BRPI0617730A2 - agente para prevenir ou tratar cáncer do páncreas, cáncer de ovário ou cáncer hepático contendo nova pró-fármaco hidrossolúvel - Google Patents
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Abstract
<B>AGENTE PARA PREVENIR OU TRATAR CáNCER DO PáNCREAS, CáNCER DE OVáRIO OU CáNCER HEPáTICO CONTENDO NOVA PRó-FáRMACO HIDROSSOLUVEL<D>A presente invenção refere-se a preventivos ou terapêuticos para câncer pancreático, câncer ovariano, ou câncer hepático da presente invenção que compreendem um pró-fármaco hidrossolúvel representado pela fórmula 1 descrita abaixo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um hidrato ou solvato do pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável, em que, R^ 1^ representa um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-C6 aíquila; W representa um grupo divalente compreendendo um grupoamino terciário ou um grupo divalente compreendendo um grupo sulfonila, e Y representa um resíduo de um composto representado por Y- OH compreendendo um grupo oxidrila alcoólico, em que o Y- OH referido é uma camptotecina, um taxano, ou um nucleotídeo anticancerígeno).
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "AGENTEPARA PREVENIR OU TRATAR CÂNCER DO PÂNCREAS, CÂNCER DEOVÁRIO OU CÂNCER HEPÁTICO CONTENDO PRÓ-FÁRMACO Hl-DROSSOLÚVEL".
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção refere-se a agentes preventivos ou terapêu-ticos compreendendo uma nova pró-fármaco hidrossolúvel, um sal farma-ceuticamente aceitável da mesma, ou um hidrato ou solvato da pró-fármacoou sal farmaceuticamente aceitável, os quais são usados para distúrbios pro-Iiferativos celulares tais como câncer pancreático, câncer ovariano, ou cân-cer hepático.
ANTECEDENTES DA TÉCNICA
Camptotecinas, taxanos, nucleotídeos anticancerígenos e seme-lhantes são ativos contra uma ampla série de células tumorais, e portanto seespera que sejam úteis como agentes terapêuticos, tais como agentes anti-cancerígenos (Documentos de Patente 1 e 2). Muitos destes compostos sãosolúveis em lipídeos, e devido a sua baixa solubilidade em água, houve ca-sos onde seu uso em injeções (administração parenteral) foi limitado (Docu-mento de Patente 1).
Pró-fármacos hidrossolúveis foram estudadas em uma tentativade solubilizar os agentes farmacêuticos solúveis em lipídeos referidos emágua (Documento Não-Patente 1 e Documento de Patente 1).
Patente internacional No. WO 03/043631
Patente internacional No. WO 03/045952
Shan et ai, J. Pharm. Sci., 86(7), 765-767, 1997.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
PROBLEMAS A SEREM RESOLVIDOS PELA INVENÇÃO
A maioria dos pró-fármacos hidrossolúveis de agentes farmacêu-ticos solúveis em lipídeos são convertidos em sua forma ativa depois de ad-ministração, essencialmente por enzimas. No entanto, esta conversão ocorredepois de um certo período de tempo depois de administração e varia entreespécies e indivíduos, e portanto tem sido um obstáculo para o desenvolvi-mento destos pró-fármacos. Portanto, houve uma elevada demanda paradesenvolver pró-fármacos hidrossolúveis que podem ser administrados porvia parenteral, as quais não dependem de conversão enzimática e apresen-tam pequenas diferenças interespécies ou individuais.
Além disso, em alguns casos, a velocidade e a eficiência paraconverter uma pró-fármaco em sua forma ativa em sangue foi insuficiente, eportanto, houve a necessidade de reduzir o tempo que leva para o aumentoda concentração do agente farmacêutico no sangue.
Mais especificamente, um objetivo da presente invenção é pro-porcionar pró-fármacos hidrossolúveis que podem ser administrados por viaparenteral, e cuja conversão na forma ativa não depende de enzimas e a-presenta pequenas diferenças interespécies ou individuais, e que têm umaexcelente taxa de conversão e eficiência, bem como proporcionar agentespreventivos ou terapêuticos compreendendo um composto de pró-fármacosemelhante para distúrbios proliferativos celulares tais como câncer pancreá-tico, câncer ovariano, ou câncer hepático .MEIOS PARA RESOLVER OS PROBLEMAS
Em estudos dedicados a resolver os problemas mencionadosacima, os presentes inventores descobriram que compostos de pró-fármacostendo cadeias laterais solubilizantes com estruturas particulares apresentamexcelente solubilidade em água, e que suas diferenças interespécies ou indi-viduais são pequenas devido à rápida conversão química para a forma ativa.Além disso, os presentes inventores também descobriram que os compostosde pró-fármacos são extremamente úteis para aplicação a agentes farma-cêuticos insolúveis em água tais como camptotecinas, os quais incluem umgrupo oxidrila alcoólico secundário ou um grupo oxidrila alcoólico terciário.Além disso, os presentes inventores descobriram que farmacêuticos com-preendendo um composto de pró-fármaco semelhante, um sal farmaceuti-camente aceitável da mesma, ou um hidrato ou solvato do composto de pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável são eficazes como agentes pre-ventivos ou terapêuticos para distúrbios proliferativos celulares tais comocâncer pancreático, câncer ovariano, ou câncer hepático, e portanto, com-pletaram a presente invenção.
Mais especificamente, a presente invenção compreende os se-guintes:
1. um agente preventivo ou terapêutico para câncer pancreático,câncer ovariano, ou câncer hepático compreendendo uma pró-fármaco hi-drossolúvel representado por fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente acei-tável da mesma, ou um hidrato ou solvato da pró-fármaco ou sal farmaceuti-camente aceitável,
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que,
R1 representa um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-C6 al-quila;
W representa um grupo divalente compreendendo um grupo a-mino terciário ou um grupo divalente compreendendo um grupo sulfonila; e
Y representa um resíduo de um composto representado por Y-OH compreendendo um grupo oxidrila alcoólico, em que o Y- OH referido éuma camptotecina, um taxano, ou um nucleotídeo anticancerígeno);
2. o agente preventivo ou terapêutico para câncer pancreático,câncer ovariano, ou câncer hepático de [1], em que a pró-fármaco hidrosso-lúvel é representada por fórmula (2):
(2)
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que,
R1 e Y são definidos como na fórmula (1);
X representa um grupo C=O ou um grupo C1-C3 alquileno;R2 e R4 cada um de modo independente representa um átomode hidrogênio, um grupo C1-C6 alquila, ou uma cadeia lateral de aminoáci-dos; e R3 representa um grupo C1-C6 alquila);
3. o agente preventivo ou terapêutico para câncer pancreático,câncer ovariano, ou câncer hepáticó de [2], em que R1 é um átomo de hidro-gênio, um grupo metila, ou um grupo etila;
4. o agente preventivo ou terapeutico para cancer pancreatico,câncer ovariano, ou câncer hepático de [2] ou [3], em que R2 é um átomo dehidrogênio ou um grupo metila;
5. o agente preventivo ou terapêutico para câncer pancreático,câncer ovariano, ou câncer hepático de qualquer um de [2] a [4], em que R3é um grupo C1-C3 alquila;
6. o agente preventivo ou terapêutico para câncer pancreático,câncer ovariano, ou câncer hepático de qualquer um de [2] a [5], em que R4é um átomo de hidrogênio ou um grupo metila;
7. o agente preventivo ou terapêutico para câncer pancreático,câncer ovariano, ou câncer hepático de [1], em que a pró-fármaco hidrosso-lúvel é representada por fórmula (3):
<formula>formula see original document page 5</formula>
R1 e Y sao definidos como na formula (1);n represente um inteiro de 1 a 6; eR5 representa um átomo de hidrogênio ou -COOR6 (em que R6representa um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-C6 alquil);
8. o agente preventivo ou terapêutico para câncer pancreático,câncer ovariano, ou câncer hepático de [7], em que R1 é um átomo de hidro-gênio, um grupo metila, ou um grupo etila;
9. o agente preventivo ou terapêutico para câncer pancreático,câncer ovariano, ou câncer hepático de [7] ou [8], em que η é 1, e R5 é umátomo de hidrogênio ou -COOR6 (em que R6 representa um átomo de hidro-gênio ou um grupo C1-C6 alquil);
10. o agente preventivo ou terapêutico para câncer pancreático,câncer ovariano, ou câncer hepático de [7] ou [8], em que η é um inteiro de 2a 6, e R5 é um átomo de hidrogênio;
11. o agente preventivo ou terapêutico para câncer pancreático,câncer ovariano, ou câncer hepático de [1] a [10], em que o grupo oxidrila (-
OH) de Y-OH é um grupo oxidrila alcoólico secundário ou terciário;
12. o agente preventivo ou terapêutico para câncer pancreático,câncer ovariano, ou câncer hepático de qualquer um de [1] a [11], em que Y-OH é um composto insolúvel;
13. o agente preventivo ou terapêutico para câncer pancreático,câncer ovariano, ou câncer hepático de qualquer um de [1] a [12], em que Yé um grupo representado por fórmula (4):
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que,
* indica um sítio de ligação; m é ou O ou 1;
R11 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio,ou um grupo C1-C6 alquila;
R12 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio,um grupo C1-C6 alquila, ou um grupo oxidrila;R13 representa um átomo de hidrogênio, um grupo amino, um
grupo nitro, ou um grupo (dimetilamino)metila;
R14 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C6 alqui-la, um grupo (4-metilpiperazinil)metila, ou um grupo (ferc-butoxiimino)metila;
R13 e R14, e R11 e R12, podem cada um ser encadeado aos ou-tros para formar um anel de 5 ou 6 membros, em que o anel de 5 ou 6 mem-bros pode compreender um a dois heteroátomos, e um a três substituintesselecionados entre o Grupo A descrito abaixo, em que os substituintes doGrupo A podem compreender adicionalmente um a três substitüintes sele-cionados entre o Grupo B descrito abaixo:
Grupo A: um grupo C1-C10 alquila, um grupo amino, um grupomono-C1-C8 alquilamino, um grupo di-C1-C8 alquilamino, um grupo C1-C8alcóxi, um grupo C1-C8 alquiltio, e a um grupo representado por X= (em queX representa um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre);
Grupo B: um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo hidróxi, um átomo dehalogênio, um grupo amino, um grupo mono-C1-C6 alquilamino, um grupodi-C1-C6 alquilamino, um grupo C3-C7 cicloalquila, um heterociclo, e umanel arilaa (o anel arilaa pode compreender um a três substituintes selecio-nados entre o grupo consistindo em um grupo hidróxi, um grupo C1-C6 alcó-xi, um átomo de halogênio, um grupo amino, um grupo mono-C1-C6 alqui-lamino, e um grupo di-C1-C6 alquilamino)];
14. o agente preventivo ou terapêutico para câncer pancreático,câncer ovariano, ou câncer hepático de [13],-em que Y é um grupo represen-tado por fórmula (5):
(5)
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que,
* indica um sítio de ligação;R11 e R12 são cada um definido como em [13]; e
Z representa -NH-C(=X)-N(R21)- ou -N=C(R22)-N(R21)-em que R21 representa um átomo de hidrogênio ou um grupoC1-C10 alquila que pode compreender um a três substituintes selecionadosentre o Grupo B descrito abaixo:
Grupo B: um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo hidróxi, um átomo dehalogênio, um grupo amino, um grupo mono-C1-C6 alquilamino, um grupodi-C1-C6 alquilamino, um grupo C3-C7 cicloalquila, um heterociclo, e umanel arilaa (o anel arilaa pode compreender um a três substituintes selecio-nados entre o grupo consistindo em um grupo hidróxi, um grupo C1-C6 alcó-xi, um átomo de halogênio, um grupo amino, um grupo mono-C1-C6 alqui-lamino, e um grupo di-C1-C6 alquilamino );
R22 representa um átomo de hidrogênio, um grupo amino, ou umgrupo C1-C6 alquila que pode compreender um a três substituintes selecio-nados entre o Grupo C descrito abaixo, um grupo C1-C6 alcóxi que podecompreender um a três substituintes selecionados entre o Grupo C descritoabaixo, um grupo C1-C6 alquiltio que pode compreender um a três substitu-intes selecionados entre o Grupo C descrito abaixo, um grupo mono-C1-C6alquilamino que pode compreender um a três substituintes selecionados en-tre o Grupo C descrito abaixo, ou um grupo di-C1-C6 alquilamino que podecompreender um a três substituintes selecionados entre o Grupo C descritoabaixo:
Grupo C: um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo hidróxi, um átomode halogênio, um grupo amino, um grupo mono-C1-C6 alquilamino, um gru-po di-C1-C6 alquilamino, um grupo C3-C7 cicloalquila, um heterocicló, e umanel arilaa (o anel arilaa pode compreender um a três substituintes selecio-nados entre o grupo consistindo em um grupo hidróxi, um grupo C1-C6 alcó-xi, um átomo de halogênio, um grupo amino, um grupo mono-C1-C6 alqui-lamino, e um grupo di-C1-C6 alquilamino ); e
X representa um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre;
15. o agente preventivo ou terapêutico para câncer pancreático,câncer ovariano, ou câncer hepático de 14, em que Y é um grupo represen-tado por fórmula (6):
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que * indica um sítio de ligação; e
R11, R12, e R21 são cada um definido como em 14;
16. o agente preventivo ou terapêutico para câncer pancreático,câncer ovariano, ou câncer hepático de [15], em que R11 e R12 são átomosde hidrogênio, e
R21 é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-C8 alquila quepode compreender um substituinte selecionado entre o Grupo D descritoabaixo:
Grupo D: um grupo C1-C3 alcóxi, um grupo hidróxi, um átomode halogênio, um grupo amino, um grupo mono-C1-C3 alquilamino, um gru-po di-C1 -C3 alquilamino, um grupo C3-C7 cicloalquila, um heterociclo, e umanel arilaa (o anel arilaa pode compreender um a três substituintes selecio-nados entre o grupo consistindo em um grupo hidróxi, um grupo C1-C3 alcó-xi, e um átomo de halogênio);
17. o agente preventivo ou terapêutico para câncer pancreático,câncer ovariano, ou câncer hepático de 15 ou 16, em que Y é um resíduo deum composto (Y-OH) compreendendo no mínimo um grupo oxidrila alcoóli-co, em que o composto é selecionado entre o grupo consistindo em:
a) (9S)-1-butila-9-etila-9-hidróxi-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
b) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-[2-(4-morfolino)etil]-1H,12H-pira no[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
c) (9S)-1-[3-(dimetilamino)propil]-9-etila-9-hidróxi-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H, 15H)-triona;
d) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-fenetila-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
e) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-[2-(piridin-2-il)etil]-1H,12H-pira no [3",4":6,,7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13 (3H,9H, 15H)-triona;
f) (9S)-9-etila-1-heptila-9-hidróxi-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indoli30 zino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
g) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-propila-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10, 13(3H, 9H, 15H)-triona;h) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-[2-(piridin-3-il)etil]-1H,12H-pira no [3",4":6\7']indolizino[1,I2':6,5]pirido[4,3,2-de]qüinazolina-2)10,13 (3H.9H, 15H)-triona;
i) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-(3-fenilapropil)-1H,12H-pi rano [3",4":6'7']indolizino[1\2^6)5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H, 15H)-triona;
j) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-(2-metilapropil)-1H,12H-pirano [3", -4":6'7']indolizino[1\2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H, 15H)-triona;
k) (9S)-9-etila-1-hexila-9-hidróxi-1H,12H-pirano[3",4":6',7']in dóli-zino[1\2^6,5]pirido[4l3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
I) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-pentila-1H)12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1\2^6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2l10,13(3H,9H,15H)-triona;
m) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-[2-(4-metoxifenil)etil]-1H,12H-pira no[3'^4,^6^7,]indolizino[1^2^6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
n) (9S)-1-benzila-9-etila-9-hidróxi-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1\2':6)5]pirido[4)3,2-de]quinazolina-2)10)13(3H)9H,15H)-triona;
o) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-(3-metilabutil)-1H,12H-pirano [3",4":6',7']indolizinotr^^e.õJpirido^.S^-de^uinazolina^.l O1IS(SH^H1ISH) -triona;
p) (9S)-1,9-dietila-9-hidróxi-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizi no[1 \2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H, 15H)-triona;
q) (9S)-1-[2-(4-clorofenil)etil]-9-etila-9-hidróxi-1H,12H-pirano [3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3)2-de]quinazolina-2)10,13(3H,9H,15H) -triona;
r) (9S)-9-etila-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-9-hidróxi-1H,12H-pirano [3",-4":6,,7']indolizino[1,,2':6)5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H) -triona;
s) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-(1-metiIetil)-1H,12H-pirano [3",-4":6',7']indolizino[1,,2,:6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H) -triona; et) (9S)-1 -(3,3-dimetilabutil)-9-etila-9-hidróxi-1 H,12H-pirano [3",4":6',7']indolizino[1 ,,2':6)5]pirido[4I3)2-de]quinazolina-2)10,13(3H,9H,15H) -triona;
18. o agente preventivo ou terapêutico para câncer pancreático,câncer ovariano, ou câncer hepático de 14, em que Y é um grupo represen-tado por fórmula (7):
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que,
* indica um sítio de ligação; eR11, R12, e R21 são cada um definido como em 14;
19. o agente preventivo ou terapêutico para câncer pancreático,câncer ovariano, ou câncer hepático de 18, em que R11 e R12 são átomos dehidrogênio, e
R21 é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-C8 alquila quepode compreender um substituinte selecionado entre o Grupo D descritoabaixo:
Grupo D: um grupo C1-C3 alcóxi, um grupo hidróxi, um átomode halogênio, um grupo amino, um grupo mono-C1-C3 alquilamino, um gru-po di-C1-C3 alquilamino, um grupo C3-C7 cicloalquila, um heterociclo, e umanel arilaa (o anel arilaa pode compreender um a três substituintes selecio-nados entre o grupo consistindo em um grupo hidróxi, um grupo C1-C3 alcó-xi, e um átomo de halogênio);
20. o agente preventivo ou terapêutico para câncer pancreático,câncer ovariano, ou câncer hepático de 18 ou 19, em que Y é um resíduo deum composto (Y-OH) compreendendo no mínimo um grupo oxidrila alcoólico,em que o composto é selecionado entre o grupo consistindo em:
a) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-(3-metilabutil)-1H,12H-pirano [3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2(3H)-tiona-10,13(9Η, 15H)-diona;
b) (9s)-9-etila-9hidroxi-1-fenetila-1H,12H-pirano[3",4":6'7"] in-dolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2(3H)-tiona-10,13(9H,15H)-diona; e
c) (9S)-9-etiia-9-hidróxi-1-pentila-1H.12H-pirano[3",4"6',7'] indo-lizinoir^^e.SlpiridoK.S^-delquinazolina^CSHÍ-tiona-IO.ISÍSH.ISHÍ-diona;
21. o agente preventivo ou terapêutico para câncer pancreático,câncer ovariano, ou câncer hepático de [14], em que Y é um grupo represen-tado por fórmula (8):
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que,
* indica um sítio de ligação; e
R11, R12, R21, e R22 são cada um definido como em 14;
22. o agente preventivo ou terapêutico para câncer pancreático,15 câncer ovariano, ou câncer hepático de 21, em que R11 é um átomo de hi-drogênio;
R12 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C3 alquila;
R21 é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-C8 alquila quepode compreender um a três substituintes selecionados entre o Grupo Ddescrito abaixo; e
R22 é um átomo de hidrogênio, um grupo amino, ou um grupoC1-C6 alquila que pode compreender um a três substituintes selecionadosentre o Grupo D descrito abaixo, um grupo C1-C6 alcóxi que pode compre-ender um a três substituintes selecionados entre o Grupo D descrito abaixo,um grupo C1-C6 alquilatio que pode compreender um a três substituintesselecionados entre o Grupo D descrito abaixo, um grupo mono-C1-C6 alqui-lamino que pode compreender um a três substituintes selecionados entre oGrupo D descrito abaixo, ou um grupo di-C1-C6 aiquila amino que podecompreender um a três substituintes selecionados entre o Grupo D descritoabaixo:
Grupo D: um grupo C1-C3 alcóxi, um grupo hidróxi, um átomo de halogênio, um grupo amino, um grupo mono-C1-C3 alquilamino, um gru-po di-C1-C3 alquilamino, um grupo C3-C7 cicloalquila, um heterociclo, e umanel arilaa (o anel arilaã pode compreender um a três substituintes selecio-nados entre o grupo consistindo em um grupo hidróxi, um grupo C1-C3 alcó-xi, e um átomo de halogênio);
23. o agente preventivo ou terapêutico para câncer pancreático,câncer ovariano, ou câncer hepático de 21 ou 22, em que Y é um resíduo deum composto (Y-OH) compreendendo no mínimo um grupo oxidrila alcoólico,em que o composto é selecionado entre o grupo consistindo em:
a) (9S)-1-butila-9-etila-9-hidróxi-1H,12H-pirano[3",4":6',7'] indoli-
zino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
b) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-[2-(4-morfolino)etil]-1H,12H-pirano [3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
c) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-propila-1H,12H-pirano[3",4":6',7'] indo-lizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
d) (9S)-1-benzila-9-etila-9-hidróxi-1H,12H-pirano[3",4":6',7'] indo-
lizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
e) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-fenetila-1H,12H-pirano[3",4":6',7'] in-dolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
f) (9S)-2,9-dietila-9-hidróxi-1-fenetila-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
g) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-(3-fenilapropil)-1H,12H-pirano [3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
h) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-(3-metilabutil)-1H,12H-pirano [3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
i) (9S)-2,9-dietila-9-hidróxi-1-(3-metilabutil)-1H,12H-pirano [3",
4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
j) (9S)-2,9-dietila-9-hidróxi-1-(2-metilapropil)-1H,12H-pirano[3',4":6,7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9HI15H)-diona;
k) (9S)-9-etila-1 -heptila-9-hidróxi-1 H112H-pirano[3",4":6',7'] indo-lizino[1 '2':6(5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H, 15H)-diona;
I) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-metila-1H,12H-pirano[3",4":6',7'] indoli-zino[1 ',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H, 15H)-diona;
m) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-(2-metilapropil)-1H,12H-pirano [3",4":6,7']indolizino[1,2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10J3(9H,15H)-diona;
n) (gSJ-g-etila-l-hexila-g-hidróxi-IH.^H-piranoP"^"^',^ indo-lizino[1,2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10)13(9H,15H)-diona;
o) (gSJ-g-etila-g-hidróxi-l-pentila-IH.^H-pirano[ 3",4":6',7']indo-lizino[1 ',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
p) (9S)-1)9-dietila-9-hidróxi-1H)12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
q) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-[2-(4-metoxifenil)etil]-1H,12H-pirano
[3',4'':6,7']indolizino[1')2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
r) (9S)-1-[2-(4-clorofenil)etil]-9-etila-9-hidróxi-1 H,12H-pirano [3",4":6',7,]indolizino[1')2':6I5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10>13(9H)15H)-diona;
s) (9S)-9-etila-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-9-hidróxi-1 H, 12H-pirano [3",4'^6\7']indolizino[1 ,2,6,5]pirido[4)3,2-de]quinazolina-10,13(9H, 15H)-diona;
t) (9S)-9-etila-1 -[2-(4-fluorofenil)etil]-9-hidróxi-2-metila-1 H,12H-pirano[3",4":6')7'3indolizino[1',2':6,5]pirido[4)3,2-de]quinazolina-10,13(9H, 15H)-diona;
u) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1 -(1 -metiletil)-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
v) (9S)-1-(3,3-dimetilabutil)-9-etila-9-hidróxi-1H,12H-pirano [3",4":6\7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4)3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
w) (9S)-9-etila-9-hidróxi-2-metóxi-1-(3-metilabutil)-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1 ',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
x) (9S)-2,9-dietila-9-hidróxi-1-(3-metilabutil)-1H,12H-pirano [3",4":6\7^ndolizino[1\2^6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
y) (9RS)-9-etila-9-hidróxi-4-metila-1-pentila-1H,12H-pirano [3",4":6',7']indolizino[1,,2':6)5]pirido[4,3)2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
z) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-(2-hidroxietil)-1H,12H-pirano [3",4":6\7']indolizino[1S2^6,5]pirido[4,3(2-de]quinazolina-10,i3(9H,15H)-diona;
aa) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-(2-hidroxietil)-2-metila-1H,12H-pirano[3,\4":6\7']indolizino[12':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(91-1,15H)-diona;
bb) (9S)-9-etila-9-hidróxi-2-metila-1 -pentila-1 H112H-pirano [3",4":6',7']indolizino[1 \2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
cc) (9S)-2,9-dietila-9-hidróxi-1-pentila-1 H,12H-pirano [3",4":6',7']indolizino[1^2':6,5]pirido[4,3I2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
dd) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-pentila-2-propila-1H,12H-pirano [3",4":6',7]indolizino[1 '^'!e.õJpirido^.S^-deJquinazolina-l 0,13(9H,15H)-diona;ee) (9S)-9-etila-9-hidróxi-2-hidroximetila-1 -pentila-1 H,12H-pirano
[3'\4":6',7']indolizino[1',2,:6,5]pirido[4,3,2-dè]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
ff) (9S)-9-etila-9-hidróxi-2-hidroximetila-1-(2-metilapropil)-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H, 15H)-diona;
gg) (9S)-9-etila-9-hidróxi-2-hidroximetila-1-(3-metilabutil)-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1 '^'!e^piridoKS^-defàuinazolina-10,13(9H, 15H)-diona;
hh) (9S)-2-clorometila-9-etila-9-hidróxi-1-(3-metilabutil)-1H,12H-pirano[3",4":6',7,]indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
ii) (9S)-2-aminometila-9-etila-9-hidróxi-1 -pentila-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
jj) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-pentila-2-trifluorometila-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;kk) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1 -(3-metilabutil)-2-metilatio-1 H112H-pirano[3",4":6,)7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H, 15H)-diona;
II) (9S)-9-etila-2-etilatio-9-hidróxi-1-(3-metilabutil)-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
mm) (9S)-2-(dimetilamino)-9-etila-9-hidróxi-1-(2-metilapropil)-1H,12H-pirano[3'',4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona; e
nn) (9S)-2-(butilamino)-9-etila-9-hidróxi-1-(3-metilabutil)-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1')2':6,5]pirido[4)3,2-de]quinazolina-10,13(9H, 15H)-diona;
24. o agente preventivo ou terapêutico para câncer pancreático,câncer ovariano, ou câncer hepático de 1, em que a pró-fármaco hidrossolú-vel representada por fórmula (1) é no mínimo uma pró-fármaco selecionadaentre o grupo consistindo em:
(a) (9S)-9-etila-9-{[metila-(2-metilamino-etil)-amino]-acetóxi}-1 -pentila-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H, 15H)-diona;
(b) (9S)-9-etila-9-(glicila-sarcosilaóxi)-1-pentila-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
(c) (9S)-9-{[(2-amino-etil)-metila-amino]-acetóxi}-9-etila-1 -pentila-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1')2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H, 15H)-diona;
(d) (9S)-9-etila-9-(sarcosila-sarcosilaóxi)-1-pentila-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
(e) (9S)-9-[2-(2-aminoetanossulfonil)etoxicarbonilaóxi]-9-etila-1-pentila-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H, 15H)-diona;
(f) éster (S)-4-etila-3,13-dioxo-3,4,12,13-tetraidro-1 Η-2-oxa-6,12a-diaza-dibenzo[b,h]fluoren-4-ílico de ácido (aminoacetila-metila-amino)-acético;
(g) (9S)-9-{2-[(R-2-amino-2-metoxicarbonil)etanossulfonil]etoxicarbonilóxi}-9-etila-1 -pentila-1 H, 12H-
pirano[3",4":6',7,]indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3)2-de]quinazolina-10,13(9H, 15H)-diona;
(h) (9S)-9-{2-[(R-2-amino-2-etoxicarbonil)etanossulfonil] etoxi-carbonilóxi}-9-etila-1-pentila-1 H,12H-
pirano[3")4":6'I7']indolizino[1'I2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H, 15H)-diona;
(i) (9S)-9-etila-9-(/V-metilalanil-/V-metilalanilaóxi)-1-pentila-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1,,2':6)5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona; e
(j) (9S)-9-etila-9-(sarcosila-/\/-metilalanilaóxi)-1-pentila-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1 \2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H, 15H)-diona;
25. uso de um composto representado por fórmula (9) na produ-ção de um agente preventivo ou terapêutico para câncer pancreático, câncerovariano, ou câncer hepático, compreendendo uma pró-fármaco hidrossolú-vel representado por fórmula (2), um sal farmaceutiçamente aceitável damesma, ou um hidrato ou solvato da pró-fármaco ou sal farmaceuticamenteaceitável:
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que,
X representa C=O ou um grupo C1-C3 alquileno;Y representa um resíduo de um composto representado por Y-OH o qual compreende um grupo oxidrila alcoólico, em que o Y- OH referi-do é uma camptotecina, um taxano, ou um nucleotídeo anticancerígeno;
R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alqui-Ia;
R2 e R4 cada um de modo independente representa um átomode hidrogênio, um grupo C1-6 alquila, ou uma cadeia lateral de aminoácidos;e
R3 representa um grupo C1-C6 alquila,
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que,
X, R1, R2, R3, e R4 são definidos como na fórmula supracitada(2);
o átomo de nitrogênio onde R1 liga a pode ser protegido com umgrupo protetor, e
R7 representa um átomo de halogênio ou um grupo representadopor OR8 (em que R8 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6alquila; e
26. um método para prevenir ou tratar câncer pancreático, cân-cer ovariano ou câncer hepático, o qual compreende a etapa de administraruma dose eficaz de uma pró-fármaco hidrossolúvel representado por fórmula(1), ou um sal farmaceuticamenie aceitável, ou um hidrato ou solvato da pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável a um paciente que necessite deuma prevenção ou tratamento de câncer pancreático, câncer ovariano, oucâncer hepático:
<formula>formula see original document page 18</formula>
(em que,
R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 al-quila;
W representa um grupo divalente compreendendo um grupo a -mino terciário ou um grupo divalente compreendendo um grupo sulfonila;Y representa um resíduo de um composto representado por Y-OH compreendendo um grupo oxidrila alcoólico, em que o Y- OH referido éuma camptotecina, um taxano, ou um nucleotídeo anticancerígeno).
Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo"grupo alquila " se refere a um grupo monovalente, o qual é derivado remo-vendo um único átomo de hidrogênio de um hidrocarboneto alifático, e temuma montagem parcial de hidrocarbila ou estrutura de hidrocarboneto com-preendendo hidrogênio e átomos de carbono, e não contém um heteroátomoou uma ligação carbono-carbono insaturada em sua espinha dorsal. O grupoalquila pode ter uma estrutura de cadeia reta ou dè cadeia ramificada.
O termo "grupo C1-C3 alquila" se refere a um grupo alquila com1 a 3 átomos de carbono, o termo "grupo C1-C6 alquila" se refere a um gru-po alquila com 1 a 6 átomos de carbono, o termo "grupo C1-C8 alquila" serefere a um grupo alquila com 1 a 8 átomos de carbono, e o termo "grupoC1-C10 alquila" se refere a um grupo alquila com 1 a 10 átomos de carbono.
Exemplos específicos do grupo alquila incluem um grupo metila,grupo etila, grupo π-propila, grupo /-propila, grupo /i-butila, grupo sec-butila,grupo f-butila, grupo isobutila, grupo pentila, grupo isopentila, grupo 2,3-dimetilapropila, grupo hexila, grupo 2,3-dimetilhexila, grupo 1,1-dimetilapentila, grupo heptila, e grupo octila.
Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo"grupo alquileno" se refere a um grupo divalente derivado removendo umsegundo átomo de hidrogênio do grupo alquila definido acima, e exemplosdo grupo alquileno preferencialmente incluem um grupo C1-C3 alquileno, emais preferencialmente um grupo C1-C2 alquileno. Exemplos específicos dogrupo alquileno incluem um grupo metileno, grupo 1,2-etileno, grupo 1,1-etileno, grupo 1,3-propileno, grupo tetrametileno, grupo pentametileno, egrupo hexametileno.
Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo"grupo alcóxi" se refere a um grupo -O-R', em que R' é o grupo alquila defi-nido acima. Exemplos do "grupo C1-C6 alcóxi" incluem um grupo metóxi,grupo etóxi, grupo propóxi, grupo isopropóxi, grupo butóxi, grupo isobutóxi,grupo terc-butóxi, grupo pentóxi, grupo 3-metilbutóxi, e grupo 2,2-dimetilpropóxi.
Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo"grupo alquiltio" se refere a um grupo -S-R', no qual R' é o grupo alquila defi-nido acima. Exemplos do "grupo C1-C8 alquiltio" incluem um grupo metiltio,grupo etiltio, grupo propiltio, grupo butiltio, grupo pentilatio, grupo hexiltio,grupo heptiltio, e octiltio.
Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo"grupo grupo hidróxi" se refere a um grupo HO-.
Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo"átomo de halogênio" se refere a um átomo de flúor, átomo de cloro, átomode bromo, ou átomo de iodo.
Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo"grupo amino" se refere a um grupo NH2-, e inclui grupos amino protegidoscom formila, acetila, tritila, terc-butoxicarbonila, benzila, benzilaoxicarbonila,e os grupos de proteção semelhantes que são de conhecimento geral natécnica. Entre os grupos amino, NH2- é preferencial.
Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo"grupo monoalquilamino" se refere a um grupo -NH-R', em que R' é õ grupoalquila definido acima, e inclui grupos amino que são protegidos substituindoo átomo de hidrogênio sobre o átomo de nitrogênio com formila, acetila, triti-la, terc-butoxicarbonila, benzila, benzilaoxicarbonila, e os grupos semelhan-tes que são de conhecimento geral na técnica. Exemplos do "grupo mono-C1-C6 alquilamino" preferencialmente incluem um grupo /V-metilamino, gru-po N-etilamino, grupo N-propilamino, grupo N-isopropilamino, grupo N-butilamino, grupo N-{1-metilapropil)amino, grupo N-(2-metilapropil)amino, egrupo N-pentilamino, e mais preferencialmente incluem grupo N-etilamino,grupo N-propilamino, e grupo N-butilamino.
Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo"grupo dialquilamino" se refere a um grupo -NR'R", em que R' e R" cada umde modo independente representa um grupo alquila definido acima. Exem-plos do "grupo di-C1-C6 alquilamino" preferencialmente incluem um grupoN,N-dimetilamino, grupo N,N-dietilamino, grupo N,N-dipropilamino, grupoN,N-diisopropilamino, grupo N,N-dibutilamino, grupo N-metila-N-etilamino, egrupo N-metila-N-propilamino, e mais preferencialmente incluem um grupoN,N-dimetilamino e grupo N,N-dietilamino.
Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo"grupo amino terciário" se refere a um grupo no qual todos os hidrogênios deum grupo amino são substituídos.
Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo"grupo sulfonila" se refere a um grupo representado por -SO2-.
Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo"resíduo alcoólico se refere à porção representada por Y no álcool represen-tado por Y-OH.
Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo"grupo C3-C7 cicloalquila" se refere a um anel de 3 a 7 membros que nãocompreende qualquer heteroátomo no anel. Exemplos do "grupo cicloalquila"preferencialmente incluem um grupo ciclopropila, grupo ciclobutila, grupociclopentila, grupo ciclohexila, e grupo cicloheptila, e mais preferencialmenteincluem um grupo ciclopentila e grupo ciclohexila.
Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo"heterociclo" se refere a um anel de 3 a 10 membros compreendendo um oumais heteroátomos selecionados entre N, S, e O. Exemplos preferenciais desemelhantes incluem um grupo oxazolila, grupo tiazolila, grupo 4,5-diidrooxazolila, grupo 4,5-diidrotiazolila, grupo furila, grupo pirolila, grupo tie-nila, grupo imidazolila, grupo triazolila, grupo tetrazolila, grupo piridila, grupopirazinila, grupo pirimidinila, grupo triazinila, grupo oxadiazolila, grupo tiadia-zolila, grupo pirrolidinila, grupo tetraidrotienila, grupo tetraidrofurila, grupomorfolinila, grupo piperidila, grupo piperazinila, e grupo 1-metilpiperazinila, emais preferencialmente incluem um grupo imidazolila, grupo piridila, grupomorfolinila, e grupo pirrolidinila.
Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo"anel arilaa" se refere a um grupo carbocíclico aromático, ou mais especifi-camente um anel de 6 a 10 membros aromático ou um anel parcialmentearomático, e exemplos incluem anéis fenila, naftila, e tetraidronaftila, prefe-rencialmente anéis fenila e naftila, e mais preferencialmente anéis fenila.
Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo"grupo fenila-C1-C8 alquila" se refere a um grupo no qual um dos átomos dehidrogênio do grupo C1-C8 alquila é substituída com um grupo fenila.
Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo"grupo heterocíclico-C1-C8 alquila" se refere a um grupo no qual um dos á-tomos de hidrogênio do grupo C1-C8 alquila é substituído com um heteroci-clo.
Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo"grupo alcóxifenila C1-C8 alquila" se refere a um grupo no qual um dos áto-mos de hidrogênio do grupo C1-C8 alquila é substituído com um grupo alcó-xifenila. O termo "grupo alcóxifenila" se refere a um grupo no qual um dosátomos de hidrogênio do grupo fenila é substituído com um grupo alcóxi.
Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo"grupo halogeno fenila C1-C8 alquila" se refere a um grupo no qual um dosátomos de hidrogênio do grupo C1-C8 alquila é substituído com um átomode halogênio.
O termo "sal farmaceuticamente aceitável" se refere a üm salcomum da pró-fármaco hidrossolúvel representada por fórmula (1), o qual éformado com um ácido orgânico ou inorgânico não tóxico apropriado, ouuma base orgânica ou inorgânica, e o qual mantém a eficácia biológica e ascaracterísticas da pró-fármaco.
Exemplos do sal com um ácido incluem os derivados de ácidosinorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido oidídrico, áci-do sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido fosfórico, e ácido nítrico; e os derivadosde ácidos orgânicos tais como ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico,ácido metanossulfônico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácidomálico, ácido láctico, e ácido fumárico.
Exemplos do sal com uma base incluem os derivados de hidró-xido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de amônio, e hidróxido deamônio quaternário tal como hidróxido de tetrametilamônio.A pró-fármaco hidrossolúvel da presente invenção pode absorverumidade, adsorver água, ou formar hidratos quando é deixada em repousona atmosfera, e os hidratos referidos também estão incluídos nesta inven-ção.
Além disso, a pró-fármaco hidrossolúvel da presente invençãopode absorver alguns outros tipos de solventes para formar solvatos, e ossolvatos referidos também estão incluídos nesta invenção.
Exemplos da "cadeia lateral de aminoácidos" conforme usadoaqui, neste requerimento de patente, incluem cadeias laterais de aminóáci-dos que ocorrem naturalmente e cadeias laterais de aminoácidos que nãoocorrem naturalmente.
Exemplos da "cadeia lateral de aminoácidos que ocorrem natu-ralmente" são preferencialmente cadeias laterais de aminoácidos que ocor-rem naturalmente tais como um grupo metila, isopropila, grupo 2-metilapropila, grupo 1-metilapropila, grupo benzila, grupo indol-3-ilmetila,grupo 2-(metiltio)etila, grupo 4-aminobutila, e grupo 3-aminopropila, e maispreferencialmente cadeias laterais de aminoácidos lipofílicos que ocorremnaturalmente tais como um grupo metila, 2-metilapropila, grupo benzila, egrupo indol-3-ilametila.
Exemplos da "cadeia lateral de aminoácidos que não ocorremnaturalmente" são preferencialmente grupos C5-C12 alquila, grupos cicloal-quilametila, grupos arilametila substituídos ou não substituídos, grupos (ci-cloalquiltio)metila, e alquiltio-(CH2)r- no qual r é um inteiro de 1 ou 2.
Exemplos do "grupo C5-C12 alquila" são grupos alquila de ca-deia reta ou de cadeia ramificada compreendendo 5 a 12 átomos de carbo-no; e mais preferencialmente grupos C8-C12 alquila de cadeia reta tais co-mo um grupo /7-octila, grupo nonila, grupo decila, grupo undecila, e grupododecila.
Exemplos de "alquiltio-(CH2)r-" são grupos alquiltiometila ou gru-pos alquiltioetila compreendendo uma cadeia alquila reta ou ramificada con-tendo 2 a 10 átomos de carbono, tais como um grupo etiltiometila, grupo etil-tioetila, grupo /i-propiltiometila, grupo n-butiltiometila, grupo n-pentiltiometila,grupo n-octyltiometila, grupo n-noniltiometila, grupo n-deciltiometila, e grupoíerc-butiltiometila; e mais preferencialmente um grupo etiltioetila, grupo n-propiltiometila, e grupo n-butiltiometila.
Exemplos do "grupo arilametila substituído ou não substituído"preferencialmente incluem um grupo 4-fenilabenzila, grupo nafto-2-ilametila,grupo [4-(4-hidroxifenóxi)fenil]metila, e grupo (4-inferior-alcoxifenil)metila (otermo "alcóxi inferior" se refere a uma cadeia alquila de cadeia reta ou rami-ficada contendo 1 a 6 átomos de carbono, e exemplos preferenciais incluemum grupo metóxi, grupo etóxi, grupo propóxi, grupo butóxi, e grupo isopropó-xi). As modalidades mais prerenciais do "grupo arilmetila substituído ou nãosubstituído" incluem um grupo 4-fenilabenzila, grupo nafto-2-ilametila, grupo(4-metoxifenil)metila, e grupo [4-(4-hidroxifenóxi)fenil]metila.
Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo"composto insolúvel" se refere a todos os compostos insolúveis em água, eexemplos são compostos cuja solubilidade em água destilaada é preferenci-almente 1 mg/mLou menos, mais preferencialmente 0,1 mg/mLou menos (asolubilidade é de acordo com a "Japanese Pharmacopoeia, 14th edition, Ge-neric Rule 23"). Exemplos de semelhantes compostos incluem camptoteci-nas, taxanos, e nucleotídeos anticancerígenos.
Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo"cadeia lateral solubilizante" se refere a um grupo que liga a Ύ", ou por e-xemplo na equação (1), se refere a "R1-NH-W-CO-O-".
Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo"forma ativa" se refere a um composto (Y-0-) que é proporcionado por hidró-Iise da pró-fármaco hidrossolúvel, um sal farmaceuticamente aceitável damesma, ou um hidrato ou solvato da pró-fármaco ou sal farmaceuticamenteaceitável.
O termo "taxanos" na presente invenção se refere a taxol [Front.Biotechnol. Pharm. (2000), 1, 336-348], taxotere [J. Med. Aromat. Plant Sei.(2001), 22/4A-23/IA 4-5], IDN 5109 [Chirality, (2000), 12(5/6), 431 -441 ], BMS188797 [Clinicai Câncer Research. 5 (suppl.), 3859, Nov 1999], eBMS184476 [J. Clinicai Oncologyl 9: 2493-2503, 1 May 2001].Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo"camptotecinas" [(a) Câncer Chemotherapy and Biotherapy: Principie andPractice1 2nd edition, Lippincott-Ravenmeans, p.463-484, (b) Biochim. Bio-phys. Acta (1998), 1400(1-3), 107-119] se refere a qualquer composto com-preendendo uma espinha dorsal de camptotecina, tal como camptotecina,SN-38, 9-aminocamptotecina, 9-nitrocamptotecina, e BN-80915 [Anti-cancerDrugs (2001), 12(1), 9-19].
Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo"nucleosídeos anticancerígenos" se refere a derivados de citidina [CâncerChemotherapy and Biotherapy: Principie and Practice, 2nd edition, Lippin-cott-Ravenmeans, p.213-233] tais como DFDC (gemcitabine), DMDC [Clin.Câncer Res. (2000), 6(6), 2288-2294], FMDC [Curr. Opin. Invest. Drugs(PharmaPress Ltd.) (2000), 1(1), 135-140], Ara-C, decitabins, [IDrugs (2000),3(12), 1525-1533], troxacitabina [Clin. Câncer Res. (2000), 6(4), 1574-1588],2'-ciano-2'-deoxicitidina (CNDAC), 3'-etinilcitidina (TAS106) [Jpn. J. CâncerRes. (2001), 92(3), 343-351], 5-fluoro-5'-deoxicitidina [Bioorg. Med. Chem.Lett., (2000), 8, 1697-1706], e 5-vinila-5'-deoxicitidina, ou derivados de ade-nosina [Câncer Chemotherapy and Biotherapy: Principie and Practice, 2ndedition, Lippincott-Ravenmeans, p.235-252] tais como fludarabina, e cladribi-na.
Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo"distúrbio da proliferação celular" se refere a um distúrbio causado por umdefeito no sistema de transdução de sinal intracelular, ou no mecanismo detransduçao de sinal de uma determinada proteína, e exemplos incluem osque causam câncer.
Entre os pró-fármacos da presente invenção representadas porfórmula (1), exemplos de compostos preferenciais são os seguintes.
Entre os pró-fármacos hidrossolúveis representadas por fórmula(1), os compostos representados por fórmula (2) ou (3) são preferenciais.
Nos compostos representado por fórmula (2), R1 é preferencial-mente um átomo de hidrogênio, grupo metila ou grupo etila; e mais preferen-cialmente um átomo de hidrogênio ou grupo metila; e de modo particular-mente preferencial um átomo de hidrogênio.
X é preferencialmente um grupo carbonila ou grupo metileno, e émais preferencialmente um grupo carbonila.
R2 é preferencialmente um átomo de hidrogênio ou grupo metila.
R4 é preferencialmente um átomo de hidrogênio ou grupo metila.
R3 é preferencialmente um grupo C1-C3 alquila, e é mais prefe-rencialmente um grupo metila ou grupo etila, e de modo particularmente pre-ferencial um grupo metila.
Exemplos de combinações preferenciais de X, e R1 a R4 queconstituem a porção de cadeia lateral solubilizante do composto representa-do por fórmula (2) são mostrados abaixo, mas a presente invenção não deveser considerada como sendo limitada aos mesmos.
<formula>formula see original document page 26</formula>
TABELA 1
<table>table see original document page 26</column></row><table>
Na Tabela 1, exemplos de compostos de fórmula (2) são prefe-rencialmente aqueles que compreendem cadeias laterais solubilizantes in-cluídas nos números de referência 1, 2, 3, e 4, e mais preferencialmente a-queles que compreendem cadeias laterais solubilizantes incluídas nos nú-meros de referência 1 e 2.
Se uma cadeia lateral solubilizante semelhante estiver presente,mesmo de Y-OH for um composto insolúvel, pode ser convertida em umcomposto tendo boa solubilidade em água. Por exemplo, uma pró-fármacohidrossolúvel semelhante pode existir de modo estável por um longo períodode tempo em uma solução em pH 4 ou menor; mas quando em pH 5 oumaior, e particularmente quando em condições fisiológicas de pH 7 a 8, aforma ativa derivada do grupo oxidrila alcoólico secundário ou terciário podeser dissociada quantitativamente e rapidamente dentro de um curto períodode tempo.
No composto representado por fórmula (3), R1 é preferencial-mente um átomo de hidrogênio, grupo metila, ou grupo etila; e mais prefe-rencialmente um átomo de hidrogênio ou grupo metila; e de modo particu-larmente preferencial um átomo de hidrogênio.
Na equação (3), n é preferencialmente na faixa de 1 a 3, e émais preferencialmente 1.
Quando η é 1, R5 é preferencialmente um átomo de hidrogênioou -COOR6 (R6 é um grupo C1-C3 alquil), é mais preferencialmente um áto-mo de hidrogênio, -COOCH3, ou -COOC2H5.
Quando η é na faixa de 2 a 6, R5 é preferencialmente um átomode hidrogênio.
Exemplos de combinações preferenciais de n, R1, e R5 queconstituem a porção de cadeia lateral solubilizante de um composto seme-lhante representado por fórmula (3) são mostrados abaixo, mas a presenteinvenção não deve ser considerada como sendo limitada aos mesmos.
<formula>formula see original document page 27</formula>Tabela 2
<table>table see original document page 28</column></row><table>
Na Tabela 2, exemplos de compostos de fórmula (3) que com-preendem uma cadeia lateral solubilizante são preferencialmente aqueles
dos números de referência 1, 2, 3, 4, 5, e 6, e mais preferencialmente aque-les dos números de referência 1, 3, e 4.
Se uma cadeia lateral solubilizante semelhante estiver presente,mesmo se Y-OH for um composto insolúvel, pode ser convertida em umcomposto tendo boa solubilidade em água. Por exemplo, a pró-fármaco hi-drossolúvel pode existir de modo estável por um longo período de tempo emuma solução em pH 4 ou menor; mas quando em pH 5 ou maior, e particu-larmente quando em condições fisiológicas de pH 7 a 8, a forma ativa deri-vada do grupo oxidrila alcoólico secundário ou terciário pode ser dissociadaquantitativamente e rapidamente dentro de um curto período de tempo.
Na presente invenção, Y na fórmula (1) é um resíduo de umcomposto representado por Y-OH o qual tem um grupo oxidrila alcoólico.
O grupo oxidrila de Y-OH é preferencialmente um grupo oxidrilaalcoólico secundário ou terciário. O Y-OH referido pode ser um compostoinsolúvel, mas mesmo se for insolúvel, apresentará boa solubilidade em á-gua na fixação de um grupo supracitado. Além disso, a pró-fármaco hidros-solúvel pode existir de modo estável por um longo período de tempo em umasolução em pH 4 ou menor; mas quando em pH 5 ou maior, e particularmen-te quando em condições fisiológicas de pH 7 a 8, a forma ativa (Y-O-) deri-vada do grupo oxidrila alcoólico pode ser dissociada quantitativamente e ra-pidamente dentro de um curto período de tempo.
Y-OH incluído na fórmula supracitada da presente invenção quepode ser fixado com um grupo solubilizante não é particularlmente limitadona medida que seja um composto compreendendo um grupo oxidrila alcoóli-co, preferencialmente um grupo oxidrila alcoólico secundário ou terciário, emais preferencialmente um grupo oxidrila alcoólico terciário.
Exemplos de semelhantes compostos são preferencialmentecamptotecinas, taxanos, e nucleotídeos anticancerígenos.
CAM PTOTECI NAS
Aqui, neste requerimento de patente, exemplos de grupos deri-vados de camptotecinas incluem os grupos representados por Y mostradosabaixo.
O Y supracitado é um grupo representado por fórmula (4):
<formula>formula see original document page 29</formula>em que,
* indica um sítio de ligação;m é ou 0 ou 1;
R11 representa um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, ougrupo C1-C6 alquila;
R12 representa um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio,grupo C1-C6 alquila, ou grupo oxidrila;
R13 representa um átomo de hidrogênio, grupo amino, grupo ni-tro, ou grupo (dimetilamino)metila;
R14 representa um átomo de hidrogênio, grupo C1-C6 alquila,grupo (4-metilpiperazinil)metila, ou grupo (íerc-butoxiimino)metila; e
R13 e R14, e R11 e R12, respectivamente, podem ser encadeadosuns aos outros para formar um anel de 5 ou 6 membros, em que o anel de 5ou 6 membros pode compreender 1 a 2 heteroátomos, e pode compreender1 a 3 substituintes selecionados entre o Grupo A descrito abaixo, em que ossubstituintes do referido Grupo A podem compreender adicionalmente 1 a 3substituintes selecionados entre o Grupo B descrito abaixo:
Grupo A: um grupo C1-C10 alquila, grupo amino, grupo mono-C1-C8 alquilamino, grupo di-C1-C8 alquilamino, grupo C1-C8 alcóxi, grupoC1-C8 alquiltio, e grupo representado por X= (em que X representa um áto-mo de oxigênio ou átomo de enxofre);
Grupo B: um grupo C1-C6 alcóxi, grupo hidróxi, átomo de halo-gênio, grupo amino, grupo mono-C1-C6 alquilamino, grupo di-C1-C6 alqui-lamino, grupo C3-C7 cicloalquila, heterociclo, e anel arilaa (o qual podecompreender 1 a 3 substituintes selecionados entre o grupo consistindo emum grupo hidróxi, grupo C1-C6 alcóxi, átomo de halogênio, um grupo amino,grupo mono-C1-C6 alquilamino, e grupo di-C1-C6 alquilamino).
No grupo representado por fórmula (4), a estereoquímica docarbono, ao qual o átomo de oxigênio derivado do grupo oxidrila alcoólicoliga, preferencialmente tem configuração S.
Aqui, neste requerimento de patente, uma modalidade preferen-cial dos compostos representado por fórmula (4) inclui compostos nos quaisR11 é preferencialmente um átomo de hidrogênio, R12 é preferencialmenteum átomo de hidrogênio ou grupo oxidrila, R13 representa um átomo de hi-drogênio ou grupo (dimetilamino)metila, e R14 representa um átomo de hi-drogênio ou grupo etila.
Exemplos de compostos representado por fórmula (4) incluemos seguintes compostos:
4(S)-etiJa-4-hidróxi-1H-pirano[3'(4':6,7]indolízino[1,2-b]quinolina-3,14(4H, 12H)-diona(camptotecina);
9-aminocamptotecina;
9-nitrocamptotecina;
5(R)-etila-9,10-dif lúor-1,4,5,13-tetraidro-5-hidróxi-3H, 15H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-3,15-diona (BN-80915); e7-etila-10-hidróxicàmptotecina (SN-38).
Outra modalidade preferencial dos compostos representado porfórmula (4) inclui compostos nos quais o Y supracitado é representado pelafórmula genérica (5):
<formula>formula see original document page 31</formula>
em que,
* indica um sítio de ligação;
R11 e R12 têm o mesmo significado que R11 e R12 definidos na
fórmula (4), respectivamente; e
Z representa -NH-C(=X)-N(R21)- ou -N=C(R22)-N(R21)-.Aqui, neste requerimento de patente,
R21 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C10alquila que pode compreender 1 a 3 substituintes selecionados entre o Gru-po B descrito abaixo:
Grupo B: um grupo C1-C6 alcóxi, grupo hidróxi, átomo de halo-gênio, grupo amino, grupo mono-C1-C6 alquilamino, grupo di-C1-C6 alqui-Iamino1 grupo C3-C7 cicloalquila, heterociclo e um anel arilaa (o qual podecompreender 1 a 3 substituintes selecionados entre o grupo consistindo emum grupo hidróxi, grupo C1-C6 alcóxi, átomo de halogênio, um grupo amino,grupo mono-C1-C6 alquilamino, e grupo di-C1-C6 alquilamino);
R22 representa um átomo de hidrogênio, grupo amino, ou umgrupo C1-C6 alquila que pôde compreender 1 a 3 substituintes selecionadosentre o Grupo C descrito abaixo, um grupo C1-C6 alcóxi que pode compre-ender 1 a 3 substituintes selecionados entre o Grupo C descrito abaixo, umgrupo C1-C6 alquiltio que pode compreender 1 a 3 substituintes seleciona-dos entre o Grupo C descrito abaixo, um grupo mono-C1-C6 alquilamino quepode compreender 1 a 3 substituintes selecionados entre o Grupo C descritoabaixo, ou um grupo di-C1-C6 alquilamino que pode compreender 1 a 3substituintes selecionados entre o Grupo C descrito abaixo:
Grupo C: um grupo C1-C6 alcóxi, grupo hidróxi, átomo de halo-gênio, grupo amino, um grupo mono-C1-C6 alquilamino, um grupo di-C1-C6alquilamino, grupo C3-C7 cicloalquila, heterociclo, e anel arilaa (o qual podecompreender 1 a 3 substituintes selecionados entre o grupo consistindo emum grupo hidróxi, grupo C1-C6 alcóxi, átomo de halogênio, grupo amino,grupo mono-C1-C6 alquilamino., e grupo di-C1-C6 alquilamino ); e,
X representa um átomo de oxigênio ou átomo de enxofre.Além disso, exemplos preferenciais de compostos nos quais Y érepresentado por fórmula (5) são compostos que compreendem Y represen-tado por fórmula (6), (7), ou (8).
OY supracitado é uma pró-fármaco hidrossolúvel representadopor - fórmula (6) abaixo.<formula>formula see original document page 33</formula>
R11, R12, e R21 são definidos como nas fórmulas (4) e (5).
Na fórmula (6), R11 e R12 são preferencialmente átomos de hi-drogênio.
R21 [e preferencialmente um átomo de hidrogênio, ou um grupoC1-C8 alquila que pode compreender um substituinte selecionado entre o
Grupo D mostrado abaixo:
Grupo D: um grupo C1-C3 alcóxi, grupo hidróxi, átomo de halo-gênio, grupo amino, grupo mono-C1-C3 alquilamino, grupo di-C1-C3 alqui-lamino, grupo C3-C7 cicloalquila, heterociclo, e anel arilaa (o qual podecompreender 1 a 3 substituintes selecionados entre o grupo consistindo emum grupo hidróxi, grupo C1-C3 alcóxi, e átomo de halogênio).
R21 é mais preferencialmente um grupo C1-C8 alquila, grupofenila-C1-C8 alquila, grupo heterocíclico-C1-C8 alquila, grupo alcoxifenol C1-C8 alquila, ou grupo fenila C1-C8 alquila halogenado.
R21 e ainda mais preferencialmente um grupo metila, grupo etila,grupo /7-propila, grupo 1-metiletila, grupo n-butila, grupo 1,1-dimetiletila, gru-po 2-metilapropila, grupo 2,2-dimetilapropila, grupo n-pentila, grupo 3-metilabutila, grupo 2-n-hexila, grupo 3,3-dimetilabutila, grupo n-heptila, grupon-octila, grupo benzila, grupo fenetila, grupo 2-(dimetilamino)etila, grupo 2-(4-morfolino)etila, grupo 3-(dimetilamino)propila, grupo 2-(piridin-2-il)etila,grupo 2-(piridin-3-il)etila, grupo 2-(4-metoxifenil)etila, grupo 2-(4-clorofenil)etila, grupo 2-(4-fluorofenil)etila, ou grupo 3-fenilapropila.
Exemplos de semelhantes compostos representados por fórmula6) incluem aqueles nos quais Y representa um resíduo de um composto (Y-OH) compreendendo no mínimo um grupo hidroxila alcoólico (por exemplona posição 9), em que o composto é selecionado entre o grupo consistindoem:
(9S)-1 -butila-9-etila-9-hidróxi-1 H,12H-pirano[3")4":6\7'] indolizi-notr^^e.õlpirido^.S^-delquinazolina^.lO.ISÍSH.gH.ISHJ-triona;
(9S)-9-etila-9-hidróxi-1 -[2-(4-morfolino)etil]-1 H, 12H-pirano[3",4":6',7']indolizino
[1 ',2':6)5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H, 15H)-triona;
(9S)-1-[3-(dimetilamino)propil]-9-etila-9-hidróxi-1H,12H-pirano[3"I4":6',7']indolizino[1',2':6]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;d) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-fenetila-1H)12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1\2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10J3(3H,9HJ5H)-triona;
e) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-[2-(piridin-2-il)etil]-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino
[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
f) (9S)-9-etila-1 -heptila-9-hidróxi-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1,,2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2)10,13(3H,9H,15H)-triona;
g) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-propila-1H,12H-pirano[3",4":6',7'] indo-lizino[1\2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3HI9H,15H)-triona;
h) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-[2-(piridin-3-il)etil]-1H,12H-pi -rano[3",4":6',7']indolizino[1,,2,:6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
i) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-(3-fenilapropil)-1H,12H-pirano [3",4":6,,7']indolizino[1',2':6,5]pÍrido[4,3,2-de]quinazolina-2)10,13(3H,9H,15H)-triona;
j) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-(2-metilapropil)-1H,12H-pirano[3", 4":6',7']indolizino[1'I2':6)5]pirido[4I3,2-de]quinazolina-2I10,13(3H,9Hl15H)-triona;
k) (9S)-9-etila-1-hexila-9-hidróxi-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1 ,,2':6,5]pirido[4,3>2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
l) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-pentila-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indo -lizino[1'2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;m) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-[2-(4-metoxifenil)etil]-1H,12H-pirano[3",4":6'7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H, 15H)-triona;
n) (9S)-1-benzila-9-etila-9-hidróxi-1H,12H-pirano[3",4":6,,7']indoli-zino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
o) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1 -(3-metilabutil)-1 H,12H-pirano[3",4":6\7^ndolizino[1',2':6)5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
p) (9S)-1,9-dietila-9-hidróxi-1Hl12H-pirano[3",4":6',7,]indolizino
[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
q) (9S)-1-[2-(4-clorofenil)etil]-9-etila-9-hidróxi-1H,12H-
pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
r) (9S)-9-etila-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-9-hidróxi-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1 ',2':6,5]ρ^ο[4,3,2-ύβ^ιιϊη3ζοΚη3-2,10,13(3H,9H, 15H)-triona;
s) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1 -(1 -metiletil)-1 H, 12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1\2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9HI15H)-triona; e
t) (9S)-1-(3,3-dimetilabutil)-9-etila-9-hidróxi-1h),12H-pirano [3",4":6',7']indolizino[1',2,:6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona.
Entre estes, os seguintes compostos são mais preferenciais:
a) (9S)-1-butila-9-etila-9-hidróxi-1H,12H-pirano[3",4":6',7'] indoli-zino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
b) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1 -fenetila-1 H,12H-pirano[3",4":6',7'] in-dolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
c) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1 -(2-metilapropil)-1 H, 12H-pirano [3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
d) (9S)-9-etila-1-hexila-9-hidróxi-1H,12H-pirano[3",4":6',7'] indo-lizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;e) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1 -pentila-1 HI12H-pirano[3"I4,,:6,,7'] indo-lizino[1',2':6,5]pirido[4)3,2-de]quinazolina-2J0)13(3H,9H,15H)-triona;
f) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-(3-metilabutil)-1H,12H-pirano [3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;
g) (9S)-1-[2-(4-clorofenil)etil]-9-etila-9-hidróxi-1H,12H-pirano [3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3)2-de]quinazolina-2110113(3H,9H, 15H)-triona;
h) (9S)-9-etila-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-9-hidróxi-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2,:6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10l13(3H,9H,15H)-triona; e
i) (9S)-1-(3,3-dimetilabutil)-9-etila-9-hidróxi-1H,12H-pirano[3",4':6,7,]indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona.
O Y supracitado é um composto representado por fórmula (7)abaixo.
<formula>formula see original document page 36</formula>
R111 R12, e R21 são definidos como nas fórmulas (4) e (5).
Na fórmula (7), R11, e R12 são preferencialmente átomos de hi-drogênio.
R21 é preferencialmente um átomo de hidrogênio ou um grupoC1-C8 alquila que pode compreender um substituinte selecionado entre oGrupo D listado abaixo:
Grupo D: um grupo C1-C3 alcóxi, grupo hidróxi, átomo de halo-gênio, grupo amino, grupo mono-C1-C3 alquilamino, grupo di-C1-C3 alqui-lamino, grupo C3-C7 cicloalquila, heterociclo, e anel arilaa (o qual podecompreender 1 a 3 substituintes selecionados entre o grupo consistindo emum grupo hidróxi, grupo Cl-C3 alcóxi, e átomo de halogênio).
R21 é mais preferencialmente um grupo fenila ou grupo C1-C6alquila, e ainda mais preferencialmente um grupo fenila, grupo 3-metilabutila,ou grupo n-pentila .
Exemplos de semelhantes compostos representados por fórmula(7) incluem aqueles nos quais Y representa um resíduo de um composto (Y-OH) compreendendo no mínimo um grupo oxidrila alcoólico (por exemplo naposição 9), no qual o composto é selecionado entre o grupo consistindo em:
a) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-(3-metilabutil)-1H,12H-pirano [3",4":6',7']indolizino[1 \2':6,5]pirido[4,3,2<le]quinazolina-2(3H)-tiona-10,13(9H, 15H)-diona;
b) (gSJ-g-etila-g-hidróxi-l-fenetila-IH.^H-piranotS",^':^,?*] in-dolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2(3H)-tiona-10,13(9H,15H)-diona; e
c) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-pentila-1H,12H-pirano[3",4":6',7'] indo-lizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2(3H)-tiona-10,13(9H, 15H)-diona.
Os compostos nos quais Y é representado por fórmula (8) sãoconforme descrito abaixo.
<formula>formula see original document page 37</formula>
R11, R12, R21, e R22 têm o mesmo significado que R11, R12, R21, eR22, respectivamente, de fórmulas (4) e (5).
Na fórmula (8),
(i) R11 é preferencialmente um átomo de hidrogênio.(ii) R12 é preferencialmente um átomo de hidrogênio ou um grupoC1-C3 alquila, e é mais preferencialmente um átomo de hidrogênio ou grupometila.
(iii) R21 é preferencialmente um átomo de hidrogênio, ou um gru-po C1-C8 alquila que pode compreender 1 a 3 substituintes selecionadosentre o Grupo D descrito abaixo:
Grupo D: um grupo C1-C3 alcóxi, grupo hidróxi, átomo de halo-gênio, grupo amino, grupo mono-C1-C3 alquilamino, grupo di-C1-C3 alqui-Iamino1 grupo C3-C7 cicloalquila, heterociclo, e anel arilaa (o qual podecompreender 1 a 3 substituintes selecionados entre o grupo consistindo emum grupo hidróxi, grupo C1-C3 alcóxi, e átomo de halogênio).
(iv) R21 é mais preferencialmente um grupo metila, grupo etila, n-propila, grupo 1-metiletila, grupo n-butila, grupo 1,1-dimetiletila, grupo 2-metilapropila, grupo 2,2-dimetilapropila, grupo n-pentila, grupo 3-metilabutila,grupo 2-n-hexila, grupo 3,3-dimetilabutila, grupo n-heptila, grupo n-octila,grupo benzila, grupo fenetila, grupo 2-(dimetilamino)etila, grupo 2-(4-morfolino)etila, grupo 3-(dimetilamino)propila, grupo 2-(piridin-2-il)etila, grupo2-(piridin-3-il)etila, grupo 2-(4-metoxifenil)etila, grupo 2-(4-clorofenil)etila,grupo 2-(4-fluorofenil)etila, ou grupo 3-fenilapropila.
(v) R22 é preferencialmente um átomo de hidrogênio, grupo ami-no, grupo C1-C6 alquila, grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C1-C6 alquiltio quepode compreender 1 a 3 substituintes selecionados entre o Grupo D descritoabaixo, um grupo mono-C1-C6 alquilamino que pode compreender 1 a 3substituintes selecionados entre o Grupo D descrito abaixo, ou um grupo di-C1-C6 alquila amino que pode compreender 1 a 3 substituintes selecionadosentre o Grupo D descrito abaixo:
Grupo D: um grupo C1-C3 alcóxi, grupo hidróxi, átomo de halo-gênio, grupo amino, grupo mono-C1-C3 alquilamino, grupo di-C1-C3 alqui-lamino, grupo C3-C7 cicloalquila, heterociclo, e anel arilaa (o qual podecompreender 1 a 3 substituintes selecionados entre o grupo consistindo emum grupo hidróxi, grupo C1-C3 alcóxi, e átomo de halogênio).
(vi) R22 é mais preferencialmente um átomo de hidrogênio, grupometila, grupo etila, grupo propila, grupo hidroximetila, grupo aminometila,grupo (metilamino)metila, grupo (dimetilamino)metila, grupo clorometila, gru-po trifluorometila, grupo fenila, grupo 2-piridila, grupo metóxi, grupo etóxi,grupo metiltio, grupo etiltio, grupo metilamino, grupo butilamino, ou grupodimetilamino.
Com respeito aos (i) a (vi) mencionados acima, modalidade pre-ferenciais podem ser combinadas aleatoriamente. Exemplos de combina-ções são (i), (ii), (iii), e (v); (i), (ii), (iii), e (vi); (i), (ii), (iv), e (v); e (i), (ii), (iv), e(vi).
Exemplos de semelhantes compostos representados por fórmula(8) incluem aqueles nos quais Y representa um resíduo de um composto (Y-OH) compreendendo no mínimo um grupo hidroxila alcoólico (por exemplona posição 9), no qual o composto é selecionado entre o grupo consistindoem:
a) (9S)-1 -butila-9-etila-9-hidróxi-1 H, 12H-pirano[3",4":6',7'] indoli-zino[1;,2;:6,5]pirido[4,3,2-de]delquinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
b) cloridrato de (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-[2-(4-morfolino)etil]-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3)2-de]quinazolina-10,13(9H, 15H)-diona;
c) (9S)-9-etila-9-hidróxi-l-propila-1H12^H-piranol[3",4":6',7'] indo-lizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]-quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
d) (9S)-1-benzila-9-etila-9-hidróxi-1 H,12H-pirano[3",4":6',Z'] indo-lizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]-quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
e) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1 -fenetila-1 H,12H-pirano[3",4":6',7'] in-dolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]-quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
f) (9S)-2,9-dietila-9-hidróxi-1-fenetila-1 H.^H-piranotS"^":^,?']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]-quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
g) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-(3-fenilapropil)-1H,12H-pirano [3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinaoline-10,13(9H,15H)-diona;
h) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-(3-metilabutil)-1H,12H-pirano [3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5] pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
i) (9S)-2,9-dietila-9-hidróxi-1-(3-metilabutil)-1H,12H-pirano [3",
4":6',7']indolizino[1'l2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
j) (9S)-2,9-dietila-9-hidróxi-1-(2-metilapropil)-1H,12H-pirano[3'\4":6',7']indolizino[1,,2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
k) (9S)-9-etila-l-heptila-9-hidróxi-IH.^H-piranoIS"^"^',?'] indo-lizino[1'2':6,5]pirido[4,3,2]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
l) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-metila-1H,12H-pirano[3",4":6',7'] indoli-zino[1'2':6,5]pirido[4,3,2]uqinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
m) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-(2-metilapropil)-1H,12H-pirano [3",4":6',7']indolizino[1,2':6)5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10)13(9H,15H)-diona;
n) (9S)-9-etila-1 -hexila-9-hidróxi-1 H, 12H-pirano[3" ,4":6',7'] indo-lizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
o) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-pentila-1H,12H-pirano[3"I4":6,,7'] indo-lizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
p) (9S)-1,9-dietila-9-hidróxi-1 H,12H-pirano[3",4":6',7'] indolizi-no[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10)13(9H,15H)-diona;
q) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1 -[2-(4-metoxifenil)etil]-1H, 12H-pirano[3",4";6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
r) (9S)-1-[2-(4-clorofenil)etil]-9-etila-9-hidróxi-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,3(9H,15H)-diona;
s) (9S)-9-etila-1 -[2-(4-fluorofenil)etil]-9-hidróxi-1 H,12H-pirano [3",4":6'I7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
t) (9S)-9-etila-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-9-hidróxi-2-metila-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
u) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-(1 -metiletil)-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-díona;
v) (9S)-1-(3,3-dimetilabutil)-9-etila-9-hidróxi-1H,12H-pirano [3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4)3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
w) (9S)-9-etila-9-hidróxi-2-metóxi-1-(3-metilabutil)-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1'2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
x) (9S)-2,9-dietila-9-hidróxi-1-(3-metilabutil)-1H,12H-pirano [3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;y) (9RS)-9-etHa-9-hidróxi-4-metila-1 -pentila-1 H,12H-pirano [3",4":6\7']indolizino[1,2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10J3(9HJ5H)-diona;
z) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1 -(2-hidroxietil)-1 H, 12H-pirano [3",4,,:6\7']indolizino[1,2,6,5]pirido[4,3)2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
aa) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-(2-hidroxietil)-2-metila-1H,12H-pirano
[3',4":6,7']indolizino[1,2':6I5]pirido[4,3l2-de]quinazolina-10,13(9H)15H)-diona;
bb) (9S)-9-etila-9-hidróxi-2-metila-1 -pentila-1 H,12H-pirano [3",4,':6,7']indolizino[1,(2':6I5]pirido[4I3)2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
cc) (9S)-2,9-dietila-9-hidróxi-1-pentila-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizinotr^^e.Slpirido^.S^-deJquinazolina-IO.ISígH.ISHJ-diona;
dd) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-pentila-2-propila-1H,12H-pirano [3",4":6',7]indolizino[1,,2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
ee) (9S)-9-etila-9-hidróxi-2-hidroximetila-1-pentila-1 H,12H-pirano[3',4":6',7']indolizino[1,,2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
ff) (9S)-9-etila-9-hidróxi-2-hidroximetila-1-(2-metilapropil)-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4l3,2-de]quinazolina-10,13(9H, 15H)-diona;
gg) (9S)-9-etila-9-hidróxi-2-hidroximetila-1-(3-metilabutil)-1H,12H-pirano[3")4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H, 15H)-diona;
hh) (9S)-2-clorometila-9-etila-9-hidróxi-1-(3-metilabutil)-1H,12H-pirano[3"I4":6')7']indolizino[1,)2,:6)5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H, 15H)-diona;
ii) (9S)-2-aminometila-9-etila-9-hidróxi-1 -pentila-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1,,2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
jj)(9S)-9-etila-9-hidróxi-1 -pentila-2-trifluorometila-1 H,12H-pirano[3"l4":6',7,]indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13 (9H,15H)-diona;
kk) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1 -(3-metilabutil)-2-metilatio-1 H, 12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1,,2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H)15H)-diona;
II) (9S)-9-etila-2-etilatio-9-hidróxi-1-(3-metilabutil)-1H,12H-pira -no[3")4":6',7,]indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10I13(9HI15H)-diona;
mm) cloridrato de (9S)-2-(dimetilamino)-9-etila-9-hidróxi-1-(2-metilapropil)-1H,12H^iranó[3,\4":6\7,]indolizino[1\2^6)5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona; e
nn) cloridrato de (9S)-2-(butilamino)-9-etila-9-hidróxi-1-(3-metilabutil)-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10113(9H, 15H)-diona .
Entre as camptotecinas indicadas acima, exemplos particular-mente preferenciais são os seguintes compostos:
4(S)-etila-4-hidróxi-1H-pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-3,14(4H, 12H)-diona(camptotecina);
5(R)-etila-9,10-diflúor-1,4,5,13-tetraidro-5-hidróxi-3H, 15H-oxepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-3,15-diona (BN-80915);
o) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-pentila-1H,12H-pirano[3",4":6',7'] indo-lizino[1 ',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H, 15H)-diona;bb) (9S)-9-etila-9-hidróxi-2-metila-1-pentila-1H,12H-pi -
rano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4I3,2-de]quinazolina- 10,13(9H,15H)-diona; e
ee) (9S)-9-etila-9-hidróxi-2-hidroximetila-1-pentila-1H, 12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H, 15H)-diona.
Entre os pró-fármacos hidrossolúveis da presente invenção, e-xemplos de compostos que são derivados de camptotecinas incluem os se-guintes:
(a) (9S)-9-etila-9-{[metila-(2-metilamino-etil)-amino]-acetóxi}-1-pentila-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1 ',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H, 15H)-diona;
(b) (9S)-9-etila-9-(glicila-sarcosilaóxi)-1 -pentila-1 H,12H-pira -no[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazoiina-10,13(9H,15H)-diona;
(c) (9S)-9-{[(2-amino-etil)-metila-amino]-acetóxi}-9-etila-1 -pentila-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2,:6,5]pirido[4,3)2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
(d) (9S)-9-etila-9-(sarcosila-sarcosilaóxi)-1-pentila-1H,12H-pi -rano[3'\4'^6\7']indolizinó[1S2^6,5]pirido[4I3,2-de]quinazolina-10J3(9H)15H)-diona;
(e) (9S)-9-[2-(2-aminoetanoésulfonil)etoxicarbonilaóxi]-9-etila-1-pentila-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1 \2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H, 15H)-diona;
(f) éster (S)-4-etila-3,13-dioxo-3,4,12,13-tetraidro-1H-2-oxa-6,12a-diaza-dibenzo[b,h]fluoren-4-ílico de ácido (aminoacetila-metila-amino)-acético;
(g) (9S)-9-{2-[(R-2-amino-2-metoxicarbonil)etanossulfonil] etoxi-carbonilóxi}-9-etila-1-pentila-1 H,12H-pirano[3",4":6,)7']indolizino[1 \2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H, 15H)-diona;
(h) (9S)-9-{2-[(R-2-amino-2-etoxicarbonil)etanossulfonil]etoxi car-bonilóxi}-9-etila-1 -pentila-1 H,12H-pirano[3",4":6')7']indolizino[1',2':6,53pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;
(i) (9S)-9-etila-9-(/V-metilalanila-/V-metilalanilaóxi)-1-pentila-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1 ',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona; e
0) (9S)-9-etila-9-(sarcosila-N-metilalanilaóxi)-1-pentila-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona.
Os pró-fármacos hidrossolúveis da presente invenção são prefe-rencialmente os compostos de (b), (d), (e), e (h), e mais preferencialmentecompostos de (b) e (e).
MELHOR MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO
Os compostos representados por fórmula (1) usados na presen-te invenção podem ser produzidos usando os seguintes métodos, mas osmétodos para produzir os compostos desta invenção não devem ser consi-derados como sendo limitados aos mesmos. Embora os pró-fármacos hi-drossolúveis desta invenção sejam todos novos compostos, podem ser pro-duzidos por meio de métodos químicos de conhecimento geral usando maté-rias-primas disponíveis comercialmente, ou as sintetizadas por métodos pa-drão, conforme necessário.
Nos métodos de produção seguintes, R1, R2, R3, R4, X, Y, R5, n,R7, e R8 têm o mesmo significado que R1, R2, R3, R4, X, Y, R5, n, R7, e R8,respectivamente, conforme definido nas fórmulas (2), (3), e (9). P1 represen-ta um grupo de proteção amino, P2 representa um resíduo de um reageritecarbonilante, e Hal representa um átomo de halogênio (isto é, um átomo decloro, átomo de bromo, ou átomo de iodo).
PROCESSO DE REAÇÃO 1-1
<formula>formula see original document page 44</formula>
PROCESSO DE REAÇÃO 1-2
<formula>formula see original document page 44</formula>
PROCESSO DE REAÇÃO 1
Os Processos de Reação 1-1 e 1-2 apresentam um exemplo daprodução de um pró-fármaco hidrossolúvel compreendendo um grupo aminoterciário em sua cadeia lateral solubilizante.
O pró-fármaco hidrossolúvel representado pela fórmula (2) podeser obtida facilmente, por exemplo, por acilação de um grupo hidroxila se-cundário ou terciário presente em Y-OH.PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 3A
Conforme indicado no Processo de Reação 1 -1, éster (3a) podeser obtido reagindo um álcool secundário ou terciário (1a) com um compostoadequado (2a) em um solvente apropriado, na presença de um agente deligação. Exemplos do composto 2a incluem üm ácido carboxílico (R7=OH)1um carboxilato (R7=OR8)1 e um composto de halogeneto de acila (R7 = áto-mo de halogênio: átomo de cloro ou semelhante), com ácido carboxílicosendo o preferencial.
Y-OH pode ser obtido comercialmente ou por métodos conheci-dos (patente internacional No. WO 03/045952, patente internacional No. WO03/043631 etc.).
Quando o composto (2a) é um dipeptídeo (X=CO) ácido carboxí-lico, ou um derivado peptídico (X=CH2), o derivado aminoácido usado parapreparar um composto (2a) semelhante está disponível comercialmente, oupode ser preparado por métodos conhecidos descritos na literatura (por e-xemplo, J. Am. Chem. Soe. 2000, 122, 762-766; J. Org. Chem, 1998, 5240;Tetrahedron Asymmetry, 1995, 1741; Tetrahedron Asymmetry, 1998, 4249).O ácido carboxílico pode ser convertido em um éster de carboxilato(R7=OR8) ou um composto de halogeneto de acila (R7 = átomo de halogênio)por métodos conhecidos.
Além disso, o derivado dipeptídico pode ser preparado por quí-mica de peptídeo padrão de conhecimento geral daqueles versados na téc-nica [vide, "The Practice of Peptide Synthesis" de M. Bodansky e A. Bo-dansky, 2nd edition, 1994 (Springer-VerIag)].
Exemplos de solventes usados na reação de ligação acima in-cluem cloreto de metileno, acetato de etila, tetraidrofurano, acetonitrila, cloro-fórmio, dioxano, e dimetilformamida.
Exemplos dos agentes de ligação incluem cloridrato de 1 -etila-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, diciclohexilcarbodiimida, BOP, HBTU,TNTU, PyBroP®, PyBOP®, TBTU, TSTU, e HOBt [vide, The CombinatorialChemistry Catalog, Feb., 1997; Novabiochem., para reagentes de ligaçãodisponíveis comercialmente].
PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 4A
Enquanto a preparação do composto 4a depende do tipo do áci-do carboxílico correspondente, geralmente é preferencial um ácido carboxíli-co correspondente (2a) com um grupo amino protegido. A reação de ligaçãoé seguida por remoção do grupo protetor do composto (3a), para dar o pró-fármaco hidrossolúvel representado pelo composto (4a).
O pró-fármaco hidrossolúvel obtido compreendendo um grupode proteção amino é desprotegido, por exemplo, conforme mostrado no Pro-cesso 1-2.
A reação de ligação e seleção do grupo de proteção amino P1nos Processos 1-1 e 1-2 podem ser realizadas convenientemente usandométodos conhecidos (vide, "The Practice of Peptide Synthesis" de M. Bo-dansky e A. Bodansky, 2nd edition, 1994 (Springer-Verlag); "ProtectiveGroups in Organic Synthesis" de Theodora Greene, 1999 (Wiley-Interscience)).
Exemplos de grupos de proteção amino incluem os seguintes:TIPOS CARBAMATO
um grupo metilaoxicarbonila, grupo 9-fluorenilametilaoxicarbonila, grupo 9-(2-sulfo)fluorenilametilaoxicarbonila,grupo 9-(2,7-dibromo)fluorenilametilaoxicarbonila, grupo 4-metoxifenacilaoxicarbonila, grupo etilaoxicarbonila, grupo 2,2,2-tricloroetilaoxicarbonila, grupo 2-trimetilsilailetilaoxicarbonila, grupo fenetilao-xicarbonila, grupo 1-(1-adamantil)-1-metiletilaoxicarbonila, grupo 2-cloroetilaoxicarbonila, grupo 2-bromoetilaoxicarbonila, grupo 2-iodoetilaoxicarbonila, grupo 2,2-dicloroetilaoxicarbonila, grupo 2,2-dibromoetilaoxicarbonila, grupo 2,2,2-tricloroetilaoxicarbonila, grupo 2,2,2-tribromoetilaoxicarbonila, grupo 1,1-dimetila-2-cloroetilaoxicarbonila, grupo1,1-dimetila-2-bromoetilaoxicarbonila, grupo 1,1-dimetila-2,2-dibromoetilaoxicarbonila, grupo 1,1-dimetila-2,2,2-tricloroetilaoxicarbonila,grupo 1-metila-1-(4-bifenilail)etilaoxicarbonila, grupo 1-(3,5-di-t-butilafenil)-1-metiletilaoxicarbonila, grupo 2-(2'-piridil)etilaoxicarbonila, grupo 2-(4'-piridil)etilaoxicarbonila, grupo 2-(N,N-diciclohexilcarboxamida) etilaoxicarbo-nila, grupo f-butilaoxicarbonila, grupo 1-adamantilaoxicarbonila, grupo vinila-oxicarbonila, grupo allilaoxicarbonila, grupo 1-isopropilallilaoxicarbonila, gru-po cinamilaoxicarbonila, grupo 4-nitrocinamilaoxicarbonila, grupo 8-quinolilaoxicarbonila, grupo piperidinilaoxicarbonila, grupo benzilaoxicarboni-la grupo p-metoxibenzilaoxicarbonila, grupo p-nitrobenzilaoxicarbonila, gru-po p-clorobenzilaoxicarbonila, grupo p-bromobènzilaoxicarbonila, grupo p-cianobenzilaoxicarbonila, grupo o-nitrobenzilaoxicarbonila, grupo 2,4-diclorobenzilaoxicarbonila, grupo 4-metilsulfinilabenzilaoxicarbonila, grupo 9-antrilametilaoxicarbonila, grupo difenilametilaoxicarbonila, grupo 2-metilatioetilaoxicarbonila, grupo 2-metilsulfoniletilaoxicarbonila, grupo 2-(p-toluenossulfonil)etilaoxicarbonifa, grupo [2-(1,3-ditianil)]metilaoxicarboníla,grupo 4-metilatiofenilaoxicarbonila, grupo 2,4-dimetilatiofenilaoxicarbonila,grupo 2-fosfinoetilaoxicarbonila, grupo 2-trifenilafosfonioisopropila-oxicarbonila, grupo 1,1-dimetila-2-cianoetilaoxicarbonila, grupo m-cloro-p-acetilabenzilaoxicarbonila, grupo p-(diidroxiboril)benzilaoxicarbonila, grupo 5-benzisoxazolilametilaoxicarbonila, grupo 2-(trifluorometil)-6-cromonilame-tilaoxicarbonila, grupo m-nitrofenilaoxicarbonila, grupo 3,5-dimetoxibenzilaoxicarbonila, grupo 3,4-dimetóxi-6-nitrobenzilaoxicarbonila, egrupo fenila(o-nitrofenil)metilaoxicarbonila;
TIPOS URÉIA
um grupo piperidinilcarbonila, grupo p-toluenossulfonilamino-carbonila, e grupo fenilaminotiocarbonila;
DIVERSOS
um grupo t-amilaoxicarbonila, grupo benzilatiocarbonila, grupociclobutilaoxicarbonila, grupo ciclopentilaoxicarbonila, grupo ciclohexilaoxi-carbonila, grupo ciclopropilametilaoxicarbonila, grupo p-deciloxibenzilaoxicarbonila, grupo diisopropilametilaoxicarbonila, grupo 2,2-dimetoxicarbonilvinilaoxicarbonila, grupo o-(N,N-dimetilcarboxamida)benzila-oxicarbonila, grupo 1,1-dimetila-3-(N,N-dimetilcarboxamida)propilaoxicarbo -nila, grupo 1,1-dimetilpropinilaoxicarbonila, grupo di(2-piridil)metilaoxicarbonila, grupo 2-furanilametilaoxicarbonila, grupo isoborni-laoxicarbonila, grupo isobutilaoxicarbonila, grupo isonicotinilaoxicarbonila,grupo p-(p'-metoxifenilazo)benzilaoxicarbonila, grupo 1-metilaciclobutilaoxi-carbonila, grupo 1-metilaciclohexilaoxicarbonila, grupo 1-metila-1-ciclopropilametilaoxicarbonila, grupo 1-metila-1-(3,5-dimetoxifenil)etila-oxicarbonila, grupo 1-metila-1-(p-fenilazofenil)etilaoxicarbonila, grupo 1-metila-1 -feniletilaoxicarbonila, grupo 1 -metila-1 -(4-piridil)etilaoxicarbonila,grupo p-(fenilazo)benzilaoxicarbonila, grupo 2,4,6-tri-f-butilafenilaoxi-carbonila, grupo 4-(trimetilaamônio)benzilaoxicarbonila, e grupo 2,4,6-trimetilabenzilaoxicarbonila; e
TIPOS AMIDA
um grupo formila, grupo acetila, grupo cloroacetila, grupo triclo-roacetila, grupo trifluoroacetila, grupo fenilacetila, grupo 3-fenilpropionila,grupo picolinoila, grupo benzoila, grupo p-fenilbenzoila, grupo o-nitrofenilacetila, grupo o-nitrofenoxiacetila, grupo acetoacetila, grupo (/V-15 ditiobenzilaoxicarbonilamino)acetila, grupo 3-(p-hidroxifenil)propionila, grupo3-(o-nitrofenil)propionila, grupo 2-metila-2-(o-nitrofenóxi)propionila, grupo 2-metila-2-(o-fenilazofenóxi)propionila, grupo 4-clorobutirila, grupo 3-metila-3-nitrobutirila, grupo onitrocinamoila, grupo onitrobenzoila, e grupo o(benzoiloximetil)benzoila.
Remoção do grupo de proteção amino depois de uma reação deligação pode ser realizada por métodos de conhecimento geral daquelesversados na técnica, tal como reagindo ácido triflúoracético para a remoçãode um grupo Boc1 piperidina para um grupo Fmoc, e fluoreto de tetrabutila-mônio para grupos 2-(trimetilsilail)etoxicarbonila (Teoc), trimetilsilailetila eferc-butildimetilsilaila, e realizando hidrogenação catalítica para um grupoCbz.
PROCESSO DE REAÇÃO 2-1<formula>formula see original document page 49</formula>
PROCESSO DE REACAO 2-2
<formula>formula see original document page 49</formula>
PROCESSO DE REAÇÃO 2
Os Processos de Reação 2-1 e 2-2 apresentam um exemplo dométodo para produzir pró-fármacos hidrossolúveis cuja cadeia lateral solubi-lizante compreende um grupo sulfonila.
PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 2B
Primeiro, álcool (1b) é carbonilado para produzir o composto(2b). Carbonilação do grupo hidroxila é realizada reagindo álcool (1b) comum agente carbonilante apropriado em um solvente apropriado.
Exemplos de um solvente que podem ser usados incluem cloretode metileno, acetato de etila, tetraidrofurano, acetonitrila, clorofórmio, dioxa-no, e dimetilformamida.
Exemplos de um agente carbonilante que podem ser usadosincluem cloroformato de p-nitrofenila, carbonildiimidazol, e fosgenes.Geralmente, a reação pode ser realizada em -10°C a 25°C, por 1a 24 horas.
PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 3B
O composto 3b compreendendo uma cadeia lateral solubilizantepode ser preparado por um método conhecido (Tetrahedron (1999), 55:6623-6634).
Proteção do grupo amino em álcool (3b) pode ser realizada con-venientemente usando métodos conhecidos (vide, The Practice of PeptideSynthesis, M. Bodansky, e A. Bodansky/ 2nd edition, 1994 (Springer-VerIag)).
PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 4B
Em seguida, álcool (3b) compreendendo um grupo amino prote-gido correspondente pode ser reagido com o composto carbonilado (2b) napresença de um solvente apropriado para dar um carbonato protegido comgrupo amino (4b).
Exemplosdeumsolventequepodemserusadosincluemcloretode metileno, acetato de etila, tetraidrofurano, acetonitrila, clorofórmio, dioxa-no, e dimetilformamida.
Geralmente, a reação pode ser realizada em 15°C a 25°C, por 2a 48 horas.
PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 5B
Removendo o grupo de proteção amino do carbonato (4b) pormétodos conhecidos, pode ser obtido o composto (5b). A remoção do grupode proteção amino pode ser realizada usando métodos conhecidos, confor-me mostrado na Reação 1. Exemplos incluem reagir ácido triflúoracético pa-ra a remoção de um grupo Boc, piperidina para um grupo Fmoc, e fluoretode tetrabutilamônio para grupos 2-(trimetilsilail)etoxicarbonila (Teoc)1 trimeti-Iasililetil e terc-butildimetilsilila, e realizar hidrogenação catalítica para umgrupo Cbz.
A Reação 2-2 apresenta um exemplo específico de semelhantes.
PROCESSO DE REAÇÃO 3-1<formula>formula see original document page 51</formula>
PROCESSO DE REAÇÃO 3-2
<formula>formula see original document page 51</formula>
<PROCESSO DE REAÇÃO 3>
Os processos de reação 3-1 e 3-2 apresentam outro exemplo demétodos para produzir pró-fármacos hidrossolúveis cuja cadeia lateral solu-bilizante compreende um grupo sulfonila.PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 2C
Primeiro, um etila carbonato 2-halogenado (2c) é preparado apartir de um álcool (1c).
Conversão do grupo hidroxila de álcool (1c) em um etila carbo-nato 2-halogenado (2) pode ser realizada por reação com um cloroformatodisponível comercialmente em um solvente apropriado.
Exemplos de um solvente que podem ser usados incluem cloretode metileno, acetato de etila, tetraidrofurano, acetonitrila, clorofórmio, dioxa-no, e dimetilformamida.
Geralmente, a reação pode ser realizada em -10°C a 25°C, por 1a 24 horas.
PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 3C
Composto tiol 3c compreendendo uma cadeia lateral solubilizan-te pode ser preparado a partir de um produto disponível comercialmente, oupode ser preparado por métodos conhecidos (Tetrahedron, 1999, 55, 6623-6634; e J. Org. Chem. 1995, 60, 8105-8109).
Proteção do grupo amino em composto tiol (3c) pode ser reali-zada convenientemente usando métodos conhecidos (vide, The Practice ofPeptide Synthesis, M. Bodansky, e A. Bodansky/2nd edition, 1994 (Springer-Verlag)).
PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 4C
Em seguida, carbonato protegido com grupo amino (4c) pode serobtido reagindo o composto tiol protegido com grupo amino correspondente(3c) com etila carbonato 2-halogenado (2c) em um solvente apropriado, soba presença de uma base.
Exemplos de um solvente que podem ser usados incluem cloretode metileno, acetato de etila, tetraidrofurano, acetonitrila, clorofórmio, dioxa-no, dimetilformamida, metanol, e etanol.
Exemplos de uma base que podem ser usados incluem trietila-mina, diisopropiletilamina, carbonato de potássio, e carbonato de sódio.
Geralmente, a reação pode ser realizada em 15°C a 100°C, por1 a 24 horas.
PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 5C
Além disso, o composto 5c pode ser obtido usando métodos co-nhecidos reagindo o composto 4c com um reagente peroxidizante.
Exemplos de um reagente peroxidizante que podem ser usadosincluem oxona, peróxido de hidrogênio, e ácido m-cloroperbenzóico.
Geralmente, a reação pode ser realizada em -10°C a 100°C, por1 a 24 horas.
PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 6C
O composto (6c) pode ser obtido removendo o grupo protetoramino do composto 5c usando métodos conhecidos. A remoção do grupo deproteção amino pode ser realizada usando métodos conhecidos, como naReação 1. Exemplos incluem reagir ácido triflúoracético para a remoção deum grupo Boc, piperidina para um grupo Fmoc, e fluoreto de tetrabutilamôniopara grupos 2-(trimetilasilil)etoxicarbonila (Teoc), trimetilasililetila e terc-butildimetilasilila, e realizar hidrogenação catalítica para um grupo Cbz.
A Reação 3-2 apresenta um exemplo específico de semelhantes.
O acima ilustra um exemplo dos métodos para produzir os pró-fármacos hidrossolúveis da presente invenção. O isolamento e purificaçãodos compostos de interesse indicados nas Reações 1 a 3 podem ser rêali-zados aplicando operações químicas padrão, tais como extração, concentra-ção, remoção de solvente, cristalização, filtração, recristalização, e váriascromatografias.
Os pró-fármacos hidrossolúveis representados por fórmulas (1) a(8) usadas na presente invenção, e sais, hidratos, e solvatos farmaceutica-mente aceitáveis das mesmas, incluem todos os estereoisômeros dos pró-fármacos hidrossolúveis mencionados acima (por exemplo, enantiômeros, ediastereômeros incluindo isômeros geométricos eis e trans ), racematos dosisômeros, e outras misturas. Os pró-fármacos hidrossolúveis da presenteinvenção representadas por fórmulas (1) a (8) incluem estereoisômeros, emparticular. „
Pró-fármacos hidrossolúveis representados por fórmulas (1) a(8) usadas na presente invenção, e sais, hidratos, ou solvatos farmaceuti-camente aceitáveis das mesmas, podem existir em diferentes formas tauto-méricas, tais como as formas ceto e enol, e as formas imina e enamina, oucomo misturas de ambas. Tautômeros existem como misturas de uma sérietautomérica em solução. Em forma sólida, geralmente um dos tautômerospredomina. A presente invenção inclui todos os tautômeros dos compostosdesta invenção, incluindo casos onde somente é descrito um dos tautômeros
Além disso, a presente invenção inclui atropisômeros desta in-venção. Atropisômeros se referem a pró-fármacos hidrossolúveis represen-tados por fórmulas (1) a (8) que podem ser decompostas em isômeros comrotação restrita.
Estes isômeros podem ser isolados por métodos padrão combase em suas diferenças nas propriedades fisicoquímicas. Por exemplo,compostos racêmicos podem ser decompostos em isômeros estericamentepuros por métodos de decomposição ótica padrão, tais como decomposiçãoótica por derivação para sais diastereoméricos usando um ácido oticamenteativo tal como ácido tartárico. Misturas diastereoméricas podem ser decom-postas usando cristalização fracionária, e várias técnicas cromatográficas(por exemplo, cromatografia de camada fina, cromatografia de coluna, ecromatografia gasosa).
Quando os compostos usados na presente invenção podem serobtidos na forma livre, podem ser formados em sais, ou convertidos parahidratos ou solvatos dos mesmos, por métodos padrão.
Alternativamente, quando os compostos usados na presente in-venção são obtidos como sais, hidratos, ou solvatos, estes compostos po-dem ser convertidos para sua forma livre por métodos padrão. Além disso,quando os compostos usados na presente invenção podem ser obtido comosais, hidratos, ou solventes dos compostos, o peso destes compostos podeser convertido para um peso de forma livre (subtraindo o peso responsávelpela porção de sal, água, ou solvente do peso dos sais, hidratos ou solven-tes) e deste modo determinando a quantidade de ingrediente ativo na formu-lação e a quantidade para administração.
Os pró-fármacos hidrossolúveis representados pelas fórmulas(1) a (8) usadas na presente invenção, e seus sais, hidratos, e solvatos far-maceuticamente aceitáveis apresentam boa solubilidade em água, e comosão rapidamente convertidas na forma ativa por conversão química, as dife-renças interespécies ou individuais são pequenas.
Em particular, a presente invenção é muito útila quando aplicadaa agentes farmacêuticos insolúveis que compreendem um grupo hidroxilaalcoólico, ou preferencialmente um grupo hidroxila alcoólico secundário outerciário.
Por exemplo, os pró-fármacos hidrossolúveis da presente inven-ção podem solubilizar facilmente compostos insolúveis que são usados co-mo agentes preventivos ou terapêuticos para distúrbios da proliferação celu-lar, tais como camptotecinas, taxanos, e nucleotídeos anticancerígenos. Por-tanto, composições farmacêuticas compreendendo pró-fármacos hidrossolú-veis representados pelas fórmulas (1) a (8) da presente invenção, ou sais,hidratos, ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis derivados destes com-postos insolúveis, como ingredientes ativos são agentes preventivos ou te-rapêuticos adequados para distúrbios da proliferação celular.
Um exemplo do distúrbio da proliferação celular supracitado écâncer. Exemplos de cânceres incluem câncer colorretal, câncer pulmonar,câncer de mama, câncer gástrico, câncer cervical uterino, câncer de bexigabem como câncer pancreático, câncer ovariano, câncer hepático, e seme-lhantes.
Além disso, a presente invenção se refere a métodos preventi-vos ou terapêuticos para distúrbios da proliferação celular. A presente inven-ção também se refere a métodos compreendendo a etapa de administraruma quantidade terapeuticamente eficaz de alguns pró-fármacos hidrossolú-veis representados por quaisquer das fórmulas (1) a (8), ou um sal farma-ceuticamente aceitável, hidrato, ou solvato das mesmas, a pacientes quenecessitem de semelhante prevenção ou tratamento. Estes métodos sãoparticularmente úteis para tratar distúrbios da proliferação celular incluindocânceres e tumores sólidos, tais como câncer colorretal, câncer pulmonar,câncer de mama, câncer gástrico, câncer cervical uterino, câncer de bexiga,câncer pancreático, câncer ovariano e câncer hepático, e semelhantes.
Ao usar uma composição farmacêutica da presente invençãocomo um agente terapêutico ou agente preventivo para um distúrbio da proli-feração celular, tal como câncer pancreático, câncer ovariano ou câncer he-pático, o método de administração preferencialmente inclui administraçãoparenteral (intravenosa, intramuscular, ou subcutânea), administração local(infusão por gotejamento), e inalação (spray oral ou nasal). O modo de ad-ministração preferencialmente inclui, por exemplo, soluções e suspensõesorais aquosas, e soluções parenterais carregadas para um recipiente apro-priado que é adequado para administração em doses de pequenas quanti-dades. Além disso, o modo de administração pode ser ajustado a vários mé-todos de administração, incluindo os que envolvem liberação controlada deformulações, tais como transplantação subcutânea.
As composições farmacêuticas da presente invenção são prefe-rencialmente usadas como formulações líquidas aquosas. Mais especifica-mente, as formulações líqüidas aquosas desta invenção compreendem ospró-fármacos hidrossolúveis representados pelas fórmulas (1) a (8), e sais,hidratos, e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Soluções aquosas que podem ser usadas incluem tampão defosfato, salina fisiológica, e várias outras soluções de infusão.
O pH da solução aquosa é preferencialmente 4 ou menos, maispreferencialmente 3 ou menos, e ainda mais preferencialmente na faixa de 2a 3, e em semelhante pH, os pró-fármacos hidrossolúveis representados pe-Ias fórmulas (1) a (8), e seus sais, hidratos, e solvatos farmaceuticamenteaceitáveis podem existir de modo estável em solução por longos períodos detempo. Por outro lado, preferencialmente em pH 5 ou maior, ou mais prefe-rencialmente em condições fisiológicas de pH 7 a 8, formas ativas derivadasde grupos hidroxila alcoólicos podem ser dissociadas rapidamente e quanti-tativamente em um curto período de tempo.
Portanto, por exemplo, quando uma formulação líquida aquosaque é particularmente eficaz quando usada em sua forma injetável é admi-nistrada em um valor de pH de preferencialmente 4 ou menos, mais prefe-rencialmente 3 ou menos, e ainda mais preferencialmente na faixa de 2 a 3,sua forma ativa pode ser dissociada rapidamente no sangue.
A formulação de solução aquosa é produzida por um método deconhecimenteo geral usando aditivos tais como estabilizantes, agentes flavo-rizantes, e diluentes.
Exemplos de estabilizantes incluem ésteres de ácido paraoxi-benzóico tais como metila parabeno, e propila parabeno; álcoois tais comoclorobutanol, álcool benzílico, e álcool feniletílico; cloreto de benzalcônio;fenóis tais como fenol e cresol; timerosal; ácido deidroacético; e ácido sórbi-co.
Exemplos de agentes flavorizantes incluem os agentes adoçan-tes usados comumente, agentes ácidos, e flavorizantes.
Além disso, exemplos de solventes que podem ser usados paraproduzir agentes líquidos incluem etanol, fenol, clorocresol, água purificada,e água destilaada.
Exemplos de tensoativos ou emulsificantes incluem polissorbato80, polióxila 40 estearato, e lauromacrogol.
Ao usar uma composição farmacêutica da presente invençãocomo um agente terapêutico ou agente preventivo para um distúrbio da proli-feração celular, tal como câncer pancreático, câncer ovariano ou câncer he-pático, as quantidades dos pró-fármacos hidrossolúveis representados porfórmulas (1) a (8), ou seus sais, hidratos, ou solvatos farmaceuticamenteaceitáveis que são usadas, diferirão dependendo dos sintomas do paciente,da idade, do peso corporal, do estado de saúde relativo, da presença de ou-tros agentes administrados, do método de administração, e semelhantes.
Por exemplo, o ingrediente ativo (pró-fármaco hidrossolúvel) po-de ser liberado para um paciente (animal de sangue quente, especialmenteser humano), em uma dose eficaz; por exemplo, uma dose diária de prefe-rencialmente 0,001 a 1000 mg por kg de peso corporal, e ainda mais prefe-rencialmente 0,01 a 10 mg por kg de peso corporal, no caso de um agenteparenteral. Este é convenientemente administrado uma vez ao dia ou emvárias porções durante todo o dia, ou alternativamente, uma vez em dois a60 dias, ou preferencialmente uma vez em cinco a 25 dias, dependendo dossintomas.
Não há limitações sobre a concentração dos pró-fármacos hi-drossolúveis representados por fórmulas (1) a (8), ou seus sais, hidratos, ousolvatos farmaceuticamente aceitáveis na solução aquosa, a qual difere de-pendendo da extensão e do tipo da doença, mas geralmente está em umafaixa preferencial de 1 μΜ a 500 μΜ.
Todas as referências da técnica anterior citadas aqui, neste re-querimento de patente, são incorporadas aqui, a este requerimento de pa-tente, por meio de referência.EXEMPLOS
Nas partes que se seguem, uma modalidade da presente inven-ção é especificamente ilustrada com referência aos exemplos, mas não deveser considerada como sendo limitada aos mesmos.
Foi realizada análise RMN usando JEOL JNM-EX270 (270 MHz),JNMGSX400 (400 MHz), ou JNM-A500 (500MHz). Dados de RMN foramreportados em ppm (partes por milhão) e providos de remissões ao sinal deIock de deutério do solvente da amostra.
Os dados espectrais de massa foram obtidos usando JEOLJMS-DX303, ou JMS-SX/SX102A.
Dados de espectrômetros de massa equipados com um instru-mento de cromatografia líquida de alto desempenho foram obtidos usandomicromassa (Micromass, ZMD) equipada com um instrumento de cromato-grafia líquida de alto desempenho de gradiente Waters 996-600E, ou micro-massa (Finnigan, Navigator) equipado com um instrumento de cromatografialíquida de alto desempenho de gradiente Agilent 1100 (Agilent Technologies).
Para reações orgânicas sintéticas, foram usados reagentes dis-poníveis comercialmente sem purificação adicional.
Nos Exemplos, temperatura ambiente se_refere a uma tempera-tura na faixa de aproximadamente 20 a 25°C.
Todas as reações livres de água foram realizadas sob atmosferade nitrogênio. A concentração ou remoção de solvente sob pressão reduzidafoi realizada usando um evaporador giratório, a menos que determinado demodo diverso.
Os compostos foram preparados enquanto tendo seus gruposfuncionais protegidos com grupos protetores, conforme necessário, e osgrupos protetores foram removidos depois da forma protegida de uma molé-cula alvo ser completada. Seleção do grupo protetor, e manipulações de fi-xação e de separação foram realizadas, por exemplo, de acordo com os mé-todos descritos em "Greene and Wuts, Protective Group in Organic Synthe-sis / 2nd edition, John Wiley & Sons, 1991".Cromatografia líquida de alto desempenho empregou uma dasduas condições seguintes.
CROMATOGRAFIA LÍQUIDA DE ALTO DESEMPENHO CONDIÇÃO 1
Coluna: combi ODS (ODS, 5 μιη, 4,6 mm I.D. χ 50 mm, WakoPure Chemicals), COSMOSIL (ODS, 5 μπι, 4,6 mm I.D. χ 50 mm, NakalaiTesque), ou Inertsila C18 (ODS, 5 μπι, 4,6 mm I.D. χ 50 mm, GL Science)
Fase móvel:: (Solvente A) água contendo 0,01% de ácido triflúo-racético, e (Solvente B) acetonitrila contendo 0,01% de ácido triflúoracético^Método de eluição: eluição de gradiente por etapas em SolventeB: 10% a 95% (3,5 minutos), 95% a 10% (1 minuto), e 10% (0,5 minuto)índice de fluxo: 4,0 mL/minutoCROMATOGRAFIA LÍQUIDA DE ALTO DESEMPENHO CONDIÇÃO 2
Coluna: Combi ODS (ODS, 5 .μιη, 4,6 mm I.D. χ 50 mm, WakoPure Chemicals), COSMOSIL (ODS, 5 μπι, 4,6 mm I.D. χ 50 mm, NakalaiTesque), ou Inertsila C18 (ODS, 5 μιη, 4,6 mm I.D. χ 50 mm, GL Science)
Fase móvel: (Solvente A) água contendo 0,01% de ácido triflúo-racético, e (Solvente B) acetonitrila contendo 0,01 % de ácido triflúoracético.
Método de eluição: eluição de gradiente por etapas em SolventeB: 30% a 35% (0,2 minuto), 35% a 98% (3,3 minuto), 98% a 30% (1 minuto),e 30% B (0,5 minuto)
índice de fluxo: 4,0 mL/minuto
EXEMPLO 1
CLORIDRATO DE (9S)-9-ETILA-9-(fMETILA-(2-METILAMINO-ETIL)-AMINQ1-ACETÓXD-1 -PENTILA-1 H.12H-PIRANOr3".4":6'.7'1INDOLIZINOri'.2':6.51PIRIDOf4.3.2-DE1QUINAZOLINA-10,13(9H.15H)-DIQNA (COMPOSTO 1A)
<formula>formula see original document page 59</formula>
PROCESSO 1-AÉSTER BENZÍLICO DE ÁCIDO {[2-(TE/?C-BUTOXICARBONILA-METILA-AMIN0)-ETIL1-METILA-AMIN0)-ACÉTIC0
<formula>formula see original document page 60</formula>
854 mg (4,54 mmols) de éster terc-butílico de ácido metila-(2-metila-amino-etil)-carbâmico, o qual é uma substância conhecida (J. Med.Chem., 2000, 43, 3093), foi dissolvido em cloreto de metileno (50 mL), e emseguida 2-bromoacetato de benzila (1,0 mL, 6,35 mmols) foi adicionado aesta solução, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por aproxi-madamente 24 horas.
Depois do completamento da reação, a solução da reação foiconcentrada, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna desílica-gel (hexano: acetato de etila = 5:1 a 3:1) para dar 534,3 mg (35%) deéster benzílico de ácido {[2-(íerc-butoxicarbonila-metila-amino)-etil]-metila-aminoj-acético como um óleo viscòso incolor.
1H-RMN (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 1,42 (9H, s), 2,40 (3H, s),2,65 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,82 (3H, s), 3,20 - 3,38 (2H, m), 3,34 (2H, s), 5,13(2H, s), 7,24 - 7,38 (5H, m)
ESI (modo LC-MS positivo) m/z 337 (M+H).PROCESSO 1-B
ÁCIDO [[2-(TERC-BUTOXICARBONILA-METILA-AMINO)-ETIL]-METILA-AMINOl-ACÉTICO
<formula>formula see original document page 60</formula>
534,3 mg (1,59 mmol) de éster benzílico de ácido {[2-(terc-butoxicarbonila-metila-amino)-etil]-metila-amino}-acético preparado no Pro-cesso 1-A foi dissolvido em metanol (20 mL), e em seguida 51 mg de 5% depaládio-carbono foi adicionado, e isto foi agitado por 1 hora sob atmosferade hidrogênio em temperatura ambiente. Substâncias insolúveis foram re-movidas por filtração, e o filtrado foi concentrado para dar 391,1 mg (100%)de ácido {[2-(íerc-butoxicarbonila-metila-amino)-etil]-metila-amino}-acéticocomo um óleo viscoso incolor.1H-RMN (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 1,43 (9Η, s), 2,72 (3Η, s),2,87 (3Η, s), 2,95 - 3,10 (2H, m), 3,45 (2H, s), 3,31 - 3,63 (2H, m)
ESI (modo LC-MS positivo) m/z 247 (M+H)PROCESSO 1-C
(9S)-9-({[2-(TERC-BUTOXICARBONILA-METILA-AMINO)-ETIL]-METILA-AMINO}-ACETÓXI)-9-ETILA-1 -PENTILA-1 H,12H-PIRANO[3".4":6',7']INDOLIZINO[1',2':6.5]PIRIDO[4,3,2-DE]QUINAZOLINA-
<formula>formula see original document page 61</formula>
391 mg (1,59 mmol) de ácido {[2-(terc-butoxicarbonila-metila-
amino)-etil]-metila-amino}-acético preparado no Processo 1 -B, 279 mg (0,61mmol) de (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-pentila-1H,12H-
pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona (preparada de acordo com o Exemplo 2.15 da patente15 internacional No. WO 03/045952), 525 mg (2,74 mmols) de cloridrato de 1-etila-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, e 224 mg (1,83 mmol) de A-dimetilaminopiridina foram dissolvidos em cloreto de metileno (15 mL), e sro,seguida agitados em temperatura ambiente por quatro horas.
A solução da reação foi lavada com 0,15 N de ácido clorídricoaquoso, secada sobre sulfato de sódio anídrico, e em seguida o solvente foidestilado sob pressão reduzida. Purificando o resíduo resultante usandocromatografia de coluna de sílica-gel (cloreto de metileno: metanol = 30:0 a10:1), 136,4 mg (33%) de (9S)-9({[2-(ferc-butoxicarbonila-metila-amino)-etil]-metila-amino}-acetóxi)-9-etila-1-pentila-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2,:6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona foi obtido como uma substância amorfa amarela.
1H-RMN (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 0,85 - 0,95 (6H, m), 1,27 -1,50 (4H, m), 1,40 (9H, s), 1,70 - 1,84 (2H, m), 2,03 - 2,30 (2H, m), 2,39 (3H,s), 2,58 - 2,70 (2H, m), 2,80 (3H, s), 3,18 - 3,36 (2H, m), 3,48 (2H, s), 3,81(2Η, t, J = 7,3 Hz), 5,21 (2Η, s), 5,37 (1Η, d, J = 17,3 Hz), 5,64 (1H, d, J =17,3 Hz), 7,07 (1 Η, s), 7,14 (1 Η, dd, J = 1,3, 7,3 Hz), 7,38 (1H, s), 7,53 - 7,70(2H, m)
ESI (modo LC-MS positivo) m/z 687 (M+H).PROCESSO 1-D
CLORIDRATO DE (9S)-9-ETILA-9-(rMETlLA-(2-METILAMINO-ETIÜ-AMINQ1-ACETÓXP-1 -PENTILA-1 H.12H-PIRANO[3",4":6',7']INDOLIZINO[1',2':6,5]PIRIDO[4,3,2-DE]QUINAZOLINA-10,13(9H,15H)-DIONA
<formula>formula see original document page 62</formula>
136,4 mg (0.20 mmol) de (9S)-9-({[2-(ferc-butoxicarbonila-metila-amino)-etil]-metila-amino}-acetóxi)-9-etila-1 -pentila-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1 \2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona preparado no Processo 1-C foi dissolvido em solução a1 N de ácido clorídrico-ácido acético (3 mL), e em seguida agitado em tem-peratura ambiente por 2,5 horas.
Acetato de etila foi adicionado à solução da^eaçãó, isto foi emseguida agitado em temperatura ambiente por 30 minutos, e o sólido resul-tante foi coletado por filtração, e 102,7 mg (74%) de ácido clorídrico de (9S)-9-etila-9-{[metila-(2-metilamino-etil)-amino]-acetóxi}-1-pentila-1 H,12H-pirano[3",4":6\7']indolizino[1 \2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona (composto 1A) foi obtido como um sólido vermelhoamarelado.
1H-RMN (270 MHz, CD3OD) δ (ppm): 0,99 (3H, t, J = 6,9 Hz),1,09 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,40 - 1,62 (4H, m), 1,88 - 2,02 (2H, m), 2,15 - 2,31(2H, m), 2,75 (3H, s), 2,96 - 3,06 (3H, m), 3,39 - 3,62 (4H, m), 4,25 (2H, t, J =7,9 Hz), 4,44 - 4,60 (1H, m), 4,87 - 5,03 (1H, m), 5,53 (2H, s), 5,54 (1H, d, J= 17,2 Hz), 5,67 (1H, d, J = 17,2 Hz), 7,55 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,96 - 8,17(3H, m), 8,33(1 H,s)ESI (modo LC-MS positivo) m/z 587 (M+H),EXEMPLO 2
CLORIPRATO DE (9S)-9-ETILA-9-(GLICILA-SARCOSILAÓXn-1-PENTILA-1H,12H-PIRANO[3",4":6',7'1INDOLIZINO[1'.2':6.5]PIRIDO[4,3.2-DE]QUINAZQLINA-10.13 (9H,15H)-DIONA (COMPOSTO 2A)
<formula>formula see original document page 63</formula>
PROCESSO 2-A
(9S)-9-(fN-(rE/?C-BUTOXICARBONlL)-GLICIL1-SARCOSILÓXI)-9-ETILA-1-
PENTILA-1H,12H-PIRANO[3".4":6'.7']INDOLIZINO[1'.2':6.5]PIRIDO[4.3.2-
DE]QUINAZOLINA-1Q.13(9H.15H)-DIONA
<formula>formula see original document page 63</formula>
1,4g (5,67mmol) de [N-(terc-butoxicarbonil0-glicil]-sarcosina, aqual é uma substância conhecida (Helvetica Chimica Acta, 1991, 74, 197),1,3 g (2,84 mmols) de (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-pentila-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona, 2,2 g (11,34 mmols) de cloridrato de 1-etila-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, e 1,4 g (11,34 mmols) de 4-dimetilaminopiridina foram dissolvidos em cloreto de metileno (50 mL), e emseguida agitados em temperatura ambiente por 1,5 horas.
A solução da reação foi lavada com 0,2 N de ácido clorídrico a-quoso e solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio, emseguida secada sobre sulfato de sódio anídrico, e em seguida o solvente foidestilado sob pressão reduzida. Purificação do resíduo resultante foi realiza-da usando cromatografia de coluna de sílica-gel (cloreto de metileno: meta-nol = 100:1 a 30:1), e em conseqüência, 1,34 g (69%) de (9S)-9-{[N-(íerc-butoxicarbonil)-glicil]-sarcosilóxi}-9-etila-1-pentila-1H,12H-pirano[3",4,,:6',7']indolizino[1',2,:6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona foi obtido como uma substância amorfa vermelha ama-relada.
1H-RMN (270 MHz, CDCI3) δ (ppm):
Rotâmero A* 0,86 - 1,04 (6H, m), 1,24 - 1,53 (4H, m), 1,38 (9H,s), 1,70 - 1,90 (2H, m), 2,03 - 2,36 (2H, m), 3,04 (3H, s), 3,83 (2H, t, J = 7,1Hz), 3,96 - 4,05 (2H, m), 4,12 (1H, d, J = 17,7 Hz), 4,57 (1H, d, J = 17,7 Hz),5,21 (2H, s), 5,38 (1H, d, J = 17,3 Hz), 5,46 - 5,56 (1H, m), 5,66 (1H, d, J =17,3 Hz), 7,10-7,21 (2H,m), 7,40(1 H,s), 7,60-7,75 (2H,m);
Rotâmero B* 0,86 - 1,04 (6H, m), 1,24 - 1,53 (4H, m), 1,38 (9H,s), 1,70 - 1,90 (2H, m), 2,03 - 2,36 (2H, m), 3,02 (3H, s), 3,83 (2H, t, J = 7,1Hz), 3,90 - 3,96 (2H, m), 4,12 (1H, d, J = 17,7 Hz), 4,57 (1H, d, J = 17,7 Hz),5,24 (2H, s), 5,38 (1H, d, J = 17,3 Hz), 5,46 - 5,56 (1H, m), 5,68 (1H, d, J =17,3 Hz), 7,10 - 7,21 (2H, m), 7,40 (1H, s), 7,60 - 7,75 (2H, m).
*A proporção dos dois rotâmeros, A e B, foi aproximadamente5:1.
ESI (modo LC-MS positivo) m/z 687 (M+H).
PROCESSO 2-B
CLORIDRATO DÉ (9S)-9-ETILA-9-(GLICILA-SARCOSILAÓXI)-1 -PENTILA-
1H,12H-PIRANO[3",4":6',7']INDOLIZINO[1'.2':6,5]PIRIDO[4,3,2-
DE]QUINAZOLINA-10,13(9H,15H)-DIONA
<formula>formula see original document page 64</formula>
1,33 g (1,94 mmol) de (9S)-9-{[N-(terc-butoxicarbonil)-glicil]-sarcosilóxi}-9-etila-1 -pentila-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2,:6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona, a qual foi preparada no Processo 2-A, foi dissolvidoem solução a 1 N de ácido clorídrico-ácido acético (15 mL), e em seguidaagitado em temperatura ambiente por 2 horas e 45 minutos.
Acetato de etila foi adicionado à solução da reação, a qual foi emseguida agitada em temperatura ambiente por 30 minutos, o sólido resultan-te foi coletado por filtração, e 1,28 g (100%) de ácido clorídrico de (9S)-9-etila-9-(glicila-sarcosilaóxi)-1-pentila-1H,12H-
pirano[3",4":6,,7']indolizino[1,,2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-1O,13(9H,15H)-diona (composto 2A) foi obtido como um sólido amarelo.1H-RMN (270 MHz, CD3OD) δ (ppm):
Rotâmero A* 0,99 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,03 (3H, t, J = 7,6 Hz),1,34 - 1,58 (4H, m), 1,90 - 2,00 (2H, m), 2,14 - 2,30 (2H, m), 3,11 (3H, s),3,99 (2H, s), 4,25 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,56 (1H, d, J = 17,9 Hz), 4,57 (1H, d, J= 17,9 Hz), 5,51 (IHf d, J = 17,4 Hz), 5,52 (2H, s), 5,61 (1H, d, J = 17,4 Hz),7,52 - 7,57 (1H, m), 7,89 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,10 (1H, t, J = 8,2Hz), 8,38 (1H, s);
Rotâmero B* 0,99 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,08 (3H, t, J = 7,3 Hz),1,34 - 1,58 (4H, m), 1,90 - 2,00 (2H, m), 2,14 - 2,30 (2H, m), 3,08 (3H, s),3,90 (1H, d, J = 16,5 Hz), 4,02 (1H, d, J = 16,5 Hz), 4,25 (2H, t, J = 7,3 Hz),4,62 (1H, d, J = 18,8 Hz), 4,76 (1H, d, J = 18,8 Hz), 5,52 (2H, s), 5,53 (1H, d,J = 16,9 Hz), 5,65 (1H, d, J = 16,9 Hz), 7,52 - 7,57 (1H, m), 8,03 (1H, d, J =20 8,2 Hz), 8,10 (1H, t, J = 8,2 Hz), 8,19 (1H, s), 8,34 (1 Hf s).
*A proporção dos dois rotâmeros, AeB, foi aproximadamente3:2.
ESI (modo LC-MS positivo) m/z 587 (M+H).EXEMPLO 3
CLORIDRATO DE (9S)-9-m2-AMIN0-ETIÜ-METILA-AMIN01-ACETÓXI)-9-ETILA-1-PENTILA-1H.12H-PIRANO[3".4":6'.7'1INDOLIZINOn'.2':6.51PIRIDOf4.3.2-DE1QUINAZOLINA-10,13(9H,15H)-DIONA (COMPOSTO 3A)
<formula>formula see original document page 65</formula>PROCESSO 3-AÉSTER BENZÍLICO DE ÁCIDO (r2-(TCf?C-BUTOXICARBONILAMINO)-ETIU-METILA-AMINO)-ACÉTICO
<formula>formula see original document page 66</formula>
500 mg (1,42 mmol) de p-toluenossulfonato de éster benzílico desarcosina, 478 mg (2,13 mmols) de brometo de 2-(terc-butoxicarbonilamino)-etila, e 0,25 mL (2,13 mmols) de diisopropila-etilamina foram dissolvidos emcloreto de metileno (10 mL), e em seguida agitados em temperatura ambien-te por aproximadamente três dias. Depois do completamente da reação, asolução da reação foi concentrada e o resíduo obtido foi purificado por cro-matografia de coluna de sílica-gel (acetato de etil) para produzir 175 mg(38%) de éster benzílico de ácido {[2-(ferc-butoxicarbonilamino)-etil]-metila-aminoj-acético como um óleo viscoso incolor.
1H-RMN (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 1,44 (9H, s), 2,37 (3H, s),2,63 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,20 (2H, br,q), 3,33 (2H, s), 5,15 (1H, br,s), 5,16(2H, s), 7,32 - 7,39 (5H, m)
ESI (modo LC-MS positivo) m/z 323 (M+H).PROCESSO 3-BÁCIDO (f2-(TE/?C-BUTOXICARBONILAMINO)-ETIL1-METILÃ"AMINO)-ACÉTICO
<formula>formula see original document page 66</formula>
162 mg (0,5 mmol) de éster benzílico de ácido {[2-(terc-butoxicarbonilamino)-etil]-metila-amino}-acético preparado no Processo 3-Afoi dissolvido em metanol (5 mL), e em seguida 5% de paládio-carbono foiadicionado a este, e este foi agitado sob uma atmosfera de hidrogênio emtemperatura ambiente por uma hora. Depois de filtrar o material insolúvel, ofiltrado foi concentrado para produzir 116 mg (100%) de ácido {[2-(terc-butoxicarbonilamino)-etil]-metila-amino}-acético como um óleo viscoso inco-lor.1H-RMN (270 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 1,45 (9Η, s), 2,91 (3H, s),3,22 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,41 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,63 (2H, s)
ESI (modo LC-MS positivo) m/z 233 (M+H).PROCESSO 3-C
(9SV9-ar2-(rEfíC-BUTOXICARBONILAMINO)-ETILl-METILA-AMINO)-ACETÓXI)-9-ETILA-1-PENTILA-1 H.12H-
PIRANOr3".4":6'.7'1INDOLIZINOri'.2':6.51PIRIDOf4.3.2-DE1QUINAZOLINA-10,13(9H,15H)-DIONA
<formula>formula see original document page 67</formula>
112 mg (0,48 mmol) de ácido {[2-(terc-butoxicarbonilamino)-etil]-metila-aminoj-acético preparado no Processo 3-B, 157 mg (0,34 mmol) de(9S)-9-etila-9-hidróxi-1-pentila-1H,12H-pirano[3",4":6',7,]indolizino[1',2':6,5]pirido[4I3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona, 197 mg (1,03 mmol) de cloridrato de 1-etila-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiímida, e 83 mg (0,68 mmol) de 4-dimetilaminopiridina foram dissolvidos em cloreto de metileno (10 ml_), e emseguida agitados em temperatura ambiente potitês horas.
A solução da reação foi lavada com solução a 0,3 N de ácidoclorídrico aquoso, secada sobre sulfato de sódio anídrico, e em seguida osolvente foi destilado sob pressão reduzida. Purificando o resíduo obtido porcromatografia de coluna de sílica-gel (cloreto de metileno: metanol = 50:1),61 mg (27%) de (9S)-9-({[2-(íerc-butoxicarbonilamino)-etil]-metila-amino}-acetóxi)-9-etila-1-pentila-1 H,12H-pirano^^^^J^indolizinotV^^e.õlpirido^.S^-dejquinazolina-10,13(9H,15H)-diona foi obtido como um óleo viscoso amarelo.
1H-RMN (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 0,88 - 1,00 (6H, m), 1,32 -1,53 (4H, m), 1,42 (9H, s), 1,73 - 1,86 (2H, m), 2,08 - 2,36 (2H, m), 2,39 (3H,s), 2,63 (2H, t, J =5,9 Hz), 3,20 (2H, br,q), 3,46 (2H, s), 3,82 (2H, t, J = 7,1Hz), 5,21 (1H, br,s), 5,22 (2H, s), 5,40 (1H, d, J = 17,2 Hz), 5,67 (1H, d, J =17,2 Hz), 7,10 (1 Η, s), 7,14 (1Η, br,d), 7,40 (1H, br,s), 7,58 - 7,70 (2H, m)
ESI (modo LC-MS positivo) m/z 673 (M+H).
PROCESSO 3-D
CLORIDRATO DE (9S)-9-{[(2-AMINO-ETIL)-METILA-AMINO]-ACETÓXI)-9-ETILA-1-PENTILA-1H.12H-
PIRANOf3",4":6'.7'llNDOLIZINOÍ1'.2':6.5lPIRIDOf4.3.2-DE1QUINAZOLINA-10.13(9H.15H)-DIONA
<formula>formula see original document page 68</formula>
58 mg (0,086 mmol) de (9S)-9-({[2-(terc-butoxicarbonilamino)-etil]-metila-amino}-acetóxi)-9-etila-1-pentila-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona preparado no Processo 3-C foi dissolvido em solução a1N de ácido clorídrico-ácido acético (2 mL), e em seguida agitados em tem-peratura ambiente por quatro horas.
Acetato de etila foi adicionado à solução da reação, a qual foi emseguida agitada em temperatura ambiente por 30 minutos, e o sólido resul-tante foi coletado por filtração, e deste modo, 54 mg (93%) de cloridrato de(9S)-9-{[(2-amino-etil)-metila-amino]-acetóxi}-9-etila-1-pentil1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2,:6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona (composto 3A) foi obtido como um sólido amarelo.
1H-RMN (270 MHz, CD3OD) δ (ppm): 0,99 (3H, t, J = 6,9 Hz),1,09 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,39 - 1,62 (4H, m), 1,88 - 2,02 (2H, m), 2,16 - 2,30(2H, m), 3,07 (3H, s), 3,37 - 3,61 (4H, m), 4,25 (2H, br,t), 4,62 (1H, d, J =17,5 Hz), 5,05 (1H, d, J = 17,5 Hz), 5,52 (2H, s), 5,53 (1H, d, J = 17,5 Hz),5,67 (1H, d, J = 17,5 Hz), 7,55 (1H, br,d), 7,98 - 8,16 (3H, m), 8,32 (1H, s)ESI (modo LC-MS positivo) m/z 573 (M+H).
EXEMPLO 4
CLORIDRATO DE (9S)-9-ETILA-9-(SARCOSILA-SARCOSILAÓXn-1-PENTILA-1 H.12H-PIRANO[3".4":6'.7']INDOLIZINOf['.2':6.5]PIRIDO[4,3,2-DE]QUINAZOLINA-1Q,13(9H.15H)-DIONA (COMPOSTO 4A)<formula>formula see original document page 69</formula>
PROCESSO 4-A
(9S)-9-frN-rEf?C-BUTOXICARBONIÜ-SARCOSIL1-SARCOSILÓXI)-9-ETILA-1 -PENTILA-1 H.12H-PIRANOr3".4":6',7']INDOLIZINO[1 '.2':6.5]PIRIDO[4,3,2-De]quinazolina-10,13(9H,15H)-Diona
<formula>formula see original document page 69</formula>
113 mg (0,44 mmol) de [N-(terc-butoxicarbonil)-sarcosil]-sarcosina, a qual é uma substância conhecida, 100 mg (0,22 mmol) de (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-pentila-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H, 15H)-diona, 125 mg (0,65 mmol) de cloridrato de 1-etila-3-(3-dimetilammefpropil)-carbodiimida, e 53 mg (0,44 mmol) de 4-dimetilaminopiridina foram dissolvidos em cloreto de metileno (6 mL), e emseguida agitados em temperatura ambiente por 3,5 horas.
A solução da reação foi lavada com 0,25 N de ácido clorídricoaquoso e solução aquosa de carbonato de hidrogênio de sódio, secada so-bre sulfato de sódio anídrico, e em seguida o solvente foi destilado sob pres-são reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna desílica-gel (cloreto de metileno: metanol = 50:1), 103 mg (68%) de (9S)-9-{[N-terc-butoxicarbonil)-sarcosil]-sarcosilóxi}-9-etila-1-pentila-1H,12H-pirano[3")4":6',7']indolizino[1',2,:6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona foi obtido como uma substância amorfa amarela.
1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm):0,88 - 1,02 (6H, m), 1,25 - 1,51(13H, m), 1,73 - 1,82 (2H, m),2,11 - 2,32 (2Η, m), 2,84 (3Η, m), 3,02 (3Η, m), 3,80 (2Η, br,t), 3,92 - 4,29(3H, m), 4,58 - 4,71 (1H, m), 5,12 - 5,70 (4H, m), 7,04 - 7,19 (2H, m), 7,39(1H, m), 7,55-7,68 (2H,m)
ESI (modo LC-MS positivo) m/z 701 (M+H).
PROCESSO 4-B
CLORIDRATO DE (9S)-9-ETILA-9-fSARCOSILA-SARCOSILAÓXn-1-PENTILA-1H.12H-PIRANOf3".4":6'.7'1INDOLIZINOn'.2':6.51PIRIDOf4.3.2-
DE1QUINAZOLINA-1Q,13(9H.15H)-DIONA
<formula>formula see original document page 70</formula>
98 mg (0,14 mmol) de (9S)-9-{[N-terc-butoxicarbonil)-sarcosil]-
sarcosilóxi}-9-etila-1-pentila-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1 \2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona preparado no Processo 4-A foi dissolvido em solução a1N de ácido clorídrico-ácido acético (3 mL), e em seguida agitados em tem-peratura ambiente por duas horas.
Acetato de etila foi adicionado à solução da reação, a qual foi emseguida agitada em temperatura ambiente por 30 minutos, e o sólido resuU*.tante foi coletado por filtração, e deste modo, 67 mg (71%) de (9S)-9-etila-9-(sarcosila-sarcosilaóxi)-1-pentila-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1 \2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-
10,13(9H,15H)-diona cloridrato (composto 4A) foi obtido como um sólidoamarelo.
1H-RMN (270 MHz, CD3OD) δ (ppm):
0,96-1,11 (6H, m), 1,40 - 1,62 (4H, m), 1,87-2,01 (2H, m),2,1525 - 2,31 (2H, m), 2,71 (3H, s), 3,10 (3H, m), 4,05 - 4,15 (2H, m), 4,24 (2H, br,t),4,55 - 4,70 (2H, m), 5,46 - 5,70 (4H, m), 7,52 (1H, m), 7,81 - 8,15 (3H, m),8,34 (1H,m)
ESI (modo LC-MS positivo) m/z 601 (M+H).
EXEMPLO 5CLORIDRATO DE ÉSTER (S)-4-ETILA-3.13-DIOXO-3,4.12.13-TETRAIDRO-1H-2-OXA-6.12A-DIAZA-DIBENZOÍB.H1FLUOREN-4-ÍLICO DE ÁCIDO (A-MINOACETILA-METILA-AMINOVACÉTICO (COMPOSTO 5A)
<formula>formula see original document page 71</formula>
PROCESSO 5-A
ÉSTER (S)-4-ETILA-3.13-DIOXO-3.4.12.13-TETRAIDRO-1H-2-OXA-6.12A-DIAZA-DIBENZOrB,H1FLUOREN-4-ÍLICO DE ÁCIDO (TERC-BUTOXICARBONILAMINOACETILA-METILA-AMINO)-ACÉTICO
<formula>formula see original document page 71</formula>
441 mg (1,93 mmol) de N-(íerc-butoxicarbonil)-glicil]-sarcosina,250 mg (0,77 mmol) de camptotecina, 343 mg (1,93 mmol) de cloridrato de1-etila-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, e 87 mg (0,77 mmol) de A-dimetilaminopiridina foram dissolvidos em metileno cloreto (130 mL), e emseguida agitados em temperatura ambiente por 15 horas.
A solução da reação foi lavada com 0,3 N de ácido clorídrico a-quoso e carbonato de hidrogênio de sódio, e secada sobre sulfato de sódioanídrico, e em seguida o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Purifi-cando o resíduo obtido por cromatografia de coluna de sílica-gel (cloreto demetileno: metanol = 30:1), 410 mg (99%) de éster (S)-4-etila-3,13-dioxo-3,4,12,13-tetraidro-1 H-2-oxa-6,12a-diaza-dibenzo[b,h]fluoren-4-ílico de ácido(íerc-butoxicarbonilaminoacetil-metila-amino)-acético foi obtido como um só-lido amarelo.
1H-RMN (270 MHz, CDCI3) δ (ppm):1,00 (3H, t, J = 7,6Hz), 1,35(9H, s), 2,08 - 2,34 (2H, m), 3,05 (3H,s), 3,90 - 4,24 (3H, m), 4,61 (1H, m), 5,28 (2H, br.s), 5,40 (1H, d, J = 17,2Hz), 5,47 (1H, br.s), 5,69 (1H, d, J = 17,2 Hz), 7,30 (1H, s), 7,68 (1H, br,t),7,84 (1 Η, br,t), 7,93 (1 Η, br,d), 8,29 (1 Η, br,d), 8,40 (1 Η, s)
FAB-MS (positive mode) m/z 577 (M+H).PROCESSO 5-B
ÁCIDO CLORÍDRICO DE ÉSTER (SM-ETILA-3,13-DIOXO-3.4,12,13-TETRAIDRO-1H-2-OXA-6.12A-DIAZA-DIBENZOrB,H1FLUOREN-4-ÍLICO DEÁCIDO (AMINOACETILA-METILA-AMINO)-ACÉTICO
<formula>formula see original document page 72</formula>
39 mg (0,068 mmol) de éster (S)-4-etila-3,13-dioxo-3,4,12,13-tetraidro-1H-2-oxa-6,12a-diaza-dibenzo[b,h]fluoren-4-ílico de ácido (terc-butoxicarbonilaminoacetil-metila-amino)-acético preparado no Processo 5-Afoi dissolvido em solução a 1 N de ácido clorídrico-acetato de etila (2 mL), eem seguida agitados em temperatura ambiente por quatro horas.
Acetato de etila foi adicionado à solução da reação, esta foi emseguida agitada em temperatura ambiente por 30 minutos, e o sólido resul-tante foi coletado por filtração para produzir 28 mg (82%) de cloridrato deéster (S)-4-etila-3,13-dioxó-3,4,12,13-tetraidro-1 H-2-oxa-6,12a-diaza-
dibenzo[b,h]fluoren-4-ílico de ácidcL^(aminoacetila-metila-amino)-acético(composto 5A) como um sólido amarelo.
1H-RMN (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm):0,92 (3H, t, J = 7,3Hz), 2,11 - 2,24 (2H, m), 2,92 - 2,98 (3H, m),
3,90 (2H, m), 4,40 - 4,78 (2H, m), 5,30 (2H, br,s), 5,40 - 5,60 (2H, m), 7,18 -7,27 (1H, m), 7,75 (1H, br,t), 7,89 (1H, br.tj, 8,12 - 8,28 (2H, m), 8,25(br,s),8,72 (1H,s)
ESI (modo LC-MS positivo) m/z 477 (M+H).
EXEMPLO 6
SAL DE ÁCIDO TRIFLÚORACÉTICO DE (9S)-9-{2-f(R-2-AMINO-2-METOXICARBONIL)ETANOSSULFONILlETOXICARBONILÓXI}-9-ETILA-1-PENTILA-1H,12H-PIRANOf3".4":6'.7'1INDOLIZINO[1'.2':6.51PIRIDOÍ4.3.2-DE]QUINAZOLINA-10,13(9H,15HVDIONA (COMPOSTO 6A)<formula>formula see original document page 73</formula>
PROCESSO 6-A
(9S)-9-(2-BROMO-ETOXICARBONILAÓXO-9-ETILA-1-PENTILA-1H.12H-PIRANOr3".4":6'.7'1INDOLIZINOf1'.2':6,51PIRIDOí4.3.2-DE1QUINAZOLINA-10.13(9H.15H)-DIQNA
<formula>formula see original document page 73</formula>
620 mg (1,35 mmol) de (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-pentila-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',3':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H, 15H)-diona, 0,29 mL (2,70 mmol) de 2-bromoetila cloroformato,0,47 mL (2,70 mmol) de diisopropila-etilamina, e 165 mg (1,35 mmol) de 4-dimetilaminopiridina foram dissolvidos em metileno cloreto (20 mL), e emseguida agitados em temperatura ambiente por aproximadamente 24 horas.
A solução da reação foi lavada com 0,3 N de ácido clorídrico a-quoso, secada sobre sulfato de sódio anídrico, e em seguida o solvente foidestilado sob pressão reduzida. Purificando o resíduo obtido por cromatogra-fia de coluna de sílica-gel (acetato de etil), 681 mg (83%) de (9S)-9-(2-bromo-etoxicarbonilaóxi)-9-etila-1-pentila-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona foi obtido como um sólido amarelo.
1H-RMN (270 MHz1 CDCI3) δ (ppm): 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,00(3H, t, J = 7,6 Hz), 1,31 - 1,54 (4H, m), 1,72 - 1,86 (2H, m), 2,08 - 2,35 (2H,m), 3,50 (2H, t, J = 6,2Hz), 3,83 (2H, t, J = 7,3Hz), 4,41 (2H, t, J = 6,2Hz),5,23 (2H, s), 5,37 (1H, d, J = 17,0 Hz), 5,68 (1H, d, J = 17,0 Hz), 7,16 (1H,br,d), 7,22 (1H, s), 7,40 (1H1 s), 7,59 - 7,71 (2H, m)
ESI (modo LC-MS positivo) m/z 609, 611 (M+H).
PROCESSO 6-B
(9S)-9-(2-r(R-2-7EfíC-BUTOXICARBONILAMINO-2-METOXICARBONIÜETANOSSULFANIUETOXICARBONILÓXI)-9-ETILA-1-PENTILA-1H.12H-PIRANOf3".4":6'.7'1INDOLIZINOf1'.2':6.51PIRIDO[4.3,2-DE1QUINAZOLINA-10.13(9H.15H)-DI0NA
<formula>formula see original document page 74</formula>
50 mg (0,082 mmol) de (9S)-9-(2-bromo-etoxicarbonilaóxi)-9-etila-1 -pentila-1H ,12H-pirano[3",4":6')7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona preparado no Processo 6-A, 58 mg(0,25 mmol) de éster metílico de terc-butoxicarbonila-cisteína, e 34 mg (0,25mmol) de carbonato de potássio foram agitados em acetonitrila (2mL), emtemperatura ambiente por seis horas.
Depois da adição de metileno cloreto à mistura da reação, a so-lução foi lavada com 0,3 N de ácido clorídrico aquoso, secada sobre sulfatode sódio anídrico, e em seguida o solvente foi destilado sob pressão reduzi-da. Purificando o resíduo obtido por cromatografia de coluna de sílica-gel(cloreto de metileno: metanol = 50:1), 51 mg (82%) de (9S)-9-{2-[(R-2-íerc-butoxicarbonilamino-2-metoxicarbonil)etano1-pentila-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona foi obtido como um sólido amarelo.
1H-RMN (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 0,93 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,98(3H, t, J = 7,6 Hz), 1,30 - 1,54 (4H, m), 1,41 (9H, s), 1,68 - 1,86 (2H, m), 2,05- 2,34 (2H, m), 2,78 (2H, t, J = 6,8Hz), 2,89 - 3,05 (2H, m), 3,71 (3H, s), 3,82(2H, t, J = 7,3Hz), 4,23 (2H, t, J = 6,8Hz), 4,46 (1H, m), 5,23 (2H, s), 5,37(1H, d, J = 17,0 Hz), 5,42 (1H, m), 5,67 (1H, d, J = 17,0 Hz), 7,17 (1H, br,d),7,22 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,60 - 7,70 (2H, m)
ESI (modo LC-MS positivo) m/z 764 (M+H).
PROCESSO 6-C(9S)-9-(2-f(R-2-7EfíC-BUTOXICARBONILAMINO-2-METOXICARBONIL)ETANOSSULFONIL1ETOXICARBONILÓXI)-9-ETILA-1-PENTILA-1 H,12H-PlRANOí3".4":6'.7'1INDOLIZINOn'.2':6.5lPIRIDOf4.3.2-DE1QUINAZ0LINA-1Q.13(9H.15H)-DI0NA
<formula>formula see original document page 75</formula>
98 mg (0,13 mmol) de (9S)-9-{2-[(R-2-terc-butoxicarbonilamino-2-metoxicarbonil)etanossülfanil]etoxicarbonilóxi}-9-etila-1 -pentila-1 H,12H-pirano[3")4":6',7,]indolizino[1',2,:6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona preparado no Processo 6-B, e 158 mg (0,26 mmol) deOxone® foram agitados em metanol (5 mL) em temperatura ambiente por 2,5horas.
Cloreto de metileno foi adicionado à mistura da reação, a misturafoi lavada com água e secada sobre sulfato de sódio anídrico, e o solventefoi destilado sob pressão reduzida. Purificando o resíduo obtido por croma-tografia de coluna de sílica-gel (cloreto de metileno: metanol = 40:1), 93 mg(92%) de (9S)-9-{2-[(R-2-terc-butoxicarbonilamino-2-
metoxicarbonil)etanossulfonil]etoxicarbonilóxi}-9-etila-1 -pentila-1 H.12H-pirano[3",4":6',7,]indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona foi obtido como um sólido amarelo.
ESI (modo LC-MS positivo) m/z 796 (M+H).PROCESSO 6-D(9S)-9-(2-f (R-2-AMINO-2-METOXICARBONIÜETANOSSULFONIL1ETOXICARBONILÓXI)-9-ETILA-1-PENTILA-1H.12H-PIRANOf3".4":6'.7'1INDOLIZINOf1'.2':6,51PIRIDOf4.3,2-DE1QUINAZOLINA-10,13(9H. 15H)-PIONA TRIFLUOROACETATO
<formula>formula see original document page 75</formula>93 mg (0,12 mmol) de (9S)-9-{2-[(R-2-terc-butoxicarbonilamino-2-metoxicarbonil)etanossulfonil]etoxicarbonilóxi}-9-etila-1 -pentila-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona preparada no Processo 6-C, foi dissolvido em ácidotriflúoracético (3 ml_), e em seguida agitado em temperatura ambiente poruma hora.
Éter dietílico foi adicionado à solução da reação, e agitado emtemperatura ambiente por 10 minutos. O sólido resultante foi coletado porfiltração para produzir 88 mg (94%) de (9S)-9-{2-[(R-2-amino-2-metoxicarbonil)etanossulfonil]etoxicarbonilóxi}-9-etila-1-pentila-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1,,2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona trifluoroacetato (composto 6A) como um sólido amare-lo.
1H-RMN (270 MHz, CD3OD) δ (ppm): 0,95 (3H, t, J = 7,3 Hz),1,03 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,37 - 1,56 (4H, m), 1,76 - 1,92 (2H, m), 2,10 - 2,28(2H, m), 3,69 - 4,05 (6H, m), 3,90 (3H, s), 4,48 - 4,82 (3H, m), 5,35 (2H, s),5,48 (1H, d, J = 16,8 Hz), 5,64 (1H, d, J = 16,8 Hz), 7,13 (1H, br,d), 7,28 (1H,s), 7,56 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,71 (1H, m), 7,80 (1H, s)
ESI (modo LC-MS positivo) m/z 696 (M+H).
[EXEMPLO 7]
(9S)-9-(2-í(R-2-AMINO-2-
ETOXICARBONIÜETANOSSULFONILlETOXICARBONILÓXI)-9-ETILA-1-PENTILA-1 H,12H-PIRANOf3".4":6'.7'1INDOLIZINO[1',2':6.51PIRIDOf4.3.2-DE1QUINAZOLINA-10,13(9H. 15H)-DIONA CLORIDRATO (COMPOSTO 7A)
<formula>formula see original document page 76</formula>
PROCESSO 7-A
(9S)-9-(2-f(R-2-TEfíC-BUTOXICARBONILAMINO-2-ETOXICARBONIL)ETANOSSULFANIÜETOXICARBONILÓXI)-9-ETILA-1-PENTILA-1 H.12H-PlRANOr3".4":6'.7'1INDOLIZINOri'.2':6,51PIRIDOÍ4.3.2-DE1QUINAZ0LINA-10.13(9H, 15H)-DIONA
<formula>formula see original document page 77</formula>
270 mg (0,44 mmol) de (9S)-9-(2-bromo-etoxicarbonilaóxi)-9etila-1 -péntila-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona, 333 mg (1,33 mmol) de éster etílico deterc-butoxicarbonila-cisteína, e 184 mg (1,33 mmol) de carbonato de potás-sio foram agitados em acetonitrila (10 mL) em temperatura ambiente por 20horas.
Depois da adição de cloreto de metileno à mistura da reação, amistura foi lavada com 0,3 N de ácido clorídrico aquoso, secada sobre sulfa-to de sódio anídrico, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Purifi-cando o resíduo obtido por cromatografia de coluna de sílica-gel (cloreto demetileno: metanol = 50:1), 159 mg (46%) de (9S)-9-{2-[(R-2-ferc-butoxicarbonilamino-2-etoxicarbonil)etanossulfanil]etoxicarbonilóxi}-9-etila-1 -pentila-1 H,12H-pirano[3",4":6,7,]indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona foi obtido como um óleo amarelo.
1H-RMN (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,97(3H, t, J = 7,3 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,32 - 1,53 (4H, m), 1,41 (9H, s),1,73 - 1,85 (2H, m), 2,05 - 2,35 (2H, m), 2,79 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,88 - 3,05(2H, m), 3,83 (2H, t, J = 7,3Hz), 4,09 - 4,28 (4H, m), 4,43 (1H, m), 5,23 (2H,s), 5,37 (1H, d, J = 17,2 Hz), 5,43 (1H, m), 5,67 (1H, d, J = 17,2 Hz), 7,17(1H, br,d), 7,21 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,60 - 7,70 (2H, m)
PROCESSO 7-B
(9S)-9-{2-[(R-2-TERC-BUTOXICARBONILAMINO-2-ETOXICARBONIL)ETANOSSULFONIL]ETOXICARBONILÓXI)-9-ETILA-1-PENTILA-1H,12H-PIRANO[3",4":6'.7']lNDOLIZINO[1',2':6,5]PIRIDO[4,3,2-DE]QUINAZOLINA-10.13(9H, 15H)-DIONA<formula>formula see original document page 78</formula>
159 mg (0,20 mmol) de (9S)-9-{2-[(R-2-ferc-butoxicarbonilamino-2-etoxicarbonil)etanossulfanil]etoxicarbonilóxi}-9-etila-1-pentila-1H,12H-pirano[3,,)4":6',7,]indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3)2-de]quínazolina-10,13(9H,15H)-diona preparado no Processo 7-A, e 252 mg (0,41 mmol) deOxone® foram agitados em metanol (8 mL) em temperatura ambiente porduas horas.
Depois da adição de cloreto de metileno à mistura da reação, amistura foi lavada com água e secada sobre sulfato de sódio anídrico, e osolvente foi destilado sob pressão reduzida. Purificando o resíduo obtido porcromatografia de coluna de sílica-gel (cloreto de metileno: metanol = 40:1),141 mg (88%) de (9S)-9-{2-[(R-2-terc-butoxicarbonilamino-2-etoxicarbonil)etanossulfonil]etoxicarbonilóxi}-9-etila-1-pentila-1H,12H-pirano[3",4":6',7,]indolizino[1',2,:6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,1_5H)-diona4oi obtido como um sólido amarelo.
1H-RMN (270 MHz1 CDCI3) δ (ppm): 0,93 (3H, t, J = 6,9 Hz), 0,99(3H, t, J = 7,6 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,32 - 1,55 (4H, m), 1,45 (9H, s),1,72 - 1,87 (2H, m), 2,07 - 2,32 (2H, m), 3,25 - 3,52 (2H, m), 3,73 (2H, m),3,84 (2H, t, J = 7,3Hz), 4,23 (2H, q, J = 7,3Hz), 4,55 (2H, br,t), 4,71 (1H, m),5,25 (2H, s), 5,37 (1H, d, J = 17,2 Hz), 5,69 (1H, d, J = 17,2 Hz), 5,76 (1H, d,J =7,9Hz), 7,18 (1H, br,d), 7,19 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,61 - 7,72 (2H, m)
ESI (modo LC-MS positivo) m/z 810 (M+H).PROCESSO 7-C(9S)-9-(2-fR-2-AMINO-2-
ETOXICARBONIÜETANOSSULFONIL1ETOXICARBONILÓXI)-9-ETILA-1-PENTILA-1 H,12H-PIRANOr3".4":6'.7'1INDOLIZINO[1'.2':6,5]PIRIDO[4,3,2-DE]QUINAZOLINA-10,13(9H,15H)-DIONA CLORIDRATO<formula>formula see original document page 79</formula>
140 mg (0,17 mmol) de (9S)-9-{2-[(R-2rterc-butoxicarbonilamino-2-etoxicarbonil)etanossulfonil]etoxicarbonilóxi}-9-etila-1-pentila-1H,12H-pirano[3")4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona preparado no Processo 7-B, foi dissolvido em soluçãoa 1N de ácido clorídrico-ácido acético (5 mL), e em seguida agitados emtemperatura ambiente por uma hora.
Acetato de etila foi adicionado à solução da reação, e agitado emtemperatura ambiente por 30 minutos. O sólido resultante foi coletado porfiltração para produzir 127 mg (94%) de (9S)-9-{2-[R-2-amino-2-etoxicarbonil)etanossulfonil]etoxÍcarbonilóxi}-9-etila-1-pentila-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H, 15H)-diona cloridrato (composto 7A) como um sólido amarelo.
1H-RMN (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 0,99 (3H, t, J = 7,6 Hz),1,04 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,40 - 1,60 (4H, m), 1,92 -2.0012H, m), 2,10 - 2,25 (2H, m), 3,70 - 3,86 (3H, m), 4,10 (1H, dd, J =15,2.4,0Hz), 4,25 (2H, t, J = 8,0Hz), 4,36 (2H, q, J = 7,6Hz), 4,60 (2H, t, J =5,2Hz), 4,77 (1H, m), 5,52 (1H, d, J = 16,8 Hz), 5,54 (2H, s), 5,65 (1H, d, J =16,8 Hz), 7,54 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,83 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,09(1H, br,t), 8,38(1H,s)
ESI (modo LC-MS positivo) m/z 710 (M+H).
EXEMPLO 8
(9S)-9-[2-(2-AMINOETANOSSULFONIL)ETOXICARBONILAÓX]-9-ETILA-1-PENTILA-1 H.12H-PIRANO[3".4":6'.7'1INDOLIZINO[1'.2':6.5]PIRIDO[4,3.2-DE]QUINAZOLINA-10.13(9H.15H)-DIONA CLORIDRATO (COMPOSTO 8A)<formula>formula see original document page 80</formula>
PROCESSO 8-A(9S)-9-[2-(2- TERC-
BUTOXICARBONILAMINOETANOSSULFONIL)ETOXICARBONILAÓXn-9-
ETILA-1 -PENTILA-1 H.12H-PIRANOr3",4":6',7'llNDOLIZINO[1'.2':6.5]PIRIDO
[4.3.2-DE]QUINAZOLINA-10,13(9H.15H)-DIONA
<formula>formula see original document page 80</formula>
825 mg (1,8 mmol) de (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-pentila-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1,,2,:6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H, 15H)-diona, 543 mg (2,7 mmol) de p-nitrofenila cloroformato, 0,47mL (2,7 mmol) de diisopropila-etilamina, e 220 mg (1,8 mmol) de 4-dimetilaminopiridina foram dissolvidos em cloreto de metileno (16 mL) sobregelo, e em seguida agitados em temperatura ambiente por três horas. Emseguida, 1,6 g (6,3 mmol) de 2-(2-íerc:butoxicarbonilami-noetanossulfonil)etanol (Tetrahedron, 55 (1999), 6623-6634) foi adicionado aesta solução, e esta foi agitada em temperatura ambiente por aproximada-mente 24 horas.
A solução da reação foi lavada com 0,3 N de ácido clorídrico a -quoso, secada sobre sulfato de sódio anídrico, e em seguida o solvente foidestilado sob pressão reduzida. Purificando o resíduo obtido por cromatogra-fia de coluna de sílica-gel (cloreto de metileno: metanol = 30:1), 550 mg(42%) de (9S)-9-[2-(2-/erc-butoxicarbonilaminoetanossulfonil)e-toxicarbonilaóxi]-9-etila-1-pentila-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona foi obtido como um sólido amarelo.1H-RMN (270 MHz1 CDCI3) δ (ppm): 0,94 (3Η, t, J = 7,3 Hz), 1,00(3H, t, J = 7,3 Hz),, 1,33 - 1,55 (4H, m), 1,43 (9H, s), 1,73 - 1,86 (2H, m),2,07 - 2,31 (2H, m), 3,20 - 3,49 (4H, m), 3,70 (2H, m), 3,84 (2H, t, J = 7,3Hz),4,57 (2H, br,t), 5,25 (2H, s), 5,37 (1H, d, J = 17,2 Hz), 5,45 (1H, m), 5,69 (1H,d, J = 17,2 Hz), 7,15-7,20 (2H, m), 7,41 (1H,s), 7,61 - 7,73 (2H, m)
PROCESSO 8-B
(9S)-9-f2-(2-AMINOETANOSSULFONIUETOXICARBONILAÓXI1-9-ETILA-1-PENTILA-1 H.12H-PIRANO[3",4":6',7'1INDOLIZINOf1 '.2':6,5PIRIDOr4,3.2-DE1QUINAZOLINA-10.13(9H. 15H)-DIONA CLORIDRATO
<formula>formula see original document page 81</formula>
530 mg (0,72 mmol) de (9S)-9-[2-(2-íerc-butoxicarbonilaminoetanossulfonil)etoxicarbonilaóxi]-9-etila-1-pentila-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1 \2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona preparado no Processo 8-Afoi dissolvido em solução a1 N de ácido clorídrico-ácido acético (10 mL), e em seguida agitado em tem-peratura ambiente por uma hora. .
Acetato de etila foi adicionado à solução da reação, a qual foi emseguida agitada em temperatura ambiente por 30 minutos, e o sólido resul-tante foi coletado por filtração para produzir 480 mg (94%) de (9S)-9[2-(2-aminoetanossulfonil)etoxicarbonilaóxi]-9-etila-1 -pentila-1 H,12H-pirano[3",4":6,,7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona cloridrato (composto 8A) como um sólido amarelo.
1H-RMN (270 MHz, CD3OD) δ (ppm): 0,94 - 1,05 (6H, m), 1,40 -161 (4H, m), 1,90 - 2,04 (2H, m), 2,07 - 2,28 (2H, m), 3,48 - 3,81 (6H, m),4,25 (2H, br,t), 4,55 (2H, m), 5,51 (1H, d, J = 17,2 Hz), 5,53 (2H, s), 5,65 (1H,d, J = 17,2 Hz), 7,52 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,90 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,08(1 H,br,t), 8,35(1 H,s)
ESI (modo LC-MS positivo) m/z 638 (M+H).
ESI (modo LC-MS positivo) m/z 738 (M+H).EXEMPLO DE TESTE 1
A administração parenteral dos pró-fármacos de camptotecinahidrossolúveis representadas pela fórmula (2) mancionada acima nos mode-los de camundongo de câncer pancreático humano apresentaram forte ativi-dade de inibição de crescimento de câncer. Portanto, estes compostos depró-fármacos são úteis como agentes antitumorais. Um exemplo da ativida-de antitumoral é mostrado abaixo.DETERMINAÇÃO DE EFEITOS ANTITUMORAIS
Os efeitos antitumorais foram determinados para exemplos típi-cos dos grupos de compostos da presente invenção. Os efeitos antitumoraisforam determinados usando camundongos portando tumor gerado por trans-plantação subcutânea da linhagem celular de câncer pancreático humanoAsPC-1 obtida da American Type Culture Collection (Virgínia, EUA) no pes-coço ventral direito de camundongos BALB/c nude adquiridos da JapanCharles River.
Depois de um período de quarentena de uma semana, os ca-mundongos nude adquiridos foram submetidos a transplantação subcutâneade 4,8 χ 106 células AsPC-1 em seu pescoço ventral direito. Camundongoscom um tamanho de tumor atingindo 200 mm3 aproximadamente foramsubmetidos ao experimento.
Os compostos foram dissolvidos em 1 mM de ácido cítrico / sali-na fisiológica (pH 3,1 a 3,2), e foram administrados por via intravenosa. Aadministração foi realizada uma vez por semana por três semanas, por umtotal de três administrações. O efeito antitumoral foi determinado como inibi-ção do crescimento do tumor (TGI), usando a seguinte equação.
Inibição do crescimento tumoral (TGI) (%) = {(1- quantidade decrescimento tumoral no grupo tratado com o fármaco / quantidade de cres-cimento tumoral no grupo controle) χ 100}
Os resultados são mostrados na Tabela 3.
TABELA 3
<table>table see original document page 82</column></row><table>pirano[3",4":6',7,]indolizino[1',2,:6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona cloridrato (composto 8A) como um sólido amarelo.
1H-RMN (270 MHz, CD3OD) δ (ppm): 0,94 - 1,05 (6H, m), 1,40 -1.61 (4H, m), 1,90 - 2,04 (2H, m), 2,07 - 2,28 (2H, m), 3,48 - 3,81 (6H, m),4,25 (2H, br,t), 4,55 (2H, m), 5,51 (1H, d, J = 17,2 Hz), 5,53 (2H, s), 5,65 (1H,d, J = 17,2 Hz), 7,52 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,90 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 8,6Hz), 8,08 (1H, br,t), 8,35 (1H, s)
ESI (modo LC-MS positivo) m/z 638 (M+H).
EXEMPLO DE TESTE 1
A administração parenteral dos pró-fármacos de camptotecinahidrossolúveis representadas pela fórmula (2) mancionada acima nos mode-los de camundongo de câncer pancreático humano apresentaram forte ativi-dade de inibição de crescimento de câncer. Portanto, estes compostos depró-fármacos são úteis como agentes antitumorais. Um exemplo da ativida-de antitumoral é mostrado abaixo.
DETERMINAÇÃO DE EFEITOS ANTITUMORAIS
Os efeitos antitumorais foram determinados para exemplos típi-cos dos grupos de compostos da presente invenção. Os efeitos antitumoraisforam determinados usando camundongos portando tumor gerado por trans-plantação subcutânea da linhagem celular de câncer pancreático humanoAsPC-1 obtida da American Type Culture Collection (Virgínia, EUA) no pes-coço ventral direito de camundongos BALB/c nude adquiridos da JapanCharles River.
Depois de um período de quarentena de uma semana, os ca-mundongos nude adquiridos foram submetidos a transplantação subcutâneade 4,8 χ 106 células AsPC-1 em seu pescoço ventral direito. Camundongoscom um tamanho de tumor atingindo 200 mm3 aproximadamente foramsubmetidos ao experimento.
Os compostos foram dissolvidos em 1 mM de ácido cítrico / sali-na fisiológica (pH 3,1 a 3,2), e foram administrados por via intravenosa. Aadministração foi realizada uma vez por semana por três semanas, por umtotal de três administrações. O efeito antitumoral foi determinado como inibi-TABELA 4
<table>table see original document page 84</column></row><table>
EXEMPLO DE TESTE 3
A administração parenteral dos pró-fármacos de camptotecinahidrossolúveis representadas pela fórmula (2) mencionada acima em mode-los de camundongo de câncer pancreático humano apresentaram forte ativi-dade de inibição de crescimento de câncer. Portanto, estes compostos depró-fármacos são úteis como agentes antitumorais. Um exemplo da ativida-de antitumoral é mostrado abaixo.
DETERMINAÇÃO DE EFEITOS ANTITUMORAIS
Efeitos antitumorais foram determinados para exemplos típicosdos grupos de compostos da presente invenção. Os efeitos antitumorais fo-ram determinados usando camundongos portando tumor gerado por trans-plantação subcutânea da linhagem celular de câncer pancreático humanoBxPC-3 obtida da American Type Culture Collection (Virgínia, EUA) no pes-coço ventral direito de camundongos BALB/c nude adquiridos da JapanCharles River.
Depois de um período de quarentena de sete dias, os camun-dongos nude adquiridos foram submetidos a transplantação subcutânea de 9χ 106 células BxPC-3 em seu pescoço ventral direito. Camundongos com umtamanho de tumor atingindo 400 mm3 aproximadamente foram submetidosao experimento.
Os compostos foram dissolvidos em 1 mM de ácido cítrico / sali-na fisiológica (pH 3,1-3,2), e foram administrados por via intravenosa. A ad-ministração foi realizada uma vez por semana por três semanas, por um totalde três administrações. O efeito antitumoral foi determinado como inibiçãodo crescimento do tumor (TGI), usando a seguinte equação.
Inibição do crescimento tumoral (TGI) (%) = {(1- quantidade decrescimento tumoral no grupo tratado com o fármaco / quantidade de cres-cimento tumoral no grupo controle) χ 100}
Os resultados são mostrados na Tabela 5.
<table>table see original document page 85</column></row><table>
EXEMPLO DE TESTE 4
A administração parenteral dos pró-fármacos de camptotecinahidrossolúveis representadas pela fórmula (2) mencionada acima em mode-los de camundongo de câncer ovariano humano apresentaram forte ativida-de de inibição de crescimento de câncer. Portanto, estes compostos de pró-fármacos são úteis como agentes antitumorais. Um exemplo da atividadeantitumoral é mostrado abaixo.
DETERMINAÇÃO DOS EFEITOS ANTITUMORAIS
Os efeitos antitumorais foram determinados para exemplos típi-cos dos grupos de compostos da presente invenção. Os efeitos antitumoraisforam determinados usando camundongos portando tumor gerado pelatransplantação subcutânea da linhagem celular de câncer ovariano humanoPA-1 obtida da American Type Culture Collection (Virgínia, EUA) no pescoçoventral direito de camundongos BALB/c nude adquiridos da Japan CharlesRiver.
Depois de um período de quarentena de uma semana, os ca-mundongos nude adquiridos foram submetidos a transplantação subcutâneade 9,8 χ 106 células PA-1 em seu pescoço ventral direito. Camundongos comum tamanho de tumor atingindo 200 mm3 aproximadamente foram submeti-dos ao experimento.
Os compostos foram dissolvidos em salina fisiológica, e foramadministrados por via intravenosa. A administração foi realizada uma vez porsemana por três semanas, por um total de três administrações. O efeito anti-tumoral foi determinado como inibição do crescimento do tumor (TGI), usan-do a seguinte equação.
Inibição do crescimento tumoral (TGI) (%) = {(1- quantidade decrescimento tumoral no grupo tratado com o fármaco / quantidade de cres-cimento tumoral no grupo controle) χ 100}
Os resultados são mostrados na Tabela 6.
TABELA 6
<table>table see original document page 86</column></row><table>
EXEMPLO DE TESTE 5
A administração parenteral dos pró-fármacos de camptotecinahidrossolúveis representadas pela fórmula (2) mencionada acima em mode-los de camundongo de câncer ovariano humano apresentaram forte ativida-de de inibição de crescimento de câncer. Portanto, estes compostos de pró-fármacos são úteis como agentes antitumorais. Um exemplo da atividadeantitumoral é mostrado abaixo.
DETERMINAÇÃO DOS EFEITOS ANTITUMORAIS
Os efeitos antitumorais foram determinados para exemplos típi-
cos dos grupos de compostos da presentejnvenção. Os efeitos antitumoraisforam determinados usando camundongos portando tumor gerado por trans-plantação subcutânea da linhagem celular de câncer ovariano humano SK-OV-3 obtida da American Type Culture Collection (Virgínia, EUA) no pescoçoventral direito de camundongos BALB/c nude adquiridos da Japan CharlesRiver.
Depois de um período de quarentena de seis dias, os camun-dongos nude adquiridos foram submetidos a transplantação subcutânea deuma pedaço de 2 a 3 mm quadrados do tumor SK-OV-3 em seu pescoçoventral direito. Camundongos com um tamanho de tumor atingindo 210 mm3aproximadamente foram submetidos ao experimento.
Os compostos foram dissolvidos em salina fisiológica, e foramadministrados por via intravenosa. A administração foi realizada uma vez porsemana por três semanas, por um total de três administrações. 0 efeito anti-tumoral foi determinado como inibição do crescimento do tumor (TGI), usan-do a seguinte equação.
Inibição do crescimento tumoral (TGI) (%) = {(1- quantidade decrescimento tumoral no grupo tratado com o fármaco / quantidade de cres-cimento tumoral no grupo controle) χ 100}
Os resultados são mostrados na Tabela 7.
<table>table see original document page 87</column></row><table>
EXEMPLO DE TESTE 6
A administração parenteral dos pró-fármacos de camptotecinahidrossolúveis representadas pela fórmula (2) mencionada acima em mode-los de camundongo de câncer hepático humano apresentaram forte ativida-de de inibição de crescimento de câncer. Portanto, estes compostos de pró-fármacos são úteis como agentes antitumorais. Um exemplo da atividadeantitumoral é mostrado abaixo.
DETERMINAÇÃO DOS EFEITOS ANTITUMORAIS
Os efeitos antitumorais foram determinados para exemplos típi-cos dos grupos de compostos da presente invenção. Os efeitos antitumoraisforam determinados usando camundongos portando tumor gerado por trans-plantação subcutânea da linhagem celular de câncer hepático humanoPLC/PRF/5 obtida da Human Science no pescoço ventral direito de camun-dongos BALB/c nude adquiridos da Japan Charles River.
Depois de um período de quarentena de uma semana, os ca-mundongos nude adquiridos foram submetidos a transplantação subcutâneade 20 χ 106 células PLC/PRF/5 em seu pescoço ventral direito. Camundon-gos com um tamanho de tumor atingindo 200 mm3 aproximadamente foramsubmetidos ao experimento.
Os compostos foram dissolvidos em salina fisiológica, e foramadministrados por via intravenosa. A administração foi realizada uma vez porsemana por três semanas, por um total de três administrações. O efeito anti-tumoral foi determinado como inibição do crescimento do tumor (TGI), usan-do a seguinte equação.
Inibição do crescimento tumoral (TGI) (%) = {(1- quantidade decrescimento tumoral no grupo tratado com o fármaco / quantidade de cres-cimento tumoral no grupo controle) χ 100}
Os resultados são mostrados na Tabela 8.
TABELA 8
<table>table see original document page 88</column></row><table>
Embora o composto 2A seja um sal de cloridrato, trocando o loteda reação, a escala da reação, o solvente da reação, o tempo da reação, atemperatura da reação, tipos e equivalentes de reagentes, métodos paratratar a solução da reação, a normalidade (N) da solução aquosa de ácidoclorídrico usada ao lavar a solução da reação na etapa 2-A, e/ou a normali-dade do ácido clorídrico usado na etapa 2-B, pode haver diferença na quan-tidade (proporção molar com respeito à base livre) de ácido clorídrico adicio-nado como sal aos derivados de camptotecina livre (base livre). Portanto, adose do composto 2A usado nos Exemplos de Teste 1 a 6 foi indicada tantoem termos da dose com base na medição real do peso quanto na dose combase no peso obtido convertendo o peso realmente medido para o peso dabase livre.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
Como pró-fármacos hidrossolúveis usadas na presente inven-ção, sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, ou hidratos ou solvatosdas mesmas têm cadeias éster de estruturas particulares, apresentam exce-lente solubilidade em água, devido a sua rápida conversão química para aforma ativa, as diferenças individuais ou interespécies são pequenas. Pró-fármacos hidrossolúveis usadas na presente invenção, sais farmacêutica-mente aceitáveis das mesmas, ou hidratos ou solvatos das mesmas são ex-tremamente úteis para aplicação em agentes farmacêuticos insolúveis emágua tais como camptotecina, os quais compreendem um grupo oxidrila al-coólico e são eficazes como agentes preventivos ou terapêuticos para dis-túrbios proliferativos celulares tais como câncer pancreático, câncer ovaria-no, e câncer hepático.
Claims (26)
1. Agente preventivo ou terapêutico para câncer pancreático,câncer ovariano, ou câncer hepático, compreendendo um pró-fármaco hi-drossolúvel, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula (1):<formula>formula see original document page 90</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidra-to, ou solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável do pró-fármaco,em queR1 representa um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-C6 alqui-la;W representa um grupo divalente compreendendo um grupo a-mino terciário ou um grupo divalente compreendendo um grupo sulfonila; eY representa um resíduo de um composto representado por Y-OH compreendendo um grupo oxidrila alcoólico, em que o referido Y-OH éuma camptotecina, um taxano, ou um nucleotídeo anticancerígeno.
2. Agente preventivo ou terapêutico para câncer pancreático,câncer ovariano, ou câncer hepático de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado pelo fato de que o pró-fármaco hidrossolúvel é representado pelafórmula (2):<formula>formula see original document page 90</formula>em que,R1 e Y são definidos como na fórmula (1);X representa um C=O ou um grupo CrC3 alquileno;R2 e R4 cada um de modo independente representa um átomode hidrogênio, um grupo C1-C6 alquila, ou uma cadeia lateral de aminoáci-dos; e R3 representa um grupo Ci-C6 alquila.
3. Agente preventivo ou terapêutico para câncer pancreático,câncer ovariano, ou câncer hepático de acordo com a reivindicação 2, carac-terizado pelo fato de que R1 é um átomo de hidrogênio, um grupo metila, ouum grupo etila.
4. Agente preventivo ou terapêutico para câncer pancreático,câncer ovariano, ou câncer hepático de acordo com a reivindicação 2, carac-terizado pelo fato de que R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo metila.
5. Agente preventivo ou terapêutico para câncer pancreático,câncer ovariano, ou câncer hepático de acordo com a reivindicação 2 carac-terizado pelo fato de que R3 é um grupo C1-C3 alquila .
6. Agente preventivo ou terapêutico para câncer pancreático,câncer ovariano, ou câncer hepático de acordo com a reivindicação 2, carac-terizado pelo fato de que R4 é um átomo de hidrogênio ou um grupo metila.
7. Agente preventivo ou terapêutico para câncer pancreático,câncer ovariano, ou câncer hepático de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado pelo fato de que o pró-fármaco hidrossolúvel é representado pelafórmula (3):<formula>formula see original document page 91</formula>em que,R1 e Y são definidos como na fórmula (1);η representa um inteiro de 1 a 6; eR5 representa um átomo de hidrogênio ou -COOR6 em que R6representa um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-C6 alquila.
8. Agente preventivo ou terapêutico para câncer pancreático,câncer ovariano, ou câncer hepático de acordo com a reivindicação 7, carac-terizado pelo fato de que R1 é um átomo de hidrogênio, um grupo metila, ouum grupo etila.
9. Agente preventivo ou terapêutico para câncer pancreático,câncer ovariano, ou câncer hepático de acordo com a reivindicação 7, carac-terizado pelo fato de que η é 1, e R5 é um átomo de hidrogênio ouCOOR6 em que R6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6alquila.
10. Agente preventivo ou terapêutico para câncer pancreático,câncer ovariano, ou câncer hepático de acordo com a reivindicação 7, carac-terizado pelo fato de que η é um inteiro de 2 a 6, e R5 é um átomo de hidro-gênio.
11. Agente preventivo ou terapêutico para câncer pancreático,câncer ovariano, ou câncer hepático de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado pelo fato de que o grupo oxidrila (-OH) de Y-OH é um grupo oxidri-la alcoólico secundário ou terciário.
12. Agente preventivo ou terapêutico para câncer pancreático,câncer ovariano, ou câncer hepático de acordo a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que Y-OH é um composto insolúvel.
13. Agente preventivo ou terapêutico para câncer pancreático,câncer ovariano, ou câncer hepático de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado pelo fato de que Y é um grupo representado pela fórmula (4):<formula>formula see original document page 92</formula>em que,* indica um sítio de ligação;m é ou 0 ou 1;R11 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio,ou um grupo C1-C6 alquila;R12 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio,um grupo CrC6 alquila, ou um grupo hidroxila;R13 representa um átomo de hidrogênio, um grupo amina, umgrupo nitro, ou um grupo (dimetilamino)metila;R14 representa um átomo de hidrogênio, um grupo Ci-C6 alquila,um grupo (4-metilpiperazinil)metila, ou um grupo (terc-butoxiimino)metila;R13 e R14, e R11 e R121 podem, cada um, serem ligados aos ou-tros para formar um anel de 5 ou 6 membros, em que o anel de 5 ou 6 mem-bros pode compreender um a dois heteroátomos e um a três substituintesselecionados entre o Grupo A descrito abaixo, em que os substituintes doGrupo A podem compreender adicionalmente um a três substituintes sele-cionados entre o Grupo B descrito abaixo:Grupo A: um grupo C1-C10 alquila, um grupo amina, um grupomono-C1-C8 alquilamina, um grupo di- C1-C8 alquilamina, um grupo C1-C8alcóxi, um grupo C1-C8 alquiltio, e um grupo representado por X= (em que Xrepresenta um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre);Grupo B: um grupo C1-C8 alcóxi, um grupo hidróxi, um átomo dehalogênio, um grupo amina, um grupo mono- C1-C6 alquilamina, um grupodi- C1-C6 alquilamina, um grupo C3-C7 cicloalquila, um heterociclo, e um anelarila (o anel arila pode compreender um a três substituintes selecionadosentre o grupo consistindo em um grupo hidróxi, um grupo C1-C6 alcóxi, umátomo de halogênio, um grupo amina, um grupo mono- C1-C6 alquilamina, eum grupo di- C1-C6 alquilamina).
14. Agente preventivo ou terapêutico para câncer pancreático,câncer ovariano, ou câncer hepático de acordo com a reivindicação 13, ca-racterizado pelo fato de que Y é um grupo representado pela fórmula (5):em que,* indica um sítio de ligação;R11 e R12 são, cada um, como definidos na reivindicação 13; eZ representa -NH-C(=X)-N(R21)- ou -N=C(R22)-N(R21)-em que R21 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C10 alquila que pode compreender um a três substituintes selecionados entreo Grupo B descrito abaixo:Grupo B: um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo hidróxi, um átomo dehalogênio, um grupo amina, um grupo mono- C1-C6 alquilamina, um grupodi- C1-C6 alquilamina, um grupo C3-C7 cicloalquila, um heterociclo, e um anelarila (o anel arila pode compreender um a três substituintes selecionadosentre o grupo consistindo em um grupo hidróxi, um grupo 1i-C6 alcóxi, umátomo de halogênio, um grupo amina, um grupo mono- C1-C6 alquilamina, eum grupo di- C1-C6 alquilamina );R22 representa um átomo de hidrogênio, um grupo amina, ou umgrupo C1-C6 alquila que pode compreender um a três substituintes selecio-nados entre o Grupo C descrito abaixo, um grupo C1-C6 alcóxi que podecompreender um a três substituintes selecionados entre o Grupo C descritoabaixo, um grupo C1-C6 alquiltio que pode compreender um a três substituin-tes selecionados entre o Grupo C descrito abaixo, um grupo mono- C1-C6alquilamina que pode compreender um a três substituintes selecionados en-tre o Grupo C descrito abaixo, ou um grupo di- C1-C6 alquilamino que podecompreender um a três substituintes selecionados entre o Grupo C descritoabaixo:Grupo C: um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo hidróxi, um átomo dehalogênio, um grupo amina, um grupo mono- C1-C6 alquilamina, um grupodi- C1-C6 alquilamina, um grupo C3-C7 cicloalquila, um heterociclo, e um anelarila (o anel arila pode compreender um a três substituintes selecionadosentre o grupo consistindo em um grupo hidróxi, um grupo C1-C6 alcóxi, umgrupo amina, um átomo de halogênio, um grupo mono- C1-C6 alquilamina, eum grupo di- C1-C6 alquilamina ); eX representa um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre.
15. Agente preventivo ou terapêutico para câncer pancreático,câncer ovariano, ou câncer hepático de acordo com a reivindicação 14, ca-racterizado pelo fato de que Y é um grupo representado pela fórmula (6):<formula>formula see original document page 95</formula>em que * indica um sítio de ligação; eR11, R121 e R21 são cada um como definido na reivindicação 14.
16. Agente preventivo ou terapêutico para câncer pancreático,câncer ovariano, ou câncer hepático de acordo com a reivindicação 15, ca-racterizado pelo fato de que R11 e R12 são átomos de hidrogênio, eR21 é um átomo de hidrogênio, ou um grupo Ci-Ce alquila quepode compreender um substituinte selecionado entre o Grupo D descritoabaixo:Grupo D: um grupo C1-C3 alcóxi, um grupo hidróxi, um átomo dehalogênio, um grupo amina, um grupo mono- C1-C3 alquilamina, um grupodi- C1-C3 alquilamina, um grupo C3-C7 cicloalquila, um heterociclo, e um anelarila (o anel arila pode compreender um a três substituintes selecionadosentre o grupo consistindo em um grupo hidróxi, um grupo C1-C3 alcóxi, e umátomo de halogênio).
17. Agente preventivo ou terapêutico para câncer pancreático,câncer ovariano, ou câncer hepático de acordo com a reivindicação 15, ca-racterizado pelo fato de que Y é um resíduo de um composto (Y-OH) com-preendendo pelo menos um grupo oxidrila alcoólico, em que o composto éselecionado entre o grupo consistindo em:a) (9S)-1-butila-9-etila-9-hidróxi-1H,12H-pirano[3",4":6',7'] indoli-zino[1',2':6,5]pirido[4,3,3-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;b) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-[2-(4-morfolino)etil]-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1'2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina--2,10,13(3H,9H,15H)-trionac) (9S)-1 -[3-(dimetilamino)propil]-9-etila-9-hidróxi-1 H, 12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1'2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina--2,10,13(3H,9H,15H)-trionad) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1 -fenetila-1-H1,12H-pirano[3",4":6',7'] in-dolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;e) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1 -[2-(piridin-2-il)etil]-1H, 12H-pirano [3",-4":6',7']indolizino[1'l2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)- triona;f) (9S)-9-etila-1-heptila-9-hidróxi-1H,12H-pirano[3",4":6',7,] indo-lizino[1,2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;g) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-propila-1H,12H-pirano[3",4":6',7'] indo-lizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona; h) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-[2-(piridin-3-il)etil]-1H,12H-pirano [3",-4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H, 15H)-triona;i) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-(3-fenilapropil)-1H,12H-pirano [3",-4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3)2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)- triona;j) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-(2-metilapropil)-1H,12H-pirano [3",-4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;k) (9S)-9-etila-1-hexila-9-hidróxi-1H,12H-pirano[3",4":6',7'] indoli-zino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;I) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-pentila-1H,12H-pirano[3",4":6',7'] indo-lizino[1,2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;m) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-[2-(4-metoxifenil)etil]-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina--2,10,13(3H,9H,15H)-triona;n) (9S)-1-benzila-9-etila-9-hidróxi-1H,12H-pirano[3",4":6',7'] indo-lizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;o) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-(3-metilabutil)-1H,12H-pirano [3",-4":6',7,]indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)- triona;p) (9S)-1,9-dietila-9-hidróxi-1H,12H-pirano[3",4":6',7'] indolizi-no[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;q) (9S)-1-[2-(4-clorofenil)etil]-9-etila-9-hidróxi-1H,12H-pirano [3",-4":6',7']indolizino[1',2',:6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona;r) (9S)-9-etila-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-9-hidróxi-1H,12H-pirano [3",-4":6'I7,]indolizino[1,,2':6)5]pirido[4)3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H>9H,15H)-triona;s) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-(1-metiletil)-1H,12H-pirano [3",-4":6\7']indolizino[1 '^'!e.õlpirido^.S^-delquinazolina^, 10,13(3H,9H, 15H)-triona; et) (9S)-1-(3,3-dimetilabutil)-9-etila-9-hidróxi-1H,12H-pirano [3",-4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2,10,13(3H,9H,15H)-triona.
18. Agente preventivo ou terapêutico para câncer pancreático,câncer ovariano, ou câncer hepático de acordo com a reivindicação 14, ca-racterizado pelo fato de que Y é um grupo representado pela fórmula (7):<formula>formula see original document page 97</formula>em que,* indica um sítio de ligação; eR11, R12, e R21 são, cada um, como definidos na reivindicação-14.
19. Agente preventivo ou terapêutico para câncer pancreático,câncer ovariano, ou câncer hepático de acordo com a reivindicação 18, ca-racterizado pelo fato de que R11 e R12 são átomos de hidrogênio, eR21 é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-C8 alquila quepode compreender um substituinte selecionado entre o Grupo D descritoabaixo:Grupo D: um grupo C1C3 alcóxi, um grupo hidróxi, um átomo dehalogênio, um grupo amina, um grupo mono- C1-C3 alquilamina, um grupodi- C1-C3 alquilamina, um grupo C3-C7 cicloalquila, um heterociclo, e um anelarila (o anel arila pode compreender um a três substituintes selecionadosentre o grupo consistindo em um grupo hidróxi, um grupo C1-C3 alcóxi, e umátomo de halogênio).
20. Agente preventivo ou terapêutico para câncer pancreático,câncer ovariano, ou câncer hepático de acordo com a reivindicação 18, ca-racterizado pelo fato de que Y é um resíduo de um composto (Y-OH) com-preendendo pelo menos um grupo oxidrila alcoólico, em que o composto éselecionado entre o grupo consistindo em:a) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-(3-metilabutil)-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2(3H)-tiona--10,13(9H, 15H)-diona;b) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-fenetila-1H,12H-pirano[3",4":6',7'] in-dolizino[1',2,:6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2(3H)-tiona-10,13(9H,15H)-diona; ec) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-pentila-1H,12H-pirano[3",4":6',7'] indo-lizino[1 \2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-2(3H)-tiona-1 0,13(9H, 15H)-diona.
21. Agente preventivo ou terapêutico para câncer pancreático,câncer ovariano, ou câncer hepático de acordo com a reivindicação 14, ca-racterizado pelo fato de que Y é um grupo representado pela fórmula (8):<formula>formula see original document page 98</formula>em que,* indica um sítio de ligação; eR11, R12, R21, e R22 são, cada um, como definidos na reivindica-ção 14.
22. Agente preventivo ou terapêutico para câncer pancreático,câncer ovariano, ou câncer hepático de acordo com a reivindicação 21, ca-racterizado pelo fato de que R11 é um átomo de hidrogênio;R12 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C3 alquila;R21 é um átomo de hidrogênio, ou um grupo CrCe alquila quepode compreender um a três substituintes selecionados entre o Grupo Ddescrito abaixo; eR22 é um átomo de hidrogênio, um grupo amina, ou um grupoC1-C6 alquila que pode compreender um a três substituintes selecionadosentre o Grupo D descrito abaixo, um grupo C1-C6 alcóxi que pode compre-ender um a três substituintes selecionados entre o Grupo D descrito abaixo,um grupo C1-Ce alquiltio que pode compreender um a três substituintes sele-cionados entre o Grupo D descrito abaixo, um grupo mono- C1-C6 alquilami-na que pode compreender um a três substituintes selecionados entre o Gru-po D descrito abaixo, ou um grupo di- C1-C6 alquila amina que pode com-preender um a três substituintes selecionados entre o Grupo D descrito a -baixo:Grupo D: um grupo C1-C3 alcóxi, um grupo hidróxi, um átomo dehalogênio, um grupo amina, um grupo mono- C1-C3 alquilamina, um grupodi- C1-C3 alquilamina, um grupo C3-C7 cicloalquila, um heterociclo, e um anelarila (o anel arila pode compreender um a três substituintes selecionadosentre o grupo consistindo em um grupo hidróxi, um grupo C1-C3 alcóxi, e umátomo de halogênio).
23. Agente preventivo ou terapêutico para câncer pancreático,câncer ovariano, ou câncer hepático de acordo com a reivindicação 21, ca-racterizado pelo fato de que Y é um resíduo de um composto (Y-OH) com-preendendo pelo menos um grupo oxidrila alcoólico, em que o composto éselecionado entre o grupo consistindo em:a) (9S)-1-butila-9-etila-9-hidróxi-1H,12H-pirano[3",4":6',7'] indoli-zino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H, 15H)-diona;b) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-[2-(4-morfolino)etil]-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;c) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-propila-1H,12H-pirano [3",4":6',7'] in-dolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;d) (9S)-1-benzila-9-etila-9-hidróxi-1H)12H-pirano[3",4":6',7'] indo-lizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;e) (9S)-9-etila-9-hidróxi-l-fenetila-1H,12H-pirano[3",4":6',7'] in-dolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;f) (9S)-2,9-dietila-9-hidróxi-1-fenetila-1H,12H-pirano3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;g) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-(3-fenilapropil)-1H,12H-pirano [3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;h) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-(3-metilabutil)-1H,12H-pirano [3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;i) (9S)-2,9-dietila-9-hidróxi-1-(3-metilabutil)-1H,12H-pirano [3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;j) (9S)-2,9-dietila-9-hidróxi-1-(2-metilapropil)-1H,12H-pirano [3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;k) (9S)-9-etila-1-heptila-9-hidróxi-1H,12H-pirano[3",4":6',7'] indo-lizino[1'2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;l) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-metila-1H,12H-pirano[3",4,,:6',7'] indoli-zino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;m) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-(2-metilapropil)-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;n) (9S)-9-etila-1-hexila-9-hidróxi-1H,12H-pirano[3",4":6',7'] indo-lizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;o) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-pentila-1H,12H-pirano[3",4":6',7'] indo-lizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;p) (9S)-1,9-dietila-9-hidróxi-1H,12H-pirano[3",4":6',7'] indolizi-no[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;q) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-[2-(4-metoxifenil)etil]-1H,12H-pirano-3",4":6,,7']indolizino[1')2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;r) (9S)-1-[2-(4-clorofenil)etil]-9-etila-9-hidróxi-1H,12H-pirano[3",-4,\6\7']indolizino[1\2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10J3(9HJ5H)-diona;s) (9S)-9-etila-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-9-hidróxi-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1 '^'!e.õlpiridoK.S^-delquinazolina-l 0,13(9H, 15H)-diona;t) (9S)-9-etila-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-9-hidróxi-2-metila-1H,12H-pirano[3"I4":6',7']indolizino[1',2,:6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina--10,13(9H, 15H)-diona;u) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-(1-metiletil)-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4)3)2-de]quinazolina-10)13(9H,15H)-diona;v) (9S)-1-(3,3-dimetilabutil)-9-etila-9-hidróxi-1H,12H-pirano [3",-4":6',7']indolizino[1 ',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H, 15H)-diona;w) (9S)-9-etila-9-hidróxi-2-metóxi-1-(3-metilabutil)-1 H, 12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;x) (9S)-2,9-dietila-9-hidróxi-1-(3-metilabutil)-1H,12H-pirano [3",-4":6',7']indolizino[1 '^'^,SJpirido^.S^-deJquinazolina-l 0,13(9H, 15H)-diona;y) (9RS)-9-etila-9-hidróxi-4-metila-1 -pentila-1 H, 12H-pirano [3",-4":6',7']indolizino[1 ^'!e.SlpiridoK.S^-delquinazolina-l 0,13(9H, 15H)-diona;z) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-(2-hidroxietil)-1H,12H-pirano [3",-4":6\7']indolizino[1 '^'!e.Slpirido^.S^-dejquinazolina-l 0,13(9H, 15H)-diona;aa) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-(2-hidroxietil)-2-metila-1H,12H-pirano[3,\4'':6',7']indolizino[1',2':6l5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;bb) (9S)-9-etila-9-hidróxi-2-metila-1-pentila-1 H,12H-pirano [3",-4":6',7']indolizino[r,2,:6)5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H)15H)-diona;cc) (9S)-2,9-dietila-9-hidróxi-1-pentila-1 H,12H-pirano [3",-4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;dd) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-pentila-2-propila-1H,12H-pirano [3",-4":6',7]indolizino[1 ',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H, 15H)-diona;ee) (9S)-9-etila-9-hidróxi-2-hidroximetila-1-pentila-1 H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13 (9H,15H)-diona;ff) (9S)-9-etila-9-hidróxi-2-hidroximetila-1-(2-metilapropil)-1H,-12H-pirano[3",4":6',7,]indolizino[1')2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina--10,13(9H, 15H)-diona;gg) (9S)-9-etila-9-hidróxi-2-hidroximetila-1-(3-metilbutil)-1H,12H-pirano[3",4":6'l7,]indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina--10,13(9H, 15H)-diona;hh) (9S)-2-clorometila-9-etila-9-hidróxi-1-(3-metilabutil)-1H,12H-pirano[3"l4":6'l7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina--10,13(9H,15H)-diona;ii) (9S)-2-aminometila-9-etila-9-hidróxi-1-pentila-1H,12H-pirano[3'\4'':6\7']indolizino[1\2^6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;jj) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-pentila-2-trifluorometila-1H,12H-pirano[3',,4'':6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3l2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;kk) (9S)-9-etila-9-hidróxi-1-(3-metilabutil)-2-metiltio-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina--10,13(9H, 15H)-diona;ll) (9S)-9-etila-2-etiltio-9-hidróxi-1-(3-metilabutil)-1H,12H-pirano[3,\4,':6,,7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;mm) (9S)-2-(dimetilamino)-9-etila-9-hidróxi-1-(2-metilapropil)--1H,12H-pirano[3,',4'':6',7,]indolizino[1,,2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina--10,13(9H,15H)-diona; enn) (9S)-2-(butilamino)-9-etila-9-hidróxi-1-(3-metilbutil)-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1'l2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina--10,13(9H,15H)-diona.
24. Agente preventivo ou terapêutico para câncer pancreático,câncer ovariano, ou câncer hepático de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado pelo fato de que o pró-fármaco hidrossolúvel representado pela fór-mula (1) é pelo menos um pró-fármaco selecionado entre o grupo consistin-do em:(a) (9S)-9-etila-9-{[metila-(2-metilamino-etil)-amino]-acetóxi}-1-pentila-1H,12H-pirano[3",4":6,l7']indolizino[1,,2,:6,5]pirido[4I3,2-de]quinazolina-10113(9H, 15H)-diona;(b) (9S)-9-etila-9-(glicila-sarcosilaóxi)-1-pentila-1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6>5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10l13(9H,15H)-diona;(c) (9S)-9-{[(2-amino-etil)-metila-amino]-acetóxi}-9-etila-1-pentila--1H,12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1,,2':6,5]pirido[4I3,2-de]quinazolina--10,13(9H, 15H)-diona;(d) (9S)-9-etila-9-(sarcosila-sarcosilaóxi)-1-pentila-1H,12H-pi -rano[3">4":6,,7']indolizino[1')2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;(e) (9S)-9-[2-(2-aminoetanossulfonil)etoxicarbonilaóxi]-9-etila-1-pentila-1H)12H-pirano[3")4":6',7']indolizino[1')2':6)5]pirido[4,3,2-de]quinazolina-10,13(9H,15H)-diona;(f) éster (S)-4-etila-3,13-dioxo-3,4,12,13-tetraidro-1 Η-2-oxa--6,12a-diaza-dibenzo[b,h]fluoren-4- ílico de ácido (aminoacetila-metila-amino)-acetico;(g) (9S)-9-{2-[(R-2-amino-2-metoxicarbonil)etanossulfonil]etoxicarbonilóxi}-9-etila-1 -pentila-1 H, 12H-pirano[3",4":6,,7,]indolizino[1,,2':6,5]pirido[4)3,2-de]quinazolina--10,13(9H, 15H)-diona;(h) (9S)-9-{2-[(R-2-amino-2-etoxicarbonil)etanossulfonil]eto xi-carbonilóxi}-9-etila-1 -pentila-1 H, 12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4,3,2-de]quinazolina--10,13(9H,15H)-diona;(i) (9S)-9-etila-9-(A/-metilalanila-A/-metilalanilaóxi)-1-pentila--1H, 12H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1 '^'!e.SlpiridoK.S^-delquinazolina--10,13(9H, 15H)-diona; e(j) (9S)-9-etila-9-(sarcosila-/V-metilalanilaóxi)-1-pentila-1 H112H-pirano[3",4":6',7']indolizino[1',2':6,5]pirido[4I3,2-de]quinazolina--10,13(9H,15H)-diona.
25. Uso de um composto representado pela fórmula (9), caracte-rizado pelo fato de que é para a produção de um agente preventivo ou tera-pêutico para o tratamento de câncer pancreático, câncer ovariano, ou câncerhepático, compreendendo um pró-fármaco hidrossolúvel representado pelafórmula (2):<formula>formula see original document page 104</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidra-to, ou solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável do pró-fármaco,em queX representa C=O ou um grupo C1-C3 alquileno;Y representa um resíduo de um composto representado por Y-OH o qual compreende um grupo oxidrila alcoólico, em que o Y-OH referidoé uma camptotecina, um taxano, ou um nucleotídeo anticancerígeno;R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alqui-la;R2 e R4 cada um de modo independente representa um átomode hidrogênio, um grupo CrCe alquila, ou uma cadeia lateral de aminoáci-dos; eR3 representa um grupo C1-C6 alquila<formula>formula see original document page 104</formula>em que,X, R1, R2, R3, e R4 são definidos como na fórmula supracitadao átomo de nitrogênio onde R1 liga a pode ser protegido com umgrupo protetor, eR7 representa um átomo de halogênio ou um grupo representadopor OR8 em que R8 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila.
26. Uso de uma dose eficaz de um pró-fármaco hidrossolúvelrepresentado pela fórmula (1)<formula>formula see original document page 105</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um hidrato, ou solva-to, ou um sal farmaceuticamente aceitável do pró-fármaco, caracterizado pelo fato de que é para a produção de um agente preventivo ou terapêuticopara o tratamento de câncer pancreático, câncer ovariano, ou câncer hepáti-co, em queR1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alqui-la; W representa um grupo divalente compreendendo um grupo a-mino terciário ou um grupo divalente compreendendo um grupo sulfonila;Y representa um resíduo de um composto representado por Y-OH compreendendo um grupo oxidrila alcoólico, em que o referido Y-OH éuma camptotecina, um taxano, ou um nucleotídeo anticancerígeno.
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