BRPI0616872A2 - [1,3,4]-tiadiazol-2il-amidas de ácido aril-sulfÈnico bicìclico, produto farmacêutico compreendendo os mesmos, uso e processo para a preparação do referido produto farmacêutico - Google Patents

[1,3,4]-tiadiazol-2il-amidas de ácido aril-sulfÈnico bicìclico, produto farmacêutico compreendendo os mesmos, uso e processo para a preparação do referido produto farmacêutico Download PDF

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BRPI0616872A2
BRPI0616872A2 BRPI0616872-8A BRPI0616872A BRPI0616872A2 BR PI0616872 A2 BRPI0616872 A2 BR PI0616872A2 BR PI0616872 A BRPI0616872 A BR PI0616872A BR PI0616872 A2 BRPI0616872 A2 BR PI0616872A2
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alkyl
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Matthias Urmann
Hans Matter
Wolfgang Wendler
Maike Glien
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Sanofi Aventis
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Abstract

[1,3,4]-TIADIAZOL-2-IL-AMIDAS DE áCIDO ARIL-SULFÈNICO BICìCLICO, PRODUTO FARMACêUTICO COMPREENDENbO OS MESMOS, USO E PROCESSO PARA A PREPARAçãO DO REFERIDO PRODUTO FARMACêUTICO. A presente invenção refere-se a "[1 ,3,4]-tiadiazol-2-il-amidas de ácido aril-sulfónico bicíclico da fórmula 1 e a seus sais fisiologicamente aceitáveis e derivados fisiologicamente funcionais mostrando atividade agonista de PPARdeIta, -alfa e -gama. em que os radicais são como definidos, e seus sais fisiologicamente aceitáveis e processos para suas preparações. Os compostos são adequados para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios de metabolismo de ácido graxo e distúrbios de utilização de glicose bem como de distúrbios em que a resistência à insulina está envolvida e desmielinação e outros distúrbios neurodegenerativos do sistema nervoso central e periférico.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "[1,3,4]-TIADIAZOL-2-IL-AMIDAS DE ÁCIDO ARIL-SULFÔNICO BICÍCLICO,PRODUTO FARMACÊUTICO COMPREENDENDO OS MESMOS, USO EPROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DO REFERIDO PRODUTO FAR-MACÊUTICO".
A presente invenção refere-se a [1,3,4]tiadiazol-2-il-amidas deácido aril-sulfônico bicíclico e a seus sais fisiologicamente aceitáveis e deri-vados fisiologicamente funcionais mostrando atividade agonística de PPAR.
Compostos de benzenossulfonamino que se ligam a PPARs sãodescritos no WO 2005/005421. Compostos de sulfonamida mostrando ativi-dade hipoglicêmica são descritos em Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal(1987), 21(8), 965-8. WO 97/40017 compostos tendo um grupo fenila ligadoa heterociclos são conhecidos como moduladores de moléculas com unida-des de reconhecimento de fosfotirosina.
A invenção é baseada no objetivo de fornecer compostos quepermitam a modulação terapeuticamente utilizável de metabolismo de lipídeoe/ou carboiaraio e sejam desse modo adequados para a prevenção e/ou tra-tamento de doenças tais como diabetes tipo 2 e aterosclerose e as diversasseqüelas destas. Outro propósito da invenção é tratar desmielinação e outrosdistúrbios neurodegenerativos dos sistemas nervosos central e periférico.
Uma série de compostos até agora desconhecidos que modulama atividade de receptores de PPAR foi descoberta. Os compostos são ade-quados em particular para ativação de PPARdeIta ou PPARdeIta e PPAR-gama, entretanto é possível que a ativação relativa varie dependendo doscompostos específicos.
Os compostos da presente invenção são descritos pela fórmula
<formula>formula see original document page 2</formula>em que
R1 é (C1-C6) alquila, (C0-C6) alquileno-(C3-C6) cicloalquila,(C0-C6) alquileno-0-(C1-C6) alquila, (C0-C6) alquileno-0-(C3-C6) cicloalqui-la, (C0-C6) alquileno-(C6-C14) arila, (C0-C6) alquileno-(C5-C15) heteroarila,em que alquila, alquileno, arila, heteroarila e cicloalquila podem ser não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por F, Cl, Br, OCF3, CN, CO-(C1-C6) alquila, C00(C1-C6) alquila, CON((CO-C6) alquileno-H)((C0-C6)alquileno-H), S(O)m (C1-C6) alquila;
R2, R3, R4, R5 são independentemente H, halogênio, (C1-C6)alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-H, CN, COO(C1-C6) alquila,CON((CO-C6)alquileno-H)((CO-C6)alquileno-H), S(0)m(C1-C6) alquila, emque alquila e alquileno são não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídospor F;
A é (C6-C14) arila ou (C4-C10) heteroarila;
η is 1,2,3;
m, ζ são 0,1, 2;
R6, R7, RS são independentemente H, (C1-C6) alquila, CN, CO-(C1-C6) alquila, C00-(C1-C6) alquila, CON((CO-C6) alquileno-H((C0-C6)alquileno-H), S(0)m(C1-C6) alquila, N((C0-C6) alquileno-H)((C0-C6) alquile-no-H), N((C0-C6) alquileno-H)-CO-(C1-C6) alquila, N((C0-C6) alquileno-H)-C0-(C1-C6) alquila, halogênio, (C0-C6) alquileno-O-(C0-C6) alquileno-H,(C0-C6) alquileno-(C6-C14) arila, (C0-C6) alquileno-0-(C6-C14) arila, SCF3,S(0)2CF3, N02, em que alquila, arila e alquileno são não-substituídos oumono-, di- ou trissubstituídos por F e arila podem ser não-substituídos oumonossubstituídos por CF3;
em todas as suas formas estereoisoméricas, formas enantiomé-ricas e misturas em qualquer relação, e seus sais fisiologicamente aceitáveise formas tautoméricas.
Outra modalidade de acordo com a invenção são compostos defórmula 1, onde
R1 é (C1-C6) alquila, (C0-C6) alquileno-(C3-C6) cicloalquila,(C0-C6) alquileno-0-(C1 -C6) alquila, (C0-C6) alquileno-0-(C3-C6) cicloalqui-Ia, (C0-C6) alquileno-(C6-C14) arila, em que alquila, alquileno, arila, e ciclo-alquila podem ser não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por F,Cl, Br;
R2, R3, R4, R5 são independentemente H, halogênio, (C1-C6)alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-H, em que alquila e alquilenosão não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por F;
A é (C6-C14) arila ou (C4-C10) heteroarila;
η is 1, 2;
ζ is1,2;
R6, R7, R8 são independentemente H, (C1-C6) alquila, CN, ha-logênio, (C0-C6) alquileno-O-(C0-C6) alquileno-H, (C0-C6) alquileno-(C6-C14) arila, (C0-C6) alquileno-0-(C6-C14) arila, SCF3, S(0)2CF3, em quealquila, arila e alquileno são não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituí-dos por F e arila podem ser não-substituídos ou monossubstituídos por CF3;em todas as suas formas estereoisoméricas, formas enantioméricas e mistu-ras em qualquer relação, e seus sais fisiologicamente aceitáveis e formastautoméricas.
Outra, modalidade de acordo com a invenção são compostos defórmula 1, onde
Rl é (C1-C6) alquila, (C0-C6) alquileno-(C3-C6) cicloalquila,(C0-C6) alquileno-(C6-C14) arila, em que alquila, alquileno, arila, e cicloal-quila podem ser não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por F;
R2, R3, R4, R5 são independentemente H, halogênio, (C1-C6)alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-H, em que alquila e alquilenosão não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por F; faA é (C6-C14) arila ou (C4-C10) heteroarila;η is 1, 2;ζ é 1;
R6, R7, R8 são independentemente H, (C1-C6) alquila, CN, ha-logênio, (C0-C6) alquileno-0-(C6-C14) arila, (C0-C6) alquileno-O-(C0-C6)alquileno-H, em que alquila e alquileno são não-substituídos ou mono-, di-ou trissubstituídos por F e arila podem ser não-substituídos ou monossubsti-tuídos por CF3;
em todas as suas formas estereoisoméricas, formas enantiomé-ricas e misturas em qualquer relação, e seus sais fisiologicamente aceitáveise formas tautoméricas.
Outra modalidade de acordo com a invenção são compostos defórmula 1, onde
R1 é (C1-C6) alquila, (C0-C6) alquilerço-(C3-C6) cicloalquila,(C0-C6) alquileno-(C6-C14) arila, em que alquila, alquileno, arila, e cicloal-quila podem ser não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por F;
R2, R3, R4, R5 são independentemente H, halogênio, (C1-C6)alquila, (C0-C4) alquileno-0-(CC)-C4) alquileno-H, em que alquila e alquilenosão não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por F;
A é fenila, piridina ou tiofeno;
η é 1;
ζ é 1;
R6 está em posição orto e F, Cl, Br, ou 0(C1-C4)-alquila;
R7 está em posição para e F, Cl, Br, CH3 ou CF3;
R8 éH;
em todas as suas formas estereoisoméricas, formas enantiomé-ricas e misturas em qualquer relação, e seus sais fisiologicamente aceitáveise formas tautoméricas.
Outra modalidade de acordo com a invenção são compostos defórmula 1, onde
R1 é (C1-C4) alquila, (C0-C2) alquileno (C3-C6) cicloalquila,(C0-C2) alquileno-(C6-C10) arila, em que alquiJa, arila, e cicloalquila podemser não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por F;
R2 é H, halogênio, (C1-C6) alquila, O-(C0-C4) alquileno-H, emque alquila e alquileno são não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídospor F;
R3 é H;
R4 é H;
R5 é H, (C1-C4) alquila;A é (C6) arila ou (C5-C6) heteroarila;η is1,2;z é 1;
R6 é (C1-C4) alquila, halogênio, (C0-C2) alquileno-O-(C0-C6)5 alquileno-H, (C0-C2) alquileno-(C6-C10) arila, em que alquila, arila e alquile-no são não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por F e arila podemser não-substituídos ou monossubstituídos por CF3;
R7 é H, (C1-C4) alquila, halogênio, em que alquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituídos por F;
R8 éH, F;
em todas as suas formas estereoisoméricas, formas enantiomé-ricas e misturas em qualquer relação, e seus sais fisiologicamente aceitáveise formas tautoméricas.
Outra modalidade de acordo com a invenção são compostos defórmula 1, onde
R1 é (C1-C4) alquila, (C3-C6) cicloalquila, fenila, em que alqui-la podem ser não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por F;
R2 é H, F, Cl, 0-(C1-C4) alquileno-H, em que alquileno é não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por F;
R3 é H;
R4 é H;
R5 é H, (C1-C4) alquila;
A é fenila, tiofeno, tiazol, piridina;
η é 1, 2;
z -é 1;
R6 é (C1-C4) alquila, F, Cl, O-(C0-C6) alquileno-H, fenila, emque fenila pode ser não-substituída ou monossubstituída por CF3;
R7 é H1 (C1-C4) alquila, Cl, em que alquila é não-substituídaou mono-, di- ou trissubstituídos por F;
R8 é H1 F;
em todas as suas formas estereoisoméricas, formas enantiomé-ricas e misturas em qualquer relação, e seus sais fisiologicamente aceitáveise formas tautoméricas.
Outra modalidade de acordo com a invenção são compostos defórmula 1, onde
R1 é etil, isopropila, terc-butila, ciclopropila, cicloexila, fenila outrifluorometila;
R2, R3, R4, R5 são H1 F, Cl, OCH3, OCH2CF3;
A é fenila;
η é 1;
z é 1;
R6 está em posição orto e Cl, Br, ou 0(C1 -C2)-alquila;
R7 está em posição para e Cl, Br ou CF3;
R8 é H;
em todas as suas formas estereoisoméricas, formas enantiomé-ricas e misturas em qualquer relação, e seus sais fisiologicamente aceitáveise formas tautoméricas.
Outra modalidade de acordo com a invenção são compostos defórmula 1, onde
R1 é isopropila;
R2,R3, R4, R5 são H;
A é fenila;
η é 1;
z é 1;
R6 é 0(C1-C2)-alquila e em posição orto;
R7 está em posição para e Cl ou CF3;
R8 éH;
em todas as suas formas estereoisoméricas, formas enantiomé-ricas e misturas em qualquer relação, e seus sais fisiologicamente aceitáveise formas tautoméricas.
Outra modalidade de acordo com a invenção são compostos defórmula 1, onde
R1 é trifluorometila;
R2, R3, R4, R5 são H;A é fenila;η é 1;ζ é 1;
R6 é O-etila e em posição orto;
R7 está em posição para e Cl ou CF3;
R8 é H;
em todas as suas formas estereoisoméricas, formas enantiomé-ricas e misturas em qualquer relação, e seus sais fisiologicamente aceitáveise formas tautoméricas.
Outra modalidade de acordo com a invenção são compostos defórmula 1, onde
R1 é cicloexila;R2, R3, R4, R5 são H;A é fenila;η é1;
ζ é 1;
R6 é õ-etüa e em posição orto;R7 está em posição para e Cl ou CF3,R8 é H
em todas as suas formas estereoisoméricas, formas enantiomé-ricas e misturas em qualquer relação, e seus sais fisiologicamente aceitáveise formas tautoméricas.
Outra modalidade de acordo com a invenção são compostos defórmula 1, onde
R1 é fenila;
R2, R3, R4, R5 são H;A é fenila;η é 1;ζ é 1;
R6 é O-etila e em posição orto;
R7 está em posição para e Cl ou CF3;R8 é H;em todas as suas formas estereoisoméricas, formas enantiomé-ricas e misturas em qualquer relação, e seus sais fisiologicamente aceitáveise formas tautoméricas.
Outra modalidade de acordo com a invenção são compostos defórmula 1, onde
R1 é ciclopropila;
R2, R3, R4, R5 são Η; ,
A é fenila;η é 1;
z é 1;
R6 é O-etila e em posição o/to;R7 está em posição para e Cl ou CF3;R8 é H;
em todas as suas formas estereoisoméricas, formas enantiomé-ricas e misturas em qualquer relação, e seus sais fisiologicamente aceitáveise formas tautoméricas.
Outra modalidade de acordo com a invenção são compostos de- fórmula 1, onde
R1 é isopropila;
R2, R3, R4, R5 são H;
A é tiofeno;η é 1;z é 1;
R6 é O-etila e em posição orío;
R7 está em posição para e Cl oú CF3; /„
R8 é H;
em todas as suas formas estereoisoméricas, formas enantioméricas e mistu-ras em qualquer relação, e seus sais fisiologicamente aceitáveis e formastautoméricas.
Outra modalidade de acordo com a invenção são os compostos:2-Etóxi-N-[5-(5-isopropil-[1,3l4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-indan-2-il]-4-trifluorome-til-benzamida2-Etóxi-N-[5-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2Hlsulfamoil)-indan-2-il]-4-trifluoro-metil-benzamida (Enantiômero 1)
2-Etóxi-N-[5-(5-isopropil-[1I3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-indan-2-il]-4-trifluoro-metil-benzamida (Enantiômero 2)
2-Etóxi-4-trifluorometil-N-[5-(5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-in-dan-2-il]-benzamida
4-Metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-tiazol-5-carbonsáure-[5-(5-isopropil-[1,3,4]tia-diazol-2-ilsulfamoil)-indan-2-il]-amida
4-Metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-tiazol-5-carbonsáure-[5-(5-ciclopropil-[1,3,4]tia-diazol-2-ilsulfamoil)-indan-2-il]-amida
2-Etóxi-N-[(S)-7-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-1,2,3,4-tetraidro-naf-talen-2-il]-4-trifluorometil-benzamida
2-Etóxi-N-[(R)-7-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-1,2,3,4-tetraidro-naftaleno-2-il]-4-trifluorometil-benzamida
N-[5-Cloro-6-(5-isopropil-[1 iS^ltiadiazol^-ilsulfamoilí-indan^-ill^-etóxi^-trifluorometil-benzamida
2-Etóxi-N-[5-(5-isopropii-[i,3,4]íiadÍazo!-2-Í!su!famoil)-6-metóxi-indan-2-il]-4-trifluorometil-benzamida
ácido 3-etóxi-5-trifluorometil-tiofeno-2-carboxílico [5-cloro-6-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-indan-2-il]-amida
ácido 3-etóxi-5-trifluorometil-tiofeno-2-carboxílico [5-(5-isopropil-[1,3,4] tiadi-azol-2-ilsulfamoil)-6-metóxi-indan-2-il]-amida
ácido 3-etóxi-5-triflüorometil-tiofeno-2-carboxílico [5-(5-isopropil-[1,3,4] tiadi-azol-2-ilsulfamoil)-indan-2-il]-amida
2-Etóxi-N-[2-(5-isopropil-[1;3,4]tiadiazo!-2-ilsulfamoil)-6,7,8,9-tetraidro-5H-benzocicloepten-7-il]-4-trifluorometil-benzamida
2-Cloro-N-[5-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-indan-2-il]-5-trifluoro-metil-benzamida
4-Cloro-N-[5-(5-isopropii-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-indan-2-il]-2-metil-benzamida
2,3-Diflúor-N-[5-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-indan-2-it]-4-trifluo-rometil-benzamida2-flúor-N-[5-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-indan-2-il]-4-trifluoro-metil-benzamida
4-Cloro-N-[5-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-indan-2-il]-2-metóxi-benzamida
2,4-Dicloro-N-[5-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-indan-2-il]-ben-zamida
2-Etóxi-N-[5-flúor-6-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-indan-2-il]-4-trifluorometil-benzamida
2-Etóxi-N-[5-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-1-metil-indan-2-in^trifluorometil-benzamida
2-Etóxi-N-[5-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-6-(2,2,2-triflúor-etóxi)-indan-2-il]-4-trifluorometil-benzamida
N-[5-(5-Ciclopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-indan-2-il]-2-etóxi-4-trifluo-rometil-benzamida
2-Etóxi-N-[5-(5-fenil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-indan-2-il]-4-trifluorometil-benzamida
2-Etóxi-N-[5-(5-ciihexii-í1,3,4]tiac!iazo!-2-i!su!famoil)-indan-2-il]-4-tnfluoro-metil-benzamida
[5-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-indan-2-il]-amida de ácido 3-Metó-xi-piridina-2-carboxílico.
Esta invenção também abrange todas as combinações de as-pectos preferidos da invenção descrita aqui.
Como aqui usado, o termo alquila deve ser entendido no sentidomais amplo significar resíduos de hidrocarboneto saturado que podem serlineares, isto é, de cadeia linear, ou ramificados. Se não de outra maneiradefinido, alquila tem 1 a 8 átomos de carbono. Exemplos de "-(C1-C8)-alquila" são resíduos alquila contendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de car-bono são metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila ou octila, os n-isômeros de todos estes resíduos, isopropila, isobutila, 1 - metilbutila, isopen-tila, neopentila, 2,2 dimetilbutila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, isoexila, sec-butil, terc-butila ou terc-pentila. O termo M-(C0-C8)-alquila" é um resíduo dehidrocarboneto contendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, em queo termo "-CO-alquila" é uma ligação covalente. Todas estas afirmações apli-cam-se também ao termo alquileno.
Todas estas afirmações também aplicam-se se um grupo alquilaocorrer como um substituinte em outro resíduo, por exemplo, em um resíduoalquilóxi, um resíduo alquiloxicarbonila ou um resíduo arilalquila.
Se não de outra maneira definido, alquila e alquileno são não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituído independentemente um do outropor grupos adequados tais como, por exemplo: F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN,COOH, CO-O-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, C0-0-(C1-C4) alquila, CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, C0-0-(CC>-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno- (C6-C10) arila,CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-H, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno- (C3-C13)cicloalquila, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno- (C3-C15) heterociclo, (C0-C4) alquileno-(C3-C6)cicloalquila,(C0-C4) alquileno-(C6-C10)arila, (C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo,(C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, O-(C0-C6)-alquila, O-(C0-C4) alquile-no-(C6-C10) arila, G-(C0-C4) a!qui!eno-(C3-C12)cicloalquila, O-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)hetero.ciclo, O-CO-O-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila,0-C0-0-(C1-C4) alquila, O-CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila,O-CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, S-(C1-C4)alquila, S-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, S-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, S-(C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterociclo, SO-(C1-C4)alquila, SO-(CO-C4) alquile-no-(C3-C13)cicloalquila, SO-(CO-C4) alquileno-(C6-C10) arila, SO-(CO-C4)alquileno-(C3-C15) heterociclo, S02-(C1-C4)alquila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C3-„C13)cicloalquila, SC2-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, SO2-(C0-C4)alquileno-(C3-C15) heterociclo, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4) alquile-no-(C6-C10)arila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-H, SO2-N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO2-N((C0-C4) al-quileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, onde o anel arila ou anelheterocíclico é não-substituído ou mono- ou dissubstituídos por F, Cl, Br,OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H;N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H, N((C0-C4) alquile-no-H)-(C0-C4)alquileno-H)-(C1-C6)cicloalquila, N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, N((C0-C4) alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C6-C12)-arila,N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(CO-C4)alqui-leno-(C3-C15)heterociclo, N((C0-C4) alquileno-H)-CP-O-(C0-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquila, N((C0-C4) al-quileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, N((C0-C4) alquile-no-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, N((C0-C4) alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((C0-C4)al-quileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C3-C15)heteroci-cio, onde ,o anel arila ou anel heterocíclico é não-substituído ou mono- oudissubstituídos por F1 Cl1 Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-alquila,(C1-C6)-aiquiia, NftCO^-alquileno-HMCO^Valquileno-H, S02-CH3,COOH, ,Ç00-(C1 -C6)-alquila, SF5, C0NH2.
O termo cicloalquila deve ser entendido significar ciclo de hidro-carboneto saturado contendo de 3 a 13 átomos de carbono em um anel mo-no- ou bicíclico, fundido, em ponte ou anel espirocíclico. Exemplos de resí-duos de alquila cíclica de (C3-C13)-cicloalquila são resíduos cicloalquila con-tendo 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de carbono de anel comociclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, ciclono-nila, ciclodecila, cicloundecila ou ciclododecila. O termo cicloalquila tambéminclui grupos bicíclicos em que qualquer dos anéis cicloalquila acima sãofundidos a um anel benzeno, por exemplo, indano e 1,2,3,4-tetraidronafta-leno.
Se não de outra maneira definido, cicloalquila é não-substituídaou mono-, di- ou trissubstituído independentemente um do outro por gruposadequados tais como, por exemplo: F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, COOH, CO-O-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, C0-0-(C1-C4) alquila, C0-0-(CQ-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo,CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C1-C6)alquileno-H, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C1-C6)cicloalquila, CON((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, (C0-C4) alquileno-(C3-C6)cicloalquila, (C3-C6)alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, (C0-C4) alquileno-(C6-C10)arila, (C0-C4) alqui-leno-(C3-C15)heterociclo, O-(C0-C6)-alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4)- alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, (C0-C4)alquilenoO-(CO-C4) alquileno-(C6-C10)arila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, 0-COO-(CO-C4) alquileno-(C6-C10) arila, Ο-C0-0-(C1-C4) alquila, O-CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, O-CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, 0-CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno- (C6-C10) arila, 0-CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-H, 0-CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno- (C3-C13) ci-cloalquila, 0-CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno- (C3-C15) hete-rociclo,S-(C1 -C4)alquila, S-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, S-(CO-C4) alquileno-(C6-C10) arila, S-(C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterociclo, SO-(C1-C4)alquila, SO-(CO-C4) alquileno-ÍCS-CISÍcicloalquila, SO-(CO-C4) al-quileno-(C6-C10) arila, SO-(CO-C4) alquileno-(C3-C15) heterociclo, -S02-(C1-C4)alquila, SQ2-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, SO2-(C0-C4)alquileno-(C6-C10) arila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterociclo, S02-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C10)arila, SO2-N((C0-C4) al-quileno-H)-(C0-C4)alquileno-H, SO2-N((C0-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alqui-leno-(C3-C13)cicloalquila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, onde o anel arila ou anel heterocíclico é não-substituído ou mono- ou dissubstituídGs por F, Ck Br, OH, CF3, N02,' CN,0CF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H;
N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H, N((C0-C4) alquile-no-H)-(C0-C4)alquileno-H)-(C1-C6)cicloalquila, N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, N((C0-C4) alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, N((C0-C4) alquileno-H)-CO-O-(C0-C4) alqui-leno-(C6-C12)-arila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, N((C0-C4) alqui-leno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, N((C0-C4) alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((C0-C4)alquileno-H)-GO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila,N((CO-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, onde o anel arila ou heterocíclico é não-substituído ou mono- oudissubstituído por F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-alquila,(C1 -C6)-alquila, N((C0-C4)-alquileno^H)-(C0-C4)-alquileno-H,SO2-CH3, COOH,COO-(C1 -C6)-alquila, SF5, CONH2.
O termo "arila" é entendido significar anel de hidrocarboneto a-romático contendo de 6 a 14 átomos de carbono em um anel mono- ou bicí-clico. Exemplos de anéis (C6-C14)-arila são fenila, naftila, por exemplo, 1-naftila e 2-naftila, biíeniiiia, por exemplo, 2-bifenüüa, 3-bifenilila e 4-bifenilila,antrila ou fluorenila. Anéis bifenilila, anel naftila e, em- particular, anel fenilasão outras modalidades de anel arila.
O termo heterociclo é entendido significar (heterocicloalquila)saturado, (heterocicloalquenil) parcialmente insaturado ou anéis de hidrocar-boneto de (heteroarila) insaturado contendo de 3 a 15 átomos de carbonoem um anel mono- ou bicíclico, fundido, em ponte ou espirocíclico em que 1a 5 átomos de carbono dos 3 a 15 átomos de carbono de anel são substituí-dos por heteroátomos tal como nitrogênio, oxigênio oü enxofre em que tam-bém os heteroátomos podem ser oxidados, por exemplo, N=O1 S=O, S02.Exemplos de heterociclos são acridinila, azaindol (1 H-pirrolopiridinila), aza-benzimidazolila, azaspirodecanila, azepinila, azetidinila, aziridinila, benzimi-dazolila, benzofuranila, diidrobenzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila,benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila,benzisotiazolila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, cromanila, cromeni-Ia1 cinolinila, decaidrochinolinila, 4,5-diidrooxazolinila, dioxazolila, dioxazinila,1,3-dioxolanila, 1,3-dioxolenila, 3,3-dioxo[1,3,4]oxatiazinila, 6H-1,5,2-ditia-zinila, diidrofuro[2,3-b]-tetraidrofuranila, furanila, furazanila, imidazolidinila,imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila,isoquinolinil (benzimidazolila), isotiazolila, isotiazolidinila, isotiazolinila, isoxa-zolila, isoxazolinila, isoxazolidinila, 2-isoxazolinila, cetopiperazinila, morfolini-la1 naftiridinila, octaidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2-oxa-tiepanila, 1,2-oxatiolanila, 1,4-oxazepanila, 1,4-oxazepinila, 1,2-oxazinila, 1,3-oxazinila,1,4-oxazinila, oxazolidinila, oxazolinila, oxazolila, oxetanila, oxocanila, fenan-tridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatinila, fenoxazinila, fta-lazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pira-zolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazolila, piridoimidazolila,piridotiazolila, piridinila, piridil, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolidinonila, pirrolini-la, 2H-pirrolila, pirrolil, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila,quinuclidinila, tetraidrofuranila, tetraidroisoquinolinila, tetraidroquinolinila, te-traidrofuranila, tetraidropiranila, tetraiaropiridinila, teiraidrotioíenüa, tetrazinila,tetrazolila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tia-diazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, 1,2-tiazinila, 1,3-tiazinila, 1,4-tiazinila,1,3-tiazolila, tiazolila, tiazolidinila, tiazolinila, tienila, tietanila, tienotiazolila,tienooxazolila, tienoimidazolila, tiomorfolinila, tiofenolila, tiofenila, tiopiranila,1.2.3-triazinila, 1,2,4-triazinila, 1,3,5-triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,3-triazolila,1.2.4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolil e xantenila.
Os anéis heterocíclicos são não-substituídos ou mono-, di- outrissubstituídoç. por grupos adequados tais como, por exemplo: F1 Cl, Br, I,CF3, N02, CN1 COOH, CO-O-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, C0-0-(C1-C4) alquila, CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, CO-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C1-C6)alquileno-H, CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C1-C6)cicloalquila, CON({CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, (C0-C4) alquileno-(C3-C6)cicloalquila,(C3-C6)alquila, (C2-C6)-alquenila, (C2-C6)-alquinila, (C0-C4) alquileno-(C6-C10)arila, (C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, O-(C0-C6)-alquila, (CO-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquila, (C0-C4) alquileno-0-(CC)-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-(C6-C10)arila, (CO-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, O-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C6-C10) arila, 0-C0-0-(C1-C4) alquila, 0-CO-C>-(CO-C4) alquile-no-(C3-C13)cicloalquila, O-CO-O-(C0-C4) alquileno-(C3-C15)heterociclo, O-CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno- (C6-C10) arila, 0-CO-N((CO-X4) alquileno-H)-(C0-C4) alquileno-H, C>-CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4)alquileno- (C3-C13)cicloalquila, 0-CO-N((CO-C4) alquileno-H)-(C0-C4) alqui-leno- (C3-C15) heterociclo,S-(C1-C4)alquila, S-(C0-C4) alquileno-(C3-C13)cicloalquila, S-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, S-(C0-C4) alquileno-(C3-C15). heterociclo, SO-(C1-C4)alquila, SO-(CO-C4) alquileno-(C3-C13) ciclo-alquila, SO-(CO-C4) alquileno-(C6-C10) arila, SO-(CO-C4) alquileno-(C3-C15) heterociclo, S02-(C1-C4)alquila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C3-C13) ci-cloalquila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C6-C10) arila, SO2-(C0-C4) alquileno-(C3-C15) heterociclo, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C10)arila, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-H, SO2-N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)aiquiieno-(C3-C13)cic!oalqui!a, SO2-N((C0-C4) alquile-no-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, onde o anel arila ou anel hete-rocíclico é não-substituído ou mono- ou dissubstituídos por F, Cl, Br, OH,CF3, N02, CN, OCF3, 0-(C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alquila, N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H;
N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H, N((C0-C4) alquile-no-H)-(C0-C4)alquileno-H)-(C1-C6)cicloalquila, N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((C0-C4)alquileno-H)-(C0-C4)alquileno-(C3-C15) heterociclo,- N((C0-C4) alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, N((CO-C4)alquileno-H)-CO-(CO-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, N((C0-C4) alquileno-H)-CO-O-(C0-C4) alqui-leno-(C6-C12)-arila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila, N((C0-C4) alqui-leno-H)-CO-O-(C0-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, N((C0-C4) alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C6-C12)-arila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquila, N((C0-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C3-C13)cicloalquila,N((CO-C4)alquileno-H)-CO-N((CO-C4)-alquileno-H)-(CO-C4)alquileno-(C3-C15)heterociclo, onde o anel arila ou heterocíclico é não-substituído ou mono- oudissubstituído por F1 Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, 0CF3, 0-(C1-C6)-alquila,(C1 -C6)-alquila, N((C0-C4)-alquileno-H)-(C0-C4)-alquileno-H,SO2-CH3, COOH,C00-(C1 -C6)-alquila, SF5, C0NH2.
O termo "resíduo-oxo" ou "=0" refere-se a resíduos tais comocarbonil (-C0-), nitroso (-N=O), sulfinil (-S0- ou sulfonil (-SO2-).
Halogênio é flúor, cloro, bromo ou iodo.
Átomos de carbono oticamente ativos presentes nos compostosda fórmula I podem independentemente um do outro ter a configuração R ouconfiguração S. Os compostos de fórmula I podem estar presente na formade enantiômeros puros ou diastereômeros puros ou na forma de misturas deenantiômeros e/ou diastereômeros, por exemplo, na forma de racematos. Apresente invenção refere-se a enantiômeros puros e misturas de enantiôme-ros bem como a diastereômeros puros e misturas de diastereômeros, A in-tenção compreende misturas de dois ou mais do que dois estereoisômerosda fórmula I e compreende todas as proporções dos estereoisômeros nasmisturas. Em casos em que os compostos de fórmula I podem estar presen-te como isômeros E ou isômeros Z (ou isômeros eis ou isômeros trans) ainvenção refere-se tanto a isômeros E puros quanto isômeros Z puros e àmisturas E/Z em todas as proporções. A invenção também compreende to-das as formas tautoméricas dos compostos de fórmula I.
Diastereômeros, incluindo isômeros E/Z, podem^ser separadosnos isômeros individuais, por exemplo, por cromatografia. Racematos po-dem ser separados nos dois enantiômeros por métodos habituais, por e-xemplo, por cromatografia em fases quirais ou por resolução, por exemplo,por cristalização de sais diastereoméricos obtidos com ácidos ou bases oti-camente ativos. Compostos estereoquimicamente uniformes da fórmula Ipodem também ser obtidos empregando materiais de partida estereoquimi-camente uniformes ou usando reações estereosseletivas.Os compostos da fórmula I podem existir na forma de seus ra-cematos, misturas racêmicas, enantiômeros puros, diastereômeros e mistu-ras de diastereômeros também em suas formas tautoméricas. A presenteinvenção abrange todas estas formas isoméricas e tautoméricas dos com-postos de fórmula I. Estas formas isoméricas podem ser obtidas por méto-dos conhecidos mesmo se não especificamente descritos em alguns casos.
Sais farmaceuticamente aceitáveis são, por que sua solubilidadeem água é maior do que aquela dos compostos iniciais ou básicos, particu-larmente adequados por aplicações médicas. Estes sais devem ter um ânionou cátion farmaceuticamente aceitável. Sais de adição de ácido farmaceuti-camente aceitáveis adequados dos compostos da invenção são sais de áci-dos inorgânicos tais como ácido clorídrico, hidrobrômico, fosfórico, metafos-fórico, nítrico e ácido sulfúrico, e de ácidos orgânicos tais como, por exem-plo, ácido acético, benzenossulfônico, benzóico, cítrico, etanossulfônico, fu-márico, glucônico, glicólico, isetiônico, lático, lactobiônico, maléico, málico,metanossulfônico, succínico, p-toluenossulfônico e ácido tartárico. Sais bási-cos farmaceuticamente aceitáveis adequados são sais de amônio, sais demetal de álcali (tais como sais de sódio e potássio), sais de metal alcalino-terroso (tal como sais de magnésio e cálcio), e sais de trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), dietanolamina, Iisina ou etilenodiamina.
Sais com um ânion farmaceuticamente inaceitável tais como, porexemplo, trifluoroacetato igualmente fazem parte da estrutura da invençãocomo intermediários úteis para a preparação ou purificação de sais farma-ceuticamente aceitáveis e/ou para uso em aplicações não terapêuticas, porexemplo, in vitro.
O termo "derivado fisiologicamente funcional" usado aqui refere-se a qualquer derivado fisiologicamente tolerado de um composto da fórmulaI da invenção, por exemplo, um éster, que em administração a um mamíferotais como, por exemplo, um ser humano é capaz de formar (diretamente ouindiretamente) um composto da fórmula I ou um metabólito ativo deste.
Derivados fisiologicamente funcionais também incluem pró-fármacos dos compostos da invenção, como descrito, por exemplo, em H.Okada e outros, Chem. Pharm. Buli. 1994, 42, 57-61. Tais pró-fármacos po-dem ser metabolizados in vivo para um composto da invenção. Estes pró-fármacos podem em si ser ativos ou não.
Os compostos da invenção podem também existir em váriasformas polimorfas, por exemplo, como formas amorfas e polimorfas cristali-nas. Todas as formas polimorfas dos compostos da invenção fazem parte daestrutura da invenção e são um outro aspecto da invenção.
Todas as referências a "composto(s) de fórmula I" a seguir refe-rem-se a composto(s) da fórmula I como acima descrito, e seus sais, solva-tos e derivados fisiologicamente funcionais como aqui descrito.Uso
Esta invenção refere-se também ao uso de compostos de fórmu-la I e suas composições farmacêuticas como Iigandos de PPAR. Os Iigandosde PPAR da invenção são adequados como moduladores de atividade dePPAR.
Receptores ativados por proliferador de peroxissoma (PPAR)são fatores de transcrição que podem ser ativados por Iigandos e pertencemà classe de receptores de hormônio nucleaF. Existem três isoformas dePPAR, PPARalfa, PPARgama e PPARdeIta (idênticas à PPARbeta), que sãocodificadas por diferentes genes (Receptor ativado por proliferador de pero-xissoma (PPAR): estrutura, mecanismos de ativação e diversas funções:Motojima K., Cell Struct Funct., 1993, 18(5), 267-77).
Em seres humanos, PPARgama existe em três variantes,PPARgama1, gama2, e gama3, que são o resultado de uso alternativo depromotores é união de n^RNA diferencial. PPARs diferenciais têm diferentedistribuição de tecido e modulam diferentes funções fisiológicas. Os PPARsdesempenham um papel chave em vários aspectos da regulação de umgrande número de genes, os produtos de cujos genes estão diretamente ouindiretamente crucialmente envolvidos em metabolismo de lipídeo ecarboidrato. Desse modo, por exemplo, o receptor de PPARalfadesempenha uma importante parte na regulação de catabolismo de ácidograxo ou metabolismo de lipoproteína no fígado, enquanto o PPARgamaestá crucialmente envolvido, por exemplo, na regulação de diferenciação decélula de adipose, além disso, entretanto, Os PPARs estão tambémenvolvidos na regulação de muitos outros processos fisiológicos, incluindoaqueles que não estão diretamente ligados com o metabolismo decarboidrato ou lipídeo. A atividade de PPARs diferenciais pode ser moduladapor vários ácidos graxos, derivados de ácido graxo e compostos sintéticosem extensões variáveis. Para revisões relevantes sobre as funções, efeitosfisiológicos e patofisiologia, vide: Berger, J. e outros, Annu. Rev. Med., 2002,53, 409-435; Wilson, T. e outros, J. Med. Chem., 2000, 43 (4), 527-550;Kliewer, S. e outros, Recent Prog Horm Res., 2001, 56, 239-63; Moller, D.E.E Berger, J.P., Int J Obes Relat Metab Disord., 2003, 27 Supl. 3, 17-21;Ram, V.J., Drugs Toddy, 2003, 39(8),609-32).
Entre as três isoformas de PPAR as funções fisiológicas dePPARdeIta permaneceram por muito tempo um enigma. O primeiro papelfarmacológico proposto para PPARdeIta foi a regulação de homeostase decolesterol· Foi mostrado que o ligando de PPARdeIta pouco seletivo L-165041 eleva o colesterol de plasma em um modelo de animal diabético(Berger J. e outros, J. Biol. Gtiem., 1999, 274, 6718-6725; Leibowitz M.D. eoutros, FEBS Lett., 2000, 473(3), 333-336). Em macacos resos resistentes àinsulina, obesos, o ligando de PPARdeIta potente e seletivo GW501516 ele-va o colesterol HDL, diminui os níveis de colesterol LDL de plasma, triglicerí-deos e insulina (Oliver, W. e outros, Proc. Natl. Acad. Sci., 2001, 98, 5306-5311). O agonista de PPARdeIta / PPARaIfa YM-16638 significantementereduz os lipídeos de plasma em macacos resos e cinomolgos (Goto, S. eoutros, Br. J. Pharm., 1996, Í18, 174-178) e age de uma maneira similar emexperiências clínicas de duas semanas em voluntários sadios (Shimokawa,T. e outros, Drug Dev. Res., 1996, 38, 86-92). Publicações mais recentesressaltam que o PPARdeIta é um alvo importante para o tratamento de disli-pidemia, resistência à insulina, diabetes tipo 2, aterosclerose e síndrome X(Wang1Y-X. e outros, Cell, 2003, 113, 159-170; Luquet, S. e outros, FASEBJ., 2003, 17, 209-226; Tanaka, T. e outros, PNAS, 2003, 100, 15924-15929;Holst, D. e outros, BioChem. Biophys. Acta, 2003, 1633, 43-50; Dressel, U. eoutros, Mol. Endocrin., 2003, 17, 2477-2493; Lee, C.H. e outros, Science,2003, 302, 453-457).
Além de suas ações como um regulador do metabolismo de lipí-deo, glicose e colesterol, o PPARdeIta é conhecido desempenhar um papelno desenvolvimento embriônico, implante e formação óssea (Lim, Η. E Dey,S.K., Trends Endocrinol Metab., 2000, 11(4),137-42; Ding, N.Z. e outros, MolReprod Dev., 2003, 66(3), 218-24; Mano, H. e outros, J Biol Chem., 2000,275(11), 8126-32).
Numerosas publicações demonstram que PPARdeIta está inici-ando a proliferação e diferenciação de ceratinócitos, o que ressalta seu pa-pel em distúrbios da pele e cicatrização de ferimento (Di-Poi, N. e outros, JEsteróide Biochem Mol Biol., 2003, 85(2-5), 257-65; Tan, N.S. e outros, Am JClin Dermatol., 2003,4(8), 523-30; Wahli, W., Swiss Med Wkly., 2002, 132(7-8),83-91).
PPARdeIta parece ser significantemente expresso no CNS; en-tretanto muito de sua função neste contexto ainda permanece desconhecido.De interesse singular, entretanto, é a descoberta de que o PPARdeIta foiexpresso em oligodendrócitos de roedor, as maiores células produtoras delipídeo do CNS (J. Granneman, e outros, J. Neurosci. Res., 1998, 51, 563-573). Além disso, foi também descoberto que um agonista seletivo dePPARdeIta foi descoberto significantemente aumentar a expressão de genede mielina oligodendroglial e diâmetro da bainha de mielina em culturas decamundongo (I. Saluja e outros, Glia, 2001, 33, 194-204). Desse modo, osativadores de PPARdeIta podem ser de uso para o tratamento de doençasde desmielinação e dismielinação. O uso de agonistas de receptor delta ati-vado por proliferador de peroxissoma para o tratamento de MS e outras do-enças de desmielinação pode ser mostrado como descrito no W02005/097098.
Condições de desmielinação são manifestadas em perda demielina - as camadas densas múltiplas de lipídeos e proteína que cobremmuitas fibras nervosas. Estas camadas são fornecidas por oligodendrógliano sistema nervoso central (CNS), e células Schwann no sistema nervosoperiférico (PNS). Em pacientes com condições de desmielinação, a desmie-linação pode ser irreversível; ela é usualmente acompanhada ou seguida pordegeneração axonal, e freqüentemente por degeneração celular. A desmieli-nação pode ocorrer como um resultado de dano neuronal ou dano à própriamielina - se devido à respostas imunes aberrantes, dano local, isquemia,distúrbios metabólicos, agentes tóxicos, ou infecções virais (Prineas e Mc-Donald, Demyelinating Diseases. In GreenfieId1S Neiuropathology, 6.sup.thed. (Edward Arnold: New York, 1997) 813-811, Beers e Berkow, eds., TheMerck Manual of Diagnosis e Therapy, 17.sup.th ed. (Whitehouse Station,N.J.: Merck Research Laboratories, 1999) 1299, 1437, 1473-76, 1483).
A desmielinação central (desmielinação do CNS) ocorre em di-versas condições, freqüentemente de etiologia incerta, que veio a ser co-nhecida como as doenças de desmielinação primária. Destas, a esclerosemúltipla (MS) é a mais predominante. Outras doenças de desmielinação pri-mária incluem adrenoleucodistrofia (ALD), adrenomieloneuropatia, Mielopa-tia vacuolar de AIDS, Mielopatia associada com HTLV, Atrofia ótica hereditá-ria de Leber, Ieucoencefalopatia multifocai progressiva (PML), papencefaliteesclerosante subaguda, Síndrome Guillian-Barre e paraparese espásticotropical. Além disso, existem condições agudas em que a desmielinação po-de ocorrer no CNS, por exemplo, encefalomielite disseminada aguda (A-DEM) e encefalite viral aguda. Além disso, mielite transversa aguda, umasíndrome em que uma transecção do cordão espinhal aguda de causa des-conhecida afeta tanto a substância cinzenta quanto a branca em um ou maissegmentos torácicos adjacentes, pode também resultar em desmielinação.Além disso, distúrbios em que as células-^gliais formadoras de mielina sãòdanificadas incluindo danos do cordão espinhal, neuropatias e dano de nervo.
A presente invenção refere-se a compostos de fórmula I ade-quados para modular a atividade de PPARs, especialmente a atividade dePPARdeIta e PPARalfa. Dependendo do perfil de modulação, os compostosde fórmula I são adequados para o tratamento, controle e profilaxia das indi-cações descritas a seguir, e para diversas outras aplicações farmacêuticasligadas a elas (vide, por exemplo, Berger, J., e outros, Annu. Rev. Med.,2002, 53, 409-435; Wilson, T. e outros, J. Med. Chem., 2000, 43(4), 527-550;Kliewer, S. e outros, Recent Prog Horm Res., 2001, 56, 239-63; Fruchart,J.C. e outros, 2001, Pharmacological Research, 44(5), 345-52; Kersten, S. eoutros, Nature, 2000, 405, 421-424; Torra, I.P. e outros, Curr Opin Lipidol,2001,12,245-254).
Compostos deste tipo são particularmente adequados para otratamento e/ou prevenção de:
1. Distúrbios de metabolismo de ácido graxo e distúrbios deutilização de glicose.
Distúrbios em que a resistência à insulina está envolvida,
2. Diabetes melito, especialmente diabetes tipo 2, incluindo aprevenção das seqüelas associadas a ela.
Aspectos particulares neste contexto são
- hiperglicemia,
-melhora em resistência à insulina,
-melhora em tolerância à glicose,
-proteção das células β pancreáticas
-prevenção de distúrbios macro- e microvasculares
3. Dislipidemiase e suas seqüelas tais como, por exemplo, ate-rosclerose, doença cardíaca coronariana, distúrbios cerebrovasculares etc,especialmente aqueles (porém não restrito a eles) que são caracterizadospor um ou mais dos seguintes fatores:
-concentrações elevadas de triglicerídeo de plasma, concen-trações elevadas de triglicerídeo de plasma posprandial, -
-baixas concentrações de colesterol HDL
-baixas concentrações de lipoproteína ApoA
-concentrações elevadas de colesterol LDL
-pequenas partículas de colesterol LDL densas
- concentrações elevadas de lipoproteína ApoB
4. Várias outras condições que podem estar associadas com asíndrome metabólica, tais como:obesidade (excesso de peso), incluindo obesidade centraltromboses, estados hipercoaguláveis e protrombóticos(arterial e venoso)
pressão sangüínea alta
- insuficiência cardíaca tais como, por exemplo, (porém nãorestrita a elas), após infarto do miocárdio, doença cardíaca hipertensiva oucardiomiopatia 4
5. Distúrbios ou condições em que reações inflamatórias estãoenvolvidas:
- aterosclerose tais como, por exemplo, (porém não restrita aelas), esclerose coronariana incluindo angina do peito ou infarto domiocárdio, acidente vascular cerebral
restenose vascular ou reoclusão
doenças do intestino inflamatórias crônicas tais como, porexemplo, Doença de Crohn e colite ulcerativa
asma
lúpus eritematoso (LE) ou distúrbios reumáticos inflamatóriostais como, por exemplo, artrite reumatóideoutros estados inflamatórios
6. Distúrbios de ciclo celular ou processos de diferenciaçãocelular:
tumores celulares de adipose
carcinomas Iipomatosos tais como, por exemplo, lipossar-
comas
- tumores sólidos e neoplasmas tais como, por exemplo,(porém não restrita a elas), carcinomas do trato gastrointestinal, do fígado,do trato biliar e do pâncreas, tumores endócrinos, carcinomas dos pulmões,dos rins e do trato urinário, do trato genital, carcinomas da próstata etc
distúrbios mieloproliferativos agudos e crônicos e Iinfomas
- angiogênese
7. Desmielinação e outross distúrbios neurodegenerativos dossistemas nervosos central e periférico incluindo:Doença de Alzheimeresclerose múltiplaDoença de Parkinsonadrenoleucodistrofia (ALD)adrenomieloneuropatiaMielopatiavacuoIardeAIDSMielopatiaassociadacomHTLVAtrofia ótica hereditária de Leberleueoencefalopatia multifocal progressiva (PML)papencefalite esclerosante subagudaSíndrome Guillian-Barreparaparese espástico tropicalencefalomielite disseminada aguda (ADEM)encefalite viral agudamielite transversa agudatrauma do cordão espinhal e cerebralDoença Charcot-Marie-Tooth
8. Distúrbios da pele e/ou distúrbios de processos de cicatriza-ção de ferimento:
- dermatoses eritemato-escamosas tais como, por exemplo,psoríase
acne vulgar
outros distúrbios da pele e condições dermatológicas quesão moduladas por PPAR
- eczemas è neurodermatitedermatite tais como, por exemplo, dermatite seborréica oufotodermatite
- ceratite e ceratoses tais como, por exemplo, ceratosesseborréicas, ceratoses senis, ceratose actínica, ceratoses foto-induzidas ouceratose folicular
quelóides e profilaxia de quelóide
verrugas, incluindo condilomata ou condilomata acuminatainfecções por papiloma humano viral (HPV) tais como, porexemplo, papiloma venéreo, verrugas virais tais como, por exemplo, moluscocontagioso, Ieucoplaquia
dermatoses papulares tais como, por exemplo, Líquen plano
- câncer de pele tais como, por exemplo, carcinomas de célulabasal, melanomas ou Iinfomas de célula T cutânea
tumores epidérmicos benignos localizados tais como, porexemplo, ceratoderma, naevi epidérmicoeritemas pérnios
- cicatrização de ferimento
9. Outros distúrbios
pressão sangüínea alta
pancreatite
síndrome X
- síndrome de ovário policístico (PCOS)
asma
osteoartrite
lúpus eritematoso (LE) ou distúrbios reumáticos inflamatóriostais como, por exemplo, artrite reumatóide
- vasculite
emaciação (caquexia)- gota
síndrome de isquemia/reperfusao
síndrome da angústia respiratória aguda (ARDS)
Formulações
A quantidade de um composto de fórmula I necessária para ob-ter o efeito biológico desejado depende de diversos fatores, por exemplo, ocomposto específico escolhido, o uso pretendido, o modo de administração ea condição clínica do paciente. A dose diária é geralmente na faixa de 0,001mg a 100 mg (tipicamente de 0,01 mg a 50 mg) por dia e por quilograma depeso corporal, por exemplo, 0,1-10 mg/kg/dia. Uma dose intravenosa podeser, por exemplo, na faixa de 0,001 mg a 1,0 mg/kg, que pode adequada-mente ser administrada como infusão de 10 ng a 100 ng por quilograma epor minuto. Soluções de infusão adequadas para estes propósitos podemconter, por exemplo, de 0,1 ng a 10 mg, tipicamente de 1 ng a 10 mg, pormililitro. Doses adequadas podem conter, por exemplo, de 1 mg a 10 g de doingrediente ativo. Desse modo, ampolas para injeções podem conter, porexemplo, de 1 mg a 100 mg, e formulações de dose única que podem seradministradas oralmente, tais como, por exemplo, cápsulas ou comprimidos,podem conter, por exemplo, de 0,05 a 1000 mg, tipicamente de 0,5 a 600 mg.
Para a terapia das condições acima mencionadas, os compostos de fórmulaI podem ser usados como o composto propriamente dito, porém eles sãopreferivelmente na forma de uma composição farmacêutica com um veículoaceitável. O veículo deve, de fato, ser aceitável no sentido de que ele écompatível com os outros ingredientes da composição e não é nocivo para asaúde do paciente. O veículo pode ser um sólido ou um líquido ou ambos eé preferivelmente formulado com o composto como uma dose única, por e-xemplo, como um comprimido, que pode conter de 0,05% a 95% em peso doingrediente ativo. Outras substâncias íarrnaceuticamente ativas podem i-gualmente estar presente, incluindo outros compostos de fórmula I. As com-posições farmacêuticas da invenção podem ser produzidas por um dos mé-todos farmacêuticos conhecidos, que essencialmente consiste em misturaros ingredientes com veículos e/ou excipientes farmacologicamente aceitáveis.
Composições farmacêuticas da invenção são aquelas adequa-das para para administração oral, retal, tópica, peroral (por exemplo sublin-gual) e parenteral (por exemplo, sabcutânea, i^tramuscular, intradérmica ouintravenosa), embora o modo de administração mais adequado dependa emcada caso individual da natureza e severidade da condição a ser tratada eda natureza do composto de fórmula I usado em cada caso. As formulaçõesrevestidas e formulações de liberação lenta revestidas também fazem parteda estrutura da invenção. Preferência é dada às formulações resistentes aácido e suco gástrico. Revestimentos adequados resistentes a suco gástricocompreendem ftalato de acetato de celulose, ftalato de acetato de polivinila,ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e polímeros aniônicos de ácido metacríli-co e metacrilato de metila.
Preparações farmacêuticas adequadas para administração oralpodem ser na forma de unidades separadas tais como, por exemplo, cápsu-las, selos, comprimidos chupáveis ou comprimidos, cada dos quais contêmuma quantidade definida do composto de fórmula I; como pós ou grânulos,como solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso; ou comouma emulsão de óleo-em-água ou água-em-óleo. Estas composições po-dem, como já mencionado, ser preparadas por qualquer método farmacêuti-co adequado que inclui uma etapa em que o ingrediente ativo e o veículo(que pode consistir em um ou mais ingredientes adicionais) são trazidos emcontato. As composições são geralmente produzidas por mistura uniforme ehomogênea do ingrediente ativo com um líquido e/ou veículo sólido finamen-te dividido, após o que o produto é modelado, se necessário. Desse modo,por exemplo, um comprimido pode ser produzido prensando-se ou moldan-do-se um pó ou grânulos do composto, onde apropriado com um ou maisingredientes adicionais. Comprimidos prensados podem ser produzidos portabletagem do composto em forma de fluxo livre tal-como, por exemplo, umpó ou grânulos, onde apropriado misturados com um aglutinante, deslizante,diluente inerte e/ou um (ou mais) agente(s) tensoativos/de dispersão emuma máquina adequada. Comprimidos moldados podem ser produzidos pormoldagem do composto, que é na forma de pó e é umidecido com um dilu-ente líquido inerte, em uma máquina adequada.
Composições farmacêuticas que são adequadas para adminis-tração peroral (sublingual) compreendem comprimidos chupáveis que con-têm um composto de fórmula I com um flavorizante, normalmente sacarosee goma arábica ou tragacanto, e pastilhas que compreendem o compostoem uma base inerte tal como gelatina e glicerol ou sacarose e goma arábica.
Composições farmacêuticas adequadas para administração pa-renteral compreendem preferivelmente preparações aquosas estéreis de umcomposto de fórmula I, que são preferivelmente isotônicas com o sangue doreceptor pretendido. Estas preparações são preferivelmente administradasintravenosamente, embora a administração possa também ocorrer por inje-ção subcutânea, intramuscular ou intradérmica. Estas preparações podempreferivelmente ser produzidas misturando-se o composto com água e tor-nando a solução resultante estéril e isotônica com o sangue. Composiçõesinjetáveis da invenção geralmente contêm de 0,1 a 5% em peso do compos-to ativo.
Composições farmacêuticas adequadas para administração retalsão preferivelmente na forma de supositórios de dose única. Estes podemser produzidos misturando-se um composto da fórmula I com um ou maisveículos sólidos convencionais, por exemplo, manteiga de cacau, e mode-lando a mistura resultante.
Composições farmacêuticas adequadas para uso tópico sobre apele são preferivelmente na forma de ungüento, creme, loção, pasta, spray,aerosol ou óleo. Veículos que podem ser usados são petrolato, lanolina, po-Iietileno glicóis, álcoois e combinações de duas ou mais destas substâncias.O ingrediente ativo está geralmente presente em uma concentração de 0,1 a15% em peso da composição, por exemplo, de 0,5 a 2%.
Administração transdérmica é também possível. Composiçõesfarmacêuticas adequadas para usos transdérmicos podem ser na forma deemplastros simples que são adequados para contado íntimo a longo prazocom a epiderme do paciente. Tais emplastros contêm adequadamente o in-grediente ativo em uma solução aquosa que é tamponada onde apropriado,dissolvida e/ou dispersa em um adesivo ou dispersa em um polímero. Umaconcentração de ingrediente ativo adequada é de cerca de 1% a 35%, prefe-Tivelmente çerca de 3% a 15%. Uma possibilidade particular é para o ingre-diente ativo a ser liberado por eletrotransporte ou iontoforese como descrito,por exemplo, em Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).
Os compostos da fórmula I são distingüidos por efeitos favorá-veis sobre distúrbios metabólicos. Eles de modo benéfico influenciam o me-tabolismo de lipídeo e açúcar, em particular eles reduzem o nível de triglice-rídeo e são adequados para a prevenção e tratamento de diabetes tipo Il eaterosclerose e as diversas seqüelas destas.Combinações com outros medicamentos
Os compostos da invenção podem ser administrados sozinhosou em combinação com uma ou mais outras substâncias farmacologicamen-te ativas. Em particular, os compostos da invenção podem ser administradosem combinação com ingredientes ativos tendo uma ação farmacológica simi-lar. Por exemplo, eles podem ser administrados em combinação com ingre-dientes ativos que têm efeitos favoráveis sobre distúrbios metabólicos oudistúrbios freqüentemente associados com eles. Exemplos de tais medica-mentos são:
1. medicamentos que reduzem a glicose sangüínea, antidiabéticos,
2. ingredientes ativos para o tratamento de dislipidemias,
3. medicamentos antiateroscleróticos,
4. agentes antiobesidade,
5. ingredientes ativos antiinflamatórios
6. ingredientes ativos para o tratamento de tumores malignos
7. ingredientes ativos antitrombóticos
8. ,ingredientes ativos para o tratamento de pressão sangüíneaalta
9. ingredientes ativos para o tratamento de insuficiência cardí-aca e
10. ingredientes ativos para o tratamento e/ou prevenção decomplications causadas por diabetes ou associadas com di-abetes.
11. ingredientes ativos para o tratamento de doençás neurode-;generativas
12. ingredientes ativos para o tratamento de distúrbios do siste-ma nervoso central
13. ingredientes ativos para o tratamento de adicção de fárma-co, nicotina e álcool
14. analgésicos
Eles podem ser combinados com os compostos da invenção dafórmula I em particular para um realce sinérgico de atividade. A administra-ção da combinação de ingrediente ativo pode ocorrer ou por administraçãoseparada dos ingredientes ativos ao paciente ou na forma de produtos decombinação em que uma pluralidade de ingredientes ativos está presenteem uma preparação farmacêutica.
Outros ingredientes ativos particularmente adequados para aspreparações de combinação são:
Todos os antidiabéticos mencionados na Rote Liste 2006, Capí-tulo 12; todos os agentes de viscosidade/supressores de apetite menciona-dos na Rote Liste 2006, Capítulo 1; todos os agentes de redução de lipídeomencionados na Rote Liste 2006, Capítulo 58. Eles podem ser combinadoscom o composto da fórmula I de acordo com a invenção em particular paraum realce sinérgico de atividade. A combinação de composto ativo pode seradministrada ou por administração separada dos compostos ativos ao paci-ente ou na forma de preparações de combinação em que uma pluralidade decompostos ativos está presente em preparação de produto farmacêutico. Amaioria dos compostos ativos listados abaixo é descrita em USP Dictionaryof USAN e International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001.
Antidiabéticos incluem insulina e derivados de insulina, tais co-mo, por exemplo, Lantus® (vide www.lantus.com) ou HMR 1964 ou aquelesdescritos no W02005005477 (Novo Nordisk), insulinas de rápida ação (videUS 6,221,633), insulinas inaláveis, tais como, por exemplo, Exubera® ou in-sulinas orais, tais como, por exemplo, IN-105 (Nobex) ou Oral-lyn™ (Gene-rex Biotechnology), GLP-1 derivativos, tais como, por exemplo, Exenatide,Liraglutide ou aqueles descritos no WO 98/08871 ou WQ2005027978 porNovo Nordisk A/S, em WO 01/04156 por Zealand ou em WO 00/34331 porBeaufour-lpsen, acetato de pramlintida (Symlin; Amilin Pharmaceuticals), etambém ingredientes ativos hipoglicêmicos oralmente eficazes.
Os compostos ativos preferivelmente incluem:
sulfoniluréias,biguanidinas,meglitinidas,oxadiazolidinadionas,
tiazolidinadionas,
inibidores de glicosidase,
inibidores de glicogênio fosforilase,
antagonistas de glucagon,
ativadores de glucocinase,
inibidores dê fructose-1,6-bisfosfatase, ;
moduladores do transveículo de glicose 4 (GLUT4),
inibidores de glutamina:fructose-6-fosfato amidotransferase(GFAT),
Agonistas de GLP-1,
abridores de canal de potássio, tais como, por exemplo, aquelesdescritos no WO 97/26265 e WO 99/03861 por Novo Nordisk A/S,inibidores de dipeptidilpeptidase IV (DPP-IV),sensibilizantes de insulina,
inibidores de enzimas de fígado envolvidas na estimulação degliconeogênese e/ou giicogenóiise,
moduladores de captação de glicose, transporte- de glicose enova reabsorção de glicose,
inibidores de 11B-HSD1,
inibidores de proteína tirosina fosfatase 1B (PTP1B),moduladores do cotransveículo 1 ou 2 de sódio/glicose (SGLT1,
SGLT2),
compostos que alteram o metabolismo de lipídeo, tal como in-gredientes ativos anti-hiperlipldêmicos e ingredientes ativos arítilipidêmicos,compostos que reduzem a ingestão de alimento ou absorção de
alimento,
compostos que aumentam a termogênese,Moduladores de PPAR e RXR e
ingredientes ativos que agem sobre o canal de potássio depen-dente de ATP das células beta.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de HMGCoA redutase, talcomo simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, ceri-vastatina, rosuvastatina ou L-659699.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de reabsorção de colesterol,tais como, por exemplo, ezetimibe, tiquesida, pamaquesida, FM-VP4 (fosfatode ascorbila de campesterol/sitostanol; Forbes Medi-Tech, W02005042692),MD-0727 (Microbia Inc., W02005021497) ou com compostos como descritoem W02002066464 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.), W02005062824(Merck & Co.) ou W02005061451 e W02005061452 (AstraZeneca AB).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um agonista de PPARgama, tal como, porexemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501, Gl 262570, R-483 ou CS-011(rivoglitazona).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um agonista de PPAR alfa, tais como, porexemplo, GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP=IOI ou DRF-10945.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um agonista de PPAR alfa/gama misto,tais como, por exemplo, muraglitazar, tesaglitazar, naveglitazar, LY-510929,ONO-5129, E-3030 ou como descrito em WOOO/64888, WOOO/64876,W003/020269, W02004075891, W02004076402, W02004075815,W02004076447, W02004076428, W02004076401, W02004076426,W02004076427, W02006018118, W02006018115, e W02006018116 ouem J.P. Berger e outros, TRENDS em Pharmacological Sciences 28(5), 244-251,2005.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um agonista de PPAR delta, tal como, porexemplo, GW-501516 ou como descrito em W02005097762,W02005097786, W02005097763, e W02006029699.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com metaglidasen ou com MBX-2044 ou ou-tros agonistas/antagonistas de PPAR gama parciais.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um fibrato, tais como, por exemplo, feno-fibrato, clofibrato ou bezafibrato.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de MTP, tal como, por exem-plo, implitapida, BMS-201038, R-103757 ou aqueles descritos noW02005085226.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de CETP, tal como, por e-xemplo, torcetrapib ou JTT-705.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de reabsorção de ácido biliar(vide, por exemplo, US 6.245.744, US 6.221.897 ou WOOO/61568), tais co-mo, por exemplo, HMR 1741 ou aqueles descritos no DE 10 2005 033099,1e DE 10 2005 033100,9.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula ! éadministrado em combinação com um absorvente de ácido biliar polimérico,tais como, por exemplo, colestiramina ou colesevelam.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um indutor de receptor de LDL (vide US6.342.512), tais como, por exemplo, HMR1171, HMR1586 ou aqueles descri-tos no W02005097738.
Em uma modalidade, o composto da fórmula I é administradoem combinação com Omacor® (ácidos graxos de ômega-3; ésteres de etiláaltamente concentrados de ácido eicosapentaenóico e ácido docosaexae-nóico).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de ACAT, tal como, por e-xemplo, avasimibe.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um antioxidante, tal como, por exemplo,OPC-14117, probucol, tocoferol, ácido ascórbico, β-caroteno ou selênio.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com uma vitamina, tais como, por exemplo,vitamina B6 ou vitamina B12.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um modulador de lipoproteína lipase, taiscomo, por exemplo, ibrolipim (NO-1886).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de ATP-citrato liase, tais co-mo, por exemplo, SB-204990.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de esqualeno sintetase, taiscomo, por exemplo, BMS-188494 ou como descrito em W02005077907.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um antagonista de lipoproteína(s), taiscomo, por exemplo, gemcabene (CI-1027).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um agonista de receptor de HM74A, taiscomo, por exemplo, ácido nicotínico.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de lipase, tal como, por e-xemplo, orlistat ou cetilistat (ATL-962).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com insulina.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórrrçyla I éadministrado em combinação com uma sulfoniluréia, tal como, por exemplo,tolbutamida, glibenclamida, glipizida ou glimepirida.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com a biguanida, tais como, por exemplo, met-formina.
Em outra modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com a meglitinida, tais como, por exemplo,repaglinida ou nateglinida.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com a tiazolidinadiona, tais como, por exem-plo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona ou os compostosdescritos em WO 97/41097 por Dr. Reddy1S Research Foundation, em parti-cular 5-[[4-[(3,4-diidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetóxi]fenil]metil]-2,4-tiazo-lidinadiona.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de alfa-glicosidase, tal como,por exemplo, miglitol ou acarbose.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um ingrediente ativo que age sobre o ca-nal de potássio dependente de ATP das células beta, tais como, por exem-plo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida ou repaglinida.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com mais do que um dos compostos acimamencionados, por exemplo, em combinação com urna sulfoniluréia e met-formina, uma sulfoniluréia e acarbose, repaglinida e metformina, insulina euma sulfoniluréia, insulina e metformina, insulina e troglitazona, insulina elovastatina, etc.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de glicogênio fosforilase, talcomo, por exemplo, PSN-357 ou FR-258900 ou aqueles descritos noW02003084922, W02004007455, W02005073229-31 ou W02005067932.
Em uma modalidade da invenção, o Qomposto da fórmula' ! éadministrado em combinação com antagonistas de receptor de glucagon,tais como, por exemplo, A-770077, NNC-25-2504 ou tal como emW02004100875 ou W02005065680.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com ativadores de glicocinase, tais como, porexemplo, R0-4389620, LY-2121260 (W02004063179), PSN-105, PSN-110,GKA-50 ou aqueles descritos, por exemplo, por Prosidion em W02004072031,W02004072066, WO 05103021 ou WO 06016178, por Roche em WO00058293, WO 00183465, WO 00183478, WO 00185706, WO 00185707,WO 01044216, GB 02385328, WO 02008209, WO 02014312, WO 0246173,WO 0248106, DE 10259786, WO 03095438, US 04067939 ou WO04052869, por Novo Nordisk em EP 1532980, WO 03055482, WO04002481, WO 05049019, WO 05066145 ou WO 05123132, porMerck/Banyu em WO 03080585, W003097824, WO 04081001, WO05063738 ou WO 05090332, por Eli Lilly em WO 04063194, ou por AstraZeneca em WO 01020327, WO 03000262, WO 03000267, WO 03015774,WO 04045614, WO 04046139, WO 05044801, WO 05054200, WO05054233, WO 05056530, WO 05080359, WO 05080360 ou WO 05121110.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de gliconeogênese, tal como,por exemplo, FR-225654.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de fructose-1,6-bisfosfatase(FBPase), tais como, por exemplo, CS-917.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com moduladores do transveículo de glicose 4(GLUT4), tais como, por exemplo, KST-48 (D.-O. Lee e outros: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de glutamina:fructose-6-fosfatoamidotransferase (GFAT), como descrito, por exemplo, em W02004101528.
Em uma modalidade, da invenção, o coiiíposto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de dipeptidilpeptidase IV (DPP-IV), tais como, por exemplo, vildagliptin (LAF-237), sitagliptin (MK-0431), sa-xagliptin ((BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021, GRC-8200, GW-825964X ou como descrito em W02003074500,W02003106456, W0200450658, W02005058901, W02005012312,W02005/012308, PCT/EP2005/007821, PCT/EP2005/008005, PCT/EP2005/008002, PCT/EP2005/008004, PCT/EP2005/008283, DE 10 2005 012874.2 ouDE 10 2005 012873.4.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de 11-beta-hidroxiesteróidedesidrogenase-1 (Ιΐβ-HSDI), tais como, por exemplo, BVT-2733 ou aquelesdescritos, por exemplo, em W0200190090-94, W0200343999,W02004112782, W0200344000, W0200344009, W02004112779,W02004113310, W02004103980, W02004112784, W02003065983,W02003104207, W02003104208, W02004106294, W02004011410,W02004033427, W02004041264, W02004037251, W02004056744, W02004065351, W02004089367, W02004089380, W02004089470-71,W02004089896, W02005016877 ou W02005097759.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de proteína tirosina fosfatase1B (ΡΤΡ1Β), como descrito, por exemplo, em W0200119830-31,W0200117516, W02004506446, W02005012295, PCT/EP2005/005311,PCT/EP2005/005321, PCT/EP2005/007151, PCT/EP2005/ ou DE10 2004 060542.4.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com moduladores do cotransveículo 1 ou 2 desódio/glicose (SGLT1, SGLT2), tais como, por exemplo, KGA-2727, T-1095e SGL-O010 ou como descrito, por exemplo, em W02004007517,W0200452903, W0200452902, W02005121161, W02005085237,JP2004359630 ou por A. L. Handlon em Expert Opin. Ther. Patents (2005)15(11), 1531-1540.
" Em .uma modalidade da'invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de Iipase sensível a hormô-nio(HSL), tal como aqueles descritos, por exemplo, em W001/17981,W001/66531, W02004035550, W02005073199 ou W003/051842.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de acetil-CoA carboxilase(ACC) tal como aqueles descritos, por exemplo, em W0199946262,W0200372197, WQ2003072197 ou W02005044814.Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de fosfoenolpiruvato carboxi-cinase (PEPCK), tal como aqueles descritos, por exemplo, em W02004074288.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de glicogênio sintase cinase-3beta (GSK-3 beta), tal como aqueles descritos, por exemplo, emUS2005222220, W02004046117, W02005085230, W02005111018,W02003078403, W02004022544, W02003106410, W02005058908,US2005038023, W02005009997, US2005026984, W02005000836,W02004106343, EP1460075, W02004014910, W02003076442,W02005087727 ou W02004046117.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um inibidor de proteína cinase C beta(PKC beta), tal como, por exemplo, ruboxistaurina.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com um antagonista de receptor de endoteli-na-A, tal como, por exemplo, avosentan (SPP-301).
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de Ί-kapaB cinase" (Inibidoresde IKK), tais como aqueles descritos, por exemplo, em W02001000610,W02001030774, W02004022553 ou W02005097129.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com moduladores do receptor de glicocorticói-de como descrito, por exemplo, em W02005090336.
Em urria outra modalidade da invenção, o composto daTórmula Ié administrado em combinação com moduladores de CART (vide "Cocaine-anfetamina-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety e gas-tric emptying em mice" Asakawa, A. e outros: Hormone e Metabolic Resear-ch (2001), 33(9), 554-558);
Antagonistas de NPY tais como, por exemplo, cloridrato de {4-[(4-aminoquinazolin-2-ilamino)metil]cicloexilmetil}naftaleno-1-sulfonamida(CGP 71683A);peptídeo YY 3-36 (ΡΥΥ3-36) ou compostos análogos, tais como,por exemplo, CJC-1682 (PYY3-36 conjugado com albumina de soro humanopor meio de Cys34), CJC-1643 (derivado de PYY3-36 que conjuga-se in vivoà albumina de soro) ou aqueles descritos no W02005080424;
antagonistas de receptor 1 de canabinóide, tais como, por e-xemplo, rimonabant, SR147778 ou aqueles descritos, por exemplo, em EP0656354, WO 00/15609, WO 02/076949, W02005080345, W02005080328,W02005080343, W02005075450, W02005080357, W0200170700,W02003026647-48, W0200302776, W02003040107, W02003007887,W02003027069, US6,509,367, W0200132663, W02003086288,W02004048317, W02004058145,W02004058744, W02004013120,W02004058249, W02004058255,W02004069838, US20040214837, US20040214855,W02004096209, W02004096763, W02004096794,US20040266845, W02004110453,W02005000820, US20050009870,WO2004111033-34, W0200411038-39, W02005016286, W02005007111,W02005007628, US20050054679, W02005027837, W02005028456,W02005063761 -62, W02005061509 ou W02005077897;
Agonistas MC4 (por exemplo, [2-(3a-benzil-2-metil-3-oxo-2,3, 3a,4,6,7-hexaidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-clorofenil)-2-oxoetil]-1-amino-1,2,3,4-tetraidro-naftaleno-2-carboxamida; (WO 01/91752)) ou LB53280,LB53279, LB53278 ou THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141 ou aquelesdescritos no W02005060985, W02005009950, WQ2004087159,W02004078717, W02004078716, W02004024720, US20050124652,W02005051391, W02004112793, WOUS20050222014, US20050176728,US20050164914, US20050124636, US20050130988, US20040167201,W02004005324, W02004037797, W02005042516, W02005040109,W02005030797, US20040224901, W0200501921, W0200509184,W02005000339, EP1460069, W02005047253, W02005047251,EP1538159, W02004072076, W02004072077 ou W02006024390;
W02004099157,W02004000817,
W02003084930,W02004029204,W02004058727,US20040214856,W02005000809,W02004108728,W0200500974.antagonistas de receptor de orexina (por exemplo, cloridrato de 1-(2-metil-benzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-iluréia (SB-334867-A) ou aqueles descri-tos, por exemplo, em W0200196302, W0200185693, W02004085403 ouW02005075458);
agonistas de receptor de histamina H3 (por exemplo, sal de áci-do oxálico de 3-cicloexil-1-(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetraidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il)-propan-1-ona (WO 00/63208) ou aqueles descritos no W0200064884,W02005082893);
Antagonistas de CRF (por exemplo, [2-metil-9-(2,4,6-trimetilfe-nil)-9H-1,3,9-triazafluoren-4-il]dipropilamina (WO 00/66585));
Antagonistas de CRF BP (por exemplo, urocortina);agonistas de urocortina;
agonistas β3 (tal como, por exemplo, cloridrato de 1-(4-cloro-3-metanossulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-ilóxi)etilamino]etanol15 (WO 01/83451));
Agonistas de MSH (hormônio estimulador de melanócito);
Antagonistas de receptor de MCH (hormônio de concentração demelanina) (tal como, por exemplo, NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71, GW-803430 ou aqueles compostos descritos noW02003/15769, W02005085200, W02005019240, W02004011438,W02004012648, W02003015769, W02004072025, W02005070898,W02005070925, W02006018280, W02006018279, W02004039780,W02003033476, W02002006245, W02002002744, W02003004027 ouFR2868780);
Agonistas de CCK-A- (tal como, por exemplo, sal de ácido trifluo-roacético de ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-cicloexiletil)-tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetilindol-1-il}acético (WO 99/15525), SR-146131 (WO0244150) ou SSR-125180);
inibidores de recaptação de serotonina (por exemplo, dexfenflu-ramina);
compostos mistos de serotonina e noradrenérgicos (por exem-plo, WO 00/71549);agonistas de receptor de 5-HT, por exemplo, sal de ácido oxálicode 1-(3-etilbenzofuran-7-il)piperazina (WO 01/09111);
agonistas de receptor de 5-HT2C (tal como, por exemplo, APD-356, BVT-933 ou aqueles descritos no W0200077010, W020077001-02,W02005019180, W02003064423, W0200242304 ou WÓ2005082859);
antagonistas de receptor de 5-HT6, tal como descrito, por exem-plo, em W02005058858;
agonistas de receptor de bombesina (Agonistas de BRS-3);antagonistas de receptor de galanina;
hormônio de crescimento (por exemplo, hormônio de crescimen-to ser humano ou AOD-9604);
compostos de liberação de hormônio de crescimento (terc-butila6-benzilóxi-1-(2-diisopropilamino-etilcarbamoil)-3,4-diidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato (WO 01/85695));
antagonistas de receptor de secretagogo de hormônio de cres-cimento (antagonistas de grelina) tais como, por exemplo, A-778193 ou a-queles descritos no WÕ2005030734;
Antagonistas de TRH (vide, por exemplo, EP 0 462 884);moduladores de proteína de desacoplamento 2 ou 3;agonistas de Ieptina (vide por exemplo, Lee, Daniel W.; Leinung,Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Agonistas de Iep-tina como um método potencial para o tratamento de obesidade. Drugs ofthe Future (2001), 26(9), 873-881);
Agonistas de DA (bromocriptina ou Doprexina);inibidores de llpase/amilase (como-descrito, por exemplo, emWO 00/40569);
inibidores de diacilglicerol O-aciltransferases (DGATs) tal comodescrito, por exemplo, em US2004/0224997, W02004094618, W0200058491,W02005044250, W02005072740, JP2005206492 ou W02005013907;
inibidores de sintase de ácido graxo (FAS) tal como, por exem-plo, C75 ou aqueles descritos no W02004005277;oxintomodulina;oleoil-estrona
ou agonistas de receptor de hormônio da tireóide, tal como, porexemplo, KB-2115 ou aqueles descritos no W020058279, W0200172692,W0200194293, W02003084915, W02004018421 ou W02005092316.
Em uma modalidade da invenção, o outro ingrediente ativo é aleptina;
veja por exemplo, "Perspectives in the therapeutic use of leptin",Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinionon Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.
Em uma modalidade da invenção, o outro ingrediente ativo édexanfetamina ou anfetamina.
Em uma modalidade da invenção, o outro ingrediente ativo éFenfluramina ou dexfenfluramina.
Em outra modalidade da invenção, o outro ingrediente ativo ésibutramina.
Em uma modalidade da invenção, o outro ingrediente ativo émazindol ou fentermina.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com agentes de volume, preferivelmente agentes devolume insolúveis (vide, por exemplo, alfarroba/Caromax® (Zunft H J; e ou-tros, Preparação de polpa de alfarroba para o tratamento de hipercolestero-lemia, ADVANCES IN THERAPY (Setembro-Outubro de 2001), 18(5), 230-6). Caromax é um produto contendo alfarroba de Nutrinova, Nutrition Speci-alties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hõchst, 65926 Frank-furt/Main·). Combinação com Caromax® é possível em uma preparação oupor administração separada de compostos de fórmula I e Caromax®. Caro-max® pode neste contexto também ser administrado na forma de produtosalimentares tais como, por exemplo, em produtos de padaria ou barras decereais.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com Inibidores de PDE (fosfodiesterase), co-mo descrito, por exemplo, em W02003/077949 ou W02005012485.Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com Agonistas de NAR-1 (receptor de ácidonicotínico) como descrito, por exemplo, em W02004094429.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com Agonistas de CB2 (receptor de canabi-nóide) como descrito, por exemplo, em US2005/143448.
Em uma modalidade da invenção, o corpposto da fórmula I éadministrado em combinação com agonistas de histamina 1 como descrito,por exemplo, em W02005101979.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com bupropion, como descrito emW02006017504.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com antagonistas de opióide como descrito,por exemplo, em W02005107806 ou W02004094429.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de endopeptidase neutra comodescrito, por exemplo, . em W0200202513, W02002/06492, WO2002040008, W02002040022 ou W02002047670.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de NPY (neuropeptídeo Y) co-mo descrito, por exemplo, em W02002047670.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com inibidores de permuta de sódio/hidrogêniocomo descrito, por exemplo, em W02003092694.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com moduladores do receptor de glicocorticói-de como descrito, por exemplo, em W02005090336.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com agonistas de receptor de nicotina comodescrito, por exemplo, em W02004094429.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com NRIs (inibidores de recaptação de norepi-nefrina) como descrito, por exemplo, em W02002053140.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com MOA (E-beta-metoxiacrilato), tais como,por exemplo, segelina, ou como descrito, por exemplo, em W02002053140.
Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula I éadministrado em combinação com ingredientes ativos antitrombóticos, taiscomo, por exemplo, clopidrogel.
Deve ser entendido que cada combinação adequada dos com-postos de acordo com a invenção com um ou mais dos compostos mencio-nados acima e opcionalmente uma ou mais outras substâncias farmacologi-camente ativas deve ser incluída no escopo da presente invenção.
As fórmulas para alguns dos códigos de desenvolvimento men-cionados acima são dados abaixo:
<formula>formula see original document page 46</formula><formula>formula see original document page 47</formula><formula>formula see original document page 48</formula><formula>formula see original document page 49</formula><formula>formula see original document page 50</formula><formula>formula see original document page 51</formula>
A atividade dos compostos foi testada como segue:
Determinação de valores de EC50 de agonistas de PPAR noensaio de PPARaIfa celular
Princípio
A potência de substâncias que se ligam a PPARaIfa ser humanoe o ativam de uma maneira agonística é analisada usando uma linhagem decéiuia HEK estavelmente transfectada (HEK= rim de embrião humano) que éreferido aqui como linhagem de célula repórter de PPARalfa. Ela contémdois elementos genéticos, um elemento repórter de Iuciferase (pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo) e uma proteína de fusão de PPARalfa (GR-GAL4-hu-manoPPARaiía-LBD) que media a expressão do elemento repórter de Iucife-rase dependendo de um ligando de PPARalfa. A proteína de fusão estavel-mente e constitutivamente expressa GR-GAL4-humanPPARalfa-LBD liga-seno núcleo celular da linhagem de célula repórter de PPARalfa por meio daporção de proteína GAL4 ao motivo de ligação de DNA GAL4 5'-a montantedo elemento repórter de Iuciferase que está estavelmente integrado no ge-noma da linhagem celular. Existe apenas fraca expressão do gene repórterde Iuciferase na ausência de um ligando de PPARalfa se o soro de bezerrofetal depauperado de ácido graxo (cs-FCS) for usado no ensaio. Os Iigandosde PPARalfa ligam e ativam a proteína de fusão de PPARalfa e desse modoestimulam a expressão do gene repórter de luciferase. A Iuciferase que éformada pode ser detectada por métodos de quimioluminescência por meiode um substrato apropriado.Construção da linhagem de célula repórter de PPARaIfa
A linhagem de célula repórter de PPARaIfa foi preparada emdois estágios. Primeiro, o elemento repórter de Iuciferase foi construído eestavelmente transfectado em células HEK. Para este propósito, cinco sítiosde ligação do fator de transcrição de levedura GAL4 (Acessão # AF264724)foram clonados em 5'-a montante de um promotor de MMTV mínimo de 68pares de base de comprimento (Acessão # V01175). A seção promotora deMMTV mínima contém uma caixa CCAATe um elemento TATA a fim de pos-sibilitar a transcrição eficiente por RNA polymerase II. A clonagem e seqüen-ciamento da construção de GAL4-MMTV ocorre em analogia à descrição deSambrook J. e outros (Molecular cloning, Cold Spring Harbor LaboratoryPress, 1989). Então o gene Photinus piralis completo (Acessão # M15077)foi clonado em 3'-a jusante do elemento GAL4-MMTV. Após seqüenciamen-to, o elemento repórter de Iuciferase consistindo em cinco sítios de ligaçãode GAL4, Promotor de MMTV e gene de Iuciferase roi reclonado em umplasmídeo que confere resistência à zeocina e gene de Iuciferase foi reclo-nado dentro de um plasmíeo que confere resistência à zeocina para obter oplasmídeo pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo. Este vetor foi.-transfectado em célulasHEK de acordo com as afirmações em Ausubel, F.M. e outros (Current pro-tocols em molecular biology, Vol. 1-3, John Wiley & Sons, Inc., 1995). Emseguida meio contendo zeocina (0,5 mg/ml) foi usado para selecionar umclone de célula estável adequado que mostrou expressão basal muito baixado gene de luciferase.
Em uma segunda etapa, a proteína de fusão de PPARaIfa (GR-GAL4-humanPPAFlalía-LBD) foi introduzida no clonè celular estável descrito.
Para este propósito, inicialmente a codificação de cDNA para os 76 aminoá-cidos de terminal N do receptor de glicocorticóide (Acessão # P04150) foiligada à seção de cDNA codificando para os aminoácidos 1-147 do fator detranscrição de levedura GAL4 (Acessão # P04386). O cDNA do domínio deligação de ligando do receptor humano de PPARaIfa (aminoácidos S167-Y468; Acessão # S74349) foi clonado na extremidade 3' desta construção deGR-GAL4. A construção de fusão preparada desta maneira (GR-GAL4-humanPPARalfa-LBD) foi reclonada no plasmídeo pcDNA3 (Invitrogen) a fimde possibilitar a expressão constitutiva nele para o promotor de citomegalo-vírus. Este plasmídeo foi Iinearizado com um endonuclease de restrição eestavelmente transfectado no clone celular previamente descrito contendo oelemento repórter de luciferase. A linhagem de célula repórter acabada dePPARaIfa que contém um elemento repórter de luciferase e constitutivamen-te expressa a proteína de fusão de PPARaIfa (GR-GAL4-human PPARaIfa-LBD) foi isolada por seleção com zeocina (0,5 mg/ml) e G418 (0,5 mg/ml).
Procedimento de Ensaio
A atividade de agonistas de PPARaIfa é determinada em um en-saio de 3 dias que é descrito abaixo:
Dia 1
A linhagem celular repórter de PPARaIfa é cultivada para 80%de confluência em DMEM (# 41965-039, Invitrogen) que é misturada com asseguintes adições: 10% cs-FCS (soro de bezerro fetal; #SH-30068,03, Hy-clone), 0,5 mg/ml de zeocina (#R250-01, Invitrogen), 0,5 mg/ml de G418(#10131-027, Invitrogen), solução a 1% de penicilina-estreptomicina(#15140-122, Invitrogen) e 2 mM de L-glutamina (#25030-024, Invitrogen). Ocultivo ocorre em frascos de cultura celular padrão (# 353112, Becton Dic-kinson) em uma incubadora de cultura celular a 37°C na presença de C02 a5%. As células confluentes a 80% são lavadas uma vez com 15 ml de PBS(#14190-094, Invitrogen), tratadas com 3 ml de solução de tripsina (#25300-054, Invitrogen) a 37°C durante 2 minutos, apreendidas em 5 ml do DMEMdescrito e contadas em uma registradora celular. Após diluição para 500.000células/ml, 3£.000 células são semeadas em cada cavidade de uma placade microtítufo de 96 cavidades com uma base de plástico transparente(#3610, Corning Costar). As placas são incubadas no incubador de culturacelular a 37°C e C02 a 5% durante 24 horas.
Dia 2
Os agonistas de PPARaIfa a serem testados são dissolvidos emDMSO em uma concentração de 10 mM. Esta solução estoque é diluída emDMEM (#41965-039, Invitrogen) que é misturado com 5% cs-FCS (#SH-30068,03, Hyclone), 2 mM de L-glutamina (#25030-024, Invitrogen) e os an-tibióticos anteriormente descritos (zeocina, G418, penicilina e estreptomici-na).
Substâncias-teste são testadas em 11 diferentes concentraçõesna faixa de 10 μΜ a 100 pM. Os compostos mais potentes são testados emfaixas de concentração de 1 μΜ a 10 pM ou entre 100 nM e 1 pM.
O meio da linhagem de célula repórter de PPARaIfa semeada nodia 1 é completamente removido por aspiração, e as substâncias-teste diluí-das em meio são imediatamente adicionadas às células. A diluição e adiçãodas substâncias é realizada por um robô (Beckman FX). O volume final dassubstâncias-teste diluídas em meio é de 100 μΙ por cavidade de uma placade microtítulo de 96 cavidades. A concentração de DMSO no ensaio é me-nor do que 0,1% v/v a fim de evitar os efeitos citotóxicos do solvente.
Cada placa foi carregada com um agonista de PPARaIfa padrão,que foi igualmente diluído em 11 diferentes concentrações, a fim de demons-trar o funcionamento do ensaio em cada placa individual. As placas de en-saio são incubadas em uma incubadora a 37°C e C02 a 5% durante 24 ho-ras.
Dia 3
As células repórter de PPARaIfa tratadas com as substâncias-teste são removidas da incubadora, e o meio é aspirado. As células são Usa-das por pipetagem de 50 μΙ de reagente Bright Glo (de Promega) em cadacavidade de uma placa de microtítulo de 96 cavidades. Após incubação emtemperatura ambiente no escuro durante 10 minutos, as placas de microtítu-lo são avaliadas no luminômetro (Trilux from Wallac). O tempo de avaliação·':para cada cavidade de uma placa de microtítulo é de 1 segundo.
Avaliação
Os dados brutos do luminômetro são transferidos para dentro deum arquivo do Microsoft Excel. Plotes de efeito de dose e valores EC50 deagonistas de PPAR são calculados usando o programa XL.Fit como especi-ficado pelo fabricante (IDBS).
Determinação de valores de EC5O de agonistas de PPAR no en-saio de PPARdeIta celularPrincípio
A potência de substâncias que se ligam a PPARdeIta humano eo ativam de uma maneira agonística é analisada usando uma linhagem decélula HEK estavelmente transfectada (HEK= rim de embrião humano) que éreferida aqui como linhagem de célula repórter de PPARdelta. Em analogiaao ensaio descrito para PPARalfa, a linhagem de cé|ula repórter de PPAR-delta também contém dois elementos genéticos, um elemento repórter deLuciferase (pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo) e a Proteína de fusão de PPARdelta(GR-GAL4-humanPPARdelta-LBD) que media a expressão do elemento re-pórter de Iuciferase dependendo de um ligando de PPARdelta. A proteína defusão estavelmente e constitutivamente expressa GR-GAL4-humanPPARdelta-LBD liga-se no núcleo celular de uma linhagem de célula repórter dePPARdelta por meio da porção de proteína GAL4 ao motivo de ligação de DNA GAL4 5'-a montante do elemento repórter de Iuciferase que está esta-velmente integrado no genoma da linhagem celular. Existe apenas poucaexpressão do gene repórter de Iuciferase na ausência de um ligando de- PPARdelta se o soro de bezerro fetal depauperado de ácido graxo (cs-FCS)for usado no ensaio.os Iigandos de PPARdelta ligam-se e ativam a proteína-de fusão de PPARdelta e desse modo estimulam a expressão do gene re-pórter de luciferase. A Iuciferase que é formada pode ser detectada por mé-todos de quimioluminescência por meio de um substrato apropriado.Construção da linhagem de célula repórter de PPARdelta
A produção da linhagem de célula repórter de PPARdelta estávelé baseada em um clone de célula HEK estável'que foi es&ivelmente trans-fectado com um elemento repórter de luciferase. Esta etapa já foi descritaacima na seção "Construção da linhagem de célula repórter de PPARalfa".Em uma segunda etapa, a proteína de fusão de PPARdelta (GR-GAL4-humanPPARdelta-LBD) foi estavelmente introduzida neste clone celular. Pa- ra este propósito, a codificação de cDNA para os 76 aminoácidos de terminalN do receptor de glicocorticóide (Acessão # P04150) foi ligada à seção decDNA codificando para os aminoácidos 1-147 do fator de transcrição de Ie-vedura GAL4 (Acessão # P04386). O cDNA do domínio de ligação de ligan-do do receptor humano de PPARdeIta (aminoácidos S139-Y441; Acessão #L07592) foi clonado na extremidade 3' desta construção de GR-GAL4. Aconstrução de fusão preparada desta maneira (GR-GAL4-humanPPARdelta-LBD) foi reclonada no plasmídeo pcDNA3 (Invitrogen) a fim de possibilitar aexpressão constitutiva para o promotor de citomegalovírus. Este plasmídeofoi Iinearizado com um endonuclease de restrição e estavelmente transfec-tado no clone celular previamente descrito contendo o elemento repórter deluciferase. A linhagem celular repórter de PPARdeIta resultante que contémum elemento repórter de luciferase e constitutivamente expressa a proteínade fusão de PPARdeIta (GR-GAL4-human PPARdelta-LBD) foi isolada porseleção com zeocina (0,5 mg/ml) e G418 (0,5 mg/ml).
Procedimento de Ensaio e Avaliação
A atividade de agonistas de PPARdeIta é determinada em umensaio de 3 dias em analogia exata ao procedimento já descrito para a li-nhagem de célula repórter de PPARaIfa exceto que uma linhagem de célularepórter de PPARdeIta e um agonista de PPARdeIta específico foi usadocomo um padrão para controlar a eficácia de teste.
Os valores EC50 de PPARdeIta na faixa de 1nM a >10μΜ foramavaliados para os agonistas de PPAR de Exemplos 1 a 25 descritos nestepedido. Compostos da invenção da fórmula I ativam o receptor de PPARdeI-ta parcialmente.
Determinação de valores de EC50 de agonistas de PPAR noensaio de PPARgama celular
Princípio
Um sistema de transfecção transitório é empregado para deter-minar a atividade de PPARgama celular de agonistas de PPAR. Ele é base-ado no uso de um plasmídeo repórter de luciferase (pGL3basic-5xGAL4-TK)e de um plasmídeo de expressão de PPARgama (pcDNA3-GAL4-humanPPARgamaLBD). Ambos os plasmídeos são transitoriamente trans-fectados em células de rim embriônico humano (Células HEK). Existe entãoexpressão nestas células da proteína de fusão GAL4-humanaPPARGgamaLBD que liga-se aos sítios de ligação de GAL4 do plasmídeo repórter. Napresença de um ligando ativo PPARgama, a proteína de fusão ativadaGAL4-humanoPPARgamaLBD induz a expressão do gene repórter de lucife-rase, que pode ser detectada na forma de um sinal de quimioluminescência após a adição de um substrato de luciferase. Como uma diferença da linha-gem estavelmente transfectada de célula repórter de PPARalfa, no ensaiode PPARgama celular os dois componentes (plasmídeo repórter de lucifera-se e Plasmídeo de expressão de PPARgama) são transitoriamente transfec-tados em células HEK porque a expressão estável e permanente da proteína de fusão PPARgama é citotóxica.
Construção dos plasmídeos
O plasmídeo repórter de luciferase pGL3basic-5xGAL4-TK é ba-seado no vetor pGL3basic de Promega. O plasmídeo repórter é preparadopor clonagem de cinco sítios de ligação do fator de transcrição de leveduraGAL4 (cada sítio de ligação com a seqüência 5'-CTCGGAGGACAGTACTCCG-3'), juntamente com uma seção promotora de timidina cinase de 160 paresde base de comprimento (Acessão Genbank # AF027128) 5j-a montante empGL3basic. 3'-a jusante do promotor de timidina cinase é o gene de lucifera-se completo de Photinus piralis (Acessão Genbank # M15077) que já é umconstituinte do plasmídeo pGL3basic usado. A clonagem e seqüenciamentodo plasmídeo repórter pGL3basic-5xGAL4-TK ocorre em analogia à descri-ção em Sambrook J. e outros (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Labo-ratory Press, 1989).
O plasmídeo de expressão de PPARgama pcDNA3-GAL4-humanPPA-RgamaLBD ,{oi preparado primeiro clonando o cDNA codificandopara aminoácidos 1-147 do fator de transcrição de levedura GAL4 (AcessãoGenbank # P04386) into o plasmídeo pcDNA3 (from Invitrogen) 3'-a jusantedo promotor de citomegalovírus. Subseqüentemente, o cDNA do domínio deligação de ligando (LBD) do receptor de PPARgama humano (aminoácidosI152-Y475; Acessão # gí480099) 3'-a jusante do domínio de ligação de DNAde GAL4. A clonagem e seqüenciamento do plasmídeo de expressão dePPARgama pcDNA3-GAL4-humanPPARgamaLBD novamente ocorre emanalogia à descrição em Sambrook J. e outros (Molecular cloning, Cold S-pring Harbor Laboratory Press, 1989). Além do plasmídeo repórter de Iucife-rase pGL3basic-5xGAL4-TK e do plasmídeo de expressão de PPARgamapcDIMA3-GAL4-humanPPARgamaLBD, também usados para o ensaio dePPARgama celular sãp o plasmídeo de referência pRL-CMV (de Promega) eo plasmídeo pBluescript SK(+) de Stratagene. Todos os quatro plasmídeosforam preparados usando um kit de preparação de plasmídeo de Qiagen,que garantiu uma qualidade de plasmídeo com um conteúdo de endotoxinamínimo, antes da transfecção em células HEK.
Procedimento de Ensaio
A atividade de agonistas de PPARgama é determinada em umensaio de 4 dias que é descrito abaixo. Antes da transfecção, as célulasHEK são cultivadas em DMEM (# 41965-039, Invitrogen) que é misturadacom as seguintes adições: 10% FCS (#16000-044, Invitrogen), solução a 1%de penicilina-estreptomicina (#15140-122, Invitrogen) e 2 mM de L-glutamina(#25030=024, Invitrogen).
Dia 1
Primeiro, solução A, uma mistura de transfecão que contém to-dos os quatro plasmídeos previamente descritos além de DMEM, é prepara-da. As seguintes quantidades são usadas para preparar 3 ml de solução Apara cada placa de microtítulo de 96 cavidades para um ensaio: 2622 μΙ deDMEM livre de antibiótico e de soro (# 41965-039, Invitrogen), 100 μΙ deplasmídeo pRL-CMV de referência (1 ng/μΙ), 100 μΙ de plasmídeo repórter deIuciferase pGL3basic-5xGAL4-TK (10 ng/μΙ), 100 μΙ de plasmídeo de expres-são de PPARgama pcDNA3-GAL4-humanPPARgamaLBD (100 ng/μΙ) e 78μΙ de plasmídeo pBluescript SK(+) (500 ng/μΙ). Em seguida 2 ml de soluçãoB são preparados misturando-se 1,9 ml de DMEM (# 41965-039, Invitrogen)com 100 μΙ de reagente de transfecção PoIyFect (from Qiagen) para cadaplaca de microtítulo de 96 cavidades. Subseqüentemente, 3 ml de solução Asão misturados com 2 ml de solução B para fornecer 5 ml de solução C, quesão cuidadosamente misturados por múltipla pipetagem e incubados emtemperatura ambiente durante 10 minutos.células HEK confluentes a 80% de um frasco de cultura celularcom uma capacidade de 175 cm2 são lavadas uma vez com 15 ml de PBS(#14190-094, Invitrogen) e tratadas com 3 ml de solução de tripsina(#25300-054, Invitrogen) a 37°C durante 2 minutos. As células são em se-guida apreendidas em 15 ml de DMEM (# 41965-039, Invitrogen) que sãomisturados com 10% FCS (# 16000-044, Invitrogen), solução a 1% de peni-cilina-estreptomicina (#15140-122, Invitrogen) e 2) mM de L-glutamina(#25030-024, Invitrogen). Após a suspensão celular ter sido contada em umaregistradora celular, a suspensão é diluída para 250.000 células/ml. 15 mldesta suspensão celular são misturados com 5 ml de solução C para umaplaca de microtítulo. 200 μΙ da suspensão são semeados em cada cavidadede uma placa de microtítulo de 96 cavidades com uma base de plásticotransparente (#3610, Corning Costar). As placas são incubadas em uma in-cubadora de cultura celular a 37°C e C02 a 5% durante 24 horas.
Dia 2
Os agonistas de PPAR a serem testados são dissolvidos emDMSO em uma concentração de 10 mM. Esta solução de matéria-prima édiluída em DMEM (# 41965-039, Invitrogen) que é misturado com 2% Ultro-ser (#12039-012, Biosepra), solução a 1% de penicilina-estreptomicina(#15140-122, Invitrogen) e 2 mM de L-glutamina (#25030-024, Invitrogen).Substâncias-teste são testadas em a total de 11 diferentes concentrações nafaixa de 10 μΜ a 100 pM. Os compostos mais potentes são testados em fai-xas de concentração de 1 μΜ a 10 pM.
O meio das células HEK transfectadas e semeadas no dia 1 écompletamente removido por aspiração, e as substânciaá:teste diluíças emmeio são imediatamente adicionadas às células. A diluição e adição dassubstâncias é realizada por um robô (Beckman FX). O volume final dassubstâncias-teste diluídas em meio é de 100 μl por cavidade de uma placade microtítulo de 96 cavidades. Cada placa é carregada com um agonista dePPARgama padrão, que é igualmente diluído em 11 diferentes concentra-ções, a fim de demonstrar o funcionamento do ensaio em cada placa indivi-dual. As placas de ensaio são incubadas em uma incubadora a 37°C e C02a 5%.
Dia 4
Após remoção do meio por aspiração, 50 μΙ de reagente GIoTMDual (DuaI-GIoTM Luciferase Assay System; Promega) são adicionados acada cavidade de acordo com as instruções do fabricante a fim de Iisar ascélulas e fornecer o substrato para a Iuciferase de vaga-lume (Photinus pira-lis) formada nas células. Após incubação em temperatura ambiente no escu-ro durante 10 minutos, a quimioluminescência mediada por Iuciferase de va-ga-lume é medida em um instrumento de medição (tempo de medição/ cavi-dade 1 segundo; Trilux from Wallac). Em seguida 50 μΙ do reagente Dual-GIoTM Stop & Glo (DuaI-GIoTM Luciferase Assay System; Promega) sãoadicionados a cada cavidade a fim de interromper a atividade da Iuciferasede vaga-lume e fornecer o substrato para a Renilla Iuciferase expressa parao plasmídeo de referência pRL-CMV. Após incubação em temperatura ambi-ente no escuro durante mais 10 minutos, uma quimioluminescência mediadapela Renilla Iuciferase é novamente medida durante 1 segundo/cavidade noinstrumento de medição.
Avaliação
Os dados brutos do luminômetro são transferidos para dentro deum arquivo Microsoft Excel. A relação de atividade de vaga-lume/Renila Iuci-ferase é determinada para cada medição derivada de uma cavidade da pla-ca de microtítulo. Os plotes de efeito de dose e valores EC50 de agonistasde PPAR são calculados das relações para o programa XL. Fit como especi-ficado pelo fabricante (IDBS).
Os valores EC50 de PPARgama na faixa de 1 nM a > 10 μΜ'ίο-ram avaliados para os agonistas de PPAR de Exemplos 1 a 25 descritosneste pedido. Compostos da invenção da fórmula I ativam o receptor dePPARgama parcialmente.
Os exemplos dados na Tabela I, onde a linha pontilhada significao ponto de ligação da amida, serve para ilustrar a invenção, porém sem limitá-la.<table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table>Processos
Os compostos da fórmula geral I de acordo com a invenção on-de A, n, z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 são como definido podem serobtidas como delineado nos esquemas de reação abaixo:
<formula>formula see original document page 64</formula>
Um composto bicíclico de amino de fórmula gera! 2 é tratadocom um agente de acilação como anidrido acético ou acetilcloreto para pro-duzir o intermediário 3, que em ação com o ácido clorossulfônico induz ocloreto de benzenossulfonila de fórmula geral 4. O cloreto de benzenossul-fonila de fórmula geral 4 é acoplado com a [1,3,4]tiadiazol-2-ilamina da fór-mula geral 5 na presença de uma base ou em um solvente básico como piri-dina para obter uma sulfonil amida que após refluxo em 2N de ácido clorídri-co para remover o grupo de N-acetila fornece a amina de fórmula geral 6como seu sal de ácido clorídrico.
A amina de fórmula geral 6 é acoplada com a carboxílico ácidode fórmula geral 7, onde X = OH1 com um reagente de acoplamento comotetrafluoroborato de 0-((Etoxicarbonil)Cianometilenoamino)-N,N,N',N'-tetra-metilurônio na presença de uma base tal como trietilamina em um solventeapropriado como dimetilformamida ou tetraidrofurane para obter o compostode fórmula geral 1. Alternativamente, a amina de fórmula geral 6 é acoplada com um cloreto de carbonila de fórmula geral 7, onde X = Cl - ou com outrosderivados conhecidos de ácidos que são capazes de reagir com aminas - emum solvente como diclorometano e na presença de uma base como trietila-mina para obter o composto de fórmula geral 1.
Um outro método de preparar os compostos da fórmula geral 1consiste na acilação dos indanos de amino 2 com os derivados de ácidocarboxílico 7 e a subseqüente reação com ácido clorossulfônico seguido porreaction com o amino heterociclo 5.
Lista de abreviação:
<table>table see original document page 65</column></row><table>Continuação
<table>table see original document page 66</column></row><table>
Parte Experimental
1) 2-Etóxi-N-[5-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-indan-2-il]-4-trifluorometil-benzamida
<formula>formula see original document page 66</formula>
1 a) Éster de metila de ácido 2-metóxi-4-trifluorometóxi-benzóico
<formula>formula see original document page 66</formula>
1,0 g de ácido 2-hidróxi-(trifluorometóxi)benzóico foram dissolvi-dos em 30 ml de dimetilformamida. 640 mg de iodometano e 4,70 g de car-bonato de césio foram adicionados e a mistura de reação foi agitada emtemperatura ambiente durante três horas. A mistura de reação foi diluídapela adição de 100 ml de acetato de etila, lavada com 30 ml de água e sal-moura e em seguida secada sobre MgS04. O solvente foi removido em vá-cuo para obter 590 mg de éster de metila de ácido 2-metóxi-4-trifluoro-metóxi-benzóico.
MS(ESI): (M+U= 251
1 b) Ácido 2-metóxi-4-trifluorometóxi-benzóico
<formula>formula see original document page 66</formula>
590 mg de éster de metila de ácido 2-metóxi-4-trifluorometóxi-benzóico foram dissolvidos em uma mistura de 30 ml de tetraidrofurano e 10 mlde água. 367 mg hidróxido de lítio foram adicionados e a mistura de reaçãoagitada a 60°C durante duas horas. A mistura de reação resfriada foi acidifi-cada por adição em gotas de ácido clorídrico concentrado, em seguida amistura foi extraída três vezes com porções de 80 ml de acetato de etila. Ascamadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04. O solventefoi removido em vácuo para obter 518 mg de ácido 2-metóxi-4-trifluoro-metóxi-benzóico.
MS(ESI): (M+1) = 2371c) N-lndan-2-il-acetamida
Anidrido acético (3,55 ml) foi gotejado à mistura de 6,37 g decloridrato de 2-aminoindano, 60 ml of acetato de etila e 10,4 ml de trietilami-na e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 15horas. Os solventes foram evaporados em vácuo e o resíduo sólido foi dige-rido foi digerido com água, filtrado e secado a 40 0C em vácuo.
Produção: 5,5 g de Pf.: 126,5 0C1d) Cloreto 2-acetilamino-indan-5-sulfonila
<formula>formula see original document page 67</formula>
1,6 ml of ácido clorossulfônico foi gotejado à solução agitada de1,06 g de N-lndan-2-il-acetamida e 50 ml de diclorometano e a mistura foiagitada durante 15 horas em temperatura ambiente. A reação foi então saci-ada com água gelada e a fase orgânica de matriz separada, secada sobresulfato de sódio evaporado. O resíduo resultante foi usado para outra reaçãosem outra purificação.
Produção: 1,4 g1 e) N-[5-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-indan-2-il]-ace-tamida
<formula>formula see original document page 67</formula>
Cloreto de 2-acetilamino-indan-5-sulfonila (500 mg) foi dissolvidoem 5 ml de piridina e uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina foiadicionada. Após adição de 262 mg de 5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina amistura foi agitada a 60°C durante 1 hora seguido por evaporação. O materi-al bruto resultante foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, elu-ente: diclorometano:metanol = 95:5).
Produção: 250 mg MS(ESI): (M+1) = 381
1f) N-(5-Sulfamoil-indan-2-il)-acetamida
<formula>formula see original document page 68</formula>
foi preparado de cloreto de 2-acetilamino-indan-5-sulfonila e um excesso deamônia.
MS(ESI): (M+1) = 255
1g) cloridrato de (5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-amida de áci-do 2-amino-indan-5-sulfônico.
<formula>formula see original document page 68</formula>
N-[5-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-indan-2-il]-acetami-da (96 mg) foi aquecido e agitado durante 27 horas em 10 ml de 2N de ácidoclorídrico a 100°C. Após conclusão uma solução transparente ocorreu. Istofoi evaporado até a secura e o resíduo sólido foi usado sem outra purificação.
MS(ESI): (M+1) = 339
1) 2-Etóxi-N-[5-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-indan-2-il]-4-trifluorometil-benzamida (A003541307)
<formula>formula see original document page 68</formula>
A mistura de cloridrato de (5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-amidade ácido 2-amino-indan-5-sulfônico (40 mg), 1,5 ml de dimetil formamida,0,037 ml de trietilamina, 41 mg de HATU e 25 mg de ácido 2-etóxi-4-tri-fluorometil-benzóico foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.Os solventes foram evaporados em vácuo e o material bruto resultante foipurificado por cromatografia de coluna (silica gel, eluente: diclorometa-no:metanol = 95:5).
MS(ESI): (M+1) = 555
1.1) 2-Etóxi-N-[5-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-indan-2-il]-4-trifluorometil-benzamida (Enantiômero 1) e
1.2) 2-Etóxi-N-[5-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-indan-2-il]-4-trifluorometil-benzamida (Enantiômero 2) foram preparados porseparação do composto racêmico de Exemplo 1 em uma coluna quiral (chi-ralcel OJ-H/73, eluente: MeOH+0,1% TFA, 30°C)
2) 2-Etóxi-4-trifluorometil-N-[5-(5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-indan-2-il]-benzamida
<formula>formula see original document page 69</formula>
foi preparado por um método similar ao Exemplo 1) começando com o in-termediário de Exemplo 2a).
MS(ESI): (M+1) = 581
2a) N-[5-(5-Trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-indan-2-il]-acetamida
<formula>formula see original document page 69</formula>
A mistura de 300 mg de 2-cloro-5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol,300 mg de N-(5-sulfamoil-indan-2-il)-acetamida, 1,8 g d^ carbonato de césioe 10 ml de NMP foi agitada a 70 0C durante 3 horas. Após resfriamento até atemperatura ambiente 50 ml de água foram adicionados e com 2N de ácidoclorídrico em pH = 3 foram ajustados. O produto foi extraído duas vezes com30 ml de acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com 20 ml de água,secado sobre sulfato de sódio e evaporada em vácuo. O material bruto resul-tante foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, eluent: diclorome-tano:metanol = 90:10).MS(ESI): (Μ+1) = 407
Os seguintes compostos foram preparados por métodos simila-res:
3) -[5-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-indan-2-il]-amida de ácido 4-Metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-tiazol-5-carbônico.MS(ESI): (M+1) = 608
4) -[5-(5-ciclopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-indan-2-il]-amidade ácido 4-Metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-tiazol-5-carbônico.MS(ESI): (M+1) = 606
5) 2-Etóxi-N-[(S)-7-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-1,2,3,4-tetraidro-naftalen-2-il]-4-trifluorometil-benzamidafoi preparado por um método similar ao Exemplo 1) começando com o in-termediário de Exemplo 5d).
MS(ESI): (M+1) = 569
5a) (S)-N-(1J2)3,4-Tetraidro-naftalen-2-il)-acetamidafoi preparado por reação do comercialmente disponível (S)-7-amino-5,6,7,8-tetraidro-naftaleno com anidrido acético de acordo com métodos conhecidos.MS(ESI): (M+1) = 190
5b) cloreto de (S)-7-acetilamino-5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-2-sulfonila
<formula>formula see original document page 70</formula><formula>formula see original document page 71</formula>
foi preparado por sulfoclorinação do composto do Exemplo 5a) com ácidoclorossulfônico.
MS(ESI): (M+1) = 288
5c) (S)-N-[(S)-7-(5-lsopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-1,2,3,4-tetraidro-naftaleno-2-il]-acetamida
<formula>formula see original document page 71</formula>
foi preparado por reação do composto do Exemplo 5b) com 5-isopropil-(1,3,4)-tiadiazol-ilamina em piridina.MS(ESI): (M+1) = 395
5d) (5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-amida-cloridrato de ácido(S)-7-amino-5,6,7,8-tetraidro-naftaleno-2-sulfônico.
<formula>formula see original document page 71</formula>
foi preparado por reação do composto do Exemplo 5c) com 5N de ácido clo-rídrico a 100 0C durante 25 horas.
MS(ESI): (M+1) = 353
6) 2-Etóxi-N-[(R)-7-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-1,2,3,4-tetraidro-naftaleno-2-il]-4-trifluorometil-benzamida
<formula>formula see original document page 71</formula>
foi preparado por uma seqüência de reação similar à preparação do compos-to de Exemplo 5) começando com o comercialmente disponível (R)-7-amino-5,6,7,8-tetraidro-naftaleno.
MS(ESI): (M+1) = 569
7) N-[5-Cloro-6r(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-indan-2-il]-2-etóxi-4-trifluorometil-benzamida<formula>formula see original document page 72</formula>
foi preparado por uma seqüência de reação similar à preparação do compos-to de Exemplo 1) começando com 5-cloro-indan-2-ilamina.MS(ESI): (M+1) = 589
8) 2-Etóxi-N-[5-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-6-metóxi-indan-2-il]-4-trifluorometil-benza
<formula>formula see original document page 72</formula>
foi preparado por uma seqüência de reação similar à preparação do compos-to de Exemplo 1) começando com 5-metóxi-indan-2-ilamina.
MS(ESI): (M+1) = 585
9) [5-cloro-6-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-indan-2-il]-amida do ácido 3-etóxi-5-trifiuorometil-tiofeno-2-carboxílico.
Este composto foi preparado por reação de (5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-cloridrato de ácido 2-amino-6-cloro-indan-5-sulfônicocom 3-etóxi-5-trifluorometil-tiofeno-2-carboxílico (ponto de fusão: 143,7°C)obtido de éster de metila de ácido 3-etóxi-5-trifluorometil-tiofeno-2-carbo-xílico por hidrólise com hidróxido de lítio em água/metanol.
O éster de metila de ácido 3-etóxi-5-trifluorometil-tiofeno-2-carboxílico (ponto de fusão: 93,6°C) foi preparado do conhecido éster demetila de ácido 3-hidróxi-5-trifluorometil-tiofeno-2-carboxílico (Synthesis2000, n9 8, 1078-1080) por alquilação com etiliodeto na presença de carbo-nato de césio em DMF como solvente.
MS(ESI):MS(ESI): (M+1) = 595
10) ácido 3-etóxi-5-trifluorometil-tiofeno-2-carboxílico [5-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-6-metóxi-indan-2-il]-amida<formula>formula see original document page 73</formula>
Este composto foi preparado similarmente por reação do (5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-cloridrato de ácido 2-amino-6-metóxi-indan-5-sulfônico com ácido 3-etóxi-5-trifluorometil-tiofeno-2-carboxílico.
MS(ESI): (M+1) = 591
11) [5-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-indan-2-il]-amida de ácido 3-etóxi-5-trifluorometil-tiofeno-2-carboxílico.
<formula>formula see original document page 73</formula>
isopropiKI.S^Jtiadiazol^-iO-cloridrato de ácido 2-amino-indan-5-sulfônicocom ácido 3-etóxi-5-trifluorometil-tiofeno-2-carboxílico.
MS(ESI): (M+1) = 561
12) 2-Etóxi-N-[2-(5-isopropil-[1 ,S^tiadiazol^-ilsulfamoiO-ej,8,9-tetraidro-5H-benzocicloepten-7-il]-4-trifluorometil-benzamidafoi preparado por uma seqüência de reação similar à preparação do compos-to do Exemplo 1) iniciando com 6,7,8,9-tetraidro-5H-enzocicloepten-7-ila-
MS(ESI): (M+1) = 583
13) 2-Cloro-N-[5-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-indan-2-il]-5-trifluorometil-benzamidaEste composto foi preparado similarmente por reação do (5-
isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-cloridrato de ácido 2-amino-indan-5-sulfônicocom ácido 2-cloro-5-trifluorometil-benzóico.MS(ESI): (M+1) = 545
14) 4-Cloro-N-[5-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-inTdan-2-il]-2-metil-benzamida
Este composto foi preparado similarmente por reação do (5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-cloridrato de ácido 2-amino-indan-5-sulfônicocom ácido 4-cloro-2-metil-benzóico.
MS(ESI): (M+1) = 491
15) 2,3-Diflúor-N-[5-(5-isopropil-[1 ,S^tiadiazol^-ilsulfamoil)-indan-2-il]-4-trifluorometil-benzamida
isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-cloridrato de ácido 2-amino-indan-5-sulfônicocom ácido 2,3-difluoro 4-trifluorometil-benzóico.MS(ESI): (M+1) = 547
16) 2-fiúor-ιM-[5-(5-isoproρil·[1,3,4]tίad!azol-2-i!su!famo!!)-indan-2-il]-4-trifluorometil-benzamida
Este composto foi preparado similarmente por reação do (5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-cloridrato de ácido 2-amino-indan-5-sulfônicocom ácido 2-fluoro 4-trifluorometil-benzóico.MS(ESI): (M+1) = 529
F F
Este composto foi preparado similarmente por reação do (5-
F17) 4-Cloro-N-[5-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-indan-2-il]-2-metóxi-benzamida
<formula>formula see original document page 75</formula>
Este composto foi preparado similarmente por reação de (5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-cloridrato de ácido 2-amino-indan-5-sulfônicocom 4-cloro-2-metóxi-benzóico.
MS(ESI): (M+1) = 507
18) 2,4-Dicloro-N-[5-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-indan-2-il]-benzamida
<formula>formula see original document page 75</formula>
Este composto foi preparado similarmente por reação do (5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-cloridrato de ácido 2-amino-indan-5-sulfônicocom ácido 2,4-dicloro-benzóico.
MS(ESI): (M+1) = 511
19) 2-Etóxi-N-[5-flúor-6-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfa-moil)-indan-2-il]-4-trifluorometil-benzamida
Este composto foi preparado similarmente ao procedimento des-crito no Exemplo 1 começando de 5-flúor-indan-2-il-amina.MS(ESI): (M+1) = 573
20) 2-Etóxi-N-[5-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-1 -metil-indan-2-il]-4-trifluorometil-benzamida
<formula>formula see original document page 75</formula>Este composto foi preparado similarmente ao procedimento des-crito no Exemplo 1 começando de 1-metil-indan-2-il-amina.MS(ESI): (M+1) = 569
21) 2-Etóxi-N-[5-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-6-(2,2,2-triflúor-etóxi)-indan-2-il]-4-trifluorometil-benzamida
<formula>formula see original document page 76</formula>
Este composto foi preparado similarmente ao procedimento des-crito no Exemplo 1 começando de 5-(2,2,2-triflúor-etóxi)-indan-2-il-amina.MS(ESI): (M+1) = 653
22) N-[5-(5-Ciclopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-indan-2-il]-2-etóxi-4-trifluorometil-benzamida.
<formula>formula see original document page 76</formula>
Este composto foi preparado similarmente ao procedimento des-crito no Exemplo 1 começando de 5-ciclopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina.MS(ESI): (M+1) = 553
23) 2-Etóxi-N-[5-(5-fenil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsuTfamoil)-indan-2-il]-4-trifluorometil-benzamida.
<formula>formula see original document page 76</formula>
Este composto foi preparado similarmente ao procedimento des-crito no Exemplo 1 começando de 5-fenil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina.MS(ESI): (M+1) = 589
24) 2-Etóxi-N-[5-(5-cicilhexil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfamoil)-indan-2-il]-4-trifluorometil-benzamida
<formula>formula see original document page 76</formula>Este composto foi preparado similarmente ao procedimento des-crito no Exemplo 1 começando de 5-cicloexil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina.
MS(ESI): (M+1) = 595
25) 3-Metóxi-piridina-2-carboxílico ácido [5-(5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2"ilsulfamoil)-indan-2-il]-amida.
<formula>formula see original document page 77</formula>
Este composto foi preparado similarmente ao procedimento des-crito no Exemplo 1 começando de ácido 3-metóxi-piridina-2-carboxílico.
MS(ESI): (M+1) = 474

Claims (25)

1. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam afórmula I:<formula>formula see original document page 78</formula>na qualR1 é (C1-C6) alquila, (C0-C6) alquileno (C3-C6) cicloalquila,(C0-C6) alquileno-0-(C1-C6) alquila, (C0-C6) alquileno-0-(C3-C6) cicloal-quila, (C0-C6) alquileno-(C6-C14) arila, (C0-C6) alquileno-(C5-C15) hete-roarila, em que alquila, alquileno, arila, heteroarila e cicloalquila podemser não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por F, Cl, Br, OCF3,CN, C0-(C1-C6) alquila, C00(C1-C6) alquila, CON((CO-C6) alquileno-H)((C0-C6) alquileno-H), S(O)m (C1-C6) alquila;R2, R3, R4, R5 são independentemente H, halogênio, (C1-C6) alquila, (C0-C4) alquileno-0-(CO-C4) alquileno-H, CN, C00(C1-C6)alquila, CON((CO-C6)alquileno-H)((CO-C6)alquileno-H), S(0)m(C1-C6) al-quila, em que alquila e alquileno são não-substituídos ou mono-, di- outrissubstituídos por F;A é(C6-C14) arila ou (C4-C10) heteroarila;η é 1,2,3;m, ζ são 0,1, 2;R6, R7, R8 são independentemente H, (C1-C6) alquila, CN,CO-(C1-C6) alquila, COO-(C1-C6) alquila, CON((CO-C6) alquileno-H((C0-C6) alquileno-H), S(0)m(C1-C6) alquila, N((C0-C6) alquileno-H)((C0-C6)alquileno-H), N((C0-C6) alquileno-H)-CO-(C1-C6) alquila, N((C0-C6) alqui-leno-H)-CO-(C1-C6) alquila, halogênio, (C0-C6) alquileno-O-(C0-C6) al-quileno-H, (C0-C6) alquileno-0-(C6-C14) arila, SCF3, S(0)2CF3, N02, emque alquila, arila e alquileno são não-substituídos ou mono-, di- ou trissubsti-tuídos por F;em todas as suas formas estereoisoméricas, formas enantiomé-ricas e misturas em qualquer relação, e seus sais fisiologicamente aceitáveise formas tautoméricas.
2. Compostos de fórmula 1 de acordo com a reivindicação 1,caracterizados pelo fato de que:R1 é (C1-C6) alquila, (C0-C6) alquileno-(C3-C6) cicloalquila,(C0-C6) alquileno-0-(C1-C6) alquila, (C0-C6) alquileno-0-(C3-C6) cicloalqui-la, (C0-C6) alquileno-(C6-C14) arila, em que alquila, alquileno, arila, e ciclo-alquila podem ser não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por F,Cl, Br;R2, R3, R4, R5 são independentemente H, halogênio, (C1-C6)alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-H, em que alquila e alquilenosão não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por F;A é (C6-G14) arila ou (C4-C10) heteroarila;η é 1, 2;z é 1, 2;R6, R7, R8 são independentemente H, (C1-C6) alquila, CN, ha-logênio, (C0-C6) alquileno-O-(C0-C6) alquileno-H, (C0-C6) alquileno-(C6-C14) arila, (C0-C6) alquileno-0-(C6-C14) arila, SCF3, S(0)2CF3, em quealquila, arila e alquileno são não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituí-dos por F e arila podem ser não-substituída ou monossubstituída por CF3;em todas as suas formas estereoisoméricas, formas enantiomé-ricas e misturas em qualquer relação, e seus sais fisiologicamente aceitáveise formas tautoméricas.
3. Compostos de fórmula 1 de acordo com a reivindicação 1 ou-2, caracterizados pelo fato de que:R1 é (C1-C6) alquila, (C0-C6) alquileno (C3-C6) cicloalquila,(C0-C6) alquileno-(C6-C14) arila, em que alquila, alquileno, arila, e cicloal-quila podem ser não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por F;R2, R3, R4, R5 são independentemente Η, halogênio, (C1-C6)alquila, (C0-C4) alquileno-O-(C0-C4) alquileno-H, em que alquila e alquilenosão não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por F;A é fenila, piridina ou tiofeno;η é 1;z é 1;R6 está em posição orto e F, Cl, Br, ou 0(C1 -C4)-alquila;R7 está em posição para e F, Cl, Br, CH3 ou CF3,R8 é Hem todas as suas formas estereoisoméricas, formas enantiomé-ricas e misturas em qualquer relação, e seus sais fisiologicamente aceitáveise formas tautoméricas.
4. Compostos de fórmula 1 de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 3, caracterizados pelo fato de que:R1 é (C1-C4) alquila, (C0-C2) alquileno (C3-C6) cicloalquila,(C0-C2) alquileno-(C6-C10) arila, em que alquila, arila, e cicloalquila podemser não-substituídos ou mono-, di-ou trissubstituídos por F;R2 é H, halogênio, (C1-C6) alquila, C)-(C0-C4) alquileno-H, emque alquila e alquileno são não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídospor F;R3 é H;R4 éH;R5 é H, (C1-C4) alquila;A é (C6) arila ou (C5-C6) heteroarila;η é 1,2;z é1;R6 é (C1-C4) alquila, halogênio, (C0-C2) alquileno-O-(C0-C6)alquileno-H, (C0-C2) alquileno-(C6-C10) arila, em que alquila, arila e alquile-no são não-substituídos ou mono-, di- ou trissubstituídos por F e arila podeser não-substituída ou monossubstituída por CF3;R7 é H, (C1-C4) alquila, halogênio, em que alquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituídos por F;R8 é Η, F;em todas as suas formas estereoisoméricas, formas enantiomé-ricas e misturas em qualquer relação, e seus sais fisiologicamente aceitáveise formas tautoméricas.
5. Compostos de fórmula 1 de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, caracterizados pelo fato de que:R1 é (C1-C4) alquila, (C3-C6) cicloalquila, fenila, em que alqui-la pode ser não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por F;R2 é H, F, Cl, 0-(C1-C4) alquileno-H, em que alquileno é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituídos por F;R3 é H;R4 éH;R5 é H, (C1-C4) alquila;A é fenila, tiofeno, tiazol, piridina;η é 1,2;z é 1;R6 é (C1-C4) alquila, F, Cl, O-(C0-C6) alquileno-H, fenila, emque a fenila pode ser não-substituída ou monossubstituída por CF3;R7 é H, (C1-C4) alquila, Cl, em que alquila é não-substituídaou mono-, di- ou trissubstituídos por F;R8 é H, F,em todas as suas formas estereoisoméricas, formas enantiomé-ricas e misturas em qualquer relação, e seus sais fisiologicamente aceitáveise formas tautoméricas.
6. Compostos de fórmula 1 de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, caracterizados pelo fato de que:R1 é etila, isopropila, terc-butila, ciclopropila, cicloexila, fenilaou trifluorometila;R2, R3, R4, R5 são H, F, Cl, CH3, 0CH3;A é fenila;η é 1;z é 1;R6 está em posição orto e Cl, Br, ou 0(C1 -C2)-alquila;R7 está em posição para e Cl, Br ou CF3;R8 é H;em todas as suas formas estereoisoméricas, formas enantiomé-ricas e misturas em qualquer relação, e seus sais fisiologicamente aceitáveise formas tautoméricas.
7. Compostos de fórmula 1 de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, caracterizados pelo fato de que:R1 é isopropila;R2, R3, R4, R5 são H;A é Fenilaη é 1;Z é 1;R6 é 0(C1-C2)-alquila e em posição o/to;R7 está em posição para e Cl ou CF3;R8 é H;em todas as suas formas estereoisoméricas, formas enantiomé-ricas e misturas em qualquer relação, e seus sais fisiologicamente aceitáveise formas tautoméricas.
8. Compostos de fórmula 1 de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 7, caracterizados pelo fato de que:R1 é trifluorometila;R2, R3, R4, R5 são H;A é fenila;η é 1;ζ é 1;R6 é O-etila e em posição orto;R7 está em posição para e Cl ou CF3;R8 é H;em todas as suas formas estereoisoméricas, formas enantiomé-ricas e misturas em qualquer relação, e seus sais fisiologicamente aceitáveise formas tautoméricas.
9. Compostos de fórmula 1 de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 8, caracterizados pelo fato de que:R1 é cicloexila;R2, R3, R4, R5 são H;A é fenila;η é 1;z é 1;R6 é O-etila e em posição o/to;R7 está em posição para e Cl ou CF3;R8 éH;em todas as suas formas estereoisoméricas, formas enantiomé-ricas e misturas em qualquer relação, e seus sais fisiologicamente aceitáveise formas tautoméricas.
10. Compostos de fórmula 1 de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, caracterizados pelo fato de que:R1 é fenila;R2, R3, R4, R5 são H;A é fenila;η é 1;z é1;R6 é O-etila e em posição orío;R7 está em posição para e Cl ou CF3;R8 é H;em todas as suas formas estereoisoméricas, formas enantiomé-ricas e misturas em qualquer relação, e seus sais fisiologicamente aceitáveise formas tautoméricas.
11. Compostos de fórmula 1 de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 10, caracterizados pelo fato de que:R1 é ciclopropila;R2, R3, R4, R5 são H;A é fenila;η é 1;z é 1;R6 é O-etila e em posição orto;R7 está em posição para e Cl oü CF3;R8 é H;em todas as suas formas estereoisoméricas, formas enantiomé-ricas e misturas em qualquer relação, e seus sais fisiologicamente aceitáveise formas tautoméricas.
12. Compostos de fórmula 1 de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 11, caracterizados pelo fato de que:R1 é isopropila;R2, R3, R4, R5 são H;A é tiofeno;η é 1;z é 1;R6 é O-etila e em posição orto;R7 está em posição para e Cl ou CF3;R8 é H;em todas as suas formas estereoisoméricas, formas enantiomé-ricas e misturas em qualquer relação, e seus sais fisiologicamente aceitáveise formas tautoméricas.
13. Produto farmacêutico, caracterizado pelo fato de que com-preende um ou mais compostos de fórmula I, como definidos em qualqueruma das reivindicações 1 a 12.
14. Produto farmacêutico, caracterizado pelo fato de que com-preende um ou mais compostos de fórmula I, como definidos em qualqueruma das reivindicações 1 a 12, e uma ou mais substâncias ativas que têmefeitos favoráveis sobre distúrbios metabólicos ou distúrbios freqüentementeassociados com os mesmos.
15. Produto farmacêutico, caracterizado pelo fato de que com-preende um ou mais compostos de fórmula I, como definidos em qualqueruma das reivindicações 1 a 12, e um ou mais anti-diabéticos.
16. Produto farmacêutico, caracterizado pelo fato de que com-preende um ou mais compostos de fórmula I, como definidos em qualqueruma das reivindicações 1 a 12, e um ou mais moduladores de lipídeo.
17. Uso dos compostos de fórmula I1 como definidos em qual-quer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser para apreparação de um produto farmacêutico para o tratamento e/ou prevençãode distúrbios de metabolismo de ácido graxo e distúrbios de utilização deglicose.
18. Uso dos compostos de fórmula I, como definidos em qual-quer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser para apreparação de um produto farmacêutico para o tratamento e/ou prevençãode distúrbios em que a resistência à insulina está envolvida.
19. Uso dos compostos de fórmula I, como definidos em qual-quer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser para apreparação de um produto farmacêutico para o tratamento e/ou prevençãode diabetes melito incluindo a prevenção das seqüelas associadas com amesma.
20. Uso dos compostos de fórmula I, como definidos em qual-quer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser para apreparação de um produto farmacêutico para o tratamento e/ou prevençãode dislipidemias e suas seqüelas.
21. Uso dos compostos de fórmula I, como definidos em qual-quer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser para apreparação de um produto farmacêutico para o tratamento e/ou prevençãode condições que podem estar associadas com a síndrome metabólica.
22. Uso dos compostos de fórmula I, como definidos em qual-quer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser para apreparação de um produto farmacêutico para o tratamento e/ou prevençãode desmielinação e outros distúrbios neurodegenerativos do sistema ner-voso central e periférico.
23. Uso de compostos, como definidos em qualquer uma dasreivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser em combinação compelo menos um outro composto ativo para a preparação de um produto far-macêutico para o tratamento de distúrbios de metabolismo de ácido graxo edistúrbios de utilização de glicose.
24. Uso de compostos, como definidos em qualquer uma dasreivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser em combinação compelo menos um outro composto ativo para a preparação de um produto far-macêutico para o tratamento de distúrbios em que a resistência à insulinaestá envolvida.
25. Processo para preparar um produto farmacêutico que com-preende um ou mais dos compostos, como definidos em qualquer uma dasreivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que compreende misturar ocomposto ativo com um veículo farmaceuticamente adequado e trazer estamistura em uma forma adequada para administração.
BRPI0616872-8A 2005-10-06 2006-09-26 [1,3,4]-tiadiazol-2il-amidas de ácido aril-sulfÈnico bicìclico, produto farmacêutico compreendendo os mesmos, uso e processo para a preparação do referido produto farmacêutico BRPI0616872A2 (pt)

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