BRPI0617658A2 - composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, formulação farmacêutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, método de tratamento de uma doença, produto combinado, e, processos para a preparação de um composto, de uma formulação farmacêutica e de um produto combinado - Google Patents

composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, formulação farmacêutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, método de tratamento de uma doença, produto combinado, e, processos para a preparação de um composto, de uma formulação farmacêutica e de um produto combinado Download PDF

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Andrei Sanin
Peter Nilsson
Thomas Boesen
Stine Byskov Vogensen
Hasse Kromann
Thomas Groth
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Abstract

<B>COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, FORMULAçãO FARMACêUTICA, USO DE UM COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, MéTODO DE TRATAMENTO DE UMA DOENçA, PRODUTO COMBINADO, E, PROCESSOS PARA A PREPARAçãO DE UM COMPOSTO, DE UMA FORMULAçãO FARMACêUTICA E DE UM PRODUTO COMBINADO<D> São fornecidos compostos da fórmula (1), em que R^ 1^ , R^ 2^ ,X^ 1^ ,X^ 2^ e n têm os significados dados na descrição, e sais destes farmaceuticamente aceitáveis, compostos estes que são úteis no tratamento de doenças em que a inibição da atividade de uma lipoxigenase (por exemplo,15-lipoxigenase) é desejada e/ou requerida, e particularmente no tratamento de inflamação.

Description

"COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DOMESMO, FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTOOU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO,MÉTODO DE TRATAMENTO DE UMA DOENÇA, PRODUTOCOMBINADO, E, PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DE UMCOMPOSTO, DE UMA FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA E DE UMPRODUTO COMBINADO"
Campo da Invenção
Esta invenção diz respeito aos compostos para o uso comocompostos farmacêuticos, alguns compostos os quais são novos e alguns quesão conhecidos. A invenção também diz respeito ao uso de tais compostos nainibição da atividade das lipoxigenases, tais como 15-lipoxigenase, e destemodo no tratamento de doenças inflamatórias e de inflamação no geral. Ainvenção também diz respeito aos novos compostos que são úteis nestainibição, às composições farmacêuticas contendo tais compostos, e às viassintéticas para sua produção.
Fundamentos da invenção
Existem muitas doenças/distúrbios que são inflamatórias pornatureza. Um dos maiores problemas associados com os tratamentosexistentes das condições inflamatórias é uma falta de eficácia e/ou aprevalência dos efeitos colaterais (reais ou percebidos).
A asma é uma doença crônica inflamatória que afeta de 6% a8% da população adulta do mundo industrializado. Em crianças, a incidênciaé ainda maior, sendo próxima a 10% em muitos países. A asma é a causa maiscomum da hospitalização de crianças abaixo da idade dos 15.
Os regimes de tratamento para a asma são fundamentados nagravidade da condição. Os casos mais brandos são não tratados ou sãosomente tratados com β-agonistas inalados. Os pacientes com asma maisgrave são tipicamente tratados com compostos anti-inflamatórios em umabase regular.
Existe um subtratamento considerável da asma, que é devidopelo menos em parte aos riscos percebidos com a terapia de manutençãoexistente (principalmente corticosteróides inalados). Estes incluem os riscosde retardação de crescimento em crianças e perda de densidade mineral óssea,resultando em uma morbidez e mortalidade desnecessárias. Como umaalternativa aos esteróides, os antagonistas do receptor de leucotrieno (LTRas)foram desenvolvidos. Estas drogas podem ser fornecidas oralmente, mas sãoconsideravelmente menos eficazes do que os esteróides inalados e usualmentenão controlam satisfatoriamente a inflamação das vias aéreas.
Esta combinação de fatores levou a pelo menos 50% dospacientes asmáticos sendo inadequadamente tratados.
Um exemplo similar de subtratamento existe em relação aosdistúrbios alérgicos, onde as drogas são disponíveis para tratar váriascondições comuns mas são sub-usadas em vista de efeitos colateraisaparentes. Rinite, conjuntivite e dermatite podem ter um componente alérgico,mas também podem surgir na ausência de alergia subjacente. De fato, ascondições não alérgicas desta classe são em muitos casos mais difíceis detratar.
A doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) é uma doençacomum que afeta de 6% a 8% da população mundial. A doença épotencialmente letal, e a morbidez e a mortalidade da condição éconsiderável. No presente, não existe nenhum tratamento farmacológicocapaz de mudar o curso de COPD.
Outros distúrbios inflamatórios que podem ser mencionadosincluem:
(a) fibrose pulmonar (isto é menos comum do que COPD, masé um distúrbio sério com um prognóstico muito ruim. Nenhum tratamentocurativo existe);(b) doença do intestino inflamatório (um grupo de distúrbioscom uma alta taxa de morbidez. Hoje somente o tratamento sintomático detais distúrbios é disponível); e
(c) artrite reumatóide e osteoartrite (distúrbios inflamatórioscomuns que incapacitam as juntas. Não existe nenhum tratamento curativo, esomente tratamento sintomático moderadamente eficaz, disponíveis para aadministração de tais condições).
A inflamação também é uma causa comum da dor. A dorinflamatória pode surgir por várias razões, tais como infecção, cirurgia ououtro trauma. Além disso, várias malignidades são conhecidas tercomponentes inflamatórios adicionando à sintomatologia dos pacientes.
Deste modo, um tratamento anti-inflamatório novo e/oualternativo seria benéfico a todos dos grupos de pacientes acimamencionados. Em particular, existe uma necessidade clínica não encontradareal e substancial quanto uma droga eficaz anti-inflamatória capaz de tratardistúrbios inflamatórios, tais como asma, com nenhum efeito colateral real oupercebido.
As lipoxigenases mamíferas são uma família de enzimas,estruturalmente relacionadas que catalisam a oxigenação de entre outrascoisas ácido araquidônico. três tipos de lipoxigenases humanas sãoconhecidas, as quais catalisam a inserção de oxigênio molecular no ácidoaraquidônico na posições de carbono 5, 12 e 15. As enzimas são deste modonomeadas 5-, 12- e 15-lipoxigenase, respectivamente.
Os metabólitos de ácido araquidônico que são formados aseguir da ação das lipoxigenases são conhecidos ter atividade fisiopatológicapositiva incluindo os efeitos pró-inflamatórios.
Por exemplo, o produto primário da ação da 5-lipoxigenase noácido araquidônico também é convertido por várias enzimas a uma variedadede metabólitos importantes do ponto de vista fisiológico e fisiopatológico. Omais importante destes, os leucotrienos, são broncoconstrítores fortes.Esforços muito grandes foram dedicados em direção do desenvolvimento dedrogas que inibem a ação destes metabólitos bem como os processosbiológicos que os formam. As drogas que foram desenvolvidas para este fimincluem os inibidores de 5-lipoxigenase, os inibidores de FLAP (CincoProteínas Ativadoras de Lipoxigenase) e, como previamente mencionado, osantagonistas do receptor de leucotrieno (LTRas).
Uma outra classe de enzimas que metabolizam o ácidoaraquidônico são as cicloxigenases. Os metabólitos do ácido araquidônico quesão produzidos por este processo incluem as prostaglandinas, tromboxanos eprostaciclina, todos dos quais possuem uma atividade fisiológica oufisiopatológica. Em particular, a prostaglandina PGE2 é um mediador pró-inflamatório forte, que também induz a febre e a dor. Conseqüentemente,várias drogas foram desenvolvidos por inibir a formação de PGE2, incluindoas "NSAIDs" (drogas antiinflamatórias não esteroidais) e "coxibs" (inibidoresde cicloxigenase-2 de seletivos). Estas classes de compostos agempredominantemente por intermédio da inibição de uma ou váriascicloxigenases.
Deste modo, no geral, os agentes que são capazes de bloqueara formação dos metabólitos do ácido araquidônico são provavelmente debenefício no tratamento da inflamação.Técnica Anterior
Certos compostos de pirazol que são estruturalmenterelacionados àqueles aqui descritos são comercialmente disponíveis. Contudo,para o conhecimento do requerente, estes compostos nunca foram divulgadosem qualquer publicação e como tais não tem nenhuma utilidade percebidaatribuída a estes.
A JP 2-129171 divulga vários agroquímicos N-nãosubstituídos com base em 5-trifluorometilpirazol. O uso destes compostoscomo compostos farmacêuticos não é mencionado nem sugerido.
Os compostos com base em pirazol foram divulgados emvárias publicações. Por exemplo, Pedido de Patente Internacional WO01/57024 divulga vários pirazóis que são úteis no bloqueio de canais de sódio501/58869, e a Patente US N- 2004/0192667 divulgam vários heterociclos quecontêm nitrogênio, incluindo pirazóis, que são úteis como moduladores dereceptores de canabinóide; o pedido de patente internacional WO 99/20294divulga os pirazóis que são úteis no tratamento da fibrose cística; o pedidointernacional WO 2005/007625 divulga compostos anti-tuberculose queincluem pirazóis; A patente US N- 2003/0091116 e os pedidos de patenteinternacionais WO 01/19798, WO 99/32454 e WO 2004/055815 divulgamentre outras coisas os pirazóis que podem ser úteis como inibidores do FatorXa; e a WO 01/21160 divulga compostos antivirais que incluem os pirazóis. Não existe nenhuma divulgação em qualquer um destes documentos de 3-amidopirazóis l(N)-não substituídos para o uso no tratamento da inflamaçãoe/ou como inibidores das lipoxigenases.
O Pedido de Patente Internacional WO 97/19062 divulgavários pirazóis para o tratamento de doenças relacionadas com a pele e outrasreferências ao uso de tais compostos no tratamento de várias doençasinflamatórias. Contudo, este documento não menciona ou sugere os 3-amidopirazóis que são substituídos na posição 4- e/ou 5- do anel de pirazol com umgrupo halo ou trifluorometila.
O Pedido de patente internacional WO 2004/096795 divulgavários heterociclos, incluindo pirazóis, como inibidores de proteína tirosinacinases e o pedido de patente internacional WO 01/55115 divulga váriasamidas aromáticas que podem ser úteis como ativadores de caspases einduzidores de apoptose. Portanto, os compostos divulgados nestesdocumentos podem ser úteis no tratamento de entre outras coisas câncer. Nãoexiste nenhuma divulgação ou sugestão nestes documentos de uso de taiscompostos como inibidores de lipoxigenases.
O Pedido de Patente Internacional WO 2005/016877 divulgaos pirazóis que podem ser úteis na inibição de 11β-hidroxisteróidedeidrogenase-1 (e portanto úteis no tratamento de entre outras coisasdiabetes). Não existe divulgação específica neste documento de pirazóis quesão substituídos na posição 3 com um grupo amido aromático.
Certas hidrazidas do ácido pirazolcarboxílico, nãoestruturalmente relacionado aos compostos aqui descritos, foram divulgadoscomo agentes anti-inflamatórios em Tihanyi et al, Eur. J. Med. Chem.- Chinz.Ther., 1984, 19, 433 e Goel et al, J Chem. Inf.' Comput. Sci. 1995, 35, 510.
Vertuani et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 74,N° 9 (1985) divulga vários pirazóis que possuem atividades anti-inflamatóriae analgésica. Não existe menção ou sugestão de pirazóis que são substituídosno anel de pirazol por si com um grupo cloro, flúor ou trifluorometila.
O pedido de patente internacional WO 03/037274 divulgavários pirazóis que podem ser úteis no tratamento da dor inflamatória, cujomecanismo trabalha bloqueando-se os canais de sódio. Este documento dizrespeito primeiramente aos pirazóis que são 1(N)-substituídos e também aospirazóis que são substituídos por um grupo amido na posição 4.
O Pedido de Patente Internacional WO 03/068767 também dizrespeito entre outras coisas aos compostos que contêm pirazol que podem serúteis no tratamento da dor inflamatória abrindo-se os canais iônicos depotássio. Contudo, este documento diz respeito especificamente aoscompostos amido de pirimidinila.
Os Pedidos de Patente Internacionais WO 2004/080999 e WO2006/032852 divulgam vários 3-amidopirazóis par ao uso no tratamento dainflamação. Contudo, não existe divulgação ou sugestão em qualquer umdestes documentos de 3-amidopirazóis N-não substituídos para o uso em taltratamento.
O Pedido de Patente Internacional WO 2006/032851 divulgavários 3- amidopirazóis para o uso no tratamento da inflamação em que ogrupo amido é substituído com um grupo bicíclico heterocíclico. Contudo,não existe nenhuma divulgação ou sugestão dos 3-amidopirazóiscorrespondentes em que o grupo amido é substituído por um grupomonocíclico aromático.
Divulgação da Invenção
De acordo com a invenção é fornecido um composto dafórmula I,
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que,
1 2
R1 e R2 independentemente representam H, Cl, F, CHF2 ouCF3, contanto que pelo menos um dos R1 e R2 não representam H;
X1 representa halo,-R3a,-OR3q Ou-S(O)2N(R4j)R5j;
X2 representa halo,-R3a,CN,-C(O)R3b,-C(O)OR3c,-C(O)N(R4a)R5a- N-(R4b)R5b'-N(R3d)C(0)R4c, -N(R3e)C(O)N(R4d)R5d, N-(R3f)C(O)OR4e,-N3,-NO2, N(R3g)S(O)2N(R4f)R5f,-OR3h,OC(O)N(R4g)-R5g,-OS(O)2R3i,-S(O)mR3j,-S(O)2N(R4h)R5h,-S(O)2OH,-N(R3k)S(O)2R3m,■OC(O)R3n5-OC(O)OR3p Ou-P(O)(OR4i)(OR5i);
η representa O, 1, 2, 3 ou 4;
m representa O, 1 ou 2;
R3a representa, em cada ocasião quando aqui usado, alquila C1.
6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de F,Cl,-N(R4b)R5b,-N3, =O e-OR3h;R3b a R3h (no caso de R3h em cada ocasião quando aqui usado),R3k R3n, R3q, R4a a R4j (no caso de R4b em cada ocasião onde aqui usado), R5ajR5b (em cada ocasião quando aqui usado), R5d e R5f a R5j independentementerepresentam hidrogênio ou alquila Ci.6 opcionalmente substituído por um oumais substituintes selecionados de F, Ci5-Och35-OCH2CH35-OCHF2, e-OCF3;ou qualquer um dos pares R4a e R5a5 R4b e R5b5 R4d e R5d5 R4f e R5f5 R4g e R5g eR4h e R5h5 e R4j e R5j5 podem estar ligados juntos para formar um anel de 3- a6- membros, cujo anel opcionalmente contem um outro heteroátomo (talcomo nitrogênio ou oxigênio) além disso o átomo de nitrogênio a que estessubstituintes são necessariamente ligados, e cujo anel é opcionalmentesubstituído por =O e/ou alquila Ci-6, cuja grupo alquila é opcionalmentesubstituído por um ou mais átomos de F;
R31, R3' e R31 independentemente representam alquila Ci.6opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de F,Cl,-OCH3,-OCH2CH3,-OCHF2, e-OCF3,
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, para o usocomo um composto farmacêutico.
Os compostos da fórmula I, ou os sais farmaceuticamenteaceitáveis destes, podem estar na forma isolada (isto é, ex vivo).
Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais deadição de ácido e os sais de adição de base. Tais sais podem ser formados pormeios convencionais, por exemplo através da reação de um ácido livre ouuma forma de base livre de um composto da fórmula I com um ou maisequivalentes de um ácido ou base apropriados, opcionalmente em umsolvente, ou em um meio em que o sal é insolúvel, seguido pela remoção dodito solvente, ou dito meio, usando técnicas padrão (por exemplo, no vácuo,secando-se por congelamento ou por filtração). Os sais também podem serpreparados trocando-se um contra-íon de um composto da fórmula I na formade um sal com um outro contra-íon, por exemplo usando uma resina de trocade ion adequada.
Os compostos da fórmula I podem conter ligações duplas epodem portanto existir como isômeros geométricos E (entgegen) e Z(zusammen) cerca de cada ligação dupla individual. Todos tais isômeros emisturas destes são incluídos dentro do escopo da invenção.
Os compostos da fórmula I também podem apresentartautomerismo. Todas as formas tautoméricas e misturas destes são incluídasdentro do escopo da invenção.
Os compostos da fórmula I também podem conter um ou maisátomos de carbono assimétricos e podem portanto apresentardiastereoisomerismo e/ou ótico. Os diastereômeros podem ser separadosusando técnicas convencionais, por exemplo, cromatografia ou cristalizaçãofracional. Os vários estereoisômeros podem ser isolados pela separação deuma mistura racêmica ou outra dos compostos usando técnicas convencionaispor exemplo, cristalização fracional ou HPLC. Alternativamente os isômerosóticos desejados podem ser feitos através da reação dos materiais de partidaoticamente ativos apropriados sob as condições que não causarão aracemização ou epimerização (isto é, um método de 'piscina quiraP), atravésda reação do material de partida apropriado com um 'auxiliar quiral' que podeser subseqüente removido em um estágio adequado, pela derivação (isto é,uma resolução, incluindo uma resolução dinâmica), por exemplo com umácido homoquiral seguido pela separação dos derivados diastereoméricosatravés de meios convencionais tais como cromatografia, ou através da reaçãocom um reagente quiral apropriado ou catalisador quiral todos sob ascondições conhecidas à pessoa habilitada. Todos os estereoisômeros emisturas destes estão incluídos dentro do escopo da invenção.
A menos que de outro modo especificado, alquila Ci„q (onde qé o limite superior da faixa), aqui definido pode ser de cadeia reta ou, quandoexiste um número suficiente (isto é, um mínimo de três) de átomos decarbono, ser de cadeia ramificada, e/ou cíclico (assim formando, no caso dealquila, um grupo cicloalquila C3-q). Além disso, quando existe um númerosuficiente (isto é, um mínimo de quatro) de átomos de carbono, tais grupostambém podem ser a parte cíclica/ acíclica. Além disso, a menos que de outromodo especificado, tais grupos alquila também podem ser saturados ou,quando existe um número suficiente de (isto é, um mínimo de dois) de átomosde carbono e a menos que de outro modo especificado, ser insaturado(formando, por exemplo, um alquenila C2-q ou um grupo alquinila C2-q).
O termo "halo", quando aqui usado, inclui flúor, cloro, bromoe iodo.
Nos compostos da fórmula I, o técnico habilitado apreciaráque-(X2), representa de um a quatro substituintes opcionais (dado que n poderepresentar 0). No caso onde n representa 2, 3 ou 4, isto é, quando existe 2, 3ou 4 substituintes X2 separados presentes, estes substituintes não são demaneira nenhuma inter-dependentes, isto é, no caso quando n representa 2, osdois substituintes X podem representar os mesmos grupos ou diferentes.
Para evitar dúvidas, quando uma frase tal como "R3b a Rah" éaqui utilizada, será entendido pelo técnico habilitado significar R3b, R3c, R3d,R3e, R3f, R3g e Rah inclusive.
Para evitar dúvidas, nos casos em que a identidade de dois oumais substituintes em um composto da fórmula I pode ser a mesma, asidentidades atuais dos respectivos substituintes não são de qualquer modointerdependentes. Por exemplo, na situação em X1 e X2 são ambos R3a, em queR3a é um grupo alquila C1-6, os respectivos grupos alquila podem ser osmesmos ou diferentes. Similarmente, quando os grupos são substituídos pormais do que um substituinte como aqui definido, as identidades destessubstituintes individuais não devem ser considerados como sendointerdependentes. Por exemplo, quando X1 representa alquila C1-6 substituídopor-OR3h e X2 representa-OR3i, então as identidades dos dois grupos-OR3h nãodevem ser consideradas como sendo interdependentes.
Os compostos da invenção que podem ser mencionadosincluem aqueles em que: X1 representa-OR3q ou, preferivelmente, halo ou-R3a;e/ou R1 e R2 independentemente representam H, Cl, F ou CF3.
Outros compostos da invenção que podem ser mencionadosincluem aqueles em que:
R4b e R5b não são ligados juntos como anteriormente definido;
quando η representa 1, 2, 3 ou 4 e pelo menos um dossubstituintes X2 está localizado na posição orto (com relação ao ponto deligação do anel fenila ao grupo-N(H)C(0)- do composto da fórmula I), entãoX2 representa halo,-R3a,-CN,-C(O)R3b,-C(O)OR3c,-C(O)N(R4a)R5a,-N3,-NO2,-OR3h,-OC(O)N(R4g)R5g,-OS(O)2R3i,-S(O)mR3j,-S(O)2N(R4h)R5h,-S(O)2OH,-OC(O)R3n5-OC(O)OR3p Ou-P(O)(OR4i)(OR5i);
quando X1 representa um substituinte orto e/ou (quando η é 1,2, 3 ou 4) existe um substituinte X localizado em uma posição orto (comrelação ao ponto de ligação do anel fenílico para ao grupo-N(H)C(0)- docomposto da fórmula I), então X1 representa-S(0)2N-(R4j)R5j ou,preferivelmente, halo e/ou X2 representam halo,-CN,-C(O)R3b, -C(O)OR3c, -C(O)N(R4a)R5a, -N(R4b)R5b, -N(R3d)C(O)-R4c,-N(R3e)C(O)N(R4d)R5d,-N(R3f)C(O)OR4e,-N3,-NO2,-N(R3g)S(0)2.N(R4f)R5f,-OC(O)N(R4g)R5g,-OS(O)2R3i,-S(O)2N(R4b)R5b,-S(O)2OH,-N(R3k)S(O)2R3m,-OC(O)R3n,-OC(O)OR3p Ou-P(O)(OR4i)(OR5i).
Os compostos preferidos da fórmula I incluem aqueles em queR1 e R2 independentemente representam H, F ou Cl.
Os compostos mais preferidos da fórmula I incluem aquelesem que:
η é 2 ou 3 (por exemplo, 2) ou, mais preferivelmente, O ou 1(por exemplo, 1);
quando qualquer um dos pares R4a e R5a, R4b e R5b, R4d e R5d,R4f e R5f, R4g e R5g, R4h e R5h, e R4j e R5j são ligados juntos, estes formam umanel de 5 a 6 membros, cujo anel opcionalmente contem um outroheteroátomo (tal como nitrogênio ou oxigênio) e é opcionalmente substituídopor metila,-CHF2 ou CF3 (assim formando, por exemplo, um pirrolidinila,piperidinila, morfolinila ou um piperazinila (por exemplo, um anel de 4-metilpiperazinila));
R3a representa alquila Ci.6 opcionalmente substituído por umou mais substituintes selecionados de F e-OR .
Outros compostos preferidos da fórmula I incluem aqueles emque:
R1 representa CF3 ou, mais preferivelmente, H, Cl ou F;
R representa CHF2 ou, mais preferivelmente, H, Cl ou CF ;
quando R2 representa Cl, então
Rz representa CHF2, CF3 ou,
mais preferivelmente, H ou Cl;
quando R representa H, então R representa Cl ou CF3;
quando R1 representa F, então R2 representa H;
quando R1 representa CF3, então R2 representa H ou CF3;
quando R2 representa H, então R1 representa CF3 ou, mais
preferivelmente, Cl ou F;
quando R2 representa Cl, então R representa H ou Cl;
quando R representa CF3, então R representa Cl, CF3 ou,
mais preferivelmente, H; quando R representa CHF2, então R representa Cl;
X1 representa-S(0)2N(R4j)R5j, preferivelmente,-OR39 ou, mais
preferivelmente, F, Cl ou R3a (tal como alquila Ci.3 (por exemplo, C 1.9) (por
exemplo, metila), opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor
(assim formando, por exemplo, um grupo-CHF2 ou CF3));
X2 representa F, Cl, Br,-R3a,ON5-C(O)R3b,-C(O)OR3c,-
C(O)N(R4a)R5a,-N(R4b)R5b,-N(R3d)C(O)R4e,-N(R3e)C(O)N(R4d)R5d,-
N(R3f)C(O)OR4e5-N3,-NO2,-N(R3g)S(O)2N(R4f)R5f,-OR3h,OC(O)N-(R4g)R5g,-OS(O)2R3i,-S(O)mR3j Ou-S(O)2N(R4h)R5h;
R3a representa alquila C1-4 (por exemplo, etila, isopropila, t-butila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopropilmetila ou, especialmente, metila)opcionalmente substituído por um ou mais átomos de F (assim formando, porexemplo, um grupo-CHF2 ou CF3);
R3b, R3c, R3h, R4a a R4h, R4j, R5a, R5b, R5d, R5f a R5h e R5jindependentemente representam hidrogênio ou alquila C1-4 (por exemplo,metila), ou os pares relevantes (isto é, R4j e R5j, e preferivelmente, R4a e R5a,R4b e R5b, R4d e R5d, R4f e R5f, R4g e R4g, e R4h e R5h) podem ser ligados juntoscomo anteriormente definido;
R3d to R3g independentemente representam alquila C1-2 (porexemplo, metila) ou, mais particularmente, hidrogênio;
R3i e R3j independentemente representam alquila C1-4 (porexemplo, C1-2) (por exemplo, metila) opcionalmente substituído por um oumais átomos de F (assim formando, por exemplo um grupo CF3) R3qrepresenta alquila C1-4 (por exemplo, alquila C1-2)(por exemplo, metila), cujogrupo alquila é não-substituído ou, mais preferivelmente, substituído por umou mais átomos de flúor (assim formando, por exemplo, um grupo-CHF2 ou-CF3).
Os compostos mais preferidos da fórmula I inclui aqueles em
que:
X1 Tepresenta-OCF35-OCHF2,-S(O)2N(H)CH3,-S(O)2N-(CH3)2ou, mais preferivelmente, F, Cl, CH3 ou CF3;
X2 representa-CN,-C(O)N(R4a)R5a,-N(R4b)R5b,-N(H)C-(O)R4c,-S(O)2CH3, S(O)2CH3,-S(O)2CF3,-S(O)2N(R4h)R5h ou, mais preferivelmente F,Cl,-R3a ou-OR3h;
R3i representa isopropila (cujo grupo é preferivelmente nãosubstituído) ou metila (cujo grupo é opcionalmente substituído comoanteriormente definido);Rah representa hidrogênio ou alquila C1-4 (por exemplo, etila,isopropila, t-butila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopropilmetila ou, maispreferivelmente, metila) opcionalmente substituído por um ou mais átomos deflúor (assim formando, por exemplo,-CHF2 ou CF3);
R4a, R4b, R4c, R4h, R3a, R5b e R5h independentementerepresentam hidrogênio, metila ou etila (isto é, R4a e R5a, R4b e R5b, e R4h e R5h)são etila, ou os pares relevantes ligados juntos para formar um pirrolidinila,piperidinila, morfolinila ou um anel de 4-metilpiperazinila;
R4j e K5) podem ser ligados juntos como anteriormente descrito(por exemplo, para formar um anel de pirrolidinila, piperidinila, morfolinilaou 4-metilpiperazinila) ou podem independentemente representar etila ou,mais preferivelmente, hidrogênio ou metila.
Outros compostos preferidos da fórmula I incluem aqueles emque X1 é selecionado de-OCF3,-OCHF2,-S(O)2N(H)CH3,-S(O)2N(CH3)2 e,mais preferivelmente, F, Cl e CF3, e (X )n não está presente (isto é, ηrepresenta 0) ou, mais preferivelmente, representa um substituinte únicoselecionado de isopropila ou, mais particularmente, F, Cl, CF3, metila emetóxi.
Até o momento, os compostos mais preferidos da fórmula Iincluem aqueles em que:
X1 está na posição 2 ou, mais preferivelmente, 3- ou,particularmente, 4 com relação ao ponto de ligação do anel fenílico ao restodo composto da fórmula I e/ou preferivelmente representa-OCF3,-OCHF2,-S(O)2N(H)CH35-S(O)2N(CH3)2 ou, mais preferivelmente, F ou Cl;
X2 é não está presente ou, mais particularmente, representaisopropila ou, preferivelmente, F ou Cl e/ou está na posição 4 ou,preferivelmente, na posição 2.
Os compostos particularmente preferidos da fórmula I incluiaqueles dos exemplos descritos em seguida.Os compostos da fórmula I podem ser feitos de acordo com astécnicas que são bem conhecidas àqueles habilitados na técnica, por exemplocomo descritos em seguida.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido umprocesso para a preparação de um composto da fórmula I, cujo processocompreende:
(i) para os compostos da fórmula I em que R representa CHF2,Cl, F ou CF3, a reação de um composto correspondente da fórmula I em queR2 representa hidrogênio, com uma base apropriada (ou uma mistura debases), tais como bis(trimetilsilil)amida potássica, bis(trimetilsilil)amidasódica, hidreto de sódio, terc-butóxido de potássio ou uma base deorganolítio, tal como n-BuLi, s-BuLi, t-BuLi, diisopropilamida de lítio ou2,2,6,6-tetrametilpiperidina de lítio (cuja base de organolítio é opcionalmentena presença de um aditivo (por exemplo, um agente de co-ordenação de lítiotal como um éter (por exemplo, dimetoxietano) ou uma amina (por exemplo,tetrametiletilenodiamina (TMEDA), (-)esparteína ou l,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2(lB)-pirimidinona (DMPU) e outros)) seguido por extinção comum eletrófilo apropriado tal como:
(a) para os compostos da fórmula I em que R representa CHF2ou CF3, um composto da fórmula II,
RcL1aII
em que Rc representa CHF2 ou CF3, Lla representa um grupo de partidaadequado tal como halo (por exemplo, iodo ou bromo) ou um grupo sulfonato(tal Como-OSO2CF3, OSO2CH3 e-0S02-arila (por exemplo,-O-tosila)).Quando o composto da fórmula II é um agente de trifluorometilação, estepode ser um tetrafluoroborato de dibenzotiofênio (por exemplo,tetrafluoroborato de 5-(trifluorometil)-dibenzotiofênio);
b) para os compostos da fórmula I em que R representa Cl ouF, um eletrófilo que fornece uma fonte destes átomos. Por exemplo, para osátomos de cloro os reagentes incluem N-clorosuccinimida, cloro, monocloretode iodo e hexacloroetano e para os átomos de flúor os reagentes incluemdifluoreto de xenônio, SELECTFLUOR® bis(tetrafluoroborato) de ([1-(clorometila)-4-fluoro-l,4-diazoniabiciclo-[2,2,2]octano]), CF3OF, fluoreto deperclorila, F2 e acetilipofluoreto.
A pessoa habilitada apreciará que os compostoscorrespondentes da fórmula I em que R representa hidrogênio (em que areação acima é realizada) pode não ser protegida no átomo de nitrogênio dosistema do anel de pirazol, preferivelmente com um grupo de proteção quetambém é um grupo de metalação de direcionamento (tal como um grupobenzenossulfonila ou um SEM (isto é, um grupo-CH2OC2H4Si(CH3)3). Areação pode ser realizada na presença de um solvente adequado, tal como um
solvente polar aprótico (por exemplo, tetraidrofurano ou éter dietílico), em
temperaturas sub-ambientes (por exemplo, de O0C a-78°C) sob uma atmosfera
inerte seguido (como apropriado) pela desproteção do grupo N-protetora sob
condições padrão (por exemplo, quando um grupo de benzenossulfonila é
utilizado, através da ou, quando um grupo SEM é utilizado pela reação na
presença de HCl em EtOH).
(ii) Para os compostos da fórmula I em que R representa CF3,
a reação de um composto que corresponde a um composto da fórmula I masem que
Rz representa bromo ou, preferivelmente, iodo com CuCF3 (ou umafonte de CuCF3) em, por exemplo, na presença de HMPA e DMF. O técnicohabilitado apreciará que o reagente CuCF3 pode não ser isolado como tal, epode ser preparado de acordo com os procedimentos descritos em BurtonD.G.; Wiemers D.M.; J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 5014-5015 e MawsonS.D.; Weavers R.T.; Tetrahedron Letters., 1993, Vol. 34, No. 19, 3139-3140(por exemplo, através da reação do zinco e por exemplo, CF2Br2 em DMFassim formando ZnCF3 (ou uma fonte destes) seguido pelo tratamento comCuBr em HMP A).(iii) reação de um composto da fórmula III,
<formula>formula see original document page 18</formula>
ou um derivado N-protegido e/ou O-protegido (por exemplo, éster) domesmo, em que Rl e R2 são como a seguir definidos, com um composto defórmula IV,
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que X , X e η são como anteriormente definidos sob condições deligação, por exemplo a cerca da temperatura ambiente ou acima (porexemplo, de 40 até 180°C), opcionalmente na presença de uma baseadequada (por exemplo, hidreto de sódio, bicarbonato de sódio, carbonatode potássio, pirrolidinopiridina, piridina, trietilamina, tributilamina,trimetilamina, dimetilaminopiridina, diisopropilamina, diisopropiletilamina, l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, hidróxido de sódio,N-etildiisopropilamina, N-(metilpoliestireno)-4-(metilamino)-piridina, butillítio (por exemplo, n-, s- ou t-butil lítio) ou misturas destes), um solventeapropriado (por exemplo, tetraidrofurano, piridina, tolueno, diclorometano,clorofórmio, acetonitrila, dimetilfoimamida, sulfóxido de dimetila, água outrietilamina) e um agente de ligação adequado (por exemplo, l,l'-carbonildiimidazol, Ν,Ν-diciclo-hexilcarbodiimida, 1 -(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (ou cloridreto dos mesmos), carbonato de N,N'-dissuccinimidila, hexafluoro fosfato de benzotriazol-1 -iloxitris-(dimetilaminofosfônio, hexafluoro fosfato de 2-(lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio, hexafluoro fosfato de benzotriazol-1-iloxitris-pirrolidinofosfônio, hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio,tetrafluorocarbonato de 2-( 1 H-benzotriazol-1 -il)-1,1,3,3 -tetrametilurônio,1 -ciclo-hexilcarbodiimida-3 -propiloximetilpoliestireno, hexafluorofosfatode 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N-tetrametilurônio ou tetrafluoroborato deO-benzotriazol-1 -il-N,N,N' ,Ν'-tetrametilurônio). Alternativamente, oscompostos da fórmula III podem primeiro ser ativados pelo tratamento comum reagente adequado (por exemplo, cloreto de oxalila, cloreto de tionila,etc) opcionalmente na presença de um solvente apropriado (por exemplo,diclorometano, THF, tolueno ou benzeno) e um catalisador adequado (porexemplo, DMF), resultando na formação do respectivo cloreto de acila.Este intermediário ativado pode então ser reagido com um composto dafórmula IV sob condições padrão, tais como aquelas descritas acima. Apessoa habilitada apreciará que quando os compostos da fórmula IV sãolíquidos por natureza, estes podem servir como solvente e reagente nestareação. Os métodos alternativos de realizar esta etapa inclui a reação de umderivado O-protegido (por exemplo, um éster etílico) de um composto dafórmula III com um composto da fórmula IV, cujo composto anterior podeprimeiro ser tratado com um reagente apropriado (por exemplo,trimetilalumínio), por exemplo em uma atmosfera inerte e na presença deum solvente adequado (por exemplo, diclorometano).
(iv) Reação de um composto da fórmula V,
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que R1 e Rz são como anteriormente definidos, com uma base adequada,tal como aquela descrita na etapa do processo (i) acima, seguido pela reaçãocom um composto da fórmula VI
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que X1, Xz e η são como anteriormente definidos, seguido pela extinçãocom uma fonte protônica adequada (por exemplo, água ou uma solução deNH4Cl saturado aquoso). Esta reação pode ser realizada sob condiçõessimilares àquelas descritas acima no que diz respeito à etapa de processo (i).O técnico habilitado portanto apreciará que o nitrogênio do pirazol podenecessitar ser desprotegido.
(v) para os compostos da fórmula I em que R2 representahidrogênio e R1 é como anteriormente definido, a remoção do grupo J de umcomposto da fórmula VII,
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que J representa-Si(Rl)3 OU-Sn(Rz)3 (em que cada Rtindependentemente representa um alquila Ci.6 (por exemplo, um grupo
metila ou isopropila) ou um grupo arila (por exemplo, fenila) e cada Rt
independentemente representa alquila C^6 (por exemplo, metila ou112
butila)), e R1, X1, Xi e η são como anteriormente definido. Quando JTepresenta-Si(Rt)S, a reação pode ser realizada na presença de umreagente apropriado para a remoção do grupo silila, tais como uma fontede ânions de haleto (por exemplo, fluoreto de tetrabutilamônio, fluoretode tetrametilamônio, fluoreto de hidrogênio ou fluoreto de potássio), porexemplo, na presença de um solvente adequado (por exemplo,tetraidrofurano) na temperatura ambiente. Quando J representa-Sn(Rl)3, areação pode ser uma hidrólise padrão, por exemplo reação com água ouum ácido aquoso (por exemplo, ácido clorídrico) na presença de umsolvente apropriado (por exemplo, dioxano, tetraidrofurano, MeOH ouEtOH (ou misturas destes)).(vi) Reação de um composto da fórmula VIII,
<formula>formula see original document page 21</formula>· ·
em que R1 e R são como anteriormente definidos, com um composto dafórmula IV como anteriormente definido, por exemplo sob as condições deligação tais como aquelas descritas anteriormente com respeito à etapa doprocesso (iii) acima. As condições preferidas incluem a reação na presença deuma base, solvente mas nenhum reagente de ligação. Neste caso, o compostoda fórmula IV também pode ser utilizado em excesso.
(vii) para os compostos da fórmula I em que um dos R ou Rrepresentam CHF2, CF3, Cl ou F e o outro representa H, reação de umcomposto corresponde a um composto da fórmula I mas em que um dos R1 ouR2 representam bromo ou iodo e o outro representa H (como apropriado) comuma base de organolítio adequada (por exemplo, tBuLi, S-BuLi ou n-BuLi)opcionalmente na presença de um aditivo (tal como aquele anteriormentedescrito em respeito da etapa do processo (i)), seguido pela extinção com umcomposto da fórmula II, como anteriormente definido, ou uma fonte deátomos de cloro ou flúor, tal como aquela descrita em respeito do processo (i)acima. Esta reação pode ser realizada na presença de um solvente adequado,tal como aquele anteriormente descrito em respeito da etapa do processo (i) em temperaturas baixas (por exemplo,-78 a-120°C) sob uma atmosfera inerte.
(viii) Reação de um composto da fórmula VIIIA
<formula>formula see original document page 21</formula>
VIIlAou um derivado N-protegido deste (por exemplo, no nitrogênio do pirazol)deste, em que R1 e R2 são como anteriormente definidos, com um compostoda fórmula VIIIB,
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que L1 representa um grupo de partida adequado, tal como halo (porexemplo, cloro, bromo e iodo),-OSO2CP3,-B(OH)2,-Sn(R2)3 (em que Rzé como anteriormente definido),-Pb(OC(O)CH3)3,-Bi(W)2,.Bi(W)2(OC(O)CH3)25-Bi(W)2(OC(O)CF3)2 ou-I(W)(BF4), e Wrepresenta um grupo arila ou heteroarila, ambos dos quais que sãoopcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de Xcomo anteriormente definidos (por exemplo, W representa o anelfenílico do composto da fórmula I como anteriormente definido), e X1,X2 e n são como anteriormente definidos, por exemplo na presença deum catalisador que contem, preferivelmente, Pd ou Cu, e uma base, talcomo hidróxido de potássio ou de sódio, carbonato de potássio, terc-butóxido de potássio e Ν,Ν-diisopropilamida de lítio. Os catalisadoresque podem ser mencionados incluem Pd2(dba)3(tris(dibenzilidenoacetona)di-paládio (O)), as bases que podem sermencionadas incluem carbonato de césio, os ligandos que podem sermencionados incluem 2,2'-bis(difenil-fosfino)-l,l'-binaftila e solventesque podem ser utilizados incluem tolueno. Tais as reações podem serrealizadas em temperaturas elevadas (por exemplo, a cerca de 90°C)sob uma atmosfera inerte (por exemplo, argônio).
Os compostos da fórmula III (ou derivados destes) em que Rrepresenta H ou CF3 podem ser preparados pela reação de um composto dafórmula EX,<formula>formula see original document page 23</formula>
ou um éter enólico equivalente (por exemplo, um éter metil enólico ou umsilila (por exemplo, trimetilsilila) éter enólico), ou um derivado O-protegido(por exemplo, no ácido carboxílico) deste, em que Rd representa H ou CF3 eR1 é como anteriormente definido, com hidrazina (ou um hidrato ou derivado(por exemplo, benzilidrazina) deste), por exemplo na presença de um solventealcoólico (por exemplo, EtOH) em temperatura elevada (por exemplo, norefluxo).
Os compostos da fórmula III em que um dos R ou Rrepresentam Cl ou F e o outro representa CHF2, H ou CF3 ou tanto R1 quantoR2 representam Cl ou F, podem ser preparados através da reação de umcomposto correspondente da fórmula III em que ReR ambos representamH ou um dos R1 ou R2 representam Heo outro representa CHF2 ou CF3, comum eletrófilo que fornece uma fonte de cloro ou átomos de flúor, tais comoaquela descrita anteriormente em respeito da preparação dos compostos dafórmula I (etapa do processo (i)(b) acima), sob as condições de reaçãoconhecidas àqueles habilitados na técnica tal como na presença de umsolvente adequado (por exemplo, água). Deste modo, os pirazóis 4-halo, 5-halo ou 4,5-dialo substituído relevantes podem ser preparados de tal maneira.
Os compostos da fórmula III em que um dos R ourepresentam flúor e o outro representa H podem ser preparados a partir doácido 4-nitropirazol-3-carboxílico ou ácido 5-nitropirazol-3-carboxílico(como apropriado) utilizando um reagente apropriado para a conversão dogrupo nitro a um grupo flúor (tal como fluoreto de sódio, fluoreto de potássio,fluoreto de tetrametilamônio ou fluoreto de tetrabutilamônio) sob condiçõesconhecidas àqueles habilitados na técnica.
Os compostos da fórmula III em que um dos R1 ou R2representam Cl ou F e o outro representa H, podem ser preparados pela reaçãode um composto que corresponde a um composto da fórmula III ma em queum dos R1 ou R2 representa amino e o outro representa H (como apropriado;isto é, ácido 4- ou 5-aminopirazol-3-carboxílico) seguido pela conversão dogrupo amino a um sal de diazônio (utilizando os reagentes e condiçõesconhecidos àqueles habilitados na técnica, por exemplo, NaNO2 e HCl a 5°C)e então a adição de um nucleófilo apropriado para a conversão a um Cl ou F.
Os nucleófilos adequados incluem cloretos ou fluoretos de potássio, sódio oucobre. Alternativamente, para a introdução do grupo fluoro, o sal de diazônioapropriado pode ser tratado com um composto que fornece uma fonte de saisde fluoroborato (por exemplo, tetrafluoroborato), por exemplo introduzindo-se uma solução aquosa fria de NaBF4, HBF4 ou NH4BF4, assim formando ofluoroborato de diazônio apropriado (por exemplo, tetrafluoroborato dediazônio), que pode então ser aquecido.
Os compostos da fórmula III em que R1 representa CHF2, F, Clou CF3 podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes dafórmula III em que R1 representa H, por exemplo de acordo com umprocedimento descrito em R. Storer et al., Nucleosides & Nucleotides 18, 203(1999). Os reagentes apropriados que podem ser utilizados para a introduçãodos grupos CHF2, F, Cl ou CF3 são descritos mais acima em respeito dapreparação dos compostos da fórmula I (etapa do processo (i) acima).
Os compostos da fórmula III podem ser alternativamentepreparados através da oxidação de um composto da fórmula X,
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que
R1 e R2 são como anteriormente definidos, sob as condições deoxidação conhecidas àqueles habilitados na técnica, por exemplo condiçõesde oxidação suaves ou fortes (por exemplo, utilizando uma solução aquosa depermanganato de potássio e aquecendo até o refluxo) como apropriado.
Os compostos da fórmula III em que R é como anteriormentedefinido (por exemplo, H, Cl ou F) podem ser preparados através da reação deum composto da fórmula XI,
<formula>formula see original document page 25</formula>
ou um derivado N-protegido e/ou O-protegido (por exemplo, éster) deste, emque J e R1 são como anteriormente definidos. Para os compostos da fórmulaIII em que R representa Cl ou F, a reação pode ser com um reagente dehalogenação adequado (isto é, cloração ou fluoração) tal comofluoroxissulfato de césio ou aquele descrito mais acima em respeito da etapado processo (i)(b), opcionalmente na presença de um solvente adequado (porexemplo, hexano, éter dietílico, tetraidrofurano ou 1,4-dioxano ou misturasdestes) sob condições conhecidas àqueles habilitados na técnica. Para oscompostos da fórmula III em que R representa H, a reação pode ser comreagentes e sob as condições tais como aquelas anteriormente descritas emrelação a preparação dos compostos da fórmula I (etapa do processo (v)).
Os compostos da fórmula III, em quesao comoanteriormente definidos, podem ser preparados pela oxidação de umcomposto da fórmula XIA,
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que R1 e Rz são como anteriormente definidos, sob as condições deoxidação conhecidas àqueles habilitados na técnica, tais como aquelas maisacima em relação à preparação dos compostos da fórmula III (isto é, a partirde um composto da fórmula X) acima.
Os compostos da fórmula III (ou derivados protegidos destes)em que R2 representa H e R é como anteriormente definido (epreferivelmente representa Cl ou F) e podem ser preparados através da reaçãode um composto da fórmula XIB5
<formula>formula see original document page 26</formula>
ou um derivado protegido (por exemplo, um éster, tal como um éster Q.6 (porexemplo, etila)) deste, em que R1 é como anteriormente definido (epreferivelmente representa Cl ou F), com diazometano, ou um derivadoprotegido deste (por exemplo, trimetilsilildiazometano), por exemplo sob ascondições conhecidas àqueles habilitados na técnica (tal como na presença deum solvente adequado (por exemplo, éter dietílico) e/ou a temperaturas baixas(por exemplo, O0C até a temperatura ambiente)).
Os compostos da fórmula III ou X podem ser preparadosatravés da reação de um composto correspondente da fórmula V com uma15 base adequada, tal como aquela descrita em relação a preparação doscompostos da fórmula I, etapa do processo (i) (e, em particular, organolítios)seguido pela reação com um eletrófilo apropriado. Por exemplo, no caso decompostos da fórmula III, para a introdução de um grupo do ácido carboxílico(ou um derivado protegido deste), o eletrófilo pode ser uma fonte de CO2 (porexemplo, gás CO2), cuja adição é seguida pela adição de uma fonte de prótonadequada (por exemplo, HCl), ou um composto da fórmula XV comodefinido em seguida (por exemplo, cloroformato de metila ou etila) ou, nocaso de compostos da fórmula X, um composto da fórmula XVI comoanteriormente definido (por exemplo, iodeto de metila), ou outros.
Os compostos da fórmula IV em que X1 representa-SO2N(R4i)R5i eX2, n, R4j e R5j são como anteriormente definidos, podem serpreparados através da reação de um composto da fórmula XIC,<formula>formula see original document page 27</formula>
em que X2 e n são como anteriormente definidos, com um composto da fórmulaXID, H2N(R4j)R5j XID
em que R4j e R5j sao como anteriormente definidos, por exemplo sob ascondições conhecidas àqueles habilitados na técnica (tal como na presença deuma base adequada (por exemplo, trietilamina) e um solvente adequado (porexemplo, diclorometano)), seguido pela hidrogenação do intermediário nitroisolado, por exemplo sob as condições conhecidas àqueles habilitados natécnica (tal como na presença de um catalisador adequado (por exemplo, Pdno carbono (10%)) e um solvente adequado (por exemplo, MeOH)).
Os compostos da fórmula V podem ser preparados a partir deum composto da fórmula XIE,
<formula>formula see original document page 27</formula>
ou um derivado N-protegido deste, em que J e R1 são como anteriormentedefinidos, usando reagentes e procedimentos conhecidos àqueles habilitadosna técnica, por exemplo tais como aqueles anteriormente descritos em relaçãoà preparação dos compostos da fórmula I (via de processo (v)), ou em relaçãoà preparação dos compostos da fórmula III (o processo que envolve a reaçãocom um composto da fórmula XI).
Os compostos da fórmula VII podem ser preparados através dareação de um composto da fórmula IV como anteriormente definido com:(I) um composto da fórmula XII,
<formula>formula see original document page 27</formula>em que R1 e J são como anteriormente definidos; ou
(II) um composto da fórmula XI como anteriormente definido(ou um derivado N-protegido e/ou O-protegido (por exemplo, éster) deste),por exemplo sob condições de ligação similares àquelas descritas mais acimaem relação à preparação dos compostos da fórmula I (etapa do processo (iii)ou (vi) acima).
Os compostos das fórmulas VIII e XII podem ser preparados apartir dos compostos da fórmula III, e os compostos da fórmula XI,respectivamente, sob as condições de dimerização, por exemplo na presençade cloreto de tionila ou cloreto de oxalila opcionalmente na presença de umsolvente e catalisador adequados, tais como aqueles anteriormente definidosem relação à etapa do processo (iii)). Outros reagentes de dimerizaçãoincluem carbodiimidas, tais como 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida ou l-(3-dimetilarninopropil)-3-etilcarbodi-imida (EDCI, ou cloridreto dos mesmos)opcionalmente na presença de uma base adequada (por exemplo, 4-dimetilaminopiridina).
Os compostos da fórmula X em que R representa CHF2, Cl, Fou CF3 podem ser preparados a partir de um composto correspondente dafórmula X (ou um derivado protegido deste) em que
R2 representa H, por
exemplo sob as condições e utilização de reagentes tais como aqueles maisacima descritos em relação à preparação dos compostos da fórmula I (etapado processo (i) acima).
Alternativamente, os compostos da fórmula X podem ser
preparados através da N-desalquilação de um composto da fórmula XIIA,
<formula>formula see original document page 28</formula>
em que T representa alquila C1-6 opcionalmente substituído (por exemplo,metila) e R1 e R2 são como anteriormente definidos, sob as condições dedesalquilação conhecidos àqueles habilitados na técnica, por exemplo atravésda reação com um reagente adequado (por exemplo, cloridreto de piridina) emtemperaturas elevadas (por exemplo, de 15O°C até 220°C)). Uma tal reaçãopode ser realizada na presença de um solvente adequado, mas preferivelmentenenhum outro solvente é presente.
Alternativamente, os compostos da fórmula X podem serpreparados a partir de um composto da fórmula XIIB,
<formula>formula see original document page 29</formula>
ou um derivado N-protegido deste, em que J e R1 são como anteriormentedefinidos, usando reagentes e procedimentos conhecidos àqueles habilitadosna técnica, por exemplo tais como aqueles anteriormente descritos em relaçãoà preparação dos compostos da fórmula I (via de processo (v)), ou em relaçãoà preparação dos compostos da fórmula III (o processo que envolve a reaçãocom um composto da fórmula XI).
Os compostos da fórmula XI (ou um derivado N-protegidoe/ou O-protegido (por exemplo, éster) deste) em que R1 é como anteriormentedefinido e preferivelmente representa H ou CF3, podem ser preparados atravésda reação de um composto da fórmula XIII,
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que Re representa R1 como anteriormente definido e preferivelmente, H ouCF3 e J é como anteriormente definido com um composto da fórmula XIV,
N2-C(H)-C(O)OH XIV
ou um derivado O-protegido (por exemplo, éster) deste, por exemplo natemperatura elevada (por exemplo, entre 80 e 120°C) por entre 1 e 3 dias,opcionalmente na presença de um gás inerte e preferivelmente sem a presençade solvente.
Os compostos da fórmula XI (ou um derivado N-protegidoe/ou O-protegido (por exemplo, éster) destes) em que R1 e J são comoanteriormente definidos podem ser preparados pela oxidação de um compostoda fórmula XIIB como anteriormente definido, sob condições de oxidaçãoconhecidas àqueles habilitados na técnica, por exemplo tal como aquelasanteriormente descritas em relação a preparação dos compostos da fórmula III(o processo que envolve a reação com um composto da fórmula X).
Alternativamente, os compostos da fórmula XI e XIIB (ou,onde aplicável, um derivado N-protegido e/ou O-protegido (por exemplo,éster) deste) em que R1 e J são como anteriormente definido podem serpreparados através da reação de um composto da fórmula XIE, comoanteriormente definido, com uma base apropriada (ou uma mistura de bases),tais como aquelas listadas no processo (i) acima, seguido pela extinção comum eletrófilo apropriado tal como:
(a) para os compostos da fórmula XI, uma fonte de CO')(porexemplo, gás CO2; cuja adição é seguida pela adição de uma fonte protônicaadequada (por exemplo, HCl)), ou um composto da fórmula XV
RfC(O)OL1c XV
em que Rf representa alquila C1-6 e L1c representa um grupo de partidaadequado tal como halo (por exemplo, iodo, bromo ou cloro); ou
(b) para os compostos da fórmula XIIB, um composto dafórmula XVI,
CH3L1d XVI
ou outros (isto é, um outro reagente de metilação adequado), em que Lldrepresenta um grupo de partida adequado tal como halo (por exemplo, iodo oubromo) ou um grupo sulfonato (tal como-OSO2CF3, OSO2CH3 e-OSO2-arila(por exemplo,-O-tosila)).
Os compostos da fórmula XIA podem ser preparados atravésda reação de iodeto de 1-aminopiridinio com um composto da fórmula XVII,
(R1)(Cl)C=C(Cl)CR2) XVII
em que R1 e R são como anteriormente definidos e a geometria da ligaçãodupla pode ser eis ou trans, por exemplo sob as condições conhecidas àqueleshabilitados na técnica (tal como na presença de uma base adequada (porexemplo, carbonato de potássio) e um solvente adequado (por exemplo,THF)). O técnico habilitado apreciará que a geometria em torno da ligaçãodupla pode afetar a regiosseletividade da reação.
Os compostos da fórmula XIE podem ser preparados atravésda reação de um composto da fórmula XVIII,
<formula>formula see original document page 31</formula>
em que R1 e J são como definido mais acima, com diazometano sob condiçõesconhecidas àqueles habilitados na técnica, por exemplo, de acordo com osprocedimentos descritos em T. Hanamoto et al., Chem. Commun., 2041(2005), por exemplo, na presença de um solvente adequado (por exemplo,hexano, éter dietílico, tetraidrofurano ou 1,4-dioxano ou misturas destes) eopcionalmente na presença de um gás inerte.
Os compostos da fórmulas II, IV, V, VI, VIIIA, VIIIB, IX,XIB, XIC, XID, XIIA, XIII, XIV, XV, XVI, XVII e XVIII sãocomercialmente disponíveis, e são conhecidos na literatura, ou podem serobtidos por analogia com os processes aqui descritos, ou através deprocedimentos convencionais sintéticos, de acordo com técnicas padrão, apartir de materiais de partida disponíveis usando os reagentes e condiçõesreação apropriados. A este respeito, o técnico habilitado pode ser referir entreoutras coisas à "Comprehensive Organic Synthesis" por Β. M. Trost e I.
Fleming, Pergamon Press, 1991.
Os substitumtes X e X (se presentes) como anteriormentedefinido podem ser modificados uma ou mais vezes, após ou durante osprocessos acima descritos para a preparação dos compostos da fórmula I porintermédio dos métodos que são bem conhecidos àqueles habilitados natécnica. Os exemplos de tais métodos incluem as substituições, reduções,oxidações, alquilações, acilações, hidrólises, esterificações, e eterificações. Osgrupos precursores podem ser mudados a um tal grupo diferente, ou aosgrupos definidos na fórmula I, em qualquer tempo durante a seqüência dereação. No caso onde R ou R representam um grupo Cl ou F, tais grupospodem ser inter-convertidos (ou convertidos a partir de um outro grupo halo)uma ou mais vezes, após ou durante os processos acima descritos quanto apreparação dos compostos da fórmula I. Os reagentes apropriados incluemNiCl2 (para a conversão a um grupo cloro). O técnico habilitado também podese referir a "Comprehensive Organic Functional Group Transformations" porA. R. Katritzky, O. Meth-Cohn e C. W. Rees, Pergamon Press, 1995.
Outras transformações que podem ser mencionadas incluem aconversão de um grupo halo (preferivelmente iodo ou bromo) a um grupociano ou 1-alquinila (por exemplo, através da reação com um composto que éuma fonte de ânions de ciano (por exemplo, sódio, potássio, cobre (I) oucianeto de zinco) ou com um 1-alcino, como apropriado) A última reaçãopode ser realizada na presença de um catalisador de ligação adequado (porexemplo, um catalisador com base em paládio e/ou cobre) e uma baseadequada (por exemplo, um tri-(alquila C1-6)amina tal como trietilamina,tributilamina ou etildiiso-propilamina). Além disso, os grupos amino e osgrupos hidróxi podem ser introduzidos de acordo com as condições padrãousando os reagentes conhecidos àqueles habilitados na técnica.
Os compostos da invenção podem ser isolados a partir de suasmisturas de reação usando técnicas convencionais.
Será apreciado por aqueles habilitados na técnica, nosprocessos acima descritos e em seguida, os grupos funcionais dos compostosintermediários podem necessitar ser protegidos por grupos de proteção. Porexemplo o nitrogênio do pirazol pode precisar ser protegido. Os grupos deproteção de nitrogênio adequados incluem aqueles que formam:
(i) grupos de carbamato (isto é, grupos alcóxi- ou arilóxi-carbonila);
(ii) grupos amida (por exemplo, grupos acetila);
(iii) grupos N-alquila (por exemplo, benzila ou grupos SEM);
(iv) grupos N-sulfonila (por exemplo, grupos N-aril-sulfonila);
(v) grupos N-fosfinila e N-fosforila (por exemplo, gruposdiarilfosfinila e diarilfosforila); ou
(vi) grupo N-silila (por exemplo, um grupo N-trimetilsilila).
Além disso, o técnico habilitado apreciará que, no caso ondeexiste dois grupos funcionais protegidos (por exemplo, no caso onde o grupode ácido carboxílico do composto da fórmula III é um éster e o nitrogênio dopirazol é protegido com um grupo benzenossulfonila, então ambos os grupospodem ser desprotegidos em uma etapa (por exemplo, uma etapa de hidróliseconhecida àqueles habilitados na técnica).
Outros grupos de proteção para o nitrogênio de pirazolincluem um grupo metila, cujo grupo metila pode ser desprotegido sobcondições padrão, tal como utilizando um sal de cloridreto de piridina emuma temperatura elevada, por exemplo usando irradiação de microondas emum recipiente lacrado a 200°C.
A proteção e desproteção dos grupos funcionais pode ocorrerantes ou depois de um reação nos esquemas acima mencionados.
Os grupos de proteção podem ser removidos de acordo com astécnicas que são bem conhecidas àqueles habilitados na técnica e comodescrito em seguida. Por exemplo, compostos/intermediários protegidos aquidescritos podem ser quimicamente convertidos a compostos não protegidosusando técnicas de desproteção padrão.
O tipo de química envolvida prescreverá a necessidade, e tipodos grupos de proteção bem como a seqüência para efetuar a síntese.O uso dos grupos de proteção é completamente descrito em"Protective Groups in Organic Chemistry", editado por JWF McOmie5Plenum Press (1973), e "Protective Groups in Organic Synthesis", 3â edição,T.W. Greene & P.G.M. Wutz, WileyInterscience (1999).
Os compostos da fórmula I e os sais destes são úteis porqueestes possuem atividade farmacológica. Tais compostos/sais são portantoindicados como compostos farmacêuticos.
Certos compostos da fórmula I são novos por si.
O grupo fenila que carrega X1- e X2- nos compostos dafórmula I como anteriormente definido também podem ser apresentados comosegue:
<formula>formula see original document page 34</formula>
em que a linha rabiscada repartindo a ligação representa o ponto de ligação dogrupo fenila para o resto do composto da fórmula I, um dos X3, X4, X5, X6 e
X7 representa X1 como anteriormente definido e os outros representam H ouX2 como anteriormente definido.
De acordo com um outro aspecto da invenção, é fornecido umcomposto da fórmula I, como acima definido, ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste, contanto que:
(A) quando R representa Cl, R2 representa H, e:
(1) X3, X4, X6 e X7 todos representam H, então X5 nãorepresenta Br, I Ou-C(O)CH3;
(2) X3, X5, X6 e X7 todos representam H, então X4 naorepresenta-C(0)CH3;
(3) X3, X6 e X7 todos representam H, então X4 não representaCl quando X5 representa metila ou metóxi;(4) X3, X5 e X7 todos representam Η, então X4 e X6 nãoTepresentam-C(O)OCH3 ou-C(0)0-isopropila;
(5) X4, X6 e X7 todos representam H, então X5 não representaF quando X representa metila;
(6) X , X e X todos representam H, então X não representamF quando X4 representa-N02;
(7) X4, X5 e X6 representam H, então X7 não representaisopropila quando X representa metila;
(8) X3, X5 e X7 representam H, então X4 e X6 não representammetóxi;
(9) X4, X5, X6 e X7 todos representam H, então X nãorepresenta metóxi.
(B) quando R1 representa H, R2 representa CF3, X4, X6 e X7todos representam H, então X não representa cloro ou CF3 quando Xrepresenta-N02.
Ainda de acordo com um outro aspecto da invenção, éfornecido um composto da fórmula I, como definido acima, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, com as condições adicionais de que,quando R representa CF3 e:(I) R1 representa H ou Cl, X7 representa H e:
(a) X4, X5 e X6 todos representam H, então X3 não representaCF3;
(b) X4 e X6 representam H, então X3 não representa bromoquando X5 representa-N02;
(c) X4 e X5 representam H, então X3 não representa cloroquando X6 representa CF3;
(d) X4 representa H, então X3 não representa cloro quando X5Tepresenta-NO2 e X6 representa cloro;
(II) R1 representa H ou Cl, então X3, X4, X5, X6 e X7 nem todosrepresentam F;
(III) R1 representa C1 e X45 X6 e X7 todos representam H, entãoX3 não representa cloro ou CF3 quando X5 representa-NO2;
(IV) R1 representa H, X3 representa C1, então:
(i) X45 X5, X6 e X7 nem todos representam H;
(ii) X4 não representa C1 quando X5 e X6 representam H ou C1e X7 representa H;
(iii) X5 não representa C1 ou Br quando X4, X6 e X7 todosrepresentam H;
(iv) X7 não representa C1 quando X5 representa H, C1 OU-NO2 eX4 e X6 representam H;
(v) X5 não representa C1 quando X6 representa C1 e X4 e X7
representam H;
(V) R representa HeX13 representa Br, então X5 nãorepresenta-OCF3 quando X4, X6 e X7 todos representam H;
(VI) R1 representa H e X3 representa F ou I, então X5 nãorepresenta-N02 quando X4, X6 e X7 todos representam H;
(VII) R1 representa H e X3 representa-N02, então X5 nãorepresenta C1 ou CF3 quando X4, X6 e X7 todos representam H;
(VIII) R1 representa H, X3 representa CF3, então X5 nãoTepresenta-NO2 quando X4 e X6 representam H e X7 representa C1;
(IX) R1 representa H, X3 representa CF3, então X5 nãorepresenta C1, quando X4, X6 e X7 todos representam H.
Embora os compostos da fórmula I e os sais destes podempossuir atividade farmacológica como tal, certos derivados farmaceuticamenteaceitáveis (por exemplo, "protegidos") dos compostos da invenção podemexistir ou ser preparados os quais podem não possuir tal atividade, mas podemser administrados parenteralmente ou oralmente e em seguida sermetabolizado no corpo para formar os compostos da invenção. Taiscompostos (que podem possuir alguma atividade farmacológica, contanto quetal atividade seja apreciavelmente menor do que aquela dos compostos"ativos" aos quais estes são metabolizados), podem portanto ser descritoscomo "pró-drogas" dos compostos da fórmula I. Todos furo pró-drogas doscompostos da fórmula I são incluídos dentro do escopo da invenção.
Por "pró-droga" de um composto da fórmula I", nós incluímosos compostos que formam um composto da fórmula I, em uma quantidadeexperimentalmente detectável, dentro de um tempo pré-determinado (porexemplo, cerca de 1 hora), seguindo a administração oral ou parenteral.
Os compostos da fórmula I e os sais destes são úteis porque,em particular, estes podem inibir a atividade das lipoxigenases (eparticularmente da 15-lipoxigenase), isto é, estas previnem a ação da 15-lipoxigenase ou um complexo do qual a enzima 15-lipoxigenase forma umaparte e/ou pode elicitar um efeito que modula a 15-lipoxigenase, por exemplocomo pode ser demonstrado no teste descrito abaixo. Os compostos dainvenção pode deste modo ser útil no tratamento daquelas condições em que ainibição de uma lipoxigenase, e particularmente lipoxigenase, é necessário.
Os compostos da fórmula I são deste modo esperados ser úteisno tratamento da inflamação.
O termo "inflamação" será entendido por aqueles habilitadosna técnica incluir qualquer condição caracterizada por uma respostalocalizada ou protetora sistêmica, que pode ser induzida por trauma físico,infecção, doenças crônicas, tais como aquelas mencionadas mais acima, e/oureações químicas e/ou fisiológicas aos estímulos externos (por exemplo, comoparte de uma resposta alérgica). Qualquer tal resposta, que pode servir paradestruir, diluir ou seqüestrar tanto o agente prejudicial quanto o tecidoprejudicado, pode ser manifestada por, por exemplo, calor, inchaço, dor,vermelhidão, dilatação dos vasos sangüíneos e/ou fluxo sangüíneoaumentado, invasão da área afetada por células brancas do sangue, perda dafunção e/ou quaisquer outros sintomas conhecidos por ser associados comcondições inflamatórias.
O termo "inflamação" deste modo também deverá serentendido incluir qualquer doença, distúrbio ou condição inflamatório por si,qualquer condição que tem um componente inflamatório associado com este,e/ou qualquer condição caracterizada pela inflamação como um sintoma,incluindo entre outras coisas a inflamação aguda, crônica, ulcerativa,específica, alérgica e necrótica, e outras formas de inflamação conhecidosàqueles habilitados na técnica. O termo portanto também inclui, par aospropósitos deste invenção, dor inflamatória e/ou febre.
Portanto, os compostos da fórmula I e os sais destes podem serúteis no tratamento de asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD),fibrose pulmonar, distúrbios alérgicos, rinite, doença do intestinoinflamatório, úlceras, dor inflamatória, febre, aterosclerose, doença da artériacoronária, vasculite, pancreatite, artrite, osteoartríte, artrite reumatóide,conjuntivite, iríte, esclerite, uveíte, cura de ferimentos, dermatite, eczema,psoríase, derrame, diabete, doenças autoimune, doença de Alzheimer,esclerose múltipla, sarcoidose, doença de Hodgkin e outras malignidades, equalquer outra doença com um componente inflamatório.
Os compostos da fórmula I e os sais destes também podem Terefeitos que não são ligados aos mecanismos inflamatórios, tais como naredução da perda óssea em um paciente. As condições que podem sermencionadas a este respeito incluem osteoporose, osteoartríte, doença dePaget e/ou doenças periodontais. Os compostos da fórmula I e os saisfarmaceuticamente aceitáveis destes podem portanto também ser úteis noaumento da densidade mineral óssea, bem como a redução na incidência e/oucura das fraturas, em pacientes.
Os compostos da fórmula I e os sais destes são indicados tantono tratamento terapêutico quanto profilático das condições acimamencionadas.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, éfornecido um método de tratamento de uma doença que é associada com, e/ouque pode ser modulada pela inibição de, uma lipoxigenase (tal como 15-lipoxigenase), e/ou um método de tratamento de uma doença em que ainibição da atividade de uma lipoxigenase, e particularmente 15-lipoxigenase,é desejada e/ou necessária (por exemplo, inflamação), cujo métodocompreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto da fórmula I, como anteriormente definido, ou um salfarmaceuticamente aceitável deste a um paciente que sofre de, ou suscetível a,uma tal condição.
Os "pacientes" incluem mamíferos (incluindo o ser humano).
O termo "quantidade eficaz" se refere a uma quantidade de umcomposto, que confere um efeito terapêutico no paciente tratado. O efeitopode ser objetivo (isto é, mensurável por algum teste ou marcador) ousubjetivo (isto é, o paciente fornece uma indicação de ou sente um efeito).
Os compostos da fórmula I e os sais destes normalmente serãoadministrados de modo oral, intravenoso, subcutâneo, bucal, retal, dérmico,nasal, traqueal, bronquial, sub-lingual, por qualquer outra via parenteral oupor intermédio da inalação, em uma forma de dosagem farmaceuticamenteaceitável.
Os compostos da fórmula I e os sais destes podem seradministrados sozinhos, mas são preferivelmente administrados porintermédio de formulações farmacêuticas conhecidas, incluindo tabletes,cápsulas ou elixires para a administração oral, supositórios para aadministração retal, soluções ou suspensões estéreis para a administraçãoparenteral ou intramuscular, e outros.
Tais formulações podem ser preparadas de acordo com aprática farmacêutica padrão e/ou aceitada.De acordo com um outro aspecto da invenção é portantofornecido uma formulação farmacêutica que inclui um composto da fórmula I,como anteriormente definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,em mistura com um adjuvante, diluente ou carregador farmaceuticamenteaceitáveis.
A invenção também fornece um processo para a preparação deuma formulação farmacêutica, como anteriormente definida, cujo processocompreende trazer em associação um composto da fórmula I comoanteriormente definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste com umadjuvante, diluente ou carregador farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos da fórmula I e os sais destes também podem sercombinados com outros agentes terapêuticos que são úteis no tratamento deinflamação como aqui definido (por exemplo, as NSAIDs, coxibs,corticosteróides, analgésicos, inibidores de 5-lipoxigenase, inibidores deFLAP (proteína que ativa 5-lipoxigenase), e antagonistas do receptor deleucotrieno (LTRas), e/ou outros agentes terapêuticos que são úteis notratamento da inflamação).
De acordo com um outro aspecto da invenção, é fornecido umproduto de combinação que compreende:
(A) um composto da fórmula I, como anteriormente definido,ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; e
(B) um outro agente terapêutico que é útil no tratamento dainflamação, em que cada um dos componentes (A) e (B) é formulado emmistura com um adjuvante, diluente ou carregador farmaceuticamenteaceitáveis.
Tais produtos de combinação fornecem para a administraçãode um composto da invenção em combinação com o outro agente terapêutico,e pode deste modo ser apresentado como formulações separadas, em que pelomenos uma destas formulações compreende um composto da fórmula I ou umsal deste e pelo menos um compreende o outro agente terapêutico, ou pode serapresentado (isto é, formulado) como uma preparação combinada (isto é,apresentada como uma formulação única que inclui o composto da invenção eo outro agente terapêutico).
Deste modo, também é fornecido:
(1) uma formulação farmacêutica que inclui um composto dafórmula I, como anteriormente definido, ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste; um outro agente terapêutico que é útil no tratamento dainflamação, e um adjuvante, diluente ou carregador farmaceuticamente aceitáveis; e
(1) um kit de partes que compreende os componentes:
(a) uma formulação farmacêutica que inclui um composto dafórmula I, como anteriormente definido, ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste; em mistura com um adjuvante, diluente ou carregador farmaceuticamente aceitáveis; e
(b) uma formulação farmacêutica incluindo um outro agenteterapêutico que é útil no tratamento da inflamação em mistura com umadjuvante, diluente ou carregador farmaceuticamente aceitáveis, cujoscomponentes (a) e (b) são cada um fornecidos em uma forma que é adequadapara a administração em conjunção com a outra.
A invenção além disso fornece um processo para a preparaçãode um produto de combinação como anteriormente definido, cujo processocompreende trazer em associação um composto da fórmula I comoanteriormente definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste com o outro agente terapêutico que é útil no tratamento da inflamação, e pelo menosum adjuvante, diluente ou carregador farmaceuticamente aceitáveis.
Por "trazendo em associação", queremos dizer que os doiscomponentes são tornados adequados para a administração em combinaçãocom cada outro.Deste modo, em relação ao processo para a preparação de umkit de partes como anteriormente definido, trazendo-se os dois componentes"em associação com" cada outro, incluímos que os dois componentes do kitde partes podem ser:
(i) fornecidos como formulações separadas (isto é,independentemente um do outro), que são subseqüentemente trazidos juntospara o uso em conjunção com cada outro em terapia de combinação; ou
(ii) acondicionados e apresentados juntos como componentesseparados de um "pacote de combinação" para o uso em combinação comcada outro em uma terapia de combinação.
Os compostos da fórmula I e sais farmaceuticamenteaceitáveis destes podem ser administrados em doses que variam. As dosagensorais, pulmonares e tópicas podem variar entre cerca de 0,01 mg/kg de pesocorporal por dia (mg/kg/dia) a cerca de 100 mg/kg/dia, preferivelmente cercade 0,01 a cerca de 10 mg/kg/dia, e mais preferivelmente cerca de 0,1 a cercade 5,0 mg/kg/dia. Por exemplo, a administração oral, as composiçõestipicamente contem entre cerca de 0,01 mg a cerca de 500 mg, epreferivelmente entre cerca de 1 mg a cerca de 100 mg, de ingrediente ativo.Intravenosamente, as doses preferidas variarão de cerca de 0,001 a cerca de10 mg/kg/hora durante a infusão de taxa constante. Vantajosamente, oscompostos podem ser administrados em uma dose diária única, ou a dosagemtotal diária pode ser administrada em doses divididas de dois, três ou quatrovezes ao dia.
Em qualquer evento, o médico, ou o técnico habilitado, serácapaz de determinar a dosagem atual que será mais adequada para umpaciente individual, que é apto a variar com a via de administração, o tipo eseveridade da condição que deve ser tratada, bem como a espécie, idade, peso,sexo, função renal, função hepática e resposta do paciente particular a sertratado. As dosagens acima mencionadas são exemplares do caso médio; epodem, naturalmente, ser exemplos individuais onde as taxas de dosagemmaiores ou menores são merecidas, e tais estão dentro do escopo destainvenção.
Os compostos da fórmula I podem ter a vantagem de que estessão inibidores eficazes e/ou seletivos das lipoxigenases, e particularmente da15-lipoxigenase.
Os compostos da fórmula I também podem ter a vantagem queestes podem ser mais eficazes do que, ser menos tóxicos do que, ser de açãomais duradoura do que, ser mais poente do que, produzir menos efeitoscolaterais do que, ser mais facilmente absorvido do que, e/ou ter um melhorperfil farmacocinético do que (por exemplo, alta biodisponibilidade oral e/ouliberação menor) do que, e/ou ter outras propriedades farmacológicas, físicas,ou químicas úteis do que os compostos conhecidos da técnica anterior, sejapara o uso em indicações estabelecidas ou de outra maneira.
Teste Biológico
O ensaio utilizado tem vantagem quanto a capacidade daslipoxigenases de oxidar os ácidos graxos poliinsaturados, que contêm umaconfiguração de 1,4-cis-pentadieno, aos seus derivados de hidroperóxi ouhidroxila correspondentes. Neste ensaio particular, a lipoxigenase foi uma 15-lipoxigenase purificada humana e o ácido graxo foi o ácido araquidônico. Oensaio é realizado na temperatura ambiente (20 a 22°C) e os seguintes sãoadicionados a cada reservatório em uma placa de microtitulada de 96reservatórios:
a) 35 μl de solução salina tamponada de fosfato (PBS) (pH7,4);
b) inibidor (isto é, composto) ou veículo (0,5 μΐ de DMSO);
c) 10 μl de uma solução 10 χ concentrada de 15-lipoxigenaseem PB S. As placas são incubadas por 5 minutos na temperatura ambiente
d) 5 μl de 0,125 mM de ácido araquidônico em PBS. A placa éentão incubada por 10 minutos na temperatura ambiente;
e) a reação enzimática é terminada através da adição de 100 μΐde MeOH; e
f) a quantidade de ácido 5-hidroperoxieicosatetraenóico ouácido 15-hidroxieicosatetraenóico é medida através de HPLC de fase reversa.
A invenção é ilustrada por intermédio dos seguintes exemplos,em que as seguintes abreviações podem ser utilizadas:
aq. aquoso
BuLi n-butil lítio
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DMF dimetilformamida
DIPEA diisopropiletilamina
EtOAc acetato de etila
EtOH etanol
MeOH metanol
MS espectro de massa
RMN ressonância magnética nuclear
rt temperatura ambiente
sat. saturado
TBTU tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1 -il-N,N,N' ,N' -tetrametilurônio
THF tetraidrofurano
Os materiais de partida e reagentes químicos especificados nassínteses descritas abaixo são comercialmente disponíveis da, por exemplo,Sigma-Aldrich Fine Chemicals.
A menos que de outro modo indicado, uma ou mais formastautoméricas dos compostos dos exemplos descritos em seguida podem serpreparados in situ e/ou isolados. Todas as formas tautoméricas dos compostosdos exemplos descritos em seguida devem ser considerados divulgados.Síntese dos intermediários:
1 -Benzenossulfonil-3-metilpirazol (!)
Uma mistura de 3-metilpirazol (5 g, 60,9 mmol), cloreto debenzenossulfonila (8,55 ml, 67 mmol) e trietilamina (9,3 ml, 67 mmol) emacetonitrila foi aquecida no refluxo por 2 horas, deixada resfriar econcentrada. EtOAc (300 ml) foi adicionado e a solução foi filtrada econcentrada para fornecer um resíduo sólido que foi cristalizado a partir deEtOAc para fornecer o composto do título como um pó branco escuro(Rendimento: 7,92 g, 58%).
1H-RMN (DMSO-Ci6): δ 8,35 (d, 1H), 7,97- 7,94 (m, 2H), 7,78 (Pt, 1H), 7,66(t, 2H), 6,43 (d, 1H), 2,17 (s, 3H).5-cloro-l-(2- clorobenzenossulfonila)-3-metilpirazol (II)
BuLi (1,6 M, 5,9 ml, 9,45 mmol) foi adicionado sob argônio auma solução de l-benzenossulfonil-3-metilpirazol (940 mg, 4,5 mmol; ver ointermediário (I) acima) em THF (50 ml) a-78°C. A mistura foi agitada poraproximadamente 30 minutos antes de hexacloroetano (3,7 g, 15,8 mmol) seradicionado. Após agitar a-78°C por 18 horas, NH4Cl (aq, sat, 50 ml) foiadicionado e a mistura foi deixada vir até a temperatura ambiente. Agua (50ml) foi adicionada, as camadas separada, e a fase aquosa extraída com EtOAc(2 χ 100 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) econcentradas. A purificação por cromatografia (1:4 EtOAc/heptano), seguidapela recristalização a partir de EtOAc/heptano, forneceu o composto do títulocomo cristais brancos (Rendimento: 1,1 g, 84%).
1H-RMN (DMSO-(I6): δ 8,17 (dd, 1H), 7,87- 7,67 (m, 4H), 2,15 (s, 3H).5-Cloro-3-metilpirazol (III)
Etóxido de sódio (2,5 M, 16,1 ml, 40,3 mmol) foi adicionado auma solução de 5-cloro-l-(2-clorobenzenossulfonil)-3-metilpirazol (6,9 g, 27mmol; ver Intermediário (II) acima) dissolvido em EtOH (50 ml). A soluçãofoi agitada por 30 minutos na temperatura ambiente, água (100 ml) foiadicionada, a mistura foi neutralizada usando HCl (aquoso, 2 M) e extraídacom EtOAc (3 x 100 ml). A concentração destas fases orgânicas combinadasresultou na precipitação antes de completar a remoção do solvente. Oprecipitado foi filtrado e o filtrado foi concentrado para fornecer o compostodo título como um óleo marrom que cristalizou no repouso (Rendimento: 1,0g, 33%) que foi usado sem outra purificação.
1H-RMN (DMSOd6): δ 12,66 (br s, 1H), 6,03 (d, 1H), 2,20 (s, 3H).
5-Cloro-3-metilpirazol (III) (síntese alternativa)
Uma mistura de 5-cloro-l,3-dimetilpirazol (7,00 g, 54 mmol) ecloridreto de piridina (37,0 g, 320 mmol) foi aquecida a 200°C por 18 horas.O ácido clorídrico (aq., 2 M, 200 ml) foi adicionado após resfriar até-60°C e amistura foi extraída com EtOAc (3 χ 100 ml). Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com NaCl (sat., aq., 150 ml), secados (Na2SO4) econcentrados no vácuo para fornecer o produto como cristais brancos
(Rendimento 4,03 g, 64%).
MS (M++H) m/z 117.
RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,66 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 2,20 (s, 3H).
Ácido 5-cloropirazol-3-carboxílico (IV)
Uma solução de KMnO4 (3,5 g, 22 mmol) em água (120 ml)foi adicionada em porções por um período de 5 horas a 70°C a uma soluçãode 5-cloro-3-metilpirazol (1,0 g, 8,8 mmol; ver o Intermediário (III) acima)em água (50 ml) e terc-butanol (1 ml). A mistura foi agitada a 70°C durante anoite e filtrada através de Celite®. O filtrado incolor foi concentrado eacidificado com HCl (aq., 2 Μ). A filtração forneceu o composto do títulocomo um pó branco que foi usado sem outra purificação. (Rendimento: 913mg, 80%).
1H-RMN (DMSO-dé): δ 6,80 (s, 1H), 4,40 (br s, 1H).
1-Benzenossulfonilpirazol (V)
Uma solução de pirazol (5 g, 73 mmol), cloreto debenzenossulfonila (8,5 ml, 67 mmol), e trietilamina (6,8 ml, 67 mmol) emacetonitrila (250 ml) foi agitada por 30 minutos no refluxo. A mistura foiresfriada e filtrada. O filtrado foi concentrado a um resíduo amarelo que foipurificado por cromatografia (1:4 de EtOAc/heptano). A recristalização apartir de EtOAc/heptano forneceu o composto do título como placas incolores(Rendimento: 11,99 g, 86%).
1H-RMN (DMSOd6): δ 8,48 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,79 (t, 1H),7,67 (t, 2H), 7,61- 7,60 (m, 1H).5-Cloropirazol (VI)
BuLi (1,6 M, 3,4 ml, 5,4 mmol) foi adicionado sob argônio auma solução de 1-benzenossulfonilpirazol (750 mg, 3,6 mmol; ver oIntermediário (V) acima) em THF (50 ml) a-78°C. A mistura foi agitada por45 minutos antes de hexacloroetano (1,70 g, 7,2 mmol) ser adicionado emuma porção. Após agitar a-78°C por 10 minutos, a mistura foi deixadaaquecer de 10 a 150C durante 75 minutos. A mistura foi vertida emH2O/NH4CI (1:1, aq, sat, 50 ml). As camadas foram separadas e a fase aquosafoi extraída com EtOAc (2 χ 50 ml). As fases orgânicas combinadas foramsecadas (Na2SO^ e concentradas. O resíduo semi-sólido foi dissolvido emMeOH (30 ml) seguido pela adição de metóxido de sódio (30% em MeOH,1,6 ml, 7,2 mmol). Agitação na temperatura ambiente por 45 minutos, adiçãode NaHCOs (sat., aq., 1 ml) seguido pela extração, concentração do extrato epurificação do resíduo por cromatografia (1:1 de EtOAc/heptano) forneceu ocomposto do título como um sólido amarelo (Rendimento: 78 mg, 21%).1 -Benzenossulfonil-3-cloropirazol (VII)
Uma solução de 5-cloropirazol (35 mg, 0,34 mmol; ver
Intermediário (VI) acima), sulfonilcloreto de benzeno (0,044 ml, 0,34 mmol),e trietilamina (0,047 ml, 0,34 mmol) em acetonitrila (250 ml) foi agitada por 4horas a 60°C. A mistura foi resfriada e concentrada. A purificação porcromatografia (1:4 de EtOAc/heptano) forneceu o composto do título comoagulhas incolores (Rendimento: 42 mg, 51%).
1H-RMN (DMSOd6): δ 8,61 (d, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,84 (t, 1H), 7,71 (t, 211),7,79 (d, 1H).
Acido 4,5-dicloropirazol-3-carboxílico (VIII)
Gás de cloro foi borbulhado lentamente através de umasolução agitada de ácido 5-cloropirazol-3-carboxílico (3,00 g, 20,5 mmol; vero intermediário (IV) acima) em água (2,0 1) na temperatura ambiente durante3 horas. A solução foi agitada por 18 horas em um frasco aberto e entãoconcentrada no vácuo. A pasta fluida resultante foi extraída com EtOAc (3 χ100 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl (sat:, aq.,100 ml), secadas (Na2S04) e concentradas no vácuo para fornecer o produtocomo um pó branco (Rendimento 3,20 g, 86%).MS (M"-H) m/z 179.1HRMN (DMSOd6, 400 MHz) δ 14,44 (s, 1H), 14,09 (s, 1H).
Ácido 4,5-Bis(trifluorometila)pirazol-3-carboxílico (IX)(a) 2,3-bis(trifluorometila)pirazolo [l,5-a]pirídina
Uma mistura de iodeto de 1-aminopiridinio (3,00 g, 13,51 mmol),K2CO3 (3,73 g, 27,02 mmol) e 2,3-dicloro-l,l,l,4,4,4-hexafluoro-but-2-eno(mistura de isômeros eis- e trans-, 9,18 g, 39,41 mmol) foram agitadas em THF(100 ml) na temperatura ambiente por 24 horas. A mistura foi dividida entreEtOAc (100 ml), água (100 ml) e ácido clorídrico (2 M, 5 ml), as fases foramseparadas, a fase orgânica foi lavada com NaCl (50 ml), secadas (Na2SO^ econcentradas no vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH (25 ml) e filtradaatravés Celite®. O filtrado foi concentrado para fornecer o composto do títulocomo agulhas lentamente amarelas (Rendimento: 2,95 g, 86%).
1HRMN (CDCl3, 400 MHz) δ 8,45 (ddd, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,39 (ddd, 1H),7,02 (ddd, 1H).
(b) ácido 4,5-Bis(trifluorometila)pirazol-3-carboxílico
KM11O4 (7,74 g, 49,0 mmol) foi adicionado às porções a umamistura de 2,3-bis(trifluorometila)pirazolo[l,5-a]piridina (2,49 g, 9,80 mmol),t-BuOH (30 ml) e água (120 ml). Após agitar a temperatura ambiente por 24horas a mistura foi filtrada através de Celite®. O filtrado foi lavado comCH2CI2 (2 χ 50 ml), então o pH foi ajustado até 1 com ácido clorídricoconcentrado (aq.). A mistura foi concentrada no vácuo para fornecer umsólido, que foi extraído com acetona (3 χ 20 ml). Os extratos combinadosforam concentrados e os resíduos cristalizados a partir de ácido clorídrico(aq., 0,1 M; 2,5 ml). O sólido foi coletado, lavado com água (2 χ 0,5 ml) esecado no vácuo para fornecer o composto do título como um sólido amarelo(Rendimento: 1,63 g, 67%).
13C RMN (CD3OD5 100 MHz) δ 159,2 (s), 141,3 (q), 137,7 (s), 122,4 (q),121,6 (q), 112,4 (q).
Éster etílico do ácido 4-trifluorometilpirazol-3-carboxílico (X)
Uma solução de trimetilsilildiazometano em éter dietílico (2,0M, 1,8 ml, 3,6 mmol) foi adicionado lentamente sob argônio a 0°C a umasolução agitada de 4,4,4-trifluoro-2-butinato de etila (0,50 g, 3,0 mmol) eméter dietílico (10 ml). A mistura foi agitada a 0°C por 5 minutos, o banho degelo foi removido e a solução foi agitada na temperatura ambiente por 2horas. A mistura foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografiade coluna cintilante (EtOAc/heptano) para fornecer o produto como um póbranco (Rendimento: 465 mg, 75%).1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 14,1 (br. s, 1H), 8,49 (s, 1H), 4,30 (q, 2H),1,28 (t, 3H).Acido 4-cloro-5-trifiuorometilpirazol-3-carboxílico (XI)KMnO4 (10,7 g, 67,7 mmol) foi adicionado às porções a umamistura de 5-trifluorometil-4-cloro-3-metilpirazol (5,0 g, 27,1 mmol), t-BuOH(50 ml) e água (250 ml). A mistura foi agitada a 75°C por 3 dias. Apósresfiiar até a temperatura ambiente o precipitado foi filtrado e o filtrado foiconcentrado no vácuo. Ácido clorídrico concentrado (aq., 10 ml) foiadicionado e a mistura extraída com EtOAc (5 χ 30 ml). Os extratoscombinados foram lavados com NaCl (sat., aq.; 50 ml), secados (Na2SO4) econcentrados no vácuo para fornecer o produto como um sólido amarelo(Rendimento 4,90 g, 84%).
MS(M--H) m/z = 213.
2-amino-N-metilbenzenossulfonamida (XII)
(a) N-metil-2-nitrobenzenossulfonamida
Cloreto de 2-nitrobenzenossulfonila (2,22 g, 10 mmol) foiadicionado às porções a uma mistura de cloridreto de metilamina (810 mg,12 mmol) e trietilamina (3,34 ml, 24 mmol) em CH2Cl2 (100 ml) a 0°C. Amistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente, agitada por 1 horae então MeOH (20 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada por 1,5 hadicional na temperatura ambiente e então CH2Cl2 (50 ml) foi adicionado.A mistura foi lavada com ácido clorídrico (aq., 1 M, 100 ml) e NaCl (sat.,aq., 50 ml), secado (Na2SO4) e concentrado no vácuo para fornecer agulhasamarelas. A recristalização a partir de CH2Cl2ZMeOH forneceu osubcomposto do título como agulhas levemente amarelas (Rendimento 1,41g, 65%).
^1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,00- 7,95 (m, 2H), 7,95- 7,86 (m, 3H),2,54 (d, 3H).
(b) 2-Amino-N-metilbenzenossulfonamida
N-metil-2-nitrobenzenossulfonamida (1,40 g, 6,47 mmol) emMeOH (30 ml) foi hidrogenado em Pd no carbono (10%, 300 mg) natemperatura ambiente e pressão por 2,5 horas. A mistura foi filtrada através deCelite® e o filtrado foi concentrado no vácuo. O resíduo foi purificado atravése cromatografia de coluna (EtOAc/heptano) para fornecer o composto dotítulo (1,10 g, 91%) como um óleo incolor.
^1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,46 (dd, 1H), 7,33 (q, 1H), 7,26 (ddd, 1H),6,81 (dd, 1H), 6,62 (ddd, 1H), 5,90 (s, 2H), 2,36 (d, 3H).2-Amino-N,N-dimetilbenzenossulfonamida (XIII)
(a) N,N-Dimetil-2-nitrobenzenossulfonamida
Preparado através de um procedimento análogo àqueles acimadescritos para N-metil-2-nitrobenzenossulfonamida usando cloridreto dedimetilamina (978 mg, 12 mmol) ao invés de cloridreto de metilamina.Rendimento: 1,15 g (51%) de agulhas brancas. 1H RMN (DMSOd6, 400MHz): δ 8,00- 7,83 (m, 4H), 2,82 (s, 6H).
(b) 2-amino-N,N-dimetilbenzenossulfonamida
Preparado através de um procedimento análogo àqueles acimadescritos para 2-amino-N-metilbenzenossulfonamida a partir de N,N-dimetil-2-nitrobenzenossulfonamida (1,15 g, 5,0 mmol) ao invés de N-metil-2-nitrobenzenossulfonamida. Rendimento: 889 mg (89%) de um sólido quaseincolor.
1H RMN (DMSOd6, 400 MHz): δ 7,39 (dd, 1H), 7,31 (ddd, 1H), 6,87 (dd,1H), 6,65 (ddd, 1H), 6,05 (s, 2H), 2,64 (s, 6H).
Ácido 5-difluorometil-4-cloropirazol-carboxílico (XIV)(a) Acido 5-difluorometilpirazol-3-carboxílico
KMnO4 (2,74 g, 9,45 mmol) foi adicionado em porções a umamistura de 5-difluorometil-3-metilpirazol (500 mg, 3,78 mmol), t-BuOH (10ml) e água (100 ml). A mistura foi agitada a 75°C por 18 horas. Após resfriaraté a temperatura ambiente o precipitado (M11O2) foi filtrado e o filtrado foiconcentrado. HCl (aq., conc.; 2,0 ml) foi adicionado e a mistura foi extraídacom EtOAc (5 x20 ml). Os extratos combinados foram lavados com NaCl(sat., aq.; 25 ml), secados (Na2SO4) e concentrados. O material foi purificadousando uma coluna de fase reversa (RP-18) e CH3CN/água (1:2) comoeluente (Rendimento: 250 mg, 41%).
MS (M"-H) m/z 161.
1H RMN (DMSO-Cl6, 400 MHz) δ 14,27 (s, 1H), 13,60 (br. s, 1H), 7,03 (t,1H), 6,97 (s, 1H).fb) 5-Difluorometil-4-cloropirazol-3-ácido carboxílico
Gás de cloro foi lentamente borbulhado através de umasolução agitada de ácido 5-difluorometilpirazol-3-carboxílico (100 mg, 0,62mmol) em água (100 ml) na temperatura ambiente durante 3 horas. A soluçãofoi agitada por 18 horas em um frasco aberto e concentrado. A pasta fluida foiextraída com EtOAc (3 χ 20 ml), as fases orgânicas combinadas foramlavadas com NaCl (sat., aq., 25 ml), secadas (Na2SOzi) e concentradas novácuo para fornecer o produto como um pó branco (Rendimento 106 mg,87%).
MS (M"-H) m/z = 195, 197.
Exemplos
Exemplo 1
4-Cloro-N-(2-cloro-4-fluorofenil)pirazol-3-carboxamida
(a) Cloridreto de 4-cloro-3-metilpirazol
Uma solução agitada de 3-metilpirazol (50 mmol, 4,10 g) emtetracloreto de carbono (50 ml) foi saturado com gás de cloro a-78°C. Atemperatura foi deixada aumentar até a temperatura ambiente e a mistura foiagitada durante a noite. A pasta fluida foi diluída com pentano (50 ml) eagitada por 30 minutos adicionais. O sólido cristalino branco foi filtrado,lavado com pentano (2 χ 50 ml) e secado para fornecer o subcomposto dotítulo (Rendimento 7,50 g (98%)).
MS (M++H) m/z = 117.
1H RMN (DMSO-dg, 400 MHz) δ 13,38 (s, 2H), 7,68 (s, 1H), 2,16 (s, 3H).
13CRMN (DMSO-Cl6, 100 MHz) δ 139,1, 132,2, 106,8, 9,3.
(b) Acido 4-cloropirazol-3-carboxílico
Uma mistura bem agitada de cloridreto de 4-cloro-3-metilpirazol (20 mmol, 3,06 g; ver etapa (a)) e permanganato de potássio (50mmol, 11,4 g) em água (500 ml) foi agitada por 3 dias na temperaturaambiente e então por 5 horas a 70°C. A mistura foi filtrada e concentrada.Ácido clorídrico (aq., 1 M; 50 ml) foi adicionado e a mistura foi extraída comEtOAc (5 χ 50 ml). Os extratos combinados foram lavados com NaCl (sat.,aq.), secados (Na2S04) e concentrados para fornecer 640 mg (22%) dosubcomposto do título como um sólido amarelo.
1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13,47 (br s, 2H), 7,92 (br s, 1H).
(c) 3,8-diclorodipirazolo[l,5-a;r,5,-d1pirazino-4,9-diona
Uma mistura de ácido 4-cloropirazol-3-carboxílico (2,0 mmol,300 mg; ver a etapa (b) acima) em cloreto de tionila (25 ml) foi aquecida norefluxo por 3 dias. O excesso de cloreto de tionila foi removido no vácuo e oproduto bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação.
(d) 4-cloro-N-(2-cloro-4-fluorofenil)pirazol-3-carboxamida
Uma mistura de 3,8-diclorodipirazolo[l,5-a;l',5 -d]pirazino-4,9-diona (0,20 mmol, 51 mg) e 2-cloro-4-fluoroanilina (1,0 mmol, 146 mg)foi aquecida a 120°C por 1 hora, resinada até a temperatura ambiente ediluída com pentano (5 ml). O precipitado foi filtrado e lavada com pentano(30 ml). A cristalização a partir de EtOH:água (4:1, 20 ml) forneceu 84 mg(77%) do composto do título como um sólido amarelo.
MS (M+H) =274.
1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13,8 (br s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,20 (s, 1H),7,96 (dd, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,28 (ddd, 1H).
Exemplo 2
5-cloro-N-(2-cloro-4-fluorofenil)pirazol-3-carboxamida
(a) 5-cloro-3-metilpirazol
Uma mistura de 5-cloro-l,3-dimetilpirazol (2,6 mmol) ecloridreto de piridina (13,1 mmol) em um frasco de processo lacrado de 5 mlfoi aquecida usando irradiação de microondas por 2 horas a 200°C. Apósresfriar até a temperatura ambiente, EtOAc (15 ml) foi adicionado e a misturafoi lavada com HCl (aq., 2 M; 10 ml), NaCl (sat., aq.), secado (MgSO4) econcentrado para produzir o subcomposto do título como um sólido amarelo(Rendimento: 210 mg (67%)).MS (M++H) m/z =117.
1H-RMN (DMSOd6, 400 MHz), δ 12,66 (br s, 1H), 6,03 (m, 1H), 2,19 (s,3H).
(b) Acido 5-cloropirazol-3-carboxílico
Uma mistura de 5-cloro-3-metilpirazol (3,6 mmol; ver aetapa(a) acima), água (6 ml) e terc-butanol (1,2 ml) foi aquecida até 750C,após que KMnO4 (1,42 g, 9 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a75°C durante a noite e filtrada quente. Os sólidos foram lavados com águafervente. Os filtrados resfriados combinados foram extraídos com EtOAc, e osextratos combinados lavados com NaCl (sat., aq.), secado (MgSO4) econcentrados. O sólido bruto foi recristalizado a partir deEtOAc/hexano/pentano para fornecer o subcomposto do título como cristaisbrancos (Rendimento: 350 mg (67%)).1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz), δ 13,65 (br s, 1H), 6,80 (s, 1H)(c) 5-cloro-N-(2-cloro-4-fluorofenil)pirazol-3-carboxamida
Uma mistura de ácido 5-cloropirazol-3-carboxílico (1 mmol;ver a etapa (b) acima) e SOCl2 (1 ml) foi aquecida no refluxo por 18 horas,resfriada e concentrada. Uma porção do sólido amarelo resultante (70 mg) foimisturado com DMAP (0,27 mmol) e 2-cloro-4-fluoroanilina (0,27 mmol) emCH2Cl2 (10 ml) e agitada a 60°C por 20 horas. Após resfriar até atemperatura ambiente, o sólido foi filtrado e lavado com CH2Cl2. O sólido foidissolvido em EtOAc (15 ml) e lavado com HCl (aq., 1 M) e NaCl (sat., aq.).A fase orgânica foi secada (MgSO4) e concentrada. A cristalização(EtOH/água) forneceu o composto do título como um pó branco (Rendimento:28,9 mg (39%)).MS (M++H) m/z = 274.
1H-RMN (DMSO-Cl6, 400 MHz), δ 10,21 (br s, 1H), 7,58 (dd, 2H), 7,27- 7,32(m, 1H), 7,09 (br s, 1H).Exemplo 3
5-cloro-N-(2,4-diclorofenil)pirazol-3-carboxamida
BuLi (1,6 Μ, 0,116 ml, 0,19 mmol) foi adicionado sob argônioa uma solução de l-benzenossulfonil-3-cloropirazol (30 mg, 0,12 mmol; verIntermediário (VII) acima) em THF (2 ml) a-78°C. A mistura foi deixadaagitar por 30 minutos antes de 2,4-diclorofenil-isocianato (46 mg, 0,25 mmol)ser adicionado. A mistura foi agitada a-78°C por outras 18 horas, após queNH4Cl (aq, sat; 2 ml) e EtOAc (20 ml) foi adicionado. As camadas foramseparadas e a fase aquosa extraída com EtOAc (10 ml). As fases orgânicascombinadas foram secadas (Na2SO4) e concentradas. A purificação porcromatografia (1:4 EtOAc/heptano) forneceu um resíduo sólido branco quefoi dissolvido em MeOH (10 ml). Metóxido de sódio (30% em MeOH, 0,024ml, 0,1 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambientepor 3 dias, após que NH4Cl (sat., aq.; 20 ml) foi adicionado. A mistura foidiluída com água (30 ml) e o EtOH foi removido no vácuo. O resíduo aquosofoi extraído com EtOAc (3 χ 50 ml) e os extratos combinados foram secados(Na2SO4) e concentrados. A cromatografia (1:4 EtOAc/heptano) forneceu ocomposto do título como um sólido amarelo (Rendimento: 7 mg (35%)).1H-RMN (DMSO-d6): δ 13,4 (br s, 1H), 10,2 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,57 (s,1H), 7,48 (dd, 1H), 7,10 (s, 1H).Exemplo 4
3-cloro-N-(2,3-diclorofenil)pirazol-5-carboxamida(a) Acido 2-benzenossulfonil-5-cloro-pirazol-3-carboxílico (2,3-dicloro-fenilV amida
l-benzenossulfonil-3-cloropirazol (0,41 mmol; ver o Intermediário(VII)) foi dissolvido em THF seco (10 ml) sob argônio a-78°C. BuLi (0,38 ml, 1,6M em hexano, 0,62 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 45 minutos,após que 2,3-diclorofenilisocianato (116 mg, 0,62 mmol) foi adicionado. A misturafoi agitada por 18 horas a-78°C. NH4Cl (sat., aq., 10 ml) foi adicionado e a misturaextraída com EtOAc (3 χ 30 ml). Os extratos combinados foram secados (Na2SO^e concentrados. A purificação por cromatografia forneceu o subcomposto do título(115 mg, 65%) como um pó branco.
1H-RMN (DMSO-Cl6): 10,97 (s, 1H), 8,08 (d, 2H), 7,85 (t, 1H), 7,75- 7,70 (m,3H), 7,60 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,13 (s, 1H).
(b) Ácido 5-cloropirazol-3-carboxílico (2,3-diclorofenil)-amida
Ácido 2-benzenossulfonil-5-cloropirazol-3-carboxílico (2,3-diclorofenil)-amida (88 mg, 0,20 mmol) foi dissolvido em EtOH (5 ml), apósque hidróxido de sódio (aq., 4 M, 0,3 mmol; 77 μΐ) foi adicionado. A misturafoi aquecida a 70°C por 2 horas e concentrada. NaCl (sat., aq.; 10 ml) foiadicionado e a mistura foi extraída com EtOAc (3 χ 10 ml). Os extratosorgânicos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados através de Celite® econcentrados. A purificação por cromatografia forneceu o composto do título(18 mg, 30%) como um pó branco.15 1H-RMN (DMSO-d6): 14,12 (s, 1H), 10,29 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,42 (t, 1H),7,07 (s, 1H).
Exemplo 5
5-cloro-N-(2,4-difluorofenil)pirazol-3-carboxamida
(a) Acido 2-benzenossulfonil-5-cloropirazol-3-carboxílico (2,4-difluorofenil)-amida
O subcomposto do título foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 4(a) a partir de l-benzenossulfonil-3-cloropirazol (0,41 mmol; ver Intermediário (VII)), BuLi (0,38 ml, 1,6 M emhexano, 0,62 mmol) e 2,4-difluorofenilisocianato (96 mg, 0,62 mmol).Rendimento: 91 mg, (55%).
1H-RMN (DMSO-dó): 10,93 (s, 1H), 8,07 (d, 2H), 7,89- 7,82 (m, 2H), 7,75-7,70 (m, 2H), 7,42 (dt, 1H), 7,21- 7,13 (m, 2H).
(b) Ácido 5-cloropirazol-3-carboxílico (2,4-difluorofenil)-amida
O composto do título foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 4(b) a partir de ácido 2-benzenossulfonil-5-cloropirazol-3-carboxílico (2,4-difluorofenil)amida (98 mg, 0,25 mmol).Rendimento: 36 mg, (56%).
1H-RMN (DMSO-Ci6): 8,61 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H),7,25 (s, 1H), 6,80 (s, 1 H).
Exemplo 6
N-(2-cloro-4-fluorofenilV4-fluoropirazol-3-carboxamida
(a) Ester etílico do ácido 4-fluoropirazol-3-carboxílico
O subcomposto do título foi preparado a partir de éster etílicodo ácido pirazol-3-carboxílico de acordo com um procedimento da literatura(R. Storer, et ai, Nucleosides & Nucleotides 18, 203 (1999). Uma mistura(—2:1) de subcomposto do título e material de partida não reagido foramobtidos e usados sem outra purificação.
(b) Acido 4-fluoropirazol-3-carboxílico
Hidróxido de sódio (aq., 2 M, 18 mmol; 9 ml) foiadicionado a uma solução de uma mistura (~2:1) de éster etílico do ácido4-fluoropirazol-3-carboxílico e éster etílico do ácido pirazol-3-carboxílico (1,2 g, ~8 mmol; ver a etapa(a) acima) em dioxano (9 ml) natemperatura ambiente e foi agitada por 16 horas. Uma segunda porção dehidróxido de sódio aquoso (2 M, 18 mmol, 9 ml) foi adicionada e amistura foi agitada por outras 4 horas. A mistura foi acidificada com HCl(aq., 2 M, 20 ml), concentrada, agitada com MeOH (30 ml) e filtrada. Ofiltrado foi concentrado e o resíduo cristalizado a partir de HCl (aq., 0,01M) para fornecer uma mistura (~3:1) do subcomposto do título e ácidopirazol-3- carboxílico como um sólido amarelo (Rendimento: 267 mg(~2 mmol, -25%)). Esta mistura foi utilizado sem outra purificação.1H-RMN (DMSO-Cl6): δ 13,7- 13,1 (br s, 1,3H), 7,9- 7,7 (m, 1H), 7,73 (d,0,3H), 6,70 (d, 0,3H).Ce) N-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-fluoropirazol-3 -carboxamida
Uma mistura (-3:1) de ácido 4-fluoropirazol-3-carboxílico eácido pirazol-3-carboxílico (85 mg, 0,69 mmol), TBTU (242 mg, 0,75 mmol),2-cloro-4-fluorofenilamina (130 mg, 0,89 mmol), e DIPEA (239 1,37 mmol)em DMF (2,5 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 3 dias e a 85°C por16 horas. TBTU (36 mg, 0,10 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitadapor 1 hora a 85°C. A mistura foi resinada e água (10 ml) e NaCl (sat., aq.; 10ml) foram adicionados. A mistura foi extraída com EtOAc (5 χ 20 ml). Osextratos combinados foram secados (Na2SO4), concentrados e purificado porcromatografia para fornecer o composto do título como uma mistura (-10:1)com ácido pirazol-3-carboxílico (2-cloro-4-fluorofenil)amida.1H-RMN (DMSO-Cl6): δ 13,47 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,99- 7,86(m, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,27 (ddd, 1H).
Exemplo 7
5-cloro-N-(4-fluorofeniQpirazol-3-carboxamida
BuLi (1,6 M, 0,38 ml, 0,62 mmol) foi adicionado sob argônioa uma solução de l-benzenossulfonil-3-cloropirazol (100 mg, 0,41 mmol; vero Intermediário (VII)) em THF (10 ml) a-78°C. A mistura foi agitada por 10minutos antes de 4-fluorofenilisocianato de (0,071 ml, 0,62 mmol) seradicionado. Agitação foi continuada a-78°C por 18 horas, após que NH4Cl(sat., aq.; 6 ml), água e finalmente EtOAc foram adicionados. As fases foramseparadas e a fase aquosa extraída com EtOAc. Os extratos combinados foramconcentrados para fornecer um óleo marrom, que cristalizou no repouso. Osólido foi dissolvido em EtOH (10 ml) e hidróxido de sódio (aq., 4 M, 0,62mmol; 0,15 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambientepor 20 minutos antes de NH4Cl (sat., aq.; 6 ml) foi adicionado. A mistura foidiluída com água (15 ml) e o EtOH foi removido no vácuo. A fase aquosa foiextraída com EtOAc (3 χ 50 ml) e as fases orgânicas combinadas foramsecadas (Na2SO4) e concentradas. A purificação por cromatografia (1:4 deEtOAc/heptano) forneceu o composto do título como um sólido amarelo(Rendimento: 49 mg (50%)).
1H-RMN (DMSO-d6): δ 13,99 (br s, 1H), 10,26 (s, 1H), 7,73- 7,69 (m, 2H),7,20 (t, 2H), 7,07 (br s, 1H).Exemplo 8
5-cloro-N-(4-clorofenil)pirazol-3-carboxamida
(a) Acido 2-benzenossulfonil-5-cloropirazol-3-carboxílico (4-clorofenil)-amida
O subcomposto do título foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 4(a) a partir de l-benzenossulfonil-3-cloropirazol (100 mg, 0,41 mmol; ver o Intermediário (VII)), BuLi (0,38 ml,1,6M em hexano, 0,62 mmol) e 4-clorofenilisocianato (105 mg, 0,62 mmol).1H-RMN (DMSO-d6): 12,7 (s, 1H), 8,01- 7,94 (m, 4H), 7,83 (t, 1H), 7,70 (t,2H), 7,56 (d, 2H), 6,98 (s, 1H).
(b) Acido 5-cloropirazol-3-carboxílico (4-clorofenil)amida
O composto do título foi preparado de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 4(b) a partir de ácido 2-benzeno-sulfonil-5-cloropirazol-3-carboxílico (4-clorofenil)amida (123 mg, 0,30 mmol).Rendimento: 12 mg (15%)
1H-RMN (DMSOd6): δ 13,68 (s, 1H), 11,67 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,50 (d,2H), 7,00 (s, 1H).Exemplo 9
N-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometila)pirazol-3-carboxamida
(a) 1,1,1 -trifluoro-4-metoxipent-3 -en-2-onaUma mistura de 2-metoxipropeno (7,7 g, 132 mmol) e piridina(9,7 ml, 120 mmol) foi adicionado às gotas a anidrido do ácidotrifluoroacético (25,2 g, 120 mmol) enquanto resfriada até-30°C. Éter dietílico(50 ml) foi adicionado e a mistura foi deixada por 18 horas na temperaturaambiente. Filtração e concentração forneceram um óleo amarelo que foiretirado em CH2Cl2. A mistura foi lavada com HCl (aq., 0,1M; 50 ml), água(50 ml) secada (Na2SO4) e concentrada produzindo 23 g de um óleo laranjaque foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.^1HRMN (CDCl3) δ 5,68 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
(b) 3-metil-5-trifluorometilpirazol
Hidrato de hidrazina (4,0 g, 79 mmol) foi adicionado às gotasa uma solução de 1,1,1- trifluoro-4-metoxipent-3-en-2-ona (10 g, 59 mmol;ver a etapa(a) acima) em EtOH (30 ml). A mistura foi aquecida no refluxo por2 horas, resfriada e concentrada. O resíduo foi retirado em éter diisopropílicoe secado (Na2SO4). A Concentração forneceu o subcomposto do título que foiusado na etapa seguinte sem outra purificação. Rendimento: 7,0 g (79%).^1H-RMN (CDCl3) δ 6,15 (s, 1H), 2,29 (s, 3H).
(c) ácido 5-trifluorometilpirazol-3-carboxílico
Uma mistura de 3-metil-5-trifluorometilpirazol (3,0 g, 20mmol; ver a etapa(b) acima) e KMnO4 (3,0 g) em água (80 ml) foi aquecida a80°C por 18 horas. A mistura foi filtrada através de Celite®. O filtrado foiacidificado com HCl (2 M, aquoso) e extraído com éter dietílico (3 χ 50 ml).Os extratos combinados foram secados (Na2SO4) e concentrados. O compostoresultante (cristais amarelos) foi usado sem outra purificação. Rendimento:1,6 g (44%).
(d) N-('2-cloro-4-fluorofenil)-5-(,trifluorometila)pirazol-3-carboxamida
A uma solução de ácido 5-trifluorometilpirazol-3-carboxílico(200 mg, 1,1 mmol; ver a etapa(c) acima), 2-cloro-4-fluoroanilina (189 mg,1,3 mmol) e DIPEA (285 mg, 2,2 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionadoTBTU (417 mg, 1,3 mmol). A mistura foi deixada na temperatura ambientepor 18 horas seguido pela adição de água (50 ml) e extração com EtOAc (3 χ30 ml). Os extratos combinados foram lavados com água (50 ml), secados(Na2SO4) e concentrados. A purificação por cromatografia (EtOAc/Hept 1:10a 1:1) forneceu o composto do título como um sólido incolor. Rendimento: 12mg (4%).
1H-RMN (DMSOd6) δ 14,69 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 7,60 (dd, 2H), 7,50 (br s,1H), 7,31 (dt, 2H).
Exemplos 10 de 29
Procedimentos Gerais
Método A
Uma mistura do ácido pirazol-3-carboxílico substituídorelevante (intermediário VIII, 1,2 mmol) e SOCl2 (10 ml) foi agitada a 80°Cpor 18 horas. Após resfriar até a temperatura ambiente a mistura foiconcentrada e o resíduo foi secado. Uma mistura da arilamina relevante (3,6mmol) e CH2Cl2 (10 ml) foi adicionada ao resíduo. A mistura foi agitada a60°C por 18 horas. Após resfriar até a temperatura ambiente a mistura foiconcentrada e o resíduo acidificado com HCl (aq., 1M; 10 ml). A mistura foiextraída com EtOAc (4 x 10 ml), as fases orgânicas combinadas foram entãolavadas com NaCl (sat., aq.; 20 ml), secadas (Na2SO4) e concentradas novácuo. O resíduo foi recristalizado a partir de EtOH/água (1:1) eEtOAc/hexano (2:1).
Método B
Uma mistura do ácido pirazol-3-carboxílico substituídorelevante (intermediário XI ou XIV, 1,2 mmol) e SOCl2 (10 ml) foi agitada a80°C por 18 horas. Após resfriar até a temperatura ambiente a mistura foiconcentrada e o resíduo foi secado no vácuo. Uma mistura da arilaminarelevante (2,4 mmol), DMAP (1,6 mmol) e CH2Cl2 (10 ml) foi adicionada aoresíduo. A mistura foi agitada a 60°C por 18 horas. Após resfriar até atemperatura ambiente a mistura foi concentrada e o resíduo acidificado comHCl (aq., 1 M; 10 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (4x10 ml), as fasesorgânicas combinadas foram lavadas com NaCl (sat., aq.; 20 ml), secadas(Na2SO4) e concentradas. O resíduo foi recristalizado a partir de EtOH/água(1:1) e EtOAc/hexano (2:1).Método C
Uma mistura de TBTU (642 mg, 2,0 mmol), o ácido pirazol-3-carboxílico substituído relevante (intermediário IV, 1,0 mmol), a arilaminarelevante (1,0 mmol), DIPEA (348 μl, 2,0 mmol) e DMAP (12 mg, 0,1 mmol)em DMF seco (5 ml) foi agitada a 80°C por 3 dias. Após resfriar até atemperatura ambiente a mistura foi concentrada e o resíduo acidificado comHCl (aq., 1 M; 10 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (4x10 ml), as fasesorgânicas combinadas foram então lavadas com NaCl (sat., aq.; 20 ml),secadas (Na2SO4) e concentradas. O resíduo foi purificado através decromatografia de coluna (EtOAc/heptano).
Método D
Trimetilalumínio (0,63 ml, 2,0 M em hexanos, 1,25 mmol) foiadicionado a uma solução da arilamina relevante (0,50 mmol) em CH2Cl2 (2ml) sob argônio 0°C. Uma solução do éster do ácido pirazol-3-carboxílicosubstituído relevante (intermediário X, 0,25 mmol) em CH2Cl2 (2 ml) foiadicionado e a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. Amistura foi agitada na temperatura ambiente por 24 horas e vertida em HCl(aq., 0,01 M; 10 ml). O pH foi ajustado até ~3 pela adição às gotas de HCl(aq., 2 Μ). A mistura foi extraída com EtOAc (3 χ 25 ml), as fases orgânicascombinadas foram lavadas com NaCl (sat., aq.; 30 ml), secada (Na2SO4) econcentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia (EtOAc/heptano) erecristalizado a partir de acetato de etila/heptano.
Método E
Hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 60 mg, 1,5 mmol) foiadicionado a uma solução da arilamina relevante (1 mmol) em DMF (2 ml) natemperatura ambiente. A mistura foi agitada por 5 minutos, então umasolução do éster do ácido pirazol-3-carboxílico substituído relevante(intermediário X, 0,5 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado e a mistura foiagitada na temperatura ambiente por 15 horas. A mistura foi vertida emNaHCO3 (sat., aq.; 15 ml) e extraída com EtOAc (3 χ 20 ml). Os extratoscombinados foram lavados com NaCl (sat., aq.; 20 ml), secados (Na2SO4) econcentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia(EtOAc/heptano).
Método F
Uma mistura do ácido pirazol-3-carboxílico substituídorelevante (intermediário IV ou IX, 1,0 mmol) e SOCl2 (10 ml) foi agitada a80°C por 18 horas. Após resfriar até a temperatura ambiente a mistura foiconcentrada e o resíduo secado no vácuo. Uma mistura da arilamina relevante(1,0 mmol), DMAP (12 mg, 0,10 mmol), DAtF (0,5 ml) e piridina (1 ml) foiadicionada. A mistura foi agitada a 80 0C por 21 horas e concentrada novácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (EtOAc/heptano).
Tabela 1- Exemplos de 10 a 29
<table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table>
Tabela 2 - Propriedades físicas dos compostos dos Exemplos de 10 a 29
<table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table>
Exemplo 30
Os compostos do título dos Exemplos foram testados nostestes biológicos acima descritos e foram descobertos apresentar um IC50 de10 μΜ ou menos. Por exemplo, os seguintes compostos representativos dosexemplos apresentaram os seguintes valores de IC50:
Exemplo 1 85 nMExemplo 5 265 nMExemplo 6 114 nMExemplo 7 182 nMExemplo 8 78 nMExemplo 19: 69 nM

Claims (32)

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, caracterizado pelo fato de que é da fórmula I,<formula>formula see original document page 66</formula>em que,R1eR2 independentemente representam H, Cl, F, CHF2 ouCF3, contanto que pelo menos um de R e R não represente H;X1 representa halo,-R3a,-OR3q OU-S(O)2N(R4j)R5j;X2 representa halo,-R3a,-CN,-C(O)R3b,-C(O)OR3c,-C(O)N(R4a)R5a,-N(R4b)R5b,-N(R3d)C(O)R4c,-N(R3e)C(O)N(R4d)R5d,-N(R3f)C(O)OR4e,-N3,-NO2,-N(R3g)S(O)2N(R4f)R5f,-OR3h,-OC(O)N(R4g)R5g,-OS(O)2R3i,-S(O)mR3j,-S(O)2N(R4h)R5h,-S(O)2OH,-N(R3k)S(O)2R3m,-OC(O)R3n5-OC(O)OR3p Ou-P(O)(OR4i)(OR5i);η representa O, 1, 2, 3 ou 4;m representa O, 1 ou 2;R3a representa alquila C1-6 opcionalmente substituído por umou mais substituintes selecionados de F, Cl,-N(R4b)R5b,-N3, =O e-OR3h;R3b a R3h, R3k, R3n, R3q, R4a a R4j, R5a, R5b, R5d e R5f a R5jindependentemente representam hidrogênio ou alquila C1_6 opcionalmentesubstituído por um ou mais substituintes selecionados de F, Cl5-OCH3,-OCH2CH3rOCHF2 e-OCF3; ouqualquer um dos pares R4a e R5a, R4b e R5b, R4d e R5d, R4f e R5fR4g e R5g, R4h e R5h, e R4j e R5j, podem ser ligados entre si para formar um anelde 3 a 6 membros, anel este que opcionalmente contém um outro heteroátomoalém do átomo de nitrogênio ao qual estes substituintes são necessariamenteligados, e anel este em que é opcionalmente substituído por =O e/ou alquilaC1-6, grupo alquila este que é opcionalmente substituído por um ou maisátomos de F;R3i, R3j, R3m e R3p independentemente representam alquila C1-6opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de F,C1,-OCH3,-OCH2CH3,-OCHF2, e-OCF3,para o uso como um produto farmacêutico.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que X1 representa halo ou-R3a.
3. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que R1 e R2 independentemente representam H, Fou Cl.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que n é O ou 1.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizadopelo fato de que n é 1.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que quando qualquer um dos pares R4ae R5a, R4b e R5b, R4d e R5d, R4f e R5f, R4g e R5g, R4h e R5h, e R4j e R5j, são ligadosentre si, eles formam um anel de 5 a 6 membros, anel este que opcionalmentecontém um outro heteroátomo e é opcionalmente substituído por metila,-CHF2 ou CF3.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que X1 representa-OR3q, F, C1 ou R3a.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato de que X1 representa F, Cl ou alquila C 1.3 opcionalmente substituídopor um ou mais átomos de flúor.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizadopelo fato de que X1 representa F, Cl, CH3 ou CF3.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que X2 representa F, C1, Br,-R3a,-CN,-C(O)R3b,-C(O)OR3b,-C(O)N(R4a)R5a,-N(R4b)Rsb,-N(R3d)C(O)R4c,N(R3e)C(O)N(R4d)R5d,-N(R3f)C(O)OR4e,-N3, NO2,-N(R3g)S(O)2N(R4)R5f,-OR3h,-OC(O)N(R4g)R5g,-OS(O)2R3i,-S(O)mR3j ou S(O)2N(R4h)R5h.
11. Composto de acordo com a reivindicação IO5 caracterizadopelo fato de que X2 representa-CN, C(O)N(R4a)R5a,-N(R4b)R5b,-N(H)C(O)R4b,-S(O)2CH3,-S(O)2CF3,S(O)2N(R4h)R5h,F,Cl,-R3a ou-OR3b.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que R3a representa alquila C1-6opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de F e-OR3h.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopelo fato de que R3a representa alquila C1-4 opcionalmente substituído por umou mais átomos de F.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que R3b, R3c, R3h, R4a a R4h, R4j, R5a,R5b, R5d, R5f a R5h e R5j independentemente representam hidrogênio ou alquilaC1-4, ou os pares relevantes são ligados entre si.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 10 ou 12 a 14, caracterizado pelo fato de que R3d a R3gindependentemente representam alquila C1-2 ou hidrogênio.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 10 ou 12 a 15, caracterizado pelo fato de que R31 e R3jindependentemente representam alquila C1-4 opcionalmente substituído porum ou mais átomos de F.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que R representa hidrogênio oualquila C1-4 opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que R4a5 R4b, R4c, R4h5 R5a, R5b e R5hindependentemente representam hidrogênio, metila ou etila, ou os paresrelevantes são ligados entre si para formar um anel de pirrolidinila,piperidinila, morfolinila ou 4-metilpiperazinila.
19. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de queinclui um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1a 18, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em mistura com umadjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.
20. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 18, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para otratamento de uma doença na qual a inibição da atividade de umalipoxigenase é desejada e/ou requerida.
21. Uso de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelofato de que a lipoxigenase é a 15-lipoxigenase.
22. Uso de acordo com as reivindicações 20 ou 21,caracterizado pelo fato de que a doença é inflamação e/ou tem umcomponente inflamatório.
23. Uso de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelofato de que a doença inflamatória é a asma, doença pulmonar obstrutivacrônica, fibrose pulmonar, distúrbios alérgicos, rinite, doença do intestinoinflamatório, úlceras, dor inflamatória, febre, aterosclerose, doença da artériacoronária, vasculite, pancreatite, artrite, osteoartrite, artrite reumatóide,conjuntivite, irite, esclerite, uveíte, cicatrização de ferimento, dermatite,eczema, psoríase, derrame, diabete, doenças autoimunes, mal de Alzheimer,esclerose múltipla, sarcoidose, doença de Hodgkin ou uma outra malignidade.
24. Método de tratamento de uma doença na qual a inibição daatividade de uma lipoxigenase é desejada e/ou requerida, caracterizado pelofato de que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto da fórmula I como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 18, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, aum paciente que sofre de, ou suscetível a, uma tal condição.
25. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, caracterizado pelo fato de que é da fórmula Ia,<formula>formula see original document page 70</formula>em que um de X3, X4, X5, X6 e X7 representa X1 e os outros representam H ouX2, e X1, X2, R1 e R2 estão de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 a 18, contanto que:(A) quando R1 representa Cl, R2 representa H, e:(1) X3, X4, X6 e X7 todos representam H, então X5 nãorepresenta Br, I Ou-C(O)CH3;(2) X3, X5, X6 e X7 todos representam H, então X4 nãorepresenta-C(O)CH3;(3) X3, X6 e X7 todos representam H, então X4 não representaC1 quando X5 representa metila ou metóxi;(4) X3, X5 e X7 todos representam H, então X4 e X6 nãorepresentam ambos-C(O)OCH3 ou-C(O)O-isopropila;(5) X4, X6 e X7 todos representam H, então X5 não representaF quando X3 representa metila;(6) X3 , X6 e X7 todos representam H, então X5 não representaF quando X4 representa-NO2;(7) X4, X5 e X6 representa H, então X7 não representaisopropila quando X representa metila;(8) X3, X5 e X7 representa H, então X4 e X não representamambos metóxi;(9) X45 X5, X6 e X7 todos representam H, então X3 nãorepresenta metóxi; ou(B) quando R1 representa H, R2 representa CF3, X45 X6 e X7todos representam H, então X não representa cloro ou CF3 quando Xrepresenta-N02.
26. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 25,caracterizados pelo fato de que têm as condições adicionais de que, quando Rrepresenta CF3 e:(I) R1 representa H ou Cl, X7 representa H e:(a) X4, X5 e X6 todos representam H, então X3 não representaCF3;(b) X4 e X6 ambos representam H, então X3 não representabromo quando X5 representa-N02;(c) X4 e X5 ambos representam H, então X3 não representacloro quando X6 representa CF3;(d) X4 representa H, então X3 não representa cloro quando X5representa-NC>2 e X6 representa cloro;(II) R1 representa H ou Cl, então X3, X4, X5, X6 e X7 nãorepresentam todos F;(III) R1 representa Cl e X4, X6 e X7 todos representam H, entãoX não representa cloro ou CF3 quando X representa-NOi;(IV) R representa Η, X representa Cl, então:(i) X4, X5, X6 e X7não representam todos H;(ii) X4 não representa Cl quando X5 e X6 representam H ou Cle X7 representa H;(iii) X5 não representa Cl ou Br quando X4, X6 e X7 todosrepresentam Η;(iv) X não representa Cl quando X representa H, Cl Ou-NO2 eX4 e X6 ambos representam H;(v) X5 não representa Cl quando X6 representa Cl e X4 e X7ambos representam H;(V) R1 representa H e X3 representa Br, então X5 nãorepresenta-OCF3 quando X4, X6 e X7 todos representam H;(VI) R representa HeX representa F ou I, então X nãoTepresenta-NO2 quando X45 X6 e X7 todos representam H;(VII) R representa HeX Tepresenta-NO2, então X nãorepresenta Cl ou CF3 quando X4, X6 e X7 todos representam H;(VIII) R1 representa H, X3 representa CF3, então X5 nãorepresenta-N02 quando X4 e X6 ambos representam H e X7 representa Cl; ou(IX) R representa Η, X representa CF3, então X nãorepresenta Cl, quando X4, X6 e X7 todos representam H.
27. Produto combinado, caracterizado pelo fato de quecompreende:(A) um composto da fórmula I, como definido em qualqueruma das reivindicações de 1 a 18, ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo; e(B) um outro agente terapêutico que é útil no tratamento dainflamação, em que cada um dos componentes (A) e (B) é formulado emmistura com um adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamenteaceitável.
28. Produto combinado de acordo com a reivindicação 27,caracterizado pelo fato de que compreende uma formulação farmacêuticaincluindo um composto da fórmula I como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 18, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,um outro agente terapêutico que é útil no tratamento de inflamação, e umadjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.
29. Produto combinado de acordo com a reivindicação 27,caracterizado pelo fato de que compreende um kit de partes compreendendocomponentes:(a) uma formulação farmacêutica incluindo um composto dafórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em mistura com um adjuvante,diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis; e(b) uma formulação farmacêutica incluindo um outro agenteterapêutico que é útil no tratamento de inflamação em mistura com umadjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis,componentes (a) e (b) estes que são cada um fornecidos emuma forma que seja adequada para a administração em conjunção um com ooutro.
30. Processo para a preparação de um composto da fórmula Iacomo definido nas reivindicações 25 ou 26, caracterizado pelo fato de quecompreende:(i) para os compostos da fórmula I em que R representa CHF25Cl, F ou CF3, a reação de um composto correspondente da fórmula I em queR representa hidrogênio, com uma base apropriada seguida pela extinçãocom um eletrófilo apropriado;(ii) para os compostos da fórmula I em que R representa CF3,a reação de um composto correspondente a um composto da fórmula I masem que R representa bromo ou iodo com CuCF3 (ou uma fonte de CuCF3);(iii) reação de um composto da fórmula III,ou um derivado N-protegido e/ou O-protegido deste, em queR1 e R2 estão de acordo com a reivindicação 1, com um composto da fórmulaIV,<formula>formula see original document page 74</formula>em que X15X' e η estão de acordo com a reivindicação 1;(iv) reação de um composto da fórmula V,<formula>formula see original document page 74</formula>em que R1 e R2 estão de acordo com a reivindicação 1, comuma base adequada seguida pela reação com um composto da fórmula VI,<formula>formula see original document page 74</formula>em queX1, X2 e η estão de acordo com a reivindicação 1,seguido pela extinção com uma fonte de próton adequada;(v) para os compostos da fórmula I em que R representahidrogênio e R1 está de acordo com a reivindicação 1, a remoção do grupo Jde um composto da fórmula VII,<formula>formula see original document page 74</formula>em que J Tepresenta-Si(Rt)S OU-Sn(Rz)3 (em que cada Rtindependentemente representa um grupo alquila C1-6 ou um grupo arila e cadaRz independentemente representa alquila C1-6), e R1, X1, X2 e η estão deacordo com a reivindicação 1, com um reagente apropriado para a remoção dogrupo silila (quando J Tepresenta-Si(Rt)3) ou pela hidrólise (quando Jrepresenta-Sn(Rz)3);(vi) reação de um composto da fórmula VIII,<formula>formula see original document page 75</formula>em que R1 e R estão de acordo com a reivindicação 1, comum composto da fórmula IV como definido acima;(vii) para os compostos da fórmula I em que um de R ou R2representa CHF2, CF3, Cl ou F e o outro representa H, a reação de umcomposto correspondente a um composto da fórmula I mas em que um de R1ou R representa bromo ou iodo e o outro representa H (como apropriado)com uma base de organolítio adequada opcionalmente na presença de umaditivo, seguido pela extinção com um eletrófilo apropriado; ou(viii) reação de um composto da fórmula VIIIA<formula>formula see original document page 75</formula>ou um derivado N-protegido deste, em queestão deacordo com a reivindicação 1, com um composto da fórmula VIIIB,<formula>formula see original document page 75</formula>em que L1 representa um grupo de partida adequado e X1, X2 eη estão como definido na reivindicação 1.
31. Processo para a preparação de uma formulaçãofarmacêutica como definida na reivindicação 19, caracterizado pelo fato deque compreende levar em associação um composto da fórmula I comodefinido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo com um adjuvante, diluente oucarreador farmaceuticamente aceitáveis.
32. Processo para a preparação de um produto combinadocomo definido em qualquer uma das reivindicações de 27 a 29, caracterizadopelo fato de que compreende levar em associação um composto da fórmula Icomo definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo com os outros agentes terapêuticosque são úteis no tratamento de inflamação, e pelo menos um adjuvante,diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.
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