BRPI0617683A2 - processo para a contracepção hormonal preventiva segundo a necessidade e uso de um emplastro transdérmico - Google Patents
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Abstract
<B>PROCESSO PARA A CONTRACEPçãO HORMONAL PREVENTIVA SEGUNDO A NECESSIDADE E USO DE UM EMPLASTRO TRANSDéRMICO<D>A presente invenção refere-se a um processo para a contracep- ção hormonal feminina controlada "segundo a necessidade", no qual uma preparação farmacêutica que contém pelo menos um gestagênio é administrada por via transdérmica segundo a necessidade e uma única vez antes de uma relação sexual aguardada.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOPARA A CONTRACEPÇÃO HORMONAL PREVENTIVA SEGUNDO A NECESSIDADE E USO DE UM EMPLASTRO TRANSDÉRMICO".
DESCRIÇÃO
A presente invenção refere-se a um processo para a contracep-ção hormonal, no qual uma preparação farmacêutica contendo pelo menosum gestagênio é administrada por via transdérmica segundo a necessidadee uma única vez antes de uma relação sexual aguardada.
A contracepção hormonal com baixas dosagens de estrogêniose gestagênios sintéticos administrados diariamente por via oral é atualmenteo método reversível mais efetivo para a contracepção.
Além dos chamados preparados de combinação que contêmestrogênio e gestagênio, são disponíveis preparados, que contêm apenasgestagênios.
A administração de contraceptivos hormonais é normalmenteefetuada por via oral. Mas além disso, é possível, também, uma administra-ção de gestagênios como preparado de depósito. Este inclui os chamadospreparados injetáveis, diafragmas intra-uterinos e implantes. No mercadotambém está disponível a administração transdérmica de uma combinaçãode estrogênio/gestagênio liberada de um emplastro.
Desde os anos 70, a "pílula pós-coital" está à venda nos paíseseuropeus, também para a prevenção de uma gravidez indesejada. Esta con-tém uma combinação de alta dosagem de etinilestradiol e gestagênios.
Há poucos anos há um preparado de gestagênio de alta dosa-gem à disposição, que é administrado por via oral dentro de 72 horas após ocoito em dose única - respectivamente, fracionado com uma segunda admi-nistração dentro de 16 horas após a primeira administração - após a falta deum outro método de prevenção ou de uma relação sexual desprotegida.
A invenção baseia-se no objetivo de disponibilizar um processopara a contracepção hormonal, que garante uma maior segurança contra-ceptiva em comparação com os métodos pós-coitais hormonais, controladopela mulher e que não induz ao aborto. Além disso, deve ser obtida umamaior tolerabilidade do que em outros agentes hormonais para a contracep-ção.
De acordo com a invenção, esse objetivo é resolvido por umprocesso para a contracepção hormonal, no qual uma preparação farmacêu-tica que contém pelo menos um gestagênio é administrada por via transdér-mica segundo a necessidade, em dose única antes de uma relação sexualantecipada. A maior tolerabilidade é solucionada pela dosagem mais baixa -em comparação com a aplicação oral - do gestagênio administrado por viatransdérmica.
Como gestagênio designa-se nesse caso, tanto a progesterona,que é formada pelo ovário na segunda metade do ciclo, como também seuderivado sintético análogo em sua função biológica com respeito à inibiçãoda ovulação e manutenção da gravidez.
A invenção é baseada no surpreendente conhecimento, de quea alta segurança contraceptiva pode ser obtida através da administraçãopré-coital da composição farmacêutica. Caso a relação sexual não se reali-ze, o emplastro pode ser facilmente removido outra vez. Na ocorrência derelação sexual, a administração do gestagênio durante dois ou três dias emdoses muito pequenas tem as seguintes vantagens:
- uma alta segurança contraceptiva devido à duração mais longae mais estável do efeito em comparação com a aplicação oral;
- menores efeitos colaterais devido a uma menor dose degestagênio em comparação com a aplicação oral ou de combinações de estro-gênio e gestagênio;
- a apenas única aplicação do emplastro para a obtenção do ní-vel de efeito necessário durante um espaço de tempo de pelo menos trêsdias, isto é, proteção da contracepção por pelo menos três dias.
O processo para a contracepção hormonal de acordo com a in-venção, é de grande importância para mulheres com relações sexuais quese realizam de maneira irregular e/ou rara - isto é, de por exemplo, duas atrês vezes ao mês. Por um lado, este permite a decisão ativa da mulher,respectivamente, do casal, para a contracepção. Por outro lado, a ovulaçãoé impedida de maneira confiável com uma dosagem nitidamente menor emcomparação com a contracepção emergencial, aplicação prolongada e nívelde efeito mais resistente. Através desse tratamento, o endométrio é reduzidoem sua receptividade. Essa é uma conseqüência da vantagem do uso e,com isso, do efeito por cerca de 48 horas do processo pré-coital comparadocom o processo pós-coital.
A freqüência do uso deveria ser limitada, se possível, para duasa três vezes por ciclo, pois em uso mais freqüente pode levar a perturbaçõesdo ciclo.
Segundo a necessidade significa porém não opcional neste pro-cesso de acordo com a invenção. Contudo, a mulher, para não engravidar,precisa usar o processo de acordo com a invenção em cada caso, em queela pode esperar uma concepção não desejada.
No caso do uso transdérmico, a administração única significa aaplicação única de um emplastro correspondentemente dimensionado comliberação definida de gestagênio durante dois ou três dias. Caso não hajauma relação sexual, o emplastro é removido e o gestagênio é amplamenteeliminado do organismo dentro de pouco tempo. Depois de cerca de 8 horas,obtém-se um nível de efeito satisfatório do gestagênio e permanece nomesmo nível por pelo menos 48 horas no emplastro colado. Com isso, ob-tém-se uma alta confiança no processo contraceptivo.
Gestagênios particularmente adequados para a execução dainvenção, são desogestrel, etonorgestrel, gestoden, Ievonorgestrel ou trime-geston.
A quantidade de gestagênio a ser administrada uma vez no casodo emplastro pré-coital, encontra-se, por exemplo, em cerca de 50- 100 pgde liberação de gestoden em 24 horas de um emplastro com tamanho de 10a 30 cm2 ou uma quantidade com efeito equivalente de um outro gestagênio.
Quantidades de um outro gestagênio de efeito equivalente à do-se de gestoden transdérmico mencionado podem ser calculadas à base dasquantidades de gestagênio orais necessárias para a inibição da ovulaçãoconsiderando-se a oral em comparação com a biodisponibilidade transdér-mica dos gestagênios.
Na administração transdérmica, o gestagênio pode ser incorpo-rado, por exemplo, em um emplastro e dessa maneira, ser diretamente ad-mitido na circulação sangüínea.
Para garantir um nível de substância ativa satisfatório após aaplicação do emplastro pré-coital, é necessário um tamanho de emplastosatisfatório. No caso de gestoden, que corresponde a uma liberação diáriade 50-100 pg, o tamanho do emplastro importa em cerca de 10 a 30 cm3,preferentemente de 10 a 20 cm2.
De acordo com a invenção, é possível, também a absorção adi-cional de um componente estrogênico no emplastro pré-coital. Em um taluso adicional de um estrogênio no emplastro, utiliza-se preferentemente eti-nilestradiol em uma dose, que é suficiente para uma liberação diária de 10 a30 μm de etinilestradiol.
A invenção refere-se também ao emplastro pré-coital como tal,para a realização do processo de acordo com a invenção. Nesse caso, oemplastro pré-coital reivindicado contém como substância ativa exclusiva-mente um ou mais gestagênios, preferentemente gestoden. Desse emplastrocom um tamanho de 10 a 30 cm2, preferentemente 10 a 20 cm2 são diaria-mente liberados 50 a 100 pg de gestoden - ou uma quantidade de efeitoequivalente à quantidade de gestoden, de um outro gestagênio -.
De acordo com a invenção, é também um kit farmacêutico, quecompreende pelo menos um emplastro transdérmico contendo como subs-tância ativa ou apenas um gestagênio ou uma combinação de substânciaativa de gestagênio e estrogênio, preferentemente gestoden e etinilestradiol,bem como a informação do produto, respectivamente, instruções de uso re-ferentes ao processo de acordo com a invenção.
A seguir, a invenção é ulteriormente esclarecida com base emexemplos de execução, a partir dos quais resultam outras características,vantagens e formas de execução da presente invenção. Esses exemplos deexecução servem meramente para o esclarecimento. Portanto, eles não a -gem de maneira alguma no sentido de limitar o objeto de proteção do pre-sente pedido.
EXEMPLO 1: PREPARAÇÃO DE UM EMPLASTRO A SER USADO DEACORDO COM A INVENÇÃO
O emplastro pré-coital é preparado tal como segue:
380 g de gestoden são agitados em uma caldeira junto com dio-xina e misturados por tanto tempo, até que a substância esteja dissolvida.Esta solução é transferida para uma segunda caldeira, na qual se encontram57,2 kg do adesivo Arcare MA24A - que consiste em 68 % de heptano e 31% do adesivo (1 a 25 % de éster rosínico e 75 a 99 % de poliisobutileno) - eaproximadamente 1 % de Irganox. A mistura é agitada e depois aplicada emum "release liner" (filme de poliéster 1876-75 pm, vendido pela 4P, Forc-hheim, Alemanha), de maneira tal, que resulte um peso superficial de 100g/m2. Essa camada é secada e depois laminada com a "backing layer" (Co-tran 9720) que vendido pela 3M, St. Paul, EUA). A espessura da camada doproduto final (laminado) importa em 100 pm. Os emplastros são estampadosdo laminado com uma superfície de 10 cm2.
O emplastro resultante (10 cm2) tem a seguinte composição:
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De maneira análoga, com o uso de, por exemplo, Durotak® co-mo adesivo, podem ser preparados outros emplastros de acordo com a in-venção.
EXEMPLO 2:
Se ao invés dos 380 g de gestoden (exemplo 1) são usados a-penas 253 g, então o emplastro resultante tem a seguinte composição:
<table>table see original document page 6</column></row><table>
EXEMPLO 3: DETERMINAÇÃO DA TAXA DE LIBERAÇÃO DIÁRIAA preparação dos emplastros é efetuada tal como descrito noexemplo 1 ou 2. A formulação é testada no teste mouse-skin-permeation in-vitro. O teste é efetuado com o uso de preparados de pele de camundongonu (HsdCpb: NMRI-nu) da Harlan Bioservice for Science GmbH1 Walsrode,Alemanha. A formulação é aplicada do lado externo da amostra de pele.Ambas são colocadas dessa maneira em uma célula de medição de perme-ação de maneira tal, que o lado interno da pele entre em contato com o meioreceptor. Como meio receptor utiliza-se um tampão hepes. Azida de sódio éacrescentada para impedir o crescimento de germes e a solução do receptoré temperada a 32°C. Dentro de intervalos de tempo definidos retiram-se a-mostras da solução do receptor e determina-se a concentração de gestodenpor meio de HPLC. A seguir, determina-se a taxa de liberação como quanti-dade de substância ativa liberada por unidade de superfície e tempo [pg/cm224 horas] com o uso das quantidades de substância ativa calculadas.
Dessa maneira, a taxa de liberação medida no teste in-vitro é de30,9 pg/cm2 · 24 horas.
EXEMPLO 4: DETERMINAÇÃO DO NÍVEL DE HORMÔNIO RESULTANTE
Um emplastro cada de acordo com o exemplo 1 ou 2 foi aplicadono braço de voluntárias femininas e a concentração de gestoden no soro foiobservada.
Para isso, uma alíquota de amostras de soro são extraídas cométer, a camada de éter é separada e evaporada sob uma atmosfera de nitro-gênio. O resíduo dissolvido foi incubado com anti-soro de coelho e gestodenmarcado com 3H. A separação do gestoden ligado com anticorpo e não Iiga-do foi efetuada por meio de carvão ativo. A concentração de gestoden foideterminada, então, radio-imunologicamente.
Dependendo da concentração de gestoden no emplastro, obte-ve-se um nível de soro entre 1500 e 2200 pg/ml (exemplo 1) ou 900 e 1300pg/ml (exemplo 2).
Níveis eficazes seguros para um efeito contraceptivo (> 500pg/ml) foram obtidos acima de 7 dias. Cerca de 100 horas após a remoçãodo emplastro, o nível de soro do gestoden caiu para o valor de partida.As características da invenção publicadas no relatório descritoacima e nas reivindicações podem ser essenciais tanto individualmente, comtambém em combinação desejada para a realização da invenção em suasdiversas formas de concretização.
Claims (14)
1. Processo para a contracepção hormonal feminina controlada"segundo a necessidade", caracterizado pelo fato de que uma preparaçãofarmacêutica que contém pelo menos um gestagênio é administrada por viatransdérmica segundo a necessidade e uma única vez antes de uma relaçãosexual prevista.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que a preparação farmacêutica é administrada o mais tardar imedia-tamente antes da primeira relação prevista.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelofato de que a preparação farmacêutica é administrada o mais cedo possível-12 horas antes da relação.
4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-3, caracterizado pelo fato de que o gestagênio administrado é selecionadodo grupo dos compostos:- desogestrel,- etonorgestrel,- gestoden,- Levonorgestrel ou- trimegeston.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelofato de que o gestagênio é liberado diariamente em uma quantidade, queleva a níveis de gestagênio endógenos, que tem um efeito equivalente aosníveis de gestoden endógenos, que se formam após uma administraçãotransdérmica diária de 50 a 100 pm.
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelofato de que diariamente são administrados 50 a 100 pg de gestoden.
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-6, caracterizado pelo fato de que adicionalmente é administrado um estrogê-nio.
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelofato de que o estrogênio administrado é etinilestradiol.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelofato de que o etinilestradiol é administrado em uma quantidade causadora deuma liberação diária de 10 até 30 pg de etinilestradiol.
10. Uso de um emplastro transdérmico que contém como subs-tância ativa exclusivamente um ou mais gestagênios, caracterizado pelo fatode ser na execução do processo como definido em qualquer uma das reivin-dicações 1 a 6.
11. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelofato de que contém gestoden como gestagênio do emplastro.
12. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelofato de que é liberada diariamente uma quantidade de gestagênio de efeitoequivalente a 50 a 100 pg de gestoden.
13. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelofato de que o emplastro apresenta um tamanho de 10 a 30 cm2.
14. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 11a-13, caracterizado pelo fato de que o tamanho do emplastro importa em 10 a-20 cm2 e diariamente são liberados 50 a 100 pg de gestoden.
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