BRPI0617189A2 - derivados alfa-aminocarboxamida quarternários, composição farmacêutica contendo os mesmos, processo de preparação, bem como usos moduladores de canais de sódio dependentes de voltagem - Google Patents

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Abstract

DERIVADOS ALFA-AMINOCARBOXAMIDA QUARTERNáRIOS, COMPOSIçãO FARMACêUTICA CONTENDO OS MESMOS, PROCESSO DE PREPARAçãO, BEM COMO USOS COMO MODULADORES DE CANAIS DE SóDIO DEPENDENTES DE VOLTAGEM. A invenção relaciona-se a derivados <244>aminocarboxamida quaternários de fórmula (I), em que R^ 1^ , R^ 2^, R ^ 3^, R^ 4^, R^ 5^, R^ 6^, X, q e n são como definidos na reivindicação 1, para tratamento de doenças e condições mediadas por modulação de canais de sódio dependente de voltagem.

Description

"DERIVADOS ALFA-AMINOCARBOXAMIDA QUARTERNÁRIOS,COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO OS MESMOS, PROCESSO DEPREPARAÇÃO, BEM COMO USOS COMO MODULADORES DE CANAIS DESÓDIO DEPENDENTES DE VOLTAGEM"
Esta invenção relaciona-se a derivados a-aminocarboxiamida quaternários. A invenção também serelaciona ao uso dos derivados no tratamento de doenças econdições mediadas por modulação de canais de sódiodependentes de voltagem. Em adição, a invenção relaciona-se a composições contendo os derivados e processos para suapreparação.
Canais de sódio dependentes de voltagem sãoresponsáveis pela fase inicial do potencial de ação, que éuma onde de despolarização elétrica usualmente iniciada no soma do neurônio e propagada ao longo do axônio do nervopara os terminais. Nos terminais, o potencial de ação levaao influxo de cálcio e a liberação de neurotransmissor.Fármacos, tal como lidocaina, que bloqueiam os canais desódio dependentes de voltagem são utilizados como anestésicos locais. Outros bloqueadores de canal de sódio,tais como lamotrigina e carbamazepina são utilizados paratratar epilepsia. No último caso, inibição parcial de canaisde sódio dependente de voltagem reduz a excitabilidadeneuronal e reduz a propagação convulsão. No caso de anestésicos locais, bloqueadores regionais de canais desódio nos neurônios sensórios previnem a condução deestímulos dolorosos. Uma característica chave dessesfármacos é seu mecanismo de ação dependente de uso. Osfármacos são pensados estabilizar uma configuração inativadado canal que é adotado rapidamente após as aberturas docanal. Este estado inativado provê um período refratárioantes do canal retornar ao seu estado de repouso (fechado)pronto a ser reativado. Como um resultado, bloqueadores decanal de sódio dependente de uso retardam o disparo deneurônios em alta freqüência, por exemplo, em resposta aestímulos dolorosos, e ajudarão a prevenir disparosrepetitivos durante períodos de despolarização neuronalprolongados que podem ocorrer, por exemplo, durante umaconvulsão. Potenciais de ação disparam a baixas freqüências,embora a margem de segurança difere em cada caso, desde queconcentrações altas o suficiente de cada um desses fármacosé capaz de bloquear os estados de repouso ou abertura doscanais.
A família do canal de sódio dependente de voltagem é feita de 10 subtipos, quatro dos quais são específicos docérebro, NaVl.l, 1.2, 1.3 e 1.6. Dos outros subtipos, NaVl.4é encontrado somente no músculo esquelético, NaVl.5 éespecífico para o músculo cardíaco, e NaVl.7, 1.8, e 1.9 sãoencontrados predominantemente nos neurônios sensórios. 0sítio de ligação hipotetizado para bloqueadores de canal desódio dependente de uso é altamente conservado entre todosos subtipos. Como um resultado, fármacos tais comolidocaína, lamotrigina e carbamazepina não distinguem entreos subtipos. Entretanto, seletividade pode ser alcançada como um resultado das diferentes freqüências em que oscanais normalmente operam.
Fármacos que bloqueiam os canais de sódiodependente de voltagem em uma maneira dependente de uso sãotambém utilizados no tratamento de distúrbio bipolar, oupara reduzir sintomas de mania ou depressão, ou comoestabilizadores do humor para prevenir as emergências deepisódios de humor. Evidência clinica e pré-clinica também sugerem que os bloqueadores de canal de sódio dependente deuso podem ajudar a reduzir os sintomas de esquizofrenia. Porexemplo, lamotrigina tem sido mostrada reduzir sintomas depsicose induzida por cetamina em voluntários humanossaudáveis, e, além disso, estudos em pacientes sugerem que ofármaco pode aumentar a eficácia antipsicótica de algunsfármacos antipsicóticos atípicos, tais como clozapina ouolanzapina. É hipotetizado que a eficácia nesses distúrbiospsiquiátricos podem resultar em parte de uma redução deliberação excessiva de glutamato. A redução na liberação deglutamato é pensada ser uma conseqüência da inibição decanal de sódio dependente de uso em áreas chaves no cérebro,tal como o córtex frontal. Entretanto, interação com canaisde cálcio dependentes de voltagem podem também contribuirpara a eficácia desses fármacos.
Pedido de Patente publicada internacionalW005/000309 (lonix Pharmaceuticals Limited) revelada o usode compostos de fórmula (I), em que R1 é um substituinteorgânico, Xi e X2 são ligações diretas ou fraçõesespaçadoras, Ar é aril ou heteroaril e Y é um grupoaminoalquil substituído ou uma fração contendo heteroaril-,heterociclil- ou fenil-:
<formula>formula see original document page 4</formula>Tais compostos são inibidores de canais de sódioespecíficos de neurônio sensório e é referido ser úteis notratamento de dor crônica e aguda, tinitus, distúrbiosboweldo intestino, disfunção da bexiga e doençasdesmielinizantes.
Pedido de Patente Publicado InternacionalW004/093189 (Merck & Co.) revela compostos triazolsubstituídos com biaril de fórmula (I), (II) e (III) comobloqueadores de canal de sódio:
<formula>formula see original document page 5</formula>
Tais compostos são referidos serem úteis notratamento de condições associados com atividade de canal desódio incluindo, por exemplo, dor aguda, dor crônica, dorvisceral, epilepsia, síndrome do intestino irritável,depressão e outros.
Pedido de Patente Publicado InternacionalW004/092140 (Merck & Co.) revela pirazóis substituídos combiaril de fórmula (I), (II), (III) e (IV) como bloqueadoresde canal de sódio:<formula>formula see original document page 6</formula>
Os compostos são referidos ser úteis no tratamentode condições incluindo dor aguda, dor crônica, dor visceral,dor inflamatória e dor neuropática.
Pedido de Patente Internacional PublicadoW004/094395 (Merck & Co.) revela tiazóis, oxazóis eimidazóis substituídos por biaril de fórmula (!) como
bloqueadores de canal de sódio:
<formula>formula see original document page 6</formula>
Os compostos são referidos serem úteis notratamento de condições incluindo dor aguda, dor crônica, dor visceral, dor inflamatória e dor neuropática.
Pedido de Patente Internacional W004/026826 (F.Hoffman La Roche AG) revela derivados 4-pirrolidinofenil-benzil éter de fórmula (I):<formula>formula see original document page 7</formula>
Os compostos são referidos serem inibidores damonoamino oxidase B e são referidos serem úteis notratamento de condições tais como doença de Alzheimer oudemência senil.
O objeto da presente invenção é para identificarcompostos alternativos que modulam canais de sódiodependente de voltagem.
Em uma modalidade, os compostos serão inibidoresde canal de sódio dependente de uso.
Em outra modalidade, os compostos serão inibidoresdependentes de uso de canal de sódio de subtipo NaVl.3.
Em outra modalidade, os compostos serão inibidoresdo canal de sódio dependente de uso que têm um perfil dedesenvolvimento adequado na administração oral, por exemplo,em termos de exposição (Cmax) e/ou biodisponibilidade.
Em outra modalidade, a presente invenção provêcompostos que modulam canais de sódio dependente de voltageme que adicionalmente exibem inibição da Monoamina Oxidase B.
Em ainda outra modalidade, a presente invençãoprovê compostos que modulam canais de sódio dependente devoltagem e que não exibem inibição da Monoamina Oxidase B.
De acordo com um primeiro aspecto, a invençãoprovê um composto de fórmula (I), um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato, ou pró-fármaco do mesmo:
em que
R1 e R2 são independentemente hidrogênio, alquilC1-65 ou cicloalquilC3-6alquilC1-6; ou tal R1 e R2, junto com onitrogênio ao qual eles são ligados, podem formar um anelsaturado de 3-, 4-, 5- ou 6- membros não substituídos;
R3 é alquilC1-6, haloalquilC1-6, alcóxiC1-3alquilC1-3,haloalcóxiC1-3alquilC1-3;
ou tal R1 e R3, junto com os átomos
interconectados, formam um anel de 4- a 6- membros;
X é carbono ou nitrogênio;
η é 0, 1 ou 2, em que quando presente cada R4 éindependentemente selecionado da lista consistindo dealquilC1-3, halogênio, ciano, haloalquilC1-3, hidróxi,alcóxiC1-3 e haloalcóxiC1-3,
q é 1 ou 2;
ou R5 ou R6 é -O-R7 ou -OCH2R7, em que o outro R5 ouR6 é hidrogênio ou R4; e em que R7 é ou um anel fenil ou umanel heterocíclico aromático de 5- ou 6- membros(independentemente contendo um ou mais átomos de nitrogênio,enxofre ou oxigênio) em que ou o anel fenil ou o anelheterocíclico é opcionalmente substituído por um ou maisgrupos independentemente selecionados da lista consistindode alquilC1-3, halogênio, ciano, haloalquilCi-3, hidróxi,alcóxiCi-3 e haloalcóxiCi-3.
A menos que de outra forma indicado, qualquergrupo alquil é não ramificado ou ramificado a despeito seele formar parte de outro grupo, por exemplo, alcóxi,haloalquil e haloalcóxi.
Como aqui utilizado, um grupo haloalquil significaum grupo alquil substituído por um ou mais átomos dehalogênio. Um grupo haloalcóxi deve ser similarmenteconstruído.
O termo anel heterocíclico aromático de 5- ou 6-membros significa um grupo heterociclil contendo um ou maisátomos de carbono, um ou mais átomos de hidrogênio e um oumais heteroátomos tais como nitrogênio, oxigênio e enxofre;o carbono e heteroátomos sendo interconectados para formarum anel. Por exemplo, furil, tienil, pirrolil, imidazolil,oxazolil, tiazolil, pirazolil, isoxazolil, isotiazolil,oxadiazolil, triazolil, tiadiazolil, piridil, piridazinil,pirimidinil, pirazinil e tetrazolil.
Halo significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
Em uma modalidade adicional, a invenção provê umcomposto de fórmula (I), um sal farmaceuticamente aceitável,solvato, ou pró-fármaco do mesmo:
<formula>formula see original document page 9</formula>R1 e R2 são independentemente hidrogênio, alquilC1-6ou cicloalquilC3_6alquilC1-6; ou tal R1 e R2, junto com onitrogênio ao qual eles são ligados, podem formar um anelsaturado de 3-, 4-, 5- ou 6- membros não substituídos;
R3 é alquilC1-6, haloalquilC1-6, alquenilC1-3,alcóxiC1-3alquilC1-3, haloalcóxiC1-3alquilC1-3 ou (CH2JtOH;
ou tal R1 e R3, junto com os átomosinterconectados, formam um anel de 5- a 7- membros, com acondição que haja somente um heteroátomo no anel, que deveser nitrogênio;
X é carbono ou nitrogênio;
? é 0, 1 ou 2, em que quando presente cada R4 éindependentemente selecionado da lista consistindo dealquilC1-3, halogênio, ciano, haloalquilC1-3, hidróxi,alcóxiC1-3 e haloalcóxiC1-3,
q é 1 ou 2;
t é 1 ou 2;
ou R5 ou R6 é -O-R7 ou -OCH2R7, em que o outro R5 ouR6 é hidrogênio ou R4; e em que R7 é ou um anel fenil ou umanel heterocíclico aromático de 5- ou 6- membros(independentemente contendo um ou mais átomos de nitrogênio,enxofre ou oxigênio) em que ou o anel fenil ou o anelheterocíclico é opcionalmente substituído por um ou maisgrupos independentemente selecionados da lista consistindode alquilC1-3, halogênio, ciano, haloalquilC1-3, hidróxi,alcóxiC1-3 e haloalcóxiC1-3.
Em uma modalidade, R1 e R2 são independentemente Hou alquilC1-6· Em uma modalidade alternativa, R1 e R2 sãoambos Η. Em outra modalidade R1 e R2 são independentemente Hou alquilC1-3. Em uma modalidade adicional R1 e R2 sãoindependentemente H ou metil.
Em uma modalidade, R3 é alquilC1-6, alcóxiCi-3alquilC1-2, ou (CH2)qOH. Em uma modalidade adicional, R3 éalquilC1-3. Em uma modalidade alternativa, R3 é metil,metoximetil ou CH2OH. Em outra modalidade alternativa, R3 émetil.
Em uma modalidade, R1 e R3, juntos com os átomosinterconectados, formam um anel de 5-, 6-, ou 7-membrossaturados ou não saturados com a condição de que o anel nãocontém dois heteroátomos contíguos. Em uma modalidadealternativa, R1 e R3, junto com os átomos interconectados,formam um anel pirrolidinona de 5 membros. Em outramodalidade alternativa, R1 e R3, junto com os átomosinterconectados, formam um anel pirrolidinona de 5 membros,e R2 é alquilC1-6; ou R2 é alquilC1-3; ou R2 é metil.
Em uma modalidade adicional, R1 e R3, junto com osátomos interconectados, formam um anel piperidinona de 6membros.
Em uma modalidade adicional, R1 e R3, junto com osátomos interconectados, formam um anel azepinona nãosaturado de 7 membros.
Em uma modalidade, X é carbono.
Em uma modalidade, q é 1.
Em uma modalidade, t é 1.
Em uma modalidade, η é 0 ou 1.
Em uma modalidade, η é 1 e R4 é alcóxiC1-3. Em umamodalidade alternativa, η é 1 e R4 é metóxi.
Em uma modalidade, R5 é -O-R7 ou -OCH2R7, e R6 éhidrogênio ou R4; e em que R7 é ou um anel fenil ou um anelheterociclico aromático de 5- ou 6- membros(independentemente contendo um ou mais átomos de nitrogênio,enxofre ou oxigênio) em que ou o anel fenil ou o anelheterociclico é opcionalmente substituído por um ou maisgrupos independentemente selecionados da lista consistindode alquilCi-3, halogênio, ciano, haloalquilCi-3/ hidróxi, alcóxiCi-3 e haloalcóxiCi-3 .
Em outra modalidade, R5 é -O-R7 ou -OCH2R7, e R6 éhidrogênio ou R4; e em que R7 é ou um anel fenilopcionalmente substituído por um ou mais gruposindependentemente selecionados da lista consistindo de alquilCi-3, halogênio, ciano, haloalquilCi-3, hidróxi,alcóxiCi-3 e haloalcóxiCi-3.
Em ainda outra modalidade, R5 é -O-R7 ou -OCH2R7, eR6 é hidrogênio ou R4; e em que R7 é ou um anel fenilopcionalmente substituído por um grupo independentemente selecionado da lista consistindo de alquilCi_3, halogênio,ciano, haloalquilCi-3, hidróxi, alcóxiCi-3 e haloalcóxiCi-3.
Em ainda outra modalidade adicional, R5 é -O-R7 ou-OCH2R7, e R6 é hidrogênio ou R4; e em que R7 é ou um anelfenil opcionalmente substituído na posição orto por umgrupo independentemente selecionado da lista consistindo dealquilCi-3, halogênio, ciano, haloalquilCi-3, hidróxi,alcóxiCi-3 e haloalcóxiCi-3.
Em ainda outra modalidade, R5 é -0CH2fenilopcionalmente substituído por um ou mais gruposindependentemente selecionados da lista consistindo dealquilC1-3, halogênio, ciano, haloalquilCi-3, hidróxi,alcóxiCi-3 e haloalcóxiC1-3. Em ainda outra modalidade, R5 é -OCH2fenil substituído por halogênio ou ciano.
Em uma modalidade adicional, R5 é -OCH2fenilsubstituído por um átomo de flúor.
Em ainda outra modalidade, R5 é -Ofenilopcionalmente substituído por um ou mais gruposindependentemente selecionados da lista consistindo dealquilC1-3, halogênio, ciano, haloalquilC1-3( hidróxi,alcóxiC1-3 e haloalcóxiC1-3. Em ainda outra modalidade, R5 é -0CH2fenil substituído por halogênio ou ciano.
Em ainda outra modalidade, R5 é -Ofenilopcionalmente substituído por um grupo ciano.
Em outra modalidade, R5 é fenóxi, fluorfenóxi oucianofenóxi. Em uma modalidade adicional R5 é 2-cianofenóxi.
Em outra modalidade, R5 é benzilóxi,fluorbenzilóxi ou cianobenzilóxi. Em uma modalidadeadicional R5 é 2-fluorbenzilóxi, 3-fluorbenzilóxi ou 2-cianobenzilóxi.
Em uma modalidade, os compostos de fórmula (I) sãoselecionados da lista consistindo de:
(5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2-metilL-prolinamida;
(5R)-5-(4-{[(2-cianofenil)metil]óxi}fenil)-2-metilL-prolinamida;(5R)—5—{4 — { [(2-cianofenil)óxi]fenil}-2-metil-L-prolinamida;
(5S) -2-metil-5-{4-[(fenilmetil)óxi]fenil}-D-prolinamida;
(5S)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2-metilL-prolinamida; e
(2R,5R)-2-(4-{ [(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil) -1,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato oupró-fármaco dos mesmos.
Em uma modalidade adicional o composto de fórmula(I) é:
(5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2-metilL-prolinamida; ou
(5S)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2-metilL-prolinamida;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato oupró-fármaco do mesmo.
Em ainda uma modalidade adicional o composto defórmula (I) é (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2-metil-L-prolinamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato ou pró-fármaco do mesmo.
Em uma modalidade, os compostos de fórmula (I) sãoselecionados da lista consistindo de:
(5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2-metilL-prolinamida;
(5R)-5-(4-{[(2-cianofenil)metil]óxi}fenil)-2-metilL-prolinamida;(5R)-5-{4-{[(2-cianofenil)όχι]fenil}-2-metil-L-prolinamida;
(5S)-2-meti1-5-{4-[(fenilmetil)óxi]fenil}-D-prolinamida;
(5S)-5- (4-{ [(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2-metilL-prolinamida; e
(2R,5R)-2-(4-{[(2-fIuorfenil)metil]óxi}fenil)-1,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona;e
(2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-7-metil-1,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato oupró-fármaco do mesmo.
Em uma modalidade, os compostos de fórmula (I) sãoselecionados da lista consistindo de:
(5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2-metilL-prolinamida;
(5R)-5-(4-{[(2-cianofenil)metil]óxi}fenil)-2-metilL-prolinamida;
(5R)-5-{4-{[(2-cianofenil)óxi]fenil}-2-metil-L-prolinamida;
(5S)-2-meti1-5-{4-[(fenilmetil)óxi]fenil}-D-prolinamida;
(5S)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2-metilL-prolinamida; e
(2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-1,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona;
2-[({4-[(2R,5R)-6-oxo-l,7-diazaespiro[4.4]non-2-il]enil}óxi)metil]benzonitrila;
2 —({4 —[(2R,5R)-6-oxo-1,7-diazaespiro[4.4]ηοη-2-il]enil}óxi)benzonitrila;
(2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-7- metil-1,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona;
(2R,5R)-2-(3-{ [(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-1, 7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona;
(2R,5R)-2-(3-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-7-metil-1,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona;.
(2R,5R)-2-(4-{ [(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-1, 7-diazaespiro[4.6]undec-9-en-6-ona;
(2R,5S)-2-(4-{ [(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-1, 7-diazaespiro[4.5]decan-6-ona;
(2S,5S)-2-(4-{ [(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-1, 7-diazaespiro[4.5]decan-6-ona;
(5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}-3-(metilóxi)enil]-2-metil-L-prolinamida;
(5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}-3-(metilóxi)enil]-2-[(metilóxi)metil]-L-prolinamida;
(5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2-[(metilóxi)metil]-L-prolinamida;
(5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2-(hidroximetil]-L-prolinamida;
(2S,5S)-2- (4-{ [(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-1,7- diazaespiro[4.4]nonan-6-ona;
(5R,7R)-7-(4-{ [(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2, 6-diazaespiro[4.5]decan-l-ona;(5S,7S)-7-(4-{ [(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2, 6-diazaespiro[4.5]decan-l-ona;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato oupró-fármaco dos mesmos.
Em outra modalidade, os compostos de fórmula (I)são selecionados do grupo consistindo de sais cloridratos,ou solvatos dos mesmos, dos compostos listados abaixo:
(5R)-5-{4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2-metilL-prolinamida;
(5R)-5-(4-{[(2-cianofenil)metil]óxi}fenil)-2-metilL-prolinamida;
(5R)-5-{4-{[(2-cianofenil)óxi]fenil}-2-metil-L-prolinamida;
(5S)-2-metil-5-{4-[(fenilmetil)óxi]fenil}-D-prolinamida;
(5S)-5- (4-{ [(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2-metilL-prolinamida;
(2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-1,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona;
2-[({4-[(2R,5R)-6-oxo-l,7-diazaespiro[4.4]non-2-il]fenil}óxi)metil]benzonitrila;
2-({4-[(2R,5R)-6-oxo-l,7-diazaespiro[4.4]ηοη-2-il]enil}óxi)benzonitrila;
(2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-7-metil-1,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona;
(2R,5R)-2-(3-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-1,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona;
(2R,5R)-2-(3-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-7-metil-1,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona;
(2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-1,7-diazaespiro[4.6]undec-9-en-6-ona;
(2R,5S)-2-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-1,7-diazaespiro[4.5]decan-6-ona;
(2S,5S)-2- (4-{ [(2-fluorfenil)metil]óxiJfenil)-1,7-diazaespiro[4.5]decan-6-ona;
(5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}-3-(metilóxi)enil]-2-metil-L-prolinamida;
(5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}-3-(metilóxi)enil]-2-[(metilóxi)metil]-L-prolinamida;
(5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2-[(metilóxi)metil]-L-prolinamida;
(5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2-(hidroximetil]-L-prolinamida;
(2S,5S)-2- (4-{ [(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-1,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona;
(5R,7R)-7-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2,6-diazaespiro[4.5]decan-l-ona;
e
(5S,7S)-7-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2,6-diazaespiro[4.5]decan-l-ona.
Em uma modalidade adicional o composto de fórmula(I) é:
(5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2-metilL-prolinamida;
(2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-1,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona;(2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-T-metil-1,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona;
(5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2-[(metilóxi)metil]-L-prolinamida;
(5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2-(hidroximetil)-L-prolinamida;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato oupró-fármaco dos mesmos.
Em outra modalidade, os compostos de fórmula (I)são selecionados do grupo consistindo de sais cloridratos,ou solvatos dos mesmos, dos compostos listados abaixo:
(5R)—5—(4—{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2-metilL-prolinamida;
(2R,5R)-2-(4-{ [(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-1, T-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona;
(2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-T-metil-1,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona;
(5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2-[(metilóxi)metil]-L-prolinamida;
(5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2-(hidroximetil)-L-prolinamida.
Em outra modalidade adicional o composto defórmula (I) é:
(2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-T-metil-1,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona ou um sal
farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco domesmo.
Em ainda uma modalidade adicional o composto defórmula (I) é:
(2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-1,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo.
Em outra modalidade, o composto de fórmula (I) éselecionado na lista consistindo de:
cloridrato de (2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorfenil)etil]xi}fenil)-1,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona;
(5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2-metilL-prolinamida;
ou um solvato dos mesmos.
Em ainda outra modalidade o composto de fórmula(I) é:
Cloridrato de (2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorfenil)metil]xi}fenil)-7-metil-l,7-diazaespiro [4.4]nonan-6-ona; ou
Tosilato de (2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorfenil)metil]xi}fenil)-7-metil-l,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona;ou um solvato dos mesmos.
Em ainda outra modalidade o composto de fórmula(I) é selecionado do grupo consistindo de:
(5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2-metilL-prolinamida;
(5R)-5-(4-{[(2-cianofenil)metil]óxi}fenil)-2-metilL-prolinamida;
(5S)-2-metil-5-{4-[(fenilmetil)óxi]fenil}-D-prolinamida;
(5S)-5- (4-{ [(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2-metilL-prolinamida;(5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil]-2-metilL-prolinamida;
(5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2-[(metilóxi)metil]-L-prolinamida;
(5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2-[hidroximetil]-L-prolinamida;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato oupró-fármaco do mesmo.
Em ainda outra modalidade o composto de fórmula(I) é selecionado do grupo consistindo de:
(5R)-5-{4-{[(2-cianofenil)óxi]fenil}-2-metil-L-prolinamida;
(2R,5R)-2-(4-{ [(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-1, 7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona;
2-[({4-[(2R,5R)-6-oxo-l,7-diazaespiro[4.4]non-2-il]fenil}óxi)metil]benzonitrila;
cloridrato de 2-[({4-[(2R,5R)-6-oxo-l, 7-diazaespiro[4.4]ηοη-2-il]fenil}óxi)metil]benzonitrila;
(2R,5R)-2-(3-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-1,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona;
(2R,5R)-2-(3-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-7-metil-1,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona;
(2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-1,7-diazaespiro[4.6]undec-9-em-6-ona;
(2R,5S)-2-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-1,7-diazaespiro[4.5]decan-6-ona;
(5R)-5-{4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}-3-(metilóxi)fenil]-2-metil-L-prolinamida;(5R)-5-{4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}-3-(metilóxi)fenil]-2-[(metilóxi)metil]-L-prolinamida;
(2S,5S)-2 - (4-{ [(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-1, 7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona;
(5R,7R)-7-(4-{ [(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2, 6-diazaespiro[4.5]decan-l-ona;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato oupró-fármaco do mesmo.
Para evitar dúvida, a menos que de outra formaindicado, o termo "substituído" significa substituído por umou mais grupos definidos. No caso onde grupos podem serselecionados de um número de grupos alternativos, os gruposselecionados podem ser os mesmos ou diferentes.
Para evitar dúvida, o termo "independentemente" significa que onde mais que um substituinte é selecionado deum número de possíveis substituintes, aqueles substituintespodem ser os mesmos ou diferentes.
Os sais farmaceuticamente ou veterinariamenteaceitáveis dos compostos da invenção que contêm um centro básico são, por exemplo, sais de adição ácida não tóxicasformados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico,bromídrico, iodídrico, sulfúrico e fosfórico, com ácidocarboxílico ou com ácidos organo-sulfônicos. Exemplosincluem os sais HCl, HBr, HI, sulfato ou bissulfato, nitrato, fosfato ou fosfato de hidrogênio, acetato,benzoato, succinato, sacarato, fumarato, maleato, lactato,citrato, tartarato, gluconato, camsilato, matanossulfonato,etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato epamoato. Para revisão dos sais farmaceuticamente adequadosver Berge et al, J. Pharm., Sci., 66, 1-19, 1977; P; L;Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986),201-217; e Bighley et al, Encyelopedia of PharmaeeutiealTechnology, Mareei Dekker Inc. Nova Iorque, 1996, volume 13,página 453-497.
Será apreciado pelos versados na técnica quecertos derivados protegidos dos compostos de fórmula (I) ,que podem ser feitos antes para o estágio de desproteçãofinal, podem não possuir atividade farmacológica tal como,mas pode, em certos exemplos, ser administrados oralmente ouparenteralmente e assim metabolizado no corpo para formarcompostos da invenção que são farmacologicamente ativos.
Tais derivados podem assim ser descritos como "pró-fármacos". Todos os pró-fármacos dos compostos da invençãoestão incluídos dentro do objetivo da invenção. Exemplos depró-fármacos funcionalmente adequados para os compostos dapresente invenção são descritos em Drugs of Today, volume19, número 9, 1983, pp 499-583 e em Topics in Chemistry,capítulo 31, pp 306-316 e em "Design of Prodrugs" por H.Bundgaar, Elsevier, 1985, capítulo 1 (os revelados em taisdocumentos são aqui incorporados por referência). Será aindaapreciado pelos versados na técnica, que certas frações,conhecidas pelos versados na técnica como "pró-frações", porexemplo, como descrito por H. Bundgaar em "Design ofProdrugs" (o revelado em tal documento é incorporado aquipor referência) pode ser colocado nas funcionalidadesapropriadas quando tais funcionalidades estão presentesdentro dos compostos da invenção.
Aqueles versados na técnica da química orgânicaapreciarão que muitos compostos orgânicos podem formarcomplexos com solventes em que eles são reagidos ou dosquais eles são precipitados ou cristalizados. Essescomplexos são conhecidos como "solvatos". Por exemplo, umcomplexo com água é conhecido como um "hidrato". Solvatosfarmaceuticamente aceitáveis do composto da invenção estãodentro do objetivo da invenção.
De agora em diante, compostos e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, solvatos e pró-fármacosdefinidos em qualquer aspecto da invenção (exceto compostosintermediários em processos químicos) são referidos como"compostos da invenção".
Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis doscompostos da invenção incluem os hidratos dos mesmos.
Também incluídos dentro do objetivo do composto evários sais da invenção polimorfos dos mesmos.
Os compostos da invenção podem possuir pelo menosdois ou mais centros quirais e existir em um número deformas estereoisoméricas. Todos os estereoisômeros emisturas dos mesmos são incluídos no objetivo da presenteinvenção.
Será apreciado por um versado na técnica quequatro diastereoisômeros podem ser desejados para compostosde fórmula (I), isto é, compostos de fórmula (Ia), (Ib) ,(Ic) e (Id):<formula>formula see original document page 25</formula>
em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, Χ, η e q são comodefinido acima.
Em uma modalidade, a presente invenção provêcompostos de fórmula (Ia)
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, Χ, η e q são comodefinido acima, ou sais farmaceuticamente aceitáveis,solvatos ou pró-fármacos dos mesmos.
Em outra modalidade, a presente invenção provêcompostos de fórmula (Ie)
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que R2, R4, R5, R6, Χ, η e q são como definidoacima, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos oupró-fármacos dos mesmos.
Em ainda outra modalidade, a presente invenção
em que R2, R3, R4, R5, R6, Χ, η e q são comodefinido acima, ou sais farmaceuticamente aceitáveis,solvatos ou pró-fármacos dos mesmos.
Diastereoisômeros dos compostos da invenção ou deintermediários dos mesmos podem ser obtidos de acordo com osmétodos bem conhecidos na literatura, por exemplo, por HPLCpreparativa ou por purificações cromatográficas. Compostosracêmicos podem ou ser separados utilizando HPLC preparativae uma coluna com uma fase estacionária quiral ou resolvidapara produzir enantiômeros individuais utilizando métodosconhecidos por aqueles versados na técnica. Em adição,compostos intermediários quirais podem ser resolvidos eutilizados para preparar compostos quirais da invenção.
Os compostos da invenção podem existir em uma oumais formas tautoméricas. Todos os tautômeros e misturas dosmesmos são incluídos no objetivo da presente invenção.
Δ invenção também inclui todas as variaçõesisotópicas da invenção. Uma variação isotópica de umcomposto da invenção é definida como um em que pelo menos umátomo é substituído por um átomo tendo o mesmo númeroatômico, mas uma massa atômica diferente da massa atômicausualmente encontrada na natureza. Exemplos de isótopos quepodem ser incorporados em compostos da invenção incluemisótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio,fósforo, enxofre, flúor e cloro tais como 2H, 3H, 13C, 14C,15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F e 36Cl, respectivamente. Certasvariações isotópicas da invenção, por exemplo, aquelas emque um isótopo radioativo tais como 3H ou 14C é incorporado,são úteis em estudos de distribuição tecidual de fármacoe/ou substrato. Tritiado, isto é, carbono 14, isto é, 14C,isótopos são particularmente preferidos por sua fácilpreparação e detectabilidade. Ainda, substituição comisótopos tal como deutério, isto é, 2H, pode proporcionarcertas vantagens terapêuticas com isótopos tal comodeutério, isto é, 2H, pode proporcionar certas vantagensterapêuticas resultando de maior estabilidade metabólica,por exemplo, meia vida in vivo aumentada ou requerimento dedosagem reduzida e, portanto pode ser preferido em algumascircunstâncias. Variações isotópicas dos compostos dainvenção podem geralmente ser preparadas por procedimentosconvencionais tal como por métodos ilustrativos ou podepreparações descritas nos Exemplos mais a frente utilizandovariações isotópicas apropriadas de reagentes adequados.
Compostos da invenção podem ser preparados em umavariedade de caminhos. Nos seguintes esquemas de reação aquiem diante, a menos que de outra forma declarado R1 a R7, n,q e X como definido no primeiro aspecto. Esses processosformam ainda aspectos da invenção.Através da especificação, fórmulas gerais sãodesignadas por numerais Romanos (I), (II), (III), (IV) etc.Subgrupos dessas fórmulas gerais são definidos como (Ia) ,(Ib), (Ic) etc... (IVa), (IVb), (IVc) etc.
Sais cloridratos de compostos de fórmula (I) podemser preparados de acordo com o Esquema de Reação 1 porreação dos compostos de fórmula (II) com um excesso (talcomo 2,5 equivalentes) de cloreto de acetila e metanol.Condições de reação típica compreendem reação (II) em umsolvente aprótico adequado (tal como EtOAc) em temperaturaambiente.
ESQUEMA DE REAÇÃO 1
<formula>formula see original document page 28</formula>
Compostos de fórmula (IIa), isto é, compostos defórmula (II) em que R5 é -OCH2R7 pode ser preparado de acordoao Esquema de Reação 2 por reação dos compostos de fórmula(III) com um excesso (por exemplo 1,5 eq) de R7CH2Y (onde Yé um grupo leaving adequado - por exemplo ver J. March,Advanced Organic Chemistry: reactions, mechanisms, andstructure, John Wiley & Sons (1992), Ia Ed., p352).Condições de reação típicas compreendem reação em umsolvente adequado (tal como acetonitrila ou DMF) em umatemperatura variando de temperatura ambiente a solvente derefluxo. Será apreciado que compostos de fórmula (II) ondeR6 é -OCH2R7 podem ser preparados por métodos análogoscomeçando do composto hidróxi correspondente. Compostos defórmula R7CH2Y são ou comercialmente disponíveis ou podemser sintetizados através de metodologias conhecidas na literatura.
ESQUEMA DE REAÇÃO 2
Compostos de fórmula (IIb), isto é, compostos defórmula (II) em que R5 é -OR7 podem ser preparados de acordocom o Esquema de Reação 3 por compostos de reação de fórmula (III) com R7-B(OH)2. Condições de reação típicas compreendemo uso de um catalisador adequado (tal como acetato de cobre(II) e uma base adequada (tal como trietilamina ou piridina)em um solvente hidrocarboneto halogenado (tal como DCM) emuma temperatura variando de temperatura ambiente a solventerefluxo. Compostos de fórmula R7-B(OH)2 são oucomercialmente disponíveis ou podem ser sintetizados atravésde metodologias conhecidas na literatura.
Compostos alternativamente de fórmula (IIb), ondeR7 contém um ou mais substituintes aceptores de elétron, podem ser obtidos de acordo com o Esquema de Reação 3 porcompostos de reação de fórmula (III) com R7-F em presença deuma base adequada (tal como carbonato de potássio) em umsolvente adequado (tal como DMF) por aquecimento comirradiação de microonda. Compostos de fórmula R7-F são oucomercialmente disponíveis ou podem ser sintetizados atravésde metodologias conhecidas na literatura. Será apreciado quecompostos de fórmula (II) em que R6 é -OR7 podem serpreparados por métodos análogos começando do compostohidróxi correspondente.
ESQUEMA DE REAÇÃO 3
<formula>formula see original document page 30</formula>
Compostos de fórmula (IIc), isto é, compostos defórmula (II) em que R3 e R1 juntos com átomosinterconectados formam um anel saturado ou insaturado de 5-a 7-membros (isto é, m é 2, 3, ou 4 e opcionalmenteincluindo 1 a 2 não saturações) e R2 é outro que hidrogênio,pode ser preparado de acordo com o Esquema de Reação 4 porcompostos de reação de fórmula (IId), isto é, compostos defórmula (II) em que R3 e R1 juntos com os átomosinterconectados formam um anel saturado ou insaturado de 5-a 7-membros (isto é, m é 2, 3 ou 4 e opcionalmente incluindo1 ou 2 insaturações) e R2 é hidrogênio, com um base adequada(tal como hidreto de sódio) seguido por tratamento com umcomposto de fórmula R2-Y (em que R2 é alquil menor e Y é umgrupo adequado doador) em um solvente aprótico (tal comoDMF) em uma temperatura variando de O0C em temperaturaambiente.ESQUEMA DE REAÇÃO 4
<formula>formula see original document page 31</formula>
Compostos de fórmula (III) podem ser preparados deacordo com o Esquema de Reação 5 por compostos de reação defórmula (IV) com metal paládio em carbono sob uma atmosferade hidrogênio (tal como 1 atmosfera) em um solventealcoólico adequado (tal como metanol) em temperaturaambiente.
ESQUEMA DE REAÇÃO 5
<formula>formula see original document page 31</formula>
Compostos de fórmula (IVa), isto é, compostos defórmula (IV) em que R3 e R1 juntos com átomosinterconectados formam um anel saturado ou insaturado de 5-a 7-membros (isto é, m é 2, 3, ou 4 e opcionalmenteincluindo 1 a 2 insaturações) e R2 é outro que hidrogênio,pode ser preparado de acordo com o Esquema de Reação 6 porcompostos de reação de fórmula (V) , com uma base adequada(tal como hidreto de sódio) seguido por tratamento com umcomposto de fórmula R2-Y (em que R2 é alquil menor e Y é umgrupo adequado doador) em um solvente aprótico (tal comoDMF) em uma temperatura variando de 0°C em temperaturaambiente.
ESQUEMA DE REAÇÃO 6
<formula>formula see original document page 32</formula>
Compostos de fórmula (V), em que R3 e R1 juntos comátomos interconectados formam um anel saturado ou insaturadode 5- a 7-membros (isto é, m é 2, 3, ou 4 e opcionalmenteincluindo 1 a 2 insaturações) pode ser obtido de acordo como Esquema de Reação 7 começado a partir dos compostos defórmula (VI). Condições de reação típicas compreendemtratamento com um reagente adequado para transferir um grupot-butoxicarbonil em uma amina (tal como di-tert-butildicarbonato) em uma mistura de solventes (tal comoTHF/NaHC03 aq/t-BuOH) em temperatura ambiente.
<formula>formula see original document page 32</formula>
Compostos de fórmula (VIa), isto é, compostos defórmula (VI), em que R3 e R1 juntos com átomosinterconectados formam um anel saturado de 5- a 7-membros(isto é, m é 2, 3, ou 4) e R2 é hidrogênio, pode ser obtidode acordo com o Esquema de Reação 8 por reação de compostosde fórmula (VII), em que R é alquil C1-3, com ácidotrifluoracético em um solvente hidrocarboneto halogenado(tal como DCM) em uma temperatura variandode 0°C atemperatura ambiente.
ESQUEMA DE REAÇÃO 8
<formula>formula see original document page 33</formula>
Compostos de fórmula (VII) podem ser obtidos deacordo com o Esquema de Reação 9 por reação de compostos defórmula (VIII) com Raney Nickel sob pressão elevada (talcomo 7 atmosfera) em solvente alcoólico (tal como metanol)em temperatura ambiente.
ESQUEMA DE REAÇÃO 9
<formula>formula see original document page 33</formula>
Alternativamente compostos de fórmula (IIIa), istoé, compostos de fórmula (III), em que R3 e R1 juntos comátomos interconectados formam um anel saturado de 5- a 7-membros (isto é, m é 2, 3, ou 4) e R2 é hidrogênio, pode serobtido de acordo com o Esquema de Reação 10 por reação decompostos de fórmula (VIII), em que R é alquilC1-3, com RaneyNickel sob uma pressão elevada de hidrogênio (7 atmosferas)em um solvente alcoólico (tal como metanol) em temperaturaambiente por 15 horas e então, após filtração docatalisador, aquecendo a solução em temperatura de refluxode metanol por 5 horas.
ESQUEMA DE REAÇÃO 10
<formula>formula see original document page 34</formula>
Compostos de fórmula (VIII) podem ser preparadosde acordo com o Esquema de Reação 11, por reação decompostos de fórmula (IX) com litio hexametildisilazidaseguido por adição de um composto de fórmula Y(CH2)m-ICN(onde Y é um grupo de saida, tal como Br) em um solventeaprótico (tal como THF) em baixa temperatura (tal como -78°C) .
ESQUEMA DE REAÇÃO 11
<formula>formula see original document page 34</formula>
Compostos de fórmula (Va) , em que R3 e R1 juntoscom átomos interconectados formam um anel insaturado de 5- a7-membros (isto é, r é 0, 1, ou 2), pode ser obtido deacordo com o Esquema de Reação 12 por reação de compostosde fórmula (X), com TFA em um hidrocarboneto halogenado (talcomo diclorometano) a 40°C, seguido por tratamento domaterial resultante com um reagente adequado para transferirum grupo t-butoxicarbonil em uma amina (tal como di-tert-butil dicarbonato) em uma mistura de solventes (THF/aqNaHOC3/t-BuOH) em temperatura ambiente.
Compostos de fórmula (X) podem ser obtidos deacordo com o Esquema de Reação 13 por reação de compostos defórmula (XI) com tetróxido de ósmio e periodato de sódio emuma mistura de solvente (tal como água/THF) em temperaturaambiente.
ESQUEMA DE REAÇÃO 13
<formula>formula see original document page 35</formula>
Compostos de fórmula (XI) podem ser obtidos deacordo com o Esquema de Reação 14 por reação de compostos defórmula (XII) com HMDS. Condições de reação típicascompreendem reagir (XII) com TBTU e uma base (tal comodiisopropiletilamina) em um solvente adequado (tal como DMF)seguido pela adição de HMDS em temperatura ambiente.
Compostos de fórmula (XII) podem ser preparados deacordo com o Esquema de Reação 15 por reação de compostos defórmula (XIII) , em que R é alquilC1-3, com uma base adequada(tal como LiOH) em uma mistura THF/água (tal como 1:1) emtemperatura ambiente.
Compostos de fórmula (XIII) podem ser preparadosde acordo com o Esquema de Reação 16 por tratar compostos defórmula (IX) com litio hexametildisilazida e CH2=CHCH2(CH2)rY(onde Y é um grupo de saída adequado) em um solventeaprótico (tal como THF) em baixa temperatura (tal como -78°C). Compostos de fórmula CH2=CHCH2(CH2)rY sãocomercialmente disponíveis ou podem ser sintetizados atravésde metodologias conhecidas na literatura.
ESQUEMA DE REAÇÃO 16
<formula>formula see original document page 37</formula>
Compostos de fórmula (IX) podem ser preparados deacordo com o Esquema de Reação 17. Condições de reaçãotípicas compreendem reação de compostos de fórmula (XIV) comum reagente adequado para transferir um grupo tert-butoxicarbonil em uma amina (tal como di-tert-butildicarbonato) em um solvente aprótico (tal como THF) emtemperatura ambiente.
ESQUEMA DE REAÇÃO 17
<formula>formula see original document page 37</formula>
Compostos de fórmula (XIV) podem ser preparados deacordo com o Esquema de Reação 18 por reação de compostos defórmula (XV) com PtO2 sob uma atmosfera de hidrogênio emalta pressão (tal como 2 atm) em um solvente alcoólicoadequado (tal como metanol) em temperatura ambiente.
ESQUEMA DE REAÇÃO 18<formula>formula see original document page 38</formula>
Compostos de fórmula (XV) podem ser preparados deacordo com o Esquema de Reação 19 por reação de compostos defórmula (XVI) com ácido trifluoracético em um solventehidrocarboneto halogenado (tal como DCM) em baixatemperatura (tal como 0°C) .
ESQUEMA DE REAÇÃO 19
<formula>formula see original document page 38</formula>
Compostos de fórmula (XVI) podem ser obtidos deacordo com o Esquema de Reação 20. Condições de reaçãotipicas compreendem compostos de reação de fórmula (XVII)'com um composto metalizado adequado de fórmula (XVIII) ondeH é, por exemplo, MgZ (onde Z é Cl, Br ou I) ou litio em umsolvente adequado (tal como um dietil éter ou THF) em baixatemperatura (tal como -78°C) .
ESQUEMA DE REAÇÃO 20<formula>formula see original document page 39</formula>
Compostos de fórmula (XVIIIa), isto é, compostosde fórmula geral (XVIII) em que M é MgZ (onde Z é Cl, Br ouI), podem ser gerados de acordo com o Esquema de Reação 21através de metodologias Grignard conhecidas na literaturapor reagir o composto apropriado da fórmula geral (XIX) commetal magnésio em éter. Condições de reação típicascompreendem reação em baixa temperatura (variando de -78°C a0°C) em um solvente adequado (tal com éter ou THF).
ESQUEMA DE REAÇÃO 21
<formula>formula see original document page 39</formula>
Compostos de fórmula geral (XVIIIb), isto é,compostos de fórmula (XVIII) em que M é lítio, podem sergerados de acordo com o Esquema de Reação 22 através demetodologias amplamente conhecidas na literatura por reagiro composto apropriado da fórmula geral (XIX) com n-butillítio. Condições de reação típicas compreendem reaçãoem baixa temperatura (variando de -78°C a 0°C) em umsolvente adequado (tal com éter ou THF).
ESQUEMA DE REAÇÃO 22
<formula>formula see original document page 40</formula>
Compostos de fórmula geral (XIX) são oucomercialmente disponíveis ou podem ser sintetizadosseguindo os procedimentos descritos no Esquema de Reação 23por reação de compostos de fórmula (XX) com brometo debenzila em presença de uma base adequada (tal como carbonatode potássio) em um solvente adequado (tal como acetonitrilaou DMF) em uma temperatura variando de temperatura ambiente para refluxo.
esquemas 2 a 23 são aplicáveis para a preparação decompostos de fórmula (I) onde R6 é -O-R7 ou -OCH2R7 como apropriado.
ESQUEMA DE REAÇÃO 23
<formula>formula see original document page 40</formula>
Será apreciado que as reações mostradas nosCompostos de fórmula (XVII) podem ser preparadosde acordo com o Esquema de Reação 24 por reação de compostosde fórmula (XXI) com um reagente adequado para transferir umgrupo BOC em uma amina (tal como di-tert-butil dicarbonato)em presença de uma base (tal como 4-DMAP) em um solventeaprótico (tal como DCM) em temperatura ambiente.
ESQUEMA DE REAÇÃO 24
<formula>formula see original document page 41</formula>
Compostos de fórmula geral (XXI) são oucomercialmente disponíveis ou podem ser obtidos através deprocedimentos sintéticos conhecidos na literatura (S. Huang,J. Nelson, D. Weller, Synthetic Communications, 2_0, 3485-96(1989)) .
Alternativamente, sais cloridratos de compostos defórmula (Ie) , isto é, compostos de fórmula (I) em que R3 eRl junto com os átomos interconectados formam um anelsaturado de 5 membros e R2 é outro que hidrogênio, pode serpreparado de acordo com o Esquema de Reação 25 pelotratamento de compostos de fórmula (Ie) com um excesso deHCl no solvente apropriado (tal como DCM/IPA).
ESQUEMA DE REAÇÃO 25
<formula>formula see original document page 41</formula>
Compostos de fórmula (Ie) , isto é, compostos defórmula (I) em que R3 e R1 junto com os átomosinterconectados formam um anel saturado de 5 membros e R éoutro que hidrogênio, pode ser preparado de acordo com oEsquema de Reação 2 6 pela reação de compostos de fórmula(XXII) com ácido clorídrico sob condições apropriadas (talcomo em IPA/MeOH em temperatura ambiente) seguido pelotratamento com uma base adequada (tal como amônia aquosa).
ESQUEMA DE REAÇÃO 26
<formula>formula see original document page 42</formula>
Compostos de fórmula (XXII) podem ser preparadosde acordo com o Esquema de Reação 27 por aminação redutorade compostos de fórmula (XXIII) com R2NH2 em um solventeapropriado (tal como NeOH) e em presença de um agenteredutor adequado (tal como NaBH(OAc)3).
ESQUEMA DE REAÇÃO 27
<formula>formula see original document page 42</formula>
Compostos de fórmula (XXIII) podem ser preparadosde acordo com o Esquema de Reação 28 pela reação decompostos de fórmula (XXIV) com K2OsO4 e óxido de N-metilmorfolina-N em temperatura ambiente em um solventeapropriado (tal como acetona/água) e seguido por tratamentodo produto obtido com NaIO4.
Condições alternativas para obter compostos defórmula (XXIII) compreendem reação de compostos de fórmula(XXIV) com gás ozônio em baixa temperatura em um solventeadequado (tal como metanol) seguido pela adição de um agenteredutor (por exemplo, dimetilsulfeto ou zinco).
ESQUEMA DE REAÇÃO 28
Compostos de fórmula (XXIV) podem ser preparadosde acordo com o Esquema de Reação 2 9 por tratamento decompostos de fórmula (XXV) com um haleto alil (tal comobrometo de alil) seguido pelo tratamento com uma baseadequada (tal como solução de bis-trimetilsilildisilazida emTHF) em baixa temperatura (adequadamente -30°C) em umsolvente apropriado (tal como THF).
ESQUEMA DE REAÇÃO 29
Compostos de fórmula (XXV) podem ser preparados deacordo com o Esquema de Reação 30 por tratamento decompostos de fórmula (XXVI) com di-tert-butil-dicarbonato emum solvente adequado (tal como EtOAc) em baixa temperatura(tal como 0°C).
ESQUEMA DE REAÇÃO 30
<formula>formula see original document page 44</formula>
Compostos de fórmula (XXVI) podem ser preparadosde acordo com o Esquema de Reação 31 por reação de compostosde fórmula (XXVII) com Pt/C sob uma atmosfera de hidrogênioem pressão elevada (tal como 2 atm) em um solvente adequado(tal como EtOAc) em temperatura ambiente.
ESQUEMA DE REAÇÃO 31
<formula>formula see original document page 44</formula>
Compostos de fórmula (XXVVII) podem ser preparadosde acordo com o Esquema de Reação 32 por reação de compostosde fórmula (XXVIII) com ácido trifluoracético em um solventehidrocarboneto halogenado (tal como DCM) em uma temperaturavariando de 0°C a temperatura ambiente. Como uma alternativa, compostos de fórmula (XXVVII) com q=l podem serpreparados de compostos de fórmula (XXVIIIa) utilizando umcatalisador metal tal como prata-(I)-triflato em N,N-dimetilformamida, tetraidrofurano, acetonitrila ou solventestendo propriedades psicoquímicas similares em temperaturasvariando de O°C a refluxo. Compostos de fórmula (XXVIIa) sãofacilmente preparados por procedimentos análogos paraaqueles descritos na literatura (van Esseveldt et al,Journal of Organic Chemistry 2005, 70, 179101795 ereferencias citadas aqui).
ESQUEMA DE REAÇÃO 32
<formula>formula see original document page 45</formula>
Compostos de fórmula (XXVIII) podem ser obtidos deacordo com o Esquema de Reação 33. Condições de reaçãotípicas compreendem reação de compostos de fórmula (XVII)com um composto metalizado adequado de fórmula (XXIX) onde Zé Cl, Br ou I em um solvente aprótico adequado (tal comodietil éter ou THF) em baixa temperatura (tal como -60°C).
ESQUEMA DE REAÇÃO 33<formula>formula see original document page 46</formula>
Compostos de fórmula geral (XXIX) podem sergerados de acordo com o Esquema de Reação 34 por reagir ocomposto apropriado de fórmula geral (XXX) com metalmagnésio em THF. Condições de reação típicas compreendemreação em uma temperatura variando de temperatura ambiente a65°C, em um solvente adequado (tal com éter ou THF).
ESQUEMA DE REAÇÃO 34
<formula>formula see original document page 46</formula>
Compostos de fórmula geral (XXX), são oucomercialmente disponíveis ou podem ser sintetizadosseguindo os procedimentos descritos no Esquema de Reação 35reagindo compostos de fórmula (XX) como acima definido com obrometo de benzila apropriado (XXXI) em presença de uma baseadequada (tal como carbonato de potássio) em um solventeadequado (tal como acetona) em uma temperatura variando detemperatura ambiente a refluxo.
ESQUEMA DE REAÇÃO 35<formula>formula see original document page 47</formula>
Será apreciado que compostos de fórmula (XXX) ondeR6 é -CH2OR7, podem ser preparados por métodos análogoscomeçando do composto hidróxi correspondendo ao composto defórmula (XX).
Compostos de fórmula geral (XX) ou (XXXI) sãocomercialmente disponíveis ou podem ser preparados porprocedimentos conhecidos por uma pessoa versada.
Os compostos de fórmula geral (III), isto é, umcomposto de fórmula (II) em que R3 não é CH2OH, pode sergerado de acordo com o Esquema de Reação 36 por reação decompostos de fórmula (XXXII) com NHR1R2 ouhexametildisilazano por R1=R2=H em presença de uma base (talcomo diisopropiletil amina) e um reagente adequado paraativar a função ácido carboxílico (tal como TBTU) em umsolvente aprótico (tal como DMF) em temperaturas variando deO0C a temperatura ambiente.
ESQUEMA DE REAÇÃO 36
<formula>formula see original document page 47</formula>
Os compostos de fórmula geral (XXXII), com R3 nãosendo CH2OH, podem ser gerados de acordo com o Esquema deReação 37 por reagir compostos de fórmula geral (XXXIV) emque R é alquilCi-C3 com uma base (tal como LiOH-H2O) em umsolvente adequado (tal como THF) em temperaturas variando detemperatura ambiente a refluxo, eventualmente utilizandoaquecimento em microondas.
ESQUEMA DE REAÇÃO 37
Compostos de fórmula (XXXIVa), isto é, um compostode fórmula (II) em que R3 é alquilCi-C3, podem ser gerados deacordo com o Esquema de Reação 38, por reação de compostosde fórmula (XXXV) com uma base adequada (tal como um hidretode sódio) seguido pelo tratamento com um composto de fórmulaR'-Y (em que R' é um alquil (Ci-C3) menor e Y é um grupo desaida adequado, tal como I) em um solvente aprótico (talcomo DMF) em uma temperatura variando de O0C a temperaturaambiente.
ESQUEMA DE REAÇÃO 38
Compostos de fórmula (XXXV) podem ser gerados deacordo com o Esquema Reação 39 por reagir compostos (XXV)com uma base (tal como LiHMDS) em um solvente aprótico (talcomo THF) em baixas temperaturas (tal como -40°C) seguidopelo tratamento com um agente de acilação adequado (tal comoetilformato). 0 composto resultante, após um agentedesenvolvido adequado ser aplicado, pode ser imediatamentedissolvido em um solvente alcoólico (tal como metanol,etanol ou isopropilálcool) seguido pelo tratamento com umagente redutor adequado (tal como NaBH4) em temperaturasvariando de O0C a temperatura ambiente.
ESQUEMA DE REAÇÃO 39
<formula>formula see original document page 49</formula>
Compostos de fórmula geral (XXXIV) podem sergerados de acordo com o Esquema de Reação 40 por tratarcompostos de fórmula geral (XXV) com uma base adequada (talcomo LiHMDS) em um solvente aprótico (tal como THF), seguidopor adição de um agente alquilante tal como R3-Y (embora R3não seja (CH2)qOH e Y é um grupo de saida adequado tal comoI) em temperaturas muito baixas tal como -78°C.
ESQUEMA DE REAÇÃO 40
<formula>formula see original document page 49</formula>Compostos de fórmula geral (If), isto é, umcomposto de fórmula (I) em que R3 é -CH2OH podem serpreparados de acordo com o Esquema de Reação 41 por tratarcompostos de fórmula geral (XXXVI), em que P é um grupoprotetor de silicone adequado (tal como tert-butildimetilsilil), com fluoreto de tetrabutilamônio em umsolvente adequado (tal como THF) em temperatura ambiente.
ESQUEMA DE REAÇÃO 41
(XXXVI)
Compostos de fórmula geral (XXXVI) podem ser gerados de acordo com o Esquema de Reação 42 por tratarcompostos de fórmula geral (XXXVII) dissolvido em umsolvente prótico polar (tal como metanol) em presença de umcatalisador (tal como paládio em carvão) em uma atmosfera dehidrogênio (1 atm) em temperatura ambiente.
ESQUEMA DE REAÇÃO 42
<formula>formula see original document page 50</formula>
Os compostos de fórmula geral (XXXVII) podem sergerados de acordo com o Esquema de Reação 43 por reação decompostos de fórmula (XXXVIII) com NHRiR2 ouhexametildisilazano quando Ri=R2=H em presença de uma base(tal como diisopropiletil amina) e um reagente adequado paraativar a função ácido carboxilico (tal como TBTU) em umsolvente aprótico (tal como DMF) em temperaturas variando de0°C a temperatura ambiente.
ESQUEMA DE REAÇÃO 43
<formula>formula see original document page 51</formula>
Os compostos de fórmula geral (XXXVIII) podem sergerados de acordo com o Esquema de Reação 44 pode reação decompostos de fórmula geral (XXXIX) com uma base (tal comoLiOH-H2O) em um solvente adequado (tal como THF) emtemperaturas variando de temperatura ambiente a refluxoeventualmente utilizando aquecimento de microondas.
ESQUEMA DE REAÇÃO 4 4
<formula>formula see original document page 51</formula>
Compostos de fórmula geral (XXXIX) podem sergerados de acordo com o Esquema de Reação 4 5 por reação decompostos de fórmula geral (XL) com um cloreto de sililadequado (tal como silil cloreto de tert-butildimetil) napresença de uma base adequada (tal como imidazol) em umsolvente aprótico polar (tal como DMF) em temperaturaambiente.ESQUEMA DE REAÇÃO 45
<formula>formula see original document page 52</formula>
Compostos de fórmula (XL) podem ser gerados de acordo com oEsquema de Reação 46 por reação de compostos (XLI) com umabase (tal como LiHMDS) em um solvente aprótico (tal comoTHF) em baixas temperaturas (tal como -40°C) seguido portratamento com uma gente de acilação adequado (tal comoformiato de etila). O composto resultante, após umdesenvolvido adequado ser aplicado, pode ser imediatamentedissolvido em um solvente alcoólico (tal com metanol, etanolou isopropilálcool) seguido por tratamento com um agenteredutor adequado (tal como NaBH4) em temperaturas variandode 0°C a temperatura ambiente.
ESQUEMA DE REAÇÃO 46
<formula>formula see original document page 52</formula>
Compostos de fórmula geral (XLI) podem ser geradosde acordo com o Esquema de Reação 47 por reação de compostosde fórmula geral (XXVI) com cloroformato de benzila em umsolvente clorinado (tal como diclorometano) em presença deuma base adequada (tal como diisopropiletil amina) de 0°C atemperatura ambiente.ESQUEMA DE REAÇÃO 4 7
<formula>formula see original document page 53</formula>
Compostos de fórmula geral (Ig), isto é, umcomposto de fórmula (I), em que R5 é -CH2OR7, e R1 e R3 juntocom os átomos interconectados aos quais eles são ligadosformam um anel de 7 membros insaturado, pode ser gerado deacordo com o Esquema de Reação 48 por dissolução decompostos de fórmula geral (XLII) em uma solução de amônia(por exemplo amônia 7 M) em um solvente adequado. A misturaresultante, após um workup adequado, pode ser arrefecida aabaixa temperatura, por exemplo, 0°C, e um ácido adequado(tal com ácido trifluoracético) em um solvente adequado (porexemplo, DCM) pode ser adicionado para remover o grupoprotetor. Após um desenvolvimento adequado da misturareacional, ciclização pode ser alcançada através da reaçãoem um solvente adequado (tal como metanol) em presença deuma base adequada (tal como NaOMe) em temperatura derefluxo.
ESQUEMA DE REAÇÃO 48
<formula>formula see original document page 53</formula>Compostos de fórmula geral (XLII) podem serpreparados de acordo com o Esquema de Reação 4 9 por reaçãode um composto de fórmula (XXV) com o composto CH3CH=CHCH2Y,em que Y é um grupo de saída adequado. Condições de reaçãotípicas envolvem dissolução do composto CH3CH=CHCH2Y em umsolvente adequado, tal como THF, em presença de uma baseforte, tal como LiHMDS, em um solvente aprótico (por exemploTHF) em baixa temperatura , por exemplo, -30°C.
ESQUEMA DE REAÇÃO 4 9
Compostos de fórmula geral (XXV) podem serpreparados de acordo com a reação destacada no Esquema deReação 30.
Sais 4-metilbenzenosulfonato de compostos defórmula (I) podem ser preparados de acordo com o Esquema deReação 50 por tratamento de compostos de fórmula (I) comácido p-toluenossulfônico monoidratado no solventeapropriado (tal como acetona).
ESQUEMA DE REAÇÃO 50Alternativamente, compostos de fórmula geral (Im),isto é, compostos de fórmula (I) em que R1 e R2 sãohidrogênio, podem ser preparados de acordo com o Esquema deReação 51 por reação de compostos de fórmula (XLIII) com umasolução de amônia em um solvente adequado. Condições dereação típicas compreendem reação com amônia em metanol emuma concentração adequada (por exemplo, solução 7 N ou 11,2M) e na temperatura apropriada (por exemplo, temperaturaambiente).
ESQUEMA DE REAÇÃO 51
<formula>formula see original document page 55</formula>
Compostos de fórmula geral (XLIII), em que R é umalquilCl-3, podem ser preparados de acordo com o Esquema deReação 52 por tratamento de compostos de fórmula (XXXIV) sobcondições apropriadas para remover o grupo protetor t-butoxicarbonil. Condições de ração típicas do composto em umsolvente adequado (tal como DCM ou IPA/MeOH) em presença deum ácido apropriado (tal como TFA ou HCl).
ESQUEMA DE REAÇÃO 52
<formula>formula see original document page 55</formula>Compostos de fórmula geral (XXXIV) podem serpreparados de acordo com a reação destacada no Esquema deReação 38 ou 40.
Como discutido aqui acima, é acreditado quecompostos da invenção podem ser úteis para o tratamento dedoenças e condições mediadas pela modulação de canais desódio dependentes de voltagem.
Portanto, de acordo com um aspecto adicional, ainvenção provê compostos da invenção para uso como ummedicamento, preferivelmente um medicamento humano.
De acordo com um aspecto adicional a invençãoprovê o uso de compostos da invenção na fabricação de ummedicamento para tratar ou prevenir uma doença ou condiçãomediada pela modulação de canais de sódio dependente devoltagem.
Sem desejo de estar ligado a teoria, doenças oucondições que podem ser mediadas pela modulação de canais desódio dependentes de voltagens são selecionados da listaconsistindo de [os números em parênteses após as doençaslistadas abaixo se refere ao código de classificação noDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4aEdição, publicada pela Associação Psiquiátrica Americana(DSM-IV) e/ou International Classification of Diseases, 10aEdição (ICD-10)]:
i) Depressão e distúrbios de humor incluindoEpisódio Depressivo Principal, Episódio Maníaco, EpisódioMisturado e Episódio Hipomaníaco; Distúrbios Depressivosincluindo Dirtúrbio Depressivo Principal, DistúrbioDistímico (300,4), Distúrbio Depressivo De Outra Forma NãoEspecificado (311); Distúrbios Bipolares incluindo DistúrbioBipolar I, Distúrbio Bipolar II (Episódios DepressivosPrincipais Recorrentes com Episódios Hipomaniacos) (296,89), Distúrbio Ciclotimico (301,13) e Distúrbio Bipolar De OutraForma Não Especificado (296,80); Outros Distúrbios de Humorincluindo Distúrbio de Humor Devido a uma Condição MédicaGeral (293,83) que inclui os subtipos com CaracterísticasDepressivas, com Episódio do tipo Depressivo Principal, com Características Maníacas e com Características Misturadas) ,Distúrbio de Humor Induzido por Substância (incluindo ossubtipos com Características Depressivas, com
Características Maníacas e com Características Misturadas) eDistúrbio de Humor de outra forma Não Especificado (296,90):
ii) Esquizofrenia incluindo os subtipos Tipo
Paranóide (295,30), Tipo Desorganizado (285,10), TipoCatatônico (295,20), Tipo Não Diferenciado (295,90) e TipoResidual (295,60); Distúrbio Esquizofreniforma (295,40);Distúrbio Esquizoafetivo (295,70) incluindo os subtipos TipoBipolar e Tipo Depressivo; Distúrbio Delusional (297,1)incluindo os subtipos Tipo Erotomaníaco, Tipo Grandioso,Tipo Ciumento, Tipo Perseguitório, Tipo Somático, TipoMisturado e Tipo Não Especificado; Distúrbio Psicótico Breve(298,8); Distúrbio Psicótico Dividido (297,3); Distúrbio Psicótico Devido a uma Condição Médica Geral incluindo ossubtipos com Delusões e com Alucinações; Distúrbio Psicóticoinduzido por Substância incluindo os subtipos com Delusions(293,81) e com Alucinações (293,82); e Distúrbio Psicóticode outra Forma Não Especificado (298,9).
iii) Distúrbios de ansiedade incluindo Ataque dePânico; Distúrbio de Pânico incluindo Distúrbio de Pânicosem Agorafobia (300,01) e Distúrbio de Pânico com Agorafobia(300,21); Agorafobia; Agorafobia Sem História de Distúrbiode Pânico (300,22), Fobia Especifica (300,29, anteriormenteFobia Simples) incluindo os subtipos Tipo Animal, TipoAmbiente Natural, Tipo Injúria de Injeção Sangüínea, TipoSituacional e Outro Tipo), Fobia Social (Distúrbio deAnsiedade Social, 300,23), Distúrbio Obcessivo-Compulssivo(300,3), Distúrbio de Estresse Pós-traumático (309,81),Distúrbio de Estresse Agudo (308,3), Distúrbio de AnsiedadeGeneralizada (300,02), Distúrbio de Ansiedade Devido a umaCondição Médica Geral (293,4), Distúrbio de AnsiedadeInduzida por Substância, Distúrbio de Separação de Ansiedade(309,21), Distúrbios de Ajustamento com Ansiedade (309,24) eDistúrbio de Ansiedade de outra forma Não Especificado(300,00):
iv) Distúrbios relacionados a Substância incluindo
Distúrbios de Uso de Substância tais como Dependência de
Substância, Desejo Incontrolável por Substância e Abuso deSubstância; Distúrbios Induzidos por Substância tais comoIntoxicação por Substância, Retirada de Substância, DelírioInduzido por Substância, Persistência de Demência Induzidapor Substância, Persistência de Distúrbio Amnéstico Induzidopor Substância, Distúrbio Psicótico Induzido por Substância,Distúrbio de Humor Induzido por Substância, Distúrbio deAnsiedade Induzida por Substância, Disfunção Sexual Induzidapor Substância, Distúrbio do Sono Induzido por Substância ePersistência de Distúrbio de Percepção Alucinógeno("Flashbacks"); Distúrbios Relacionados ao Álcool tal comoDependência Alcoólica (303,90), Abuso Alcoólico (305,00),Intoxicação Alcoólica (303,00), Retirada Alcoólica (291,81),Delírio de Intoxicação Alcoólica, Delírio de RetiradaAlcoólica, Persistência de Demência Induzida por Álcool,Persistência de Distúrbio Amnéstico Induzido por Álcool,Distúrbio Psicótico Induzido por Álcool, Distúrbio de HumorInduzido por Álcool, Distúrbio de Ansiedade Induzido porÁlcool, Disfunção Sexual Induzida por Álcool, Distúrbio doSono Induzido por Álcool e Distúrbio Relacionado a Álcool deoutra forma Não Especificado (291,9); Distúrbiosrelacionados a Anfetamina (ou tipo anfetamina) tal comoDependência a Anfetamina (304,40), Abuso de Anfetamina(305,70), Intoxicação de Anfetamina (292,89), Retirada deAnfetamina (292,0), Delírio por Intoxicação por Anfetamina,Distúrbio Psicótico Induzido por Anfetamina, Distúrbio deHumor Induzido por Anfetamina, Distúrbio de AnsiedadeInduzido por Anfetamina, Disfunção Sexual Induzido porAnfetamina, Distúrbio de Sono Induzido por Anfetamina, eDistúrbio Relacionado a Anfetamina de outra forma NãoEspecificado (292,9); Distúrbios Relacionados a Cafeína taiscomo Intoxicação por Cafeína (305,90), Distúrbio deAnsiedade Induzida por Cafeína, Distúrbio do Sono Induzidopor Cafeína e Distúrbio Relacionado a Cafeína de outra formaNão Especificado (292,9). Distúrbios Relacionados a Cannabistais como Dependência a Cannabis (304,30), Abuso de Cannabis(305,20), Intoxicação por Cannabis (292,89), Delírio deIntoxicação por Cannabis, Distúrbio Psicótico Induzido porCannabis, Distúrbio de Ansiedade Induzido por Cannabis eDistúrbio Relacionado a Cannabis de outra forma NãoEspecificado (292,9), Distúrbios Relacionados a Cocaína taiscomo Dependência de Cocaína (304,20), Abuso de Cocaína(305,60), Intoxicação por Cocaína (292,89), Retirada deCocaína (292,0), Delírio por Intoxicação por Cocaína,Distúrbio Psicótico Induzido por Cocaína, Distúrbio de HumorInduzido por Cocaína, Distúrbio de Ansiedade Induzido porCocaína, Disfunção Sexual Induzida por Cocaína, Distúrbio doSono Induzido por Cocaína e Distúrbio Relacionado a Cocaínade outra forma Não Especificado (292,9); DistúrbiosRelacionados a Alucinógenos tais como Dependência aAlucinógeno (304,50), Abuso de Alucinógeno (305,30),Intoxicação por Alucinógeno (292,89), Persistência deDistúrbio de Percepção de Alucinógeno ("Flashbacks")(292,89), Delírio de Intoxicação por Alucinógeno, DistúrbioPsicótico Induzido por Alucinógeno, Distúrbio de HumorInduzido por Alucinógeno, Distúrbio de Ansiedade Induzidopor Alucinógeno e Distúrbio Relacionado a Alucinógeno deoutra forma Não Especificado (292,9); DistúrbiosRelacionados a Inalantes tais como Dependência a Inalante(304,60), Abuso de Inalante (305,90), Intoxicação porInalante (292,89), Delírio por Intoxicação por Inalante,Persistência de Demência Induzida por Inalante, DistúrbioPsicótico Induzido por Inalante, Distúrbio de Humor Induzidopor Inalante, Distúrbio de Ansiedade Induzido por Inalante eDistúrbio Relacionado a Inalante de outra forma NãoEspecificado (292,9); Distúrbios Relacionados a Nicotinatais como Dependência a Nicotina (305,1), Retirada deNicotina (292,0) e Distúrbio Relacionado a Nicotina de outraforma Não Especificado (292,9); Distúrbios Relacionados aOpióide tais como Dependência a Opióide (304,00), Abuso deOpióide (305,50), Intoxicação por Opióide (292,89), Retiradade Opióide (292,0), Delírio por Intoxicação por Opióide,Distúrbio Psicótico Induzido por Opióide, Distúrbio de HumorInduzido por Opióide, Disfunção Sexual Induzida por Opióide,Distúrbio do Sono Induzido por Opióide e DistúrbioRelacionado a Opióide de outra forma Não Especificado(292,9); Distúrbios Relacionados a Penicilina (ou tipoPenicilina) tais como Dependência a Penicilina (304,60),Abuso de Penicilina (305,90), Intoxicação por Penicilina(292,89), Delírio por Intoxicação por Penicilina, DistúrbioPsicótico Induzido por Penicilina, Distúrbio de HumorInduzido por Penicilina, Distúrbio de Ansiedade Induzida porPenicilina e Distúrbio Relacionado a Penicilina de outraforma Não Especificado (292,9); Distúrbios Relacionados aSedativo, Hiptóticos ou Ansiolíticos tais como Dependência aSedativo, Hiptóticos ou Ansiolíticos (304,10), Abuso deSedativo, Hiptóticos ou Ansiolíticos (305,40), Intoxicaçãopor Sedativo, Hipnóticos ou Ansiolíticos (292,89), Retiradade Sedativo, Hiptóticos ou Ansiolíticos (292,0), Delírio porIntoxicação por Sedativo, Hiptóticos ou Ansiolíticos, ouDelírio de Retirada de Sedativo, Persistência de Demênciapor Sedativo, Hiptóticos ou Ansiolíticos, Hipnóticos ouAnsiolíticos, Persistência de Distúrbio Amnéstico porSedativo, Hiptóticos ou Ansiolíticos, Distúrbio PsicóticoInduzido por Sedativo, Hiptóticos ou Ansiolíticos, Distúrbiode Humor Induzido por Sedativo, Hiptóticos ou Ansiolíticos,Distúrbio de Ansiedade Induzida por Sedativo, Hiptóticos ouAnsiolíticos, Disfunção Sexual Induzida por Sedativo,Hiptóticos ou Ansiolíticos. Distúrbio do Sono Induzido porSedativo, Hiptóticos ou Ansiolíticos e Distúrbio Relacionadoa Sedativo, Hiptóticos ou Ansiolíticos de outra forma NãoEspecificado (292,9); Distúrbio Relacionado a Polisubstânciatais como Dependência de Polisubstência (304,80); eDistúrbios Relacionados a Outra Substância (ou Desconhecida)tais como Esteróides Anabólicos , Nitrato Inalantes e ÓxidoNitroso:
v) Melhoramento da cognição incluindo o tratamentode deficiência na cognição em outras doenças tais comoesquizofrenia, distúrbio bipolar, depressão, outrosdistúrbios psiquiátricos e condições psicóticas associadascom deficiência cognitiva, por exemplo, doença de Alzheimer:
vi) Distúrbios do sono incluindo distúrbiosprimários tais como Dissonias tais como Insônia Primária(307,42), Hiperinsônia Primária (307,44), Narcolepsia (347),Distúrbios de Sono Relacionados a Respiração (780,59),Distúrbio do Sono do Ritmo Circadiano (307,45) e Dissonia deoutra forma Não Especificada (307,47); distúrbios primáriosdo sono tais como Parasonias tais como Distúrbio de Pesadelo(307,47), Distúrbio do Terror no sono (307,46), Distúrbio deSonambulismo (307,46) e Parasonia de outra forma NãoEspecificada (307,47); Distúrbios do Sono Relacionados aOutro Distúrbio Mental tais como Insônia Relacionada a OutroDistúrbio Mental (307,42) e Hiperinsônia Relacionada a OutroDistúrbio Mental (307,44); Distúrbio do Sono Devido a umaCondição Médica Geral, em particular distúrbios do sonoassociados com tais doenças como distúrbios neurológicos,dor neuropática, sindrome das pernas inquietas, doenças docoração e pulmão; e Distúrbio do Sono Induzido porSubstancia incluindo os subtipos Tipo Insônia, TipoHiperinsônia, Tipo Parainsônia e Tipo Misturado; apnéia dosono e sindrome de mudança rápida de fuso horário ("jet-lag"):
vi) Distúrbios de Alimentação tais como AnorexiaNervosa (307,1) incluindo os subtipos do Tipo Restrição eTipo Alimentação Exagerada/Purgação; Bulimina Nervosa(307,51) incluindo os subtipos Tipo Purgação e Tipo NãoPurgação; Obesidade; Distúrbio de Alimentação Compulsiva;Distúrbio de Alimentação Exagerada; e Distúrbio deAlimentação de outra forma Não Especificado (307,50):
vii) Distúrbios do Espectro de Autismo incluindo
Distúrbio Autistico (299,00), Distúrbio de Asperger(299,80), Distúrbio de Rett (299,80), DistúrbioDesistegrativo da Infância (299,10) e Distúrbio Pervasivo deoutra forma Não Especificado (299,80, incluindo Autismo Atípico).
viii) Distúrbio de Déficit de Atenção/Hiperatividade incluindo os subtipos de Distúrbio de Déficitde Atenção/Hiperatividade Tipo Combinado (314,01), Distúrbiode Déficit de Atenção/Hiperatividade Tipo Inatentivo(314,00), Distúrbio de Déficit de Atenção/HiperatividadeTipo Hiperativo-Impulsivo (314,01) e Distúrbio de Déficit deAtenção/Hiperatividade de outra forma Não Especificado(314,9); Distúrbio Hipercinético; Distúrbio de ComportamentoDisruptivo tais como Distúrbio de Conduto incluindo ossubtipos do tipo inicio da infância (321,81), Tipo Inicio daAdolescência (312,82) e Inicio Não Especificado (312,89),Distúrbio Desafiador Oposicional (313,81) e Distúrbio deComportamento Disruptivo de outra forma Não Especificado; eDistúrbios de Cacoete tal como Distúrbio de Tourette(307,23):
ix) Distúrbios de Personalidade incluindo ossubtipos Distúrbio de Personalidade Paranóide (301,0),Distúrbio de Personalidade Esquizóide (301,20), Distúrbio de
Personalidade Esquizotipo (301,22), Distúrbio dePersonalidade Anti-social (301,7), Distúrbio dePersonalidade Borderline (301,83), Distúrbio dePersonalidade Histriônica (301,50), Distúrbio dePersonalidade Narcissistica (301,81), Distúrbio de
Personalidade Evitante (301,82), Distúrbio de PersonalidadeDependente (301,6), Distúrbio de Personalidade Obsessiva-Compulsiva (301,4) e Distúrbio de Personalidade de outraforma Não Especificado (301,9): e
x) Disfunções sexuais incluindo Distúrbios deDesejo Sexual hipoativo (302,71), e Distúrbio de AversãoSexual (302,79); Distúrbios de Despertar Sexual tais comoDistúrbio de Despertar Sexual Feminino (302,72) e Distúrbiode Ereção Masculina (302,72); distúrbios orgásmicos taiscomo Distúrbio Orgásmicos Femininos (302,73), DistúrbioOrgásmico Masculino (302,74) e Ejaculação Prematura
(302.75); distúrbio de dor sexual tal como Dispareunia
(302.76) e Vaginismo (306,51); Disfunção Sexual de outraforma Não Especificada (302,70); parafilias tais comoExibisionismo (302,4), Fetisismo (302,81) Froteurismo(302,89), Pedofilia (302,2), Masoquismo Sexual (302,83),Sadismo Sexual (302,84), Fetisismo Transvéstico (302,3),Voieurismo . (302,82) e Parafilia de outra forma NãoEspecificada (302,9); distúrbios de gênero de identidadetais como Distúrbio de Gênero de Identidade em Crianças(302,6) e Distúrbio de Gênero de Identidade em Adolescentesou Adultos (302,85); e Distúrbio Sexual de outra forma NãoEspecificado (302,9).
xi) Distúrbio de controle de impulso incluindo:Distúrbio Explosivo Intermitente (312,34), Cleptomania
(312.32), Apostador Patológico (312,31), Piromania
(312.33), Tricotilomania (312,39), Distúrbios de Imulso-Controle de outra forma Não Especificado (312,3),Alimentação Excessiva, Compra Compulsiva, ComportamentoSexual Compulsivo e Acúmulo Compulsivo.
Em outra modalidade, doenças ou condições quepodem ser mediadas por modulação de canais de sódiodependentes de voltagem são distúrbios de depressão ouhumor..
Em outra modalidade, doenças ou condições quepodem ser mediadas por modulação de canais de sódiodependentes de voltagem são distúrbios relacionados asubstância.
Em uma modalidade adicional, doenças ou condiçõesque podem ser mediadas por modulação de canais de sódiodependentes de voltagem são Distúrbios Bipolares (incluindoDistúrbio Bipolar I, Distúrbio Bipolar II (isto é, EpisódiosDepressivos Principais Recorrentes com EpisódiosHipomaniacos) (296,89), Distúrbio Ciclotimico (301,13) ouDistúrbio Bipolar de outra forma Não Especificado (296,80)).
Em ainda uma modalidade adicional, doenças oucondições que podem ser mediadas por modulação de canais desódio dependentes de voltagem são Distúrbios Relacionados aNicotina tal como Dependência de Nicotina (305,1), Retiradade Nicotina (292,0) ou Distúrbio Relacionado a Nicotina deoutra forma não Especificado (292,9).
Em uma modalidade, compostos da invenção podem serúteis como analgésicos. Por exemplo, eles podem ser úteis notratamento de dor inflamatória crônica (por exemplo, dorassociada com artrite reumatóide, osteoartrite, espondilitereumatóide, artrite gotosa e artrite juvenil) ; dormusculoesquelética; dor na coluna inferior e pescoço; torçãoe tensão; dor neuropática; dor mantida simpateticamente;miosite; dor associada com câncer e fibromialgia; dorassociada com enxaqueca; dor associada com gripe ou outrasinfecções virais, tal como o resfriado comum; febrereumatóide; dor associada com distúrbios do intestinofuncional tal como uma dispepsia não ulcerosa, dor de tóraxnão cardíaca e síndrome do intestino irritável; dorassociada com isquemia miocárdica; dor pós-operatória; dorde cabeça; dor de dente; e dismenorréia.
Compostos da invenção podem ser úteis notratamento de dor neuropática. Sindromes de dor neuropáticapodem se desenvolver seguindo injúria neuronal e a dorresultante pode persistir por meses ou anos, mesmo após ainjúria original ter sido curada. Injúria neuronal podeocorrer nos nervos periféricos, raízes dorsais, cordãoespinhal ou certas regiões no cérebro. Sindromes de doresneuropáticas são tradicionalmente classificadas de acordocom a doença ou evento que os precipitou. Sindromes de dorneuropática incluem: neuropatia diabética; ciática; dor decoluna inferior não específica; dor esclerose múltipla;fibromialgia; neuropatia relacionada a HIV; neuralgia pós-herpética; neuralgia trigemial; e dor resultando de traumafísico, amputação, câncer, toxinas ou condiçõesinflamatórias crônicas. Essas condições são difíceis paratratar e embora vários fármacos sejam conhecidos tereficácia limitada, controle completo da dor é raramentealcançado. Os sintomas da dor neuropática são incrivelmenteheterogêneos e são sempre descritos como disparo espontâneoe dor lancinante, ou continuada, dor queimante. Em adição,existe uma dor associada com normalmente sensações nãodolorosas tais como "pinos e agulhas" (paraestesias e diestesias), sensibilidade aumentada ao toque
(hiperestesia), sensação de dor seguindo estimulação inócua(dinâmica, estática ou alodinia termal), sensibilidadeaumentada a estímulo nocivo (hiperalgesia termal, fria emecânica), sensação continua de dor após remoção daestimulação (hiperpatia) ou uma ausência de ou déficit nasvias sensórias seletivas (hipoalgesia).
Compostos da invenção podem também ser úteis nomelhoramento de distúrbios inflamatórios, por exemplo, notratamento de condições de pele (por exemplo, queimadurassolares, queimaduras, eczema, dermatite, psoriase); doençasoftálmicas; distúrbios de pulmão (por exemplo, asma,bronquite, enfisema, rinite alérgica, rinite não alérgica,tosse, sindrome de agonia respiratória, doença de criador depombo, pulmão de fazendeiro, doença pulmonar crônicaobstrutiva, (DPCO)); distúrbios do trato gastrointestinal(por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa, doençacoeliaca, ileite regional, sindrome de intestino irritável,doença do intestino inflamatório, doença de refluxogastrointestinal); outras condições com um componenteinflamatório tais como enxaqueca, esclerose múltiplas,isquemia miocárdica.
Compostos da invenção podem também ser úteis notratamento e/ou prevenção de distúrbios tratáveis e/oupreveniveis com agentes anti-convulsivante, tais comoepilepsia incluindo epilepsia pós-traumática, distúrbiosobsessivo compulsivo (DOC), distúrbios do sono (incluindodistúrbios do ritmo circadiano, insônia e narcolepsia) ,cacoetes (por exemplo, sindrome de Giles de Ia Tourette) ,ataxias, rigidez muscular (espasticidade), e disfunção dajunta temporomandibular.
Compostos da invenção podem também ser úteis notratamento de hiperlexia de bexiga seguindo inflamação debexiga.
Compostos da invenção podem também ser úteis notratamento de doenças neurodegenerativas e neurodegeneraçãotal como demência, particularmente demência (incluindodemência senil, doença de Alzheimer, doença de Pick, coréiade Huntington, doença de Parkinson e doença de Creutzfeldt-Jakob, doença neuronal motora). Os compostos podem tambémser úteis para o tratamento de esclerose lateral amiotrófica(DLA) e neuroinflamaçâo.
Compostos da invenção podem também ser úteis naneuroproteção e no tratamento de neurodegeneração seguindoderrame, parada cardíaca, contorno pulmonar, injúriacerebral traumática, injúria do cordão espinhal ousemelhantes.
Compostos da invenção podem também ser úteis notratamento de tinitus, e como anestésicos locais.
Os compostos da invenção podem também serutilizados em combinação com outros agentes terapêuticos. Ainvenção então provê, em um aspecto adicional, umacombinação compreendendo um composto da invenção ou umderivado farmaceuticamente aceitável do mesmo junto com umagente terapêutico adicional.
Quando um composto da invenção ou um derivadofarmaceuticamente aceitável do mesmo é utilizado emcombinação com um segundo agente terapêutico ativo contra omesmo estado de doença, a dose de cada composto pode diferirdaquela quando o composto é utilizando sozinho. Dosesapropriadas serão facilmente apreciadas por aqueles versadosna técnica. Será apreciado que a quantidade de um compostoda invenção requer para uso no tratamento variará com anatureza da condição sendo tratada e a idade e a condição dopaciente e será ultimamente na discrição do médico atendenteou veterinário. Os compostos da presente invenção podem serutilizados em combinação com outros fármacos [anti-trombóticos tais como inibidores de trombina, antagonistasde receptor de tromboxano, miméticos de prostaciclina,inibidores da fosfodiesterase, antagonistas do fibrinogênio,fármacos trombolíticos tais como ativador de plasminogêniotissular e estreptoquinase, fármacos antiinflamatórios nãoesteroidais tal como aspirina, e semelhantes].
As combinações referidas acima podemconvenientemente serem apresentadas para uso na forma de umaformulação farmacêutica e então formulações farmacêuticascompreendendo uma combinação como definido acima junto comum veiculo ou um excipiente farmaceuticamente aceitávelcompreende um aspecto adicional da invenção. Os componentesindividuais de tais combinações podem ser administrados ouseqüencialmente ou simultaneamente em separados ouformulações farmacêuticas combinadas por qualquer viaconveniente.
Quando administração é seqüencial, ou o compostoda invenção ou o segundo agente terapêutico pode seradministrado primeiro. Quando a administração é simultânea,a combinação pode ser administrada ou na mesma ou diferentecomposição farmacêutica.Quando combinado na mesma formulação seráapreciado que os dois compostos devem ser estáveis ecompatíveis cm cada um e os outros componentes daformulação. Quando formulado separadamente eles podem serprovidos em qualquer formulação conveniente,convenientemente em tal maneira como são conhecidos paratais compostos na técnica.
Os compostos da invenção podem ser utilizados emcombinação com os seguintes agentes para tratar ou prevenirdistúrbios psicóticos: i) antipsicóticos; ii) fármacos paraefeitos colaterais extra-piramidais, por exemplo, anti-colinérgicos (tais como benzitropina, biperideno,prociclidina e triexifenidil), anti-histamínicos (tal comodifenidramina) e dopaminérgicos (tal como amastadina); iii)anti-depressivos; iv) ansioliticos; e v) aumetorescognitivos, por exemplo, inibidores da colinesterase (taiscomo tacrina, donepezil, rivastignima e galantamina).
Os compostos da invenção podem ser utilizados emcombinação com anti-depressivos para tratar ou prevenirdepressão e distúrbios de humor.
Os compostos da invenção podem ser utilizados emcombinação com os seguintes agentes para tratar ou prevenirdoença bipolar: i) estabilizadores de humor; ii) anti-psicóticos; e iii) anti-depressores.
Os compostos da invenção podem ser utilizados emcombinação com os seguintes agentes para tratar ou prevenirdistúrbios de ansiedade: i) ansioliticos; e ii) anti-depressivos .Os compostos da invenção podem ser utilizados emcombinação com os seguintes agentes para melhorar retiradade nicotina e reduzir o desejo incontrolável por nicotina:
i) terapia de substituição da nicotina, por exemplo, umaformulação sublingual de nicotina beta-ciclodextrina eadesivos de nicotina; e ii) bupropiona.
Os compostos da invenção podem ser utilizados emcombinação com os seguintes agentes para melhorar retiradade álcool e reduzir o desejo incontrolável de álcool: i)antagonistas de receptor de NMDA, por exemplo, acamprosate;
ii) agonistas do receptor GABA, por exemplo, tetrabamato; e
iii) antagonistas do receptor opióide, por exemplo,naltrexona.
Os compostos da invenção podem ser utilizados emcombinação com os seguintes agentes para melhorar a retiradade opiáceo e reduzir o desejo incontrolável de opiácio: i)agonista do receptor mu de opióide/ antagonista do receptoropióide kappa, por exemplo, buprenorfina; ii) antagonistasdo receptor opióide, por exemplo, naltrexona; e iii) anti-hipertensivos vasodilatadores, por exemplo, lofexidina.
Os compostos da invenção podem ser utilizados emcombinação com os seguintes agentes para tratar ou prevenirdistúrbios de sono: i) benzodiazepinicos, por exemplo,temazepam, lormetazepam, estazolam e triazolam; ii)hipnóticos não benzodiazepinicos, por exemplo zolpidem,zopiciona, zaepion e indiplon; iii) barbiturados, porexemplo, aprobarbital, butabarbital, pentobarbital,secobarbital e fenobarbital; iv) antidepressivos; v) outrossedativos hipnóticos, por exemplo, hidrato cloral eclormetiazol.
Os compostos da invenção podem ser utilizados emcombinação com os seguintes agentes para tratar anorexia: i)estimulantes de apetite, por exemplo, ciproeptidina; ii)antidepressivos; iii) antipsicóticos; iv) zinco e v) agentespré-menstruais, por exemplo, piridoxina e progesteronas.
Os compostos da invenção podem ser utilizados emcombinação com os seguintes agentes para tratar ou prevenirbulimia: i) antidepressivos; ii) antagonistas do receptoropióide; iii) anti-eméticos, por exemplo, ondansetron; iv)antagonistas do receptor de testosterona, por exemplo,flutamida; v) estabilizadores de humor; vi) zinco; e vii)agentes pré-menstruais.
Os compostos da invenção podem ser utilizados emcombinação com os seguintes agentes para tratar ou prevenirautismo: i) anti-psicóticos; ii) antidepressivos; iii)ansioliticos; e iv) estimulantes, por exemplo,metilfenidato, formulações de anfetamina e pemolina.
Os compostos da invenção podem ser utilizados emcombinação com os seguintes agentes para tratar ou prevenirADHD: i) estimulantes, por exemplo, metilfenidato,formulações de anfetamina e pemilina; e ii) nãoestimulantes, por exemplo, inibidores da recaptação denoradrenalina (tal como atomoxetina). Agonistas do alfa 2adrenoceptor (tal como clonidina), antidepressivos,modafinil, e inibidores da colinesterase (tais comogalantamina e donezepil).Os compostos da invenção podem ser utilizados emcombinação com os seguintes agentes para tratar distúrbiosde personalidade: i) anti-psicóticos; ii) antidepressivos;iii) estabilizadores de humor; e iv) ansioliticos.
Os compostos da invenção podem ser utilizados emcombinação com os seguintes agentes para tratar-ou prevenirdisfunção sexual masculina: i) inibidores da fosfodiesteraseV, por exemplo, vardenafil e sildenafil; ii) agonistasdopamina/inibidores de transporte de dopamina, por exemplo,apomorfina e bupropiona; iii) antagonista alfaadrenoreceptor, por exemplo, fentolamina; iv) agonistas deprostaglandina, por exemplo, alprostadil; v) agonistas detestosterona tal como testosterona; vi) inibidores dotransporte de serotonina, por exemplo, inibidores darecaptação de serotonina; v) inibidores do transporte denoradrenalina, por exemplo, reboxetina e vii) agonistas 5-HT1A, por exemplo, flibanserina.
Os compostos da invenção podem ser utilizados emcombinação com os mesmos agentes especificados paradisfunção sexual masculina para tratar ou prevenir disfunçãosexual feminina, e em adição um agonista estrogênio tal comoestradiol.
Fármacos anti-psicóticos incluem Anti-psicóticosTípicos (por exemplo, clorpromazina, tioridazina,mesoridazina, flufenazina, perfenazina, proclorperazina,trifluoperazina, tiotixina, haloperidol, molindona eloxapina); e Anti-psicóticos atípicos (por exemplo,clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, aripirazol,ziprasidona e amisulprida) .
Fármacos antidepressivos incluem inibidores darecaptação de serotonina (tais como, citalopram,escitalopram, fluoxetina, paroxelina e sertralina) ;
inibidores duais da recaptação de serotonina/noradrenalina(tais como venlafaxina, dulozetina e milnacipran) ;inibidores da recaptação de noradrenalina (tal comoreboxetina); antidepressivos triciclicos (tais comoamitriptilina, clomipramina, imipramina, maprotilina,nortriptilina e trimipramina); inibidores da monoaminaoxidase (tais como isocarboxazida, moclobemida, fenelzina etranilcipromina); e outros (tais como bupropiona,mianserina, mirtazapina, nefazodona e trazodona).
Fármacos estabilizadores do humor incluem litio,valproato de sódio/ácido valpróico/valproex, carbamazepina,lamotrigina, gabapentina, topiramato e tiagabina.
Ansioliticos incluem benzodiazepinas tais comoalprazolam e lorazepam.
Será apreciado que referências aqui para"tratamento" estendem a profilaxia, prevenção de recorrênciae supressão ou melhoramento de sintomas (se leve, moderadoou severo) bem como o tratamento de condições estabelecidas.
O composto da invenção pode ser administração comoo químico bruto, mas o ingrediente ativo é preferivelmenteapresentado como uma formulação farmacêutica.
De acordo com um aspecto adicional, a invençãoprovê uma composição farmacêutica compreendendo um compostoda invenção, em associação com um ou mais veiculo(s),diluente(s) e/ou excipiente(s) farmaceuticamenteaceitável(s). 0 veiculo, diluente e/ou excipiente deve ser"aceitável" no senso de ser compatível com outrosingredientes da composição e não deletério para o recipientedo mesmo.
Os compostos da invenção podem ser administradosnas formas de dosagem convencionais preparadas porcombinação um composto da invenção com veículosfarmacêuticos padrões ou diluentes de acordo com osprocedimentos convencionais bem conhecidos na técnica. Essesprocedimentos podem envolver mistura, granulação ecompressão ou dissolução dos ingredientes como apropriadopara a preparação desejada.
As composições farmacêuticas da invenção podem serformuladas para administração por qualquer via, e incluiaquelas em uma forma adaptada para administração oral,tópica ou parenteral para mamíferos incluindo humanos.
As composições podem estar na forma decomprimidos, cápsulas, pós, grânulos, pastilhas, cremes oupreparações líquidas, tais como soluções orais ouparenterais estéreis ou suspensões.
As formulações tópicas da presente invenção podemser apresentadas como, por exemplo, óleos, cremes ou loções,óleos dos olhos e gotas para olhos ou ouvido, curativos eaerossóis impregnados, e podem conter aditivos convencionaisapropriados tais como conservantes, solventes para assistirpenetração do fármaco e emolientes em óleos e cremes.
As formulações podem também conter veículosconvencionais compatíveis, tais como bases creme ou óleo eetanol ou oleil álcool para loções. Tais veículos podemestar presentes como de cerca de 1% a cerca de 98% daformulação. Mais usualmente eles serão de cerca de 80% daformulação.
Comprimidos e cápsulas para administração oralpodem ser na forma de apresentação em dose única, e podemconter excipientes convencionais tais como agentes ligantes,por exemplo, xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto,ou polivinilpirrolidona; enchimentos, por exemplo, lactose,açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ouglicina; lubrificantes de comprimido, por exemplo, estearatode magnésio, talco, polietileno glicol ou sílica;desintegrantes, por exemplo, amido de batata, ou agentesumidificantes aceitáveis tal como lauril sulfato de sódio.Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com os métodosbem conhecidos em prática farmacêutica normal. Preparaçõeslíquidas normais podem estar na forma de, por exemplo,suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropesou elixires, ou podem ser apresentadas como um produto secopara reconstituição com água ou outros veículos adequadosantes do uso. Tais preparações líquidas podem conteraditivos convencionais, tais como agentes de suspensões, porexemplo, sorbitol, metil celulose, xarope de glicose,gelatina, hidroxietil celulose, carboximetil celulose,estearato de alumínio gel ou gorduras comestíveishidrogenadas, agentes emulsificantes, por exemplo, lecitina,monooleato de sorbitano, ou acácia; veículos não aquosos(que podem incluir óleos comestíveis) , por exemplo, óleo deamêndoa, ésteres oleosos tais como glicerina, propilenoglicol, ou etil álcool; conservantes, por exemplo, metil oupropil p-hidroxibenzoato ou ácido sórbico, e, se desejado,agentes flavorizantes ou colorantes convencionais.
Supositórios conterão bases de supositórioconvencionais, por exemplo, manteiga de cacau ou outroglicerídeo.
Para administração parenteral, formas de dosagemúnica fluída são preparadas utilizando o composto e umveículo estéril, água sendo preferido. O composto,dependendo do veículo e concentração utilizada, pode ser oususpenso ou dissolvido em veículo. Preparações de soluçõesde composto podem ser dissolvidas em água para injeção eesterilizadas por filtro antes de encher em um frascoadequado ou ampola e selagem.
Vantajosamente, agentes tais como um anestésicolocal, conservante e agentes tamponantes podem serdissolvidos no veículo. Para aumentar a estabilidade, acomposição pode ser congelada após encher dentro do frasco ea água removida sob vácuo. O pó liofilizado seco é entãoselado no frasco e um frasco acompanhante de água parainjeção pode ser fornecido para reconstituir o líquido antesdo uso. Suspensões são preparadas substancialmente da mesmamaneira, exceto que o composto é suspenso no veículo aoinvés de ser dissolvido para esterilização não podendo seracompanhado por filtração. O composto pode ser esterilizadopor exposição a óxido de etileno antes de suspensão emveiculo estéril. Vantajosamente, um tensoativo ou agenteumidificante é incluído na composição para facilitar adistribuição uniforme do composto.
As composições podem conter de 0,1% por peso, porexemplo, de 10-60% por peso, dos materiais ativos,dependendo no método de administração. Onde as composiçõescompreendem dosagens unitárias, cada unidade será, porexemplo, conter de 5-1000 mg do ingrediente ativo. A dosagemcomo empregada para tratamento humano adulto pode variar de10 a 3000 mg por dia dependendo na via e freqüência deadministração. Para administração oral uma dose típica podeser na variação de 50 a 1500 mg por dia, por exemplo, 120 a1000 mg por dia.
Será reconhecido por um versado na técnica que aquantidade ótima e esçamento de dosagens individuais de umcomposto da invenção serão determinadas pela natureza eextensão da condição sendo tratada, a forma, rota e sítio deadministração, e o mamífero particular sendo tratado, e quetais ótimos podem ser determinados por técnicasconvencionais Será também apreciado por um versado natécnica que o curso ótimo de tratamento, isto é, o número dedoses de um composto da invenção dada por dia por um númerodefinido de dias, pode ser confirmado pelos versados natécnica utilizando curso convencional de testes dedeterminação de tratamento.
Todas as publicações, incluindo, mas não limitadoa, patentes e pedidos de patentes citadas nestaespecificação, são aqui incorporadas por referência como secada publicação individual fosse especificamente eindividualmente indicada a ser incorporada por referênciaaqui através exposição completa.
Será apreciado que a invenção inclua os seguintesaspectos adicionais. As modalidades descritas para oprimeiro aspecto similarmente aplicado para esses aspectosadicionais. As doenças e condições descritas acima estendem,quando apropriado, a esses aspectos adicionais:
i) Um composto da invenção para uso no tratamentoou prevenção de uma doença ou condiçãomediada por modulação de canais de sódiodependentes de voltagem.
ii) Um método de tratamento ou prevenção de umadoença ou condição mediada pela modulação decanais de sódio dependentes de voltagem em ummamífero compreendendo administração de umaquantidade efetiva de um composto dainvenção.
iii) Uso de um composto da invenção na fabricaçãode um medicamento para tratar ou prevenir umadoença ou condição mediada pela modulação decanais de sódio dependentes de voltagem.
iv) Uso de um composto da invenção para tratar ouprevenir uma doença o condição mediada pelamodulação de canais de sódio dependente devoltagem.
Exemplos
A invenção é ilustrada pelos Exemplos descritosabaixo.
Nos procedimentos que seguem, após cada materialde partida, referência a uma Descrição ou Exemplo pelonúmero é tipicamente provido. Isto é provido meramente paraassistência ao químico versado. 0 material de partida pornão necessariamente tem sido preparado do grupo referido a.
Os compostos descritos nos Exemplos descritos deagora em diante têm todos sido preparados como um primeiropasso de metil 5-oxo-L-prolinato ou etil 5-oxo-D-prolinatoestereoquimicamente puro, por exemplo, 99% ee. Aesteroquímica dos compostos das Descrições e Exemplos temajudado na suposição que a configuração pura de 5-oxo-prolinato é mantida através de qualquer condição de reaçãosubseqüente.
Onde a referência é feita para o uso de umprocedimento "similar", como será apreciado por aquelesversados na técnica, tal um procedimento pode envolver menorvariação, por exemplo, temperatura de reação, quantidade dereagente/solvente, tempo de reação, condições desenvolvidasou condições de purificação cromatográfica.
A configuração absoluta do esterocentro na posição2 como mostrado abaixo tem sido fixada na base deexperimentos NOE 1H RMN, por determinação da esteroquímicarelativa deste estereocentro com respeito a uma na posição 5.Compostos são nomeados utilizando programa denomeamento químico ACD/Nome PRO 6.02 (Advanced ChemistryDevelopment Inc., Toronto, Ontário, M5H2L3, Canadá).
Espectros de Ressonância Magnética Protônica (RMN)são tipicamente gravados ou em instrumentos Varian a 300,400 ou 500 MHz, ou em um instrumento Bruker a 300 e 400 MHz.Mudanças químicas são gravadas em ppm (δ) utilizando alinhagem solvente residual como padrão interno. Modelossplitting são desenhados como s, singlete; d, doblete; t,triplete; q, quartete; m, multiplete; b, amplo. 0 espectroRMN foi gravado em uma temperatura variando de 25 a 90°C.Quando mais que um ajuste foi detectado as mudanças químicaspara o mais abundante é gravado.
Análises de HPLC indicadas por Rt(HPLC): χ min,foi feito em um instrumento da série Agilent 1100 utilizandouma coluna Luna 3u C18(2) 100A (50x2,Omm) (fase móvel:100%[água + 0,05% T FA] a 95% [acetonitrila + 0,05% T FA] em 8min, fluxo=l mL/min, detecção comprimento de onda 220 nm.
Espectro de massa (EM) são tipicamente tomadas emum Espectrômetro de Massa 4 II triplo quadrupole (MicromassRU) ou em um Espectrômetro de Massa Agilent MSD, 1100,operando em modo de ionização ES ( + ) e ES (-) acoplado comInstrumento de HPLC Agilent Série 1100 [LC/EM - ES ( + ) :análise feita em um Supelcosil ABZ + Plus (33x4,6 mm, 3 μπι)(fase móvel 100% [água + 0,1% HCO2H] por 1 minutos, então de100% [água + 0,1% HCO2H] a 5% [água + 0,1% HCO2H] e 95%[CH3CN] em 5 min, finalmente sob essas condições por 2 min;T=4 0°C; fluxo=lmL/min. LC/EM - ES (-) : análise feita em umSupelcosil ABZ + Plus (33x4,6 mm, 3 μιτι) (fase mével: 100%[água + 0,05% NH3] por 1 min, então de 100% [água + 0,05%NH3] para 5% [água + 0,05% NH3] e 95% [CH3CN] em 5 min,finalmente sob essas condições por 2 min; T=40°C; fluxo=lmL/min]. No espectro de massa somente um pico no cluster deion molecular é gravado.
Corrente iônica total (CIT) e traçoscromatográficos DAD UV juntos com EM e espectro UV associadocom os picos são tipicamente tomados também em um sistemaUPLC/MS AcquityTM equipado com detector 2996 PDA e acopladoa um espectrofotômetro de massa Waters Micromass ZQTMoperando no modo de ionização eletrospray positivo ounegativo. [LC/EM - ES (+/-): análises feitas utilizando umacoluna Acquity/TM UPLC BEH C18 (50 χ 21 mm, 1,7 μπι tamanhode partícula), temperatura de coluna 40°C (fase móvel: A-água + 0,1% HCOOH /B- MeCN + 0, 075% HCOOH, taxa de fluxo:1,0 mL/min, Gradiente: t=0 min 3% B, t=0,05 min 6% B, t=0,57min 70% B, t=l,4 min 99% B, t=l,45 min 3% B)]. 0 uso destametodologia é indicado por "UPLC" na caracterizaçãoanalítica dos compostos descritos.
Para reações envolvendo irradiação de microondas,um Otimizador Personal Chemistry Emrys TM foi utilizado.
Cromatografia Flash de sílica gel foi realizada emtrama de sílica gel 230-400 (fornecido por Merck AGDarmstadt, Alemanha) ou sob cartuchos pré-embalados VarianMega Be-Si ou sob cartuchos de sílica pré-embalados Biotage.
Cartuchos SPE-SCX são colunas de extração de fasesólida de troca iônica fornecido por Varian. 0 eluenteutilizado com cartuchos SPE-SCX é metanol seguido porsolução de amônia 2N em metanol.
Em um número de preparações, purificação foi feitautilizando ou sistemas de cromatografia flash manual Biotage(Flash+) ou cromatografia flash automática (Horizon). Todosesses instrumentos trabalham com cartuchos Biotage Silica.
Cartuchos SPE-Si são colunas de extração de fasesólida de silica fornecidos por Varian.
Enchimentos CUNO são filtros de carbono de tipoCUNO PLAQ. R55SP B0501 ref. Código 2730943.
Será reconhecido que o espectro e dados dedifração variarão levemente de acordo com os vários fatorestal como a temperatura, concentração e instrumentaçãoutilizada. A pessoa versada reconhecerá que as posições dopico XRPD são afetadas por diferenças em altura de amostra.As posições do pico cotados aqui são então sujeitas a umavariação de +/- 0,15 graus 2-theta.
Difração Powder Raio X
Análises de difração Power de Raio X (XRPD) foramfeitas em Bruker D5005, utilizando detector Sol-X. Ascondições de aquisição foram: radiação: Cu Κα, tensãogeradora: 40 kV, corrente geradora: 50 mA, ângulo de inicio:2,0 °2Θ, ângulo final: 45,0 °2Θ, tamanho do passo: 0,02 °2Θ,tempo por passo: 1 segundo. A amostra foi preparada nodetentor antecedente da amostra zero.
Calorimetria de Escaneamento Diferencial (DSC):deve ser reconhecido que o pico endotérmico como medido édependente de um número de fatores incluindo a máquinaempregada, a taxa de aquecimento, o padrão de calibração,umidade, e a pureza da amostra utilizada.
Pontos de fusão reportados nos experimentos sãoestimados na base do inicio de picos endotérmicosregistrados durante a análise de DSC.
A seguinte tabela lista as abreviações utilizadas:
AcCl - cloreto de acetila
DCM - diclorometano
DMAP - dimetilaminopiridina
DMF - dimetilformamida
HMDS - 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano
LiHMDS - bis(trimetilsilil)amida de litio
TBTU - tetrafluorborato de O-(benzotriazol-l-il)-
TEA - trietilamina
THF - tetraidrofurano
MTBE - metil-t-butil-éter
EtOAc - acetato de etila
NMO - N-metil-morfolino-N-óxido
Et2O - dietil éter
IPA - isopropil álcool
DIPEA - diisopropiletil amina
Descrição 1: 1-(1,I-Dimetiletil) 2-metil (2S)-5-
N,Ν,N',N'-tetrametilurônio
oxo-1,2-pirrolidina-dicarboxilato (Dl)
<formula>formula see original document page 85</formula>A uma solução de metil 5-oxo-L-prolinatocomercialmente disponível (Sigma Aldrich Ltd.) (20 g, 140mmol) em DCM (200 mL) foram adicionados TEA (19,6 mL, 140mmol), 4-DMAP (17,2g, 140 mmol) e finalmente gotejada umasolução de di-tert-butil dicarbonato (61 g, 280 mmol) em DCM(IOOmL). A mistura vermelha resultante foi agitada emtemperatura ambiente por 2 horas. Após a reação serterminada, como mostrado por CCF, o solvente foi removido avácuo e o material bruto foi purificado por cromatografia emsílica gel eluindo com cicloexano/acetato de etila (7:3 a4:6) para proporcionar (32,4g, 96%); Rf (cicloexanos:acetatode etila = 65:35): 0, 21; 1H RMN (300 MHz, CDCl3) ô(ppm): 4,62(dd, 1H) , 3,78 (s, 3H) , 2, 68-2, 58 (m, 1H) , 2, 52-2, 45 (m,1H), 2, 37-2, 27 (m, 1H), 2, 08-1, 97 (m, 1H), 1,48 (s, 9H) .
Descrição 2: Metil (2S)-2-({ [ (1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}amino) - 5 - oxo - 5-{4-[ (fenilmetil)óxi]fenil}pentanoato (D2)
A uma solução de l-bromo-4-[(fenilmetil)óxi]benzeno comercialmente disponível (Sigma Aldrich Ltd.)(390 mg, 1,48 mmol) em THF seco (2 mL) a -78°C, sobatmosfera de nitrogênio, foi adicionado gotejamento desolução de n-butillítio 1,6 M em hexano (0,88 mL, 1,4 mmol).A suspensão resultante foi agitada a -78°C por 40 minutos eentão foi adicionado gota a gota a uma solução de 1-(1,1-dimetiletil) 2-metil (2S)-5-oxo-l,2-pirrolidinadicarboxilato(Dl, 300 mg, 1,23 mmol) em THF seco (2,4 mL) previamentearrefecido a -78°C. A mistura foi agitada a -78oC por 40minutos e a -40°C por 1 h, então ela foi extinta a -40°C comuma solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A misturafoi diluída com água e extraída com acetato de etila. A faseorgânica foi então lavada com solução salina, seca (Na2SO4),e evaporada sob vácuo para dar o material bruto, que foientão purificado por cromatografia em sílica gel eluindo comcicloexano:acetato de etila (95:5), então proporcionando ocomposto título como um sólido branco (170 mg, 32%); Rf(cicloexano:acetato de etila 8:2): 0,30; 1H RMN (300 MH ζ,CDCl3) δ (ppm) : 7,95 (d, 2H) , 7, 50-7, 33 (m, 5H) , 7,03 (d,2H) , 5,20 (bs, 1H) , 5,15 (s, 2H) , 4, 45-4, 35 (m, 1H) , 3,78(s, 3H) , 3,15-2,95 (m, 2H) , 2, 36-2, 26 (m, 1H), 2,16-2,02 (m,1H), 1,45 (s, 9H).
Descrição 3: Metil (2S)-5-{4-[(fenilmetil)óxi]
fenil}-3,4-diidro-2H-pirrol-2-carboxilato (D3)
<formula>formula see original document page 87</formula>
A uma solução de metil (2S)-2-({[(1,1-dimetiletil)óxi]carbonillamino) - 5 - oxo - 5-{4-[(fenilmetil)óxi]fenil}pentanoato (D2, 323 mg, 0,75 mmol) em DCM seco (4 mL) a 0°C,sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado ácidotrifluoracético (ImL) gota a gota. A solução resultante rosapálido foi permitida aquecer em temperatura ambiente por 1hora, então ela foi evaporada sob vácuo, proporcionando ocomposto titulo (D3, 291 mg, 0,68 mmol, 91%) como um óleoesverdeado que pode ser utilizado no próximo passo sempurificação adicional; MS: (ES/+) m/z 310 [MH+]; C19H19N03requer 309; Rf (HPLC) 3,69 min.
Descrição 4: Metil (5R)-5-{4-[(fenilmetil)óxi]fenil}-L-prolinato (D4)
Descrição 5: Metil (5S)-5-{4-[(fenilmetil)óxi]fenil}-L-prolinato (D5 ]
<formula>formula see original document page 88</formula>
A uma solução de metil (2S)-5-{4-[(fenilmetil)óxi] fenil}-3,4-diidro-2H-pirrol-2-carboxilato (D3, 13,7g,32,4 mmol) em metanol (200 mL, 6 mL/mmol de substrato) foiadicionado PtO2 (240 mg, 7,4 mg/mmol de substrato) e amistura foi agitada sob hidrogênio (2 atmosferas) por 6horas. Então o catalisador foi filtrado e o solventeremovido sob pressão reduzida para dar um óleo vermelho quefoi dissolvido em acetato de etila e lavado com NaHCO3aquoso. O material bruto resultante foi purificado porcromatografia em silica gel eluindo com cicloexano/acetatode etila (9:1 a 8:2) para afford o composto titulo. D4 4,15g, 13,3 mmol, produção 41%; Rl (HPLC) 3,80 min; Rf(cicloexano:acetato de etila = 7:3): 0,18; MS: (ES/+) m/z312 [MH+]; C19H21N03 requer 311; 1H RMN (500 MHz, CDCl3)δ (ppm) : 7,40 (d, 2H) ; 7,35 (t, 2H) ; 7,33 (d, 2H) ; 7,29 (t,IH) ; 6,93 (d, 2H) ; 5,03 (s, 2H) ; 4,23 (dd, 1H) ; 4,00 (dd,1H); 3,71-3,79 (m, 3H) ; 2,18-2,30 (m, 1H) ; 2,09-2,18 (m,2H); 1,67-1,78 (m, 1H); NOE entre o próton em C2 e o prótonem C5 pode ser observado. D5, 0,6 g, 1,9 mmol, produção 6%;
Rt (HPLC): 3,73 min; Rf (cicloexano:acetato de etila = 7:3):0,32; MS: (ES/+) m/z 312 [MH+]; C19H21N03 requer 311; 1H RMN(500 MHz, CDCl3) ô(ppm): 7,40 (d, 2H) ; 7,35 (t, 2H) ; 7,29(d, 2H); 7,28 (t, 1H); 6,91 (d, 2H); 4, 97-5, 07 (m, 2H) ; 4,29(dd, 1H) ; 4,09 (dd, 1H) ; 3,71-3,75 (m, 3H) ; 2,29-2, 42 (m, 1H) ; 2, 09-2,20 (m, 1H) ; 1, 90-2, 02 (m, 1H) ; 1, 69-1, 82 (m,1H) ; NOE entre o próton a C2 e o próton a C5 não foiobservado.
Descrição 6: 1-(1,I-Dimetiletil) 2-metil (2S,5R)--{4-[(fenilmetil)óxi]fenil}-1,2-pirrolidinadicarboxilato(D6)
<formula>formula see original document page 89</formula>
A uma solução de metil (5R)-5-{4-[(fenilmetil)óxi]fenil}—L—prolinato (D4, 2,6 g, 8.35 mmol) em DCM (30 mL)foi adicionado di-tert-dicarbonato (2,0 g, 9,18 mmol). Apósagitação por 1 hora em temperatura ambiente, a mistura foievaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia emsílica gel utilizando cicloexano/acetato de etila (9:1 pra85:15) para proporcionar o composto título (3,29 g, 96%)como uma espuma branca: Rt (HPLC) : 6,55 min; MS: (ES/ + ) m/z434 [M+Na+] ; 312 [M-BOC] ; C24H29NO5 requer 411; 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7, 52-743 (m, 4H) ; 7, 43-7, 37 (m, 2H) ;737-7,30 (m, 1Η); 6,96 (d, 2H); 5,09 e 5,06 (s,s, 2H); 4,99-4,93 e 4,52-4,44 (m,m, 1H); 4,76-4,68 e 4,39-4,32 (m,m, 1H);3,82 (s, 3H) ; 2, 36-2,26 (m, 1H) ; 2,26-2,15 (m, 1H) ; 2,12-2,01 (m, 1H); 2,01-1,88 (m, 1H); 1,42 e 1,17 (s,s, 9H).
Descrição_7: 1,1-Dimetiletil (2S, 5R) -2-(aminocarbonil)-2-metil-5-{4-[(fenilmetil)óxi]fenil} - 1 -pirrol]dinacarboxilato (D7)
<formula>formula see original document page 90</formula>
A uma solução de 1-(1,I-Dimetiletil) 2-metil(2S,5R) - 5 - {4 - [(fenilmetil) óxi] fenil} - 1,2 -pirrolidinadicarboxilato (D6, 1,52 g, 3,7 mmol) em THF seco(27 mL) a -78°C foi adicionado LiHMDS (4,0 mL, 4,0 mmol,solução 1 M em THF). A mistura foi permitida aquecer a -20°Ce foi agitada por 40 minutos nesta temperatura. Então amistura foi novamente arrefecida a -78°C e iodeto de metila(3,15 g, 22,1 mmol) foi adicionada. A mistura foi deixadaagitar por outros 30 minutos na mesma temperatura. Apóstrabalho padrão, a camada orgânica foi evaporada. 0 materialbruto foi purificado por cromatografia em silica gelutilizando cicloexanos e acetato de etila (1:0 a 9:1)proporcionando o composto titulo (1,23 g, 78%); Rt (HPLC):6,76 min; MS: (ES/+) m/z 448 [M+Na+]; C25H31N05 requer 425;1H RMN (400 MHz, CDCl3) ô(ppm): 7, 45-7, 38 (m, 4H) ; 7,35 (t,2H); 7,29 (t, 1H); 6,90 (d, 2H); 5,04 e 5,01 (ss, 2H) ; 4,98e 4,79 (d,d, 1H); 3,79 (s, 3H); 2,50-2,35 (m, 1H); 2,34-2,22(m, 1H) ; 1, 87-1, 73 (m, 2H) ; 1,58 e 1,55 (s,s, 3H) ; 1,37 e1,09 (s,s, 9H). NOE entre o grupo metil e o próton a C5 podeser observado.
Descrição_8j_(5R) -l-{ [ (1,1-Dimetiletil) óxi ]carbonil}-2-meti1-5-{4-[(fenilmetil)óxi]fenil}-L-prolina(D8)
<formula>formula see original document page 91</formula>
Uma solução de 1,1-dimetiletil (2S,5R)-2-(aminocarbonil)-2-metil-5-{4-[(fenilmetil)óxi]fenil} - 1 -pirrolidinacarboxilato (D7, 0,977 g, 2,29 mmol) e LiOH-H2O(192 mg, 4,59 mmol, dissolvida em 7 mL H2O) em metanol (7mL) foi aquecido em um sintetizador de microonda por 1 horaa 100°C. Após evaporação de metanol, a base aquosa foiacidificada para pH 3 com 1 M de HCl e extraída com acetatode etila. Acamada orgânica foi seca (Na2S0,a) , filtrada eevaporada proporcionando o composto título (sólido branco,880 mg, 93%); Rf (cicloexano:acetato de etila = 6:4): 0,24;Rt (HPLC) : 6,07 min. MS: (ES/-) m/z 410 [M-H]; C24H29N05requer 411; 1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) ô(ppm): 12,92-12,23(br, s, 1H); 7, 48-7, 40 (m, 4H); 7, 40-7, 33 (m, 2H) ; 7,31 (t,1H) ; 6,92 (t, 2H); 5,08 e 5,06 (s,s, 2H); 4,85 e 4,76 (d,d,1H) ; 2, 48-2, 34 (m, 1H) ; 2,19-2,05 (m, 1H) ; 1,81-1,72 (m,1H) ; 1, 64-1, 57 (m, 1H) ; 1,46 e 1,43 (s,s, 3H); 1,32 e 1,03(s,s, 9H).
Descrição_9j_1,1-dimetiletil_(2S, 5R) -2-(aminocarbonil)-2-metil-5-{4-[(fenilmetil)óxi]fenil} 1 -pirrolidinacarboxilato (D9)<formula>formula see original document page 92</formula>
Uma solução de (5R)-l-{[(1,1-Dimetiletil)óxi]carbonil}-2-metil - 5 - {4-[(fenilmetil)óxi]fenil}-L-prolina(D8, 870 mg, 2,11 mmol), diisopropiletil amina (0,74 mL,4,22 mmol) e TBTU (814 mg, 2,53 mmol) em DMF seco (8 mL) foiagitado por 15 minutos em temperatura ambiente. HMDS (0,70mL, 3,17 mmol) foi adicionado e agitação foi continuada emtemperatura ambiente por uma noite. A mistura foi arrefecidaa 0°C e solução NaHCO3 aquosa saturada foi adicionada. Amistura foi extraída com acetato de etila e lavada trêsvezes com solução salina gelada. A camada orgânica foi seca(Na2SO4), filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado porcromatografia em sílica gel utilizando cicloexano e acetatode etila (7:3) para proporcionar o composto título (857 mg,99%); Rt (HPLC) : 5,85 min; MS: (ES/+) m/z 433 [M+Na+];C24H30N04 requer 410; Rf (cicloexano:acetato de etila = 6:4): 0,32.
Decrição 10: 1,1-dimetiletil (2S, 5R) -2-(aminocarbonil) - 5 - {4 - hidroxif enil} - 2 - metil - 1 -pirrolidinacarboxilato (D10)
<formula>formula see original document page 92</formula>
A uma solução de 1,1-dimetiletil (2S,5R)-2-(aminocarbonil)-2-metil-5-{4-[(fenilmetil)óxi]fenil} - 1 -pirrolidinacarboxilato (D9, 850 mg, 2,07 mmol) em metanol(10 mL) foi adicionado Pd/C 10% ρ (85 mg, 10 p%) e a misturafoi agitada sob hidrogênio (1 atmosfera) por 5 horas. 0catalisador foi filtrado e o solvente removido sob pressãoreduzida para dar o composto titulo como um sólido branco(DlO, 623 mg, 94%); Rt (HPLC) : 4,00 min.; 1H RMN (500 MHζ,DMSO-d6) δ (ppm) : 9,16 (s, 1H) , 7,28-7, 42 (m, 1H) , 7,16-7,26(m, 2H), 7,02-7,14 (m, 1H) , 6, 59-6, 68 (m, 2H), 4, 56-4, 85 (m,1H) , 2,07-2,41 (m, 2H), 1, 52-1, 77 (m, 2H) , 1,51 (s, 3H) ,1,31 e 1,05 (s,s, 9H).
Descrição_11:_1,1-dimetiletil_(2S, 5R) -2-(aminocarbonil)-5-{4-{[(2-fluorfenil)metil)óxi]fenil} - 2 -metil-l-pirrolidinacarboxilato (Dll) :
<formula>formula see original document page 93</formula>
Para uma solução de 1,1-dimetiletil (2S,5R)-2-(aminocarbonil) - 5 - {4 - hidroxifenil) - 2 - metil - 1 -pirrolidinacarboxilato (D10, 300 mg, 0,936 mmol) carbonatode potássio (194 mg, 1,4 mmol) em acetonitrila (4 mL) foiadicionado 1-(bromometil)-2-fluorbenzeno (Sigma AldrichLtd.) (170 μL, 1,4 mmol) e a mistura foi agitada por umanoite em temperatura ambiente. Após a reação ser terminada,como mostrado por CCF, acetato de etila e água foramadicionados. A fase orgânica foi então lavada com soluçãosalina, seca, filtrada e evaporado. 0 material bruto foipurificado por cromatografia em silica gel utilizandocicloexano/acetato de etila (8:2 a 7:3) para proporcionar ocomposto titulo (306 mg, 72%); Rt (HPLC) : 5,88 min. Rf(cicloexano: acetato de etila = 1:1): 0,51; 1H RMN (300 MHζ,DMSO-d6) δ(ppm): 7,60-7,49 (t, 2H); 7,46-7,32 (m, 2H); 7,29-7,15 (m, 3H); 7,13-7,02 (m, 1H); 6,98-6,88 (m, 2H); 5,11 (s,2H) ; 4, 87-4, 62 (m, 1H) ; 2,41-2,16 (m, 2H) ; 1, 78-1, 64 (m,1H); 1, 64-1, 56 (m, 1H) ; 1,52 (s, 3H); 1,32 e 1,03 (s, s, 9H) .
Descrição 12:_1,1-dimetiletil_(2S, 5R) -2-(aminocarbonil)-5-{4-{[(2-cianofenil)metil)óxi]fenil} - 2 -metil-l-pirrolidinacarboxilato (Dl2)
<formula>formula see original document page 94</formula>
O composto titulo foi preparado utilizando umprocedimento similar como preparado antes na Descrição 11substituindo 1-(bromometil)-2-fluorbenzeno com 1-(bromometil)-2-cianobenzeno; Rt (HPLC) : 5,50 min; Rf(cicloexano:acetato de etila = 7,3): 0,07; MS: (ES/+) m/z458 [M+Na+] ; C25H29N04 requer 435.
Descrição_13j_1,1-dimetiletil_(2S, 5R) -2-(aminocarbonil)-5-{4-{[(2-cianofenil)metil)óxi]fenil} - 2 -metil-l-pirrolidinacarboxilato (Dl3)
<formula>formula see original document page 94</formula>
Uma solução de 1,1-dimetiletil (2S,5R)-2-(aminocarbonil) - 5 - {4 - hidroxifenil) - 2 - metil - 1 -pirrolidinacarboxilato (D10, 60 mg, 0,187 mmol), 2-fluorbenzonitrila (45 mg, 0,374 mmol) e carbonato depotássio (39 mg, 0, 280 mmol) em DMF (2 mL) foi aquecido sobirradiação de microonda por 30 min a 120°C. Água e acetatode etila foram adicionados a mistura, e a camada orgânicafoi lavada com água gelada. A solução foi seca (Na2SO4) eevaporada. O material bruto foi purificado por cromatografiaem silica gel utilizando cicloexano/acetato de etila (7:3 a6:4) para proporcionar o composto titulo (78 mg); Rt (HPLC):5,44 min; Rf (cicloexano:acetato de etila = 1:1): 0,21; MS:(ES/ + ) m/z 444 [M+Na+] ; C24H27N304 requer 421.
Descrição 14: 1-(1,1-dimetiletil) 2-etil (2R)-5-OXO-1, 2-pirrolidinacarboxilato (Dl4)
<formula>formula see original document page 95</formula>
O composto título foi preparado utilizando umprocedimento similar como preparado antes na Descrição 1partindo de etil 5-oxo-D-prolinato comercialmente disponível(12 g, 75,6 mmol); Rt (HPLC) 3,94 min.; 1H RMN (400 MHz,CDCl3) δ (ppm) : 4,61 (dd, 1H) ; 4,25 (q, 2H) ; 2, 58-2, 69 (m,1H) ; 2, 44-2, 55 (m, 1H) ; 2, 26-2, 38 (m, 1H) ; 2, 00-2, 08 (m,1H); 1,50 (s, 9H); 1,31 (t, 3H).
Descrição 15: etil (2R)-2-({[(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}amino)- 5 - oxo - 5-{4-[(fenilmetil)óxi]fenil}pentanoato (D15)
<formula>formula see original document page 95</formula>O composto titulo foi preparado (2,9 g, 16%)utilizando um procedimento similar como set out earlier naDescrição 2 partindo de 1-(1,1-dimetiletil) 2-etil (2R)-5-oxo-1,2-pirrolidinacarboxilato (D14, 10,5 g, 40,8 mmol) e 4-iodofenil fenilmetil éter (13,34 g, 43 mmol); Rt (HPLC):6,37 min.; MS: (ESI+) 464 m/z: [M+Na+]; C25H31N06 requer441; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ô(ppm): 7,92 (d, 2H) ; 7,29-7,45(m, 5H); 6,99 (d, 2H); 5,18 (bs, 1H); 5,12 (s, 2H); 4,29-4,4(bm,1H); 4,20 (q, 2H); 2,94-3,16 (m, 2H); 2,22-2,33 (m, 1H);
2,00-2,15 (m, 1H); 1,39 (s, 9H); 1,28 (t, 3H).
Descrição 16: Etil (2R)-5-{4-[(4-fenilmetil)óxi]fenil}-3,4-diidro-2H-pirrol-2-carboxilato (Dl6)
<formula>formula see original document page 96</formula>
o COMPOSTO TITULO FOI preperacao utilizado umprocedimento similar como preparado antes na Descrição 3partindo de etil (2R)-2-({[(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}amino)-5-oxo-5-{4-[(fenilmetil)óxi]fenilJpentanoato (D15,2,9 g, 6,57 mmol). 0 material bruto pode ser utilizado nãopurificado no próximo passo; Rt (HPLC): 3,80 min; MS: (ES/+)324 m/z [MH+]; C20H21N03 requer 323.
Descrição 17: Etil (5S)-5-{4-[(4-fenilmetil)óxi ]fenil)-D-prolinato (D17)
<formula>formula see original document page 96</formula>
O composto titulo foi preparado (1,84 g, 86% pordois passos) utilizando um procedimento similar como set outearlier na Descrição 4 utilizando o material bruto obtido daDescrição 16; Rt (HPLC) : 4,03 min.; MS: (ES/ + ) m/z: 326[MH+]; C20H23N003 requer 325; 1H RMN (500 MHz, CDCl3) ô(ppm):7, 30-7, 47 (m, 7H), 6,96 (d, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,23 (q, 2H) , 4,15 (dd, 1H) , 3,90 (dd, 1H) , 2,17-2,28 (m, 1H) , 2,07-2,17(m, 2H) , 1,61-1,76 (m, 1H) , 1,31 (t, 3H) .
Descrição 18: 1-(1,1-dimetiletil) 2-etil (2R,5S)~{4-[(fenilmetil)óxi]fenil}-1,2-pirrolidinacarboxilato (Dl8 )
<formula>formula see original document page 97</formula>
O composto titulo foi preparado (1,85 g, 79%) utilizando um procedimento similar como set out earlier naDescrição 6 utilizando :etil (5S)-5-{4-[(fenilmetil)óxi]fenil)-D-prolinato (D17, 1,5 g, 4,61 mmol); Rt (HPLC): 6,79min.; MS: (ES/ + ) m/z: 448 [M+Na+] ; C25H31N05 requer 425; 1HRMN (400 MHz, CDCl3) ô(ppm): 7, 47-7, 52 (m, 2H) ; 7,42-7,47(m, 2H); 7, 36-7, 42 (m, 2H) ; 7, 30-7, 36 (m, 1H); 6,95 (d, 2H) ;5, 06, 5, 08 (s, s, 2H) ; 4, 40-4, 52, 4, 91-5, 00 (m,m, 1H) ;4,34,4,71 (t,t, 1H) ; 4,21-4,31 (m, 2H) ; 2,14-2,36 (m, 2H) ;1,87-2·,13 (m, 2H) ; 1,17, 1,43 (s,s, 9H) ; 1, 30-1, 39 (m, 3H) .
Descrição 19: 1-(1,1-dimetiletil) 2-etil (2R,5S)-2- metil - 5 - {4 - [(fenilmetil) óxi] fenil} - 1,2 -pirrolidinacarboxilato (D19)
<formula>formula see original document page 97</formula>O composto foi preparado (375 mg, 43%) utilizandoum procedimento similar como set out earlier na Descrição 7utilizando 1-(1,1-dimetiletil) 2-etil (2R,5S)-5-{4-[(fenilmetil)óxi]fenil}-l,2-pirrolidinacarboxilato (D18, 850mg, 2 mmol); Rt (HPLC) : 6,99 min.; MS: (ES/+) m/z: 462[M+Na+] ; C26H33N05 requer 439; 1H-RMN (300 MHz, CDCl3)δ(ppm): 7,28-7,52 (br.m., 7H); 6,89-6,97 (br.m., 2H); 4,80-5,10 (m, 3H) ; 4,18-4,38 (m, 2H) ; 2, 38-2, 52 (br.m., 1H) ;2,25-2,37 (br.m., 1H); 1,76-1,90 (br.m., 2H); 1,54-1,63 (m,3H); 1,31-1,47 (br.m., 9H); 1,09-1,16 (m, 3H).
Descrição 20:_(5S)-l-{ [(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}-2-metil-5-{4-[(fenilmetil)óxi]fenil} -D- prolina(D20)
<formula>formula see original document page 98</formula>
O composto titulo foi preparado (300 mg, 87%)utilizando um procedimento similar como preparado antes naDescrição 8 utilizando 1-(1,1-dimetiletil) 2-etil (2R,5S)-2-metil - 5 - {4 - [(fenilmetil) óxi] fenil} - 1,2 -pirrolidinacarboxilato (D19, 370 mg, 0,84 mmol); Rt (HPLC):6,02 min.; MS: (ES/ + ) m/z: 434 [M+Na+] ; C24H29N05 requer411; 1H-RMN (300 MHz, DMS0-d6) δ (ppm): 12,57 (br.s., 1H) ;7,28-7, 49 (m, 7H) ; 6, 89-6, 97 (m, 2H) ; 5, 08, 5, 09 (s,s, 2H) ;4, 77, 4, 87 (d,d, 1H) ; 2, 38-2, 49 (m, 1H) ; 2,07-2,21 (m, 1H) ;1, 73-1, 83 (m, 1H) ; 1, 60-1, 73 (m, 1H) ; 1, 45, 1, 48 (s,s, 3H) ;1, 05, 1, 34 (s,s, 9H).
Descrição_21:_1, 1-dimetiletil (2R, 5S) -(aminocarbonil) - 2 - metil -5-{4-[(fenilmetil)óxi]fenil}-1-pirrolidinacarboxilato (D21)
<formula>formula see original document page 99</formula>
O composto título foi preparado (220 mg, 73%)utilizando um procedimento similar como preparado antes naDescrição 9 utilizando (5S)-1-{[(1,I-Dimetiletil)óxi]carbonil} - 2 - metil-5-{4-[(fenilmetil)óxi]fenil}-D-prolina(D20, 300 mg, 0,73 mmol); Rt (HPLC) : 5,83 min; MS: (ES/ + )433 m/z [M+Na+]; C24H30N204 requer 410; Rf(cicloexano:acetato de etila = 7:3): 0,23.
Descrição_22j_1,1-dimetiletil_(2R, 5S) -(aminocarbonil) - 5 - {4 - hidroxif enil} - 2 - metil - 1 -pirrolidinacarboxilato (D22)
O composto título foi preparado (140 mg, 90%)utilizando um procedimento similar como preparado antes naDescrição 10 utilizando 1,1-dimetiletil (2R,5S)-2-(aminocarbonil) - 2 - metil-5-{4-[(fenilmetil)óxi]fenil}-l-pirrolidinacarboxilato (D21, 200 mg, 0,49 mmol); Rt (HPLC):3,98 min.; MS: (ES/ + ) m/z: 343 [M+Na+] ; C17H24N204 requer320; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,16 (s, 1H), 7,28-7,42(m, 1H), 7,16-7,26 (m, 2H), 7,02-7,14 (m, 1H) , 6,57-6,71 (m,2H) , 4, 56-4, 85 (m, 1H) , 2,07-2,41 (m, 2H) , 1, 52-1, 77 (m,2Η), 1,44-1,57 (m, 3Η), 0,87-1,45 (m, 9Η).
Descrição 23:_1,1-dimetiletil_(2R, 5S) -2-(aminocarbonil)-5-{4-[(2-fluorfenil)metil]óxi]fenil}-2-metil-1-pirrolidinacarboxilato (D23)
<formula>formula see original document page 100</formula>
0 composto título foi preparado (80 mg) utilizandoum procedimento similar como preparado antes na Descrição 11partindo de 1,1-dimetiletil (2S,5R)-2-(aminocarbonil)-5-(4-hidroxifenil)-1-pirrolidinacarboxilato (D22, 55 mg, 0,17mmol) e brometo de 2-fluorbenzil; Rt (HPLC) : 5,87 min; MS:(ES/ + ) 451 m/z: [M+Na+] ; C24H29FN204 requer 428.
Descrição 24: 1-(1,1-dimetiletil) 2-metil (2R,5R)-2-(cianometil)-5-{4 - [(fenilmetil) óxi] fenil} - 1,2 -pirrolidinadicarboxilato (D24)
<formula>formula see original document page 100</formula>
0 composto título foi preparado (2,71 g. 76%)utilizando um procedimento similar t como preparado antes naDescrição 7 usando 1-(1,1-dimetiletil) 2-metil (2S,5R)-5-{4-[(fenilmetil) óxi]fenil}-1,2-pirrolidinacarboxilato (D6,3,25 g, 7,89 mmol) e bromoacetonitrila (3,3 mL, 47, 38 mmolem 40 mL de THF) ; Rt (HPLC) : 6,4 min; Rf (cicloexano: acetatode etila = 7:3): 0,40; 1H RMN (500 MHz, DMS0-ds) ô(ppm):7,46-7,24 (m, 7H); 6,94 (d, 2H); 5,11 (s, 2H); 4,94-4,78 (m,IH); 3,78 (s, 3Η); 3,33 (d, 1H); 3,22 (d, 1H); 2,66-2,52 (ra,1H) ; 2, 42-2, 29 (m, 1H) ; 2,29-2,16 (m, 1H) ; 1, 92-1, 77 (m,1H); 1,38-0,97 (br, s, 9H); NOE entre os prótons aromáticose o metil éster pode ser observado.
Descrição 25: 1,I-Dimetiletil (2R,5R)-2-(4-hidroxifenil)-6-oxo-l,7-diazaespiro[4,4]nonano-l-carboxilato(D25)
A uma solução de 1-(1,1-dimetiletil) 2-metil(2R,5R) - 2 - (cianometil)-5-{4-[(fenilmetil)óxi]fenil}-l,2- pirrolidinadicarboxilato (D24, 2,7 g, 5,99 mmol): em metanol(50 mL) foi adicionado Raney Nickel (mistura em água) e amistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (7atmosferas) por 14 horas. 0 catalisador foi filtrado, osolvente removido sob pressão reduzida, e o residuo sólido foi tratado com tolueno (3x20 mL) e seco em vácuo. 0 sólidobranco seco obtido foi deixado em refluxo em metanol (40 mL)por cinco horas até ciclização estar completa. 0 solventefoi removido sob pressão reduzida e o material brutopurificado por cromatografia em silica gel utilizandodiclorometano/metanol (95:5 a 90:10) para proporcionar ocomposto titulo como um sólido branco (1,35 g, 68%); Rt(HPLC): 3,91 min.; Rf (diclorometano:metanol = 9:1): 0,41;MS: (ES/ + ) m/z: 665 [2M+Na+] , 355 [M+Na+] ; C18H24N204 requer332; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô(ppm): 9,11 (s, 1H) ; 7,76 e7,66 (s, s, 1H); 7,43 (dd, 2H); 6,66 (dd, 2H); 4,81-4,70 (m,1Η) ; 3, 29-3, 20 (m, 1Η) ; 3,19-3,09 (m, 1Η) ; 2, 47-2,20 (m,2Η) ; 2, 08-1, 85 (m, 2Η) ; 1, 84-1, 74 (m, 1Η) ; 1, 68-1, 52 (m,1Η) ; 1,33 e 1,08 (s, s, 9Η) .
Descrição 26: 1,I-Dimetiletil (2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-6-oxo-l,7-diazaespiro[4,4]nonano-1-carboxilato (D26)
<formula>formula see original document page 102</formula>
Método a):
O composto titulo foi preparado utilizando umprocedimento similar como preparado antes na Descrição 11partindo de 1,1-dimetiletil (2R,5R)-2-(4-hidroxifenil)-6-oxo-1, 7-diazaespiro[4,4]nonano-l-carboxilato 9D25, 850 mg,2,55 mmol) e brometo de 2-fluorbenzil (0,5 mL, 3,83 mmol);Rt (HPLC): 5,72 min.; Rf (ciclohexano:acetato de etila =3:7): 0,45; MS: (ES/ + ) m/z: 463 [M+Na+] , C25H29FN204 requer440; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ô(ppm): 7,61 (d, 2H) ; 7,56-7,49(m, 1H); 7, 35-7,28 (m, 1H) ; 7,20-7,13 (m, 1H); 7,12-7,05 (m,1H); 7,00-6,94 (dd, 2H); 5,64 e 5,61 (s,s, 1H); 5,14 e 5,12(s, s, 2H) ; 5,08 e 4,88 (d, d, 1H); 3, 58-3, 40 (m, 1H) ; 3,38-3,24 (m, 1H) ; 2, 82-2, 56 (m, 1H) ; 2,43-2,21 (m, 2H) ; 2,15-2, 00 (m, 1H); 1, 95-1, 75 (m, 2H), 1,45 e 1,17 (s, s, 9H) .
Método b):
Para uma solução de 1-(1,1-dimetiletil) 2-metil(2R,5R)-2-(cianometil)-5-{4-[(2-fluorfenil)metil}óxi]fenil}-1,2-pirrolidinadicarboxilato (D85, 51,3 g) em MeOH (-500 mL)foi adicionado C0CI2.6H2O (13,04g). À solução roxaresultante foram adicionadas três porções de NaBH4 (8,29 g,8,29 g e 4,145 g respectivamente; adição exotérmica) emporções a cada 30 minutos. A mistura de reação foiarrefecida a temperatura ambiente, filtrada e a soluçãoresultante foi aquecida para refluxo por uma noite. Então amistura foi arrefecida e filtrada. Solução de NH4C1 saturada(513 mL) foi adicionada e MeOH evaporado a vácuo. A faseaquosa foi extraída com EtOAc (2x500 mL) e a fase orgânicafoi evaporada para secar e o material bruto foi purificadopor cromatograf ia em cama de sílica gel utilizandocicloexano e acetato de etila (1:1, 4:6, 3:7) proporcionandoo composto título (22,lg) como um sólido branco.
1H RMN (400 MHz, CHCl3-d) ô(ppm): 7,61 (m, 2H) ,7,53 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,09 (m, 1H) , 6,97(m, 2H) , 5,58 (s, 1H) , 5,14 (m, 2H) , 5, 04-4, 86 (m, 1H) ,3,58-3,42 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,80-2,58 (m, 1H), 2,32 (m,2H), 2,07 (m, 1H), 1,93-1,78 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,17 (s,6H).
Descrição 27: 1,I-Dimetiletil (2R,5R)-2-(4-{[(2-cianofenil)metil]óxi}fenil)-6-oxo-l,7-diazaespiro[4,4]nonano
<formula>formula see original document page 103</formula>
O composto título (102 mg, 90%) foi preparadoutilizando um procedimento similar como preparado antes nadescrição 11 partindo de 1,1-dimetiletil (2R,5R)-2-(4-hidroxifenil)-6-oxo-l,7-diazaespiro[4,4]nonano-l-carboxilato(D25, 84 mg, 0,252 mmol) e brometo de 2-cianobenzil (74 mg,1,5 eq) ; Rt (HPLC) : 5,37 min.; Rf (ciclohexano: acetato deetila = 1:1): 0,07; MS: (ES/ + ) m/z: 470 [M+Na+] , C26H29N304requer 447.
Descrição 28: 1,I-Dimetiletil (2R,5R)-2-(4-[(2-cianofenil)óxi]fenil} - 6 -oxo-1,7-diazaespiro[4,4]nonano-l-carboxilato (D28)
<formula>formula see original document page 104</formula>
1,1-Dimetiletil (2R, 5R)-2-(4-[(2-cianofenil)óxi]fenil}-6-oxo-l,7-diazaespiro[4,4]nonano-l-carboxilato (D28, 58 mg, 66%) foi sintetizado utilizando um procedimentosimilar como preparado antes na Descrição 13 utilizando 1,1-dimetiletil (2S,5R)-2-(aminocarbonil)-5-(4-hidroxifenil)-2-metil-l-pirrolidinacarboxilato (D25, 66 mg, 0,198 mmol) e2-fluor-benzonitrila; Rt (HPLC): 5,34 min.; MS: (ESI+) m/z: 456 [M+Na+] ; C25H27N304 requer 433.
Descrição 29: 1,I-Dimetiletil (2R,5R)-2-(4-[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)- 7 -metil-6-oxo-l,7-diazaespiro[4,4]nonano-l-carboxilato (D29)
<formula>formula see original document page 104</formula>
A uma solução de 1,1-dimetiletil (2R,5R)-2-(4-[(2- fluorfenil)metil]óxi}fenil)-6-oxo-l,7-diazaespiro[4,4]nonano-1-carboxilato (D26) (70 mg, 0,159 mmol) em DMF seco (1 mL)a 0°C foi adicionado NaH 60%p dispersão em óleo mineral (10mg, 0,238 mmol); após 15 minutos de agitação em temperaturaambiente, iodometano (30 μL, 0, 477 mmol) foi adicionado e amistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por2,5 horas. A mistura foi arrefecida a 0°C, e água (4 mL) eacetato de etila (10 mL) foram adicionados, a camadaorgânica foi lavada com solução salina gelada (2x10 mL),seca sob Na2S04 e evaporado. 0 material bruto foi purificadopor cromatografia em silica gel utilizandocicloexanos/acetato de etila (7:3) para proporcionar ocomposto titulo como um sólido branco (63 mg, 88%); Rt(HPLC): 5,99 min.; Rf (ciclohexano:acetato de etila = 1:1):0,28; MS: (ES/+) m/z: 477 [M+Na+] ; C26H31FN204 requer 454,1H RMN (400 MHz, CDCl3) ô(ppm): 7,66 (d, 2H) ; 7, 56-7, 49 (m,1H) ; 7, 35-7,25 (m, 1H) ; 7,20-7,13 (m, 1H) ; 7,12-7,04 (m,1H) ; 6,97 (dd, 2H); 5,14 e 5,12 (s, s, 2H); 5,02 e 4,88 (d,d, 1H); 3,52-3,45 e 3,41-3,22 (m, m, 2H); 2,96 e 2,92 (s, s,3H) ; 2, 67-2, 56 e 2, 53-2, 42 (m, m, 1H) ; 2, 40-2,22 (m, 2H) ;2, 08-1, 79 (m, 2H) ; 1, 77-1, 68 (m, 1H), 1,40 e 1,16 (s, s, 9H).
Descrição 30: 1-{ [ (4-Bromofenil)óxi]metil}-2-fluorbenzeno 4-bromofenil (2-fluorfenil)metil éter (D30)
<formula>formula see original document page 105</formula>
4-Bromofenol (1200 g) foi dissolvido em acetona(15000 mL), K2C03 (1362g) foi primeiro adicionado e entãobenzilbrometo (1250 g). A mistura foi deixada em refluxo porcerca de 2 horas. A mistura de reação foi então arrefecida a25oC, filtrada e lavada com MTBE (2500 mL). A soluçãoorgânica foi concentrada a 2500 mL, 10000 mL de MTBE foramadicionados e então foi lavado com NaOH IM (3500 mL) , comsolução salina (3125 mL) e concentrado para secar. THF (6250mL) foi adicionado e o solvente foi removido sob pressãoreduzida para proporcionar o composto titulo (1784 g) .
1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) ô(ppm): 7,54 (td, 1H) :7,46 (d, 2H); 7,42 (m, 1H); 7,23 (m, 2H); 7,01 (d, 2H); 5,13(s, 2H).
Descrição 31: Metil (2S)-2-({ [(1,1-dimetiletil)xi] carbonil}amino)-5 -(4-{ [(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-5-oxopentanoato (D31)
<formula>formula see original document page 106</formula>
A uma suspensão de agitação de Mg (120 g) em THFseco (800 mL) sob N2 em temperatura ambiente, foi adicionado12 (0,4 g) . A mistura foi aquecida a uma temperaturainterna de 63±2°C. Uma solução de 1-{[(4-bromofenil)óxi]metil}-2-fluorbenzeno 4-bromofenil (2-fluorfenil)metiléter (D30, 924 g) em THF (2000 mL) foi adicionada como deacordo com o seguinte procedimento: uma primeira porção dasolução (60 mL) foi adicionado; então a solução remanescente(~2900 mL) foi adicionada gota a gota. Após o final daadição a reação foi mantida em refluxo por 1 h. Após estetempo, a reação foi arrefecida a temperatura ambiente. Umasolução de 1-(1,1-dimetiletil) 2-metil (2S)-5-oxo-l,2-pirrolidinadicarboxilato (400 g) em THF (2000 mL) foiarrefecida a -60°C. A solução organomagnésio previamentepreparada como acima descrito foi adicionada sob a soluçãode I-(IfI-Ciimetiletil) 2-metil (2S)-5-oxo-l, 2-
pirrolidinadicarboxilato lentamente, e mantendo atemperatura interna abaixo de -60°C. A adição foi completadaem 3 h e 20 min. A reação foi agitada por 1 h após a adiçãoda solução organomagnésio ser completada. IPA (400 mL) foiadicionado gota a gota à solução, e a temperatura foimantida abaixo de -45°C. Então uma solução de NH4C1 sat/NaClsat = 2/1 (1200 mL) foi adicionada mantendo a temperatura a -45°C. Água (800 mL) foi adicionada para dissolver oprecipitado amarelo. Os orgânicos coletados foram lavadoscom NaCl aq 13% (800 mL) e concentrados para secar. EtOAc(6000 mL) foi então adicionado e a solução foi evaporada sobpressão reduzida para remover água. O resíduo foiparcialmente dissolvido em EtOAc (~400 ml) levando a umacoleta que foi isolado por filtração (273 g) . Os líquidosforam concentrados para secar; EtOAc (~200 mL) e cicloexano(-400 mL) foram adicionados levando a uma suspensão que foifiltrada dando uma segundo coleta (66 g) . 1H RMN (600 MHz,DMSO-de) ô(ppm): 7,93 (d, 2H) ; 7,57 (td, 1H) ; 7,44 (m, 1H) ;7,27 (m, 3H); 7,14 (d, 2H); 5,24 (s, 2H); 4,04 (m, 1H); 3,61(s, 3H); 3,03 (m, 2H); 1,94 (m, 2H); 1,38 (s, 9H) .
Descrição 32: Metil (2S)-5-(4-{ [ (2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-3,4-diidro-2H-pirrol-2-carboxilato (D32)
A uma solução de metil (2S)-2-({[(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}amino)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-5-oxopentanoato (D31, 339 g) em DMC seco (3390 mL), a 0°C, foiadicionado ácido trifluoracético (TFA) (640 mL) gota a gota.
A mistura foi permitida aquecer a temperatura ambiente eagitada por 2 horas. Solvente e excesso de TFA foramremovidos sob vácuo e o óleo preto resultante foi retiradocom EtOAc (1700 mL) e deixada por uma noite sob alto vácuo.
O composto titulo foi obtido como um óleo vermelho (818 g).1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) ô(ppm): 8,16 (m, 2H) ; 7,60 (td,1H); 7,46 (m, 1H); 7,34 (m, 2H); 7,27 (m, 2H); 5,32 (s, 2H) ;5, 25 (m, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,57 (m, 2H); 2,60 (m, 1H) ; 2,34(m, 1H).
Descrição 33: Metil (5R)-5-(4-{[2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinato (D33)
<formula>formula see original document page 108</formula>
Metil (2S)-5- (4-{ [ (2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-3,4-diidro-2H-pirrol-2-carboxilato (D32) foi dividido emtrês porções. O primeiro batch de metil (2S)-5- (4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil) - 3,4 - diidro - 2H - pirrol -2-carboxilato (D32, 10g)· foi dissolvido com EtOAc (100 mL) emum reator de hidrogenação. Pt/C Degussa tipo FlOl RA/W (5%de PT em C, mistura contendo Ca. 50%, 0,7%) foi adicionado,então o reator foi enchido com H2, pressurizando a 2 atm. Areação foi iniciada por mudança no agitador, e deixar parac.a. 2 horas sob agitação. 0 reator foi aberto, ocatalisador gasto foi filtrado através de Celite, e lavadacom EtOAc (2x50 mL) . Esta solução foi tratada com umasolução 13% p/p de Na2C03 (50 mL). A mistura foi agitada porpelo menos 10 minutos, e fases foram então permitidasseparar. A fase quosa foi removida. A solução resultante foiconcentrada para secar (3,32 g) . O segundo batch de metil(2S) - 5 -(4-{ [(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-3,4-diidro-2H- pirrol-2-carboxilato (D32, 300g) foi dissolvido com EtOAc(3000 mL) em um reator de hidrogênio. Pt/C Degussa tipo FlOlRA/W (5% de Pt em C, conteúdo de mistura Ca. 50%, 21 g) foiadicionado, então o reator foi enchido com H2, pressurizadoa 2 atm. A reação foi iniciada por interromper o agitador, edeixada para ca. por 2 horas sob agitação. 0 reator foiaberto, o catalisador gasto foi filtrado através de Celite,e lavada com EtOAc (2 χ 900 mL) . Esta solução foi tratadacom uma solução 15% p/p de NA2C03 (1500 mL) . A mistura foiagitada por pelo menos 10 minutos, e fases foram então permitidas separar. A fase aquosa foi removida, e então acamada orgânica foi lavada uma vez com NaCl 20% p/p (1500mL) . A solução resultante foi concentrada para secar (127g). A terceira porção de Metil (2S)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-3,4-diidro-2H-pirrol-2-carboxilato (D32,360 g) foi dissolvido com EtOAc (3600 mL) em um reator dehidrogenação. Pt/C Degussa tipo FlOl RA/W (5% de Pt em C,mistura contendo ca. 50%, 25,2 g) foi adicionado, então oreator foi enchido com H2, pressurizando a 2 atm. A reaçãofoi iniciada por interromper o agitador, e deixada para ca. 1,5 horas sob agitação. O reator foi aberto, o catalisadorusado foi filtrado através de Celite, e lavado com EtOAc (2χ 720 mL) . Esta solução foi tratada com uma solução 15% p/pde Na2CÜ3 (1800 mL). A mistura foi agitada por pelo menos 10minutos, e fases foram então permitidas separar. A faseaquosa foi removida, e então a camada orgânica foi lavadauma vez com NaCl 20% p/p (1800 mL). A solução resultante foiconcentrada para secar (141 g). Os três resíduos combinadosforam purificados por cromatografia flash eluindo comcicloexano/acetato de etila (de 6:4 a 4:5) para proporcionaro composto título (186,4 g). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7,55 (dt, 1H); 7,41 (m, 1H); 7,34 (m, 2H); 7,23 (m,2H) ; 6,97 (m, 2H) ; 5,12 (s, 2H) ; 4,09 (dd, 1H) ; 3,83 (dd,1H) ; 3,66 (s, 3H) ; 2,97 (bs, 1H) ; 2,04 (m, 2H) ; 1,94 (m,1H); 1,52 (m, 1H).
Descrição 34: 1-(1,IQDimetiletil) 2-metil (2S,5R)~5 - (4 - {[(2 - fluorfenil) metil] óxi} fenil) - 1,2 -pirrolidinadicarboxilato (D34)
<formula>formula see original document page 110</formula>
Metil (5R)-5-(4-{[2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinato (D33, 175 g) foi dissolvido em EtOAc (1000 mL) earrefecido a 0°C. Uma solução de di-tert-butil-dicarbonato(127,5 g) em EtOAc (750 mL) foi adicionada gota a gota. Emcerca de i hora mantendo a temperatura a cerca de 0°C. Entãoa temperatura foi aumentada para 25°C e a reação agitada a25°C por 2 horas. 28% p/p de ácido málico racêmico (350 mL)foi adicionado e a mistura agitada por cerca de 10 min. Afase orgânica foi lavada com NaHCÜ3 saturado (700 mL). pHaquoso foi ~8. A fase orgânica foi concentrada para umavolume então tirado com cicloexano (3 χ 350 mL) para
proporcionar o composto titulo (240, 8g). 1H RMN (400 MH ζ,
CDCl3) δ (ppm) : 7,54 (m, 1H) ; 7,50 (d, 2H) ; 7,33 (m, 1H) ;
7,18 (dt, 1H) ; 7,11 (m, 1H) ; 6,98 (d, 2H) ; 5,16 (2s, 2H) ;
4, 97-4, 46 (2bm, 1H); 4, 73-4, 37 (2t, 1H); 3,83 (s, 3H) ; 2,32(m, 1H); 2,21 (m, 1H) ; 2,08 (m, 1H) ; 1,96 (m, 11-1); 1,43-1,18 (2bs, 9H).
5-(4-{ [(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2-(2-propen-l-il)-1, 2-pirrolidinadicarboxilato (D35)
<formula>formula see original document page 111</formula>
(2S,5R) - 5 - (4 - {[(2 - fluorfenil)metil]óxi}fenil) - 1,2-pirrolidinadicarboxilato (D34) foi dividido em duas porções.O primeiro (100 g) foi dissolvido em THF seco (1000 mL)então brometo de alil (42,25 g) foi adicionado, finalmente amistura foi arrefecida a -30°C, LiHMDS IM em THF (439 mL)foi adicionado gota a gota em cerca de 1,5 horas mantendo atemperatura a cerca de -30°C. Água (100 mL) foi adicionada etemperatura permitida alcançar 0°C. NH4C1 saturado (500 mL)foi adicionado seguido por água (400 mL) e EtOAc (500 mL). Areação foi aquecida a 25°C e a camada orgânica foi removida.A camada orgânica foi concentrada para cerca de 700 mL elavada com solução NaHCO3 saturada (200 mL). Camada orgânicafoi seca sob Na2SÜ4 e concentrada para proporcionar o
Descrição 35: 1-(1,I-Dimetiletil) 2-metil (2R,5R)~
O bruto prévio de 1-(1,I-Dimetiletil) 2-metilcomposto título como um óleo (119,8g). A segunda porção (135g) foi similarmente reagido utilizando THF seco (1350 mL),brometo de alil (57, 04 g) e LiHMDS IM em THF (471,5 mL).Após desenvolvido, o composto título foi isolado como umóleo (179 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô(ppm): 7,53 (m, 1H) ;7,39 (m, 3H); 7,22 (m, 2H); 6,95 (m, 2H); 5,82 (m, 1H) ; 5,12(m, 4H) ; 4, 80-4, 59 (2m, 1H) ; 3,74-3,71 (2s, 3H) ; 3,01-1,52(m, 6H); 1,29-0,98 (2s, 9H).
Descrição 36: 1-(1,I-Dimetiletil) 2-metil (2S,5R)~2 - (2,3 - diidroxipropil)- 5 - ( 4-{ [ (2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-1,2-pirrolidinadicarboxilato (D36)
<formula>formula see original document page 112</formula>
A reação foi feita nas duas porções separadas de1-(1,1-Dimetiletil)2-metil (2R,5R)-5-(4-{ [ (2-fluorfenil)metil] óxi} fenil) - 2 - (2 - propen - 1 - il) - 1,2 -pirrolidinadicarboxilato obtido do passo prévio (D35). Aprimeira porção (199,8 g) foi dissolvida em uma mistura de10/1 acetona/água (1200 mL). K20s042H20 (4,7 g) foiadicionado seguido por NMO (41,4 g) após uns poucos minutos.A mistura foi agitada por 7,5 horas. A mistura de reação foitratada com EtOAc (1200 mL) e lavada com NH4C1 saturado(1200 mL) então com NaHCO3 saturado (1200 mL). A camadaorgânica foi filtrada através de cama celite/carvão ativadocom solução salina (300 mL) e o orgânico seco por Na2SO4, eevaporado para secar, EtOAc (300 mL) foi adicionado efiltrado através de filtro CUNO e lavado com EtOAc (50 mL).
O orgânico foi concentrado para secar para proporcionar ocomposto titulo (135 g). A segunda porção (179 g) foidissolvida em uma mistura de 10/1 acetona/água (1800 mL).K2OsO4. 2H20 (5,5 g) foi adicionado seguido por NMO (56,8 g)após uns poucos minutos. A mistura foi agitada por uma noiteem temperatura ambiente. A mistura de reação foi tratada comEtOAc (900 mL) e lavada com NH4Cl saturado (2 χ 900 mL)então com NaHC03 saturado (900 mL) . A camada orgânica foifiltrada através de cama de celite e concentrada para menorvolume para proporcionar o composto titulo (250 g). 1H RMN(400 MHz, DMS0-d6) δ(ρρπι): 7,54 (m, 1H) ; 7,40 (m, 3H) ; 7,22(m, 2H); 6,95 (m, 2H); 5,11 (m, 2H); 4,95-4,25 (m, 3H); 3,70(bm, 3H); 3,50-3,10 (m, 3H); 2,50-1,50 25 (m, 6H); 1,30-0,95(4bs, 9H).
Descrição 37: 1-(1,I-Dimetiletil) 2-metil (2R,5R)~5 - (4-{ [(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2-(2-oxoetil)-1, 2-pirrolidinadicarboxilato (D37)
<formula>formula see original document page 113</formula>
Procedimento 1: A reação foi feita em duas porçõesseparadas de I-(IfI-Dimetiletil) 2-metil (2R,5R)-2-(2,3-diidroxipropil)- 5 -(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-1, 2-pirrolidinadicarboxilato obtido dos passo prévio (D36). Aprimeira porção (135 g) foi dissolvida em uma mistura de10/1 acetona/água (2000 mL) e NaI04 (74,54 g) foiadicionado. A solução virada de marrom para amarelo e umasuspensão foi formada. A mistura foi agitada por uma noite a25°C. Ainda NaI04 (2 χ 5,73 g) foi adicionado e agitado por24 horas adicionais. EtOAc (1000 mL) foi adicionado seguidopor água (1000 mL). Após mistura a fase aquosa foi removida.A fase orgânica foi concentrada para um óleo amarelo estripped com EtOAc (250 mL) para proporcionar o compostotitulo (109 g). A segunda porção (250 g) foi dissolvida emuma mistura de 10; 1 acetona/água (1900 mL) e NaIO4 (106 g)foi adicionado. A solução se tornou de marrom para amarelo euma suspensão foi formada. A mistura foi agitada por 6 horase então NaI04 adicional (8,15 g) foi adicionado e agitadapor uma noite. EtOAc (1000 mL) foi adicionada seguido porágua (2000 mL). Após mistura a fase aquosa foi removida. Afase orgânica foi concentrada para um óleo amarelo eretirado com EtOAc (300 mL) para proporcionar o compostotitulo (180 g).
1H RMN (400 MHζ, DMS0-d6) ô(ppm): 9,72 (m, 1H) ;7,56 (m, 1H); 7,42 (m, 3H); 7,24 (m, 2H); 6,99 (m, 2H); 5,14(m, 2H) 4, 90-4, 79 (2m, 1H) ; 3, 80-3, 77 (2s, 3H) ; 3,02 (m,1H); 2,83 (m, 1H); 2,55-1,55 (m, 4H); 1,32-1,03 (2s, 9H).
D37 foi também obtido através do procedimentoalternativo descrito abaixo:
Procedimento 2: Uma solução de 1-(1,I-Dimetiletil)2-metil (2R,5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2-(2-propen-l-il)-1,2-pirrolidinadicarboxilato (D35, 15 g) emmetanol (200 mL) foi arrefecida a -10°C. Gás ozônio foipassado através da solução por 2 horas, então a mistura foiaquecida para -0-5°C. Dimetilsulfeto (7,04 mL) foiadicionado e a mistura agitada por 1 hora a 0-5°C, então emtemperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi entãoconcentrada sob vácuo a 35-50°C para dar um resíduo. Estefoi tratado com água (45 mL) , então extraído com DCM (2 χ37,5 mL). Os extratos combinados foram agitados com umamistura de 60-120 trama de sílica gel (45 g, DCM (75 mL) eácido oxálico 10% (6 mL) por 4 horas. A mistura foi entãofiltrada e lavada com DCM (75 mL) . Os filtrados combinadosforam lavados com água (75 mL) e bicarbonato de sódio 10%(75 mL) e água (75 mL). A solução foi então seca sob sulfatode sódio e evaporada, então seca sob vácuo para dar ocomposto título como uma massa pastosa amarela amarronzada(12,7 g).
Descrição 38: 1-(1,I-Dimetiletil) 2-metil (2R,5R)~5- (4-{ [(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2-[2-(metilamino)etil]-1,2-pirrolidinadicarboxilato (D38)
<formula>formula see original document page 115</formula>
A reação foi feita em duas porções separados de 1-(1,1-Dimetiletil)2-metil (2R,5R)-5-(4-{ [ (2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2-(2-oxoetil)-1,2-pirrolidinadicarboxilato obtidodo passo prévio (D37, Procedimento 1). A primeira porção(109 g) foi dissolvido em MeOH (440 mL) e MeNH2 em soluçãoMeOH 2M (347 mL) foi adicionado. AcOH (11 mL) foiadicionado. NaBH(OAc)3 (49 g) foi adicionada para orientar aporção após 10 minutos. Mais NaBH(OAc)3 (14,7 g) foiadicionado para orientar a porção a 25°C. A mistura dereação foi extinta com 28% de ácido málico aquoso (200 mL)seguido por AcOEt (1000 mL) . K2CO3 foi adicionado acima de pH~9. Fase orgânica foi concentrada para secar, re-dissolvida em EtOAc (500 mL) e extraída com 20% de ácidocítrico (4 χ 300 mL) . As fases aquosa combinadas foramtratadas com EtOAc (500 mL) e K2C03 sólido foi adicionadoaté pH~9. As fases foram separadas e a fase orgânica foiseca sob Na2SO4 e evaporado para secar para proporcionar ocomposto título (80 g). A segunda porção (180 g) foidissolvido em MeOH (628 mL) e MeNH2 em solução de MeOH 2M(300 mL) foi adicionado. AcOH (31 mL) foi adicionado.NaH(OAc)3 (78,8 g) foi adicionado em porções a O0C após 10 minutos. A mistura de reação foi extinta com NH4Cl saturado(890 mL) e EtOAc (890 mL) . As fases foram separadas e aaquosa foi extraída com EtOAc (4 χ 300 mL) . A fase orgânicafoi seca sob Na2SO4, concentrada para secar, reOdissolvidaem EtOAc (500 mL) e extraída com ácido cítrico 20% (6 χ 150mL). As fases aquosas combinadas foram tratadas com EtOAc(600 mL) e K2CO3 sólido foi adicionado até pH 8/9. As fasesforam separadas e a fase orgânica seca sob Na2SO4 eevaporado para secar para proporcionar o composto título (78g) . 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) ô(ppm): 7,55 (m, 1H) ; 7,42 (m, 3H) ; 7,25 (m, 2H) ; 6,98 (m, 2H) ; 5,14 (m, 2H) ; 4,85-4,69(2m, 1H) ; 3, 75-3, 73 (2s, 3H) ; 2,36 (bs, 3H) 2, 80-2, 25 (m,2H); 2,20-2,00 (m, 3H); 1,70 (m, 1H); 1,32-1,00 (2s, 9H).
Descrição 39: 3-Bromofenil fenilmetil éter (D39)<formula>formula see original document page 117</formula>
O composto titulo foi sintetizado (4,8 g, quant.)seguindo um procedimento similar como preparado antes naDescrição 54 partindo de 3-bromofenol (3 g, 17,3 mmol) ebenzilbrometo (2,1 mL); Rt (HPLC): 6,42 min.
Descrição 40: Metil (2S)-2-({[1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}amino)- 5 -oxo-{3-[(fenilmetil)óxi]fenil}pentanoato(D40):
<formula>formula see original document page 117</formula>
O composto titulo foi sintetizado (420 mg, 6%)seguindo um procedimento similar como preparado antes na
Descrição 2 partindo de 1-(1,1-dimetiletil) 2-metil (2S)-5-oxo-1,2-pirrolidinadicarboxilato (Dl, 3,69 g, 15,2 mmol) e3-bromofenil fenilmetil éter (D39); Rt (HPLC): 6,2 min.
Descrição 41: Metil (2S)-5-{3-[(fenilmetil)óxi ]fenil}-3,4-diidro-2H-pirrol-2-carboxilato (D41):
<formula>formula see original document page 117</formula>
O composto titulo foi sintetizado (666 mg)seguindo um procedimento similar como preparado antes naDescrição 3 partindo de metil (2S)-2-({ [1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}amino) - 5 - oxo - {3 - [(fenilmetil)óxi]fenil}pentanoato (D40, 420 mg, 1 mmol). 0 material bruto foiutilizado no próximo passo sem purificação adicional. Rt(HPLC): 3,99 min.
Descrição 42: Metil (5R)-5-{3-[(fenilmetil)óxi]fenil}-L-prolinato (D42):
<formula>formula see original document page 118</formula>
0 composto titulo foi sintetizado (270 mg, 87%)seguindo um método similar como preparado antes na Descrição4 de metil (2S)-5-{3-[(fenilmetil)óxi]fenil}-3,4-diidro-2H-pirrol-2-carboxilato (D41, 666 mg). Rt (HPLC) : 3,70 min.;MS: (ES/+) m/z: 312 [MH+] , C19H21N03 requer 311; 1H RMN (400MHz, CHCl3-d) ô(ppm): 7,41 (d, 2H) ; 7,35 (t, 2H) ; 7,26-7,32(m, 1H); 7,19-7,25 (m, 1H); 7,09 (t, 1H); 7,00 (d, 1H); 6,84(dd, 1H) ; 5,04 (s, 2H) ; 4,17 (dd, 1H) ; 3,94 (dd, 1H) ; 3,74(s, 3H); 2,01-2,24 (m, 3H); 1,63-1,75 (m, 1H).
Descrição 43: 1-(1,1-dimetiletil) 2-metil (2S,5R)~5 - {3-[(fenilmetil)óxi]fenil}-!,2-pirrolidinadicarboxilato(D43):
<formula>formula see original document page 118</formula>
0 composto titulo foi sintetizado (2,6 g, quant.)seguindo um método similar como preparado antes na Descrição6 começando de metil (5R)-5-{3-[(fenilmetil)óxi]fenil-L-prolinato 9D42, 1, 66 g. 5,33 mmol). O material bruto foiutilizado no próximo passo sem purificação adicional. Rt(HPLC): 6,55 min.
Descrição 44: 1-(1,1-dimetiletil) 2-metil (2R,5R)~2 - (cianometil) - 5 - {3 - [(fenilmetil)óxi]fenil} - 1,2 -pirrolidinadicarboxilato
<formula>formula see original document page 119</formula>
A uma solução de 1-(1,1-dimetiletil) 2-metil(2S,5R) - 5 - {3 - [ (fenilmetil) óxi] fenil} - 1,2 -pirrolidinadicarboxilato (D43, 1,93 g, 4,7 mmol) em THF seco(20 mL) a -78oC foi adicionado LiHMDS (5,2 mL de uma solução1 M em THF, 5,2 mmol). A mistura foi permitida aquecer para-30oC e agitada por 30 min. nesta temperatura. Então amistura amarela foi arrefecida a -78oC e bromoacetonitrila(2,2 mL, 30,9 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foideixada sob agitação por lhe então extinta com uma soluçãode cloreto de amônio saturada. A camada aquosa foi extraídacom acetato de etila, seca (Na2SO4), filtrada e evaporada. Omaterial bruto foi purificado por cromatografia em sílicagel utilizando cicloexano/acetato de etila (9:1)proporcionando o composto título (1,15 g, 54%); 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ(ppm) : 2/1 mistura de rotâmeros; 7,31-7,47 (m,5H) ; 7, 22-7, 28 (m, 2H) ; 7,07-7,12 (m, 1H) ; 6,85-6,91 (m,1H) ; 5,05-5,17 (m, 3H maior + 3H menor); 4,94 (bs, IHmaior); 3,88 (br, s, 3H) ; 3,79 (br, s, IH menor); 3,52 (d,IH maior); 3,05-2,28 (m,IH maior + IH menor); 2,62-2,77 (m,1H) ; 2, 39-2, 57 (m, 1H) ; 2,23-2,33 (m, 1H) ; 1, 92-2, 08 (m,1H); 1,44 (s, 9Η menor); 1,14 (s, 9H maior).
Descrição 45: 1,I-Dimetiletil (2R,5R)-2-(3-hidroxifenil)-6-oxo-l,7-diazaespiro[4.4]nonano-l-carboxilato(D45)
<formula>formula see original document page 120</formula>
A uma solução de 1-(1,1-dimetiletil) 2-metil(2R,5R) - 2 - (cianometil)-5-{3-[(fenilmetil)óxi]fenil}-l, 2-pirrolidinadicarboxilato (D44, 1,15 g, 2,55 mmol) em metanol(40 mL) foi adicionado Raney Nickel (mistura e água, 10 g) ea mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (7atm) por 4 horas. 0 catalisador foi filtrado, o solventeremovido sob pressão reduzida, e o resíduo sólido foitratado com tolueno (3x20 mL) e seco sob vácuo. 0 óleo brutoobtido foi deixado em refluxo em metanol (100 mL) por 7horas até uma ciclização completa ser observada. 0 solventefoi removido sob pressão reduzida e o material brutopurificado por cromatografia em sílica gel utilizandodiclorometano/metanol (100:0 para 95:5) para proporcionar ocomposto título (0,41 g, 48%).
Descrição 46: 1,1-Dimetiletil (2R,5R)-2-(3-{ [2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-6-oxo-l,7-diazaespiro[4.4]nonano-1-carboxilato (D46)
<formula>formula see original document page 120</formula>O composto titulo (0,420 g, 78%) foi preparado de1,1-dimetiletil (2R, 5R) -2- (3-hidroxifenil)-6-oxo-l, 7-
diazaespiro[4.4]nonano-l-carboxilato (D45, 410 mg, 1,23mmol) e brometo de 2-fluorbenzila utilizando um procedimentosimilar àquele preparada antes na Descrição 11.
Descrição 47: 1,I-Dimetiletil (2R,5R)-2-(3-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)- 7 -metil)-6-oxo-l,7-diazaespiro[4.4]nonano-l-carboxilato (D47)
<formula>formula see original document page 121</formula>
A uma solução de 1,I-Dimetiletil (2R,5R)-2-(3-{[(2— fluorfenil)metil]óxi}fenil) - 6 - oxo-1,7-diazaespiro[4.4]nonano-l-carboxilato (D46, 60 mg, 0,14 mmol) em DMF (1 mL)arrefecida a 0°C, foi adicionado NaH (8 mg de uma dispersãode 60% em óleo mineral, 0,20 mmol) em uma porção. 0 banho degelo foi removido e a mistura de reação deixada sob agitaçãopor 15 min. Iodeto de metila (25 pL, 0,41 mmol) foiadicionado à mistura e após lha reação foi extinta comágua. A camada aquosa foi extraida com acetato de etila,seca (Na2SO4) e evaporada. 0 material bruto foi purificadopor cromatografia em silica gel utilizandocicloexano/acetato de etila (7:3) proporcionando o compostotitulo (70 mg, quant. ) ; Rt (HPLC) : 6,03 min.; MS: (ES/+)m/z: 477 [M+Na+]; C26H31FN204 requer 454.
Descrição 48: 1-(1,I-Dimetiletil) 2-metil (2R,5R)~2-[(2Z)— 4 -bromo-2-buten-l-il]-5-{ [ (2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-1,2-pirrolidinacarboxilato (D48)
<formula>formula see original document page 122</formula>
A uma solução de 1-(1,1-Dimetiletil) 2-metil(2S,5R) - 5 - (4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil) - 1,2 -pirrolidinacarboxilato (D34, 0,2 g, 0,47 iranol) em THF seco(2 mL) a -78oC foi adicionado LiHMDS (0,51 mL de uma soluçãoIM de THF, 0,52 mmol). A mistura foi permitida aquecer a -30°C e agitada por 30 min nesta temperatura. A misturaamarela foi arrefecida a -78°C e (2Z)-1,4-dibromo-2-buteno(0,30 mL, 2,81 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foideixada sob agitação por 40 min e então extinta com umasolução de cloreto de amônia saturada. A camada aquosa foiextraída com acetato de etila, seca (Na2S04) e evaporada. 0material bruto foi purificado por cromatografia em sílicagel utilizando cicloexano/acetato de etila (9:1)proporcionando o composto título (101 mg, 38%); Rt (HPLC)7,42 min., MS: (ES/+) m/z: 462 e 464 [MH+-Boc]; C28H33BrFN05requer 562.
Descrição 49: 1-(1,I-Dimetiletil) 2-metil (2R,5R)~2 - (2 - cianoetil) - 5 - {4-[(fenilmetil)óxi]fenil} - 1,2 -pirrolidinacarboxilato (D49)
<formula>formula see original document page 122</formula>A uma solução de 1-(1,1-Dimetiletil) 2-metil(2S,5R) - 5 - {4 - [(fenilmetil)óxi]fenil} - 1,2 -pirrolidinacarboxilato (D6, 200 mg, 0,49 mmol) em THF seco(2 mL) a -78oC foi adicionado LiHMDS (0,53 mL de uma soluçãoIM em THF, 0,53 mmol). A mistura foi permitida aquecer a -30°C e agitada por 30 minutos nesta temperatura. Então amistura amarela foi arrefecida a -78°C e bromopropionitrila(0,24 mL, 2,92 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foideixada sob agitação por 2 h e então extinta com uma soluçãode cloreto de amônio saturada. A camada aquosa foi extraídacom acetato de etila, seca (Na2SO4) , filtrada e evaporada. 0material bruto foi purificado por cromatografia em sílicagel utilizando cicloexano/acetato de etila (9:1)proporcionando o composto título (107 mg, 52%).
Descrição_50: (5S) -2- (4-hidroxifenil) -1,7-diazaespiro[4.5]decan-6-ona (D50)
<formula>formula see original document page 123</formula>
A uma solução de 1-(1,1-Dimetiletil) 2-metil(2R, 5R)- 2 -(2-cianoetil)-5-{4-[(fenilmetil)óxi]fenil}-l,2-pirrolidinacarboxilato (D49, 215 mg, 0,46 mmol) em metanol(20 mL) foi adicionado Raney Nickel (mistura em água, 1espátula) e a mistura foi filtrada, o solvente removido sobpressão reduzida, e o resíduo tratado com tolueno (3x20 mL)e seco sob vácuo. O óleo bruto obtido foi dissolvido emdiclorometano e a solução resultante arrefecida a 0°C e TFA(0,2 mL) foi adicionado gota a gota. Após 1 h em temperaturaambiente o solvente foi removido sob vácuo e o resíduopurificado por coluna SCX e por cromatografia em silica gelutilizando diclorometano/metanol (95:5) para proporcionar ocomposto titulo (22 mg, 19%) como uma mistura 66/33 deepimeros na posição benzilica. Rt (HPLC) 2,16 min.; MS:(ES/+) m/z: 247 [MH+]; C14H18N202 requer 246.
Descrição 51:_1,1-Dimetiletil_(5S) -2- (4-
hidroxifenil)-6-oxo-l,7-diazaespiro[4.5]decano-l-carboxilato(D51)
<formula>formula see original document page 124</formula>
A uma solução de (5S)-2-(4-hidroxifenil)-1, 7-diazaespiro[4.5]decan-6-ona (D50, 21 mg, 0,85 mmol) em THF(1 mL), 5% de solução de NaHCO3 aquosa (1 mL) e t-butanol (1mL) foi adicionado B0C2O (372 mg, 1,70 mmol) e a mistura foiagitada em temperatura ambiente por 24 horas. Extração comacetato de etila, seguido por remoção de solvente deu umóleo bruto que foi purificado por cromatografia em silicagel utilizando cicloexano/acetato de etila (100:0, 955,90:10, 80:20, 50:50, 0:100) para proporcionar o compostotitulo (20 mg, 68%) como uma mistura 80/20 de epimeros naposição benzilica. Rt (HPLC) 3,69 mis (epimeros menores) e4,14 (epimeros maiores); LC-MS: (ES/+) Rt 5,23 min. m/z: 693[dimero H+] isômeros menores; Rt 5,97 min m/z: 693 [dimeroH+] isômeros maiores.
Descrição 52: 1,I-Dimetiletil (2R, 5R)-2-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-6-oxo-l,7-diazaespiro[4.5]decano-1-carboxilato (D52)
Descrição 53: 1,I-Dimetiletil (2S, 5S)-2-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-6-oxo-l,7-diazaespiro[4.5]decano-1-carboxilato (D53)
<formula>formula see original document page 125</formula>
Os compostos titulos foram preparados (D52, 20 mg,76%; D53: 3 mg, 11%) utilizando um procedimento similar
àquele set out earlier na Descrição 11 partindo de 1,1-Dimetiletil (5S) -2-(4-hidroxifenil)-6-oxo-l,7-diazaespiro
[4.5]decano-l-carboxilato (D51) e brometo de 2-fluorbenzil.
D52: Rt (HPLC) 5,92 min; MS: (ES/+) 909 [dimero H+]. D53: Rt(HPLC) 5,73 min; MS: (ES/+) 909 [dimero H+].
Descrição 54: 4-bromo-l-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}-2-(metilóxi)benzeno (D54)
<formula>formula see original document page 125</formula>
Uma suspensão de 4-bromo-2-(metilóxi)fenil (3,0 g,14,78 mmol), carbonato de potássio (2,99 g, 22,17 mmol) e 2-fluorbenzilbrometo (1,78 mL, 14,78 mmol) em acetonitrila (20mL) foi agitado em temperatura ambiente por uma noite.Dietiléter foi adicionado. A fase orgânica foi então lavadacom água e IM de NaOH, seco (Na2S04) , filtrado e evaporadopara proporcionar o composto titulo (4,388 g, quant.). Rt(HPLC) : 6,25 min.; 1H-RMN (400 MHz, DMS0-d6) ô(ppm): 7,5 (m,1H) , 7,4 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,0 (m, 2H) , 5,1(s, 2Η), 3,7 (sf 3Η) .
Descrição 55: Metil (2S)-2-({ [ (1,1-dimetiletil)óxi] carbonil} amino) - 5 - [4-{ [ (2-fluorfenil)metil]óxi}-3-(metilóxi)fenil]-5-oxopentanoato (D55)
<formula>formula see original document page 126</formula>
1,2-Dibromoetano (106 pL, 232 mg, 1, 233 mmol) foiadicionado a uma suspensão de magnésio (300 mg, 12,33 mmol)em THF seco (3 mL) . Então uma solução de 4-bromo-l-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}-2-(metilóxi)benzeno (D54, 2,40 g, 8,22mmol) em THF seco (17 mL) foi adicionado gota a gota. Amistura foi aquecida sob refluxo por lm5 h. A formaçãoGrignard foi seguida através de HPLC (Rt(HPLC, l-flúor-2-({[2-(metilóxi)fenil]óxi}metil)benzeno): 5,59 min, Rt (HPLCD54): 6,24 min.). Quando a reação é parada, 1,2-dibromoetanoadicional (0,1 eq) foi adicionado. Após a formação Grignardfoi completa, a mistura foi adicionado gota a gota para umasolução de 1-(1,1-dimetiletil) 2-metil (2S)-5-oxo-l,2-pirrolidinadicarboxilato (Dl, lg, 4,11 mmol) em THF seco (20mL) a -65°C. Agitação a -65°C foi continuada por 3,5 h.Então isopropanol e dietiléter foram adicionados, a camadaorgânica foi lavada com solução de cloreto de amônio aquoso,seca (Na2S04) e evaporada. O resíduo foi purificado comcromatografia de flash utilizando um gradientecicloexano/acetato de etila (40% a 100%) para proporcionar ocomposto título (900 mg, 46%). MS: (ES/+) m/z: 376 [M-BOC+],C25H30FN07 requer 475; UPLC: 0,84 min., m/z: 476 [MH+], 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) ô(ppm): 7,6 (m, 2H) , 7,4 (m, 2H) ,7,3-7,2 (m, 4H), 5,2 (s, 2H), 4,1 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,6(s, 3H), 3,2-3,0 (m, 2H) , 2,1-2,0 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 1,4(s, 9H).
Descrição 56: Etil (2R)-5-{4-[(fenilmetil)óxi]fenil}-3,4-diidro-2H-pirrol-2-carboxilato (D56):
<formula>formula see original document page 127</formula>
O composto titulo foi sintetizado seguindo umprocedimento similar como preparado antes na Descrição 32partindo de metil (2S)-2-({ [(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}amino)-5-[4-{[(2-flúorfenil)metil]óxi}-3-(metilóxi)fenil]-5-oxopentanoato (D55, 900 mg, 1,892 mmol). O material bruto(1,6 g) foi utilizado sem purificação adicional no passoseguinte. UPLC: Rt = 0,60 min, MS: (ES/+) 358 m/z [MH+] ,C20H20FN04 requer 357.
Descrição 57: Metil (5R)-5-[4-{ [ (2-fluorfenil)metil]oxi}-3-(metiloxi)fenil]-L-proplinato (D57)
<formula>formula see original document page 127</formula>
Uma suspensão de etil (2R)-5-}4-[(fenilmetil)óxi]fenil}-3,4-diidro-2H-pirrol-2-carboxilato (D56, l,6g) ePt/C Degussa tipo FlOl RAW (5% de Pt em C, conteúdo demistura ca 50%, 80 mg) em acetato de etila (10 mL) foiagitada por 2 h sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) . Asolução foi filtrada em celite, evaporado e purificadoutilizando um cartucho SCX para proporcionar o compostotitulo (605 mg). UPLC: Rt = 0,56 min., MS: (ES/ + ) m/z: 360[MH+], C20H22FN04 requer 359; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)δ (ppm) : 7,5 (m, 1H) , 7,4 (m, 1H) , 7,2 (m, 2H) , 7,1 (s, 1H) ,7,0 (m, 1H) , 6,9 (m, 1H) , 5,1 (s, 2H) , 4,1 (m, 1H) , 3,8 (m,1H), 3,7 (s, 3H) , 3,6 (s, 3H) , 3,0 (bs, 1H) , 2,1 (m, 2H) ,1,9 (m, 1H), 1,5 (m, 1H).
Descrição 58: 1-(1,1-Dimetiletil) 2-metil (2S,5R)~5—[4 — { [2-fluorfenil)metil]óxi} - 3 - (metilóxi)fenil] - 1,2-pirrolidinacarboxilato (D58):
<formula>formula see original document page 128</formula>
O composto titulo (0,58 g, 89%) foi sintetizadoseguindo um procedimento similar como preparado antes naDescrição 6 utilizando metil (5R)-5-[4-{ [ (2-fluorfenil)metil]óxi}-3-(metilóxi)fenil]-L-prolinato (D57, 0,51 g, 1,42mmol). Rt (HPLC) : 6,35 min.; MS: (ESI + ) m/z: 482 [M+Na]C25H30FN06 requer 459; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ô(ppm): 7,51-7,60(m, 1H), 7,33-7,50(m, 1H), 7,25-7,32(m, 1H), 7,11-7,1 8(m, 1H) , 7,03-7,11 (m,1H), 6, 83-6, 99 (m,2H), 5,21 e 5,23(s, s, 2H) , 4, 92-5, 02 e 4, 67-4, 77 (m,m, 1H) , 4, 42-4, 52 e4, 30-4, 40 (m,m, 1H) , 3,94 (s, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 2,24-2,36(m, 1H), 2,14-2,24 (m, 1H), 2,00-2,12 (m, 1H), 1,85-2,00 (m,1H), 1,42 e 1,16 (s,s, 9H).
Descrição 59: 1-(1,I-Dimetiletil) 2-metil (2S,5R)~5—[4—{[2 - fluorfenil)metil]óxi}-3-(metilóxi)fenil]-2-metil-1,2-pirrolidinacarboxilato (D59)
<formula>formula see original document page 129</formula>
O composto titulo (0,16 g, 68%) foi sintetizadoseguindo um procedimento similar como preparado antes naDescrição 7 utilizando 1-(1,I-Dimetiletil) 2-metil (2S,5R)-5- [4 - { [2 - fluorfenil)metil]óxi}-3-(metilóxi)fenil]-l,2-pirrolidinacarboxilato (D58, 0,23 g, 0,5 mmol); Rt (HPLC):6,58 min.; MS: (ES/+) m/z: 496 [M+Na] C26H32FN06 requer 473.
Descrição 60:_(5R)-l-{ [(1,1-dimetiletil)óxi ]
carbonil}-5- [4-{ [(2-fluorfenil)metil]óxi}-3-(metilóxi)fenil]-2-metil-L-prolina (D60)
<formula>formula see original document page 129</formula>
A uma solução de 1-(1,I-Dimetiletil) 2-metil(2S,5R)-5-[4-{ [2-fluorfenil)metil]óxi}-3-(metilóxi)fenil]-2-metil-1,2-pirrolidinacarboxilato (D59, 160 mg, 0,34 mmol) emMeOH (1 mL) foi adicionado uma solução de Li0H.H20 (29 mg,0, 68 mmol) em H2O (0,5 mL) e a mistura foi aquecida em umsintetizador de microonda por 70 min a 100°C. Apósevaporação de metanol, a fase aquosa foi acidificada a pH3.5/4 com uma solução de ácido citrico e extraído comacetato de etila. A camada orgânica foi seca (Na2SO4),filtrada e evaporada preparando o composto título (sólidobranco, 150 mg, 97%); Rt (HPLC) : 5,89 min. MS: (ES/-) m/z:482 [M+Na] C25H30FN06 requer 459.
Descrição 61: 1-(1,I-Dimetiletil) (2S,5R)-2-(aminocarbonil)-5 - [4-{ [2-fluorfenil)metil]óxi}-3-(metilóxi)fenil]-2-metil-l-pirrolidinacarboxilato (D61)
<formula>formula see original document page 130</formula>
Uma solução de (5R)-1-{[(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil} - 5 - [ 4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}-3-(metilóxi)fenil]-2-metil-L-prolina (D60, 150 mg, 0,33 mmol),diisopropiletil amina (0,115 mL, 0,66 mmol) e TBTU (116 mg,0,36 mmol) em DMF seco (5 mL) foi agitada por 15 minutos emtemperatura ambiente. HMDS (0,106 mL, 0,5 mmol) foiadicionada e agitação foi continuada em temperatura ambientepor 2 h. A mistura foi arrefecida a 0°C e solução de NaHCo3aquosa saturada foi adicionada e a suspensão resultante foiagitada por 30 min. A mistura foi extraída com acetato deetila e lavada três vezes com solução salina gelada. Acamada orgânica foi seca (Na2SO4) , filtrada e evaporada. 0resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gelutilizando cicloexano e acetato de etila (8:2 a 7:3) paraproporcionar o composto título (110 mg, 73%); Rt (HPLC):5,68 min.; MS: (ES/+) m/z: 481 [M+Na] C25H31FN205 requer 458.
Descrição 62: 1-(1,I-Dimetiletil) 2-metil (2R,5R)~5 - [4 - {[(2 - fluorfenil)metil]óxi}-3-(metilóxi)fenil]-2-hidroximetil)-1,2-pirrolidinacarboxilato (D62)<formula>formula see original document page 131</formula>
A uma solução de 1-(1,1-Dimetiletil) 2-metil(2S,5R)-5 - [4-{ [(2-fluorfenil)metil]óxi}-3-(metilóxi)fenil]-1,2-pirrolidinacarboxilato (D58, 0,35 g, 0,76 mmol) em THFseco (6 mL) a -78°C foi adicionada gota a gota de LiHMDS(0,80 mL, 0,80 mmol, solução IM em THF). A mistura foipermitida aquecer a -40°C e foi agitada por 40 min emtemperatura ambiente. Então a mistura foi novamentearrefecida a -78°C e formato de etila (1,23 mL, 15,2 mmol)foi adicionada. A mistura foi deixada agitar por outras 8 hna mesma temperatura. A reação foi extinta com soluçãosalina, diluída com água e extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi seca (Na2S04) , filtrada e evaporada. Omaterial bruto foi dissolvida em MeOH (5 mL) a 0°C e NaBH4(30 mg, 0,79 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por1 h na mesma temperatura. A reação foi extinta com umasolução 5% de NaHCO3 aquosa, diluída com água e extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi seca (Na2S04) ,filtrada e evaporada a o resíduo foi purificada porcromatografia em sílica gel utilizando cicloexano e acetatode etila (9:1 a 75:25) para proporcionar o composto títulocomo um óleo sem cor (170 mg, 46%); Rt (HPLC) : 5:78 min;MS: (ES/+) m/z: 512 [M+Na] C26H32FN07 requer 489.
Descrição 63: 1-(1,I-Dimetiletil) 2-metil (2R,5R)~5 - [4 - {[(2 - fluorfenil)metil]óxi}-3-(metilóxi)fenil]-2-[(metilóxi)metil]-1,2-pirrolidinacarboxilato (D63)
<formula>formula see original document page 132</formula>
A uma solução de 1-(1,1-Dimetiletil) 2-metil(2R,5R)-5-[4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}-3-(metilóxi)fenil]-2-hidroximetil)-1,2-pirrolidinacarboxilato (D62, 170 mg, 0,35mmol) e iodeto de metila (44 pL, 0,70 mmol) em DMF seco (2mL) a 0°C foi adicionado NaH (60% dispersão em óleo mineral)(21 mg, 0,52 mmol) e a mistura foi agitada por 1,5 h de 0°Ca t.a. A reação foi extinta com solução salina e extraídacom acetato etila. A camada orgânica foi lavada três vezescom solução salina gelada, seca (Na2SO4) e evaporada e oresíduo foi purificado por cromatografia em sílica gelutilizando cicloexano/acetato de etila (1:0 a 85:15) paraproporcionar o composto título como um óleo sem cor (150 mg,86%); Rt (HPLC) : 6,62 min.; MS: (ES/+) m/z: 526 [M+Na] C27H34FN07 requer 503.
Descrição 64:_(5R)-l-{ [(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil} - 5 - [4 - {[(2-fluorfenil)metil]óxi}-3-(metilóxi)fenil]-2-[(metilóxi)metil-L-prolina (D64)
<formula>formula see original document page 132</formula>
O composto título (sólido branco, 140 mg, 97%) foipreparado por um procedimento similar àquele preparado antesna Descrição 60 utilizando 1-(1,I-Dimetiletil) 2-metil(2R,5R)- 5- [4-{ [(2-fluorfenil)metil]óxi}-3-(metilóxi)fenil]-2-[(metilóxi)metil]-1,2-pirrolidinacarboxilato (D63, 150 mg,0, 30 itutiol) . Rt (HPLC) : 5,96 min., MS: (ES/ + ) m/z: 512 [M+Na]C26H32FN07 requer 489.
Descrição 65: 1-(1,I-Dimetiletil) (2R,5R)-2-(aminocarbonil)—5— [4 — { [ (2-fIuorfenil)metil]óxi}-3-(metilóxi)fenil]-2-[(metiloxi)metil]-1-pirrolidinacarboxilato (D65)
<formula>formula see original document page 133</formula>
O composto titulo (70 mg, 50%) foi preparado porum procedimento similar àquele preparado antes na Descrição61 utilizando (5R)-1-{[(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}-5-[4-{ [ (2 -fluorfenil)metil]óxi}-3-(metilóxi)fenil]-2-[(metilóxi)metil-L-prolina (D64), 140 mg, 0,29 mmol). Rt (HPLC) : 5,85min.; MS: (ESI+) m/z: 389 [MH-Boc] C26H33FN206 requer 488.
Descrição 66: 1-(1,I-Dimetiletil) 2-metil (2R,5R)~5- [4-{ [(2-fluorfenil)metil]óxi} fenil)-2-(hidroximetil)-1,2-pirrolidinacarboxilato (D66)
<formula>formula see original document page 133</formula>
O composto titulo (930 mg) foi preparado por umprocedimento similar àquele preparado antes na Descrição 62utilizando 1-(1,1-Dimetiletil) 2-metil (2R,5R)-5-(4-{[2-fluorfenil)metil]metil]óxi}fenil)-1,2-pirrolidinacarboxilato(D34, 0,80 g, 1,86 mmol), preparado com procedimento análogoàquela descrita aqui acima. Rt (HPLC): 6,05 min.; MS: (ESI+)m/z: 482 [M+Na] C25H30FN06 requer 459.
Descrição 67: 1-(1,1-Dimetiletil) 2-metil (2R,5R)~5-(4-{ [(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2[(metilóxi)metil]-1, 2-pirrolidinacarboxilato (D67)
<formula>formula see original document page 134</formula>
A uma solução de 1-(1,1-Dimetiletil) 2-metil(2R,5R) - 5 - [4 - {[(2 - fluorfenil) metil] óxi} fenil)- 2-(hidroximetil)-1,2-pirrolidinacarboxilato (D66, 480 mg, 1,04mmol) e iodeto de metila (130 pL, 2 mmol) em DMF seco ( 5mL) a 0°C foi adicionado hidreto de sódio (60 mg, 1,5 mmol,60% dispersão em óleo mineral) e a mistura foi agitada por1,5 h de 0°C a t.a. Uma segunda porção de 1-(1,1-Dimetiletil) 2-metil (2R, 5R)-5-[4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2-(hidroximetil)-1,2-pirrolidinacarboxilato (D62,46 mg, 0,1 mmol) foi dissolvida em DMF seco (0m5 mL) eiodeto de metila foi adicionado. A mistura foi arrefecida a0°C e hidreto de sódio (6 mg, 0,15 mmol, 60% de dispersão emóleo mineral) foi adicionado e a mistura foi agitada por 1,5h de 0°C a t.a. As reações foram extintas com soluçãosalina/gelada e duas misturas foram combinadas e extraídascom acetato de etila. A camada orgânica foi lavada trêsvezes com solução salina gelada, seca (Na2SO4) e evaporada aproporcionar o composto titulo como um óleo sem cor (540mg); Rt (HPLC): 6,89 min.; MS: (ES/+) m/z: 496 [M+Na]C26H32FN06 requer 473; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ô(ppm): 7,48-7,59(m, 1H); 7, 42-7, 48 (m, 2H); 7,28-7, 36 (m, 1H) ; 7,13-7,21(m, 1H); 7,03-7,13 (m, 1H); 6,89-7,00 (m, 2H); 5,13 e 5,16(s,s, 2H) ; 4, 94-5, 06 e 4, 74-4, 83 (m,m, 1H) ; 4,09-4,19 (m,1H); 3, 78-3, 96 (m, 1H) ; 3,83 (s, 3H) ; 3,41 (s, 3H) ; 2,44-2,70 (m, 1H); 2,17-2,36 (m, 2H); 1,69-1,87 (m, 1H); 1,11 e1,40 (s,s, 9H).
Descrição 68:_(5R)-l-{ [(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil} - 5 - [4 - { [(2-fluorfenil)metil]óxi}-2-(metilóxi)metil]-L-prolina (D68)
<formula>formula see original document page 135</formula>
0 composto titulo (sólido branco, 510 mg, 97%) foipreparado por um procedimento similar àquele preparado antesna Descrição 60 utilizando 1-(1,1-Dimetiletil) 2-metil(2R,5R)-5-[4-{ [(2-fluorfenil) metil]óxiJfenil)-2-[(metilóxi)-1,2-pirrolidinacarboxilato (D67, 540 mg, 1,14 mmol). Rt(HPLC) : 6,17 min.; MS: (ES/-) m/z: 482 [M+Na] C25H30FN06requer 459; 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) ô(ppm): 12,57-12,98(br,s, 1H); 7,50-7,61 (m, 1H); 7,34-7,49 (m, 3H); 7,16-7,30(m, 2H); 6,88-7,01 (m, 2H); 5,11 e 5,13 (s,s, 2H); 4,63-4,72e 4, 78-4, 86 (m,m, 1H) ; 3,92 e 4,03 (d,d, 1H) ; 3,65 e 3,72(d,d, 1H) ; 3,29 (s, 3H) ; 2, 35-2, 46 e 2, 53-2, 60 (m,m, 1H) ;
2, 05-2,24 (m, 2H) ; 1,49-1,71 (m, 1H); 1,02 e 1,33 (s,s, 9H) .
Descrição 69: 1-(1,I-Dimetiletil) (2R,5R)-2-(aminocarbonil) - 5 - (4 - {[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2[(metilóxi)metil]-1-pirrolidinacarboxilato (D69)
<formula>formula see original document page 136</formula>
O composto titulo (400 mg, 78%) foi preparado porum procedimento similar àquele preparado antes na Descrição61 utilizando (5R)-1-{[(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}-5-[4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi} - 2 - (metilóxi)metil]-L-prolina(D68, 510 mg, 1,11 mmol) . Rt (HPLC) : 6,07 min.; MS: (ESI+)m/z: 481 [M+Na] C25H31FN205 requer 458.
Descrição 70: 2-Metil 1-(fenilmetil) (2S,5R)-5-(4-{ [ (2 -flúorfenil)metil]óxi}fenil)-1,2-pirrolidinacarboxilato(D70)
<formula>formula see original document page 136</formula>
A uma solução de metil (5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinato (D33, 2,5 g, 7,6 mmol), ediisopropiletil amina (2 mL, 11,4 mmol) em DMC seco (25 mL)a 0°C foi adicionado gota a gota cloroformato de benzila(1,3 mL, 9,1 mmol) e a mistura foi agitada por 1 h de 0°C at.a. A mistura foi lavada com uma solução de 20% de ácidocitrico e após com solução salina. A camada orgânica foiseca (Na2S04) , filtrada e evaporada. O resíduo foipurificado por cromatografia em sílica gel utilizandocicloexano e acetato de etila (85:15) para proporcionar ocomposto título (3,4 g, 97%) como um sólido branco; Rt(HPLC) 6,56 min; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ô(ppm): 7,42- 7,60(m, 3H); 7, 29-7, 42 (m, 3H) ; 7,15-7,25 (m, 3H); 7,06-7,15 (m,1H); 6,86-7,03 (m, 3H); 5,10 e 5,15 (s,s, 2H); 4,84-5,04 (m,3H) ; 4,48 e 4,55 (m,m, 1H); 3,69 e 3,84 (s,s, 3H); 2,27-2,39(m, 1H) ; 2,16-2,27 (m, 1H) ; 2,03-2,16 (m, 1H); 1,91-2,03 (m, 1H).
Descrição 71: 2-Metil 1-(fenilmetil) (2S,5R)-5-(4-{ [(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil) - 2 - (hidroximetil)-1, 2-pirrolidinacarboxilato (D71)
O composto título (1,19 g, 46%) foi preparado comum procedimento similar àquele preparado antes na Descrição62 utilizando 2-Metil 1-(fenilmetil) (2S,5R)-5-(4-{ [(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-1,2-pirrolidinacarboxilato (D70,2,0 g, 4,31 mmol). Rt (HPLC): 6,06 min.; MS: (ESI+) m/z: 494[MH]+ C28H28FN06 requer 493.
Descrição 72: 2-Metil 1-(fenilmetil) (2R,5R)-2-({[(1,1 - dimetiletil)(dimetil)silil]óxi{metil)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-1,2-pirrolidinacarboxilato (D72)<formula>formula see original document page 138</formula>
A uma solução de 2-Metil 1-(fenilmetil) (2R,5R)-5-(4- { [(2 - fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2(hidroximetil)-1,2-pirrolidinacarboxilato (D71, 200 mg, 0,4 mmol) e imidazol(60 mg, 0,88 mmol) em DMF seco (1 mL) foi adicionado cloretode tert-butil dimetilsil e a mistura foi agitada por 36horas. A reação foi extinta com solução salina, diluída comágua e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foilavada com solução salina gelada, seca (Na2SO4), filtrada eevaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel utilizando cicloexano e acetato de etila (1:0 a9:1) para afford o composto título como um óleo sem cor (180mg, 74%); Rt (HPLC) : 8,50 min.; MS: (ES/ + ) m/z: 608 [MH] +C34H42FN06SÍ requer 607.
Descrição 73: (5R)-2-{ [(1,1-dimetiletil)etil) (dimetil)silil]óxi]metil) - 5 - (4-{ [2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)—1—{[(fenilmetil)óxi]carbonil}-L-prolina (D73)
<formula>formula see original document page 138</formula>
0 composto título (sólido branco, 120 mg, 67%) foipreparado por um procedimento similar àquele preparado antesna Descrição 60 utilizando 2-Metil 1-(fenilmetil) (2R,5R)-2-({[(1,1 - dimetiletil)(dimetil)silil]óxi{metil)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-1,2-pirrolidinacarboxilato (D72,180 mg, 0,3 mmol). Rt (HPLC): 7,98 min.; MS: (ES/+) m/z: 594[MH]+ C33H40FN06SÍ requer 593.
Descrição 74: Fenilmetil (2R,5R)-2-(aminocarbonil)-2- ({ [(1,1-dimetiletil) (dimetil)silil]óxi{metil)-5-(4-{ [(2-fIuorfenil)metil]óxi}fenil)-1,2-pirrolidinacarboxilato (D74)
<formula>formula see original document page 139</formula>
0 composto titulo (85 mg, 70%) foi preparado porum procedimento similar àquele preparado antes na descrição61 utilizando (5R)-2-{[(1,1-dimetiletil) (dimetil)silil] óxi]metil)-5- (4-{ [2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-1-{ [(fenilmetil)óxi]carbonil}—L—prolina (D73, 120 mg, 0,20 mmol). Rt (HPLC):7,82 min.; MS: (ESI+) m/z: 593 [MH]+ C33H41FN205S1 requer 592.
Descrição 75: (5R)-2-{ [ (1,1-dimetiletil)etil)(dimetil)silil]óxi]metil) - 5 - (4-{ [2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)L-prolinamida (D75)
<formula>formula see original document page 139</formula>A uma solução de fenilmetil (2R,5R)-2-
(aminocarbonil) - 2 - ({ [(1,1-dimetiletil) (dimetil)silil]óxi{metil) - 5 - (4 - {[(2 - fluorfenil)metil]óxi}fenil) - 1 -pirrolidinacarboxilato (D74, 85 mg, 0,14 mmol) em metanol (2mL) foi adicionado paládio (10 mg, 10 p% de base seca emcarbono ativado) e a mistura foi agitada sob atmosfera dehidrogênio (1 atm) por 30 min. O catalisador foi filtrado, osolvente removido sob pressão reduzida e o material brutopurificado por cromatografia em silica gel utilizandocicloexano e acetato de etila (9:1 a 75:25) paraproporcionar o composto titulo (50 mg, 79%) como um óleo semcor; Rt (HPLC): 5,00 min.; MS: (ES/+) m/z: 459 [MH]+C2 5H35FN203SÍ requer 458.
Descrição 76: 1-(1,1-dimetiletil) 2-metil (2S,5S)~5— { 4 - [(fenilmetil)óxi]fenil}-!,2-pirrolidinadicarboxilado(D76)
<formula>formula see original document page 140</formula>
O composto titulo (1,35 g, 82%) foi preparado porum procedimento similar àquele preparado antes na Descrição6 utilizando metil (5S)-5-{4-[(fenilmetil)óxi]fenil}-L-prolinato (D5, 1,24 g, 3,98 mmol. Rt (HPLC): 6,45 min.; MS:(ES/ + ) m/z: 434 [M+Na] C24H29N05 requer 411; 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7,21-7,53 (m, 5H) ; 7,05-7,16 (m, 2H) ;6,91-6,98 (m, 2H) ; 5,00 e 5,16 (d,d, 1H) ; 5,05 e 5,07 (s,s,2H); 4,51 e 4,63 (d,d, 1H); 3,77 e 3,78 (s,s, 3H); 2,37-2,53(m, 1H); 2,22-2, 37 (m, 1H) ; 1, 89-2, 00 (m, 1H); 1, 72-1, 85 (m,IH); 1,22 e 1,42 (s, s, 9Η) .
Descrição 77: 1-(1,1-dimetiletil) 2-metil (2S,5S)~
2 - (cianometil) - 5 - {4-[(fenilmetil)óxi]fenil} - 1,2 -pirrolidinadicarboxilado (D77)
O composto titulo (0,5 g, 41%) foi preparado porum procedimento similar àquele preparado antes na Descrição7 utilizando 1-(1,1-dimetiletil) 2-metil (2S,5S)-5-{4-[(fenilmetil)óxi]fenil}-1,2-pirrolidinadicarboxilado (D7 6,1,12 g, 2,72 mmol) . Rt (HPLC) : 6,39 min.; MS: (ES/ + ) m/z:473 [M+Na] C26H30N205 requer 450; 1H RMN (400 MH ζ, CDCl3)δ(ppm) : 7, 30-7, 49 (m, 7H) ; 6,91-7,00 (m, 2H); 5,10 (s, 2H) ;4,91 e 5,08 (m,m, 1H); 3,88 e 3,90 (s,s, 3H); 3,04-3,59 (m,2H) ; 2, 55-2, 74 (m, 1H) ; 2,36-2,51 (m, 1H) ; 2,21-2,36 (m,1H); 1,90-2,07 (m, 1H); 1,12 e 1,42 (s,s,9H).
Descrição 78: 1,1-dimetiletil (2S,5S)-2-(4-hidroxifenil)-6-oxo-l,7-diazaespiro[4.4]nonano-l-carboxilato(D78)
<formula>formula see original document page 141</formula>
A uma solução de 1-(1,1-dimetiletil) 2-metil(2S,5S)- 2 -(cianometil)-5-{4-[(fenilmetil)óxi]fenil}-1,2-pirrolidinadicarboxilado (D77, 500 mg, 1,11 mmol) em metanol(30 mL) foi adicionado Raney Nickel (mistura em água, 1espátula) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera dehidrogênio (6 atm) por 6 horas. 0 catalisador foi filtrado,o solvente removido sob pressão reduzida, e o resíduo sólidofoi tratado duas vezes com tolueno e seca sob vácuo. Osólido branco seco obtido foi deixado em refluxo em metanol(30mL) por seis horas até ciclização estar completa. Osolvente foi removido sob pressão reduzida e o materialbruto purificado por cromatografia em sílice gel utilizandodiclorometano/metanol (1:0 a 92:8) a proporcionar o compostotítulo como um sólido branco (130 mg, 35%); Rt (HPLC): 3,89min.; Rf (diclorometano/metanol = 9:1): 0,41; MS: (ES/+)m/z: 665 [2M+Na+], 355 [M+Na+]; C18H24N204 requer 332; 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) ô(ppm): 9,11 (s, 1H) ; 7,76 e 7,66 (s,s, 1H) ; 7,43 (dd, 2H) ; 6,66 (dd, 2H) ; 4,81-4,70 (m, 1H) ;3,29-3,20 (m, 1H) ; 3,19-3,09 (m, 1H) ; 2, 47-2,20 (m, 2H) ;2, 08-1, 85 (m, 2H) ; 1, 84-1, 74 (m, 1H) ; 1, 68-1, 52 (m, 1H) ;1,33 e 1,08 (s, s, 9H).
Descrição 79: 1,I-Dimetiletil (2S,5S)-2-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-6-oxo-l,7-diazaespiro[4.4]nonano-1-carboxilato (D79):
O composto título (130 mg, 76%) foi preparado porum procedimento similar àquele set out earlier na Descrição11 utilizando 1,I-Dimetiletil (2S,5S)-2-(4-hidroxifenil)-6-oxo-1,7-diazaespiro[4.4]nonano-l-carboxilato (D78, 130 mg,0,39 mmol). Rt (HPLC): 5,71 min.; Rf (ciclohexano/acetato deetila = 3:7): 0,45; MS: (ES/+) m/z: 463 [M+Na+], C25H29FN204requer 440; 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) ô(ppm): 7,66 e 7,83(s, s, 1H) ; 7, 50-7, 65 (m, 3H); 7, 35-7, 49 (m, 1H); 7,16-7,32(m, 2H) ; 6, 86-7, 04 (m, 2H) ; 5,11 e 5,12 (s,s, 2H) ; 4,79 e4,84 (m,m, 1H) ; 3, 06-3, 28(m,2H); 2,18-2,43(m,2H) ; 1,85-2,09(m, 2H); 1,75-1,85 (m, 1H); 1,51-1,72 (m, 1H); 1,33 e 1,36(s,s, 9H).
(1,35 g, 6,22 mmol, 1 eq), ácido (4-hidroxifenil)borônico(0, 945 g, 6,85 mmol, 1,1 eq) , Pd(PPh3)4 (0,718 g, 0,06mmoles, 0,01 eq) e K2CO3 (1,7 g, 12,4 mmol, 2 eq) em dioxano(15 mL) e água (8 mL) foi aquecida a IOO0C por 2 h. EntãoAcOEt foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com água,seca em Na2SO4, filtrado e evaporado para secagem. 0composto bruto foi purificado em cromatografia flash em 50 gde cartucho silica gel utilizando um gradiente decicloexano/acetato de etila 10/0 a 7/3 como um eluente.Solventes foram removidos sob pressão reduzida para dar ocomposto titulo como um sólido amarelo (650 mg, 46%). 1H-RMN(CDCl3, 400 MHz) : δ 4,03 (3H, s), 5,28 (1H, s) , 6,90-7,03(2H, m) , 7, 80-7, 98 (2H, m) , 8,0-8,06 (3H, m) , MS: (ES/ + )m/z: 230 (M+H), C13H11N03 requer 229.
Descrição D80: Metil 6-(4-hidroxifenil)-2-piridinacarboxilato (D80)
Uma mistura de metil 6-bromo-2-piridinacarboxilatoDescrição D81: Metil 6-(4-{ [2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2-piridinacarboxilato (D81):
<formula>formula see original document page 144</formula>
A uma solução de metil 6-(4-hidroxifenil)-2-piridinacarboxilato (D80, 650 mg, 2,84 mmol) em acetona (8mL) foram adicionados K2CO3 (780 mg, 5,67 mmol) e 1-(bromometil)-2-fluorbenzeno (805 mg, 4,26 mmol). A misturafoi agitada a 60oC sob atmosfera de nitrogênio por 6 h.Solvente foi removido sob pressão reduzida e a resíduo foidissolvido em AcOEt. A fase orgânica foi lavada com água,seca em Na2SO1J, filtrada e evaporada para secar. 0 compostobruto foi purificado por cromatografia flash em cartucho desílica gel de 25 g, utilizando um gradiente decicloexano/acetato de etila 10/0 a 8/2 como eluente, paradar o composto título (700 mg, 73%).
LC-MS [Supelcosil ABZ+Plus, 33x4,6 mm, 3 μκι,gradiente: A: H2O + 0,1% HC00H/B: CH3CN: 0% a 95%B em 3 mm.,95%B para 1 min., 95%B a 0%B em 0,1 min., media de fluxo:2mL/min], Rt = 2,90 min. (100%) (m/z = 338 (M+H)+),C20H16FN03 requer 337.
Descrição D82: Metil (2S,6R)-6-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2-piperidinacarboxilato, Metil (2R,6S)-6-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2-piperidinacarboxilato(D82)<formula>formula see original document page 145</formula>
A uma solução de metil 6-(4-{[2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2-piridinacarboxilato (D81, 700 mg, 2,1mmol, 1 eq) em ácido acético (35 mL) foi adicionado Pt02(200 mg, 30% p/p). A mistura foi hidrogenada a 4 atm por 6h. Solvente foi removido sob pressão reduzida. Uma soluçãode NaOH IM foi adicionada, então AcOEt foi adicionado e afase orgânica obtida foi seca sob Na2S04, filtrada eevaporada para secar. O composto bruto foi purificado porcromatografia flash em cartucho de silica gel 20 g,utilizando um gradiente de DCM/MeOH 10/0 a 9,5/0,5 como umeluente, para dar o composto titulo (420 mg, 47%) como umracemato. ES-MS: m/z: 344 (M+H)C2H22FN03 requer 343.
Descrição D83: 2-Metil 1-(fenilmetil) (2S,6R)-6-(4{[(2 - fluorfenil) metil] óxi} fenil) - 1,2piperidinadicarboxilato, 2-Metil 1-(fenilmetil) (2R,6S)-6-(4{[(2 - fluorfenil) metil] óxi} fenil) - 1,2piperidinadicarboxilato (D83)
A uma solução de metil (2S,6R)-6-(4-[{(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2-piperidinacarboxilato racêmico(D82, 420 mg, 1,22 mmol, 1 eq) e DIPEA (320 μΐ,, 1,80 mmol,1,5 eq) em DCM (9 mL) foi adicionado, a 0°C,cloridocarbonato de fenilmetil (213 μί, 1,47 mmol, lm2 eq) .A mistura foi permitida para alcançar TA e foi agitada sobatmosfera nitrogênio por 1 h. A reação foi extinta com água.A fase orgânica foi separada e evaporada para secar. Ocomposto bruto resultante foi purificado por cromatografiaflash em cartucho de silica gel 20 g, utilizando umgradiente de cicloexanos/acetato de etila 10/0 a 8/2 comoeluente para dar o composto titulo (525 mg, 89%) como umracemato. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHζ): ô(ppm): 1,60-1,79 (2H, m),1, 80-2, 02 (2H, m) , 2, 04-2,29 (2H, m) , 3,22 (3H, s) , 4,88(1H, t), 5,13 (2H, s), 5,21 (2H, s), 5,39 (1H, t), 6,89 (2H,d), 7,08-7,19 (2H, m) , 7,24-7, 40 (8H, m), 7,47 (1H, t) .
Descrição D84: 2-Metil 1-(fenilmetil) (2R,6R)-2-(cianometil) - 6 - (4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-1, 2-piperidinadicarboxilato, 2-Metil 1-(fenilmetil) (2S,6S)-2-(cianometil) - 6 - (4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-1, 2-piperidinadicarboxilato (D84)
Uma solução de 2-Metil 1-(fenilmetil) (2S,6R)-6-(4- { [ (2 - fluorfenil) metil] óxi} fenil) - 1,2piperidinadicarboxilato racêmica (D83, 525 mg, 1,10 mmol,1,1 eq) em THF seco (6 mL) foi arrefecida a -78°C e LiHMDS(1,2 mL, IM em THF) foi adicionado gota a gota. A mistura dereação foi agitada por 30 min a -40°C sob uma atmosfera denitrogênio. Então a temperatura foi arrefecida a -78°C e umasolução de bromoacetonitrila (460 pL, 6,6 mmol, 6 eq) em THF(2 mL) foi adicionado. A reação foi agitada a -78°C sob atmosfera de nitrogênio por 1 h. A reação foi extinta comuma solução saturada de NH4C1 e AcOEt foi adicionado. A faseorgânica foi separada, seca em Na2SO4, filtrada e evaporadapara secar. 0 composto bruto resultante foi purificado porcromatografia flash no cartucho de silica gel 20 g, utilizando um gradiente de cicloexanos/acetato de etila 10/0
a 7/3 como eluente para dar o composto titulo (524 mg, 92%) .
1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) : δ 1,82 (2H, m) , 2,01 (2H, m) , 2,20
(1H, m), 2,38 (1H, m), 2,95 (1H, d), 3,52 (1H, d), 3,70 (3H,
s), 5,10 (2H, s), 5,13 (2H, s), 5,25 (1H, t) , 6,96 (2H, d),
7,11 (2H, t), 7,19 (2H, t), 7,27-7,38 (4H, m), 7,45 (2H, d),7,55 (1H, t); Rt (HPLC) = 6,65 min.
Descrição 85: 1-(1,1-dimetiletil) 2-Metil (2R,5R)~2-(cianometil)- 5 -(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-1,2-piperidinadicarboxilato (D85)
<formula>formula see original document page 147</formula>
A uma solução de 1-(1,1-dimetiletil) 2-Metil(2S,5R) - 5 - (4 - {[(2 - fluorfenil)metil]óxi}fenil)-1,2-piperidinadicarboxilato (D34, 45 g) em THF seco (450 mL)previamente arrefecedido a -65°C, foi adicionado IM LiHMDSem THF (115 mL) gota a gota. A solução resultante foiagitada a -35°C por 30 minutos. Então a mistura foinovamente arrefecida a -65°C e bromoacetonitrila (22 mL)dissolvida em THF seco (180 mL) foi adicionado. A misturafoi deixada agitar por um adicional de 30 minutos na mesmatemperatura. A reação foi extinta com solução de cloreto deamônio saturada (675 mL) , THF foi evaporado a vácuo e amistura bruta foi extraída com EtOAc (2 χ 675 mL) . A camadaorgânica foi evaporada e o material bruto foi purificado porcromatografia em sílica gel utilizando cicloexanos e acetatode etila (8:2) proporcionando o composto título (51,3 g)como um óleo espesso amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3-d)δ(ppm): 7,53 (t, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,29-7,37 (m, 1H), 7,17(t, 1H) , 7,07-7,13 (m, 1H) , 6,97 (d, 2H) , 5,16 (s, 2H) ,4, 88-4, 95 (m, 1H) , 3,90 (s, 3H), 3,52 (d, 1H), 3,15 (d, 1H) ,2, 57-2, 70 (m, 1H) , 2, 38-2, 50 (m, 1H) , 2,23-2, 34 (m, 1H) ,1,92-2,06 (m, 1H), 1,44 (s, 9H).
Descrição D86: 1-(1,1-dimetiletil) 2-Metil (2R,5R)- 5 - (4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2-[2-(metilamino)etil]-1,2-piperidinadicarboxilato e 1,1-dimetiletil (2R,5R)~2-(4 - { [(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-7-metil-6-oxo-l, 7-diazoespiro[4.4]nonano-l-carboxilato (D86)
Uma solução de 1-(1,1-dimetiletil) 2-Metil(2R,5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2-[2-(oxoetil)-1,2-piperidinadicarboxilato (D37, 9,5 g) em metanol (38 mL)foi arrefecido a 5-10oC. Metilaraina em metanol (12,7 g deuma solução 24,7%) foi adicionada e a mistura agitada a 5-10°C por 1 hora. Ácido acético (7,6 mL) foi adicionado paradar um pH de aproximadamente 7, e então a temperatura foiaumentada a 20-25°C. Triacetoxiboroidreto de sódio (6,4 g)foi adicionado em porções por 1 hora, então a misturaagitada a 20-25°C por um adicional de 2 horas. Metanol foidestilado sob vácuo, então a mistura tratada com acetato deetila (50 mL) e água (50 mL). As camadas foram separadas e acamada aquosa re-extraida com acetato de etila (25 mL) . Assoluções de acetato de etila foram extraída com solução deácido cítrico 28% (4 χ 50 mL) , então as camadas aquosascombinadas foram tratados com solução de carbonato de sódio30% (150 ml) e acetato de etila a pH 9. A camada orgânicafoi re-extraida com acetato de etila (25 mL) , então asolução de acetato de etila combinada foi seca sob sulfatode sódio e evaporada para dar o composto título como umbruto (6,6 g) também contendo o composto 1,1-dimetiletil(2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-7-metil-6-oxo-1,7-diazoespiro[4.4]nonano-l-carboxilato.
MS: (ES/+) m/z 455 [MH+] (produto ciclizado).
EXEMPLOS
Exemplo 1: hidrocloreto de (5R)-5-(4-{[(2-
Fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2-metil-L-prolinaraida (El)
<formula>formula see original document page 149</formula>
A uma solução de 1,1-dimetiletil (2S,5R)-2-(aminocarbonil) - 5 - (4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2-metil-l-pirrolidinacarboxilato (Dll, 306 mg, 0,69 mmol) emuma mistura de acetato de etila (5 mL) e metanol (0,5 mL)foi adicionado AcCl (130 yL, 2,5 eq) a 0°C. A mistura foiagitada por 1 hora em temperatura ambiente Uma adiçãoadicional de AcCl (130 pL) foi feita e agitada por 30 mint.a. A mistura de reação foi mantida por uma noite a -18°C.
Então AcCl (outros 100 yL) foi adicionado a 0°C, agitandopor 15 minutos, então por 1 hora em t.a. A reação foi entãocompletada (como mostrado por HPLC). A mistura foi evaporadapara afford o composto titulo como um sólido branco (246 mg,95%); Rt (HPLC) 3,62 min; Coluna de HPLC Quiral: quiralpakAD-H 5 um, 250 χ 4,6 mm; Fase móvel: A: n-Hexano; B: Etanol;Gradiente: isocrático 30% B; Taxa de fluxo: 0,8 mL/min;comprimento de onda UV variando de: 200-400 nm; Tempo deanálise: 20 min; tempo de ret. : 14.3 min; 1H RMN (500 MHz,DMSO-de) δ (ppm) : 9,87 (br.s., 1H), 8,24 (br. s., 1H), 8,12(s, 1H), 7,89 (s, 1H) , 7,56 (t, 1H), 7, 39-7, 47 (m, 3H),7,21-7,30 (m, 2H), 7,11 (d, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,60-4,76 (m,1H), 2, 42-2, 54 (m, 1H), 2, 23-2, 34 (m, 1H), 1,99-2,11 (m,1H), 1,84-1,97 (m, 1H), 1,65 (s, 3H).
Os seguintes compostos de fórmula (Ie) forampreparados utilizando um procedimento similar ao descritopelo Exemplo 1. Para cada composto, referência a um materialde partida (MP) é provido. Este pe provido meramente paraexemplo para um químico versado. O material de partida podenão necessariamente ter sido preparado da porção referida.Ε2 D12 2-cianobenzóxi
E3 D13 2-cianofenóxi
Dados Caracterizantes
Rt (HPLC) 3,39 min.; MS: (ESI+) 336 m/z:[MH+] , C20H21N302 requer; 1H RMN (500 MHζ,DMSO-d6) δ(ppm): 9,89 (br, s, 1H), 8,29 (br,s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,93 (d, 1H) , 7,89(s, 1H), 7, 80-7, 70 (m, 2H), 7,59 (dt, 1H) ,7,46 (d, 2H), 7,12 (d, 2H) , 5,27 (s, 2H) ,4, 78-4, 63 (m, 1H) , 2,51-2,42 (m, 1H), 2,34-2,23 (m, 1H), 2,11-1,98 (m, 1H) , 1,97-1,87(m, 1H) , 1, 64 (s, 3H) .
Rt (HPLC) 3,28 min.; MS: (ESI+) m/z: 322[MH+] , C19H19N302 requer 321; 1H RMN (500MHz, DMS0-d6) δ(ppm) 10,09 (br.s., 1H) , 8,35(br.s., 1H), 8,14 (s, 1H) , 7,94 (d, 1H) ,7,87 (s, 1H), 7,70 (dt, 1H), 7,57 (d, 2H) ,7,33 (t, 1H), 7,21 (d, 2H) , 7,00 (d, 1H) ,4, 72-4, 85 (m, 1H) , 2,50-2,54 (m, 1H), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,01-2,13 (m, 1H), 1,87-2,01(m, 1H) , 1, 66 (s, 3H) .
Os seguintes compostos de fórmula (If) forampreparados utilizando um procedimento similar ao descritoacima para Exemplo 1. Para cada composto, referência a ummaterial de partida é provida. Isto é provido meramente paraexemplos ao químico versado. O material de partida pode nãonecessariamente ter sido preparada da porção referida.<formula>formula see original document page 152</formula>
No. MP R5 Dados Caracterizantes
E 4 D21 2-benzóxi Rt (HPLC) 3,59 min.; MS: (ESI + ) 311 m/z:
[MH+] , C19H22N202 requer; 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6) δ(ppm): 9,91 (br. s, 1H), 8,17 (br.s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,89 (d, 1H) , 7,44 (d,2H), 7,41 (d, 2H) , 7,39 (t, 2H) , 7,32 (t,1H), 7,07 (d, 2H), 5,13 (s, 2H) , 4,64-4,74(m, 1H), 2, 44-2, 49 (m, 1H) , 2,23-2,32 (m,1H), 2,00-2, 09 (m, 1H) , 1, 84-1, 94 (m, 1H) ,1, 65 (s, 3H) .
E5 D23 2-fluorobenzóxi Rt (HPLC) 3,61 min.; Quiral HPLC: colunaquiralpak AD-H 5 um, 250 χ 4,6 mm, fasemóvel: A: n-Hexano; B: Etanol, Gradiente:isocrático 30% B, taxa de fluxo: 0,8 ml/min,comprimento de onda UV variando de: 200-4 00nm, Tempo de análise: 20 min, retenção detempo: 16,3 min.: MS: (ESI+) m/z: 329 m/z:[MH+] . C19H21FN202 requer 328; 1H RMN (500MHz, DMS0-d6) δ (ppm) 9,87 (br.s., 1H), 8,24(br.s., 1H), 8,12 (s, 1H), 7,89 (s, 1H) ,7,56 (t, 1H), 7, 39-7, 47 (m, 3H) , 7,21-7,30(m,2H), 7,11 (d, 2H), 5,16 (s, 2H) , 4,60-4,76 (m,IH), 2,42-2,54 (m, 1H), 2,23-2,34(m,lH), 1,99-2,11 (m,1H), 1,84-1,97 (m,1H),1,65 (s,3H).
Os compostos seguintes de fórmula (Ig) forampreparados utilizando um procedimento similar ao descritoacima para Exemplo 1. Para cada composto, referência a ummaterial de partida (MP) é provido. Isto é provido meramentepara exemplo ao químico versado. 0 material de partida podenão necessariamente ter sido preparada da porção referida.
<formula>formula see original document page 153</formula>
No. MP R3 Dados Caracterizantes
E6 D26 2- Rt (HPLC) 3,61 min.; MS: (ES/+) m/z: 341
fluorobenzóxi [MH+], C20H21FN202 requer 340; 1H RMN (500MH ζ, DMS0-d6) δ (ppm) : 10,37 (br.s, 1H) , 8,78(br.s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,53-7,58 (m, 1H),7,54 (d, 2H), 7,42 (dd, 1H) , 7,25 (t, 1H) ,7,23 (t, 1H), 7,10 (d, 2H), 5,13-5,21 (m,2H), 4, 65-4, 76 (m, 1H) , 3,25-3,33 (m, 2H) ,2, 48-2, 55 (m, 1H) , 2,31-2,42 (m, 2H) , 2,27-2,34 (m, 2H), 2,04-2,14 (m, 1H) .E7 D27 2-cianobenzóxi Rt (HPLC) 3,37 min.; MS: (ES/+) m/z: 348
[MH+] , C21H21N302 requer 347; 1H RMN (500 MHζ,DMS0-d6) δ(ppm): 10,39 (br.s, 1H), 8,85 (br.s,1H), 8,38 (s, 1H), 7,91 (d, 1H) , 7,78-7,71(m, 2H), 7, 60-7, 56 (m, 1H) , 7,55 (d, 2H) ,7,11 (d, 2H) , 5,27 (s, 2H) , 4, 75-4, 62 (m,1H), 3,33-3,23 (m, 2H) , 2,56-2, 50 (m, 1H) ,2,41-2,22 (m, 4H), 2,13-2,03 (m, 1H).Ε8 D28 2-cianofenóxi Rt (HPLC) 3,26 min.; MS: (ES/+) m/z: 334[MH+], C20H19N302 requer 333; 1H RMN (500 MHζ,DMSO-d6) δ(ppm): 10,73 (br.s, 1H), 8,96 (br.s,1H), 8,44 (s, 1H), 7,93 (dd, 1H) , 7,73-7,68(m, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,33 (t, 1H), 7,22 (d,2H), 6,99 (d, 1H), 4, 85-4, 75 (m, 1H), 3,34-3,25 (m, 2H) , 2,65-2,51 (m, 1H), 2,45-2,27(m, 4H), 2,16-2,06 (m, 1H).
E6 foi também preparado como segue:
Exemplo 6 (Procedimento 2): hidrocloreto de (2R,5R) - 2 -(4-{ [(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-1,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona (E6)
<formula>formula see original document page 154</formula>
A uma solução de 1,1-dimetiletil (2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)- oxo -1,7-diazaespiro[4.4]nonano-l-carboxilato (D26, 29,3 g) em AcOEt (325 mL) e MeOH(108 mL) a 0°C, foi adicionado cloreto de acetila (28,5 mL).A solução resultante foi agitada a 0°C por 15 minutos entãoa temperatura ambiente por 16 horas. Solvente foi evaporado(temperatura de banho: primeiro ambiente e então 38°C) e oresíduo sólido foi triturado com Et2O (3 χ 244 mL).
Finalmente o sólido foi coletado por filtração e seco sobalto vácuo a 35°C por uma noite para afford o compostotítulo (23 g, Y=92%) como sólido branco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô(ppm): 10,37 (t, 1H) ;8,78 (t, 1H); 8,42 (s, 1H); 7,55 (m, 1H); 7,54 (d, 2H); 7,42(dd, 1Η); 7,25 (t, 1Η); 7,23 (t, 1Η); 7,10 (d, 2H); 5,17 (m,2H); 4,70 (m, 1H); 3,29 (m, 2H); 2,52 (m, 1H); 2,37 (m, 2H) ;2,31 (m, 2H); 2,09 (m, 1 H).
Exemplo 9: hidrocloreto de (2R,5R)-2-(4-{ [(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)- 7 -metil-1,7-diazaespiro[4 . 4]nonan-6-ona (E9)
Procedimento 1: A uma solução de 1,1-dimetiletil(2R, 5R)-2-(4-{ [(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-7-metil-6-oxo-1, 7-diazaespiro[4.4]nonana-l-carboxilato (0,1 mL) a OoC foi adicional cloreto de acetila (60 yL, 0,806 mmol). A misturafoi agitada por 3 horas em temperatura ambiente. 0 solventefoi removido sob vácuo e o sólido goma foi tratado com Et2O(3x2 mL) obtendo um sólido branco (54 mg). Rt (HPLC): 3,72min.; MS: (ESI + ) m/z: 355 [MH+]; C21H23FN202 requer 354; 1HRMN (500 MHz, DMS0-d6) ô(ppm): 10,58 (br. s., 1H) , 8,87 (br.s., 1H), 7,59-7,52 (m, 3H), 7,47-7,39 (m, 1H), 7,31-7,20 (m,2H), 7,11 (d, 2H) , 5,17 (s, 2H) , 4, 80- 4, 66 (m, 1H) , 3,43-3,37 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2, 59-2, 23 (m, 5H) , 2,13-2,03 (m,1H) .
E9 também foi preparado como segue:
Procedimento 2: 0 bruto prévio de hidrocloreto de(2R, 5R)- 2 -(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-7-metil-l,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona (E10, 75,85 g) foi com Et2O (2χ 150 mL) , dissolvido em DMC (150 mL) e 5-6 M de HCl em IPA (76 mL) foi adicionado em temperatura ambiente. Solvente eexcesso de HCl foram evaporados e então retirado com Et2O (2χ 7 6 mL) e DMC (2 χ 7 6 mL) para obter uma espuma. A espumafoi suspensa em Et20 (600 mL) e DMC (76 mL) e agitada poruma noite em temperatura ambiente. Finalmente o sólido foicoletado, lavado com uma mistura de Et2OZDCM 8/1 (3 χ 76 mL)e seca sob alto vácuo a 40°C por uma noite para proporcionarno composto titulo (79 g).
1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) ô(ppm): 10,58 (bs, 1H) ;8,87 (bs, 1H) ; 7,55 (m, 3H) ; 5 7, 43 (m, 1H) ; 7,25 (m, 2H) ;
7,11 (d, 2H); 5,17 (s, 2H); 4,73 (m, 1H); 3,40 (m, 2H); 2,81(s, 3H); 2,60-2,20 (m, 5H); 2,08 (m, 1H).
Exemplo 10: (2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-7-meti1-1,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona (ElO)
Procedimento 1: A reação foi feita em duas porçõesseparadas de 1-(1,1-dimetiletil) 2-metil (2R,5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)- 2 -[2-(metilamino)etil]-1,2-pirrolidinadicarboxilato resultando da Descrição 38. Aprimeira porção (80 g) foi dissolvida em MeOH (320 mL) , HCl5-6 N em IPA (160 mL) foi adicionado e a mistura agitada por uma noite a 25°C. 13% de NH3 aquoso (200 mL) foi adicionado,arrefecendo a reação a O0C durante adição, até conversãocompleta. EtOAc (320 mL) , água (160 mL) e solução saturadade NaHCO3 (240 mL) foram adicionadas e as fases separadas.Fase aquosa foi extraída com EtOAc (6 χ 80 mL) e a fase orgânica foi concentrada a cerca de 400 mL então lavada comsolução salina (120 mL) que foi antes extraída com EtOAc (80mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sob Na2S04 eevaporadas para secar para proporcionar o bruto (50 g).
A segunda porção extraído (81 g) foi dissolvido emMeOH (324 mL), HCl 5-6 N em IPA (162 mL) foi adicionado e amistura agitada por uma noite a 25°C, HCl 5-6 N adicional emIPA (20 mL) foi adicionado e agitado por um adicional de 6horas. Solução de NaHCO3 saturada (160 mL) e EtOAc (500 mL)foram adicionados seguido por NaHC03 sólido a pH~8. Fasesforam separadas e a aquosa foi antes extraída com EtOAc (2 χ200 mL). Orgânicos combinados foram concentrados a cerca de400 mL. DCM (300 mL) e solução salina (200 mL) foramadicionados, as fases foram separadas e o fase orgânica foiseca sob Na2SO4 e evaporada por secagem para proporcionar obruto (67 g). DCM (135 mL) foi adicionado e agitado por umanoite em temperatura ambiente então aquecido em refluxo por3 horas, então arrefecido antes para temperatura ambiente.NH3 2M em metanol (12,5 mL) foi adicionado devido aciclização incompleta e então NH3 13% aquoso foi adicionadoe agitado por pelo menos 2 horas para alcançar ciclizaçãocompleta. Solução salina (100 mL) foi adicionada, fasesforam separadas e a orgânica foi seca sob Na2SO4 e evaporadapara secar para proporcionar o bruto (58 g).
Os dois crudes foram combinados e purificadosatravés de cromatografia em coluna (DCM/MeOH 25/1) paraproporcionar o composto título (85 g).
1H RMN (600 MHz, DMS0-d6) ô(ppm): 7,56 (dt, 1H);7,41 (m, 3H); 7,25 (t, 1H); 7,23 (t, 1H); 6,97 (d, 2H); 5,12(s, 2Η) ; 4,18 (m, 1Η); 3,28 (m, 1Η); 3,21 (m, 1Η); 2,77 (s,3Η) ; 2,50 (bs, 1Η) ; 2,12 (m, 1Η) ; 2,01 (m, 1Η) ; 1,92 (m,1Η); 1,72 (m, 2Η).
ElO foi também obtida como segue:
Procedimento 2: Uma mistura de 1-(1,1-dimetiletil)2-metil (2R,5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2-[2-(metilamino)etil]-1,2-pirrolidinadicarboxilato e 1,1-dimetiletil (2R,5R)-2-(4-{ [ (2-fluorfenil)metil]óxi}fenil) -7-metil-6-oxo-l,7-diazaespiro[4.4]nonano-l-carboxilato (d8 6, 5,8 g) foi dissolvido em MeOH (23,2 mL), HCl em IPA (solução14,3%, 17,7 g) foi adicionado e a mistura agitada a 25°C por24 horas. NH3 13% aquoso (14,5 mL) e a mistura agitada por 4horas. EtOAc (60 mL) e água (40 ml) foram adicionados e asfases separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (25 mL) então as fases orgânicas combinadas foram secas emNa2S04 e evaporadas para secar para proporcionar o bruto(5,52 g). 0 crude foi purificado através de cromatografia emcoluna (EtOAc a 9:1 EtOAc/MeOH) para proporcionar o compostotítulo (2,1 g).
Exemplo 11: hidrocloreto de (2R,5R)-2-(3-{[(2-fluorfenil) metil]óxi}fenil)-1,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona(Ell)
A uma solução de hidrocloreto de 1,1-dimetiletil(2R,5R)- 2 -(3-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-6-oxo-1,7-diazaespiro[4.4]nonano-l-carboxilato (D46, 200 mg, 0,45mmo 1) em diclorometano (2 mL) arrefecido a 0°C, foiadicionado TFA (0,4 mL) gota a gota e o banho de geloremovido. Após Iho solvente foi evaporado a vácuo e amistura bruta por coluna SCX para dar o composto titulo comoa base livre (154 mg, quant. ) ; Rt (HPLC) 3,58 min. A baselivre (77 mg, 0,23 mmol) foi dissolvida em diclorometano(2,5 mL) , e a solução resultante arrefecida a O0C de HCl(0,29 mL de uma solução IM de dietil éter, 0,29 mmol) foiadicionada gota e gota. Após 15 min o solvente foi removidosob pressa reduzida e o sólido resultante triturado comdietil éter para dar o composto titulo (68 mg, 80%); Rt(HPLC) 3,72 min., MS: (ESI+) m/z: 341 [MH+]; C20H21FN202requer 340; 1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) ô(ppm): 10,13 (br. s.,1H), 8,94 (br. s., 1H) , 8, 39-8, 53 (m, 1H) ; 7,57 (t, 1H) ,7,41-7,47 (m, 1H) ; 7,38 (t, 1H) , 7,31-7,35 (m, 1H) ; 7,22-7,30 (m, 2H); 7,17 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 5,13-5,18 (m, 2H) ;4,72 (br. s, 1H), 3,34-3,41 (m, 2H); 2,25-2,68 (m, 5H), 2,12(br, s, 1H).
Exemplo 12: hidrocloreto de (2R,5R)-2-(3-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)- 7 -metil-1,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona (E12):
{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil) - 7 - metil-6-oxo-l,7-
A uma solução de 1,1-dimetiletil (2R,5R)-2-(3-diazaespiro[4.4]nonano-l-carboxilato (D47, 60 mg, 0,13 mmol)em uma mistura de acetato de etila (1 mL) e metanol (0,2 mL)foi adicionado AcCl (58 pL, 0,82 mmol) a 0°C. A mistura foiagitada por 1 hora em temperatura ambiente, o solventeremovido proporcionado o composto titulo. A despeito de umtraço de HPLC limpo, o produto não se torna sólido. 0 óleoobtido foi então submetido a uma purificação adicional porcoluna de SCX. A base livre vindo de SCX (40 mg, 0,11 mmol)foi dissolvida em diclorometano (1 mL) e a esta soluçãoarrefecida a 0°C de HCl (0,15 mL de uma solução IM em dietiléter, 0, 15 mmol) foi adicionado. Após 15 min o solvente foiremovido son pressão reduzida e o sólido obtido trituradocom dietil éter. O composto titulo foi obtido como um sólidobranco (40 mg, 80%); Rt (HPLC) 3,72 min.; MS: (ES/ + ) m/z:355 [MH+]; C21H23FN202 requer 354; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6)δ (ppm) : 10,62 (br. s., 1H) , 9,00 (br. s., 1H) , 7,59 (dt,1H); 7, 42-7, 48 (m, 1H) ; 7,39 (t, 1H) , 7, 34-7, 37 (m, 1H) ;7,22-7,31 (m, 2H) ; 7,18 (d, 1H) , 7,11 (dd, 1H) ; 5,11-5,24(m, 2H), 4,70-4,80 (m, 1H); 3,35-3,45 (m, 2H); 2,78-2,86 (m,3H) ; 2, 50-2, 56 (m, 2H) ; 2, 24-2, 46 (m, 3H) ; 2,00-2,18 (m, 1H) .
fluorfenil) metil]óxijfenil)-1,7-diazaespiro[4.4]undec-9-en-6-ona (E13)
<formula>formula see original document page 160</formula>
1-(1,I-Dimetiletil) 2-metil (2R,5R)-2-[(2Z)-4-bromo-2-buten-l-il]-5- (3-{ [2-fluorfenil)metil}óxi}fenil)-1,2
Exemplo 13: hidrocloreto de (2R,5R)-2-(4-{[(2--pirrolidinacarboxilato (D48, 80 mg, 0,14 mmol) foidissolvido em uma solução 7 M de NH3 em metanol (5 mL) eagitada em temperatura ambiente por 4 horas. 0 solvente foiremovido sob vácuo e o resíduo oleoso dissolvido em diclorometano (8 ml) e arrefecido a 0°C. TFA (0,8 mL) foiadicionado gota a gota e a mistura de reação permitidaaquecer a temperatura ambiente. Após 1 hora o solvente foiremovido e a mistura bruta purificada por coluna SCX. Nesteestágio a amina alílica não ciclizada foi dissolvida em metanol (10 mL) , NaOMe (50 mg, excesso) foi adicionada e amistura heterogênea deixada em refluxo por 7 horas. Remoçãodo solvente seguido por cromatografia em sílica gelutilizando diclorometano/metanol/trietilamina (98,0:1,5:0,5)dado o composto título como base livre (25 mg, 48%); Rt(HPLC) 3,93 min. MS: (ES/ + ) m/z: 367 [MH+]; C22H23FN202requer 366. A base livre (25 mg, 0,07 mmol) foi dissolvidaem diclorometano (1 mL) e a solução arrefecida a 0°C e HCl(0,10 mL de uma solução IM em dietil éter, 0,10 mmol) foiadicionada. Após 20 min o solvente foi removido sob pressão reduzida e o sólido obtido triturado com dietil éter. Ocomposto título foi obtido como um sólido brando (20 mg,73%); Rt (HPLC) 3,93 min.; MS: (ES/+) m/z: 367 [MH+];C22H23FN202 requer 366; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ô(ppm):9,95 (br. s., 1H), 8,61 (d, 1H); 8,40 (br. s., 1H), 7,55 (t, 1H) ; 7,45 (d, 2H) ; 7, 39-7, 45 (m, 1H) ; 7, 20-7,29 (m, 2H) ;7,11 (d, 2H); 5,68-5,79 (m, 2H); 5,16 (s, 2H), 4,68-4,78 (m,1H) , 4,07 (d, 1H) ; 3, 58-3, 69 (m, 1H) ; 2,61-2,78 (m, 3H) ;2,31-2,39 (m, 1H); 2,08-2,20 (m, 1H); 1,97-2,08 (m, 1H).Exemplo 14: hidrocloreto de (2R,5S)-2-(4-{[(2-
fluorfenil) metil]óxi}fenil)-1,7-diazaespiro[4.5]decan-6-ona(E14)
<formula>formula see original document page 162</formula>
{ [(2-fluorfenil) metil]óxi}fenil)-6-oxo-l,7-diazaespiro[4 . 5]decano-l-carboxilato (D52, 20 mg, 0,044 mmol) em uma misturade acetato de etila (0,5 mL) e metanol (30 μΙΟ foiadicionado AcCl (19 pL, 6 eq) a 0°C. A mistura foi agitadapor 6 horas em temperatura ambiente. A mistura foi evaporadapara proporcionar o composto titulo como um sólido branco(12 mg, 70%); Rt (HPLC) 3,72 min.; MS: (ESI + ) m/z: 355[MH+]; C21H23FN202 requer 354; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7,58 (d, 2H), 7,51 (dt, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,06-723(m, 2H) , 7,10 (d, 2H) , 5,18 (s, 2H) , 4, 66-4, 77 (m, 1H) ;3, 35-3, 49 (m, 2H) , 2, 59-2, 76 (m, 1H) , 2, 47-2, 57 (m, 1H) ,2,32-2,40 (m, 1H), 2,18-2,34 (m, 3H), 1,95-2,08 (m, 2H).Exemplo 15: hidrocloreto de (2S,5S)-2-(4-{[(2-flúorfenil) metil]óxi}fenil)-1,7-diazaespiro[4.5]decan-6-ona(E15)
<formula>formula see original document page 162</formula>
A uma solução de 1,1-dimetiletil (2R,5S)-2-(3-
O composto titulo foi preparado em quantidadequantitativa por utilizar um procedimento similar aodescrito acima no Exemplo 14 utilizando 1,1-dimetiletil(2S,5S)- 2 -(3-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-6-oxo-l,7-diazaespiro[4.5]decano-l-carboxilato (D53). Rt (HPLC) 3,72min.; MS: (ESI+) m/z: 355 [MH+-HC1]; C21H23FN202 requer 354;1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ô(ppm): 7,49-7,61 (m, 3H), 7,43 (t,1H), 7,13-7,29 (m, 3H) , 6,93 (d, 1H) , 5,27 (s, 2H), 4,84-5,14 (m, 1H) ; 3,12-3,67 (m, 2H), 2,46-2,71 (m, 4H), 2,26-2,37 (m, 1H), 2,00-2,25 (m, 3H).
Exemplo 16: hidrocloreto de (5R)-5-[4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi} - 3 - (metilóxi)fenil] - 2 - metil-L-prolinamida (E16)
<formula>formula see original document page 163</formula>
A uma solução de 1,1-dimetiletil (2S,5S)-2-(aminocarbonil)- 5- [4-{ [ (2-fluorfenil)metil]óxi}3-(metilóxi)fenil]-2-metil-l-pirrolidinacarboxilato (D61, 110 mg, 0,24mmol) em uma mistura de acetato de etila (2,7 mL) e metanol(0,3 mL) a 0°C foi adicionado AcCl (110 yL, 1,54 mmol). Amistura foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. Duasadições adicionais de AcCl (110 μL e após 1 h de outra 110pL mais agitação adicional por 2 h) foram requeridos, antesa reação foi completa (como mostrado por HPLC). A misturafoi evaporada e o resíduo foi triturado com Et2O paraproporcionar o composto título como um sólido branco (80 mg,84%); Rt (HPLC) 3,41 min.; MS: (ES/+) m/z: 359 [MH]+C20H23FN203 requer 358; 1H RMN (500 MH ζ, DMS0-d6) ô(ppm):9,82-10,05 (br.s, 1H); 8,02-8,27 (br.s, 1H); 8,05-8,10(br.s, 1H) ; 7, 80-7, 90 (br.s, 1H); 7, 47-7, 53 (m, 1H); 7,35-7,43 (m, 1H); 7,17-7,24 (m, 2H); 7,15 (d, 1H); 7,07 (d, 1H);6,95 (dd, 1H) ; 5,08 (s, 2H) ; 4, 57-4, 72 (m, 1H) ; 3,70-3,78(s, 3H); 2,39-2,51 (m, 1H); 2,19-2,32 (m, 1H); 1,95-2,08 (m,1H); 1,81-1,95 (m, 1H); 1,62 (s, 3H).
Exemplo 17: hidrocloreto de (5R)-5-[4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}-3-(metilóxi)fenil]-2-[(metilóxi)metil]-L-prolinamida (E17)
<formula>formula see original document page 164</formula>
A uma solução de 1,1-dimetiletil (2R,5R)-2-(aminocarbonil)-5- [4-{ [(2-fluorfenil)metil]óxi}-3-(metilóxi)fenil]-2-[(metilóxi)metil]-1-pirrolidinacarboxilato (D65, 70mg, 0,14 mmol) em uma mistura de acetato de etila (1,8 mL) emetanol (0,2 mL) a 0°C foi adicionado AcCl (170 pL, 2,38mmol) . A mistura foi agitada por 4 horas em temperaturaambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo foi trituradocom Et2O para afford o composto título como um sólido branco(49 mg, 82%); Rt (HPLC) 3,62 min.; MS: (ESI+) m/z: 389 [MH]+C21H25FN204 requer 388; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ô(ppm):9,91-10,02 (br.s, 1H); 8,07-8,25 (br.s, 2H); 794-8,03 (br.s,1H); 7,50 (t, 1H); 7,35-7,43 (m, 1H); 7,17-7,25 (m, 2H); 7,13 (s, 1H) ; 7,06 (d, 1H); 6,95 (dd, 1H); 5,08 (s, 2H); 4,51-4,66 (m, 1H) ; 3,92 (d, 1H) ; 3,74 (s, 3H) ; 3,69 (d, 1H) ; 3,26(s, 3H); 2,17-2,35 (m, 2H); 1,97-2,12 (m, 1H); 1,79-1,96 (m,1Η) .
Exemplo 18: hidrocloreto de (5R)-5-[4-{[(2-fluorfenil) metil] óxi} fenil) - 2 - [(metilóxi) metil]-L-prolinamida (E18)
<formula>formula see original document page 165</formula>
A uma solução de 1,1-dimetiletil (2R,5R)-2-(aminocarbonil) - 5 - [4 - {[ (2 - fluorfenil)metil]óxi} - 2-[(metilóxi)metil]-1-pirrolidinacarboxilato (D69, 400 mg,0,87 mmol) em uma mistura de acetato de etila (9 mL) emetanol (1 mL) a 0°C foi adicionado AcCl (400 pL, 5,60mmol) . A mistura foi agitada por 2 horas em temperaturaambiente. Duas adições adicionais de AcCl (400 pL e após 2 houtros 400 pL adicionais agitando por 2 h) foram requeridos,antes da reação ser completada (como mostrado por HPLC). Amistura foi evaporada e o resíduo foi triturada com Et2Opara proporcionar para o composto título como um sólidobranco (314 mg, 91%); Rt (HPLC) 3,71 min.; MS: (ES/ + ) m/z:359 [MH]+ C20H23FN203 requer 358; 1H RMN (500 MHz, DMS0-d6)δ(ppm) : 10, 05-10, 25 (br.s, 1H); 8,25 (s, 1H) ; 8,04-8,24(br. s, 1H) ; 8,02 (s, 1H) ; 7, 52-7, 65 (m, 1H) ; 7,38-7,51 (m,3H) ; 7,21-7,33 (m, 2H) ; 7,07-7,17 (m, 2H) ; 5,19 (s, 2H) ;4, 59-4, 76 (br.s, 1H) ; 4,00 (d, 1H) ; 3,76 (d, 1H) ; 3,35 (s,3H) ; 2,20-2, 43 (m, 2H) ; 2,01-2,18 (m, 1H); 1, 80-1, 99 (m, 1H).
Exemplo 19: hidrocloreto de (5R)-5-[4-{[(2-fluorfenil) metil]óxi}fenil)-2-(hidroximetil)-L-prolinamida(E19)
A uma solução de (5R)-2-({ [ (1,1-dimetiletil)(dimetil) silil] óxi} metil)-5-[4-{ [ (2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-L-prolinamida (D75, 50 mg, 0,11 mmol) em THF seco (2mL) a 0°C foi adicionado fluoreto de tetrabutil amônio (0,12mL, 0,13 mmol, solução de 1,1 M em THF) em 5 min e a misturafoi agitada por 1 h na mesma temperatura. A reação foiextinta com uma solução 5% de NaHCO3 e extraída com acetatode etila. A camada orgânica foi seca (Na2SO4) filtrada eevaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia emsílica gel utilizando cicloexano/acetato de etila (1:1 a0:1) para proporcionar o composto título (base livre) comoum sólido branco (20 mg, 53%); Rt (HPLC) : 3,59 min; MS:(ES/+) m/z: 345 [MH+] C19H21FN203 requer 344.
A uma solução deste sólido, dissolvido em etiléter seco (2 mL), foi adicionado HCl (80 μΕ, 0,08 mmol,solução 1 M em Et2O). O solvente foi evaporado e o resíduofoi triturado com Et2O para proporcionar o composto títulocomo um sólido branco (22 mg, quantitativo); Rt (HPLC) : 3,56min.; MS: (ESI + ) m/z: 345 [MH+] C19H21FN203 requer 344; 1HRMN (500 MHz, DMSO-d6) ô(ppm): 7, 40-7, 82 (m, 1H) ; 7,49 (t,1H) ; 7,38 (d, 2H) ; 7,31-7,40 (m, 1H) ; 7,13-7,22 (m, 2H) ;7,01 (d, 2H); 5,13 (s, 2H); 4,41-4,60 (m, 1H); 3,86 (d, 1H) ;3,72 (d, 1H) ; 2,10-2,27 (m, 2H) ; 1,95-2,13 (m, 1H) ; 1,65-1, 94 (m, 1H).
NOTE: Sinais individuais dos prótons ácidos, NH2 eOH não foram observados.
Exemplo 20: hidrocloreto de (2S,5S)-2-(4-{[(2-fluorfenil)metil] óxi}fenil)-1,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona(E20)
<formula>formula see original document page 167</formula>
A uma solução de 1,1-dimetiletil (2S,5S)-2-(4-{[(2fluorfenil) metil] óxi}fenil)-6-oxo-l,7-diazaespiro[4.4]nonana-l-carboxilato (D79, 130 mg, 0,295 mrrtol) em umamistura de acetato de etila (2,7 mL) e metanol (0,3 mL) a0°C foi adicionado AcCl (130 pL, 1,82 mmol). A mistura foiagitada por 4 horas em temperatura ambiente. 0 solvente foievaporado e o resíduo foi triturado com Et2O paraproporcionar o composto título como um sólido branco (80 mg,82%); Rt (HPLC) 3,60 min.; MS: (ES/+) m/z: 341 [MH+]C20H21FN202 requer 340; 1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) ô(ppm):10,37 (br. s, 1H), 8,78 (br. s, 1H), 8,42 (s, 1H) , 7,53-7,58(m, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,23 (t,1H) , 7,10 (d, 2H) , 5,13-5,21. (m, 2H) , 4, 65-4, 76 (m, 1H) ,3,25-3, 33 (m, 2H) , 2, 48-2, 55 (m, 1H) , 2,31-2,42 (m, 2H) ,2,27-2,34 (m, 2H), 2,04-2,14 (m, 1H).
Exemplo E21, E22: hidrocloreto de (5R,7R)-7-(4-{[(2-fluorfenil) metil]óxi}fenil)-2,6-diazaespiro[4.5]decan-61-ona, hidrocloreto de (5S,7S)-7-(4-{ [(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2,6-diazaespiro[4.5]decan-6-ona (E21, E22):
(cianometil) - 6 - (4-{ [2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-1, 2-piperidinacarboxilato racêmica (D84, 524 mg, 1,0 mmols, 1eq) em MeOH (35 mL) foi adicionado Ni Raney em umaquantidade catalitica (1 espátula). A mistura foihidrogenada a 6 atm por 4,5 h. 0 composto bruto foifiltrado, então solvente foi removido sob pressão reduzida.
0 resíduo foi dissolvido em AcOEt e a fase orgânica foilavada com uma solução de NaOH 1M, seca sob Na2SO4, filtradae evaporada para secar. 0 composto bruto foi purificada porcromatograf ia flash em cartucho de sílica gel de 10 g,utilizando um gradiente de DCM/MeOH 10/0 a 95/5 como umeluente, para dar a base livre do composto título (42 mg,12%) como um racemato. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) : δ 1,44-1,55(m, 1H), 1,55-1,64 (m, 1H), 1,64-1,72 (m, 1H), 1,72-1,80 (m,1H), 1,89 (d, 1H), 1, 94-2, 02 (m, 1H) , 2,21-2,31 (m, 1H),2, 37-2, 45 (m, 1H), 3,31 (dd, 1H) , 3,42 (t, 1H), 3,67 (d,1H), 5,13 (s, 2H), 5,70 (br. s., 1H), 6,94 (d, 2H), 7,08 (t,1H), 7,15 (t, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,31 (t, 1H), 7,49 (t, 1H).LC-MS [Supelcosli ABZ + Plus, 33x4,6 mm, 3 μπι, gradiente: A:H2O +0,1% HCOOH/B: CH3CN: 0% para 95%B em 3 mm., 95%B para 1
A uma solução de 2-metil 1-(fenilmetil) (2R,6R)-2-mm., 95%B para 0%B em 0,1 mm., taxa de fluxo: 2mL/min., Rt =1,44 min. (100%) (m/z = 355 (M+H)+).
Os enantiomêros foram separados por HPLC quirais[quiracel od (25x2) cm. Fase móvel: n-hexano/etanol 60/40%.
Taxa de fluxo: 0,8 mL/min, detecção UV: 220 nm] . Solventesforam removidos sob pressão reduzida. Os compostosresultantes foram dissolvidos em Et2O. Então uma solução deHCl IM em Et2O foi adicionado gota a gota. Sobrenadante foiremovido e o precipitado foi seco sob alto vácuo para dar exemplo E21 (13 mg) e exemplo E22 (8 mg) . A estereoquimicaabsoluta não tem sido assinada.
HPLC quiral [Supelcosil ABZ+Plus, 33x4,6 mm, 3 pm,gradiente: A: H2O + 0,1% HCCOH/B: CH3CN: 0% a 95% B em 3min., 95% B por 1 min., 95% B a 0% B em 0,1 min., taxa de fluxo: 2 mL/min]:
- enantiômero 1 (E21): Rt = 6,8 min. (100% ee)
- enantiômero 2 (E22): Rt = 12,8 min (97,6% ee)
Exemplo 23: (2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi } fenil) -7-metil-1, 7-diazaespiro [4.4] nonan-6-ona_4-OH
<formula>formula see original document page 169</formula>
0 composto hidrocloreto de (2R,5R)-27-(4-{[(2-fluorfenil) metil] óxi} fenil)-7-metil-l,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona (E9, 57,2 g) foi suspenso em EtOAc (286 mL) esolução saturada de NaHHCO3 (229 mL) foi adicionada. Asmetilbenzenossulfonato (E23)camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca sobNa2SO4.
0 sal foi filtrado e lavado com EtOAc (3 χ 57 mL).
0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e obruto cravado com acetona (2 χ 171 mL), dando 52, g de(2R,5R)- 2 -(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-7-metil-l,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona.
Este composto foi dissolvido em acetona (520 mL) ea solução foi aquecida a 40°C.
Uma solução de ácido p-toluenossulfônicomonoidratado (27,84 g) em acetona (260 mL) foi adicionado em30 min.
Um sólido precipitado após a adição de aprox. 50mL desta solução.
A mistura foi agitada a 40°C por 4,5 h e entãoarrefecida em temperatura ambiente.
0 sólido foi coletado, lavado com acetona (3x230mL) e seco sob alto vácuo por 16 horas obtendo os cristaisde Forma 1 do composto titulo (70,1 g).
1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) Ô(ppm): 9,90 (bs, 1H) ;8,91 (bs, 1H) ; 7,55 (m, 3H) ; 7,48 (m, 2H) ; 7,43 (m, 1H) ;7,25 (m, 2H) ; 7,11 (m, 4H) ; 5,18 (s, 2H) ; 4,73 (dd, 1H) ;3,41 (m, 2H); 2,82 (s, 3H); 2,36 (m, 5H); 2,29 (s, 3H); 2,11(m, 1H).
Picos únicos e discriminantes da Forma 1 do
Exemplo 23 têm sido identificados e são ilustrados na tabelaabaixo:<table>table see original document page 171</column></row><table><table>table see original document page 172</column></row><table>
Ponto de fusão: 233°C
Exemplo 24: (2R,5R)-2-(4-{ [ (2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-1,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona (E24):
<formula>formula see original document page 172</formula>
1,1-Dimetiletil (2R,5R)-2-(4-{ [ (2-fluorfenil)metil] óxi} fenil) - 6 - oxo -1 ,7-diazaespiro[4.4]nonana-1-carboxilato (D26, 30 mg) foi dissolvido em DCM seco (1,5mL) . A O0C TFA (0,4 mL) foi adicionado e a mistura foiagitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura foievaporada e o resíduo purificado através de um cartucho SCXproporcionando o composto título (23 mg) como um óleo amarelado. Rt (HPLC) 3,61 min; MS: (ES/ + ) m/z: 341 [MH+].C20H21FN202 requer 340.
Ensaio Biológico
Protocolo de Ensaio de Canal de Na
A habilidade dos compostos da invenção para modular o canal de sódio dependente de voltagem do subtipoNaVl.3 pode ser determinada pelo seguinte ensaio.
Biologia Celular
Linhagens de células estáveis expressando canaishNaVl.3 foram criadas por transfecção de células CHO com o vetor pClN5-hNavl.3 utilizando o método de transfecçãolipofectamina (Invitrogen). pCIN5 é um vetor bicistrônicopara a criação de linhagens celulares de mamíferos quepredispõe todas as células resistentes a neomicina paraexpressar proteína recombinante (ver Rees S., Coote J.,Stable J., Goodson S., Harris S. & Lee M.G. (1996)Biotechniques, 20, 102-112) por virtude do cDNA recombinantesendo ligado ao marcador cDNA jusante selecionável deneomicina do promotor CMV (para detalhes completos ver ChenYH, Dale TJ, Romanos MA, Whitaker WR, Xie XM, Clare JJ,Cloning, distribution and fubctional analysis of the typeIII sodium channel from human brain, Eur. J. Neurosci.,2000, Dec; 12, 4281-9). Células foram cultivadas em meio deDulbecco modificado de Iscove (Invitrogen) contendo 10% desoro fetal bovino, 1% de L-glutamina, 1% de penicilina-estreptomicina (Invitrogen), 1% de aminácidos nãoessenciais, 2% de suplemento H-T e 1% de G418 (Invitrogen) e mantidas a 37°C em um ambiente umidificado contendo 5% deCO2 no ar. Células foram liberadas do fresco de cultura T175para passagem e coletadas utilizando Versene (Invitrigen).
Preparação Celular
Células foram crescidas a 60-95% de confluência emum frasco T75. Células foram erguidos por remoção do meio decrescimento e incubação com 1,5 mL de Versene quente (37°C)(Invitrogen, 15040-066) por 6 min. Células lifted foramsuspensas em 10 mL de PBS (Invitrogen, 14040-133). Suspensãode célula foi então colocado em um tubo de centrífuga de 10mL e centrifugada por 2 min a 700 rpm. Após centrifugação,o sobrenandante foi removido e o concentrado celular foiressuspenso em 3 mL de PBS.
EletrofisiologiaCorrentes foram gravadas em temperatura ambiente(21-23°C) utilizando a tecnologia de eletrofisiologia degrupo planar IonWorksHT (Molecular Devices Corp.).Protocolos de estimulação e dados de aguisição foramrealizados utilizando um microcomputador (Dell Pentium 4). Afim de determinar resistências de orifícios de eletrodoplanar (Rp), um 10 mV, 160 ms, diferença de potencial foiaplicada através de cada orifício. Essas medidas foramfeitas antes da adição celular. Após a adição celular umteste de selo foi feito antes para circulação do antibiótico(anfotericina) para alcançar acesso intracelular. Subtraçãodo vazamento foi conduzida em todos os experimentos poraplicar um pré-pulso hiperpolarizante 160 ms (10 mV) 200 msantes dos pulsos testes para medir a condutância dovazamento. Passos de pulsos testes a partir do potencialredutor de -90 mV a 0 mV foram aplicados por 20 ms erepetidos 10 vezes em uma freqüência de 10 Hz. Em todos osexperimentos, o protocolo de pulso teste foi feito emausência (pré-leitura) e presença (pós-leitura) de umcomposto. Pré- e pós-leituras foram separadas por uma adiçãode composto seguido por uma incubação de 3-3,5 min.
Soluções e Drogas
A solução intracelular continha o seguinte (emmM): K-gluconato 100, KCl 40 mM, MgCl2 3.2, EGTA 3, HEPES 5,ajustada ao pH 7.25. Anfotericina foi preparada como soluçãoestoque de 30 mg/mL e diluída para uma concentração detrabalho final de 0,1 mg/mL em solução tampão interna. Asolução externa foi PBS da Dulvecco (Invitrogen) e continhao seguinte (em mM) : CaCl2 0, 90, KCl 2,67, K3PO4 1,47, MgCl20,50, NaCl 138, Na3PO4 8,10, com um pH de 7.4. Compostosforam preparados em DMSO como soluções estoque 10 mM esubseqüente diluições seriais 1:3 feitas. Finalmente oscomposto foram diluídos 1:100 em solução externa resultandoem uma concentração final de DMSO de 1%.
Análises de Dados
As gravações foram analisadas e filtradasutilizando ambos, resistência de selagem (>40 MQ) eamplitude do pico da corrente (>200pA) em ausência decomposto para eliminar células não adequadas de análisesadicionais. Comparações pareadas entre adições pré-droga epós-droga foram utilizadas para determinar o efeitoinibitório de cada composto. As concentrações foramutilizadas para determinar o efeito inibitório de cadacomposto. As concentrações dos compostos requereram inibiçãoda corrente elicitada por um Io pulso despolarizante por 50%(Tonico pI50) foram determinados por ajuste da equação Hillpara a concentração dos dados respostas. Em adição aspropriedades inibitórias dependentes de uso dos compostosforam determinadas por assessamento do efeito dos compostosna 10a versus Io pulso despolarizante. A proporção de 10°sobre Io pulso foi calculada em ausência e presença de drogae a % de inibição dependente de uso calculada. Os dadosforam fitted utilizando a mesma equação como para o pIC50tônico e a concentração produzindo 15% da inibição (pUD15uso-dependente) calculado.
Os compostos dos Exemplos 1 a 9, 11 a 22 foramtestados no ensaio acima e deram valores de pUD15 de 4,5 oumaiores.
Protocolo de Ensaio de Monoamina Oxidase-B
O protocolo descreve o ensaio para testar ainibição da MAO-B. Isto é um ensaio de pontual baseado emfluorescência utilizando benzilamina como substrato,Oxidação do substrato por MAO-B leva a liberação de peróxidode hidrogênio, e este produto é então utilizado pelaperoxidase para converter Amplex Red não fluorescente (TM)
Então a inibição da enzima por um composto testeleva a fluorescência reduzida.
O ensaio usa monoamina oxidase B recombinantehumana que está presente em microsomas de células de insetoinfectadas com baculovirus (fornecido por Sigma). Compostossão testados sob uma gama de concentrações a fim dedeterminar a concentração que causa metade da inibiçãomáxima no ensaio, dando um IC50 na variação 0,4-2 μΜ.
Dispensa de 0,1 yL do composto teste em DMSO puroem baixo volume negro de Greiner 384-poço. Adicionar 5 pL dasolução substrato (400 μΜ benzilamina (Sigma), 50 μΜ deAmplex Red (Molecular Probes), 50 mM de fosfato de potássio,pH 7.4). Adicionar 5 yL do ensaio tampão (50 mM de fosfatode potássio, pH 7.4) para poços brancos. Adição de 5 μΐϋ dasolução enzima (0,23 IU/mL de monoamina oxidase B humanarecombinante, 1 IU/mL de peroxidase de horseradish do tipoXII (Sigma), 50 mM de fosfato de potássio, pH 7.4) para ospoços remanescentes. Agitar para garantir a propriedade demistura. Incubar por 60 minutos em temperatura ambiente noescuro. Fluorescência vermelha utilizando Analyst/Gemini(Molecular Devices; Resorufina: Ex530/Em580/Dichr561(Analyst) - Ex555/Em590/Corte570 (Gemino)).
O efeito de um dado composto é calculado como:% Inh = 100 χ [(dado - controle 1)/(controle 2 -controle 1)], onde o controle 1 corresponde a enzimamostrando sua atividade máxima (isto é, não inibiu) econtrole 2 corresponde a menor fluorescência da enzima emausência de HRP.

Claims (41)

1. Composto de fórmula (I), um salfarmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco domesmo:<formula>formula see original document page 178</formula>CARACTERIZADO pelo fato de queR1 e R2 são, independentemente, hidrogênio, alquilC1-6 ou cicloalquil C3_6 alquil C1-6; ou tal R1 e R2, junto como nitrogênio ao qual eles são ligados, podem formar um anelsaturado de 3-, 4-, 5- ou 6- membros não substituídos;R3 é alquil Ci_6, haloalquil Ci_6, alquenil Ci-3,alcóxi Ci_3 alquil C1-3, haloalcóxi C1-3 alquil C1-3 ou (CH2) tOH;ou tal R1 e R3, junto com os átomosinterconectados, formam um anel de 5- a 7- membros saturadoou insaturado, com a condição que há somente um heteroátomono anel, que deve ser nitrogênio;X é carbono ou nitrogênio;η é 0, 1 ou 2, em que, quando presente, cada R4 éindependentemente selecionado da lista consistindo de alquilC1-3, halogênio, ciano, haloalquil C1-3, hidróxi, alcóxi C1-3 ehaloalcóxi C1-3,q é 1 ou 2;t é 1 ou 2;ou R5 ou R6 é -O-R7 ou -OCH2R7, em que o outro R5 ouR6 é hidrogênio ou R4; e em que R7 é ou um anel fenil ou umanel heterociclico aromático de 5- ou 6- membros(independentemente contendo um ou mais átomos de nitrogênio, enxofre ou oxigênio) em que ou o anel fenil ou o anelheterociclico é opcionalmente substituído por um ou maisgrupos independentemente selecionados da lista consistindode alquil C1-3, halogênio, ciano, haloalquil C1-3, hidróxi,alcóxi C1-3 e haloalcóxi C1-3.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que X é carbono.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 oureivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que q é 1.
4. Composto, de acordo com qualquer reivindicação precedente, CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é -O-R7 ou -OCH2R7, e R6 é hidrogênio ou R4; e em que R7 é ou um anelfenil ou um anel heterociclico aromático de 5- ou 6- membros(independentemente contendo um ou mais átomos de nitrogênio,enxofre ou oxigênio) em que ou o anel fenil ou o anelheterociclico é opcionalmente substituído por um ou maisgrupos independentemente selecionados da lista consistindode alquil C1-3, halogênio, ciano, haloalquil C1-3 hidróxi,alcóxi C1-3 e haloalcóxi C1-3.
5. Composto, de acordo com qualquer reivindicaçãoprecedente, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 e R3, juntoscom os átomos interconectados, forma um anel pirrolidinonade 5 membros.
6. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 e R2são ambos hidrogênio.
7. Composto de fórmula (I) CARACTERIZADO pelo fatode ser:(5R)-5-(4-{ [ (2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2-metil-L-prolinamida;(5R)-5-(4-{ [ (2-cianofenil)metil]óxi}fenil)-2-metil-L-prolinamida;(5R)-5-{4-[(2-cianofenil)óxi]fenil}-2-metil-L-prolinamida;(5S)-2-metil-5-{4-[(fenilmetil)óxi]fenil}-D-prolinamida;(5S)-5- (4-{ [(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2-metil-L-prolinamida;(2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-1,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona;-2-[({4-[(2R,5R)-6-oxo-l,7-diazaespiro[4.4]non-2-il]fenil}óxi)metil]benzonitrila;-2-({4-[(2R,5R)-6-oxo-l,7-diazaespiro[4.4]non-2-il]fenil}óxi)benzonitrila;(2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-7-metil-1,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona;(2R,5R)-2-(3-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-1,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona;(2R,5R)-2-(3-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-7-metil-1,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona;(2R,5R)-2-(4-{ [(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-1, 7-diazaespiro[4.6]undec-9-en-6-ona;(2R,5S)-2-(4-{ [(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-1, 7-diazaespiro[4.5]decan-6-ona;(2S,5S)-2- (4-{ [(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-1,7-diazaespiro[4.5]decan-6-ona;(5R)-5-[4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}-3-(metilóxi)fenil]-2-metil-L-prolinamida;(5R)-5-[4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}-3-(metilóxi)fenil]-2-[(metilóxi)metil]-L-prolinamida;(5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2-[(metilóxi)metil]-L-prolinamida;(5R)-5-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2-(hidroximetil)-L-prolinamida;(2S,5S)-2- (4-{ [(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-1,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona;(5R,7R)-7-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2,6-diazaespiro[4.5]decan-l-ona;e(5S,7S)-7- (4-{ [(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-2, 6-diazaespiro[4.5]decan-l-ona;ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, oupró-fármaco do mesmo.
8. Composto de fórmula, de acordo com areivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de ser (2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-7-metil-l, 7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8,CARACTERIZADO pelo fato de ser (2R, 5R)-2-(4-{ [ (2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-7-metil-l, 7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona.
10. Composto de fórmula (I), CARACTERIZADO pelofato de ser tosilato de (2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorfenil)metil]óxi}fenil)-7-metil-l, 7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona.
11. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de compreender um composto de fórmula (I), conformedefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou umsal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou pró-fármaco domesmo, e um veiculo farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto de fórmula (I), de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco domesmo, CARACTERIZADO pelo fato de ser para o uso em terapia.
13. Composto de fórmula (I), de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco domesmo, CARACTERIZADO pelo fato de ser para o uso notratamento ou prevenção de um doença ou condição mediada pormodulação de canais de sódio dependente de voltagem.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13,CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou condição édepressão ou um distúrbio de humor.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 13,CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou condição é umdistúrbio bipolar.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 13,CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou condição é umdistúrbio relacionado à substância.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 13,CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou condição é umdistúrbio relacionado a álcool, um distúrbio relacionado ànicotina ou um distúrbio relacionado à cocaína.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 13,CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou condição é umdistúrbio alimentar compulsivo ou distúrbio da compulsãoalimentar periódica.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 13,CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou condição éepilepsia.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 13,CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou condição é dorinflamatória ou dor neuropática.
21. Uso de um composto de fórmula (I), de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco domesmo, CARACTERIZADO pelo fato de ser na preparação de ummedicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença oucondição mediada pela modulação de canais de sódiodependente de voltagem.
22. Uso, de acordo com a reivindicação 21,CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou condição édepressão ou um distúrbio de humor.
23. Uso, de acordo com a reivindicação 22,CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou condição é umdistúrbio bipolar.
24. Uso, de acordo com a reivindicação 21,CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou condição é umdistúrbio relacionado à substância.
25. Uso, de acordo com a reivindicação 21,CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou condição é umdistúrbio relacionado a álcool, um distúrbio relacionado ànicotina ou uma distúrbio relacionado à cocaína.
26. Uso, de acordo com a reivindicação 21,CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou condição é umdistúrbio alimentar compulsivo ou distúrbio da compulsãoalimentar periódica.
27. Uso, de acordo com a reivindicação 21,CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou condição éepilepsia.
28. Uso, de acordo com a reivindicação 21,CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou condição é dorinflamatória ou dor neuropática.
29. Método de tratamento ou prevenção de umadoença ou condição mediada pela modulação de sódiodependente de voltagem em um mamífero, CARACTERIZADO pelofato de compreender administrar uma quantidade eficaz de umcomposto de fórmula (I) , de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamenteaceitável, solvato ou pró-fármaco do mesmo.
30. Uso, de acordo com a reivindicação 29,CARACTERIZADO pelo fato da doença ou condição ser depressãoou um distúrbio de humor.
31. Uso, de acordo com a reivindicação 29,CARACTERIZADO pelo fato da doença ou condição ser umdistúrbio bipolar.
32. Uso, de acordo com a reivindicação 29,CARACTERIZADO pelo fato da doença ou condição ser umdistúrbio relacionado à substância.
33. Uso de um composto de fórmula (I), de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou salfarmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco domesmo, CARACTERIZADO pelo fato de ser para o tratamento ouprevenção de uma doença ou condição mediada pela modulaçãode canais de sódio dependente de voltagem.
34. Uso, de acordo com a reivindicação 33,CARACTERIZADO pelo fato da doença ou condição ser depressãoou um distúrbio de humor.
35. Uso, de acordo com a reivindicação 33,CARACTERIZADO pelo fato da doença ou condição ser umdistúrbio bipolar.
36. Uso, de acordo com a reivindicação 33,CARACTERIZADO pelo fato da doença ou condição ser umdistúrbio relacionado à substância.
37. Processo para preparar um composto de fórmula(I), conforme definido na reivindicação 5, CARACTERIZADOpelo fato de compreender a reação de um composto de fórmula(XXII), em que n, q, X, R2, R4, R6 e R5 são definidosconforme descrito na reivindicação 1 e R é alquil Ci-3<formula>formula see original document page 186</formula>com uma solução de ácido clorídrico em um solventeadequado.
38. Processo para preparar um composto de fórmula(I) , conforme definido na reivindicação 6, CARACTERIZADOpelo fato de compreender a reação de um composto de fórmula(XLIII) , em que n, q, X, R3, R4, R6 e R5 são definidosconforme descrito na reivindicação 1 e R é alquil C1-3<formula>formula see original document page 186</formula>com uma solução de amônio em um solvente adequado.
39. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de compreender o composto conforme definido nareivindicação 10, e um veículo farmaceuticamente aceitáveldo mesmo.
40. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 21 a 28, CARACTERIZADO pelo fato do compostoser conforme definido na reivindicação 10.
41. Composto, de acordo com a reivindicação 10,CARACTERIZADO pelo fato de ser para o uso em terapia.
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200730494A (en) * 2005-10-10 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1943216B1 (en) * 2005-10-10 2010-06-30 Glaxo Group Limited Prolinamide derivatives as sodium channel modulators
GB0701365D0 (en) * 2007-01-24 2007-03-07 Glaxo Group Ltd Novel pharmaceutical compositions
GB0701366D0 (en) * 2007-01-24 2007-03-07 Glaxo Group Ltd Novel pharmaceutical compositions
GB0706630D0 (en) * 2007-04-04 2007-05-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
DK2477964T5 (en) * 2009-09-14 2015-05-26 Convergence Pharmaceuticals A process for the preparation of alpha-carboxamide
JP2011232320A (ja) * 2009-10-01 2011-11-17 Sony Corp 生体内物質検出用プローブ、および該生体内物質検出用プローブを用いた生体内物質検出装置
CA2828456C (en) 2011-03-03 2021-05-04 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. N-benzl-amino-carboxamide inhibitors of the sodium channel
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
GB201209015D0 (en) 2012-05-22 2012-07-04 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
GB201209670D0 (en) * 2012-05-31 2012-07-18 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
ES2912881T3 (es) * 2014-12-23 2022-05-30 Convergence Pharmaceuticals Procedimiento para preparar derivados de alfa-carboxamida pirrolidina
WO2016160574A2 (en) * 2015-03-27 2016-10-06 Scifluor Life Sciences, Inc. Aryl- and heteroaryl-pyrrolidine-2-carboxamide compounds
US11192856B2 (en) 2017-10-05 2021-12-07 Biogen Inc. Process for preparing alpha-carboxamide pyrrolidine derivatives
US11149039B2 (en) 2017-10-10 2021-10-19 Biogen Inc. Process for preparing spiro derivatives

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL94466A (en) 1989-05-25 1995-01-24 Erba Carlo Spa Pharmaceutical preparations containing the history of A-amino carboxamide N-phenylalkyl are converted into such new compounds and their preparation
US6201016B1 (en) 1994-06-27 2001-03-13 Cytomed Incorporated Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
GB9727523D0 (en) 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
TW502019B (en) 1999-03-26 2002-09-11 Cocensys Inc Aryl substituted pyrazoles, imidazoles, oxazoles, thiazoles and pyrroles, and the use thereof
AR037233A1 (es) * 2001-09-07 2004-11-03 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento
TW200404796A (en) * 2002-08-19 2004-04-01 Ono Pharmaceutical Co Nitrogen-containing compound
PE20050077A1 (es) 2002-09-20 2005-03-01 Hoffmann La Roche Derivados de 4-pirrolidino-fenil-bencil-eter
MY142651A (en) 2003-03-18 2010-12-15 Merck Sharp & Dohme Biaryl substituted triazoles as sodium channel blockers
US7589116B2 (en) 2003-04-03 2009-09-15 Merck & Co. Inc. Biaryl substituted pyrazoles as sodium channel blockers
CA2522476A1 (en) 2003-04-18 2004-11-04 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted thiazoles, oxazoles and imidazoles as sodium channel blockers
WO2005000309A2 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Ionix Pharmaceuticals Limited Chemical compounds
US20060217365A1 (en) * 2003-07-02 2006-09-28 Astrazeneca Ab Method of treating mood disorders
EP1524265A1 (en) 2003-10-15 2005-04-20 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Prolinamide derivatives as sodium and/or calcium channel blockers or selective MAO-B inhibitors
WO2006119390A1 (en) 2005-05-04 2006-11-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridines useful as modulators of ion channels
JP2008540443A (ja) 2005-05-04 2008-11-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド イオンチャネルのモジュレーターとして有用なピリミジンおよびピラジン
JP2008540665A (ja) 2005-05-19 2008-11-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド イオンチャネルのモジュレーターとして有用なビアリール
GB0701366D0 (en) 2007-01-24 2007-03-07 Glaxo Group Ltd Novel pharmaceutical compositions
EP2117538A1 (en) 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
GB0701365D0 (en) 2007-01-24 2007-03-07 Glaxo Group Ltd Novel pharmaceutical compositions
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