BRPI0616977A2 - composto, processo para a sìntese de inibidores de hmg-coa redutase e uso de composto na sìntese de estatinas - Google Patents

Abstract

COMPOSTO, PROCESSO PARA A SìNTESE DE INIBIDORES DE HMG-Coa REDUTASE E USO DE COMPOSTO NA SìNTESE DE ESTATINAS. A presente invenção refere-se a uma nova síntese de estatinas que usa a reação de Wittig de um núcleo heterociclico de estatina com uma cadeia lateral lactonizada já possuindo a estereoquimica necessária. Qualquer separação dos diastereolsómeros é pré-executada em uma etapa anterior no curso da síntese.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TO, PROCESSO PARA A SÍNTESE DE INIBIDORES DE HMG-Coa RE-DUTASE E USO DE COMPOSTO NA SÍNTESE DE ESTATINAS".

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a um processo para a preparaçãode inibidores de HMG-CoA redutase, conhecidos também como estatinas,particularmente a rosuvastatina. Especificamente esta invenção refere-se aintermediários comuns que podem ser empregados para a preparação detodas as estatinas.

Antecedentes da Invenção

Acredita-se que o pré-requisito para a atividade biológica dasestatinas, das quais os exemplos representativos podem ser selecionadosde rosuvastatina, cerivastatina, atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina, ber-bastatina ou seus análogos ou pravastatina, simvastatina, Iovastatina ouseus análogos, é sua estrutura, que consiste em respectivamente uma par-cela de ácido heptenoico ou ácido heptanoico (ácido livre, sal ou lactona)conectada ao núcleo aromático e especialmente sua estereoquímica, espe-cialmente configuração nos átomos quirais conforme observado na seguintefórmula de seu exemplo representativo de ânion de rosuvastatina:

Aproximações sintéticas de estatinas são, por exemplo, conhe-cidas de US 4625039 e WO 05/047276.

Descrição da Invenção

Nesta invenção uma nova síntese de estatinas é posposta naqual um centro de quiralidade já está presente no composto de partida pron-tamente disponível, enquanto o outro é introduzido cedo no curso da síntese.

Desenvolvemos assim um processo altamente controlado em que a parcelaIX, que possui a estequiometria desejada:

<formula>formula see original document page 3</formula>

em que Ri é um grupo protetor;

é reagida com um sal de fosfônio apropriado ou fosfito da estrutura principalda estatina. É importante sintetizar esta parcela de um precursor (S) de umamaneira estereosseletiva. Isto foi obtido por reação via um novo intermediá-rio VII:

<formula>formula see original document page 3</formula>

em que R4 é uma alquila (opcionalmente substituída).Logo, a única etapa de separação do enanciômero ocorre quando os com-postos são separados,

em que X " é halo ou alquilsulfonila ou arilsulfonila; o que está cedo no cursoda síntese. Além disso, estivemos dirigindo a síntese daqueles compostosprecursores de uma maneira para produzir um elevado rendimento do (AR,eSJ-diastereômero.

xemplo específico usando proteção de silila e exemplificado na síntese derosuvastatina Ca no esquema 2.

A via sintética geral é extraída no seguinte esquema 1 e o e-<formula>formula see original document page 4</formula>Esquema 2

<formula>formula see original document page 5</formula>(em que R1 é um grupo protetor)

sob condição de ligação de Wittig com derivados heterocíclicos da seguintefórmula:

<formula>formula see original document page 6</formula>

em que A pode ser uma ligação ou O

e em que Rx, Ry, e Rz, são os mesmos ou diferentes e são selecionados deC1-C8 alquila opcionalmente substituída ou C3-C6 cicloalquila ou C1-C8 al-quenila ou C5-C6 cicloalquenila ou arila

e X é um ânion, de preferência halogênio ou ânion RCOO", mais preferenci-almente cloro, bromo, ou trifluoroacetato;

e Het é selecionado de modo que ele forme uma estrutura principal heterocí-clica de estatina, e é de preferência selecionado de:

<formula>formula see original document page 6</formula>

depois do que, após o processamento que compreende a remoção do grupoprotetor e a hidrólise opcional da Iactona e conversão em ácidos livres ouseus sais, e que pode compreender antes da hidrólise (se necessário) a in-trodução de átomos de hidrogênio a uma dupla ligação, sendo formadas arosuvastatina, cerivastatina, fluvastatina, pitavastatina, bervastatina, atorvas-tatina ou seus análogos ou seus sais.

O composto intermediário IX é o mesmo não importando qualestatina está sendo preparada. É peculiar que este composto possa existirem duas formas tautoméricas:

<formula>formula see original document page 7</formula>

e

<formula>formula see original document page 7</formula>

que, mais tarde, não se submetem a uma reação de Wittig diminuindo assimo rendimento e/ou aumentando os produtos colaterais. Em solventes não-polares no equilíbrio podemos observar somente uma forma de IX que cor-responde a um aldeído. As formas podem ser observadas em um sistema desolvente diferente usando exame cuidadoso de espectro de 13C RMN entre150 em 110 ppm para sinais de olefinas. Além disso, somente a forma cetoestá presente depois do condicionamento (deixando-a dissolver por até 1semana) do sólido IX em tolueno, clorofórmio ou diclorometano ou hexano,de preferência tolueno que, portanto, também é um solvente preferido e van-tajoso para a reação de Wittig.

Além disso, o composto IX é também propenso à hidratação pa-ra formar seu hidrato,

<formula>formula see original document page 7</formula>

que também não é apropriado para a reação de Wittig. Foi estudado o equi-líbrio de aldeído-hidrato para aumentar o rendimento da reação de Wittig.Estudando esta reação descobriu-se que tolueno é um solvente que aumen-ta significantivamente o rendimento se comparado a THF, em que o equilí-brio forma em torno de metade do composto como aldeído e metade comohidrato, portanto THF1 que é comumente usado como o solvente para a rea-ção de Wittig1 não é apropriado e descobrimos que em solventes clorados,tais como (clorofórmio, diclorometano) hexano e de preferência tolueno, oequilíbrio é deslocado para aldeído.

A invenção fornece um processo simples para a preparação deum intermediário IX de IVa1 que por sua vez é preparado em somente 5 eta-pas a partir de butirato de (S)-etil-3-hidróxi-4-cloro. Especificamente (AR,6S>4-(íerc-butildimetilsililóxi)-6-(iodometil)-tetra-hidropiran-2-ona (6a) comrendimento total de 23-31% do estereoisômero desejado, que é considera-velmente maior do que os métodos conhecidos.

O composto IX intermediário usado no processo de nossa inven-ção é preparado do composto Vla (4R, 6SM-(hidróxi protegido)-6-(halo-metil)-tetra-hidropiran-2-ona ou seu derivado (X" = alquilsulfonila ou arilsul-fonila) por conversão via composto de fórmula Vll (um éster tal como pivalo-ato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiace-tato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato e seus derivados, acetato de fenila eseus derivados, acetato de difenila, 3-fenilpropionato, pentenoato, 4-oxopen-tanoato, pentenoato, de preferência acetato) no composto de fórmula VIII, eoxidando no composto de fórmula IX.

Esta conversão no composto VII, em que R4 é uma alquila op-cionalmente substituída é necessária, porque a conversão direta tentada doderivado halo para formar o derivado hidroxila ou renderam somente produ-tos de degradação, ou causaram a abertura do anel de lactona.

A estereoquímica necessária é obtida na última etapa da síntesedo composto intermediário VI, que é preparado por ciclização mediada porhalogênio do composto V usando halogênios moleculares, tais como iodo,bromo ou cloro como uma fonte de eletrófilos de halogênio. Fontes alternati-vas também podem ser aplicadas para esta reação. Mais comumente usa-dos são os haletos, ou oxo-haletos, de metal alcalino ou alcalino-terroso, taiscomo Kl1 Kl3, Ca(OCI)2, inter-halogênios, tais como monocloreto de iodo (Ι-ΟΙ), monobrometo de iodo (I-Br) que têm maior reatividade do que iodo ele-mentar e reagentes de halogênio (I) tal como acetato de iodo (I-OAc)1 N-iodossuccinimida (NIS)1 N-bromossuccinimida(NBS), tetrafluoroborato debispiridina iodônio (Py2IBF4). Eletrófilos de halogênio hipervalentes, tais co-mo diacetóxi iodobenzeno, bis(trifluoroacetóxi)iodobenzeno, hidróxi(tosilóxi)iodobenzeno (reagente de Koser), também são aplicáveis para a reação dehalociclização. Entretanto, o iodo molecular é de preferência empregado pa-ra a conversão de V na mistura de (R1S) e (R,R)-diastereoisômeros de Iacto-nas Vla e Vlb. Convenientemente a reação é executada de uma tal maneiraque (R,S)-diastereoisômero é formado em excesso de (R,R)-diastereômero,e se desejado o diastereoisômero (R,S) é separado da mistura produzindo ocomposto Vla oticamente puro. X" pode ainda ser substituído de modo queX" seja, portanto, um substituinte apropriado, de preferência halo, ciano, al-quilsulfonila ou arilsulfonila, mais preferentemente iodo.

O composto V pode ser preparado a partir do composto de fór-mula III por reação com um reagente de Grignard apropriado (haleto de vinilmagnésio).

<formula>formula see original document page 9</formula>

em que X' é um halogênio, de preferência cloreto de preferência na presen-ça de um derivado de ortofosfito e haleto de cobre (I), originando o compostode fórmula IV que é hidrolizado para formar o composto de fórmula V.

Um composto de partida apropriado para uma síntese total é um3(S)-hidróxi-4-clorobutirato de alquila I em que R2 é de preferência C1-C8-alquila ou C5-C7-cicloalquila que podem ser opcionalmente substituídas, depreferência por uma alquila ou arila, alternativamente um composto de parti-da pode ser um derivado de I, em que por exemplo - COOR2 também podeser uma amida de fórmula -CONRaRb, na qual Ra e Rb podem, independen-temente ser H, uma C1-C8 alquila ou C5-C7 cicloalquila, opcionalmente subs-tituídas arila, ou pode juntamente com N formar um heterociclo. Substituídosneste pedido de especificação significa que as parcelas substituídas compor-tam um ou mais substituintes, que são selecionados de preferência de acila,alquila, alquenila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, halo, nitro,amino, alcóxi. A menos que indicado de outra forma, alquila e arila nestepedido de patente significarão de preferência alquila contendo até 12 átomosde carbono, de preferência contendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7 átomos de carbo-no, e arila contendo até 3 anéis aromáticos condensados, que podem conterum ou mais heteroátomos, mais preferentemente uma fenila que pode seradicionalmente substituída.

<formula>formula see original document page 10</formula>

Entretanto, qualquer derivado halo ou composto similar pode serusado. É preferido usar derivado de iodo ou aquele referido composto é con-vertido ao seu derivado de iodo de fórmula II, em que X é I e R2 é conformedefinido acima.

Em uma etapa subsequente, o grupo OH do composto da fórmu-la Il é protegido por qualquer agente protetor apropriado originando o com-posto da fórmula III, em que Ri é um grupo protetor apropriado, de preferên-cia silila, mais preferentemente CrC8 trialquilsilila, Ci-C8 dialquilarilsilila, Ci -C8 alquildiarilsilila, em que alquilas podem ser as mesmas ou diferentes, depreferência arila é fenila e alquilas têm 1 até 4 átomos de C.

O processo conforme descrito acima fornece estatinas selecio-nadas do grupo que compreende rosuvastatina, cerivastatina, fluvastatina,itavastatina, bervastatina, atorvastatina ou seus análogos, que podem seranexadas na composição farmacêutica. Aquelas estatinas são mais vantajo-sas do que aquelas produzidas nos processos alternativos, em que a sepa-ração de estereoisômeros é obtida em estágios posteriores. Sabe-se queestereoisômeros são difíceis de remover, entretanto processos de purifica-ção seguindo a separação anterior do composto Vla e Vlb ainda fornecemchance de remover partes dos estereoisômeros indesejados. Assim, os pa-cientes aos quais são administradas as referidas composições adquirirãouma carga inferior dos estereoisômeros r indejesados, o que causam umnível reduzido de efeitos colaterais.

Em uma modalidade da invenção, um composto (4R, 6S) - 4-(terc-butildimetilsililóxi)-6-(iodometil)-tetra-hidropiran-2-ona (6a), correspon-dendo à fórmula geral Vla em que Ri é íerc-butildimetilsilila, é preparado econvertido no precursor apropriado para uma estatina. Por exemplo (6a) po-de ser convertido em (2S1 4R)-4-(ferc-butildimetilsililóxi)-6-oxo-tetra-hidro-2H-piran-2-carbaldeído (9) correspondendo à fórmula geral IX, em que Ri éferc-butildimetilsilila, que pode ainda ser ligada a um sistema heterocíclicoapropriado, no modalidade específico do sistema de pirimidina, em que apósa remoção do grupo protetor e abertura do anel de Iactona e conversão emsal, é formada rosuvastatina no modalidade específico.

Uma maneira de preparar (6a) é conhecida de J. Chem. Soc.,Perkin Trans. 1, 1991, 133-140 partindo de 2-cianoacetato de metila. Análo-gos de cloro (composto da fórmula Vla em que X" é Cl) podem ser prepara-dos enzimaticamente. 3CR)-(ferc-butildimetilsililóxi)-5-hexenoato (4) conformedescrito em J. Antibiot. 2002, 55, 147-154, pode ser convertido em ácido (R)- 3-(ferc-butildimetilsililóxi)-5-hexenoico (5) de acordo com Tetrahedron Lett.(43)2002, 4381-4384.

Na primeira etapa 3-hidróxi-4-iodobutirato de (S) - etila (2) é pre-parado a partir de 3(S)-hdiróxi-clorobutirato de etila (1) por reação com Nal.Solventes apropriados são selecionados de amidas, de preferência selecio- nados de: A/,A/-dimetilformamida-(DMF), Λ/,/V-dimetilacetamida (DMA), he-xametilfosforotriamida - (HMPTA); /V-metilpirrolidona (NMP); A/,A/-dimetilpro-pilenoureia (DMPU); /V,/V,/V',/V-tetrametilureia (TMU); dimetilsulfóxido (DM-SO); acetonitrila; álcoois inferior; cetonas, de preferência acetona. A reaçãopode ser executada a temperaturas entre 58°C até 90°C. De preferência a60°C e é acompanhada por período de meio dia até mais dias, de preferên-cia em 41 horas (a 90°C) até 120 horas (a 60°C).

Em uma segunda etapa um grupo protetor é introduzido, assim(S)- etil 3-(terc-butildimetilsililóxi)-4-iodobutirato (3) é preparado de 3(S)-hidróxi-4-iodobutirato de etila e ferc-butil(cloro)dimetilsilano (TBSCI). A quan- tidade molar do último pode ser menor do que 1,5 mol por mol de butirato. Areação é convenientemente preparada na presença de uma base, selecio-nada de aminas, imidazóis e piridinas, de preferência imidazóis, em solven-tes tais como amidas (DMF, DMA, HMPTA, NMP1 DMPU, TMU), DMSO1 ni-trilas (acetonitrila), hidrocarbonetos clorados (diclorometano, clorofórmio),hidrocarbonetos aromáticos (tolueno), de preferência em DMF. A reação po-de ser executada a temperaturas entre O0C até IO0C e é de preferência rea-Iizada na presença de Nal. De preferência a 0°C. A reação é executada noperíodo de um hora até um dia, de preferência em 12 até 17 horas.

Na terceira etapa 3(R-ferc-butildimetilsililóxi)5-hexanoato de etila(4) é preparado a partir de haleto de vinilmagnésio e (S)-etil 3-(ferc-butildi-metilsililóxi)-4-iodobutirato, solventes tais como amidas (DMF, DMA, HMP-TA, NMP, DMPU, TMU) ou DMSO são empregados, de preferência N1N'-dimetilpropilenoureia (DMPU) de preferência na presença de haleto de co-bre, de preferência Cul e derivados de ortofosfitos com a fórmula,

<formula>formula see original document page 12</formula>

em que cada R', R", e R'" são os mesmos ou diferentes C1-C4-alquila, C5-C7-cicloalquila, ou arila que pode ser opcionalmente substituída, de preferênciaC1-C4-alquila, fenila, benzila, mais preferentemente P(OEt)3. A reação podeser executada a temperaturas entre - 45°C até - 25°C. De preferência a -40°C. A reação pode ser executada com cloreto, brometo ou iodeto de vinil-magnésio, de preferência com cloreto de vinilmagnésio. A reação é realizadadentre de até um dia, de preferência dentro de 3 horas até 5 horas, sendoque ela é imersa por adição de solução de NH4CI aquosa saturada a - 10°Caté 0°C. O produto bruto é extraído com um solvente imiscível em água e asolução orgânica é lavada com ácidos diluídos, tais como H2SO4, HCI,H3PO4 etc.

Em cada uma dessas três etapas os produtos são conveniente-mente isolados por extração com solventes imiscíveis em água, como éterestais como: Et2O (dietil éter), /'-Pr2O (di-isopropil éter), f-BuMeO (terc-butilmetiléter) ou alcanos, tais como: pentano, hexano, heptano, ou hidrocarbonetosclorados tais como cloreto de metileno, de preferência com f-BuMeO. O pro-duto pode ser purificado por destilação a vácuo a temperaturas apropriadas(por exemplo 70-90°C para uma primeira etapa, 70-95°C para uma segundaetapa, e 55-80°C para uma terceira etapa) e 1 - 50 Pa (0,100 - 0,500 mbar).

Em uma quarta etapa, o composto ácido (/?)-3-(ferc-butildime-tilsililóxi)-5-hexenoico (5), até agora ainda não isolado, é preparado por hi- drólise de 3(R)-(terc-butildímetilsililóxi)-5-hexenoato de etila com um álcaliem um solvente tal como MeOH. A reação pode ser executada a temperatu-ras entre O0C a 80°C. De preferência a 40°C. A reação pode ser realizadaem álcoois, THF, solventes de amida ou uma mistura desses solventes comágua. De preferência em álcoois. A reação é realizada em questão de minu- tos ou horas, de preferência em 0,5 hora até 3 horas. A hidrólise do ésterpode ser realizada com NaOH, KOH, LiOH1 CsOH, Ca(OH)2 ou Ba(OH)2 co-mo uma base. De preferência com KOH. Em seguida à hidrólise da pode serrealizada a acidificação no pH 2 com ácidos diluídos, tais como: HCI, H2SO4,H3PO4 etc. De preferência com HCI. Novamente a extração com éteres e alcanos conforme descrito acima, de preferência com f-BuMeO, é um méto-do visível de isolamento.

Na quinta etapa o ácido (R)-3-(ferc-butildimetilsililóxi)-5-hexenoi-co (5) é convertido por iodo a uma mistura de (4R, 6S),-4-(terc-butildimetil-sililóxi)-6-(iodometil)-tetra-hidropiran-2-ona e (4R, 6R)-4-(terc -butil-dimetil- sililóxi)-6-(iodometil)-tetra-hidropiran-2-ona (6a e 6b) como um sólido amare-lo-pálido. Este sólido é recristalizado, de preferência muitas vezes, com n-pentano para se obter (4S, 6S)-4-(íerc-butildimetilsililóxi)-6-(iodometil)-tetra-hidropiran-2-ona (99,3% de d.e.) (6a) como agulhas incolores em 43% derendimento. Esta etapa simples introduz a quiralidade necessária nas molé- cuias. A reação pode ser realizada a temperaturas entre - 10°C até 10°C. Depreferência a 0°C. Novamente pode ser empregada a extração com éteres ealcanos conforme acima, de preferência com f-BuMeO. O composto (4R,6S)-4-(ferc-butildimetilsililóxi)-6-(iodometil)-tetra-hidropiran-2-ona oticamentepuro pode ser isolado por HPLC em escala industrial.

Diastereômeros (em um modalidade particular iniciando comuma razão de 6a: 6b = 4: 1) podem ser separados à temperatura ambienteem coluna de sílica de fase normal (PHENOMENEX 4,6 X 150 mm, Dp = 5μm) empregando diferentes composições de hexano e f-BuMeO como umafase móvel.

Composto oticamente puro significa excesso diastereomérico(d.e.) acima de 96%, de preferência acima de 99%, mais preferentementeacima de 99,7% (99% de d.e. significará 99,5%/0,5% de proporção) confor-me determinado por HPLC.

O composto oticamente puro (4R, 6S)-4-(terc-butildimetilsililóxi)-6-(iodometil)-tetra-hidropiran-2-ona também é alternativamente preparado apartir de (4R, 6S)-4-(ferc-butildimetilsililóxi)-6-(clorometil)-tetra-hidropiran-2-ona (Via, X" = Cl) que pode ser obtido de (4R, 6S)-6-(clorometil)-tetra-hidropiran-2-ona. (4R, 6S)-6-(clorometil)-4-hidróxi-tetra-hidropiran-2-ona po-de ser preparado enzimaticamente por uma reação de aldol tandem de ope-ração única (one-pot) catalisada por uma deoxirribose-5-fosfato aldolase(DERA), seguido por uma etapa de oxidação química conforme descrito emProc. Natl. Acad. Sei. USA 2004, 101, 5788-5793. Um procedimento análogopode ser aplicado se Ri é um grupo protetor diferente da ferc-butildimetilsililaexemplificada.

Na sexta etapa de reação, acetato de ((2S, 4R)-4-(terc-butildime-tilsililóxi)-6-oxo-tetra-hidro-2H-piran-2-il)metila (7) é preparado a partir de(4R, 6S)-4-(ferc-butildimetilsililóxi)-6-(iodometil)-tetra-hidropiran-2-ona. A re-ação pode ser realizada a temperaturas entre 0°C até 130°C. De preferênciaa 120°C. A reação pode ser realizada em solventes de amida selecionadosde Λ/,/V-dimetilformamida (DMF), A/,A/-dimetilacetamida (DMA), A/-metilpirro-Iidona (NMP), /V,A/-dimetilpropilenoureia(DMPU) ou hexametilfosforotriamida(HMPA); sulfóxido de dimetila (DMSO) ou ácido acético (AcOH). De prefe-rência em AcOH. A reação é realizada em até um dia, de preferência em 1hora até 17 horas. A acilação (substituição de iodo) pode ser realizada comum reagente de acilação selecionado do grupo que consiste em NaOAc,KOAc, LiOAc, CsOAc1 AgOAc, CuOAc, Ca(OAc)2, Mg(OAc)2 ou R4NOAccomo um reagente nucleofílico. De preferência com LiOAc ou AgOAc. O iso-lamento do produto bruto com extração pode ser realizado com AcOEt, éte-res e alcanos como acima, de preferência com f-BuMeO.Na sétima etapa de reação, acetato de ((2S, 4R)-4-(terc-butildi-metilsililóxi)-6-oxo-tetra-hidro-2H-piran-2-il)metila (7) é desacilado para for-mar (4R, 6S)-4-(ferc-butildimetilsililóxi)-6-(iodometil)-tetra-hidropiran-2-ona(8). A reação pode prosseguir com hidróxidos alcalinos, mas o reagentemais seletivo é preferido. A desacilação pode ser realizada também com en-zimas: Iipase pancreática de porcinos, Iipase MY, lipase PS, Iipase Al, Iipasecandida e alcalase, ou reagentes selecionados do grupo que consiste emguanidinas e guanidinas/nitratos de guanidínio, HBF4 χ Et20/Me0H e BF3XEt20/MeCN, DBU/MeOH, hidrazina/MeOH e hidrato de hidrazoína/THF, cia-neto/MeOH, l2/MeOH ou catalisadores de estanho como dímeros de hidróxi-do de dialquilcloroestanila tal como [f-Bu2SnOH(CI)]2. Dímeros de hidróxidosde dialquilcloroestanila são preferidos e [f-Bu2SnOH(CI)]2 é mais preferido. Areação usando [f-Bu2-SnOH(CI)]2 pode ser realizada a temperaturas entre0°C até 40°C. De preferência a 25°C. A reação pode ser realizada em álco-ois tais como: MeOH1 EtOH, /'-PrOH ou em misturas desses álcoois com éte-res tais como: THF, Et2O, /-Pr2O, í-BuMeO. Os 5-15% em mol de catalisadorde estanho podem ser empregados para a reação de desacetilação. A rea-ção é realizada em até um dia, de preferência 4-17 horas. O isolamento doproduto pode ser realizado com cristalização. Para este propósito podem serempregados alcanos ou éteres como acima, de preferência hexanos,.

Na oitava etapa de reação, (2R, 4S)-4-(ferc-butildimetilsililóxi)-6-oxo-tetra-hidro-2/-/-piran-2-carbaldeído (9) é formado a partir de (AR, 6S)-4-(ferc-butildimetilsililóxi)-6-(hidroximetil)-tetra-hidropiran-2-ona (8) por umaoxidação apropriada, tal como oxidações mediadas por dimetilsulfóxido (oxi-dação de Swern: ligação DMSO-(COCI)2, procedimento Pfitzner-Moffatt: li-gação DMSO-diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC)1 procedimento Parikh-Doering: (ligação DMSO-SO3XPy), oxidações mediadas por N-oxoamônialigação oxidante (2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxila (TEMPO)), oxidaçõescom composto de iodo hipervalente orgânico tal como Dess-Martin periodi-nano (DMP) ou ácido o-iodoxibenzoico (IBX ou SIBX), oxidações com oxi-dantes de cromo (VI) tais como reagente de Collins (CrO3XPy2), dicromatode piridínio (PDC) (ligação PDC ativada por peneiras moleculares 4A), cloro-cromato de piridínio (PCC), oxidações com derivados de manganês tais co-mo MnO2 e BaMnO4 ou oxidações com perrutenato de tetra-n-propilamónio:Pr4N+RuO 4 (TPAP). As reações podem ser executadas a temperaturas entre

O até 40°C (Dess - Martin periodinano e ligações ativadas por peneiras mo-Ieculares 4 A) e - 80°C - 40°C (Swern). A reação pode ser realizada em CH-Cl3, CH2CI2, líquido iônico (IL) como tetrafluoroborato de 1 -butil-3-metilimi-dazólio (BMIMBF4) ou DMSO. A reação é realizada em 1-24 horas. O isola-mento do produto bruto com extração pode ser executado com AcOEt1 éte-res ou alcanos como acima. De preferência com PhMe1 MTBE ou AcOEt.

As condições de reação análogas podem ser aplicadas tambéma processos dentro do âmbito desta invenção em que Ri é diferente de t-butildimetilsilila aqui empregada e R2 é diferente do Et aqui empregado. Ostempos de reação das reações aqui descritas podem, portanto, ser modifica-dos e, em geral, dependem das condições de reação, especialmente tempe-ratura, solventes empregados e presença de quaisquer catalisadores.

O composto formado de fórmula geral IX pode ser empregadopara sintetizar estatinas. As etapas de reação subsequentes diferirão, de-pendendo de em qual composto final ele será sintetizado.

A ligação de Wittig do composto de fórmula IX é realizada napresença de uma base forte, de preferência amida metálica ou silazano,mais preferentemente selecionado de um hexametildissilazano de sódio,hexametidissilazano de potássio, hexametidissilazano de lítio, di-isopropil-amida de lítio, hidreto de sódio, butil-lítio ou reagentes de Grignard a tempe-raturas entre - 80°C e 40°C em um solvente orgânico ou uma mistura de sol-ventes orgânicos, de preferência em tolueno ou uma mistura de outro sol-vente orgânico e tolueno ou tetra-hidrofurano, e um processo para compre-ender, ainda, mais um tratamento da reação, compreendendo as etapas de:concentração (opcional) de uma mistura de reação; acidificar uma mistura dereação na presença de água e extrair um produto em solvente orgânico i-miscível em água; lavar (opcionalmente) uma solução de solvente orgânicode um produto com água, solução aquosa de um sal alcalino ou sal de amô-nio, e/ou solução aquosa de ácido mineral; (opcionalmente) lavar uma solu-ção de solvente orgânico de um produto com uma mistura de água/solventeorgânico aprótico polar; (opcionalmente) secar uma solução com um agentede secagem; concentrar uma solução para obter resíduo, de preferência porevaporação; e purificar um resíduo por coluna cromatográfica em sílica.

No modalidade específico relativo à rosuvastatina, na etapa dereação subsequente (2S, 4R)-4-(íerc-butildimetilsililóxi)-6-oxo-tetra-hidro-2/-/-piran-2-carbaldeído (9) é reagido sob condição de ligação de Wittig (na pre-sença de uma base) com um haleto de ((4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(/V-metilmetilsulfonamido)pirimidin-5-il)metil)trifenilfosfônio ou qualquer outro salde ((4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(A/-metilmetilsulfon-amido)pirimidin-5-il)metil)fosfônio ou alternativamente ({4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil (me-tilsulfonil)amino]-5-pirimidinil}metilfosfonato de di-i-propila ou qualquer outroéster de ({4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)amino]-5-pirimidi-niljmetilfosfonato para originar N-(5-((E)-2-((2S, 4R)-4-(ferc-butildimetilsililó-xi)-6-oxo-tetra-hidro-2H-piran-2-il)vinil)-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidiil)-N-metilmetanossulfonamida (10). Como uma base de hexametildissilaza-no de lítio (LiHMDS)l hexametildissilazano de potássio (KHMDS)1 hexametil-disilizano de sódio (NAHMDS), di-isopropilamida de lítio (LDA)1 hidreto desódio, butil-lítio ou reagentes de Grignard, de preferência hexametildissilaza-no de sódio podem ser empregados e a reação pode ser executada em éte-res selecionados de THF, Et2O, /-Pr2O1 f-BuMeO; alcanos selecionados de:pentanos, hexanos, heptanos, tolueno ou em mistura desses solventes. Ossolventes preferidos são tolueno anidro e tetra-hidrofurano. A reação podeser executada a temperaturas entre - 80°C até 40°C. De preferência 0 até30°C. A reação é realizada em 1-12 horas. O isolamento do produto brutopor extração pode ser executada com AcOEt, éteres ou alcanos como aci-ma. De preferência com f-BuMeO.

O grupo protetor de silila pode ser removido e a Iactona abertapara produzir um ácido livre de rovastatina ou seu sal, opcionalmente umaamina, que pode ser convertida em sal de hemicálcio.

A desproteção pode ser realizada a temperaturas entre O0C até80°C. De preferência a 25 ou 60°C, um solvente apropriado, de preferênciaum solvente selecionado de álcoois, THF1 acetonitrila, metiltetra-hidrofurano,dioxano, CH2CH2, mais preferentemente em álcool, THF, acetonitrila, metil-tetra-hidrofurano, dioxano, CH2CI2, mais preferentemente em álcoois e THF.Os reagentes de desproteção usuais podem ser usados, tais como fluoretode amônio, FeCI3, TMSCI/HF 2H20, cloroformiato de cloroetila (CEC)1Ph3PCH2COMeBr. A abertura das Iactonas ocorre de preferência em umamistura 4: 1 até 2: 1 de THF/H20 bem como um THF puro a temperaturasentre 20°C até 60°C com álcalis apropriados, tais como NaOH, KOH1 amôniaou aminas. A hidrólise é realizada em 30 minutos (a 60°C) até 2 horas (a 20°C). Depois disto, a evaporação de solventes sob pressão reduzida podeser realizada a temperaturas entre 10°C até 50°C, e sua conversão a sal decálcio, de preferência por adição de Ca(OAc)2 χ H2O1 pode ser executada atemperaturas entre 0°C até 40°C, a adição podendo ser em uma porção ouem gotas de 5 até 60 minutos. Depois da adição da suspensão de Ca(OAc)2χ H2O pode-se agitar a temperaturas entre O0C até 40°C, de 30 minutos até2 horas.

Para produzir outras estatinas, o (2S, 4f?)-4-(terc-butildimetil-sililóxi)-6-oxo-tetra-hidro-2H-piran-2-carbaldeído (9) é reagido sob uma con-dição análoga a ligação de Wittig com um reagente apropriado, seguido porhidrogenação quando necessário.

Estatina contendo nitrogênio, tal como atorvastatina, pode serpreparada de maneira análoga usando um composto de fórmula Vla em queX" é ciano por conversão em uma amina e ciclização com um derivado a-propriado para produzir um intermediário, que pode ser convertido, com ela-boração, na referida estatina contendo nitrogênio. Portanto (6a) pode serconvertida na presença de uma cianida em 2-((2R, 4R)-4-(terc-butildimetil-sililóxi)-6-oxo-tetra-hidro-2/-/-piran-2-il)acetonitrila seguido por redução dogrupo ciano e subsequente condensação com ciclização do grupo aminocom precursor apropriado para se obter a estatina contendo nitrogênio, depreferência derivado de atorvastatina.

Sumário dos aspectos da invenção é como se segue:

O primeiro aspecto principal de invenção é o processo para pre-parar o composto de fórmula Vla

<formula>formula see original document page 19</formula>

em que X" é halo, de preferência iodo; e R1 é um grupo protetor, de prefe-rência silila ou benzila, [mais preferentemente selecionados de C1-C8-trialquilsilila opcionalmente substituída, C1-C8 dialquilarilsilila, C1-C8 alquildia-rilsilila, em que alquilas podem ser as mesmas ou diferentes],compreendendo as etapas de:

(opcionalmente) reagir 3(S)-hidróxi-4-clorobutirato de alquila de fórmula I,

<formula>formula see original document page 19</formula>

em que R2 é uma C1-C8 alquila ou C5-C7 cicloalquila opcionalmente substitu-ídas ou, alternativamente, -COOR2 também pode formar uma amida de fór-mula -CONRaRb, na qual Ra e Rb podem ser independentemente H, uma C1-C8 alquila ou C5-C7 cicloalquila opcionalmente substituídas, arila, ou juntocom N podem formar um heterociclo com um iodo, para produzir um 3-(S)-hidróxi-4-iodobutirato de alquila de fórmula II

<formula>formula see original document page 19</formula>

em que R2 é como acima;

proteger o composto de fórmula II para originar um derivado protegido deem que R1 e R2 são como acima;

reagir o composto de fórmula III com haleto de vinilmagnésio [de preferênciacloreto de vinil magnésio] na presença de haleto de cobre (I) e derivado defosfito com fórmula:

<formula>formula see original document page 19</formula>

fórmula IIIem que cada um dos R', R", e R'" são os mesmos ou diferentes CrC4 alqui-Ia1 C5-C7 cicloalquila, ou arila que podem ser opcionalmente substituídas pa-ra produzir um alceno de fórmula IV,

em que hidrolizar Ri e R2 são como acima [de preferência com um álcali se-guido de acidificação] o composto de fórmula IV para originar um compostode fórmula V, reagir um composto de fórmula V

em que Ri é como acima, com uma fonte de halogênio [de preferência sele-cionado do grupo que consiste em: iodo, bromo, cloro, haletos ou oxo-haletos de metal alcalino, haletos ou oxo-haletos de metal alcalino-terroso,inter-halogênios, haloacetatos, N-iodossuccinimidas (NIS), N-bromossucci-nimidas (NBS), tetrafluoroborato de bispiridinaiodônio e eletrófilos de halo-gênio hipervalentes] na presença de NaHOCO3; e (opcionalmente) separar amistura de diastereoisômeros obtidos na etapa anterior.

Em um aspecto do composto de fórmula Vla é isolado em umapureza ótica maior do que 99% de d.e. conforme determinado por HPLC.

Outro aspecto da invenção é o uso de um solvente selecionadodo grupo que consiste em f-BuMeO, /'-Pr2O, pentano, hexano, heptano, ci-clopentano, ciclo-hexano, AcOEt, cloreto de metileno, clorofórmio e sua(s)mistura(s) em quaisquer um dos processos descritos acima e uso de destila-ção a vácuo no processo de purificação dos compostos obtidos em quais-quer um dos processos conforme reivindicado acima.

Adicionalmente ao processo acima descrito para o composto VI,um segundo aspecto principal de nossa invenção ainda compreende a pre-paração do composto de fórmula IX

<formula>formula see original document page 21</formula>

em que R1é conforme definido acima do composto de fórmula Vla

<formula>formula see original document page 21</formula>

em que X" é um halogênio, alquilsulfonila, ou arilsulfonila, e em que aquelesderivados de sulfonila podem ser preparados a partir de compostos halo pormétodos convencionais.

Mais especificamente no processo já descrito, o composto defórmula IX

<formula>formula see original document page 21</formula>

em que Ri é conforme definido acima, é preparado pelo processo que com-preende uma ou mais etapas selecionadas de g) converter o composto defórmula Vla

<formula>formula see original document page 21</formula>

em que X" é halo, alquilsulfonila, ou arilsulfonila no composto de fórmula Vll

<formula>formula see original document page 21</formula>

em que R4 é C1-C4 alquila (opcionalmente) substituída por; halo, alquila, ari-la, alquilóxi ou arilóxih) converter o composto de fórmula Vll no composto de fórmula Vlll

i) converter o composto de fórmula Vlll por oxidação no composto de fórmula

<formula>formula see original document page 22</formula>

Aspectos específicos das respectivas etapas são que g) é reali-zado com um reagente de acilação selecionado do grupo que consiste emNaOAc1 LiOAc1 KOAc1 CsOAc1 AgOAc1 CuOAc1 Mg(OAc)2, Ca(OAe)2lR4NOAc; h) é realizado por desacilação com um composto de organoesta-nho selecionado de óxido de dibutilestanho ou [f-Bu2SnOH(CI)]2 ou por umareação com uma enzima selecionada do grupo que consiste em Iipase pan-creática de porcinos, Iipase MY1 Iipase PS1 Iipase Al1 Iipase cândida, e alca-Iase1 ou com um reagente selecionado do grupo que consiste em guanidinae guanidina/nitrato de guanidinio, HBF4 χ Et20/Me0H e BF3X Et20/MeCN,DBU/MeOH, hidrazina / MeOH e hidrato de hidrazina/ THF1 cianeto//MeOH,l2/MeOH; i) é executado por uma reação de oxidação selecionada de:oxidações mediadas por dimetilsulfóxido (oxidação de Swern:ligação DMSO-(COCI)2i procedimento de Pfitzner-Moffatt: ligação de DMSO-diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC)1 procedimento de Parikh-Doering: ligaçãode DMSO-SO3X Py), oxidações mediadas por A/-oxoamônio ligação oxidante(2,2,6,6-tetrametiM-piperidiniloxila (TEMPO), oxidações com composto deiodo hipervalente orgânico selecionado de Dess-Martin periodinano (DMP) eácido o-iodóxibenzoico (IBX ou SIBX), oxidações com oxidantes de cromo(VI) selecionados do reagente de Collins (CrO3X Py2), dicromato de piridínio(PCD)(ligações de PDC peneiras moleculares ativadas 4 A), cloroformiato depiridínio (PCC), oxidações com derivados de manganês selecionados deMnO2 e BaMnO4 ou oxidações com perrutenato de tetra-n-propilamônio:Pr4N+RuO4" (TPAP).

Ainda um outro aspecto da invenção é um processo para a pre-paração de um composto de fórmula:

<formula>formula see original document page 23</formula>

ou um seu sal, amida ou lactona,

em que Het e selecionado do grupo que consiste em:

<formula>formula see original document page 23</formula>

compreendendo:

a preparação de um intermediário de fórmula Vla

<formula>formula see original document page 23</formula>na qual Ri e X" são conforme definido acima,

pelo processo que é o primeiro principal aspecto da invenção conforme des-crito acima

preparar o intermediário de fórmula IX

<formula>formula see original document page 24</formula>

na qual R1 é conforme definido acima

a partir do intermediário de fórmula Vla pelo processo que é o segundo as-pecto principal desta invenção conforme descrito acima; e

reagir o intermediário de fórmula IX com o composto de fórmula

<formula>formula see original document page 24</formula>

em que A pode ser uma ligação ou O,

e em que Rx, Ry, e Rz são os mesmos ou diferentes e são selecionados deC1-C8 alquila ou C3-C6 cicloalquila ou C1-C8-alquenila ou C5-C6 cicloalquenilaou arila opcionalmente substituídas,

X" é um ânion [de preferência haleto ou alcanoato]e Het é conforme definido acima, eopcionalmente compreendendo uma ou mais etapas subsequentes, nasquais o composto de fórmula X

<formula>formula see original document page 24</formula>

em que Ri e Het são conforme definidos acima,é transformado em um composto de fórmula Xl<formula>formula see original document page 25</formula>

na qual R1 e Het são conforme definidos acima, ou um seu sal, amida oulactona. De preferência Het é uma estrutura principal heterocíclica de rosu-vastatina com a fórmula

<formula>formula see original document page 25</formula>

Outro aspecto específico desta invenção é um processo para apreparação de rosuvastatina, caracterizado pelo fato de compreender asetapas:

(opcionalmente) reagir alquil 3(S)-hidróxi-4-clorobutirato de fórmula I,

<formula>formula see original document page 25</formula>

em que R2 é uma C1-C8-alquila ou C5-C7 cicloalquila opcionalmente substituí-das, ou, alternativamente -COOR2 também pode formar uma amida de fór-mula -CONRaRb, em que Ra e Rb podem ser independentemente H, uma Ci-C8 alquila ou C5-C7 cicloalquila, arila opcionalmente substituídas, ou podemjunto com N formar um heterociclo com um iodo para originar um 3(S)-hidróxi-4-iodobutirato de alquila de fórmula II

<formula>formula see original document page 25</formula>

em que R2 é conforme acima;

(opcionalmente) proteger o composto de fórmula Il para originar um derivadoprotegido de fórmula III,

<formula>formula see original document page 25</formula>em que R1 e R2 são conforme definidos acima;

reagir o composto de fórmula Ill com haleto de vinilmagnésio na presença dehaleto de cobre (I) e derivado de fosfito com a fórmula:

<formula>formula see original document page 26</formula>

em que cada um dos R', R", e R'" são os mesmos ou diferentes C1-C4-alquila, C5-C7 cicloalquila, ou arila que podem ser opcionalmente substituí-das, para originar um alceno de fórmula IV

<formula>formula see original document page 26</formula>

em que R1 e R2 são conforme definidos acima;

hidrolizar o composto de fórmula IV para originar o composto de fórmula V

<formula>formula see original document page 26</formula>

reagir o composto de fórmula V, em que Ri é conforme acima, com uma fon-te de halogênio na presença de NaHCO3 para originar o composto de fórmu-la VI; (opcionalmente) separar a mistura de diastereoisômeros obtidos naetapa anterior para obter o composto de fórmula Vla

<formula>formula see original document page 26</formula>

em que X" é halo e R1 é conforme definido acima;

converter o composto de fórmula Vla no composto de fórmula VII,

<formula>formula see original document page 26</formula>

em que R1 e R2 são conforme definidos acima e R4 é selecionado de C1-C4alquila (opcionalmente substituída por halo ou alcóxi ou arilóxi);converter o composto da fórmula Vll no composto da fórmula Vlll

<formula>formula see original document page 27</formula>

em que Ri é como definido acima;

converter o composto de fórmula Vlll por oxidação no composto de fórmula

em que Ri é conforme acima;reagir o referido composto de fórmula IX com o composto de fórmula

na qual Rx, Ry e Rz são os mesmos ou diferentes e são selecionados opcio-nalmente de Ci-C8 alquila ou C3-C6- cicloalquila ou CrC8 alquenila ou C5-C6cicloalquenila ou arila, opcionalmente substituídas,X" é um ânion; [de preferência haleto ou alcanoato] e remover o grupo prote-tor Ri opcionalmente purificando e converter o composto obtido em sal decálcio.

<formula>formula see original document page 27</formula>

Aspecto da invenção é também o uso, para a síntese de estati-

nas, de um intermediário Xlcaracterizado pelo fato de que ele foi preparado a partir de intermediários dafórmula Vla

<formula>formula see original document page 28</formula>

em que X' é halo, arilsulfonila ou alquilsulfonila e Ri é um grupo protetor, etambém uso para a síntese de estatinas de um intermediário de fórmula

<formula>formula see original document page 28</formula>

em que Ri é uma C1-C8-trialquilsilila, C1-C8-dialquilarilsilila, C1-C8 alquildiaril-silila opcionalmente substituídas, em que alquilas podem ser as mesmas oudiferentes e R4 é C1-C4 alquila (opcionalmente substituídas por halo, alquila,arila, alquil óxi ou aril óxi).

Novos compostos de fórmula:

<formula>formula see original document page 28</formula>

em que R1 é uma C1-C8 trialquilsilila, C1-C8 dialquilarilsilila, C1-C8 alquildiaril-silila, em que alquilas e arilas podem ser as mesmas ou diferentes e R4 é C1-C4 alquila (opcionalmente substituída por halo, alquila, arila, alquila óxi ou arilóxi) também são aspectos da invenção bem como seu uso como intermediá-rios na síntese de estatinas, de preferência rosuvastatina, de preferência R é CH3, C(CH3)3, CH2CI, CHCI2, CCI3, CF3, CH2OCH3, CH2OCPh3, CH2OPh,CH2Ph1 CHPh2, CH2CH2Ph1 CH=CHCH2CH3 e CH2CH2(C=O)CH3), mais pre-ferentemente Ri é t-butildimetilsilila e R4 é CH3.Aspectos da invenção são também compostos de fórmula [e seuuso para a síntese de estatinas, de preferência rosuvastatina]

<formula>formula see original document page 29</formula>

em que R1 é uma C1-C8 trialquilsilila, C1-C8 dialquilarilsilila, C1-C8 alquildiaril-silila opcionalmente substituídas, em que alquilas e arilas podem ser as mesmas ou diferentes, de preferência em que Ri é t-butildimetilsilila.

Relativo a isto existe também um processo para conversão docomposto de fórmula

<formula>formula see original document page 29</formula>

no composto de fórmula

<formula>formula see original document page 29</formula>

caracterizado pela dissolução em clorofórmio, diclorometano, hexano ou to-lueno, de preferência tolueno, de preferência por mais do que 24 horas, maispreferentemente mais do que 150 horas.

O aspecto mais específico da invenção é um processo para apreparação de um composto de fórmula X<formula>formula see original document page 30</formula>

compreendendo a reação de Wittig na qual o composto de fórmula IX

<formula>formula see original document page 30</formula>

é reagido com um composto de fórmula

<formula>formula see original document page 30</formula>

em que A pode ser uma ligação ou O

e em que Rx, Ry e Rz são os mesmos ou diferentes e são selecionados de(C1-C8) alquila, ou C3-C6 cicloalquila, ou C1-C8 alquenila, ou C5-C6 cicloal-quenila, ou arila, opcionalmente substituídas,R1 é um grupo protetor,

X é um ânion, e Het é selecionado de modo que ele forma uma estruturaprincipal heterocíclica de uma estatina,

caracterizado pelo fato de que a reação é realizada em solvente selecionadodo grupo que consiste em clorofórmio ou diclorometano, ou hexano, e depreferência tolueno.

De preferência Het é selecionado do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 31</formula>

Outro aspecto específico da invenção é um processo para apreparação de rosuvastatina compreendendo a reação de Wittig na qual ocomposto de fórmula IX

<formula>formula see original document page 31</formula>

é reagido com um composto de fórmula

<formula>formula see original document page 31</formula>

em que A pode ser uma ligação ou O

e em que Rx, Ry, e Rz são os mesmos ou diferentes e são selecionados deC1-C8-alquila ou C3-C6 cicloalquila ou C1-C8 alquenila ou C5-C6 cicloalquenilaou arila, opcionalmente substituídas,R1 é um grupo protetor,

X é um ânion, e Het é selecionado de modo que ele forma uma cadeia prin-cipal heterocíclica de uma estatina,

caracterizado pelo fato de que a reação é realizada em tolueno.

A reação de Wittig conforme descrita acima é especificamentecaracterizada pelo fato de que o composto de fórmula IX é dissolvido emtolueno pelo menos 6 horas antes da reação e/ou que ele é executado napresença de uma base forte a temperaturas entre -80°C e 40°C, de prefe-rência O0C até 40°C, mais preferentemente 10°C até 35°C. De preferênciauma base forte é selecionada do grupo de amidas metálicas ou silazanos,hidretos metálicos, alquil lítio, ou aril lítio, mais preferentemente de: hexame-tildissilazano de lítio, hexametildissilazano de sódio, hexametildissilazano depotássio, di-isopropilamida de lítio, hidreto de sódio, butil-lítio ou reagentesde Grignard.

Em um aspecto da invenção o processo descrito acima compre-ende ainda um tratamento da mistura de reação, compreendendo a seguinteseqüência de etapas:

(opcionalmente) concentrar a mistura de reação;

acidificar uma mistura de reação na presença de água e extrairum produto em um solvente orgânico imiscível em água;

(opcionalmente) lavar uma solução de solvente orgânico de umproduto com água, solução aquosa de um sal alcalino ou sal de amônio,e/ou solução aquosa de ácido mineral;

(opcionalmente) lavar uma solução de solvente orgânico de umproduto com uma mistura de água/solvente orgânico polar aprótico;

(opcionalmente) secar uma solução com um agente de seca-gem;

concentrar uma solução para obter um resíduo, de preferênciapor evaporação; e purificar um resíduo.

Aspecto específico da invenção são as estatinas selecionadasdo grupo que compreende rosuvastatina, cerivastatina, fluvastatina, pitavas-tatina, berbastatina, atorvastatina ou seus análogos, caracterizado pelo fatode que ela é preparada pelo processo conforme descrito aqui, e uma com-posição farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente acei-tável e uma estatina selecionada de rosuvastatina cálcio, fluvastatina cálcio,atorvastatina cálcio preparados pelo processo usando o intermediário Vla

em que X" é halo e Ri é um grupo protetor.

Os vários modalidades da invenção são apresentados nos se-guintes exemplos,

Exemplo 1: 3(S)-hidróxi-4-iodobutirato de etila (2)

<formula>formula see original document page 33</formula>

A uma solução de 3(S)-hidróxi-clorobutirato de etila (1) (639,0 g,3,84 mois) em acetona seca (7,7 I) é adicionado Nal anidro (2300 g, 15,34mols). A mistura é agitada vigorosamente a 58-60°C por 120 horas sob at-mosfera de argônio. A acetona é destilada sob pressão reduzida a 40-60°C.O resíduo é diluído com água (5,75 I) seguido pela adição de solução deNa2S2O3 saturada (1,53 I) e f-BuMeO (2,3 I). A mistura é agitada vigorosa-mente à temperatura ambiente por 30 minutos. Depois a camada orgânica éseparada e a fase aquosa é extraída adicionalmente com f-BuMeO (2 χ 1,15I). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água (800 ml) e se-cas (MgSO4). Evaporação do solvente sob pressão reduzida (2 kPa (20mbar)) a 40°C obteve 949,9 g (96%) de 3(S)-hidróxi-4-iodobutirato de etila(2) como um óleo amarelo (pureza GC a 85,9%). Um produto com purezaGC de 98-99% pode ser obtido por destilação a vácuo (73-89°C a (18-33 Pa(0,180 - 0,330 mbar)) do produto bruto. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 4,17 (q,J = 7,2 Hz, 2H), 3,99 (m, 1H), 3,34 (dd, J = 10,3 e 5,2 Hz, 1H), 3,28 (dd,J =10,3 e 5,7 Hz, 1Η), 3,21 (brs, 1Η), 2,67 (dd, J = 16,5 e 4,3 Hz, 1Η), 2,58 (dd,J = 16,5 e 7,9 Hz, 1Η), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3Η), 13C RMN (75 MHz, CDCI3): δ171,7, 67,4, 61,0, 40,7, 14,1, 12,0.

Exemplo 2: 3(S)-(ferc-butildimetilsililóxi)-4-iodobutirato de etila (3)

(7,6 I) são adicionados 3(S-hidróxi-4-iodobutirato de etila (2) (949,6 g, 3,68mois, pureza GC a 85,9%) e Nal anidro (1106 g, 7,36 mois) sob atmosferade argônio à temperatura ambiente. A suspensão é resfriada a 0°C e terc-butil(cloro)dimetilsilano (838 g, 5,56 mois) é adicionado em porções. A mistu-ra de reação é agitada a O0C por 1,5 hora, seguido por agitação por 15,5horas de 0°C à temperatura ambiente. Depois a mistura é resfriada até O0Ce H2O (4,2 I) é adicionado. Depois de 2 horas de agitação uma quantidadeadicional de H2O (6,2 I) e solução saturada de Na2S2O3 (0,5 I) são adiciona-dos. O produto é extraído com f-BuMeO. As camadas orgânicas combinadassão lavadas com água e secas (MgSO4). Éter é removido completamentesob pressão reduzida (2 kPa (20 mbar)) a 60°C para produzir um resíduooleoso amarelo. O resíduo é purificado ainda com destilação a vácuo (80-89°C a (15-31 Pa (0,150 - 0,310 mbar)) para originar 1193,5 g (97%) de4(S)-(ferc-butilmetilsililóxi)-4-iodobutirato de etila (3) como um óleo amarelo-pálido (pureza GC 96,1%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 4,13 (qd, J = 7,2 e2,1 Hz1 2H), 4,01 (m, 1H), 3,28 (dd, J = 10,2 e 4,2 Hz, 1H), 3,24 (dd, J =10,2e 6,0 Hz, 1H), 2,66 (dd, J- 15,3 e 4,8 Hz, 1H), 2,51 (dd, J = 15,3 e 7,2 Hz11H), 1,26 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,10 (s, 3H), 0,05 (s, 3H). 13C RMN(75 MHz1 CDCI3): δ 170,8, 68,3, 42,5, 25,6, 17,9, 14,1, 12,9, - 4,6, - 5,0.

Exemplo 3: 3(R)-(fercdimetilsililóxi)-5-hexenoato de etila (4)A uma solução de imidazol (252,3 g, 7,36 mois) em DMF secoA uma suspensão de Cul (83,64 g, 437,0 mmols) em THF seco(875 ml) adiciona-se sob atmosfera de argônio, a - 44 até - 310C em 15 mi-nutos sob vigorosa agitação, cloreto de vinilmagnésio (1,9 M em THF, 460,0ml, 874,0 mmols). A lama escura resultante é agitada por 15 minutos, e DM-PU (112 g, 874,0 mmols) é adicionado a - 42°C em uma porção seguido pelaadição em gotas (5 minutos) de P(OEt)3 (160,1 ml, 874,0 mmols) a - 40°C. Amistura resultante é agitada por 30 minutos e uma solução de THF (220 ml)de (S)-etil 3-(ferc-butildimetilsililóxi)-4-iodobutirato (3) (162,7g, 437,0 mmols)é adicionada a - 40 até - 36°C em 15 minutos. A agitação é continuada por 1hora a - 40 até - 35°C antes de permitir que a mistura se aquecesse a 110Cpor um período de 3,5 horas. A reação é imersa a - 2°C (NH4CI saturado, 1,0I) e agitada a 10°C por 30 minutos. O produto é extraído com /-Pr2O ou t-BuMeO. Evaporação parcial do solvente sob pressão reduzida produz umasolução amarela que é lavada com H2SO4 a 0,1 M, água e seca (MgSO4).Éter é removido completamente sob pressão reduzida (1,5 kPa (15 mbar)) a80°C para produzir um resíduo oleoso amarelo. Este resíduo é purificadoainda mais por destilação a vácuo (64-72°C a 10-44 Pa (0,10 - 0,44 mbar))para produzir 80,8 g (67,8%) de 3(R) (íerc-butildimetilsililóxi)-5-hexenoato deetila (4) como um óleo incolor (pureza GC a 96%).1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 5,81 (ddt, J = 17,8 e 9,6 e 7,2 Hz,1H), 5,11-5,03 (m, 2H), 4,21 (quint., J = 6,8, 1H), 4,12 (qt, J = 7,1 e 1,5 Hz,2H), 2,43 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 2,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 2,31-2,25 (m, 2H), 1,26(t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,07 (s, 3H), 0,04 (s, 3H). 13C RMN (75 MHz,CDCI3): δ 171,7, 134,1, 117, 6, 68,9, 60,2, 42,1, 42,1, 25,7, 17,9, 14,1, - 4,6,-5,0.

Exemplo 4: Ácido (R)-3-(terc-butildimetilsililóxi)-5-hexenoico (5)

<formula>formula see original document page 35</formula>

A uma solução de 3(R)-(ferc-butildimetilsililóxi)-5-hexenoato deetila (4) (80,60 g, 295,8 mmols) em MeOH (500 ml) é adicionada a uma so-lução de KOH a 40% (150 ml). A mistura é agitada por 2 horas a 40°C. De-pois a mistura é resfriada até a temperatura ambiente e MeOH é removidosob pressão reduzida ((2 kPa (20 mbar)) a 42°C. O sólido marrom obtido édissolvido em H2O (700 ml). A solução é lavada com f-BuMeO (1 χ 340 ml +3 χ 215 ml) e depois acidificado com HCI a 4N (222 ml) ao pH = 2. O óleoamarelo que é separado da água é extraído em f-BuMeO (6 χ 110 ml). Ascamadas orgânicas combinadas são lavadas com água e secas (MgSO4).Éter é removido completamente sob pressão reduzida (1,5 kPa (15 mbar)) a40°C para originar um resíduo oleoso laranja-avermelhado (68,2 g, 94,3%).Este resíduo é filtrado duas vezes através de um chumaço fino de sílica u-sando í-BuMeO como solvente para obter ácido (R)-3-(terc-butildimetilsili-lóxi)-5-hexenoico (5) (67,1 g, 93%) como um óleo amarelo (pureza GC97,3%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 11,03 (br s, 1H), 5,80 (ddt, J = 17,8,9,5 e 7,2 Hz1 1H), 5,80 (ddt, J = 17,8, 9,5 e 7,2 Hz1 1H), 5,13-5,11 (m, 1H),5,08 - 5,06 (m, 1H), 4,20 (quint., J = 6,5 Hz, 1H), 2,54 (dd, J= 15,1 e 5,1 Hz11H), 2,46 (dd, J = 15,1 e 7,1 Hz, 1H), 2,33-2,28 (m, 2H), 0,88 (s, 9H), 0,09 (s,3H), 0,07 (s, 3H). 13C RMN (75 MHz, CDCI3): δ 178,1, 133,8, 118, 1, 68,8,42,0,41,8, 25,7, 17,9, 4,5, -5,0.

Exemplo 5: (4R, 6S) - 4 (ferc-butildimetilsililóxi)-6-(iodometil)-tetra-hidropiran-2-ona (6a)

β

A uma solução de ácido (R) - 3 (íerc-butildimetilsililóxi)-5-hexenoico (5) (68,00 g, 278,2 mmols) em MeCN seco (950 ml) é adicionadoNaHCO3 anidro (708,3 g, 8,347 mois) à temperatura ambiente. A suspensãoagitada é resfriada a 0°C. Depois iodo (212,9 g, 834,7 mmols) é adicionadopara a suspensão agitada vigorosamente em uma porção. A mistura de rea- ção é agitada a 0°C por 4 horas seguido pela adição de J-BuMeO ou /'-Pr2O(410 ml) e solução saturada de Na2S2O3 (820 ml). A camada orgânica é se-parada e a fase aquosa foi extraída adicionalmente com tBuMeO ou /-Pr2O(5 χ 200 ml). As camadas orgânicas combinadas são secas (MgSO4). sol-ventes são removidos substancialmente sob pressão reduzida (2 kPa (20 mbar)) a 40°C para produzir um resíduo oleoso laranja. Este resíduo é dis-solvido em f-BuMeO ou /-Pr2O (200 ml) e a solução é lavada adicionalmentecom solução de Na2S2O3 saturada (2 χ 100 ml) e água (2 χ 100 ml). A cama-da orgânica é seca (MgSO4). O solvente é removido completamente sobpressão reduzida (2 kPa (20 mbar)) a 50°C para produzir um resíduo oleoso amarelo (99,96 g, 97%) que se solidifica a temperaturas abaixo de 10°C parapreparar uma mistura de 77: 23 de (4R, 6S) - 4 (ferc-butildimetilsililóxi)-6-(iodometil)-tetra-hidropiran-2-ona (6a) e (4R, 6S) - 4 (ferc-butil-dimetil-sililóxi)-6-(iodometil)-tetra-hidropiran-2-ona (6b) como um sólido amarelo-pálido. A mistura bruta é dissolvida na fase móvel (hexano e f-BuMeO) e à temperatura ambiente sucessivamente injetada para HPLC usando fasenormal de coluna de sílica (PHENOMENEX 4,6 χ 150 mm, dp = 5 μηι) e eluí-do a condições isocráticas. Fração ativa (pico total) da etapa preparatória écoletada e a análise no mesmo sistema mostrou 97% em área de (6a) e0,15% de (6b), com algumas outras impurezas.

Alternativamente à purificação cromatográfica este sólido é re-cristalizado sete vezes a partir de n-pentano para se obter 43,6 g (42,6%) de(4R, 6S) - 4 (terc-butildimetilsililóxi)-6-(iodometil)-tetra-hidropiran-2-ona (6a)(d.e. a 99,3%, HPLC) como agulhas incolores. M.p. = 64°C (pico DSC). 1HRMN (300 MHz1 CDCI3): δ 4,60 (ddt, 1H, J= 11,3, 5,0, 3,2 Hz, 6-Hax), 4,35 (brquin, 1H, J = 3,5 Hz, 4-Heq), 3,40 (d, 2H, J = 5,0 Hz, CH2I), 2,59 (d, 2H, J =3,5 Hz, 3-CH2), 2,10 (dddd, 1H, J = 13,9, 3,9, 3,2, 1,7 Hz, 5-Heq), 1,76 (ddd,1H, J= 13,7 e 11,3, 2,1 Hz, 5-Hax), 0,89 (s, 9H, SiC(CH3)3), 0,09 (s, 6H),Si(CH3)2). 13C RMN (75 MHz, CDCI3): δ 169,0, 73,9, 63, 38,7, 36,2, 25,5,17,7, 8,6, -5,1,-5,1.

Exemplo 6: Acetato de ((2S, 4R)-4-(terc-butildimetilsililóxi)-6-oxo-tetra-hidro-2H-piran-2-il)metila

<formula>formula see original document page 38</formula>

À solução de (4R, 6S) - 4 (ferc-butildimetilsililóxi)-6-(iodometil)-tetra-hidropiran-2-ona (6a) (40,00 g, 108,0 mois) em AcOH (660 ml) adicio-na-se AgOAc (20,03 g, 118,8 mmols). A mistura resultante é então aquecidaa 125°C por 6 horas. A mistura de reação é filtrada através de meio filtrantede diatomita (Celite®). O produto filtrado obtido é evaporado para se obter oresíduo. A este resíduo são adicionados EtOAc (500 ml) e água (600 ml). Acamada orgânica é separada e a camada aquosa é lavada novamente comEtOAc (5 χ 150 ml). As camadas orgânicas combinadas são lavadas comágua (4 χ 300 ml), salmoura (5 χ 300 ml) e secas em MgSO4 anidro, filtradase concentradas sob pressão reduzida para se obter 30,28 g (92,6%) de ace-tato de ((2S, 4R)-4-(íerc-butildimetilsililóxi)-6-oxo-tetra-hidro-2H-piran-2-il)metila (7) como um óleo amarelo (HPLC pureza 98%), 1H RMN (300 MHZ,CDCI3): δ 4,93 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,30 (dd, J = 12 Hz1 J =3 Hz, 1H), 4,21(dd, J = 12 Hz, J = 5 Hz1 1H), 2,62 (d, J= 4 Hz, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,84-1,80(m, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,09, 0,09 (2s, 6H). 13C RMN (75 MHz, CDCI3): δ170,4, 169,1, 73,3, 65,5, 63,0, 38,9, 32,2, 20,5, 17,7, - 5,1, - 5,2.

Exemplo 7: (4R, 6S) - 4 (ferc-butildimetilsililóxi)-6-(hidroximetil)-tetra-hidro-piran-2-ona (8)

<formula>formula see original document page 38</formula><formula>formula see original document page 39</formula>

(Acetato de (2S1 4R)-4-(ferc-butildimetilsililóxi)-6-oxo-tetra-hidro-2H-piran-2-il)metila (7) (8,36 g, 27,64 mmols) e [f-Bu2SnOH(CI)]2 (1,577 g,2,764 mmols) são dissolvidos em mistura de MeOH/THF (280 ml). A misturade reação é agitada a 23-25°C por 27 horas. Depois o solvente é removidosob pressão reduzida e o resíduo remanescente é purificado por cromato-grafia por sílica-gel (eluição com mistura de f-BuMeO/hexano) para obter umproduto bruto como um sólido branco (5,59 g, 78%). A recristalização de n-hexano obtém (3,90 g, 54%) de (4R.6S) -4-(terc-butildimetilsililóxi)-6-(hidroximetil)-tetra-hidro-piran-2-ona (8) como agulhas brancas. P. f. = 102°C(pico DSC). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 4,80 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,91(dd, J = 12 Hz, J =3 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 12 Hz1 J = 5 Hz, 1H), 2,60 (d, J =4 Hz, 2H), 2,31 (bs, 1H), 1,97-1,75 (m, 2H), 0,88 (s, 9H), 0,09, 0,08 (2s, 6H).13C RMN (75 MHz, CDCI3): δ 170,1, 76,8, 64,7, 63,4, 39,2, 31,9, 25,6, 17,9, -4,9, - 5,0.

Exemplo 8: (2S, 4R) - 4 (ferc-butildimetilsililóxi)-6-tetra-hidro-2H-piran-2-carbaldeído (9)

<formula>formula see original document page 39</formula>

a) Dess - Martin periodinano ou SIBX, CH2CI2, ou BMIMBF t.a.ou c) oxidação de Swern, - 30 até - 80°C

Uma mistura de (4R, 6S) -4-(terc-butildimetilsililóxi)-6-(hidroxime-til)-tetra-hidropiran-2-ona (8) (150 mg, 0,58 mmol) e periodinano Dess-Martin(380 mg, 0,86 mmol) em CH2CI2 (15 ml) é agitada à temperatura ambientepor 3 horas. A mistura é diluída com f-BuMeO (20 ml), lavada com soluçãosaturada de Na2S2O3, solução saturada de NaHCO3, seca (MgSO4) e con-centrada para originar 130 mg (87%) de (2S, 4R)-4-(ferc-butildimetilsililóxi)-6-oxo-tetra-hidro-2H-piran-2-carbaldeído bruto (9) que é usado na próxima e-tapa sem maior purificação. 1H RMN (300 MHz1 CDCI3): δ 9,82 (s, 1H), 5,09(dd, J= 11 Hz1 J = 4 Hz, 1H), 4,38 (m, 1H), 2,67 (d, J = 4 Hz1 2H), 2,18-2,10(m, 1H), 1,91-1,81 (m, 1H), 0,89 (s, 9H), 0,09 (s, 6H). 13C RMN (75 MHz,CDCI3): δ 199,4, 168,0 79,2, 62,9, 39,6, 31,4, 25,6, 17,9, - 4,9. A forma dehidrato de (9) tem o seguinte espectro RMN:). 1H RMN (300 MHz1 THF-d8): δ5,27 (d, J = 6Hz, 1H, OH), 5,19 (d, J = 6 Hz1 1H, OH), 4,90-4,85 (m, 1H),4,44-4,38 (m, 2H), 2,58 (dd, J = 17 Hz, J = 4 Hz, 1H), 2,44-2,36 (m, 1H),1,92-1,87 (Μ, 2H), 0,91 (S, 9H), 0,10 (S, 6H). 13C RMN (75 MHz, THF-d8): δ168,7, 91,7, 79,0, 65,1, 40,3, 31,0, 26,2, 18,7,-4,8,-4,8.

Exemplo 9: N-(5-((E)-2-((2S, 4R)-4-(terc-butildimetilisililóxi)-6-oxo-tetra-hidro-2H-piran-2-il)vinil)-4-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-il)-N-metilmetanos-sulfonamida (10)

Exemplo a)

<formula>formula see original document page 40</formula>

A uma suspensão fria (-30°C) agitada de brometo de ((4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(N-metilmetilsulfonamido)pifosfônio (376 mg, 0,55 mmol) em tetra-hidrofurano seco (10 ml) é adicionadohexametildissilazano de lítio em THF (0,42 ml de 1,33 M, 0,55 mmol). A mis-tura de reação é agitada por 30 min, resfriada a - 78°C, e tratada com umasolução de (2S1 4R)-4-(terc-butildimetilsililóxi)-6-oxo-tetra-hidro-2H-piran-2-carbaldeído (9)(1330 mg, 0,50 mmol) em 5 ml de tetrahdirofurano. Após 60min, a solução é aquecida à temperatura ambiente, agitada por 10 min, etratada com solução saturada de cloreto de amônio. A fase aquosa é extraí-da com í-BuMeO (2x10 ml), e as camadas orgânicas combinadas são se-cas e concentradas. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica-gel(eluição com mistura de f-BuMeO/hexano) para originar 190 mg (65%) de Λ/-(5-((E)-2-((2S,4R)-4-(fe/ic-butildimetilsililóxi)-6-oxo-tetra-hidro-2/-/-piran-2-il)vinil)^-(4-fluorofenil)-6-isopropilpirimidin-2-il)-/V-metilmetanossulfonami^(10) como um sólido amorfo branco.

Exemplo b)

fluorofenil)-6-isopropil-2-(/N/-metilmetil-sulfonamido)pirimidin-5-il)metil)tributilfosfônio (260 mg, 0,4 mmol) à temperatura ambiente em tolue-no seco (4 ml) é adicionado hexametildissilazano de sódio em tolueno (0,67ml de 0,6 M, 0,4 mmol) em porções por 10 minutos. A mistura de reação éagitada por 60 minutos e tratada à temperatura ambiente com uma soluçãode (2 S, 4f?)-4-(ferc-butildimetilsililóxi)-6-oxo-tetra-hidro-2H-piran-2-carbal-deído (9) (105 mg, 0,40 mmol) em 13 ml de tolueno seco. Após 24 horas deagitação à temperatura ambiente a solução é tratada com solução de cloretode amônio saturada ou água. A fase aquosa é extraída com J-BuMeO (2x10ml) e as camadas orgânicas combinadas são secas e concentradas. O resí-duo é purificado por cromatografia em sílica-gel (eluição com mistura de t-

A uma suspensão agitada de 2,2,2-triflúor-acetato de ((4-(4-BuMeO/hexano) para originar 104 mg (45%) de A/-(5-((E)-2-((2S, 4R)-4-(terc-butildimetilsililóxi)-6-oxo-tetra-hidro-2H-piran-2^^

isopropilpirimidin-2-il)-A/-metilmetanossulfonamida (10) como um sólido bran-co amorfo.

1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,62 (dd, J = 9 Hz1 J =5 Hz1 2H),7,09 (t, J = 9 Hz, 2H), 6,69 (dd, J = 16 Hz1 J = 1Hz, 1H), 5,49 (dd, J= 16 Hz,J = 6 Hz1 1H), 5,22-5,16 (m, 1H), 4,29-4,27 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,50 (s,3H), 3,32 (septet, 1H), 2,61-2,59 (m, 2H), 1,80-1,73 (m, 1H), 1,64-1,54 (m,1H), 1,26 (d, J = 7 Hz, 6H), 0,87 (s, 9H), 0,07, 0,06 (2s, 6H). 13C RMN (75MHz1 CDCI3): δ 174,9, 169,5, 163,5, 163,2 (d, J0-F= 250Hz), 157,4, 134,7,134,1 (d, Jc-F= 8 Hz), 125,3, 120,5, 115,0 (d, JC-f = 22 Hz), 75,3, 63,2, 42,3,39,2, 36,2, 33,0, 32,1, 25,5, 21,5, 17,8, -5,0, -5,0.

Exemplo 10: Sal de cálcio de (3R, 5S, E)-7-(4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-(/V-metilmetilsulfonamido)pirimidin-5-il)-3,5-di-hidróxi-hept-6-enoico (11)

<formula>formula see original document page 42</formula>

A uma solução agitada de A/-(5-((£)-2-((2S, 4R)-4-(terc-butildi-metilsililóxi)-6-oxo-tetra-hidro-2H-piran-2-il)vinil)-4-(4-fluorofenil)-6-iso^pirimidin-2-il)-/V-metilmetanossulfonamida (10) (190 mg, 0,33 mmol) em 3 mlde tetra-hidrofurano anidro adiciona-se uma solução de fluoreto de amônio(73 mg, 1,97 mmol)/ AcOH (2 ml) em THF. A mistura de reação é aquecida a60°C, agitada por 5 horas, tratada com 3 ml de solução de cloreto de amônioaquosa, e extraída diversas vezes com f-BuMeO. As camadas orgânicascombinadas são lavadas com água, secas e concentradas. O resíduo é dis-solvido em 3 ml de uma mistura de THF/H20 4:1. A solução clara é aquecidaa 30°C e NaOH a 8,0 M (0,044 ml, 0,35 mmol) é adicionado em porções. Amistura de reação é agitada a 30°C por 2 horas resultando em uma soluçãoamarelo-clara. Depois THF é removido completamente sob pressão reduzida(2 kPa (20 mbar)) a 40°C. A solução de água remanescente é diluída comH2O até 1,5 ml e lavada com AcOEt (2 χ 1 ml). Depois da separação da ca-mada orgânica a fase aquosa é destilada sob pressão reduzida (2 kPa (20mbar)) a 40°C para remover completamente AcOEt dissolvido. A soluçãoclara remanescente de rosuvastatinato de sódio (1,3 ml) é diluída com H2O a1,5 ml e aquecida a 40°C. A uma solução vigorosamente agitada de rosu-vastatinato de sódio é adicionada gota a gota Ca(OAc)2 χ H2O (44 mg, 0,25mmol em 0,3 ml de H2O) por 5 minutos a 40°C para precipitar rosuvastatinade cálcio. Depois da adição completa, a suspensão é agitada ainda por 30minutos a 40°C. O precipitado branco é filtrado. Depois o sólido branco úmi-do é suspenso em H2O (1 ml) e vigorosamente agitado por 1 hora a 20°C. Oprecipitado não-dissolvido é coletado por filtração, lavado com H2O (1 ml) eseco a vácuo a 40°C para originar 143 mg (87%) de sal de rosuvastatina decálcio (11) como um pó branco.

Claims (15)

1. Processo, caracterizado pelo fato de que compreende o pre-paro do composto de fórmula IX:<formula>formula see original document page 44</formula>em que Ri é um grupo de proteçãoa partir do composto de fórmula VII:<formula>formula see original document page 44</formula>em que R4 é alquila C1-C4 (opcionalmente substituída por halo, alquila, arila,alquilóxi, ou arilóxi).

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o composto de fórmula VII:<formula>formula see original document page 44</formula>é preparado a partir de compostos de fórmula Vla<formula>formula see original document page 44</formula>em que X" é halo, alquilsulfonila, ou arilsulfonila.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o composto de fórmula IX:<formula>formula see original document page 45</formula>em que Ri é como definido acima, é preparado pelo processo compreen-dendo uma ou mais etapas selecionadas a partir dea) converter o composto de fórmula Vll em um composto de fór-mula VIII:b) converter o composto de fórmula Vlll através da oxidação emum composto de fórmula IX:

4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-3, caracterizado pelo fato de que compreende ainda as etapas de:a) opcionalmente coverter o composto de fórmula Via, na qual X" é uma alquilsulfonila, ou arilsulfonila em um composto de fórmula Via, naqual X" é um halo; eb) converter o composto de fórmula Vlaem que X" é halo, alquilsulfonila, ou arilsulfonila em um composto de fórmula Vll<formula>formula see original document page 46</formula>em que R4 é alquila C1-C4 (opcionalmente substiuída por halo, alquila, arila,alquilóxi, ou arilóxi).

5. Processo de acordo com as reivindicações 2 e 4, caracteriza-do pelo fato de que o composto de fórmula Vla:<formula>formula see original document page 46</formula>em que X" é halo e Ri é um grupo protetor,é preparado através das seguintes etapas:a) (opcionalmente) reagir 3(S)-hidróxi-4-clorobutirato de alquilade formula I:<formula>formula see original document page 46</formula>em que R2 é uma C1-C8-alquila ou C5-C7-cicloalquila opcionalmente substitu-ída ou, alternativamente -COOR2 pode também formar uma amida de fórmu-la -CONRaRb, em que Ra e Rb podem independentemente ser H, C1-C8-alquila ou C5-C7-cicloalquila opcionalmente substituída, arila ou podem jun-tamente com o N formar um heterociclo,com um iodeto para fornecer um 3(S)-hidróxi-4-iodobutirato dealquila de fórmula II:<formula>formula see original document page 47</formula>em que R2 é como definido acima;b) proteger o composto de fórmula Il para fornecer um derivadoprotegido de fórmula III:<formula>formula see original document page 47</formula>em que R1 e R2 são como definidos acima;c) reagir o composto de fórmula Ill com haleto de vinilmagnésiona presença de derivado de haleto e fosfito de cobre (I) com fórmula:<formula>formula see original document page 47</formula>em que cada um de R', R" e R'" são iguais ou diferentes e são CrC4-alquila,C5-C7-cicloalquila, ou arila, que podem ser opcionalmente substituídas,para fornecer um alqueno de fórmula IV, em que Ri e R2 sãocomo definidos acima;<formula>formula see original document page 47</formula>d) hidrolisar o composto de fórmula IV para fornecer o compostode fórmula V:<formula>formula see original document page 47</formula>e) reagir o composto de fórmula V1 em que Ri é como definidoacima, com uma fonte de halogênio na presença de NaHC03; ef) (opcionalmente) separar a mistura de diastereoisômeros obti-da na etapa anterior.

6. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelofato de que a etapa b) é realizada com um reagente de acilação selecionadodo grupo consistindo em NaOAc, LiOAc1 KOAc, CsOAc1 AgOAc1 CuOAc1Mg(OAc)2l Ca(OAc)2, R4NOAc.

7. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelofato de que a etapa a) é realizada por desacilação com um composto orga-noestânico selcionado do óxido de dibutilestanho ou [t-Bu2SnOH(CI)]2ou por uma reação com uma enzima selecionada do grupo consistindo emLipase Pancreática suína, Lipase MY1 Lipase PS1 Lipase Al1 Lipase de Can-dida e Alcalase, ou com um reagente selecionado do grupo consistindo emguanidina e nitrato de guanidina/guanidínio, HBF4xEt20/Me0H eBF3xEt20/MeCN, DBU/MeOH, hidrazina/MeOH e hidrato de hidrazina /THF1cianeto/MeOH, l2/MeOH e/ou em que a etapa b) é realizada por uma reaçãode oxidação selecionada de: dimetilsulfóxido-oxidações mediadas (oxidaçãode Swern: par DMSO-(COCI)2i processo Pfitzner-Moffatt: par DMSO-diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC), processo Parikh-Doering: par DMSO-SO3xPy), N-oxoamônio-oxidações mediadas (2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxila (TEM-PO)-par oxidante, oxidações com composto orgânico de iodo hipervalenteselecionado de Dess-Martin periodinano (DMP) e ácido o-iodoxibenzoico(IBX ou SIBX), oxidações com cromo (VI) oxidantes selecionados de reagen-te de Collins (CrO3XPy2), dicromato de piridina (PDC) (par molecular ativadoPDC peneiras 4A), clorocromato de piridina (PCC), oxidações com derivadosde manganês selecionados de MnO2 e BaMnO4 ou oxidações com perrute-nato de tetra-n-propilamônio: Pr4N+Ru04-(TPAP).

8. Processo para preparação de um composto da fórmula:<formula>formula see original document page 49</formula>ou um sal, amida ou Iactona do mesmo,em que Het é selecionado a partir do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 49</formula>o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que compreende:a) preparar um intermediário de fórmula VII:<formula>formula see original document page 49</formula>em que R4 é C1-C4 alquila (opcionalmente substituída por halo, alquila, arila,alquilóxi, ou arilóxi) eb) preparar o intermediário da fórmula IX:<formula>formula see original document page 50</formula>em que R1 é um grupo protetor a partir do intermediário da fórmula Vll ec) reagir os intermediários de fórmula IX com o composto defórmula:<formula>formula see original document page 50</formula>em que A pode ser uma ligação ou O,e em que Rx1 Ry e Rz são os mesmos ou diferentes e são sele-cionados a partir de C1-C8-alquila ou C3-C6-Cicloalquila ou C1-C8-alquenila ouC5-C6-cicloalquenila ou arila opcionalmente substituídas,X" é um ânione Het é como definido acima, eopcionalmente compreendendo uma ou mais etapas subsequen-tes, nas quais o composto de fórmula X:<formula>formula see original document page 50</formula>na qual R1 e Het são como definidos acima,é transformado em um composto de fórmula XI:em que Ri e Het são como definidos acima,ou um sal, amida ou Iactona do mesmo.

9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula VII:<formula>formula see original document page 51</formula>em que R2 é uma C1-C8-alquila ou C5-C7-cicloalquila opcionalmente substitu-ída, ou alternativamente -COOR2 pode também formar uma amida de fórmu-la -CONRaRb, em que Ra e Rb podem independentemente ser H1 uma C1-C8-alquila ou C5-C7-cicloalquila opcionalmente substituída, arila, ou podem jun-tamente com o N formar um heterociclo,é preparado a partir de compostos de fórmula Vla<formula>formula see original document page 51</formula>em que X" é um halogênio, alquilsulfonila ou arilsulfonila.

10. Processo para preparação de rosuvastatina, caracterizadopelo fato de que compreende as etapas de:a) (opcionalmente) reagir 3(S)-hidróxi-4-clorobutirato de alquilade fórmula I:com um iodeto para fornecer um 3(S)-hidróxi-4-iodobutirato dealquila de fórmula II:<formula>formula see original document page 52</formula>que R2 é como definido acima;b) (opcionalmente) proteger o composto de fórmula Il para for-necer um derivado protegido de fórmula III:<formula>formula see original document page 52</formula>em que R1 e R2 são como definidos acima;c) reagir o composto de fórmula Ill com haleto de vinilmagnésiona presença de derivado de haleto e fosfito de cobre(l) com a fórmula:<formula>formula see original document page 52</formula>em que cada um de R', R" e R'" são iguais ou diferentes e são Ci-C4-alquila,C5-C7-cicloaiquila ou arila, que podem ser opcionalmente substituídaspara fornecer um alqueno de fórmula IV:<formula>formula see original document page 52</formula>em que Ri e R2 são como definidos acima;d) hidrolisar o composto de fórmula IV para fornecer o compostode fórmula V:<formula>formula see original document page 53</formula>e) reagir o composto de fórmula V, em que Ri é como definidoacima, com uma fonte de halogênio na presença de NaHC03 para fornecerum composto de fórmula VI;f) (opcionalmente) separar a mistura de diastereoisômeros obti-da na etapa anterior para obter um composto de fórmula VIa:<formula>formula see original document page 53</formula>em que X" é halogênio e Ri é como definido acima;g) converter o composto de fórmula Vla em um composto defórmula VII:<formula>formula see original document page 53</formula>em que Ri é como definido acima e R4 é selecionado a partir de alquila C1-C4 (opcionalmente substituída por halo ou alcóxi ou arilóxi);h) converter o composto de fórmula Vll no composto de fórmulaVIII:<formula>formula see original document page 53</formula>em que R1 é como definido acima;i) converter o composto de fórmula Vlll por oxidação no compos-to de fórmula IX:<formula>formula see original document page 54</formula>em que R1 é como definido acimaj) reagir o referido composto de fórmula IX com o composto defórmula:em que Rx, Ry, e Rz são os mesmos ou diferentes e são selecionados apartir de Ci-C8-alquila ou C3-C6-cicloalquila ou C1-C8-alquenila ou C5-C6-cicloalquenila ou arila opcionalmente substituída, X- é um ânion; ek) remover o grupo protetor Ri, opcionalmente purificando econvertendo o composto obtido em sal de cálcio.

11. Processo de acordo as reivindicações 9 e 11, caracterizadopelo fato de que o ânion X" é um haleto ou alcanoato.

12. Uso de um intermediário XI:o qual foi preparado a partir de um intermediário de fórmula VII:<formula>formula see original document page 55</formula>em que R4 é selecionado a partir de alquila C1-C4 (opcionalmente substituídapor halo ou alcóxi ou arilóxi); caracterizado pelo fato de que é na síntese deestatinas.

13. Uso de um intermediário de fórmula:<formula>formula see original document page 55</formula>em que Ri é C1-C8-trialquilsilila, C1-C8-dialquilarilsilila, C1-C8-alquildiaril-silila, opcionalmente substituídas, em que alquilas podem ser as mesmasou diferentes e R4 é alquila C1-C4 (opcionalmente substituída por halo, al-quila, arila, alquilóxi, ou arilóxi), caracterizado pelo fato de que é na síntesede estatinas.

14. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:<formula>formula see original document page 55</formula>em que R1 é C1-C8-trialquilsilila, C1-C8-dialquilarilsilila, C1-C8-alquildiarilsilila,opcionalmente substituídas, em que alquilas e arilas podem ser as mesmasou diferentes e R4 é C1-C4-alquila (opcionalmente substituída por halo, alqui-la, arila, alquilóxi, ou arilóxi).

15. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:<formula>formula see original document page 56</formula>em que R1 é C1-C8-trialquilsilila, C1-C8-dialquilarilsilila, C1-C8-alquildiarilsilila,opcionalmente substituídas, em que alquilas e arilas podem ser as mesmasou diferentes.