BRPI0617731A2 - derivados de piperazina úteis como antagonistas de ccr5 - Google Patents

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Swapan K Chowdhury
Kevin B Alton
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Abstract

<B>DERIVADOS DE PIPERAZINA úTEIS COMO ANTAGONISTAS DE CCR5<D>A presente invenção refere-se ao uso de CCR5 antagonistas da fórmula ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R é fenila, piridila, tiofenila ou naftila opcionalmente substituida; R^ 1^ é hidrogênio ou alquila; R2 é fenila substituida, heteroarila substituida, naftila, fluorenila, difenilmetila ou fenil- ou heteroaril-alquila opcionalmente substituida; R^ 3^ é hidrogênio, alquila, alcoxialquila, cicloalquila, cicloalquilal- quila, ou fenila, fenilalquila, naftila, naftilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila opcionaímente substituida; R^ 4^, R^ 5^ e R^ 7^ são hidrogênio ou alquila; R^ 6^ é hidrogênio, alquila ou alquenila; para o tratamento de HIV, rejeição a transplante de órgáo sólido, doença de enxerto versus hospedeiro, artrite, artrite reumatóide, doença dointestino inflamatória, dermatite atópica, psoríase, asma, alergias ou esclero- se múltipla, é descrito bem como novos compostos, composições farmacêu- ticas compreendendo-os, e a combinação de antagonistas de CCR5 da invenção em combinação com agentes antivirais úteis no tratamento de HIV ou agentes úteis no tratamento de doenças inflamatórias.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE PIPERAZINA ÚTEIS COMO ANTAGONISTAS DE CCR5".
ANTECEDENTES
A presente invenção refere-se a derivados de piperazina úteiscomo antagonistas de CCR5 seletivos, composições farmacêuticas conten-do os compostos, e métodos de tratamento empregando-se os compostos. Ainvenção também refere-se ao uso de uma combinação de um antagonistade CCR5 desta invenção e um ou mais agentes antivirais ou outros úteis notratamento de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). A invenção tambémrefere-se ao uso de um antagonista de CCR-5 desta invenção, sozinho ouem combinação com outro agente, no tratamento de rejeição a transplantede órgão sólido, doença de enxerto versus hospedeiro, artrite, artrite reuma-tóide, doença do intestino inflamatória, dermatite atópica, psoríase, asma,alergias ou esclerose múltipla. A crise de saúde global causada por HIV, o agente causadorda Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS), é inquestionável, e en-quanto recentes vantagens em terapias de fármacos foram bem-sucedidasna redução da progressão de AIDS, existe ainda uma necessidade de des-cobrir uma maneira segura, mais eficiente, menos dispendiosa de controlar ovírus.
Foi relatado que o gene de CCR5 desempenha um papel emresistência à infecçãõ por HIV. Infecção por HIV inicia por ligação do vírus auma membrana de célula alvo através de interação como o receptor celularCD4 e uma molécula co-recptora de quimiocina secundária, e progride porreplicação e disseminação das células infectadas através do sangue e outrotecido. Existem vários receptores de quimiocina, porém para HIV trópico pormacrófago, acredita-se que seja a cepa patogênica chave que se replica invivo nos estágios iniciais de infecção, o receptor de quimiocina ppncipal re-querido para a entrada de HIV na célula é CCR5. Portanto, interferindo coma interação entre o receptor viral CCR5 e HIV pode-se bloquear a entrada deHIV na célula. A presente invenção refere-se a pequenas moléculas que sãoantagonistas de CCR5.Receptores CCR-5 foram relatados mediar a transferência decélula em doenças inflamatórias tais como artrite, artrite reumatóide, derma-tite atópica, psoríase, asma e alergias, e inibidores de tais receptores sãoacreditados ser úteis no tratamento de tais doenças, e no tratamento de ou-tras condições ou doenças inflamatórias tais como doença do intestino in-flamatória, esclerose múltipla, rejeição a transplante de órgão sólido e doen-ça de enxerto versus hospedeiro.
Derivados de piperazina relacionados que são antagonistasmuscarínicos úteis no tratamento de distúrbios cognitivos tais como doençade Alzheimer são descritos nas Patentes dos Estados Unidos 5.883.096;6.037.352;5.889.006.
Α-M. Vandamme e outro, Antiviral Chemistrv & Chemotherapy.9:187-203 (1998) descrevem tratamentos clínicos atuais de infecções porHIV-1 em seres humano incluindo pelo menos combinações de fármaco tri-pias ou assim chamados Terapia Anti-retroviral Altamente Ativa ("HAART");HAART envolve várias combinações de inibidores de transcriptase reversade nucleosídeo ("NRTI"), inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeo ("NNRTI") e inibidores de HIV protease ("PI"). Em pacientessubmissos não sensibilizados ao fármaco, HAART é eficaz na redução damortalidade e progressão de HIV-1 à AIDS. Entretanto, estas terapias demúltiplos fármacos não eliminam HIV-1 e o tratamento a longo prazo usual-mente resulta em resistência a múltiplos fármacos. O desenvolvimento denovas terapias de fármaco para fornecer melhor tratamento de HIV-1 per-manece uma prioridade.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se ao tratamento de HIV compreen-dendo administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento umaquantidade eficaz de um antagonista de CCR5 representado pela fórmulaestrutural I:<formula>formula see original document page 4</formula
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmo, em que
R é R8-fenila, R8-piridila, R8-tiofenila ou R8-naftila;R1 é hidrogênio ou C1-C6alquila;
R2 é R9, R10, R11-fenila; R9, R10, R11-heteroarila de 6 mem-bros substituída; R9, R101 R11-N-óxido de heteroarila de 6 membros substi-tuído;
R12, R13-heteroarila de 5 membros substituída; naftila; fluoreni-
<formula>formula see original document page 4</formula>
Ia; difenilmetila R
R3 é hidrogênio, C1-C6 alquila, (C1-C6)alcóxi(C1-C6)alquila, C3-C-10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquil(C1-C6)alquila, R8-fenila, R8-fenil(C1-C6)alquila, R8-naftila, R8-naftil(C1-C6)alquila, R8-heteroarila ou R8-heteroaril(C1-C6)alquila;
R4, R5, R7 e R13 são independentemente selecionados do gru-po consistindo em hidrogênio e (C1-C6)-alquila;
R6 é hidrogênio,C1-C6 alquila ou C2-C6 alquenila;
R8 é 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dogrupo consistindo em hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi,-CF3, CF3O-, CH3C(0)-, -CN, CH3SO2-, CF3SO2-, R14-fenila, Rl4-benzila,
<formula>formula see original document page 4</formula>
heteroarila de 5 membros e <formula>formula see original document page 4</formula>, em que X é -O-, -NH- ou -N(CH3)-;
R9 e R10 são independentemente selecionados do grupo con-sistindo em (C1-C6) alquila, halogênio, -NR17R18, -OH, -CF3, -OCH3, -O-
acila, -OCF3 e -Si(CH3)3;4
R11 é R9, hidrogênio, fenila, -NO2, -CN1 -CH2F1 -CHF2, -CHO,-CH=NOR17, piridila, N-óxido de piridila, pirimidinila, pirazinila, -N(R17)CONR18R19, -NHCONH(cloro-(Ci-C6)alquila), -NHCONHi(C3-C1) cicloal-QUil(C1-C6)alquila), -NHCO(C1-C6)alquila, -NHCOCF3, -NHSO2N((C1-C6) al-5 quil)2, -NHS02(C1-C6)alquila, -N(SO2CF3)2, -NHC02(C1-C6)alquila, C3-C10cicloalquila, -SR20, -SOR20, -SO2R201 -S02NH(C1-C6 alquila), -0S02(C1C6)alquila, -OSO2CF3, hidróxi(C1C6)alquila, -CONR17R18, -C0N(CH2CH2-0-CH32,-OCONHíCrCeJalquila, -CO2R17, -Si(CH3)3 ou -B(OC(CH3)2)2;R12 é (Ci-C6)alquila, -nh2 ou R14-fenila;
R14 é 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dogrupo consistindo em hidrogênio, (C1-C6) alquila, -CF3, -CO2R17l -CN, (C1-C6)alcóxi e halogênio;
r15 e r16 são independentemente selecionados do grupo con-sistindo em hidrogênio e C1-C6 alquila, ou R15 e R16 juntos são um grupoc2-c5 alquileno e com o carbono ao qual eles são ligados formam um anelespiro de 3 a 6 átomos de carbono;
R17, R18 e R19 são independentemente selecionados do grupoconsistindo em H e C1-C6 alquila; e
R20 é C1-C6 alquila ou fenila.Preferidos são compostos de fórmula I em que R é R8 -fenila ou
R8-naftila, especialmente em que R8 é um substituinte único, e especial-mente em que o substituinte R8 está na posição 4. para R8-fenila, substituin-tes R8 preferidos são -cf3, -ocf3, CH3S02-, ch3c0-, ch3c(=noch3)-,Br e I. para R8-naftila, R8 é preferivelmente C1-C6 alcóxi. Também preferi-dos são compostos de fórmula I em que R8 é hidrogênio, (C1-C6) alquila,R8-fenila. R8-benzila ou R8-piridila; definições mais preferidas para R8 sãometila, etila, fenila, benzila e piridila. R1 é preferivelmente hidrogênio, paracompostos de fórmula I, R8 é preferivelmente hidrogênio ou metila, especi-almente metila. R4 é preferivelmente metila; R5 e R7 são cada qual preferi-velmente hidrogênio.
Em compostos de fórmula I, R2 é preferivelmente R9, R10, R11-fenila,R9, R1O, R11-piridila ou um N-óxido dos mesmos, ou R9, R10,R11 -pirimidila. Quando R2 for piridila, será preferivelmente 3- ou 4-piridila, equando pirimidila, será preferivelmente 5-pirimidila. Os substituintes R9 eR10 são preferivelmente ligados aos membros de anel de carbono adjacen-tes ao carbono unindo o anel ao restante da molécula e o substituinte R11pode ser ligado a quaisquer dos membros de anel de carbono não-substituídos restantes, por exemplo, como mostrado nas seguintes estrutu-ras:
<formula>formula see original document page 6</formula>
Os substituintes R9 e R10 preferidos são: (C1-C6)alquila, espe-cialmente metila; halogênio, especialmente cloro ou bromo, -OH e -NH2.Quando R2 for fenila, R11 será preferivelmente hidrogênio ou -OH; quandoR2 for piridila, R11 será preferivelmente hidrogênio; e quando R2 for pirimidi-la, R11 será preferivelmente hidrogênio, metila ou fenila. Exemplos de gru-pos R2 particularmente preferidos são como segue:
<formula>formula see original document page 6</formula>São também reivindicados compostos antagonistas de CCR5novos representados pela fórmula estrutural II
<formula>formula see original document page 7</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que
(1) Ra é R8MeniIa, R8b-piridila, R8MofeniIa ou R8-naftila;
R1 é hidrogênio ou Ci-Cç alquila;
R2 é R9, R10, R11-fenila; R9, R10, R11-heteroarila de 6 mem-bros substituída; R9, R10, R11-N-óxido de heteroarila de 6 membros substi-tuído;
R12,R13-heteroarila de 5 membros substituída; naftila; fluoreni-
la; difenilmetila <formula>formula see original document page 7</formula>
R3 é hidrogênio,C1-C6 alquila, (C1-C6)alcóxi(C1-C6)alquila, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquil(CrC6)alquila, R8-fenila, R8-IeniI(C1-C6)alquila, R8-naftila, R8-naftil(C1-C6)alquila, R8-heteroarila ou R8-heteroaril(C1C6)alquila;
R4, R5, R7 e R13 são independentemente selecionados do gru-po consistindo em hidrogênio e (C1-C6)-alquila;
R6 é hidrogênio,C1 -C6 alquila ou C2-C6 alquenila;
R8 é 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dogrupo consistindo em hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi,-CF3, CF3O-, CH3C(0)-, -CN1 CH3SO2-, CF3SO2-, R14-fenila, Rl4-benzila,
CH3C(=NOCH3), CH3C(=NOCH2CH3), <formula>formula see original document page 7</formula>, -NH2, -NHCOCF3,
-NHCONH(Ci-C6 alquila), -NHCO(Ci-C6 alquila), -NHS02(C-|-C6 alquila),
heteroarila de 5 membros e <formula>formula see original document page 7</formula>,em que X é -O-, -NH- ou -N(CH3)-;R8a é 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dogrupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -CF3, CF3O-, -CN, CF3SO2-,
R14-fenila, -NHCOCF3, heteroarila de 5 membros e ^^ em que X écomo definido acima;
R8b é 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dogrupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -CF3, CF3O-, CH3C(0)-, -CN,CF3SO2-, Ft14-benzila, CH3C(=NOCH3), CH3C(=NOCH2CH3),
<formula>formula see original document page 8</formula>
-NHCOCF3, heteroarila de 5 membros e ^^ , em que X écomo definido acima;
R9 e R1O são independentemente selecionados do grupo con-sistindo em (Ci-C6)alquila, halogênio, -NR17R18, -OH, -CF3, -OCH3, -O-acila, -OCF3 e -Si(CH3)3;
R11 é R9, hidrogênio, fenila, -NO2, -CN, -CH2F1 -CHF2, -CHO,-CH=NOR17, piridila, N-óxido de piridila, pirimidinila, pirazinila, -N(R17)CONR18R19, -NHCONH(cloro-(CrC6)alquila), -NHCONH((C3-Ci)Cidoalquil(C1-C6JaIquiIa), -NHCO(Ci-C6)alquila, -NHCOCF3, -NHS02N((Ci-C6)alquil)2,-NHS02(CrC6)alquila, -N(SO2CF3)2, -NHCO^CrCeJalquila, C3-Ci0 cicloal-quila, -SR20, -SOR20, -SO2R20, -SOgNHÍCrCe alquila), -0S02(Ci-C6)alquila,-OSO2CF3, hidróxi(CrC6)alquila, -CON R17R18, -CON(CH2CH2-O-CH3)2,-OCONH(Ci-C6)alquila, -CO2R17, -Si(CH3)3 ou -B(OC(CH3)2)2;
R12 é (C1 -C6)alquila, -NH2 ou R14-fenila;
R14 é 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dogrupo consistindo em hidrogênio, (C1-C6) alquila, -CF3, -C02R17, -CN, (CrC6)alcóxi e halogênio;
R15 e R16 são independentemente selecionados do grupo con-
sistindo em hidrogênio e C1-C6 alquila, ou R15 e R16 juntos são um grupoC2-C5 alquileno e com o carbono ao qual eles estão ligados formam um a-nel espiro de 3 a 6 átomos de carbono;
R17, R18 e R19 são independentemente selecionados do grupoconsistindo em H e C1-C6 alquila; e
R20 é C1-C6 alquila ou fenila; ou
(2) Ra é R8-fenila, R8-piridila ou R8-tiofenila;
<formula>formula see original document page 9</formula>
R2 é fluorenila, difenilmetila, R ou R ;e R1, R3, r4 r5 r6, r7, r8, r9 R10, R11, r12, r13, r14 r15, r16, r17,R18, R19 e R20 são como definido em (1).
Compostos preferidos de fórmula Il são aqueles definidos em
(1).
Mais preferidos são aqueles de fórmula 11(1) em que Ra é R8a-fenila ou R8-naftila, em que R8a é -CF3, CF3O- ou halogênio e R8 é C1-G6alcóxi. O substituinte R8a ou R8 é preferivelmente um substituinte único; éespecialmente preferido que o substituinte R8a ou R8 esteja na posição 4.Também preferidos são os compostos de fórmula 11(1) em que R8 é hidro-gênio, (C1-C6) alquila, R8-fenila. R8-benzila ou R8-piridila; definições maispreferidas para R3 são metila, etila, fenila, benzila e piridila. R1 é preferivel-mente hidrogênio, para compostos de fórmula 11(1), R8 é preferivelmentehidrogênio ou metila, especialmente metila. R4 é preferivelmente metila; R^e R7 são cada qual preferivelmente hidrogênio.
r2 na fórmula 11(1) é preferivelmente como definido para fórmu-Ia I, isto é, R9, R10, R11-fenila, R9, R101 R11-piridila ou um N-óxido dosmesmos, ou R9, R1^, Rl1-pirimidila, em que a substituição por R9, R10,R11 é como definido acima para compostos preferidos de fórmula I.
Outro aspecto da invenção é composição farmacêutica para tra-tamento de HIV compreendendo uma quantidade eficaz de um antagonistade CCR5 de fórmula Il em combinação com um veículo farmaceuticamenteaceitável. Outro aspecto da invenção é composição farmacêutica para tra-tamento de rejeição a transplante de órgão sólido, doença de enxerto versushospedeiro, artrite, artrite reumatóide, doença do intestino inflamatória, der-matite atópica, psoríase, asma, alergias ou esclerose múltipla compreen-dendo uma quantidade eficaz de um antagonista de CCR5 de fórmula Il emcombinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.Ainda outro aspecto desta invenção é um método de tratamentode HIV compreendendo administrar a um ser humano em necessidade de taltratamento, uma quantidade eficaz de um composto antagonista de CCR5de fórmula II. Outro aspecto da invenção é um método de tratamento de re-jeição a transplante de órgão sólido, doença de enxerto versus hospedeiro,artrite, artrite reumatóide, doença do intestino inflamatória, dermatite atópica,psoríase, asma, alergias ou esclerose múltipla compreendendo administrar aum ser humano em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz deum composto antagonista de CCR5 de fórmula I ou II.
Ainda outro aspecto desta invenção é o uso de um antagonistade CCR5 de fórmula I ou Il desta invenção em combinação com um ou maisagentes antivirais ou outros úteis no tratamento de Vírus da Imunodeficiên-cia Humana para o tratamento de AIDS. Ainda outro aspecto desta invençãoé o uso de um antagonista de CCR5 de fórmula I ou Il desta invenção emcombinação com um ou mais outros agentes úteis no tratamento de rejeiçãoa transplante de órgão sólido, doença de enxerto versus hospedeiro, doençado intestino inflamatória, artrite reumatóide ou esclerose múltipla. O CCR5 eagentes antivirais ou outros que são componentes da combinação podemser administrados em uma forma de dosagem única ou podem ser adminis-trados separadamente; Kit compreendendo formas de dosagens separadasdos ativos é também contemplado.
DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
Figura 1 mostra a biotransformação de Vicriviroc em ser huma-no, macaco e rato após uma dose oral única de 14C-VIC.
Figura 2 mostra a comparação de perfis radiocromatográficosrepresentativos de extrato de plasma em lago após uma administração oralúnica de Vicriviroc aos voluntários machos sadios, ratos e macacos machos.
Figura 3 mostra a comparação de perfis radiocromatográficosrepresentativos de urina em lago após uma administração oral única de Vi-criviroc aos voluntários machos sadios, ratos e macacos machos.
Figura 4 mostra a comparação de perfis radiocromatográficosrepresentativos de extrato fecal em lago após uma administração oral únicade Vicriviroc aos voluntários machos sadios, ratos e macacos machos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Como empregado aqui, os seguintes termos são usados comodefinido abaixo a menos que de outra maneira indicado.
Alquila representa cadeias de carbono lineares e ramificadas econtém de um a seis átomos de carbono.
Alquenila representa cadeias C2-C6 carbono tendo uma ou du-as ligações insaturadas, contanto que duas ligações insaturadas não sejamadjacentes uma a outra.
Fenila substituída significa que o grupo fenila pode ser substitu-ído em qualquer posição disponível no anel fenila.
Acila significa um radical de um ácido carboxílico tendo a fórmu-la alquil-C(O)-, aril-C(O)-, aralquil-C(O)-, (C3-C7)cicloalquil-C(O)-, (C3-C7)cicloalquil-(C1-C6)alquil-C(O)-, e heteroaril-C(O)-, em que alquila e hete-roarila são como definido aqui; arila é R14-fenila ou R14-naftila; e aralquila éaril-(C1-C6)alquila, em que arila é como definido acima.
Heteroarila representa grupos aromáticos cíclicos de 5 ou 6átomos ou grupos bicíclicos de 11 a 12 átomos tendo 1 ou 2 heteroátomosindependentemente selecionados de O, S ou N, o(s) referido(s) heteroáto-mo(s) interrompendo uma estrutura de anel carbocíclico e tendo um númerosuficiente de pi elétrons deslocalizados para fornecer caractere aromático,contanto que os anéis não contenham átomos de oxigênio e/ou enxofre ad-jacentes. para anéis de heteroarila 6 membros, átomos de carbono podemser substituídos por grupos R^, r10 ou R^1. Átomos de nitrogênio podemformar um N-óxido. Todos os regioisômeros são contemplados, por exem-plo, 2-piridila, 3-piridila e 4-piridila. Grupos heteroarila de 6 membros típicossão piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila e os N-óxidos dos mesmos,para anéis de heteroarila de 5 membros, átomos de carbono podem sersubstituídos por grupo R12 ou R13. Anéis de heteroarila de 5 membros típi-cos são furila, tienila, pirrolila, tiazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila eisoxazolila.
Anéis de 5 membros tendo um heteroátomo podem ser ligadospor meio da posição 2 ou 3; anéis de 5 membros tendo dois heteroátomossão preferivelmente ligados por meio da posição 4. Grupos bicíclicos tipica-mente são sistemas de anel benzo-fundido derivados dos grupos heteroariladenominados acima, por exemplo, quinolila, ftalazinila, quinazolinila, benzo-furanila, benzotienila e indolila.
Pontos de substituição preferidos para anéis de heteroarila de 6membros em R2 são descritos acima. Quando R2 for um grupo heteroarilade 5 membros, os substituintes R12 e R13 são preferivelmente ligados aosmembros de anel de carbono adjacentes ao carbono ligando o anel ao res- tante da molécula, e R12 é preferivelmente alquila; entretanto, se um hete-roátomo for adjacente ao carbono ligando o anel ao restante da molécula(isto é, com em 2-pirrolila), R12 é preferivelmente ligado a um membro deanel de carbono adjacente ao carbono ligando o anel ao restante da molécu-la.
Halogênio representas flúor, cloro, bromo e iodo.
Um ou mais, preferivelmente um a quatro, agentes antivirais Ci-teis na tepapia anti-HIV-1 podem ser usados em combinação com um anta-gonista de CCR5 da presente invenção. O agente ou agentes antivirais po-dem ser combinados com o antagonista de CCR5 em uma forma de dosa-gem única, ou o antagonista de CCR5 e o agente ou agentes antivirais po-dem ser administrados simultaneamente ou seqüencialmente como formasde dosagens separadas. Os agentes antivirais contemplados para uso emcombinação com os compostos da presente invenção compreendem inibido-res de transcriptase reversa de nucleotídeo e nucleosídeo, inibidores detranscriptase reversa de não nucleosídeo, inibidores de protease e outrosfármacos antivirais listados abaixo não inclusos nestas classificações. Emparticular, as combinações conhecidas como HAART (Terapia Anti-retroviralAltamente Ativa) são contempladas para uso em combinação com os anta-gonistas de CCR5 desta invenção.
O termo "inibidores de transcriptase reversa de nucleotídeo enucleosídeo" ("NRTI" s) como empregado aqui significa nucleosídeos e nu-cleotídeos e análogos dos mesmos que inibem a atividade de transcriptasereversa de HIV-1, a enzima que catalisa a conversão de RNA de HIV-1 ge-nômico viral em DNA de HIV-1 pró-viral.
NRTIs adequados típicos incluem zidovudina (AZT) disponívelsob o nome comercial de RETROVIR de Glaxo-Wellcome Inc., ResearchTriangle, NC 27709; didanosina (ddl) disponível sob o nome comercial deVIDEX de Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, NJ 08543; zalcitabina (ddC)disponível sob o nome comercial de HIVID de Roche Pharmaceuticals, Nu-tley, NJ 07110; stavudina (d4T) disponível sob a marca comercial de ZERITde Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, NJ 08543; Iamivudina (3TC) dispo-nível sob o nome comercial de EPIVIR de Glaxo-Wellcome Research Trian-gle, NC 27709; abacavir (1592U89) descrito no W096/30025 e disponívelsob a marca comercial de ZIAGEN de Glaxo-Wellcome Research Triangle,NC 27709; adefovir dipivoxila [bis(POM)-PMEA] disponível sob o nome co-mercial de PREVON de Gilead Sciences, Foster City, CA 94404; Iobucavir(BMS-180194), um inibidor de transcriptase reversa de nucleosídeo descritonas EP-0358154 e EP-0736533 e sob desenvolvimento por Bristol-MyersSquibb, Princeton, NJ 08543; BCH-10652, um inibidor de transcriptase re-versa (na forma de uma mistura racêmica de BCH-10618 e BCH-10619) sobdesenvolvimento por Biochem Pharma, Lavai, Quebec H7V, 4A7, Canada;emitricitabina [(-)-FTC] licenciado por Emory University sob Patente dos Es-tados Unidos Emory Univ. Ne 5.814.639 e sob desenvolvimento por TrianglePharmaceuticals, Durham, NC 27707; beta-L-FD4 (também chamado beta-L-D4C e denominado beta-L-2', 3'-dideóxi-5-flúor-citideno) licenciado porYale University para Vion Pharmaceuticals, New Haven CT 06511; DAPD, onucleosídeo de purina, dioxolano de (-)-beta-D-2,6,-diamino-purina descritona EP 0656778 e licenciado por Emory University e pela University of Geór-gia para Triangle Pharmaceuticals, Durham, NC 27707; e Iodenosina (FddA),9-(2,3-dideóxi-2-flúor-b-D-treo-pentofuranosil)adenina, um inibidor de trans-criptase reversa com base em purina estável de ácido descoberto pela NIH esob desenvolvimento por U.S. Bioscience Inc., West Conshohoken, PA19428.
O termo "inibidores de transcriptase reversa de não-nucleo-sídeo" ("NNRTI"s) como empregado aqui significa não nucleosídeos que ini-bem a atividade de transcriptase reversa de HIV-1.
NNRTIs adequados típicos incluem nevirapina (BI-RG-587) dis-ponível sob o nome comercial de VIRAMUNE de Boehringer Ingelheim, ofabricante para Roxane Laboratories, Columbus, OH 43216; delaviradina(BHAP, U-90152) disponível sob o nome comercial de RESCRIPTOR dePharmacia & Upjohn Co., Bridgewater NJ 08807; efavirenz (DMP-266) umabenzoxazin-2-ona descrito no W094/03440 e disponível sob o nome comer-cial de SUSTIVA de DuPont Pharmaceutical Co., Wilmington, DE 19880-0723; PNU-142721, uma furopiridina-tio-pirimida sob desenvolvimento porPharmacia e Upjohn, Bridgewater NJ 08807; AG-1549 (formerly Shionogi #S-1153); carbonato de 5-(3,5-diclorofenil)-tio-4-isopropil-1-(4-piridil)metil-1H-imidazol-2-ilmetila descrito no WO 96/10019 e sob desenvolvimento clínicopor Agouron Pharmaceuticals, Inc., LaJoIIa CA 92037-1020; MKC-442 (1-(etóxi-metil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona) desco-berto por Mitsubishi Chemical Co. e sob desenvolvimento por TrianglePharmaceuticals, Durham, NC 27707; e (+)-calanolida A (NSC-675451) e B,derivados de cumarina descritos na Patente dos Estados Unidos NIH N95.489.697, licenciada para Med Chem Research, que está co-desenvol-vendo a (+)calanolida A com Vita-Invest como um produto oralmente admi-nistrável.
O termo "inibidor de protease" ("PI") como empregado aqui sig-nifica inibidores da protease de HIV-1, uma enzima requerida para clivagemproteolítica de precursores de poliproteína virais (por exemplo, poliproteínasGAG e GAG Pol virais), nas proteínas funcionais individuais encontradasnas infecções por HIV-1. Inibidores de protease de HIV incluem compostostendo uma estrutura peptidomimética, peso molecular elevado (7600 Dál-tons) e caractere de peptídeo substancial, por exemplo, CRIXIVAN (disponi-bilizado por Merck) bem como inibidores de protease não peptídeos por e-xemplo, VlRACEPT (disponibilizado por Agouron).
Pls adequados típicos incluem saquinavir (Ro 31-8959) disponí-vel em cápsulas de gel duras sob o nome comercial de INVIRASE e comocápsulas de gel macias sob o nome comercial de FORTOUASE de RochePharmaceuticals, Nutley, NJ 07110-1199; ritonavir (ABT-538) disponível sobo nome comercial de NORVIR de Abbott Laboratories, Abbott Park1 ILA60064; indinavir (MK-639) disponível sob o nome comercial de CRIXIVAN deMerck & Co., Inc., West Point, PA 19486-0004; nelfnavir (AG-1343) disponí-vel sob o nome comercial de VIRACEPT de Agouron Pharmaceuticals, Inc.,LaJoIIa CA 92037-1020; amprenavir (141W94), nome comercial de AGENE-RASE, um inibidor de protease não peptídeo sob desenvolvimento por Ver-tex Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, MA 02139-4211 e disponível de Gla-xo-WelIcome, Research Triangle, NC sob um programa de acesso expandi-do; Iasinavir (BMS-234475) disponível de Bristol-Myers Squibb, Princeton,NJ 08543 (originalmente descoberto por Novartis1 Basel, Switzerland (CG P-61755); DMP-450, uma uréia cíclica descoberta por Dupont e sob desenvol-vimento por Triangle Pharmaceuticals; BMS-2322623, um azapeptídeo sobdesenvolvimento por Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ 08543, como umPl de HIV-1 de 2ã geração; ABT-378 sob desenvolvimento por Abbott, AbbottPark1 IL 60064; e AG-1549 um carbamato de imidazol oralmente ativo des-coberto por Shionogi (Shionogi #S-1153) e sob desenvolvimento por Agou-ron Pharmaceuticals, Inc., LaJoIIa CA 92037-1020.
Outros agentes antivirais incluem hidroxiuréia, ribavirina, IL-2,IL-12, pentafusida e Projeto Yissum Ne 11607. Hidroxiuréia (Droxia)1 um ini-bidor de trifosfato redutase de ribonucleosídeo, a enzima envolvida na ativa-ção de células T, foi descoberta na NCI está sob desenvolvimento por Bris-tol-Myers Squibb; em estudos pré-clínicos, como mostrado ter um efeito si-nérgico na atividade de didanosina e foi estudado com stavudina. IL-2 édescrito em Ajinomoto EP-0142268, Takeda EP-0176299, e Patentes dosEstados Unidos Chiron Nos RE 33653, 4530787, 4569790, 4604377,4748234, 4752585, e 4949314 estão disponíveis sob o nome comercial dePROLEUKIN (aldesleukin) de Chiron Corp., Emeryville, CA 94608-2997 co-mo um pó Iiofilizado para infusão IV ou administração sc em reconstituição ediluição com água; uma dose de cerca de 1 a cerca de 20 milhões de IU/dia,sc é preferido; uma dose de cerca de 15 milhões de lU/dia, sc é mais prefe-rido. IL-12 é descrito no W096/25171 e é disponibilizado pela Roche Phar-maceuticals, Nutley, NJ 07110-1199 e American Home Products, Madison,NJ 07940; uma dose de cerca de 0,5 micrograma/kg/dia a cerca de 10 mi-crograma/kg/dia, sc é preferido. Pentafusida (DP-178, T-20) um peptídeosintético de aminoácido 36,descrito na Patente dos Estados Unidos Ne5.464.933 licenciado por Duke University para Trimeris que está desenvol-vendo a pentafusida em colaboração com Duke University; pentafusida ageinibindo a fusão de HIV-1 às membranas alvo. Pentafusida (3-100 mg/dia) éadministrada como uma infusão ou injeção sc contínua juntamente com efa-virenz e 2 Pl's a pacientes de HIV-1 positivo refratários a uma terapia decombinação tripla; uso de 100 mg/dia é preferido. Projeto Yissum Ns 11607,uma proteína sintética com base na proteína HIV -1 Vif, está sob desenvol-vimento pré-clínico por Yissum Research Development Co., Jerusalem91042, Israel. Ribavirina, 1-β-D-ribofuranosil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida,é disponibilizado pela ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CA; sua fabri-cação e formulação são descritas na Patente dos Estados Unidos N-4.211.771.
O termo "terapia anti-HIV-1" como empregado aqui significaqualquer fármaco anti-HIV-1 descoberto útil para tratamento sozinho de in-fecções por HIV-1 em ser humano, ou como parte de terapias de combina-ção de múltiplos fármacos, especialmente as terapias de combinação tripla equádrupla de HAART. Terapias anti-HIV-1 típicas adequadas conhecidasincluem, porém não estão limitadas às terapias de combinação de múltiplosfármacos tal como (i) pelo menos três fármacos anti-HIV-1 selecionados dedois NRTIs, um PI, um segundo PI, e um NNRTI; e (ii) pelo menos dois fár-macos anti-HIV-1 selecionados de, NNRTIs e Pis. Terapias de combinaçãode múltiplos fármacos - HAART típicos adequados incluem:
(a) terapias de combinação tripla tais como dois NRTIs e um PI;ou (b) dois NRTIs e um NNRTI; e (c) terapias de combinação quádrupla taiscomo dois NRTIs, um Pl e um segundo Pl ou um NNRTI. Em tratamento depacientes naive, prefere-se iniciar o tratamento anti-HIV-1 com a terapia decombinação tripla; o uso de dois NRTIs e um Pl é preferido a menos queexista intolerância aos Pis. A aderência ao fármaco é essencial. Os níveis deplasma de CD4+ e HIV-1-RNA devem ser monitorados a cada 3-6 meses.Depois do platô de carga viral, um quarto fármaco, por exemplo, um Pl ouum NNRTI deve ser adicionado. Veja a tabela abaixo em que terapias típicassão também descritas:
TERAPIAS DE COMBINAÇÃO DE MÚLTIPLOS FÁRMACOS
ANTI-HIV-1
A. Terapias de combinação tripla
1. Dois NRTIs1 + um Pl2
2. Dois NRTIs1 + um NNRTI3
B. Terapias de combinação quádrupla
Dois NRTIs + um Pl + um segundo Pl ou um NNRTI
C. ALTERNATIVAS:5
DoisNRTI1
Um NRTI5 + um Pl2
Dois Pls6 ± um NRTI7 ou NNRTI3
Um Pl2 + um NRTI7 + um NNRTI3
RODAPÉS DA TABELA
1. Um dos seguintes: zidovudina + lamivudina; zidovudina + didanosina;estavudina + lamivudina; estavudina + didanosina; zidovudina + zalci-tabina
2. Cápsulas de gel macias de indinavir, nelfinavir, ritonavir ou saquinavir.
3. Nevirapina ou delavirdina.
4. Veja Α-M. Vandamne e outro, Antiviral Chemistry & Chemotherapy9:187 nas ρ 193-197 e Figuras 1 + 2.
5. Regimes alternativos são para pacientes incapazes de tomar um re-gime recomendado por causa de problemas de aderência ou toxicida-de, e para aqueles que não obtêm êxito ou reincidem em um regimerecomendado. Combinações duplas de nucleosídeo podem induzir àresistência ao HIV e falência clínica em muitos pacientes.
6. A maioria dos dados obtidos com saquinavir e Ritonavir (cada ofertade 400 mg).7. Zidovudina1 estavudina ou didanosina.
Agentes conhecidos no tratamento de artrite reumatóide, trans-plante e doença de enxerto versus hospedeiro, doença inflamatória do intes-tino e esclerose múltipla que podem ser administrados em combinação comos antagonistas de CCR5 da presente invenção são como segue:
Rejeição a transplante de órgão sólido e doença de enxerto ver-sus hospedeiro: imunossupressores tais como ciclosporina e lnterleucina-10(IL-10), tacrolimus, globulina antilinfócito, anticorpo OKT-3, e esteróides;
doença inflamatória do intestino: IL-10 (veja US 5.368.854), es-teróides e azulfidina;
artrite reumatóide: metotrexato, azatioprina, ciclofosfamida, es-teróides e mofetila de micofenolato;
esclerose múltipla: interferon-beta, interferon-alfa, e esteróides.
Certos compostos da invenção podem existir em diferentes for-mas isoméricas (por exemplo, enantiômeros, diastereoisômeros, atropisô-meros e rotâmeros). A invenção contempla todos os tais isômeros tanto emforma pura quanto em mistura, incluindo misturas racêmicas.
Certos compostos serão acídicos na natureza, por exemplo, a-queles compostos que possuem um grupo hidroxila fenólico ou carboxila.Estes compostos podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis. Exem-plos de tais sais podem incluir sais de sódio, potássio, cálcio, alumínio, ouroe prata. São contemplados também sais formados com aminas farmaceuti-camente aceitáveis tais como amônia, alquil aminas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina e similares.
Certos compostos básicos também formam sais farmaceutica-mente aceitáveis, por exemplo, sais de adição ácidos. Por exemplo, os áto-mos de pirido-nitrogênio podem formar sais com ácido forte, ao mesmo tem-po que compostos tendo substituintes básicos tais como grupos amino tam-bém formam sais com ácidos mais fracos. Exemplos de ácidos adequadospara formação de sal são clorídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxá-lico, malônico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maléico, me-tanossulfônico e outros ácidos mineral e carboxílico bem conhecidos por a-queles na técnica. Os sais são preparados contatando-se a forma de baselivre com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir um salna maneira convencional. As formas de base livre podem ser regeneradastratando-se o sal com uma solução de base aquosa diluída adequada, taiscomo NaOH aquoso diluído, carbonato de potássio, amônia e bicarbonatode sódio. As formas de base livre diferem de suas formas de sal respectivasum pouco em certas propriedades físicas, tal como solubilidade em solven-tes polares, porém os sais de ácido e base são de outra maneira equivalen-tes a suas respectivas formas de base livre para os propósitos da invenção.
Todos os tais sais de ácido e base pretende-se que sejam saisfarmaceuticamente aceitáveis no escopo da invenção e todos os sais de á-cido e base são considerados equivalentes às formas livres dos compostoscorrespondentes para propósitos da invenção.
Os compostos da invenção podem ser preparados pelos proce-dimentos conhecidos na técnica, por exemplo, pelos procedimentos descri-tos nos seguintes esquemas de reação, pelos métodos descritos nos exem-plos abaixo, e empregando-se os métodos descritos nos W096/26196 eW098/05292.
Os seguintes solventes e reagentes podem ser referidos aquipelas abreviações indicadas: tetraidrofurano (THF); etanol (EtOH); metanol(MeOH); ácido acético (HOAc ou AcOH); acetato de etila (EtOAc); N,N-dimetilformamida (DMF); ácido trifluoroacético (TFA); 1-hidróxi-benzotriazol(HOBT); ácido m-cloroperbenzóico (MCPBA); trietilamina (Et3N); éter de die-tila (Et20); dimetilsulfóxido (DMSO); e cloridrato de carbodiimida de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etila (DEC). RT é temperatura ambiente, e TLC é cro-matografia de camada fina. Me é metila, Et é etila, Pr é propila, Bu é butila,Ph é fenila, e Ac é acetila.<formula>formula see original document page 20</formula>
Reagentes e condições: a: R4CH(0S02CF3)C02CH3, base(por exemplo, K2CO3); b: CICH2COCI; c: NH3; d: NaBH4-BF3; e: N-Boc-4-piperidona, NaBH(0Ac)3; f: CF3CO2H; g: acilação; h: N-Boc-4-piperidona,Ti(0Pr-i)4, Et2AICN; i: CH3MgBr.
No Esquema 1, uma benzilamina (1), em que R e R3 são comodefinido acima e R1 é hidrogênio, é convertida por meio de (2) e (3) à dice-topiperazina (4), em que R4 é como definido acima, que é reduzido à pipe-razina (5). Dependendo do substituinte R desejado, este é processado deduas maneiras. Aminação redutiva fornece (6), que pode ser desprotegidopara (7) e finalmente acilado para os compostos de fórmula IA em que R^ eR são H; alternativamente, uma reação Strecker modificada em (5) forneceo aminonitrilo (8), que, após tratamento com metila Grignard para fornecer(9), desproteção para (10) e N-acilação final fornece os compostos de fórmu-la IB em que R5 é H e· R6 é metila. Acilação de (7) e (10) é realizada sobcondições padrão, por exemplo, com um composto R2COOH e reagentestais como DEC e HOBT. Uso de um composto quiral de fórmula 1, por e-xemplo, benzilamina 4-substituída por (S)-metila, e um Iactato quiral na eta-pa a, por exemplo, triflato de (R)-Iactato de metila, resultará em compostosquirais de fórmulas IA e IB.Esquema 2
<formula>formula see original document page 21</formula>
Reagentes: j: oxaborazolidina, BH3; k: CH3SO2CI, base; I: CF3CO2H.
No Esquema 2, os compostos são preparados por um processode alquilação em um derivado de piperazina pré-formado. Por exemplo,compostos preferidos com a estereoquímica S,S podem ser obtidos destamaneira por redução quiral de uma cetona (11) para o álcool (12), ativaçãocomo o mesilato, e deslocamento com inversão por tratamento com umapiperazina adequada, que pode ser mono-protegida, em cujo caso a elabo-ração final requer desproteção seguida pelas etapas descritas em (e) - (g)no Esquema 1 para obter IC, ou pode ser elaborado antes da etapa de des-locamento, em cujo caso as etapas finais são (f) e (g) (desproteção e acila-ção) como no Esquema 1 para obter ID.Esquema 3
<formula>formula see original document page 21</formula>Para compostos onde R3 e R1 são cada qual H, a rotina de al-quilação do Esquema 2 ou um método de aminação redutiva como tipificadono Esquema 3 pode ser usado.Esquema 4
<formula>formula see original document page 22</formula>
Para compostos de diarila, em que R e R^ são cada qual arila,um método de alquilação como tipificado no Esquema 4 é preferido.Esquema 5
<formula>formula see original document page 22</formula>
Piperazinas de fórmula 14, especialmente aquelas em que R^ éC2-C6 alquila ou benzila, podem também ser obtidas por um processo emque a porção ^^ é introduzida como mostrado acima por uma seqüên-cia de alquilação-decianação. A reação é exemplificada para compostos emque R é CF30-fenila, R1 é hidrogênio, R^ é etila e R4 é metila, porém em-pregando-se materiais de partida apropriados, outros compostos de fórmula14 podem ser similarmente preparados.<formula>formula see original document page 23</formula>
Reagentes: m: BOC2O, base; n: R6MgBr; o: CCl3CO2H, NaBH3CN;p: CF3CO2H; q: NaBH4, BF3.
Como mostrado no Esquema 6, compostos transportando umgrupo alquila adicional em R5 no anel de piperazina podem ser preparados apartir dos intermediários de dicetopiperazina (4) do Esquema 1. (4) é ativadopor conversão para o composto de N(t-butoxicarbonila)(17); adição de umreagente Grignard e redução seqüencial, desproteção e redução de Iactamfornece (21), que pode ser usado para preparar compostos de fórmula I damaneira descrita para intermediário (5) no Esquema 1.
Esquema 7
<formula>formula see original document page 23</formula>
Muitas piperazinas em que R é R8-fenila (ou seus derivados deBoc) mostradas no Esquema 1 podem ser obtidas de um intermediário co-mum, em que R8 é I. Diversos exemplos são mostrados no esquema acima,em que R8 é convertido para Cl, CN, -C(0)NH2, H, Ph e P-CIC6H4CH2-.Procedimentos detalhados para estas conversões são fornecidos nos exem-plos abaixo. A piperazina ou BOC-piperazina resultante é em seguida trata-da como mostrado no Esquema 1.
Esquema 8
<formula>formula see original document page 24</formula>
Alguns compostos da invenção podem ser obtidos por um mé-todo Mannich, como mostrado no esquema específico do Esquema 8.
Compostos úteis nesta invenção são exemplificados pelos se-guintes exemplos preparativos, que não devem ser construídos para limitar o escopo da descrição. As séries de reação mecanística alternativas e estrutu-ras análogas no escopo da invenção podem ser evidentes para aqueles ver-sados na técnica.
Exemplo 1
<formula>formula see original document page 24</formula>
Etapa 1: Agitar R-Iactato de metila (5,0 g) em CH2CI2 (40 ml) a -70°C e adicionar anidrido trfluorometanossulfônico (7,6 ml), em seguida2,6-lutidina (7,8 ml). Remover o resfriamento, agitar 0,5 hora, lavar com 2Nde HCI e adicionar a solução orgânica à 4-bromobenzilamina de (S)-metila(9,0 g) e K2CO3 (11,2 g) em água (60 ml). Agitar 20 horas em temperaturaambiente, secar a fase orgânica sobre K2CO3, evaporar e cromatografar em sílica-gel com Et20-CH2Cl2 para fornecer o produto desejado (7,50 g) comoum óleo espesso.
Etapa 2: Refluxar o produto da etapa 1 (7,5 g) em 1,2-dicloroetano (40 ml) e CICH2COCI (5,0 ml) durante 5 horas, em seguida e-Etapa 3: Agitar o produto da etapa 2 em DMSO (80 ml), água(10 ml) e Nal (8 g), resfriar em gelo, adicionar solução de NH4OH concen-trada (15 ml) e agitar em temperatura ambiente durante 20 horas. Adicionarágua (200 ml) gota a gota, coletar o sólido, lavar bem com água e secar a70°C/5 mm para fornecer a dicetopiperazina, adequada para a próxima eta-pa.
Etapa 4: Agitar uma mistura do produto da etapa 3 (6,8 g), 1,2-dimetoxietano (60 ml) e NaBhU (3,4 g) sob N2, adicionar BF3-OEt2 (6,8 ml)gota a gota, em seguida aquecer a 100°C durante 10 horas. Resfriar e adi-cionar CH3OH (20 ml) gota a gota, seguido por HCI concentrado (30 ml).
Aquecer a 100°C durante 1hora, resfriar, basificar com excesso de 2N deNaOH e extrair com EtOAc. Secar sobre K2CO3 e evaporar para obter apiperazina (5,85 g), adequada para a próxima etapa.
Etapa 5: Agitar durante 20 horas em temperatura ambiente umamistura do produto da etapa 4 (5,48 g), N-Boc-4-piperidinona (4,32 g), HOAc(1,15 ml), CH2CI2 (80 ml) e boroidreto de triacetóxi de sódio (NaBH(OAc)3)(8,3 g). Adicionar solução de Na2C03 aquosa em excesso lentamente, agi-tar durante 0,5 hora, separar e filtrar a fase orgânica por meio de uma almo-fada de sílica-gel, lavando com 10:1 de CH2Cl2-Et20 para eluir todo o pro-duto. Evaporar e dissolver o resíduo em Et20 (100 ml). Agitar e adicionaruma solução de 4M de HCI em 1,4-dioxano (10 ml) gota a gota. Coletar osólido, lavar com Et20, e agitar com CH2CI2 e NaOH aquoso em excesso.Secar a fase orgânica sobre K2CO3 e evaporar para obter o produto dese-jado (5,45 g).
Etapa 6: Agitar em temperatura ambiente durante 2 horas umamistura do produto da etapa 5 (1,5 g) e TFA (4 ml). Evaporar, dissolver emCH2CI2 e lavar com solução de 1N de NaOH em excesso. Secar sobreK2CO3 e evaporar para obter o produto (1,15 g).
Composto 1A: Seguindo o procedimento padrão, reagir o produ-to da etapa 6 com cloreto de 2,6-dimetilbenzoíla em CH2CI2 e NaOH aquo-so, e converter o produto no cloridrato. Ponto de fusão de 185 - 192°C (de-composição). HRMS encontrada: 498.2130; MH+ Calculada: 498.2120.
Composto 1B: Seguindo o procedimento padrão, acoplar o pro-duto da etapa 6 com ácido 2-amino-6-metilbenzóico empregando-se HOBT eDEC com diisopropiletilamina em DMF, purificar a amida por TLC preparati-va e converter no cloridrato. Ponto de fusão de 188-196°C (decomposição).HRMS encontrada: 499.2069; MH+ Calculada: 499.2072.
Composto 1C: Seguindo o método acima, acoplar o produto daetapa 6 com ácido 2-amino-6-clorobenzóico e converter após purificação nocloridrato. Ponto de fusão de 192-200°C (decomposição). HRMS encontra-da: 519.1530; MH+Calculada: 519.1526.
Exemplo 2
<formula>formula see original document page 26</formula>
Etapa 1: Agitar o produto do Exemplo 1, etapa 4 (1,00 g), N-t-butoxicarbonil-4-piperidinona (0,77 g) e isopropóxido de titânio (IV)(Ti(OiPr)4) (1,00 g) durante 20 horas em temperatura ambiente em CH2CI2
(15 ml), refluxar durante 3 horas e resfriar para a temperatura ambiente. Adi-cionar cianeto de dietilalumínio (Et2AICN) (4,2 ml de 1M de solução de tolu-eno) e agitar durante 5 dias em temperatura ambiente sob N2 seco. Prepa-rar em CH2Cl2-NaOH aquoso, secar e evaporar a fase orgânica e cromato-grafar em sílica-gel com CH2CI2-CH3OH (100:1) para obter o produto dese-jado (0,72 g).
Etapa 2: reagir o produto da etapa 1 (0,70 g) em THF seco (15ml) sob N2 com CH3MgBr (4 ml de solução de 3M de Et2Ü) em temperatura
ambiente durante 20 horas. Preparar em EtOAc-água e filtrar a fase orgâni-ca por meio de sílica-gel, lavando com EtOAc. Evaporar para obter o produtodesejado (0,65 g).
Etapa 3: Desproteger o produto da etapa 2 com TFA de acordocom o procedimento descrito no Exemplo 1, etapa 6.
Composto 2A: reagir o produto da etapa 3 com cloreto de dime-tilbenzoíla como descrito no Exemplo 1 e converter no sal de HCI. Ponto defusão de 180-187°C (decomposição). HRMS encontrada: 512.2272; MH+Calculada: 512.2276.
Composto 2B: reagir o produto da etapa 3 com ácido 2-amino-6-clorobenzóico como descrito no Exemplo 1, purificar o produto bruto por TLCpreparativa e converter no sal de HCI. Ponto de fusão de 195-200°C (de-composição). HRMS encontrada: 535.1662; MH+ Calculada: 535.1652.
Composto 2C: reagir o produto da etapa 3 com ácido 2-hidróxi-6-metilbenzóico como descrito no Exemplo 1, purificar o produto bruto porTLC preparativa e converter no sal de HCI. Ponto de fusão de 206-210°C(decomposição). HRMS encontrada: 514.2067; MH+ Calculada: 514.2069.
Composto 2D: reagir o produto da etapa 3 com ácido 2-amino-6-metilbenzóico empregando-se um procedimento similar àquele descrito noExemplo 1, purificar o produto bruto por TLC preparativa e converter no salde HCl. Ponto de fusão de 202-209°C (decomposição). HRMS encontrada:513.2227; MH+ Calculada: 513.2229.
Exemplo 3
<formula>formula see original document page 27</formula>
Etapa 1: refluxar e agitar uma mistura de cloridrato de éster demetila de S-alanina (14 g), Na2C03 anidroso (60 g), CH3CN seco (125 ml),clorodifenilmetano (22,3 g) e Nal (5 g) durante 6 horas. Resfriar, adicionargelo-H20 e extrair com Et2Ü (350 ml, em seguida 50 ml). Combinar os ex-tratos de Et2Ü e lavar com porções de 1N de HCI aquoso: 200 ml, 100 ml,em seguida 4 χ 10 ml. Combinar os extratos de ácido aquosos, agitar e adi-cionar Na2CÜ3 em excesso em pequenas porções até a mistura tornar-sebásica. Extrair com Et20, secar sobre MgS04 e evaporar para obter o com-posto de N-difenilmetila (23,2 g).
Etapa 2: refluxar todo o composto acima com CICH2COCI (10ml) em dicloroetano (60 ml) durante 4 horas. Evaporar, e co-evaporar comtolueno (20 ml). Dissolver o resíduo em CH2CI2 (200 ml), agitar durante 0,5hora com carbono ativado (10 g), filtrar e evaporar. Agitar o resíduo com res-friamento com gelo em DMSO (200 ml) e gradualmente adicionar NH3 a-quosa concentrada (100 ml), em seguida Nal (10 g). Agitar em temperaturaambiente durante 20 horas. Adicionar água gelada (500 ml), coletar o sólido,lavar bem com água, em seguida com diversas pequenas porções de umamistura de 10:1 de hexano-Et20, e secar a 50°C com vácuo elevado paraobter a dicetopiperazina sólida (15,5 g). Recristalizar uma pequena amostrade CH2Cl2-hexanos: Ponto de fusão de 186 - 188°C; [a]D20 = +272,6®.
Etapa 3: Agitar o produto da etapa 2 (4,0 g) em dimetoxietano(40 ml) e NaBH4 (1,6 g) sob N2 e adicionar BF3-OEt2 (3,2 ml) lentamente.Refluxar durante 20 horas. Resfriar e adicionar CH3OH (10 ml) gota a gota,em seguida HCI concentrado (15 ml). Refluxar durante 2 horas, e prepararem excesso 2N de NaOH aquoso e extrair com CH2CI2. Secar sobreK2CO3 e evaporar. Cromatografar em sílica, eluindo com misturas deCH2CI2-CH3OH, e finalmente com 5:1:0,1 de v/v/v de CH2Cl2:CH30H:NH4OH. Combinar e evaporar as frações de produto para obter o produtodesejado (1,95 g) como uma goma amarela pálida.
Etapa 4: Agitar uma mistura do produto da etapa 3 (0,50 g), N-aliloxicarbonil-4-piperidona (0,40 g), CH2CI2 (5 ml) e NaBH(OAc)3 (0,70 g)em temperatura ambiente durante 20 horas. Preparar em CH2CI2 e NaOHaquoso em excesso, secar sobre MgS04, evaporar e isolar o produto porTLC preparativa, eluindo com 10% de Et20 em CH2CI2, para obter o com-posto desejado (0,80 g) como um óleo, contaminado com uma pequenaquantidade de cetona de partida, porém adequada para a próxima etapa.
Etapa 5: Agitar uma mistura do produto da etapa 4 (0,80 g),CH3CN (20 ml), água (5 ml) e piperidina (1,5 ml). Adicionar tri(4-sulfofenil)fosfina (0,072 g) e acetato de paládio (II) (0,02 g) e agitar em temperaturaambiente sob N2 durante 2 horas. Preparar com NaOH aquoso, extrair com5:1 de v/v de tolueno:CH2Cl2, secar sobre K2CO3 e evaporar para obter umóleo amarelo, adequado para acilação.Composto 3A: Agitar e refluxar uma mistura do produto da etapa5 (0,10 g), N-(2,6-dimetoxibenzoil)-4-piperidinona (0,10 g), CH2CI2 (2 ml) eNaBH(OAc)3 (0,15 g) durante 2,5 horas, resfriar, e preparar com CH2CI2 eNaOH aquoso. Secar sobre MgS04, evaporar e isolar o produto principal porTLC preparativa, eluindo com 3:1 de v/v de Et20:CH2Cl2. Precipitar o clori-drato para obter o composto desejado como o sal de HCI (0,13 g). Ponto defusão de 173-177°C (decomposição). HRMS encontrada: 482.3175; MH+Calculada: 482.3171.
Composto 3B: acoplar o produto da etapa 5 com ácido 2-amino-6-clorobenzóico empregando-se DEC-HOBT como descrito no Exemplo 1,isolar o produto por PTLC e precipitar o cloridrato para fornecer o composto3B. Ponto de fusão de 188-195°C (decomposição). HRMS encontrada:503.2567; MH+ Calculada: 503.2578.
Composto 3C: acoplar o produto da etapa 5 com ácido 2,4-dimetilnicotínico empregando-se DEC-HOBt como descrito acima, isolar oproduto por PTLC e precipitar o cloridrato para fornecer composto 3C. Pontode fusão de 180-188°C (decomposição). HRMS encontrada: 483.3114; MH+Calculada: 483.3124.
Empregando-se os procedimentos similares àqueles descritosacima, os seguintes compostos foram preparados:
<formula>formula see original document page 29</formula><formula>formula see original document page 30</formula>
Exemplo 4
<formula>formula see original document page 30</formula>
Etapa 1: Uma solução de acetofenona de 4-trifluorometila (1,88g; 10 mmols) em THF seco (10 ml) foi resfriada em um banho de gelo e tra-tada com oxaborolidina de (S)-2-metila sólida recentemente preparada (0,54g; 2 mmols). Após 10 minutos, uma solução de 2M de complexo de sulfetode metila-borano (3 ml; 6 mmols) em THF foi adicionada gota a gota durante5 minutos. TLC no final de 30 minutos mostrou que o material de partida foiconvertido para um produto mais polar. A reação foi resfriada bruscamentecom cerca de 5 ml de CH3OH cuidadosamente até a efervescência ser inter-rompida; os voláteis foram removidos em vácuo. O resíduo foi dissolvido emCH2CI2 e lavado com 1N de HCI, água, 10% de solução de NaHC03 e sal-moura. Concentração em vácuo forneceu 2g de uma goma amarela. Croma-tografia de sílica-gel instantânea (FSGC) empregando-se 10-20% de EtOAcem hexanos forneceu o álcool quiral desejado (1,6 g; 84%) como um óleoincolor. TLC Rf = 0,6 em 25% de EtOAc:hexanos.
Etapa 2: A uma solução do produto da etapa 1 (1,55 g; 8,6mmols) em 10 ml de CH2CI2 resfriado em um banho de gelo foram adicio-nados Et3N (2,3 ml; 16,32 mmols) e CH3SO2CI (0,87 ml; 10,6 mmols) paraformar uma solução branca turva. A reação foi resfriada bruscamente comágua e o produto orgânico foi extraído com CH2CI2, lavando com água, 1Nde HCI, 10% de solução de NaHC03 e salmoura. Concentração em vácuoforneceu o mesilato quiral (2,1 g; 96%) como um óleo amarelo pálido. TLCRf = 0,6 em 25% de EtOAc:hexanos.Etapa 3: Uma solução do produto da etapa 2 (2,1 g; 7,8 mmols),a piperazina de 2(S)-metila protegida por N-BOC (1,56 g; 7,8 mmols - pre-parada a partir da reação de piperazina de 2(S)-metila comercial com N-(terc-butóxi-carbonilóxi)ftalimida) e piperidina de 2,2,6,6-tetrametila (1,34 ml;8 mmols) em 14 ml de CN3CN seco foram aquecidas ao refluxo até TLC in-dicar completo desaparecimento do mesilato (16 h). A mistura reacional foiresfriada para a temperatura ambiente, diluída com CH2CI2 (50 ml) e lavadacom água (3 χ 100 ml) e salmoura. O extrato orgânico foi secado sobre Mg-SO4 sólido e em seguida concentrado para obter 2,8 g de uma goma amare-
la. FSGC (20% de EtOAc em hexanos) serviu para isolar o (S,S)-diastereômero desejado (1,5 g; 52%) e seu epímero benzílico, o (R1S)-diastereômero (0,5 g; 17%) para uma produção de 69% combinada. TLC Rf= 0,75 (S,S) e 0,56 (R,S) em 25% de EtOAc:hexanos.
Etapa 4: TFA (6 ml) foi adicionado a uma solução do produto daetapa 3 em 12 ml de CH2CI2 e a solução amarela-laranja resultante foi agi-tada em temperatura ambiente durante 8 horas. A reação foi resfriada brus-camente adicionando-se 1N de solução de NaOH para ajustar o pH para 10,preparação extrativa em CH2CI2 forneceu 1,1 g de um xarope amarelo.FSGC empregando-se 10% de CH3OH em CH2CI2 removeu a impurezamenos polar e eluição de gradiente com 1% de Et3N em 10% de CH3OH:CH2CI2 foi necessária para eluir a amina livre desejada do diastereômero(S,S). Produção = 0,9 g (75%). TLC Rf = 0,5 em 10% de CH30H:CH2Cl2.
Etapa 5: Uma solução incolor do produto da etapa 4 (0,9 g; 3,3mmols), 4-piperidinona (0,86 g; 4,3 mmols), NaB(OAc)3H (1,05 g; 4,95mmols) e AcOH glacial (80 μΙ) em 8 ml de CH2CI2 foi agitada em temperatu-ra ambiente durante um dia. TLC indicou ausência de material de partida. Amistura reacional foi diluída com 50 ml de CH2CI2, lavada com 1N de solu-ção de NaOH, água (2 x) e salmoura. O extrato de CH2CI2 foi secado sobreMgS04 anidroso e concentrado para obter 1,7 g de óleo amarelo. FSGC(25% de acetona em hexanos) foi usada para isolar o produto puro (1,3 g;86%) como uma espuma branca. TLC Rf = 0,6 em 25% de acetona/hexanos.
Etapa 6: TFA (5 ml) foi adicionado a uma solução do produto daetapa 5 (1,3 g; 2,87 mmols) em CH2CI2 (10 ml) e a solução amarela-laranjaresultante foi agitada em temperatura ambiente durante 7 horas. A reação foiresfriada bruscamente com 1N de solução de NaOH e o pH foi ajustado para10. O produto orgânico foi extraído em 50 ml de CH2CI2 e lavado com água,em seguida salmoura e secado sobre MgS04. A concentração forneceu aamina livre (0,98 g; 98%) como um xarope amarelo. TLC Rf = 0,1 em 25%de acetona/hexanos.
Etapa 7: O produto da etapa 6 (0,78 g; 2,21 mmols), DEC (0,65g; 3,4 mmols), HOBT (0,46 g; 3,4 mmols) e ácido 2-amino-6-cloro benzóico(0,51 g; 2,9 mmols) foram dissolvidos em 8 ml de CH2CI2 ao qual foi adicio-nada amina de diisopropiletila (0,7 ml) e a mistura foi agitada em temperatu-ra ambiente durante 16 horas. A análise de TLC mostrou ausência de mate-rial de partida e formação de duas manchas sobrepostas de polaridade mé-dia (rotômeros da amida impedida) como o produto principal. O produto bru-to (1,3 g) foi isolado por preparação extrativa e purificado através de FSGCempregando-se 25% de acetona em CH2CI2 como eluente para fornecer ocomposto do título (0,88 g; 80%) como uma espuma amarela pálida. TLC Rf= 0,45 e 0,5 em 25% de acetona:CH2Cl2.
Uma solução de cloreto de hidrogênio em Et20 (1M; 3 ml) foiadicionada a uma solução da base livre do composto do título (0,76 g; 1,54mmol) em CH2CI2 (5ml) para obter um precipitado branco intravenoso. Apósagitar em temperatura ambiente durante 2 horas, os voláteis foram removi-dos em um evaporador giratório e o resíduo branco foi suspenso em toluenoseco (3 χ 10 ml) e azeotropado. O sólido branco desse modo obtido foi sus-penso em Et20 seco contendo 10% de EtOAc, agitado durante 30 minutos,filtrado e lavado com Et20 (100 ml). O sal de HCI do composto do título foisecado sob vácuo elevado para produzir um sólido não totalmente branco(0,88 g; 95%). Ponto de fusão: 205-210°C.
O produto da etapa 6 foi convertido em outras amidas (4A-4E)como descrito na Etapa 7 empregando-se os ácidos carboxílicos associa-dos. Dados físicos para compostos 4-4E tendo as seguintes estruturas sãocomo seguem:<formula>formula see original document page 33</formula>
em que R8 e R2 são como definido na tabela:
<table>table see original document page 33</column></row><table>
Exemplo 5
<formula>formula see original document page 33</formula>
Uma solução do cloreto de benzila racêmico 24 (1,26 g, 5,62mmols) que foi preparado recentemente a partir do carbinol correspondente,a piperazina de 2(S)-metila (1,12g, 5,62 mmols) e piperidina de 2,2,6,6-tetrametila (TMP) (1,9 ml, 11,2 mmols) foram dissolvidos em DMF seco (2ml) e aquecidos para 100-110°C (temperatura interna) durante 10 horas. Aanálise de TLC mostrou ausência do 24 e formação de dois produtos bemseparados. A mistura foi diluída com água e os orgânicos foram extraídosem Et20. O extrato orgânico foi lavado com NH4CI saturado e salmoura econcentrado em vácuo para obter 2 g do produto bruto. Cromatografia ins-tantânea em sílica-gel e eluição primeiro com 25% de Et20-hexano seguidopor 25% de EtOAc hexano forneceram -0,5 grama de 25a e -0,5 grama de5b respectivamente (-45% de produção combinada). TLC Rf = 0,6 (para25a) e 0,4 (para 25b) em 25% de EtOAc-hexanos.
25a purificado foi tratado como descrito previamente para obteros produtos finais 5 a 5F tendo a fórmula.
<formula>formula see original document page 34</formula>
em que R^ é como definido na tabela:
<table>table see original document page 34</column></row><table><table>table see original document page 35</column></row><table>
Exemplo 6
<formula>formula see original document page 35</formula>
Etapa 1:
<formula>formula see original document page 35</formula>
Uma mistura do aldeído 26 (3,9 g, 20,5 mmols), 2(S)-metil-N-BOC-piperazina (4,1 g, 20,5 mmols) e Ti(0iPr)4 (6,1 ml_; 20,5 mmols) em 40ml de CH2CI2 foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas.Et2AICN foi introduzido e agitado durante mais um dia. A mistura reacionalfoi processada como descrito anteriormente para obter 4,71 gramas (58%)do ciano amina 27 após FSGC (TLC Rf = 0,45/0,5 para diastereômeros ob-servados com 25% de Et20-hexanos como solvente).
Etapa 2: Hexametildissilazida de sódio (1M; 3,1 ml) foi adiciona-da a uma solução de 27 (1 g; 2,5 mmols) em THF seco resfriado em um ba-nho de gelo seco/acetona. A solução amarela brilhante resultante foi tratadacom CH3CH2I (7,5 mmols; 0,6 ml). O banho de gelo seco foi removido e areação foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos seguidopor aquecimento suave em um banho de água quente (40°C) durante30 minutos. TLC indicou duas manchas bem separadas. Preparação extrati-va padrão e purificação por FSGC forneceram dois compostos alquilados(produção combinada: 0,7 g; 70%). TLC Rf = 0,6 e 0,4 (25% de EtOAc/ he-xanos).
Etapa 3: O produto da etapa 2 foi agitada com NaBH(OAc)3 (2x)e MgBr2:OEt2 (1x) em CH3CN durante um dia. A mistura reacional foi resfri-ada bruscamente com água, os orgânicos foram extraídos em EtOAc e pro-cessados para obter 0,8 grama do produto bruto. FSGC (25% de EtOAc-hexanos) forneceu -0,4 grama de cada diastereômero (produção combinada~100%). TLC Rf = 0,55 (28a) e 0,45 (28b) em 25% de EtOAc-hexanos.
Etapa 4: Composto 28a (S,S-diastereômero) foi processado pormeio da seqüência de etapa 5 usual para completar a síntese de compostosde Exemplo 6, 6A e 6B com um grupo ipso-metila bem como compostos 6Ce 6D que não têm o grupo ipso-metila:<formula>formula see original document page 37</formula>
<table>table see original document page 37</column></row><table>
Exemplo 7
A síntese de compostos com um grupo R^ alquila ou arilsulfoni-Ia na posição para iniciou com a acetofenona para-substituída correspon-dente que foi tratada como no Exemplo 4, etapas 1-6 para obter a sulfonacontendo compostos do Exemplo 7 tendo a fórmula<formula>formula see original document page 38</formula>
em que R8 e R^ são como definido na tabela:
<table>table see original document page 38</column></row><table>
Exemplo 8
<formula>formula see original document page 38</formula>Etapa 1; Uma solução do produto do Exemplo 4, etapa 4 (1,25g; 4,6 mmols), N-BOC-4-piperidinona (0,91 g; 4,6 mmols) e (Ti(OiPr)4) (1,4ml; 4,6 mmols) em 10 ml de CH2Cl2 foi agitada em temperatura ambientedurante 24 horas. A mistura reacional foi em seguida tratada com Et2AlCN(5,5 ml; 1M de solução em tolueno) e a agitação continuada durante 20 ho-ras. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e agitada com solução deNaHCO3 saturada (10 minutos) e as camadas foram separadas tanto quantopossível. A camada orgânica turva (de camada aquosa inseparável) foi tra-tada com Celite em excesso e filtrada, lavando a massa filtrante com EtOAc.As camadas filtradas foram separadas e a camada orgânica foi lavada comágua e salmoura, secada sobre MgS04 anidroso e concentrada para obter2,16 g (98%) de uma goma ambarina.
Etapa 2: A amina Strecker da etapa 1 (2,16 g) foi dissolvida emTHF seco, resfriada em um banho de gelo e tratada com CH3MgBr (7,5 mlde uma solução a 3M em Et2O). Após 1 hora, o banho de gelo foi removidoe a mistura reacional heterogênea, amarela foi agitada em temperatura am-biente durante 18 horas. A reação foi resfriada bruscamente com solução deNH4Cl saturada, diluída com água e extraída com CH2Cl2. A concentraçãoforneceu 2,2 g de uma goma amarela que foi purificada por FSGC, eluindo oproduto principal ausente de impurezas mais polares empregando-se umamistura de 1:1 de CH2Cl2:EtOAc. O composto ipso-metila foi isolado comouma goma amarela (1,85 g; 88%). TLC Rf = 0,5 em 1:1 de Et20:hexanos.
Etapa 3: TFA (6 ml) foi adicionado a uma solução do produto daetapa 2 (1,5 g; 3,2 mmols) em 10 ml de CH2Cl2 e agitado em 25°C durante2 horas. A reação foi resfriada bruscamente com 1N de solução de NaOH aum pH de 9-10 e processada por extração em CH2Cl2 para obter 1,2 g doproduto bruto. FSGC empregando-se 1:1 de CH2Cl2:EtOAc removeu todasas impurezas menos polares e eluição de gradiente com 10% de CH3OH emCH2Cl2 e finalmente com 10% (aproximadamente 7N de NH3) de CH3OHem CH2Cl2 levou ao isolamento da piperidina livre como uma goma amarela(1,07 g; 90%). TLC Rf = 0,2 em 10% de CH3OH.CH2Cl2.
Etapa 4: Uma solução do produto da etapa 3 (1,03 g; 2,8mmols), ácido 2,4-dimetil nicotínico (0,42 g; 2,8 mmols), DEC (0,8 g; 4,2mmols), HOBT (0,57 g; 4,2 mmols) e amina de etila de diisopropila (1 ml; 5,6mmols) em CH2CI2 (15 ml) foi agitada a 25°C durante 24 horas. A misturareacional foi diluída com CH2CI2 (25 ml), lavada com água, 10% de soluçãode NaHC03 e salmoura, em seguida concentrada para obter 1,6 g de óleo
bruto. FSGC dos mesmo material empregando-se eluição de gradiente com10% de acetona-CH2Cl2 seguido por 2-5% de CH3OH em CH2CI2 forneceuo composto do título (1,1 g; 80%) como uma espuma branca. TLC Rf = 0,45em 5% de CH3OH-CH2CI2.
A base livre do composto do título (1 g; 2 mmols) isolada acimafoi dissolvida em uma mistura de 1:1 de Et0Ac:Et20 (8 ml) e uma soluçãofresca de cloreto de hidrogênio em Et2Ü (6,1 ml de uma solução a 1M) foiadicionada, imediatamente formando um precipitado branco. Após agitar a25°C durante 1 hora, os voláteis foram removidos em vácuo. O produto foisuspenso em Et2Ü e filtrado, lavando o filtrado com Et20. O sal de HCI docomposto do título desse modo obtido foi secado em vácuo (1,1 g; ponto defusão de 213 - 215°C). HRMS (MH+) 503.2997.
As seguintes amidas 8A-8E foram preparadas de uma maneirasimilar do produto da etapa 3 empregando-se ácidos apropriados, e compos-tos 8F-8H, em que o substituinte R8 é um grupo p-metil sulfonila, foram simi-larmente preparados.
<formula>formula see original document page 40</formula>
em que R8 e R2 são como definido na tabela:
<table>table see original document page 40</column></row><table>Table 41
<table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table>
Empregando-se os procedimentos descritos seguindo a tabela,compostos 8S-8EE da estrutura
<formula>formula see original document page 42</formula>
foram preparados, em que R11 e definido na tabela:
<table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table>
8S: O sal de tri-cloridrato do produto do Exemplo 8, etapa 3 (75mg, 0,16 mmol), EDC (61 mg, 0,32 mmol), HOBT (49 mg, 0,32 mmol), i-Pr2NEt (0,16 ml, 0,96 mmol), e ácido 2,6-dimetil-4-hidróxi-benzóico (53 mg,0,32 mmol) foram apreendidos em CH2CI2 e agitados a 25°C durante 20 ho-ras. A solução foi concentrada. Purificação por meio de TLC preparativa (E-tOAc, SiO2) forneceu o composto do título como um óleo amarelo. Ponto defusão (2x sal de HCI) 210 - 220°C. HRMS (MH+) calculada paraC29H39O2N3F3, 518.2994; Encontrado, 518.2997.
8T: 8S (100 mg, 0,19 mmol), isocianato de etila (0,05 ml, 0,58mmol), e Et3N (0,13 ml, 0,95 mmol) foram apreendidos em CH2CI2 e agita-dos a 25°C durante 16 horas. A solução foi diluída com CH2CI2 e lavada com1 N de NaOH. A camada orgânica foi secada (Na2SO4)1 filtrada, e concen-trada. Purificação por meio de TLC preparativa (2/1 de EtOAc/hexanos, Si-O2) forneceu o composto do título como um óleo amarelo.
8U: 8S (250 mg, 0,48 mmol), anidrido de metano sulfonila (250mg, 1,44 mmol), e NaH (38 mg, 60% em peso em óleo) foram apreendidosem THF e agitados a 25°C durante 20 horas. A solução foi diluída com EtO-Ac e lavada com NaHCO3 saturado. A camada orgânica foi secada(Na2SO4), filtrada, e concentrada. Purificação por meio de TLC preparativa(1/1 de EtOAc/hexanos, SiO2) forneceu o composto do título como um óleoamarelo (280 mg, 98%).
8V: O sal de tri-cloridrato do produto do Exemplo 8, etapa 3 (50mg, 0,1 mmol), EDC (38 mg, 0,2 mmol), HOBT (27 mg, 0,2 mmol), iPr2NEt(0,07 ml, 0,4 mmol), e ácido 2,6-dimetil-4-(4-piridil-N-óxido)-benzóico (73 mg,0,3 mmol) (veja a preparação abaixo) foram apreendidos em CH2CI2 e agita-dos a 25°C durante 19 horas. A solução foi concentrada. Purificação por meio de TLC preparativa (2/1 de acetona/hexanos, SiO2) forneceu 8V comoum óleo amarelo (23 mg, 39%).
Preparação de ácido 2.6-dimetil-4-(4-piridil-N-óxido)benzóico
<formula>formula see original document page 44</formula>
Etapa A: Ácido 4-benzilóxi-2,6-dimetil benzóico (8,7 g, 34mmols; Thea, S. e outro Journal of the American Chemical Society 1985, 50, 1867), Mel (3,2 ml, 51 mmols), e Cs2CO3 (17 g, 51 mmols) foram deixadosagitar em DMF a 25°C durante 17 horas. A solução foi filtrada e dividida en-tre Et2O e água. A camada aquosa foi extraída com Et2O. As camadas com-binadas de Et2O foram lavadas com H2O e salmoura. A camada orgânica foisecada (MgSO4), filtrada, e concentrada. Purificação por meio de cromato- grafia instantânea (10/1 de hexanos/Et20, SiO2) forneceu 8,6 g (94%) doéster metílico como um óleo incolor.
Etapa Β: O fenol protegido por benzila (8,5 g, 32 mmols) e Pd/C(750 mg, 10% em peso de Pd) foram apreendidos em CH3OH. A solução foicarregada com 3,51 Kg/cm2 (50 psi) de H2 e agitada em um aparato Parr a25°C durante 17 horas. A solução foi filtrada (Celite). A concentração forne-ceu 5,6 g (98%) do fenol como um sólido branco.
Etapa C: O fenol (3,5 g, 19,4 mmols) e iPr2NEt (3,76 g, 29,1mmols) foram dissolvidos em CH2CI2 a 0°C. Anidrido tríflico (Tf2O) (4,2 ml,25,2 mmols) foi adicionado gota a gota à solução a 0°C. A solução foi aque-cida para 25°C e agitada naquela temperatura durante 4,5 horas. A soluçãofoi diluída com CH2CI2 e lavada com NaHCO3 saturado. A camada aquosafoi extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secadassobre Na2SO4. Filtração e concentração forneceram triflato de arila bruto.Purificação por meio de cromatografia instantânea (10/1, hexanos/Et20, Sl-O2) forneceu 5,7 g (94%) do triflato como um óleo amarelo.
Etapa D: O triflato (1 g, 3,2 mmols), ácido 4-piridil borônico (1,2g, 9,6 mmols), Pd(PPh3)4 (370 mg, 0,32 mmol), e Na2CO3 (1 g, 9,6 mmols)foram apreendidos em DME/H20 (4/1, 25 ml). A solução foi aquecida para90°C (banho de óleo) sob N2 durante 18 horas. A solução foi dividida entreEtOAc e H2O. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas deEtOAc combinadas foram secadas (Na2SO4). Filtração e concentração for-neceram um óleo marrom escuro. Purificação por meio de cromatografia ins-tantânea (3/1 de hexanos/EtOAc, SiO2) forneceu 770 mg (100%) do derivadode piridila como um óleo laranja.
Etapa Ε: O derivado de piridila (390 mg, 1,6 mmol) e mCPBA(550 mg, 3,2 mmols) foram dissolvidos em CH2CI2. A solução foi agitada a25°C durante 18 horas. A solução foi diluída com CH2CI2 e lavada com 1 Nde NaOH. A camada orgânica foi secada (Na2SO4). Filtração e concentraçãoforneceram 400 mg (97%) do N-óxido como um óleo laranja. HRMS (MH+)calculada para Ci5Hi6O3N, 258.1130; Encontrado, 258.1131.
Etapa F: O éster metílico (400 mg, 1,6 mmol) foi apreendido em5 ml de 3 N de NaOH e 2 ml de EtOH. A solução foi aquecida em refluxodurante 20 horas. A solução foi concentrada. O resíduo foi tratado comHCIconcentrado. O sólido resultante foi filtrado e lavado com água e salmoura.Após secagem sob vácuo elevado, o ácido livre (377 mg, 100%) foi obtidocomo um sólido castanho. Ponto de fusão > 225°C (decomp). HRMS (MH+)calculada para Ci4H14O3N, 244.0974; Encontrado, 244.0981.
8W: O sal de tri-cloridrato do produto do Exemplo 8, etapa 3(1,34 g, 2,8 mmols), ácido 2,6-dimetil-4-formil benzóico (500 mg, 2,8 mmols)(veja a preparação abaixo), EDC (1,1 g, 5,6 mmols), HOBT (760 mg, 5,6mmols) e iPrNEt (2 ml, 11 mmols) foram submetidos às condições de aco-plamento padrão. Purificação por meio de cromatografia instantânea (2/1 dehexanos/EtOAc, SiO2) forneceu 898 mg (61%) do 8W como uma espumaamarela.
Preparação de ácido 2,6-dimetil-4-formil benzóico
<formula>formula see original document page 46</formula>
Etapa A: Ácido 4-hidróxi-2,6-dimetil-benzóico, éster terc-butílico(6,4 g, 29 mmols) e IPr2NEt (5,6 g, 43 mmols) foram apreendidos em CH2CI2e resfriados para 0°C. Tf2O (5,8 ml, 34 mmols) foi adicionado lentamente àsolução a 0°C. A solução foi agitada a O0C durante 3 horas. A solução foidividida entre NaHCOs saturado é CH2CI2. A camada aquosa foi extraídacom CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4).Filtração e concentração forneceram um óleo marrom. Purificação por meiode cromatografia instantânea (20/1 de hexanos/Et20, SiO2) forneceu 7,99 g(82%) do triflato como um sólido amarelo.
Etapa Β: O triflato (5 g, 15 mmols), LiCI (1,25 g, 30 mmols),Pd(PPh3)4 (340 mg, 0,3 mmol), e vinil tributilestanho (4,5 ml, 16 mmols) fo-ram apreendidos em THF sob N2. A solução foi aquecida a 70°C durante 16horas. A solução foi dividida entre EtOAc e KF saturado. A mistura foi filtra-da. A camada orgânica foi separada, e as camadas aquosas foram extraídascom EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4).Filtração e concentração forneceram um óleo amarelo. Purificação por meiode cromatografia instantânea (20/1 de hexanos/Et20, SiO2) forneceu 1,96 g(57%) da olefina como um óleo amarelo.
Etapa C: A olefina (0,6 g, 2,6 mmols) foi apreendida em CH2CI2/MeOH (1/1). A solução foi resfriada para -78°C. Ozônio foi borbulhado atra-vés de uma solução até uma cor azul-escuro persistir. A reação foi resfriadabruscamente com sulfeto de dimetila. A reação foi concentrada para fornecero aldeído como um óleo.
Etapa D: O éster terc-butílico (650 mg, 2,8 mmols) e TFA (3 ml)foram apreendidos em CH2CI2 e agitados a 25°C durante 19 horas. A con-centração da solução forneceu o ácido como um sólido bege.
8X: 8W (100 mg, 0,19 mmol), H2NOMe-HCI (28 mg, 0,34 mmol),NaOAc (32 mg, 0,46 mmol) foram apreendidos em MeOH. A solução foi agi-tada a 25°C durante 17 horas. A solução foi concentrada. O resíduo foi divi-dido entre CH2CI2 e 1 N de NaOH. A camada aquosa foi extraída comCH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO^. Filtra-ção e concentração forneceram o produto bruto. Purificação por meio deTLC preparativa (1/1 de hexanos/EtOAc, SiO2) forneceu 85 mg (84%) do 8X.
8Y: O sal de tri-cloridrato do produto do Exemplo 8, etapa 3 (75mg, 0,16 mmol) e ácido 4-difluorometil-2,6-dimetil benzóico (32 mg, 0,16mmol) foram submetidos às condições de acoplamento padrões(EDC/HOBT/iPr2NEt). Purificação por meio de TLC preparativa (2/1 de he-xanos/EtOAc, SiO2) forneceu 64 mg (73%) do 8Y.
Preparação de ácido 4-difluorometil-2.6-dimetil benzóico
<formula>formula see original document page 47</formula>
Etapa A: O aldeído (400 mg, 1,7 mmol), trifluoreto de [bis(2-metoxietil)amino]-enxofre (640 mg, 2,9 mmols), e EtOH (0,02 ml, 0,34 mmol)foram apreendidos 1,2-dicloroetano e agitados a 65°C durante 6 horas e a25°C durante 19 horas. A solução foi resfriada bruscamente com NaHCO3saturado. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2. As camadas orgânicascombinadas foram secadas (NaSO2). Filtração e concentração forneceram oproduto bruto. Purificação por meio de TLC preparativa (10/1 de hexa-nos/Et20, SiO2) forneceu 210 mg (50%) do derivado de difluoro.
Etapa Β: O éster terc-butílico (210 mg, 0,82 mmol) e HCI (2,1 mlde 4 M em dioxano, 8,2 mmols) foram apreendidos em MeOH. A solução foiagitada a 45°C durante 20 horas. A solução foi concentrada para obter oácido como um sólido branco.
8Z: O sal de tri-cloridrato do produto do Exemplo 8, etapa 3 (811mg, 1,7 mmol) e ácido 4-[(etilamino)carbonilamino]-2,6-dimetil benzóico (400mg, 1,7 mmol) (veja a preparação abaixo) foram submetidos às condiçõesde acoplamento padrões (EDC/HOBT/iPr2NEt). Purificação por meio de cro-matografia instantânea (1/1 de hexanos/acetona, SiO2) forneceu 803 mg(81%) do 8Z como uma espuma.
Preparação de ácido 4-f(etilamino)carbonilamino1-2,6-dimetil benzóico
<formula>formula see original document page 48</formula>
Etapa A: Anilina de 3,5-dimetila (18,5 ml, 149 mmols) foi apre-endida em CH2Cl2. A solução foi resfriada em um banho de água. Anidridotrifluoroacético (29,5 ml, 209 mmols) foi adicionado lentamente à solução.Após a adição, a solução foi agitada a 25°C durante 15 minutos. Bromo (7,3ml, 142 mmols) foi adicionado lentamente à solução ao mesmo tempo quemantendo o banho de água em temperatura ambiente. A solução foi agitadaa 25°C durante 3,5 horas. A solução foi resfriada bruscamente com 10% deNa2S2O3. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. As camadas orgânicascombinadas foram secadas (MgSO4), tratadas com carbono ativado e filtra-das. A concentração forneceu um sólido laranja. Purificação por meio de re-cristalização (hexanos/Et20) forneceu duas colheitas (34 g total, 77%) doderivado brominado como um sólido branco.
Etapa Β: O brometo de arila (17 g, 57 mmols) foi apreendido emTHF e resfriado para -78°C sob N2. Metillítio/LiBr (54 ml de uma solução de1,5 M em Et2O1 80 mmols) foi adicionado lentamente à solução a -78°C. A-pós 5 minutos de agitação, sec-BuLi (62 ml de um 1,3 M em ciclohexano, 80mmols) foi adicionado lentamente à solução de reação a -78°C. Após 5 mi-nutos, dicarbonato de di-t-butila (22,5 g, 103 mmols) em THF foi adicionadoà solução a -78°C. A solução foi aquecida para 25°C. Após 30 minutos, amistura reacional foi dividida entre água e CH2CI2. A camada aquosa foi ex-traída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Mg-SO4). Filtração e concentração forneceram um sólido amarelo. Purificaçãopor meio de cromatografia instantânea (1/1 a 1/4 de hexanos/CH2CI2, SiO2)forneceu 13,1 g (72%) do éster terc-butílico como um sólido não totalmentebranco.
Etapa C: O triflúor-acetamida (10 g, 31 mmols) e NaOH (2,5 g,62 mmols) foram apreendidos em Me0H/H20 (3/1) e aquecidos a 60°C du-rante 3 horas. A solução foi dividida entre CH2CI2 e água. A camada aquosafoi extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram lavadascom água e secadas (Na2SO4). Filtração e concentração forneceram 6,4 g(93%) da anilina como um sólido laranja.
Etapa D: A anilina (1 g, 4,5 mmols), isocianato de etila (0,4 ml, 5mmols), e CuCI (90 mg, 0,9 mmol) foram apreendidos em DMF a 0°C. A so-lução foi aquecida para 25°C e agitada naquela temperatura durante 2 ho-ras. A solução foi dividida entre EtOAc e 10% de NH4OH. A camada aquosafoi extraída com EtOAc. As camadas combinadas foram lavadas com sal-moura e secadas (MgSO4). Filtração e concentração forneceram um sólidoamarelo. Purificação por meio de cromatografia instantânea (3/1 a 1/1 dehexanos/EtOAc, SiO2) forneceu 904 mg (69%) da uréia como um sólido a-marelo.Etapa Ε: O éster terc-butílico (900 mg, 3,1 mmols) e 4 M de HCI
em dioxano (3 ml) foram apreendidos em iPrOH e aquecidos a 45°C durante3,5 horas e a 25°C durante 16,5 horas. A solução foi concentrada sob pres-são reduzida. O resíduo foi dividido entre Et2O e 1 N de NaOH. A camadabásica aquosa foi extraída com Et2O. A camada aquosa foi resfriada paraO0C e acidificada com HCI concentrado (pH = 1 - 2). A camada aquosa foiextraída com EtOAc. As camadas de EtOAc combinadas foram secadas(Na2S04). Filtração e concentração forneceram 400 mg (55%) do ácido co-mo um sólido branco.
8AA: O sal de tri-cloridrato do produto do Exemplo 8, etapa 3 (2g, 4,3 mmols) e ácido 4-amino-2,6-dimetil benzóico (710 mg, 4,3 mmols) (ve-ja a preparação abaixo) foram submetidos às condições de acoplamentopadrões (EDC/HOBT/iPr2NEt). Purificação por meio de cromatografia instan-tânea (2/1 de hexanos/acetona, SiO2) forneceu 1,16 g (52%) do 8AA comouma espuma amarela.
Preparação de ácido 4-amino-2.6-dimetil benzóico
<formula>formula see original document page 50</formula>
O éster terc-butílico (950 mg, 4,3 mmols) e HCI (11 ml, 4 M emdioxano) foram apreendidos em MeOH e aquecidos a 45°C durante 20 ho-ras. A solução foi concentrada para obter o ácido (710 mg) em produçãoquantitativa.
8BB: 8AA (100 mg, 0,19 mmol) e cloreto de sulfonila de etano(0,02 ml, 0,21 mmol) foram apreendidos em piridina e agitados a 25°C du-rante 19 horas. A solução foi concentrada. O resíduo foi dividido entre 1 Nde NaOH e CH2CI2. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2. As camadasorgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4). Filtração e concentraçãoforneceram um óleo marrom. Purificação por meio de TLC preparativa (2/1de hexanos/acetona, SIO2) forneceu 100 mg (86%) do 8BB como um óleoincolor.
8CC: O sal de triidrocloreto do produto do Exemplo 8, etapa 3(127 mg, 0,27 mmol) e ácido 4-flúor-2,6-dimetil benzóico (58 mg, 0,35 mmol)(veja a preparação abaixo) foram acoplados de acordo com o procedimentogeral (EDC/HOBT/iPr2NEt). Purificação por meio de TLC preparativa (2/1 dehexanos/EtOAc, SiO2) forneceu 8CC como um óleo incolor (87 mg de sal debis-HCl, 54%).
Preparação de ácido 4-flúor-2.6-dimetil benzóico
<formula>formula see original document page 51</formula>
Ácido 4-amino-2,6-dimetil benzóico (200 mg, 1,1 mmol) eNOBF4 (196 mg, 1,7 mmol) foram aquecidos em 1,2-diclorobenzeno a 100°Cdurante 30 minutos. A solução foi resfriada e diluída com MeOH e água. Al-gumas péletes (2 - 3) de KOH foram adicionadas, e a solução foi aquecidaem refluxo durante 16 horas. A solução foi concentrada. O resíduo foi dividi-do entre Et2O e 1 N de NaOH. A camada aquosa foi extraída com Et2O. Acamada aquosa foi resfriada para O0C e acidificada com HCI concentrado(pH = 1 - 2). A camada aquosa foi extraída com CH2CI2. As camadas orgâni-cas foram secadas (Na2SO4). Filtração e concentração forneceram 58 mg(31%) do ácido como um sólido castanho.
8DD: O sal de triidrocloreto do produto do Exemplo 8, etapa 3(150 mg, 0,31 mmol) e ácido 4-cloro-2,6-dimetil benzóico (76 mg, 0,41mmol) (veja a preparação abaixo) foram acoplados de acordo com o proce-dimento geral (EDC/HOBT/iPr2NEt). Purificação por meio de TLC preparativa(4/1 de hexanos/acetona, SiO2) forneceu 8DD como um óleo incolor.
Preparação de ácido 4-cloro-2.6-dimetil benzóico
<formula>formula see original document page 51</formula>
Ácido 4-amino-2,6-dimetil benzóico (172 mg, 0,96 mmol) e Cu-Cl2 (155 mg, 1,15 mmol) foram apreendidos em CH3CN a O0C. Nitrito deterc-butila (0,17 ml, 1,4 mmol) foi adicionado à solução a 0°C. A solução foiaquecida para 25°C e em seguida a 65°C durante 45 minutos. A solução foidividida entre Et2O e água. A camada aquosa foi extraída com Et2O. As ca-madas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas (Mg-SO4). Filtração e concentração forneceram o éster metílico. O éster metílicofoi hidrolisado como descrito acima para o derivado de flúor (KOH). Apóspreparação extrativa, ácido 4-cloro-2,6-dimetil benzóico (158 mg, 89%) foi5 obtido como um sólido amarelo.
8EE: O sal de triidrocloreto do produto do Exemplo 8, etapa 3(180 mg, 0,38 mmol) e ácido 4-bromo-2,6-dimetil benzóico (95 mg, 0,41mmol) (veja a preparação abaixo) foram acoplados de acordo com o proce-dimento geral (EDC/HOBT/iPr2NEt). Purificação por meio de TLC preparativa10 (4/1 de hexanos/acetona, SiO2) forneceu 8EE como um óleo incolor (140 mgde sal de bis-HCI, 56%).
Preparação de ácido 4-bromo-2,6-dimetil benzóico
<formula>formula see original document page 52</formula>
Etapa A: O triflato (500 mg, 1,48 mmol), hexametildiestanho(0,31 mmol, 1,48 mmol), LiCI (377 mg, 8,9 mmols), e Pd(PPh3)4 (171 mg,0,15 mmol) foram aquecidos em THF (70°C) sob N2 durante 21 horas. A so-lução foi dividida entre Et2O e tampão de pH = 7 (NH4OAc). A camada aquo-sa foi extraída com Et2O. As camadas de Et2O combinadas foram lavadascom salmoura e secadas (Na2SO4). Filtração e concentração forneceram oestanano de arila bruto como um semi-sólido amarelo.
Etapa Β: O estanano de arila (0,74 mmol) foi apreendido emCH2CI2 a 0°C. Bromo (0,7 ml de 1 M de Br2 em CH2CI2) foi adicionado à so-lução. A solução foi agitada a O0C durante 30 minutos. A solução foi diluídacom CH2CI2 e lavada com 10% de Na2S2O3. A camada aquosa foi extraídacom CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4). Asolução foi filtrada. TFA (2 ml) foi adicionado à solução, e a solução foi agi-tada a 25°C durante 17 horas. A solução foi concentrada. O resíduo foi divi-dido entre Et2O e 1 N de NaOH. A camada aquosa foi extraída com Et2O. Acamada aquosa foi resfriada para O0C e acidificada com HCI concentrado(pH = 1 - 2). A camada aquosa foi extraída com CH2CI2. As camadas orgâni-cas combinadas foram secadas (Na2SO4). Filtração e concentração fornece-ram 100 mg (59%) do ácido como um sólido branco.
Empregando-se os procedimentos descritos seguindo a tabela,compostos 8FF-8HH da estrutura
<formula>formula see original document page 53</formula>
foram preparados, em que R11 é definido na tabela:
<table>table see original document page 53</column></row><table>
8FF: O sal de triidrocloreto do produto do Exemplo 8, etapa 3(100 mg, 0,21 mmol) e ácido 2,6-dicloro-4-metóxi-benzóico (140 mg, 0,63mmol) foram acoplados de acordo com o procedimento geral (EDC/HOBT/iPr2NEt). Purificação por meio de TLC preparativa (3/1 de hexanos/EtOAc,SiO2) forneceu 8FF como um óleo incolor (27 mg, 23%).
8 gG: O sal de triidrocloreto do produto do Exemplo 8, etapa 3(330mg, 0,7 mmol) e ácido 2,6-dicloro-4-hidróxi-benzóico (290 mg, 1,4mmol) (veja a preparação abaixo) foram acoplados de acordo com o proce-dimento geral (EDC/HOBT/iPr2NEt). Purificação por meio de TLC preparativa(1/1 de hexanos/EtOAc, SiO2) forneceu 8 gG como um óleo incolor (75 mg,19%).
Preparação de ácido 2,6-dicloro-4-hidróxi-benzóico
<formula>formula see original document page 53</formula>
Ácido 2,6-dicloro-4-metóxi-benzóico (500 mg, 2,3 mmols) foi a-preendido em CH2CI2 e resfriado para -78°C. BBr3 (6,9 ml de uma solução a1 M em CH2CI2) foi adicionado à solução a -78°C. A solução foi aquecidapara 25°C e agitada naquela temperatura durante 16 horas. A solução foiresfriada bruscamente com 3 N de NaOH. A camada aquosa foi extraídacom CH2Cb- A camada aquosa foi resfriada (O0C) e acidificada com HCIconcentrado (pH = 1 - 2). A camada aquosa foi extraída com CH2CI2. As ca-madas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4). Filtração e concen-tração forneceram o fenol bruto que foi usado sem outra purificação.
8HH: O sal de triidrocloreto do produto do Exemplo 8, etapa 3(96 mg, 0,2 mmol) e ácido 2,6-dicloro-4-(4-piridil-N-óxido)-benzóico (55 mg,0,2 mmol) (veja a preparação abaixo) foram acoplados de acordo com oprocedimento geral (EDC/HOBT/iPr2NEt). Purificação por meio de TLC pre-parativa (1/5 de hexanos/acetona, SiO2) forneceu 8HH como um óleo incolor(54 mg, 43%).
Preparação de ácido 2,6-dicloro-4-(4-piridil-N-óxido)benzóico
<formula>formula see original document page 54</formula>
Ácido 2,4,6-tricloro benzóico, éster terc-butílico (500 mg, 1,8mmol), ácido 4-piridil borônico (270 mg, 2,16 mmols), Pd(PCy3)2CI2 (130 mg,0,18 mmol), e CsF (540 mg, 3,6 mmols) foram apreendidos em NMP e a-quecidos a 100°C sob N2 (16 horas). A solução foi dividida entre EtOAc eágua. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com água e salmoura e secadas (Na2SO4). Fil-tração e concentração forneceram o produto bruto. Purificação por meio deTLC preparativa (1/1 de hexanos/EtOAc, SiO2) forneceu 68 mg (12%) doéster de piridila. O éster terc-butífico foi convertido no ácido como feito ante-riormente para o derivado de dimetila (a. mCPBA/b. TFA).
Empregando-se os materiais de partida adequados e os proce-dimentos descritos para os exemplos 8S a 8HH, os compostos da seguinteestrutura foram preparados:
<formula>formula see original document page 55</formula>
em que R11 e definido na tabela
<table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table>
Todos os pontos de fusão foram feitos nos sais de bis cloridrato(2xHCl) exceto o 8PP que foi realizado na base livre.
Empregando-se derivados do intermediário de triflato descritosem 8Z em procedimentos similares àqueles descritos acima e seguindo atabela para 8AO-8AQ, os compostos da seguinte estrutura foram prepara-dos:
<formula>formula see original document page 57</formula>
em que R11 é definido na tabela
<table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table>
<formula>formula see original document page 58</formula>
Etapa 1: O intermediário de triflato (veja 8W) (0,4 g), Zn(CN)2(0,2 g), Pd(PPh3)4 (0,3 g) e DMF (1,5 ml) foram aquecidos a 80°C durante 17horas. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com EtO-Ac e NaHCO3 aquoso saturado. A camada de EtOAc foi removida, lavadacom água, secada com salmoura e evaporada para fornecer um óleo brutoque foi purificado por cromatografia de placa preparativa (2000 μΜ de placasde sílica; eluente de 8:1 de hexanos:EtOAc), para fornecer, após isolamentoda faixa apropriada, o intermediário de ciano (0,2 g) em 77% de produção.
Etapa 2: O produto da etapa 1 (0,2 g) foi dissolvido em MeOH(1,5 ml) e HCI (4M de solução em 1,4-dioxano; 2 ml) foi adicionado. A solu-ção resultante foi agitada a 50°C durante 3 horas e evaporada. Este inter-mediário bruto (0,038 g) e o produto do Exemplo 8, etapa 3 (65 mg; forma detriidrocloreto) foram tratados do mesmo modo como no Exemplo 8, etapa 4,empregando-se DMF (2 ml), HOBt (45 mg), DEC (60 mg) e amina de etila dediisopropila (0,1 ml) para fornecer, após isolamento e purificação, a forma debase livre do 8AO, que foi convertido para seu sal de HCI (45 mg) em 95%de produção.
8AP:
<formula>formula see original document page 58</formula>
Etapa 1: Ácido 2,6-dimetil-4-formil benzóico (1,96 g) (veja 8W)foi dissolvido em t-butanol (94 ml) e 2-metil-2-buteno (24 ml). Uma soluçãode NaCIO2 (6,89 g), monoidrato de NaH2PO4 (8,17 g) e água (45 ml) foi adi-cionada gota a gota à primeira solução. Após completa adição, o pH foi ajus-tado para 3 e resultaram duas camadas. A camada orgânica foi removida eevaporada para fornecer o ácido intermediário (1,80 g) como um sólido cris-talino branco, que foi usado sem purificação.
Etapa 2: A uma solução do produto da etapa 1 (0,62 g), CH2CI2(5 ml) e DMF (1 gota) foi adicionado cloreto de oxalila (0,31 ml) e a soluçãoresultante foi agitada durante 10 minutos, em cujo tempo uma segunda por-ção de cloreto de oxalila (0,30 ml) foi adicionada. A reação foi agitada duran-te 10 minutos, tolueno foi adicionado e a mistura foi evaporada até a secura.CH2CI2 (10 ml) e EtNH2 (1 ml) foram adicionados e a reação foi agitada du-rante 2 dias, em seguida dividida entre salmoura e CH2CI2. A camada deCH2CI2 foi evaporada e HCI (4 ml de uma solução a 4 M em 1,4-dioxano) foiadicionado. A solução resultante foi agitada durante 3 horas e evaporadapara fornecer um sólido que foi lavado com Et2O e coletado para fornecer ointermediário de amida (0,13 g) em 24% de produção.
Etapa 3: O produto do Exemplo 8, etapa 3 (60 mg; forma de trii-drocloreto) e o produto da etapa 2 (35 mg) foram tratados do mesmo modocomo no Exemplo 8, etapa 4 para fornecer, após preparação e purificação,8AP como uma forma de base livre, que foi convertido para o sal de HCI (50mg) em 62% de produção.
<formula>formula see original document page 59</formula>
Etapa 1: A uma solução do intermediário de amina (2 g) (veja8Z) foi adicionado NaH (0,4 g de uma dispersão oleosa a 60%). A suspen-são resultante foi agitada durante 15 minutos e Me2SO4 foi adicionado. Apósaquecimento em refluxo durante 1,5 hora, a reação foi resfriada para a tem-peratura ambiente, vertida em solução aquosa de NH4CI saturada e extraídacom Et2O. Após evaporação, a mistura de reação bruta foi cromatografadaem sílica-gel, eluindo com 4:1 de hexanos:EtOAc, para fornecer, após eva-poração das frações apropriadas, o intermediário de metilamina (0,8 g) em38% de produção.
Etapa 2: O produto da etapa 1 (0,12 g), THF (5 ml) e EtNCO (54mg) foram aquecidos em refluxo durante 17 horas. EtNCO (54 mg) e 1,4-dioxano (2 ml) foram adicionados e a solução resultante foi aquecida em umtubo selado a 65°C durante 17 horas. A solução foi resfriada, evaporada epurificada por cromatografia de placa preparativa (sílica-gel; 25% de EtO-AciCH2Cb), para fornecer o produto desejado (0,1 g) como um sólido crista-lino em 64% de produção.
Etapa 3: O produto da etapa 2 (0,1 g) foi tratado do mesmo mo-do como no Exemplo 8, etapa 3 (p 28) para fornecer o intermediário deseja-do (0,08 g) que foi usado diretamente na próxima etapa.
Etapa 4: O produto do Exemplo 8, etapa 3 (75 mg; forma de tri-cloridrato) e o produto da etapa 3 (0,04 g) foram tratados do mesmo modocomo no Exemplo 8, etapa 4, para fornecer, após preparação e purificação,8AQ como uma forma de base livre, que foi convertido para o sal de HCI (65mg) em 62% de produção.
Empregando-se os procedimentos descritos acima e empregan-do ácidos comercialmente disponíveis, compostos 8AY-8BT da estrutura
<formula>formula see original document page 60</formula>
foram preparados, em que R10 e R11 são definidos na tabela:
<table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table>
Empregando-se os procedimentos similares àqueles descritosacima, os seguintes compostos foram preparados:
<formula>formula see original document page 61</formula>
em que R81 R3, R6 e R2 são como definidos na tabela:
<table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table>
Exemplo 9
<formula>formula see original document page 62</formula>
Etapa 1: Uma solução de piperazina de 4-N-BOC-2(S)-metila(1,5 g; 7,5 mmols), cloreto de 4-metóxi-benzila (1,1 ml; 8,1 mmols) e aminade etila de diisopropila (1,5 ml) em CH3CN seco foram aquecidos em refluxodurante 5 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambi-ente e os voláteis foram removidos em vácuo. O resíduo foi dissolvido emCH2CI2 (30 ml) e lavado com água e salmoura. A concentração forneceu oproduto bruto, que foi purificado por FSGC (10% de EtOAc-hexanos) paraobter 2,1 g (88%) do produto como um líquido amarelo pálido.
TFA (6 ml) foi adicionado a uma solução do composto acima(2,1 g; 6,56 mmols) em 12 ml de CH2CI2 e a mistura agitada a 25°C durante1,5 hora. A reação foi resfriada bruscamente com 1N de NaOH e ajustadopara o pH 10, preparação extrativa em CH2CI2 forneceu o produto desejado(1,4 g; 97%) como uma goma incolor.
Etapa 2: Uma mistura do produto da etapa 1 (1,4 g; 6,36mmols), N-BOC-4-piperidinona (1,27 g; 6,4 mmols) e Ti(OiPr)4 (1,9 ml; 6,4mmols) foi agitada a 25°C durante 24 horas. Uma solução de 1M deEt2AICN em tolueno (7,6 ml) foi adicionada à mistura reacional e a misturaagitada em temperatura ambiente por mais um dia. A amina Strecker dessemodo formada foi preparada e isolada (2,7 g; 100%) como descrito no E-xemplo 8, etapa 2, TLC Rf = 0,3 em 25% de EtOAc-CH2Cl2.
A amina Strecker (2,7 g; 6,3 mmols) foi dissolvida em 15 ml deTHF seco a 0°C e CH3MgBr (3M em Et20; 10,5 ml) foi adicionado a ela.
Após 1 hora, o banho de gelo foi removido e a reação deixada processar emtemperatura ambiente durante 15 horas. A análise de TLC da mistura rea-cional heterogênea não mostrou nenhuma alteração do material de partida;a mistura foi aquecida a 60°C durante 5 horas sem nenhuma alteração ob-servada no comportamento de TLC. A mistura reacional foi resfriada brus-camente com NH4CI saturado e os produtos orgânicos extraídos emCH2CI2. FSGC do produto bruto (2,7 g) empregando-se 15% de acetona-hexanos como o eluente forneceu o composto de ipso-metila desejado comouma goma incolor (2,3 g; 87%).
Etapa 3: O produto da etapa 2 (1,7 g; 4,08 mmols), formiato deamônio (1,4 g; 22 mmols) e 10% paládio sobre carbono (0,4 g) foram mistu-rados em 20 ml de CH3OH e aquecidos em refluxo durante 5 horas. A mistu-ra reacional foi filtrada através de Celite e os voláteis foram removidos. Oresíduo foi dissolvido em CH2CI2 e lavado com 10% de solução de NaOH,água e salmoura. A concentração em vácuo forneceu 1,1 g (92%) de gomaamarela pálida.
Etapa 4: Uma solução do produto da etapa 3 (0,12 g; 0,4 mmol),brometo de p-triflúor-metil benzila (0,1 g; 0,4 mmol) e amina de etila de dii-sopropila (0,1 ml) em CH3CN seco foi suavemente aquecida (60 - 70°C) du-rante 16 horas. A mistura foi resfriada e o produto orgânico isolado por meiode preparação extrativa em CH2CI2. FSGC (10 - 30% de Et20-CH2Cl2; Rf =0,4) produziu o produto principal como uma película incolor (0,12 g; 68%).
O tratamento do produto acima (em CH2CI2) com TFA (1 ml)durante 1 hora seguido por basificação e preparação padrão forneceu ocomposto desejado (0,09 g; 96%) como uma película incolor.
Etapa 5: O produto da etapa 4 (0,045 g; 0,13 mmol) e ácido 6-cloro antranílico (0,022 g; 0,13 mmol) foram acoplados como descrito no E-xemplo 1 e após preparação e FSGC (5% de CH3OH em CH2CI2) o com-posto do título foi isolado como uma película incolor (0,058 g; 90%).
O sal de HCI do composto do título foi preparado da maneirausual pela reação da base livre com 1M de HCI-Et20 e processando o pre-cipitado para obter um sólido bege (0,066 g).
Empregando-se um procedimento similar, o produto da etapa 3foi convertido para outros compostos, primeiro por alquilação do nitrogêniode piperazina com o haleto apropriado, seguido por desproteção e acopla-mento da porção de piperidinila com o ácido apropriado para formar as ami-das de estrutura geral:
<formula>formula see original document page 64</formula>
em que R e R^ são como definido na tabela:<table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table>
Empregando-se um procedimento similar descrito abaixo, com-postos em que R é 4-etoxinaftila foram também preparados:
Etapas 1-3: Veja o Exemplo 9.
Etapa 4A: 4-Hidroxinaftaldeído (0,86 g) e K2CO3 (1,38 g, 2 e-quiv.) em CH3CN (35 ml) foram tratados com CH3CH2I (0,80 ml, 2 equiv.), ea mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas.A mistura reacional foi concentrada em vácuo, o resíduo tratado com EtOAc,e a mistura filtrada. O filtrado foi dividido com H2O. O EtOAc (MgSC>4) secofoi concentrado em vácuo para fornecer um resíduo laranja-marrom (0,89 g).O resíduo foi colocado em placas de camada fina preparativas (10, 1000μ),e eluído com CH2CI2 para fornecer o composto do título (0,82 g).
Etapa 4: Sob argônio, os produtos da etapa 3 (0,270 g; 0,95mmol) e etapa 4A (0,571 g; 2,9 mmols) em CH2CI2 (25 ml) foram agitadosem temperatura ambiente durante 30 minutos. Na(OAc)3BH (0,506 g; 3,4mmols) foi adicionado. Após 19 horas, a mistura reacional foi resfriada brus-camente com NaOH diluído. A camada aquosa foi lavada com CH2CI2 (3X).A solução de CH2CI2 combinada foi lavada com H2O (3X) e em seguidasalmoura. A solução de CH2CI2 (MgS04) seco foi concentrada para -50 ml.Amberlyst 15 (4,5 meq/g: 2,4 g; 11,025 mmeq) foi adicionado. Após 19 ho-ras, mais Amberlyst 15 (2,3 g) foi adicionado. Após 7 horas, a resina foi la-vada com CH2CI2 (5X), THF (5X), THF:H20 (5X), H2O (5X), CH3OH (5X) eCH2CI2 (5X). A resina foi eluída com 2M de NH3 em CH3OH (300 ml) (3X),seguido por concentração em vácuo para fornecer um óleo ambarina (0,215g). O material bruto foi colocado em placas de camada fina preparativas (4,1000μ), e eluído com CH2Cl2:2M de NH3 em CH3OH (9:1) para fornecer umóleo ambarina (0,125 g, 36%).
Etapa 5: Empregando-se o ácido carboxílico apropriado no pro-cedimento do Exemplo 9, etapa 5, os seguintes compostos foram prepara-dos:
<formula>formula see original document page 67</formula>
LCMS encontrada M+H = 531; HPLC* Tempo de retenção de5,52 minutos.LCMS encontrada M+H = 516; HPLC Tempo de retenção de5,66 minutos.
*HPLC: Coluna VYDAC 218TP5405; gradiente de 5-95% de Bdurante 10 minutos reteve 2 minutos; Solução A 0,1% de TFA/H2O, SoluçãoB 0,1% de TFA/CH3CN a 245 nm.
Empregando-se um procedimento similar em que a piperazinade partida não teve o substituinte de metila, o seguinte composto foi prepa-rado:
<formula>formula see original document page 68</formula>
9X: Ponto de fusão de 250°CExemplo 10
<formula>formula see original document page 68</formula>
Etapa 1: Uma solução de piperazina de 4-N-BOC-2(S)-metila(0,4 g; 2 mmols), p-iodobenzaldeído (0,46 g; 2 mmols) e NaBH(OAc)3 (0,65g; 3 mmols) em 6 ml de CH2CI2 foi aquecida em refluxo suave durante 14horas. Os conteúdos foram resfriados, diluídos com 30 ml de CH2CI2 e la-vados com 1N de solução de NaOH1 água e salmoura para isolar um óleoamarelo (0,8 g). FSGC (25% de EtOAc-hexano) forneceu o produto deseja-do (0,66 g; 79%) como uma película incolor. TLC Rf = 0,6 em 25% de EtO-Ac-hexano.
O grupo de proteção de BOC foi removido do produto (0,66 g;1,58 mmol) por tratamento com TFA (1 ml) em CH2CI2 (2 ml). Seguindopreparação padrão, a piperazina mono-alquilada (0,5 g; 100%) foi obtidacomo uma goma incolor.Etapa 2: NaBH(0Ac)3 (0,63 g; 3 mmols) e duas gotas de AcOHforam adicionadas a uma solução do produto da etapa 1 (0,5 g; 1,58 mmol)e N-BOC-piperidinona (0,6 g; 3 mmols) em 5 ml de CH2CI2 e a solução re-sultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Após a pre-paração usual e FSGC, o produto desejado (0,6 g; 76%) foi obtido como umóleo incolor. TLC Rf = 0,4 em 25% de acetona-CH2Cl2.
A piperidina livre (0,38 g; 79%) foi preparada do composto pro-tegido por N-BOC (0,6 g; 1,2 mmol) por tratamento com TFA (2 ml) emCH2CI2 (5 ml).
Composto 10A: O acoplamento de ácido 6-cloro antranílico(0,065 g; 0,38 mmol) com o produto da etapa 2 (0,127 g; 0,32 mmol) na pre-sença de DEC (0,092 g; 0,48 mmol), HOBT (0,065 g; 0,48 mmol) e amina dediisopropiletila (0,1 ml), seguido por isolamento do produto, foi realizado co-mo descrito anteriormente. Este procedimento forneceu o composto 10A(0,13 g; 73%) como uma película incolor. TLC Rf = 0,5/0,45 por um par derotômeros em 2% de CH3OH-CH2CI2.
O sal de HCI do composto do título foi preparado da maneirausual. Ponto de fusão: 198 - 202°C; HRMS (MH+) = 553.1231.
Composto 10B: O acoplamento do produto da etapa 2 com áci-do 6-metil antranílico forneceu o composto 10B (sal de HCI) em 73% de pro-dução. Ponto de fusão: 197 - 200°C; HRMS (MH+) = 533.1774.
Composto 1°C: Ácido 2,6-dimetil benzóico foi acoplado ao pro-duto da etapa 2 para obter a amida 1°C (sal de HCI) em 50% de produção.Ponto de fusão: 202 - 205°C; HRMS (MH+) = 532.1826.
Exemplo 11
<formula>formula see original document page 69</formula>
Etapa 1: (S)-MetiIbenziIamina (27 ml, 0,2 mol) em CH2CI2 (50ml) foi gotejada em anidrido trifluoroacético gelado (40 ml) em CH2CI2 (200ml) em quinze 15 minutos. A mistura foi agitada em temperatura ambientedurante 1 hora, em seguida resfriada em um banho de água gelada, iodo foiadicionado (27 g, 0,106 mol) e em seguida [bis(triflúor-acetóxi)iodo]-benzeno(25 g, 0,058 mol). Após ser agitada em temperatura ambiente durante a noi-te no escuro, mais [bis(trifluoroacetóxi)iodo]benzeno (24 g, 0,056 mol) foiadicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante maisum dia. A mistura foi diluída com CH2Cl2 (500 ml) e Na2SO3 gelado (10%aquoso, 500 ml) e agitada durante 0,5 hora. A camada orgânica foi separadae lavada com NaHC03, filtrada através de um coluna de sílica-gel curta elavada com CH2Cl2 (500 ml). Após CH2Cl2 ser evaporado, Et20 (125 ml)foi adicionado e a mistura agitada durante 10 minutos. Hexanos (600 ml)foram adicionados gradualmente à solução de Et20 e a mistura foi agitadadurante 0,5 hora. O precipitado foi coletado e lavado com hexanos. O sólidobranco foi secado em temperatura ambiente e o composto de iodo (36,5 g,53% de produção, Rf = 0,7, EtOAc/hexanos, 1:3) foi obtido.
Etapa 2: O produto da etapa 1 (11,2 g, 0,033 mol) foi dissolvidoem CH3OH (200 ml) e NaOH (15 g, 0,375 mol) em água (100 ml) foi adicio-nado gota a gota. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante2,5 horas. Após o CH3OH ser evaporado, a camada aquosa foi extraída comEt20 (3x100 ml) e a porção orgânica combinada foi lavada com salmoura,secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer uma amina livre.
Metil-fl-lactato (4,08 g, 0,039 mol) foi dissolvido em CH2Cl2 (40ml) e a mistura foi agitada e resfriada em acetona-CO2 para -78°C sob at-mosfera de N2. Anidrido trifluorometano sulfônico (10,2 g, 0,036 mmol) e emseguida 2,6-lutidina (6,27 g, 0,059 mol) foram adicionados e a mistura foiagitada durante 5 min a -78°C. A mistura foi aquecida para a temperaturaambiente e agitada durante 30 minutos. Mais CH2Cl2 foi adicionado à mistu-ra e a solução foi lavada com 2N de HCl. A amina recentemente preparadado acima foi adicionada à solução de triflato seguido por K2CO3 (18 g, 0,132mol) em água (20 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente duran-te a noite. Preparação extrativa com CH2Cl2 seguido por cromatografia decoluna de sílica-gel forneceu uma amina secundária (8,27 g, 75% de produ-ção, Rf = 0,65, hexanos/EtOAc, 3:1) como um xarope amarelo.
Etapa 3: A amina da etapa 2 (17,3 g, 0,052 mol) foi dissolvidaem dicloroetano (100 ml) e CICH2COCI (117,2 g, 82 ml, 1,04 mol). A misturafoi agitada sob condição de refluxo durante 3 horas. Tanto o solvente quantoo CICH2COCI foram removidos sob vácuo. O xarope amarelo restante foidissolvido em DMSO (40 ml) a 0°C e Nal (5,2 g, 0,035 mol) e NH4OH (56 ml, 1,04 mol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a 0°C duran-te 30 minutos, aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante anoite. Água (100 ml) foi adicionada à mistura e o precipitado foi filtrado e la-vado com água. O sólido branco obtido foi secado em ar para fornecer a di-cetopiperazina (14,3 g, 77% de produção, Rf = 0,56, hexanos/EtOAc, 3:1).
Etapa 4: A dicetopiperazina da etapa 3 (14,3 g, 0,04 mol) foidissolvida em dimetóxi etano (200 ml) e NaBH4 (15,1 g, 0,4 mol) e BF3,OEt2(34 g, 29,5 ml, 0,24 mol) foram adicionados à solução. A mistura foi agitadasob condições de refluxo durante 3 horas e em seguida resfriada a cerca de0°C em um banho de gelo. CH3OH (500 ml) e em seguida HCI concentrado(300 ml) foram adicionados lentamente à mistura. A solução foi agitada du-rante 20 minutos em temperatura ambiente e em seguida sob condições derefluxo durante 45 minutos. A mistura foi concentrada e NaOH foi adicionadoaté o pH ficar maior do que 10. Preparação extrativa com EtOAc forneceu apiperazina desejada como um xarope amarelo (12,9 g, 98% de produção).
Etapa 5: O produto da etapa 4 (1,9 g, 5,79 mmols), N-BOC-4-piperidona (5,73 g, 28,8 mmols), NaBH(OAc)3 (6,1 g, 28,8 mmols) e 2M deAcOH (5,76 ml, 11,52 mmols) foram combinados em CH2CI2 (150 ml) e amistura foi agitada durante a noite. Após o solvente ser removido, NaOH(3N) foi adicionado e a preparação extrativa com EtOAc seguido por croma-tografia de sílica-gel forneceu piperazino-piperidina livre (2,21 g, 75% deprodução, Rf = 0,18, hexanos/EtOAc, 1:1) como um xarope.
Etapa 6: O produto da etapa 5 (1,9 g, 3,7 mmols) foi dissolvidoem CH2CI2 (10 ml) e TFA (10 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 2 horas. Após a remoção do solvente e TFAsob pressão reduzida, solução de NaOH (3N) foi adicionada ao xarope res-tante e a preparação extrativa com EtOAc forneceu o piperazino-piperidinalivre (1,3 g, 85% de produção) como um xarope amarelo. A uma solução dopiperazino-piperidina livre (200 mg, 0,484 mmol) em CH2Cl2 (2 ml) foramadicionados ácido 2,6-dimetilbenzóico (150 mg, 0,99 mmol), DEC (191 mg,0,99 mmol) e HOBT (135 mg, 0,99 mmol). A mistura foi agitada em tempera-tura ambiente durante a noite e em seguida o solvente foi removido sobpressão reduzida. Solução de NaOH (3N) foi adicionada ao xarope restantee a preparação extrativa com EtOAc seguido por cromatografia de colunaforneceram o composto do título (210 mg, 80% de produção, Rf = 0,37,CH2Cl2/CH3OH, 20:1). HRMS (como o HCl) calculada para C27H37N3Ol(M+H+) 546.1981, encontrado 546.1965. Ponto de fusão: 190°C (dec.).
Empregando-se um procedimento similar, compostos da fórmula
<formula>formula see original document page 72</formula>
foram preparados, em que R9 e R10 são como definido na tabela:
<table>table see original document page 72</column></row><table>
Exemplo 12
<table>table see original document page 72</column></row><table>
Etapa 1: À solução do produto do Exemplo 11, etapa 4 (1,4 g,4,2 mmols) e 1-terc-butoxicarbonil-4-piperidona (0,93 g, 4,67 mmols) emCH2Cl2 foi adicionado Ti(OiPr)4 (1,19 g, 4,2 mmols) e a mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante a noite. 1M de Et2AlCN (5,04 ml, 5,04mmols) foi adicionado, a mistura foi agitada durante a noite em temperaturaambiente e o solvente foi evaporado. NaHCO3 saturado foi adicionado aoresíduo e a preparação extrativa com EtOAc forneceu a amina Strecker co-mo um xarope amarelo. O xarope foi dissolvido em THF (40 ml) e 3M deCH3MgBr (7 ml, 21 mmols) foi adicionado à solução. A mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante a noite, em seguida resfriada para O°C eNH4CI saturado e água foram adicionados. A preparação extrativa com E-tOAc seguido por cromatografia de sílica-gel forneceu o produto de piperazi-no-piperidina (1,78 g, 81% de produção, Rf = 0,52, hexanos/EtOAc, 2:1).
Etapa 2: Tratar o produto da etapa 1 da maneira descrita no E-xemplo 11, etapa 6, para obter o composto do título. Ponto de fusão de190°C (dec.); HRMS (como o sal de HCI): encontrada 560.2145.
Empregando-se um procedimento similar, compostos da fórmula
<formula>formula see original document page 73</formula>
foram preparados, em que R2 é como definido na tabela:
<table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table>
Exemplo 13
<formula>formula see original document page 74</formula>
Etapa 1: A uma solução do produto protegido por N-BOC dòExemplo 11, etapa 4 (250 mg, 0,581 mmol) em DMF (2,5 ml), CuCI (1 g,10,1 mmols) foi adicionado. A suspensão foi agitada sob N2 a 110°C durante24 horas. Após a mistura ser resfriada para a temperatura ambiente, NH4OHfoi adicionado e a solução gradualmente tornou-se azul brilhante. A prepara-ção extrativa com EtOAc forneceu uma mistura da piperazina substituída porcloro e seu derivado de BOC. Após tratar a mistura com TFA (5 ml) emCH2Cl2 (2 ml) durante 2 horas, o solvente foi evaporado e NaOH (3N) foiadicionado. A preparação extrativa com EtOAc forneceu a piperazina pura(110 mg, 79%) como um xarope amarelo.
Etapa 2: O produto da etapa 1 foi tratado de uma maneira simi-lar ao Exemplo 11, etapas 5 e 6, para obter o composto do título. Ponto defusão de 180°C (dec.); HRMS (como o sal de HCl): encontrada 454.2617.
Empregando-se um procedimento similar, compostos da fórmula
<formula>formula see original document page 74</formula>foram preparados, em que R^ e R10 são como definido na tabela:
<table>table see original document page 75</column></row><table>
Empregando-se o produto da etapa 1 no procedimento doExemplo 12, compostos da fórmula
<formula>formula see original document page 75</formula>
foram preparados, em que R2 é como definido na tabela:
<table>table see original document page 75</column></row><table>75
Exemplo 14
<formula>formula see original document page 76</formula>
Etapa 1: A uma solução do produto protegido por N-BOC doExemplo 11, etapa 4 (5 g, 0,012 mol) em DMF (20 ml), CuCN (20,8 g, 0,23mol) foi adicionado. A suspensão foi agitada sob N2 a 110°C durante 22 ho-ras. Após a mistura ser resfriada para a temperatura ambiente, NH4OH foiadicionado e a solução gradualmente tornou-se azul brilhante. A preparaçãoextrativa com EtOAc seguido por cromatografia de coluna de sílica-gel for-neceu o derivado de ciano (2,29 g, 60% de produção, Rf = 0,5, hexa-nos/EtOAc, 4:1), o derivado de carboxamida (0,95 g, 23,6% de produção, Rf= 0,2, CH2CI2/CH3OH, 10:1) e o derivado não-substituído (85 mg, 2,4% deprodução, Rf = 0,75, hexanos/EtOAc, 2:1).
Etapa 2: O grupo BOC no composto de ciano da etapa 1 foi pri-meiro removido sob condições acídicas e a amina resultante foi convertidapara o composto do título seguindo o procedimento do Exemplo 11, etapas 5e 6, HRMS (como o sal de HCI): encontrada 445.4970.Exemplo 15
<formula>formula see original document page 76</formula>
Etapa 1: A uma solução do produto protegido por N-BOC doExemplo 11, etapa 4 (1,4 g, 3,26 mmols) e CuCI (1,61 g, 16,3 mmols) emCH3OH a O0C foi adicionado NaBH4 (3,69 g, 97,6 mmols) lentamente. Umprecipitado preto foi formado. A mistura foi aquecida para a temperatura am-biente e agitada durante a noite. O precipitado foi removido por filtro de Celi-te e CH3OH foi removido sob vácuo. A preparação extrativa com EtOAc for-neceu o composto desejado (1 g, 100% de produção, Rf = 0,55, hexa-nos/EtOAc, 5:1) como um xarope.
Etapa 2: O grupo BOC no produto da etapa 1 foi removido sobcondições acídicas e a amina resultante foi convertida para o composto dotítulo seguindo o procedimento do Exemplo 11, etapas 5 e 6. Ponto de fusãode 195°C; HRMS (como o sal de HCl): encontrada 420.3016.
Empregando-se um procedimento similar, o seguinte compostoé preparado:
<formula>formula see original document page 77</formula>
HRMS (como o sal de HCI): encontrada 441.2426.
Exemplo 16
<formula>formula see original document page 77</formula>
Etapa 1: A uma solução do produto protegido por N-BOC doExemplo 11, etapa 4 (2,5 g, 5,8 mmols) em benzeno foram adicionados áci-do fenil bórico (1,68 g, 13,8 mmols), 2M de Na2CO3 (14 ml) e tetracis(tri-fenilfosfina)paládio (0,67 g, 0,58 mmol). A mistura foi agitada sob refluxo du-rante a noite. A preparação extrativa com EtOAc seguido por cromatografiade coluna de sílica-gel forneceu o derivado de fenila (1,37 g, 62% de produ-ção, Rf = 0,5, hexano/EtOAc, 5:1) como um xarope.
Etapa 2: O grupo BOC no produto da etapa 1 foi removido sobcondições acídicas e a amina resultante foi convertida para o composto dotítulo seguindo o procedimento do Exemplo 11, etapas 5 e 6. Ponto de fusãode 190°C; HRMS (como o sal de HCl): encontrada 496.3319.
Empregando-se um procedimento similar, compostos da fórmula
<formula>formula see original document page 77</formula>
foram preparados, em que R2 é como definido na tabela:<table>table see original document page 78</column></row><table>
* base livre.Exemplo 17
<formula>formula see original document page 78</formula>
Etapa 1: O produto protegido por N-BOC do Exemplo 11, etapa4 (800 mg, 1,88 mmol) foi dissolvido em THF seco e a temperatura foi trazi-da para -78°C sob N2, butil lítio (2,5 M de solução, 0,832 ml, 2 mmols) foiadicionado e a mistura foi agitada a -78°C durante 10 minutos. A solução emseguida foi gotejada em aldeído de p-clorobenzila (234 mg, 2,07 mmols) emTHF em -78°C. A mistura foi agitada durante 30 minutos a -78°C, em segui-da gradualmente aquecida para a temperatura ambiente. NH4CI Saturado foiadicionado à mistura e a preparação extrativa com EtOAc seguido por cro-matografia de coluna de sílica-gel forneceu o álcool desejado (30 mg, 3,6%de produção, Rf = 0,5, hexanos/EtOAc, 2:1) como um xarope amarelo.
Etapa 2: Uma solução de álcool da etapa 1 (40 mg, 0,090mmol), trietilsilano (52 mg, 0,45 mmol) e TFA (5 ml) em CH2CI2 (5 ml) foiagitada sob condições de refluxo durante 2 horas. Em seguida CH2CI2, trie-tilsilano e TFA foram removidos sob pressão reduzida, solução de NaOH(3N) foi adicionada ao xarope restante. A preparação extrativa com EtOAcforneceu o derivado de clorobenzila (20 mg, 68% de produção) como umxarope amarelo.
Etapa 3: O produto da etapa 2 foi convertido para o compostodo título seguindo o procedimento do Exemplo 11, etapas 5 e 6. Ponto defusão de 170°C (dec.); HRMS (como o sal de HCl): encontrada 544.3101.
Exemplo 18
<formula>formula see original document page 79</formula>
por N-BOC do composto de ciano do Exemplo 14, etapa 1 (510 mg, 1,24mmol) em Et20 (4 ml) foram adicionados 3M de CH3MgBr (4 ml) em uma
maneira gota a gota. A mistura foi agitada sob refluxo durante a noite. Apósa solução ser resfriada em banho de gelo, 12 N de HCl (4 ml) foram adicio-nados e a mistura foi agitada em um banho de vapor durante 2 horas. A so-lução foi resfriada para a temperatura ambiente e péletes de NaOH sólidosforam adicionados até o pH ficar maior do que 10. A preparação extrativacom Et0Ac/CH30H (3:1) forneceu a metil cetona desejada (249 mg, 61% deprodução) como um xarope.
cedimentos de acoplamento de peptídeo DEC padrão do Exemplo 11, etapa6, para obter o composto do título. Ponto de fusão de 210°C; HRMS (como osal de HCl): encontrada 483.2522.
Empregando-se um procedimento similar, o seguinte compostoé preparado:
<formula>formula see original document page 79</formula>
Ponto de fusão de 2100C (dec.); HRMS (como o sal de HCl):encontrada 463.3088.
Exemplo 19
Etapa 1: A uma solução do derivado de 4-piperidinila protegido
Etapa 2: O produto da etapa 1 foi tratado de acordo com os pro-
<formula>formula see original document page 79</formula>
Etapa 1: A uma solução do produto do Exemplo 22 (140 mg,0,29 mmol) em CH3OH (10 ml) e EtOH (1 ml) foram adicionados NH20CH3,HCI (738 mg, 8,84 mmols) e NaOAc (725 mg, 8,84 mmols). A suspensão foiagitada a 40°C durante a noite, os solventes foram evaporados e água foiadicionada ao resíduo. A preparação extrativa com EtOAc seguido por cro-matografia de sílica-gel gerou o composto do título (99 mg, 68% de produ-ção, Rf = 0,38, CH2CI2/CH3OH, 20:1). HRMS (como o tartarato) calculadapara C31H45N4O2 (M+H+) 505.3543; encontrada 505.3542.
Empregando-se um procedimento similar, compostos da fórmula
<formula>formula see original document page 80</formula>
foram preparados, em que R8, R6 e R2 são como definido na tabela:
<table>table see original document page 80</column></row><table>Dissolver o piperazino-piperidina livre do Exemplo 11, etapa 6(1,7 g, 3,3 mmols) em CHCI3 (30ml; = solução de matéria-prima A). Adicio-nar 250 ul de solução de matéria-prima A (0,027 mmol) a uma suspensão de0,15 g (- 0,14 mmol) de cardodiimida ligada à resina (preparada reagindo-seresina Argopore-Cl com carbodiimida de 1-(3-dimetil-aminopropil)3-etila emDMF a 100°C em DMF (1,5ml) em um cartucho de SPE de polietileno. A es-ta mistura adicionar 75 ul de uma solução de 1 M de ácido 5-metil-3-fenilisoxazol-4-carboxílico em DMF (0,075 mmol), e HOBT (24 ul de umasolução de 1M em DMF). Agitar esta mistura durante 14 horas, filtrar e adi-cionar 0,1 g da resina Amberlyst-15 (0,47 mmol) ao filtrado. Agitar durante 1a 2 horas, filtrar e lavar a resina duas vezes com cada dos seguintes solven-tes THF, CH2CI2 e CH3OH, em seguida lavar com THF e CH2CI2. Tratar aresina com 2M de NH3 em CH3OH (1 vez durante 30 minutos, e 1 vez du-rante 5 minutos). Combinar e concentrar os filtrados sob pressão reduzidapara fornecer o composto do título. LCMS encontrada MH+= 599,1 (calcula-da MW 598); TLC Rf = 0,74 (CH2CI2/CH3OH/NH4OH (95/5/0,5)).
Empregando-se o procedimento acima com os ácidos carboxíli-cos associados forneceu os seguintes compostos
<formula>formula see original document page 81</formula>
em que R2 é como definido na tabela:
<table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table>
Exemplo 21
<formula>formula see original document page 82</formula>
Etapa 1: O grupo BOC no composto de ciano do Exemplo 14,etapa 1, foi primeiro removido sob condições acídicas e a amina resultante(1,59 g, 6,96 mmols), 1-ferc-butoxicarbonil-4-piperidona (1,66 g, 8,35 mmols)e Ti(OiPr)4 (2,18 g, 7,66 mmols) em CH2CI2 foram agitados em temperaturaambiente durante a noite. 1M de Et2AICN (8,35 ml, 8,35 mmols) foi adicio-nado, a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e o sol-vente foi evaporado. NaHC03 saturado foi adicionado ao resíduo e a prepa-ração extrativa com EtOAc seguido por cromatografia de coluna forneceu aamina Strecker como um xarope amarelo (1,76 g, 58% de produção, Rf =0,70, Hexanos/EtOAc, 2:1).
Etapa 2: A amina da etapa 1 (200 mg, 0,46 mmol) foi dissolvidaem THF anidroso (2 ml) e 3M de CH3MgBr (0,76 ml, 2,29 mmols) foram adi-cionados gota a gota. A mistura foi agitada em temperatura ambiente duran-te a noite e em seguida resfriada para O0C. NH4CI saturado (10 ml) foi adi-cionado e um precipitado surgiu. Água (40 ml) foi adicionada e o precipitadodesapareceu. A preparação extrativa com EtOAc seguido por cromatografiade coluna forneceu o derivado de ipso-metila desejado (169 mg, 86% deprodução, Rf = 0,53, Hexanos/EtOAc, 2:1).
Etapa 3: O produto da etapa 2 foi tratado da maneira descrita noExemplo 11, etapa 6, para obter o composto do título. Dec. 198°C; HRMS(como o sal de HCI): encontrada 460.3079.
Empregando-se um procedimento similar, compostos da fórmula
<formula>formula see original document page 83</formula>
foram preparados, em que R2 é como definido na tabela:
<table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table>
Exemplo 22
<formula>formula see original document page 84</formula>
Etapa 1: A amina Strecker do Exemplo 21, etapa 1 (380 mg,0,87 mmol) foi tratada com CH3MgBr (2,9 ml, 8,7 mmols) em Et20 (5 ml)sob condições de refluxo durante a noite. A mistura foi resfriada em gelo eágua (5 ml) foi adicionada gota a gota. 12 N de HCI (6 ml) foi adicionada e amistura foi agitada em um banho de vapor durante 2 horas. Após a misturaser resfriada em gelo, NaOH foi adicionado até o pH da solução ficar acima10. A preparação extrativa com EtOAc forneceu uma amina livre como umxarope (307 mg, 100% de produção).
Etapa 2: O produto da etapa 1 foi convertido para o compostodo título seguindo o procedimento de acoplamento de peptídeo descrito noExemplo 11, etapa 6. Ponto de fusão de 80 - 85°C; HRMS encontrada476.3271.
Empregando-se um procedimento Similar, compostos da fórmula
<formula>formula see original document page 84</formula>
15 foram preparados, em que R2 é como definido na tabela:
<table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table>
Exemplo 23
<formula>formula see original document page 85</formula>
Etapas 1 -3:
<formula>formula see original document page 85</formula>
Etapa 1: diacetoacetato de etila (93,4 g), CS2CO3 (185 g) eCH3CN (550 ml) foram misturados juntos, empregando-se um agitador me-cânico aéreo. CH3CN (50 ml) foi adicionado e a mistura resultante foi resfri-ada para 0°C. Sulfonato de trifluorometano de metila (88,6 g) foi adicionadogota a gota e após adição, o banho de resfriamento foi removido. A misturafoi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente, filtrada, e os sais foramlavados com Et2Ü (2 X 50 ml). Os extratos orgânicos foram combinados e
Et2O (300 ml) foi adicionado. A mistura resultante foi filtrada, a massa filtran-te foi lavada com Et2O (2 X 100 ml), os extratos de Et20 foram combinadose evaporados para meio volume. A solução foi resfriada em um banho degelo e lavada uma vez com 2 N de NaOH resfriado (O0C) (pH = 11). A cama-da de Et2O foi secada sobre MgS04, filtrada e evaporada para fornecer o
produto desejado como um líquido amarelo (64,7 g) em 65% de produção,que foi usado diretamente na próxima etapa.
Etapa 2: O produto da etapa 1 (64,2 g), etóxido de sódio em e-tanol (solução comercial; 21% em peso; 113 g), etanol (587 ml) e acetato deformamidina (36,2 g) foram misturados juntos em temperatura ambiente.
Após refluxar durante 4 horas, a mistura foi resfriada para a temperaturaambiente, o precipitado resultante foi filtrado e o etanol foi removido sob vá-cuo. O líquido resultante foi dividido entre água e CH2CI2 e a camada aquo-sa foi extraída com CH2CI2 (3 χ 150 ml). Os extratos de CH2CI2 foram se-cados sobre MgS04, filtrados e evaporados para fornecer um líquido brutoescuro (50,7 g) que foi purificado por cromatografia de sílica-gel (980 g; 4:1de hexanos:EtOAc como eluente). Após evaporação das frações apropria-das, o produto desejado (28,5 g) foi isolado em 46% de produção e usadodiretamente na próxima etapa.
Etapa 3: O produto da etapa 2 (28,1 g), NaOH (6,72 g), água(65 ml) e EtOH (130 ml) foram misturados juntos em temperatura ambiente eaquecidos em refluxo durante 1 hora. A solução resultante foi resfriada paraa temperatura ambiente e os materiais voláteis foram removidos em vácuoaté uma pasta espessa ter resultado. Água (20 ml) foi adicionada, a misturafoi resfriada para O0C e HCI concentrado (14,3 ml) foi adicionado gota a gotacom agitação. O precipitado branco resultante foi coletado por filtração, Ia-vado com água gelada (2 X 10 ml) e secado em ar com sucção durante 30minutos. O sólido branco resultante foi tratado com tolueno (2 χ 20 ml), osolvente foi removido em vácuo a 50°C e em seguida secado sob vácuo (1mm Hg) durante 18 horas. O produto desejado (14,9 g) foi isolado como umsólido branco em 63% de produção, ponto de fusão: 176 - 178°C. Análiseelementar de C7H8N2O2: calculada C 55,26%, H 5,30%, N 18,41%; encon-trada: C 55,13%, H 5,44%, N 18,18%.
Uma segunda colheita do produto foi isolada por evaporação dofiltrado aquoso (do acima) até a secura e adição de água (20 ml). A misturaresultante foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos, resfriadaem um banho de gelo e o precipitado formado foi coletado por filtração. Osólido resultante foi lavado com água gelada (2X5 ml) e secado como des-crito acima para fornecer o produto (4,68 g) como um sólido de cor cremepara fornecer uma produção combinada de 83%.
Etapa 4: O produto do Exemplo 4, etapa 6 (forma de triidroclore-to; 5,4 g), DMF (11,3 ml), HOBt (3,07 g), amina de etila de diisopropila (12,3ml) e o produto da etapa 3 (3,45 g) foram misturados juntos e DEC (4,35 g)foi adicionado em porções durante 15 minutos. A mistura resultante foi a-quecida a 45°C durante 18 horas, resfriada para a temperatura ambiente,diluída com EtOAc (80 ml) e lavada com 2 N de NaOH (25 ml). A camadaaquosa foi extraída com EtOAc (3 χ 25 ml), os extratos orgânicos foramcombinados, lavados com salmoura, secados sobre Na2S04, filtrados e e-vaporados. O óleo bruto resultante foi purificado por cromatografia de sílica-gel (170 g; 76:19:5 de hexanos:EtOAc:Et3N como eluente). Após evapora-ção das frações apropriadas, a forma de base livre do composto do título(5,21 g) foi isolado como uma espuma de cor clara em 91% de produção.
Etapa 5: A uma solução resfriada (°C) da base livre da etapa 4(2,00 g) e EtOAc (20 ml) foi adicionado HCI (3,0 ml de uma solução de 4,0 Mem 1,4-dioxano). A mistura resultante foi aquecida para a temperatura ambi-ente, diluída com Et20 (20 ml), filtrada, lavada com Et20 (2 X 20 ml), seca-da em ar com sucção durante 10 minutos e em seguida sob vácuo (1 mmHg) a 90°C durante 5 horas para fornecer o composto do título (2,30 g) comoum sólido branco em 97% de produção. Ponto de fusão: 159 - 162°C.
Análise elementar de C27H36N50F3*2HCK),5H20: Calculada:C 55,38%, H 6,71%, N 11,96%, Cl 12,11%; encontrada: C 55,19%, H 6,69%,N 11,75%, Cl 11,45%.
Compostos derivados de pirimidina adicionais foram feitos em-pregando-se procedimentos similares:
<formula>formula see original document page 87</formula>
Etapa 1: O produto do Exemplo 23, etapa 1 foi tratado da mes-ma maneira como no Exemplo 23, etapa 2, substituindo cloridrato de aceta-midina (2,03 g) por acetato de formamidina. As quantidades dos reagentesforam: produto do Exemplo 23, etapa 1 (4,0 g), etanol (20 ml) e etóxido desódio em Etanol (solução comercial; 21% em peso; 8,03 g). Após extração epurificação como descrito acima^ o produto foi isolado (1,7 g) como um líqui-do incolor em 41% de produção, que foi usado diretamente na próxima eta-pa.
Etapa 2: O produto da etapa 1 (1,7 g) foi tratado da mesma ma-neira como no Exemplo 23, etapa 3, empregando-se etanol (5 ml), água (5ml) e NaOH (1,0 g). Após extração e purificação como descrito acima, o pro-duto foi isolado (0,12 g) como um sólido branco em 8% de produção, que foiusado diretamente na próxima etapa.
Etapa 3: O produto do Exemplo 4, etapa 6 (0,05 g), e o produtoda etapa 2 (imediatamente acima) (0,028 g) foram submetidos às mesmascondições de reação como no Exemplo 23, etapa 4, empregando-se HOBt(20 mg), DEC (45 mg), etilamina de diisopropila (40 mg) e DMF (1,5 ml). A-pós extração e purificação como descrito acima, o produto foi convertido pa-ra seu sal de HCI empregando-se o procedimento delineado para o exemplo23, etapa 5 para fornecer o composto do título (77 mg) como um sólidobranco em 97% de produção durante as duas etapas. Ponto de fusão: 185 -190°C.
<formula>formula see original document page 88</formula>^
Etapa 1: O produto do Exemplo 23, etapa 1 foi tratado da mes-ma maneira como no Exemplo 23, etapa 2, substituindo cloridrato de ben-zamidina (3,35 g) por acetato de formamidina. As quantidades dos reagen-tes foram: produto do Exemplo 23, etapa 1 (4,0 g), etanol (20 ml) e etóxidode sódio em Etanol (solução comercial; 21% em peso; 8,03 g). Após extra-ção e purificação como descrito acima, o produto foi isolado (4,5 g) como umlíquido em 82% de produção que foi usado diretamente na próxima etapa.
Etapa 2: O produto da etapa 1 (4,5 g) foi tratado da mesma ma-neira como no Exemplo 23, etapa 3, empregando-se etanol (10 ml), água(10 ml) e NaOH (2,0 g). Após extração e purificação como descrito acima, oproduto foi isolado (3,0 g) como um sólido branco em 77% de produção quefoi usado diretamente na próxima etapa.
Etapa 3: O produto do Exemplo 4, etapa 6 (75 mg), e o produtoda etapa 2 (imediatamente acima) (39 mg) foram submetidos às mesmascondições de reação como no Exemplo 23, etapa 4, empregando-se HOBt(35 mg), DEC (53 mg), etilamina de diisopropila (100 mg) e DMF (2 ml). A-pós extração e purificação como descrito acima, o produto foi convertido pa-ra seu sal de HCI empregando-se o procedimento delineado para o exemplo23, etapa 5 para fornecer o composto do título (98 mg) como um sólidobranco em 96% de produção durante as duas etapas. Ponto de fusão: 250 -253°C.
<formula>formula see original document page 89</formula>
Etapa 1: O produto do Exemplo 23, etapa 2 (528 mg) foi dissol-vido em CH2CI2 (5,0 ml) e ácido meta-cloroperbenzóico (mCPBA) (600 mg)foi adicionado em três porções em temperatura ambiente. A mistura resul-tante foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas e CH2CI2 (2 ml)e mCPBA (200 mg) foram adicionados. Após 3 horas, a mistura foi vertidaem uma coluna de sílica-gel (40 g) e eluída com 1:1 de hexanos:EtOAc e emseguida 10:1 de CH2Cl2:CH30H. Após evaporação das frações apropria-das, o produto foi isolado (512 mg) como um sólido branco ceroso em 89%de produção, que foi usado diretamente na próxima etapa.
Etapa 2: O produto da etapa 1 foi dissolvido em CH3OH (1,8 ml)e uma solução de 1,0 M de Na2C03 (1,5 ml) foi adicionada. Após agitar emtemperatura ambiente durante 36 horas, a mistura resultante foi evaporadaaté a secura, tolueno (2 ml) foi adicionado e a mistura foi evaporada até asecura. O sólido bruto resultante (153 mg) foi usado diretamente na próximaetapa sem purificação.
Etapa 3: O produto do Exemplo 4, etapa 6 (94 mg), e o produtoda etapa 2 (imediatamente acima) (76 mg) foram submetidos às mesmascondições de reação como no Exemplo 23, etapa 4, empregando-se HOBt(92 mg), DEC (130 mg), etilamina de diisopropila (0,14 ml) e DMF (0,25 ml).Após extração e purificação por cromatografia de camada fina preparativa(1000 μΜ de placa de sílica; eluente de 95:5 de EtOAc:Et3N), a forma debase livre do composto do título foi isolada (52 mg) como uma espuma em40% de produção. HRMS: calculada: M'H+: C27H37N5O2F3: 520.2899;avaliada: 520.2908.
Etapa 4: O produto da etapa 3 (52 mg) foi submetido às condi-ções de reação do Exemplo 23, etapa 5, empregando-se EtOAc (1,0 ml) eHCI (4,0 M de solução em 1,4-dioxano; 75 μΙ) para fornecer, após preparar,o composto do título (44,5 mg) como um sólido branco em 76% de produ-ção. Ponto de fusão: decomposição acima 161 °C.
Empregando-se procedimentos similares, os compostos da fór-mula
<formula>formula see original document page 90</formula>
foram também preparados, em que R8a e R11 são como definido na tabela:
<table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table>
Exemplo 24
Arilciclopropilamidas
Método A:
<formula>formula see original document page 91</formula>
Etapa 1: Ao estanano (0,39 g, 0,95 mmol) em DMF (10 ml) fo-ram adicionados 2-cloro-4-fluoroiodobenzeno (0,73 g, 2,86 mmols), Cul(0,19 g, 1,05 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,11 g, 0,095 mmol).A reação foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 21 horas. Amistura reacional foi adicionada ao Et2O e a solução heterogênea filtradaatravés de de um leito de Celite, lavando com EtOAc. O filtrado foi lavadocom água e salmoura e secado (MgSO4). Filtração e evaporação do solventeem vácuo forneceu um resíduo que foi pré-adsorvido em sílica-gel. Purifica-ção por cromatografia de sílica-gel (4% de EtOAc/hexano) produziu o arila-crilato (0,19 g, 78%), que foi usado diretamente na próxima etapa.Etapa 2: Ao iodeto de trimetilsulfoxônio (0,18 g, 0,81 mmol) emDMSO (1,6 ml) foi adicionado íerc-butóxido de potássio (0,09 g, 0,81 mmol).A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, emcujo tempo o arilacrilato (0,19 g, 0,74 mmol) em DMSO (1,6 ml) foi adiciona-do. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horase água foi adicionada. A mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgâ-nicas combinadas foram lavadas com água e salmoura e secadas (MgSO4).Filtração e evaporação do solvente em vácuo forneceu o éster arilciclopropí-Iico que foi usado diretamente apreendendo-se em CH2Cb (3 ml) e adicio-nando-se TFA (0,5 ml). A mistura reacional foi agitada em temperatura am-biente durante 15 horas e em seguida concentrada em vácuo para fornecero ácido arilciclopropilcarboxílico (0,14 g, 91%-2 etapas). Sem outra purifica-ção, o ácido carboxílico foi acoplado ao produto do Exemplo 8, etapa 3, em-pregando-se o procedimento do Exemplo 8, etapa 4 para obter 24A como osal de HCI. HRMS (M+H): encontrada 566.2561.
Método B:
<formula>formula see original document page 92</formula>
Ao 2-fluorofenilacetonitrilo (0,80 g, 5,92 mmols), cloreto de ben-ziltrietil-amônio (0,03 g, 0,12 mmol), e 1-bromo-2-cloroetano (1,70 g, 11,9mmols) foram adicionados 50% de NaOH aquoso (3,5 ml). A reação foi agi-tada a 45°C durante 21 horas e etileno glicol foi adicionado (3 ml). A reaçãofoi em seguida aquecida para 100°C e agitada durante 7 horas. Em resfria-mento para a temperatura ambiente, a reação foi diluída com água e lavadacom EtOAc. A camada aquosa foi acidificada para o pH 2 - 3 com 6N de HCIaquoso. A solução acidificada foi extraída com Et2O. Os extratos de Et2Ocombinados foram lavados com água e salmoura e secados (MgSO4). Filtra-ção e evaporação do solvente em vácuo forneceu um sólido amarelo pálido(1,06 g, 99%). O ácido arilciclopropílico foi acoplado ao produto do Exemplo8, etapa 3, empregando-se o procedimento do Exemplo 8, etapa 4 para ob-ter 24B como o sal de HCI. HRMS (M+H): encontrada 532.2949.
Empregando-se procedimentos similares, os compostos da fór-mula<formula>formula see original document page 93</formula>
foram preparados, em que <formula>formula see original document page 93</formula> é como definido na tabela:
<table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table>
Exemplo 25
<formula>formula see original document page 94</formula>
Carboxaldeído de ciclopropila (3,4 ml), piperazina de N-BOC deS-metila (8,28 g), CH2CI2 (82 ml) e Ti(OiPr)4 (15,80 ml) foram misturadosjuntos e agitados em temperatura ambiente durante 23 horas, em seguida asolução resultante foi resfriada para O0C e Et2AICN (1,0 M em tolueno; 62,1ml) foi adicionado. A solução foi agitada durante 5 horas em temperaturaambiente. Uma mistura de KF (20 g) e Celite (10 g) foi adicionada, seguidopor adição cautelosa de EtOAc (120 ml) e água (120 ml). A suspensão resul-tante foi agitada durante 15 minutos, filtrada, lavada com EtOAc (3 X 35 ml)e a camada de EtOAc foi removida, lavada com salmoura, secada sobreNa2SO4, filtrada e evaporada para fornecer o intermediário desejado (12,0 g)que foi usado diretamente na próxima etapa.
Etapa 2:
<formula>formula see original document page 95</formula>
A uma solução de 4-iodobenzotrifluoreto (40 g) a O0C e THF (52ml) foi adicionado cloreto de magnésio de isopropila (2,0 M em Et2O; 74 ml).A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora eem seguida adicionada à solução do produto da etapa 1 (10,0 g) a O0C eTHF (26 ml) durante 10 minutos. A solução de reação foi aquecida para atemperatura ambiente, agitada durante a noite e EtOAc (50 ml) foi adiciona-do. Após agitar durante 10 minutos, 2 N de NaOH (50 ml) foram adicionadose a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos, filtrada e os sais foramlavados com EtOAc (3 X 20 ml). Os extratos de EtOAc combinados foramlavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e evaporados parafornecer o produto bruto (28 g) como um óleo dourado que foi cromatografa-do em sílica-gel (1 kg), eluindo com hexanos:EtOAc (8:1). Dois produtos di-astereoméricos foram coletados como uma fração única (15,9 g) e em se-guida purificados por cromatografia de coluna como descrito acima para for-necer o intermediário A (Rf= 0,47 em 4:1 de hexanos:EtOAc; 5,34 g), que foicontaminado com uma impureza não identificada. (O segundo diastereôme-ro B (Rf= 0,29 em 4:1 de hexanos:EtOAc) foi também coletado).Etapa 3:
<formula>formula see original document page 95</formula>
A uma solução de A da etapa 2 (3,96 g) e CH2CI2 (120 ml) foiadicionada resina de troca de íon DOWEX 50X2-100 (15 g) e a mistura re-sultante foi agitada durante 2,5 horas em temperatura ambiente. A resina foifiltrada e lavada com CH2CI2 (2 X 40 ml). A resina foi tratada com 7 N deNH3 em CH3OH (30 ml), a resina foi filtrada e este procedimento foi repetidoduas vezes. Os extratos de CH3OH foram combinados e evaporados. O óleoresultante foi tratado com tolueno:CH2CI2 (1:1; 15 ml) e evaporado para for-necer o intermediário de piperazina (0,80 g) como um óleo claro. HRMS:calculada: M H+: Ci6H2iN2F3:299.1735; avaliada: 299.1748.
Etapa 4:
<formula>formula see original document page 96</formula>
O produto da etapa 3 (0,57 g) foi tratado do mesmo modo comono Exemplo 8, etapa 1, empregando-se N-BOC 4-piperidona (0,42 g),CH2CI2 (3,84 ml), Ti(OiPr)4 (3,39 ml), Et2AICN (2,88 ml) e CH3MgBr (3,0 Mem Et2O; 3,2 ml) para fornecer o produto desejado (0,78 g) como um óleoclaro em 82% de produção.
Etapa 5: O produto da etapa 4 (0,12 g) foi tratado com A-cOH:CH2CI2 (3:1, v:v; 1,4 ml) seguido por BF3 Et2O (0,14 ml). Após agitardurante 1 hora, a solução resultante foi diluída com CH2CI2 (10 ml), resfriadapara O0C e o pH foi ajustado para 10 com NaOH sólido. Água (2 ml) foi adi-cionada e a camada de CH2CI2 foi removida. Após outra extração (2X10 ml)com CH2CI2, a camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada so-bre Na2SO4, filtrada e evaporada para fornecer a piperidina livre (80 mg) em81% de produção.
Etapa 6: O produto da etapa 5 (57 mg) foi tratado do mesmomodo como no Exemplo 8, etapa 4, empregando-se DMF (0,30 ml), HOBt(41 mg), DEC (57 mg), amina de etila de diisopropila (0,08 ml) e ácido car-boxílico de 5-pirimidina de 4,6-dimetila (43 mg); a reação foi agitada a 45°Cdurante 5 horas. A purificação do óleo bruto foi realizada por cromatografiade placa preparativa (adsorvente de sílica; 2000 μΜ; 76:19:5 de EtO-Ac:hexanos:Et3N como eluente) para fornecer, após eluição da faixa deseja-da (1:1 de CH2Cl2:MeOH) e concentração do solvente, o composto do título(70 mg) como um óleo claro em 93% de produção. O sal de HCI foi prepara-do como descrito por exemplo 8, etapa 4 (78 mg) em 100% de produção.
Ponto de fusão: 147 - 149°C.
Empregando-se um procedimento similar, o seguinte compostofoi preparado:
<formula>formula see original document page 97</formula>
Ponto de fusão > 188 (dec).
Exemplo 26
<formula>formula see original document page 97</formula>
Etapa 1:
<formula>formula see original document page 97</formula>
O composto desejado foi preparado de uma maneira similar aoExemplo 25, etapa 1, empregando-se benzaldeído de p-trifluorometila (20 g)em lugar de carboxaldeído de ciclopropila, para fornecer, após preparara-ção, uma mistura de diastereômeros (22,7 g) em 59% de produção.
Etapa 2:
<formula>formula see original document page 97</formula>
A uma solução a -70°C do produto da etapa 1 (1,9 g) e THF (15ml) foi adicionado NaHMDS (1,0 M em THF; 7,5 ml) seguido por brometo debenzila (2 ml). O banho de resfriamento foi removido e a solução resultantefoi agitada durante 45 minutos. NH4OH concentrado (10 ml) foi adicionado ea reação foi agitada durante 30 minutos. A mistura resultante foi dividida en-tre água e CH2Cl2, os extratos de CH2Cl2 foram removidos e evaporados e oóleo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; 2:1 de hexa-nos:CH2Cl2; 10:1 a 7:1 de hexanos:EtOAc como eluente) para fornecer, apósevaporação das frações apropriadas, uma mistura de intermediários (1,92 g)como uma espuma amarela.
Etapa 3:
<formula>formula see original document page 98</formula>
A mistura da etapa 2 (1,91 g), CH3CN (35 ml), boroidreto de tri-acetóxi de sódio (4,0 g) e Eterato de brometo de magnésio (2,25 g) forammisturados e agitados em temperatura ambiente durante 70 horas. Água (25ml) foi adicionada e em seguida, gradualmente, uma solução de Na2CO3 (10g) em água (50 ml). Após extração com EtOAc (2 X 50 ml), secagem e eva-poração da camada orgânica, o óleo resultante foi purificado por cromato-grafia de placa preparativa (5 X 2000 mM de placas de sílica; 6:1 de hexa-nos:EtOAc como eluente). A faixa menos polar foi removida, tratada com 1:1de metanol:CH2Cl2, filtrada e evaporada para fornecer o intermediário A(0,84 g) como uma espuma branca. HRMS: calculada: M H+: C25H29O2N2F3:449.2407; avaliada: 4492416.
Etapa 4: O produto da etapa 3 (0,81 g) foi tratado do mesmomodo como no Exemplo 8, etapa 3, empregando-se TFA (5 ml) e CH2Cl2 (10ml), para fornecer, após preparar, a piperazina livre (0,60 g) como uma go-ma clara. HRMS: calculada: MH+: C20 H23N2F3: 349.1892; avaliada:349.1894.
Etapa 5: O produto da etapa 4 (0,39 g) foi tratado do mesmomodo como no Exemplo 8, etapa 1, empregando-se N-BOC 4-piperidona(0,25 g), CH2Cl2 (8 ml), Ti(OiPr)4 (0,40 mg), Et2AlCN (2 ml) e CH3MgBr (3,0M em Et2O; 1,5 ml) para fornecer o intermediário de piperidinila protegido porBOC desejado (0,44 g) como um óleo claro em 72% de produção. HRMS:calculada: M H+: C31H42O2N3F3: 546.3307; avaliada: 546.3315.
Etapa 6: O produto da etapa 5 (0,43 g) foi tratado do mesmomodo como no Exemplo 8, etapa 3, empregando-se TFA (3 ml), CH2CI2 (2ml) e água (0,2 ml) para fornecer, após preparação, o intermediário de pipe-ridinila livre (0,37 g) como um óleo claro.
Etapa 7: O produto da etapa 6 (50 mg) foi tratado do mesmomodo como no Exemplo 8, etapa 4, empregando-se CH2CI2 (3 ml), HOBt (28mg), DEC (40 mg), amina de etila de diisopropila (42 mg) e ácido carboxílicode 5-pirimidina de 4,6-dimetila (24 mg); a reação foi agitada em temperaturaambiente durante 2 dias empregando-se o procedimento descrito no Exem-plo 8, etapa 4, o sal de HCI do composto do título foi preparado (59 mg) em91% de produção (do produto da etapa 5). Ponto de fusão:187 - 196°C.HRMS: calculada: M H+: C33H40ON5F3: 580.3263; avaliada: 580.3263.
Empregando-se um procedimento similar, compostos da fórmula
<formula>formula see original document page 99</formula>
foram preparados, em que R8a, R3 e R2 são como definido na tabela:
<table>table see original document page 99</column></row><table><table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table>
Exemplo 27
<formula>formula see original document page 101</formula>
Etapa 1:
<formula>formula see original document page 101</formula>
4'-Trifluorometil)propiofenona (2,02 g, 0,01 mol) e (S)-2-metil-CBS-oxazaborolidina (1M em THF) (2,0 ml, 0,002 mol) em THF (10 ml) fo-ram resfriados em um banho de gelo e complexo de borano-sulfeto de metila(2M em THF) (3 ml, 0,006 mol) foi adicionado gota a gota à mistura. A mistu-ra foi agitada durante 30 minutos a O0C e CH3OH foi adicionado lentamenteaté não aparecer nenhuma bolha. Os solventes foram removidos sob pres-são reduzida e solução de HCI (1N) foi adicionada à mistura. A preparaçãoextrativa de EtOAc seguido por cromatografia de sílica-gel forneceu o álcool(1,47 g) em 72% de produção.
Etapa 2: Uma solução do produto da etapa 1 (4,32 g, 0,021 mol)e Et3N (5,9 ml, 0,042 mol) em CH2CI2 (20 ml) foi resfriada para O0C em ba-nho de gelo e CH3SO2CI (2,13 ml, 0,028 mol) foi adicionado gota a gota. Amistura foi agitada a O0C durante 1 hora e o banho de gelo foi removido. Á-gua foi adicionada à mistura e preparação extrativa de CH2CI2 forneceu omesilato (5,99 g) em produção quantitativa.
Etapa 3: O produto da etapa 2 (5,93 g, 0,021 mol) e piperazinade 1-terc-butóxi-carbonil-3S-metila (4,2 g, 0,021 mol) foram dissolvidos emCH3CN anidroso (20 ml) e K2CO3 secado em forno (4,35 g, 0,032 mol) foiadicionado à solução. A mistura foi agitada sob refluxo durante 2 dias, emseguida diluída com água. A preparação extrativa de EtOAc seguido porcromatografia de sílica-gel forneceu o produto desejado (3,16 g) em 39% deprodução.
Etapa 4: TFA (10 ml) foi adicionado a uma solução do produtoda etapa 3 (1,15 g, 2,59 mmols) em CH2CI2 (5 ml) e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 2 horas, em seguida concentrada sob pres-são reduzida. NaOH (3N) foi adicionado ao resíduo e a preparação extrativacom EtOAc forneceu a amina desejada em produção quantitativa.
EtaPa 5: O produto da etapa 4 e 1-ferc-butoxicarbonil-4-piperi-dona (0,94 g, 4,74 mmols) foram tratados com Ti(OiPr)4, Et2AICN eCH3MgBr de uma maneira similar àquela descrita no Exemplo 8, etapa 1,para obter o produto desejado (1,09 g) em 87% de produção (da amina daetapa 4).
Etapa 6: TFA (4 ml) foi adicionado a uma solução do produto daetapa 5 (0,76 mg, 1,57 mmol) em CH2CI2 (2 ml) e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante 2 horas antes dela ser concentrada sob pres-são reduzida. NaOH (3N) foi adicionado ao resíduo e preparação extrativacom EtOAc forneceu a amina desejada em produção quantitativa.
Etapa 7: A amina da etapa 6 e ácido 5-carboxílico de 4,6-dimetilpirimidina (0,36 g, 2,35 mmols), foram acoplados como descrito noExemplo 8, etapa 4, para obter o composto do título (0,58 g) em 72% deprodução. Ponto de fusão de 160°C; HRMS (MH+) encontrada: 518.3123.
Empregando-se um procedimento similar, compostos da fórmula
<formula>formula see original document page 102</formula>
foram preparados em que Z, R3, R6 e R2 são como definido na tabela abaixo:<table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table>
Empregando-se procedimentos similares, os seguintes compos-tos foram também preparados:
<formula>formula see original document page 104</formula><formula>formula see original document page 105</formula>
Etapa 1: A amina de ciano foi preparada a partir do benzaldeídode p-trifluorometila e 2(S)-metil-4-(terc-butoxicarbonil)piperazina exatamentecomo descrito no Exemplo 6, etapa 1.
Etapa 2: Uma solução da amina de ciano 2 (2,5 g; 6,53 mmols)em 30 ml de THF seco foi colocada sob uma manta de N2 e resfriada para -78°C. Esta solução foi tratada com uma solução de dissilazida de hexa-metila de sódio em THF (1 M; 26 ml) seguido após 5 minutos com brometode alila puro (6 ml). Na remoção do banho e deixando a mistura reacionalaquecer para a temperatura ambiente (~1h), ela alterou de uma solução a-marela para um solução marrom-avermelhada-escura. A reação foi resfriadabruscamente com solução de NH4CI saturada e o produto extraído com E-tOAc, lavado com água, salmoura e secado. A concentração em vácuo for-neceu um semi-sólido marrom. FSGC dos mesmo material empregando-se25% de Et2O em hexano como eluente forneceu 2,5 gramas (92%) do produ-to desejado como uma goma ambarina (TLC Rf = 0,65, 0,6 para duas man-chas sobrepostas).
Etapa 3: Uma solução do produto da etapa 2 (2,4 g) em CH3OHfoi tratada com 10% de Pd/C (0,2 g) e colocada sob um balão de gás H2.
Após agitar em temperatura ambiente durante 4 horas, o catalisador foi re-movido por meio de filtração através de Celite. A concentração do filtradoproduziu uma goma ambarina.
A α-propil nitrila obtido acima foi dissolvida em CH3CN (12 ml).Eterato de brometo de magnésio (2,1 g; 8,14 mmols) e boroidreto de triace-tóxi de sódio (3,44 g; 16,2 mmols) foram adicionados e a mistura reacionalfoi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi resfriadabruscamente com água e tornada básica com NaHCO3 saturado. Os produ-tos orgânicos foram extraídos com EtOAc e processados para obter ~ 2 g domaterial bruto. FSGC (10 - 25% de Et2O em hexano) serviu para isolar doisprodutos diastereoméricos (1,7 g total; 79% durante duas etapas):
(S, S)-Diastereômero (A): TLC Rf = 0,6 (25% de Et2O-Hexano).0,9 g de uma goma incolor.
(R, S)-Diastereômero (B): TLC Rf = 0,5 (25% de Et2O-Hexano).0,8 g de uma goma incolor.
Etapa 4: A remoção do grupo protegido por BOC do intermediá-rio A foi realizado por tratamento com TFA em CH2CI2. A piperazina livre iso-lada (0,68 g; 2,3 mmols), N-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinona (0,45 g; 2,3mmols) e Ti(OiPr)4 (0,7 mL; 2,5 mmols) foram dissolvidos em 10 ml deCH2Cl2 e agitados durante a noite. Et2AICN (1M em tolueno; 2,7 ml) foi intro-duzido na mistura reacional e a solução resultante foi agitada durante umdia. A reação foi diluída com EtOAc e resfriada bruscamente com água. Celi-te foi adicionado para ajudar na filtração dos sais de titânio e alumínio. Ofiltrado bifásíco foi lavado com água, salmoura e secado. A concentração emvácuo produziu 1,1 g de uma goma amarela (TLC Rf = 0,55 em 25% de E-tOAc-hexano).
O composto ipso-ciano resultante foi dissolvido em THF seco (8ml) e tratado com uma solução de CH3MgBr (3M em Et2O; 6 ml) e agitadodurante a noite em temperatura ambiente. O frasco de reação foi colocadoem um banho de água gelada e cuidadosamente resfriado bruscamente comsolução de NH4CI saturado. O produto orgânico foi extraído com EtOAc elavado com água e salmoura. A concentração para um produto bruto que foipurificado por FSGC rápida (10 - 25% de EtOAc em hexano) forneceu ocomposto de BOC-piperidinila como uma goma amarela pálida (1,1 g;100%). TLC Rf= 0,6 em 25% de EtOAc-hexano.
Etapa 5: O grupo de proteção de BOC no nitrogênio de piperidi-na no produto da etapa 4 foi removido por tratamento com TFA em CH2Cl2.Basificação com 1 M de NaOH e processamento em CH2CI2 forneceu a pipe-ridina não protegida em 90% de produção. Este intermediário foi acoplado(EDCI, HOBt) à arila e ácidos heteroaril carboxílicos para obter as amidasexemplificadas na seguinte tabela:
<formula>formula see original document page 107</formula>
em que R2 é como definido na tabela:
<table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table>
Empregando-se procedimentos similares, os seguintes compos-tos foram preparados:
<formula>formula see original document page 108</formula>
em que R8, R3 e R2 são como definido na tabela:
<table>table see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table>
Empregando-se cloreto ou brometo de benzila de 3-flúor em vezde brometo de benzila no procedimento do Exemplo 28, etapas 1 - 4 (pro-cessamento do isômero B na Etapa 3), em seguida empregando-se o pro-cesso do Exemplo 1, etapa 5, seguido pelo processo do Exemplo 26, etapas6-7,o seguinte composto foi preparado (sal de HCI):
<formula>formula see original document page 109</formula>
O 28N: ponto de fusão de 185 - 193°C
Exemplo 29
<formula>formula see original document page 109</formula>
Etapa 1: m-CPBA sólido foi adicionado a uma solução de estire-no de p-trifluorometila (3 g; 17,4 mmols) em 30 ml de CH2C12 e agitado emtemperatura ambiente durante 20 horas. Cerca de 20 ml de uma soluçãosaturada de NaHCOsforam adicionados e agitados em temperatura ambien-te durante 2 horas. A mistura foi diluída com 20 ml de CH2Cb e o produtoorgânico extraído na camada de CH2CI2. O extrato orgânico foi processadopara obter o produto bruto. FSGC forneceu 3 g (90%) do epóxido desejadocomo um óleo incolor. TLC Rf = 0,8 (25% de EtOAc em hexano).
Etapa 2: NaOCH3 recentemente preparado (0,6 g; 10,6 mmols)foi adicionado a uma solução do produto da etapa 1 (2 g; 10,6 mmols) em 20ml de CH3OH anidroso. Após agitar em temperatura ambiente durante umdia, CH3OH foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 elavado com água e salmoura. Concentração, seguido por FSGC, forneceu1,3 g (55%) do carbinol como um óleo incolor (Rf = 0,3 50% de Et2O em he-xano).
Etapa 3: O carbinol da etapa 2 (1,3 g; 5,9 mmols) foi dissolvidoem CH2CI2 e resfriado em um banho de gelo. Tratamento seqüencial comEt3N (1,7 ml; 12 mmols) e CH3SO2CI (0,6 ml; 7,7 mmols) e agitação durante30 minutos formaram o mesilato. O produto foi extraído por preparação pa-drão (Produção = 100%).
O mesilato (1,76 g; 5,9 mmols) e 2(S)-metil-4-(terc-butoxicarbo-nil)piperazina (2,4 g; 12 mmols) foram dissolvidos em 5 ml de CH3CN e a-quecidos até o refluxo durante 19 horas. A mistura reacional foi resfriadapara a temperatura ambiente e diretamente submetida à cromatografia ins-tantânea em sílica-gel. Eluindo com 25%, em seguida 50% de Et2O em he-xano serviu para isolar os produtos diastereoméricos AeB (Produção total =86%).
A: Rf = 0,5 (50% de Et2O em hexano). Goma amarela-clara(0,9 g; 42%)
B: Rf = 0,4 (50% de Et2O em hexano). Goma ambarina (1,13 g;44%)
Etapa 4: Aminação redutiva da piperazina livre derivada de A(0,9 g; 2,2 mmols) com N-BOC-piperidin-4-ona com a instalação do grupoipso-metila foi realizada como descrito no Exemplo 1, etapa 4, para obter ocomposto de piperidinila protegido por BOC (0,87 g; 92%). Rf = 0,3 (50% deEtOAc em hexano).
Etapa 5: O grupo de proteção de BOC foi removido do nitrogê-nio de piperidina por meio de TFA, e o composto resultante foi acoplado comácidos empregando-se o método de EDCI/HOBt como descrito no Exemplo8, etapa 4, para obter os compostos mostrados na seguinte tabela:
<formula>formula see original document page 111</formula>
em que R2 é como mostrado na tabela:
<table>table see original document page 111</column></row><table>
Exemplo 29E
<formula>formula see original document page 111</formula>A piperidina A (130 mg), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (130 mg), 1-hidroxibenzotriazol (92 mg), e diisopropiletilami-na (0,3 mL) foram apreendidos em CH2Cl2 e agitados a 25°C durante 19 ho-ras. A solução foi diluída com CH2Cl2 e lavada com 1 N de NaOH(aq.). A ca-mada aquosa foi extraída com CH2Cl2 e secada sobre MgSO4. Filtração econcentração forneceram um óleo amarelo. Purificação por meio de croma-tografia de camada fina preparativa (10/1 de acetona/hexanos, SiO2) forne-ceu 95 mg (51%) do composto 29E como um óleo incolor. HRMS calculada(MH+): 550.3005; encontrada: 550.3000.
A fòi preparado de acordo com as Etapas 1 - 5 para o exemplo29 mencionado acima.
O ácido de pirimidina foi preparado de acordo com o procedi-mento delineado para o exemplo 23C, Etapas 1 e 2 mencionado acima.
Composto 29E pode ser também isolado como o metabólito docomposto 29A em amostra de plasma, urina, bílis ou fecal de um pacienteao qual foi administrado o composto 29A como mencionado abaixo no E-xemplo 29F. Além do composto 29E, outros compostos que podem ser iso-lados como metabólitos em espécie humana ou outro animal incluem os se-guintes:
<formula>formula see original document page 112</formula>Exemplo 29F - Isolamento de Metabólitos
Produtos Químicos: 14C-Vicriviroc [1-[(4,6-dimetil-5-pirimidinil)carbonil]-4-[4-[2-metóxi-1(R)-[4-(trifluorometil)fenil]etil]-3(S)-metil-1-piperazinil]-4-metilpiperidina, isto é, 14C-Composto 29A mostrado abaixo]
<formula>formula see original document page 113</formula>
Vicriviroc (composto 29A; * designa a posição do radiorótulo14C).
Foi sintetizado no Schering-Plough Research Institute (Kenilwor-th, NJ) e teve pureza radioquímica > 97%. Todos os outros compostos/ pa-drão de referência foram obtidos do Department of Chemical Research noSchering-Plough Research Institute. Metanol e acetonitrila de grau de HPLC10 foram de Burdick e Jackson (Muskegon, Ml). Água foi purificada empregan-do-se o sistema de purificação de água Millipore Milli-Qpius (Bedford, MA).
Espécies de Teste:
<table>table see original document page 113</column></row><table>Coleção de Amostra: Urina e fezes em intervalos selecionados esangue em pontos do tempo selecionados foram coletados de voluntários,macacos e ratos machos sadios em 336-h, 432-h e 168-h após a dose, res-pectivamente.
Radioatividade: A radioatividade total foi avaliada empregando-se espectrômetro de cintilação líquida (LSS).
Processamento de Amostra para Representação e Caracterização de Meta-bólitos:
Agrupamento de Amostra:
Para cada espécie, amostras de plasma foram agrupadas de in-divíduos/animais por ponto do tempo. Todas as outras matrizes foram pri-meiro agrupadas para um intervalo de coleção desejado em cada indiví-duo/animal e em seguida de indivíduos/animais para obter uma amostra decompósito contendo radioatividade > 90% excretada em cada matriz respectiva.
<table>table see original document page 114</column></row><table>
a: Plasma de pré-dose foi usado para otimizar procedimento/condições de extração M = Macho e F = Fêmea
Processamento de Amostra:
<table>table see original document page 114</column></row><table>
Fase Móvel e Condições de HPLC:
Coluna de HPLC foi mantida em temperatura ambiente para to-dos os experimentos de LC-MS e LC-MSn. A fase móvel, que consistiu em95% de 10-mM de acetato de amônio (pH 6,0) contendo 5% de acetonitrila(A) e 95% de acetonitrila e 5% de água (B), foi mantida em uma taxa de flu-xo constante (1 mL/min). Para todos os experimentos de LC-MS, o efluentede coluna foi dividido para desviar 20 - 25% em espectômetro de massaTSQ Quantum (ThermoElectron, San Jose, CA) e o equilíbrio em um anali-sador Flow Scintillation Analyzer (FSA).
Gradiente de Fase Móvel:
Separação de metabólitos foi obtido empregando-se alteraçõeslineares programadas em composição de fase móvel como sumariado naseguinte tabela:
<table>table see original document page 115</column></row><table>
Sistema de FSA e HPLC:
<table>table see original document page 115</column></row><table>Espectrômetro de Massa:
Todos os experimentos de LC-MS e LC-MS/MS foram realiza-dos empregando-se um espectrômetro de massa TSQ (ThermoElectron,San Jose, CA) nominalmente operado sob as condições listadas abaixo:
<table>table see original document page 116</column></row><table>
Radiocromatogramas para amostras de estudo foram examina-dos para localizar picos radioativos correspondendo aos metabólitos. Apóscorrigir quanto ao tempo de retardo (0,2 - 0,5 min), cada pico radiorrotuladofoi examinado quanto aos possíveis íons moleculares relatados para o fár-maco e/ou seus metabólitos putativos. Com base na ordem de eluição, osrótulos de pico de metabólito foram designados como M1 a M48 onde M48 éo primeiro composto de eluição e M1 é o último a eluir da coluna, (veja asFiguras 1 - 3 abaixo). Quando disponível, os padrões de referência sintéticaforam usados para confirmar a designação estrutural.
Resultados
Como mostrado na Tabela 1, seguindo 50 mg de administraçãooral única de VIC aos voluntários machos sadios, a dose foi quase igualmen-te eliminada em urina e fezes. Ao contrário, a maior parte (53-71%) da dosefoi recuperada nas fezes de todas as espécies não clínicas investigadas.Como mostrado na Figura 1, VIC foi rapidamente e extensivamente metabo-Iizado em ser humano, macaco e rato após uma administração oral única de50 mg, 6-mg/kg, e 5-mg/kg de 14C-VIC, respectivamente. Visto que não hou-ve nenhuma diferença qualitativa relacionada com sexo no metabolismo deVIC, somente os perfis para cada matriz dos ratos e macacos machos sãomostrados nas Figuras 2-4.Tabela 1
<table>table see original document page 117</column></row><table>Figura 1 mostra a biotransformação de Vicriviroc em ser Huma-no, Macaco e Rato seguindo uma dose oral única de 14C-VIC.
Figura 2 mostra uma comparação de perfis radiocromatográfi-cos representativos de extrato de plasma em lago após uma administraçãooral única de Vicriviroc aos Voluntários Machos Sadios, Ratos e MacacosMachos.
A seguinte tabela descreve a distribuição do composto 29A (vi-criviroc) e seus metabólitos em plasma em espécies de ser humano, macacoe rato.
<table>table see original document page 118</column></row><table><table>table see original document page 119</column></row><table>
Com base no acima, as seguintes observações podem ser fei-tas:
• Perfis qualitativamente similares foram observados no plasma de serhumano, macaco e rato.
• O principal componente derivado de fármaco circulante em ser huma-no, macaco e rato foi VIC.
• Ao mesmo tempo que o conjugado de glucuronida de O-desmetil-VIC(M35) foi um metabólito circulante prominente em plasma humano e demacaco, em ratos este metabólito foi somente detectado em quantida-desde traço.
• Não houve nenhum metabólito circulante específico humano detecta-do.
Figura 3 mostra uma Comparação de Perfis Radiocromatográfi-cos Representativos de Urina em Lago Após uma Administração Oral Únicade Vicriviroc aos Voluntários Machos Sadios, Ratos e Macacos Machos.
A seguinte tabela descreve a distribuição do composto 29A (vi-criviroc) e seus metabólitos em urina de espécies de ser humano, macaco erato.<table>table see original document page 120</column></row><table>Com base no acima, as seguintes observações podem ser fei-tas:
• Os principais metabólitos de urina N-desalquil-VIC (M41) e O-desmetil-VlC-glucuronida (M35) coletivamente montaram em 21%, 8% e 4% dadose em ser humano, macaco e rato, respectivamente.
• Ao mesmo tempo que M35 contribuiu para 11% e 3% da dose em urina,este metabólito montou em menos do que 1% na urina de rato.
Figura 4 mostra uma comparação de perfis radiocromatográfi-cos representativos de extrato fecal em lago após uma administração oralúnica de Vicriviroc aos voluntários machos sadios, ratos e macacos machos.
A seguinte tabela descreve a distribuição do composto 29A (vi-criviroc) e seus metabólitos em fezes de espécies de ser humano, macaco e
rato.
<table>table see original document page 121</column></row><table><table>table see original document page 122</column></row><table>
Com base no acima, a seguinte observação pode ser feita:
• Os principais metabólitos fecais que coletivamente montaram em 16 -35% da dose administrada em ser humano, macaco e rato incluíramN-desalquil-VIC (M41), 0-demetil-VIC(M15) e um produto oxidativo deM15 (M20/M20a em m/z de 534).
A conclusão geral dos dos estudos de metabólito é como segue:• Seguindo uma única administração oral de 50 mg a voluntários sadios,Vicriviroc (VIC, composto 29A) e seus metabólitos foram quase igual-mente excretados em fezes e urina. Ao contrário, seguindo uma únicaadministração oral de 5 mg/kg e 6 mg/kg de VIC a ratos e macacos,respectivamente, a radioatividade foi predominantemente eliminada nasfezes.Em todas as espécies investigadas, a biotransformação primária de VICenvolveu O-desmetilação, N-desalquilação, oxidação e glucuronidação.
Nenhum metabólito específico de ser humano foi observado se-guindo uma única administração oral de 50 mg de VIC a voluntários machossadios.
Exemplo 30
<formula>formula see original document page 123</formula>
Uma solução de benzaldeído de p-trifluorometóxi (0,48 ml, 3,36mmols), piperidino-pipiperazina (1,00 g, 3,36 mmols) e benzotriazol (0,48 g,4,00 mmols) em tolueno seco foi aquecida em refluxo durante 6 horas. Amistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o solvente foiremovido em vácuo. Seguindo verificação de RMN da formação do produto,o produto foi usado sem outra purificação na próxima etapa.
<formula>formula see original document page 123</formula>
A uma solução do produto da etapa 1 (1,16 g, 1,97 mmol) em 20ml de tolueno foi adicionada uma solução de brometo de magnésio de n-propila (2M em Et2O, 1,1 ml) e a mistura agitada em temperatura ambientedurante 15 horas. A mistura reacional foi resfriada bruscamente vertendo-seem gelo e solução de NH4CI aquosa saturada. A camada aquosa foi extraídacom EtOAc1 lavada com 1M de solução de NaOH1 água e salmoura. Con-centração e purificação por FSGC (20% de EtOAc-hexano) forneceu o pro-duto desejado A. Outra eluição com 30% de EtOAc em hexano forneceu o(R, S)diastereômero B.
Etapa 3: A amina A foi tratada com TFA em CH2CI2 para remo-ver o grupo de proteção de BOC. Acoplamento da piperidina livre com áci-dos empregando-se EDCI/HOBt forneceu os compostos 30 - 30B na seguin-te tabela; métodos similares foram usados para preparar os compostos3°C-I.
<formula>formula see original document page 124</formula>
<table>table see original document page 124</column></row><table><table>table see original document page 125</column></row><table>
"Mistura de diastereômeros.
Exemplo 31
<formula>formula see original document page 125</formula>
Uma solução do produto do Exemplo 12, etapa 2 (150 mg, 0,27mmol), imidazol (27,4 mg, 0,403mmol), 1,10-fenantrolina (48 mg, 0,27mmol), trans,trans-dibenzilidenoacetona (6,28 mg, 0,027 mmol), complexode trifluorometanossulfonato de benzeno de cobre (II) (15 mg, 0,027 mmol) eCs2CO3 (96,1 mg, 0,30 mmol) em xileno (2 ml) foi agitada a 110°C durante 5dias. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e NaH-CO3 saturado foi adicionado. Preparação de EtOAc extrativa seguido porcromatografia de sílica-gel forneceu o composto do título (70 mg, 52% deprodução). Dec. 215°C (sal de HCI). HRMS calculada para C29H39ClN3OS(M+H+) 500.3389, encontrada 500.3396.
Os seguintes ensaios podem ser usados para determinar a ati-vidade antagonística de CCR5 dos compostos da invenção.
Ensaio de Ligação de Membrana de CCR5:
Uma análise de alta produtividade utilizando um ensaio de liga-ção de membrana de CCR5 identifica inibidores de ligação RANTES. Esteensaio utiliza membranas preparadas a partir de células NIH 3T3 expres-sando o receptor de quimiocina de CCR5 humano que tem a capacidade deligar-se a RANTES, um ligando natural para o receptor. Empregando-se umformato de placa de 96 cavidades, as preparações de membrana são incu-badas com 125I-RANTES na presença ou ausência do composto por umahora. Os compostos são serialmente diluídos em uma faixa de amplitude de0,001 ug/ml a 1 ug/ml e testados em triplicatas. Coquetéis de reação sãocolhidas através de filtros de fibra de vidro, e lavados cuidadosamente. Sãocalculadas as médias das contagens totais para réplicas e os dados reporta-dos como a concentração requerida para inibir 50 por cento de ligação totalde 125I-RANTES. Compostos com potente atividade no ensaio de ligaçãode membrana são também caracterizados em ensaios secundários de repli-cação e entrada de HIV-1 com base em célula.Ensaio de Entrada de HIV-1:
Vírions repórter de HIV-1 defectivos de replicação são geradospor co-transfecção de um plasmídeo codificando a linhagem NL4-3 de HIV-1(que foi modificado por mutação do gene envelope e introdução de umplasmídeo repórter de luciferase) juntamente com um plasmídeo codificandoum de diversos genes envelope de HIV-1 como descrito por Connor e outro,Viroloav. 206 (1995), pp. 935 - 944. Seguindo a transfecção dos dois plas-mídeos por precipitação de fosfato de cálcio, os sobrenadantes virais sãocolhidos no 3S dia e um título viral funcional determinado. Estas matérias-primas são em seguida usadas para infectar células U87 estavelmente ex-pressando CD4 e o receptor de quimiocina de CCR5 que foi pré-incubadocom ou sem o composto de teste. As infecções são realizadas durante 2 ho-ras a 37°C, as células lavadas e os veículos substituídos com veículos fres-cos contendo o composto. As células são incubadas durante 3 dias, Iisadase a atividade de luciferase determinada. Os resultados são reportados comoa concentração de composto requerida para inibir 50% da atividade de luci-ferase nas culturas de controle.Ensaio de Replicação de HIV-1:
Este ensaio usa células mononucleares de sangue periféricoprimárias ou a linhagem de célula U87-CCR5 estável para determinar o efei-to de compostos anti-CCR5 para bloquear infecção de linhagens de HIV-1primárias. Os linfócitos primários são purificados de doadores sadios nor-mais e estimulados in vitro com PHA e IL-2 três dias antes da infecção. Em-pregando-se um formato de placa de 96 cavidades, as células são pré-tratadas com fármaco durante 1 hora a 37°C e subseqüentemente infecta-das com um isolado de HIV-1 M-trópico. Após a infecção, as células são la-vadas para remover inóculo residual e cultivadas na presença de compostodurante 4 dias. Os sobrenadantes de cultura são colhidos e a replicação viralavaliada por determinação de concentração de antígeno p24 viral.
Ensaio de Fluxo de Cálcio:
Células expressando o co-receptor de HIV CCR5 são carrega-das com corantes sensíveis ao cálcio antes da adição de composto ou doligando de CCR5 natural. Compostos com propriedades agonistas induzirãoum sinal de fluxo de cálcio na célula, ao mesmo tempo que antagonistas deCCR5 são identificados como compostos que não induzem sinalização sozi-nhos, porém são capazes de bloquear a sinalização pelo ligando naturalRANTES.
Ensaio de Ligação de GTPyS:
Um ensaio de ligação de GTPyS avalia a ativação de receptorpor Iigandos de CCR5. Este ensaio avalia a ligação de GTP rotulado por 35Sàs proteínas G acopladas ao receptor que ocorre como um resultado de ati-vação de receptor por um ligando apropriado. Neste ensaio, o ligando deCCR5, RANTES, é incubado com membranas de células expressando C-CR5 e a ligação à ativação do receptor (ou ligação) é determinada ensaian-do-se quanto ao rótulo 35S ligado. O ensaio quantitativamente determina seos compostos exibem características agonistas por indução da ativação doreceptor ou alternativamente propriedades antagonistas por avaliação dainibição de ligação de RANTES de um modo competitivo ou não competitivo.
Ensaio de Quimiotaxia:
O ensaio de quimiotaxia é um ensaio funcional que caracterizaas propriedades agonistas versus antagonistas dos compostos de teste. Oensaio avalia a capacidade de uma linhagem celular de murino não aderenteexpressando CCR5 humano (BaF-550) migrar através de uma membranaem resposta aos compostos de teste ou Iigandos naturais (isto é, RANTES,ΜΙΡ-1β). As células migram através da membrana permeável para compos-tos com atividade agonista. Os compostos que são antagonistas não apenasdeixam de induzir a quimiotaxia, porém são também capazes de inibir a mi-gração celular em resposta aos Iigandos de CCR5 conhecidos.
O papel de receptor de quimiocinas CC tal como os receptoresde CCR-5 em condições inflamatórias foi reportado em publicações tais co-mo Immunoloqy Letters. 57, (1997), 117 - 120 (artrite); Clinicai & Experimen-tal Rheumatoloqy. 17 (4) (1999), pp. 419-425 (artrite reumatóide); Clinicai &Experimental Immunoloqy. 117 (2) (1999), pp.237 - 243 (dermatite atópica); International Journal of Immunopharmacoloqy, 20 (11) (1998), p. 661 -7 (pso-ríase); Journal of Allerqy & Clinicai Immunoloqy. 100 (6, Pt 2) (1997), p. S52-5 (asma); e Journal of Immunoloqy· 159 (6) (1997), pp. 2962 - 72 (alergias).
No ensaio para determinar a inibição de ligação de RANTES, oscompostos da invenção variam em atividade de um Ki de cerca de 0,5 a cerca de 1500 nM, com os compostos preferidos tendo uma variação de atividadede cerca de 0,5 a cerca de 750 nM, mais preferivelmente cerca de 0,5 a 300nM, e mais preferivelmente cerca de 0,5 a 50 nM. Os resultados para os com-postos preferidos e representativos de fórmulas I e Il no teste para determinara inibição de ligação de RANTES são fornecidos na tabela abaixo. Na tabela,"Ex. Nº" significa "Exemplo Número" e "nM" significa "nanomolar."
<table>table see original document page 128</column></row><table>
Para preparação de composições farmacêuticas dos compostosantagonistas de CCR5 descritos por esta invenção, veículos farmaceutica-mente aceitáveis inertes podem ser sólidos ou líquidos. Preparações de for-ma sólida incluem pós, comprimidos, grânulos dispersáveis, cápsulas, selose supositórios. Os pós e comprimidos podem ser compreendidos de cercade 5 a cerca de 95 por cento de ingrediente ativo. Veículos sólidos adequa-dos são conhecidos na técnica, por exemplo, carbonato de magnésio, estea-rato de magnésio, talco, açúcar ou lactose. Comprimidos, pós, selos e cáp-sulas podem ser usados como formas de dosagem sólidas adequadas paraadministração oral. Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis emétodos de fabricação para várias composições podem ser encontrados emA. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18â Edição, (1990),Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.
Preparações de forma líquida incluem soluções, suspensões eemulsões. Como um exemplo, pode ser mencionado água ou soluções deágua-propileno glicol para injeção parenteral ou adição de adoçantes e opa-cificantes para soluções, suspensões e emulsões orais. Preparações deforma líquida podem também incluir soluções para administração intranasal.
Preparações aerossóis adequadas para inalação podem incluirsoluções e sólidos em forma de pó, que podem estar em combinação comum veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um gás comprimido iner-te, por exemplo, nitrogênio.
São incluídos também preparações de forma sólida que desti-nam-se a ser convertidas, imediatamente antes do uso, para preparações deforma líquida para administração oral ou parenteral. Tais formas líquidas in-cluem soluções, suspensões e emulsões.
Os compostos antagonistas de CCR5 da invenção podem tam-bém ser transdermicamente liberáveis. As composições transdérmicas po-dem tomar a forma de cremes, loções, aerossóis e/ou emulsões e podemser incluídas em uma emplastro transdérmico do tipo matriz ou reservatóriocomo são convencionais na técnica para este propósito.
Preferivelmente, o antagonista de composto de CCR5 é admi-nistrado oralmente.
Preferivelmente, a preparação farmacêutica é em uma forma dedosagem única. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitá-rias de tamanho adequado contendo quantidades apropriadas do compo-nente ativo, por exemplo, uma quantidade eficaz para alcançar o propósitodesejado.
A quantidade do composto ativo em uma dose única de prepa-ração pode ser variada ou ajustada de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg,preferivelmente de cerca de 25 mg a cerca de 300 mg, mais preferivelmentede cerca de 50 mg a cerca de 250 mg, e mais preferivelmente de cerca de55 mg a cerca de 200 mg, de acordo com a aplicação particular.
A dosagem real empregada pode ser variada dependendo dasexigências do paciente e da severidade da condição que está sendo tratada.A determinação do regime de dosagem apropriado para uma situação particularinclui-se na experiência da técnica. Por conveniência, a dosagem diária totalpode ser dividida e administrada em porções durante o dia como requerido.
A quantidade e freqüência de administração dos compostos an-tagonistas de CCR5 da invenção e/ou os sais farmaceuticamente aceitáveisdos mesmos serão reguladas de acordo com o diagnóstico do médico assis-tente considerando fatores tais como idade, condição e tamanho do pacien-te, bem como a severidade dos sintomas que estão sendo tratados. Um re-gime de dosagem diária recomendado para administração oral pode variarde cerca de 100 mg/dia a cerca de 300 mg/dia, preferivelmente 150 mg/dia a250 mg/dia, mais preferivelmente de cerca de 200 mg/dia, em duas a quatrodoses divididas.
As doses e o regime de dosagem dos NRTIs, NNRTIs, Pls e ou-tros agentes serão determinados pelo médico assistente considerando asdoses e o regime de dosagem aprovados no suplemento da embalagem oucomo mencionado no protocolo levando em consideração a idade, sexo econdição do paciente e a severidade da infecção por HIV-1.
Ao mesmo tempo que a presente invenção foi descrita em con-junto com as modalidades específicas mencionadas acima, muitas alternati-vas, modificações e variações destas serão evidentes para aqueles versa-dos na técnica. Todas as tais alternativas, modificações e variações desti-nam-se a ser incluídas no espírito e escopo da presente invenção.

Claims (15)

1. Composto em forma pura e isolada, o referido composto sen-do selecionado do grupo que consiste em<formula>formula see original document page 131</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou éster do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o referidocomposto é<formula>formula see original document page 131</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o referidocomposto é<formula>formula see original document page 132</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster do mesmo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o referidocomposto é<formula>formula see original document page 132</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou éster do mesmo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o referidocomposto é<formula>formula see original document page 132</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster do mesmo.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o referidocomposto é<formula>formula see original document page 132</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
7. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidadeeficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farma-ceuticamente aceitável, solvato ou éster do mesmo em combinação com umveículo farmaceuticamente aceitável.
8. Método de tratar Vírus da Imunodeficiência Humana compre-endendo administrar a um humano em necessidade de tal tratamento umaquantidade terapeuticamente eficaz de composto de acordo com a reivindi-cação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou éster do mes-mo.
9. Método de acordo com a reivindicação 8, também compreen-dendo administrar um ou mais outros agentes antivirais ou úteis no trata-mento de Vírus da Imunodeficiência Humana em combinação com o com-posto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente acei-tável, solvato ou éster do mesmo.
10. Método de acordo com a reivindicação 9, em que o agenteantiviral é selecionado do grupo consistindo em inibidores de transcriptasereversa de nucleosídeo, inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeo e inibidores de protease.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, em que o agenteantiviral é selecionado do grupo consistindo em zidovudina, lamivudina, zal-citabina, didanosina, estavudina, abacavir, adefovir dipivoxil, lobucavir, BCH--10652, emitricitabina, beta-L-FD4, DAPD, lodenosina, nevirapina, delaviridi-na, efavirenz, PNU-142721, AG-1549, MKC-442, (+)-calanolida A e B1 sa-quinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, lasinavir, DMP-450, BMS-2322623,ABT-378, amprenavir, hidroxiuréia, ribavirina, IL-2, IL-12, pentafusida, Yis-sum N° 11607 e AG-1549.
12. Método de tratar rejeição a transplante de órgão sólido, do-ença de enxerto versus hospedeiro, artrite, artrite reumatóide, doença dointestino inflamatória, dermatite atópica, psoríase, asma, alergias ou escle-rose múltipla, compreendendo administrar a um ser humano em necessida-de de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de compostocomo definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato ou éster do mesmo.
13. Método de acordo com a reivindicação 12, para o tratamentode rejeição a transplante de órgão sólido, doença de enxerto versus hospe-deiro, artrite, artrite reumatóide, doença do intestino inflamatória, dermatiteatópica, psoríase, asma, alergias ou esclerose múltipla, também compreen-dendo um ou mais outros agentes úteis no tratamento das referidas doenças.
14. Kit compreendendo em recipientes separados em um únicopacote composições farmacêuticas para uso em combinação para tratar Ví-rus da Imunodeficiência Humana que compreende em um recipiente compo-sição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de compostocomo definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato ou éster do mesmo em um veículo farmaceuticamente aceitável, eem recipientes separados, uma ou mais composições farmacêuticas com-preendendo uma quantidade eficaz de um agente antiviral ou outro útil notratamento de Vírus da Imunodeficiência Humana em um veículo farmaceu-ticamente aceitável.
15. Método de determinar se ao paciente foi administrado ocomposto da fórmula<formula>formula see original document page 134</formula>o método compreendendo a etapa de determinar se uma amostra de plas-ma, urina, bílis ou fecal obtida do paciente mostra a presença de um com-posto como definido na reivindicação 1.
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