1): rt (%) = 3,57 (97).
Exemplo 615-cloro-N-(3-(f3-fluoro-4-(3-oxo-4-morfolinil)feninamino)-2-hidroxipropil)-2-tiofenocarboxamida
800 mg (3,8 mmols) de 4-(4-amino-2-fluorfenil)-3-morfolinona e700 mg (3,22 mmols) de 5-cloro-N-(2-oxiranilmetil)-2-tiofenocarboxamida em15 ml de etanol e 1 ml de água são aquecidos por 6 horas ao refluxo. Evapo-ra-se no vácuo, aspira-se dos cristais precipitados apos tratar com éster acé-tico e por cromatografia da lixívia-mãe obtêm-se 276 mg (17 % da teoria) docomposto alvo.
Rf (éster acético): 0,25.
Exemplo 62
(N-(3-anilino-2-hidroxipropil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamidaPartindo de anilina:
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 311 ([M+H]+, 100), amostra de Cl;HPLC (método 3): rt (%) = 3,79 (100).
Exemplo 63
5-cloro-N-(2-hidróxi-3-(f3-oxo-4-morfolinil)feninamino)propil)-2-tiofenocarboxamida
Partindo de 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona:MS (ESI): m/z (%) = 410 ([M+H]\ 50), amostra de Cl;
HPLC (método 3): rt (%) = 3,58 (100).
Exemplo 64
N-[3-({4-íacetil(ciclopropil)amino1fenil)amino)-2-hidroxipropin-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
Partindo de N-(4-aminofenil)-N-ciclopropilacetamida:
MS (ESI): m/z (%) = 408 ([M+H]+, 100), amostra de Cl;
HPLC (método 3): rt (%) = 3,77 (100).
Exemplo 65
N-r3-((4-racetil(metil)amino1fenil)amino)-2-hidroxipropin-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
Partindo de N-(4-aminofenil)-N-metilacetamida:
MS (ESI): m/z (%) = 382 (M+H+, 100);HPLC (método 4): rt = 3,31 min.Exemplo 66
5-cloro-N-(2-hidróxi-3-(f4-( 1H-1,2,3-triazol-1 -il)fenil1amino)propil)-2-tiofenocarboxamida
Partindo de 4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)anilina (Bouchet e outros; J.Chem. Soe. Perkin Trans. 2; 1974; 449):
MS (ESI): m/z (%) = 378 (M+H\ 100);HPLC (método 4): rt = 3,55 min.
Exemplo 67
Terc-butil-1-(4-R3-(f(5-cloro-2-tienil)carboninamino)-2-hidroxipropil)amino1fenil)-L-prolinato
MS (ESI): m/z (%) = 480 (M+H\ 100);HPLC (método 4): rt = 3,40 min.
Exemplo 68
1-(4-{(3-(((5-cloro-2-tienil)carboninamino)-2-hidroxipropil)amino1fenil)-4-piperidincarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 437 (M+H) 100);
HPLC (método 4): rt = 2,39 min.
Exemplo 69
1-(4-f(3-({(5-cloro-2-tienil)carboninamino)-2-hidroxipropil)-amino]fenil)-3-20 piperidincarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 437 (M+H) 100);
HPLC (método 4): rt = 2,43 min.
Exemplo 70
5-cloro-N-(2-hidróxi-3-{(4-(4-oxo-1-piperidinil)feninamino)propil)-2-tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 408 (M+H\ 100);
HPLC (método 4): rt = 2,43 min.
Exemplo 71
1-(4-R3-([(5-cloro-2-tienil)carbonil]amino)-2-hidroxipropil)amino]fenil)-L-prolinamida
MS (ESI): m/z (%) = 423 (M+H\ 100);
HPLC (método 4): rt = 2,51 min.Exemplo 72
5-cloro-N-r2-hidróxi-3-((4-í3-(hidroxim^tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H+, 100);HPLC (método 4): rt = 2,43 min.
Exemplo 73
5-cloro-N-í2-hidróxi-3-((4-r2-(hidroximetilM^tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H\ 100);HPLC (método 4): rt = 2,49 min.
Exemplo 74
etil-1-(4-í(3-(r(5-cloro-tienil)carboninamino)-2-hidroxipropil)amino1fenil)-2-piperidincarboxilato
MS (ESI): m/z (%) = 466 (M+H+, 100);HPLC (método 4): rt = 3,02 min.
Exemplo 75
5-cloro-N-í2-hidróxi-3-((4-í2-(hidroximetil)-1-pirrolidininfenil)amino)propin-^tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 410 (M+H\ 100);HPLC (método 4): rt = 2,48 min.
Exemplo 76
5-cloro-N-(2-hidróxi-3-(f4-(2-(metil-hexa-hidro-5H-pirroloí3,4-d1isoxazol-5-il)-feninamino)propil)-2-tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 437 (M+H\ 100);HPLC (método 5): rt = 1,74 min.
Exemplo 77
5-doro-N-(2-hidróxi-34f4-(1-pirrolidinil^tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 448 (M+H+, 100);HPLC (método 4): rt = 3,30 min.
Exemplo 78
5-cloro-N-(2-hidróxi-3-([4-(2-oxo-1-pirrolidinil)-3-(trifluorometil)feninamino>propil)-2-tiofenocarboxamidaMS (ESI): m/z (%) = 462 (M+H\ 100);
HPLC (método 4): rt = 3,50 min.
Exemplo 79
5-cloro-N-(3-(f3-cloro-4-(3-oxo-4-morfolinil)feninamino)-2-hidroxipropil)-2-tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 444 (M+H+, 100);HPLC (método 4): rt = 3,26 min.
Exemplo 80
5-cloro-N-(2-hidróxi-3-(í4-(3-oxo-4-morfolinil)-3-(trifluorometil)fenin-amino)propil)-2-tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 478 (M+H+, 100);HPLC (método 4): rt = 3,37 min.
Exemplo 81
5-cloro-N-(2-hidróxi-3-{[3-metil-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]amino}propil)-2-tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H+, 100);HPLC (método 4): rt = 2,86 min.
Exemplo 82
5-cloro-N-(3-(r3-(3-ciano-4-(3-oxo-4-morfolinil)feninamino)-2-hidroxipropil)-2-tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 435 (M+H\ 100);HPLC (método 4): rt = 3,10 min.
Exemplo 83
5-cloro-N-(3-(f3-cloro-4-(1-pirrolidinil)fenil1amino}-2-hidroxipropil)-2-tiofenocarboxamida
5-cloro-N-(3-(r3-cloro-4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenillartiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 428 (M+H\ 100);HPLC (método 4): rt = 3,39 min.
Exemplo 85
5-cloro-N-(3-(í3,5-dimetil-4-(3-oxo-4-morfolinil)feninamino)-2-hidroxipropil)-2-tiofenocarboxamidaMS (ESI): m/z (%) = 438 (M+H+, 100);HPLC (método 4): rt = 2,84 min.
Exemplo 86
N-(3-(r3-(aminocarbonil)-4-(4-morfolinil)fenil1amino)-2-hidroxipropil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamidaMS (ESI): m/z (%) = 439 (M+H\ 100);HPLC (método 4): rt = 2,32 min.
Exemplo 87
5-cloro-N-(2-hidróxi-3-(r3-metóxi-4-(4-morfolinil)feninamino)-2-tiofenocarboxamidaMS (ESI): m/z (%) = 426 (M+H+, 100);HPLC (método 4): rt = 2,32 min.
Exemplo 88
N-(3-(í3-acetil-4-(4-morfolinil)feninamino)-2-hidroxipropil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamidaMS (ESI): m/z (%) = 438 (M+H\ 100);HPLC (método 4): rt = 2,46 min.
Exemplo 89
N-(3-(r3-(amino-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil1amino)-2-hidroxipropil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamidaMS (ESI): m/z (%) = 425 (M+H\ 100);HPLC (método 4): rt = 2,45 min.
Exemplo 90
5-cloro-N-(3-{í3-cloro-4-(2-metil-3-oxo-4-morfolinil)fenillamino)-2-hidroxipropil)-2-tiofenocarboxamidaMS (ESI): m/z (%) = 458 (M+H\ 100);HPLC (método 4): rt = 3,44 min.
Exemplo 915-cloro-N-(3-(í3-cloro-4-(2-metil-5-oxo-4-morfolinil)feninamino)-2-hidroxipropil)-2-tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 458 (M+H+, 100);HPLC (método 4): rt = 3,48 min.
Exemplo 91a
5-cloro-N-r2-hidróxi-3-((4-r(3-oxo-4-morfolinil)metinfenil)amino)-2-tiofenocarboxamida
Partindo de 4-(4-amino-benzil)-3-morfolinona (Surrey e outros; J.Amer. Chem. Soc., 77; 1955; 633):
MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H\ 100);
HPLC (método 4): rt = 2,66 min.
Método geral para a preparação de derivados de 5-cloro-N-í(2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metin-2-tiofenocarboxamida partindo de derivados de N-(3-amino-2-hidroxipropil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida substituídos
A uma solução de derivado de N-(3-amino-2-hidroxipropil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida substituído (1,0 eq.) em THF absoluto (cerca de0,1 mol/l) acrescenta-se carbodi-imidazol (1,2 até 1,8 eq.) ou um equivalentede fosgênio comparável, à temperatura ambiente. A mistura é agitada àtemperatura ambiente ou eventualmente à temperatura elevada (até 70°C)por 2 a 18 horas, antes de ser concentrada no vácuo. O produto pode serpurificado por cromatografia em sílica-gel (misturas de diclorometano-metanol ou misturas de ciclo-hexano-éster acético).
De maneira análoga foram preparados:
Exemplo 27
N-í(3-benzil-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metin-5-cloro-2-tiofenocarboxamidaMS (DCI, NH4): m/z (%) = 372 (M+Na, 100), 351 (M+H, 45)HPLC (método 1): rt (%) = 4,33 min (100).
Exemplo 285-cloro-N-(r3-(3-cianofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
MS (DCI, NH4): m/z (%) = 362 (M+H, 42), 145 (100)HPLC (método 2): rt (%) = 4,13 min (100).
Exemplo 29
5-cloro-N-((3-r4-(cianometil)fenil1-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 376 (M+H+, 100);HPLC (método 4): rt = 4,12 min.
Exemplo 30
5-cloro-N-((3-f3-(cianometil)fenin-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 376 (M+H+, 100);HPLC (método 4): rt = 4,17 min.
Exemplo 92
terc-butil-4-[5-((í(5-cloro-2-tienil)carboninamino)metil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-3-illbenzilcarbamato
Partindo do exemplo 58:MS (ESI): m/z (%) = 488 (M+Na, 23), 349 (100);HPLC (método 1): rt (%) = 4,51 (98,5)
Exemplo 93
ferc-butil-4-[5-((f(5-cloro-2-tienil)carboninamino)metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-illfenilcarbamato
Partindo do exemplo 59:MS (ESI): m/z (%) = 493 (M+Na, 70), 452 (M+H, 10), 395 (100);HPLC (método 1): rt (%) = 4,41 (100)
Exemplo 94
ferc-butil-2-oxo-3-r4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenin-1,3-oxazolidin-5-iDmetilcarbamatoPartindo do exemplo 60:
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 393 (M+NH4, 100);HPLC (método 3): rt (%) = 3,97 (100).Exemplo 95
5-cloro-N-((3-í3-fluoro-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenin-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofenocarboxamida
<formula>formula see original document page 69</formula>
260 mg (0,608 mmol) de 5-cloro-N-(3-([3-fluoro-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]amino}-2-hidroxipropil)-2-tiofenocarboxamida (do exemplo 61),197 mg (1,22 mmol) de carbonilimidazol e 7 mg de dimetilaminopiridina sãofervidos em 20 ml de dioxano por 5 horas ao refluxo. Em seguida, acrescen-tam-se 20 ml de acetonitrila e agita-se em um recipiente fechado em um for-no de micro-ondas por 30 minutos a 180°C. A solução é centrifugada e cro-matografada em uma coluna RP-HPLC. Obtêm-se 53 mg (19 % da teoria) docomposto alvo.
RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ= 3,6-3,7 (m,4H), 3,85 (dd,1H),3,95 (m,2H), 4,2 (m,1H), 4,21 (s,2H), 4,85 (m,1H), 4,18 (s,2H), 7,19 (d,1H,tiofeno), 7,35 (dd,1H), 7,45 (t,1H), 7,55 (dd,1H), 7,67 (d,1H, tiofeno), 8,95(t,1 H1CONH).
Exemplo 96
5-cloro-N-[(2-oxo-3-fenil-1,3-oxazolidin-5-il)metil1-2-tiofenocarboxamidaPartindo do exemplo 62:
MS (ESI): m/z (%) = 359 ([M+Na]\ 71), 337 ([M+H]+, 100), amos-tra de Cl;
HPLC (método 3): rt (%) = 4,39 (100).IC50: 2 μΜ
Exemplo 97
5-cloro-N-r(2-oxo-3-í4-(3-oxo-4-morfolinihfenill-1.3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
Partindo do exemplo 63:
MS (ESI): m/z (%) = 458 ([M+Na]+, 66), 436 ([M+H]+, 100), amos-tra de Cl;
HPLC (método 3): rt (%) = 3,89 (100).
IC50: 1,4 nM
Exemplo 98
N-[(344-racetil(ciclopropil)amino]fenil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil]-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
Partindo do exemplo 64:
MS (ESI): m/z (%) = 456 ([M+Na]+, 55), 434 ([M+H]\ 100), amostra de Cl;
HPLC (método 3): rt (%) = 4,05 (100).
IC50: 50 nM
Exemplo 99
N-[(3-(4-{acetil(metil)amino]fenil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil]-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 408 (M+H, 30), 449 (M+H+MeCN, 100);
HPLC (método 4): rt = 3,66 min.
Exemplo 100
5-cloro-N-((2-oxo-3-{4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 404 (M+H, 45), 445 (M+H+MeCN, 100);
HPLC (método 4): rt = 3,77 min.
Exemplo 101
Terc-butil-1-(4-[5-(({(5-cloro-2-tienil)carboninamino)metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil]-L-prolinato
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H-56, 25), 506 (M+H, 100);
HPLC (método 4): rt = 5,13 min.
Exemplo 102
1-(4-[5-(({(5-cloro-2-tienil)carboninamino)metil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-3-infenil)-4-piperidinocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (método 4): rt = 2,51 min.
Exemplo 1031-(4-r5-(([(5-cloro-2-tienincarboninamino)metil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-3-il1fenil)-3-piperidinocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt = 2,67 min.
Exemplo 104
5-cloro-N-((2-oxo-3-f4-(4-oxo-1-piperidinil)fenin-1.3-oxazolidin-5-illmetil)-2-tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 434 (M+H, 40), 452 (M+H+H20, 100), 475(M+H+MeCN, 60);HPLC (método 4): rt = 3,44 min.
Exemplo 105
1-(4-í5-((í(5-cloro-2-tienil)carbonil1amino)metil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-3-ilIfeniD-L-prolinamida
MS (ESI): m/z (%) = 449 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt = 3,54 min.
Exemplo 106
5-cloro-N-f(3-{4-f3-hidroximetil)-1-piperidininfenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metin-2-tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);HPLC (método 5): rt = 2,53 min.
Exemplo 107
5-cloro-N-[(3-{4-f2-(hidroximetil)-1-piperidinil1fenil}-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metin-2-tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);HPLC (método 5): rt = 2,32 min.
Exemplo 108
Etil 1 -(4-r5-((í(5-cloro-2-tienil)carbonil1amino)metil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-3-infenil)-2-piperidincarboxilato
MS (ESI): m/z (%) = 492 (M+H, 100);HPLC (método 5): rt = 4,35 min.
Exemplo 109
5-cloro-N-r(3-(4-r2-(hidroximetil)-1-pirrolidinil1fenil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil1-2-tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 436 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt = 2,98 min.
Exemplo 110
5-cloro-N-((2-oxo-344-(1-pirrolidinil)-3-(trifluormetil)fenil1-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 474 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt = 4,63 min.
Exemplo 111
5-cloro-N-((3-f4-(2-metil-hexa-hidro-5H-pirrolor3.4-d1isoxazol-5-il)fenil1-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt = 2,56 min.
Exemplo 112
5-cloro-N-((2-oxo-3-í4-(2-oxo-1-pirrolidinil)-3-(trifluorometil)fenin-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 488 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt = 3,64 min.
Exemplo 113
5-cloro-N-((3-í3-cloro-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenin-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 470 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt = 3,41 min.
Exemplo 114
5-cloro-N-((2-oxo-3-í4-(3-oxo-4-morfolinin-3-(trifluorometil)fenin-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofenocarboxamida
5-cloro-N-(^3-f3-metil-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenin-2il)metil)-2-tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt = 3,23 min.
Exemplo 116
5-cloro-N-((3-r3-ciano-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenin-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 461 (M+H, 100);
HPLC (método 4): rt = 3,27 min.
Exemplo 117
5-cloro-N-((3-r3-cloro-4-(1-pirrolidin)fenil1-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 440 (M+H, 100);
HPLC (método 4): rt = 3,72 min.
Exemplo 118
5-cloro-N-({3-r3-cloro-4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil1-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 454 (M+H, 100);
HPLC (método 4): rt = 3,49 min.
Exemplo 119
5-cloro-N-((3-f3,5-dimetil-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenin-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 464 (M+H, 100);
HPLC (método 4): rt = 3,39 min.
Exemplo 120
N-((3-[3-(aminocarbonil)-4-(4-morfolinil)fenin-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 465 (M+H, 100);
HPLC (método 4): rt = 3,07 min.
Exemplo 121
5-cloro-N-((3-í3-metóxi-4-(4-morfolinil)fenin-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 452 (M+H, 100);
HPLC (método 4): rt = 2,86 min.
Exemplo 122N-((3-r3-acetil-4-(4-morfolinil)fenil1-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-5-cloro^tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 464 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt = 3,52 min.
Exemplo 123
N-((3-r3-amino-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenin-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 451 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt = 3,16 min.
Exemplo 124
5-cloro-N-({3-f3-cloro-4-(2-metil-3-oxo-4-morfolinil)fenil1-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 484 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt = 3,59 min.
Exemplo 125
5-cloro-N-((3-í3-cloro-4-(2-metil-5-oxo-4-morfolinil)fenin-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 484 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt = 3,63 min.
Exemplo 125a
5-cloro-N-[(2-oxo-3-{4-[(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt = 3,25 min.
Além disso, os seguintes compostos foram preparados atravésdo processo da abertura de epóxido com uma amina e subsequente cicliza-ção para a oxazolidinona correspondente:<table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table>
Os seguintes exemplos 14 a 16 são exemplos de execução parao estágio do processo de oxidação facultativo, isto é, que se realiza eventu-almente.
Exemplo 14
5-cloro-N-(((5S)-3-f3-fluoro-4-( 1-ΟΧΟ-1 [lambda14,4-tiazinan-4-il)fenin-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofenocarboxamida
<formula>formula see original document page 76</formula>
5-cloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1,4-tiazinan-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida (0,1 g, 0,22 mmol) do exemplo 3em metanol (0,77 ml) é acrescentada a O0C a uma solução de periodato desódio (0,05 g, 0,23 mmol) em água (0,54 mol) e agitada por 3 horas a O0C.Em seguida, acrescenta-se 1 ml de DMF e agita-se por 8 horas à temperatu-ra ambiente. Após adicionar mais 50 mg de periodato de sódio, agita-se no-vãmente durante a noite à temperatura ambiente. Em seguida, adicionam-se50 ml de água à preparação e aspira-se o produto insolúvel. Após lavar comágua e secar, obtêm-se 60 mg (58 % da teoria) de cristais.Ponto de fusão: 257°C;
Rf (sílica-gel, tolueno/éster acético 1:1) = 0,54 (produto de parti-da = 0,46);
valor de IC5o =1,1 μΜ;MS (DCI) 489 (M+NH4), amostra de Cl.
Exemplo 15
Preparação de 5-cloro-N-(((5S)-3-r4-(1.1-dioxo-1 riambda16.4-tiazinan-4-il)-3-fluorofenil1-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofenocarboxamida
<formula>formula see original document page 77</formula>
5-cloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1,4-tiazinan-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida do exemplo 3 (0,1 g, 0,22 mmol)em 3,32 ml de uma mistura de 1 parte de água e 3 partes de acetona sãoadicionadas com 80 mg (0,66 mmol) de N-óxido de N-metilmorfolina (NMO)e 0,1 ml de uma solução de tetróxido de ósmio a 2,5 % em 2-metil-2-propanol. Agita-se durante a noite à temperatura ambiente e acrescentam-senovamente 40 mg de NMO. Depois de agitar por mais uma noite, a prepara-ção é adicionada a 50 ml de água e extraída três vezes com éster acético.Da fase orgânica obtêm-se, após secagem e evaporação, 23 mg e da faseaquosa, após aspiração do sólido insolúvel, 19 mg (ao todo 39 % da teoria)do composto alvo.Ponto de fusão: 238°C;
Rf (tolueno/éster acético 1:1) = 0,14 (produto de partida = 0,46);
valor de IC5o = 210 nM;
MS (DCI): 505 (M+NH4), amostra de Cl.
Exemplo 16
N-óxido de 5-cloro-N-(r(5S)-3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il1metil)-2-tiofenocarboxamida
É obtido tratando 5-cloro-N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-2-oxo-,3-oxazolidin-5-il]metil}-2-tiofenocarboxamida do exemplo 1 com sal demagnésio do ácido monoperoxiftálico.
MS (EDI): 456 (M+H, 21 %, amostra de Cl), 439 (100 %).
Os seguintes exemplos 31 a 35 e 140 a 147 referem-se ao está-gio do processo de amidinação facultativa, isto é, que se realiza eventual-mente.
Método geral para a preparação de amidinas e derivados de amidina partin-do de derivados de 5-cloro-N-í(2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil1-2-tiofenocarboxamida substituídos por cianometilfenila
O respectivo derivado de 5-cloro-N-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida (1,0 eq.) é agitado junto com trietilamina (8,0eq.) por um a dois dias à temperatura ambiente em uma solução saturada desulfureto de hidrogênio em piridina (cerca de 0,05 - 0,1 mol/l). A mistura dereação é diluída com acetato de etila (EtOAc) e lavada com ácido clorídrico a2 Ν. A fase orgânica é secada com MgSO4, filtrada e evaporada no vácuo.
O produto bruto é dissolvido em acetona (0,01-0,1 mol/l) e adi-cionada com iodeto de metila (40 eq.). A mistura de reação é agitada por 2 a5 horas à temperatura ambiente (RT) e depois concentrada no vácuo.
O resíduo é dissolvido em metanol (0,01-0,1 mol/l) e, para pre-parar as amidinas não substituídas, é adicionado com acetato de amônio (3eq.) e cloreto de amônio (2 eq.). Para preparar os derivados de amidina nãosubstituídos, são acrescentadas aminas primárias ou secundárias (1,5 eq.) eácido acético (2 eq.) à solução metanólica. Depois de 5-30 horas, o solventeé removido no vácuo e o resíduo é purificado por cromatografia em uma co-luna RP8-sílica-gel (água/acetonitrila 9/1-1/1 + 0,1 % de ácido trifluoracético).
De maneira análoga foram preparados:
Exemplo 31:
N-((3-[4-(2-amino-2-iminoetil)fenil]-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 393 (M+H, 100);
HPLC (método 4): rt = 2,63 min
Exemplo 32:
5-cloro-N-((3-[3-(4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-ilmetil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 419 (M+H, 100);
HPLC (método 4): rt = 2,61 min
Exemplo 33:
5-cloro-N-[(3-(3-[2-imino-2-(4-morfolinil)etil]fenil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (método 4): rt = 2,70 min
Exemplo 34:
5-cloro-N-[(3-(3-[2-imino-2-(1-pirrolidinil)etinfenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 447 (M+H, 100);
HPLC (método 4): rt = 2,82 min
Exemplo 35:
N-((3-[3-(2-amino-2-iminoetil)fenin-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 393 (M+H, 100);
HPLC (método 4): rt = 2,60 min
Exemplo 140
5-cloro-N-((3-[4-(4.5-di-hidro-1H-imidazol-2-ilmetil)fenil]-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 419 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt = 2,65 min
Exemplo 141
5-cloro-N-í(3-(4-r2-imino-2-(4-morfolinil)etinfenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metin-2-tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (método 4): rt = 2,65 min
Exemplo 142
5-cloro-N-[(3-(4-f2-imino-2-(1-piperidinil)etil1fenil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metin-2-tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 461 (M+H, 100);
HPLC (método 4): rt = 2,83 min
Exemplo 143
5-cloro-N-r(3-(4-r2-imino-2-(1-pirrolidinil)etinfenil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metin-2-tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 447 (M+H, 100);
HPLC (método 4): rt = 2,76 min
Exemplo 144
5-cloro-N-í(3-(4-r2-(ciclopentilamino)-2-iminoetinfenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil1-2-tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 461 (M+H, 100);
HPLC (método 4): rt = 2,89 min
Exemplo 145
5-cloro-N-(í3-(4-(2-imino-2-r(2.2.2-trifluoretil)amino1etil)fenil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il1metil)-2-tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 475 (M+H, 100);
HPLC (método 4): rt = 2,79 min
Exemplo 146
N-((3-r4-(2-anilino-2-iminoetil)fenil1-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 469 (M+H, 100);
HPLC (método 4): rt = 2,83 min
Exemplo 1475-cloro-N-r(344-r2-imino-2-(2-piridinilamino)etinfenil)-2-oxo-1.3-oxazolidiil)metin-2-tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 470 (M+H, 100);HPLC (método 4): rt = 2,84 min
Os seguintes exemplos 148 a 151 referem-se à dissociação degrupos protetores de amino BOC:
Método geral para a dissociação de grupos protetores BOC (terc-butiloxicarbonila):
<formula>formula see original document page 81</formula>
A uma solução gelada de um composto protegido com terc-butiloxicarbonila (Boc) em clorofórmio ou diclorometano (cerca de 0,1 a 0,3mol/l) goteja-se ácido trifluoracético aquoso (TFA, cerca de 90 %). Depois deaproximadamente 15 minutos, o resfriamento é removido e a mistura é agi-tada por cerca de 2-3 horas à temperatura ambiente, antes da solução serconcentrada e secada no alto vácuo. O resíduo é retomado em diclorometa-no ou diclorometano/metanol e lavado com solução saturada de bicarbonatode sódio ou de hidróxido de sódio a 1 Ν. A fase orgânica é lavada com solu-ção saturada de cloreto de sódio, secada sobre pouco sulfato de magnésio econcentrada. Eventualmente realiza-se uma purificação por cristalização apartir de éter ou misturas de éter/diclorometano.
Dos precursores protegidos por Boc correspondentes foram pre-parados de maneira análoga:
N-((3-r4-(aminometil)fenin-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
Partindo do exemplo 92:MS (ESI): m/z (%) = 349 (M-NH2, 25), 305 (100);HPLC (método 1): rt (%) = 3,68 (98).IC50: 2,2 μΜ
Exemplo 149
A/-(r3-4-aminofenil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-inmetil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamidaPartindo do exemplo 93:
MS (ESI): m/z = 352 (M+H, 25):
HPLC (método 1): rt (%) = 3,50 (100).
IC50: 2 μΜ
Uma síntese alternativa enantiomérica pura deste composto éapresentada no seguinte esquema (compare também Delalande S.A., DE2836305, 1979; Chem. Abstr. 90, 186926):
<formula>formula see original document page 82</formula>
Exemplo 150
5-cloro-A/-((3-r4-(glicidilamino)fenin-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofenocarboxamida
Partindo do exemplo 152:
MS (ES-pos.): m/z (%) = 408 (100);
HPLC (método 3): rt (%) = 3,56 (97)
IC50: 2 μΜ
Exemplo 151
5-(aminometil)-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil1-1,3-oxazolidin-2-onaPartindo do exemplo 60:MS (ESI): m/z (%) = 276 (M+H, 100);HPLC (método 3): rt (%) = 2,99 (100)IC50: 2 μΜ
Os seguintes exemplos 152 a 166 referem-se à derivatização dogrupo amino de oxazolidinonas substituídas por anilina ou benzilamina comdiversos reagentes:Exemplo 152
5-cloro-A/-((3-í4-(N-terc-butiloxicarbonil-qlicilamino)fenin-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofenocarboxamida
<formula>formula see original document page 83</formula>
A uma solução de 751 mg (4,3 mmols) de Boc-glicina, 870 mg(6,4 mmols) de HOBT (1-hidróxi-1H-benzotriazol χ H2O), 1790 mg (4,7mmols) de HBTU [hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio] e 1,41 ml (12,9 mmols) de A/-metilmorfolina em 15 ml deDMF/CH2CI2 (1:1) são acrescentados a O0C, a 754 mg (2,1 mmols) de N-{[3-(4-aminofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-5-cloro-2-tiofenocarboxamida(do exemplo 149). A mistura é agitada durante a noite à temperatura ambi-ente, antes de ser diluída com água. O sólido precipitado é separado porfiltração e secado. Rendimento: 894 mg (79,7 % da teoria);
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 526 (M+NH4, 100);
HPLC (método 3): rt (%) = 4,17 (97).Exemplo 153
N-r(3-(4-r(acetilamino)metil1fenil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil1-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-5-cloro-2-tiofeno-carboxamida (do exemplo148) em 1,5 ml de THF absoluto e 1,0 ml de diclorometano absoluto, 0,02 mlde piridina absoluta é adicionada a O0C com acetanidrido (0,015 ml, 0,164mmol). A mistura é agitada durante a noite à temperatura ambiente. Depoisde adicionar éter e cristalização, obtém-se o produto. Rendimento: 30 mg(87 % da teoria),
Uma mistura de 30 mg (0,082 mmol) de A/-({3-[4-(aminometil)-2-MS (ESI): m/z (%) = 408 (M+H, 18), 305 (85);
HPLC (método 1): rt (%) = 3,78 (97)
IC50: 0,6 μΜ.
Exemplo 154
N-(í3-(4-(r(aminocarbonil)amino1metil)fenil)-2- oxo-1.3-oxazolidin-5-inmetil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
<formula>formula see original document page 84</formula>
A uma mistura de 30 mg (0,082 mmol) de N-({3-[4-(aminometil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-5-cloro-2-tiofeno-carboxamida (do exemplo 148) em 1,0 ml de diclorometano goteja-se 0,19ml (0,82 mmol) de trimetilsililisocianato à temperatura ambiente. Agita-sedurante a noite, antes do produto ser obtido por filtração após a adição deéter. Rendimento: 21,1 mg (52 % da teoria),
MS (ESI): m/z (%) = 409 (M+H, 5), 305 (72);
HPLC (método 1): rt (%) = 3,67 (83)
IC50: 1,3 μΜ.
Método geral para a acilacão de A/-(í3-(4-aminofenil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-
Ao cloreto de ácido correspondente (2,5 eq.) é gotejada umasolução aproximadamente a 0,1 molar de A/-{[3-(4-aminofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-5-cloro-2-tiofenocarboxamida (do exemplo 149) (1,0 eq.)em diclorometano/piridina absoluto (19:1) sob argônio. A mistura é agitadadurante a noite, antes de adicionar com cerca de 5 eq. de PS-Trisamina (Ar-gonaut Technologies) e 2 ml de diclorometano absoluto. Depois de agitarlevemente por 1 hora, é filtrado e o filtrado é concentrado. Eventualmenterealiza-se uma purificação do produto por RP-HPLC preparativa.
De maneira análoga foram preparados:
Exemplo 155
N-({3-f4-(acetilamino)fenil1-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
LC-MS: m/z (%) = 394 (M+H, 100);LC-MS (método 6): rt (%) = 3,25 (100).IC50: 1,2 μΜ.
Exemplo 156
5-cloro-A/-r(2-oxo-3-(4-r(2-tienilcarbonil)aminolfenil)-1.3-oxazolidin-5-il)metin-2-tiofenocarboxamida
LC-MS: m/z (%) = 462 (M+H, 100);LC-MS (método 6): rt (%) = 3.87 (100).IC50: 1-3 μΜ
Exemplo 157
5-cloro-A/-r(3-(4-r(metoxiacetil)amino1fenil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil1-2-tiofenocarboxamida
LC-MS: m/z (%) = 424 (M+H, 100);LC-MS (método 6): rt (%) = 3.39 (100).IC50: 0.73 μΜExemplo 158
N-(4-r5-((í(5-cloro-2-tienil)carboninamino)metil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-3-illfenil)-3,5-dimetil-4-isoxazolcarboxamida
5-cloro-AHT3-(4-(r(3-cloropropil)sulfonil]amino}fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il1metil)-2-tiofenocarboxamida<formula>formula see original document page 86</formula>
A uma solução gelada de 26,4 mg (0,15 mmol) de cloreto de á-cido 3-cloro-1-propanossulfônico e 0,03 ml (0,2 mmol) de trietilamina em 3,5ml de diclorometano absoluto, são acrescentados 35 mg (0,1 mmol) de Λ/-{[3-(4-aminofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-5-cloro-2-tiofenocarboxamida (do exemplo 149). Depois de 30 minutos, o resfriamentoé removido e a mistura é agitada durante a noite à temperatura ambiente,antes de acrescentar 150 mg (cerca de 5,5 eq.) de PS-Trisamina (ArgonautTechnologies) e 0,5 ml de diclorometano. A suspensão é levemente agitadapor 2 horas, filtrada (a resina é lavada posteriormente com diclorometa-no/metanol) e o filtrado concentrado. O produto é purificado por RP-HPLCpreparativa. Rendimento: 19,6 mg (40 % da teoria),
LC-MS: m/z (%) = 492 (M+H, 100);
LC-MS (método 5): rt (%) = 3,82 (91).
IC50: 1,7 μΜ.
Exemplo 160
5-cloro-N-({3-[4-(1,1-dioxido-2-isotiazolidinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
<formula>formula see original document page 86</formula>
Uma mistura de 13,5 mg (0,027 mmol) de 5-cloro-A/-{[3-(4-{[(3-cloropropil)sulfonil]amino}fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-2-tiofenocarboxamida (do exemplo 159) e 7,6 mg (0,055 mmol) de carbonatode potássio em 0,2 ml de DMF é aquecida por 2 horas a 100°C. Depois deresfriar, dilui-se com diclorometano e lava-se com água. A fase orgânica ésecada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de camadafina preparativa (sílica-gel, diclorometano/metanol, 95:5). Rendimento: 1,8mg (14,4 % da teoria).
MS (ESI): m/z (%) = 456 (M+H, 15), 412 (100),LC-MS (método 4): rt (%) = 3,81 (90).IC50: 0,14 μΜ.
Exemplo 161
5-cloro-N-r((5S)-3-(4-r(5-cloropentanoil)amino1fenil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil1-2-tiofenocarboxamida
oxazolidin-5-il]metil}-5-cloro-2-tiofenocarboxamida (do exemplo 149) é dis-solvido em 27 ml de tetra-hidrofurano e adicionado com 0,2 g (1,29 mmol) decloreto de ácido 5-clorovalérico bem como 0,395 ml (2,83 mmols) de trietila-mina. A preparação é evaporada no vácuo e cromatografada em sílica-gelcom um gradiente de tolueno/éster acético = 1:1 -> éster acético. Obtêm-se315 mg (52 % da teoria) de um sólido.
Ponto de fusão: 2110C.Exemplo 162
5-cloro-N-(((5S)-2-oxo-3-r4-(2-oxo-1-piperidinil)fenin-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofenocarboxamida
de NaH a 60 % em óleo de parafina e aquece-se por 30 minutos a 75°C atéterminar o desprendimento de gás. Em seguida, acrescenta-se por goteja-mento uma solução de 290 mg (0,617 mmol) de 5-cloro-N-[((5S)-3-{4-[(5-cloropentanoil)amino]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida (do exemplo 161) em 5 ml de cloreto de metileno e agi-
0,5 g (1,29 mmol) de N-{[(5S)-3-(4-aminofenil)-2-oxo-1,3-
O
Com condições inertes, acrescentam-se a 5 ml de DMSO, 30 mgta-se durante a noite à temperatura ambiente. A reação é interrompida e amistura é colocada em 100 ml de água e extraída com éster acético. A faseorgânica evaporada é cromatografada em uma coluna RP-8 e eluída comacetonitrila/água. Obtêm-se 20 mg (7,5 % da teoria) do composto alvo.
Ponto de fusão: 205°C;
RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ = 1,85 (m,4H), 2,35 (m,2H), 3,58(m,4H), 3,85 (m,1H), 4,2 (t,1H), 4,82 (m,1H), 7,18 (d,1H, tiofeno), 7,26(d,2H), 7,5 (d,2H), 2,68 (d,1H, tiofeno), 9,0 (t,1 H1CONH).IC50: 2.8 nM
Exemplo 163
5-cloro-N-[((5S)-3-{4-[(3-bromopropionil)amino]fenil}-2-oxo-1,3-
É obtida de maneira análoga do exemplo 149.
Exemplo 164
5-cloro-N-(((5S)-2-oxo-3-f4-(2-oxo-1-azetidinil)fenin-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofenocarboxamida
É obtida de maneira análoga através de ciclização do compostobromopropionila de cadeia aberta do exemplo 163 por meio de NaH/DMSO.MS (ESI): m/z (%) = 406 ([M+H]\ 100), amostra de Cl.
IC50: 380 nM.
Exemplo 165
terc-butil-4-(4-r5-((r5-cloro-2-tienincarboninamino)metil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-3-infenil)-3.5-dioxo-1-piperazincarboxilato de terc-butila<formula>formula see original document page 89</formula>
A uma solução de 199 mg (0,85 mmol) de ácido Boc-iminodiacético, 300 mg (2,2 mmols) de HOBT1 0,66 ml (6 mmols) de N-metilmorfolina e 647 mg (1,7 mmol) de HBTU são acrescentados 300 mg(0,85 mmol) de A/-{[3-(4-aminofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]-metil}-5-cloro-2-tiofeno-carboxamida em 6 ml de uma mistura de DMF e diclorometano(1:1). A mistura é agitada durante a noite, antes de, após diluir com dicloro-metano, seja lavado com água, solução saturada de cloreto de amônio, so-lução saturada de bicarbonato de sódio, água e solução saturada de cloretode sódio. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio e concentra-do da. O produto bruto é purificado por cromatografia em sílica-gel (diclorome-tano/metanol 98:2). Rendimento: 134 mg (29 % da teoria);
MS (ESI): m/z (%) = 571 (M+Na, 82), 493 (100);
HPLC (método 3): rt (%) = 4,39 (90).
IC50: 2 μΜ
Exemplo 166
Trifluoracetato de N-r((5S)-3-(4-r(5R)-3-amino-2-oxo-1 -pirrolidinil1fenil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil1-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
<formula>formula see original document page 89</formula><formula>formula see original document page 90</formula>
N2-(terc-butoxicarbonil)-N1-(4-[(5S)-5-(([(5-cloro-2-tienil)carbonil]amino)-metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil)-il-metioninamida
429 mg (1,72 mmol) de N-BOC-D-metionina, 605 mg (1,72mmol) de N-{[(5S)-3-(4-aminofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-5-cloro-2-tiofenocarboxamida e 527 mg (3,44 mmol) de hidrato de HOBT são dissolvi-dos em 35 ml de DMF, adicionados com 660 mg (3,441 mmol) de cloridratode EDCI e em seguida, às gotas, com 689 mg (5,334 mmol) de N-etil-di-isopropilamina. Agita-se por 2 dias à temperatura ambiente. A suspensãoobtida é aspirada e o resíduo é lavado com DMF. Os filtrados combinadossão adicionados com um pouco de sílica-gel, evaporados no vácuo e croma-tografados em sílica-gel com um gradiente de tolueno -> T10EE7. Obtêm-se170 mg (17 % da teoria) do composto alvo com um ponto de fusão de 183°C.
Rf (SiO2, tolueno/éster acético = 1:1 ):0,2.
RMN-1H (300 MHz, d6-DMSO): δ = 1,4 (s, 1H1BOC), 1,88-1,95(m, 2H), 2,08 (s, 3H,SMe), 2,4-2,5 (m, 2H, parcialmente coberto com DM-SO), 3,6 (m, 2H), 3,8 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 7,2 (1H, tiofeno),7,42 (d, parte de um sistema AB, 2H), 7,6 (d, parte de um sistema AB, 2H),7,7 (d, 1H, tiofeno), 8,95 (t, 1H, CH2NHCO), 9,93 (bs, 1H, NH).
(3R)-1-(4-[(5S)-5-(([(5-cloro-2-tienil)carboninamino)metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-infenil)-2-oxo-3-pirrolidinilcarbamato de terc-butila
170 mg (0,292 mmol) de N2-(terc-butoxicarbonil)-N1-{4-[(5S)-({[(5-cloro-2-tienil)carbonil]amino}metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}-D-metioninamida são dissolvidos em 2 ml de DMSO e adicionados com 178,5mg (0,875 mmol) de iodeto de trimetilsulfônio, bem como 60,4 mg (0,437mmol) de carbonato de potássio e agitados a 80°C por 3,5 horas. Em segui-da, evapora-se no alto vácuo e lava-se o resíduo com etanol. Remanescem99 mg do composto alvo.
RMN (300 MHz, de-DMSO): δ =1,4 (s, 1H, BOC), 1,88-2,05 (m,1H), 2,3-2,4 (m, 1H), 3,7-3,8 (m, 3H), 3,8-3,9 (m, 1H), 4,1-4,25 (m, 1H), 4,25-4,45 (m, 1H), 4,75-4,95 (m, 1H), 7,15 (1H, tiofeno), 7,25 (d, 1H), 7,52 (d, par-te de um sistema AB, 2H), 7,65 (d, parte de um sistema AB, 2H), 7,65 (d, 1H,tiofeno), 9,0 (s largo, 1H).
Trifluoracetato de N-r((5S)-3-(4-r(3-amino-2-oxo-1-pirrolidinillfenil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metin-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
97 mg (0,181 mmol) de (3R)-1-{4-[(5S)-5-({[(5-cloro-2-tienil)carbonil]amino}metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}-2-oxo-3-pirrolidinilcarbamato de terc-butila são suspensos em 4 ml de cloreto de me-tileno, é acrescentado 1,5 ml de ácido trifluoracético e agitado por 1 hora àtemperatura ambiente. Em seguida, evapora-se no vácuo e purifica-se emuma RP-HPLC (gradiente de acetonitrila/água/0,1 % de TFA). Após a evapo-ração da respectiva fração, obtêm-se 29 mg (37 % da teoria) do compostoalvo com um ponto de fusão de 2410C (decomposição).
Rf (SiO2, EtOH/TEA=17:1)0,19.
RMN-1H (300 MHz, d6-DMSO): δ =1,92-2,2 (m,1H), 2,4-2,55 (m1H, parcialmente coberto por pico de DMSO), 3,55-3,65 (m,2H), 3,75-3,95(m, 3H), 4,1-4,3 (m, 2H), 4,75-4,9 (m,1H), 7,2 (1H, tiofeno), 7,58 (d, parte deum sistema AB, 2H), 7,7 (d, parte de um sistema AB, 2H), 7,68 (d, 1H, tiofe-no), 8,4 (s largo, 3H, NH3), 8,9 (t,1H, NHCO).
Os seguintes exemplos 167 a 170 referem-se à introdução degrupos sulfonamida em oxazolidinonas substituídas porfenila:
Método geral para a preparação de sulfonamidas substituídas partindo de 5-cloro-/V-f(2-oxo-3-fenil-1.3-oxazolidin-5-il)metil1-2-tiofenocarboxamida
<formula>formula see original document page 91</formula><formula>formula see original document page 92</formula>
Sob argônio a 5°C acrescenta-se 5-cloro-N-[(2-oxo-3-fenil-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida ao ácido clorossulfônico (12 eq.).A mistura de reação é agitada por 2 horas à temperatura ambiente e em se-guida, colocada em água gelada. O precipitado separado é filtrado, lavadocom água e secado.
A seguir, dissolve-se em tetra-hidrofurano (0,1 mol/l) sob argônioà temperatura ambiente e adicionam-se a amina correspondente (3 eq.), trie-tilamina (1,1 eq.) e dimetilaminopiridina (0,1 eq.). A mistura de reação é agi-tada por 1-2 horas e em seguida, concentrada no vácuo. O produto desejadoé purificado por meio de cromatografia rápida (misturas de diclorometano-metanol).
De maneira análoga foram preparados:
Exemplo 167
5-cloro-N-((2-oxo-3-[4-(1-pirrolidinilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 492 ([M+Na]\ 100), 470 ([M+H]\ 68), amostra de Cl;
HPLC (método 3): rt (%) = 4.34 (100).
IC50: 0.5 μΜ
Exemplo 168
5-cloro-N-[(3-(4-[(4-metil-1-piperazinil)sulfoninfenil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 499 ([M+Ff, 100), amostra de Cl;
HPLC (método 2): rt (%) = 3.3 (100).
Exemplo 169
5-cloro-N-((2-oxo-3-[4-(1-piperidinilsulfonil)fenil]-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofenocarboxamida
MS (ESI): m/z (%) = 484 ([M+F]+, 100), amostra de Cl;HPLC (método 2): rt (%) = 4.4 (100).
Exemplo 170
5-cloro-/V-í(3-(44(4-hidróxi-1-piperidinil)sulfoninfenil)-2-oxo-1.3-oxazolidil)metill-2-tiofenocarboxamidaMS (ESI): m/z (%) = 500 ([M+F]\ 100), amostra de Cl;HPLC (método 3): rt (%) = 3.9 (100).
Exemplo 171
5-cloro-N-((2-oxo-3-r4-(1-pirrolidinil)fenil1-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofenocarboxamida
780 mg (1,54 mmol) de terc-butil-1-{4-[5-({[(5-cloro-2-tienil)carbonil]amino}metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}-L-prolinato são dis-solvidos em 6 ml de diclorometano e 9 ml de ácido trifluoracético e a misturaé agitada por dois dias a 40°C. Depois, a mistura de reação é concentrada emisturada com éter e soda cáustica a 2 Ν. A fase aquosa é concentrada emisturada com éter e ácido clorídrico a 2 Ν. A fase orgânica dessa extraçãoé secada sobre MgSC>4, filtrada e concentrada. O produto bruto é cromato-grafado em sílica-gel (CH2Cl2/EtOH/solução de NH3 aquosa concentrada =100/1/0,1 a 20/1/0,1).
São obtidos 280 mg (40 % da teoria) do produto.MS (ESI): m/z (%) = 406 (M+H, 100);
HPLC (método 4): rt = 3,81 min.Parâmetros de HPLC e parâmetros de LC-MS dos dados de HPLC e LC-MSmencionados nos exemplos precedentes (a unidade do tempo de retenção(rt) é minutos):
[1] coluna: Kromasil C18, temperatura L-R: 30°C, vazão = 0,75mlmin"1, eluente: A = HCIO4 0,01 Μ, B = CH3CN1 gradiente: -> 0,5 min 98%de A -> 4,5 min 10% de A -> 6,5 min 10 % de A
[2] coluna: Kromasil C18 60*2, temperatura L-R: 30°C, vazão =0,75 mlmin"1, eluente: A = H3PO4 0,01 Μ, B = CH3CN, gradiente: -> 0,5 min90% de A -> 4,5 min 10% de A -> 6,5 min 10% de A
[3] coluna: Kromasil C18 60*2, temperatura L-R: 30°C, vazão =0,75 mlmin"1, eluente: A = HCIO4 0,005 Μ, B = CH3CN, gradiente: -> 0,5 min98% de A -> 4,5 min 10% de A -> 6,5 min 10% de A
[4] coluna: Symmetry C18 2,1x150 mm, forno da coluna: 50°C,vazão =0,6 mlmin"1, eluente: A = 0,6 g de HCI a 30 %/l água, B = CH3CN,gradiente: 0,0 min 90% de A -> 4,0 min 10% de A -> 9 min 10% de A
[5] MHZ-2Q, Instrument Micromass Quattro LCZ
Coluna Symmetry C18, 50 mm χ 2.1 mm, 3.5 μιτι, temperatura:40°C, vazão = 0,5 mlmin"1, eluente A = CH3CN + 0,1 % de ácido fórmico, eluente B = água + 0,1 % de ácido fórmico, gradiente: 0,0 min 10% de A -> 4min, 90% de A -> 6 min 90 % de A
[6] MHZ-2P, Instrument Micromass Platform LCZcoluna Symmetry C18, 50 mm χ 2.1 mm, 3.5 μιτι, temperatura:40°C, vazão = 0,5 mlmin"1, eluente A = CH3CN + 0,1 % de ácido fórmico,eluente B = água + 0,1 % de ácido fórmico, gradiente: 0,0 min 10% de A -> 4min, 90% de A -> 6 min 90 % de A
[7] MHZ-7Q, Instrument Micromass Quattro LCZcoluna Symmetry C18, 50 mm χ 2.1 mm, 3.5 μιτι, temperatura:40°C, vazão = 0,5 mlmin'1, eluente A = CH3CN + 0,1 % de ácido fórmico,eluente B = água + 0,1 % de ácido fórmico, gradiente: 0,0 min 5% de A -> 1min, 5% de A -> 5 min 90% de A -> 6 min 90 % de A
Método geral para a preparação de oxazolidinonas da fórmula geral B atra-vés da síntese assistida pela fase sólida
Reações com vários produtos ligados com resina realizaram-seem um jogo de recipientes de reação separados.
5-(bromometil)-3-(4-flúor-3-nitrofenil)-1,3-oxazolidin-2-ona A(preparada a partir de epibromo-hidrina e 4-flúor-3-nitrofenilisocianato comLiBiVBu3PO em xileno de maneira análoga à US 4128654, exemplo 2) (1,20g, 3,75 mmols) e etildi-isopropilamina (DIEA, 1,91 ml, 4,13 mmols) foramdissolvidos em DMSO (70 ml), adicionados com uma amina secundária (1,1eq., componente amina 1) e reagidos a 55°C por 5 horas. A esta solução foiacrescentada resina TantaGeI SAM (5,00 g, 0,25 mmol/g) e reagida por 48horas a 75°C. A resina foi filtrada e lavada repetidas vezes com metanol(MeOH)1 dimetilformamida (DMF), MeOH, diclorometano (DCM) e éter dietí-Iico e secada. A resina (5,00 g) foi suspensa em diclorometano (80 ml), adi-cionada com DIEA (10 eq) e cloreto de ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico [pre-parado reagindo ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico (5 eq.) e 1-cloro-1-dimetilamino-2-metilpropeno (5 eq.) em DCM (20 ml) à temperatura ambien-te por 15 minutos] e reagida por 5 horas à temperatura ambiente. A resinaobtida foi filtrada e lavada repetidas vezes com MeOH, DCM e éter dietílico esecada. Em seguida, a resina foi suspensa em DMF/água (v/v 9:2, 80 ml),adicionada com SnCI2*2H20 (5 eq.) e reagida por 18 horas à temperaturaambiente. A resina foi novamente lavada repetidas vezes com MeOH, DMF,água, MeOH, DCM e éter dietílico e secada. Essa resina foi suspensa emDCM, adicionada com DIEA (10 eq.) e a O0C com um cloreto de ácido (5 eq.de derivado de ácido 1) e reagida à temperatura ambiente durante a noite.Antes da reação os ácidos carboxílicos foram convertidos através da reaçãocom 1-dimetilamino-1-cloro-2-metilpropeno (1 eq., em relação ao ácido car-boxílico) em DCM à temperatura ambiente por 15 minutos para formar oscloretos de ácido correspondentes. A resina foi lavada repetidas vezes comDMF, água, DMF, MeOH, DCM e éter dietílico e secada. No caso do uso deaminoácidos protegidos com Fmoc como derivado de ácido 1, o grupo prote-tor Fmoc foi dissociado no último estágio através da reação com piperidi-na/DMF (v/v, Va) por 15 minutos à temperatura ambiente e a resina foi lavadacom DMF, MeOH, DCM e éter dietílico e secada. Em seguida, os produtosforam dissociados da fase sólida com ácido trifluoracético (TFA)/DCM (v/v,1/1), a resina foi filtrada e as soluções de reação foram evaporadas. Os pro-dutos brutos foram filtrados através de sílica-gel (DCM/MeOH, 9:1) e evapo-rados para obter um sal de produtos B.<formula>formula see original document page 96</formula><formula>formula see original document page 97</formula>
De maneira análoga à prescrição geral de trabalho para a prepa-ração dos derivados B, 5 g (1,25 mmol) de resina TentaGeI SAM foi reagidacom pirrolidina como derivado de amina 1. A anilina obtida após a reduçãocom SnCI2*2H20 foi dissociada da fase sólida sem outro estágio de acilaçãoe evaporada. O produto bruto foi dividido entre o acetato de etila e a soluçãode NaHCO3, a fase orgânica foi dessalinizada com NaCI e evaporada à se-cura. Este produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida a vá-cuo em sílica-gel (diclorometano/acetato de etila, 3:1 - 1:2).
RMN1H (300 MHz, CDCI3): 1.95 - 2.08, br, 4 H; 3.15-3.30, br, 4H; 3.65-3.81, m, 2 H; 3.89, ddd, 1H; 4.05, dd, 1 H; 4.81, dddd, 1 H; 6.46, dd,1 H; 6.72, dd, 1 H; 6.90, dd, 1 H; 6.99, dd, 1 H; 7.03, dd, 1 H; 7.29, d, 1 H.
Exemplo 173
N-r(3-(3-(B-alanilamino)-4-r(3-hidroxipropil)amino1fenil)-2-oxo-1.3-oxazolidin-
De maneira análoga à prescrição geral de trabalho para a prepa-ração dos derivados B, 5 g (1,25 mmol) de resina TentaGeI SAM foram rea-gidos com azetidina como derivado de amina 1 e fmoc-p-alanina como deri-vado de ácido 1. O produto bruto obtido após a desintegração foi agitado àtemperatura ambiente por 48 horas em metanol e evaporado à secura. Esseproduto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa com um gradiente deágua/TFA/acetonitrila.
RMN-1H (400 MHz, CD3OD): 2.31, tt, 2 H; 3.36, t, 2 H; 3.54, t, 2Η; 3.62, t, 2 Η; 3.72, dd, 1 Η; 3.79, dd, 1 Η; 4.01, dd, 1 Η; 4.29, dd, 2 Η; 4.43,t, 2 Η; 4.85-4.95, m, 1 Η; 7.01, d, 1 Η; 4.48 - 7.55, m, 2 Η; 7.61, d, 1 Η; 7.84,d, 1 Η.
Exemplo 174
5 N-((3-í4-(3-amino-1-pirrolidinin-3-nitrofenin-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)meticloro-2-tiofenocarboxamida
<formula>formula see original document page 98</formula>
De maneira análoga à prescrição geral de trabalho para a prepa-ração dos derivados B, 130 mg (32,5 pmols) de resina TentaGeI SAM foramreagidos com 3-pirrolidinilcarbamato de terc-butila como derivado de amina1. O derivado de nitrobenzeno obtido após a acilação com ácido 5-clorotiofenocarboxílico foi desintegrado da fase sólida e evaporado. Esseproduto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa com um gradiente deágua/TFA/acetonitrila.
RMN-1H (400 MHz1 CD3OD): 2,07-2,17, m, 1 H; 2,39-2,49, m, 115 H; 3,21-3,40, m, 2 H; 3,45, dd, 1 H; 3,50-3,60, m, 1 H; 3,67, dd, 1 H; 3,76,dd, 1 H; 3,88-4,00, m, 2 H; 4,14 - 4,21, t, 1 H; 4,85-4,95, m, 1 H; 7,01, d, 1H; 7,11, d, 1 H; 7,52, d, 1 H; 7,66, dd, 1 H; 7,93, d, 1 H.
Exemplo 175
N-((3-[3-amino-4-(1-piperidinil)fenin-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
<formula>formula see original document page 98</formula>
De maneira análoga à prescrição geral de trabalho para a prepa-ração dos derivados B, 130 mg (32,5 pmols) de resina TentaGeI SAM foramreagidos com piperidina como derivado de amina 1. A anilina obtida após aredução foi desintegrada da fase sólida sem outro estágio de acilação e e-vaporada. Esse produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa comum gradiente de água/TFA/acetonitrila.
RMN-1H (400 MHz1 CD3OD): 1.65-1.75, m, 2 H; 1.84-1.95, m, 4H; 3.20-3.28, m, 4 H; 3.68, dd, 1 H; 3.73, dd, 1H; 3.90, dd, 1 H; 4.17, dd, 1 H;4.80-4.90, m, 1 H; 7.00, d, 1 H; 7.05, dd, 1 H; 7.30-7.38, m, 2H; 7.50, d, 1 H.
Exemplo 176
N-((3-r3-acetilamino-4-n-Pirrolidinil)fenil1-2-oxo-1.3-oxazolidin-5-il)metil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
<formula>formula see original document page 99</formula>
De maneira análoga à prescrição geral de trabalho, foram prepa-ração dos derivados B, 130 mg (32,5 pmols) de resina TentaGeI SAM foramreagidos com pirrolidina como derivado de amina 1 e cloreto de acetila comoderivado de ácido 1. O produto bruto foi dividido entre acetato de etila e so-lução de NaHC03, a fase orgânica foi dessalinizada com NaCI, decantada eevaporada à secura. Esse produto bruto foi purificado por cromatografia rá-pida a vácuo em sílica-gel (diclorometano/acetato de etila, 1:1-0,1).
RMN-1H (400 MHz, CD3OH): 1.93 - 2.03, br, 4 H; 2.16, s, 3 H;3.20-3.30, br, 4 H; 3.70, d, 2 H; 3.86, dd, 1H; 4.10, dd, 1 H; 4.14, dd, 1 H;4.80-4.90, m, 1 H; 7.00, d, 1 H; 7.07, d, 1 H; 7.31, dd, 1 H; 7.51, d, 1 H; 7.60,d, 1 H.
De maneira análoga à prescrição geral de trabalho, foram prepa-rados os seguintes compostos.
<table>table see original document page 99</column></row><table><table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table><<table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table><table>table see original document page 110</column></row><table><table>table see original document page 111</column></row><table><table>table see original document page 112</column></row><table><formula>formula see original document page 113</formula>
Todos os produtos da síntese associada com a fase sólida foramcaracterizados por meio de LC-MS. Para isso, foi utilizado o seguinte siste-ma de separação padronizado: HP 1100 com detector UV (208 - 400 nm),40°C de temperatura do forno, coluna Waters-Symmetry C18 (50 mm χ 2,1mm, 3,5 pm), solvente de desenvolvimento A: 99,9 % de acetonitrila/0,1 %de ácido fórmico, solvente de desenvolvimento B: 99,9 % de água/0,1 % deácido fórmico; gradiente:
<table>table see original document page 113</column></row><table>
A detecção das substâncias foi efetuada por meio de um Micro-mass Quattro LCZ MS, ionização: ESI positivo/negativo.
No caso das estruturas mencionadas acima, que contêm o ou osradicais
<formula>formula see original document page 114</formula>
ou -O, entende-se sempre uma função
<formula>formula see original document page 114</formula>
ou - OH.

Claims (10)

1. Combinação caracterizada pelo fato de que compreendeA) um composto da fórmula (I)<formula>formula see original document page 115</formula>na qualR1 representa 2-tiofeno, que na posição 5 é substituído por umradical do grupo cloro, bromo, metila ou trifluormetila,R2 representa D-A-:em que:o radical "A" representa fenileno;o radical "D" representa um heterociclo saturado com 5 ou 6membros, que está ligado com "A" através de um átomo de nitrogênio, quepossui um grupo carbonila na adjacência direta ao átomo de nitrogênio liga-do e no qual um membro de carbono do anel pode ser substituído por umheteroátomo da série N, S e O;em queo grupo "A" definido acima na posição meta em relação à ligaçãocom a oxazolidinona pode ser eventualmente substituído com um radical dogrupo de flúor, cloro, nitro, amino, trifluormetila, metila ou ciano,R3, R4, R5, R6, R7 e R8 representam hidrogênio,ou um de seus sais, solvatos e solvatos dos saiseB) um antiarrítmico.
2. Combinação de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o composto A) é 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida da fórmula<formula>formula see original document page 116</formula>ou um de seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
3. Combinação de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri-zada pelo fato de que o composto B) é um agonista de adenosina A1.
4. Combinação de acordo com a reivindicação 3, caracterizadapelo fato de que o composto B) é 2-amino-6-({[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}sulfanil)-4-[4-(2-hidróxi-etóxi)fenil]-3,5-piridincarbonitrila da fórmulaou um de seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
5. Processo para a produção de uma combinação como definidaem qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de queuma ou mais oxazolidinonas da fórmula (I) e um ou mais antiarrítmicos sãocombinados ou preparados de maneira adequada.
6. Combinação de acordo com uma das reivindicações 1 a 4,caracterizada pelo fato de que é para a profilaxia e/ou tratamento de doen-ças.
7. Medicamento, caracterizado pelo fato de que contem pelomenos uma combinação como definida em qualquer uma das reivindicações-1 a 4 e eventualmente outras substâncias ativas farmacêuticas.
8. Medicamento, caracterizado pelo fato de que contem pelomenos uma combinação como definido em qualquer uma das reivindicações-1 a 4, bem como um ou mais coadjuvantes e/ou excipientes farmacologica-mente aceitáveis.
9. Uso de uma combinação como definida em qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é para a produção deum medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de doenças tromboembó-Iicas e/ou complicações tromboembólicas.
10. Uso de combinações como definidas em qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é para a produção deum medicamento para a prevenção ou tratamento de tromboembolias cardi-ogênicas e para a prevenção, redução ou para a limitação de tempo de ar-ritmias.
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