BRPI0617252A2 - regime de administração para benzodiazepina 5-2-clorofenil)-1,2-diidro-7-flìor-8-metóxi-3-metil-pira zolo [3,4-b] [1,4] - Google Patents
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Abstract
<D>REGIME DE ADMINISTRAçãO PARA BENZO-DIAZEPINA 5-(2-CLOROFENIL)-1 ,2-DIIDRO-7-FLúOR-8-METOXI-3-ME-TIL-PIRAZOLO [3,4-BI [1, 4].<B> A presente invenção refere-se ao uso do composto da fórmula (I) para a fabricação de medicamentos para o tratamento de câncer, sendo que os ditos medicamentos são caracterizados por entregar o composto acima em quantidades de cerca de 1,5 mg/m^ 2^/dia a cerca de 30 mg/m^ 2^/dia; bem como métodos para tratar câncer mediante administração dos ditos medicamentos.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "REGIME DEADMINISTRAÇÃO PARA BENZODIAZEPINA 5-(2-CLOROFENIL)-1,2-DIIDRO-7-FLÚOR-8-METÓXI-3-METIL-PIRAZOLO [3,4-B] [1, 4]".
A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas debenzodiazepina 5-(2-clorofenil)-1,2-diidro-7-flúor-8-metóxi-3-metil-pirazolo [3,4-b][1,4] para o tratamento de câncer. A invenção refere-se, adicionalmente, amétodos aperfeiçoados de administração de dito composto. Em particular, ainvenção refere-se a métodos aperfeiçoados de administração de benzodia-zepina 5-(2-clorofenil)-1,2-diidro-7-flúor-8-metóxi-3-metil-pirazolo[3,4-b] [1,4]que proporciona efeitos antineoplásicos desejados com uma toxicidade denível tolerável.
O composto, benzodiazepina 5-(2-clorofenil)-1,2-diidro-7-flúor-8-metóxi-3-metil-pirazolo[3,4-b][1,4], que possui a fórmula estrutural
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é um inibidor de angiogênese através da inibição do receptor defator de crescimento tirosina quinases, isto é, VEGF- R2, FGFR e PDGFR equinases, tais como quinases ciclina-dependentes (CDKs), em particular Au-rora A e CDK2. O composto e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e osésteres do dito composto, são agentes antiproliferativos úteis no tratamentoou controle de distúrbios proliferativos celulares, em particular câncer. Ocomposto da invenção é especialmente útil no tratamento ou controle de tu-mores de mama, cólon, pulmão e próstata. O composto acima está descritono Pedido Provisório cedido à mesma requerente U.S. 60/618.174. Foi des-coberto agora que o composto acima é especialmente eficaz, e melhor tole-rado, em terapia de câncer quando administrado em doses específicas e deacordo com os protocolos específicos descritos aqui.
A presente invenção refere-se a medicamentos, que permitemum método para tratar um paciente que sofre de câncer que compreendeadministrar ao paciente o composto da fórmula I, ou um sal terapeuticamen-te eficaz ou éster do mesmo, em uma quantidade de cerca de 1,5 mg/m2/diaa 30mg/m2/dia, durante um período de administração de até cerca de 14 di-as a cada 3 semanas. Conseqüentemente, esta invenção refere-se, adicio- nalmente, a métodos para tratar um paciente que sofre de câncer, em parti-cular tumores de mama, cólon, pulmão e próstata, que compreendem admi-nistrar ao paciente o composto de fórmula I, ou um sal terapeuticamente efi-caz ou éster do mesmo, em quantidades/dosagens especificadas abaixo.
Em particular, a presente invenção refere-se ao uso do compos-to da fórmula
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ou um sal terapeuticamente eficaz ou éster do mesmo, para afabricação de um medicamento para o tratamento de câncer, caracterizadopelo fato de que o dito medicamento é capaz de entregar o dito compostoem uma quantidade de cerca de 1,5 mg/m2/dia a cerca de 30 mg/m2/dia du- rante um período de administração de até 14 dias a cada 3 semanas, ou nasquantidades/dosagens adicionalmente especificadas abaixo.
Portanto, em uma modalidade preferida da presente invenção,proporciona-se o uso do composto da fórmula I para a fabricação de medi-camentos para o tratamento de câncer, em particular tumores de mama, có-:ff 20 lon, pulmão é próstata, caracterizado pelo fato de que o dito medicamente^capaz de entregar o composto da fórmula I em uma quantidade de cerca de1,5 mg/m2/dia a cerca de 12 mg/m2/dia durante um período de administraçãode até 14 dias a cada 3 semanas.
Em outra modalidade preferida da presente invenção, proporcio- na-se o uso do composto da fórmula I para a fabricação de medicamentospara o tratamento de câncer, em particular tumores de mama, cólon, pulmãoe próstata, caracterizado pelo fato de que o dito medicamento é capaz deentregar o composto da fórmula I em uma quantidade de cerca de 12mg/m2/dia a cerca de 30 mg/m2/dia durante um período de administração deaté 14 dias a cada 3 semanas.
Ainda em outra modalidade preferida da presente invenção, pro-porciona-se o uso do composto da fórmula I para a fabricação de medica-mentos para o tratamento de câncer, em particular tumores de mama, cólon,pulmão e próstata, caracterizado pelo fato de que o dito medicamento é ca-paz de entregar o composto da fórmula I em uma quantidade de cerca de1,5 mg/m2/dia, 3 mg/m2/dia, 6 mg/m2/dia ou 12 mg/m2/dia durante um perío-do de administração de até 14 dias a cada 3 semanas.
A presente invenção também refere-se a um método para tratarum paciente com câncer que compreende administrar ao paciente um com-posto da fórmula
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ou um sal terapeuticamente eficaz ou éster do mesmo em umaquantidade de cerca de 1,5 m mg/m2/dia a cerca de 30 mg/m2/dia duranteum período de administração de até 14 dias a cada 3 semanas.
Outra modalidade da presente invenção é um método para tratarum paciente com câncer que compreende administrar ao paciente um com-posto da fórmula I como definido acima ou um sal terapeuticamente eficazou éster do mesmo em uma quantidade de cerca de 1 mg/m2/dia a cercade 12 mg/m2/dia durante um período de administração de até 14 dias a cada3 semanas.
Ainda outra modalidade da presente invenção é um método paratratar um paciente com câncer que compreende administrar ao paciente umcomposto da fórmula I como definido acima ou um sal terapeuticamente efi-caz ou éster do mesmo em uma quantidade de cerca de 12 mg/m2/dia a cer-ca de 30 mg/m2/dia durante um período de administração de até 14 dias acada 3 semanas.
As quantidades de dosagem são determinadas, de preferência,durante um período de até 14 dias a cada 3 semanas.
Mais preferivelmente, as quantidades de dosagem são determi-nadas durante um período de até 14 dias a cada 3 semanas.
Um regime de dosagem preferido é 1,5 mg/m2/dia determinadodurante um período de 14 dias.
Outro regime de dosagem preferido é 3 mg/m2/dia determinadodurante um período de 14 dias.
Ainda outro regime de dosagem preferido é 4,5 mg/m2/dia de-terminado durante um período de 14 dias.
Outro regime de dosagem preferido é 6 mg/m2/dia determinadodurante um período de 14 dias.
Ainda outro regime de dosagem preferido é 7,5 mg/m2/dia de-terminado durante um período de 14 dias.
Outro regime de dosagem preferido é 9 mg/m2/dia determinadodurante um período de 14 dias.
Ainda outro regime de dosagem preferido é 10,5 mg/m2/dia de-terminado durante um período de 14 dias.
Outro regime de dosagem preferido é 12 mg/m2/dia determinadodurante um período de 14 dias.
Ainda outro regime de dosagem preferido é 13,5 mg/m2/dia de-terminado durante um período de 14 dias.
Outro regime de dosagem preferido é 15 mg/m2/dia determinadodurante um período de 14,dias.
Ainda outro regime de doéagem preferido é 16,5 mg/m2/dia de-terminado durante um período de 14 dias.
Outro regime de dosagem preferido é 18 mg/m2/dia determinadodurante um período de 14 dias.
Ainda outro regime de dosagem preferido é 19,5 mg/m2/dia de-terminado durante um período de 14 dias.
Outro regime de dosagem preferido é 21 mg/m2/dia determinadodurante um período de 14 dias.
Ainda outro regime de dosagem preferido é 22,5 mg/m2/dia de-terminado durante um período de 14 dias.
Outro regime de dosagem preferido é 24 mg/m2/dia determinadodurante um período de 14 dias.
Ainda outro regime de dosagem preferido é 25,5 mg/m2/dia de-terminado durante um período de 14 dias.
Outro regime de dosagem preferido é 27 mg/m2/dia determinadodurante um período de 14 dias.
Ainda outro regime de dosagem preferido é 28,5 mg/m2/dia de-terminado durante um período de 14 dias.
Outro regime de dosagem preferido é 30 mg/m2/dia determinadodurante um período de 14 dias.
O composto é proporcionado como um comprimido que é cober-to por filme utilizando Opadry® comercialmente disponível que é um sistemade cobertura à base de hidroxipropil metilcelulose. Hidroxipropil metilceluloseé usado como um aglutinante, Croscarmelose Sódica é usada como um de-sintegrador, Iactose hidratada como um diluente e estearato de magnésiocomo um lubrificante. Os comprimidos são fornecidos como comprimidos de1 mg, 5 mg e 20 mg embalados em frascos.
A dose que será administrada é calculada utilizando a superfíciede corpo por m2 arredondado para a dose prática mais próxima utilizando asresistências de comprimido descritas acima.
"Sal terapeuticamente eficaz" refere-se a sais de adição de ácidoou sais de adição de base convencionais que retêm a eficácia biológica epropriedades dos compostos da fórmula IV e são formados a partir de ácidosorgânicos ou inorgânicos não-tóxicos ou bases orgânicas ou inorgânicas. Ossais de adição de ácido da amostra incluem aqueles derivados de ácidosinorgânicos, tais como, ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido hidroió-dico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido fosfórico e ácido nítrico, e aque-les derivados de ácidos orgânicos, tais como, ácido p-toluenossulfônico, áci-do salicílico, ácido metanossulfônico, ácido oxálico, ácido succínico, ácidocítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico, e similares. Os sais deadição de base da amostra incluem aqueles derivados de amônio, potássio,sódio e hidróxidos de amônio quaternário, tais como, por exemplo, hidróxidode tetrametilamônio.
O termo "ésteres terapeuticamente eficazes" inclui derivados doscompostos da fórmula (I), onde um grupo carbóxi foi convertido em um éster.Alquila inferior, hidróxi-alquil inferior, alcóxi inferior-alquila inferior, amino-alquila inferior, mono ou dialquil-amino inferior-alquila inferior, morfolino-alquila inferior, pirrolidino-alquila inferior, piperidino-alquila inferior, piperazi-no-alquila inferior, alquil-piperazino inferior-alquila inferior e aralquil ésteressão exemplos de ésteres adequados. Os metil, etil, propil, butil e benzil éste-res são os ésteres preferidos. Os metil e etil ésteres são especialmente pre-feridos. O termo "ésteres terapeuticamente eficazes" inclui, além disto, com-postos da fórmula (I) onde os grupos hidróxi foram convertidos nos ésterescorrespondentes com ácidos inorgânicos ou orgânicos, tais como, ácido ní-trico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido ma-léico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico,ácido p-toluenossulfônico e similares, que são não-tóxicos a organismos vivos.
O termo "terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidadede fármaco, ou combinação ou composição, que é eficaz para produzir umefeito terapêutico desejado mediante administração a um paciente, por e-xemplo, para originar o crescimento, ou resultar na redução de um tumorcancerígeno.
Uma medida do corpo do paciente em metros quadrados ("m2")uma "medida de BSA (área de superfície corporal)", varia tipicamente decerca de 1,4 m2 a cerca de 2,2 m2. Desta maneira, a quantidade total docomposto da Fórmula 1 que será entregue em um ciclo de tratamento (mg) écalculada como se segue:
[Intensidade de dose (mg/m2/semana)] χ [BSA(m2)] χ [número desemanas em ciclo de tratamento]
De acordo com a presente invenção o termo "câncer" refere-se adistúrbios proliferativos celulares, de preferência, tumores sólidos, mais pre-ferivelmente, tumores de mama, cólon, pulmão e próstata.
Experimental
Iniciou-se um estudo de dose múltipla ascendente multicêntricocom rótulo aberto do composto da Fórmula 1 como um único agente, admi-nistrado oralmente em um programa diário χ 14 dias, a cada 3 semanas. Otérmino de um ciclo de 3 semanas de tratamento será a base para determi-nar a dose máxima tolerada (MTD) sobre este programa.
A dose de partida se baseia nos bons resultados toxicológicosde práticas laboratoriais pré-clinicos, de acordo com os padrões aceitos. Osdados de toxicologia pré-clinicos mostram que a dose máxima tolerada emratos é 3 mg/kg/dia vezes 6 que se iguala a 18/mg/kg/dia como uma HED(dose equivalente para humano). Desta maneira, a dose máxima toleradaequivalente para este ensaio será 1/10 da HED ou 1,8 arredondado parabaixo para 1,5 mg/m2/dia com escalada de dose em aumentos de 1,5 mg/m2para 30mg/m2 ou até ocorrer a(s) toxicidade(s) limitante(s) de dose (DLT).
Após a determinação de qualificação, administra-se oralmenteaos pacientes o composto da Fórmula 1 em um programa diário χ 14 diasconsecutivos a cada 3 semanas. O composto da Fórmula 1 é administradoem níveis de dose crescentes. A dosagem é administrada em um programacomo definido acima. Um ciclo de 3 semanas é considerado o intervalo detratamento para a determinação de DLT (Toxicidade Limitante de Dose) eMTD (dose máxima tolerada).
Um mínimo de 3 pacientes por grupo está inscrito. Em cada gru-po. Inicialmente um paciente é tratado e observado durante pelo menos 21dias. Se não ocorrer nenhuma DLT no primeiro paciente, então dois pacien-tes adicionais são tratados no mesmo nível de dose e observados durante21 dias. Se 1 paciente dentre 3 sofrer DLT, então o grupo é expandido para6 pacientes. A dose de Fase Il recomendada é um nível abaixo da dose em que 2 dentre 6 pacientes experimentam DLT. Os principais investigadores eo responsável comunicam uma ocorrência de qualquer DLT sobre uma baseem tempo real. Ademais, as teleconferências com os investigadores são or-ganizadas em aproximadamente a cada intervalo de 2 semanas. Uma deci-são da junta para escalada de dose é feita através dos principais investiga-dores e do responsável após a avaliação segura de todos os pacientes emuma determinada coorte.
A primeira DLT que ocorre durante o primeiro ciclo de 3 sema-nas de tratamento irá estimular a expansão daquele nível de dose a um mí-nimo de 6 pacientes. Após uma ocorrência de DLT, todas as coortes subse-qüentes serão expandidas a priori a um mínimo de 6 pacientes. Se não ocor-rer nenhuma DLT adicional em qualquer outro paciente na segunda coorte expandida (isto á, apenas 1 de 6 pacientes desenvolve DLT), então a esca-lada de dose irá proceder para o próximo nível. Se > 2 de 6 pacientes nacoorte expandida desenvolverem DLT durante seu primeiro ciclo de trata-mento, então o tratamento naquele nível de dose será interrompido, e o nívelde dose anterior será expandido para 6 pacientes, se isto já não estiver o-corrido. O maior nível de dose no qual não mais que 1 dentre 6 pacientesexperimenta, uma DLT será considerada a MTD e a dose de Fase Il reco-mendada.
A escalada de dose será por aumentos de 100% até ocorrer to-xicidade relacionada com fármaco de Grau 2 (de acordo com NCI-CTCAE versão 3.0). Subseqüentemente, aumentos de 50% de escalada de doseserão usados até a primeira DLT (toxicidade de Grau > 3) ser observada. Sea primeira DLT for observada durante aumentos de 50% de escalada, a es-calada de dose será então reduzida para 25% do nível de dose anterior.
A toxicidade Iimitante de dose (DLT) é avaliada durante o primei- ro ciclo de tratamento, e é definida corpo: § Qualquer toxicidade não-hematolót|ica > Grau 3 de acordocom NCI-CTCAE versão 3.0, exceto para toxicidades cardíacas seleciona-das como definido abaixo. Náusea/vômito, e/ou diarréia serão consideradosDLT apenas se atingirem gravidade > Grau 3 apesar de medidas de trata-mento apoiadoras adequadas.
§ neutropenia de Grau 4 que dura pelo menos 7 dias.
§ Neutropenia febril (ANC < 1,0 χ 109/L e febre > 38,5°C), e/ouinfecção documentada com ANC < 1,0 χ 109/L.
§ Trombocitopenia de Grau 3 (isto é, < 25,0 χ 109/L de acordocom NCI-CTCAE versão 3.0), ou qualquer trombocitopenia que requer trans-fusão de plaqueta.
§ Retardo do tratamento durante > 14 dias para Ciclo 2-Dia 1.
§ Qualquer uma das seguintes toxicidades cardíacas:
- Novo princípio de anormalidade de condução, tal como, blo-queio atrioventricular que requer intervenção médica;
- Novo princípio de arritmia cardíaca que requer intervençãomédica, exceto fibrilação atrial de Grau 2;
- Novo princípio de isquemia cardíaca sintomática ou assinto-mática;
- cTnT (Troponina Cardíaca T) > 0,08 ng/ml_ (diante da funçãorenal adequada);
- redução de 20% em LVEF (Fração de Ejeção do VentrículoEsquerdo) quando comparado com a linha de base, se EF final for > 50%;
- Qualquer redução em LVEF quando comparado com a linhade base, se EF final for < 50%.
Claims (9)
1. Método para tratar câncer em um paciente necessitadodeste com um regime que compreende dosar um composto da fórmula<formula>formula see original document page 11</formula>ou um sal terapeuticamente eficaz ou éster do mesmoem uma quantidade de dosagem de cerca de 1,5 mg/m2/dia acerca de 30 mg/m2/dia durante um período de administração de até 14 diasa cada 3 semanas.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a quantida-de de dosagem é de cerca de 1,5 mg/m2/dia a cerca de 12 mg/m2/dia duran-te um período de administração de até 14 dias a cada 3 semanas.
3. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a quantida-de de dosagem é de cerca de 12 mg/m2/dia a cerca de 30 mg/m2/dia duranteum período de administração de até 14 dias a cada 3 semanas.
4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-4, para o tratamento de câncer, em particular tumores sólidos, mais particu-larmente tumores de mama, pulmão, cólon e próstata.
5. Uso do composto da fórmula<formula>formula see original document page 11</formula>ou um sal terapeuticamente eficaz ou éster do mesmo, para afabricação de um medicamento para o tratamento de câncer, caracterizadopelo fato de que o dito medicamento é capaz de entregar o dito compostoem uma quantidade de cerca de 1,5 mg/m2/dia a cerca de 30 mg/m2/dia du-rante um período de administração de até 14 dias a cada 3 semanas.
6. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fatode que o dito medicamento é capaz de entregar o composto da fórmula I emuma quantidade de cerca de 1,5 mg/m2/dia a cerca de 12 mg/m2/dia duranteum período de administração de até 14 dias a cada 3 semanas.
7. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fatode que o dito medicamento é capaz de entregar o composto da fórmula I emuma quantidade de cerca de 12 mg/m /dia a cerca de 30 mg/m /dia duranteum período de administração de até 14 dias a cada 3 semanas
8. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7,para a fabricação de um medicamento para o tratamento de tumores sólidos,em particular tumores de mama, cólon, pulmão e próstata.
9. Invenção conforme substancialmente descrita antes no pre-sente documento.
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