BRPI0617278A2 - formulação de aerossol para a inalação de betagonistas - Google Patents

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BRPI0617278A2
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hydroxy
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Barbara Niklaus-Humke
Michael Nowak
Kirsten Radau
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Boehringer Ingelheim Int
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Abstract

FORMULAçãO DE AEROSSOL PARA A INALAçãO DE BETAGONISTAS. A presente invenção refere-se a uma formulação de medicamento livre de gás propulsor, que contém um ou mais compostos da fórmula geral 1 em que os radicais R^ 1^, R^ 2^, R^ 3^ e X podem ter os significados mencionados nas reivindicações e no relatório descritivo e uma outra substância ativa 2, para a inalação.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULA-ÇÃO DE AEROSSOL PARA A INALAÇÃO DE BETAGONISTAS".
A presente invenção refere-sè a uma formulação de aerossol,que contém um ou mais compostos da fórmula geral 1,
<formula>formula see original document page 2</formula>
na qual os radicais R11 R21 R3 e X' podem ter os significados mencionadosnas reivindicações e no relatório descritivo e uma outra substância ativa 2,para a inalação.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
As formulações de medicamentos de acordo com a invenção,são formulações de medicamentos livres de gás propulsor, contendo como
<formula>formula see original document page 2</formula>
na qual
R1 representa hidrogênio, C1-4alquila, O-C1-4-alquila ou halogênio;
R2 representa hidrogênio, C1-4-alquila, 0-C1-4-alquila ou halogêmo;
R3 representa hidrogênio, C1-4-alquila, 0-C1-4-alquila, halogênio,OH, -O-C1-4-alquileno-COOH ou -0-C1-4-alquileno-COO-C1-4-alquila,
X- representa um ânion carregado uma vez negativamente, pre-ferentemente um ânion carregado uma vez negativamente selecionado dogrupo consistindo em cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossul-fonato, nitrato, maleato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoracetato,fumarato, tartarato, oxalato, succinato, benzoato e p-toluenossulfonato,eventualmente na forma de seus tautômeros, enantiômeros, mis-turas dos enantiômeros, racematos, solvatos ou hidratos; uma segundasubstância ativa 2 selecionada do grupo consistindo em sais de tiotrópio,sais de oxitrópio, sais de flutrópio, sais de ipratrópio, sais de glicopirrônio e sais de tróspio, eventualmente na forma de seus tautômeros,
enantiômeros, misturas dos enantiômeros, racematos, solvatosou hidratos; pelo menos um ácido farmacologicamente tolerável, eventual-mente outros coadjuvantes farmacologicamente toleráveis e/ou formadoresde complexos e como solventes, água, etanol ou uma mistura de água e e- tanol.
Preferem-se formulações de medicamentos, que contêm a subs-tância ativa 2 descrita acima e compostos da fórmula geral 1, na qualR1 representa hidrogênio, metila, etila, flúor ou cloro;
R2 representa hidrogênio, metila, etila, flúor ou cloro;
R3 representa hidrogênio, metila, etila, propila, OH, metóxi, etóxi,
flúor, cloro, bromo, O-CH2-COOH, O-CH2-COOmetiIa ou O-CH2-COOetiIa,-O-CH2-CH2COOH, O-CH2-CH2COOmetiIa ou O-CH2-CH2COOetiIa, -O-CH2-CH2-CH2-COOH, -O-CH2-CH2-CH2-COOmetiIa ou -O-CH2-CH2-CH2-COOetila;
X- representa um ânion carregado uma vez negativamente, pre-ferentemente um ânion carregado uma vez negativamente selecionado dogrupo consistindo em cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossul-fonato, nitrato, maleato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoracetato,fumarato, tartarato, oxalato, succinato, benzoato e p-toluenossulfonato,eventualmente fia forma de^seus tautômeros, enántiômeros, mis-turas dos enantiômeros, racematos, solvatos ou hidratos.
Preferem-se formulações de medicamentos, que contêm a subs-tância ativa 2 descrita acima e compostos da fórmula geral 1, na qual
R1 representa hidrogênio ou metila, preferentemente hidrogênio;
R2 representa hidrogênio ou metila, preferentemente hidrogênio;
R3 representa metila, OH, metóxi, flúor, cloro, bromo, O-CH2-COOH ou -O-CH2-COOetiIa;X- representa um ânion carregado uma vez negativamente, pre-ferentemente um ânion carregado uma vez negativamente selecionado dogrupo consistindo em cloreto, brometo, sulfato, metanossulfonato, maleato,acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoracetato, fumarato, tartarato e suc-cinato;
eventualmente na forma de seus tautômeros, enantiômeros, mis-turas dos enantiômeros, racematos, solvatos ou hidratos.
Além disso, preferem-se formulações de medicamentos, quecontêm a substância ativa 2 descrita acima e compostos da fórmula geral 1,na qual
R3 representa metóxi, etóxi, flúor, cloro, bromo, O-CH2-COOH,-O-CH2-COOmetila ou -O-CH2-COOetila;
e R1, R2 e X- podem ter os significados mencionados acima, e-ventualmente na forma de seus tautômeros, enantiômeros, misturas dos e-nantiômeros, racematos, solvatos ou hidratos.
Além disso, preferem-se formulações de medicamentos, quecontêm a substância ativa 2 descrita acima e compostos da fórmula geral 1,na qual -
R1 representa hidrogênio;
R2 representa hidrogênio;
R3 representa OH, flúor, cloro, metóxi, etóxi, O-CH2-COOH, pre-ferencialmente OH, flúor, cloro, etóxi ou metóxi
e X- pode ter um dos significados mencionados acima,eventualmente na forma de seus tautômeros, enantiômeros, mis-turas dos enantiômeros, racematos, solvatos ou hidratos.
Além disso, preferem-se formulações de medicamentos, quecontêm a substância ativa 2 descrita acima e os compostos da fórmula geral1, que são selecionados do grupo consistindo em:
• 6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-metóxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilami-no]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
• 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(éster etílico de ácido 4-fenóxi-acético)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;• 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(ácido 4-fenóxi-acético)-1,1-dime-til-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
• 8-{2-[1,1 -dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
· 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-hidróxi-fenil)-1,1 -dimetil-etila-mino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
• 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1 -dimetil-eti-lamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
• 8-{2-[2-(4-etil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
• 8-{2-[2-(4-flúor-3-metil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
• 8-{2-[2-(4-flúor-2-metil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
· 8-{2-[2-(2,4-diflúor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
• 8-{2-[2-(3,5-diflúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
• 8-{2-[2-(4-etóxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
• 8-{2-[2-(3,5-dimetil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
• ácido 4-(4-{2-[2-hidróxi-2-(6-hidróxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenoxi)-butírico;
· 8-{2-[2-(3,4-diflúor-fenil)-1,1 -dimetil-etilaminoj-l -hidróxi-etiO-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
• 8-{2-[2-(2-cloro-4-flúor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
• 8-{2-[2-(4-cloro-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
• 8-{2-[2-(4-bromo-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;• 8-{2-[2-(4-flúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hi-dróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
• 8-{2-[2-(4-flúor-3-metóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
8-{2-[2-(4-flúor-2,6-dimetil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidró-xi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
• 8-{2-[2-(4-cloro-2-metil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
• 8-{2-[2-(4-cloro-3-flúor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
• 8-{2-[2-(4-cloro-2-flúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
• 8-{2-[2-(3-cloro-4-flúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
8-{2-[2-(2,6-diflúor-4-metóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
• 8-{2-[2-(2,5-diflúor-4-metóxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
• 8-{2-[2-(4-flúor-3,5-dimetil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hi-dróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
• 8-{2-[2-(3,5-dicloro-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
• 842-[2-(4-cloro-3-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
8-{2-[2-(3,4,5-triflúor-fenil)-1,1 -dimetil-eíilamino]-1 -h^nlróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
• 8-{2-[2-(3-metil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona e
• 8-{2-[2-(3,4-dicloro-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;
em cada caso na forma de um sal de adição de ácido com umácido HX, no qual X" pode ter um dos significados mencionados acima, bemcomo eventualmente na forma de seus tautômeros, enantiômeros, misturasdos enantiômeros, racematos, solvatos ou hidratos.
Nas combinações de medicamentos de acordo com a invenção,a substância ativa 2 é selecionada do grupo dos anticolinérgicos consistindoem sais de tiotrópio (2.1), sais de oxitrópio (2.2), sais de flutrópio (2.3), saisde ipratrópio (2.4), sais de glicopirrônio (2.5) e sais de tróspio (2.6).
Eventualmente, os anticolinérgicos mencionados acima apresen-tam centros de carbono quirais. Nesse caso, as combinações de medica-mentos de acordo com a invenção, podem conter os anticolinérgicos na for-ma de seus enantiômeros, misturas dos enantiômeros ou racematos, sendoaplicados preferencialmente anticolinérgicos enantiomericamente puros.
No caso dos sais 2.1 até 2.6 mencionados acima os cátions tio-trópio, oxitrópio, flutrópio, ipratrópio, glicopirrônio e tróspio representam oscomponentes farmacologicamente ativos. Uma referência explícita aos cá- tions mencionados acima é realizada pelas designações 2.1' até 2.6'. Cadareferência aos sais 2.1 até 2.6 mencionados acima inclui naturalmente umareferência aos respectivos cátions tiotrópio (2.1'), oxitrópio (2.2'), flutrópio(2.3'), ipratrópio (2.4'), glicopirrônio (2.5'), tróspio (2.6').
Entre os sais 2.1 até 2.6 entendem-se de acordo com a invenção aqueles compostos, que além dos cátions tiotrópio (2.1'), oxitrópio (2.2'),flutrópio (2.3'), ipratrópio (2.4'), glicopirrônio (2.5'), tróspio (2.6'), contêm co-mo contra-íon (ânion) cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossulfa-to, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartarato, oxalato, succinato,benzoato ou p-toluenossulfonato, preferindo-se como contra-íons o cloreto, brometo, iodeto, sulfato, metanossulfáto ou p-tolugnossulfonato. De todos ossais, os cloretos, brometos, iodetos e metanossulfonatos são particularmentepreferidos.
No caso dos sais de tróspio (2.6), o cloreto é particularmentepreferido. Nos outros sais 2.2 até 2.6 os metanossulfonatos e brometos têm particular significado. Combinações de medicamentos, que contêm sais detiotrópio (2.1), sais de oxitrópio (2.2) ou sais de ipratrópio (2.4), sendo que osrespectivos brometos são particularmente significativos de acordo com ainvenção. O brometo de tiotrópio (2.1) é particularmente significativo.
Os sais mencionados acima podem estar presentes nas combi-nações de medicamentos de acordo com a invenção, eventualmente na for-ma de seus solvatos ou hidratos, preferentemente na forma de seus hidra-tos. No caso do brometo de tiotrópio, as combinações de medicamentos deacordo com a invenção, contêm o mesmo preferentemente na forma do mo-nohidrato de brometo dê tiotrópio cristalino, que é conhecido da WO02/20928. Caso o brometo de tiotrópio nas combinações de medicamentosde acordo com a invenção, seja aplicado em forma anidra, então utiliza-sepreferentemente o brometo de tiotrópio cristalino anidro, que é conhecido daWO 03/000265.
TERMOS E DEFINIÇÕES USADOS
Pelo termo "C-M-alquila" (também desde que sejam componentede outros radicais) entendem-se grupos alquila ramificados e não ramifica-dos com 1 a 4 átomos de carbono. Para isso, são mencionados, por exem-plo: metila, etila, n-propila, /-propila, π-butila, /-butila, sec-butila ou terc-butila.Para os grupos mencionados acima utilizam-se eventualmente também asabreviações Me, Et, n-Pr, /-Pr, n-Bu, n-Bu, f-Bu e assim por diante. Desdeque não seja descrito de outro modo, as definições propila e butila abrangemtodas as formas isômeras concebíveis dos respectivos radicais. Dessa ma-neira, por exemplo, propila abrange n-propila e /-propila, butila abrange n-butila, sec-butila e terc-butila e assim por diante.
Pelo termo "C-M-alquileno" (também desde que sejam compo-nente de outros radicais) entendem-se grupos alquileno ramificados e nãoramificados com 1 a 4 átomos de carbono. Para isso, são mencionados, porexemplo: metileno, etileno, propileno, 1-metiletileno, butileno, 1-metilpro-pileno, 1,1-dimetiletileno ou 1,2-dimetiletileno. Desde que não seja descritode outro modo, as definições propileno e butileno abrangem todas as formasconcebíveis dos respectivos radicais com número de carbono igual. Dessamaneira, por exemplo, propileno também abrange 1-metiletileno e butilenoabrange 1-metilpropileno, 1,1-dimetiletileno, 1,2-dimetiletileno.
"Halogênio" representa no âmbito da presente invenção, flúor,cloro, bromo ou iodo. Desde que rião seja mencionado de forma contrária, oflúor, cloro e bromo são considerados como halogênios preferidos.
Por sais de adição de ácido com ácidos farmacologicamente ino-fensivos entendem-se por exemplo, sais selecionados do grupo consistindoem cloridrato, bromidrato, hidroiodeto, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometa-nossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidro-citrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidrooxalato, hidrossuccinato, hidro-benzoato e hidro-p-toluenossulfonato, preferentemente cloridrato, bromidra-to, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanossulfonato. Dossais de adição de ácido mencionados acima os sais do ácido clorídrico, doácido metanossulfônico, do ácido benzóico e do ácido acético são particu-larmente preferidos de acordo com a invenção.
As formulações de medicamentos de acordo com a invenção,contêm como solventes, água pura, etanol puro ou misturas de etanol e á-gua. Caso sejam utilizadas misturas de etanol-água, então a fração percen-tual de massa de etanol nessas misturas encontra-se preferentemente nafaixa entre 5 e 99% de etanol, de modo particularmente preferido, na faixade 10 a 96% de etanol. Formulações de medicamentos particularmente pre-feridas no sentido da presente invenção, contêm como solventes, água pura,etanol puro ou misturas de etanol-água contendo entre 50 e 92%, de modoparticularmente preferido, entre 69 e 91% de etanol. Além de etanol e águapodem ser eventualmente usados outros co-solventes. Preferentemente deacordo com a invenção, todavia, não se utiliza um outro solvente.
A preparação dos compostos de acordo com a invenção, podeser efetuada tm analogia com procedimentos já conhecidos no estado datécnica. Processos de preparação adequados são conhecidos, por exemplo,da US 4460581, aos quais é feita referência, neste ponto, em todo o teor.
Os compostos da fórmula 1 podem estar contidos nas formula-ções de medicamentos de acordo com a invenção, eventualmente na formade seus tautômeros. Por tautomeria entende-se o aparecimento de compos-tos isômeros, que se formam com o deslocamento de ligações σ ou π e po-dem estar presentes em equilíbrio. Exemplos de possíveis formas tautôme-ras dos compostos da fórmula 1 são
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ou também
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Um outro aspecto da presente invenção, refere-se a formulaçõesde medicamentos, que contêm os compostos da fórmula 1 mencionados a-cima na forma dos isômeros ópticos individuais, misturas dos enantiômerosindividuais ou racématos. Nesse caso, preferem-se particularmente formula-ções de medicamentos que contêm os compostos da fórmula 1 menciona-dos acima em forma dos compostos enantiômeros puros, sendo que, nessecaso, os enantiômeros R dos compostos da fórmula 1 são destacadamentesignificativos de acordo com a invenção. Esses enantiômeros R são prepa-ráveis pela fórmula geral R-1
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na qual os radicais R1, R2, R3 e X" podem ter os significados mencionadosacima.
No âmbito da presente invenção, utilizam-se de modo particu-larmente preferido aqueles compostos da fórmula 1,nos quais X" é selecio-nado do grupo consistindo em cloreto, maleato, salicilato, fumarato ou succi-nato, eventualmente na forma de seus hidratos e solvatos. No âmbito dapresente invenção, aquelas formulações que contêm os compostos da fór-mula 1, na qual X" representa cloreto, são particularmente preferidos de a-cordo com a invenção.
Referências ao composto da fórmula 1 no âmbito da presenteinvenção, incluem sempre todas as possíveis modificações amorfas e crista-linas desse composto. Referências ao composto da fórmula 1 no âmbito dapresente invenção, incluem, além disso, todos os possíveis solvatos e hidra-tos, que podem ser formados por esse composto. Uma referência ao com-posto 1' eventualmente realizada no âmbito da presente invenção, deve serconsiderada como referência à base livre farmacologicamente ativa contidanos sais 1 da seguinte fórmula
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na qual os radicais R1, R2, R3 e X" podem ter os significados mencionadosacima.
Um outro aspecto da presente invenção são formulações demedicamentos contendo uma substância ativa 2 e uma base livre da fórmula1', na qual os radicais R1, R21 R3 e X" podem ter os significados mencionadosacima, eventualmente na forma de seus tautômeros, enantiômeros, misturasdos enantiômeros, racematos, solvatos ou hidratos, pelo menos um ácidofarmacologicamente tolerável, eventualmente outros coadjuvantes farmaco-logicamente toleráveis e/ou formadores de complexos, bem como solventes,água, etanol ou uma mistura de água e etanol.
Um outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso dasformulações de medicamentos de acordo com a invenção £ara a produçãode um medicamento para o tratamento de doenças das vias respiratórias,que são selecionadas do grupo consistindo em doenças pulmonares obstru-tivas de diferente origem, enfisemas pulmonares de diferente origem, doen-ças pulmonares restritivas, doenças pulmonares intersticiais, fibrose cística,bronquidites de diferente origem, bronquiectasias, ARDS (adult respiratorydistress syndrom) e todas as formas do edema pulmonar.
O uso mencionado acima é preferido para a produção de ummedicamento para o tratamento de doenças pulmonares obstrutivas, quesão selecionadas do grupo consistindo em asma bronquial, asma pediátrica,asma grave, ataque agudo de asma, bronquite crônica e doença pulmonarobstrutiva crônica (COPD), sendo que o uso para a produção de um medi-camento para o tratamento de asma bronquial ou COPD é particularmentepreferido de acordo com a invenção.
Além disso, o uso das formulações de medicamentos de acordocom a invenção, é preferido para a produção de um medicamento para otratamento de enfisemas pulmonares que têm sua origem na COPD (doen-ças pulmonar obstrutiva crônica) ou na deficiência do inibidor oc1 -proteinase.
Além disso, o uso as formulações de medicamentos de acordocom a invenção, é preferido para a produção de um medicamento para otratamento de doenças pulmonares restritivas, que são selecionadas do gru-po consistindo em alveolite alérgica, doenças pulmonares restritivas causa-das por noxas industriais, tal como asbestose ou silicose e restrição combase em tumores pulmonares, tais como, por exemplo, Iinfangiose carcino-matosa, carcinoma broncoalveolar e linfomas.
Além disso, o uso as formulações de medicamentos de acordocom a invenção, é preferido para a produção de um medicamento para otratamento de doenças pulmonares intersticiais, que são selecionadas dogrupo consistindo em pneumonias causadas por infecções, tais como, porexemplo, com base em uma infecção com vírus, bactérias, fungos, protozoá-rios, helmintos ou outros patógenos, pneumonite com base em diferentesorigens, tais como, por exemplo, aspiração e insuficiência ventricular, pneu-monite ou fibrose causada por radiação^colagenoses, tal como, por exem-plo, Iupus eritematoso, esclerodermia ou sarcoidose, granulomatoses, talcomo, por exemplo, Morbus Boeck, pneumonia intersticial idiopática ou fi-brose pulmonar idiopática (IPF).
Além disso, o uso das formulações de medicamentos de acordocom a invenção, é preferido para a produção de um medicamento para otratamento de fibrose cística ou mucoviscidose.
Além disso, o uso das formulações de medicamentos de acordocom a invenção, é preferido para a produção de um medicamento para otratamento de bronquidites, tal como, por exemplo, bronquite com base eminfecção bacteriana ou viral, bronquite alérgica e bronquite tóxica.
Além disso, o uso das formulações de medicamentos de acordocom a invenção, é preferido para a produção de um medicamento para otratamento de bronquiectasias.
Além disso, o uso das formulações de medicamentos de acordocom a invenção, é preferido para a produção de um medicamento para otratamento de ARDS (adult respiratory distress syndrom).
Além disso, o uso das formulações de medicamentos de acordocom a invenção, é preferido para a produção de um medicamento para otratamento de edemas pulmonares, por exemplo, edemas pulmonares tóxi-cos após aspiração ou inalação de substâncias tóxicas e substâncias estra-nhas.
De modo particularmente preferido, a presente invenção refere-se ao uso das formulações de medicamentos de acordo com a invenção,para a produção de um medicamento para o tratamento de asma ou COPD.Além disso, o uso mencionado acima é particularmente significativo para aprodução de um medicamento para o tratamento diário único de doençasdas vias respiratórias inflamatórias e obstrutivas, de modo particularmentepreferido para o tratamento diário único de asma ou COPD.
Além disso, a presente invenção refere-se a um processo para otratamento das doenças mencionadas acima, caracterizado pelo fato de queuma ou mais das formulações de medicamentos de acordo com a invenção,mencionadas acima sãçt aplicadas em quantidades terâpeuticamente efica-zes.
A presente invenção ocupa-se com formulações de substânciasativas líquidas desses compostos aplicáveis por via inalatória, em que essasformulações líquidas de acordo com a invenção, precisam satisfazer um altopadrão de qualidade. Nesse caso, as formulações de acordo com a inven-ção, podem ser inaladas por via peroral ou pernasal. Para obter uma ótimadistribuição da substância ativa dos agentes ativos no pulmão, oferece-se aaplicação de uma formulação líquida, que desiste de gases propulsores, pormeio de inaladores adequados para esse fim. A aplicação inalativa de umatal formulação pode ser efetuada tanto por via oral como também nasal. Par-ticularmente, prestam-se aqueles inaladores, que podem nebulizar uma pe-quena quantidade de uma formulação líquida na dosagem terapeuticamentenecessária em um aerossol terapêutico-inalativo adequado, dentro de pou-cos segundos. No âmbito da presente invenção prestam-se aqueles nebuli-zadores, nos quais já uma quantidade de menos de 100 microlitros, prefe-rentemente menos de 50 microlitros, de modo muito particularmente preferi-do, menos de 25 microlitros de solução de substância ativa podem ser nebu-Iizados preferentemente com um curso ou dois cursos para um aerossol comum tamanho médio de partícula (ou diâmetro de partículas) de menos de 20micrômetros, preferentemente menos de 10 micrômetros, de modo tal, que aparte inalável do aerossol já corresponde à quantidade terapeuticamenteeficaz.
Um tal dispositivo para a administração livre de gás propulsor deuma quantidade dosada de um medicamento líquido para a aplicação inala-tiva, é detalhadamente descrito, por exemplo, na WO 91/14468 "AtomizingDevice and Methods", também como na WO 97/12687, ali figuras 6a e 6b ena respectiva descrição. Em um tal nebulizador, uma solução de medica-mento é transferida e atomizada para um aerossol respirável por meio deuma pressão elevada de até 50 mPa (500 bar). No âmbito da presente des-crição da invenção é feita referência expressa a todas as referências men-cionadas.
Nesses inaladores, as formulações de solução são armazenadas"em um reservatório. Nesse caso, é necessário, que as formulações de subs-tâncias ativas utilizadas apresentem uma estabilidade satisfatória ao arma-zenamento e simultaneamente sejam formadas de maneira tal, que elaspossam ser diretamente aplicadas de acordo com a finalidade medicinal, sepossível, sem outras manipulações. Além disso, elas não podem apresentarcomponentes, que podem interagir com o inalador de modo tal, que o inala-dor ou a qualidade farmacêutica da solução, respectivamente, do aerossolproduzido, possam sofrer danos.
Para nebulizar a solução utiliza-se um bocal especial, tal comodescrito, por exemplo, pela WO 94/07607 ou WO 99/16530. Nesse caso, éfeita referência expressa a ambas.
É objetivo da presente invenção, preparar uma formulação a -quosa, etanólica ou aquosa-etanólica do composto da fórmula 1, eventual-mente na forma de seus tautômeros, enantiômeros, mjisturas dos enantiôme-ros, racematos, solvatos ou hidratos; uma segunda substância ativa 2 sele-cionada do grupo consistindo em sais de tiotrópio, sais de oxitrópio, sais deflutrópio, sais de ipratrópio, sais de glicopirrônio e sais de tróspio, eventual-mente na forma de seus tautômeros, enantiômeros, misturas dos enantiôme-ros, racematos, solvatos ou hidratos, a qual satisfaz o alto padrão, que é ne-cessário, para poder nebulizar otimamente uma solução por meio dos inala-dores mencionados acima. Nesse caso, as formulações de substâncias ati-vas de acordo com a invenção, precisam também apresentar uma qualidadefarmacêutica satisfatória, isto é, elas devem ser farmaceuticamente estáveisdurante um período de armazenamento de alguns anos preferentemente depelo menos um ano, de modo mais preferido, de dois anos.
Além disso, essas formulações de soluções livres de gás propul-sor devem poder ser nebulizadas por meio de um inalador sob pressão,sendo que a massa aplicada no aerossol gerado é reproduzível dentro deuma faixa definida.
De acordo com a invenção, a formulação contém preferentemen-te a substância ativa 2 e apenas um composto da fórmula 1. Todavia, a for-mulação também pode conter uma mistura de diversos sáis da fórmula 1.Caso as formulações de medicamentos de acordo com a invenção, conte-nham diversos sais da fórmula 1, dá-se preferência de acordo com a inven-ção, àquelas formulações, nas quais os diversos sais representam diferentessais da mesma base livre da fórmula 1'.
A concentração do composto da fórmula 1 em relação à fraçãoda base V livre farmacologicamente eficaz na formulação de medicamentode acordo com a invenção, encontra-se de acordo com a invenção, em cercade 0,1 até 2000 mg por 100 ml, preferentemente em cerca de 0,5 até 1100mg por 100 ml, de modo particularmente preferido, em 0,75 até 500 mg por100 ml. De modo particularmente preferido, 100 ml das formulações de a-cordo com a invenção, contêm aproximadamente 1 até aproximadamente250 mg de 1'.
A concentração do composto da fórmula 2 em relação à fraçãode cátion livre farmacologicamente eficaz do sal 2.1 na formulação de medi-camento de acordo com a invenção, encontra-se de acordo com a invenção,em cerca de 0,1 até 2000 mg por 100 ml, preferentemente em cerca de 0,5até 1100 mg por 100 ml, de modo particularmente preferido, em 0,75 até 500mg por 100 ml. De modo particularmente preferido, 100 ml das formulaçõesde acordo com a invenção, contêm cerca de 1 até cerca de 250 mg do cátionlivre do sal 2.1.
O valor de pH da formulação de acordo com a invenção, encon-tra-se de acordo com a invenção, preferentemente em uma faixa de 2,0 e6,5, preferentemente entre 2,5 e 3,5, de modo particularmente preferido, en-tre cerca de 2,7 e 3,1 em soluções puramente aquosas.
Caso os compostos 1 e 2 sejam dissolvidos em etanol ou emmisturas de etanol e água, o valor de pH da formulação de acordo com ainvenção, encontra-se preferentemente de acordo com a invenção, em umafaixa de 2,0 e 6,5, preferentemente entre 2,5 e 5,5, de modo particularmentepreferido, entre cerca de 2,7 e 5,0.
O valor de pH é ajustado pela adição de ácidos farmacologica-mente toleráveis. Para isso, podem ser aplicados ácidos inorgânicos ou or-gânicos farmacologicamene toleráveis. Exemplos descidos inorgânicos pre-feridos são selecionados do grupo consistindo em ácido clorídrico, ácidobromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico. Exemplos de áci-dos orgânicos particularmente adequados são selecionados do grupo con-sistindo em ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácidomaléico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico, ácidopropiônico, ácido sórbico, ácido benzóico, ácido metanossulfônico e ácidobenzenossulfônico. Ácidos inorgânicos preferidos são ácido clorídrico, ácidofosfórico e ácido sulfúrico, sendo que o ácido clorídrico assume significadoparticular de acordo com a invenção. Entre os ácidos orgânicos preferem-seo ácido ascórbico, ácido fumárico, ácido metanossulfônico e ácido cítrico,sendo que o ácido cítrico é particularmente preferido de acordo com a inven-ção. Eventualmente também podem ser utilizadas misturas dos ácidos men-cionados, especialmente em casos de ácidos, que além de suas proprieda-des de acidificação, também possuem outras propriedades, por exemplo,como aromatizantes ou antioxidantes, tais como, por exemplo, ácido cítricoou ácido ascórbico. Eventualmente também podem ser utilizadas bases far-macologicamente toleráveis pára titular o valor de pH com precisão. Comobases prestam-se, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos e carbonatosde metais alcalinos. Ion de metal alcalino preferido é o sódio. Quando taisbases são utilizadas, deve-se observar, para que também os sais resultantesdaí, que estão contidos, então, na formulação de medicamento pronta, se-jam farmacologicamente aceitáveis com o ácido mencionado acima.
As formulações de acordo com a invenção, podem conter for-madores de complexos como outros componentes. Por formadores de com-plexos no âmbito da presente invenção, entendem-se· moléculas, que sãocapazes de realizar ligações complexas. Através desses compostos devemser complexos preferentemente cátions, de modo particularmente preferido,cátions metálicos. As formulações de acordo com a invenção, contêm comoformadores de complexos preferentemente ácido editínico (EDTA) ou um salconhecido do mesmo, por exemplo, EDTA de sódio ou EDTA dissódico. Pre-ferentemente utiliza-se edetato dissódico, eventualmente na forma de seushidratos, de modo particularmente preferido, na forma dé seu dihidrato. Casosejam utilizados formadores complexos no âmbito das formulações de acor-do com a invenção, então seu teor encontra-se preferentemente em umafaixa de 0,1 até 50 mg por 100 ml, de modo particularmente preferido, emuma faixa de 0,5 até 25 mg por 100 ml da formulação de acordo com a in-venção. Preferivelmente, as formulações de acordo com a invenção, contêmum formador de complexo em uma quantidade de cerca de 0,75 até 15 mgpor 100 ml, de modo particularmente preferido, de cerca de 1 a 12 mg por100 ml.
O análogo como já foi mencionado para edetato dissódico, é vá-lido também para possíveis aditivos comparáveis com EDTA ou seus sais,que apresentam propriedades formadoras de complexos e podem ser utili-zados ao invés desses, tal como, por exemplo, ácido nitrilotriacético e seussais.
As formulações de acordo com a invenção, podem ser acresci-das de outros coadjuvantes farmacologicamente toleráveis. Por coadjuvan-tes e aditivos nesta relação, entende-se qualquer substância farmacologica-mente tolerável e terapeuticamente conveniente, que não é uma substânciaativa, mas junto com a substância ativa, pode ser formulada no solventefarmacologicamente adequado, para melhorar as propriedades qualitativasda formulação de substância ativa. Preferentemente, essas substâncias nãodesenvolvem nenhum ou, no contexto com a terapia desejada, nenhum efei-to farmacológico digno de menção ou pelo menos indesejável. Nos coadju-vantes e aditivos incluem-se, por exemplo, estabilizadores, antioxidantese/ou conservantes, que prolongam a duração de uso da formulação de me-dicamento pronta, bem como aromatizantes, vitaminas e/ou outros aditivosconhecidos do estado da técnica. Nos aditivos incluem-se também sais far-macologicamente inofensivos, tais como, por exemplo, cloreto de sódio.
Nos coadjuvantes preferidos incluem-se antioxidantes, tais co-mo, por exemplo, ácido ascórbico, desde que já não seja usado para ajustaro valor de pH, propilgalato, BHA (butil-hidroxianisol), BHT (butil-hidroxito-lueno), TBHQ (terc-butil-hidroxiquinona), vitamina A, vitamina E, tocoferóis evitaminas ou prç-vitaminas similares existentes no organismo humano.
Conservantes podem ser aplicados, para proteger a formulaçãocontra contaminação com germes patogênicos. Como conservantes pres-tam-se aqueles conhecidos do estado da técnica, especialmente cloreto debenzalcônio ou ácido benzóico ou benzoatos, tal como benzoato de sódio,nas concentrações conhecidas do estado da técnica. Preferivelmente, mistu-ra-se cloreto de benzalcônio à formulação de acordo com a invenção. Aquantidade do cloreto de benzalcônio nesse caso, importa entre 1 mg e50 mg por 100 ml de formulação, preferentemente cerca de 2 até 15 mg por100 ml, de modo particularmente preferido, cerca de 3 até 12 mg por 100 ml,de modo particularmente preferido cerca de 4 até 11 mg por 100 ml da for-mulação de acordo com a invenção. De acordo com a invenção, o cloreto debenzalcônio também pode ser usado na mistura com outros conservantes.
Formulações adequadas contêm, além do solvente água, doscompostos da fórmula T e substância ativa 2, apenas ainda cloreto de ben-zalcônio, edetato de sódio e o ácido necessário para ajustar o valor de pH.
As formulações de medicamentos aí, são preferentemente usa-das em um inalador do tipo descrito acima, para produzir daí os aerossóislivres de gás propulsor de acordo com a invenção. Por isso, neste ponto,seja feita mais uma vez referência expressa aos documentos de patentedescritos inicialmente, aos quais, nesse caso, é feita referência ao inteiroteor. Tal como mostrado inicialmente, a WO 97/12687 (vide ali especialmen-te as figuras 6a e 6b e as respectivas partes da descrição) publica uma for-ma de concretização ulteriormente desenvolvida do inalador preferido. Essenebulizador (Respimat®) pode ser vantajosamente usado para produzir osaerossóis inaláveis-de acordo com a invenção. Com base em sua forma ci-líndrica e um tamanho manual de menos do que 9 até 15 cm no comprimen-to e 2 a 4 cm na largura, esse dispositivo pode ser levado a qualquer horapelo paciente. O nebulizador atomiza um volume definido da formulação demedicamento aplicando altas pressões por pequenos bocais, de maneiraque se formam aerossóis inaláveis. O pulverizador preferido consiste essen-cialmente em uma parte superior do compartimento, um compartimento debomba, um bocal, üm dispositivo de tensão de bloqueio, um compartimento,de mola, uma mola e um reservatório , caracterizado por
• um compartimento de bomba, que está fixado na parte supe-rior do compartimento e que
• em sua extremidade porta um corpo do bocal com o bocal oua disposição do bocal,
• um êmbolo oco com corpo de válvula,
• um flange de saída, no qual está fixado o êmbolo oco e quese encontra na parte superior do compartimento,
• um dispositivo de tensão de bloqueio, que se encontra naparte superior do compartimento,
• um compartimento de mola com a mola que se encontra nomesmo, apoiada de forma girável na parte superior do compartimento pormeio de um mancai articulado,
• uma parte inferior do compartimento, que está encaixada nosentido axial sobre o compartimento de mola.
O êmbolo oco com corpo de válvula corresponde a um dos dis-positivos publicados na WO 97/12687. Ele é parcialmente projetado paradentro do cilindro do compartimento de bomba e está disposto no cilindroaxial deslocável. De modo especial, faz-se referência às figuras 1-4 - espe-cialmente figura 3 - e as respectivas partes da descrição do pedido de paten-te internacional mencionado acima. O êmbolo oco com corpo de válvula e-xerce, do seu lado de alta pressão no momento do disparo da mola, umapressão de 5 até 60 MPa (cerca de 50 até 600 bar), preferentemente 10 até60 MPa (cerca de 100 até 600 bar) sobre o fluido, a solução de substânciaativa medida. Nesse caso, são preferidos os volumes de 10 até 50 microli-tros, particularmente são preferidos volumes de 10 até 20 microlitros, demodo muito particular, é preferido um volume de 10 até 15 microlitros porcurso do êmbolo.
O corpo da válvula é preferentemente montado na extremidadedo êmbolo oco, que está voltado para o corpo do bocal.
O bocal no corpo do bocal é preferentemente microestruturado,isto é, fabricado por microtécnica. Corpos de bocáis microestr^turados sãopublicados, por exemplo, na WO-99/16530; nesse caso, é feita referênciaem todo o teor, especialmente à figura 1 e sua descrição ali publicadas. Ocorpo do bocal consiste, por exemplo, em duas placas de vidro e/ou silícioligadas firmemente conectadas umas com as outras, das quais pelo menosuma placa apresenta um ou mais canais microestruturados, que conectam olado de entrada do bocal com o lado de saída do bocal. Do lado de saída dobocal há pelo menos uma abertura redonda ou não redonda de 2 até 10 mi-crômetros de profundidade e 5 até 15 micrômetros de largura, sendo que aprofundidade importa preferentemente 4, 5 até 6,5 micrômetros e o compri-mento, 7 até 9 micrômetros. No caso de várias aberturas de bocais, são pre-ferentemente duas, as direções do jatos dos bocais no corpo do bocal po-dem fluir paralelamente um ao outro ou eles estão inclinados reciprocamentena direção da abertura do bocal. Em um corpo do bocal com pelo menosduas aberturas do bocal do lado de saída, as direções dos jatos podem estarinclinadas reciprocamente com um ângulo de 20 graus até 160 graus, prefe-re-se um ângulo de 60 até 150 graus, preferem-se especialmente 80 até100°. As aberturas dos bocais estão preferentemente dispostos em uma dis-tância de 10 até 200 micrômetros, de modo mais preferido, em uma distân-cia de 10 até 100 micrômetros, de modo particularmente preferido, de 30 até70 micrômetros. De modo mais preferido, estes são 50 micrômetros. Emconseqüência disto, as direções dos jatos encontram-se nas imediações dasaberturas dos bocais.
Tal como já foi mencionado, a formulação de medicamento deacordo com a invenção, incide sobre o corpo do bocal com uma pressão ini-cial de até 60 mPa (600 bar), preferentemente 20 até 30 mPa (200· até 300bar) e através das aberturas do bocal é pulverizada para um aerossol inalá-vel. Os tamanhos preferidos de partículas do aerossol encontram-se em atémicrômetros, preferentemente em 3 até 10 micrômetros.
O dispositivo de tensão de bloqueio contém uma mola, preferen-temente uma mola de pressão cilíndrica em forma de parafuso, como ali-mentador para a energia mecânica. A mola age sobre o flange de saída co-mo peça elástica, cujo movimento^ determinado pela posição de um elo debloqueio. A via do flange de saída é precisamente limitada por um encostosuperior e um inferior. A mola é preferentemente tensionada através de umaengrenagem transmissora de energia, por exemplo, uma engrenagem deimpulso do parafuso, por um momento giratório externo, que é produzido aogirar a parte superior do compartimento contra o compartimento da mola naparte inferior do compartimento. Nesse caso, a parte superior do comparti-mento e o flange de saída contêm uma engrenagem cuneiforme de uma oumais marchas.
O elo de bloqueio com áreas de bloqueio embraiadas está dis-posto em forma circular em torno do flange de saída. Ele consiste, por e-xemplo, em um anel de material plástico ou de metal elasticamente moldávelem si. O anel está disposto em um plano verticalmente ao eixo de pulveriza-ção. Depois de tensionar a mola, as áreas de bloqueio do elo de bloqueiodeslocam-se para a via do flánge de saída e impedem a distensão da mola.O elo de bloqueio é disparado por meio de uma tecla. A tecla de disparo estáconectada ou acoplada com o elo de bloqueio. Para disparar o dispositivo detensão de bloqueio, a tecla de disparo é empurrada paralelamente ao níveldo anel e, na verdade, preferentemente para dentro do pulverizador; nessecaso, o anel moldável é moldado no nível do anel. Detalhes construtivos dodispositivo de tensão de bloqueio são descritos na WO 97/20590.
A parte inferior do compartimento é empurrado em direção axialsobre o compartimento da mola e cobre o depósito, o acionamento do fuso eo reservatório para o fluido.
Ao acionar o pulverizador, a parte superior do compartimento égirada contra a parte inferior do compartimento, sendo que a parte inferior docompartimento arrasta o compartimento da mola. Nesse caso, a mola écomprimida sobre a engrenagem de impulso do parafuso e tensionada e odispositivo de bloqueio se projeta automaticamente. O ângulo de rotação épreferentemente uma fração inteira de 360 graus, por exemplo, 180 graus.Simultaneamente com a tensão da mola a peça de acionamento na partesuperior do compartimento é deslocada em um trajeto predeterminado, oêmbolo oco é rêcuado den&o do cilindro no compartimento da bomba, peloque uma quantidade parcial do fluido do reservatório é aspirado para o es-paço de alta pressão na frente do bocal.
No pulverizador podem ser introduzidos e utilizados, eventual-mente sucessivamente, vários reservatórios permutáveis contendo o fluido aser pulverizado. O reservatório contém a preparação de aerossol de acordocom a invenção.
O processo de pulverização é iniciado por leve compressão datecla de disparo. Nesse caso, o dispositivo de bloqueio libera o trajeto para apeça de saída. A mola distendida empurra o êmbolo para dentro do cilindrodo compartimento da bomba. O fluido sai do bocal do pulverizador em formapulverizada.
Outros detalhes construtivos são descritos nos documentos PCTW097/12683 e W09720590, onde seus conteúdos são tomados como refe-rência.
O aparelho de nebulização possui sua função de acordo com omaterial utilizado. O compartimento do nebulizador e - quanto maior for a função permitida - ambos os componentes são formados por plástico, porexemplo, produzidos através do processo de moldagem por spray. Para usona medicina são utilizados materiais fisiologicamente inofensivos.
O nebulizador (Respimat®) é descrito nas figuras 6 a/b da WO97/12687, com o qual as preparações de aerossol aquosas de acordo com a invenção podem ser inaladas de maneira vantajosa. A figura 6 a mostra umasecção longitudinal através do pulverizador com a mola tensionada, a figura6 b mostra uma secção longitudinal através do pulverizador com a mola ten-sionada.
A parte superior do compartimento (51) contém o compartimento da bomba (52), em cuja extremidade está disposto o punho (53) para o bocalpulverizador. No punho encontra-se o corpo do bocal (54) e um filtro (55). Oêmbolo oco (57) fixado no flange de saída (56) do dispositivo de tensão debloqueio projeta-se parcialmente para dentro do cilindro do compartimentoda bomba. Em sua extremidade o êmbolo oco porta o corpo da válvula (58).O êmbptçvoco está vedado por meio de uma vedação (59). Dentro da partesuperior do compartimento encontra-se o encosto (60), ao qual se ajusta oflange de saída da mola distendida. No flange de saída encontra-se o encos-to (61), ao qual se ajusta o flange de saída da mola distendida. Depois dedistender a mola, o elo de bloqueio (62) desloca-se entre o encosto (61) e um apoio (63) na parte superior do compartimento. A tecla de disparo (64)comunica-se com o elo de bloqueio. A parte superior do compartimento ter-mina no bocal (65) e está fechada com a tampa protetora encaixável (66).O compartimento da mola (67) com a mola de pressão (68) éencaixada de modo girável na parte superior do compartimento por meio debicos de engate (69) e mancais articulados. A parte inferior do compartimen-to (70) é empurrado sobre o compartimento da mola. Dentro do comparti-mento da mola encontra-se o reservatório permutável (71) para o fluido (72)a ser pulverizado. O reservatório está fechado com uma rolha (73), atravésdo qual o êmbolo oco se projeta para dentro do reservatório e com sua ex-tremidade imerge no fluido (provisão da solução de substância ativa).
Na superfície do compartimento da mola, Há um eixo (74) paraposicionar o registrador no final do eixo, onde o compartimento superior estáem toda a volta, encontra-se o sistema de marchas (75). No eixo, encontra-se o anexo (76).
Onebulizador acima descrito é apropriado, de acordo com a in-venção, para uma preparação de aerossol para inalação ser devidamenteatomizada à aerossol.
Caso a formulação de acordo com a invenção, seja nebulizadapor meio da técnica descrita acima (Respimat®), a massa aplicada com pelomenos 97%,- preferentemente pelo menos 98%, de todas as operações doinalador (curso ou cursos), deveria corresponder a uma quantidade definidacom uma faixa de tolerância de, no máximo, 25%, preferentemente 20%dessa quantidade. Por curso aplicam-se preferentemente entre 5 e 30 mg deformulação como massa definida, de modo particularmente preferido entre 5e 20 mg.
A formulação de acordo com a invenção, também pode ser ne-bulizada por meio de outros inaladores descritos acima, por "exemplo, mata-dores Jet-Stream.
Além disso, a presente invenção refere-se a um kit de inalaçãoconsistindo em uma das preparações de medicamento de acordo com a in-venção, descritas acima e em um inalador adequado para nebulizar essaformulação de medicamento. A presente invenção refere-se preferentementea um kit de inalação consistindo em uma das preparações de medicamentosde acordo com a invenção, descritas acima e do inalador Respimat® descritoacima.
Caso a formulação seja aplicada por via nasal por meio do apa-relho Respimat® descrito acima, então esse pulverizador pode ser provido deuma guarnição sobre o bocal, que é formado de maneira similar a uma pirâ-mide cilíndrica, isto é, a uma pirâmide com corte transversal redondo ou ovalou um cilindro redondo ou oval que se estreita. Essa guarnição é, então, ocapor dentro e apresenta duas aberturas. Uma das abertura pode ser colocadasobre o bocal e a outra abertura na extremidade aguda pode ser introduzidaem uma cavidade nasal. Com isso, essa guarnição apresenta preferente-mente a forma de uma bucha dos sprays nasais convencionais. A guarniçãopode ser formada de maneira tal, que ela está ligada com o bocal de modoremovível ou não removível. Uma tal guarnição também pode substituir obocal.
Os exemplos de formulações mencionados a seguir servem paraa ampla elucidação, sem limitar o objetivo da presente invenção às composi-ções representadas exemplarmente.
EXEMPLOS
Tal como já foi mencionado, os compostos da fórmula 1 podem ·ser preparados de maneira em si conhecida. Compostos exemplarmentemencionados e preferidos no âmbito da invenção, são listados a seguir.Dessa maneira, são preferidas formulações de medicamentos, que contêmuma substância ativa 2 e compostos da fórmula geral 1, que são seleciona-dos do grupo consistindo em:
• exemplo 1: metanossulfonato de 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-hidróxi-2,6-dimetil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamiíio]-etil}-4H-|enzo[1,4]oxazin-3-ona
• exemplo 2: sal de adição de ácido de 8-{2-[4-(4-flúor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• exemplo 3: cloridrato de 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-metó-xi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• exemplo 4: cloridrato de 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(ésteretílico de ácido 4-fenóxi-acético)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• exemplo 5: cloridrato de 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(ácido 4-fenóxi-acético)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• exemplo 6: cloridrato de 8-{2-[1,1-dimetil-2-(2,4,6-trime-tilfenil)-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4K-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• exemplo 7: cloridrato de 6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-hidróxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• exemplo 8: cloridrato de 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-isopro-pil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
· exemplo 9: cloridrato de 8-{2-[2-(4-etil-fenit)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• exemplo 10: cloridrato de 8-{2-[2-(4-flúor-3-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• exemplo 11: cloridrato de 8-{2-[2-(4-flúor-2-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• exemplo 12: cloridrato de 8-{2-[2-(2,4-diflúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• exemplo 13: cloridrato de 8-{2-[2-(3,5-diflúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
· exemplo 14: cloridrato de 8-{2-[2-(4-etóxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• exemplo 15: cloridrato de 8-{2-[2-(3,5-dimetil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• exemplo 16: sal de adição do ácido 4-(4-{2-[2-hidróxi-2-(6-hidróxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenoxi)-butírico
• exemplo 17: trifluoracetato de 8-{2-[2-(3,4-diflúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• exemplo 18: trifluoracetato de 8-{2-[2-(2-cloro-4-flúor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• exemplo 19: sal de adição do ácido de 8-{2-[2-(4-cloro-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona• exemplo 20: sal de adição do ácido de 8-{2-[2-(4-bromo-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• exemplo 21: sal de adição do ácido de 8-{2-[2-(3-metil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• exemplo 22: sal de adição do ácido de 8-{2-[2-(4-flúor-3-metóxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidr9xi-4H-benzo[1,4] oxa-zin-3-ona
• exemplo 23: sal de adição do ácido de 8-{2-[2-(4-flúor-2,6- dimetil-fenil)-1 J-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4] oxa-zin-3-ona
• exemplo 24: sal de adição do ácido de 8-{2-[2-(4-cloro-2-metil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxa^zin-3-ona
· exemplo 25: sal de adição do ácido de 8-{2-[2-(4-cloro-3-flúor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• exemplo 26: sal de adição do ácrdo de 8-{2-[2-(4-cloro-2-flúor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin- 3-ona
• exemplo 27: sal de adição do ácido de 8-{2-[2-(3-cloro-4-flúor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• exemplo 28: sal de adição do ácido de 8-{2-[2-(2,6-diflúor-4-metóxi-clÓro-fenil)-1 ,.1/xlimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4] oxazin-3-ona
• exemplo 29: sal de adição do ácido de 8-{2-[2-(2,5-diflúor-4-metóxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4] oxa-zin-3-ona
· exemplo 30: sal de adição do ácido de 8-{2-[2-(4-flúor-3,5-dimetil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxa-zin-3-ona• exemplo 31: sal de adição do ácido de 8-{2-[2-(3,5-dicloro-fenil)-1 ,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzol[1,4]oxazin-3-ona
• exemplo 32: sal de adição do ácido de 8-{2-[2-(4-cloro-3-metil-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxa-zin-3-ona
• exemplo 33: sal de adição do ácido dte 8-{2-[2-(3,4,5-triflúor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
• exemplo 34: sal de adição do ácido de 8-{2-[2-(3,4-dicloro-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
eventualmente na forma de um sal de adição do ácido com umácido HX1 na qual X pode ter um dos significados mencionados acima, bemcomo eventualmente na forma de seus tautômeros, enantiômeros, misturasdos enantiômeros, racematos, solvatos ou hidratos.
Na seguinte tabela estão reunidos exemplos de formulações deacorda com a invenção. Nesse caso, a abreviação BA-CI significa cloreto debenzalcônio e EDTA é comparado com dihidrato de edetato dissódico.
Nesse caso, as substâncias ativas 1 e 2.1 são aplicadas na for-ma de sais e ou de hidratos, mas são indicadas em relação à massa da baselivre de 1 e do cátion livre de 2.1. O composto 1 é aplicado nos exemplosmostrados abaixo como cloridrato, hidrotetrafluoracetato ou hidrometanos-sulfonato, o composto 2 é aplicado como um monohidrato do brometo.
A) Na seguinte tabela, são reunidos exerríplos de formulaçõesde acordo com a invenção, do enantiômero R do composto do exemplo 1 eda substância ativa 2.1 na forma de base e cátion. 100 ml da formulação demedicamento contêm em água purificada ou água para fins de injeção:
<table>table see original document page 28</column></row><table>Continuação
<table>table see original document page 29</column></row><table>
Β) Na seguinte tabela, são reunidos exemplos de formulaçõesde acordo com a invenção, do enantiômero R do composto do exemplo 3 eda substância ativa 2.1 na forma de base e cátion. 100 ml da formulação demedicamento contêm em água purificada ou água para fins de injeção:
<table>table see original document page 29</column></row><table>Continuação
<table>table see original document page 30</column></row><table>
C) Na seguinte tabela são reunidos exemplos de formulaçõesde acordo com a invenção, do enantiômero R do composto do exemplo 7 eda substância ativa 2.1 na forma de base e cátion. 100 mg de formulação demedicamento contêm em água purificada ou água para fins de injeção:
<table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table>
D) Na seguinte tabela são reunidos exemplos de formulaçõesde acordo com a invenção, do enantiômero R do composto do exemplo 9 eda substância ativa 2.1 na forma de base e cátion. 100 ml de formulação de
medicamento contêm em água purificada ou água para fins de injeção:
<table>table see original document page 31</column></row><table>Ε) Na seguinte tabela são reunidos exemplos de formulaçõesde acordo com a invenção, do enantiômero R do composto do exemplo 14 eda substância ativa 2.1 na forma de base e cátion. 100 ml de formulação demedicamento contêm em água purificada ou água para fins de injeção:
<table>table see original document page 32</column></row><table>
F) Na seguinte tabela são reunidos exemplos de formulaçõesde acordo com a invenção, do enantiômero R do composto do exemplo 17 eda substância ativa 2.1 na forma de base e cátion. 100 mg de formulação demedicamento contêm em água purificada ou água para fins de injeção:
<table>table see original document page 32</column></row><table>Continuação
<table>table see original document page 33</column></row><table>
G) Na seguinte tabela são reunidos exemplos de formulaçõesde acordo com a invenção, do enantiômero R do composto do exemplo 1 eda substância ativa 2.1 na forma de base e cátion. 100 ml de formulação demedicamento contêm:
<table>table see original document page 33</column></row><table>Continuação
<table>table see original document page 34</column></row><table>
Η) Na seguinte tabela são reunidos exemplos de formulaçõesde acordo com a invenção, dõ* enantiômeço R do composto do'exemplo 3 eda substância ativa 2.1 na forma de base e cátion. 100 ml de formulação demedicamento contêm:
<table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table>
I) Na seguinte tabela são reunidos exemplos de formulaçõesde acordo com a invenção, do enantiômero R do composto do exemplo 17 eda substância ativa 2.1 na forma de base e cátion. 100 ml de formulação demedicamento contêm:<table>table see original document page 36</column></row><table>
J) Na seguinte tabela são reunidos exemplos de formulaçõesde acordo com a invenção, do enantiômero R do composto do exemplo 13 eda substância ativa 2.1 na forma de base e cátion. 100 ml de formulação demedicamento contêm:<table>table see original document page 37</column></row><table>

Claims (22)

1. Formulação de medicamento, contendo como substância ativaum ou mais compostos da fórmula geral 1<formula>formula see original document page 38</formula>R1 representa hidrogênio, C1-4-alquila, O-C1-4-alquila ou halogê-R2 representa hidrogênio, C1-4-alquila, 0-C1.4-alquila ou halogê-R3 representa hidrogênio, C1-4-alquila, 0-C1-4-alquila, halogênio,OH, -0-C1-4-alquileno-COOH ou -O-C1-4-alquileno-COO-C1-4-alquila,X- representa um ânion carregado uma vez negativamente, pre-ferentemente um ânion carregado uma vez negativamente selecionado dogrupo consistindo em cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossul-fonato, nitrato, maleato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoracetato,fumarato, tartarato, oxalato, succinato, benzoato e p-toluenossulfonato,eventualmente na forma de seus tautômeros, enantiômeros, mis-turas dos enantiômeros, racematos, solvatos ou hidratos; uma segundasubstância ativa 2 selecionada do grupo consistindo em sais de tiotrópio,sais de oxitrópio, sais de flutrópio, sais de ipratrópio, sais de glicopirrônio esais de tróspio, eventualmente na forma de seus tautômeros, enantiômeros,misturas dos enantiômeros, racematos, solvatos ou hidratos; pelo menos umácido farmacologicamente tolerável, eventualmente outros coadjuvantesfarmacologicamente toleráveis e/ou formadores de complexos e como sol-ventes, água, etanol ou uma mistura de água e etanol.
2. Formulação de medicamento de acordo com a reivindicação-1, caracterizada pelo fato de que contêm uma substância ativa 2 e um oumais compostos da fórmula 1, em queR1 representa hidrogênio, metila, etila, flúor ou cloro;R2 representa hidrogênio, metila, etila, flúor ou cloro;R3 representa hidrogênio, metila, etila, propila, OH, metóxi, etóxi,flúor, cloro, bromo, O-CH2-COOH, O-CH2-COOmetiIa ou O-CH2-COOetiIa,-O-CH2-CH2COOH, O-CH2-CH2COOmetila ou O-CH2-CH2COOetila, -O-CH2-CH2-CH2-COOH1 -O-CH2-CH2-CH2-COOmetila ou -O-CH2-CH2-CH2-COO etila;X- representa um ânion carregado uma vez negativamente, pre-ferentemente um ânion carregado uma vez negativamente selecionado dogrupo consistindo em cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossul-fonato, nitrato, maleato, acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoracetato,fumarato, tartarato, oxalato, succinato, benzoato e p-toluenossulfonato,eventualmente na forma de seus tautômeros, enantiômeros, mis-turas dos enantiômeros, racematos, solvatos ou hidratos.
3. Formulação de medicamento de acordo com a reivindicação-1, caracterizada pelo fato de que contém uma substância ativa 2 e um oumais compostos da fórmula 1, em queR1 representa hidrogênio ou metila, preferentemente hidrogênio;R2 representa hidrogênio ou metila, preferentemente hidrogênio;R3 representa metila, OH, metóxi, flúor, cloro, bromo, O-CH2-COOH ou -O-CH2-COOetela;X- representa um ânion carregado uma vez negativamente, pre-ferentemente um ânion carregado uma vez negativamente selecionado dogrupo consistindo em cloreto, brometo, sulfato, metanossulfonato, maleato,acetato, benzoato, citrato, salicilato, trifluoracetato, fumarato, tartarato e sue-ci nato; " eventualmente na forma de seus tautômeros, enantiômeros, mis-turas dos enantiômeros, racematos, solvatos ou hidratos.
4. Formulação de medicamento de acordo com uma das reivin-dicações 1 a 3, em que a substância ativa 2 é selecionada do grupo consis-tindo em brometo de tiotrópio, brometo de oxitrópio ou brometo de ipratrópio,eventualmente na forma de seus tautômeros, enantiômeros, misturas dosenantiômeros, racematos, solvatos ou hidratos.
5. Formulação de medicamento de acordo com uma das reivin-dicações 1 a 4, em que o ácido farmacologicamente tolerável é selecionadodos ácidos inorgânicos ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácidosulfúrico e ácido fosfórico ou dos ácidos orgânicos ácido ascórbico, ácidocítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido succínico, ácidofumárico, ácido acético, ácido fórmico, ácido propiônico, ácido sórbico, ácidobenzóico, ácido metanossulfônico e ácido benzenossiilfônico.
6. Formulação de medicamento de acordo com uma das reivin-dicações 1 a 5, caracterizada por um pH de 2,0 a 6,5.
7. Formulação de medicamento de acordo com uma das reivin-dicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que contém como coadjuvantecloreto de benzalcônio.
8. Formulação de medicamento de acordo com a reivindicação-6, caracterizada pelo fato de que o teor de cloreto de benzalcônio importaem 1 até 50 mg por 100 ml de solução.
9. Formulação de medicamento de acordo com uma das reivin-dicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o teor de 1' e de 2,1' inde-pendentes uns dos outros, importa em cada caso em cerca de 0,1 até 2000mg por 100 ml de solução.
10. Formulação de medicamento de acordo com uma das reivin-dicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que ela contém como outro coad-juvante farmacologicamente tolerável um antioxidante.
11. Formulação de medicamento de acordo com uma das reivin-dicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que contém como outro coadju-vante farmacologicamente tolerável, um antioxidante selecionado do grupoconsistindo em ácido ascórbico, propilgalato, butil-hidroxianisol, butil-hidroxitolueno, terc.-butil-hidroxiquinona e tocoferóis.
12. Formulação de medicamento de acordo com uma das reivin-dicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que contém como outro compo-nente um formador de complexo.
13. Formulação de medicamento de acordo com a reivindicação-12, caracterizada pelo fato de que o teor de formador de complexo importaem 0,1 até 50 mg por 100 ml de solução.
14. Formulação de medicamento de acordo com uma das reivin-dicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que contém como solvente águapura.
15. Formulação de medicamento de acordo com uma das reivin-dicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que contém como solvente eta-nol puro.
16. Formulação de medicamento de acordo com uma das reivin-dicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que contém como solvente umamistura de água e etanol.
17. Formulação de medicamento de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que contém como solvente uma mistura deágua e etanol, na qual a fração percentual de massa de etanol se encontrana faixa entre 5 e 99 % de etanol.
18. Formulação de medicamento contendo como substância ativa, uma base livre da fórmula 1'em que os radicais R1, R2 e R3 têm os significados mencionados nas reivin-dicações 1 a 3, eventualmente na forma de seus tautômeros, enantiômeros,misturas dos enantiômeros, racematos, solvatos ou hidratos, uma segundasubstância ativa 2 selecionada do grupo consistindo em sais de tiotrópio,ft sais de oxitrópio, sais de flutrópio, sais de ipratrópio, sais de glicopirrônio esais de tróspio, eventualmente na forma de seus tautômeros, enantiômeros,misturas dos enantiômeros, racematos, solvatos ou hidratos; pelo menos umácido farmacologicamente tolerável, eventualmente outros coadjuvantesfarmacologicamente toleráveis e/ou formadores de, complexos e como sol-ventes, água, etanol ou uma mistura de água e etanol.
19. Formulação de medicamento de acordo com a reivindicação 18, em que a substância ativa 2 é selecionada do grupo consistindo em bro-meto de tiotrópio, brometo de oxitrópio ou brometo de ipratrópio, eventual-mente na forma de seus tautômeros, enantiômeros, misturas dos enantiôme-ros, racematos, solvatos ou hidratos.
20. Uso de uma formulação de medicamento como definida emuma das reivindicações 1 a 19 para a produção de um medicamento para otratamento de doenças das vias respiratórias.
21. Kit de inalação consistindo em uma formulação de medica-mento como definida em uma das reivindicações 1 a 19 e um inalador ade-quado para nebulizar essa formulação de medicamento.
22. Kit de inalação de acordo com a reivindicação 21, em que oinalador é Respimat®.
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