BRPI0617269A2 - combinações de medicamentos e seus usos para tratamento de doenças das vias respiratórias - Google Patents

combinações de medicamentos e seus usos para tratamento de doenças das vias respiratórias Download PDF

Info

Publication number
BRPI0617269A2
BRPI0617269A2 BRPI0617269-5A BRPI0617269A BRPI0617269A2 BR PI0617269 A2 BRPI0617269 A2 BR PI0617269A2 BR PI0617269 A BRPI0617269 A BR PI0617269A BR PI0617269 A2 BRPI0617269 A2 BR PI0617269A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
medicament
combinations according
propellant
treatment
contain
Prior art date
Application number
BRPI0617269-5A
Other languages
English (en)
Inventor
Thierry Bouyssou
Michael P Pieper
Andreas Schnapp
Original Assignee
Boeringer Ingelheim Internat Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35658907&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0617269(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boeringer Ingelheim Internat Gmbh filed Critical Boeringer Ingelheim Internat Gmbh
Publication of BRPI0617269A2 publication Critical patent/BRPI0617269A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A61K9/124—Aerosols; Foams characterised by the propellant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

<D>COMBINAçõES DE MEDICAMENTOS E SEUS USOS PARA TRATAMENTO DE DOENçAS DAS VIAS RESPIRATóRIAS.<D> A presente invenção se refere a novas combinações de medicamentos, que além de um ou mais, preferentemente de um composto da fórmula geral 1 na qual os radicais R^ 1^, R^ 2^ e R^ 3^ podem ter os significados mencionados nas reivindicações e na descrição, contêm pelo menos uma outra substância ativa 2, processos para a sua produção, bem como seu uso como medicamento.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMBINA-ÇÕES DE MEDICAMENTOS E SEUS USOS PARA TRATAMENTO DEDOENÇAS DAS VIAS RESPIRATÓRIAS".
A presente invenção se refere a novas combinações de medi-camentos, que além de um ou mais, preferentemente de um composto dafórmula geral 1
<formula>formula see original document page 2</formula>
na qual os radicais R1, R2 e R3 podem ter os significados mencionados nadescrição, contêm pelo menos uma outra substância ativa 2, processos paraa sua produção, bem como seu uso como medicamento.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a modernas composições de me-dicamentos à base de compostos de efeito anticolinergicamente prolongadoe β-miméticos de efeito prolongado, processos para a sua produção e seuuso na terapia de doenças das vias respiratórias.
É conhecido do estado da técnica, que β-miméticos, bem comoanticolinérgicos em combinação com broncoespasmolíticos podem ser apli-cados com êxito para o tratamento de doenças obstrutivas das vias respira-tórias - tais como, por exemplo, da asma ou da doença pulmonar obstrutivacrônica -. Freqüentemente é desejável, pôr combinações de medicamentos àdisposição com uma longa duração de efeito para a terapia medicamentosade doenças. Desse modo, geralmente, pode ser assegurado, que a concen-tração da substância ativa necessária para a obtenção do efeito terapêuticoé dada durante um período mais longo no organismo, sem precisar realizaruma dose repetida demasiadamente freqüente do medicamento. A aplicaçãode uma substância ativa em espaços temporais mais longos contribui emalto grau para o bem-estar do paciente. A produção de um medicamento,que pode ser usado de maneira terapeuticamente conveniente através deuma única aplicação por dia (dose única) é particularmente desejável. O usorealizado uma vez por dia tem a vantagem, de que o paciente pode acostu-mar-se de maneira relativamente rápida à ingestão regular do medicamentoem determinados períodos do dia.
No entanto, a administração de substâncias com eficácia β-simpato-mimética tal como, por exemplo, a substância ativa formoterol co-nhecida do estado da técnica - pode estar ligada ao homem com efeitos co-laterais não desejados.
Como efeitos centrais podem ocorrer agitação geral, excitação,insônia, angústia, tremor dos dedos, sudorese e dores de cabeça. Nessecaso, a aplicação inalativa não exclui esses efeitos colaterais, no entanto,geralmente eles são um pouco menores do que após aplicação peroral ouparenteral.
Os efeitos colaterais dos β-simpatomiméticos após administra-ção inalativa baseiam-se, porém, principalmente nos efeitos estimuladoresβ1 mais ou menos acentuados no coração. Após disponibilidade sistêmica,os β-simpatomiméticos produzem taquicardia, palpitações do coração, doresparecidas com angina do peito bem como arritmias [Jackson and Lipworth,Drug Safety 2004: 24, 243-270; Sovani e outros, Drug Safety 2004: 27, 689-715].
Conseqüentemente/é objetivo da presente invenção, pôr mo-dernas composições de medicamentos à disposição à base de compostosanticolinérgicos e β-miméticos de efeito prolongado, que por um lado, de-senvolvem um benefício terapêutico na terapia de doenças das vias respira-tórias e são caracterizadas por uma longa duração de efeito com reduçãosimultânea do potencial de efeitos colaterais do β-mimético e dessa maneira,podem ser usadas para a produção de medicamentos com eficácia maislonga e baixo perfil de efeitos colaterais.
Surpreendentemente, foi verificado, que os objetivos menciona-dos acima são resolvidos por compostos da fórmula geral 1.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a novas combinações de medi-camentos, que além de um ou mais, preferentemente um composto da fór-mula geral 1
<formula>formula see original document page 4</formula>
na qual
η representa 1 ou 2;
R1 representa hidrogênio, halogênio, C1-4-alquila ou O-C1-4-alquila;
R2 representa hidrogênio, halogênio, C1-4-alquila ou O-C1-4-alquila;
R3 representa hidrogênio, C1-4-alquila, OH, halogênio, O-C1-4-alquila, O-C1-4-alquileno-COOH, 0-C1-4-alquileno-COO-C1-4-alquila;contêm pelo menos uma outra substância ativa 2, em que a proporção molardas substâncias ativas 1 para 2 se encontra em uma faixa de 1 : 10 até 12 :1, preferentemente 1 :10 até 10 :1.
Preferem-se combinações de medicamentos, que além de umou mais, preferentemente de um composto da fórmula geral 1,na qual
η representa 1 ou 2;
R1 representa hidrogênio, halogênio ou Ci-4-alquila;
R2 representa hidrogênio, halogênio ou Ci-4-alquila;
R3 representa hidrogênio, Ci-4-alquila, OH, halogênio, O-C1-4-alquila, O-C1-4-alquileno-COOH ou 0-C1-4-alquileno-COO-C1-4-alquila;contêm pelo menos uma outra substância ativa 2, em que a proporção molardas substâncias ativas 1 para 2 se encontra em uma faixa de 1 : 10 até 12 :1, preferentemente 1 :10 até 10 :1.
Além disso, preferem-se combinações de medicamentos, quealém de um ou mais, preferentemente de um composto da fórmula geral 1,na qual
η representa 1 ou 2;
R1 representa hidrogênio, flúor, cloro ou metila;R2 representa hidrogênio, flúor, cloro ou metila;
R3 representa hidrogênio, C1-4-alquila, OH, flúor, cloro, bromo, O-C1-4-alquila, O-C1-4-alquileno-COOH, O-C^-alquileno-COO-C1-alquila;contêm pelo menos uma outra substância ativa 2, em que a proporção molardas substâncias ativas 1 para 2 se encontra em uma faixa de 1 : 10 até 12 :1, preferentemente 1 :10 até 10 :1.
Além disso, preferem-se combinações de medicamentos, quealém de um ou mais, preferentemente de um composto da fórmula geral 1,na qual
η representa 1 ou 2;
R1 representa hidrogênio, metila ou etila;
R2 representa hidrogênio, metila ou etila;
R3 representa hidrogênio, metila, etila, OH, metóxi, etóxi, O-CH2-COOH, O-CH2-COO-ITietiIa ou 0-CH2-C00-etila;
contêm pelo menos uma outra substância ativa 2, em que a proporção molardas substâncias ativas 1 para 2 se encontra em uma faixa de 1 : 10 até 12 :1, preferentemente 1 :10 até 10 :1.
Além disso, preferem-se combinações de medicamentos, quealém de um ou mais, preferentemente de um composto da fórmula geral 1,na qual
η representa 1 ou 2;
R1 representa hidrogênio ou metila;
R2 representa hidrogênio ou metila;
R3 representa hidrogênio, metila, OH, metóxi, O-CH2-COOH ou0-CH2-C00-etila;
contêm pelo menos uma outra substância ativa 2, em que a proporção molardas substâncias ativas 1 para 2 se encontra em uma faixa de 1 : 10 até 12 :1, preferentemente 1 :10 até 10 :1.
Um outro aspecto preferido da presente invenção, são combina-ções de medicamentos, que além de um ou mais, preferentemente de umcomposto da fórmula geral 1, na qual η = 1 R1 e R2 representam hidrogênioe o radical R3 pode ter os significados mencionados acima, contêm pelo me-nos uma outra substância ativa 2, em que a proporção molar das substân-cias ativas 1 para 2 se encontra em uma faixa de 1 : 10 até 12 : 1, preferen-temente 1 :10 até 10 :1.
Nos compostos da fórmula 1 os radicais R1 e R21 desde que nãorepresentem hidrogênio, podem estar dispostos em cada caso em posiçãoorto ou meta em relação à ligação com o grupo CH2 benzílico. Quando ne-nhum dos radicais R1 e R2 representar hidrogênio, preferem-se para as com-binações de medicamentos de acordo com a invenção, aqueles compostosda fórmula 1, nos quais os dois radicais R1 e R2 têm a configuração ou ortoou os dois radicais R1 e R2 têm a configuração meta, sendo que compostos,nos quais os dois radicais R1 e R2 têm a configuração orto, assumem parti-cular significado. Nos compostos da fórmula 1, nos quais um dos radicais R1e R2 não representa hidrogênio, este pode estar disposto na posição orto oumeta em relação à ligação com o grupo CH2 benzílico. Neste caso, prefe-rem-se para as combinações de medicamentos de acordo com a invenção,especialmente aqueles compostos da fórmula 1, nos quais o radical R1 ouR2, que não representa hidrogênio, tem a configuração orto.
Combinações de medicamentos particularmente preferidas, quealém de um ou mais, preferentemente de um composto da fórmula geral 1,selecionado dos compostos
• 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-metoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1.1);
• 8-{2-[2-(2,4-difluor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1.2);
· 8-{2-[2-(3,5-difluor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1.3);
• 8-{2-[2-(4-etoxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidroxi-etil}^6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1.4);
• 8-{2-[2-(4-fluor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (1.5)
contêm pelo menos uma segunda substância ativa 2, em que a proporçãomolar das substâncias ativas 1 para 2 se encontra em uma faixa de 1 : 10até 12 : 1, preferentemente 1 :10 até 10:1.
Nas combinações de medicamentos de acordo com a invenção,os compostos da fórmula 1 podem estar contidos na forma dos isômerosópticos individuais, misturas dos enantiômeros individuais ou racematos.
Nesse caso, preferem-se particularmente aquelas combinações de medica-mentos, nas quais um ou mais, preferentemente um composto da fórmula 1está contido na forma dos compostos enantiomericamente puros, preferen-temente na forma dos enantiômeros R. No estado da técnica são conhecidosprocessos para a separação de racematos nos respectivos enantiômeros epodem ser aplicados de modo e maneira análogo para a preparação dosenantiômeros R ou S enantiomericamente puros dos compostos da fórmula1. Um outro aspecto da presente invenção refere-se às combinações de me-dicamentos, que contêm os compostos da fórmula 1 mencionados acima naforma dos sais de adição de ácidos com ácidos farmacologicamente aceitá-veis, bem como eventualmente na forma dos solvatos e/ou hidratos.
Nas combinações de medicamentos de acordo com a invenção,a substância ativa 2 é selecionada do grupo dos anticolinérgicos consistindoem sais de tiotrópio (2.1), sais de oxitrópio (2.2), sais de flutrópio (2.3), saisde ipratrópio (2.4), sais de glicopirrônio (2.5) e sais de tróspio (2.6).
Eventualmente, os anticolinérgicos mencionados acima apresen-tam centros de carbono quirais. Nesse caso, as combinações de medica-mentos de acordo com a invenção, podem conter os anticolinérgicos na for-ma de seus enantiômeros, misturas dos enantiômeros ou racematos, sendoaplicados preferencialmente anticolinérgicos enantiomericamente puros.
No caso dos sais 2.1 até 2.6 mencionados acima os cátions tio-trópio, oxitrópio, flutrópio, ipratrópio, glicopirrônio e tróspio representam oscomponentes farmacologicamente ativos. Uma referência explícita aos cá-tions mencionados acima é realizada pelas designações 2.11 até 2.6'. Cadareferência aos sais 2.1 até 2.6 mencionados acima inclui naturalmente umareferência aos respectivos cátions tiotrópio (2.1'), oxitrópio (2.2'), flutrópio(2.3'), ipratrópio (2.4'), glicopirrônio (2.5'), tróspio (2.6').
Entre os sais 2.1 até 2.6 entendem-se de acordo com a invençãoaqueles compostos, que além dos cátions tiotrópio (2.1'), oxitrópio (2.2'), flu-trópio (2.3'), ipratrópio (2.4'), glicopirrônio (2.51), tróspio (2.6'), contêm comocontra-íon (ânion) cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossulfato,nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartarato, oxalato, succinato, ben-zoato o p-toluenossulfonato, preferindo-se como contra-íons ρ cloreto, bro-meto, iodeto, sulfato, metanossulfato ou p-toluenossulfonato. De todos ossais, os cloretos, brometos, iodetos e metanossulfonatos são particularmentepreferidos.
No caso dos sais de trópio (2.6), o cloreto é particularmente pre-ferido. Nos outros sais 2.2 até 2.6 os metanossulfonatos e brometos têm par-ticular significado. Combinações de medicamentos, que contêm sais de tio-trópio (2.1), sais de oxitrópio (2.2) ou sais de ipratrópio (2.4), em que os res-pectivos brometos são particularmente significados de acordo com a inven-ção, têm significado particular. O brometo de tiotrópio (2.1) tem significadoparticular.
Os sais mencionados acima podem estar presentes nas combi-nações de medicamentos de acordo com a invenção, eventualmente na for-ma de seus solvatos ou hidratos, preferentemente na forma de seus hidra-tos. No caso do brometo de tiotrópio, as combinações de medicamentos deacordo com a invenção, contêm o mesmo preferentemente na forma do mo-nohidrato de brometo de tiotrópio cristalino, que é conhecido da WO02/20928. Caso o brometo de tiotrópio seja aplicado em forma anidra nascombinações de medicamentos de acordo com a invenção, então o brometode tiotrópio cristalino anidro, que é conhecido da WO 03/000265 é aplicadode maneira preferida.
Exemplos de combinações de medicamentos preferidas de a -cordo com a invenção, de compostos preferidos da fórmula 1 com os antico-linérgicos 2.1 até 2.6 mencionados acima, são combinações contendo oscompostos 1.1 e 2.1,1.1 e 2.2,1.1 e 2.3,1.1 e 2.4,1.1 e 2.5,1.1 e 2.6,1.2 e2.1; 1.2 e 2.2; 1.2 e 2.3; 1.2 e 2.4; 1.2 e 2.5; 1.2 e 2.6; 1.3 e 2.1; 1.3 e 2.2;1.3 e 2.3; 1.3 e 2.4; 1.3 e 2.5; 1.3 e 2.6; 1.4 e 2.1; 1.4 e 2.2; 1.4 e 2.3; 1.4 e2.4; 1.4 e 2.5; 1.4 e 2.6; 1.5 e 2.1; 1.5 e 2.2; 1.5 e 2.3; 1.5 e 2.4; 1.5 e 2.5;1.5 e 2.6; em cada caso eventualmente na forma de seus racematos, enan-tiômeros ou diastereômeros e eventualmente na forma de seus sais de adi-ção de ácidos farmacologicamente toleráveis, solvatos e/ou hidratos.
De acordo com a invenção, prefere-se uma proporção molar dasubstância ativa 1 para a substância ativa 2 de 1 :1 até 12 : 1, de modo par-ticularmente preferido, 3 : 1 até 12 : 1, especialmente de 5 : 1 até 12 : 1. Deacordo com a invenção, prefere-se particularmente uma proporção molar dasubstância ativa 1 para a substância ativa 2 de 1 :1 até 10 :1, de modo par-ticularmente preferido, de 3 : 1 até 10 : 1, especialmente 5 :1 até 10 : 1. Fai-xas preferidas para combinações de medicamentos dos compostos da fór-mula 1 de acordo com a invenção, com os anticolinérgicos 2.1 até 2.6 men-cionados acima, apresentam as proporções molares mencionadas na tabela 1.
Tabela 1
Exemplo N9
<table>table see original document page 9</column></row><table><table>table see original document page 10</column></row><table>
Em uma variante particularmente preferida da invenção, as for-mulações farmacêuticas constitutivas das combinações de medicamentos deacordo com a invenção, em relação a 10 pg do brometo de 2.1 na forma deseu monohidrato, contêm as seguintes quantidades da substância ativa 1 naforma de seu cloridrato: 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2,
1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9,
3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6,
4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3,
6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0,
8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7,
9.8, 9.9, 10.0 μg.
Além disso, as formulações farmacêuticas constitutivas dascombinações de medicamentos de acordo com a invenção, em relação a 5pg do brometo de 2.1 na forma de seu monohidrato, podem conter as se-guintes quantidades da substância ativa 1 na forma de seu cloridrato: 0.1,0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8,
1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5,
3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2,5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9,
7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6,
8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9,10.0 Dg; neste casosão particularmente preferidas 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0,
1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7,
2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4,
4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0 μg da substância ativa 1 na forma de seu cloridra-to.TERMOS E DEFINIÇÕES USADOS
Pelo termo "C1-4-alquila" (também desde que sejam componentede outros radicais) entendem-se grupos alquila ramificados e não ramifica-dos com 1 a 4 átomos de carbono. Para isso, são mencionados, por exem-pio: metila, etila, n-propila, /-propila, n-butila, /-butila, sec-butila ou íerc-butila.Para os grupos mencionados acima utilizam-se eventualmente também asabreviações Me, Et, n-Pr, /-Pr, n-Bu, /-Bu, f-Bu e assim por diante. Desdeque não seja descrito de outro modo, as definições propila e butila abrangemtodas as formas isômeras concebíveis dos respectivos radicais. Dessa ma-neira, por exemplo, propila abrange n-propila e /-propila, butila abrange n-butila, seobutila e ferc-butila e assim por diante.
Pelo termo "C1-4-alquileno" (também desde que sejam compo-nente de outros radicais) entendem-se grupos alquileno ramificados e não-ramificados com 1 a 4 átomos de carbono. Para isso, são mencionados, porexemplo: metileno, etileno, propileno, 1-metiletileno, butileno, 1-metilpropileno, 1,1-dimetiletileno ou 1,2-dimetiletileno. Desde que não sejadescrito de outro modo, as definições propileno e butileno abrangem todasas formas concebíveis dos respectivos radicais com número de carbono i-gual. Dessa maneira, por exemplo, propileno também abrange 1-metiletilenoe butileno abrange 1 -metilpropileno, 1,1 -dimetiletileno, 1,2-dimetiletileno.
"Halogênio" representa no âmbito da presente invenção, flúor,cloro, bromo ou iodo. Desde que não seja mencionado de forma contrária, oflúor, cloro e bromo são considerados como halogênios preferidos.
Por sais de adição de ácido com ácidos farmacologicamente a -ceitáveis entendem-se por exemplo, sais selecionados do grupo consistindoem cloridrato, bromoidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometa-nossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidro-citrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidrooxalato, hidrossuccinato, hidro-benzoato e hidro-p-toluenossulfonato, preferentemente cloridrato, bromoidra-to, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanossulfonato. Dossais de adição de ácido mencionados acima, os sais do ácido clorídrico, doácido metanossulfônico, do ácido benzóico e do ácido acético são particu-larmente preferidos de acordo com a invenção.
No âmbito da presente invenção, entende-se por combinação demedicamentos dos componentes 1 e 2 a aplicação comum de düas substân-cias ativas em uma única forma de administração ou formulação ou a aplica-ção separada das duas substâncias ativas em formas de administração se-paradas. Caso as substâncias ativas 1 e 2 sejam aplicadas em formas deadministração separadas, essa aplicação separada pode ser efetuada esca-lonada de forma simultânea ou temporal, isto é, sucessivamente.
CAMPOS DE INDICAÇÃO
Um aspecto da presente invenção refere-se às combinações demedicamentos mencionadas acima, que além de quantidades terapeutica-mente eficazes de 1 e 2 contêm um excipiente farmaceuticamente tolerável.Um aspecto da presente invenção refere-se às combinações de medicamen-tos mencionadas acima, que além de quantidades terapeuticamente eficazesde 1 e 2 não contêm um excipiente farmacologicamente tolerável.
Além disso, a presente invenção refere-se ao uso de quantida-des terapeuticamente eficazes das substâncias ativas 1 para a produção deum medicamento contendo, além disso, uma ou mais, preferentemente umasubstância ativa 2, para o tratamento de doenças das vias respiratórias in-flamatórias e obstrutivas, para inibir dores dé parto prematuras na obstetrícia(tocólise), para o restabelecimento do ritmo sinusal no coração no caso debloqueio atrioventricular, para recuperar distúrbios bradicárdicos do ritmocardíaco (antiarrítmico), para a terapia do choque circulatório (dilatação vas-cular e aumento do débito cardíaco), bem como para o tratamento de pruridoe inflamações cutâneas.
Um aspecto preferido da presente invenção refere-se ao uso dequantidades terapeuticamente eficazes das substâncias ativas 1 para a pro-dução de um medicamento contendo, além disso, uma ou mais, preferente-mente uma substância ativa 2 para o tratamento de doenças das vias respi-ratórias, que são selecionadas do grupo consistindo em doenças pulmona-res obstrutivas de diferente origem, enfisemas pulmonares de diferente ori-gem, doenças pulmonares restritivas, doenças pulmonares intersticiais, fi-brose cística, bronquidites de diferente origem, bronquiectasias, ARDS (adultrespiratory distress syndrom) e todas as formas do edema pulmonar.
O uso mencionado acima das combinações de medicamentosde acordo com a invenção, é preferido para a produção de um medicamentopara o tratamento de doenças pulmonares obstrutivas, que são selecionadasdo grupo consistindo em asma bronquial, asma pediátrica, asma grave, ata-que agudo de asma, bronquite crônica e COPD (doença pulmonar obstrutivacrônica), sendo que o uso para a produção de um medicamento para o tra-tamento de asma bronquial e COPD é particularmente preferido de acordocom a invenção.
Além disso, o uso mencionado acima das combinações de me-dicamentos de acordo com a invenção, é preferido para a produção de ummedicamento para o tratamento de enfisemas pulmonares que têm sua ori-gem na COPD ou na deficiência do inibidor α1 -proteinase.
Além disso, o uso mencionado acima das combinações de me-dicamentos de acordo com a invenção, é preferido para a produção de ummedicamento para o tratamento de doenças pulmonares restritivas, que sãoselecionadas do grupo consistindo em alveolite alérgica, doenças pulmona-res restritivas causadas por noxas industriais, tal como asbestose ou silicosee restrição com base em tumores pulmonares, tais como, por exemplo, Iin-fangiose carcinomatosa, carcinoma broncoalveolar e linfomas.
Além disso, o uso mencionado acima das combinações de me-dicamentos de acordo com a invenção, é preferido para a produção de ummedicamento para o tratamento de doenças pulmonares intersticiais, quesão selecionadas do grupo consistindo em pneumonias causadas por infec-ções, tais como, por exemplo, com base em uma infecção com vírus, bacté-rias, fungos, protozoários, helmintos ou outros patógenos, pneumonite combase em diferentes origens, tais como, por exemplo, aspiração e insuficiên-cia ventricular, pneumonite ou fibrose causada por radiação, colagenoses,tal como, por exemplo, Iupus eritematoso, esclerodermia ou sarcoidose sis-têmica, granulomatoses, tal como, por exemplo, Morbus Boeck, pneumoniaintersticial idiopática ou fibrose pulmonar idiopática (IPF).Além disso, o uso mencionado acima das combinações de me-dicamentos de acordo com a invenção, é preferido para a produção de ummedicamento para o tratamento da fibrose cística ou mucoviscidose.
Além disso, o uso mencionado acima das combinações de me-dicamentos de acordo com a invenção, é preferido para a produção de ummedicamento para o tratamento de bronquidites, tal como, por exemplo,bronquite com base em infecção bacteriana ou viral, bronquite alérgica ebronquite tóxica.
Além disso, o uso mencionado acima das combinações de me-dicamentos de acordo com a invenção, é preferido para a produção de ummedicamento para o tratamento de bronquiectasias.
Além disso, o uso mencionado acima das combinações de me-dicamentos de acordo com a invenção, é preferido para a produção de ummedicamento para o tratamento de ARDS (adult respiratory distress syn-drom).
Além disso, o uso mencionado acima das combinações de me-dicamentos de acordo com a invenção, é preferido para a produção de ummedicamento para o tratamento de edemas pulmonares, por exemplo, ede-mas pulmonares tóxicos após aspiração ou inalação de substâncias tóxicase substâncias estranhas.
De modo particularmente preferido, o liso mencionado acimadas combinações de medicamentos de acordo com a invenção, refere-se àprodução de um medicamento para o tratamento de asma ou COPD. Alémdisso, o uso mencionado acima das combinações de medicamentos de a-cordo com a invenção, é particularmente significativo para a produção de ummedicamento para o tratamento diário único de doenças das vias respirató-rias inflamatórias e obstrutivas, de modo particularmente preferido para otratamento diário único de asma ou COPD.
Além disso, a presente invenção refere-se ao uso de quantida-des terapeuticamente eficazes de uma substância ativa da fórmula 1 emcombinação com quantidades terapeuticamente eficazes de uma substânciaativa 2 para a produção de um medicamento para o tratamento de uma dasdoenças mencionadas acima.
Além disso, a presente invenção refere-se a um processo para otratamento de uma das doenças mencionadas acima, o qual é caracterizadopelo fato de que são aplicadas quantidades terapeuticamente eficazes deuma substância ativa da fórmula 1 em combinação com quantidades tera-peuticamente eficazes de uma substância ativa 2.
FORMAS DE ADMINISTRAÇÃO
Os dois componentes de substâncias ativas 1 e 2 - juntos ouseparados - podem ser aplicados em cada caso de maneira em si conheci-da por via inalativa, oral, parenteral ou de outra maneira em formulaçõesusualmente tão amplas quanto possíveis, tais como, por exemplo, comprimi-dos, drágeas, pílulas, granulados, aerossóis, xarope, emulsões, suspensões,pós e soluções, com o uso de excipientes ou solventes inertes, não-tóxicos,farmaceuticamente eficazes.
Formas de utilização adequadas para a aplicação dos compos-tos da fórmula 1 e 2 são, por exemplo, comprimidos, cápsulas, supositórios,soluções, pós e outros. A proporção do(s) composto(s) farmaceuticamenteeficaz deveria encontrar-se, em cada caso, na faixa de 0,05 até 90 % empeso, preferentemente 0,1 até 50 % em peso, de toda a composição. Com-primidos correspondentes podem ser obtidos, por exemplo, misturando a ouas substâncias ativas com coadjuvantes conhecidos, por exemplo, diluentesinertes, tais como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou lactose, promoto-res de decomposição, tais como amido de milho ou ácido álgico, adesivos,tais como amido ou gelatina, lubrificantes, tal como estearato de magnésioou talco e/ou agentes para a obtenção do efeito de depósito, tais como car-boximetilcelulose, ftalato do acetato de celulose ou acetato de polivinila. Oscomprimidos também podem consistir em várias camadas.
As drágeas podem ser produzidas correspondentemente atravésdo revestimento de núcleos preparados de maneira análoga aos comprimi-dos com agentes geralmente usados em revestimentos de drágeas, por e-xemplo, colidona ou goma-laca, goma arábica, talco, dióxido de titânio ouaçúcar. Para a obtenção de um efeito de depósito ou para evitar incompatibi-lidades, o núcleo também pode consistir em várias camadas. Da mesmamaneira, também o revestimento da drágea pode consistir em várias cama-das para a obtenção de um efeito de depósito, onde podem ser usados oscoadjuvantes mencionados acima nos comprimidos. Sumos das substânciasativas de acordo com a invenção, respectivamente, das combinações desubstâncias ativas podem conter adicionalmente ainda um adoçante, tal co-mo sacarina, ciclamato, glicerina ou açúcar, bem como agentes corretivos desabor, por exemplo, aromatizantes, tais como baunilha ou extrato de laranja.Além disso, eles podem conter agentes auxiliares de suspensão ou espes-santes, tais como carboximetilcelulose de sódio, umectantes por exemplo,produtos de condensação de álcoois graxos com óxido de etileno ou subs-tâncias protetoras, tais como p-hidroxibenzoatos.
Soluções são produzidas de maneira usual, por exemplo, adicio-nando-se isotônicos, conservantes, tais como p-hidroxibenzoatos ou estabili-zadores, tais como sais de metais alcalinos do ácido etilenodiaminotetraacé-tico, eventualmente com o uso de emulsificantes e/ou agentes de dispersão,sendo que, por exemplo, ao usar água como diluente, é possível aplicar e-ventualmente solventes orgânicos como promotores de dissolução ou sol-ventes auxiliares e envasar em frascos de injeção ou ampolas ou em frascosde infusão.
As cápsulas contendo uma ou mais substâncias ativas, respecti-vamente, combinações de substâncias ativas, podem ser produzidas, porexemplo, em que as substâncias ativas são misturadas com excipientes iner-tes, tais como Iactose ou sorbitol e encapsuladas em cápsulas de gelatina.
Supositórios adequados podem ser produzidos, por exemplo,através da mistura com excipientes previstos para esse fim, tais como gordu-ras naturais ou polietilenoglicol, respectivamente, seus derivados.
Como coadjuvantes mencionam-se, por exemplo, água, solven-tes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, tais como parafinas (por exem-plo, frações de petróleo), óleos de origem vegetal (por exemplo, óleo de a-mendoim ou de sésamo), álcoois mono- ou polifuncionais (por exemplo, eta-nol ou glicerina), excipientes, tais como, por exemplo, moinhas de mineraisnaturais (por exemplo, caulim, argilas, talco, giz), moinhas de minerais sinté-ticos (por exemplo, ácido silícico altamente disperso e silicatos), açúcares(por exemplo, cana-de-açúcar, Iactose e glicose), emulsificantes (por exem-plo, lignina, lixívias residuais de lignina, metilcelulose, amido e polivinilpirroli-dona) e deslizantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, ácido esteá-rico e Iaurilsulfato de sódio).
No caso da aplicação oral, os comprimidos, naturalmente, alémdos excipientes mencionados, também podem conter aditivos, tais como, porexemplo, citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato dicálcico junto comdiversas substâncias aditivas, tais como amido, preferentemente amido debatata, gelatina e similares. Além disso, deslizantes, como estearato demagnésio Iaurilsulfato de sódio e talco podem ser co-utilizados para a produ-ção do comprimido. No caso de suspensões aquosas, as substâncias ativas,além dos coadjuvantes mencionados acima, podem ser adicionadas comdiversos corretivos de sabor ou corantes.
Também na aplicação separada dos dois componentes 1 e 2,pelo menos o componente 1é aplicado preferentemente por via inalativa.Caso o componente 1 seja aplicado por via inalativa, o componente 2, nadose separada das duas substâncias ativas, também pode ser aplicado, porexemplo, por via oral ou também parenteral à base de formulações usuaisno estado da técnica, tais como comprimidos, drágeas pílulas, granulados,aerossóis, xaropes, emulsões, suspensões, pós e soluções, usando excipi-entes ou solventes inertes, não-tóxicos, farmaceuticamente adequados.
Preferentemente, as combinações de medicamentos de acordocom a invenção, todavia, são aplicadas por via inalativa por meio de umaúnica forma de administração, contendo as duas substâncias ativas 1 e 2 oupor meio de uma forma de administração separada, contendo em cada casoapenas uma das substâncias ativas 1 e 2, adequadas para a aplicação inala-tiva.
Como formas de administração inaláveis, tomam-se em conside-ração pós de inalação, aerossóis dosadores contendo gás propulsor ou so-luções de inalação livres de gás propulsor. Pós de inalação contendo a com-binação de substância ativa de 1 e 2 de acordo com a invenção, podem con-sistir unicamente em substâncias ativas mencionadas ou em uma misturadas substâncias ativas mencionadas com coadjuvantes fisiologicamente to-leráveis. No âmbito da presente invenção, o termo soluções de inalação Ii-vres de gás propulsor também abrange concentrados ou soluções de inala-ção estéreis, prontas para o uso. As formas de administração de acordo coma invenção, podem conter a combinação de substância ativa de 1 e 2 ou jun-tas em uma ou em duas formas de administração separadas. Essas formasde administração aplicáveis no âmbito da presente invenção, são detalha- damente descritas na próxima parte do relatório descritivo.
A) Pó de inalação contendo as combinações de substâncias ativas de acor-do com a invenção:
Os pós de inalação de acordo com a invenção, podem conter 1 e2 ou sozinhas ou na mistura com coadjuvantes fisiologicamente aceitáveis.
Caso as substâncias ativas 1 e 2 contenham coadjuvantes fisio-logicamente aceitáveis na mistura, os seguintes coadjuvantes fisiologica-mente aceitáveis podem ser aplicados para a produção desses pós de inala-ção de acordo com a invenção: monossacarídeos (por exemplo, glicose óuarabinose), dissacarídeos (por exemplo, lactose, sacarose, maltose, trehalo-se), oligo- e polissacarídeos (por exemplo, dextranos), poliálcoois (por e-xemplo, sorbitol, manitol, xilitol), sais (por exemplo, cloreto de sódio, carbo-nato de cálcio) ou misturas desses coadjuvantes entre si. Preferentemente,aplicam-se mono- ou dissacarídeos, sendo que o uso de lactose, trehaloseou glicose, é especialmente, mas não exclusivamente preferido na forma deseus hidratos.
No âmbito dos pós de inalação de acordo com a invenção, oscoadjuvantes apresentam um tamanho de partícula médio máximo de até250 μm, preferentemente entre 10 e 150 pm, de modo particularmente prefe-rido, entre 15 e 80 μm. Eventualmente pode ser conveniente, acrescentaraos coadjuvantes mencionados acima frações mais finas de coadjuvantescom um tamanho médio de partícula de 1 a 9 μm. Os coadjuvantes mais fi-nos mencionados por último também são selecionados dos grupos mencio-nados acima de coadjuvantes aplicáveis. Finalmente, para a produção dospós de inalação de acordo com a invenção, acrescenta-se a substância ativa1 e 2 micronizada, preferentemente com um tamanho médio de partícula de0,5 a ΙΟum, de modo particularmente preferido, de 1 a 6 pm, ao coadjuvan-te ou à mistura de coadjuvantes. Processos para a produção dos pós de ina-lação de acordo com a invenção, através de moagem e micronização, bemcomo através de mistura definitiva dos componentes, são conhecidos doestado da técnica. Os pós de inalação de acordo com a invenção, podem serpreparados e aplicados ou na forma de uma única mistura em pó, que con-tém tanto 1, como também 2 ou na forma de pós de inalação separados, quecontêm meramente 1 e 2.
Os pós de inalação de acordo com a invenção, podem ser apli-cados por meio de inaladores conhecidos do estado da técnica. Pós de ina-lação de acordo com a invenção, que além de 1 e 2, contêm, além disso, umcoadjuvante fisiologicamente aceitável, podem ser aplicados, por exemplo,por meio de inaladores, que dosam uma dose única de uma fonte por meiode uma câmara de medição, tal como esta é descrita na US 4570630A, oupor meio de outros dispositivos industriais, tais como são descritos na DE 3625 685 A. Os pós de Jnalação de acordo com a invenção, que contêm 1 e 2eventualmente em relação com um coadjuvante fisiologicamente aceitável,podem ser aplicados, por exemplo, por meio do inalador conhecido pelo no-me Turbohaler®, respectivamente, com inaladores, tais como publicados, porexemplo, na EP 237505. Preferentemente, os pós de inalação de acordocom a invenção, que além de 1 e 2 contêm coadjuvante fisiologicamenteaceitável, são envasados, todavia, em cápsulas (em chamados Inhaletten),que chegam à aplicação em inaladores, tais como descrito, por exemplo, naWO 94/28958.
Um inalador particularmente preferido para a aplicação da com-binação de medicamentos de acordo com a invenção, em inhalettes é mos-trado na figura 1. Esse inalador (Handihaler®) para a inalação de medica-mentos pulverizados de cápsulas é caracterizado por um compartimento 1,contendo duas janelas 2, uma tampa 3, na qual se encontram aberturas paraa entrada de ar e que é provida de uma peneira 5 fixada sobre um compar-timento de peneira 4, uma câmara de inalação 6 ligada com a capa 3, naqual está previsto um gatilho móvel 9 contra uma mola 8, provido de duasagulhas polidas 7, bem como um bocal 12 ligado com o compartimento 1, acapa 3 e uma tampa 11 dobrável sobre um eixo 10, bem como furos de pas-sagem de ar 13 para ajustar a resistência à corrente.
Caso os pós de inalação de acordo com a invenção, no sentidoda aplicação preferida mencionada acima, devam ser envasados em cápsu-Ias, oferecem-se quantidades de enchimento de 1 a 30 mg por cápsula. Deacordo com a invenção, essas contêm ou juntas ou em cada caso, as dosa-gens já mencionadas acima para 1 e 2 por dose única.B) Aerossóis de inalação contendo gás propulsor contendo as combinaçõesde substâncias ativas de acordo com a invenção:
Aerossóis de inalação contendo gás propulsor de acordo com ainvenção, podem conter 1 e 2 dissolvidas no gás propulsor ou em forma dis-persa. Nesse caso, 1 e 2 podem estar contidas em formas de administraçãoseparadas ou em uma forma de administração comum, sendo que 1 e 2 po-dem estar contidas ou ambas dissolvidas, ambas dispersas ou em cada ca-so apenas um componente é dissolvido e o outro disperso. O gás propulsorutilizável para a produção dos aerossóis de inalação de acordo com a inven-ção, são conhecidos do estado da técnica. Gases propulsores adequadossão selecionados do grupo consistindo em hidrocarbonetos, tais como n-propano, n-butano ou isobutano e hidrocarbonetos halogenados, tais comopreferentemente derivados clorados e fluorados do metano, etano, propano,butano, ciclopropano ou ciclobutano. Nesse caso, os gases propulsoresmencionados acima podem ser utilizados sozinhos ou em misturas dosmesmos. Gases propulsores particularmente preferidos são derivados dealcano halogenados selecionados de TG11, TG12, TG134a (1,1,1,2-tetrafluoretano), TG227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropano) ou misturas dosmesmos, sendo preferidos os gases propulsores TG 134a. TG227 ou mistu-ras dos mesmos.
Além disso, os aerossóis contendo gás propulsor de acordo comC) Soluções ou suspensões livres de gás propulsor contendo as combina-ções de substâncias ativas de acordo com a invenção:
Soluções de inalação livres de gás propulsor de acordo com ainvenção, contêm, por exempio, solventes aquosos ou alcoólicos, preferen-temente etanólicos, eventualmente etanólicos em mistura com solventes a -quosos. No caso das misturas de solventes aquosos/etanólicos, a fraçãorelativa de etanol em relação à água não é limitada, preferencialmente, olimite máximo encontra-se, no entanto, em até 70 % em volume, especial-mente em até 60 % em volume. Os % em volume restantes são completadospor água. As soluções ou suspensões contendo 1 e 2 separadas ou juntassão ajustadas com ácidos adequados para um valor de pH de 2 até 7, prefe-rentemente de 2 até 5. Ácidos selecionados de ácidos inorgânicos ou orgâ-nicos podem ser utilizados para ajustar esse valor de pH. Exemplos de áci-dos inorgânicos particularmente adequados são ácido clorídrico, ácido bro-mídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico e/ou ácido fosfórico. Exemplos de áci-dos orgânicos particularmente adequados são: ácido ascórbico, ácido cítrico,ácido málico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido succínico, ácido fumárico,ácido acético, ácido fórmico e/ou ácido propiônico e outros. Ácidos inorgâni-cos preferidos são ácido clorídrico, ácido sulfúrico. Também podem ser utili-zados os ácidos, que formam um sal de adição de ácido já com uma dassubstâncias ativas. Entre os sais orgânicos preferem-se o ácido ascórbico,ácido fumárico e ácido cítrico. Eventualmente também podem ser utilizadasmisturas dos ácidos mencionados, especialmente em casos de ácidos, quealém de suas propriedades de acidificação, também possuem outras propri-edades, por exemplo, como aromatizantes, antioxidantes ou formadores decomplexos, tais como, por exemplo, ácido cítrico ou ácido ascórbico. O ácidoclorídrico é utilizado de modo particularmente preferido de acordo com a in-venção, para ajustar o valor do pH.
De acordo com a invenção, na presente formulação é possíveldesistir da adição de ácido aditínico (EDTA) ou de um dos sais conhecidosdo mesmo, edetato de sódio, como estabilizador ou formador de complexo.Outras formas de concretização contêm esse(s) composto(s). Em uma talforma de concretização preferida, o teor em relação ao edetato de sódio en-contra-se abaixo de 100 mg /100 ml, preferentemente abaixo de 50 mg/100ml, de modo particularmente preferido, abaixo de 20 mg/100 ml. Em geral,preferem-se tais soluções de inalação, nas quais o teor de edetato de sódioencontra-se em 0 até 10 mg/100 ml.
Co-solventes e/ou outros coadjuvantes podem ser acrescenta-dos às soluções de inalação livres de gás propulsor de acordo com a inven-ção. Co-solventes preferidos são aqueles, que contêm grupos hidroxila ououtros grupos polares, por exemplo, álcoois - especialmente álcool isopropí-lico, glicóis - especialmente propilenoglicol, polietilenoglicol, polipropilenogli-col, éter glicólico, glicerol, álcoois polioxietilênicos e ésteres de ácido polioxi-etileno-graxo.
Por coadjuvantes e aditivos nessa relação, entende-se qualquersubstância farmacologicamente tolerável, que não é uma substância ativa,mas junto com a (as) substância (s) ativa (s), pode ser formulada no solventefarmacologicamente adequado, para melhorar as propriedades qualitativasda formulação de substância ativa. Preferentemente, essas substâncias nãodesenvolvem ou no contexto com a terapia desejada, nenhum efeito farma-cológico digno de menção ou pelo menos, nenhum indesejável. Nos coadju-vantes ou aditivos incluem-se, por exemplo, substâncias tensoativas, taiscomo, por exemplo, Iecitina de soja, ácido oléico, ésteres de sorbitano, taiscomo polissorbatos, polivinilpirrolidona de outros estabilizadores, formadoresde complexos, antioxidantes e/ou conservantes, que asseguram ou prolon-gam a duração de uso da formulação medicamentosa pronta, aromatizantes,vitaminas e/ou outros aditivos conhecidos do estado da técnica. Nos aditivosincluem-se também sais farmacologicamente aceitáveis, tal como, por e-xemplo, cloreto de sódio como isotônico.
Nos coadjuvantes preferidos incluem-se antioxidantes, tais co-mo, por exemplo, ácido ascórbico, desde que já não seja utilizado para ajus-tar o valor do pH, vitamina A, vitamina E, tocoferóis e vitaminas ou pró-vitaminas similares que existem no organismo humano.
Conservantes podem ser aplicados, para proteger a formulaçãocontra contaminação com germes. Como conservantes prestam-se aquelesconhecidos do estado da técnica, especialmente cloreto de cetilpiridínio, clo-reto de benzalcônio ou ácido benzóico ou benzoatos, tal como benzoato desódio, na concentração conhecida do estado da técnica. Preferentemente1os conservantes mencionados acima, estão contidos em concentrações deaté 50 mg/100 ml, de modo particularmente preferido, entre 5 e 20 mg/100ml.
Formulações preferidas, além do solvente água e da combina-ção de substância ativa 1 e 2, contêm somente ainda cloreto de benzalcônioe edetato de sódio. Em uma outra forma de concretização preferida, desiste-se de edetato de sódio.
Inaladores para a aplicação das soluções de inalação livres degás propulsor de acordo com a invenção, são particularmente aqueles, quepodem nebulizar uma pequena quantidade de uma formulação líquida nadosagem terapeuticamente necessária em um aerossol terapêutico-inalatórioadequado dentro de poucos segundos. No âmbito da presente invenção, sãopreferidos aqueles nebulizadores, nos quais já uma quantidade de menos de100 μΙ, preferentemente menos de 50 μΙ, de modo particularmente preferido,entre 10 e 30 μΙ da solução de substância ativa podem ser nebulizados pre-ferentemente com um curso em relação a um aerossol com um tamanhomédio de partícula de menos de 20 μιη, preferentemente menos de 10 μιτι,de maneira tal, que a parte inalável do aerossol já corresponde à quantidadeterapeuticamente eficaz.
Um tal dispositivo para a administração livre de gás propulsor deuma quantidade dosada de um medicamento líquido para a aplicação inala-tória, é detalhadamente descrito, por exemplo, no pedido de patente interna-cional WO 91/14468, como também na WO 97/12687 (ali especialmente fi-guras 6a e 6b). Os nebulizadores ali descritos (devices) são conhecidos tam-bém pela designação Respimat®.
Os representantes das substâncias ativas 2 mencionados acimasão conhecidos no estado da técnica. Os compostos da fórmula 1, ao con-trário, ainda não são conhecidos no estado da técnica.
Os exemplos de síntese descritos a seguir servem para ilustrarpossíveis acessos sintéticos para os novos compostos da fórmula 1. Elesdevem ser entendidos, todavia, apenas como procedimentos exemplarespara uma ampla explanação da invenção, sem limitá-los ao objetivo exem-plarmente descrito a seguir.

Claims (13)

1. Combinações de medicamentos, caracterizadas pelo fato deque contêm como uma substância ativa adicional, em adição à 6-hidróxi-8-[1-hidróxi-2-[2-(4-metóxi-fenil)-1,1-dimetiletilamino]-etil]-4H-benzo[1,4]oxazin-- 3-ona, um sal de tiotrópio 2, a razão molar da substância ativa 1 para 2 es-tando na faixa de 1:1 até 10:1.
2. Combinações de medicamentos de acordo com a reivindica-ção 1, caracterizadas pelo fato de que contêm o composto 1 na forma deisômeros ópticos individuais, misturas dos enantiômeros ou racematos indi-viduais.
3. Combinações de medicamentos de acordo com a reivindica-ção 1 ou 2, caracterizadas pelo fato de que contêm o composto 1 na formados sais de adição de ácido com ácidos farmacologicamente aceitáveis, bemcomo, opcionalmente, na forma dos solvatos e/ou hidratos.
4. Combinações de medicamentos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 3, caracterizadas pelo fato de que em adição àsquantidades terapeuticamente eficazes de 1 e 2, elas contêm um veículofarmaceuticamente aceitável.
5. Combinações de medicamentos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 4, caracterizadas pelo fato de que elas estão na for-ma de uma formulação adequada para a inalação.
6. Combinações de medicamentos de acordo com a reivindica-ção 5, caracterizadas pelo fato de que elas são uma formulação selecionadado grupo dos pós inaláveis, aerossóis de dose medida contendo propelentee soluções ou suspensões inaláveis isentas de propelente.
7. Combinações de medicamentos de acordo com a reivindica-ção 6, caracterizadas pelo fato de que a formulação é um pó inalável, o qualcontém 1 e 2 na mistura com excipientes adequados fisiologicamente acei-táveis selecionados do grupo consistindo em monossacarídeos, dissacarí-deos, oligo e polissacarídeos, poliálcoois, sais, ou misturas desses excipien-tes com um outro.
8. Combinações de medicamentos de acordo com a reivindica-ção 6, caracterizadas pelo fato de que a formulação é um aerossol inaláveldirecionado por propelente, o qual contém 1 e 2 na forma dissolvida ou dis-persa.
9. Combinações de medicamentos de acordo com a reivindica-ção 8, caracterizadas pelo fato de que o aerossol inalável contém como opropelente, gases de hidrocarbonetos, tais como n-propano, n-butano ouisobutano, ou hidrocarbonetos halogenados, tais como derivados cloradose/ou fluorados do metano, etano, propano, butano, ciclopropano ou ciclobu-tano.
10. Combinações de medicamentos de acordo com a reivindica-ção 6, caracterizadas pelo fato de que a formulação é uma solução ou sus-pensão inalável isenta de propelente, a qual contém, como solvente, água,etanol, ou uma mistura de água e etanol.
11. Uso de uma combinação de medicamento, como definida emqualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que épara a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças infla-matórias e obstrutivas das vias respiratórias, para a inibição de trabalho departo prematuras na obstetrícia (tocólise), para o restabelecimento do ritmosinusal no coração em bloqueio atrioventricular, para corrigir distúrbios bra-dicárdicos do ritmo cardíaco (antiarrítmico), para tratamento do choque circu-latório (dilatação vascular e aumento do débito cardíaco), bem como para otratamento de irritações e inflamações cutâneas.
12. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelofato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento dedoenças das vias respiratórias selecionadas do grupo consistindo em doen-ças pulmonares obstrutivas de várias origens, enfisemas pulmonares de vá-rias origens, doenças pulmonares restritivas, doenças pulmonares interstici-ais, fibrose cística, bronquidites de várias origens, bronquiectasias, síndromeda angústia respiratória em adulto (ARDS - adult respiratory distress syn-drom) e todas as formas de edema pulmonar.
13. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelofato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento dedoenças pulmonares obstrutivas selecionadas do grupo consistindo em as-ma bronquial, asma pediátrico, asma grave, ataque agudo de asma, bronqui-te crônica e COPD (doença pulmonar obstrutiva crônica), sendo que o usopara a preparação de um medicamento para o tratamento de asma bronquiale COPD é particularmente preferido de acordo com a invenção.
BRPI0617269-5A 2005-10-10 2006-10-06 combinações de medicamentos e seus usos para tratamento de doenças das vias respiratórias BRPI0617269A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05109374 2005-10-10
EP05109374.8 2005-10-10
PCT/EP2006/067122 WO2007042467A1 (de) 2005-10-10 2006-10-06 Neue arzneimittelkombinationen zur behandlung von atemwegserkrankungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0617269A2 true BRPI0617269A2 (pt) 2011-07-19

Family

ID=35658907

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0617269-5A BRPI0617269A2 (pt) 2005-10-10 2006-10-06 combinações de medicamentos e seus usos para tratamento de doenças das vias respiratórias

Country Status (23)

Country Link
US (10) US20070086957A1 (pt)
EP (1) EP1940409B1 (pt)
JP (1) JP5081158B2 (pt)
KR (1) KR101344225B1 (pt)
CN (1) CN101282729A (pt)
AR (1) AR057148A1 (pt)
AT (1) ATE482709T1 (pt)
AU (1) AU2006301329B9 (pt)
BR (1) BRPI0617269A2 (pt)
CA (1) CA2624584C (pt)
CY (1) CY1111022T1 (pt)
DE (1) DE502006007982D1 (pt)
DK (1) DK1940409T3 (pt)
ES (1) ES2353404T3 (pt)
IL (1) IL190652A (pt)
NZ (1) NZ567547A (pt)
PL (1) PL1940409T3 (pt)
PT (1) PT1940409E (pt)
RU (1) RU2436578C2 (pt)
SI (1) SI1940409T1 (pt)
TW (1) TWI396541B (pt)
WO (1) WO2007042467A1 (pt)
ZA (1) ZA200801667B (pt)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7056916B2 (en) * 2002-11-15 2006-06-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
US20050272726A1 (en) * 2004-04-22 2005-12-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel medicaments for the treatment of respiratory diseases
US20050255050A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Powder formulations for inhalation, comprising enantiomerically pure beta agonists
US7220742B2 (en) * 2004-05-14 2007-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments
CN101208316B (zh) * 2005-08-15 2012-05-09 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 制备β-模拟物的方法
CA2835771C (en) 2009-03-18 2017-01-24 Incarda Therapeutics, Inc. Unit doses, aerosols, kits, and methods for treating heart conditions by pulmonary administration
WO2014016548A2 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Cipla Limited Pharmaceutical composition
JP2015533131A (ja) * 2012-10-09 2015-11-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 咳を治療するためのベータ２−アドレナリン受容体作動薬
CN114847965A (zh) 2016-02-01 2022-08-05 英凯达治疗公司 电子监测联合吸入药理学疗法管理心律失常
WO2018108669A1 (en) * 2016-12-12 2018-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nintedanib for use in methods for the treatment of interstitial lung diseases by coadministration with olodaterol
CA3060702A1 (en) 2017-05-10 2018-11-15 Incarda Therapeutics, Inc. Unit doses, aerosols, kits, and methods for treating heart conditions by pulmonary administration
ES3040411T3 (en) 2018-03-22 2025-10-30 Incarda Therapeutics Inc A novel method to slow ventricular rate
US11007185B2 (en) 2019-08-01 2021-05-18 Incarda Therapeutics, Inc. Antiarrhythmic formulation
KR102891439B1 (ko) 2019-08-01 2025-11-25 인카다 테라퓨틱스, 인크. 항부정맥 제제
WO2021211850A1 (en) * 2020-04-16 2021-10-21 Anovent Pharmaceutical(U.S.)., Llc Inhalable formulation of a solution containing olodaterol

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4570630A (en) 1983-08-03 1986-02-18 Miles Laboratories, Inc. Medicament inhalation device
DE3682457D1 (de) 1985-07-30 1991-12-19 Glaxo Group Ltd Geraet zur verabreichung von medikamenten an patienten.
SE453566B (sv) 1986-03-07 1988-02-15 Draco Ab Anordning vid pulverinhalatorer
DE3931041C2 (de) * 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
SG45171A1 (en) 1990-03-21 1998-01-16 Boehringer Ingelheim Int Atomising devices and methods
SK280911B6 (sk) * 1992-12-09 2000-09-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Farmaceutický prostriedok
DE4318455A1 (de) 1993-06-03 1994-12-08 Boehringer Ingelheim Kg Kapselhalterung
IL122752A (en) * 1995-06-27 2001-07-24 Boehringer Ingelheim Kg Stable preparations for creating propellant-free sprays
DE19536902A1 (de) 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
JP2004501191A (ja) * 2000-06-28 2004-01-15 テバ　ファーマシューティカル　インダストリーズ　リミティド カルベジロール
CN100519558C (zh) 2000-10-12 2009-07-29 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 结晶单水合物、其制备方法及其在制备药物组合中的用途
US20020122773A1 (en) * 2000-12-20 2002-09-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and dopamine agonists
US20020151541A1 (en) * 2000-10-31 2002-10-17 Michel Pairet Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and antihistamines and their use
US20020111363A1 (en) * 2000-10-31 2002-08-15 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
US20020193392A1 (en) * 2000-11-13 2002-12-19 Christel Schmelzer Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol
CZ302786B6 (cs) 2001-06-22 2011-11-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Krystalický bezvodý tiotropiumbromid, zpusob jeho výroby a jeho použití pro výrobu léciva pro lécbu asthmatu
DE10212264A1 (de) * 2002-03-20 2003-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
DE10214263A1 (de) * 2002-03-28 2003-10-16 Boehringer Ingelheim Pharma HFA-Suspensionsformulierungen enthaltend ein Anticholinergikum
US20030225089A1 (en) * 2002-04-10 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and p38 kinase inhibitors
US7056916B2 (en) * 2002-11-15 2006-06-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
DE10253282A1 (de) * 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittel zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
US7250426B2 (en) * 2002-11-29 2007-07-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Tiotropium-containing pharmaceutical combination for inhalation
US20050025718A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
US7244728B2 (en) * 2004-03-17 2007-07-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Long acting betamimetics for the treatment of respiratory diseases
US20050272726A1 (en) * 2004-04-22 2005-12-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel medicaments for the treatment of respiratory diseases
AU2005235419B2 (en) * 2004-04-22 2010-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combinations containing benzoxazine for treating respiratory diseases
US20050256115A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aerosol formulation for the inhalation of beta-agonists
US20050255050A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Powder formulations for inhalation, comprising enantiomerically pure beta agonists
US7220742B2 (en) * 2004-05-14 2007-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
EP1940409A1 (de) 2008-07-09
DK1940409T3 (da) 2010-11-29
US20170128455A1 (en) 2017-05-11
US20140286879A1 (en) 2014-09-25
JP2009511541A (ja) 2009-03-19
WO2007042467A1 (de) 2007-04-19
DE502006007982D1 (de) 2010-11-11
CN101282729A (zh) 2008-10-08
AU2006301329B2 (en) 2012-08-02
IL190652A0 (en) 2008-12-29
US20170340645A1 (en) 2017-11-30
KR20080067643A (ko) 2008-07-21
US20150086489A1 (en) 2015-03-26
NZ567547A (en) 2011-06-30
AR057148A1 (es) 2007-11-21
ES2353404T3 (es) 2011-03-01
ZA200801667B (en) 2009-03-25
CY1111022T1 (el) 2015-06-11
US20110135582A1 (en) 2011-06-09
ATE482709T1 (de) 2010-10-15
AU2006301329A1 (en) 2007-04-19
US20140056823A1 (en) 2014-02-27
JP5081158B2 (ja) 2012-11-21
EP1940409B1 (de) 2010-09-29
PL1940409T3 (pl) 2011-03-31
US20070086957A1 (en) 2007-04-19
IL190652A (en) 2013-10-31
RU2008117834A (ru) 2010-01-27
AU2006301329B9 (en) 2012-09-06
SI1940409T1 (sl) 2010-12-31
KR101344225B1 (ko) 2013-12-23
TWI396541B (zh) 2013-05-21
CA2624584A1 (en) 2007-04-19
US20120263655A1 (en) 2012-10-18
US20130189194A1 (en) 2013-07-25
TW200731975A (en) 2007-09-01
US20160287600A1 (en) 2016-10-06
CA2624584C (en) 2017-01-03
PT1940409E (pt) 2010-12-03
RU2436578C2 (ru) 2011-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101344225B1 (ko) 호흡기 장애의 치료를 위한 신규한 약제학적 병용제제
ES2380370T3 (es) Combinaciones farmacológicas que contienen benzoxazina para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias
BRPI0316264B1 (pt) Compostos, seu uso e formulação farmacêutica que os contém
US20050004228A1 (en) Long-acting drug combinations for the treatment of respiratory complaints
US20060069073A1 (en) Medicaments for inhalation comprising steroids and an anticholinergic
US20110135580A1 (en) Novel Medicament Combinations for the Treatment of Respiratory Diseases
WO2007135024A1 (en) New long-acting drug combinations for the treatment of respiratory diseases
US20100234411A1 (en) New Combination for the Treatment of Respiratory Diseases
EP1959942A1 (en) Method for the treatment of dyspnea comprising combined administration of tiotropium salts and salts of salmeterol

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B09B Patent application refused [chapter 9.2 patent gazette]
B09B Patent application refused [chapter 9.2 patent gazette]

Free format text: MANTIDO O INDEFERIMENTO UMA VEZ QUE NAO FOI APRESENTADO RECURSO DENTRO DO PRAZO LEGAL