BRPI0617659A2 - composto de pirazolo[1,5-a]pirimidina e composição farmacêutica que o contém - Google Patents

Abstract

<B>COMPOSTO DE PIRAZOLO[1,5-a]PIRIMIDINA E COMPOSIçãO FARMACêUTICA QUE O CONTéM<D>A presente invenção se refere a um novo composto de pirazo-lo[1 ,5-a]pirimidina da fórmula [1]: em que Anel A é um anel pirazol substituído fundido ao anel de pirimidina adjacente tendo a seguinte fórmula (A), (B) ou (O),ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTODE PIRAZ0L0[1,5-a]PIRIMIDINA E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUEO CONTÉM".

CAMPO TÉCNICO

A presente invenção refere-se a um novo composto de pirazo-lo[1,5-a]pirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo o qualtem potente atividade antagonizante de receptor canabinóide central (CB1) eportanto é útila como um medicamento.

ANTECEDENTES DA TÉCNICA

É de conhecimento geral que, pelo uso de maconha, seriamproduzidas várias reações psiquiátricas ou neurológicas tais como confusãode sentido temporal ou espacial, euforia, alteração da memória, analgesia,alucinação e semelhantes. Os compostos referidos de modo geral como"canabinóides" incluindo A9-tetraidrocanabinol (A9-THC) são responsáveispor muitas desta? reações. Considera-se que o efeito de canabinóides éproduzido por uma interação entre o composto e seus receptores endógenosespecífico/de alta afinidade. Dois subtipos de receptores canabinóides (CB1 eCB2) fojam identificados e clonados. O CB1 receptor é distribuído em regiõesdo sistema nervoso central (SNC) incluindo o cérebro (Nature, Vol. 346,1990,pp. 561-564), enquanto o CB2 receptor é distribuído no sistema imune inclu-indo o baço (Nature, Vol. 365, 1993, pp 61-65).

Substâncias tendo afinidade com os receptores canabinóidesreferidos (agonistas, antagonistas ou agonistas inversos) podem produzirvários efeitos farmacológicos como maconha. Em particular, substânciastendo afinidade com CB1 receptor central podem ser úteis para tratamento deuma doença do sistema nervoso central tal como um distúrbio psicótico, umdistúrbio neurológico e semelhantes.

São conhecidos vários compostos, incluindo compostos de pira-zol-3-carboxamida tais como SR141716 (Life Science, Vol. 63, 1998,PL113-PL117), compostos de 4,5-diidropirazol tais como SLV-319 (Journal ofMedicinal Chemistry, Vol. 47(3), 2004, pp.627-643), compostos de diidropira-zolo[3,4-c] piridin-7-ona, 2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7(6H)-ona (W02004/094417)2

e semelhantes como as substâncias tendo afinidade para os receptorescanabinóides referidos. Entre estes, no mínimo SR141716 e SLV-319 estãosob estudos clínicos sobre a eficácia dos mesmos como anorexigênicos(agente antiobesidade).

DESCOBERTA DA INVENÇÃO

O objetivo da presente invenção é proporcionar um novo com-posto de pirazolo[1,5-a]-pirimidina o qual tem potente atividade antagonizantede CB1 receptor e portanto é útila como um medicamento.

A presente invenção refere-se a um composto de pirazolo[1,5-a]pirimidina da fórmula [I]:

<formula>formula see original document page 3</formula>

em que

R1 e R2 são os mesmos ou diferentes e um grupo arila opcio-nalmente substituído ou um grupo heterocíclico saturado ou insaturado op-cionalmente substituído,

Q é ligação única, um grupo metileno ou um grupo da fórmula:

-N(Rq)-,

Rq é um grupo alquila,

Anel A é um anel pirazol substituído fundido ao anel pirimidina

adjacente tendo a seguinte fórmula (A), (B) ou (C),

<formula>formula see original document page 3</formula>

R3 e R4 são os mesmos ou diferentes e (a) um átomo de hidro-gênio, (b) um grupo ciano, (c) um grupo alquila opcionalmente substituído porum a três átomos de halogênio, (d) um grupo alquilóxi (a porção alquila doreferido grupo sendo opcionalmente substituída por um a três grupos sele-cionados entre um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo aminoopcionalmente substituído por um ou dois grupos alquila, um grupo alquilóxi eum grupo alquilsulfonil), (e) um grupo alquiltio, (f) um grupo alquilsulfinila, (g)um grupo alquilsulfonila ou (h) um grupo da fórmula: -N(R')(R"),

R' e R" são os mesmos ou diferentes e (a) um átomo de hidrogênio,(b) um grupo alquila opcionalmente substituído por um a três grupos sele-cionados entre um átomo de halogênio, um grupo amino opcionalmentesubstituído por um ou dois grupos alquila e um grupo alquilóxi, (c) um grupoacila, (d) um grupo alquilsulfonila ou (e) um grupo amino sulfonila opcional-mente substituído por um a dois grupos alquila, ou tanto R' quanto R" com-binam um com o outro em seus términos para formar junto com um átomo denitrogênio adjacente um grupo heterocíclico contendo nitrogênio, saturado ouinsaturado, opcionalmente substituído,

E é um dos seguintes grupos (i) a (v):

<formula>formula see original document page 4</formula>

R00 é um grupo alquila,

Q1 é uma ligação única, um grupo alquileno ou um grupo dafórmula: -N(R7)-, R7 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila,

Q2 é uma ligação única ou um grupo alquileno,

um de R5 e R6 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila e ooutro é (a) um grupo alquila opcionalmente substituído por um a três gruposselecionados entre um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo al-quilóxi, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído, um grupo aminoopcionalmente substituído por um ou dois grupos alquila, um grupo alquiltio,um grupo alquilsulfinila, um grupo alquilsulfonila, um grupo acila, um grupoarila opcionalmente substituído e grupo heterocíclico saturado ou insaturadoopcionalmente substituído, (b) um grupo cicloalquila opcionalmente substi-tuído, (c) um grupo da fórmula: -N(R8)(R9)1 (d) um grupo arila opcionalmentesubstituído ou (e) um grupo heterocíclico saturado ou insaturado opcional-mente substituído, ou tanto R5 quanto R6 combinam um com o outro paraformar junto com um átomo de nitrogênio adjacente um grupo heterocíclicocontendo nitrogênio saturado ou insaturado, opcionalmente substituído,

um de R8 e R9 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila e ooutro é (a) um grupo alquila opcionalmente substituído por um a três gruposselecionados entre um átomo de halogênio, um grupo ciano e um grupo arila,(b) um grupo cicloalquila, (c) um grupo arila opcionalmente substituído ou (d)um grupo acila ou (e) um grupo heterocíclico saturado ou insaturado opcio-nalmente substituído,

um de R50 e R60 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila e ooutro é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila ou um grupo acila, ou amboscombinam junto com o átomo de nitrogênio adjacente para formar um grupocíclico da seguinte fórmula:

<formula>formula see original document page 5</formula>

na qual Anel A1 é um grupo heterocíclico contendo nitrogênio alifático de 5 a 7membros opcionalmente substituído por um grupo oxo,

R51 é um grupo alquila ou um grupo arilsulfonila opcionalmentesubstituído,

R61 é um grupo alquilamino ou um grupo azido, ou um sal far-maceuticamente aceitável do mesmo.

MELHOR MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO

Com respeito ao composto [I] da presente invenção, no caso emque cada um de R1 e R2 é um grupo arila, exemplos de semelhante grupo arilaincluem um grupo arila monocíclico ou bicíclico de 6 a 10 membros tais comoum grupo fenila ou um grupo naftila. Entre estes, exemplos preferenciais desemelhante grupo arila é um grupo fenila.

Com respeito ao composto [I] da presente invenção, no caso emque R1, R2, R3 ou R4 é um grupo heterocíclico saturado ou insaturado, e-xemplos de semelhante grupo heterocíclico incluem um grupo heteromono-cíclico de 5 a 7 membros incluindo um a três heteroátomos selecionados entreum átomo de enxofre, um átomo de oxigênio e um átomo de nitrogênio. Maisconcretamente, o grupo heterocíclico referido pode ser um grupo heterocíclicocontendo oxigênio de 5 a 6 membros saturado ou insaturado tal como umgrupo furila, um grupo tetraidrofuranoíla, um grupo piranila ou um grupo te-traidropiranila, um grupo heterocíclico contendo enxofre de 5 a 6 membrossaturado ou insaturado tal como grupo tienila, um grupo tetraidrotienila, umgrupo tiopiranila ou um grupo tetraidrotiopiranila ou um grupo heterocíclicocontendo nitrogênio de 5 a 7 membros saturado ou insaturado tal como umgrupo pirrolidinila, um grupo imidazolila, um grupo pirazolila, um grupo oxa-zolila, um grupo isoxazolila, um grupo tiazolila, um grupo isotiazolila, um grupopiridila, um grupo piperidila, um grupo pirimidinila, um grupo pirazinila, umgrupo piridazinila, um grupo morfolinila, um grupo tiomorfolinila ou um grupoazacicloheptila. Entre estes, exemplo preferencial de R1 ou R2 é um grupoheterocíclico contendo enxofre ou nitrogênio de 5 ou 6 membros saturado ouinsaturado tal como um grupo tienila, um grupo pirrolidinila, um grupo piperidilaou um grupo piridila, e exemplo preferencial de R3 ou R4 é um grupo hetero-cíclico contendo enxofre, oxigênio ou nitrogênio de 5 ou 6 membros insaturadotal como um grupo pirrolidinila, um grupo piperidila, um grupo morfolino ou umgrupo tiomorfolino.

O grupo arila e/ou o grupo heterocíclico saturado ou insaturadoem R1, R21 R3 ou R4 mencionados acima podem ser substituídos por um a trêsgrupos selecionados entre um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupoalquila opcionalmente substituído por um a três átomos de halogeno, um grupoalquilóxi opcionalmente substituído por um a três átomos de halogênio, umgrupo amino opcionalmente substituído por um a dois grupos alquila, um grupoalquiltio, um grupo alquilsulfinila e um grupo alquilsulfonila.

No caso em que R5, R6, R8 ou R9 é um grupo cicloalquila, o grupocicloalquila referido pode ser substituído por um a dois grupos selecionadosentre um grupo ciano e um grupo alquila.

O grupo arila em R5, R6, R8 ou R9 mencionados acima pode ser umgrupo arila monocíclico ou bicíclico de 6 a 10 membros tal como um grupofenila, um grupo naftila e semelhantes, preferencialmente um grupo fenila. Ogrupo arila pode ser substituído por um a dois átomos de halogênio.

No caso em que R5, R61 R8 ou R9 é um grupo heterocíclico satu-rado ou insaturado, exemplos de semelhante grupo heterocíclico incluem (a)um grupo heteromonocíclico de 4 a 7 membros, saturado ou insaturado, oreferido grupo heteromonocíclico contendo um a quatro heteroátomos sele-cionados entre átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio; (b)um grupo heterocíclico bicíclico ou tricíclico contendo nitrogênio de 8 a 15 membros, saturado ou insaturado, formado fundindo o grupo heteromonocí-clico mencionado acima com um ou dois outros grupos cíclicos selecionadosentre um grupo C3-8 cicloalquila, um grupo arila monocíclico de 5 a 6 membrose um grupo heteromonocíclico de 4 a 7 membros, saturado ou insaturado, oreferido grupo heteromonocíclico contendo um a quatro heteroátomos sele-cionados entre um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo denitrogênio; ou (c) um grupo espiro-heterocíclico contendo nitrogênio de 8 a 11membros, saturado ou insaturado.

Exemplos do grupo heterocíclico saturado ou insaturado em R5,R6, R8 ou R9 é (A) um grupo heterocíclico contendo oxigênio ou enxofre se-lecionado entre um grupo furila, um grupo tetraidrofuranoíla, um grupo piranila,um grupo tetraidropiranila, um grupo tiaciclobutila, um grupo tienila, um grupotetraidrotienila, um grupo tiopiranila, um grupo tetraidrotiopiranila, um grupobenzofuranila, um grupo diidrobenzofuranila, um grupo isobenzofuranila, umgrupo cromanila, um grupo isocromanila, um grupo cromenila, um grupo iso-cromenila, um grupo benzotíenila e um grupo diidrobenzotienila; ou (B) umgrupo heterocíclico contendo nitrogênio selecionado entre um grupo azetidila,um grupo pirrolidinila, um grupo pirrolinila, um grupo imidazolidinila, um grupoimidazolinila, um grupo pirazolidinila, um grupo pirazolinila, um grupo pirrolila,um grupo 2H-pirrolila, um grupo imidazolila, um grupo pirazolila, um grupodiidropirazolila, um grupo tiazolidinila, um grupo tiazolila, um grupo isotiazolila,um grupo isoxazolila, um grupo oxazolidinila, um grupo piridila, um grupodiidropiridila, um grupo tetraidropiridila, um grupo piperidila, um grupo pirazi-nila, um grupo piperazinila, um grupo pirimidinila, um grupo tetraidropirimidinila,um grupo piridazinila, um grupo morfolinila, um grupo azocinila, um grupoazacicloheptila, um grupo indolizinila, um grupo benzimidazolila, um grupobenzotriazolila, um grupo indolila, um grupo isoindolila, um grupo 3H-indolila,um grupo indolinila, um grupo isoindolinila, um grupo 1 H-indazolila, um grupopirrolopiridila, um grupo pirrolopirimidinila, um grupo purinila, um grupo pteri-dinila, um grupo 4H-quinolizinila, um grupo quinolila, um grupo diidroquinolila,um grupo tetraidroquinolila, um grupo isoquinolila, um grupo diidroisoquinolila,um grupo tetraidroisoquinolila, um grupo ftalazinila, um grupo diidroftalazinila,um grupo naftiridinila, um grupo diidronaftiridinila, um grupo tetraidronaftiridl·nila, um grupo quinoxalinila, um grupo quinazolinila, um grupo diidroquinazo-linila, um grupo diidrobenzotiazinila, um grupo diidrobenzoxazinila, um grupocinolinila, um grupo xantenila, um grupo carbazolila, um grupo beta-carbolinila,um grupo fenantridinila, um grupo acridinila, um grupo 5H-diidro-dibenza-zepinila e um grupo espiro-heterocíclico da fórmula:

<formula>formula see original document page 8</formula>

em que Ra e Rb são os mesmos ou diferentes e um átomo de hidrogênio ou umgrupo alquila, e q e r são um inteiro de 1 ou 2.

Entre estes, preferenciais exemplos do grupo heterocíclico satu-rado ou insaturado incluem um grupo tetraidrofuranoíla, um grupo pirrolila, umgrupo pirrolidinila, um grupo piperidila, um grupo azacicloheptila, um grupotetraidropiranila, um grupo piperazinila, um grupo morfolinila, um grupo tio-morfolinila, um grupo tiaciclobutila, um grupo tetraidrotienila, um grupo te-traidrotiopiranila, um grupo tiazolila, um grupo piridila, um grupo pirimidinila,um grupo indolila, um grupo pirrolopiridila ou um grupo tetraidronaftiridinila.

No caso em que R5 e R6 combinam um com o outro para formarum grupo heterocíclico contendo nitrogênio saturado ou insaturado, exemplosde semelhante grupo heterocíclico contendo nitrogênio incluem (a) um grupoheteromonocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros, saturado ou insa-turado, o referido grupo hetero-monocíclico opcionalmente contendo dois oumais átomos de nitrogênio e opcionalmente contendo um a dois heteroátomosdiferentes dos referidos átomos de nitrogênio selecionados entre átomo deoxigênio e átomo de enxofre; (b) um grupo heterocíclico bicíclico ou tricíclicocontendo nitrogênio de 8 a 15 membros, saturado ou insaturado, formadofundido o grupo hetero-monocíclico mencionado acima com um ou dois gruposcíclicos diferentes selecionados entre um grupo C3-8 cicloalquila, um grupoarila monocíclico de 5 a 6 membros e um grupo heteromonocíclico de 4 a 7membros, saturado ou insaturado, o referido grupo heteromonocíclico con-tendo um a quatro heteroátomos selecionados entre átomo de oxigênio, átomode enxofre e átomo de nitrogênio; ou (c) um um grupo espiro-heterocíclicocontendo nitrogênio de 8 a 11 membros, saturado ou insaturado.

Exemplos do grupo heterocíclico contendo nitrogênio saturado ouinsaturado mencionado acima inclui um grupo heterocíclico contendo nitro-gênio selecionado entre um grupo azetidila, um grupo pirrolidinila, um grupopirrolinila, um grupo imidazolidinila, um grupo imidazolinila, um grupo pirazo-lidinila, um grupo pirazolinila, um grupo pirrolila, um grupo imidazolila, umgrupo pirazolila, um grupo diidropirazolila, um grupo tiazolidinila, um grupooxazolidinila, um grupo diidropiridila, um grupo tetraidropiridila, um grupopiperidila, um grupo piperazinila, um grupo tetraidropirimidinila, um grupomorfolinila, um grupo azacicloheptila, um grupo benzimidazolila, um grupobenzotriazolila, um grupo indolila, um grupo isoindolila, um grupo indolinila, umgrupo isoindolinila, um grupo 1H-indazolila, um grupo purinila, um grupo dii-droquinolila, um grupo tetraidroquinolila, um grupo diidro-isoquinolila, umgrupo tetraidroisoquinolila, um grupo diidroftalazinila, um grupo diidroquina-zolinila, um grupo diidrobenzotiazinila, um grupo diidrobenzoxazinila, umgrupo carbazolila, um grupo beta-carbolinila, um grupo 5H-diidro-dibenza-zepinila e um grupo espiro-heterocíclico da fórmula:

<formula>formula see original document page 9</formula>

em que Ra e Rb são os mesmos ou diferentes e um átomo de hidrogênio ou umgrupo alquila, e q e r são um Ne inteiro de 1 ou 2.

Entre estes, exemplos preferenciais do grupo heterocíclico satu-rado ou insaturado incluem um grupo hetero-monocíclico contendo nitrogêniode 5 a 7 membros saturado, tal como um grupo morfolino, um grupo tiomor-folino, um grupo piperidino, um grupo piperazino ou um grupo azacicloheptila.

Além disso, o grupo heterocíclico saturado ou ínsaturado em R5,R6, R8 ou R9 (e o grupo heterocíclico contendo nitrogênio saturado ou ínsa-turado formado combinando R5 com R6) pode ser substituído por um a quatrogrupos selecionados entre um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, umgrupo ciano, um grupo oxo, um grupo alquila, um grupo alquila substituído porum a três átomos de halogênio, um grupo alquiloxialquila, um grupo amino-alquila, um grupo cicloalquila, um grupo arilalquila, um grupo alquilóxi, umgrupo alquilóxi substituído por um a três átomos de halogênio, um grupo acila,um grupo amino opcionalmente substituído por um a dois grupos alquila, umgrupo acilamino, um grupo alquilsulfonila, um grupo aminossulfonila opcio-nalmente substituído por um a dois grupos alquila, um grupo arila opcional-mente substituído por um a dois átomos de halogênio e um grupo heterocíclicocontendo nitrogênio de 5 a 6 membros saturado ou insaturado.

Exemplos do grupo acila em R4, R51 R6, R8 ou R9 incluem um grupoformado removendo um grupo hidroxila de um ácido carboxílico tendo a se-guinte fórmula [Ac-I]:

Rx-COOH [Ac-I], isto é, um grupo da fórmula: Rx-CO-,na qual Rx é (a) um átomo de hidrogênio, (b) um grupo alquila opcionalmentesubstituído por um a três grupos selecionados entre um átomo de halogênio,um grupo ciano, um grupo alquilsulfonila e um grupo piridila, (c) um grupoalquilóxi opcionalmente substituído por um grupo arila, (d) um grupo cicloal-quila, (e) um grupo arila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio,um grupo ciano, um grupo alquila, um grupo trihalogenoalquila e um grupoalquilóxi, (f) um grupo amino opcionalmente substituído por um a dois gruposalquila ou (g) um grupo heterocíclico saturado ou insaturado. Exemplos con-cretos de semelhante grupo acila incluem (a1) um grupo formila, (b1) um grupoC1-6 alquil-carbonila tal como um grupo acetila, um grupo propionila e seme-lhantes, um grupo trihalogeno-C1-6 alquil-carbonila tal como um grupo trifluo-roacetila e semelhantes, um grupo ciano-C1-6 alquil-carbonila tal como grupocianoacetila e semelhantes, um grupo piridil-C1-6 alquil-carbonila tal como umgrupo piridilacetila e semelhantes, (c1) um grupo C1-6 alquilóxi-carbonila talcomo um grupo metoxicarbonila, um grupo etoxicarbonila, um grupoterc-butoxicarbonila e semelhantes, um grupo aril-Ci-6 alquilóxi-carbonila talcomo um grupo benziloxicarbonila, (d1) um grupo C3.8 cicloalquil-carbonila talcomo um grupo ciclopropilcarbonila, um grupo ciclopentilcarbonila e seme-lhantes, (e1) um grupo aril-carbonila tal como um grupo benzoíla e seme-lhantes, um grupo mono-ou di-halogeno-aril-carbonila tal como um grupoclorobenzoíla, um grupo fluorobenzoíla, um grupo difluorobenzoíla e seme-lhantes, um grupo ciano-aril-carbonila tal como um grupo cianobenzoíla, umgrupo trihalogeno-C1-6 alquil-aril-carbonila tal como um grupo trifluorometil-benzoíla e semelhantes, um grupo C1-6 alquilóxi-aril-carbonila tal como umgrupo metoxibenzoíla e semelhantes, (f) um grupo carbamoíla, um grupoN-(C1-6 alquil)carbamoíla, ou (g1) um grupo furoíla, um grupo tenoíla, um grupobromotenoíla, um grupo cianotenoíla, um grupo piridilcarbonila, um grupocloropiridilcarbonila, um grupo cianopiridilcarbonila, um grupo trifluorome-til-piridilcarbonila ou um grupo pirazinilcarbonila.

No caso em que E é um grupo da fórmula (ii) no composto [I] dapresente invenção, exemplos do grupo (ii) incluem um grupo da seguintefórmula:

(a) -C(=0)-N(R5)(R6),

(b) -C(=0)-Alk-N(R5)(R6),

(C) -Alk-C(=0)-N(R5)(R6), ou

(d) -N(R7)-C(=0)-N(R5)(R6)

em que Alk é um grupo C-i-6 alquileno de cadeia reta ou ramificada e outrossímbolos são os mesmos conforme definido acima.

Entre os compostos [I] da presente invenção, exemplos decomposto preferencial incluem um composto do seguinte Grupo AaE.

Grupo A: Composto [I] no qual

R1 e R2 são os mesmos ou diferentes e (a) um grupo fenila op-cionalmente substituído por um a dois grupos selecionados entre um átomo dehalogênio um grupo trihalogenoalquila,

Q é uma ligação única,

Anel A é um anel pirazol substituído da fórmula (A),E é um grupo da seguinte fórmula: -C(=O)O-R00 (i)

R4 é (a) um grupo amino opcionalmente substituído por um a doisgrupos selecionados entre um grupo alquila e um grupo alquilsulfonila ou (b)um grupo aminossulfonila opcionalmente substituído por um a dois gruposalquila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Entre os compostos do Grupo A, exemplos preferenciais incluemum composto em que R1 é um grupo clorofenila ou um grupo trifluoro-Ci-4alquil-fenila, R2 é um grupo clorofenila, Ra é um grupo C1-4 alquila e R4 é umgrupo amino substituído por um a dois grupos selecionados entre um grupoC1-4 alquila e um grupo C1-4 alquilsulfonila ou um sal farmaceuticamente a-ceitável do mesmo.

Grupo B: Composto [I] no qual

R1 e R2 são os mesmos ou diferentes e (a) um grupo fenila op-cionalmente substituído por um a três grupos selecionados entre um átomo dehalogênio, um grupo ciano, um grupo alquila opcionalmente substituído por uma três átomos de halogênio, um grupo alquilóxi opcionalmente substituído porum a três átomos de halogênio, um grupo amino opcionalmente substituídopor um a dois grupos alquila e um grupo alquilsulfonila ou (b) um grupo he-terocíclico de 5 a 7 membros saturado ou insaturado opcionalmente substi-tuído por um a três grupos selecionados entre um átomo de halogênio, umgrupo oxo, um grupo alquila opcionalmente substituído por um a três átomosde halogênio, um grupo alquilóxi, um grupo alquiloxialquila e um grupo al-quiloxialquilóxi,

Anel A é um anel pirazol substituído da fórmula (A) ou (B),

E é um dos grupos da seguinte fórmula (a) a (e):

a) -C(=0)-N(R5)(R6),

b) -C(=0)-Alk-N(R5)(R6),

c) -Alk-C(=0)-N(R5)(R6),

d) -N(R7)-C(=0) N(R5)(R6),

e) -C(=NR51)-R61,

R3 é um átomo de hidrogênio, um grupo ciano ou um grupo al-quilóxi,R4 é (a) um átomo de hidrogênio, (b) um grupo ciano, (c) um grupoalquila opcionalmente substituído por um a três grupos selecionados entre umátomo de halogênio e um grupo hidroxila, (d) um grupo alquilóxi opcionalmentesubstituído por um a três grupos selecionados entre um átomo de halogênio,um grupo hidroxila, um grupo amino opcionalmente substituído por um a doisgrupos alquila, um grupo alquilóxi e um grupo alquilsulfonila, (e) um grupoalquiltio, (f) um grupo alquilsulfinila, (g) um grupo alquilsulfonila ou (h) umgrupo da fórmula: -N(R1)(Rn),

R' e R" são os mesmos ou diferentes e (a) um átomo de hidrogênio,(b) um grupo alquila opcionalmente substituído por um a três grupos sele-cionados entre um átomo de halogênio, um grupo amino opcionalmentesubstituído por um a dois grupos alquila e um grupo alquilóxi, (c) um grupoacila, (d) um grupo alquilsulfonila ou (e) um grupo aminossulfonila opcional-mente substituído por um a dois grupos alquila, ou (f) ambos combinam juntocom o átomo de nitrogênio adjacente para formar um grupo hetero-mono-cíclico contendo nitrogênio de 5 a 6 membros saturado ou insaturado opcio-nalmente substituído por um grupo hidroxila ou um grupo alquilóxi,

um de R5 e R6 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila e ooutro é

(1) um grupo alquila opcionalmente substituído por um a trêsgrupos selecionados entre um átomo de halogênio, um grupo alquilóxi, umgrupo cicloalquila, um grupo alquiltio, um grupo alquilsulfonila, um grupo aminoopcionalmente substituído por um ou dois grupos alquila, um grupo morfoli-nocarbonila, um grupo fenila opcionalmente substituído por um grupo ciano eum grupo hetero-monocíclico contendo nitrogênio de 5 a 6 membros saturadoou insaturado, o grupo hetero-monocíclico referido sendo opcionalmentesubstituído por um grupo selecionado entre um átomo de halogênio, um grupoalquila e um grupo trihalogenoalquila;

(2) um grupo cicloalquila opcionalmente substituído por um grupociano ou um grupo alquila;

(3) um grupo da fórmula: -N(R8)(R9); ou

(4) um grupo fenila; ou(5) um grupo heterocíclico monocíclico ou bicíclico de 4 a 10membros saturado ou insaturado opcionalmente substituído por um a quatrogrupos selecionados entre um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupohidroxila, um grupo oxo, um grupo alquila opcionalmente substituído por um atrês átomos de halogênio, um grupo cicloalquila, um grupo alquilcarbonila, umgrupo alquiloxicarbonila, um grupo alquilsulfonila, um grupo aminossulfonilaopcionalmente substituído por um ou dois grupos alquila, um grupo carbamoílaopcionalmente substituído por um a dois grupos alquila, um grupo alquiloxi-carbonila, um grupo alquiloxicarbonilamino um grupo fenila opcionalmentesubstituído por um a dois átomos de halogênio e um grupo hetero-monocíclicode 5 a 6 membros saturado ou insaturado; ou

(6) tanto R5 quanto R6 combinam um com o outro junto com oátomo de nitrogênio adjacente para formar um grupo heterocíclico contendonitrogênio de 4 a 7 membros saturado ou insaturado opcionalmente substi-tuído por um a dois grupos selecionados entre um átomo de halogênio e umgrupo oxo,

R8 é átomo de hidrogênio ou um grupo alquila,

R9 é (a) um grupo alquila opcionalmente substituído por um a trêsgrupos selecionados entre um átomo de halogênio, um grupo ciano e umgrupo fenila; (b) um grupo fenila opcionalmente substituído por um gruposelecionado entre um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila,um grupo trihalogenoalquila, um grupo cicloalquila, um grupo trihalogenoal-quilóxi, um grupo alquilóxi, um grupo alquiltio e um grupo alquilsulfonila; (c) umgrupo alquiloxicarbonila; ou (d) um grupo hetero-monocíclico de 5 a 6 mem-bros saturado ou insaturado opcionalmente substituído por um grupo sele-cionado entre um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila, umgrupo alquilóxi e um grupo trihalogenoalquila,

R7 é um átomo de hidrogênio,

R51 é um grupo alquila ou um grupo fenilsulfonila opcionalmentesubstituído por um a dois átomos de halogênio e R61 é um grupo alquilaminoou um um grupo azido ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Entre os compostos do Grupo B, exemplos de composto maispreferencial incluem um composto em que R1 é (a) um grupo fenila opcio-nalmente substituído por um ou dois grupos selecionados entre um átomo dehalogênio, um grupo ciano, um grupo dihalogenoalquila, um grupo trihalo-genoalquila, um grupo alquilóxi, um grupo alqúiloxialquila e um grupodi(alquil)amino ou (b) um grupo heterocíclico de 5 a 7 membros saturado ouinsaturado opcionalmente substituído por um a dois grupos selecionados entreum grupo oxo, um grupo alquila, um grupo trihalogenoalquila, um grupo al-quilóxi, um grupo alquiloxialquila, um grupo alquiloxialquilóxi e um grupodi(alquil)amino,

R2 é (a) um grupo fenila opcionalmente substituído por um ou doisgrupos selecionados entre um átomo de halogênio e um grupo ciano ou (b) umgrupo heterocíclico de 5 a 6 membros saturado ou insaturado opcionalmentesubstituído por um átomo de halogênio,

R3 é um átomo de hidrogênio,

R4 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, um grupo diha-logenoalquila, um grupo hidroxialquila, um grupo trihalogenoalquila, um grupoalquiloxialquila, um grupo hidroxialquilóxi, um grupo alquiloxialquilóxi, umgrupo alquilsulfonilalquila ou um grupo da fórmula: -N(R')(R"),

um de R' e R1" é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila e ooutro é um grupo acila um grupo alquilsulfonila,

E é um dos grupos da seguinte fórmula (a), (b) e (e):

(a) -C(=O)-N(R5)(R6),

(b) -C(=O)-Alk-N(R5)(R6),

(e) -C(=NR51)-R61,

um de R5 e R6 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, ooutro é (a) um grupo alquila, (b) um grupo cicloalquila, (c) um grupo fenila, (d)um grupo heterocíclico mono-ou bicíclico de 4 a 10 membros saturado ouinsaturado opcionalmente substituído por um a quatro grupos selecionadosentre um átomo de halogênio, um grupo oxo, um grupo ciano, um grupo hi-droxila, um grupo alquila, um grupo trihalogenoalquila, um grupo alquilóxi, umgrupo alquiloxialquila, um grupo alquilcarbonila, um grupo di(alquil)carbamoíla,um grupo alquilsulfonila, um grupo di(alquil) aminossulfonila, um grupo fenila,um grupo halogêniofenila e um grupo piridila ou (e) um grupo da fórmula:-N(R8)(R9)1 ou (f) ambos combinam junto com o átomo de nitrogênio adjacentepara formar um grupo hetero-monocíclico de 5 a 6 membros saturado ouinsaturado opcionalmente substituído por um a dois grupos selecionados entreum átomo de halogênio e um grupo oxo,R8 é um grupo alquila,

R9 é (a) um grupo alquila, (b) um grupo fenila opcionalmentesubstituído por um átomo de halogênio, (c) um grupo alquila opcionalmentesubstituído por um grupo piridila ou (d) um grupo hetero-monocíclico de 4 a 6membros saturado ou insaturado opcionalmente substituído por um gruposelecionado entre um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo triha-Iogenoalquila e um grupo alquilóxi,

R51 é um grupo alquila ou um grupo halogêniofenil-sulfonila, e R61é um grupo alquilamino ou um grupo azido.

Entre os compostos do Grupo B, exemplos de composto prefe-rencial adicional incluem um composto em que R1 é (a) um grupo fenila op-cionalmente substituído por um grupo selecionado entre um átomo de cloro,um átomo de flúor, um grupo ciano, um grupo difluoro-C1-4 alquila e um grupotrifluoro-C1-4 alquila ou (b) um grupo piridila opcionalmente substituído por umgrupo trifluoro-C1-4 alquila,

R2 é um grupo fenila opcionalmente substituído por um a doisgrupos selecionados entre um átomo de cloro, um átomo de flúor, um átomo debromo e um grupo ciano,

R3 é um átomo de hidrogênio,

R4 é um átomo de hidrogênio, um grupo Ch alquila, um grupo

difluoro-C1-4 alquila, um grupo trifluoro-Ci-4 alquila, um grupo C1.4 alquilóxi-C1-4alquila ou um grupo C1-4 alquil-carbonil-amino,

E é um dos grupos da seguinte fórmula (a) e (b):(a) -C(=0)-N(R5)(R6),(b) -C(=0)-Alk-N(R5)(R6),

um de R5 e R6 é um átomo de hidrogênio e o outro é um grupo C1-4alquila, um grupo piridil-C1-4 alquila, um grupo C5.7 cicloalquila, um grupoclorofenila, um grupo hetero-monocíclico de 4 a 6 membros saturado ou in-saturado opcionalmente substituído por um a dois grupos selecionados entreum átomo de halogênio, um grupo oxo e um grupo C1.4 alquilóxi-Ci-4 alquila ouum grupo da fórmula: -N(R8)(R9)1 ou ambos combinam junto com o átomo denitrogênio adjacente para formar um grupo hetero-monocíclico de 5 a 6membros saturado ou insaturado opcionalmente substituído por um a doisgrupos oxo,

R8 é um grupo C^4 alquila e R9 é um grupo C1.4 alquila, um grupoclorofenila, um grupo piridila ou um grupo C1-4 alquilóxi-piridil.

Grupo C: Um composto [I] em que R1 e R2 são os mesmos oudiferentes e um grupo fenila opcionalmente substituído por um a dois gruposselecionados entre um átomo de halogênio e um grupo trihalogenoalquila, Q éuma ligação única, Anel A é um anel pirazol substituído da fórmula (A), R3 é umátomo de hidrogênio, R4 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, E éum grupo da fórmula (iii):

<formula>formula see original document page 17</formula>

um de R5 e R6 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila e o outro é (a) umgrupo alquila, (b) um grupo cicloalquila ou (c) um grupo hetero-monocíclicocontendo enxofre ou nitrogênio de 5 a 6 membros saturado ou insaturado, ou(d) ambos combinam junto com o átomo de nitrogênio adjacente para formarum grupo heterocíclico contendo nitrogênio de 5 a 6 membros saturado ouinsaturado opcionalmente substituído por um a dois grupos oxo ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.

Entre os compostos do Grupo C, exemplos de composto maispreferencial incluem um composto em que R1 é um grupo trihalogenoal-quil-fenila, R2 é um grupo halogêniofenila,

R4 é um grupo alquila,

um de R5 e R6 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, ooutro é (a) um grupo alquila, (b) um grupo cicloalquila, (c) um grupo hete-ro-monocíclico contendo enxofre ou nitrogênio de 5 a 6 membros saturado ouinsaturado opcionalmente substituído por um a dois grupos oxo, ou (d) amboscombinam junto com o átomo de nitrogênio adjacente para formar um grupohetero-monocíclico de 5 a 6 membros saturado ou insaturado opcionalmentesubstituído por um a dois grupos oxo.

Grupo D: Um composto [I] em que R1 e R2 são os mesmos oudiferentes e um grupo fenila opcionalmente substituído por um a dois gruposselecionados entre um átomo de halogênio e um grupo trihalogenoalquila, Q éuma ligação única, Anel A é um anel pirazol substituído da fórmula (A), R3 é umátomo de hidrogênio, R4 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, E éum grupo da fórmula (iv):

<formula>formula see original document page 18</formula>

um de R50 e R60 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila e o outro é umgrupo alquila ou um grupo acila, ou ambos combinam junto com o átomo denitrogênio adjacente para formar um grupo heterocíclico de 5 a 6 membrossaturado ou insaturado contendo nitrogênio opcionalmente substituído por uma dois grupos oxo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Grupo E: Um composto [I] em que R1 e R2 são os mesmos oudiferentes e um grupo fenila opcionalmente substituído por um a dois gruposselecionados entre um átomo de halogênio e um grupo trihalogenoalquila, Q éuma ligação única, Anel A é um anel pirazol substituído da fórmula (C), R3 é umátomo de hidrogênio, R4 é um grupo da fórmula -N(R')(R"), R' e R" são osmesmos ou diferentes e um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, ouambos combinam junto com o átomo de nitrogênio adjacente para formar umgrupo heterocíclico contendo nitrogênio de 5 a 6 membros saturado ou insa-turado ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Entre os compostos [I] da presente invenção, exemplos decomposto particularmente preferencial incluem um composto selecionadoentre o grupo consistindo em:

6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-(N-piperidinocarbamoil)pirazolo[1,5-a]-piri-midina;

6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-[(N'-metil-N'-fenilhidrazino)-carbonil]pirazo-lo[1,5-a]pirimidina;6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-(N-ciclohexilcarbamoil)pirazolo[1,5-a]-piri-midina;

6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-[(N\N'-dimetilhidrazino)carbonil]-pirazolo[1,5-a]pirimidina;

6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-(N-pirrolidinocarbamoil)pirazolo[1,5-a]-piri-midina;

6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-(N-ciclopentilcarbamoil)pirazolo[1,5-a]-piri-midina;

6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-[N-(4-tetraidropiranil)carbamoil]-pirazolo[1,5-a]pirimidina;

6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-[N-(1,1-dioxo-tetraidrotiofen-3-il)-carbamo-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina;

(R)-6-(2-clorofenil)-7-(4-difluorometilfenil)-3-[N-(1 J-dioxo-tetraidro-tiofen-3-il)carbamoil]pirazolo[1,5-a]pirimidina;

(R)-6-(2-clorofenil)-7-(4-trifluorometilfenil)-2-metil-3-[N-(1,1-dioxo-tetraidro-tiofen-3-il)carbamoil]pirazolo[1,5-a]pirimidina;

(S)-6-(2-clorofenil)-7-(4-trifluorometilfenil)-2-metil-3-[N-(1,1 -dioxo-tetraidrotio-fen-3-il)carbamoil]pirazolo[1,5-a]pirimidina;

6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-[N-[2-(2-piridil)etil]carbamoil]-pirazolo [1,5-a]pirimidina;

6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-(N-ciclopentilcarbamoil)-2-metóxi-pirazolo[1,5-a]pirimidina;

(R)-6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-2-metil-3-[N-(1,1-dioxo-tetraidro-tiofen-3-il)carbamoil]pirazolo[1,5-a]pirimidina;

(S)-6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-2-metil-3-[N-(1,1-dioxo-tetraidro-tiofen-3-il)carbamoil]pirazolo[1,5-a]pirimidina;

6-(2-bromofenil)-7-(4-clorofenil)-3-(N-ciclopentilcarbamoil)pirazolo[1,5-a]-piri-midina;

(R, S)-6-(2-bromofenil)-7-(4-clorofenil)-3-[N-(1,1 -dioxo-tetraidrotiofen-3-il)carba-moil]pirazolo[1,5-a]pirimidina;

(S)-6-(2-clorofenil)-7-(4-trfluorometilfenil)-3-[N-(1,1-dioxo-tetraidro-tiofen-3-il) car-bamoil]pirazolo[1,5-a]pirmidina(R)-6-(2-clorofenil)-7-(4-trifluorometilfenil)-3-[N-(1,1-dioxo-tetraidro-tiofen-3-il)carbamoil]pirazolo[1,5-a]pirimidina;

6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-[N-[N-(3-clorofenil)-N-metilamino]-carbamoil]pirazolo[1,5-a]pirimidina;6-(2-cianofenil)-7-(4-clorofenil)-3-[N-[N-metil·N-(2-piriclil)amino]-carbamoil]pirazolo[1,5-a]pirimidina;

6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-(N-isobutilcarbamoil)pirazolo[1,5-a]^irimi-dina;

6-(2-clorofenil)-7-(4-trifluorometilfenil)-3-[N-(1,1-dioxo-tetraidro-tiofen-3-il)carbamoil]pirazolo[1,5-a]pirimidina;

6-(2<:lorofenil)-7-(4-trifluorometilfenil^pirimidina;

6-(2-clorofenil)-7-(4-trifluorometilfenil)-3-[N-[N-metil-N-(2-piridil)-amino]^moil]pirazolo[1,5-a]pirimidina;(R)-6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-[N-(1,1-dioxo-tetraidrotiofen-3-il)carbamoil]pirazolo[1,5-a]pirimidina;

6-(2-clorofenil)-7-(4-cianofenil)-3-(N-ciclopentilcarbamoil)pirazolo[1,5-a]-pi-rimidina;

(R,S)-6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-2-metil-3-[N-(1,1-dioxo-tetraidro-tio-fen-3-il]carbamoil]pirazolo[1,5-a]pirimidina;

6-(2-clorofenil)-7-(4-fluorofenil)-3-(N-ciclopentilcarbamoil)pirazolo[1,5-a]-pirimidiná;

6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-[N-[N-metil-N-(2-piridil)amino]-carbamoil]pirazolo[1,5-a]pirimidina;(S)-6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-[N-(1,1 -dioxo-tetraidrotiofen-3-il]carba-moil]pirazolo[1,5-a]pirimidina;

6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-(N-etilcarbamoil)pirazolo[1,5-a]-pirimidina;

6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-(N-ciclopropilcarbamoil)-pirazolo[1,5-a]piri-midina;

(S)-6-(2-clorofenil)-7-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-[N-(1,1 -dioxotetraidro-tiofen-3-il)carbamoil]pirazolo[1,5-a]pirimidina;

(S)-6-(2-clorofenil)-7-(4-difluorometilfenil)-3-[N-(1,1 -dioxotetraidro-tiofen-3-il)carbamoil]pirazolo[1,5-a]pirimidina;

(R)-6-(2-cianofenil)-7-(4-trifluorometilfenil)-3-[N-(1,1-dioxotetraidro-tiofen-3-il)carbamoil]-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina;

(S)-6-(2-cianofenil)-7-(4-trifluorometilfenil)-3-[N-(1,1-dioxotetraidro-tiofen-3-il)carbamoil]-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina;

6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-[[N'-metil-N'-(2-metoxipiridin-5-il)-hidrazino]carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidina;

6-(2-cianofenil)-7-(4-clorofenil)-3-[N-(1 -pirrolidinil)carbamoil]-pirazolo [1,5-a]pirimidina;

6-(2-clorofenil)-7-(2-trifluorometilpiridin-5-il)-3-(N-ciclopentilcarbamoil)-pirazo-Io [1,5-a]pirimidina;

(R)-6-(2-cianofenil)-7-(4-clorofenil)-3-[N-(1,1-dioxotetraidro-tiofen-3-il)carba-moil]-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina;

6-(2-cianofenil)-7-(4-clorofenil)-3-[[N'-metil-N'-(2-piridil)hidrazino]-carbo-nil]-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina;

(R)-6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-[N-(1,1-dioxotetraidro-tiofen-3-il)car-bamoil]-2-trifluorometilpirazolo[1,5-a]pirimidina;

6-(2-clorofenil)-7-(4-trifluorometilfenil)-3-[(N',N'-dimetilhidrazino)-carbo-nil]-2-acetilaminopirazolo[1,5-a]pirimidina;

6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-[[N'-metil-N'-(2-piridil)hidrazino]-carbo-nil]-2-acetilaminopirazolo[1,5-a]pirimidina;

6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-[[N'-metil-N'-(2-piridil)hidrazino]-carbo-nil]-2-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidina;

6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-[N-(1-pirrolidinil)carbamoil]--2-difluorometilpi-razolo[1,5-a]pirimidina;

(R)-6-(2-clorofenil)-7-(4-trifluorometilfenil)-3-[N-(1,1-dioxotetraidro-tiofen-3-il)carbamoil]-2-difluorometilpirazolo[1,5-a]pirimidina;

(S)-6-(2-clorofenil)-7-(4-trifluorometilfenil)-3-[N-(1,1 -dioxotetraidro-tiofen-3-il)carbamoil]-2-difluorometilpirazolo[1,5-a]pirimidina;

6-(2-cianofenil)-7-(4-clorofenil)-3-(N-piperidinocarbamoil)--2-difluorometilpira-zolo[1,5-a]pirimidina;

6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-[N-(1,1-dioxotiaciclobutan-3-il)-carbamoil]pirazolo[1,5-a]pirimidina;

7-(4-clorofenil)-6-(2-ciano-4-fluorofenil)-3-[N-(1-pirrolidinil)carbamoil]-pira-zolo[1,5-a]pirimidina;

7-(4-clorofenil)-6-(2-cianofenil)-3-(N-piperidinocarbamoil)-2-metil-pirazo- lo[1,5-a]pirimidina;

7-(4-clorofenil)-6-(2-cianofenil)-3-[N-(1^irrolidinil)carbamoil]-2-metil-pirazo-lo[1,5-a]pirimidina;

(S)-6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-[N-(2-metoximetil-1-pirrolidinil)-carba-moil]pirazolo[1,5-a]pirimidina; 6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-[N-(4-fluoropiperidino)carbamoil]-pirazo-lo[1,5-a]pirimidina;

(R)-7-(4-cloro-2-fluorofenil)-6-(2-cianofenil)-3-[N-(1,1-dioxotetraidro-tio-fen-3-il)carbamoil]-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina;6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-[[N'-metil-N,-(2-etoxipiridin-5-il)-hidrazi- no]carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidina;

(R)-6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-[N-(1,1-dioxotetraidro-tiofen-3-il)carba-moil]-2-metoximetilpirazolo[1,5-a]pirimidina;

(S)-6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-[N-(1,1 -dioxotetraidro-tiofen-3-il)carba-moil]-2-metoximetilpirazolo[1,5-a]pirimidina; 6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-[[N'-metil-N'-(2-piridil)hidrazino]-carbo-nil]-2-metoximetilpirazolo[1,5-a]pirimidina;

6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-[N-(1-pirrolidinil)carbamoil]-2-metoximetilpi-razolo[1,5-a]pirimidina;

7-(4-cloro-2-fluorofenil)-6-(2-cianofenil)-3-[N-(1-pirrolidinil)carbamoil]-2-metil- pirazolo[1,5-a]pirimidina;

6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-[2-(1,1-dioxotiomorfolino)acetil]-2-metilpira-zolo[1,5-a]pirimidina;

6-(2-cianofenil)-7-(4-clorofenil)-3-[N-(4-fluoropiperidino)carbamoil]-2-metilpi-razolo[1,5-a]pirimidina; e 6-(2-clorofenil)-7-(4-trifluorometilfenil)-3-[N-(tetraidrotiofen-3-il)-carbamoil] pi-razolo[1,5-a]pirimidina

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.Quando o composto [I] da presente invenção tem um ou maisátomos de carbono assimétricos em sua molécula, pode existir sob a forma deum estereoisômero do mesmo (diastereoisômeros, isômeros óticos) devido aum ou mais átomos de carbono assimétricos referidos do mesmo, e a presenteinvenção também inclui um dos estereoisômeros e uma mistura dos mesmos.

Um composto [I] da presente invenção apresenta uma potenteatividade antagonista contra CB1 receptor e pode ser útila como um agentepara prevenção e/ou tratamento de algumas doenças mediadas por CB1receptores tais como psicose incluindo esquizofrenia, distúrbios de ansiedade,estresse, depressão, epilepsia, distúrbios neurodegenerativos, distúrbiosespinocerebelares, distúrbios cognitivos, trauma craniocerebral, ataque depânico, neuropatia periférica, glaucoma, enxaqueca, doença de Parkinson,doença de Alzheimer, doença de Huntington, síndrome de Raynaud, tremor,distúrbios obsessivos-compulsivos, amnésia, demência geriátrica, distúrbiostímicos, síndrome de Tourette, discinesia tardia, distúrbios bipolares, câncer,discinesia induzida por fármacos, distonia, choque séptico, choque hemorrá-gico, hipotensão, insônia, doenças imunológicas incluindo inflamações, es-clerose múltipla,vômito, diarréia, asma, distúrbios de apetite tais como buli-marexia, anorexia e semelhantes, obesidade, diabetes melito não-dependentede insulina (DMNDI), distúrbios da memória, distúrbios urinários, distúrbioscardiovasculares, distúrbios de infertilidade, infecções, doenças relacionadascom desmielinação, neuroinflamação, encefalite viral, acidentes vascularescerebrais, cirrose hepática ou distúrbios gastrointestinais incluindo distúrbiosdo trânsito intestinal.

Além disso, um composto [I] da presente invenção pode ser útilacomo um agente para retirada de um tratamento crônico, dependência deálcool ou abuso de drogas (por exemplo, um opióide, barbiturato, maconha,cocaína, anfetamina, fenciclidina, um agente alucinógeno, um composto debenzodiazepina e semelhantes).

Além disso, um composto [I] da presente invenção pode ser útilacomo um agente para reforçar a atividade analgésica de fármacos analgésicosou narcóticos e semelhantes; ou um agente para parar de fumar (retirada defumo ou dependência de nicotina).

Além disso, um composto [I] da presente invenção pode ser útilapara tratamento de uma condição relacionada com doenças metabólicas in-cluindo obesidade, diabetes, intolerância à glicose, hiperinsulinemia, hiperli-pidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, distúrbio do metabolismode lipídeos, aterosclerose, hipertensão, doença cardiovascular, doença car-díaca coronária, depressão, ansiedade, vício de droga, e vício de substância.

Além disso, o composto [I] da presente invenção pode ser van-tajoso como um medicamento devido a sua baixa toxicidade.

O composto [I] da presente invenção pode ser usado clinicamentequer na forma livre quer na forma de um sal farmaceuticamente aceitável domesmo. O sal farmaceuticamente aceitável do composto [I] inclui um sal comum ácido inorgânico tal como cloridrato, sulfato, fosfato ou bromidrato, ou umsal com um ácido orgânico tal como acetato, fumarato, oxalato, citrato, me-tanossulfonato, benzenossulfonato, tosilato ou maleato. Além disso, quando ocomposto [I] da presente invenção tem um ou mais grupos carboxila e se-melhantes em sua molécula, exemplos do sal farmaceuticamente aceitávelincluem sais com uma base tal como metal alcalino (por exemplo, sal de sódio,sal de potássio) ou metal terroso alcalino (por exemplo, sal de cálcio).

O composto [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmoinclui ou sal intramolecular ou um aditivo do mesmo, e solvàtos ou hidratos dosmesmos.

O presente composto [I] ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo pode ser ou por via oral ou por via parenteral, e pode ser formuladoem uma preparação farmacêutica convencional tal como comprimidos, grâ-nulos, cápsulas, pós, injeções ou inalantes.

A dose do composto [I] da presente invenção ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo pode variar de acordo com as vias deadministração, e as idades, pesos e condições dos pacientes. Por exemplo,quando administrado em uma preparação de injeção, geralmente na faixa decerca de 0,0001 a 1,0 mg/kg/dia, preferencialmente na faixa de cerca de 0,001a 0,1 mg/kg/dia. Quando administrada em uma preparação oral, geralmenteestá na faixa de cerca de 0,001 a 100 mg/kg/dia, preferencialmente na faixa de0,01 a 10 mg/kg/dia.

Um composto [I] da presente invenção também pode ser útilacomo terapia adjuntiva, adicional (add-orí) ou suplementar para o tratamentodas doenças/dos distúrbios mencionados acima. A referida terapia adjuntiva,adicional ou suplementar significa a administração concomitante ou seqüen-cial de um composto da presente invenção a um paciente que já tenha rece-bido administração de, que esteja recebendo administração de, ou que re-ceberá administração de um ou mais administração de agentes terapêuticosadicionais para o tratamento das condições indicadas, por exemplo, um oumais agentes antidepressivos, anti-psicóticos ou ansiolíticos conhecidos.

O composto [I] da presente invenção pode ser preparado pelosseguintes métodos mas não deve ser considerado limitado aos mesmos.

(1) Entre o composto da presente invenção, um composto [I] noqual Anel A é um anel pirazol substituído da fórmula (A) e E é um grupo daseguinte fórmula (ii):

<formula>formula see original document page 25</formula>

pode ser preparado de acordo com, por exemplo, os seguintes métodos AaD.

(Método A)

Um composto [I] no qual Q2 é uma ligação única, isto é tendo aseguinte fórmula [l-A]:

<formula>formula see original document page 25</formula>

em que os símbolos são os mesmos conforme definido acima pode ser pre-parado reagindo um composto da fórmula [ll-A]:<formula>formula see original document page 26</formula>

em que Ra é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila ou um grupo benzila eos outros símbolos são os mesmos conforme definido acima com um com-posto amina da seguinte fórmula [III]:

<formula>formula see original document page 26</formula>

em que os símbolos são os mesmos conforme definido acima ou um sal domesmo.

Quando Ra é um átomo de hidrogênio, a reação mencionadaacima pode ser realizada em um solvente na presença de um agente decondensação, e na presença ou na ausência de um agente de ativação e umabase. Exemplos do solvente incluem qualquer solvente o qual não perturba areação, tal como cloreto de metileno, clorofórmio, dimetilformamida, dimeti-lacetamida, tetraidrofurano, dioxana, tolueno, benzeno, 1,2-dicloroetano,1-metilpirrolidinona, 1,2-dimetoxietano e semelhantes. O agente de conden-sação pode ser diciclohexilcarbodiimida (DCC), cloridreto de 1 -etil-3- (3-dime-tilamino-propil)carbodiimida (WSC HCI), difenilfosforila azida (DPPA), carbo-nildiimidazol (CDI), dietilcianofosfonato (DEPC), diisopropilcarbodiimida(DIPCI), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitrispirrolidinofosfônio (Py-BOP), carbonilditriazol, N-ciclohexilcarbodiimida-N'-propiloximetilpoliestireno(PS-carbodiimida), N-etoxicarbonil-2-etóxi-1,2-diidroquinolina (EEDQ), hexa-fluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (HATU),hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il-1,1,3,3-tetrametilurônio (HBTU),hexafluorofosfato de bromotrispirrolidinofosfônio (PyBroP), tetrafluoroboratode 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3>3-tetrametilurônio (TBTU), hexacloroanti-monato de cloro-1,1,3,3-tetrametil-urônio (ACTU) e semelhantes. Exemplosdo agente de ativação incluem 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), 1-hidroxis-succinimida (HOSu), dimetilaminopiridina (DMAP), 1-hidróxi-7-azabenzo-triazol (HOAt), hidroxiftalimida (HOPht), pentafluorofenol (Pfp-OH),1-hidroxibenzotriazol-6-sulfonamidometilpoliestireno (PS-HOBt) e seme-lhantes. A base inclui, por exemplo, piridina, trietilamina, diisopropiletilamina,4-metilmorfolina, í,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (DBU) e semelhantes.

No processo mencionado acima, o composto [Il-A] pode ser usadoem uma quantidade de 0,33 a 1,5 mol, preferencialmente de 0,5 a 1,2 mol porum mol do composto [III]. O agente de condensação pode ser usado em umaquantidade de 1,0 a 3,0 moles, preferencialmente de 1,0 a 1,2 mol por um moldo composto [ll-A] ou [III]. A base pode ser usada em uma quantidade de 1,0 a3,0 moles, preferencialmente de 1,0 a 1,2 mol por um mol do composto [ll-A]ou [III]. O agente de ativação pode ser usado em uma quantidade de 0,01 a 2,0moles, preferencialmente de 0,1 a 1,0 mol por um mol do composto [ll-A] ou[III]. A reação pode ser realizada em 0 a 150°C, preferencialmente em 20 a80°C.

Quando Ra no composto [ll-A] é átomo de hidrogênio, o composto[l-A] pode ser preparado convertendo o composto [ll-A] em um derivado rea-tivo correspondente (por exemplo, um haleto ácido, um anidrido ácido misto) ereagindo o referido derivado reativo com o composto [III] na presença da baseem ou sem o solvente.

Quando Ra no composto [ll-A] é um grupo alquila ou um grupobenzila, o presente processo A também pode ser realizado convertendo ocomposto éster em um composto de ácido carboxílico correspondente daseguinte fórmula [ll-Aa]:

<formula>formula see original document page 27</formula>

em que os símbolos são os mesmos conforme definido acima por uma ma-neira convencional tal como hidrólise, acidólise com ácido clorídrico, ácidofórmico, ácido trifluoroacético e semelhantes ou hidrogenação e em seguidareagindo o composto de ácido carboxílico [ll-Aa] com o composto [III] namesma maneira conforme descrito acima.

Enquanto isso, um composto [I] no qual Anel A é um grupo daseguinte fórmula (C):<formula>formula see original document page 28</formula>

em que o símbolo é o mesmo conforme definido acima, pode ser obtido comoum subproduto na reação do composto [ll-Aa] e o composto [III].(Método B)

Um composto [I] no qual Q2 é um grupo alquileno, isto é umcomposto da seguinte fórmula [l-B]:

<formula>formula see original document page 28</formula>

em que Q21 é um grupo alquileno e os outros símbolos são os mesmos con-forme definido acima pode ser preparado reagindo um composto da seguintefórmula [ll-B]:

<formula>formula see original document page 28</formula>

em que X é um átomo de halogênio e os outros símbolos são os mesmosconforme definido acima com o composto [III] ou um sal do mesmo.

zada em um solvente na presença ou ausência de uma base. Exemplos dosolvente incluem qualquer solvente o qual não perturba a reação, tal comocloreto de metileno, clorofórmio, dimetilformamida, dimetilacetamida, dime-tilsulfóxido, tetraidrofurano, dioxana, tolueno, benzeno, 1,2-dicloroetano,1-metil-pirrolidinona, 1,2-dimetoxietano e semelhantes. A base inclui, porexemplo, hidreto de sódio, carbonato de potássio, piridina, trietilamina, diiso-propiletilamina, 4-metilmorfolina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (DBU) esemelhantes.

A reação do composto [II-B] com o composto [III] pode ser reali-No processo mencionado acima, o composto [III] pode ser usadoem uma quantidade de 1,0 a 20 moles, preferencialmente 1,0 a 3,0 moles porum mol do composto [II-B]. A base pode ser usada em uma quantidade de 0 a20 moles, preferencialmente de 1,0 a 3,0 moles por um mol do composto [III]ou [II-B]. A reação pode ser realizada em -20 a 100°C, preferencialmente em 0a 50°C.

(Método C)

Entre os compostos [I] da presente invenção, um composto noqual Q1 é um grupo da fórmula: -N(R7)-e Q2 é uma ligação única, isto é, umcomposto da seguinte fórmula [I-C]:

<formula>formula see original document page 29</formula>

em que os símbolos são os mesmos conforme definido acima pode ser pre-parado reagindo um composto da seguinte fórmula [II-C]:

<formula>formula see original document page 29</formula>

em que os símbolos são os mesmos conforme definido acima com o composto[III] na presença de um composto da fórmula [a]:

W1-CO-W2 [a]

em que W1 e W2 são os mesmos ou diferentes e um grupo de remoção.

No composto [a], exemplos de W1 e W2 incluem um grupo imi-dazolila, um átomo de halogênio, um grupo fenóxi e semelhantes. Exemplosconcretos de semelhantes composto incluem 1,1'-carbonildiimidazol, fosgênio,trifosgênio e semelhantes. Exemplos do solvente incluem qualquer solvente oqual não perturba a reação, tal como acetonitrila, diclorometano, clorofórmio,1,2-dicloroetano, tetraidrofurano, dioxana, benzeno, tolueno, dimetilforma-mida e semelhantes. O composto [III] pode ser usado em uma quantidade de1,0 a 5,0 moles, preferencialmente de 1,0 a 1,2 mol por um mol do composto[ll-C]. O composto [ a ] pode ser usado em uma quantidade de 0,33 a 5,0 moles,preferencialmente de 1,0 a 2,0 moles por um mol do composto [Il-O] ou [III]. Areação pode ser realizada em -20 a 100°C, preferencialmente em 0 a 50°C.

Além disso, o composto [l-C] também pode ser preparado rea-gindo o composto [ll-C] com o composto [a] para obter um composto da fór-mula [IV]:

<formula>formula see original document page 30</formula>

em que os símbolos são os mesmos conforme definido acima e reagindo oproduto ou um derivado reativo do mesmo com o composto [III], ou reagindo ocomposto [III] com o composto [a] para obter um composto da fórmula [V]:

<formula>formula see original document page 30</formula>

em que os símbolos são os mesmos conforme definido acima e reagindo oproduto ou um derivado reativo do mesmo com o composto [ll-C].

Exemplos do derivado reativo do composto [IV] ou [V] incluemaqueles nos quais W2 é convertido em um grupo da fórmula:

<formula>formula see original document page 30</formula>

e o referido derivado reativo pode ser obtido reagindo um composto [IV] ou [V]no qual W2 é um grupo imidazolila com metila iodeto.

A reação do composto [ll-C] ou do composto [III] com o composto[a] pode ser realizada em um solvente. Exemplos do solvente incluem qual-quer solvente o qual não perturba a reação, tal como acetonitrila, diclorome-tano, 1,2-dicloroetano, benzeno, tolueno, tetraidrofurano, dioxana, 1,2-di-metoxietano, dimetilformamida e semelhantes. O composto [a] pode ser usadoem uma quantidade de 1,0 a 3,0 moles, preferencialmente de 1,0 a 2,0 molespor um mol do composto [ll-C] ou do composto [III]. A presente reação podeser realizada em 0 a 150°C, preferencialmente em 20 a 80°C.O derivado reativo do composto [IV] ou [V] pode ser preparado,por exemplo, tratando o referido composto [IV] ou [V] com um haleto de alquilatal como iodeto de metila em um solvente. A presente reação pode ser reali-zada em 0 a 150°C, preferencialmente em 20 a 80°C.

A reação do composto [IV] (ou seu derivado reativo) com ocomposto [III] ou a reação do composto [V] (ou seu derivado reativo) com ocomposto [II-C] pode ser conduzida em um solvente na presença de uma base.Exemplos do solvente incluem qualquer solvente o qual não perturba a reação,tal como cloreto de metileno, clorofórmio, dimetilformamida, dimetilacetamida,dimetilsulfóxido, tetraidrofurano, dioxana, tolueno, benzeno, 1,2-dicloroetano,1-metilpirrolidinona, 1,2-dimetoxietano e semelhantes. Exemplos da baseincluem piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, 4-metilmorfolina, 1,8-diaza-biciclo[5,4,0]undeceno e semelhantes. O referido derivado reativo pode serusado em uma quantidade de 0,33 a 3,0 moles, preferencialmente de 0,5 a 1,2mol por um mol do composto [III] ou [II-C]. A presente reação pode ser con-duzida em -30 a 100°C, preferencialmente em 0 a 50°C.

(Método D)

Um composto da seguinte fórmula [l-D]:

<formula>formula see original document page 31</formula>

em que os símbolos são os mesmos conforme definido acima pode ser pre-parado por um composto da seguinte fórmula [II-D]:

<formula>formula see original document page 31</formula>

em que os símbolos são os mesmos conforme definido acima com diviníl-sulfona em um solvente apropriado na presença de uma base. Exemplos dosolvente incluem qualquer solvente o qual não perturba a reação, tal comoetanol, álcool isopropílico, dioxana, tolueno, Ν,Ν-dimetilformamida, dimetil-sulfóxido e semelhantes. Exemplos da base incluem trietilamina, diisopropi-letilamina, N-metilmorfolina, dimetilaminopiridina e semelhantes. A divinilsul-fona pode ser usada em uma quantidade de 1,0 a 3,0 moles, preferencial-mente 1,2 a 1,5 mol por um mol do composto [II-D]. A presente reação pode serconduzida em 60 a 200°C, preferencialmente em 80 a 150°C.

(2) Entre o composto da presente invenção, um composto [I] noqual Anel A é um anel pirazol substituído da fórmula (B) e E é um grupo daseguinte fórmula (ii):

<formula>formula see original document page 32</formula>

pode ser preparado de acordo com, por exemplo,

a) tratando um composto [ll-A01]:

<formula>formula see original document page 32</formula>

em que os símbolos são os mesmos conforme definido acima ná mesmamaneira conforme descrito no Método A mencionado acima, oub) tratando um composto [ll-B01]:

<formula>formula see original document page 32</formula>

em que os símbolos são os mesmos conforme definido acima na mesmamaneira conforme descrito no Método B mencionado acima, ouc) tratando um composto [II-O01]:

<formula>formula see original document page 32</formula>em que os símbolos são os mesmos conforme definido acima na mesmamaneira conforme descrito no Método C mencionado acima, ou

d) tratando um composto [II-D01]:

<formula>formula see original document page 33</formula>

em que os símbolos são os mesmos conforme definido acima na mesmamaneira conforme descrito no Método D mencionado acima.

Além disso, um composto [I] no qual R50 e R60 no grupo da fórmula(iv) é um grupo alquila pode ser preparado, por exemplo, reagindo um com-posto [ll-C] ou um composto [ll-C01] no qual R7 é um átomo de hidrogênio(composto [ll-Ca] ou composto [ll-Ca01]) com um composto aldeído da fórmula[a-1]:

Ry-CHO [a-1]

em que Ry é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila na presença de umagente redutor na presença ou ausência de uma base (Método E). Exemplosda base incluem triacetoxiboridreto de sódio, boridreto de sódio, cianobori-dreto de sódio e semelhantes. Exemplos do agente redutor incluem trietila-mina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, dimetilaminopjridina e seme-lhantes. O composto [a-1] pode ser usado em uma quantidade de 1,0 a 3,0moles, preferencialmente de 1,2 a 1,5 moles por um mol do composto [ll-Ca].A base pode ser usada em uma quantidade de 1,2 a 5,0 moles, preferenci-almente de 1,5 a 2,0 moles por um mol do composto [ll-Ca]. A presente reaçãopode ser conduzida em -50 a 100°C, preferencialmente em -10 a 40°C.

Além disso, um composto [I] no qual R50 e R60 no grupo da fórmula(iv) é um grupo cíclico da seguinte fórmula:

<formula>formula see original document page 33</formula>

na qual Anel A1 é um grupo hetero-monocíclico contendo nitrogênio alifático de5 a 7 membros opcionalmente substituído por um grupo oxo, pode ser pre-parado, por exemplo,

a) reagindo um composto [ll-C] ou um composto [II-O01] no qual R7 é um átomo de hidrogênio (um composto [ll-Ca] ou um composto [ll-Ca01])com um composto da seguinte fórmula:

X01-Alk1-X02

em que X01 e X02 são um átomo de halogênio e Alk1 é um grupo C4-e alquilenoem um solvente tal como acetonitrila e semelhantes na presença de uma basetal como carbonato de potássio e na presença ou na ausência de um aditivo talcomo sódio iodeto e semelhantes, ou

b) reagindo um composto [II-Ca] ou um composto [II-Ca01] comdivinilsulfona. A reação do composto [II-Ca] ou do composto [II-Ca01] comdivinilsulfona pode ser conduzida na mesma maneira conforme descrito noMétodo D mencionado acima.

(3) Entre os compostos [I] da presente invenção, um composto noqual Anel A é um anel pirazol substituído da fórmula (A) ou (B) e E é grupo dafórmula (v) pode ser preparado, por exemplo, reagindo o composto [II-Aa] ou ocomposto [II-Da] com uma alquilamina tal como metilamina e semelhantes emum solvente tal como metanol e semelhantes na presença de um agente decondensação tal como carbodiimida hidrossolúvel e semelhantes e um agentede ativação tal como 1-hidroxibenzotriazol e semelhantes, e em seguida tra-tando o produto resultante com reagente de Lawesson, e adicionalmentereagindo o produto da reação com um composto de sulfonaazida da seguintefórmula:

Ar-SO2-N3

em que Ar é um grupo arila opcionalmente substituído em um solvente talcomo piridina e semelhantes. Enquanto isso, exemplos do substituinte em Arincluem um átomo de halogênio.

O composto [I] visado da presente invenção também pode serpreparado, por exemplo, convertendo intramolecularmente o um ou maissubstituintes em R1, R2 e semelhantes de um composto [I] semelhante con-forme obtido acima no um ou mais outros substituintes desejados. Os pro-cesses de conversão intramolecular podem ser selecionados de acordo comos tipos dos substituintes visados, e podem ser realizados, por exemplo, nosmétodos (a) a (h) que se seguem.

Método (a): Um composto [I] tendo um grupo ciano (ou um grupocontendo um grupo ciano) como um substituinte pode ser obtido reagindo umcomposto [I] correspondente tendo um átomo de halogênio ou um grupo al-quilsulfonila (ou um grupo contendo halogênio ou alquilsulfonila) como umsubstituinte com composto cianeto (por exemplo, cianeto de zinco, cianeto decobre, cianeto de trimetilsilila, cianeto de potássio e semelhantes) na presençaou ausência de um catalisador, uma base e um aditivo. Exemplos da baseincluem trietilamina, N-metilpiperidina, diisopropiletilamina e semelhantes.Exemplos do catalisador referido incluem um catalisador de paládio tal comoacetato de paládio, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, trans-diclorobis-(trici-clohexilfosfina)-paládio, tetracis-(trifenilfosfina)paládio e semelhantes ou umcatalisador de níquel tal como dibromobis(trifenilfosfina)níquel e semelhantes.Exemplos do aditivo incluem um composto de fosfina tal como 1,1 '-bis—(difenilfosfino)ferroceno, 2,2'-bis-(difenil-fosfino)-1,1 '-binaftila racêmico, 2-(di~terc-butilfosfino)bifenila, 2-(diciclohexil-fosfino)bifenila, 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N'-dimetil-amino) bifenila, tri-terc-butilfosfina e semelhantes.

Método (b): Um composto [I] tendo um grupo alquilamino ou umgrupo cicloalquilamino como um substituinte (ou um grupo contendo alquila-mino ou cicloalquilamino) pode ser obtido reagindo um composto [I] corres-pondente tendo um átomo de halogênio com uma mono-ou di-alquilamina ouuma cícloalquilamina em um solvente apropriado na presença de um catali-sador, um aditivo e uma base. Exemplos do catalisador podem ser os com-postos de paládio ou compostos de cobre usados no Método (a). Exemplos doaditivo podem ser os compostos de fosfina usados no Método (a). Exemplosda base incluem acetato de potássio, carbonato de potássio, carbonato decésio, terc-butóxido de potássio e semelhantes.

Método (c): Um composto [I] tendo um grupo alquilóxi como umsubstituinte (ou um grupo contendo alquilóxi) pode ser obtido, por exemplo, (i)reagindo um composto [I] correspondente tendo um grupo hidroxila como umsubstituinte (ou um grupo contendo hidróxi) com um haleto de alquila em umsolvente, ou (ii) reagindo um composto [I] correspondente tendo um grupohidroxila como um substituinte (ou um grupo contendo hidróxi) com um alcanolem um solvente na presença de uma base (por exemplo, carbonato de po- tássio, carbonato de césio, hidreto de sódio e semelhantes) ou um agente deativação (por exemplo, azodicarboxilato dietila e semelhantes) e na presençade um trissubstituído fosfina ou (iii) reagindo um composto [I] correspondentetendo um grupo alquilsulfonila (ou um grupo contendo alquilsulfonila) com umalcóxido de metal de álcali em um solvente apropriado. Método (d): Um composto [I] tendo um grupo alquilsulfinila ou umgrupo alquilsulfonila como um substituinte (ou um grupo contendo alquilsulfi-nila ou alquilsulfonila) pode ser obtido reagindo um composto [I] correspon-dente tendo um grupo alquiltio como um substituinte (ou um grupo contendoalquiltio) com um agente oxidante tal como ácido 3-cloroperbenzóico em umsolvente apropriado.

Método (e): Um composto [I] tendo um grupo acilamino tal comoum grupo alquilcarbonilamino como um substituinte (ou um grupo contendoacilamino) pode ser obtido reagindo um composto [I] correspondente tendo umgrupo amino (ou um grupo contendo amino) com um ácido carboxílico com- posto da seguinte fórmula:

Rx-COOH [Ac-1]em que Rx é um grupo alquila opcionalmente substituído por um grupo arila ouum grupo arila opcionalmente substituído ou um derivado reativo do mesmo(por exemplo, um anidrido ácido correspondente ou um haleto ácido corres- pondente). A presente reação pode ser realizada em um solvente na presençade uma base tal como trietilamina e semelhantes ou um agente de conden-sação tal como carbodiimida hidrossolúvel e na presença ou na ausência deum agente de ativação tal como 1-hidroxibenzotriazol. Além disso, o grupoacila referido pode ser removido, de acordo com o tipo do grupo acila referido, por uma maneira convencional tal como tratamento com ácido ou hidroge-nação cataiítica.

Método (f): Um composto [I] tendo um grupo carbamoíla como umsubstituinte (ou um grupo contendo carbamoíla) pode ser obtido reagindo umcomposto [I] correspondente tendo um grupo alquiloxicarbonila como umsubstituinte (ou um grupo contendo alquiloxicarbonila) com uma amônia a-quosa em um solvente apropriado.

Método (g): Um composto [I] tendo um grupo alquilcarbamoila-mino como um substituinte (ou um grupo contendo alquilcarbamoilamino)pode ser obtido reagindo um composto [I] correspondente tendo um grupoamino como um substituinte (ou um grupo contendo amino) com um isocianatode alquila em um solvente apropriado.

Método (h): Um composto [I] tendo um grupo da fórmula:

<formula>formula see original document page 37</formula>

em que Anel A1 é um grupo heterocíclico alifático contendo nitrogênio de 5 a 7membros pode ser obtido reagindo um composto [I] correspondente tendo umgrupo amino com um composto da fórmula:

X01-Alk1-X02

em que os símbolos são os mesmos conforme definido acima em um solventetal como acetonitrila na presença de uma base tal como carbonato de potássioe na presença ou na ausência de um aditivo tal como iodeto de sódio. E-xemplos de semelhante grupo heterocíclico alifático contendo nitrogênio in-cluem grupo 1-pirrolidinila, grupo 1-piperidila e semelhantes.

Caso necessário, os compostos [I] da presente invenção obtidosnos Processos supracitados podem ser convertidos em um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo por uma maneira convencional.

[Preparação de composto Intermediário]

i) Por exemplo, um composto [II-A] no qual Q1 é uma ligação únicaou um grupo alquileno pode ser preparado em uma maneira conforme descritonos esquemas de reação A1 a A4 que se seguem.(Esquema de Reação A1)

<formula>formula see original document page 38</formula>(Esquema de Reação A3)

<formula>formula see original document page 39</formula>

No esquema de reação mencionado acima A1 a A4, Raa é átomode hidrogênio ou um grupo alquila, Rc é um grupo alquila, W3 e W4 são umresíduo reativo, R01 é um grupo alquila, R11 e R21 são um grupo arila opcio-nalmente substituído, um grupo heteroarila opcionalmente substituído ou umgrupo heterocíclico alifático contendo nitrogênio opcionalmente substituído,R12 e R22 são um grupo arila opcionalmente substituído ou um grupo hetero-arila opcionalmente substituído, R13 e R23 são um grupo heterocíclico alifáticocontendo nitrogênio opcionalmente substituído, R14 é um grupo arila opcio-nalmente substituído ou um grupo heteroarila opcionalmente substituído, R02 eR03 são os mesmos ou diferentes e um átomo de hidrogênio ou um grupoalquila ou ambos combinam um com o outro para formar um grupo alquileno,t-Bu é um grupo terc-butila, W01 e W02 são um átomo de halogênio e os outrossímbolos são os mesmos conforme definido acima.

Exemplos do grupo arila em R11, R12, R21 ou R22 incluem um grupoarila mono-ou bicíclico de 6 a 10 membros tal como um grupo fenila ou umgrupo naftila. Entre estes, é preferencial grupo fenila.

Exemplos do grupo heteroarila em R11, R121 R21 ou R22 incluem umgrupo heteroarila mono-ou bicíclico de 5 a 10 membros tendo um a três he-teroátomos selecionados entre átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomode nitrogênio. Entre estes, um grupo furila, um grupo tienila ou um grupo pi-ridila é preferencial.

Exemplos do grupo heterocíclico alifático contendo nitrogênio emR11, R12, R21 ou R22 incluem um grupo alifático heterocíclico mono-ou bicíclicode 5 a 10 membros tendo adicionalmente um ou dois heteroátomos selecio-nados entre átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo de nitrogênio. Entreestes, um grupo furila, um grupo 1-pirrolidinila, grupo 1-piperidila, um grupomorfolino ou um grupo tiomorfolino é preferencial.

Cada um do grupo arila, grupo heteroarila ou grupo alifáticocontendo nitrogênio em R11, R12, R21 ou R22 pode ser substituído por um a trêsgrupos selecionados entre um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupoalquila opcionalmente substituído por um a três átomos de halogênio, umgrupo alquilóxi opcionalmente substituído por um a três átomos de halogênio eum grupo alquilsulfonila.

O grupo alquileno formado combinando R02 com R03 pode ser umgrupo C2-6 alquileno de cadeia reta ou ramificada tal como grupo etileno, grupotrimetileno ou grupo 1,1,2,2-tetrametiletileno. Exemplo do substituinte do re-ferido grupo alquileno incluem um grupo alquila tal como grupo metila.

Cada reação descrita no esquema A1 a A4 mencionado acimapode ser realizada, por exemplo, de acordo com a maneira conforme ilustradoabaixo.

Etapa A1-1:

A reação do composto [VI] com o composto [VII] pode ser reali-zada em um solvente apropriado sob aquecimento. Exemplos do solventeincluem qualquer solvente o qual não perturba a reação, tal como dimetil-formamida, dimetilacetamida, dioxana, 1,2-dicloroetano, tolueno, xileno esemelhantes. O composto [VII] pode ser usado em uma quantidade de 1,0 a 10moles, preferencialmente de 1,0 a 3,0 moles por um mol do composto [VI]. Areação pode ser realizada em 50 a 200°C, preferencialmente em 80 a 150°C.

EtapaAI-2:

A reação do composto [VIII] com o composto [i] pode ser condu-zida em um solvente apropriado na presença ou ausência de uma base.Exemplos da base incluem piperidina, morfolina, N-metilpiperazina, dietila-mina e semelhantes. Exemplos do solvente incluem qualquer solvente o qualnão perturba a reação, tal como ácido acético, metanol, etanol, isopropanol,etileno glicol e semelhantes. O composto [i] pode ser usado em uma quanti-dade de 0,5 a 2,0 moles, preferencialmente de 0,8 a 1,2 mol por um mol docomposto [VIII]. A base pode ser usada em uma quantidade de 0,01 a 2,0moles, preferencialmente 0,1 a 1,0 mol por um mol do composto [VIII]. A re-ação pode ser realizada em 50 a 150°C, preferencialmente em 70 a 100°C.

Além disso, a presente reação pode ser realizada em um solventena presença ou ausência de um ácido. Exemplos do ácido incluem ácidobromídrico, ácido clorídrico, ácido acético e semelhantes. Exemplos do sol-vente incluem qualquer solvente o qual não perturba a reação, tal como ácidoacético, metanol, etanol, isopropanol, etileno glicol e semelhantes. O com-posto [i] pode ser usado em uma quantidade de 0,5 a 2,0 moles, preferenci-almente de 0,8 a 1,2 mol por um mol do composto [VIII]. O ácido pode serusado em uma quantidade de 0,1 a 3,0 moles, preferencialmente 0,3 a 1,0 molpor um mol do composto [VIII]. A reação pode ser realizada em 0 a 150°C,preferencialmente em 60 a 100°C.

Etapa A2-1:

A reação do composto [Vl-a] com o composto [VII] pode ser rea-lizada na mesma maneira conforme descrito em Etapa A1-1.

Etapa A2-2:

A reação do composto [Vlll-a] com o composto [i] pode ser rea-lizada na mesma maneira conforme descrito em Etapa A1 -2. Além disso, ocomposto [X-a] pode ser obtido sem conduzid a etapa A2-3 seguinte, quando apresente reação é conduzida na presença de ácido acético.

Etapa A2-3:

A ciclização intramolecular do composto [IX-a] pode ser realizadaem um solvente na presença de uma base. Exemplos do solvente incluemqualquer solvente o qual não perturba a reação, tal como etanol, acetonitrila,clòrofórmio, tetraidrofurano, dioxana, tolueno, Ν,Ν-dimetilformamida e se-melhantes. Exemplos da base incluem sódio carbonato, carbonato de césio,trietilamina, diisopropiletilamina, dimetilaminopiridina e semelhantes. A basepode ser usada em uma quantidade de 0,1 a 10,0 moles, preferencialmente de1,2 a 3,0 moles por um mol do composto [IX-a]. A reação pode ser realizadaem 30 a 150°C, preferencialmente em 60 a 100°C.

Etapa A2-4:

A conversão do composto [X-a] no composto [Xll-a] pode serrealizada em um solvente na presença de um agente de halogenação e napresença ou na ausência de uma base. Exemplos do solvente incluemqualquer solvente o qual não perturba a reação, tal como acetonitrila, cloro-fórmio, tetraidrofurano, dioxana, tolueno, Ν,Ν-dimetilformamida e semelhan-tes. Exemplos do agente de halogenação incluem oxicloreto de fósforo, cloretode tionila, pentacloreto de fósforo, cloreto de oxalila e semelhantes. Exemplosda base include Ν,Ν-dimetilanilina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina esemelhantes. O agente de halogenação pode ser usado em uma quantidadede 1,1 a 5,0 moles, preferencialmente de 1,2 a 1.5 mol por um mol do com-posto [X-a]. A base pode ser usada em uma quantidade de 1,2 a 10,0 moles,preferencialmente de 1,5 a 2,0 moles por um mol do composto [X-a]. A reaçãopode ser realizada em 50 a 200°C, preferencialmente em 80 a 150°C.

Etapa A2-5:

(1) A reação do composto [Xll-a] com o composto boronato [Xlll-a]pode ser realizada em um solvente na presença de um catalisador e uma base.

Exemplos do composto boronato [Xlll-a] incluem um composto no qual R02 eR03 são um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila tal como grupo metila,grupo etila, grupo isopropila e semelhantes, ou tanto R02 quanto R03 combinamum com o outro para formar um grupo alquileno tal como grupo etileno, grupopropileno, grupo 1,1,2,2-tetràmetiletileno e semelhantes. Entre estes, umexemplo preferencial inclui um composto [Xlll-a] no qual R02 e R03 são átomode hidrogênio ou um composto boroxina correspondente da fórmula: [R12-BOfe.Exemplos do solvente incluem qualquer solvente o qual não perturba a reação,tal como dioxana, tolueno, dimetoxietano, etanol, N, N-dimetilformamida, te-traidrofurano, água e semelhantes. Exemplos do catalisador incluem um ca-talisador de paládio tal como tetracis(trifenilfosfina)paládio (0), acetato depaládio (II), bis(dibenzilideno-acetona)paládio (0), dicloreto de bis(trifenilfos-fina)paládio (II), dicloreto de bis(tri-o-tolil-fosfina)paládio (II), dicloreto debis(triciclohexilfosfina)paládio (II) ou dicloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino) fer-roceno] paládio (II), um catalisador de níquel tal como dicloreto de 1,3-bis(difenilfosfino)propano níquel (II) ou dicloreto de bis(trifenilfosfina) níquel (II) esemelhantes. Exemplos da base incluem fosfato de potássio, carbonato desódio, carbonato de césio, hidrogeno carbonato de sódio, fluoreto de potássio,trietilamina, cloreto de lítio e semelhantes. O composto [Xlll-a] pode ser usadoem uma quantidade de 1,0 a 5,0 moles, preferencialmente de 1,1 a 2,0 moles por um mol do composto [Xll-a]. O catalisador pode ser usado em umaquantidade de 0,001 a 0,5 mol, preferencialmente 0,01 a 0,05 mol por um moldo composto [Xll-a]. A base pode ser usada em uma quantidade de 1,0 a 10,0moles, preferencialmente de 2,0 a 5,0 moles por um mol do composto [Xll-a]. Areação pode ser realizada em 20 a 150°C, preferencialmente em 60 a 120°C.

(2) A reação do composto [Xll-a] com o composto heterocíclicocontendo nitrogênio [Xlll-b] pode ser realizada em um solvente na presença deuma base. Exemplos do solvente incluem qualquer solvente o qual não per-turba a reação, tal como N, N-dimetilformamida, tolueno, dioxana, tetraidro-furano e semelhantes. Exemplos da base incluem carbonato de potássio,carbonato de sódio, carbonato de césio, hidrogeno carbonato de sódio, fluo-reto de potássio, trietilamina, diisopropiletilamina, dimetilaminopiridina e se-melhantes. O composto [Xlll-b] pode ser usado em uma quantidade de 0,8 a5,0 moles, preferencialmente de 1,0 a 1,5 mol por um mol do composto [Xll-a].A base pode ser usada em uma quantidade de 1,0 a 10,0 moles, preferenci-almente de 2,0 a 5,0 moles por um mol do composto [Xll-a]. A reação pode serrealizada em em 80 a 200°C, preferencialmente em 120 a 180°C.

Etapa A2-6:

A reação do composto [Xll-a] e o composto [Xlll-c] pode ser rea-lizada em um solvente na presença de uma base. Exemplos do solvente in-cluem qualquer solvente o qual não perturba a reação, tal como N, N-di-metilformamida, dimetilsulfóxido, dimetoxietano, tetraidrofurano e semelhan-tes. Exemplos da base incluem hidreto de sódio, hidreto de potássio, etóxidode sódio, terc-butóxido de potássio e semelhantes. O composto [Xlll-c] podeser usado em uma quantidade de 0,5 a 5,0 moles, preferencialmente de 1,0 a3,0 moles por um mol do composto [Xll-a]. A base pode ser usada em umaquantidade de 0,5 a 10,0 moles, preferencialmente de 1,2 a 6,0 moles por ummol do composto [Xll-a]. A reação pode ser realizada em 40 a 200°C, prefe-rencialmente em 60 a 120°C.

Etapa A2-7:

A reação do composto [Xll-a] com o composto [Xlll-d] pode serrealizada em um solvente na presença de um catalisador e zinco. Exemplos dosolvente incluem qualquer solvente o qual não perturba a reação, tal comodimetoxietano, tetraidrofurano, N, N-dimetilformamida e semelhantes. Exem-plos do catalisador incluem um catalisador de paládio tal como dicloreto debis(trifenilfosfina)paládio (II), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0), acetato depaládio (II), bis(dibenzilideno-acetona)paládio (0), dicloreto de bis(tri-o-to-lilfosfina)paládio (II), dicloreto de bis(triciclohexilfosfina)paládio (II) ou dicloretode [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paládio (II) e semelhantes. O composto[Xlll-d] pode ser usado em uma quantidade de 0,5 a 5,0 moles, preferenci-almente de 1,0 a 3,0 moles por um mol do composto [Xll-a]. O catalisador podeser usado em uma quantidade de 0,001 a 1,0 mol, preferencialmente de 0,01 a0,3 mol por um mol do composto [Xll-a]. Zinco pode ser usado em umaquantidade de 1,0 a 5,0 moles, preferencialmente de 1,5 a 3,0 moles por ummol do composto [Xll-a]. A reação pode ser realizada em 40 a 200°C, prefe-rencialmente em 60 a 120°C.

Etapa A3-1:

A reação do composto [Vl-b] com o composto [Vll-b] pode serrealizada em um solvente ou sem qualquer solvente. Exemplos do solventeincluem qualquer solvente o qual não perturba a reação, tal como dimetil-formamida, tolueno, dioxana, tetraidrofurano, dimetoxietano e semelhantes. Ocomposto [Vll-b] pode ser usado em uma quantidade de 0,5 a 5,0 moles,preferencialmente de 0,9 a 1,5 mol por um mol do composto [Vl-b]. A reaçãopode ser realizada em 0 a 150°C, preferencialmente em 50 a 80°C.

Etapa A3-2:

A halogenação do composto [Vlll-b] pode ser realizada em umsolvente na presença de um agente de halogenação e na presença ou naausência de uma base. Exemplos do solvente incluem qualquer solvente oqual não perturba a reação, tal como cloreto de metileno, tetracloreto decarbono, clorofórmio, ácido acético, tetraidrofurano e semelhantes. Exemplosdo agente de halogenação incluem bromo, N-bromossuccinimida, N-cloros-succinimida e semelhantes. Exemplos da base incluem trietilamina, diisopro-piletilamina, carbonato de potássio, carbonato de sódio e semelhantes. Oagente de halogenação pode ser usado em uma quantidade de 0,5 a 10,0moles, preferencialmente de 1,0 a 3,0 moles por um mol do composto [Vlll-b].A reação pode ser realizada em -40 a 100°C, preferencialmente em -5 a 20°C.

Etapa A3-3:

A reação do composto [IX-b] com o composto [ i ] pode ser rea-lizada na mesma maneira conforme descrito em Etapa A1 -2.

Etapa A3-4:

A reação do composto [X-b] com o composto boronato [Xlll-c] ou ocomposto heterocíclico contendo nitrogênio [Xlll-d] pode ser realizada namesma maneira conforme descrito em Etapa A2-5 (1) ou (2), respectivamente.

Etapa A4-1:

A conversão do composto [II-A11] em um derivado reativo cor-respondente (composto [IX]) pode ser realizada em uma maneira conven-cional. Exemplos de semelhante derivado reativo incluem um haleto ácidocorrespondente (um composto [IX] no qual W3 é um átomo de halogênio) ouum anidrido ácido misto correspondente (um composto [IX] no qual W3 é umgrupo alquiloxicarbonilóxi e semelhantes). O haleto ácido correspondentepode ser preparado, por exemplo, reagindo o composto [II-A11] com um a-gente de halogenação (por exemplo, cloreto de tionila, oxicloreto de fósforo,pentacloreto de fósforo, cloreto de oxalila e semelhantes) em ou sem umsolvente na presença ou ausência de uma quantidade catalítica de dimetil-formamida. Exemplos do solvente incluem qualquer solvente o qual nãoperturba a reação, tal como cloreto de metileno, clorofórmio, tetraidrofurano,benzeno, tolueno e semelhantes. A presente reação pode ser conduzida em-20 a 150°C, preferencialmente em 0 a 120°C. Além disso, o anidrido ácidomisto correspondente pode ser preparado, por exemplo, reagindo o composto[II-A11] com um cloroformato de alquila (por exemplo, cloroformiato de etila esemelhantes) em um solvente na presença de uma base (por exemplo, trie-tilamina, diisopropiletilamina e semelhantes). Exemplos do solvente incluemqualquer solvente o qual não perturba a reação, tal como Cloreto de metileno,clorofórmio, tetraidrofurano, benzeno, tolueno e semelhantes. A presentereação pode ser conduzida em -60 a 10O0C, preferencialmente em -40 a 80°C.

Etapa A4-2:

A conversão do composto [IX] no composto [X] pode ser realizadaem um solvente na presença de um composto diazometano (por exemplo,diazometano, trimetilsilila diazometano e semelhantes). Exemplos do solventeincluem qualquer solvente o qual não perturba a reação, tal como éter dietílico,dioxana, benzeno, tolueno e semelhantes. O composto diazometano pode serusado em uma quantidade de 1,0 a 10 moles, preferencialmente de 1,0 a 3,0moles por um mol do composto [IX]. A reação pode ser realizada em -50 a80°C, preferencialmente em -10 a 50°C.Etapa A4-3:

A conversão do composto [X] no composto [II-A12] pode ser rea-lizada em um solvente na presença ou ausência de um sal de prata sob a-quecimento. Exemplos do solvente incluem qualquer solvente o qual nãoperturba a reação, tal como água, um alcanol (por exemplo, metanol, etanol) esemelhantes. Exemplos do sal de prata incluem oxido de prata, benzoato deprata e semelhantes. O sal de prata pode ser usado em uma quantidade de 1,0a 20 moles, preferencialmente de 1,0 a 5,0 moles por um mol do composto [X].A reação pode ser realizada em 50 a 200°C, preferencialmente em 80 a 150°C.

Etapa A4-4:

A reação para obter o composto [XI] reduzindo o composto [II-Al 1 ]pode ser realizada em um solvente na presença de um agente redutor (porexemplo, hidreto de alumínio de lítio e semelhantes). Exemplos do solventeincluem qualquer solvente o qual não perturba a reação, tal como éterdietílico,tetraidrofurano e semelhantes. O agente redutor pode ser usado em umaquantidade de 0,25 a 20 moles, preferencialmente de 2,0 a 5,0 moles por ummol do composto [II-A11]. A reação pode ser realizada em -50 a 100°C, pre-ferencialmente em -10 a 40°C.

Enquanto isso, o composto [XI] também pode ser preparado re-duzindo um composto [II-A1 ] no qual Ra é um grupo alquila. A presente reaçãopode ser conduzida em um solvente na presença de um agente redutor talcomo boridreto de sódio e semelhantes. Exemplos do solvente incluemqualquer solvente o qual não perturba a reação, tal como uma mistura detetraidrofurano e metanol e semelhantes. O agente redutor pode ser usado emuma quantidade de 1,0 a 20 moles, preferencialmente de 2,0 a 5,0 moles porum mol do composto [II-A1]. A reação pode ser realizada em 30 a 100°C,preferencialmente em 50 a 80°C.

Etapa A4-5:

A conversão do composto [XI] em um derivado reativo corres-pondente (composto [XII]) pode ser realizada em uma maneira convencional.Por exemplo, um composto [XII] no qual W4 é um átomo de halogênio ou umgrupo alquilsulfonilóxi pode ser preparado tratando o composto [XI] com umhaleto de tionila tal como cloreto de tionila ou um haleto de alquilsulfonila talcomo cloreto de metanossulfonila, respectivamente.

Etapa A4-6:

A reação do composto [XII] com o composto [ d ] ou um sal domesmo pode ser realizada em um solvente na presença de uma base. E-xemplos do sal do composto [ d ] incluem um sal de metal tal como sal depotássio. Exemplos do solvente incluem qualquer solvente o qual não perturbaa reação, tal como éter dietílico, tetraidrofurano, benzeno, dimetilformamida,dimetilacetamida, metanol, etanol e semelhantes. Exemplos da base incluemhidreto de sódio, hidreto de potássio, metóxido de sódio, etóxido de sódio,diisopropilamida de lítio, hexametil-di-silazano de lítio e semelhantes. Ocomposto [ d ] ou um sal do mesmo pode ser usado em uma quantidade de 1,0a 10,0 moles, preferencialmente de 1,5 a 3,0 moles por um mol do composto[XII]. A base pode ser usada em uma quantidade de 1,0 a 10,0 moles, prefe-rencialmente de 1,5 a 3,0 moles por um mol do composto [XII]. A reação podeser realizada em -20 a 200°C, preferencialmente em 20 a 100°C.

Um composto [ll-A] no qual Q1 é um grupo alquileno tendo 3 oumais átomos de carbono pode ser obtido, por exemplo, convertendo umcomposto visado obtido na Etapa A4-3 acima (ou na Etapa A4-6) em umcomposto de ácido carboxílico correspondente por deesterificação, casonecessário, e em seguida submetendo o composto de ácido carboxílico refe-rido a um processo de reação serial da Etapa A4-1, A4-2 e A4-3 (ou Etapa A4-4,A4-5 e A4-6), repetidamente em momentos desejados.

Além disso, um composto [II-A] no qual Q1 é um grupo da fórmula:-N(R7)-pode ser obtido, por exemplo, submetendo o composto [II-Ae] ou ocomposto [II-Af] (cf., a Etapa de Reação C1-4 descrita abaixo) a uma realçãode deesterificação convencional.

ii) O composto [II-B] pode ser preparado, por exemplo, na maneiraconforme descrito abaixo (Esquema de Reação B1) usando um composto[II-Aa] ou um composto amida correspondente (por exemplo, uma dimetila-mida correspondente, um composto N-alquil-N-alquiloxiamida correspondentee semelhantes).(Esquema de Reação B1)

<formula>formula see original document page 49</formula>

No esquema B1 acima, Rc é um grupo alquila, Y é um átomo dehalogênio e os outros símbolos são os mesmos conforme definido acima.

Cada reação descrita no Esquema B1 pode ser realizada, porexemplo, de acordo com uma maneira conforme ilustrado abaixo.

Etapa B1-1:

A reação do composto [II-Aa] ou um composto amida corres-pondente com o composto [b1] ou composto [b2] pode ser realizada em umsolvente. Exemplos do solvente incluem qualquer solvente o qual não perturbaa reação, tal como éter dietílico, tetraidrofurano, dioxana, dimetoxietano,benzeno, tolueno e semelhantes. O composto [b1] ou composto [b2] pode serusado em uma quantidade de 1,0 a 3,0 moles, preferencialmente de 1,0 a 2,2moles por um mol do composto [ll-Aa] ou um composto amida correspondente.A reação pode ser realizada em -78 a 50°C, preferencialmente em -40 a 30°C.

Etapa B1-2:

A halogenação do composto [XIV] pode ser realizada em umsolvente. Exemplos do agente de halogenação incluem bromo, N-bromos-succinimida, bis(N,N-dimetilacetamida)hidrogenodibromobromato e seme-lhantes. Exemplos do solvente incluem qualquer solvente o qual não perturbaa reação, tal como éter dietílico, diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio,tetracloreto de carbono e semelhantes. O agente de halogenação pode serusado em uma quantidade de 1,0 a 3,0 moles, preferencialmente de 1,0 a 2,0moles por um mol do composto [XIV]. A reação pode ser realizada em -10 a50°C, preferencialmente em 0 a 30°C.49

iii) O composto [ll-C] pode ser preparado, por exemplo, usando um composto[ll-Aa] no qual Q1 é uma ligação única (composto [lia]) e em uma maneiraconforme descrito na seguinte Esquema de Reação C1.(Esquema de Reação C1)

<formula>formula see original document page 50</formula>

No Esquema de Reação acima, R71 é um grupo alquila, e tBu é umgrupo terc-butila e os outros símbolos são os mesmos conforme definidoacima.

Cada reação descrita no Esquema C1 pode ser realizada, porexemplo, de acordo com uma maneira conforme ilustrado abaixo.

Etapa C1-1:

A reação do composto [lia] com um agente de azidação pode serrealizada em um solvente na presença ou ausência de uma base. Exemplosdo solvente incluem qualquer solvente o qual não perturba a reação, tal comoacetona, benzeno, tolúeno, tetraidrofurano, éter dietílico e semelhantes.

Exemplos do agente de azidação incluem difenila fosforilazida, azida de sódioe semelhantes. Exemplos da base incluem piridina, trietilamina, diisopropile-tilamina, 4-metilmorfolina, 1,8-diazabiciclo-5,4,0]undeceno (DBU) e seme-lhantes. O agente de azidação pode ser usado em uma quantidade de 1,1 a5,0 moles, preferencialmente de 1,2 a 1,5 mol por um mol do composto [lia]. Abase pode ser usada em uma quantidade de 1,2 a 10,0 moles, preferenci- almente de 1,5 a 3,0 moles por um mol do composto [lia]. A reação pode serrealizada em -30 a 50°C, preferencialmente em -10 a 10°C.

Etapa C1-2:

A preparação do composto [XVI-a] por reação de recombinaçãode Crutius pode ser realizada em um solvente sob aquecimento. Exemplos dosolvente incluem qualquer solvente o qual não perturba a reação, tal comobenzeno, tolueno, dioxana, clorofórmio e semelhantes. A reação pode serrealizada em 40 a 200°C, preferencialmente em 60 a Í20°C. Além disso, ocomposto [XVI-b] pode ser obtido realizando a presente reação emterc-buthanol.

EtapaCI-3:

O tratamento do composto [XVI-a] ou [XVI-b] com um ácido podeser realizado em ou sem um solvente. Exemplos do solvente incluem água,acetato de etila, tetraidrofurano, dioxana, cloreto de metileno, clorofórmio,tolueno e semelhantes. Exemplos do ácido incluem um ácido forte tal comoácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido trifluoroacético, ácidobromídrico e semelhantes. O ácido pode ser usado em uma quantidade de 1,0a 50,0 moles, preferencialmente de 5,0 a 10,0 moles por um mol do composto[XVI-a] ou [XVI-b]. A reação pode ser realizada em -20 a 200°C, preferenci-almente em 20 a 120°C.

Etapa C1-4:

A alquilação do composto [ll-Ca] pode ser realizada em um sol-vente, por exemplo, 1) na presença de uma base (por exemplo, hidreto desódio, carbonato de potássio, piridina, trietilamina, diisopropiletilamina,4-metilmorfolina, 1,8-diazabiciclo-[5,4,0]undeceno e semelhantes) e um al-quilhaleto da fórmula [XVIII]:

<formula>formula see original document page 51</formula>

em que R72 é um grupo alquila e X4 é um átomo de halogênio; ou 2) na pre-sença de um agente redutor (por exemplo, lítio alumínio hidreto, boridreto desódio, cianoboridreto de sódio, triacetoxiboridreto de sódio e semelhantes),um ácido (por exemplo, ácido acético, ácido fórmico e semelhantes) e umcomposto aldeído [XIX]:

R73-CHO [XIX]

em que R73 é um grupo alquila; ou 3) na presença de um agente de ativação(por exemplo, azodicarboxilato dietila e semelhantes), uma fosfina trissubs-tituída (por exemplo, trifenilfosfina, tributilfosfina e semelhantes) e um com-posto alcanol da fórmula [XX]:

R74-OH [XX]

em que R74 é um grupo alquila. Exemplos do solvente incluem cloreto demetileno, clorofórmio, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfòxido,tetraidrofurano, dioxana, tolueno, benzeno, 1,2-dicloroetano, 1-metilpirrolidi-nona, 1,2-dimetoxietano e semelhantes. A reação pode ser realizada em -20 a100°C, preferencialmente em 0 a 40°C.

Enquanto isso, caso requerido, um grupo protetor apropriado (porexemplo, um grupo alquiloxicarbonila tal como grupo terc-butoxicarbonila, umgrupo arilalquiloxicarbonila tal como grupo benziloxicarbonila e semelhantes)pode ser introduzido no grupo 3-amino no composto [II-Ca] antes da alquilaçãodo mesmo. O grupo protetor referido pode ser introduzido ou removido poruma maneira convencional dependendo do tipo do referido grupo protetor.

O composto [II-Cb] também pode ser preparado conduzindo areação de recombinação de Crutius acima em um alcanol da fórmula [e]:

Re-OH [e]

em que Re é grupo terc-butila ou grupo benzila para obter um composto daseguinte fórmula [II-Ae]:

<formula>formula see original document page 52</formula>

e reagindo o referido composto [II-Ae] com o composto alquilhaleto [XVIII]mencionado acima ou o composto alcanol [XX] para dar um composto [ll-Af]:

<formula>formula see original document page 53</formula>

em que os símbolos são os mesmos conforme definido acima, e em seguidaremovendo o grupo acila representado pelo grupo da fórmula: ReOCO-. Aremoção do referido grupo acila pode ser conduzida (1) tratando o produto[ll-Af] com um ácido tal como ácido clorídrico, ácido trifluoroacético, ácidobromídrico e semelhantes; ou (2) aquecendo o produto referido a cerca de150°C; ou (3) submetendo o referido produto a hidrogenação catalítica.

iv) O composto [ll-D] pode ser preparado reagindo o composto[ll-Aa] com a hidrazina composto da seguinte fórmula [c]:

H2N-NHZ

em que Z é um grupo acila ou um sal do mesmo de acordo com a mesmamaneira conforme descrito no Método A mencionado acima, e em seguidaremovendo o grupo acila (Z) do produto da reação em uma maneira conven-cional.

O composto intermediário [ll-A01], [II-B01] ou [ll-C01] pode serpreparado, por exemplo, tratando o composto de partida correspondentetendo um substituinte desejado na posição-2 da porção pirazo-lo[1,5-a]pirimidina na mesma maneira conforme ilustrado no Esquema deReação A1, B1 ou C1.

Além disso, o composto [ll-D01] pode ser preparado, por exemplo,reagindo um composto da seguinte fórmula [ll-Da]:

<formula>formula see original document page 53</formula>

em que os símbolos são os mesmos conforme definido acima com um com-posto hidrazina [c] na mesma maneira conforme descrito no Método A, e emseguida removendo o grupo acila (Z) por um método convencional.

Entre os intermediários mencionados acima, cada um entre ocomposto [i], o composto [VI], o composto [Vl-a], o composto [Vl-b], o com-posto [VII], o composto [Xlll-a], o composto [Xlll-b], o composto [Xlll-c] e ocomposto [Xlll-d] é um composto conhecido ou um composto obtenível a partirde um composto conhecido usando um processo convencional em químicasintética.

Do início ao fim da presente descrição e reivindicações, o "átomode halogênio" significa átomo de flúor, cloro, iodo ou bromo. O "grupo alquila"significa um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 6 átomos decarbono, preferencialmente 1 a 4 átomos de carbono. O "grupo cicloalquila"significa um grupo cicloalquila tendo 3 a 8 átomos de carbono, preferencial-mente 5 a 7 átomos de carbono. O "grupo alquileno" significa um grupo al-quileno de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono, prefe-rencialmente 1 a 4 átomos de carbono.

EXEMPLOS

Os compostos da presente invenção são ilustrados em mais de-talhes pelos seguintes Exemplos, mas não deve ser considerado limitado aosmesmos.

Exemplo 1

A uma suspensão de 3-carboxil-6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofe-nil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (200 mg, composto obtido no Exemplo de Refe-rência 1) em tolueno (1,5 mL) foi adicionado cloreto de tionila (114 μΙ_), e amistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura da reaçãofoi concentrada a vácuo e o produto bruto resultante foi dissolvido em cloretode metileno (1,5 mL). A uma solução foi adicionado trietilamina (217 μί) e1 -aminopiperidina (56 μί) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por10 minutos. A mistura da reação foi concentrada a vácuo e o produto brutoresultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (solvente:clorofórmio/metanol = 100/0 a 19/5 e hexano/acetato de etila = 67/3 a 2/3) paraobter 6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-(N-piperidinocarbamoil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (162 mg; rendimento: 67 %) como um pó.MS (APCI) m/z; 466/468 [M+H]+

Exemplo 2

A uma suspensão do composto obtido no Exemplo de Referência1 (200 mg,) em tolueno (2 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (136 μL), e amistura foi agitada em 60°C por 1 horas. A mistura da reação foi concentrada avácuo e o produto bruto resultante foi dissolvido em cloreto de metileno (2 mL).A uma solução foi adicionado trietilamina (217 pL) e 1-metil-1-fenilhidrazina(61 μL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. À misturada reação foi adicionada água e cloreto de metileno e a camada orgânica foilavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio e filtrada. Ofiltrado foi concentrado a vácuo e o produto bruto resultante foi purificado porcromatografia de coluna sobre sílica-gel (solvente: hexano / acetato de etila =4/1 a 7/3) para obter 6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-[(N'-metil-N'-fenilhidra-zino)carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidina (204 mg; rendimento: 80 %) como umpó.

MS (APCI) m/z; 488/490 [M+H]+

Exemplo 3

A uma solução do composto obtido no Exemplo de Referência 1(57,6 mg) e HCI de 1-aminopirrolidina (24,5 mg) em clorofórmio (1,0 mLcontendo amileno) foi adicionado monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,23mL, solução a 0,5 M de clorofórmio contendo amileno), HCI de 1-(3-di-metilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,23 mL, solução a 0,5M N de N-dime-tilformamida) e trietilamina (63 μί) e a mistura foi agitada em temperaturaambiente de um dia para o outro. À mistura da reação foi adicionada umasolução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (2 mL), água (2mL) e clorofórmio (5 mL) e a mistura foi agitada vigorosamente por 15 minutos.Depois de separar a camada orgânica, a camada aquosa foi extraída comclorofórmio (3 mL). A camada orgânica combinada foi lavada sucessivamentecom uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (3 mL) esalmoura saturada (3 mL) e concentrada a vácuo. O produto bruto resultantefoi purificado por cromatografia líquida-espectrômetro de massa (LCMS)(coluna; XTerra MS C18, solvente; 10 mM de carbonato de amônio / metanol =40/60 a 10/90). A fração elutriada foi concentrada e o resíduo foi dissolvido emterc-butanol e Iiofilizado para dar 6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-(N-pirroli-dinocarbamoil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (47,2 mg; rendimento: 70%) como umpó.

MS (APCI) m/z; 452 [M+H]+

Exemplos 4 a 27

As matérias-primas correspondentes foram tratadas na mesmamaneira conforme descrito em qualquer um dos Exemplos 1 a 3 para obter oscompostos conforme mostrado na seguinte Tabela 1.

Tabela 1 (No. 1)

<table>table see original document page 56</column></row><table>Tabela 1 (Ns 2)

<table>table see original document page 57</column></row><table>Tabela 1 (N° 3)

<table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table>

Exemplo 28

A uma solução de 3-carbóxi-6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-pira-zolo[1,5-a]pirimidina (composto obtido no Exemplo de Referência 1(4), 165 mg)em clorofórmio (1,0 mL contendo amileno) foi adicionado o composto obtido noExemplo de Referência 13(2), HCI de carbodiimida hidrossolúvel (123 mg),monoidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (97 mg), e trietilamina (178 μl) e a misturafoi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura dareação foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonatode sódio (2 mL) e a mistura foi agitada e extraída com clorofórmio. O extrato foiconcentrado a vácuo e o produto bruto resultante foi purificado por umacromatografia de coluna sobre sílica-gel (solvente; hexano / acetato de etila =90/10 a 70/30) para dar 6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3- [N-(4-tetraidrotiopi- ranil) carbamoil]pirazolo[1,5-a] pirimidina (50 mg; rendimento: 24%) como umpó amarelo claro.

MS (APCI) m/z; 483/485 [M+H]+

Exemplo 29

A uma solução do composto obtido no Exemplo 28 em cloreto de metileno (1,0 mL) foi adicionado ácido metano sulfônico (20 μL) e ácido3-cloroperbenzóico (57 mg) e a mistura foi agitada em temperatura ambientepor 1 hora. À mistura da reação foi adicionada uma solução aquosa saturadade hidrogeno carbonato de sódio e a mistura foi agitada. A camada orgânica foiextraída e o extrato foi concentrado a vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por uma cromatografia de coluna sobre sílica-gel (solvente; cloro-fórmio/acetato de etila = 100/0 a 70/30) para dar 6-(2-clorofenil)-7-(4-clo-rofenil)-3-[N-[4-(1,1-dioxo)tetraidrotiopiranil]carbamoil] pirazolo [1,5-a]pirimidi-na (37,3 mg; rendimento: 73 %) como um pó amarelo pálido.

MS (APCI) m/z; 515/517 [M+H]+

Exemplo 30

A uma solução do composto obtido no Exemplo de Referência 9(2)(50 mL) em metanol (1 mL) foi adicionada solução a 36% de formaldeído (118μL), triacetoxiboridreto de sódio (75 mg) e trietilamina (39 μί) e a mistura foiagitada em temperatura ambiente por 3 hora. A mistura da reação foi diluídacom clorofórmio e a isso foi adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio. A mistura foi extraída com clorofórmio e o extrato foiconcentrado a vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por uma cro-matografia de coluna sobre sílica-gel (solvente; clorofórmio / acetato de etila =100/0 a 70/30), dissolvido em terc-butanol e Iiofilizado para dar 3-dime- tilamino-6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)pirazolo[1,5-a] pirimidina (13,5 mg;rendimento: 26 %) como um pó vermelho.

MS (APCI) m/z; 383/385 [M+H]+Exemplo 31

(1) O material correspondente (200 mg) foi tratado na mesmamaneira conforme descrito no Exemplo 3 para dar 6-(2-bromofenil)-7-(4-clo-rofenil)-3-[[N'-metil-N'-(2-piridil)hidrazino]carbonil]pirazolo [1,5-a] pirimidina(249 mg) como um pó amarelo.

MS (APCI) m/z; 533/535 [M+H]+

(2) A uma solução do composto obtido na etapa acima (1) (80 mg)em dimetilformamida (1 mL) foi adicionado cianeto de zinco (20 mg) e tetra-cis-(trifenilfosfina)paládio (0) (17 mg) e a mistura foi agitada sob atmosfera degás nitrogênio a 1100C por 19 horas. A mistura da reação foi resfriada até atemperatura ambiente e a isso foi adicionada água e acetato de etila e amistura foi agitada. A camada orgânica foi extraída e o extrato foi concentradoa vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por uma cromatografia decoluna sobre sílica-gel (solvente; hexano / acetato de etila = 50/50 a 25/75),dissolvido em terc-butanol e Iiofilizado para dar 7-(4-clorofenil)-6-(2-cianofe-nil)-3-[N'-metil-N'-(2-piridil)hidrazino]carbonil-pirazolo[1,5-a] pirimidina (42 mg;rendimento: 58 %) como um sólido incolor.

MS (APCI) m/z; 480/482 [M+H]+

Exemplo 32

A uma solução do composto obtido no Exemplo de Referência 6(1,0 g) em clorofórmio (20 mL) foi adicionado ciclopentilamina (260 mg), sal deHCl de carbodiimida hidrossolúvel (620 mg) e 1 -hidroxibenzotriazol (540 mg) ea mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Àmistura da reação foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e clorofórmio e a mistura foi agitada. A camada orgânica foiextraída e o extrato foi concentrado a vácuo. O produto bruto resultante foipurificado por uma cromatografia de coluna sobre sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 82/18 a 67/33) para dar 6-(2-clorofenil)-7-(4-cloro-fe-nil)-3-(N-ciclopentilcarbamoil)-2-metiltiopirazolo[1,5-a] pirimidina (940 mg;rendimento: 81 %) como um sólido amarelo.

MS (APCI) m/z; 497/499 [M+H]+

Exemplo 33A uma solução do composto obtido no Exemplo 32 (940 mg) emcloreto de metileno (40 mL) foi adicionado ácido 3-cloroperbenzóico (1,09 g)sob resfriamento e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas.À mistura da reação foi adicionada uma solução aquosa de tiossulfato de sódioe a mistura foi agitada e extraída com clorofórmio. O extrato foi concentrado avácuo e o produto bruto resultante foi purificado por uma cromatografia decoluna sobre NH-sílica-gel (Chromatorex NH sílica-gel / Fuji Silicia Chem.,solvente; hexano/acetato de etila = 50/50 a 0/100) para dar 6-(2-clorofe-nil)-7-(4-clorofenil)-3-(N-ciclopentilcarbamoil)-2-metilsulfonil-pirazolo[1,5-a]piri midina (1,0 g; rendimento: 100%) como um sólido incolor.

MS (APCI) m/z; 529/531 [M+H]+

Exemplo 34

A uma solução do composto obtido no Exemplo 33 (100 mg) emtetraidrofurano/metanol (3 ml_/3 mL) foi adicionado metóxido de sódio (102mg) e a mistura foi agitada em 50°C de um dia para o outro. Depois de res-friamento até a temperatura ambiente, à mistura da reação foi adicionada águae acetato de etila e a mistura foi agitada. A camada orgânica foi secada sobresulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo e o produtobruto resultante foi purificado por uma cromatografia de coluna sobre sílica-gel(solvente; hexano/acetato de etila = 80/20 a 60/40) para dar 6-(2-cloro-fenil)-7-(4-clorofenil)-3-(N-ciclopentilcarbamoil)-2-metoxipirazolo [1,5-a]pirimi-dina (57,2 mg; rendimento: 63%) como um pó amarelo pálido.

MS (APCI) m/z; 481/483 [M+H]+

Exemplo 35

A uma solução do composto obtido no Exemplo 33 (300 mg) emdimetilformamida (7 mL) foi adicionado cianeto de sódio (167 mg) e a misturafoi agitada em 50°C de um dia para o outro. Depois de resfriamento até atemperatura ambiente, à mistura da reação foi adicionado acetato de etila euma solução de hidrogeno carbonato de sódio e a mistura foi agitada. Depoisde separar a camada orgânica, a camada aquosa foi extraída com acetato deetila. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de magnésio efiltrada. O filtrado foi concentrado a vácuo e o produto bruto resultante foipurificado por uma cromatografia de coluna sobre sílica-gel (solvente; hexa-no/acetato de etila = 90/10 a 70/30) para dar 6-(2-clorofenil)-7-(4-clo-rofenil)-5-ciano-2-metilsulfonil-3-(N-ciclopentilarbamoil) pirazolo [1,5-a]pirimi-dina (composto (a), 138 mg; rendimento: 44%) e 6-(2-clorofenil)-7-(4-clo-rofenil)-2,5-diciano-3-(N-ciclopentilcarbamoil)-pirazolo[1,5-a] pirimidina (composto(b), 18,3 mg; rendimento: 6%) como um sólido amarelo pálido, respectiva-mente.

Composto (a): MS (APCI) m/z; 554/556 [M+H]+

Composto (b): MS (APCI) m/z; 501/503 [M+H]+

Exemplo 36

A uma solução do composto (a) obtido no Exemplo 35 (50 mg) emmetanol / tetraidrofurano (3 mL/3 mL) foi adicionado metóxido de sódio (49 mg)e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Àmistura da reação foi adicionado acetato de etila e uma salmoura saturada e acamada orgânica foi separada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato demagnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo e o produto bruto re-sultante foi purificado por uma cromatografia de coluna sobre sílica-gel (sol-vente; hexano/acetato de etila = 80/20 a 30/70) para dar 6-(2-cloro-fenil)-7-(4-clorofenil)-3-(N-ciclopentilcarbamoil)-5-metóxi-2-metilsulfonil-pira-zolo[1,5-a]pirimidina (50.5 mg; rendimento: 100%) como um sólido incolor.

MS (APCI) m/z; 559/561 [M+H]+

Exemplo 37

A uma solução do composto obtido no Exemplo 36 (24 mg) emmetanol / tetraidrofurano (2 mL/1 mL) foi adicionado metóxido de sódio (23 mg)e a mistura foi agitada em 100°C por 2 horas em um reator de microondas.Depois de resfriamento até a temperatura ambiente, à mistura da reação foiadicionado clorofórmio e água e a camada orgânica foi separada e concen-trada a vácuo e o produto bruto resultante foi purificado por uma cromatografiade coluna sobre NH-sílica-gel (Chromatorex NH-sílica-gel / Fuji Silicia Chem.,solvente; hexano/acetato de etila = 65/35 a 30/70) para dar 6-(2-clorofe-nil)-7-(4-clorofenil)-3-(N-ciclopentilcarbamoil)-2,5-dimetóxi-pirazolo[1,5-a] piri-midina (17,8 mg; rendimento: 81%) como um sólido incolor.MS (APCI) m/z; 511/513 [Μ+Η]+

Exemplo 38

A uma solução do composto obtido no Exemplo 33 (300 mg) emdimetilformamida (10 mL) foi adicionado cianeto de sódio (42,1 mg) e a misturafoi agitada em 100°C por 1,5 hora em um reator de microondas. Depois deresfriamento até a temperatura ambiente, à mistura da reação foi adicionadoacetato de etila e uma solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e amistura foi agitada. A camada orgânica foi lavada com água e concentrada avácuo. O produto bruto resultante foi purificado por uma cromatografia decoluna sobre sílica-gel (solvente; hexano / acetato de etila = 80/20 a 65/35)para dar 6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-2-ciano-3-(N-ciclopentilcarbamoil) pi-razolo[1,5-a]pirimidina (17,8 mg; rendimento: 81 %) como um sólido amarelopálido.

MS (APCI) m/z; 476/478 [M+H]+

Exemplo 39

A uma solução do composto obtido no Exemplo de Referência10(2) (138 mg) em etanol (7 mL) foi adicionado divinila sulfona (42 pL) e trie-tilamina (72 μΙ_) e a mistura foi refluxada sob aquecimento por 6 horas. Depoisde resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi concen-trada a vácuo. Ao resíduo foi adicionada água e cloreto de metileno e a misturafoi agitada e a camada orgânica foi extraída. O extrato foi lavado com umasalmoura, secado sobre sulfato de sódio e filtrado. O filtrado foi concentrado avácuo e o produto bruto resultante foi purificado por uma cromatografia decoluna sobre sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 a 95/5 ) e emseguida sobre NH-sílica-gel (Chromatorex NH-sílica-gel/Fuji Silicia Chem.,solvente; hexano/acetato de etila = 50/50 a 20/80), dissolvido em terc-butanole Iiofilizado para dar 6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-[N-[4-(1,1-dioxo) tio-morfolino]carbamoil]-pirazolo[1,5-a]pirimidina (57 mg; rendimento: 31%) comoum pó amarelo pálido.

MS (APCI) m/z; 516/518 [M+H]+

Exemplo 40

A uma solução do composto obtido no Exemplo de Referência 11(1,1 g) em tetraidrofurano / água (2,8 mL/4,2 mL) foi adicionado ácido acético(7 mL) e a mistura foi agitada em 100°C por 1 hora em um reator de micro-ondas. Depois de resfriamento até a temperatura ambiente, à mistura dareação foi uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 N e a mistura foiextraída com clorofórmio. O extrato foi secado sobre sulfato de magnésio efiltrado. O filtrado foi concentrado a vácuo e o produto bruto resultante foipurificado por uma cromatografia de coluna sobre sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 80/20 a 60/40) para dar 2-amino-6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofe-nil)-3-(N-ciclopentilcarbamoil)pirazolo[1,5-a] pirimidina (529 mg; rendimento:75 %) como um sólido amarelo.

MS (APCI) m/z; 466/468 [M+H]+

Exemplo 42

Uma mistura do composto obtido no Exemplo 40 (60 mg), piridina(600 μL) e anidrido acético (200 pL) foi agitada em 100°C por 3 dias. Depois deresfriamento até a temperatura ambiente, à mistura da reação foi adicionadoum HCI aquoso a 1 N e acetato de etila e a mistura foi agitada. O extrato foisecado sobre sulfato de magnésio e filtrado. O filtrado foi concentrado a vácuoe o produto bruto resultante foi purificado por uma cromatografia de colunasobre NH-sílica-gel (Chromatorex NH-sílica-gel/Fuji Silicia Chem., solvente;hexano/acetato de etila = 90/10 a 50/50) para dar 2-acetilamino-6-(2-cloro-fenil)-7-(4-clorofenil)-3-(N-ciclopentilcarbamoil) pirazolo[1,5-a]pirimidina (38,2mg; rendimento: 58 %) como um sólido amarelo pálido.

MS (APCI) m/z; 508/510 [M+H]+

Exemplo 43

A uma solução do composto obtido no Exemplo 40 (60 mg) emágua/acetonitrila (0,3 mL/2,4 mL) foram adicionados 1,4-diclorobutano (81,6mg), carbonato de potássio (88,8 mg) e iodeto de sódio (6,8 mg) e a mistura foiagitada em 150°C por 3 horas em um reator de microondas. Depois de res-friamento até a temperatura ambiente, à mistura da reação foram adicionadosacetato de etila e água e a mistura foi agitada. A camada orgânica foi extraídae secada sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado avácuo e o produto bruto resultante foi purificado por uma cromatografia decoluna sobre sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 90/10 a 70/30) paradar 6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-(N-ciclopentilcarbamoil)-2-(1-pirrolidinil)-pi-razolo[1,5-a]pirimidina (25 mg; rendimento: 37%) como um sólido amarelo.

MS (APCI) m/z; 520/522 [M+H]+

Exemplo 44

A uma solução do composto obtido no Exemplo de Referência 1 (4)(77 mg) em cloreto de metileno (1 mL) foram adicionados carbodiimida hi-drossolúvel HCl (58 mg), 1-hidroxibenzotriazol (46 mg) e trietilamina (84 μL) ea mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Àmistura da reação foi adicionada uma solução aquosa de hidrogeno carbonatode sódio e cloreto de metileno e a mistura foi agitada. A camada orgânica foiseparada e concentrada a vácuo para dar 6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofe-nil)-3-[N-(4-ciano-tetraidrotiopiran-4-il)carbamoil]pirazolo [1,5-a]pirimidina (50,8 mg;rendimento: 50%) como um pó amarelo pálido.

MS (APCI) m/z; 508/510 [M+H]+

Exemplos 45 a 202

Os materiais correspondentes foram tratados na mesma maneiraconforme descrito em qualquer um dos Exemplos 1, 2 e 3 para obter oscompostos conforme mostrado nas Tabelas 2 a 4 seguintes.

Tabela 2 (N° 1)

<table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table>

Tabela 2 (N° 2)

<table>table see original document page 67</column></row><table>Tabela 2 (N° 3)

<table>table see original document page 68</column></row><table>Tabela 2 (N° 4)

<table>table see original document page 69</column></row><table>Tabela 2(N°5)

<table>table see original document page 70</column></row><table>Tabela 2 (N° 6)

<table>table see original document page 71</column></row><table>Tabela 2 (N° 7)

<table>table see original document page 72</column></row><table>Tabela 2 (N° 8)

<table>table see original document page 73</column></row><table>Tabela 2

<table>table see original document page 74</column></row><table>Tabela 2 (N° 10)

<table>table see original document page 75</column></row><table>Tabela 2 (Ν° 11)

<table>table see original document page 76</column></row><table>Tabela 2 (N° 12)

<table>table see original document page 77</column></row><table>Tabela 2 (Ν° 13)

<table>table see original document page 78</column></row><table>Tabela 2 (N°14)

<table>table see original document page 79</column></row><table>Tabela 2 (Ν° 15)

<table>table see original document page 80</column></row><table>Tabela 2 (Ν° 16)

<table>table see original document page 81</column></row><table>Tabela 3 (Ν° 1)

<table>table see original document page 82</column></row><table>Tabela 3 (N° 2)

<table>table see original document page 83</column></row><table>Tabela 4

<table>table see original document page 84</column></row><table>Exemplo 203

Os materiais correspondentes foram tratados na mesma maneiraconforme descrito no Exemplo 3 para obter 6-(2-cloropiridin-3-il)-7-(4-clo-rofenil)-3-(N-ciclopentil-carbamoil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (39 mg, rendi-5 mento: 67%) como um pó amarelo pálido.

MS (APCI) m/z: 452/454 [M+H]+Exemplo 204O composto obtido no Exemplo 181 (36 mg) foi tratado na mesmamaneira conforme descrito no Exemplo 33 para obter 6-(2-clorofe-nil)-7-(4-clorofenil)-2-metilsulfonil-3-[N-(1,1-dioxo-tetraidrotiofen-3-il)carbamoiI] pirazolo[1,5-a]-pirimidina (33,1 mg, rendimento: 86%) como um sólido in-color.

MS (APCI) m/z: 579/581 [M+H]+

Exemplo 205

O composto obtido no Exemplo 204 foi tratado na mesma maneiraconforme descrito no Exemplo 34 para obter 6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofe-nil)-2-metóxi-3-[N-(1,1-dioxo-tetraidrotiofen-3-il)carbamoil]pirazolo[1,5-a]pirimidina (72 mg, rendimento: 79%) como um pó.MS (APCI) m/z: 531/533 [M+H]+Exemplo 206

O composto obtido no Exemplo 144 (80 mg) foi tratado na mesmamaneira conforme descrito no Exemplo 29 para obter 6-(2-clorofe-nil)-7-(4-trifluoro-metoxifenil)-3-[N-(1,1-dioxo-tetraidrotiopiran-4-il)carbamoil]pirazolo[1,5-a]-pirimidina (61,1 mg, rendimento: 72%) como um pó amarelopálido.

MS (APCI) m/z: 565/567 [M+H]+

Exemplo 207

(1) O composto obtido no Exemplo 204 (300 mg) foi tratado namesma maneira conforme descrito no Exemplo 35 para obter 5-cia-no-6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-2-metilsulfonil-3-[N-(1,1 -dioxo-tetraidrotio-fen-3-il)carbamoil]-pirazolo[1,5-a]pirimidina (60 mg, rendimento: 19%) comoum sólido amarelo pálido.

MS (APCI) m/z: 604/606 [M+H]+

(2) O composto obtido na etapa acima (1) (60 mg) foi tratado namesma maneira conforme descrito no Exemplo 36 para obter 6-(2-clorofe-nil)-7-(4-clorofenil)-5-metóxi-2-metilsulfonil-3-[N-(1,1 -dioxo-tetraidrotiofen-3-il)carbamoil]pirazolo[1,5-a]pirimidina (29 mg, rendimento: 49%) como um póamarelo pálido.

MS (APCI) m/z: 609/611 [M+H]+Exemplos 208 a 209

O composto obtido no Exemplo de Referência 18 ou 19 foi tratadona mesma maneira conforme descrito no Exemplo 39 para obter os compostosconforme mostrado na seguinte Tabela 5.

Tabela 5

<table>table see original document page 86</column></row><table>

Exemplos 210 a 212

O composto obtido no Exemplo 152, 194 ou 156 foi tratado namesma maneira conforme descrito no Exemplo 29 para obter os compostosconforme mostrado na seguinte Tabela 6.

Tabela 6

<table>table see original document page 86</column></row><table>Exemplos 213 a 214

As matérias-primas correspondentes foram tratadas na mesmamaneira conforme descrito no Exemplo 28 e em seguida o produto foi tratadona mesma maneira conforme descrito no Exemplo 29 para obter os compostosconforme mostrado na seguinte Tabela 7.

Tabela 7

Exemplos 215

O composto obtido no Exemplo 40 e éter 2-cloroetílico foramtratados na mesma maneira conforme descrito no Exemplo 43 para obter 6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-2-morfolino-3-(N-ciclopentilcarbamoil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (23 mg, rendimento: 33%) como um pó.

MS (APCI) m/z: 536/538 [M+H]+

Exemplos 216 a 223

As matérias-primas correspondentes foram tratadas na mesmamaneira conforme descrito no Exemplo 11 e em seguida o produto foi tratadona mesma maneira conforme descrito no Exemplo 40 para obter os compostosconforme mostrado na seguinte Tabela 8.Tabela 8

<table>table see original document page 88</column></row><table>

Exemplos 224 a 231

As matérias-primas correspondentes foram tratadas na mesmamaneira conforme descrito no Exemplo 42 para obter os compostos conformemostrado na seguinte Tabela 9.Tabela 9

<table>table see original document page 89</column></row><table>

Exemplos 232 a 237

As matérias-primas correspondentes foram tratadas na mesmamaneira conforme descrito no Exemplo 43 para obter os compostos conformemostrado na seguinte Tabela 10.Tabela 10

<table>table see original document page 90</column></row><table>

Exemplo 238

A uma solução de pirrolidina (15,5 μL) e piridina (20 μL) em clo-rofórmio (2 mL) foi adicionada gota a gota uma solução do composto (60 mg)obtido no Exemplo de Referência 54 em clorofórmio (1 mL) sob resfriamento ea mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2,5 horas. À mistura dareação foi posteriormente adicionada pirrolidina (15,5 μL) e a mistura foi agi-tada por 2,5 horas. À mistura da reação foi adicionada água e a mistura foiextraída com clorofórmio. A camada orgânica foi concentrada a vácuo e oproduto bruto resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sí-lica-gel (solvente: hexano / acetato de etila = 82/18 a 67/33) para obter6-(2-clorofenil)-7-(4-trifluorometilfenil)-2-metil-3-(1-pirrolidinil) sulfonilpirazolo[1,5-a]pirimidina (43,8 mg; rendimento: 68 %) como um sólido incolor.MS (APCI) m/z; 521/523 [M+H]+Exemplo 239

A uma solução do composto obtido no Exemplo de Referência 53(60 mg) em etanol (0,5 mL) foi adicionado divinila sulfona (20 μΙ.) e a mistura foiagitada em 120°C por 1 hora e a 130°C por 4 horas em um reator de micro-ondas. Depois de resfriamento até a temperatura ambiente, à mistura dareação foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi concentrada a vácuo e o produto bruto resultante foipurificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (solvente: hexano /acetato de etila = 70/30 a 55/45) para obter 6-(2-clorofenil)-7-(4-trifluorometil-fenil)-3-(1,1-dioxotiomorfolino)pirazolo[1,5-a]pirimidina (40 mg; rendimento:51 %) como um sólido vermelho.

MS (APCI) m/z; 507/509 [M+H]+Exemplo 240

A uma solução do composto obtido no Exemplo de Referência 55(128 mg) em clorofórmio (2 mL) foi adicionada uma solução de bromo (21 μΙ_)em clorofórmio (1.3 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2horas. A mistura da reação foi concentrada a vácuo e ao resíduo foi adicionadodimetilformamida (2 mL) e N-metilanilina (181 μί) e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente por 2 horas. À mistura da reação foi adicionada água euma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e a mistura foiextraída com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada a vácuo e oproduto bruto resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sí-lica-gel (solvente: hexano/acetato de etila = 88/12 a 75/25) para obter6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-[2-(N-metil-N-fenilamino)acetil]-pirazolo[1,5-a] pirimidina (115 mg; rendimento: 70 %) como um sólido amarelo.

MS (APCI) m/z; 487/489 [M+H]+Exemplo 241

A uma solução do composto obtido no Exemplo 434 (125 mg) emdiclorometano (2 mL) foi adicionado ácido m-cloro-perbenzóico (146 mg) e amistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. À misturada reação foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogeno car-bonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada or-gânica foi lavada com uma salmoura saturada, secada sobre sulfato demagnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo e o produto bruto re- sultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre NH-sílica-gel (C-hromatorex NH-sílica-gel, solvente: hexano / acetato de etila = 50/50). Afraçãoelutriada foi concentrada e os precipitados foram lavados com hexano paraobter 6-(2-clorofenil)-7-(1,1-dioxotiomorfolino)-2-metil-3-[[N'-metil-N'-(2-piridil)hidrazino]carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidina (70 mg; rendimento: 53 %) comoum sólido.

MS (APCI) m/z; 526/528 [M+H]+

Exemplo 242

(1) As matérias-primas correspondentes foram tratadas namesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 2 para obter6-(2-bromofenil)-7-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-carbóxi-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina (1,51 g; rendimento: 20 %) como um pó amarelo pálido.MS (APCI) m/z; 460/462 [M+H]+

(2) A uma solução do composto obtido na etapa acima (1) (100mg) em cloreto de metileno (3 mL) foram adicionados 1 -metil-1 -(2-piridil) hi-drazina (37 mg), cloridrato de carbodiimida hidrossolúvel (58 mg) e hidrato de1-hidroxibenzotriazol (46 mg) e a mistura foi agitada em temperatura ambientede um dia para o outro. À mistura da reação foi adicionada uma solução a-quosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e a mistura foi agitada eextraída com clorofórmio. O extrato foi concentrado a vácuo e o produto brutoresultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre NH-sílica-gel(Chromatorex NH-sílica-gel, solvente: hexano / acetato de etila = 80/20 a55/45) para obter 6-(2-bromofenil)-7-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-3-[[N'-me-til-N'-(2-piridil) hidrazino]carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidina (119,5 mg; rendi-mento: 96 %) como um sólido amarelo pálido.

MS (APCI) m/z; 565/567 [M+H]+

(3) A uma solução do composto obtido na etapa acima (2) (119 mg)em dimetilformamida (2 mL) foram adicionados cianeto de zinco (15,5 mg),tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio (4,2 mg) e 1,1 '-bís(difenilfosfino)ferroceno(5,1 mg) e a mistura foi agitada em 180°C por 20 minutos em um reator demicroondas. À mistura da reação foi adicionada uma solução aquosa saturadade hidrogeno carbonato de sódio e a mistura foi agitada e extraída com clo-rofórmio. O extrato foi lavado com água e concentrado a vácuo. O produtobruto resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre NH-sílica-gel(Chromatorex NH-sílica-gel, solvente: hexano / acetato de etila = 70/30 a55/45) para obter 6-(2-cianofenil)-7-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-3-[[N'-me-til-N'-(2-piridil)hidrazino]carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidina (22,1 mg; rendimen-to: 21 %) como um sólido amarelo.

MS (APCI) m/z; 512/514 [M+H]+

Exemplo 243

(1) A uma solução do composto obtido no Exemplo de Referência33 (2,08 g) em N,N-dimetilformamida (20 mL) foi adicionada solução a 2 M demetilamina-metanol (5 mL), carbodiimida hidrossolúvel (1,92 g) e 1-hidro-xibenzortriazol (1,53 g) e trietilamina (1,01 g) e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura da reação foi adi-cionada água e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânicafoi secada sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado avácuo e o produto bruto resultante foi purificado por cromatografia de colunasobre NH-sílica-gel (Chromatorex NH-sílica-gel, solvente: clorofórmio/metanol= 100/0 a 95/5) para obter 6-(2-clorofenil)-7-(4-trifluorometilfenil)-3-(N-metil-carbamoil) pirazolo[1,5-a] pirimidina (1,83 g; rendimento: 85 %) como um póamarelo.

MS (APCI) m/z; 431/433 [M+H]+

(2) A uma solução do composto obtido na etapa acima (1) (832mg) em tolueno (10 mL) foi adicionado reagente de Lawesson (809 mg) e amistura foi agitada em 110°C por 2 horas. Depois de resfriamento, à mistura dareação foi adicionado NH-sílica-gel (2,0 g) e a mistura foi filtrada. O resíduo foilavado com acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas econcentradas a vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromato-grafia de coluna sobre sílica-gel (solvente: hexano / acetato de etila = 80/20 a60/40) para obter 6-(2-clorofenil)-7-(4-trifluorometilfenil)-3-[N-(metil)tiocarba-moil] pirazolo[1,5-a]pirimidina (730 mg; rendimento: 82 %) como um pó a -mareio.

MS (APCI) m/z; 447/449 [M+H]+

(3) A uma solução de cloreto de 4-clorobenzenosulfonila (5,28 g)em tetraidrofurano (25 mL) foi adicionada uma solução de sódio azida (1,79 g)em água (12,5 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um diapara o outro. À mistura da reação foi adicionada água e a mistura foi extraídacom acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésioe filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo para dar 4-clorobenzenossulfonilaazida (4,27 g, rendimento: 78%) como um líquido incolor.

(4) Uma solução do composto obtido na etapa acima (2) (223 mg)e o composto obtido na etapa acima (3) (326 mg) em piridina (5 mL) foi agitadaem 110°C por 2 dias. Depois de resfriamento, à mistura da reação foi adi-cionada água e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foiconcentrada a vácuo e o produto bruto resultante foi purificado por cromato-grafia de coluna sobre sílica-gel (solvente: hexano / acetato de etila = 30/70 a50/50) para obter o composto a (24 mg; rendimento: 8 %) e o composto b (0,8mg, rendimento: 0,4%) conforme mostrado na seguinte Tabela 11.

Tabela 11

<table>table see original document page 94</column></row><table>Exemplo 244

O composto obtido no Exemplo 332 foi tratado na mesma maneiraconforme descrito no Exemplo 31(2) para obter 6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofe-nil)-3-[[N'-metil-N'-(6-cianopiridin-3-il)hidrazino]carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidina.

MS (APCI) m/z; 514/516 [M+H]+

Exemplo 245

A uma solução do composto obtido no Exemplo 292(6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-[[N,-metil-N'-(6-fluoropiridin-2-ÍI)hidrazino]carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidina) em N-metilpiperidina (1mL) foram adiciona-dos diisopropiletilamina (52 pl_) e morfolina (26 pL) e a mistura foi agitada em90°C de um dia para o outro e 120°C por 4 horas dentro de um recipiente deblindagem. Depois de resfriamento até a temperatura ambiente, à mistura dareação foi adicionada morfolina (60 pL) e a mistura foi agitada em 120°C de umdia para o outro dentro de um recipiente de blindagem e 100°C por 15 minutosem um reator de microondas. Depois de resfriamento até a temperatura am-biente, a mistura da reação foi concentrada a vácuo e o produto bruto resul-tante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (solvente:hexano / acetato de etila = 70/30 a 40/60) e a fração elutriada foi concentrada.O resíduo foi purificado por cromatografia de permeação de gel (fase móvel:clorofórmio) e a fração elutriada foi concentrada. O resíduo resultante foidissolvido em terc-butanol e a solução foi Iiofilizada para obter6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-[[N'-metil-N'-(6-morfolinopiridin-2-il)hidrazino]carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidina (12,9 mg; rendimento: 23%) como um póamarelo pálido.

MS (APCI) m/z; 574/576 [M+H]+Exemplo 246

(1) As matérias-primas correspondentes foram tratadas namesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 2 para obter6-(2-bromofenil)-7-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-carboxipirazolo[1,5-a]pirimidina(2,09 g; rendimento: 22 %) como um pó amarelo pálido.

MS (APCI) m/z; 446/448 [M+H]+(2) O composto obtido na etapa acima (1) e as matérias-primascorrespondentes foram tratados na mesma maneira conforme descrito noExemplo 3 para obter 6-(2-bromofenil)-7-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-[[N'-me-til-N'-(2-piridil) hidrazino]carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidina (148 mg, rendi-mento: 89%) como um sólido amarelo pálido.

MS (APCI) m/z; 551/553 [M+H]+

(3) O composto obtido na etapa acima (2) (119 mg) foi tratado namesma maneira conforme descrito no Exemplo 242(3) para dar 6-(2-cianofe-nil)-7-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-[[N'-metil-N'-(2-piridil)hidrazino]carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidina (composto a: 51,6 mg, rendimento: 40%) como um sólidoamarelo e 6-(2-cianofenil)-7-(4-ciano-2-fluorofenil)-3-[[N'-metil-N'-(2-piridil)hidrazino] carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidina (composto b: 34,1 mg, rendi-mento: 27%) como um sólido amarelo.

Composto a: MS (APCI) m/z; 498/500 [M+H]+

Composto b: MS (APCI) m/z; 489 [M+H]+

Exemplo 247

(1) A matéria-prima correspondente (3-carbóxi-6-(2-clorofe-nil)-7-(4-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina; 576 mg) foi tratada na mesmamaneira conforme descrito no Exemplo 3 para dar 6-(2-clorofenil)-7-(4-clo-rofenil)-3-[N-[1 -(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il]carbamoil] pirazolo[1,5-a] piri-midina (656 mg, rendimento: 79%) como um sólido amarelo.

MS (APCI) m/z; 552/554 [M+H]+

(2) Uma solução do composto obtido na etapa acima (1) (650 mg)em 4N-HCI-dioxana (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente de um diapara o outro. A mistura da reação foi neutralizada (pH 7 a 8) com uma soluçãoaquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio sobre resfriamento. Amistura foi extraída com cloreto de metileno e a camada orgânica foi secadasobre sulfato de magnésio e concentrada a vácuo. O produto bruto resultantefoi purificado por cromatografia de coluna sobre NH-sílica-gél (ChromatorexNH-sílica-gel, solvente: clorofórmio / metanol = 100/0 a 95/5) e secado a vácuopara obter 6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-[N-(pirrolidin-3-il)carbamoil] pira-zolo[1,5-a]pirimidina (515,8 mg; rendimento: 97 %) como um sólido amarelopálido.

MS (APCI) m/z; 452/454 [M+H]+

(3) A uma solução do composto obtido na etapa acima (2) (46 mg)em diclorometano (1 mL contendo amileno) foi adicionado trietilamina (28 μΙ_)e a isso foi adicionado gota a gota cloreto de acetila (9 μΙ_) sob atmosfera degás nitrogênio e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Àmistura da reação foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com cloreto de metileno. O extratofoi concentrado a vácuo e o produto bruto resultante foi purificado por cro-matografia de coluna sobre sílica-gel (solvente: clorofórmio / metanol = 100/0 a95/5) e a fração elutriada foi concentrada a vácuo. O resíduo resultante foidissolvido em terc-butanol e Iiofilizado para obter 6-(2-clorofenil)-7-(4-clo-rofenil)-3-[N-(1-acetilpirrolidin-3-il)carbamoil]pirazolo[1,5-a]pirimidina (50,7 mg;rendimento: 100 %) como um pó amarelo pálido.

MS (APCI) m/z; 494/496 [M+H]+

Exemplos 248 a 250

As matérias-primas correspondentes foram tratadas na mesmamaneira conforme descrito no Exemplo 247 para obter os compostos con-forme mostrado na seguinte Tabela 12.

Tabela 12

<table>table see original document page 97</column></row><table>

Exemplos 251 a 278As matérias-primas correspondentes foram tratadas na mesma

maneira conforme descrito no Exemplo 31 ou 242 para obter os compostosconforme mostrado na seguinte Tabela 13.

Tabela 13 (N° 1)

<table>table see original document page 98</column></row><table>Tabela 13 (N° 2)

<table>table see original document page 99</column></row><table>Tabela 13 (N° 3)

<table>table see original document page 100</column></row><table>Tabela 13 (N° 4)

<table>table see original document page 101</column></row><table>

Exemplos 279 a 423

As matérias-primas correspondentes foram tratadas na mesmamaneira conforme descrito no Exemplo 3 para obter os compostos conformemostrado na seguinte Tabela 14.Tabela 14 (N° 1)

<table>table see original document page 102</column></row><table>

Tabela 14 (N° 2)<table>table see original document page 103</column></row><table>Tabela 14 (N° 3)

<table>table see original document page 104</column></row><table>Tabela 14 (N° 4)

<table>table see original document page 105</column></row><table>Tabela 14 (N° 5)

<table>table see original document page 106</column></row><table>Tabela 14 (N° 6)

<table>table see original document page 107</column></row><table>Tabela 14 (N° 7)

<table>table see original document page 108</column></row><table>Tabela 14 (N° 8)

<table>table see original document page 109</column></row><table>Tabela 14 (N° 9)

<table>table see original document page 110</column></row><table>Tabela 14 (N°10)

<table>table see original document page 111</column></row><table>Tabela 14 (N° 11)

<table>table see original document page 112</column></row><table>Tabela 14 (Ns 12)

<table>table see original document page 113</column></row><table>Tabela 14 (N° 13)

<table>table see original document page 114</column></row><table>Tabela 14 (N- 14)

<table>table see original document page 115</column></row><table>Tabela 14 (N° 15)

<table>table see original document page 116</column></row><table>Tabela 14 (Ne 16)

<table>table see original document page 117</column></row><table>Tabela 14 (N5 17)

<table>table see original document page 118</column></row><table>Tabela 14 (Ne 18)

<table>table see original document page 119</column></row><table>Tabela 14 (Ns 19)

<table>table see original document page 120</column></row><table>Tabela 14 (Ns 20)

<table>table see original document page 121</column></row><table>Tabela 14 (Ne 21)

<table>table see original document page 122</column></row><table>Tabela 14 (Ν° 22)

<table>table see original document page 123</column></row><table>Tabela 14 (Ne 23)

<table>table see original document page 124</column></row><table>

Exemplos 424 a 427

As matérias-primas correspondentes foram tratadas na mesmamaneira conforme descrito no Exemplo 3 ou 242 para obter os compostosconforme mostrado na seguinte Tabela 15.Tabela 15

<table>table see original document page 125</column></row><table>

Exemplos 428 a 430

As matérias-primas correspondentes foram tratadas na mesmamaneira conforme descrito no Exemplo 28 para obter os compostos conformemostrado na seguinte Tabela 16.Tabela 16

<table>table see original document page 126</column></row><table>

Exemplos 431 a 439

As matérias-primas correspondentes foram tratadas na mesmamaneira conforme descrito no Exemplo 1 para obter os compostos conformemostrado na seguinte Tabela 17.Tabela 17

<table>table see original document page 127</column></row><table>Exemplo 440

(1) A uma solução o composto obtido no Exemplo 484(2) (1,0 g) etrietilamina (1,81 mL) em tetraidrofurano (20 mL) foi adicionado gradualmentecloreto de metanossulfonila (1,0 g) sob resfriamento e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente por 40 minutos. A mistura da reação foi diluída comacetato de etila e a isso foi adicionada água sob resfriamento. Depois de agitar,a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foisecada sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuoe o produto bruto resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobreNH-sílica-gel (Chromatorex NH-sílica-gel, solvente: hexano / acetato de etila =80/20 a 60/40) para dar 6-(2-clorofenil)-7-(4-trifluorometilfenil)-3-etoxicarbo-nil-2-[N,N-bis(metilsulfonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidina (1,01 g, rendimen-to: 75%) como um sólido amarelo pálido.

MS (APCI) m/z; 617/619 [M+H]+

(2) A uma solução do composto obtido na etapa acima (1) (1,01 g)em tetraidrofurano (20 mL) foi adicionado triidrato de fluoreto de tetrabutila-mônio (1,03 g) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos.À mistura da reação foi adicionada água e a mistura foi agitada e extraída comclorofórmio. O extrato foi secado sobre sulfato de magnésio e filtrado e o filtrado foi concentrado a vácuo. O produto bruto resultante foi purificado porcromatografia de coluna sobre sílica-gel (solvente: hexano / acetato de etila =70/30 a 50/50) para dar 6-(2-clorofenil)-7-(4-trifluorometilfenil)-3-etoxicarbo-nil-2-(metilsulfonil-amino)pirazolo[1,5-a]pirimidina (0,71 g, rendimento: 81%)como um pó amarelo pálido.

MS (APCI) m/z; 539/541 [M+H]+

(3) Uma solução do composto obtido na etapa acima (2) (0,69 g) eetóxido de sódio (0,87 g) em etanol (20 mL) foi agitada em 80°C por 10 minutos.À mistura da reação foi adicionado gota a gota iodeto de metila (1,59 mL) e amistura foi agitada de um dia para o outro. A mistura da reação foi concentradaa vácuo e ao resíduo foi adicionada água. A mistura foi extraída com acetatode etila e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e filtrada. Ofiltrado foi concentrado a vácuo e o produto bruto resultante foi purificado porcromatografia de coluna sobre NH-sílica-gel (Chromatorex NH-sílica-gel,solvente: hexano / acetato de etila = 75/25 a 60/40) para dar6-(2-clorofenil)-7-(4-trifluorometilfenil)-3-etoxicarbonil-2-[N-metil-N-(metilsul-fonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidina (0,70 g, rendimento: 99%) como um pó.

MS (APCI) m/z; 553/555 [M+H]+

Exemplos 441 a 452

As matérias-primas correspondentes foram tratadas na mesmamaneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1 (3) e Exemplo 3 paraobter os compostos conforme mostrado na seguinte Tabela 18.

Tabela 18 (N° 1)

<table>table see original document page 129</column></row><table>129

Tabela 18 (N° 2)

<table>table see original document page 130</column></row><table>

Exemplos 453 a 454

As matérias-primas correspondentes foram tratadas na mesmamaneira conforme descrito no Exemplo 3 para obter os compostos conformemostrado na seguinte Tabela 19.Tabela 19

<table>table see original document page 131</column></row><table>

Exemplos 455 a 460

As matérias-primas correspondentes foram tratadas na mesmamaneira conforme descrito no Exemplo 238 para obter os compostos con-forme mostrado na seguinte Tabela 20.

Tabela 20

<table>table see original document page 131</column></row><table>Exemplo 461

A uma solução do composto obtido no Exemplo de Referência 53(60 mg) em tetraidrofurano (1 mL)-dimetilacetamida (0,2 mL) foram adicio-nados diiodopentano (34,5 μL) e carbonato de sódio (24,5 mg) e a mistura foiagitada em 70°C por 17 horas. À mistura da reação foi adicionada água e amistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi concentrado a vácuo e oproduto bruto resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sí-lica-gel (solvente: hexano/acetato de etila = 85/15 a 60/40) para dar 6-(2-cloro-fenil)-7-(4-trifluorometilfenil)-3-(piperidin-1-il)pirazolo [1,5-a] pirimidina (17 mg,rendimento: 24%) como um pó vermelho.

MS (APCI) m/z; 457/459 [M+H]+Exemplos 462 a 465

As matérias-primas correspondentes foram tratadas na mesmamaneira conforme descrito no Exemplo 240 para obter os compostos con-forme mostrado na seguinte Tabela 21.

Tabela 21

<table>table see original document page 132</column></row><table>

Exemplo 466

(1) O composto obtido no Exemplo de Referência 33 foi tratado namesma maneira conforme descrito no Exemplo 1 para dar 6-(2-clorofe-nil)-7-(4-trifluorometil-fenil)-3-[N-(1-hidróxi-4-metiltio-2-butil)carbamoil] pirazo-lo [1,5-a]pirimidina (357 mg, rendimento: 56%) como um pó amarelo.

MS (APCI) m/z; 535/537 [M+H]+

(2) A uma solução do composto obtido na etapa acima (1) (349mg) em cloreto de metileno (2 mL) foi adicionado cloreto de tionila (170 μL) e amistura foi agitada em temperatura ambiente por 23 horas. À mistura da re-ação foi adicionado clorofórmio (2 mL) e a mistura foi agitada em 60°C por 5horas. Depois de resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da re-ação foi concentrada a vácuo e o produto bruto resultante foi purificado porcromatografia de coluna sobre sílica-gel (solvente: hexano / acetato de etila =85/15 a 60/40) para dar 6-(2-clorofenil)-7-(4-trifluorometilfenil)-3-[(tetraidrotio-feno-3-il)carbamoil]pirazolo[1,5-a]pirimidina (106 mg, rendimento: 32%) comoum pó amarelo pálido.

MS (APCI) m/z; 503/505 [M+H]+

(3) A uma solução do composto obtido na etapa acima (2) (96 mg)em cloreto de metileno (3 mL) foi adicionado ácido m-cloro-perbenzóico (75%,44 mg) sob resfriamento e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 15minutos. À mistura da reação foi adicionado sulfito de sódio e uma soluçãoaquosa de hidrogeno carbonato de sódio e a mistura foi extraída com cloro-fórmio. O extrato foi concentrado a vácuo e o produto bruto resultante foipurificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (solvente: clorofórmio /metanol = 100/0 a 92/8) para dar 6-(2-clorofenil)-7-(4-trifluorometilfe-nil)-3-[(1-oxo-tetraidrotiofeno-3-il)carbamoil] pirazolo[1,5-a]pirimidina (81 mg,rendimento: 82%) como um pó incolor.

MS (APCl) m/z; 519/520 [M+H]+

Exemplo 467

O composto obtido no Exemplo de Referência 47 foi tratado namesma maneira conforme descrito no Exemplo 3 para dar (R)-6-(2-clorofe-nil)-7-(4-clorofenil)-3-[(1,1 -dioxo-tetraidrotiofeno-3-il)carbamoil]-2-(2-metoxietó-xi)pirazolo[1,5-a]pirimidina (77 mg, rendimento: 67%) como um pó.

MS (APCI) m/z; 575/577 [M+H]+Exemplo 468

As matérias-primas correspondentes foram tratadas na mesmamaneira conforme descrito no Exemplo 3 para dar (R)-6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-[(1,1 -dioxo-tetraidrotiofeno-3-il)carbamoil]-2-(2-hidroxietóxi) pirazolo[1,5-a]pirimidina (91 mg, rendimento: 84%) como um pó.

MS (APCI) m/z; 561/563 [M+H]+

Exemplo 469

(1)O composto obtido no Exemplo de Referência 59 foi tratado namesma maneira conforme descrito no Exemplo 3 para dar (R)-6-(2-clorofe-

nil)-7-(4-clorofenil)-3-[(1,1-dioxo-tetraidrotiofeno-3-il)carbamoil]-2-metiltiometilpirazolo[1,5-a] pirimidina (183,6 mg, rendimento: 91%) como um pó amarelopálido.

MS (APCI) m/z; 561/563 [M+H]+

(2) O composto obtido na etapa acima (1) (183 mg) foi tratado na

mesma maneira conforme descrito no Exemplo 29 para dar (R)-6-(2-clorofe-

nil)-7-(4-clorofenil)-3-[(1,1-dioxo-tetraidrotiofeno-3-il)carbamoil]-2-(metilsulfonilmetil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (91,6 mg, rendimento: 47%) como um pó.

MS (APCI) m/z; 593/595 [M+H]+Exemplo 470

O composto obtido no Exemplo de Referência 9 (50 mg) e3-piridilacetato cloridreto (31,8 mg) foram tratados na mesma maneira con-forme descrito no Exemplo 3 para dar 6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofe-nil)-3-[[2-(2-piridil)acetil]amino]pirazolo [1,5-a]pirimidina (52,6 mg, rendimento:79%) como um pó amarelo.

MS (APCI) m/z; 474/476 [M+H]+

Exemplo 471

(1) O composto obtido no Exemplo de Referência 5 (7,3 g) foitratado na mesma maneira conforme descrito no Exemplo 484 para dar6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-etoxicarbonil-2-aminopirazolo[1,5-a]pirimidina(1,43 g).

MS (APCI) m/z; 427/429 [M+H]+

(2) O composto obtido na etapa acima (1) (2,64 g) foi tratado namesma maneira conforme descrito no Exemplo 440(1) a (2) para dar6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-etoxicarbonil-2-(metilsulfonilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidina (2,20 g).

MS (APCI) m/z; 505/507 [M+H]+

(3) O composto obtido na etapa acima (2) (70 mg) foi tratado namesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1 (3) para dar6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-carbóxi-2-(metilsulfonilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidina como um produto bruto.

MS (APCI) m/z; 477/479 [M+H]+

(4) O composto obtido na etapa acima (3) foi tratado na mesmamaneira conforme descrito no Exemplo 3 para dar 6-(2-clorofe-nil)-7-(4-clorofenil)-3-[[N'-metil-N'-(2-piridil)hidrazino]carbonil]-2-(metilsulfonilamino)pirazolo[1,5-a]pirimidina (27 mg, rendimento: 32%) como um pó.

MS (APCI) m/z; 596/598 [M+H]+Exemplo 472

As matérias-primas correspondentes foram tratadas na mesmamaneira conforme descrito no Exemplo 471 para dar 6-(2-clorofe-nil)-7-(4-clorofenil)-3-(N-isobutilcarbamoil)-2-(metilsulfonilamino)pirazolo[1,5-a] pirimidina (52 mg, rendimento: 79%) como um pó.

MS (APCI) m/z; 546/548 [M+H]+Exemplo 473

A uma solução do composto obtido no Exemplo de Referência 9(2)(50 mg) em tetraidrofurano (1,5 mL) foi adicionado fenila isocianato (30,5 μι.) etrietilamina (49 μΙ_) e a mistura foi agitada em 60°C de um dia para o outro. Àmistura da reação foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato deetila. O extrato foi concentrado a vácuo e o produto bruto resultante foi puri-ficado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (solvente: hexano / acetatode etila = 75/25 a 65/35) para obter 6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-(N'-fe-nilureído)pirazolo[1,5-a]pirimidina (37,8 mg, rendimento: 57%) como um pó.

MS (APCI) m/z; 474/476 [M+H]+Exemplos 474

As matérias-primas correspondentes foram tratadas na mesmamaneira conforme descrito no Exemplo 473 para obter 6-(2-clorofe-nil)-7-(4-clorofenil)-3-(N'-ciclopentilureído)pirazolo[1,5-a]pirimidina (48,3 mg,rendimento: 74%) como um pó.

MS (APCI) m/z; 466/468 [M+H]+

Exemplos 475 a 478

As matérias-primas correspondentes foram tratadas na mesmamaneira conforme descrito no Exemplo 3 para obter os compostos conformemostrado na seguinte Tabela 22.

Tabela 22

<table>table see original document page 136</column></row><table>

Exemplos 479

As matérias-primas correspondentes foram tratadas na mesmamaneira conforme descrito no Exemplo 31 para obter 6-(2-cianofenil)-7-(4-tri-fluorometilfenil)-3-[N-(1,1-dioxotiomorfolino)carbamoil] pirazolo[1,5-a]pirimidi-na como um pó.MS (APCI) m/z; 541 [M+H]+

Exemplo 480

(1) O composto obtido no Exemplo 471 (1) (440 mg) foi tratado namesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1 (3) para dar6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-carbóxi-2-aminopirazolo[1,5-a]pirimidina comoum produto bruto.

MS (APCI) m/z; 399/401 [M+H]+

(2) O composto obtido na etapa acima (1) foi tratado na mesmamaneira conforme descrito no Exemplo 3 para dar (R)-6-(2-clorofenil)-7-

(4-clorofenil)-3-[N-(1,1-dioxotetraidrotiofen-3-il)carbamoil]-2-aminopirazolo[1,5-a] pirimidina (254 mg, rendimento: 48%) como um pó.

MS (APCI) m/z; 516/518 [M+H]+

(3) O composto obtido na etapa acima (2) (250 mg) foi tratado namesma maneira conforme descrito no Exemplo 43 para dar (R)-6-(2-clorofe-nil)-7-(4-cloro-fenil)-3-[N-(1,1-dioxotetraidrotiofen-3-il)carbamoil]-2-(pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina (106 mg, rendimento: 38%) como um pó.

MS (APCI) m/z; 570/572 [M+H]+

(4) O composto obtido na etapa acima (3) (95 mg) foi tratado namesma maneira conforme descrito no Exemplo 33 para dar o compostoconforme mostrado na seguinte Tabela 23.

Tabela 23

<formula>formula see original document page 137</formula>

Exemplo 481O composto obtido no Exemplo de Referência 46 (3,0 g) e3-(N,N-dimetilamino)-1-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-2-propen-1-ona (6,18 g)foram tratados na mesma maneira conforme descrito no Exemplo de Refe-rência 1(2) para dar 6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-2-etoxicarbonilpirazolo[1,5-a] pirimidina (3,57 g, rendimento: 45%) como um pó incolor.

MS (APCI) m/z; 412/414 [M+H]+

Exemplo 482

(1) O composto obtido no Exemplo 481 (2,5 g) foi tratado namesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1(3) para dar

2-carbóxi-6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (1,65 g) comoum produto bruto.

MS (APCI) m/z; 384/386 [M+H]+

(2) O composto obtido na etapa acima (1) (80 mg) e1-metil-1 -(2-piridil)hidrazina (26 mg) foram tratados na mesma maneira con-forme descrito no Exemplo 3 para dar 6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofe-nil)-2-[[N'-metil-N'-(2-piridil)hidrazino]carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidina (85 mg)como um pó incolor.

MS (APCI) m/z; 489/491 [M+H]+

Exemplo 483

O composto obtido no Exemplo de Referência 18 (5-ami-no-4-etoxicarbonil-3-metiltio-1H-pirazol, 10,1 g) e 3-(N,N-dimetilamino)-1-(4-tri-fluorometil-fenil)-2-(2-clorofenil)-2-propen-1-ona (17,7 g) foram tratados namesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 5(1) para dar6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-etoxicarbonil-2-metiltiopirazolo[1,5-a]pirimidina (11.4 g, rendimento: 45%) como um pó incolor.

MS (APCI) m/z; 492/494 [M+H]+

Exemplo 484

(1) O composto obtido no Exemplo 483 (11 g) foi tratado namesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 5(2) para dar2-azido-6-(2-clorofenil)-7-(4-trifluorometilfenil)-3-etoxicarbonilpirazolo[1,5-a]pirimidina (10,6 g, rendimento: 91%) como um produto bruto (pó incolor). Oproduto (10,6 g) foi tratado na mesma maneira conforme descrito no Exemplode Referência 11 para dar 6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-etoxicarbo-nil^-ítrifenilfosforanilidenaminoJpirazolotl.S-alpirimidina (11,4 g) como um póincolor.

(2) O composto obtido na etapa acima (1) (11,1 g) e ácido acético(70 mL) foram tratados na mesma maneira conforme descrito no Exemplo 40para dar 6-(2-clorofenil)-7-(4-trifluorometilfenil)-3-etoxicarbonil-2-aminopira-zolo [1,5-a]pirimidina (5,2 g, rendimento: 73%) como um sólido incolor.

MS (APCI) m/z; 461/463 [M+H]+Exemplo 485

O composto obtido no Exemplo 484 (2,1 g) e 1,4-diclorobutano

(2,9 g) foram tratados na mesma maneira conforme descrito no Exemplo 43para dar 6-(2-clorofenil)-7-(4-trifluorometilfenil)-3-etoxicarbonil-2-(pirroli-din-1-il) pirazolo[1,5-a]pirimidina (0,61 g, rendimento: 26%) como um óleoamarelo.

MS (APCI) m/z; 515/517 [M+H]+

Exemplo 486

O composto obtido no Exemplo 485 (0,61 g) foi tratado na mesmamaneira conforme descrito no Exemplo de Referência 8 para dar6-(2-clorofenil)-7-(4-trifluorometilfenil)-3-carbóxi-2-(pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a] pirimidina (0,45 g) como um produto bruto. O produto (70 mg) e cloridrato de1-aminopirrolidina (17,6 mg) foram tratados na mesma maneira conformedescrito no Exemplo 3 para dar 6-(2-clorofenil)-7-(4-trifluorometilfenil)-3-[N-(pi-rolidin-1 -il)carbamoil]-2-(pirrolidin-1 -il)pirazolo[1,5-a]pirimidina (14,8 mg; com-posto a) e 6-(2-clorofenil)-7-(4-trifluorometilfenil)-2-(pirrolidin-1-il)pirazolo [1,5-a]pirimidina (32,6 mg; composto b) como um pó amarelo, respectivamente.

Composto a: MS (APCI) m/z; 555/557 [M+H]+

Composto b: MS (APCI) m/z; 443/445 [M+H]+Exemplo 487

(1) A uma solução do composto obtido no Exemplo de Referência4B (300 mg) em dimetilformamida (5 mL) foi adicionado em porções hidreto desódio (60%, 137 mg) sob atmosfera de gás nitrogênio e a mistura foi agitada. Àmistura foi gradualmente adicionada 4-cloro-N-metilanilina (125 μΙ_) e a mis-tura foi agitada em 80°C por 30 minutos. Depois de resfriamento até a tem-peratura ambiente, à mistura da reação foi adicionado água e acetato de etilae a camada aquosa foi neutralizada com HCI a 2 Ν. A camada orgânica foilavada com água, secada sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foiconcentrado a vácuo e o produto bruto resultante foi purificado por cromato-grafia de coluna sobre sílica-gel (solvente: clorofórmio / metanol = 98/2 a85/15) para obter 6-(2-clorofenil)-7-[N-metil-N-(4-clorofenil)amino]-3-car-bóxi-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (54,2 mg, rendimento: 15%) como um póincolor.

MS (APCI) m/z; 427/429 [M+H]+

(2) O composto obtido na etapa acima (1) (27 mg) foi tratado namesma maneira conforme descrito no Exemplo 3 para dar 6-(2-clorofe-nil)-7-[N-metil-N-(4-clorofenil)amino]-3-[N'-metil-N'-(piridin-2-il)hidrazino]-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina (18,5 mg, rendimento: 55%) como um pó incolor.

MS (APCI) m/z; 532/533 [M+H]+

Exemplos 488 a 489

As matérias-primas correspondentes foram tratadas na mesmamaneira conforme descrito no Exemplo 487 para obter os compostos con-forme mostrado na seguinte Tabela 24.

Tabela 24

<table>table see original document page 140</column></row><table>

Exemplos 490 a 500As matérias-primas correspondentes foram tratadas na mesmamaneira conforme descrito no Exemplo 487 para obter os compostos con-forme mostrado na seguinte Tabela 25.

Tabela 25 (N° 1)

<table>table see original document page 141</column></row><table>Tabela 25 (N° 2)

<table>table see original document page 142</column></row><table>Exemplo de Referência 1

(1) A éter dietílico (250 mL) foi adicionado magnésio (6,04 g) euma quantidade catalítica de iodo e a mistura foi agitada e a isso foi gradu-almente adicionado gota a gota cloreto de 2-clorobenzila (20,0 g). Depois deagitar por 1 hora a partir do tempo quando a temperatura de semelhantemistura começou a aumentar, a isso foi adicionada uma solução de4-clorobenzonitrila (18,8 g) em tetraidrofurano / éter dietílico (20 mL/50 mL) e amistura foi agitada por 3 horas. À mistura da reação foi adicionado HCI a 2 N(150 mL) sob resfriamento e a mistura foi agitada em temperatura ambientepor 2 horas. A mistura da reação foi extraída com acetato de etila e a camadaorgânica foi lavada com HCI a 1 N, água e salmoura saturada, e secada sobresulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo e o produtobruto resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel(solvente: hexano/acetato de etila = 40/1 a 20/1) para obter 2-(cloro-benzil)(4-clorofenil)metanona (24,40 g; rendimento: 74%) como um pó.

MS (APCI) m/z; 265/267 [M+H]+

(2) Uma solução do composto obtido na etapa acima (1) (6,4 g) eΝ,Ν-dimetilformamida dimetilacetal (6,4 mL) em N,N-dimetilformamida (24mL) foi agitada em 150°C por 4 horas. Depois de resfriamento a mistura dareação até a temperatura ambiente, a isso foi adicionada água e a mistura foiextraída com uma mistura de acetato de etila e hexano (x 3). A camada or-gânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio efiltrada. O filtrado foi concentrado a vácuo para obter 3-(N, N-dimetilami-no)-1-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-2-propen-1-ona como um óleo. A umasolução do composto em ácido acético (8 mL) foram adicionados 3-ami-no-4-etoxicarbonil-1H-pirazol (3.75 g) e piperidina (0,48 mL) e a mistura foiaquecida a 80°C por 16 horas. Depois de resfriamento a mistura da reação atéa temperatura ambiente, a isso foi adicionada água e acetato de etila e acamada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato demagnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo e o produto bruto re-sultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (solvente:hexano/acetato de etila = 17/3 a 67/33) para obter 6-(2-clorofenil)-7--(4-clorofenil)-3-etoxicarbonilpirazolo[1,5-a] pirimidina (5,02 g, rendimento:50 %) como um pó.

MS (APCI) m/z; 412/414 [M+H]+

(3) A uma solução do composto obtido na etapa acima (2) (2,5 g)em etanol (30 mL) foi adicionado hidróxido de sódio a 2 N (6 ml_) e a mistura foiagitada em temperatura ambiente por 5 hora. À mistura da reação foi HCI a 2N (6 mL) e a mistura foi agitada e concentrada a vácuo. O resíduo foi extraídacom acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada,secada sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuopara obter 6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-carboxipirazolo[1,5-a]pirimidina(2,1 g, rendimento: 90%) como um pó.

MS (APCI) m/z; 384/386 [M+H]+

Exemplo de Referência 2(1) A dimetoxietano (100 mL) foi adicionado 4-clorobenzilbrometo(4,1 g), 4-clorobenzoilcloreto (2,56 mL), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(702 mg) e pó de zinco (2,6 g) e a mistura foi agitada por 2 horas sob atmosferade gás nitrogênio. A mistura da reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado avácuo e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada comsalmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo e o produto bruto resultante foi purificado por cromato-grafia de coluna sobre sílica-gel (solvente: hexano/acetato de etila = 49/1 a9/1) para obter (4-clorobenzil) (4-clorofenil)metanona (4,85 g, rendimento:91%) como um pó.

MS(GC-EI)m/z; 264 [M]+

(2) O composto obtido na etapa acima (1) foi tratado na mesmamaneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1(2) e (3) para dar3-carboxil-6-(4-clorofenil)-7-(4-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (165 mg,rendimento: 20%) como um pó.

MS (APCI) m/z; 384/386 [M+H]+

Exemplo de Referência 3

As matérias-primas correspondentes foram tratadas na mesmamaneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1 para dar 3-carbo-xil-6-fenil-7-(4-clorofenil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (2,06 g, rendimento: 22%)como um pó.

MS (APCI) m/z; 350/352 [M+H]+Exemplo de Referência 4(1) A uma solução de metila 2-clorofenilacetato (10 g) em dime-

tilformamida (150 mL) foi adicionado Ν,Ν-dimetilformamida dimetilacetal (14,4mL) e a mistura foi agitada em 85°C de um dia para o outro. Depois de res-friamento até a temperatura ambiente, à mistura da reação foram adicionadosacetato de etila e água e a mistura foi agitada. A camada orgânica foi extraída,secado sobre sulfato de sódio e filtrado. O filtrado foi concentrado a vácuo e oresíduo foi diluído com ácido acético (18 mL). A isso foi adicionado3-amino-4-etoxicarbonil-1 H-pirazol (8,4 g) e piperidina (1,1 mL) e a mistura foiagitada em 80°C por 3,5 horas. Depois de resfriamento até a temperaturaambiente, à mistura da reação foi adicionado acetato de etila e água e amistura foi agitada e filtrada. Os materiais sólidos resultantes foram secadospara obter 5-[2-(2-clorofenil)-2-metoxicarbonilvinilamino]-4-metoxicarbo-nil-1 H-pirazol (11,8 g, rendimento: 62 %) como um pó.

MS (APCI) m/z; 350/352 [M+H]+

(2) A uma solução do composto obtido na etapa acima (1) (10,7 g)em etanol (250 mL) foi adicionado 3,24 g de carbonato de sódio e a mistura foi

refluxada sob aquecimento por 4 dias. Depois de resfriamento até a tempe-ratura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado avácuo. Ao resíduo foi adicionada água e a mistura foi agitada e filtrada (a etapade filtração referida foi repetida em 5 vezes). Os materiais sólidos resultantesforam secados para obter 6-(2-clorofenil)-3-etoxicarbonil-7-oxo-4,7-diidropi-razolo [1,5-a] pirimidina (8,5 g, rendimento: 87%) como um pó.

MS (APCI) m/z; 318/320 [M+H]+

(3) A uma solução do composto obtido na etapa acima (2) (300mg) em acetonitrila (2 mL) foram adicionados N,N-dimetilanilina (319 μί) e

oxicloreto de fósforo (270 μί) e a mistura foi refluxada sob aquecimento por 1dia. Depois de resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reaçãofoi vertida em água com gelo e extraído com cloreto de metileno. O extrato foisecado sobre sulfato de magnésio e filtrado e o filtrado foi concentrado a vácuo.O produto bruto resultante foi purificado por uma cromatografia de colunasobre sílica-gel (solvente; hexano / acetato de etila = 80/20 a 60/40) para dar7-cloro-6-(2-clorofenil)-3-etoxicarbonilpirazolo[1,5-a]-pirimidina (108 mg, ren-dimento: 34 %) como um pó.

MS (APCI) m/z; 336/338 [M+H]+

(4) Uma solução do composto obtido na etapa acima (3) (100 mg),complexo de dicloreto de [1,1'-bis(difenilfosfio)ferroceno]paládio (ll)-cloreto demetileno (7,3 mg), potássio fosfato (189 mg) e ácido 4-fluorofenilborônico (846mg) em 1,4-dioxana (3 ml) foi agitada em 80°C por 5 horas sob atmosfera degás nitrogênio. Depois de resfriamento até a temperatura ambiente, à misturada reação foi adicionado cloreto de metileno e uma salmoura e a mistura foiagitada. Acamada orgânica foi extraída e o extrato foi secado sobre sulfato demagnésio e filtrado. O filtrado foi concentrado a vácuo e o produto bruto re-sultante foi purificado por uma cromatografia de coluna sobre sílica-gel (sol-vente; hexano/acetato de etila = 80/20 a 65/35) para dar 6-(2-cloro-fenil)-3-etoxicarbonil-7-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (106 mg, ren-dimento: 90 %) como um pó.

MS (APCI) m/z; 396/398 [M+H]+

Exemplo de Referência 4B

Uma solução de metila 2-clorofenilacetato (25 g) em dimetilfor-mamida (400 mL) foi adicionado Ν,Ν-dimetilformamida dimetilacetal (36 mL) ea mistura foi agitada em 90°C de um dia para o outro. Depois de resfriamentoaté a temperatura ambiente, à mistura da reação foi adicionado acetato de etilae água e a mistura foi agitada e extraída. A camada orgânica foi secada sobresulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foidiluído com ácido acético (60 mL). A isso foi adicionado 3-amino-4-etoxicar-bonil-2-metil-1 H-pirazol (19,7 g) e a mistura foi agitada em 120°C de um diapara o outro. Depois de resfriamento até a temperatura ambiente, os preci-pitados foram coletados por filtração e lavados para dar 6-(2-cloro-fenil)-3-etoxicarbonil-2-metil-7-oxo-4,7-diidropirazolo[1,5-a]pirimidina (26,0 g,rendimento nas duas etapas: 62%) como um pó.MS (APCI) m/z; 332/334 [M+H]+

Exemplo de Referência 5

(1) Uma solução de 5-amino-4-etoxicarbonil-3-metiltio-1H-pirazol(composto obtido no Exemplo de Referência 18, 6,8 g), 3-(N,N-dimetila-mino)-1-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-2-propene-1-ona (10,9 g) e piperidina(578 mg) em ácido acético (13 mL) foi agitada em 80°C de um dia para o outro.Depois de resfriamento até a temperatura ambiente, à mistura da reação foiadicionada água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com umasalmoura, secada sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concen-trado a vácuo e o produto bruto resultante foi purificado por uma cromatografiade coluna sobre sílica-gel (solvente; hexano / acetato de etila = 85/15 a 70/30)para dar 6-(2-clorofenil)-7-(4-fluorofenil)-3-etoxicarbonil-2-metiltiopirazolo[1,5-a]pirimidina (5,88 g, rendimento: 38 %) como um sólido amarelo.

(2) A uma solução do composto obtido na etapa acima (1) (5,86 g)em cloreto de metileno (200 mL) foram adicionados ácido 3-cloroperbenzóíco(70 %, 9,46 g) sob resfriamento e a mistura foi agitada na mesma temperaturapor 10 minutos e em temperatura ambiente por 3 horas. À mistura da reaçãofoi adicionada uma solução aquosa de tiossulfato de sódio. A mistura foi agi-tada em temperatura ambiente e a isso foi adicionado acetato de etila e água.A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtradofoi concentrado a vácuo e os cristais resultantes foram lavados com etanolgelado e secados para dar 6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-etoxicar-bonil-2-metilsulfonilpirazolo[1,5-a]pirimidina (5,52 g, rendimento: 88 %) comoum sólido amarelo pálido.

(3) A uma solução do composto obtido na etapa acima (2) (1,0 g)em etanol/tetraidrofurano (26 mL/30 mL) foi adicionado etóxido de sódio (1,66 g)e a mistura foi refluxada sob aquecimento. Depois de resfriamento até atemperatura ambiente, à mistura da reação foram adicionadas água e acetatode sódio. A camada orgânica foi lavada com uma salmoura, secada sobresulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo e o produtobruto resultante foi purificado por uma cromatografia de coluna sobre sílica-gel(solvente; hexano / acetato de etila = 80/20 a 40/60) para dar 6-(2-clorofe-nil)-7-(4-fluorofenil)-2-etóxi-3-etoxicarbonilpirazolo[1,5-a]pirimidina (86 mg,rendimento: 9,2 %) como um sólido amarelo pálido.

MS (APCI) m/z; 456/458 [M+H]+

(4) O composto obtido na etapa acima (3) (455 mg) foi tratado namesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1(3) para dar3-carbóxi-6-(2-clorofenil)-7-(4-fluorofenil)-2-etoxipirazolo[1,5-a]pirimidina (490mg) como um sólido amarelo pálido.

MS (APCI) m/z; 428/430 [M+H]+

Exemplo de Referência 6

(1) Uma mistura de 1 -(4-clorofenil)etanona (13,1 g) e C-terc--butóxi-N,N,N',N'-tetrametilmetilenodiamina (16,3 g) foi agitada em 60°C de umdia para o outro. Depois de resfriamento até a temperatura ambiente, a misturada reação foi concentrada a vácuo para dar 1-(4-clorofenil)-3-(N,N-dime-tilamino)-2-propen-1-ona (18,4 g, rendimento: 100 %) como um sólido ama-relo.

MS (APCI) m/z; 210/212 [M+H]+

(2) A uma solução do composto obtido na etapa acima (1) (18,4 g)em cloreto de metileno (105 mL) foi adicionado gota a gota bromo (13,6 g) sobresfriamento durante um período de 10 minutos e a mistura foi agitada namesma temperatura por 30 minutos. À mistura da reação foi adicionada gota agota uma solução de trietilamina (11,8 mL) em éter dietílico (130 mL) duranteum período de 5 minutos e a mistura foi agitada por 2 horas. Depois de a-quecer até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e ao re-síduo foram adicionados cloreto de metileno (20 mL) e éter diisopropílico (50mL). Depois de agitar por 1 hora, os cristais resultantes foram coletados porfiltração e secados a vácuo para dar 2-bromo-1-(4-clorofenil)-3-(N,N-dime-tilamino)-2-propeno-1 -ona (20,2 g, rendimento: 82 %) como um sólido amarelopálido.

MS (APCI) m/z; 288/290 [M+H]+

(3) A uma solução do composto obtido na etapa acima (2) (20,2 g)e 3-amino-4-etoxicarbonilpirazol (10,9 g) em etanol (65 mL) foi adicionadasolução a 25% de brometo de hidrogênio / ácido acético (13 mL) e a mistura foirefluxada sob aquecimento por 1 hora. Depois de resfriamento até a tempe-ratura ambiente, a mistura da reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foidissolvido em clorofórmio (200 mL). A solução foi lavada com uma soluçãoaquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e uma salmoura, e secadasobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo e oproduto bruto resultante foi purificado por uma cromatografia de coluna sobresílica-gel (solvente; acetato de etila / clorofórmio = 0/100 a 10/90) e cristalizadoa partir de éter diisopropílico para dar 6-bromo-7-(4-fluorofenil)-3-etoxicar-bonilpirazolo[1,5-a]-pirimidina (13,8 g, rendimento: 52 %) como um sólidoincolor.

MS (APCI) m/z; 380/382 [M+H]+

(4) Uma solução do composto obtido na etapa acima (3) (1,0 g),ácido 2-(trifluorometil)fenilborônico (549 mg), complexo de dicloreto de[1,1'-bis(difenilfosfio)ferroceno] paládio(ll)-cloreto de metileno (77 mg) e fos-fato de potássio (1,55 g) em 1,4-dioxana (51 mL) foi agitada em 80°C de um diapara o outro e a 90°C por 8 horas sob atmosfera de gás nitrogênio. Depois deresfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluída comacetato de etila e filtrado. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foidiluído com tetraidrofurano (34 mL). A isso foi adicionada uma solução aquosade hidróxido de Iftio a 1 N (16 mL) e a mistura foi agitada em 55°C de um diapara o outro. Depois de resfriamento até a temperatura ambiente, à mistura dareação foi adicionado clorofórmio, água e um HCI aquoso a 1 N e a camadaorgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com uma salmoura,secada sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo e oproduto resultante foi recristalizado para dar 3-carbóxi-7-(4-clorofenil)--6-(2-trifluorometilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (370 mg, rendimento: 34%)como um sólido amarelo pálido.

MS (APCI) m/z; 418/420 [M+H]+

Exemplo de Referência 7

A uma solução do composto obtido no Exemplo de Referência 4(3)(168 mg) em dimetilformamida (5 mL) foram adicionados pirrolidina (50 pL) ecarbonato de potássio (138 mg) e a mistura foi agitada em 160°C por 5 minutosem um reator de microondas. Depois de resfriamento até a temperatura am-biente, à mistura da reação foi adicionada água e a mistura foi agitada e ex-traída com cloreto de metileno. O extrato foi concentrado a vácuo e o produtobruto resultante foi purificado por uma cromatografia de coluna sobre sílica-gel(solvente; hexano/acetato de etila = 80/20 a 65/35) para dar 6-(2-clo-rofenil)-3-etoxicarbonil-7-(1-pirrolidinil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (116 mg, ren-dimento: 63%) como um pó.

MS (APCI) m/z; 371/373 [M+H]+

Exemplo de Referência 7B

(1) As matérias-primas correspondentes foram tratadas namesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 4B e 4(3) paradar 6-(2-clorofenil)-7-cloro-3-etoxicarbonil-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina.

(2) A uma solução do composto obtido na etapa acima (1) (300mg) em dimetilformamida (3 ml_) foram adicionados tiomorfolina (103 μL) ecarbonato de potássio (237 mg) e a mistura foi agitada em 80°C por 40 minutos.Depois de resfriamento até a temperatura ambiente, à mistura da reação foiadicionada água e a mistura foi agitada e extraída com acetato de etila. Oextrato foi secado sobre sulfato de magnésio e filtrado. O filtrado foi concen-trado a vácuo e o produto bruto resultante foi purificado por uma cromatografiade coluna sobre sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 5/2) para dar6-(2-clorofenil)-7-tiomorfolino-3-etoxicarbonil-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina(324 mg, rendimento: 91%) como um pó.

MS (APCI) m/z; 417/419 [M+H]+

Exemplo de Referência 8

A uma solução do composto obtido no Exemplo de Referência 5(1)(11,5 g) em etanol/tetraidrofurano (58 mL/ 58 mL) foi adicionada uma soluçãoaquosa de hidróxido de sódio a 2 N (50,2 mL) e a mistura foi agitada em 60°Cpor 8 horas. Depois de resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura dareação foi concentrada a vácuo. Ao resíduo foi adicionado clorofórmio, umasalmoura e um HCl aquoso a 2 N e a mistura foi agitada (pH 2 a 3). A camadaorgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi con-centrado a vácuo e os cristais precipitados foram lavados com éter dietílicopara dar 3-carbóxi-6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-2-metiltiopirazolo [1,5-a]pi-rimidina (11,1 g, rendimento: 100%) como um sólido amarelo pálido.

MS (APCI) m/z; 430/432 [M+H]+

Exemplo de Referência 9

(1) A uma solução do composto obtido no Exemplo de Referência1 (4) (2,0 g) em álcool terc-butílico (15 mL) foi adicionado difenila fosforila azida(1,15 mL) e trietilamina (725 μL) e a mistura foi agitada em 80°C de um dia parao outro. Depois de resfriamento até a temperatura ambiente, à mistura dareação foi adicionada água e acetato de etila e a mistura foi agitada. A camadaorgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e filtrada.

0 filtrado foi concentrado a vácuo e o produto bruto resultante foi purificado poruma cromatografia de coluna sobre sílica-gel (solvente; hexano / acetato deetila = 80/20 a 55/45) para dar 3-terc-butoxicarbonilamino-6-(2-clo-rofenil)-7-(4-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (1,0 g, rendimento: 42 %)como um pó.

MS (APCI) m/z; 455/457 [M+H]+

(2) A uma solução do composto obtido na etapa acima (1) (1,0 g)em 1,4-dioxana (8 mL) foram adicionados 4 N de HCI-1,4-dioxana (16 mL) e amistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 hora. À mistura da reaçãofoi adicionado metanol (2 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambientepor 3,5 horas. A mistura da reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foicristalizado a partir de éter diisopropílico para dar cloridrato de 3-amino--6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)pirazolo-[1,5-a]pirimidina (809 mg, rendimento:94 %) como um pó laranja pálido.

MS (APCI) m/z; 355/357 [M+H]+

Exemplo de Referência 10

(1) A uma solução do composto obtido no Exemplo de Referência1(4) (300 mg) em cloreto de metileno (4,0 mg) foram adicionados N-terc-bu-toxicarbonilhidrazina (135 mL), HCI de carbodiimida hidrossolúvel (224 mg),1-hidroxibenzotriazol (179 mg) e trietilamina (326 mg) e a mistura foi agitadaem temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura da reação foiadicionada uma solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e cloretode metileno e a mistura foi agitada. A camada orgânica foi lavada com sal-moura, secada sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentradoa vácuo e o produto bruto resultante foi purificado por uma cromatografia decoluna sobre NH-sílica-gel (Chromatorex NH-sílica-gel/Fuji Silicia Chem.,solvente; hexano/acetato de etila = 70/30 a 40/60) para dar 3-(N'-terc-bu-toxicarbonilhidrazino)carbonil-6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pi-rimidina (379 mg, rendimento: 97 %) como um pó.

MS (APCI) m/z; 498/500 [M+H]+

(2) A uma solução do composto obtido na etapa acima (1) (345mg) em 1,4-dioxana (5 mL) foi adicionado 4 N de HCI-1,4-dioxana (500 μΐ_) e amistura foi agitada em 40°C de um dia para o outro. À mistura da reação foiadicionado HCI a 2 N e a mistura foi em 40°C por 8 horas. À mistura da reaçãofoi adicionada uma solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e cloretode metileno e a mistura foi agitada. A camada orgânica foi extraída è o extratofoi secado e filtrado. O filtrado foi concentrado a vácuo e o produto bruto re-sultante foi purificado por uma cromatografia de coluna sobre sílica-gel (sol-vente; hexano / acetato de etila = 80/20 a 0/100) para dar 3-hidrazino-carbonil-6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)pirazolo[1,5-a] pirimidina (142 mg,rendimento: 52 %) como uma goma amarela.MS (APCI) m/z; 398/400 [M+H]+

Exemplo de Referência 11

(1) A uma solução do composto obtido no Exemplo 33 (1,5 g) emdimetilformamida (20 mL) foi adicionada azida de sódio (1,11 g) e a mistura foiagitada em 110°C de um dia para o outro. Depois de resfriamento até atemperatura ambiente, à mistura da reação foi uma salmoura saturada e amistura foi agitada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foilavada com água e concentrada a vácuo e o produto bruto resultante foi puri-ficado por uma cromatografia de coluna sobre sílica-gel (solvente; hexano /acetato de etila = 80/20 a 30/70) para dar 2-azido-6-(2-clorofenil)-7-(4-clo-rofenil)-3-(N-ciclopentilcarbampil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (1,15 g, uma vis-cosidade amarela). A uma solução do produto (870 mg) em tetraidrofurano (16mL) foi adicionada trifenilfosfina (896 mg) e a mistura foi agitada em 40°C por1 hora. Depois de resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura dareação foi concentrada a vácuo e o produto bruto resultante foi purificado poruma cromatografia de coluna sobre sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol =100/0 a 97/3) para dar 6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-2-trifenilfosforanilidena- mino-pirazolo[1,5-a]pirimidina (942 mg, rendimento: 58 %) como um sólidoamarelo

MS (APCI) m/z; 726/728 [M+H]+

Exemplo de Referência 12

(1) 7-Cloro-6-(2-clorofenil)-3-etoxicarbonilpirazolo[1,5-a]pirimidina (1 g) foi tratada na mesma maneira conforme descrito no Exemplo de Refe-rência 4(5) para dar 6-(2-clorofenil)-3-etoxicarbonil-7-(4-formilfenil) pirazo-lo[1,5-a]pirimidina (910 mg) como um pó amarelo pálido.

MS (APCI) m/z; 428/430 [M+H]+

(2) A uma solução do composto obtido na etapa acima (1) (406 mg) em cloreto de metileno (1 mL) foi adicionado trifluoreto de bis-(2-meto-

xietil)aminoenxofre (nome comercial: Deoxo-Fluor, Scott Inc.) (184 μΙ_) e amistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A camada orgânicafoi lavada com uma salmoura e extraída com cloreto de metileno. O extrato foisecado sobre sulfato de sódio e filtrado. O filtrado foi concentrado a vácuo e o produto bruto resultante foi purificado por uma cromatografia de coluna sobresílica-gel (solvente; hexano / acetato de etila = 70/30 a 60/40) para dar6-(2-clorofenil)-7-(4-difluorometilfenil)-3-etoxicarbonilpirazolo[1,5-a]-pirimidina(25 mg, rendimento: 37 %) como um sólido amarelo pálido.

MS (APCI) m/z; 428/430 [M+Hf (3) O composto obtido na etapa acima (2) (278 mg) foi tratado namesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1(3) para dar3-carbóxi-6-(2-clorofenil)-7-(4-difluorometilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (223mg, rendimento: 86%) como um sólido amarelo pálido.

MS (APCI) m/z; 400/402 [M+H]+

Exemplo de Referência 13

(1) A uma solução de tetraidro-4H-tiopiran-4-ona (2,32 g) em e-tanol (100 mL) foi adicionado acetato de sódio (3,28 g) e HCI de hidroxilamina(1,81 g) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada na mesma tempe-ratura por 2 horas. A mistura da reação foi concentrada a vácuo e ao resíduofoi adicionado acetato de etila e uma solução aquosa de hidrogeno carbonatode sódio. Depois de agitar, a mistura foi extraída com acetato de etila e acamada orgânica foi lavada com uma salmoura, secada sobre sulfato de sódioe filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo para dar 4-hidroxiimino--tetraidro-4H-tiopirano (2,53 g, rendimento: 96 %) como um sólido incolor.

MS (APCI) m/z; 132 [M+H]+

(2) A uma solução do composto obtido na etapa acima (1) (500mg) em éter dietílico (10 mL) foi adicionado hidreto de alumínio de lítio (289mg) sob atmosfera de gás nitrogênio e congelamento e a mistura foi agitada namesma temperatura por 30 minutos e em temperatura ambiente por 1 hora. Àmistura da reação foi adicionado hidreto de alumínio de lítio (72 mg) e amistura foi agitada em 40°C por 2 horas. À mistura da reação foi adicionadaágua (1 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 N (1 mL) emtemperatura ambiente e a mistura foi agitada e filtrada. O filtrado foi concen-trado a vácuo para dar 4-amino-tetraidro-4H-tiopirano (150 mg, rendimento:34%) como um fluido amarelo.

MS (APCI) m/z; 118 [M+H]+

Exemplo de Referência 14A

(1) Uma mistura de (R)-metioninol (4,95 g), benzonitrila (8,3 mL) ebrometo de zinco (250 mg) foi agitada em 120°C por 90 horas sob atmosferade gás nitrogênio. Depois de resfriamento até a temperatura ambiente, amistura da reação foi filtrada e o filtrado foi lavado com água e uma salmoura,secado sobre sulfato de magnésio e filtrado de novo. O filtrado foi concentradoa vácuo e o produto bruto resultante foi purificado por uma cromatografia decoluna sobre sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 5/1 a 3/1) para dar(R)-4-(2-metiltioetil)-2-fenil-4,5-diidrooxazol (3.94 g, rendimento: 48,6%) comoum óleo incolor.

MS (APCI) m/z; 222 [M+H]+

(2) A uma solução do composto obtido na etapa acima (1) (3,94 g)em ácido acético (65 mL) foi adicionado ácido clorídrico concentrado (7,7 mL)e a mistura foi refluxada sob aquecimento de um dia para o outro. Depois deresfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi concentradaa vácuo. Ao resíduo foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio(50 mL) e clorofórmio (100 mL) e a mistura foi agitada. À camada orgânicaforam adicionados sulfato de magnésio e sílica-gel e a mistura foi agitada efiltrada. O filtrado foi concentrado a vácuo e o produto bruto resultante foilavado com éter isopropílico e secado para dar (R)-N-(tetraidrotiofen-3-il)benzamida (2,80 g, rendimento: 76%) como um sólido incolor.

MS (APCl) m/z; 208 [M+H]+

(3) A uma solução do composto obtido na etapa acima (2) (3,59 g)em cloreto de metileno (70 mL) foi gradualmente adicionado ácido 3-clo-roperbenzóico (75%, 10 g) sob resfriamento e a mistura foi agitada em tem-peratura ambiente de um dia para o outro. À mistura da reação foi adicionadaágua (35 mL), sulfito de sódio (3,5 g) e uma solução aquosa saturada dehidrogeno carbonato de sódio (100 mL) e a mistura foi agitada por 30 minutose extraída com clorofórmio. O extrato foi lavado com uma solução aquosasaturada de hidrogeno carbonato de sódio e a camada orgânica foi secadasobre sulfato de sódio e filtrado. O filtrado foi concentrado a vácuo e os ma-teriais sólidos resultantes foram lavados com acetato de etila para dar(R)-N-(1,1 -dioxo-tetraidrotiofen-3-il)benzamida (3,5 g, rendimento: 85%) comoum sólido incolor.

MS (APCI) m/z; 240 [M+H]+

(4) A uma solução do composto obtido na etapa acima (3) (3,51 g)em etanol (13 mL) foi adicionado HCI a 6 N (52 mL) e a mistura foi refluxadasob aquecimento por 1 dia. Depois de resfriamento até a temperatura ambi-ente, a camada aquosa foi lavado com acetato de etila e concentrada a vácuo.Os materiais sólidos precipitados foram lavados com etanol / éter dietílico,coletados por filtração e adicionalmente lavados com éter dietílico para dar(R)-N-(1,1-dioxo-tetraidrotiofen-3-il)amina cloridreto (2,52 g, rendimento:100 %) como um sólido incolor.

MS (APCI) m/z; 136 [M+H]+

Exemplo de Referência 14B(S)-MetioninoI (4,83 g) foi tratado na mesma maneira conformedescrito no Exemplo de Referência 14A para dar (S)-N-(1,1-dioxo-tetrai-drotiofen-3-il)amina cloridreto (3,86 g,) como um sólido incolor.

MS (APCI) m/z; 136 [M+H]+

Exemplo de Referência 15

(1) A uma solução de cloridreto de 4,4-difluoropiperidina (2,0 g) emágua foi adicionado hidróxido de sódio a 2 N (7,6 ml_) e a mistura foi agitadaem temperatura ambiente por 1 hora. À mistura da reação foi adicionado nitritode sódio (1,75 g) em temperatura ambiente e foi adicionado ácido acético(1,27 mL) sob resfriamento, e a mistura foi agitada em temperatura ambientepor 2 horas. À mistura da reação foi adicionada uma solução aquosa de hi-drogeno carbonato de sódio e a mistura foi extraída com clorofórmio. O extratofoi secado sobre sulfato de magnésio e filtrado, e o filtrado foi concentrado avácuo. O produto bruto resultante foi purificado por uma cromatografia decoluna sobre sílica-gel (solvente; hexano / acetato de etila = 4/1) para dar4,4-difluoro-1-nitrosopiperidina (1,89 g, rendimento: 99 %) como um sólidoamarelo pálido.

MS (APCI) m/z; 151 [M+H]+

(2) A uma solução do composto obtido na etapa acima (1) (1,89 g)em tetraidrofurano foi adicionado em porções de hidreto de alumínio de lítio(837 mg) sob resfriamento e a mistura foi refluxada sob aquecimento por 1hora. À mistura da reação foi adicionada água sob resfriamento e a mistura foirefluxada sob aquecimento por 30 minutos. Depois de resfriamento até atemperatura ambiente, a mistura da reação foi filtrada e o filtrado foi concen-trado a vácuo. Ao resíduo foi adicionado uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e clorofórmio e a mistura foi agitada. Acamada orgânica foisecada sobre sulfato de sódio e filtrado e o filtrado foi concentrado a vácuopara dar 1-amino-4,4-difluoropiperidina (500 mg, rendimento: 29 %) como umóleo amarelo pálido.

MS (APCI) m/z; 137 [M+H]+

Exemplo de Referência 16

(1) A uma solução de 3-fluorometoxifenilmetilamina (278 mg) emágua (400 μΐ_) foi adicionado ácido acético (125 μΙ_) e uma solução de nitrito desódio (201 mg) em água (600 μΙ_) sob resfriamento e a mistura foi agitada. Aisso foi adicionado metanol (500 μ!_) e tetraidrofurano (500 μΙ_) e a mistura foiagitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura da reaçãofoi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódioe a mistura foi agitada e extraída com acetato de etila. O extrato foi concen-trado a vácuo e o produto bruto resultante foi purificado por uma cromatografiade coluna sobre sílica-gel (solvente; hexano / acetato de etila = 100/0 a 87/13)para dar N-(3-trifluorometoxifenil)metila nitrosoamina (282 mg, rendimento:88%) como um óleo amarelo pálido.

MS (APCI) m/z; 192 [M+H]+

(2) A uma solução de hidreto de alumínio de lítio (82,7 mg) emtetraidrofurano (5 mL) foi adicionada uma solução do composto obtido naetapa acima (1) (282 mg) em tetraidrofurano (2,5 mL) sob resfriamento e amistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora sob atmosfera de gásnitrogênio. À mistura da reação foi adicionada água (90 μΙ_), uma soluçãoaquosa de hidróxido de sódio a 15% (90 μΙ_) e água (180 μΙ_) e a mistura foiagitada e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo e o produto bruto resul-tante foi purificado por uma cromatografia de coluna sobre sílica-gel (solvente;hexano/acetato de etila = 85/15 a 65/35) para dar N-metil-N-(3-trifluorome-toxifenil)hidrazina (187 mg, rendimento: 71 %) como uma viscosidade laranja.

MS (APCI) m/z; 207 [M+H]+

Exemplo de Referência 17

A uma solução de tetraidro-4H-tiopiran-4-ona (500 mg) em água etanol (10 ml_/10 mL) foram adicionados cianeto de potássio (1,4 g) e cloretode amônio (1,15 g) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 dias.À mistura da reação foi adicionado éter dietílico e uma solução aquosa dehidróxido de sódio a 1 N e a mistura foi agitada. A camada orgânica foi se-parada e a camada aquosa foi extraída com éter dietílico e acetato de etila. Acamada orgânica combinada foi secada sobre cloreto de cálcio e filtrado. Ofiltrado foi concentrado a vácuo e o produto bruto resultante foi purificado poruma cromatografia de coluna sobre sílica-gel (solvente; hexano/acetato deetila = 70/30 a 30/70) para dar 4-amino-4-ciano-tetraidro-4H-tiopirano (315 mg)como um sólido incolor.

Exemplo de Referência 18

Uma solução de etila 2-ciano-3,3-bismetiltioacrilato (40 g), clori-dreto de hidrazina (12,6 g) e acetato de sódio (22,6 g) em etanol foi agitada em90°C por 2 horas. Depois de resfriamento até a temperatura ambiente, amistura da reação foi concentrada a vácuo. Ao resíduo foram adicionadoságua e acetato de etila e a camada orgânica foi separada, secada sobresulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo e ao resíduoforam adicionados acetato de etila e hexano. Os materiais sólidos precipitadosforam coletados por filtração e secados para dar 5-amino-4-etoxicarbo-nil-3-metiltio-1 H-pirazol (17,4 g, rendimento: 47 %) como um sólido incolor.Exemplos de Referência 19 a 20

3-Carbóxi-6-(2-clorofenil)-7-(4-trifluorometoxifenil)pirazolo[1,5-a]-pirimidina ou 3-carbóxi-6-(2-clorofenil)-7-(4-trifluorometilfenil)pirazolo-[1,5-a]pirimidina foi tratado na mesma maneira conforme descrito no Exemplo deReferência 10 para dar os seguintes composto.

(Ex. de Ref. 19) 3-hidrazinocarbonil-6-(2-clorofenil)-7-(4-trifluoro-metóxi-fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina; MS (APCI) m/z; 448/450 [M+H]+

(Ex. de Ref. 20) 3-hidrazinocarbonil-6-(2-clorofenil)-7-(4-trifluoro-metil-fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina; MS (APCI) m/z; 432/434 [M+H]+Exemplos de Referência 21 a 40

As matérias-primas correspondentes foram tratadas na mesmamaneira conforme descrito em qualquer um dos Exemplos de Referência 1, 4e 6 para dar o composto conforme mostrado na seguinte Tabela B1.Tabela Β1 (N° 1)

<table>table see original document page 159</column></row><table>Tabela Β1 (N° 2)

<table>table see original document page 160</column></row><table>Tabela Β1 (N° 3)

<table>table see original document page 161</column></row><table>

Tabela B1 (N° 4)

<table>table see original document page 161</column></row><table>

Exemplos de Referência 41 a 45

As matérias-primas correspondentes foram tratadas na mesrriamaneira conforme descrito no Exemplo de Referência 7 para dar o compostoconforme mostrado na seguinte Tabela B2.Tabela B2

<table>table see original document page 162</column></row><table>

Exemplo de Referência 46

(1) A uma solução de ácido 5-nitropirazol-3-carboxílico (19,9 g) emetanol (200 mL) foi adicionado gota a gota cloreto de tionila (9,7 mL) duranteum período de 5 minutos e a mistura foi refluxada por 4 horas. Depois deresfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluída comágua (25 mL) e etanol (50 mL) e a mistura foi neutralizada com hidrogenocarbonato de sódio (54 g). A mistura foi filtrada e o resíduo foi lavado cometanol. O filtrado e as lavagens foram combinados e concentrados a vácuo. Oresíduo foi destilado azeotropicamente com etanol e o resíduo foi dissolvidoem acetato de etila, secado sobre sulfato de magnésio e filtrado. O filtrado foiconcentrado a vácuo e ao resíduo foi adicionado éter isopropílico. Os preci-pitados foram coletados por filtração e lavados com acetato de etila / éterdiisopropílico (1/2) para dar 5-nitropirazol-3-carboxilato de etila (20 g, rendi- mento: 85%) como um sólido incolor.

MS (APCI): 186 [M+H]+

(2) A uma solução do composto obtido na etapa acima (1) (22.5 g)em ácido acético (130 mL) e tetraidrofurano (130 mL) foram adicionados 10%de paládio-carbono (4,1 g) e a mistura foi agitada sob atmosfera de gás hi-drogênio por 4 horas. A mistura da reação foi filtrada e o filtrado foi concen-trado a vácuo. Ao resíduo foi adicionado hexano e a mistura foi agitada edecantada para remover hexano. Ao resíduo foi adicionado éter / éter diiso-propílico (1/1) e os precipitados foram coletados por filtração para dar

5-aminopirazol-3-carboxilato de etila (17.2 g, rendimento: 91%) como umsólido incolor.

MS(APCI): 156 [M+H]+Exemplo de Referência 47

(1) A uma solução de 2-[(ciano)(etoxicarbonil)vinil]-1,3-dioxolano(2,0 g) em etanol (20 mL) foram adicionados cloridrato de hidrazina (748 mg) eacetato de sódio (1,34 g) e a mistura foi agitada em 80°C (temperatura ex-terna) por 1 hora. Depois de resfriamento até a temperatura ambiente, a

15 mistura da reação foi filtrada através de Cerite e o filtrado foi concentrado avácuo. O produto bruto resultante foi purificado por uma cromatografia decoluna sobre sílica-gel (solvente; clorofórmio/metanol = 100/0 a 85/15) paradar 3-amino-4-etoxicarbonil-5-(2-hidróxi)etoxipirazol (2,01 g, rendimento:86 %) como um sólido rosa claro. MS (APCI) m/z; 216 M+H]+

(2) Ao composto obtido na etapa acima (1) (2,65 g) e 3-(N,N--dimetilamino)-1-(4-clorofenil)-2-(2-clorofenil)-2-propen-1-ona (cf. Exemplo deReferência 1(2)) foi adicionado etanol (20 mL) e 21% de etóxido de sódio emetanol (5 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos.

À mistura da reação foi adicionado acetato de etila e água e a mistura foiacidificada com HCI a 2 N e extraído com acetato de etila. A camada orgânicafoi lavada com uma salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio efiltrada. O filtrado foi concentrado a vácuo e o produto bruto resultante foipurificado por uma cromatografia de coluna sobre sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 72/28 a 30/70) e triturado em éter dietílico para dar

6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-etoxicarbonil-2-(2-hidroxietóxi)pirazolo [1,5-a]pirimidina (2,25 g, rendimento: 39%) como um sólido incolor.MS (APCI) m/z; 472/474 M+H]+

(3) A uma solução do composto obtido na etapa acima (2) (100mg) em acetonitrila (10 mL) foram adicionados óxido de prata(l) (320 mg) eiodeto de metila (350 μl) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por3 dias. A mistura da reação foi filtrada através de Cerite e o filtrado foi con-centrado a vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por uma croma-tografia de coluna sobre sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 80/20 a50/50) para dar 6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-etoxicarbonil-2-(2-metoxi-etóxi) pirazolo [1,5-a]pirimidina (98,6 mg, rendimento: 96%) como um pó in-color.

MS (APCI) m/z; 486/488 M+H]+

(4) O composto obtido na etapa acima (3) (98 mg) foi tratado namesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1(3) para dar6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-carbóxi-2-(2-hidroxietóxi)pirazolo[1,5-a]pirimidina (92 mg, rendimento: 99%) como um pó incolor.

MS (APCI) m/z; 458/460 M+H]+

Exemplo de Referência 48

(1) A uma solução 1,3-dibromo-2,2-dimetoxipropano (26,45 g) emdimetilsulfóxido (200 mL) foi adicionado sulfato de sódio (9,46 g) e a mistura foiagitada em 110 a 140°C (temperatura externa) por 30 minutos. A mistura dareação foi diluída com éter dietílico sob resfriamento e a isso foi adicionadauma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e água. Amistura foi extraída com éter dietílico (x 2). A camada orgânica foi lavada comuma salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtradofoi concentrado a vácuo e o produto bruto resultante foi purificado por umacromatografia de coluna sobre sílica-gel (solvente; hexano / éter dietílico =100/0 a 15/1) para dar 3,3-dimetoxitiaciclobutano (10,55 g, rendimento: 78%)como um líquido amarelo pálido.

MS (APCI) m/z; 103 [M+H-MeOH]+

(2) A uma solução do composto obtido na etapa acima (1) (9,0 g)em acetona (70 mL) foi adicionada resina de troca iônica (Amberlyt 15E, 3,5g) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 21 horas. A mistura dareação foi filtrada através de Cerite e o resíduo foi lavado com acetona. Ofiltrado e as lavagens foram combinados e concentrados a vácuo. Os preci-pitados foram coletados por filtração e lavados com hexano esfriado para dar3-oxotiaciclobutano (1,58 g, rendimento: 27%) como cristais incolores.

(3) A uma solução do composto obtido na etapa acima (2) (100mg) em etanol (3 mL) foram adicionados cloridreto de hidroxilamina (236 mg) ecarbonato de sódio (360 mg) e a mistura foi refluxada sob aquecimento por 17horas. Depois de resfriamento até a temperatura ambiente, à mistura da re-ação foi adicionada uma solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio e10 água. A mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi concen-trada a vácuo o produto bruto resultante foi purificado por cromatografia decoluna sobre sílica-gel (solvente; hexano / éter dietílico = 90/10 a 50/50) paradar 3-hidroxiiminotiaciclobutano (93 mg, rendimento: 80%) como um sólidoincolor.

(4) A uma solução de hidreto de alumínio de lítio (58 mg) em te-tráidrofurano (2 mL) foi adicionada gota a gota uma solução do compostoobtido na etapa acima (3) (93 mg) em tetraidrofurano (1,5 mL) sob resfria-mento e atmosfera de gás nitrogênio. A mistura foi agitada em temperaturaambiente por 1 hora. À mistura da reação foram adicionadas água sucessi-vãmente (60 μL), solução de hidróxido de sódio a 15% (60 μί) e água (120 μί)sob resfriamento e a mistura foi agitada em temperatura ambiente e filtradaatravés de Cerite. O filtrado foi concentrado a vácuo para dar 3-amino-tiaciclobutano como produto bruto.

Exemplo de Referência 49(1) A uma solução de etóxido de sódio (14,32 g) em etanol (20 mL)foi adicionado gota a gota cianoacetato de etila (4,7 mL) e a mistura foi agitadaem temperatura ambiente por 1 hora. À mistura da reação foi adicionado ácidodifluoroacético (4,85 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por4 horas e em seguida agitada a 60°C (temperatura externa) por 17 horas. Amistura da reação foi concentrada a vácuo e ao resíduo foram adicionadostolueno (10 mL) e cloreto de fósforo (3,2 g) e a mistura foi agitada ém 45°C por1 hora. À mistura da reação foi adicionado cloreto de fósforo (1,9 g) e a misturafoi agitada em 55°C por 2 horas. A mistura da reação foi resfriada com gelo efiltrada através de Cerite e o filtrado foi concentrado a vácuo. Ao resíduo foramadicionados etanol (20 mL), monoidrato de hidrazina (0,8 ml_) e trietilamina(3,0 mL) e a mistura foi agitada em 60°C por 2 horas. Depois de resfriamentoaté a temperatura ambiente, à mistura da reação foi adicionada uma soluçãoaquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e água. A mistura foi ex-traída com clorofórmio (x 4) e a camada orgânica foi secada sobre sulfato demagnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo e o produto bruto re-sultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (solvente;clorofórmio / metanol = 100/0 a 94/6) e lavado com clorofórmio para dar3-amino-4-etoxicarbonil-5-difluorometilpirazol (1,26 g, rendimento: 41%) comoum sólido incolor.

MS (APCI) m/z; 206 [M+H]+

(2) O composto obtido na etapa acima (1) (400 mg) foi tratado namesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1(2) a (3) paradar 3-carbóxi-6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-2-difluorometilpirazolo [1,5-a]pi-rimidina (405 mg, rendimento: 48%) como um pó.

MS (APCI) m/z; 434/436 [M+H]+

Exemplo de Referência 50

(1) A uma solução de metila cianoacetato (14.6 g) em cloreto demetileno (260 mL) foi adicionado anidrido trifluoroacético (37,2 g) e a misturafoi agitada em temperatura ambiente. À mistura foi adicionado gota a gotatrietilamina (51,7 mL) a 0°C e a mistura foi agitada em temperatura ambientede um dia para o óutro. À mistura da reação foi adicionada água e a mistura foiextraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi secada sobre sulfatode magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo para dar2-ciano-2-(2-trifluoroacetil)acetato de metila (composto 2a) e 2-ciano-4,4,4--trifluoro-3-trifluorometoxicarbonil-2-butenoato de metila (composto 2b) comouma mistura (55,3 g).

Composto 2a: MS (APCI) m/z; 196 [M+H]+

Composto 2b: MS (APCI) m/z; 292 [M+H]+

(2) A uma solução da mistura do composto 2a e 2b (27.6 g) emcloreto de metileno (200 mL) foi adicionado gota a gota cloreto de oxalila(31.6 mL) e umas poucas gotas de piridina e a mistura foi refluxada sob a -quecimento por 4 horas. A mistura da reação foi vertida em água gradualmentee a mistura foi extraída com cloreto de metileno. Acamada orgânica foi secadasobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo paradar 2-ciano-3-cloro-4,4,4-trifluoro-2-butenoato de metila como um produtobruto.

(3) Ao composto obtido na etapa acima (2) foi adicionada água(20 mL) e a isso foi adicionado gota a gota monoidrato de hidrazina (80 %, 6,74 g)a 0°C. À mistura foi adicionada trietilamina (2 mL) em temperatura ambiente ea mistura foi agitada por 1 hora. À mistura da reação foi adicionada água e amistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobresulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo e ao resíduofoi adicionado clorofórmio e os precipitados foram coletados por filtração paradar 3-amino-4-etoxicarbonil-5-trifluorometilpirazol (3,96 g) como um sólidolaranja.

MS (APCI) m/z; 210 [M+H]+

(4) O composto obtido na etapa acima (3) (2,37 g) foi tratado namesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1 (2) a (3) paradar 3-carbóxi-6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-2-trifluorometilpirazolo[1,5-a]piri-midina (1,81 g) como um produto bruto (pó).

MS (APCI) m/z; 452/454 [M+H]+

Exemplo de Referência 51

(1) A uma solução de 6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-etoxicar-bonil-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina (1,50 g: correspondente éster etílico docomposto obtido no Exemplo de Referência 39) em tetracloreto de carbono (20mL) foi adicionado N-bromossuccinimida (1,88 g) e 2,2'-azobisisobutilonitrila(30 mg). A mistura foi agitada em 85°C (temperatura externa) por 26 horas.Depois de resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foifiltrada através de Cerite e o filtrado foi concentrado a vácuo. O produto brutoresultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (solvente;hexano/éter dietílico = 85/15 e 67/33) para dar 2-bromometil-6-(2-clo-rofenil)-7-(4-clorofenil)-3-etoxicarbonilpirazolo [1,5-a]pirimidina (827 mg, ren-dimento: 47%) como um sólido amarelo pálido.

MS (APCI) m/z;.504/506 [M+H]+

(2) A uma solução do composto obtido na etapa acima (1) (825mg) em metanol/tetraidrofurano (7 mL/4 mL) foi adicionada solução a 28% demetóxido de sódio-metanol (3 mL) e a mistura foi agitada em temperaturaambiente por 1 hora. A mistura da reação foi diluída com acetato de etila e aisso foi adicionada água. A mistura foi extraída com acetato de etila e a ca-mada orgânica foi lavada com uma salmoura saturada, secada sobre sulfatode magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo e o produto brutoresultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (solvente;hexano/acetato de etila = 75/25 a 60/40) para dar 6-(2-clorofenil)-7-(4-clo-rofenil)-3-metoxicarbonil-2-metoximetilpirazolo[1,5-a]pirimidina (404 mg, ren-dimento: 56%) como um sólido amarelo pálido.

MS (APCI) m/z; 442/444 [M+H]+

(3) O composto obtido na etapa acima (2) (404 mg) foi tratado namesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1(3) para dar3-carbóxi-6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-2-metoximetilpirazolo[1,5-a]pirimidina (367 mg, rendimento: 94%) como um sólido incolor.

MS (APCI) m/z; 428/430 [M+H]+

Exemplo de Referência 52

(1) A dimetilformamida (75 mL) foi adicionado hidreto de sódio(60%, 6,77 g) sob atmosfera de gás nitrogênio e a isso foi adicionada gota agota uma solução de cianoacetato de etila (9,57 g) em dimetilformamida (15mL) durante um período de 15 minutos e a mistura foi agitada em temperaturaambiente por 10 minutos. À mistura foi adicionada gota a gota uma solução dedissulfeto de carbono (5,09 mL) em dimetilformamida (12 mL) sob esfriamentoa 0°C (temperatura interna ≤ 10°C) durante um período de 20 minutos. Amistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e àmistura da reação foi adicionada gota a gota uma solução de brometo debenzila (20,1 mL) em dimetilformamida (23 mL) sob esfriamento a 0°C(temperatura interna ≤ 25°C) e a mistura foi agitada em 70°C por 7 horas e emseguida agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura dareação foi vertida em água com gelo e a mistura foi agitada. Os precipitadosforam coletados por filtração, recristalizados a partir de etanol quente e la-vados com etanol esfriado para dar 2-ciano-3,3-bisbenziltioacrilato de etila(25,63 g, rendimento: 82%) como um sólido incolor.

MS (APCI) m/z; 370 [M+H]+

(2) A uma solução do composto obtido na etapa acima (1) (15,0 g)em tetraidrofurano/etanol (16 mL/41 mL) foram adicionadas uma solução demonoidrato de hidrazina (2,04 g) em etanol (18 mL) durante um período de 5minutos e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para ooutro. A mistura da reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi cristalizadoa partir de éter diisopropílico/hexano. Os cristais precipitados foram coletadospor filtração e lavados para dar 3-amino-4-etoxicarbonil-5-benziltio-pirazol(9,45 g, rendimento 84%) como um sólido incolor.

MS (APCI) m/z; 278 [M+H]+(3) O composto obtido na etapa acima (2) (8,15 g) foi tratado namesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 5(1) para dar2-benziltio-6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-etoxicarbonilpirazolo[1,5-a]pirimidina (8,24 g, rendimento: 51%) como um sólido amarelo pálido.

MS (APCI) m/z; 534/536 [M+H]+Exemplo de Referência 53

(1)0 composto obtido no Exemplo de Referência 33 (3,0 g) foitratado na mesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 9(1)para dar 6-(2-clorofenil)-7-(4-trifluorometilfenil)-3-(terc-butoxicarbonilamino)pirazolo[1,5-a] pirimidina (1,06 g, rendimento: 30%) como um pó laranja.

MS (APCI) m/z; 489/491 [M+H]+

(2) A uma solução do composto obtido na etapa acima (1) (1,06 g)em dioxana (5 mL) foi adicionado 4 N de HCI-dioxana (10 mL) e a mistura foiagitada em temperatura ambiente por 7 horas. A mistura da reação foi con-centrada a vácuo e ao resíduo foi adicionada uma solução aquosa saturada dehidrogeno carbonato de sódio. A mistura foi extraída com clorofórmio e acamada orgânica foi concentrada a vácuo. O produto bruto resultante foi pu-rificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (solvente; hexano / a -cetato de etila = 70/30 a 40/60) para dar 3-amino-6-(2-clorofenil)-7-(4-trifluo-rometilfenil) pirazolo[1,5-a]pirimidina (850 mg, rendimento: 80%) como umsólido amarelo pálido.

MS (APCI) m/z; 389/391 [M+H]+

Exemplo de Referência 54

(1) As matérias-primas correspondentes foram tratadas namesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1(1) para dar(2-clorobenzil)(4-trifluorometilfenil) metanona.

(2) O composto obtido na etapa acima (1) (3,0 g) e 3-amino--5-metilpirazol (977 mg) foram tratados na mesma maneira conforme descritono Exemplo de Referência 1(2) para dar 6-(2-clorofenil)-7-(4-trifluorome-tilfenil)-2-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (2,63 g, rendimento: 67%) como umóleo marrom.

MS (APCI) m/z; 388/390 [M+H]+

(3) A uma solução do composto obtido na etapa acima (2) (2,27 g)em clorofórmio (50 mL) foi adicionado gradualmente gota a gota ácido clo-rossulfônico (1,35 mL) e a mistura foi agitada em 70°C por 3,5 horas. A misturada reação foi concentrada a vácuo e ao resíduo foi adicionado cloreto de tionila(20 mL) e a mistura foi refluxada sob aquecimento por 2 horas. A mistura dareação foi concentrada a vácuo e ao resíduo foi adicionada água gelada e amistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi secada sobresulfato de sódio e filtrado. O filtrado foi concentrado a vácuo e o produto brutoresultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (solvente;hexano/acetato de etila = 85/15 a 60/40) para dar 6-(2-clorofenil)-7-(4-tri-fluorometilfenil)-3-clorosulfonil-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina (2,71 g, ren-dimento: 95%) como um sólido amarelo pálido.

MS (APCI) m/z; 486/488 [M+H]+

Exemplo de Referência 55

(1) A uma solução de malonato de potássio de etila (465 mg) em

acetonitrila (3,5 mL) foram adicionados cloreto de magnésio (309 mg) e trie-tilamina (580 μl) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas(solução A). A uma solução do composto obtido no Exemplo de Referência 1(500 mg) em acetonitrila (3 mL) foram adicionados carbonildiimidazol (232 mg)e tetraidrofurano (2 mL) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada namesma temperatura por 2 horas. À mistura da reação foi adicionada a soluçãoA obtida acima em temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 4 horas. Àmistura da reação foram adicionados 2 N de HCI e a mistura foi extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma salmourasaturada, secado sobre sulfato de magnésio e filtrado.Ό filtrado foi concen-trado a vácuo e o produto bruto resultante foi purificado por cromatografia decoluna sobre sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 90/10 a 75/25) paradar 6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-(2-etoxicarbonilacetil)pirazolo[1,5-a] pi-rimidina (488 mg, rendimento: 83%).

MS (APCI) m/z; 454/456 [M+H]+

(2) A uma solução do composto obtido na etapa acima (1) (475mg) em etanol / tetraidrofurano (2,5 mL / 2,5 mL) foi adicionada uma soluçãoaquosa de hidróxido de sódio a 2 N (1,05 mL) e a mistura foi agitada em 60°Cpor 1 hora. À mistura da reação foi adicionada uma solução aquosa de hi-dróxido de sódio a 2 N (1,05 mL) e etanol (2,5 mL) e a mistura foi agitada namesma temperatura por 18 horas. Depois de resfriamento até a temperaturaambiente, à mistura da reação foi adicionado um HCI aquoso a 2 N (2,1 mL) ea mistura foi diluída com acetato de etila. À solução foi adicionada água e amistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada avácuo o produto bruto resultante foi purificado por cromatografia de colunasobre sílica-gel (solvente; hexano / acetato de etila = 80/20 a 70/30) para dar3-acetil-6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (233 mg, ren-dimento: 58%) como um sólido amarelo pálido.

MS (APCI) m/z; 382/384 [M+H]+Exemplo de Referência 56

(1) As matérias-primas correspondentes foram tratadas namesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 2(1) para dar

(2-clorobenzil)(5-clorotiofen-2-il) metanona (5,06 g, rendimento: 61%).

(2) O composto obtido na etapa acima (1) (2,92 g) foi tratado namesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1(2) para dar3-(N,N-dimetilamino)-2-(2-clorofenil)-1-(5-clorotiofen-2-il)-2-propen-1-onacomo um produto bruto.

(3) A uma solução do composto obtido na etapa acima (2) emácido acético (2 mL) foi adicionado 3-amino-4-etoxicarbonil-5-metilpirazol (1,3g) e piperidina (153 μΙ_) e a mistura foi agitada em 80°C de um dia para o outro,À mistura da reação foi adicionado ácido acético (3 mL) e tolueno (30 mL) e amistura foi agitada na mesma temperatura por 7 horas. Depois de resfriamentoaté a temperatura ambiente, à mistura da reação foi adicionada uma soluçãoaquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio sob resfriamento. A misturafoi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada sucessiva-mente com água e uma salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésioe filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo e os precipitados foram coletadospor filtração e lavados com éter dietílico. O filtrado foi purificado por croma-tografia de coluna sobre sílica-gel (solvente; hexano/acetato de etila = 80/20 a60/40) e a fração elutriada foi concentrada. Os precipitados foram lavados comacetato de etila / hexano (1/10) e combinados com os precipitados mencio-nados acima para dar 6-(2-clorofenil)-7-(5-clorotiofen-2-il)-3-etoxicarbonil--

2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina (1,52 g, rendimento nas duas etapas: 45%)como um sólido amarelo.

MS (APCI) m/z; 432/434 [M+H]+

(4) O composto obtido na etapa acima (3) (1,51 g) foi tratado namesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1 (3) para dar

3-carbóxi-6-(2-clorofenil)-7-(5-clorotiofen-2-il)-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina(1.18 g, rendimento: 84%) como um sólido amarelo.

MS (APCI) m/z; 404/406 [M+H]+

Exemplo de Referência 57

(1) As matérias-primas correspondentes foram tratadas namesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 4(1) a (4) paradar 6-(2-clorofenil)-7-cloro-3-etoxicarbonilpirazolo[1,5-a]pirimidina.

(2) A uma solução do composto obtido na etapa acima (1) (672mg) em tetraidrofurano (6 mL) foi adicionado acetato de paládio (2,2 mg),2-diciclohexil-fosfino-2\6'-dimetoxibifenila (4,1 mg), triidrato de fosfato depotássio (1,27 g) e água (120 pL) sob atmosfera de gás nitrogênio e a misturafoi agitada em temperatura ambiente por 2 horas e em seguida agitada a100°C por 24 horas. Depois de resfriamento até a temperatura ambiente, àmistura da reação foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com uma solução aquosade hidróxido de sódio a 1 N, água e uma salmoura saturada, secada sobresulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo e o produtobruto resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel(solvente; hexano/acetato de etila = 80/20 a 50/50). A fração elutriada foiconcentrada e os precipitados foram lavados com éter dietílico/hexano paradar 6-(2-clorofenil)-7-(4-dimetilamino-fenil)-3-etoxicarbonilpirazolo [1,5-a]piri-midina (288 mg, rendimento: 34%) como um pó amarelo.

MS (APCI) m/z; 421/423 [M+Hf

Exemplo de Referência 58

O composto obtido no Exemplo 440 (0,67 g) foi tratado na mesmamaneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1 (3) para dar3-carbóxi-6-(2-clorofenil)-7-(4-trifluorometilfenil)-2-[N-metil-N-(metilsulfonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidina (0,64 g) como um produto bruto (pó).

MS (APCI) m/z; 525/527 [M+H]+

Exemplo de Referência 59

(1)O composto obtido no Exemplo de Referência 51 (1) (200 mg)em dimetilsulfóxido (2 mL) foi adicionado tiometóxido de sódio (15 mg) e amistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. À mistura da reaçãofoi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foiconcentrado a vácuo e o produto bruto resultante foi purificado por cromato-grafia de coluna sobre sílica-gel (solvente; hexano / acetato de etila =87/13 a60/40) para dar 6-(2-clorofenil)-7-(4-trifluorometilfenil)-3-etoxicarbonil-2-metil-tiopirazolo[1,5-a]pirimidina (170 mg, rendimento: 91%) como um sólido a-mareio pálido.

MS (APCI) m/z; 472/474 [M+H]+

(2) O composto obtido na etapa acima (1) (170 mg) foi tratado namesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1(3) para dar3-carbóxi-6-(2-clorofenil)-7-(4-trifluorometilfenil)-2-metiltiometilpirazolo[1,5-a]pirimidina como um pó amarelo pálido.

MS (APCI) m/z; 444/446 [M+H]+

Exemplo de Referência 60

(1) A uma solução de 1-benziloxicarbonil-3-pirrolina (5,0 g) emcloreto de metileno (125 mL) foi adicionado ácido m-cloroperbezóico (12.17 g)e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 dias. À mistura dareação foi adicionada uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio

(100 mL) e a mistura foi agitada por 30 minutos. A mistura da reação foi ex-traída com clorofórmio (x 2) e a camada orgânica foi lavada sucessivamentecom uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 N (100 mL χ 2) e umasalmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada a vácuopara dar benzila 6-oxa-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato (5,58 g, ren-dimento: 100%) como um óleo.

MS (APCI) m/z; 220 [M+H]+

(2) Uma mistura do composto obtido na etapa acima (1) (26,5 g),cloreto (1R, 2R)-(-)-[1,2-ciclohexanodiamino-N,N'-bis(3,5-di-terc-butilsalicilide-no)] cromio (1,57 g) e trimetilsililazida (17,7 mL) foi agitada em temperaturaambiente por 2 dias. À mistura da reação foi adicionado clorofórmio e a misturafoi lavada sucessivamente com água e uma salmoura saturada e secadasobre sulfato de magnésio. A camada orgânica foi concentrada a vácuo e oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (solvente;hexano / acetato de etila = 10/1 a 2/1 —» clorofórmio / metanol = 20/1 a 9/1)para dar (3S, 4S)-4-azido-1-benziloxicarbonil-3-trimetilsililoxipirrolidina (com-posto a: 20,6 g, rendimento: 55%) e (3S, 4S)-4-azido-1-benziloxicarbo-nil-3-hidroxipirrolidina (composto b: 8,16 g, rendimento: 28%) como um óleo,respectivamente.

Composto a: MS (APCI) m/z; 335 [M+H]+

Composto b: MS (APCI) m/z; 263 [M+H]+

(3) A uma solução do composto a (20,6 g) e composto b (8,16 g)em tetraidrofurano (740 mL) foi adicionada trifenilfosfina (26,67 g) e a misturafoi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura dareação foi concentrada a vácuo e ao resíduo foi adicionado metanol (380 mL)e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 0,5 N (380 mL) e a mistura foiagitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura da reação foi concentrada a vácuo e ao resíduo foi adicionado um HCI aquoso a 6 N (pH3). A mistura foi lavada com clorofórmio e a camada aquosa foi basificada (pH9) com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5 Ν. A mistura foi extraídacom clorofórmio (x 3) e a camada orgânica foi secada sobre sulfato demagnésio e concentrada a vácuo para dar (3S, 4S)-4-amino-1-benzilo- xicarbonil-3-hidroxipirrolidina (19,6 g, rendimento: 90%) como um óleo

MS (APCI) m/z; 237 [M+H]+

(4) A uma solução do composto obtido na etapa acima (3) (14,61 g)em clorofórmio (135 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de dicarbo-xilato di-terc-butila (16,18 g) em clorofórmio (20 mL) sob resfriamento e amistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. À mistura da reaçãofoi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio(100 mL) e a mistura foi agitada. A mistura foi extraída com clorofórmio e acamada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio. A isso foi adicionadoNH-sílica-gel (2 g) e a mistura foi agitada e filtrado. O filtrado foi concentrado a vácuo e o produto bruto resultante foi triturado em hexano / acetato de etilapara dar (3S, 4S)-1-benziloxicarbonil-3-hidróxi-4-(terc-butóxi-carbonil) pirroli-dina (18,59 g, rendimento: 94%) como cristais.

MS (APCI) m/z; 337 [M+H]+

(5) A uma solução do composto obtido na etapa acima (4) (18,56 g) em metanol (200 mL) foi adicionado 10% de paládio-carbono (1,16 g) e a

mistura foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de gás hidrogêniopor 3 horas. A mistura da reação foi filtrada através de Cerite e o filtrado foiconcentrado a vácuo. O resíduo foi triturado em metanol / éter diisopropílicopara dar (3S, 4S)-3-hidróxi-4-(terc-butoxicarbonil)pirrolidina (10,8 g, rendi- mento: 97%) como cristais.

MS (APCI) m/z; 203 [M+H]+Exemplo de Referência 61 a 83As matérias-primas correspondentes foram tratadas na mesmamaneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1, 4 ou 6 para obter oscompostos conforme mostrado na seguinte Tabela B3.

Tabela B3 (N° 1)

<table>table see original document page 176</column></row><table>Tabela B3 (N°2)

<table>table see original document page 177</column></row><table>Tabela Β3 (N° 3)

<table>table see original document page 178</column></row><table>Exemplo de Referência 84 a 87

As matérias-primas correspondentes foram tratadas na mesmamaneira conforme descrito no Exemplo de Referência 40 ou 50 para obter oscompostos conforme mostrado na seguinte Tabela B4.Tabela B4

<table>table see original document page 179</column></row><table>

Exemplo de Referência 88

As matérias-primas correspondentes foram tratadas na mesmamaneira conforme descrito no Exemplo de Referência 51 para obter3-carbóxi-6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-2-etoximetilpirazolo[1,5-a]pirimidina(602 mg, rendimento: 95%) como um sólido incolor.

MS (APCI) m/z; 442/444 [M+H]+

Exemplo de Referência 89

(1) A uma solução de 4-metoxipiperidina (202 mg) em água (4 ml)foi adicionado ácido acético (200 μL) sob resfriamento e a mistura foi agitadaem temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura da reação foiadicionada uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e amistura foi agitada e extraída com clorofórmio. O extrato foi concentrado avácuo e o produto bruto resultante foi purificado por cromatografia de colunasobre sílica-gel (solvente; acetato de etila) para dar 4-metóxi-1-nitrosopi-peridina (260 mg, rendimento: 100%) como um óleo amarelo pálido.

MS (APCI) m/z; 145 [M+H]+

(2) A uma solução do composto obtido na etapa acima (1) (280 mg)em metanol (3 mL) foi adicionado pó de zinco (654 mg). A isso foi adicionadogota a gota ácido acético (3 mL) sob resfriamento e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente por 2 horas. A mistura da reação foi filtrada e o filtradofoi concentrado a vácuo. Ao resíduo foi adicionada uma solução aquosa sa-turada de hidrogeno carbonato de sódio e clorofórmio, e a mistura foi agitada eextraída com clorofórmio. O extrato foi concentrado a vácuo para dar1-amino-4-metoxipiperidina (119 mg, rendimento: 57%) como um óleo ama-relo pálido.

MS (APCI) m/z; 131 [M+H]+

Exemplo de Referência 90

Uma mistura de 2,5-dibromopiridina (500 mg) e metilhidrazina(1 mL) foi aquecida a 100°C. Depois de resfriamento até a temperatura am-biente, a mistura da reação foi diluída com acetato de etila e lavada com umasalmoura saturada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio econcentrada a vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromato-grafia de coluna sobre sílica-gel (solvente; clorofórmio) e a fração elutriada foiconcentrada. O resíduo foi dissolvido em terc-butanol e Iiofilizado para dar5-bromo-2-(N-metilhidrazino)piridina (460 mg) como um óleo.

MS (APCI) m/z; 202/204 [M+H]+

Exemplo de Referência 91 a 93

As matérias-primas correspondentes foram tratadas na mesmamaneira conforme descrito no Exemplo de Referência 90 para obter oscompostos conforme mostrado na seguinte Tabela B5.Tabela B5

<formula>formula see original document page 181</formula>

Exemplo de Referência 94

(1) A uma solução do composto obtido no Exemplo de Referência4(2) (1,0 g) em tetraidrofurano (10 mL) foi adicionado 4-hidroxipiperidina (361

mg) e trietilamina (830 μΙ_) e a mistura foi agitada em 60°C por 2 horas. Depoisde resfriamento até a temperatura ambiente, à mistura da reação foi adicio-nada água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavadocom uma salmoura saturada, secado sobre sulfato de sódio e filtrado. O fil-trado foi concentrado a vácuo e o produto bruto resultante foi triturado em éterdiisopropílico para dar 6-(2-clorofenil)-7-(4-hidróxi-1-piperidinil)-3-etoxicarbo-nilpirazolo[1,5-a]pirimidina (646 mg, rendimento: 54%) como um sólido incolor.

MS (APCI) m/z; 401/403 [M+H]+

(2) A uma solução do composto obtido na etapa acima (1) (200mg) em dimetilformamida (3 mL) foi adicionado hidreto de sódio (48 mg) sob

resfriamento e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos.À mistura da reação foi adicionado iodeto de etila (120 μΙ_) e a mistura foiagitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura da reação foi diluídacom acetato de etila e a isso foi adicionado um HCI diluído aquoso. A misturafoi extraída com acetato de etila e o extrato foi concentrado a vácuo. O produtobruto resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel(solvente; hexano/acetato de etila = 82/18 a 60/40) para dar 6-(2-clorofe-nil)-7-(4-etóxi-1 -piperidinil)-3-etoxicarbonilpirazolo[1,5-a]pirimidina (65 mg, ren-dimento: 30%) como uma viscosidade incolor.

MS (APCI) m/z; 429/431 [M+H]+

(3) O composto obtido na etapa acima (2) (65 mg) foi tratado namesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1 (3) para dar3-carbóxi-6-(2-clorofenil)-7-(4-etóxi-1 -piperidinil)pirazolo[1,5-a]pirimidina co-mo um pó incolor.

MS (APCI) m/z; 401/403 [M+H]+

Exemplo de Referência 95

(1) As matérias-primas correspondentes foram tratadas namesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 4(3) para obter6-cloro-7-(4-clorobenzil)-3-etoxicarbonil-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina.

(2) A uma solução do composto obtido na etapa acima (1) (525 mg)em dimetoxietano (5 mL) foi adicionado brometo de p-clorobenzila (370 mg),dicloreto de bis(trifenil-fosfina)paládio (53 mg) e pó de zinco (235 mg) e amistura foi refluxada sob aquecimento e atmosfera de gás nitrogênio por 2horas. A mistura da reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. Aoresíduo foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com uma salmoura saturada, secada sobre sulfatode magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo e o produto brutoresultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (solvente;hexano/açetato de etila = 4/1) para dar 7-(4-clorobenzil)-6-(2-clorofe-nil)-3-etoxicarbonil-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina (113 mg, rendimento: 17%)como um pó amarelo pálido.

S (APCI) m/z; 440/442 [M+H]+

Exemplo de Referência 96

(1) A uma solução do composto obtido no Exemplo de Referência51(1) (200 mg) em dimetilformamida (2 mL) foi adicionado acetato de potássio(116 mg) e a mistura foi agitada em 60°C por 1 hora. Depois de resfriamentoaté a temperatura ambiente, à mistura da reação foi diluída com acetato deetila e a isso foi adicionada água. A camada orgânica foi separada e concen-trada a vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia decoluna sobre sílica-gel (solvente; hexano / acetato de etila = 80/20 a 55/45)para dar 6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-etoxicarbonil-2-acetoximetilpirazolo1,5-a]pirimidina (109,4 mg, rendimento: 57%) como um pó incolor.

S (APCI) m/z; 484/486 [M+H]+

(2) A uma solução do composto obtido na etapa acima (1) (109 mg)em etanol / tetraidrofurano (3 mL/3 ml_) foram adicionados 21% de etóxido desódio / etanol (0,2 mL) e a mistura foi agitada em 60°C por 30 minutos. Depoisde resfriamento até a temperatura ambiente, à mistura da reação foi diluídacom acetato de etila e a isso foi adicionada água. A mistura foi extraída com

acetato de etila e a camada orgânica foi concentrada a vácuo. O produto brutoresultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (solvente;hexano/acetato de etila = 80/20 a 50/50) para dar 6-(2-clorofenil)-7-(4-clo-rofenil)-3-etoxicarbonil-2-hidroximetilpirazolo[1,5-a]pirimidina (75 mg, rendi-mento: 75%) como um sólido incolor.

MS (APCI) m/z; 442/444 [M+H]+

(3) A uma solução do composto obtido na etapa acima (2) (75 mg)em dimetilformamida (2 mL) foram adicionados imidazol (23 mg) e cloreto deterc-butildimetilsilila (31 mg) e a mistura foi agitada em temperatura ambientepor 22 horas. À mistura da reação foi adicionado imidazol (10 mg) e cloreto deterc-butildimetilsilila (15 mg) e a mistura foi agitada por 6 horas. À mistura dareação foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etila. Oextrato foi concentrado a vácuo e o produto bruto resultante foi purificado porcromatografia de coluna sobre sílica-gel (solvente; hexano / acetato de etila =85/15 a 60/40) para dar 6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-3-etoxicarbonil-2--(terc-butildimetilsililoximetil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (66,8 mg, rendimento:71%) como um sólido incolor.

MS (APCI) m/z; 556/558 [M+H]+

(4) O composto obtido na etapa acima (3) (66,8 mg) foi tratado namesma maneira conforme descrito no Exemplo de Referência 1 (3) para dar3-carbóxi-6-(2-clorofenil)-7-(4-clorofenil)-2-hidroximetilpirazolo[1,5-a]pirimidina como um pó incolor.

MS (APCI) m/z; 414/416 [M+H]+Exemplo de Referência 97

(1) A uma solução de 4-hidróxi-1-piperidinacarboxilato de ben-zila (1,0 g) em tolueno / solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 N (10 mL/10 mL) foram adicionados brometo de tetrabutilamônio (550 mg) e metoxietilabrometo (1,2 mL) e a mistura foi agitada em 60°C por 2,5 horas e em seguidaagitada a 80°C por 17 horas. À mistura da reação foram adicionados hidróxidode sódio (0,95 g) e brometo de metoxietila (1,2 mL) e a mistura foi agitada em80°C por 24 horas. Depois de resfriamento até a temperatura ambiente, àmistura da reação foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi Iavadacom uma salmoura saturada, secada sobresulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo e o produtobruto resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel(solvente; hexano/acetato de etila = 75/25 a 40/60) para dar 4-(2-meto-xietóxi)-1-piperidinacarboxilato de benzila (266 mg, rendimento: 21%) comoum líquido amarelo pálido.

MS (APCI) m/z; 294 [M+H]+

(2) A uma solução do composto obtido na etapa acima (1) (266mg) em etanol (5 mL) foi adicionado 10% de paládio-carbono (30 mg) e amistura foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de gás hidrogênio.A mistura da reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo para dar4-(2-metoxietóxi)piperidina (138 mg, rendimento: 96%) como um líquido in-color.

MS (APCI) m/z; 160 [M+H]+

Exemplo de Referência 98 a 99

As matérias-primas correspondentes foram tratadas na mesmamaneira conforme descrito no Exemplo 484 e em seguida o produto resultantefoi tratado no Exemplo de Referência 1 (3) para obter os compostos conformemostrado na seguinte Tabela B6.Tabela B6

<table>table see original document page 185</column></row><table>Exemplo de Referência 100 a 102

As matérias-primas correspondentes foram tratadas na mesmamaneira conforme descrito no Exemplo de Referência 7B para obter oscompostos conforme mostrado na seguinte Tabela B7.

Tabela B7

<table>table see original document page 185</column></row><table>

Experimento 1

Teste de ligação de CB1 receptor humano

(1) Preparação de CB1 receptor humano (fração de membrana):Materiais)

Linhagem celular expressando CB1 humano: hCB1/CHO no. C3(Euroscreen)

Meio: F-12 (GIBCO no. 11765-062), 10% de soro de feto de vitela,antibióticos (400 pg, Geneticin (GIBCO no. 11811 -031)

Tampão A: 50 mM de tris-HCI (pH 7.5) contendo ácido tetraacéticode diamina de etileno (2,5 mM), MgCfe (5 mM) e sucarose (200 mM)Procedimento)

As células expressando receptor cultivadas no meio acima foramlavadas com tampão de fosfato (x 2) e a isso foi adicionado Tampão A (2 ml_)sob resfriamento ou 4°C (os procedimentos seguintes também foram reali-zados na mesma temperatura). As células foram coletadas usando um ras-pador celular, tratadas por um ultra-sonicador do tipo de microtip por 20 se-gundos (pulso ligado: 2 s, pulso desligado: 1 s) e centrifugadas (500 χ g, 15min). O sobrenadante foi separado e centrifugado (43000 χ g, 60 min). Opélete resultante foi suspenso em Tampão A e homogeneizado com umhomogeneizador do tipo de oleiro. Ao homogenado foi adicionado um volumeigual de 80% de glicerol e armazenado a -80°C.

(2) Procedimento do teste de ligação de CB1 receptor:Materiais)

Tampão B: 50 mM de tris-HCI (pH 7.5) contendo ácido tetraacéticode diamina de etileno (2,5 mM), MgCI2 (5 mM) e albumina sérica bovina (2mg/mL, livre de ácido graxo, SIGMA-A7030)

Tampão C: 50 mM de tris-HCI (pH 7.5) contendo ácido tetraacéticode diamina de etileno (2,5 mM), MgCfe (5 mM) e albumina sérica bovina (2mg/mL, SIGMA-A7906)

Solução de revestimento: 0,3 % de polímero de etilenoimina

Radioligante: [3H]-CP55940 (30 nM/7992 dpm^L) preparadodiluindo 8,3 μΜ de solução do radioligante com Tampão BMétodo)

Cada cavidade da lâmina de teste (96 cavidades, Costar CódigoN°. 3371) foi preenchida com Tampão B (140 µL ), uma solução de cadacomposto de teste em dimetilsulfóxido (20 µL , concentração final: 0,1%), ra-dioligante (20 µL) e preparação de membrana <20 µL, 0,5 μg/20 µL) e a misturafoi incubada a 30°C por 90 minutos para prosseguir a reação de ligação. Amistura da reação foi colhida para cada cavidade de uma lâminapré-impregnada com a solução de revestimento acima (Packard UnifilterGF/B, Ns. 6005177). A lâmina foi lavada com Tampão C (200 μΙ_χ 10) e secadaa 50°C por 1 hora e Microscinti 40 (40 μΙ_) foi adicionado a cada cavidade. Oradiomarcador ligado foi quantificado por contagem por cintilação (Top CountNXT, Packard). O valor da IC50 de cada composto de teste contra a ligação deradioíigante a CB1 receptores foi calculada com base na atividade do radio-marcador quantificado usando Graphpad Prism 3.02.3) Resultados:

O valor da IC50 de cada composto de teste é mostrado na seguinteTabela C1. Enquanto isso, os símbolos (++ e +++) são definidos como sesegue:

<formula>formula see original document page 0</formula>

Tabela C1

<table>table see original document page 0</column></row><table>APLICABILIDADE INDUSTRIAL

Os compostos [I] da presente invenção são úteis para tratamentoe/ou profilaxia de várias doenças mediadas por CB1 receptores tais comopsicose incluindo esquizofrenia. Os compostos [I] da presente invençãotambém são úteis para retirada de um tratamento crônico, dependência deálcool ou abuso de drogas. Além disso, os compostos [I] da presente invençãosão úteis como um agente para reforçar a atividade analgésica ou um agentepara parar de fumar.

Claims (27)

1. Composto de pirazolo[1,5-a]pirimidina, caracterizado pelo fatode que apresenta a fórmula [I]:<formula>formula see original document page 189</formula>na qual: R1 e R2 são os mesmos ou diferentes e um grupo arila opcio-nalmente substituído ou um grupo heterocíclico saturado ou insaturado op-cionalmente substituído,Q é ligação única, um grupo metileno ou um grupo da fórmula:-N(RQ)-,RQ é um grupo alquila,Anel A de 5 membros é um anel pirazol substituído fundido ao anelde pirimidina adjacente tendo a seguinte fórmula (A), (B) ou (C)1<formula>formula see original document page 189</formula>R3 e R4 são os mesmos ou diferentes e (a) um átomo de hidro-gênio, (b) um grupo ciano, (c) um grupo alquila opcionalmente substituído porum a três átomos de halogênio, (d) um grupo alquilóxi (a porção alquila doreferido grupo sendo opcionalmente substituída por um a três grupos sele-cionados entre um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo aminoopcionalmente substituído por um ou dois grupos alquila, um grupo alquilóxi eum grupo alquilsulfonila), (e) um grupo alquiltio, (f) um grupo alquilsulfinila, (g)um grupo alquilsulfonila ou (h) um grupo da fórmula: -N(R')(R"),R' e R" são os mesmos ou diferentes e (a) um átomo de hidrogênio,(b) um grupo alquila opcionalmente substituído por um a três grupos sele-cionados entre um átomo de halogênio, um grupo amino opcionalmentesubstituído por um ou dois grupos alquila e um grupo alquilóxi, (c) um grupoacila, (d) um grupo alquilsulfonila ou (e) um grupo amino sulfonila opcional-mente substituído por um a dois grupos alquila, ou tanto R' quanto R" com-binam um com o outro em seus términos para formar junto com um átomo denitrogênio adjacente um grupo heterocíclico contendo nitrogênio saturado ouinsaturado, opcionalmente substituído,E é um dos seguintes grupos (i) a (v):<formula>formula see original document page 190</formula>R00 é um grupo alquila,Q1 é uma ligação única, um grupo alquileno ou um grupo dafórmula: -N(R7)-, R7 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila,Q2 é uma ligação única ou um grupo alquileno,um de R5 e R6 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila e ooutro é (a) um grupo alquila opcionalmente substituído por um a três gruposselecionados entre um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo al-quilóxi, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído, um grupo aminoopcionalmente substituído por um ou dois grupos alquila, um grupo alquiltio,um grupo alquilsulfinila, um grupo alquilsulfonila, um grupo acila, um grupoarila opcionalmente substituído e grupo heterocíclico saturado ou insaturadoopcionalmente substituído, (b) um grupo cicloalquila opcionalmente substi-tuído, (c) um grupo da fórmula: -N(R8)(R9)1 (d) um grupo arila opcionalmentesubstituído ou (e) um grupo heterocíclico saturado ou insaturado, opcional-mente substituído, ou tanto R5 quanto R6 combinam um com o outro paraformar junto com um átomo de nitrogênio adjacente um grupo heterocíclicocontendo nitrogênio saturado ou insaturado, opcionalmente substituído,um de R8 e R9 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila e ooutro é (a) um grupo alquila opcionalmente substituído por um a três gruposselecionados entre um átomo de halogênio, um grupo ciano e um grupo arila,(b) um grupo cicloalquila, (c) um grupo arila opcionalmente substituído ou (d)um grupo acila ou (e) um grupo heterocíclico saturado ou insaturado opcio-nalmente substituído,um de R50 e R60 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila e ooutro é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila ou um grupo acila, ou amboscombinam junto com o átomo de nitrogênio adjacente para formar um grupocíclico da seguinte fórmula:<formula>formula see original document page 191</formula>na qual Anel A1 é um grupo heterocíclico contendo nitrogênio alifático de 5 a 7membros opcionalmente substituído por um grupo oxo,R51 é um grupo alquila ou um grupo arilsulfonila opcionalmentesubstituído,R61 é um grupo alquilamino ou um grupo azido,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que R1 e R2 são os mesmos ou diferentes e:(i) um grupo arila monocíclico ou bicíclico de 6 a 10 membrosopcionalmente substituído por um a três grupos selecionados entre um átomode halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila opcionalmente substituído porum a três átomos de halogênio, um grupo alquilóxi opcionalmente substituídopor um a três átomos de halogênio, um grupo amino opcionalmente substi-tuído por um a dois grupos alquila, um grupo alquiltio, um grupo alquilsulfinila eum grupo alquilsulfonila, ou(ii) um grupo hetero-monocíclico contendo oxigênio, enxofre ounitrogênio saturado ou insaturado, de 5 a 6 membros, opcionalmente substi-tuído por um a três grupos selecionados entre um átomo de halogênio, umgrupo ciano, um grupo oxo, um grupo alquila opcionalmente substituído porum a três átomos de halogênio, um grupo alquilóxi opcionalmente substituídopor um a três átomos de halogênio, um grupo amino opcionalmente substi-tuído por um a dois grupos alquila, um grupo alquiltio, um grupo alquilsulfinila eum grupo alquilsulfonila,fato de que o grupo heterocíclico saturado ou insaturado em R5, R6, R8 ou R9 é:ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo(a) um grupo hetero-monocíclico de 4 a 7 membros, saturado ouinsaturado, o referido grupo hetero-monocíclico contendo um a quatro hete-roátomos selecionados entre átomo de oxigênio, átomo de enxofre e átomo denitrogênio;(b) um grupo heterocíclico bicíclico ou tricíclico contendo nitro-gênio de 8 a 15 membros, saturado ou insaturado, formado fundindo o grupohetero-monocíclico mencionado acima com um ou dois grupos cíclicos dife-rentes selecionados entre um grupo C3-8 cicloalquila, um grupo arila monocí-clico de 5 a 6 membros e um grupo hetero-monocíclico de 4 a 7 membros,saturado ou insaturado, o referido grupo hetero-monocíclico contendo um aquatro heteroátomos selecionados entre átomo de oxigênio, átomo de enxofree átomo de nitrogênio; ou(c) um grupo espiro-heterocíclico contendo nitrogênio de 8 a 11membros, saturado ou insaturado,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o grupo heterocíclico contendo nitrogênio saturado ou insaturadoformado combinando R5 com R6 é(a) um grupo hetero-monocíclico contendo nitrogênio, de 4 a 7membros, saturado ou insaturado, o referido grupo hetero-monocíclico op-cionalmente contendo dois ou mais átomos de nitrogênio e opcionalmentecontendo um a dois heteroátomos diferentes de um ou mais átomos de ni-trogênio semelhantes selecionados entre átomo de oxigênio e átomo de en-xofre;(b) um grupo heterocíclico bicíclico ou tricíclico contendo nitro-gênio de 8 a 15 membros, saturado ou insaturado, formado fundindo o grupohetero-monocíclico mencionado acima com um ou dois grupos cíclicos dife-rentes selecionados entre um grupo C3-e cicloalquila, um grupo arila monocí-clico de 5 a 6 membros e um grupo hetero-monocíclico de 4 a 7 membros,saturado ou insaturado, o referido grupo hetero-monocíclico contendo um aquatro heteroátomos selecionados entre átomo de oxigênio, átomo de enxofree átomo de nitrogênio; ou(c) um grupo espiro-heterocíclico contendo nitrogênio de 8 a 11membros saturado ou insaturado,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

5. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelofato de que o grupo heterocíclico saturado ou insaturado em R51 R6, R8 ou R9 éum grupo heterocíclico saturado ou insaturado substituído por um a quatrogrupos selecionados entre um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, umgrupo ciano, um grupo oxo, um grupo alquila, um grupo alquila substituído porum a três átomos de halogênio, um grupo alquiloxialquila, um grupo amino-alquila, um grupo cicloalquila, um grupo arilalquila, um grupo alquilóxi, umgrupo alquilóxi substituído por um a três átomos de halogênio, um grupo acila,um grupo amino opcionalmente substituído por um a dois grupos alquila, umgrupo acilamino, um grupo alquilsulfonila, um grupo aminossulfonila opcio-nalmente substituído por um a dois grupos alquila, um grupo arila opcional-mente substituído por um a dois átomos de halogênio e um grupo heterocíclicocontendo nitrogênio de 5 a 6 membros saturado ou insaturado, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.

6. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelofato de que o grupo heterocíclico saturado ou insaturado formado combinandoR5 com R6 é a saturado ou insaturado grupo heterocíclico contendo nitrogêniosubstituído por um a três grupos selecionados entre um átomo de halogênio,um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo oxo, um grupo alquila, um grupoalquila substituído por um a três átomos de halogênio, um grupo alquiloxial-quila, um grupo aminoalquila, um grupo cicloalquila, um grupo arilalquila, umgrupo alquilóxi, um grupo alquilóxi substituído por um a três átomos de ha-logênio, um grupo acila, um grupo amino opcionalmente substituído por um adois grupos alquila, um grupo acilamino, um grupo alquilsulfonila, um grupoaminossulfonila opcionalmente substituído por um a dois grupos alquila e umgrupo arila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

7. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelofato de que o grupo heterocíclico saturado ou insaturado em R5, R6, R8 ou R9 é(A) um grupo heterocíclico contendo oxigênio ou enxofre saturado ou insa-turado selecionado entre um grupo furila, um grupo tetraidrofuranoíla, umgrupo piranila, um grupo tetraidropiranila, um grupo tiaciclobutila, um grupotienila, um grupo tetraidrotienila, um grupo tiopiranila, um grupo tetraidrotio-piranila, um grupo benzofuranila, um grupo diidrobenzofuranila, um grupoisobenzofuranila, um grupo cromanila, um grupo isocromanila, um grupocromenila, um grupo isocromenila, um grupo benzotienila e um grupo dii-drobenzotienila; ou (B) um grupo heterocíclico contendo nitrogênio saturadoou insaturado selecionado entre um grupo azetidila, um grupo pirrolidinila, umgrupo pirrolinila, um grupo imidazolidinila, um grupo imidazolinila, um grupopirazolidinila, um grupo pirazolinila, um grupo pirrolila, um grupo 2H-pirrolila,um grupo imidazolila, um grupo pirazolila, um grupo diidropirazolila, um grupotiazolidinila, um grupo tiazolila, um grupo isotiazolila, um grupo isoxazolila, umgrupo oxazolidinila, um grupo piridila, um grupo diidropiridila, um grupo te-traidropiridila, um grupo piperidila, um grupo pirazinila, um grupo piperazinila,um grupo pirimidinila, um grupo tetraidropirimidinila, um grupo piridazinila, umgrupo morfolinila, um grupo azocinila, um grupo azacicloheptila, um grupoindolizinila, um grupo benzimidazolila, um grupo benzotriazolila, um grupoindolila, um grupo isoindolila, um grupo 3H-indolila, um grupo indolinila, umgrupo isoindolinila, um grupo 1 H-indazolila, um grupo pirrolopiridila, um grupopirrolopirimidinila, um grupo tetrazolila, um grupo purinila, um grupo pteridinila,um grupo 4H-quinolizinila, um grupo quinolila, um grupo diidroquinolila, umgrupo tetraidroquinolila, um grupo isoquinolila, um grupo diidroisoquinolila, umgrupo tetraidroisoquinolila, um grupo ftalazinila, um grupo diidroftalazinila, umgrupo naftiridinila, um grupo diidronaftiridinila, um grupo tetraidronaftiridinila,um grupo quinoxalinila, um grupo quinazolinila, um grupo diidrobenzotiazinila,um grupo diidrobenzoxazinila, um grupo cinolinila, um grupo pteridinila, umgrupo xantenila, um grupo carbazolila, um grupo beta-carbolinila, um grupofenantridinila, um grupo acridinila, um grupo 5H-diidro-dibenzazepinila e umgrupo espiro-heterocíclico da fórmula:<formula>formula see original document page 195</formula>em que RA e RB são os mesmos ou diferentes e um átomo de hidrogênio ou umgrupo alquila, e q e r são um inteido de 1 ou 2,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

8. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o grupo heterocíclico saturado ou insaturado em R51 R6, R8 ou R9 éum grupo tetraidrofuranoíla, um grupo pirrólila, um grupo pirrolidinila. um grupopiperidila, um grupo azacicloheptila, um grupo tetraidropiranila, um grupopiperazinila, um grupo morfolinila, um grupo tiomorfolinila, um grupo tiaci-clobutila, um grupo tetraidrotienila, um grupo tetraidrotiopiranila, um grupo tiazolila, um grupo piridila, um grupo pirimidinila, um grupo indolinila, um grupopirrolopiridila ou um grúpo tetraidronaftiridinila, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.

9. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelofato de que o grupo heterocíclico contendo nitrogênio saturado ou insaturadoformado combinando R5 com R6 é um grupo heterocíclico contendo nitrogêniosaturado ou insaturado selecionado entre um grupo azetidila, um grupo pirro-lidinila, um grupo pirrolinila, um grupo imidazolidinila, um grupo imidazolinila,um grupo pirazolidinila, um grupo pirazolinila, um grupo pirrólila, um grupoimidazolila, um grupo pirazolila, um grupo diidropirazolila, um grupo tiazolidi- nila, um grupo oxazolidinila, um grupo diidropiridila, um grupo tetraidropiridila,um grupo piperidila, um grupo piperazinila, um grupo tetraidropirimidinila, umgrupo morfolinila, um grupo azacicloheptila, um grupo benzimidazolila, umgrupo benzotriazolila, um grupo indolila, um grupo isoindolila, um grupo indo-linila, um grupo isoindolinila, um grupo 1 H-indazolila, um grupo tetrazolila, um grupo purinila, um grupo diidroquinoliía, um grupo tetraidroquinolila, um grupodiidroisoquinolila, um grupo tetraidroisoquinolila, um grupo diidroftalazinila, umgrupo diidroquinazolinila, um grupo diidrobenzotiazinila, um grupo diidro-benzoxazinila, um grupo carbazolila, um grupo beta-carbolinila, um grupo5H-diidro-dibenzazepinila e um grupo espiro-heterocíclico da fórmula:<formula>formula see original document page 196</formula>em que Ra e Rb são os mesmos ou diferentes e um átomo de hidrogênio ou umgrupo alquila, e q e r são um inteiro de 1 ou 2,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

10. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelofato de que o grupo heterocíclico contendo nitrogênio saturado ou insaturadoformado combinando R5 com R6 é um grupo morfolino, um grupo tiomorfolino,um grupo piperidino, um grupo piperazino ou um grupo azacicloheptila, ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o grupo da fórmula (ii) é um dos seguintes grupos (a) a (d):(a) -C(=O)-N(R5)(R6),(b) -C(=O)-Alk-N (R5)( R6),(c) -Alk-C(=O)-N(R5)(R6),(d) -N(R7)-C(=O)-N(R5)(R6)nos quais Alk é um grupo C-i-e alquileno de cadeia reta ou ramificada, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.

12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que R1 e R2 são os mesmos ou diferentes e (a) um grupo fenila op-cionalmente substituído por um a dois grupos selecionados entre um átomo dehalogênio e um grupo trihalogenoalquila,Q é uma ligação única,Anel A é um anel pirazol substituído da fórmula (A),E é um grupo da seguinte fórmula: -C(=O)O-R00 (i)R4 é um grupo amino opcionalmente substituído por um a doisgrupos selecionados entre um grupo alquila e um grupo alquilsulfonila,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopelo fato de que R1 é um grupo clorofenila ou um grupo trifluoro-C1-4 al-quil-fenila, R2 é um grupo clorofenila, R3 é um grupo C1-4 alquila e R4 é (a) umgrupo amino substituído por um a dois grupos selecionados entre um grupoC1-4 alquila e um grupo C1-4 alquilsulfonila ou (b) um grupo aminossulfonilasubstituído por um a dois grupos C1-4 alquila, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.

14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que R1 e R2 são os mesmos ou diferentes e (a) um grupo fenila op-cionalmente substituído por um a três grupos selecionados entre um átomo dehalogênio, um grupo ciano, um grupo alquila opcionalmente substituído por uma três átomos de halogênio, um grupo alquilóxi opcionalmente substituído porum a três átomos de halogênio, um grupo amino opcionalmente substituídopor um a dois grupos alquila e um grupo alquilsulfonila ou (b) um grupo he-terocíclico de 5 a 7 membros saturado ou insaturado opcionalmente substi-tuído por um a três grupos selecionados entre um átomo de halogênio, umgrupo oxo, um grupo alquila opcionalmente substituído por um a três átomosde halogênio, um grupo alquilóxi, um grupo alquiloxialquila e um grupo al-quiloxialquilóxi,Anel A é um anel pirazol substituído da fórmula (A) ou (B),E é um dos grupos da seguinte fórmula (a) a (e):a) -C(=O)-N(R5)(R6),b) -C(=O)-Alk-N(R5)(R6),c) -Alk-C(=O)-N(R5)(R6),d) -N(R7)-C(=0)-N(R5)(R6),e) -C(=NR51)-R61,R3 é um átomo de hidrogênio, um grupo ciano ou um grupo al-quilóxi,R4 é (a) um átomo de hidrogênio, (b) um grupo ciano, (c) um grupoalquila opcionalmente substituído por um a três grupos selecionados entre umátomo de halogênio e um grupo hidroxila, (d) um grupo alquilóxi opcionalmentesubstituído por um a três grupos selecionados entre um átomo de halogênio,um grupo hidroxila, um grupo amino opcionalmente substituído por um a doisgrupos alquila, um grupo alquióxi e um grupo alquilsulfonila, (e) um grupoalquiltio, (f) um grupo alquilsulfinila, (g) um grupo alquilsulfonila ou (h) umgrupo da fórmula: -N(R')(R"),R' e R" são os mesmos ou diferentes e (a) um átomo de hidrogênio,(b) um grupo alquila opcionalmente substituído por um a três grupos sele-cionados entre um átomo de halogênio, um grupo amino opcionalmentesubstituído por um a dois grupos alquila e um grupo alquilóxi, (c) um grupoacila, (d) um grupo alquilsulfonila ou (e) um grupo aminossulfonila opcional-mente substituído por um a dois grupos alquila, ou (f) ambos combinam juntocom o átomo de nitrogênio adjacente para formar um grupo hete-ro-monocíclico contendo nitrogênio de 5 a 6 membros saturado ou insaturadoopcionalmente substituído por um grupo hidroxila ou um grupo alquilóxi,um de R5 e R6 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila e ooutro é(1) um grupo alquila opcionalmente substituído por um a trêsgrupos selecionados entre um átomo de halogênio, um grupo alquilóxi, umgrupo cicloalquila, um grupo alquiltio, um grupo alquilsulfonila, um grupo aminoopcionalmente substituído por um ou dois grupos alquila, um grupo morfoli-nocarbonila, um grupo fenila opcionalmente substituído por um grupo ciano eum grupo hetero-monocíclico contendo nitrogênio de 5 a 6 membros saturadoou insaturado, o referido grupo hetero-monocíclico sendo opcionalmentesubstituído por um grupo selecionado entre um átomo de halogênio, um grupoalquila e um grupo trihalogenoalquila;(2) um grupo cicloalquila opcionalmente substituído por umgrupo ciano ou um grupo alquila;(3) um grupo da fórmula: -N(R8)(Rs); ou(4) um grupo fenila; ou(5) um grupo heterocíclico monocíclico ou bicíclico de 4 a 10membros saturado ou insaturado opcionalmente substituído por um a quatrogrupos selecionados entre um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupohidroxila, um grupo oxo, um grupo alquila opcionalmente substituído por um atrês átomos de halogênio, um grupo cicloalquila, um grupo alquilcarbonila, umgrupo alquiloxicarbonila, um grupo alquilsulfonila, um grupo aminossulfonilaopcionalmente substituído por um ou dois grupos alquila, um grupo carbamoílaopcionalmente substituído por um a dois grupos alquila, um grupo alquiloxi-carbonila, um grupo alquiloxicarbonilamino um grupo fenila opcionalmentesubstituído por um a dois átomos de halogênio e um grupo hetero-monocíclicode 5 a 6 membros saturado ou insaturado; ou(6) tanto R5 quanto R6 combinam um com o outro junto com oátomo de nitrogênio adjacente para formar um grupo heterocíclico contendonitrogênio de 5 a 7 membros saturado ou insaturado opcionalmente substi-tuído por um a dois grupos selecionados entre um átomo de halogênio e umgrupo oxo,R8 é átomo de hidrogênio ou um grupo alquila,R9 é (a) um grupo alquila opcionalmente substituído por um a trêsgrupos selecionados entre um átomo de halogênio, um grupo ciano e umgrupo fenila; (b) um grupo fenila opcionalmente substituído por um gruposelecionado entre um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila,um grupo trihalogenoalquila, um grupo cicloalquila, um grupo trihalogenoal-quilóxi, um grupo alquilóxi, um grupo alquiltio e um grupo alquilsulfonila; (c) umgrupo alquiloxicarbonila; ou (d) um grupo hetero-monocíclico de 5 a 6 mem-bros saturado ou insaturado opcionalmente substituído por um grupo sele-cionado entre um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila, umgrupo alquilóxi e um grupo trihalogenoalquila,R7 é um átomo de hidrogênio,R51 é um grupo alquila ou um grupo fenilsulfonila opcionalmentesubstituído por um a dois átomos de halogênio e R61 é um grupo alquilaminoou um grupo azido,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizadopelo fato de que R1 é (a) um grupo fenila opcionalmente substituído por um oudois grupos selecionados entre um átomo de halogênio, um grupo ciano, umgrupo dihalogenoalquila, um grupo trihalogenoalquila, um grupo alquilóxi, umgrupo alquiloxialquila e um grupo di(alquil)amino ou (b) um grupo heterocíclicode 5 a 7 membros saturado ou insaturado opcionalmente substituído por um adois grupos selecionados entre um grupo oxo, um grupo alquila, um grupotrihalogenoalquila, um grupo alquilóxi, um grupo alquiloxialquila, um grupoalquiloxialquilóxi e um grupo di(alquil)amino,R2 é (a) um grupo fenila opcionalmente substituído por um ou doisgrupos selecionados entre um átomo de halogênio e um grupo ciano ou (b) umgrupo heterocíclico de 5 a 6 membros saturado ou insaturado opcionalmentesubstituído por um átomo de halogênio,R3 é um átomo de hidrogênio,R4 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, um grupo diha-logenoalquila, um grupo hidroxialquila, um grupo trihalogenoalquila, um grupoalquiloxialquila, um grupo hidroxialquilóxi, um grupo alquiloxialquilóxi, umgrupo alquilsulfonilalquila ou um grupo da fórmula: -N(R')(R"),um de R' e R" é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila e ooutro é um grupo acila ou um grupo alquilsulfonila,E é um dos grupos da seguinte fórmula (a), (b) e (e):(a) -C(=0)-N(R5)(R6),(b) -C(=0)-Alk-N(R5)(R6),(e) -C(=NR51)-R61,um de R5 e R6 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, ooutro é (a) um grupo alquila, (b) um grupo cicloalquila, (c) um grupo fenila, (d)um grupo heterocíclico mono-ou bicíclico de 4 a 10 membros saturado ouinsaturado opcionalmente substituído por um a quatro grupos selecionadosentre um átomo de halogênio, um grupo oxo, um grupo ciano, um grupo hi-droxila, um grupo alquila, um grupo trihalogenoalquila, um grupo alquilóxi, umgrupo alquiloxialquila, um grupo alquilcarbonila, um grupo di(alquil)carbamoila,um grupo alquilsulfonila, um grupo di(alquil) aminossulfonila, um grupo fenila,um grupo halogêniofenila e um grupo piridila ou (e) um grupo da fórmula:-N(R8)(R9)1 ou (f) ambos combinam junto com o átomo de nitrogênio adjacentepara formar um grupo hetero-monocíclico de 5 a 6 membros saturado ouinsaturado opcionalmente substituído por um a dois grupos selecionados entreum átomo de halogênio e um grupo oxo,R8 é um grupo alquila,R9 é (a) um grupo alquila, (b) um grupo fenila opcionalmentesubstituído por um átomo de halogênio, (c) um grupo alquila opcionalmentesubstituído por um grupo piridila ou (d) um grupo hetero-monocíclico de 4 a 6membros saturado ou insaturado opcionalmente substituído por um gruposelecionado entre um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo triha-logenoalquila e um grupo alquilóxi,R51 é um grupo alquila ou um grupo halogêniofenil-sulfonila, e R61é um grupo alquilamino ou um grupo azido,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

16. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizadopelo fato de que R1 é (a) um grupo fenila opcionalmente substituído por umgrupo selecionado entre um átomo de cloro, um átomo de flúor, um grupociano, um grupo difluoro-C1-4 alquila e um grupo trifluoro-C1-4 alquila ou (b) umgrupo piridila opcionalmente substituído por um grupo trifluoro-C1-4 alquila,R2 é um grupo fenila opcionalmente substituído por um a doisgrupos selecionados entre um átomo de cloro, um átomo de flúor, um átomo debromo e um grupo ciano,R3 é um átomo de hidrogênio,R4 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-4 alquila, um grupodifluoro-C1-4 alquila, um grupo trifIuoro-C1-4 alquila, um grupo C1-4 alquilóxi-C1-4alquila ou um grupo C1-4 alquil-carbonil-amino,E é um dos grupos da seguinte fórmula (a) e (b):(a) -C(=0)-N(R5)(R6),(b) -C(=0)-Alk-N(R5)(R6),um de R5 e R6 é um átomo de hidrogênio e o outro é um grupo Cmalquila, um grupo piridil-C1-4 alquila, um grupo C5-7 cicloalquila, um grupo clo-rofenila, um grupo hetero-monocíclico de 4 a 6 membros saturado ou insa-turado opcionalmente substituído por um a dois grupos selecionados entre umátomo de halogênio, um grupo oxo e um grupo C1-4 alquilóxi-C1-4 alquila ou umgrupo da fórmula: -N(R8)(R9)1 ou ambos combinam junto com o átomo denitrogênio adjacente para formar um grupo hetero-monocíclico de 5 a 6membros saturado ou insaturado opcionalmente substituído por um a doisgrupos oxo,R8 é um grupo C1-4 alquila e R9 é um grupo C1-4 alquila, um grupoclorofenila, um grupo piridila ou um grupo C1-4 alquil-piridila,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que R1 e R2 são os mesmos ou diferentes e um grupo fenila opcio-nalmente substituído por um a dois grupos selecionados entre um átomo dehalogênio e um grupo trihalogenoalquila, Q é uma ligação única, Anel A é umanel pirazol substituído da fórmula (A), R3 é um átomo dé hidrogênio, R4 é umátomo de hidrogênio ou um grupo alquila, E é um grupo da fórmula (iii):<formula>formula see original document page 202</formula>um de R5 e R6 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila e o outro é (a) umgrupo alquila, (b) um grupo cicloalquila ou (c) um grupo hetero-monocíclicocontendo enxofre ou nitrogênio, de 5 a 6 membros saturado ou insaturado, ou(d) ambos combinam junto com o átomo de nitrogênio adjacente para formarum grupo heterocíclico contendo nitrogênio de 5 a 6 membros saturado ouinsaturado opcionalmente substituído por um a dois grupos oxo,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

18. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizadopelo fato de que R1 é um grupo trihalogenoalquil-fenila, R2 é um grupo halo-gêniofenila,R4 é um grupo alquila,um de R5 e R6 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, ooutro é (a) um grupo alquila, (b) um grupo cicloalquila, (c) um grupo hete-ro-monocíclico contendo enxofre ou nitrogênio, de 5 a 6 membros, saturado ouinsaturado opcionalmente substituído por um a dois grupos oxo, ou (d) amboscombinam junto com o átomo de nitrogênio adjacente para formar um grupohetero-monocíclico de 5 a 6 membros, saturado ou insaturado, opcionalmentesubstituído por um a dois grupos oxo,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que R1 e R2 são os mesmos ou diferentes e um grupo fenila opcio-nalmente substituído por um a dois grupos selecionados entre um átomo dehalogênio e um grupo trihalogenoalquila, Q é uma ligação única, Anel A é umanel pirazol substituído da fórmula (A), R3 é um átomo de hidrogênio, R4 é umátomo de hidrogênio ou um grupo alquila, E é um grupo da fórmula (iv):<formula>formula see original document page 203</formula>um de R50 e R60 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila e o outro é umgrupo alquila ou um grupo acila, ou ambos combinam junto com o átomo denitrogênio adjacente para formar um grupo heterocíclico contendo nitrogêniode 5 a 6 membros saturado ou insaturado opcionalmente substituído por um adois grupos oxo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

20. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que R1 e R2 são os mesmos ou diferentes e um grupo fenila opcio-nalmente substituído por um a dois grupos selecionados entre um átomo dehalogênio e um grupo trihalogenoalquila, Q é uma ligação única, Anel A é umanel pirazol substituído da fórmula (C)1 R3 é um átomo de hidrogênio, R4 é umgrupo da fórmula -N(R')(R"), R' e R" são os mesmos ou diferentes e um átomode hidrogênio ou um grupo alquila, ou ambos combinam junto com o átomo denitrogênio adjacente para formar um grupo heterocíclico contendo nitrogêniode 5 a 6 membros saturado ou insaturado, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.

21. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado dogrupo consistindo em:6-(2-clorofenila)-7-(4-clorofenila)-3-(N-piperidinocarbamoíla)pirazolo[1,5-a]-pirimidina;6-(2-clorofenila)-7-(4-clorofenila)-3-[(N'-metil-N'-fenilhidrazino)-carbonil]pira-zolo[1,5-a]pirimidina;6-(2-clorofenila)-7-(4-clorofenila)-3-(N-ciclohexilcarbamoíla)pirazolo[1,5-a]-pirimidina;6-(2-clorofenila)-7-(4-clorofenila)-3-[(N',N'-dimetilhidrazino)carbonil]-pirazo-lo[1,5-a]pirimidina;-6-(2-clorofenila)-7-(4-clorofenila)-3-(N-pirrolidinocarbamoíla)pirazolo[1,5-a]-pirimidina;-6-(2-clorofenila)-7-(4-clorofenila)-3-(N-ciclopentilcarbamoíla)pirazolo[1,5-a]-pirimidina;-6-(2-clorofenila)-7-(4-clorofenila)-3-[N-(4-tetraidropiranila)carbamoíla]-pirazo-lo [1,5-a]pirimidina;-6-(2-clorofenila)-7-(4-clorofenila)-3-[N-(1,1-dioxo-tetraidrotiofen-3-ila)-carbamoí-la]pirazolo[1,5-a]pirimidina;(R)-6-(2-clorofenila)-7-(4-difluorometilfenila)-3-[N-(1,1-dioxo-tetraidro-tiofen---3-ila)carbamoíla]pirazolo[1,5-a]pirimidina;(R)-6-(2-clorofenila)-7-(4-trifluorometilfenila)-2-metil-3-[N-(1,1 -dioxo-tetraidro-tiofen-3-ila)carbamoíla]pirazolo[1,5-a]pirimidina;(S)-6-(2-clorofenila)-7-(4-trifluorometilfenila)-2-metil-3-[N-(1,1-dioxo-tetraidro-tiofen-3-ila)carbamoíla]pirazolo[1,5-a]pirimidina;-6-(2-clorofenila)-7-(4-clorofenila)-3-[N-[2-(2-piridila)etil]carbamoíla]-pirazolo[1,5-a] pirimidina;-6-(2-clorofenila)-7-(4-clorofenila)-3-(N-ciclopentilcarbamoíla)-2-metóxi-pirazo-lo[1,5-a]pirimidina;(R)-6-(2-clorofenila)-7-(4-clorofenila)-2-metil-3-[N-(1,1 -dioxo-tetraidro-tiofen--3-ila)carbamoíla]pirazolo[1,5-a]pirimidina;(S)-6-(2-clorofenila)-7-(4-clorofenila)-2-metil-3-[N-(1,1-dioxo-tetraidro-tiofen---3-ila)carbamoíla]pirazolo[1,5-a]pirimidina;-6-(2-bromofenila)-7-(4-clorofenila)-3-(N-ciclopentilcarbamoíla)pirazolo[1,5-a]-pirimidina;(R, S)-6-(2-bromofenila)-7-(4-clorofenila)-3-[N-(1,1 -dioxo-tetraidrotiofen-3-ila)carbamoíla]pirazolo[1,5-a]pirimidina;(S)-6-(2-clorofenila)-7-(4-trifluorometilfenila)-3-[N-(1,1-dioxo-tetraidro-tiofen---3-ila)carbamoíla]pirazolo[1,5-a]pirimidina;(R)-6-(2-clorofenila)-7-(4-trifluorometilfenila)-3-[N-(1,1 -dioxo-tetraidro-tiofen---3-ila)carbamoíla]pirazolo[1,5-a]pirimidina;-6-(2-clorofenila)-7-(4-clorofenila)-3-[N-[N-(3-clorofenila)-N-metilamino]-car-bamoíla]pirazolo[1,5-a]pirimidina;6-(2-cianofenila)-7-(4-clorofenila)-3-[N-[N-metil-N-(2-piridila)amino]-carba-moíla]pirazolo[1,5-a]pirimidina;6-(2-clorofenila)-7-(4-clorofenila)-3-(N-isobutilcarbamoíla)pirazolo[1,5-a]-pirimidina;6-(2-clorofenila)-7-(4-trifluorometilfenila)-3-[N-(1,1-dioxo-tetraidro-tiofen-3-icarbamoíla]pirazolo[1,5-a]pirimidina;6-(2-clorofenila)-7-(4-trifluorometilfenila)-3-(N-ciclopentilcarbamoíla)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;6-(2-clorofenila)-7-(44rifluorometilfenila)-3-[N-[N-metil-N-(2^iridila)-amino]carbamoíla]pirazolo[1,5-a]pirimidina;(R)-6-(2-clorofenila)-7-(4-clorofenila)-3-[N-(1,1 -dioxo-tetraidrotiofen-3-ila) carba-moíla]pirazolo[1,5-a]pirimidina;6-(2-clorofenila)-7-(4-cianofenila)-3-(N-ciclopentilcarbamoíla)pirazolo[1,5-a]-pirimidina;(R,S)-6-(2-clorofenila)-7-(4-clorofenila)-2-metil-3-[N-(1,1 -dioxo-tetraidro-tio-fen-3-il]carbamoíla]pirazolo[1,5-a]pirimidina;6-(2-clorofenila)-7-(4-fluorofenila)-3-(N-ciclopentilcarbamoíla)pirazolo[1,5-a]-pirimidina;6-(2-clorofenila)-7-(4-clorofenila)-3-[N-[N-metil-N-(2-piridila)amino]-carbamoíla]pirazolo[1,5-a]pirimidina;(S)-6-(2-clorofenila)-7-(4-clorofenila)-3-[N-(1,1-dioxo-tetraidrotiofen-3-ilcarba-moíla]pirazolo[1,5-a]pirimidiria;6-(2-clorofenila)-7-(4-clorofenila)-3-(N-etilcarbamoíla)pirazolo[1,5-a]-pirimidi-na;6-(2-clorofenila)-7-(4-clorofenila)-3-(N-ciclopropilcarbamoíla)-pirazolo[1,5-a]pirimidina;(S)-6-(2-clorofenila)-7-(4-cloro-2-fluorofenila)-3-[N-(1,1-dioxotetraidro-tiofen-3-ila)carbamoíla]pirazolo[1,5-a]pirimidina;(S)-6-(2-clorofenila)-7-(4-difluorometilfenila)-3-[N-(1,1 -dioxotetraidro-tiofen-3-ila)carbamoíla]pirazolo[1,5-a]pirimidina;(R)-6-(2-cianofenila)-7-(4-trifluorometilfenila)-3-[N-(1,1 -dioxotetraidro-tiofen--3-ila)carbamoíla]-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina;(S)-6-(2-cianofenila)-7-(4-trifluorometilfenila)-3-[N-(1,1 -dioxotetraidro-tiofen--3-ila)carbamoíla]-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina;6-(2-clorofenila)-7-(4-clorofenila)-3-[[N'-metil-N'-(2-metoxipiridin-5-ila)-hi^no]carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidina;6-(2-cianofenila)-7-(4-clorofenila)-3-[N-(1-pirrolidinila)carbamoíla]-pirazolo[1,5-a] pirimidina;6-(2-clorofenila)-7-(2-trifluorometilpiridin-5-ila)-3-(N-ciclopentilcarbam^razolo[1,5-a]pirimidina;(R)-6-(2-cianofenila)-7-(4-clorofenila)-3-[N-(1,1 -dioxotetraidro-tiofen-3-ila) car-bamoíia]-2-metiÍpÍrazoÍo[1,5-a]pÍrÍmÍdÍna;6-(2-cianofenila)-7-(4-clorofenila)-3-[[N'-metil-N,-(2-piridila)hidrazino]-carbo-nil]-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina;(R)-6-(2-clorofenila)-7-(4-clorofenila)-3-[N-(1,1-dioxotetraidro-tiofen-3-ila)car-bamoíla]-2-trifluorometilpirazolo[1,5-a]pirimidina;6-(2-clorofenila)-7-(4-trifluorometilfenila)-3-[(N',N'-dimetilhidrazino)-carbo-nil]-2-acetilaminopirazolo[1,5-a]pirimidina;6-(2-clorofenila)-7-(4-clorofenila)-3-[[N'-mnil]-2-acetilaminopirazolo[1,5-a]pirimidina;6-(2-clorofenila)-7-(4-clorofenila)-3-[[N'-metil-N,-(2^iridila)hidrazino]-carbo-nil]-2-(trifluorometila)pirazolo[1,5-a]pirimidina;6-(2-clorofenila)-7-(4-clorofenila)-3-[N-(1-pirrolidinila)carbamoíla]-2-difluoro-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina;(R)-6-(2-clorofenila)-7-(4-trifluorometilfenila)-3-[N-(1,1-dioxotetraidro-tiofen--3-ila)carbamoíla]-2-difluorometilpirazolo[1,5-a]pirimidina;(S)-6-(2-clorofenila)-7-(4-trifluorometilfenila)-3-[N-(1,1 -dioxotetraidro-tiofen--3-ila)carbamoíla]-2-difluorometilpirazolo[1,5-a]pirimidina;6-(2-cianofenila)-7-(4-clorofenila)-3-(N-piperidinocarbamoíla)-2-difluorome-tilpirazolo[1,5-a]pirimidina;6-(2-clorofenila)-7-(4-clorofenila)-3-[N-(1,1 -dioxotiaciclobutan-3-ila)-carbamoí-la] pirazolo[1,5-a]pirimidina;7-(4-clorofenila)-6-(2-ciano-4-fluorofenila)-3-[N-(1-pirrolidinila)carbamoíla]-pi-razolo[1,5-a]pirimidina;-7-(4-clorofenila)-6-(2-cianofenila)-3-(N-piperidinocarbamoíla)-2-metil-pirazo-lo[1,5-a]pirimidina;(R)-7-(4-cloro-2-fluorofenila)-6-(2-cianofenila)-3-[N-(1,1 -dioxotetraidro-tiofen---3-ila)carbamoíla]-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina;-6-(2-clorofenila)-7-(4-elorofenila)-3-[[N'-metil-N'-(2-etoxipiridin-5-ila)-hidrazi-no] carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidina;(R)-6-(2-clorofenila)-7-(4-clorofenila)-3-[N-(1,1-dioxotetraidro-tiofen-3-ila)car-bamoíla]-2-metoximetilpirazolo[1,5-a3pirimidina;(S)-6-(2-clorofenila)-7-(4-clorofenila)-3-[N-(1,1-dioxotetraidro-tiofen-3-ila)car-bamoíla]-2-metoximetilpirazolo[1,5-a]pirimidina;-6-(2-clorofenila)-7-(4-clorofenila)-3-[[N'-metil-N'-(2^iridila)hidrazino]-carbo-nil]-2-metoximetilpirazolo[1,5-a]pirimidina;-6-(2-clorofenila)-7-(4-clorofenila)-3-[N-(1-pirrolidinila)carbamoíla]-2-metoxi-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina;-7-(4-cloro-2-fluorofenila)-6-(2-cianofenila)-3-[N-(1-pirrolidinila)carbamoíla]-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina;-6-(2-clorofenila)-7-(4-clorofenila)-3-[2-(1,1-dioxotiomorfolino)acetil]-2-metilpi-razolo[1,5-a]pirimidina;-6-(2-cianofenila)-7-(4-clorofenila)-3-[N-(4-fluoropiperidino)carbamoíla]-2-me-tilpirazolo[1,5-a]pirimidina; e-6-(2-clorofenila)-7-(4-trifluorometilfenila)-3-[N-(tetraidrotiofen-3-ila)-carbamoí-la] pirazolo[1,5-a]pirimidina,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

22. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende como um ingrediente ativo um composto de pirazolo[1,5-a] pi-rimidina da fórmula [I]:<formula>formula see original document page 208</formula>na qual:R1 e R2 são os mesmos ou diferentes e um grupo arila opcio-nalmente substituído ou um grupo heterocíclico saturado ou insaturado op-cionalmente substituído,Q é ligação única, um grupo metileno ou um grupo da fórmula:-N(RQ)-,Rq é um grupo alquila,Anel A de 5 membros é um anel pirazol substituído fundido ao anelpirimidina adjacente tendo a seguinte fórmula (A), (B) ou (C),<formula>formula see original document page 208</formula>R3 e R4 são os mesmos ou diferentes e (a) um átomo de hidro-gênio, (b) um grupo ciano, (c) um grupo alquila opcionalmente substituído porum a três átomos de halogênio, (d) um grupo alquilóxi (a porção alquila doreferido grupo sendo opcionalmente substituída por um a três grupos sele-cionados entre um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo aminoopcionalmente substituído por um ou dois grupos alquila, um grupo alquilóxi eum grupo alquilsulfonila), (e) um grupo alquiltio, (f) um grupo alquilsulfinila, (g)um grupo alquilsulfonila ou (h) um grupo da fórmula: -N(R')(R"),R' e R" são os mesmos ou diferentes e (a) um átomo de hidrogênio,(b) um grupo alquila opcionalmente substituído por um a três grupos sele-cionados entre um átomo de halogênio, um grupo amino opcionalmentesubstituído por um ou dois grupos alquila e um grupo alquilóxi, (c) um grupoacila, (d) um grupo alquilsulfonila ou (e) um grupo amino sulfonila opcional-mente substituído por um a dois grupos alquila, ou tanto R' quanto R" com-binam um com o outro em seus términos para formar junto com um átomo denitrogênio adjacente um grupo heterocíclico contendo nitrogênio, saturado ouinsaturado, opcionalmente substituído,<formula>formula see original document page 209</formula>R00 é um grupo alquila,Q1 é uma ligação única, um grupo alquileno ou um grupo dafórmula: -NfR7)-, R7 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila,Q2 é uma ligação única ou um grupo alquileno,um de R5 e R6 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila e ooutro é (a) um grupo alquila opcionalmente substituído por um a três gruposselecionados entre um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo al-quilóxi, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído, um grupo aminoopcionalmente substituído por um ou dois grupos alquila, um grupo alquiltio,um grupo alquilsulfinila, um grupo alquilsulfonila, um grupo acila, um grupoarila opcionalmente substituído e grupo heterocíclico saturado ou insaturadoopcionalmente substituído, (b) um grupo cicloalquila opcionalmente substi-tuído, (c) um grupo da fórmula: -N(R8)(R9)1 (d) um grupo arila opcionalmentesubstituído ou (e) um grupo grupo heterocíclico, opcionalmente substituído,saturado ou insaturado, ou tanto R5 quanto R6 combinam um com o outro paraformar junto com um átomo de nitrogênio adjacente um grupo heterocíclicocontendo nitrogênio saturado ou insaturado opcionalmente substituído,um de R8 e R9 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila e ooutro é (a) um grupo alquila opcionalmente substituído por um a três gruposselecionados entre um átomo de halogênio, um grupo ciano e um grupo arila,(b) um grupo cicloalquila, (c) um grupo arila opcionalmente substituído ou (d)um grupo acila ou (e) um grupo heterocíclico saturado ou insaturado opcio-nalmente substituído,um de R50 e R60 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila e ooutro é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila ou um grupo acila, ou amboscombinam junto com o átomo de nitrogênio adjacente para formar um grupocíclico da seguinte fórmula:<formula>formula see original document page 210</formula>na qual Anel A1 é um grupo heterocíclico contendo nitrogênio alifático de 5 a 7membros opcionalmente substituído por um grupo oxo,R51 é um grupo alquila ou um grupo arilsulfonila opcionalmentesubstituído, R61 é um grupo alquilamino ou um grupo azido,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

23. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 22,caracterizada pelo fato de que é um agente para prevenção e/ou tratamento dealgumas doenças mediadas por CB1 receptores.

24. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 23,caracterizada pelo fato de que a doença mediada por CB1 receptores é psi-cose incluindo esquizofrenia, distúrbio de ansiedade, stress, depressão, epi-lepsia, distúrbios neurodegenerativos, distúrbio espinocerebelar, distúrbiocognitivo, trauma craniocerebral, ataque de pânico, neuropatia periférica,glaucoma, enxaqueca, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença deHuntington, síndrome de Raynaud, tremor, distúrbio obsessivo-compulsivo,amnésia, demência geriátrica, distúrbio tímico, síndrome de Tourette, disci-nesia tardia, distúrbio bipolar, câncer, discinesia induzida por fármacos, dis-tonia, choque séptico, choque hemorrágico, hipotensão, insônia, doençaimunológica incluindo inflamação, esclerose múltipla,vômito, diarréia, asma,distúrbio de apetite incluindo bulimarexia e anorexia, obesidade, diabetesmelito não-dependente de insulina (DMNDI), distúrbio da memória, distúrbiourinário, distúrbio cardiovascular, distúrbio de infertilidade, infecção, doençarelacionada com desmielinação, neuroinflamação, encefalite viral, acidentevascular cerebral, cirrose hepática ou distúrbio gastrointestinal incluindo dis-túrbio do trânsito intestinal.

25. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 22,caracterizada pelo fato de que é um agente para retirada de um tratamentocrônico, dependência de álcool ou abuso de drogas.

26. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 22,caracterizada pelo fato de que é um agente para reforçar a atividade analgé-sica de um fármaco analgésico ou narcótico.

27. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 22,caracterizada pelo fato de que é um agente para parar de fumar (retirada defumo ou dependência de nicotina).