BRPI0617364A2 - compostos heterocÍclicos como inibidores de pstat3/il-6 - Google Patents

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Akella Satya Surya Visweswara Srinivas
Shikha Rani
Gaddam Om Reddy
Sriram Rajagopal
Uma Ramachandran
Duddu Savaraiah Sharada
Rajagopalan Nirmala
Velaiah Sivasudar
Lakshmanan Manikandan
Ramachandran Balaji
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Abstract

<B>COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS COMO INIBIDORES DE PSTAT3/IL-6 <D>A invenção atual relaciona-se aos compostos heterocíclicos da novela da fórmula geral (i), como os inibidores IL-6, seus derivados, seus análogos, suas formas tautoméricas, seus estereoisômeros, seus polimórfos, seus hidratos, seus solvatos, suas sais e composições farmaceuticamente aceitáveis, seus metabólitos e profármacos disso. A invenção atual fornece mais particularmente compostos heterocíclicos da novela da fórmula geral (i). É incluído também um método para o tratamento do câncer, da caquexia do câncer e de doenças inflamatórios incluindo as doenças imunological, particularmente aquelas mediadas por citocines tais como IL-6, com a inibição pSTAT3, em um mamífero que compreende administrando uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (1) como descrita acima.

Description

NOVOS COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS COMO INIBIDORES DApSTAT3/lL-6.
Campo da invenção
A presente invenção se refere a novos compostosheterocíclicos de fórmula geral (I), como inibidores dapSTAT/lL-6, seus derivados, análogos, formas tautoméricas,estereoisômeros, polimorfos, hidratos, solvatos, sais ecomposições farmaceuticamente aceitáveis, metabólitos epromedicamentos seus.<formula>formula see original document page 2</formula>
A presente invenção também proporciona um processopara a preparação dos referidos novos compostosheterocíclicos acima de fórmula (I), seus derivados,análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, polimorfos,hidratos, solvatos, sais e composições farmaceuticamenteaceitáveis, metabólitos e promedicamentos seus. Essainvenção também se refere aos intermediários úteis nopreparo de tais compostos.
A presente invenção se refere, de um modo geral, aosnovos compostos heterocíclicos e às composiçõesfarmacêuticas e, mais particularmente, aos inibidores daPstat3/lL-6, ao seu uso como moduladores do sistema imune ecomo agentes anticancerígenos.
Antecedentes da invenção
O câncer pode afetar pessoas em todas as idades, porémo risco tende a aumentar com a idade, devido ao fato de queo dano ao DNA se torna mais aparente no envelhecimento doDNA. Isso é uma das principais causas de morte nos paísesdesenvolvidos, mais de 11 milhões de pessoas sãodiagnosticadas com câncer a cada ano, e é estimado que haja16 milhões de novos casos todo ano por volta de 2020. Ocâncer causa 7 milhões de morte por ano ou 12,5% das mortespor todo o mundo. Câncer é uma causa principal de mortemundialmente, particularmente afetando a maior porção depessoas no mundo industrializado do que no mundo não- industrializado. De um total de 58 milhões de mortes nomundo em 2005, o câncer contabiliza por 7,6 milhões (ou13%) de todas as mortes. Os principais tipos de câncer quelevam ã mortalidade de câncer total são os de pulmão (1,3milhões de mortes/ano), de estômago (quase 1 milhão demortes/ano), de fígado (662.000 mortes/ano), de cólon(655.000 mortes/ano) e de mama (502.000 mortes/ano). Éprojetado que as mortes de câncer pelo mundo continuemaumentando, com uma estimativa de 9 milhões de pessoasmorrendo de câncer em 2015 e 11,4 milhões morrendo em 2030(Parkin D et al, 2002) .
Cada célula constantemente enfrenta decisões. Deveriaeu me dividir? Ou eu deveria me diferenciar? Ou eu deveriamorrer (apoptose)? O desenvolvimento próprio e a homeostasetecidual se baseiam no balanço correto entre a divisão e aapoptose. Muita apoptose leva à atrofia tecidual, tal comona doença de Alzheimer. Muita proliferação ou muito poucoapoptose leva ao câncer. O câncer é uma doença de origemmultifatorial caracterizada pela divisão não-controlada dascélulas; quando o câncer enfrenta restrições espaciais,devido à proliferação descontrolada num órgão do corpo, acapacidade de uma célula invadir outros tecidos distintosocorre por um processo definido como "metástase", o estágiono qual as células cancerígenas são transportadas atravésda corrente sangüínea ou do sistema linfático.
0 tratamento mais comum para o câncer facilmenteacessível é a remoção cirúrgica dos tecidos doentes eradiação. A escolha de tratamento para tumores internos-acessíveis ê a quimioterapia. Também é dada a quimioterapiacomo o seguro adicional para a maioria dos cânceres, umavez que é difícil de avaliar a extensão da metástase.
Os fármacos anticâncer mais clinicamente relevantesatualmente usados na clínica interferem com a divisãocelular e, dessa forma, não são altamente seletivos àscélulas cancerígenas e existem chances em potencial de quea quimioterapia possa levar a cânceres secundários devidoao curso do tempo. Também a qualidade de vida é dificultadanos pacientes na quimioterapia, dessa forma, existe umanecessidade médica não-atendida para tratar pacientes comcâncer sem afetar a qualidade de vida (Hill R P et al. ,2005 & Kleinsmith, L J, 2006) .
A desregulação do ciclo celular e a base molecular docrescimento das células cancerígenas têm sido completamenteexploradas nos últimos anos. A inibição da transdução dosinal se tornou uma avenida viável e atrativa na pesquisado câncer biomédico baseando-se na descoberta de um grandenúmero de mutações somáticas em muitos tipos diferentes decâncer que levam ã transdução de sinal de crescimentodesregulada e ao subseqüente crescimento aberrante,invasão, angiogênese derivada de tumor e metástase. Amaioria dos fármacos não-citotóxicos que foram recentementedesenvolvidos inclui inibidores da proteína quinase taiscomo Gleevec, Iressa e Tarceva, inibidores da tirosinaquinase como leflunimida. Glivec™ (STI571) é um inibidor dabcr-abl quinase e CML. PKI166, por outro lado, é uminibidor dual do receptor EGF (HER 1) assim como o erbB(HER2). O receptor EGF e PTK787, potentes inibidores doreceptor 2 de VEGF (KDR) são capazes de suprimir ocrescimento tumoral através da supressão da angiogênesetumoral, e também esses agentes entraram em testes clínicosem pacientes com tumor (Alex Matter, M. D., 2002) . Essestipos de compostos oralmente ativos e relativamente bemtolerados podem ser usados nas clínicas; seja como agentesindividuais ou em combinação com outros agentes citotóxicosbem estabelecidos.
Citocinas desempenham um papel importante nacomunicação entre as células dos organismos multicelulares.Estudos recentes indicaram que a linhagem de células Btende a secretar IL6 em resposta aos mecanismos de defesaimune do hospedeiro, porém nas décadas recentes estudosindicaram níveis elevados de IL6 em vários fenótipos decâncer. IL6 promove a sobrevivência e proliferação decertas linhagens de células cancerosas através dafosforilação da STAT3 (Bharti et al., Verma et al., Kerr etal). Inibidores da via Jak/Stat provavelmente representamum alvo terapêutico potencial para o câncer (CatlettFalcone et al. , 1999; Alas e Bonavida, 2003; Burdelya etal., 2002).
Foi descoberto que a IL6 é um fator de crescimentopara células de mieloma múltiplas; anticorpos anti IL6foram demonstrados como bloqueadores da proliferaçãocelular de mieloma em pacientes leucêmicos (Lkein et al. ,Blood, 78, (5), pp 1198-1204,1991 e Lu et al. , Eur. J.Immunol., 22. 2819 -24, 1992). Existe uma necessidade porum composto que bloqueie a ativação da Stat3 mediada pelaIL6 em baixa concentração e suprima a expressão de c-myctipo proto-oncogene, a qual é superexpressa, rearranjada oumodificada em muitas malignidades (Hallek et al., 1998;Selvanayagam et al. , 1988; Jernberg-Wiklund et al. , 1992;Kuehl et al., 1997).
A elevação dos níveis de citocinas inflamatórias,particularmente da IL-6 e do TNF-a, também aparenta estarassociada com a caquexia relacionada com o câncer, umasíndrome envolvendo a perda de tecido adiposo e de músculoesquelético, e uma que não é responsiva à ingestão calóricaaumentada. Caquexia pode também estar relacionada com opapel das proteínas de fase aguda. A resposta de fase agudae a produção de proteínas de fase aguda (por exemplo,proteína reativa C [CRP] ) são mediadas pela IL-6. Estudoscorrelacionam níveis elevados de proteínas de fase agudaelevadas de IL-6 os quais, interessantemente, também sãoassociados com a perda de peso aumentada e com asobrevivência diminuída. Dessa forma, com níveis de IL-6elevados, o metabolismo do aminoácido é direcionado paralonge dos tecidos periféricos para o fígado para a produçãode proteínas de fase aguda. Isso, por sua vez, leva à perdamuscular, a qual é um componente da caquexia.Concordantemente, a resposta de fase aguda induzida porcitocina pode ser um componente primário da caquexiarelacionada com o câncer. Além disso, a redução do bloqueioda atividade da IL6 em modelos animais atenua a caquexia,demonstrando ainda o papel essencial que a IL-6 desempenhano desenvolvimento dessa síndrome.
AG490 é um inibidor da quinase que inibe a sinalizaçãode Jak2/Stat3. A inibição alvejada da via Jak/Stat comAG4 90 inibe o crescimento celular tumoral e aumenta asensibilidade a um estímulo apoptótico. AG4 90 tem atividadelimitada em estudos animais e deve ser usada em elevadasconcentrações (-50 a 100 μΜ) para demonstrar a inibição dasinalização Jak/Stat3 e a atividade antitumoral (Burdelyaet al., 2002; Meydan et al. , 1996; Constantin et al. ,1998). Dessa forma, tendo uma atividade inibitória IL6, ocomposto pode ser útil para várias doenças inflamatórias,sepsia, mieloma múltiplo, leucemia plasmacitóide,osteoporose, caquexia, psoríase, nefrite, sarcoma deKaposi, doença da artrite reumatóide auto-imune,endometriose e câncer sólido (PCT: W002/074298 Al) .Transdutores de sinal e ativadores de transcrição (STATs):
Proteínas STAT conduzem sinais de citocinas ativadas ereceptores do fator de crescimento para genes alvo pelatranslocação do citoplasma para o núcleo. STAT3 regulagenes envolvidos na progressão do ciclo celular e dasobrevivência celular, e é comumente hiperativada emtumores humanos, sugerindo que a STAT3 é um alvo de câncerpromissor validado e atrativo.
Transdutores de sinal e ativadores de transcrição(STATs) são uma família de sete proteínas (STATs 1, 2, 3,4, 5a, 5b e 6) únicas quanto à sua capacidade tanto paratransduzir os sinais extracelulares quanto para regular atranscrição diretamente. STATs transduzem sinaisextracelulares das citocinas, tais como interleucina-6 einterferons ou fatores de crescimento, tal como o fator decrescimento derivado de plaquetas (PDGF) e o fator decrescimento epidermal (EGF). Na ativação desses receptores,STATs são recrutadas para a membrana plasmática onde elasse tornam ativadas através da fosforilação de resíduos detirosina conservados também diretamente pelos receptoresdas tirosina quinases.
Em células normais, proteínas STAT foram identificadascomo reguladores importantes de diversas funçõesfisiológicas, tais como resposta imune, inflamação,proliferação, diferenciação, desenvolvimento, sobrevivênciacelular e apoptose (Ihle e Kerr, 1995; Schindler e Darnell,1995; Horvath e Darnell, 1997; Stark et al. , 1998). Asinalização STAT é firmemente regulada em células normais,seja através da inibição das proteínas de sinalização àmontante (por exemplo, internalização dos receptores) oudos reguladores negativos das proteínas Src e JAK, taiscomo as proteínas SOCS, e a família Src e as fosfatases JAK(por exemplo, CD45 e SHP-2) (Irie-Sasaki et al. , 2001;Myers et al., 2 0 01; Lefebvre et al., 2 0 03; Lehmann et al. ,2003). Entretanto, em células e tecidos tumorais, adesregulação e a ativação constitutiva das STATs,especialmente da STAT3 e da STAT5, foram demonstradas comosendo importantes para a proliferação e atividade anti-apoptótica das células tumorais (Bowman e Jove, 1999;Turkson e Jove, 2000).
STATs também demonstraram desempenhar papéis ativos emtodos os níveis de tumorigênese. STATs são responsáveis porgerar sinais pro-proliferativos (por exemplo, Ciclina Dl,survivina; Sinibaldi et al. , 2000; Aoki et al. , 2003) eforam demonstradas por supra-regular as proteínasantiapoptóticas (por exemplo, Bcl-XL, Bcl-2; Catlett-Falcone et al., 1999).
Além disso, STAT3 foi demonstrada por supra-regular aexpressão de VEGF, a qual é necessária para a angiogênese ea manutenção da vasculatura tumoral (Niu et al., 2002) . Amaioria dos tumores não pode sustentar seus crescimentos, anão ser que eles sejam supridos com oxigênio e nutrientesde vasos sangüíneos recentemente formados. Um dos sinaisindutores de angiogênese mais potentes é o fator decrescimento endotelial vascular (VEGF). Esse é geralmenteproduzido pelas células cancerígenas em elevados níveis e oVEGF se liga a um receptor de tirosina quinasetransmembranar nas células endoteliais, ativa a migraçãodas células endoteliais e a proliferação para formar novosvasos sangüíneos. Essa STAT3 foi demonstrada como sendo umfator de transcrição direto do gene do VEGF. O bloqueio dasinalização de STAT3 foi demonstrado como inibidor dasupra-regulação do VEGF induzido por SRC e IL6 e devem,dessa forma, também anular a indução do VEGF por outrasvias da tirosina quinase que repousam à montante (Niu etal., Oncogene, 21: 2000-2008, 2002 e Wei, D et al.,Oncogene 22: 319-329, 2003). Finalmente, a STAT3 foiimplicada na inibição das respostas imunes para ocrescimento tumoral pelo bloqueio da expressão de fatorespró-inflamatórios (Wang et al., 2004).
A ativação não-regulada da STAT3 e da STAT5 foidemonstrada numa variedade de tipos tumorais, incluindocarcinoma de mama, câncer de próstata, melanoma, mielomamúltiplo e leucemia, dentre outros (Shuai et al., 1996;Garcia et al., 1997, 2001; Catlett-Falcone et al., 1999;Mora et al., 2002; Niu et al., 2002a). A ativaçãoconstitutiva da Stat3 é freqüentemente detectada naslinhagens celulares de carcinoma de mama, porém não emcélulas epiteliais de mama normais (Gracia et al., CellGrowth. Differ. 8: 1267 (1997); Bowman et al., Oncogene19:2474, 2000). Foi reportado que aproximadamente 60- porcento dos tumores de mama contêm STAT 3 persistentementeativada (Dechow et al., Proc. Natl. Acad.Sci USA 101:10602, 2004).
A sinalização da STAT3 ativada contribui diretamentepara a progressão maligna do câncer. A função oncogênicaSTAT3 age através das proteínas pró-sobrevivência tais comoMcl-1, Bcl-2 e Bcl-XL e resulta na prevenção da apoptose(Real et al., Oncogene 21: 7611 (2002); Aoki et al., Blood101: 1535(2003); Epling-Burnette et al., J. Clin. Invest.107: 351 (2001); Neilsen et al., Leukemia 13: 735, 1999).STAT3, como um alvo molecular, foi depois elucidada usandouma abordagem anti-sentido (WO 2006/012625 A2) e como umcandidato a vacina (WO 2004/080394 A2).
Composições contendo oligonucleotideos Decoy de STAT3são úteis no tratamento de cânceres nos quais STAT3 éativada, tal como em carcinomas de célula escamosaincluindo carcinoma de célula escamosa da cabeça e pescoço(WO 2006/012625 A2).
Antagonistas STAT3 e seus usos como vacinas contra ocâncer: métodos imunoterapêuticos ex vivo para tratar eprevenir o câncer compreendem o decréscimo da expressão deSTAT3 e/ou da função em células tumorais e a administraçãode tais células a um indivíduo necessitado de tratamentoe/ou prevenção. Esse método também compreende a ativaçãodas células T pelo co-cultivo das células T com as célulastumorais com expressão ou função STAT3 diminuída. Ele aindaengloba métodos compreendendo o decréscimo da expressão deSTAT3 ou da função em células apresentadoras de antígeno ea co-administração de células tumorais e das célulasapresentadoras de antígeno com função STAT3 reduzida a umpaciente (W0 2004/080394 A2).
Atiprimod (N, N-dietil-8,8-dipropil-2-azaspiro[4,5]decano-2-propanamina) é um composto anfifílicocatiônico oralmente biodisponível o qual inibesignificativamente a produção de interleucina (IL)-6 e ainflamação em artrite de rato e em modelos de animais auto-imunes. O efeito do atiprimod em células de mielomamúltiplo humano (MM) foi caracterizado. Atiprimod inibiusignificativamente o crescimento e induziu a apoptosemediada pela caspase em linhagens celulares MM sensíveis afármacos e resistentes a fármacos, assim como em células MMde paciente. Atiprimod inibe a fosforilação disparada pelaIL-6 de STAT3 e Akt, porém não a de ERK1/2. Ele tambéminibe a fosforilação de NFkB p65 mediada pelo fator denecrose tumoral (TNF-α). De um modo importante, atiprimodinibe tanto a IL-6 quanto a secreção do fator decrescimento endotelial vascular (VEGF) em BMSCs disparadapela ligação à célula MM, e também inibe a angiogênese emcélulas da veia umbilical humana (HUVEC). finalmente,atiprimod demonstra uma atividade antitumoral in vivocontra o crescimento de células MM humanas em camundongosSCID. (Makoto Hamasaki et al, Blood Primeira Edição"Online", 10 de fevereiro de 2005; DOI 10.1182/sangue-2004-09-3794).
Curcuraina (quimicamente diferuloilmetano) um compostonatural foi demonstrado como um agente farmacologicamenteseguro em humanos, inibiu a fosforilação da STAT3 induzidapor IL6 e a conseqüente translocação da STAT3, e dessaforma desempenha um papel na supressão ou proliferação daMM. A fosforilação constitutiva da STAT3 encontrada emcertas células de mieloma múltiplo também foi ajudada pelotratamento da curcumina. Essa inibição também foireversível (US 2005/0049299 Al).
Tentativas têm sido feitas para inibir reguladores àmontante de STAT3 tais como quinases Janus, especialmenteJak2 (Blaskovich et al., Câncer Res. 63:1270 (2000). Existeuma necessidade em desenvolver um inibidor de moléculapequeno da STAT3 baseado na estrutura de STAT3 com elevadapermeabilidade celular e estabilidade que bloqueiediretamente a ativação da STAT3.
Poucas referências da técnica anterior, as quais revelam oscompostos mais próximos, são dadas aqui:
i) WO 98/09625 revela compostos de fórmula (I) comoagonistas adrenérgicos β3 seletivos
em que Xi é -OCH2-, -SCH2- ou uma ligação; X2 é uma ligação,ou um alquileno linear ou ramificado com de 1 a 5 carbonos;X3 é O, S ou uma ligação; Ri é um heterociclo fundido defórmula
<formula>formula see original document page 12</formula>R3 é Hidrogênio ou alquil C1-C4, R4 é um heterocicloopcionalmente substituído ou uma porção selecionada dogrupo consistindo de estruturas citadas nesse ponto; R5 éhidrogênio ou alquil C1-C4; R6 representa hidrogênio,alquil, etc.
ii) US 4.503.067 revela compostos carbazolil-(4)-oxipropanolamina de fórmula (I)
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que R1 é hidrogênio, aroil ou alcanoil inferior; R2 éhidrogênio, arilalquil ou alquil inferior; R3 é hidrogênioou alquil inferior; R4 é hidrogênio ou alquil inferior, ouquando X é oxigênio, R4 juntamente com R5 pode representar-CH2 ~O~; X é uma ligação de valência, -CH2-, oxigênio ouenxofre; Ar é piridil ou aril mono- ou bicíclico; R5 e R6são individualmente selecionados de hidrogênio, halogênio,hidroxila, alquil inferior, aminocarbonil, alcóxi inferior,aralquilóxi, alquiltio inferior, alquilsulfinil inferior oualquilsulfonil inferior; R5 e R6 juntos podem representarmetilenodióxi; e os seus sais com ácidos fisiologicamenteaceitáveis são prominentemente eficazes no tratamento eprofilaxia de doenças cardíacas e circulatórias, porexemplo, hipertensão e angina pectoris.
iii) WO 01/62705 revela compostos de fórmula (I) , comoderivados de aminoálcool úteis e seus sais, os quais têmatividades simpaticomimética seletiva ao intestino, anti-úlcera, anti-pancreatite, lipolítica, anti-incontinênciaurinária e anti-poliaquiúriaem que Xi é uma ligação ou - 0 (CH2) m- (m é um númerointeiro de 1, 2 ou 3), X2 é uma ligação, -(CH2) n- ou -CH2O-) (n é um número inteiro de 1, 2 ou 3), Rl éhidrogênio ou um grupo aminoprotetor; R2 é hidrogênio,alquil (inferior) ou alcóxi (inferior) ou alquil(inferior); A é fenil, piridil, indolil ou carbazolil, cadaum dos quais podendo ser substituído com um ou doissubstituintes selecionados do grupo consistindo dehalogênio, hidroxila, nitro, etc.; e um salf armaceuticamente aceitável seu, o qual é útil como ummedicamento.
Objetivo da invenção
Devido às necessidades médicas não-atendidas e tambémcomo todos de nós sabemos, câncer é uma das causasprincipais de morte na presente sociedade, nós focamos anossa atenção para identificar novos agentes anti-câncer demoléculas pequenas, particularmente focando nos inibidoresda IL-6 e pSTAT3. Nossos esforços sustentados resultaram emnovos agentes anti-câncer de fórmula (I) . A ativação deSTAT é dependente da fosforilação da tirosina, a qual induza dimerização através de fosfoirosina recíproca (pTyh)-SH2entre dois monômeros STAT e é um requerimento para aligação a elementos de resposta de DNA específicos.
Por exemplo, algumas das moléculas como AG-490, NSC-521777, JSI-124, ISS-221, ISS-637, ISS-610 e ISS-593 foramreportados na literatura como inibidores STAT e todos estãoem estágio pré-clínico. Devido a uma variedade de câncereshumanos estarem associados com pSTAT3 constitutivamenteativo, a pSTAT3 representa um alvo atrativo para a terapiado câncer. A maioria dos agentes anti-câncer induzemresistência através da ativação de genes antiapoptóticos notratamento com fármacos citotóxicos. Muitos dos alvos degenes antiapoptóticos estão sob o controle da fosfo-STAT3,por isso um inibidor de molécula pequena da pSTAT3 irá agirsinergisticamente com agentes anti-câncer citotóxicosclinicamente relevantes. Baseando-se nessas referências deliteratura e no nosso desejo de desenvolver um inibidor demolécula pequena, nós escolhemos pSTAT3 como um alvomolecular para esse projeto.
Outro objetivo da presente invenção é paraproporcionar novos compostos heterocíclicos de fórmula (I),e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e composições comatividade melhorada, sem efeito tóxico ou com efeito tóxicoreduzido.
Ainda outro objetivo da presente invenção éproporcionar um processo para a preparação de novoscompostos heterocíclicos de fórmula (I) , e seus sais ecomposições farmaceuticamente aceitáveis.Sumário da invenção
A presente invenção se refere a novos compostosheterocíclicos de fórmula (I) , como inibidores dapSTAT3/IL-6,
<formula>formula see original document page 15</formula>seus derivados, análogos, formas tautoméricas,estereoisômeros, polimorfos, hidratos, solvatos e sais ecomposições farmaceuticamente aceitáveis, em que Brepresenta grupos substituídos ou não-substituídosselecionados de
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e R 4 representa hidrogênio, alquil e benzil; em que Zrepresenta -CH2, -CH-CH3,
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em que - representa uma ligação opcional,
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e R representa CH2, alquil, e NR5, em que R5 representahidrogênio e alquil; em que η é um número inteiroselecionado de 0 a 2; em que o anel A representahidrogênio, alcóxi, grupos substituídos ou não-substituídosselecionados de aril, aralquil, arilóxi, heteroaril,heterociclil e cicloalquil; em que m é um número inteiroselecionado de 0 a 1.
O precedente simplesmente resume certos aspectos dainvenção e não é tencionado, nem deve ser construído comolimitante da invenção sob qualquer aspecto. Todas aspatentes e outras publicações aqui citadas são, por meiodisto, incorporadas por referência na sua totalidade.Descrição detalhada da invenção
A presente invenção se refere a novos compostosheterocíclicos de fórmula (I) , como inibidores dapSTAT3/IL-6 ,
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seus derivados, análogos, formas tautoméricas,estereoisômeros, polimorfos, hidratos, solvatos, sais ecomposições farmaceuticamente aceitáveis, em que Brepresenta grupos substituídos ou não-substituídosselecionados de
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e R4 representa hidrogênio, alquil e benzil.Em que Z representa -CH2, -CH-CH3, C=O,
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que - representa uma ligação opcional,e R representa CH2, alquil, e NR5, em que R5 representahidrogênio e alquil.
Em que η é um número inteiro selecionado de 0 a 2.Em que A representa hidrogênio, grupos alcóxi taiscomo grupos alcóxi (C1-C4) lineares ou ramificados taiscomo metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi e semelhantes;grupos substituídos ou não-substituídos selecionados degrupos aril tais como fenil, naftil, benzil e semelhantes;grupos aralquil tais como benzil e semelhantes, os quaispodem ser substituídos; grupos arilóxi tais como fenóxi,naftóxi e semelhantes, os quais podem ser substituídos;grupos heteroaril tais como piridil, tienil, furil,pirrolil, oxazolil, tiazolil, tiadiazolil, imidazolil,oxadiazolil, triazolil, tetrazolil, pirimidinil, pirazinil,pirazolil, indolil, indolinil, benzotiazolil,benzotiadiazolil, benzimidazolil, benzodioxolil,benzopirazinil e semelhantes, os quais podem sersubstituídos; grupos heterocíclicos tais como pirrolidinil,N-metilpirrolidinil, tiazolidinil, oxazolidinil,morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, piperazinil esemelhantes, os quais podem ser substituídos; gruposcicloalquil tais como ciclopropil, ciclobutil, ciclopentile semelhantes, os quais podem ser substituídos; gruposheterociclil tais como pirrolidinil, tiazolidinil,oxazolidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil,piperazinil e semelhantes, os quais podem ser substituídos.
Em que m é um número inteiro selecionado de 0 a 1.
Além disso A, o qual é um anel cíclico, representasistemas de anéis de 5 a 10 membros substituídos ou não-substituídos, e também os anéis podem ser monocíclicos oubicíclicos, saturados ou parcialmente saturados ouaromáticos contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados deO, SeNe semelhantes.O anel A quando substituído, o termo substituídosignifica que um ou mais átomos de hidrogênio sãosubstituídos por um substituinte incluindo, porém nãolimitado, a halogênios (tais como flúor, cloro, bromo,iodo), hidroxila, nitro, ciano, azido, nitroso, amino,amidino, hidrazina, formil, grupos alquil, tal como metil,etil, n-propil, isopropil, n-butil e semelhantes; aril,cicloalquil, grupos alcóxi, tais como metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi e semelhantes; grupos arilóxi tais comofenóxi, naftóxi e semelhantes; aralquil (por exemplo,benzil), aralcóxi (por exemplo, benzilóxi), acil,aciloxiacil, carboalcóxi (por exemplo, acilóxi),carboxialquil (por exemplo, ésteres), carboxamido,aminocarbonil, carbonil, alquilenodióxi, heterociclil,grupos heteroaril tais como piridil, tienil, furil,pirrolil, oxazolil, tiazolil, tiadiazolil, imidazolil,oxadiazolil, triazolil, tetrazolil, pirimidinil, pirazinil,pirazolil, indolil, indolinil, benzotiazolil,benzotiadiazolil, benzimidazolil, benzodioxolil,benzopirazinil e semelhantes; heteroaralquil,heteroarilóxi, heteroaralcóxi, monoalquilamino,dialquilamino, acilamino, alcoxicarbonil, ariloxicarbonil,alquilsulfonil, arilsulfonil, alquilsulfinil, arilsulfinil,alquiltio, ariltio, sulfanil, sulfinil, sulfonil,sulfamoil, tiol, grupos alcoxialquil, ácidos carboxílicos eseus derivados. Além disso, os substituintes podem serainda substituídos por grupos tais como nitro, halogênios.
O termo análogo inclui um composto, o qual difere daestrutura de origem por um ou mais átomos de C, Ν, O ou S.
Desse modo, um composto no qual um dos átomos N naestrutura de origem é substituído por um átomo de S é umanálogo do primeiro.
O termo estereoisômero inclui isômeros que diferem umdo outro na forma na qual os átomos estão dispostos noespaço, porém cujas fórmulas químicas e estruturas são, deoutro modo, idênticas. Estereoisômeros incluem enantiômerose diastereoisômeros.
O termo tautômeros inclui formas isoméricasprontamente interconversíveis de um composto em equilíbrio.O tautomerismo ceto-enólico é um exemplo.
O termo polimorfos inclui formas cristalograficamentedistintas dos compostos com estruturas quimicamenteidênticas.
O termo solvatos farmaceuticamente aceitáveis incluicombinações de moléculas de solvente com moléculas ou íonsdo composto soluto.
O termo derivado se refere a um composto obtido apartir de um composto de acordo com a fórmula (I) , um.análogo, uma forma tautomérica, estereoisômero, polimorfo, hidrato, sal farmaceuticamente aceitável ou solvatofarmaceuticamente aceitável seu, por um processo químicosimples convertendo um ou mais grupos funcionais, tal comopor oxidação, hidrogenação, alquilação, esterificação,halogenação e semelhantes.
Sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invençãoincluem sais de metais alcalinos tipo sais de Li, Na e K,sais de metais alcalino-terrosos tais como sais de Ca e Mg,sais de bases orgânicas tais como dietanolamina, a-feniletilamina, benzilamina, piperidina, morfolino,piridina, hidroxietilpirrolidina, hidroxietilpiperidina,guanidina, colina e semelhantes, amônia ou sais de amôniosubstituídos, sais de alumínio. Sais também incluem sais deaminoácidos tais como glicina, alanina, cisteína, lisina,arginina, fenilalanina, etc. Sais podem incluir sulfatos,nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, hidroaletos,acetatos, tartaratos, maleatos, extratos, succinatos,oxalatos, palmoatos, metanossulfonatos, tosilatos,benzoatos, salicilatos, hidroxinaftoatos,benzenossulfonatos, ascorbatos, glicerofosfatos,cetoglutaratos e semelhantes. Solvatos farmaceuticamenteaceitáveis podem ser hidratos ou compreendendo de outrossolventes de cristalização, tais como alcoóis.Compostos particularmente úteis de acordo com a invençãoincluem:
1. 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-[(2, 4-dimetoxibenzil)-amino]propan-2-ol;
2. 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-{ [2- (4-metilfenóxi)etil]amino}propan-2-ol;
3. 1- (9H-carbazol-4-ilóxi)-3-piperazin-l-ilpropan-2-ol;
4. 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-(6,7-diidrotieno[3,2-
c]piridin-5(4H)-il)propan-2-ol;
5. 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-[benzil(metil)amino]propan-2-0l ;
6. 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-pirrolidin-l-ilpropan-2-ol;
7. 3-[ (4-benzilpiperazin-l-il)]-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)propan-2-ol ;
8. 1- (9H-carbazol-4-ilóxi)-3-(3,4, 5-trimetoxifenil)propan-2-ol ;
9 . 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-{ [(IR)-1-feniletil]amino}propan-2-ol;10. 1-(4-acetilpiperazin-l-il)-3-(9H-carbazol-4ilóxi)propan-2-ol;
11. 4- [2-hidróxi-3-(9H-carbazol-4-ilóxi)propil]piperazino1-carboxilato de t-butila;
12. 3- [ (1-benzilpiperidin-4-il)amino]-1-(9H-carbazol-4ilóxi)propan-2-ol;
13. 2- [ (3-(9H-carbazol-4-ilóxi)-2-hidroxipropil)amino]-4nitrofenol;
14. 1-(9H-carbazol-4-ilóxi) -3-(ciclopropilamino)propan-2ol;
15. 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-[(4 , 6-dimetilpirimidin-2il)amino]propan-2-ol;
16. ácido 4- { [(3-(9H-carbazol-4-ilóxi)-2hidroxipropil)amino]metil}benzóico;
17. 1-[4-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)piperazin-l-il]-3-(9Hcarbazol-4-ilóxi)propan-2-ol;
18 . 1- [benzil-2,4-(dimetoxibenzil)amino]-3-(9H-carbazol-4ilóxi)propan-2-ol;
19. 1-(lH-benzimidazol-2-ilamino)-3-(9H-carbazol-4ilóxi)propan-2-ol;
20. 3-(9H-carbazol-4-ilóxi)-1-[(5-mercapto-l,3,4-tiadiazol2-il)amino]propan-2-ol;
21. 3-(9H-carbazol-4-ilóxi) -l-{ [5-(2-furil)-lH-pirazol-3il]amino}propan-2-ol;
22. 3 -(9H-carbazol-4 -ilóxi)-1-(2,1,3-benzotiadiazol- 5ilamino)propan-2-ol;
23. 1- (9H-carbazol-4-ilóxi)-3-benzilaminopropan-2-ol;
24. (2R)-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3- [(2,4dimetoxibenzil)amino]propan-2-ol;25 . (2S)-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-[(2,4-dimetóxibenzil)amino]propan-2-ol;
26 . 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-{4-[(5-nitro-2furil)metil]piperazin-l-il}propan-2-ol;
27. 1-(9H-carbazol-4 -ilóxi)-3 -{4 -[(5-nitro-2tienil)metil]piperazin-l-il}propan-2-ol;
28 . 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-{4-[(tiazol-2il)metil]piperazin-l-il}propan-2-ol;
29. 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3- [4(ciclopropilmetil)piperazin-l-il] propan-2-ol;
30. 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3- [4-(3,5dimetoxibenzil)piperazin-l-il]propan-2-ol;
31. 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-[4-(3,4difluorobenzil)piperazin-l-il]propan-2-ol;
32. 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-[4-(4-bromo-2fluorobenzil)piperazin-l-il]propan-2-ol;
33. 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3- [4- (4metiltiobenzil)piperazin-l-il]propan-2-ol;
34. 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-[4-(2,4,6 trimetoxibenzil)piperazin-l-il]propan-2-ol;
35. 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-{4-(5-nitro-2furoil)piperazin-l-il}propan-2-ol;
36. 1-(9H-carbazol-4-ilóxi) -3-[4-(5-nitro-lH-pirazol-3carbonil)piperazin-l-il]propan-2-ol;
37. 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-[4-(2-furoil)piperazin-1il]propan-2-ol;
38. 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-[4-(lH-indol-2carbonil)piperazin-l-il]propan-2-ol;
39. 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-[4-(tiofeno-2carbonil)piperazin-l-il]propan-2-ol;40. 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-{4-[5-(4-nitrofenil)-2-furoil]piperazin-1-il}propan-2-ol;
41. 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-[4-(pirazino-2-carboni1)piperaz in-1-i1]propan-2 - ol;
42. 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3- [4- (3,4-dimetoxibenzoil)piperazin-1-il]propan-2-ol;
43. 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-{4- [ (4-metoxifenil)acetil]piperazin-1-il}propan-2-ol;
44. 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-[4-(pentafluorofenil)acetilpiperazin-l-il]propan-2-ol;
45. 1-(9H-carbazol-4-ilóxi) -3-{4-[(2E)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)acriloil]piperazin-l-il}propan-2-ol;
46. 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-[4-(quinoxalino-2-carbonil)piperazin-1-il]propan-2-ol;
47. 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-[4-(6-cianonicotino-3-carbonil)piperazin-1-il]propan-2-ol;
48. 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-[4-(piridin-3-ilacetil)piperazin-1-il]propan-2-ol;
49. 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-[4-(tiofen-3-ilacetil)piperazin-1-il]propan-2-ol;
50 . 1-(9H-carbazol-4-ilõxi)-3-[4-(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)piperazin-l-il]propan-2-ol;
51. 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-{4-[3-(lH-indol-2-carbonil)propanoil]piperazin-l-il}propan-2-ol;
52. 1- (9H-carbazol-4-ilóxi)-3-[4-(4-flúor-lH-indol-2-carbonil)piperazin-l-il]propan-2-ol;
53 . 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3- [4-(3-flúor-4-hidroxifenil)acetilpiperazin-l-il]propan-2-ol;
54. 3-[4-(1-benzofuran-2-ilcarbonil)piperazin-l-il]-1- (9H-carbazol-4-ilóxi)-propan-2-ol;55. 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3- [4- (4-fluorfenil)acetilpiperazin-l-il]propan-2-ol;
56. 3- [4-(5-bromotiofeno-2-carbonil)piperazin-l-il]-1- (9H-carbazol-4-ilóxi)propan-2-ol ;
57. 3- [4-(3-aminopropanoil)piperazin-l-il]-1-(9H-carbazol-4 -ilóxi)propan-2 - ol;
58. 2-4- [3-(9H-carbazol-4-ilóxi)-2-hidroxipropil]-piperazin-l-il-N-(5-metil-l,3-tiazol-2-il)acetamida;
59. 2-4- [3-(9H-carbazol-4-ilóxi)-2-hidroxipropil]-piperazin-l-il-N-(4-metil-l,3-benzotiazol-2-il)acetamida;
60. 2-4- [3-(9H-carbazol-4-ilóxi)-2-hidroxipropil]-piperazin-l-il-N-(4-metil-l, 3-tiazol-2-il)acetamida;
61. 2-4- [3-(9H-carbazol-4-ilóxi)-2-hidroxipropil]-piperazin-l-il-N-(4-metóxi-l,3-benzotiazol-2-il)acetamida;
62. 2-4- [3-(9H-carbazol-4-ilóxi)-2-hidroxipropil]-piperazin-l-il-N-fenilacetamida;
63. 2-4- [3-(9H-carbazol-4-ilóxi)-2-hidroxipropil]-piperazin-l-il-N-(2,4-dimetoxibenzil)acetamida;
64. 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-{[1-(5-nitro-2-furoil)piperidin-4-il]amino}propan-2-ol;
65 . 1- (9H-carbazol-4-ilóxi)-3-{ [1-(l-metil-lH-pirrol-2-carbonil)piperidin-4-il]amino}propan-2-ol;
66. 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-{ [1-(4-fluorofenil)acetil)piperidin-4-il]amino}propan-2-ol;
67. 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-{ [1- (3,4-dimetoxibenzoil)piperidin-4-il]amino}propan-2-ol;
68. 3-{ [1-(1,3-Benzodioxol-5-ilcarbonil)piperidin-4-il]amino}-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)propan-2-ol;
69. 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-{ [1-(pentafluorofenil)acetilpiperidin-4-il]amino}propan-2-ol;70. 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-{[1-(6-cianonicotino-3-carbonil)piperidin-4-il]amino}propan-2-ol;
71. 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-{[1-(4-metoxifenilacetil)piperidin-4-il]amino}propan-2-ol;
72. N-[3-(9H-carbazol-4-ilóxi)-2-hidroxipropil]-3,4-dimetóxi-N-metillbenzamida;
73. 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3- [3,5-dimetoxibenzil(metil)amino]propan-2-ol;
74. 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-[4-(3-10 trifluorometilfenilsulfonil)piperazin-l-il]propan-2-ol e
75. 3- [4-(4-acetilfenilsulfonil)piperazin-l-il]-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)propan-2-ol.
Sais preferidos para a lista dos compostos acima sãocloridrato, citrato, fosfonato, mesilato, besilato,tosilato e oxalato.
De acordo com outra característica da presenteinvenção, é fornecido um processo conforme mostrado nosseguintes esquemas, para o preparo de novos compostosheterocíclicos de fórmula gral (I), em que todos os grupossão conforme definido anteriormente.
<formula>formula see original document page 26</formula>
Esquema 1:A condensação do composto de fórmula 1(a) com ocomposto de fórmula 1(b) usando uma base adequada tal comopiridina, trietilamina, DIPEA, carbonato de potássio,carbonato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido depotássio, hidreto de sódio num solvente adequado tal comometanol, etanol, propanol, isopropanol, clorofórmio,diclorometano, acetato de etila, DMSO, acetonitrilaproduziu um composto de fórmula l(c), o qual depois reagiucom uma amina de fórmula 1 (d) na presença de uma baseadequada tal como piridina, trietilamina, cerbonato desódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxidode potássio, num solvente adequado tal como metanol,etanol, propanol, isopropanol, clorofórmio, diclorometano,acetato de etila, THF, acetona para produzir um composto defórmula 1.
O composto de fórmula 1(c) na reação com metilamina napresença de uma base adequada tal como piridina,trietilamina, carbonato de sódio, carbonato de potássio,hidróxido de sódio, hidróxido de potássio num solventeadequado tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol,clorofórmio, diclorometano, acetato de etila, THF, acetonaproduziu o composto de fórmula l(e), sem a reação posteriorcom ácidos na presença de EDCI, HOBt, DIPEA e na presençade solventes como THF, DMF, acetato de etila produziu ocomposto de fórmula 1.
Alternativamente, o composto de fórmula 1(e) na reaçãocom aldeidos na presença de triacetoxiboroidreto de sódio,trietilamina, ácido acético num solvente adequado como THF,DCM, metanol, etanol produziu um composto de fórmula 1.O composto de fórmula l(c) ainda reagiu com 4-amino-l-benzilpiperidina na presença de uma base adequada comopiridina, trietilamina, carbonato de sódio, carbonato depotássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio numsolvente adequado como metanol, etanol, propanolisopropanol, clorofórmio, diclorometano, acetato de etila,THF, acetona para produzir um composto de fórmula l(f) . Adesbenzilação do composto de fórmula l(f) usando Pd/C sobpressão de H2 na presença de um solvente adequado tal comometanol, etanol, isopropanol ou reação com cloroformato de1-cloroetila na presença de solventes como metanol, etanol,propanol, isopropanol, clorofórmio, diclorometano, acetatode etila, THF, acetona, seguido pelo acoplamento com ácidosna presença de EDCI, HOBt, DIPEA e na presença de solventescomo THF, DMF, acetato de etila produziu o composto defórmula 1.Esquema 2:
<formula>formula see original document page 28</formula>
O composto de fórmula l(c) reagiu com <formula>formula see original document page 28</formula>na presença de uma base adequada como piridina,trietilamina, carbonato de sódio, carbonato de potássio,hidróxido de sódio, hidróxido de potássio num solventeadequado tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol,clorofórmio, diclorometano, acetato de etila, para produzirum composto de fórmula 1 (g) , o qual na reação adicional comácidos na presença de EDCI, HOBt, DIPEA e na presença desolventes como THF7 DMFf acetato de etila produziu umcomposto de fórmula 1.
Alternativamente, o composto de fórmula 1 (g) na reaçãocom aldeídos na presença de triacetoxiboroidreto de sódio,trietilamina, ácido acético num solvente adequado tal comoTHF, DCM, metanol e etanol produziu um composto de fórmula1.
A reação do composto de fórmula 1 (g) com RSO2C1 napresença de uma base adequada como piridina, trietilamina,carbonato de sódio, hidróxido de sódio, carbonato depotássio, hidróxido de potássio num solvente adequado comometanol, etanol, propanol, isopropanol, clorofórmio,diclorometano e acetato de etila produziu o composto defórmula 1.
O composto de fórmula 1 (g), na reação com brometo debromoacetila na presença de uma base adequada comopiridina, trietilamina, carbonato de sódio, hidróxido desódio, carbonato de potássio, hidróxido de potássio numsolvente adequado como metanol, etanol, propanol,isopropanol, clorofórmio, diclorometano e acetato de etilaproduziu o composto de fórmula 1(h), o qual foi depoiscondensado com aminas na presença de uma base adequada comopiridina, trietilamina, carbonato de sódio, hidróxido desódio, carbonato de potássio, hidróxido de potássio numsolvente adequado como metanol, etanol, propanol,isopropanol, clorofórmio, diclorometano e acetato de etilapara produzir um composto de fórmula 1.
Exemplo 1: Síntese de 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3- [ (2,4-dimetoxibenzil)-amino]propan-2-ol
<formula>table see original document page 30</formula>
Passo 1: Preparação de 4-(oxiran-2-ilmetóxi)-9H-carbazol.
<formula>table see original document page 30</formula>
IPA (70 mL) foi adicionado numa mistura de 4-hidroxicarbazol (0,05458 mols, 10 g) e epicloridrina(0,10916 mols, 8,5 mL) . Carbonato de potássio (0,13645mols, 18,85 g) foi adicionado na mistura reacional acima eagitado. Subseqüentemente, a mistura reacional foi aquecidaaté 75 a 85 °C. Depois de 6 horas, quando a reação foicompletada, a mistura reacional foi lentamente esfriada atéa temperatura ambiente e filtrada. 0 filtrado foi reduzidoaté 80% de seu volume, e agitado em temperatura ambiente,quando um sólido foi formado o qual foi filtrado paraproduzir o produto.
Passo 2; Preparação de 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3- [ (2,4-dimetoxibenzil)-amino]propan-2-ol
<formula>table see original document page 30</formula>Numa solução agitada de epoxicarbazol (5 mg, 0,0209mol) em IPA (20 mL) , 2,4-dimetoxibenzilamina (9,42 mL,0,06276 mols) foi adicionada, e a mistura reacional foiaquecida até o refluxo por 3 horas. Subseqüentemente, amistura reacional foi esfriada e IPA foi removido. Aoresíduo semi-sólido obtido, acetato de etila (50 mL) foiadicionado e ele foi submetido a refluxo por 1,5 hora, atétudo se dissolver. Uma solução límpida colorida de amareloclaro foi finalmente obtida, a qual foi agitada emtemperatura ambiente por 5 horas quando ele foi removidocompletamente por cristalização como um sólido branco (8 g,94,2%). p. f. 152 a 154 °C, RMN IH (400 MHz, CDC13): δ2, 89 (m, 1H) , 2, 99 (d, 1H) , 3,74(s, 3H) , 3,78(s, 3H) , 3,81(d, 2H), 4,27 (m, 3H), 6,42 (m, 2H), 6,65(d, 1H), 7,08 (d,1H) , 7,14 (m, 2H) , 7-,29(m, 1H) , 7,35 (d, 1H) , 7,43 (d, 1H) ,8,22 (d, 1H), 9,42 (s, 1H); m/zM+1 406.
Os seguintes compostos foram preparados seguindo oprocedimento dado no exemplo: 1
<table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table>A mistura racêmica do exemplo 1 consistiu de doisisômeros na proporção de 49,67:50,33 conforme observado porHPLC. Nós também sintetizamos, conforme visto abaixo, osisômeros individuais partindo da epicloridrina oticamenteativa.
Exemplo 24: Síntese de (2R)-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-[(2,4-dimetoxibenzil)amino]propan-2-ol
<formula>formula see original document page 41</formula>
Passo 1: Preparação de (R) -(-)-4-(2,3-epoxipropóxi)carbazol
<formula>formula see original document page 41</formula>
Numa solução de 4-hidroxicarbazol (10,98 g, 0,06 mol) em IPA (60 mL) foi adicionado K2C03 (20,73 g, 0,15 mol)seguido por (S)-( + )-epicloridrina (7 mL, 0,09 mol) e amistura reacional foi lentamente aquecida até 80 a 90 °C e,a seguir, submetida a refluxo por 5 horas.Subseqüentemente, a mistura reacional foi esfriada até atemperatura ambiente e filtrada para remover o K2CO3sólido, o filtrado foi diluído com EtOAc (10 0 mL) e lavadocom água. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro,concentrada e seca sob vácuo para produzir um sólido de cormarrom. O sólido foi dissolvido em EtOAc (150 mL) e hexanofoi adicionado para produzir um precipitado de cor marrom,o filtrado foi decantado e o precipitado marrom foinovamente dissolvido em EtOAc e precipitado com hexano.Finalmente, o precipitado foi filtrado e o filtradocombinado foi evaporado para produzir um sólido de cormarrom claro, o qual foi depois purificado porcristalização a partir de EtOAc. Os cristais de cor marromclaro foram coletados; o filtrado foi evaporado e, aseguir, cristalizado a partir de EtOAc para produzircristais de cor marrom claro. Esse processo decristalização repetido produziu o composto requerido comoum sólido de cor marrom claro (7,1 g, 50%).
Pureza quiral: 99,3%
S0R: -54,4 (piridina)
SOR reportado: -63,4 (c = 1 piridina) (ref: patenteamericana 4824963)
Passo 2:
Preparação de (2R)-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3- [ (2,4-dimetoxibenzil)amino]propan-2-ol
<formula>formula see original document page 42</formula>
Numa solução de (R) -(-)-4-(2,3-epoxipropóxi)-carbazol(7 g, 0,029 mol) em EtOAc/IPA (40/80 mL) foi adicionada2,4-dimetoxibenzilamina (8,7 mL, 0,058 mol) e a misturaracional foi lentamente aquecida até 80-90°C e, a seguir,submetida a refluxo por 5 horas. Subseqüentemente, amistura reacional foi concentrada até metade de seu volume,e esfriada até a temperatura ambiente para produzir umsólido incolor. 0 sólido foi filtrado, redissolvido emEtOAc (60 mL) por refluxo, concentrado até 4 0 mL e oprecipitado incolor formado no esfriamento até atemperatura ambiente foi filtrado e seco. A recristalizaçãodo resíduo obtido do filtrado foi repetida até serrecuperada a quantidade máxima de sólido. 0 sólidocombinado foi triturado com éter dietílico pela agitaçãopor 6 horas, seguido por filtração para produzir 5,5 g (46%de rendimento) do composto desejado como um sólido incolorcom p. f. de 152 a 153 °C. RMN IH (400 MHz, CDC13): ü 2,17(s, 1H) , 2,86-2,92 (m, 1H) , 2,99-3,02 (m, 1H) , 3,74-3,86(m, 8H), 4,18-4,32 (m, 3H), 6,38-6,44 (m, 2H), 6,67 (d, 1H,J = 8,0 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,0Hz), 7,18-7,41 (m, 4H), 8,09 (s, 1H), 8,21 (d, 1H, J = 8,0Hz), EM m/z: 407,1 (M+l). Pureza quiral: 99,99%.
Exemplo 25: Síntese de (2S)-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-[(2,4-dimetoxibenzil)amino]propan-2-ol
<formula>formula see original document page 43</formula>
Passo 1: Preparação de (S) -(-)-4-(2,3-epoxipropóxi)carbazol
{S)-(+)-4~(2,3-epoxypropoxy)-carbazoleNuma solução de 4-hidroxicarbazol (10,98 g, 0,06 mol)dissolvido em IPA (60 mL) foi adicionado K2C03 (20,73 g,0,15 mol), seguido por (R) - (-)-epicloridrina (7 ml, 0,09mol) e a mistura reacional foi lentamente aquecida até 8 0 a90°C e, a seguir, submetida a refluxo por 5 horas.Subseqüentemente, a mistura reacional foi esfriada até atemperatura ambiente, desenvolvida e purificada seguindo umprocedimento similar àquele descrito no passo 1 para asíntese do exemplo 23, para produzir o composto desejadocomo um sólido de cor marrom claro (7,56 g, 53%) .
Passo 2: Preparação de (2S)-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-[ (2,4-dimetoxibenzil)amino]propan-2-ol
<formula>formula see original document page 44</formula>
Numa solução de (S) -( + )-4-(2,3-epoxipropóxi)-carbazol(7,56 g, 0,031 mol) em EtOAc/IPA (40/80 raL) foi adicionado2,4-dimetoxibenzilamina (9,48 mL, 0,063 mol) e a misturareacional foi lentamente aquecida até 80-90°C e, a seguir,submetida a refluxo por 5 horas. Subseqüentemente, amistura reacional foi esfriada até a temperatura ambiente epurificada seguindo o procedimento similar àquele descritono passo II para a síntese do exemplo 23, para produzir ocomposto desejado como um sólido incolor (6 g, 4 8%) com p.f.: 152 a 154 °C. RMN IH (400 MHz, CDC13) : ü 2,17 (s 1H) ,2,88-2,92 (m, 1H) , 2,98-3,00 (m, 1H) , 3,74-3,87 (m, 8H) ,4,18-4,32 (m, 3H) , 6,38-6,45 (m, 2H) , 6,67 (d, 1H, J = 8,0Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,0 Hz),7,18-7,40 (m, 4H) , 8,08 (s, 1H) , 8,21 (d, 1H, J = 8,0 Hz),
EM m/z: 407,1 (M+l), Pureza quiral: 99,96 %.Exemplo 26: Síntese de 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-{4-[ (5-nitro-2-furil)metil]piperazin-l-il}propan-2-ol
<formula>formula see original document page 45</formula>
Passo 1: Preparacao de 3-[(4-benzilipiperazin-1-il)]-1-(9h-carbazol-4-ilóxi)propan-2-ol
<formula>formula see original document page 45</formula>
numa solucao de 4-(2,3-epoxipropoxi)-carbazol (5 g, 21mmol) em THF (25 mL) em temperatura ambiente foi adicionadoN-benzilpiperazina (5,5 g, 31,3 mmol) e a mistura reacionalfoi agitada sob refluxo. Depois de 12 horas, a massareacional foi esfriada até a temperatura ambiente, diluídacom acetato de etila (200 mL) , lavada com água e solução desalmoura. A camada orgânica foi seca em Na2S04 anidro econcentrada para produzir o composto bruto como uma pastade cor marrom clara. Éter diisopropí lico (100 mL) foiadicionado ao composto bruto, o qual foi agitado emtemperatura ambiente, e a seguir filtrado para produzir umsólido branco sujo, o qual foi a seguir lavado com éterisopropílico (3 χ 50 mL) a 40 °C para produzir 8,0 g (92%de rendimento) do composto desejado como um sólido incolor.
Passo 2: Preparação de 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-piperazin-l-ilpropan-2-ol
<formula>formula see original document page 45</formula>Numa solução de 3-[ (4-benzilpiperazin-l-il)]-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)propan-2-ol (preparada seguindo oprocedimento descrito no passo I, exemplo 26, 8,0 g, 19,3mmol) em metanol (100 mL) foi adicionado Pd/C a 10% (1,6 g)num frasco agitador Parr de 500 mL. O frasco foi evacuado euma pressão de 4 0 psi de H2 foi aplicada e agitado por 8horas. A mistura reacional foi filtrada num leito de Celite(2,0 g) e a solução resultante foi concentrada paraproduzir o composto bruto como uma pasta incolor. Ocomposto bruto foi agitado com hexano (10 0 mL) emtemperatura ambiente, decantado e similarmente trituradocom álcool isopropílico (3 χ 50 mL) , seguido por éterdietílico (2 χ 50 mL) para produzir 5,5 g (88% derendimento) do composto título como um sólido incolor.Passo 3 :
Preparação de 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-{4-[(5-nitro-2-furil)metil]piperazin-1-il}propan-2-ol
<formula>formula see original document page </formula>
Numa mistura de 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-piperazin-1-ilpropan-2-ol (0,5 g 1,54 mmol) em THF (10 mL) , foramadicionadas de 2 a 3 gotas de ácido acético glacial,seguido por 5-nitrofurfural (0,325 g, 2,3 mmol). À soluçãoacima Na (OAc)3BH (0,98 g, 4,6 mmol) foi adicionadocuidadosamente em temperatura ambiente e a misturareacional foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas.Subseqüentemente, a mistura reacional foi diluída comdiclorometano (50 mL) , lavada com água e solução sesalmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro,concentrada e purificada por cromatografia em coluna desílica gel usando diclorometano/MeOH (9:1) para produzir ocomposto título como um sólido de coloração amarela (0,2 g,29% de rendimento) com p.f. de 54 a 59 °C. RMN IH (400MHz, CDCl3) : δ 2,40-2,65 (m, 6H) , 2,70-2,80 (m, 4H) , 3,67(s, 2H), 4,20-4,25 (m, IH ), 4,27-4,34 (m, 2H) 6,49 (d, 1H,J = 3,6 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 8,0Hz), 7,20-7,50 (m, 5H) , 8,27 (s, 1H) e 8,30 (d, 1H, J = 8Hz). EM m/z: 451 (M+l).
Os seguintes compostos foram preparados de acordo com oprocedimento dado no exemplo 26.
<table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table>Exemplo 35:
Síntese_de_1- (9H-carbazol-4-ilóxi) -3- {4- (5-nitro-2-furoil)piperaz in-1-il}propan-2 -ol
<formula>formula see original document page 51</formula>
Numa solucao de acido 5-nitrofuronico (1,56 g, 9,9mmol) era DMF (30 mL) foi adicionado DIPEA (4,3 mL, 24,8mmol), EDCI (3,18 g, 16,5 mmol), HOBt (0,44 g, 3,3 mmol)seguido pelo 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-piperazin-l-ilpropan-2-ol (2,7 g, 8,3 mmol, preparado seguindo oprocedimento descrito acima no passo II, exemplo 26). Amistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por12 horas e foi diluída com DCM (100 mL), lavada com água esolução de salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2S04anidro, concentrada e purificada por cromatografia emcoluna de sílica gel, usando hexano/EtOAc (4:6) paraproduzir o composto título como um sólido de cor amarela.(2,0 g, 50% de rendimento) com p.f.: 178 a 181 °C. RMN IH(400 MHz, DMSO) : δ 2,30-2,60 (m, 4H), 2,67-2,69 (m, 2H),3,63-3,69 (m, 4H) , 4,13-4,21 (m, 3H), 5,08 (s, 1H), 6,69(d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,14 (t, 1H,J = 8,0 Hz), 7,24-7,36 (m, 3H), 7,44 (d, 1H, J = 8,0 Hz),7,66 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 8,22 (d, 1H, 8,0 Hz) e 11,25 (s,1H), EM m/z: 464,8 (M+l).
Os seguintes compostos foram preparados de acordo com oprocedimento dado no exemplo 35
<table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table><table>formula see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table>
Exemplo 58: Síntese de 2-{4-[3-(9H-carbazol-4-ilóxi)-2-hidroxipropil]-piperazin-l-il}-N-(5-metil-l,3-tiazol-2-
<formula>formula see original document page 61</formula>
Passo 1: Preparação do 2-bromo-N-(5-metil-l,3-tiazol-2·il)acetamida
<formula>formula see original document page 61</formula>
Numa solução de 2-amino-5-metiltiazol (1 g, 8,75 mmol)em diclorometano (56 mL) esfriada até 0 OCf foi adicionadobrometo de bromoacetila (0,9 mL, 10,5 mmol) e TEA (1,83 mL,13,1 mmol) gota a gota, simultaneamente e com agitação namesma temperatura por 1 hora. A mistura reacional foidiluída com diclorometano, lavada com água e solução desalmoura. A camada orgânica foi seca em Na2S04 anidro econcentrada para produzir 1,6 g (78% de rendimento) decomposto bruto como um sólido branco-sujo.
Passo 2:
Preparação de 2-{4-[3-(9H-carbazol-4-ilóxi)-2-hidroxipropil]piperazin-1-il}-N-(5-metil-1,3-tiazol-2-i1)acetamida
<formula>formula see original document page 62</formula>
Numa solucao de 2-bromo-N-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)acetamida (preparada seguindo o procedimento descrito nopasso I, exemplo 58, 0,2 g, 0,92 mmol) em THF (10 mL) foiadicionado NaI (0,06 g, 0,38 mmol) e a mistura reacionalfoi agitada em temperatura ambiente por 1 hora,subseqüentemente K2C03 (0,05 g, 0,38 mmol) foi adicionado ea agitação continuou por mais 10 a 15 minutos. À soluçãoacima, 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-piperazin-l-ilpropan-2-ol(preparado seguindo o procedimento descrito no passo II,exemplo 26, 0,25 g, 0,76 mmol) em THF (10 mL) foiadicionado gota a gota, seguido por TEA (0,32 mL, 2,3 mmol)e o acima foi agitado em temperatura ambiente por 3 horas.A mistura reacional foi, a seguir, concentrada e diluídacom EtOAc (50 mL), lavada com água e salmoura. A camadaorgânica foi seca em Na2S04 anidro, concentrada epurificada por cromatografia em coluna de sílica gel usandodiclorometano/MeOH (9,2:0,8) para produzir o compostotítulo como um sólido higroscópico de cor amarela (0,152 g,42% de rendimento). RMN IH (400 MHz, CDC13): δ 2,42 (s,3H), 2,51-3,00 (m, 10H), 3,26 (s, 2H), 4,23-4,36 (m, 3H),6,68 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,06-7,10 (m, 2H), 7,27-7,42 (m,3H), 8,20 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 8,0 Hz) e 10,16 (s,1H), EM m/z: 480,1 (M+l).
Os seguintes compostos foram preparados de acordo com oprocedimento dado no exemplo 58.
<table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table>2.80-2.90 (m, 6Η), 2.95-3.20 (m, 2Η), 3.60-4.10 (m,6Η) , 4 . 25-4 . 65 (m, 3Η) ,6.25-6.50 (m, 2Η), 6.51-6.75 (m, 1Η),
7.00-7.50 (m, 5R), 8.20-8.30 (m, 1Η) e 8.60 (s,1Η) . EM m/z: 533.2 (Μ+) .
Exemplo 64: Síntese de 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-{ [1-(5-nitro-2-furoil)piperidin-4-il] amino}propan-2-ol
Passo 1: Preparação de 3-[(l-benzilpiperidin-4-il)amino]-1-(9H-carbazol-4 -ilóxi)propan-2-ol
<formula>formula see original document page 65</formula>
Numa solução de 4- (2,3-epoxipropóxi)-carbazol (1 g,4,1 ramol) em THF (30 mL) esfriada até 5 a 10 0C, foiadicionado LÍC104 (0,44 g, 4,1 mmol) e a mistura reacionalfoi agitada por 15 minutos. 4-amino-1-benzilpipendina (1,26mL, 6,2 mmol) foi adicionada gota a gota na misturareacional acima em temperatura ambiente e a agitaçãocontinuou por 12 horas. À mistura reacional 50 mL de NH4C1saturado foi adicionado e a agitação continuou por 5minutos, subseqüentemente a solução foi extraída comdiclorometano (100 mL) , lavada com água e solução desalmoura. A camada orgânica foi seca em Na2S04 anidro econcentrada para produzir o composto bruto como uma pastade cor marrom clara. 0 composto bruto foi purificado porcromatografia em coluna de sílica gel usando DCM/MeOH (7:3)para produzir o composto título como um sólido de coramarelo pálida (1,2 g, 65% de rendimento).
Passo 2:
Preparação de 1- (9H-carbazol-4-ilóxi) -3- (piperidin-4-ilamino)propan-2-ol
<formula>formula see original document page 66</formula>
Numa solução de 3-[ (l-benzilpiperidin-4-il)amino]-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)propan-2-ol (preparada seguindo oprocedimento descrito no passo I, exemplo 64, 0,5 g, 1,16mmol) em metanol (100 mL) foi adicionado Pd/C a 10% (0,15g) num frasco agitador Parr de 500 mL. O frasco foievacuado e uma pressão de 4 0 psi de H2 foi aplicada eagitado por 10 horas. A mistura reacional foi filtrada numleito de celite (2,0 g) e a solução resultante foiconcentrada para produzir o composto bruto como uma pastade cor marrom pálida. 0 composto bruto foi triturado comhexano (2 χ 20 mL) para produzir o composto requerido comoum sólido de cor amarelo pálido (0,31 g, 87% derendimento).
Passo 3: Preparação de 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-{ [1-(5-nitro-2-furoil)piperidin-4-il]amino}propan-2-ol
<formula>formula see original document page 66</formula>
Numa solução de ácido 5-nitrofuróico (0,14 g, 0,8 830 mmol) em DMF (6 mL) foi adicionado TEA (0,17 mL, 1,2 mmol),EDCI (0,2 g, 1,0 mmol), HOBt (0,031 g, 0,23 mmol), seguidopor 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-(piperidin-4-ilamino)propan-2-ol (0,2 g, 0,6 mmol, preparado seguindo o procedimentodescrito no passo II, exemplo 64) . A reação foi agitada emtemperatura ambiente por 12 horas e foi diluída com DCM (25mL) , lavada com água e solução de salmoura. A camadaorgânica foi seca em Na2S04 anidro, concentrada epurificada por cromatografia em coluna de sílica gel usandoDCM/MeOH (9,5:0,5) para produzir o composto título como umapasta de coloração vermelha (45 mg, 32% de rendimento). RMNIH (400 MHz, DMSO) : δ 1,20-1,80 (m, 3H) , 1,90-2,30 (m, 2H) ,2,50-3,60 (m, 6H) , 4,00-4,60 (m, 3H) , 6,72 (d, 1H, J = 8,0Hz), 6,90-7,60 (m, 6H) , 7,77 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 8,22 (d,1H, J = 8,0 Hz) e 11,30 (s, 1H) . EM m/z: 478,1 (M+) .
Os seguintes compostos foram preparados de acordo com oprocedimento dado no exemplo 64.
<table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table>
Exemplo 72: Síntese de N- [3-(9H-carbazol-4-ilóxi)-2-hidroxipropil]-3,4-dimetóxi-N-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 70</formula>
Preparação de 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-(metilamino)propan-2-ol
<formula>formula see original document page 70</formula>Numa solução de 4- (2,3-epoxipropóxi)carbazol (1 g,4,18 mraol) em THF (10 mL) esfriada até 0 OC foi adicionadoLÍC104 (0,445 g, 4,18 mmol) seguido por 11 % p/p demetilamina em THF (12 mL, 41,8 mmol) e a mistura reacionalfoi agitada em temperatura ambiente por 12 horas. À misturareacional 3 0 mL de NH4C1 saturado foi adicionado e foiagitado por 5 minutos, a seguir a solução foi extraída comdiclorometano (100 mL) , lavada com água e solução desalmoura. A camada orgânica foi seca em Na2S04 anidro econcentrada para produzir (0,9 g, 80%) do composto brutocomo uma pasta de coloração amarelo pálido).
Passo 2: Preparação de N-[3-(9H-carbazol-4-ilóxi)-2-hidroxipropil]-3,4-dimetóxi-N-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 71</formula>
Numa solução de ácido 3,4-dimetoxibenzóico (0,2 g,1,11 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado DIPEA (0,48 mL, 2,8mmol), EDCI (0,355 g, 1,85 mmol), HOBt (0,05 g, 0,37 mmol)seguido por 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3 -(metilamino)propan-2-ol (0,25 g, 0,925 mmol) preparado seguindo o procedimentodescrito acima no passo I, exemplo 72. A reação foi agitadaem temperatura ambiente por 12 horas e foi diluída com DCM(50 mL) , lavada com água e solução de salmoura. A faseorgânica foi seca em Na2S04 anidro e concentrada. Ocomposto bruto foi seco em Na2S04 anidro, concentrado. Ocomposto bruto foi purificado por dissolução emdiclorometano (3 mL) e por precipitação pela adição de éterdiisopropílico (5 mL) e hexano (10 mL) . O sólido brancoresultante foi filtrado e seco para produzir o compostodesejado (0,15 g, 38%) com p.f. de 77 a 80 °C. RMN IH (400MHz, CDC13) δ (ppm) : 3,10-3,40 (m, 3H), 3,70-4,10 (m, 7H),4,07 (s, 1H), 4,20-4, 25 (m, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,56 (s,1H), 4,76 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,90-7,15(m, 4H), 7,20-7,49 (m, 3H), 8,17 (s, 1H), 8,30 (s, 1H). EMm/z: 435,0 (M+).
Exemplo 73: Síntese de 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-[3,5-dimetoxibenzil-(metil)amino]propan-2-ol
<formula>formula see original document page 72</formula>
A reaçao de 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-(metilamino)propan-2-ol (0,20 g, 0,74 mmol) com 3,5-dimetoxibenzaldeído (0,185 g, 1,11 mmol) na presença de 2 a3 gotas de ácido acético glacial e Na (OAc)3BH (0,157 g,0,578 mmol) seguindo o procedimento similar àquele descritono exemplo 26, produziu o composto como uma pasta de cormarrom (0,045 g, 13% de rendimento) com RMN IH (400 MHz,DMSO) : Ό 2,25 (s, 3H), 3,40-3,60 (m, 2H), 3,51 (s, 2H),3,65 (s, 6H), 4,10-4,13 (m, 1H), 4,15-4,25 (m, 2H), 5,00(s, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,49 (d, 2H, J = 1,6 Hz), 6,67 (d,1H, J = 8,0 Hz), 7,05-7,12 (m, 2H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,43(d, 1H, J = 8 Hz), 8,17 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 11,23 (s, 1H).EM m/z: 421,0 (M+l).
Exemplo 74: Síntese de 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-[4-(3-trifluorometilfenilsulfonil)piperazin-1-il]propan-2-ol
<formula>formula see original document page 72</formula>Numa solução de 1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-piperazin-l-ilpropan-2-ol (0,2 g, 0,614 mmol) em DMF (4 mL) , foiadicionado DIPEA (0,05 mL, 0,301 mmol) seguido pela adiçãogota a gota de cloreto de 3-trifluormetilbenzenossulfonil(0,098 g, 0,61 mmol) em temperatura ambiente e a misturareacional foi agitada por 3 horas. Subseqüentemente, amistura reacional foi diluída com acetato de etila (30 mL) ,lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânicafoi seca em Na2S04 anidro, concentrada e purificada porprecipitação do composto a partir de diclorometano pelaadição de hexano, para produzir o composto requerido comoum sólido de coloração amarelo pálida (0,102 g, 30% derendimento). RMN IH (400 MHz, DMSO) : δ 2,30-2,90 (m, 6H) ,3,00-3,30 (m, 4H) , 4,00-4,30 (m, 4H) , 5,00 (s, 1H) , 6,61(d, 1H, J = 8 Hz), 7,00-7,20 (m, 2H) , 7,25-7,40 (m, 2H) ,7,42 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,80-8,00 (m, 2H), 8,06 (d, 1H, J= 8 Hz), 8,20-8,30 (m, 2H), 11,26 (d, 1H, J = 12 Hz), EMm/z: 534 , 1 (M+l) .
Os seguintes compostos foram preparados seguindo oprocedimento dado no exemplo 74:
<table>formula see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table>
É perceptível que em qualquer uma das reações acimamencionadas, qualquer grupo reativo na molécula dosubstrato pode ser protegido de acordo com a práticaquímica convencional. Grupos protetores adequados emqualquer uma das reações acima mencionadas são aquelesusados convencionalmente na técnica. Os métodos de formaçãoe remoção de tais grupos protetores são aqueles métodosconvencionais apropriados para a molécula ser protegida.Grupos protetores são removidos sob condições as quais nãoafetam a porção remanescente da molécula.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis são preparadospela reação do composto de fórmula (I) com de 1 a 10equivalentes de uma base, tal como hidróxido de sódio,metóxido de sódio, hidreto de sódio, t-butóxido depotássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio esemelhantes, em solventes como éter, tetraidrofurano,metanol, t-butanol, dioxano, isopropanol, etanol, etc.Misturas de solventes podem ser usadas. Bases orgânicastais como dietanolamina, α-feniletilamina, benzilamina,piperidina, morfolina, piridina, hidroxietilpirrolidina,hidroxietilpiperidina, colina, guanidina e semelhantes,amônia ou sais de amônio substituídos, sais de alumínio.Aminoácidos tais como glicina, alanina, cisteína, lisina,arginina, fenilalanina, etc. podem ser usados para apreparação de sais de aminoácidos. Alternativamente, saisde adição de ácido, onde quer que seja aplicável, s] aopreparados pelo tratamento com ácidos tais como ácidoclorídrico, ácido bromídrico, ácido nítricô, ácidosulfúrico, ácido fosfórico, ácido p-toluenossulfônico,ácido metanossulfônico, ácido acético, ácido cítrico, ácidomaléico, ácido salicílico, ácido hidroxinaftóico, ácidoascórbico, ácido palmítico, ácido succínico, ácidobenzóico, ácido benzenossulfônico, ácido tartárico, ácidooxálico e semelhantes em solventes como acetato de etila,éter, alcoóis, acetona, tetraidrofurano, dioxano, etc.Misturas de solventes também podem ser usadas.
Deve ser notado que os compostos da invenção podemconter grupos que podem existir em formas tautoméricas, eembora uma forma seja nomeada, descrita, demonstrada e/oureivindicada aqui, todas as formas tautoméricas sãotencionadas para serem inerentemente incluídas em tal nome,descrição, demonstração e/ou reivindicação.
Os estereoisômeros dos compostos formando parte dessainvenção podem ser preparados pelo uso dos reagentes nassuas formas enantioméricas individuais como foi o presentecaso. 4-hidroxicarbazol no tratamento com (S) - ( + ) -epicloridrina produziu (R) -(-)-4- (2,3-epoxipropóxi)carbazol, o qual na reação com a respectivaamina produziu o isômero R puro (exemplo 24).
Semelhantemente, o uso do (R)-(-) epicloridrina sobcondições similares resultou no isômero S (exemplo 25).
Os estereoisômeros dos compostos também podem serfeitos pela efetuação da reação na presença de reagentes oucatalisadores nas suas formas enantioméricas individuais oupela separação da mistura de estereoisômeros por métodosconvencionais. Alguns dos métodos preferidos incluem o usode resolução microbiana, a resolução dos saisdiastereoisoméricos formados com ácidos quirais tais comoácido mandélico, ácido canforsulfônico, ácido tartárico,ácido lático e semelhantes, onde quer que seja aplicável oupelo uso de bases quirais tais como brucina, alcalóides dechinchona, seus derivados e semelhantes. Métodos comumenteusados são compilados por Jaques et al em "Enantiomers,Racemates and Resolution" (Wiley Interscience, 1981) .
Promedicamentos dos compostos de fórmula (I) sãotambém contemplados por essa invenção. Um promedicamento éum composto ativo ou inativo que é modificado quimicamenteatravés da ação fisiológica in vivo, tal como na hidrólise,metabolismo e semelhantes, num composto dessa invenção apósa administração do promedicamento a um paciente. Aadequabilidade e as técnicas envolvidas em fazer e usarpromedicamentos são bem conhecidas pelas pessoas versadasna técnica.
Vários polimorfos dos compostos de fórmula geral (I) ,formando parte dessa invenção, podem ser preparados pelacristalização dos compostos de fórmula (I) sob diferentescondições. Por exemplo, o uso de solventes comumente usadosdiferentes, ou de suas misturas para recristalização;cristalizações em diferentes temperaturas; vários modos deesfriamento, variando de um resfriamento muito rápido atémuito lento durante as cristalizações. Através doaquecimento ou da fundição dos compostos, seguido peloesfriamento gradual ou imediato, uma pessoa também podeobter polimorfos. A presença de polimorfos pode serdeterminada por espectroscopia de RMN de sonda sólida, porespectroscopia por IV, por calorimetria de varreduradiferencial e por difração de raio-X em pó ou outras taistécnicas.
A presente invenção também proporciona uma composiçãofarmacêutica contendo um ou mais dos compostos de fórmulageral (I) conforme definido acima, seus derivados,análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, polimorfos,hidratos, metabólitos, promedicamentos, sais
farmaceuticamente aceitáveis e solvatos farmaceuticamenteaceitáveis juntamente com os veículos, diluentes esemelhantes farmaceuticamente empregados usuais, úteis parao tratamento e/ou prevenção de câncer, caquexia de câncer edoenças inflamatórias incluindo doenças imunológicas.
A composição farmacêutica pode estar nas formasnormalmente empregadas, tais como comprimidos, cápsulas,pós, xaropes, soluções, suspensões e semelhantes, podemconter flavorizantes, adoçantes, etc. em veículos oudiluentes sólidos ou líquidos adequados, ou em meio estériladequado para formar soluções ou suspensões injetáveis. Ascomposições podem ser preparadas por processos conhecidosna técnica. A quantidade de ingrediente ativo na composiçãopode ser menor do que 70% em peso. Tais composiçõestipicamente contêm de 1 a 25%, preferivelmente de 1 a 15%em peso do composto ativo, o restante da composição sendoveículos, diluentes, excipientes ou solventesfarmaceuticamente aceitáveis.
Veículos farmaceuticamente aceitáveis adequadosincluem enchimentos ou diluentes sólidos e soluçõesorgânicas ou aquosas estéreis. O composto ativo estarápresente em tais composições farmacêuticas nas quantidadessuficientes para proporcionar a dosagem desejada na faixaconforme descrito acima. Dessa forma, para administraçãooral, os compostos podem ser combinados com veiculo oudiluente sólido ou líquido adequado para formar cápsulas,comprimidos, pós, xaropes, soluções, suspensões esemelhantes. As composições farmacêuticas podem, casodesejado, conter componentes adicionais tais comoflavorizantes, adoçantes, excipientes e semelhantes. Paraadministração parenteral, os compostos podem ser combinadoscom meio orgânico ou aquoso estéril para formar soluções oususpensões injetáveis. Por exemplo, soluções em óleo desésamo ou de amendoim, propilenoglicol aquoso e semelhantespodem ser usados, assim como soluções aquosas de sais deadição de ácido farmaceuticamente aceitáveis solúveis emágua ou sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos doscompostos. As soluções injetáveis preparadas dessa formapodem, dessa forma, ser administradas intravenosamente,intraperitonealmente, subcutaneamente ouintramuscularmente, com administração intramuscular sendopreferida em humanos.
As composições farmacêuticas da invenção são eficazespara abaixar os níveis de IL-6, através da inibição daSTAT3, conforme mostrado pelos testes in vitro. Ascomposições farmacêuticas da presente invenção também sãoeficazes no tratamento e/ou prevenção de câncer, decaquexia de câncer e de doenças inflamatórias incluindodoenças imunológicas. Geralmente, a dose eficaz para trataruma condição particular num paciente pode ser prontamentedeterminada e ajustada pelo clínico durante o tratamentopara aliviar os sintomas da condição ou doença. De um modogeral, uma dose diária de composto ativo na faixa de cercade 0,01 até 1.000 mg/Kg de peso corporal é apropriada paraa administração para obter resultados eficazes. A dosediária pode ser administrada numa dose individual oudividida em várias doses. Em alguns casos, dependendo daresposta individual, pode ser necessário desviar à montanteou à jusante da dose diária inicialmente prescrita.Preparações farmacêuticas típicas normalmente contêm decerca de 0,2 até cerca de 500 mg de composto ativo defórmula I e/ou seus sais ou solvatos farmaceuticamenteaceitáveis por dose.
Enquanto os compostos da invenção podem seradministrados como o agente farmacêutico ativo individual,eles também podem ser usados juntamente com um ou maiscompostos da invenção ou outros agentes. Quandoadministrados como uma combinação, os agentes terapêuticospodem ser formulados como composições separadas que sãodadas ao mesmo tempo ou em momentos diferentes, ou osagentes terapêuticos podem ser dados como uma composiçãoindividual. Dessa forma, compostos da presente invençãopodem ser usados no tratamento de câncer como umamonoterapia naquelas células cancerígenas, as quais têmSTAT-3 constitutivamente ativa; ou também em combinaçãodaqueles inibidores da pSTAT3 com outros agentescitotóxicos clinicamente relevantes ou inibidores detransdução de sinal não-citotóxicos.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" ou"quantidade eficaz" se refere àquela quantidade de umcomposto ou mistura de compostos de fórmula (I) que ésuficiente para efetuar o tratamento, conforme definidoabaixo, quando administrado sozinho ou em combinação comoutras terapias para um animal necessitado de taltratamento. Mais especificamente, é aquela quantidade que ésuficiente para reduzir as citocinas tais como IL-6,através da inibição da pSTAT3, e para tratar doençasinflamatórias incluindo doenças imunológicas, câncer ecaquexia de câncer.
0 termo "animal", conforme aqui utilizado, é tencinadopara incluir todos os mamíferos, e particularmente humanos.Tais animais são também referidos aqui como indivíduos oupacientes necessitados de tratamento. A quantidadeterapeuticamente eficaz irá variar dependendo do indivíduoe da condição de doença sendo tratada, do peso e da idadedo indivíduo, da severidade da condição de doença, do;composto particular de fórmula (I) escolhido, do regime dedose a ser seguido, da escolha do tempo da administração,do modo de administração e semelhantes, todos os quaispodendo ser prontamente determinados por uma pessoanormalmente versada na técnica.
O termo "tratamento" ou "tratando" significa qualquertratamento de uma doença num mamífero, incluindo:
a) prevenção da doença, isto é, fazendo com que os sintomasclínicos da doença não se desenvolvam;
b) inibição da doença, isto é, a redução ou interrupção dodesenvolvimento de sintomas clínicos; e/ou
c) alívio da doença, isto é, causar a regressão dossintomas clínicos.
A partir da descrição precedente, uma pessoa versadana técnica pode facilmente determinar as característicasessenciais dessa invenção, e sem sair do seu espírito eescopo, pode fazer várias alterações e modificações dainvenção para adaptá-la para vários usos e condições.
A presente invenção é fornecida pelos exemplos dadosabaixo, os quais são proporcionados somente a título deilustração, e não devem ser considerados como limitantes doescopo da invenção. Variações e alterações, as quais sãoóbvias para uma pessoa versada na técnica, são tencionadaspara estarem dentro do escopo e da natureza da invenção, asquais são definidas nas reivindicações em anexo.
Métodos experimentais anticâncer
Varredura anticâncer
Fármacos experimentais são varridos para a atividadeanticâncer em três linhagens celulares para os seus valoresde GI50, TGI e LC50 (usando cinco concentrações para cadacomposto) . As linhagens celulares são mantidas em DMEMcontendo 10% de soro bovino fetal. Placas de microtitulaçãode 96 poços são inoculadas com células em 100 μL por 24horas a 37°C, 5% de C02, 95% de ar e 100% de umidaderelativa. 5.000 Células de HCT116/poço, 5.000 célulasNCIH4 60/poço e 5.000 células U251/poço são plaqueadas. Umaplaca separada com essas linhagens celulares também éinoculada para determinar a viabilidade celular antes daadição dos compostos (To), (ver Tabela I).
Adição de fármacos experimentais:
Após 24 horas de incubação, fármacos experimentais sãoadicionados nas placas de 96 poços. Cada placa contém umadas linhagens celulares acima e as seguintes em triplicata:cinco concentrações diferentes (0,01, 0,1, 1, 10 e 100 μΜ)de quatro compostos diferentes, diluições apropriadas de umpadrão citotóxico e poços de controle (não-tratados). Oscompostos são dissolvidos em DMSO para fazer soluçõesestoque de 20 mM no dia da adição de fármaco e congelados a-20 °C. Diluições em série dessas soluções estoque de 20 mMsão feitas em meio de crescimento completo de forma que 100μL dessas soluções de fármaco em meio, de concentraçõesfinais se igualando a 0,01, 0,1, 1, 10 e 100 μΜ podem seradicionadas às células em triplicata. Fármacos padrões cujaatividade anticâncer foi bem documentada e os quais sãoregularmente usados são Doxorrubicina e SAHA, (Ver Tabela I) .
Medição do ponto final:
Para a medição de TO, 24 horas após a semeadura dascélulas, 10 μΐ, de solução de 3-(4,5-dimetil-2-tiazolil) -2,5-difenil-2H-tetrazólio (MTT) por poço são adicionados ea incubação é executada por 3 horas a 37 °C, 5% de C02, 95%de ar e 100% de umidade relativa, protegido da luz. Ascélulas incubadas com os compostos por 4 8 horas sãotratadas de modo semelhante, exceto com a adição de 2 0 μΐιde solução MTT por poço e uma incubação subseqüente sob asmesmas condições. Depois de 3 horas de incubação MTT, osconteúdos dos poços são aspirados cuidadosamente depois daadição de 15 0 μL de DMSO por poço. As placas são agitadaspara assegurar a solução dos cristais de formazan em DMSO ea absorvância foi medida a 570 nm, (Ver Tabela I).
Cálculo de GI50, TGI e LC50:
O crescimento porcentual é calculado para cadaconcentração do composto em relação aos poços de controle ede medição zero (TO) : viabilidade exatamente antes daadição do composto) . Se um valor de OD do poço teste formaior do que a medição TO para aquela linhagem celular % decrescimento = (teste - zero)/(controle - zero) χ 100.Se um valor de OD do poço de teste for menor do que amedição TO para aquela linhagem celular, então a % decrescimento = (teste - zero)/zero χ 100.
Delineando a % de crescimento versus a concentração defármaco experimental, GI50 é a concentração requerida paradiminuir a % de crescimento em 50%; TGI é a concentraçãorequerida para diminuir a % de crescimento por 100% e LC50é a concentração requerida para reduzir a % de crescimentoem 150% (ver Tabela I).Tabela I:
<table>table see original document page 83</column></row><table>
Protocolo para medir a IL-6 em sobrenadantes de culturaA linhagem celular de câncer de pulmão humana (NCIH460) é usada para a medição da IL-6. 5.000 células/poçoforam semeadas em placas de 96 poços e incubadas numincubador de C02 a 37°C por 24 horas. Depois de 24 horasde incubação, os meios de todos os poços foramcompletamente removidos e adicionados 100 μL; de DMEM frescocontendo FCS 10%. 100 μL. de diferentes concentrações dofármaco foram adicionados e incubados por 5 horas numaincubadora de C02 a 37°C. Depois de 5 horas de incubação,os sobrenadantes foram coletados e estocados a -80°C. Aconcentração de IL-6 no sobrenadante foi medida usando okit de ELISA e o valor de IC50 do composto foi determinadoa partir da curva de dose-resposta (ver Tabela II).
Tabela II:
<table>table see original document page 84</column></row><table>
Análise de Western blot para determinar a inibição depSTAT3 em linhagens celulares de câncer de ovário (SKOV-3)e de próstata (PU 145) .
A análise de Western blot foi efetuada conformedescrito por Kammer W et.al (J Biol Chem 271, 23634-23637,e J Biol Chem 273, 31222- 31229). Resumidamente, 60 μg doextrato celular inteiro foram solubilizados em tampãoLaemmeli (Tris/HCl 50 mM, pH 6,8, SDS 2%, glicerol 10%, DTT1 mM, coquetel inibidor de protease lx, SET-3 (Calbiochem),orto-vanadato de sódio 1 mM) ebulido por 5 a 10 minutos, eseparado num gel de SDS acrilamida de 10 ou 12%. Depois datransferência de proteína, as membranas de nitroceluloseforam bloqueadas em tampão de bloqueio por 2 horas (TBS 1x, Tween-20 0,1%, BSA 5%). As membranas foram incubadas por~ 20 horas em tampão de bloqueio contendo os anticorposSTAT3 P-Tyr7 05 (Santa Cruz Biotech), STAT3 (H-190, SantaCruz Biotech) e Actina (C-2, Santa Cruz Biotech) numadiluição de 1:300. A detecção foi efetuada com IgG anti-camundongo/anti-coelho conjugada com HRP (Santa CruzBiotech) numa diluição de 1:3.000 por 1 hora.
A visualização foi efetuada usando um kit de detecçãopor quimiluminescência intensificada (Amersham). Ver osdiagramas em anexo: Figuras 1 e 2.Ensaio de imunossorbência ligado à enzima (ELISA) paramedir os níveis de pSTAT3 em linhagens de células HepG2.
0 ensaio foi efetuado baseando-se no protocolodescrito pelo fabricante, como no kit de ELISA da R&DSystem (DuoSet IC, No. Cat: DYC 1799-2) . Resumidamente, oensaio foi efetuado como tal.Preparação da placa/procedimento do ensaio:
A anticorpo de captura foi diluído até umaconcentração de trabalho de 2,0 μg/mL em PBS. 100 nL/poçodo anticorpo foram usados para revestimento usando umamicroplaca de 96 poços; a placa foi fechada e incubada deum dia para o outro em temperatura ambiente. Depois delavar os poços da placa com tampão de lavagem, eles forambloqueados usando diluente reagente (3 00 μL) e incubadospor de 1 a 2 horas. As placas foram aprontadas depois de 2a 3 lavagens com tampao de lavagem. Os extratos nuclearesdas células HepG2 foram coletados como pelo protocolo dosfabricantes. O volume foi feito para 30 μL usando tampão delise B depois da adição de 3 μL de biotina rotulada comooligonucleotídeo até 50 μg do extrato nuclear, num tubo decentrífuga estéril. As amostras foram, a seguir, incubadasem temperatura ambiente por cera de 30 minutos, 3 μL deoligonucleotídeo ds não-marcado foram usados para adeterminação da especificidade por competição. 200 μL. dodiluente reagente foram adicionados em cada amostra emisturados suavemente. A partir das amostras acima, 100 μL,foram adicionados em cada poço, a placa foi fechada eincubada por 2 horas em temperatura ambiente. Depois dalavagem da placa com tampão de lavagem, 100 μL. do anticorpoestreptavidina-HRP foram adicionados em cada poço eincubados em temperatua ambiente por 20 minutos no escuro.100 μL do substrato TMB foram usados para detecção, depoisde lavar a placa 5 vezes com tampão de lavagem. A reaçãofoi interrompida pela adição de 50 μL de solução de paradaem cada poço e a OD foi determinada usando um leitor demicroplacas a 450 nm.
Os resultados revelaram que os exemplos 1 e 25funcional através da inibição da pSTAT3 (ver os diagramasem anexo: Figuras 1 e 2).
Método para a atividade anti-câncer in vivo usando o modelode xenoenxerto
Os experimentos foram executados usando camundongosSCID (imunodeficiência combinada severa) atímicos fêmeas de6 a 8 semanas de idade. Os camundongos foram mantidos emespaços de fluxo laminar (alojados em gaiolasindividualmente ventiladas) em temperatura e umidadeconstantes. Eles tiveram livre acesso a alimentos e água.Os tumores foram obtidos da ATCC e mantidos por passagenss. c. de fragmentos de tumor (cerca de 2 χ 2 χ 2 mm) emcamundongos saudáveis de acordo com os procedimentosreportados padrões. Cada grupo experimental incluiu de seisa oito camundongos com tumores bilaterais. Os tumores foramimplantados no dia 0, e o crescimento tumoral foiacompanhado por medições bissemanais de diâmetros de tumorcom um paquímetro Vernier. 0 volume tumoral (VT) foicalculado de acordo com a seguinte fórmula: VT (mm3) = d2XD/2, onde d e D são o diâmetro mais curto e o diâmetromais longo do tumor, respectivamente. O tratamento comfármaco se iniciou quando os tumores foram tão somentemensuráveis (VT médio = 150 a 200 mm3).
Todos os compostos de teste/fármacos padrões foramdistribuídos por alimentação forçada num volume de 10mL/Kg. Os fármacos foram admionistrados em cada dia parauma dose única num período de 21 dias. Os camundongos decontrole foram tratados com o solvente/veículo do fármaco.0 tamanho do tumor é medido em todos os dias alternados e opeso corporal é registrado diariamente. Um tratamento pós-fármaco é também considerado por 30 mais dias depois dainterrupção da dosagem para demonstrar a eficácia.
A eficácia do composto foi avaliada por vários parâmetros,como:
a) Inibição do volume tumoral (TVI) : um valor de TVI maiordo que 80% é indicativo dos compostos ativos.
b) T/C% é outro indicador para a atividade. Um T/C de 20%reproduzível é considerado como terapeuticamente ativo.c) Log da morte celular (LCK) : um valor de LCK maior do que1 é indicativo dos compostos ativos.
d) Volume de tumor relativo (RTV); paragem do tumor e da %do volume tumoral são também considerados como parâmetros
adicionais valiosos para avaliação.
e) Efeitos tóxicos do tratamento de fármaco foram avaliadospela % de perda de peso corporal.
f) A toxicidade letal foi definida como qualquer morte emgrupos tratados ocorrendo antes de qualquer morte docontrole. Os camundongos foram inspecionados diariamentequanto à mortalidade e quanto aos sinais clínicos tóxicos.
Resultados do estudo de xenoenxerto:
O composto do exemplo 1 apresentou boa atividade anti-câncer in vivo, com a inibição da IL-6 e o mecanismo deação foi através da inibição da pSTAT3. Ele apresentou 52%de inibição contra o modelo de xenoenxerto NCI H460. Issonos encorajou o análogo o composto do exemplo 1 e nóssintetizamos compostos dos exemplos 24 e 25 e osverificamos quanto a atividade anti-câncer in vivo usando o modelo de xenoenxerto NCI H460. (Ver os diagramas em anexo:Figura 3). Esses estudos revelaram que o composto doexemplo 24 apresentou uma boa atividade anti-câncer; ocomposto do exemplo 25 apresentou uma boa atividadeanticâncer, uma inibição da IL-6 muito boa e também eleopera através da inibição da pSTAT3; além disso, noscompostos dos exemplos 24 e 25, nenhuma perda de pesocorporal foi observada (ver diagramas associados: Figura4) .

Claims (14)

1. Composto heterocíclico caracterizado pelo fato deter a fórmula geral (I), como inibidores da pSTAT3/IL-6,<formula>formula see original document page 89</formula>seus derivados análogos, formas tautoméricas,estereoisômeros, polimorfos, hidratos, solvatos, sais ecomposições farmaceuticamente aceitáveis seus,onde B representa grupos substituídos ou não-substituídos selecionados de<formula>formula see original document page 89</formula>e R4 representa hidrogênio, alquil e benzil,em que Z representa -CH2, -CH-CH3, -C=O,<formula>formula see original document page 89</formula>e R representa CH2, CH3 e NH,em que η é um número inteiro selecionado de 0 a 2,em que A representa hidrogênio, grupos alcóxiselecionados de grupos alcóxi (C1-C4) lineares ouramificados compreendendo de metóxi, etóxi, metóxi, etóxi,n-propóxi, isopropóxi e semelhantes; grupos substituídos ounão-substituídos selecionados de grupos aril compreendendofenil, naftil, benzil e semelhantes; grupos aralquilcompreendendo benzil e semelhantes, os quais sãoopcionalmente substituídos; grupos arilóxi selecionados defenóxi, naftóxi e semelhantes, os quais são opcionalmentesubstituídos; grupos heteroaril compreendendo piridil,tienil, furil, pirrolil, oxazolil, tiazolil, tiadiazolil,imidazolil, oxadiazolil, triazolil, tetrazolil,pirimidinil, pirazinil, pirazolil, indolil, indolinil,benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzimidazolil,benzodioxolil, benzopirazinil e semelhantes, os quais sãoopcionalmente substituídos; grupos heterocíclicoscompreendendo pirrolidinil, N-metilpirrolidinil,tiazolidinil, oxazolidinil, morfolinil, tiomorfolinil,piperidinil, piperazinil e semelhantes, os quais sãoopcionalmente substituídos; grupos cicloalquilcompreendendo ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil esemelhantes, os quais são opcionalmente substituídos;grupos heterociclil compreendendo pirrolidinil,tiazolidinil, oxazolidinil, morfolinil, tiomorfolinil,piperidinil, piperazinil e semelhantes, os quais sãoopcionalmente substituídos,em que m é um número inteiro selecionado de 0 a 1,além disso A, o qual é um anel cíclico, representasistemas de anéis de 5 a 10 membros substituídos ou não-substituídos, e os anéis são monocíclicos ou bicíclicos,saturados ou parcialmente saturados ou aromáticos contendode 1 a 4 heteroátomos selecionados de O, SeNesemelhantes,o anel A é opcionalmente substituído comhalogênios, hidroxila, nitro, ciano, azido, nitroso, amino,amidino, hidrazina, formil, grupos alquil, tal como metil,etil, n-propil, isopropil, n-butil e semelhantes; aril,cicloalquil, grupos alcóxi, compreendendo metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi e semelhantes; grupos arilóxicompreendendo fenóxi, naftóxi e semelhantes; aralquil (porexemplo, benzil), aralcóxi (por exemplo, benzilóxi), acil,aciloxiacil, carboalcóxi (por exemplo, acilóxi),carboxialquil (por exemplo, ésteres), carboxamido,aminocarbonil, carbonil, alquilenodióxi, heterociclil,grupos heteroaril compreendendo piridil, tienil, furil,pirrolil, oxazolil, tiazolil, tiadiazolil, imidazolil,oxadiazolil, triazolil, tetrazolil, pirimidinil, pirazinil,pirazolil, indolil, indolinil, benzotiazolil,benzotiadiazolil, benzimidazolil, benzodioxolil,benzopirazinil e semelhantes; heteroaralquil,heteroarilóxi, heteroaralcóxi, monoalquilamino,dialquilamino, acilamino, alcoxicarbonil, ariloxicarbonil,alquilsulfonil, arilsulfonil, alquilsulfinil, arilsulfinil,alquiltio, ariltio, sulfanil, sulfinil, sulfonil,sulfamoil, tiol, grupos alcoxialquil, ácidos carboxilicos eseus derivados, além disso, os substituintes são aindasubstituídos por grupos tais como nitro e halogênios.
2. Composto heterocíclico, de acordo com areivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionadode um grupo consistindo de:-1- (9H-carbazol-4-ilóxi)-3-[(2, 4-dimetoxibenzil)-amino]propan-2-ol;-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-{ [2- (4-metilfenóxi)etil]amino}propan-2-ol;-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-piperazin-l-ilpropan-2-ol ;-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-(6,7-diidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il)propan-2-ol;-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-[benzil(metil)amino]propan-2-ol;-1- (9H-carbazol-4-ilõxi)-3-pirrolidin-l-ilpropan-2-01 ;-3- [ (4-benzilpiperazin-l-il) ] -1-(9H-carbazol-4-ilóxi)propan-2-ol ;-1-(9H-carbazol-4-ilõxi)-3- (3,4,5-trimetoxifenil)propan-2-ol;-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-{[(IR)-I-feniletil]amino}propan-2-ol;-1-(4-acetilpiperazin-l-il)-3-(9H-carbazol-4-ilóxi)propan-2-ol;-4- [2-hidróxi-3-(9H-carbazol-4-ilóxi)propil]piperazino-l-carboxilato de t-butila;-3- [ (1-benzilpiperidin-4-il)amino]-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)propan-2-ol;-2- [ (3-(9H-carbazol-4-ilóxi)-2-hidroxipropil)amino]--4-nitrofenol;-1- (9H-carbazol-4-ilóxi)-3-(ciclopropilamino)propan--2 - ol ;1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-[(4, 6-dimetilpirimidin-2-il)amino]propan-2-ol;Ácido 4-{[(3-(9H-carbazol-4-ilóxi)-2-hidroxipropil)amino]metil}benzóico;-1- [4- (1,3-benzodioxol-5-ilmetil)piperazin-l-il]-3-(9H-carbazol-4-ilóxi)propan-2-ol;-1- [benzil-2,4-(dimetoxibenzil)amino]-3- (9H-carbazol-4-ilóxi)propan-2-ol;-1-(lH-benzimidazol-2-ilamino)-3-(9H-carbazol-4-ilóxi)propan-2-ol;-3- (9H-carbazol-4-ilóxi)-1-[(5-mercapto-l,3,4-tiadiazol-2-il)amino]propan-2-ol;-3-(9H-carbazol-4-ilóxi) -l-{ [5-(2-furil)-lH-pirazol--3-il]amino}propan-2-ol;-3- (9H-carbazol-4-ilóxi)-1-(2,1,3-benzotiadiazol-5 -ilamino)propan-2-ol;-1- (9H-carbazol-4-ilóxi)-3-benzilaminopropan-2-ol;(2R)-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3- [ (2,4-dimetoxibenzil)amino]propan-2-ol;(2S)-1-(9H-carbazol-4 -ilóxi)-3-[(2,4-dimetóxi-benzil)amino]propan-2-ol;-1- ( 9H-carbazol-4-ilóxi)-3-{4- [(5-nitro-2-furil)metil]piperazin-l-il}propan-2-ol;-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-{4-[(5-nitro-2-tienil)metil]piperazin-l-il}propan-2-ol;-1- (9H-carbazol-4-ilóxi)-3-{4-[(tiazol-2-il)metil]piperazin-l-il}propan-2-ol;-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-l-il]propan-2-ol;-1- (9H-carbazol-4-ilóxi)-3-[4-(3,5-dimetoxibenzil)piperazin-l-il]propan-2-ol;-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-[4-(3,4-difluorobenzil)piperazin-l-il]propan-2-ol;-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-[4-(4-bromo-2-fluorobenzil)piperazin-l-il]propan-2-ol;-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3- [4- (4-metiltiobenzil)piperazin-l-il]propan-2-ol;-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-[4-(2,4,6-trimetoxibenzil)piperazin-l-il]propan-2-ol;-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-{4-(5-nitro-2-furoil)piperazin-l-il}propan-2-ol;-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-[4-(5-nitro-lH-pirazol-3-carbonil)piperazin-l-il]propan-2-ol;-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-[4-(2-furoil)piperazin-l-il] propan-2-ol;-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-[4-(lH-indol-2-carbonil)piperazin-l-il]propan-2-ol;-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-[4-(tiofeno-2-carbonil)piperazin-l-il]propan-2-ol;-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-{4-[5-(4-nitrofenil)-2-furoil]piperazin-l-il}propan-2-ol;-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-[4-(pirazino-2-carbonil)piperazin-l-il]propan-2-ol;-1-(9H-carbazol-4 -ilóxi)-3-[4-(3,4-dimetoxibenzoil)piperazin-l-il]propan-2-ol;-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-{4-[(4-metoxifenil)acetil]piperazin-l-il}propan-2-ol;-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-[4-(pentafluorofenil)acetilpiperazin-l-il]propan-2-ol;-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-{4-[(2E)-3-(l,3-benzodioxol-5-il)acriloil] piperazin-l-il}propan-2-ol;-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-[4-(quinoxalino-2-carbonil)piperazin-l-il]propan-2-ol;-1- (9H-carbazol-4-ilóxi)-3-[4-(6-cianonicotino-3-carbonil)piperazin-l-il]propan-2-ol;-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-[4-(piridin-3-ilacetil)piperazin-l-il]propan-2-ol;-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-[4-(tiofen-3-ilacetil)piperazin-l-il]propan-2-ol;-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-[4-(1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil)piperazin-l-il]propan-2-ol;-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-{4-[3-(lH-indol-2-carbonil)propanoil]piperazin-1-il}propan-2-ol;-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-[4-(4-flúor-lH-indol-2-carbonil)piperazin-l-il]propan-2-ol;-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-[4-(3-flúor-4-hidroxifenil)acetilpiperazin-l-il]propan-2-ol;-3- [4-(l-benzofuran-2-ilcarbonil)piperazin-l-il]-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-propan-2-ol;-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-[4-(4-fluorfenil)acetilpiperazin-l-il] propan-2-ol;-3- [4-(5-bromotiofeno-2-carbonil)piperazin-l-il]-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)propan-2-ol;-3- [4-(3-aminopropanoil)piperazin-l-il]-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)propan-2-ol;-2 -{4 -[3 -(9H-carbazol-4-ilóxi)-2-hidroxipropil]-piperazin-l-il}-N-(5-metil-l, 3-tiazol-2-il)acetamida;-2- {4- [3-(9H-carbazol-4-ilóxi)-2-hidroxipropil]-piperazin-l-il}-N-(4-metil-l, 3-benzotiazol-2-il)acetamida;-2-{4- [3-(9H-carbazol-4-ilóxi)-2-hidroxipropil]-piperazin-l-il}-N-(4-metil-l, 3-tiazol-2-il)acetamida;-2- {4- [3- (9H-carbazol-4-ilóxi)-2-hidroxipropil]-piperazin-l-il} -N- (4-metóxi-l, 3-benzotiazol-2-il) acetamida;-2-{4- [3-(9H-carbazol-4-ilóxi)-2-hidroxipropil]-piperazin-l-il}-N-fenilacetamida;-2-{4- [3-(9H-carbazol-4-ilóxi)-2-hidroxipropil]-piperazin-l-il}-N-(2 , 4-dimetoxibenzil)acetamida;-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-{[1-(5-nitro-2-furoi1)piperidin-4 -i1] amino}propan-2 -ol;-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-{[1-(l-metil-lH-pirrol-2-carbonil)piperidin-4-il]amino}propan-2-ol;-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-{[1-(4-fluorofenil)acetil)piperidin-4-il]amino}propan-2-ol;-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-{[1-(3,4-dimetoxibenzoil)piperidin-4-il] amino}propan-2-ol;-3-{[1-(1,3-Benzodioxol-5-ilcarbonil)piperidin-4-il]amino}-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)propan-2-ol;-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-{[1-(pentafluorofenil)acetilpiperidin-4-il]amino}propan-2-ol;-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-{[1-(6-cianonicotino-3-carbonil)piperidin-4-il]amino}propan-2-ol;-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3-{ [1- (4-metoxifenilacetil)piperidin-4-il] amino}propan-2-ol;N-[3-(9H-carbazol-4-ilóxi)-2-hidroxipropil]-3,4-dimetóxi-N-metillbenzamida;-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3- [3,5-dimetoxibenzil(metil)amino]propan-2-ol;-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)-3- [4- (3-trifluorometilfenilsulfonil)piperazin-l-il]propan-2-ol e-3-[4- (4-acetilfenilsulfonil)piperazin-l-il]-1-(9H-carbazol-4-ilóxi)propan-2-ol.
3. Composto racêmico de fórmula (I), caracterizadopelo fato de que A ê um anel 2,4-dimetoxifenil, m é 1, Zé-CH2, n é 1, B é -NH e seus sais f armaceuticamenteaceitáveis.<formula>formula see original document page 96</formula>
4. Composto de formula (I), caracterizado pelo fatode que A é um anel 2,4-dimetoxif enil, m é 1, Z é -CH2, η é-1, B é -NH, a configuração no centro quiral é R e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis.<formula>formula see original document page 97</formula>
5. Composto de formula (I), caracterizado pelo fatode que A é um anel 2,4-dimetoxifenil, m é 1, Z é -CH2, n é 1, B é -NH, a configuração no centro quiral é S e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis.<formula>formula see original document page 97</formula>
6. Composicao farmaceutica, caracterizada pelo fatode compreender um composto de fórmula (I) da reivindicação 1, como um ingrediente ativo juntamente com um veículo,diluente, excipiente ou solvato farmaceuticamenteaceitável.
7. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a referidacomposição está na forma de um comprimido, cápsula, pó,xarope, solução, aerossol ou suspensão.
8. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 6, caracterizada pelo fato de que aquantidade do composto da reivindicação 1 na composição émenor do que 70% em peso.
9. Método para reduzir as concentrações plasmáticasde IL-6, caracterizado pelo fato de compreender aadministração de uma quantidade eficaz de um composto deacordo com a reivindicação 1 para o mamífero necessitado detal tratamento.
10. Método de tratamento de doençasinflamatórias incluindo doenças imunológicas,particularmente aquelas mediadas pelas citocinas tais comoIL-6, através da inibição da pSTAT3, caracterizado pelofato de compreender a administração de uma quantidadeeficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1, aomamífero necessitado disso.
11. Método de profilaxia ou tratamento dedoenças auto-imunes, distúrbios neurológicos, doençasinflamatórias tais como artrite reumatóide, psoríase,glomerulonefrite, doença de Castelman, perda óssea,hipercalcemia, edema; choque séptico, choque tóxico,mieloma múltiplo, pancreatite, câncer, caquexia de câncer;osteoporose, anemia, leucemia, diabetes, doenças hepáticas,doença do intestino inflamatória, neuropatia, nefrite,sarcoma de Kaposis, hepatite, colite, endometriose einfecção num mamífero, caracterizado pelo fato decompreender a administração de uma quantidade eficaz de umcomposto da reivindicação 1 ao mamífero necessitado disso.
12. Método para o tratamento de um câncer comouma monoterapia naquelas células cancerígenas,caracterizado pelo fato de ter pSTAT3 constitutivamenteativo.
13. Método para o tratamento de câncer,caracterizado pelo fato de ser pela combinação dessesinibidores da pSTAT3 com outros agentes citotóxicosclinicamente relevantes ou inibidores de transdução desinal não-citotóxico.
14. Método, caracterizado pelo fato de ser deprofilaxia, tratamento e/ou prevenção de câncer, e caquexiade câncer.
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