BRPI0617918A2 - derivados de aminoácidos contendo um grupamento di-sulfanila, medicamento, composição farmacêutica e uso - Google Patents

Abstract

<B>DERIVADOS DE AMINOáCIDOS CONTENDO UM GRUPAMENTO DI-SULFANILA, MEDICAMENTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA E USO.<D> A invenção tem por objeto novos compostos de fórmula (I) H~ 2~N-CH(R~ 1~)-CH~ 2~-S-S-CH~ 2~-CH(R~ 2~)-CONH-R~ 5~ na qual R~ 1~ representa uma cadeia hidrocarbonada, um radical metileno substituído por um hetero ciclo com 5 ou 6 átomos; R~ 2~ representa um radical fenila ou benzila, um hetero cicloaromático com 5 ou 6 átomos, um grupo metileno substituído por um hetero ciclo com 5 ou 6 átomos; R~ 5~ representa seja um radical CH(R~ 3~)-COOR~ 4~ no qual. R~ 3~ representa um hidrogênio, um grupamento OH ou OR, uma cadeia hidrocarbonada saturada, um radical fenila ou benzila, e OR~ 4~ representa um éster hidrófilo; seja um hetero ciclo com 5 ou 6 cadeias compreendendo vários heteroátomos, escolhidos no grupo constituído pelo nitrogênio, pelo enxofre e pelo oxigênio dos quais pelo menos 2 átomos de nitrogênio, esse hetero ciclo podendo ser substituído por um radical alquila em Cl -C6, fenila ou benzila. A invenção refere-se também à utilização a título de medicamento desses compostos e uma composição farmacêutica compreendendo esses compostos e um excipiente farmaceuticamente apropriado. A invenção refere-se enfim à utilização em assobiação de pelo menos um derivado de canabinóides, para potencializar o efeito analgésico e antidepressivo dos novos compostos de fórmula (I) e/ou da morfina ou de um de seus derivados.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE AMINOÁCIDOS CONTENDO UM GRUPAMENTO DI-SULFANILA,MEDICAMENTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO".

A invenção refere-se aos novos inibidores mistos da neprilisina eda amino peptidase N.

Sabe-se que os peptídeos opióides naturais ou enquefalinas -(Tyr-Gly-Gly-Phe-Met ou Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu) - são essencialmente degra-dados por duas metalo peptidases com zinco, a neprilisina (EC 3.4.24.11)que cliva a ligação Gly-3-Phe4 (Nature 276 (1978) 523) e amino peptidase N(EC 3.4.11.2) que corta a ligação Tyrl-Gly2 desses peptídeos (Eur. J. Phar-macol 117 (1985) 233; revista em Pharmacological review., 1993, 45, 87-146). São conhecidos inibidores mistos dessas duas enzimas que, prote-gendo completamente as enquefalinas endógenas de sua degradação enzi-mática, revelam as atividades farmacológicas, em particular analgésicas eantidepressivas, enquefalinas. Os inibidores mistos, descritos na técnica an-terior, dessas duas atividades enzimáticas, são compostos com função hi-droxamate (FR 2 518 088 e FR 2 605 004), compostos aminofosfínicos (FR2 755 135 e FR 2 777 780) e derivados de aminoácidos (FR 2 651 229). Oscompostos descritos nesses pedidos de patente apresentam uma excelenteatividade in vitro e in vivo após administração por via intracerebroventricular;isto foi particularmente demonstrado no caso dos hidroxamatos (Eur. J.Pharmacol., 102, (1984), 525-528; Eur. J. Pharmacol., 165, (1989), 199-207;Eur. J. Pharmacol., 192, (192, (1991), 253-262), para os quais uma atividadesignificativa pôde também ser demonstrado após administração intravenosa(iv) em um modelo de rato artrítico (Brain Research, 497, (1989), 94-101).No caso dos derivados fosfínicos e dos derivados aminoácidos, uma boaatividade in vivo foi demonstrada após administração por via intravenosa,quando as moléculas estudadas foram solubilizadas em uma mistura de ó-leo, de etanol e de água (J. Med. Chem., 43, (2000), 1398-1408; J. MedChem., 44, (2001), 3523-3530; J. Pharm. Exp. Ther., 261, (1992), 181-190).Todavia, mesmo se um dos compostos pertencentes à série dos derivadosde aminoácidos se mostrou relativamente solúvel na água (Pain, 73, (1997),383-391), nenhuma das moléculas anteriormente descritas não possuemuma solubilidade em fase aquosa e uma biodisponibilidade suficiente paraser administrada por via oral e apresentar respostas analgésicas interessan-tes em doses suficientemente fracas no animal para serem transpostas nohomem. Da mesma forma, nenhuma das moléculas anteriormente citadaspermite uma administração intravenosa, já que exigem nos testes em ani-mais uma solubilização em misturas incompatíveis com a administração poressa via no homem.

Um dos objetivos da invenção é de fornecer novos compostoshidrosolúveis capazes de inibir conjuntamente as duas atividades enzimáti-cas responsáveis pela degradação das enquefalinas e manifestar suas pro-priedades farmacológicas após colocação em solução em um soluto aquosoe injeção intravenosa, subcutânea, percutânea, intratecal, intra-articular epor via oral ou nasal.

Foi também admitido que a barreira hematoencefálica é maisfacilmente vencida por moléculas hidrófobas e não polares. Todavia, de for-ma inesperada, as moléculas hidrófilas que foram sintetizadas apresentamrespostas potentes em testes centrais, indicando a existência de uma boacapacidade para atingir as estruturas cerebrais e alguns são as vias de ad-ministração (com exceção da via local). Um outro objeto da invenção e defornecer novos compostos que apresentam propriedades das substânciasmorfínicas, em particular a analgesia, os efeitos benéficos sobre o compor-tamento (diminuição da componente emocional da dor e respostas antide-pressivas) e efeitos periféricos (antidiarréico, antitussígeno, antiinflamatório)sem ter os inconvenientes maiores (tolerância, dependências física e psíqui-ca, depressão respiratória, constipação, náusea).

Além disso, as dores inflamatórias e neurogênicas, cuja compo-nente periférica é importante, são reduzidas até mesmo eliminadas peloscompostos da invenção administrados por via oral e, portanto, sem que es-tes sejam levados a atingir o sistema nervoso central. Esse resultado, muitointeressante, mas inesperado, foi formalmente demonstrado por utilização deum antagonista incapaz de entrar no cérebro. Isto reduz totalmente todos osefeitos devido ao estímulo dos receptores opióides cerebrais pelos compos-tos da invenção, sem alterar os efeitos analgésicos dos compostos sobreessas dores, em particular neurogênico.

A invenção tem mais particularmente por objeto compostos cor-respondentes à seguinte fórmula (I):

H2N-CH(Ri)-CH2-S-S-CH2-CH(R2)-CONH-R5na qual:

Ri representa:

- uma cadeia hidrocarbonada, saturada ou insaturada, linear ou ramificada,comportando de 1 a 6 átomos de carbonos, eventualmente substituída por:

- um radical OR, SR ou S(O)R1 em cada um desses radicais Rrepresenta um hidrogênio, uma cadeia hidrocarbonada, linear ou ramificada,de 1 a 4 átomos de carbono, um radical fenila ou benzila;

- um radical fenila ou benzila;

-um radical fenila ou benzila eventualmente substituído por:

-1 a 5 halogênios, notadamente o flúor;

- um radical OR, SR ou S(O)R, em cada um desses radicais Rtendo a mesma significação que anteriormente;

- um radical metileno substituído por um heterociclo com 5 ou 6átomos, aromático ou saturado, possuindo como heteroátomo, um átomo denitrogênio ou de enxofre, eventualmente oxidado sob a forma de N-óxido oude S-óxido;R2 representa:

- um radical fenila ou benzila, eventualmente substituído por:

-1 a 5 átomos de halogênios notadamente o flúor;

- um radical OR ou SR, em cada um desses radicais R tendo amesma significação que anteriormente;

- um grupamento amino eventualmente mono- ou di- substituídopor um grupamento alifático, cíclico ou linear, de 1 a 6 átomos de carbonos;

- um cicloaromático com 5 ou 6 átomos;

- um heterocicloaromático com 5 ou 6 átomos, o heteroátomo sendo um oxi-gênio, um nitrogênio ou um enxofre;- um grupo metileno substituído por um heterociclo com cinco ou 6 átomos,aromático ou saturado, heteroátomo sendo um oxigênio, um nitrogênio ouum enxofre, os átomos de nitrogênio e de enxofre podendo ser oxidados soba forma de N-óxido ou de S-óxido.

R5 representa:

a) um radical CH(R3)-COOR4 no qual

R3 representa:

- um hidrogênio;

- um grupamento OH ou OR, R tendo a mesma significação queanteriormente;

- uma cadeia hidrocarbonada saturada (alquila), linear ou ramifi-cada, comportando de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente substituídopor um radical OR ou SR, em cada um desses radicais R tem a mesma sig-nificação que anteriormente;

- um radical fenila ou benzila, eventualmente substituído por:

-1 a 5 halogênios notadamente o flúor;

- um radical OR ou SR, R tendo a mesma definição que anteri-ormente; e

OR4 representa:

- um radical glicolato OCH2COOR' ou Iactato OCH(CH3)COOr',em cada um desses radicais R' representa;

- uma cadeia hidrocarbonada saturada (alquila) de 1 a 6 áto-mos de carbono, linear ou ramificada, eventualmente substituída por umgrupamento alcóxi em C1 a C3, de preferência um grupo alquila em C1-C4eventualmente substituído por um grupo metóxi;

- um grupamento cicloalquila de C5 a C8, de preferência umgrupo cicloalquila em C5-C6;

- um grupamento fenila, benzila, heteroarila, alquil-heteroarila;

- um grupamento OCH(Rn)O(CO)OR' ou 0CH(R")0<C0)Ft', emcada um desses radicais R' tem a mesma significação que anteriormente e

R" representa;

- um átomo de hidrogênio;- uma cadeia alquila em C1-C6, linear ou ramificada, eventual-mente substituída por um grupamento alcóxi de C1 a C3, de preferência umgrupo alquila em C1-C4 eventualmente substituído por um grupo metóxi;

- um grupo cicloalquila de C5 a C8, de preferência um grupocicloalquila em C5-C6;

- um grupamento fenila, benzila, heteroarila, alquil heteroarila;

- um radical triglicerídeo OCH(CH2OCOR')2 ou OCH2-CH(0C0R')-CH20C0R', em cada um desses radicais R' tendo a mesmasignificação que anteriormente;

- um radical glicosídeo, tal como D-glicose, β-D-glicopiranose, α-ou β-galactopiranose;

- um radical sulfonato OCH2CH2(SO2)CH3;- um radical OCH(CH2OH)2;

b) um heterociclo, com 5 ou 6 cadeias, compreendendo vários heteroáto-mos, escolhidos no grupo constituído pelo nitrogênio, pelo enxofre e pelooxigênio, dos quais 2 átomos de nitrogênio, esse heterociclo podendo sersubstituído por um radical alquila em C1-C6, fenila ou benzila,assim como os sais de adição desses compostos (I) com os ácidos mineraisou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis.

A invenção tendo também por objeto os sais de adição doscompostos de fórmula (I), obtidos com ácidos orgânicos ou minerais farma-cologicamente aceitáveis, tais como os fosfatos, o cloridrato, o acetato, ometano-sulfonato, o borato, o lactato, o fumarato, o succinato, o hemi-succinato, o citrato, o tartarato, o hemi-tartarato, o maleato, o ascorbato, ohemi-fumarato, o hexanoato, o heptanoato, o hipurato, o hidrocinamato, ofenilglioxilato e o nicotinato.

No âmbito da presente invenção, a expressão "cadeia hidrocar-bonada" designa alcanos, alcenos ou alcinos. Em particular, a expressão"cadeia hidrocarbonada saturada" designa radicais alquilas, comportando de1 a 6 átomos de carbono (C1-C6) ou de 1 a 4 átomos de carbono (C1-C4),lineares ou ramificados. Como exemplo de radicais alquilas comportando de1 a 4 átomos de carbonos, podem-se citar os radicais metila, etila, propila,butila, isopropila, 1-metil-etila, 1-metil-propila, 2-metil-propila. Como exemplode radicais alquilas, comportando de 1 a 6 átomos de carbonos, podem-sealém disso citar os radicais pentila, hexila, 1-metil-butila, 1 -metil-pentil 2-metil-butila, 2-metil-pentila, 3-metil-butila, 3-metil-pentila, 4-metil-pentila ou 1-etil-propila, 1-etil-butila, 2-etil-butila. A expressão "cadeia hidrocarbonadainsaturada" designa radicais alcenila (pelo menos uma dupla ligação), porexemplo vinila, alila ou análogo, ou alcinila (pelo menos uma tripla ligação),comportando de 2 a 6 átomos de carbono, ou de 2 a 4 átomos de carbono,lineares ou ramificados.

O termo "halogênio" utilizado no caso designa um cloro, umbromo, um iodo e um flúor.

Como exemplo de núcleos heterocíclicos com 5 ou 6 átomos,aromáticos ou saturados, possuindo como heteroátomo um átomo de nitro-gênio ou de enxofre, podem-se citar, mas sem limitação, os seguintes radi-cais: tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, isotiazolila, piridila, pirazinila, pi-rimidinila, piridasinila, pirrolidinila, pirrolinila, imidazolidinila, pirazolidinila,pirazolinila, piperidila, piperazinila, tiadiazolila, os átomos de nitrogênio e deenxofre sendo eventualmente oxidados sob a forma de N-óxido ou de S-óxido.

Como exemplo de novos heterocíclicos com 5 ou 6 átomos, a-romáticos ou saturados, possuindo como heteroátomo ou átomo de oxigênio,podem-se citar, mas sem limitação, os seguintes radicais: furila, piranila, iso-xazolila, morfolinila, furazanila, oxazolila, oxazolidinila, oxazolinila.

O radical R1 representa vantajosamente um radical alquila tendode 1 a 4 átomos de carbono, eventualmente substituído por um radical OR,SR ou S(O)R, em cada um desses radicais R tem a mesma significação queanteriormente. R1 representa ainda mais vantajosamente um radical alquilatendo de 1 a 4 átomos de carbono substituído por um radical SR, R tendo amesma significação que anteriormente, em particular R representa uma ca-deia hidrocarbonada saturada, linear ou ramificada, de 1 a 4 átomos de car-bono.

O radical R2 representa vantajosamente:- um radical benzila ou fenila;

- um radical metileno substituído por um heterociclo com 5 ou 6átomos, aromático ou saturado, possuindo como heteroátomo, um átomo denitrogênio ou de enxofre, eventualmente oxidado sob a forma de N-óxido oude S-óxido;

Em particular, o radical R2 representa um radical benzila ou umradical metileno substituído por um heterociclo com 5 a 6 átomos, aromáticoou saturado, possuindo como heteroátomo, um átomo de nitrogênio ou deenxofre, eventualmente oxidado sob a forma de N-óxido ou de S-óxido, ain-da mais vantajosamente um radical benzila ou um radical metileno substituí-do por um radical tio fenila (tienila).

O radical R5 é um radical que permite aumentar o caráter hidrófi-lo do conjunto da molécula que, em outros termos, é uma molécula antes detudo hidrófoba.

De acordo com uma primeira variante da invenção, o radical R5representa um radical CH(R3)-COOR4.

Nessa primeira variante, o radical R3 representa vantajosamenteum átomo de hidrogênio ou um radical alquila tendo de 1 a 6 átomos de car-bono, ainda mais vantajosamente 1 a 4 átomos de carbono, eventualmentesubstituído por um radical OR ou SR, em cada um desses radicais R tendo amesma significação que anteriormente. O radical R3 representa ainda maisvantajosamente um átomo de hidrogênio ou um radical alquila, tendo de 1 a6 átomos de carbono, ainda mais vantajosamente 1 a 4 átomos de carbono,substituído por um radical OH ou SH.

O radical OR4 representa vantajosamente:

- um radical glicolato OCH2COOR', R' tendo a mesma significa-ção que anteriormente (em particular R' representa um grupo alquila em C1-C4, eventualmente substituído por um grupo metóxi ou um grupo cicloalquilaem C5-C6);

- um radical OCH(Rm)O(CO)OR' ou OCH(Rn)O(CO)R', R' e Rtendo a mesma significação que anteriormente (em particular R' e/ou R" re-presenta um grupo alquila em C1-C4 eventualmente substituído por um gru-po metóxi ou um grupo cicloalquila em C5-C6 ou R" representa um átomo dehidrogênio);

- um radical triglicerídeo OCH(CH2OCOR')2 ou OCH2-CH(OCOR')-CH2OCOR\ em cada um desses radicais R' tendo a mesmasignificação que anteriormente;

- um radical glicosídeo tal como D-glicose;

- um radical sulfonato OCH2CH2(SO2)CH3;

- um radical OCH(CH2OH)2.

Em particular, o radical OR4 representa um grupamento Ο-CH(Rh)O(CO)OR' ou OCH(Rn)(CO)R' o radical R' representando uma cadeiaalquila em C1-C4 (em particular o radical etila) e o radical R" representandoum radical metila, CH(CH3)2, ciclohexila ou fenila.

De acordo uma segunda variante da invenção, o radical R5 re-presenta um heterociclo, com 5 ou 6 cadeias, compreendendo vários hete-roátomos, escolhidos no grupo constituído pelo nitrogênio, pelo enxofre epelo oxigênio, dos quais 2 átomos de nitrogênio, esse heterociclo podendoser substituído por um radical alquila em C1-C6 ou um radical fenila ou ben-zila.

Nessa segunda variante, o heterociclo é vantajosamente um he-terociclo com 5 cadeias, compreendendo 2 átomos de nitrogênio, eventual-mente substituído por uma cadeia alquila em C1-C4 em particular 2-etil-1,3,4-tiadiazol.

A invenção refere-se em particular aos seguintes compostos:

1-(2-(1-(2,3-diacetoxipropoxicarbonil)-etilcarbamoil)-3-tiofen-3-ilpropildisulfanilmetil)-3-metil sulfanil propil amina;

1-(2-(1-(2-metano-sulfonil etóxi carbonil)-etil carbamoil) -3-tiofen-3-il propil di sulfanil metil) -3-metil sulfanil propil amina;

1-(2-(1-(1 -etóxi carbonil óxi etóxi cabonil))-etil carbamoil) -3-tiofen- 3-il-propil di sulfanil metil)-3-metil sulfanil propil amina;

1-(2-(1-etóxi carbonil metil ilóxi carbonil etil carbamoil) -3-tiofen-3-il-propil di-sulfanil metil)-3-metil sulfanil propil amina

1-(2-(1-(1-etóxi carbonil óxi etóxi cabonil)-2-hidróxi propil carba-moil) -3-tiofen-3-il propil di sulfanil metil)-3-metil sulfanil propil-amona;

1-(2-(1-(2-acetóxi-1-acetóxi metil etóxi carbonil)-etil carbamoil) -3-tiofen-3-il propil di sulfanil metil)-3-metil sulfanil propil amina;

1-(2-(1-(2-hidróxi -1-hidróxi metil etoxo carbonil)-etil carbamoil) -3-tiofen-3-il propil di sulfanil metil)-3-metil sulfanil propil amina;

1-(2-(1-(3,4,5,6-tetra hidróxi tetra hidro piran-2-il metóxi carbonil)-etil carbamoil)-3-tiofen-3-il-propil di sulfanil metil) -3-metil sulfanil propil ami-na

1-(2-(1-(1-etóxi carbonil óxi-etóxi carbonil)-2-hidróxi propil car-bamoil) -3-fenil propil di sulfanil metil) -3-metil sulfanil propil amina;

1-(2-(1-(2-acetóxi -1-acetóxi metil-etóxi carbonil)-2-hidróxi propilcarbamoil)-3-fenil propil di sulfanil metil) -3-metil sulfanil propil amina;

1-(2-((1-etóxi carbonil óxi-etóxi carbonil metil)-carbamoil)-3-fenil -propil di sulfanil metil) -3-metil sulfanil propil amina

3-(2-amino- 4-metil sulfanil-butil di sulfanil)-2-benzil-N-(5-etil-(1,3,4) -tiadiazol-2-il)-propionamida

1-(2-((1-etóxi carbonil óxi-2-metil-propóxi carbonil metil)-carbamoil) -3-fenil -propil di sulfanil metil) -3-metil sulfanil propil amina

1-(2-((ciclohexil -etóxi carbonil óxi-metóxi carbonil metil)-carbamoil) -3-fenil -propil di sulfanil metil) -3-metil sulfanil propil amina

1-(2-((etóxi carbonil óxi-fenil-metóxi carbonil metil)-carbamoil) -3-fenil -propil di sulfanil metil) -3-metil sulfanil propil amina

3-metil sulfanil-1- (3-fenil-2-((1 -propionil óxi-etóxi carbonil metil) -carbamoil) -propil di sulfanil metil)-propil amina

1-(2-((2-metil-1-propionil óxi-propóxi carbonil metil)-carbamoil)-carbamoil)-3-fenil-propil di sulfanil metil) -3-metil sulfanil-propil- amina

1-(2-((ciclohexil-propionil óxi-metóxi carbonil metil) -carbamoil) -3-fenil -propil di sulfanil metil) -3-metil sulfanil propil amina

3-metil sulfanil-1-(3-fenil-2-((fenil-propionil óxi-metóxi carbonilmetil)-carbamoil)-propil di sulfanil metil)-propil amina;

Os compostos de fórmula (I) têm potencialmente de 2 a 9 cen-tros de assimetria. Os radicais R1, R2 e R3 serão introduzidos de forma a se-rem obtidos encadeamentos opticamente puros correspondendo a uma este-reoquímica reconhecida pelas atividades enzimáticas. Os radicais R4 pode-rão eventualmente conter um centro de assimetria não resoluto.Os compostos de fórmula (I) são obtidos:1º por condensação de um beta-amino-tiol protegido sobre afunção amina por um grupamento t-butilóxi carbonila (Boc) (II) com um ácidomercapto alcanóico (III) por meio de um cloreto de metóxi carbonil sulfonilaem solução no THF (tetra-hidro furano), levando ao IV.

<formula>formula see original document page 11</formula>

O Boc beta-amino tiol (II) é preparado a partir de Boc aminoáci-do comercial correspondente, de configuração absoluta S com retenção deconfiguração, segundo um processo bem conhecido do técnico (J. Med.Chem., 35, (1992) 1259).

O ácido mercapto alcanóico III é obtido a partir do mono éstermetílico do malonato correspondente V, que, segundo um processo bemconhecido do técnico (Ber., 57, (1924), 1116) é transformado em acrilato VI.

<formula>formula see original document page 11</formula>

A adição de ácido tio acético, ao acrilato VI, leva ao derivado Vllracêmico (Biochemistry, 16, (1977), 5484). Uma resolução por alfa-quimotripsina permite isolar o acetil tio ácido Vlll opticamente para (Bioorg.Med. Chem. Let., 3, (1993), 2681). A hidrólise alcalina do tio éster leva aocomposto III;

2º os compostos de fórmula (I), nos quais o radical R5 representaum radical CH(R3)-COOR4, podem ser obtidos pelas vias de síntese a se-guir:2.19 o di-sulfeto dissimétrico IV é acoplado, nas condições clás-sicas do acoplamento peptídico com o amino éster IX, levando ao inibidorprotegido X.

<formula>formula see original document page 12</formula>

De acordo com um método alternativo, os compostos podem serobtidos por condensação, por meio do cloreto de metóxi carbonil sulfenila,de um Boc-p-amino tiol Il com um mercapto acil amino éster de fórmula XI.

O mercapto acil amino éster Xl é preparado a partir do compostoIII. Este é oxidado por uma solução etanólica de iodo em di-sulfeto XII. Ocomposto Xll é acoplado nas condições clássicas do acoplamento peptídicocom o amino éster IX, levando a XIII. O tratamento de Xlll por um agenteredutor tal como a mistura Zn + HCI 3N, libra o composto XI.

<formula>formula see original document page 12</formula>

O corte do grupamento N-terminal Boc de X é realizado por açãodo ácido fórmico, liberando XIV. A mudança de contra-íon de XIV é obtida deforma quantitativa por tratamento por um equivalente de NaHCO3 0,1M, ex-tração em meio orgânico (EtOAc) do composto possuindo uma função aminalivre, depois adição de um equivalente do ácido orgânico ou mineral escolhi-do para levar a I.

2.2S O amino éster IX é obtido por condensação de um Boc ami-no ácido Xll com o álcool R4OH1 depois desproteção pelo ácido trifIuoro acé-tico (TFA) e neutralização pela soda. Se o álcool R4OH for um álcool primá-rio, o acoplamento com Xll será feito nas condições clássicas (hidro cloretode 1-[3-(dimetil amino)propil]-3-etil carbodiimida (EDCI), 1-hidróxi benzo tria-zol hidrato (HOBt) ou éster ativado). Se o álcool R4OH é um álcool secundá-rio, a condensação é feita por intermédio de uma reação de Mitsunobu (sín-tese (1981) 1-28), utilizando a mistura di etil azo di carboxilato/tri fenil fosfina(DEAD/Pphe3).

<formula>formula see original document page 13</formula>

Os álcoois R4OH são na maior parte dos casos dos compostoscomerciais. Quando R4OH é um álcool levando a um éster "cascata", este ésintetizado a partir dos métodos descritos em uma literatura.

2Bis Os compostos de fórmula (I), nos quais o radical R5 repre-senta um radical hetero ciclo, tal como definido anteriormente, podem serobtidos pelas seguintes vias de síntese.

<formula>formula see original document page 13</formula>

O di-sulfeto dissimétrico IV é acoplado nas condições clássicasdo acoplamento peptídico com hetero ciclo aminado XV para levar a XVI. A20 desproteção do grupamento Boc é feita como anteriormente, levando ao de-rivado XVII.

<formula>formula see original document page 13</formula>O hetero ciclo aminado XV é sintetizado segundo os métodosdescritos os métodos descritos na literatura.

Por exemplo, o 2-amino-5-etil-(1,3,4) tiadiazol XV é obtido con-forme descrito (Takatori et al. Yakugaku Zasshi 79, 1959, 913) por conden-sação do tio-semicarbazida XVIII e do cloreto de propionila XIX.

<formula>formula see original document page 14</formula>

De acordo com um método alternativo, os compostos de fórmula(I), nos quais o radical R5 representa um hetero ciclo, podem ser obtidos porcondensação do hetero ciclo XV sobre o composto XII, levando a XX. Apóscorte da ponte di-sulfeto, conforme descrito anteriormente, o compostos XXIobtido é condensado sobre Il para levar ao XVI.

<formula>formula see original document page 14</formula>

A invenção tem também por objeto, as composições farmacêuti-cas, contendo a título de princípio ativo pelo menos um dos compostos defórmula geral (I) ou um de seus sais ou hidratos de seus sais, ém combina-ção com um ou vários suportes inertes ou outros veículos farmaceuticamen-te aceitáveis. Esses compostos apresentam as propriedades das substân-cias morfínicas, em particular a analgesia, aí compreendidos em seus com-ponentes periféricos (inflamatórios, neurogênicos), os efeitos benéficos so-bre o comportamento, em particular em caso de depressão e/ou de ansieda-de, sem ter os inconvenientes maiores (tolerância/dependência, depressãorespiratória, constipação). Assim, ao encontro dos agonistas opióides exó-genos interagindo com os receptores delta, os inibidores mistos, de acordocom a invenção, têm efeitos antidepressivos, sem provocar risco de aciona-mento de crises epileptiformes ou de convulsões e agem rapidamente (Ba-amonde A. et al. 1992, Jukiewicz E.M. et al., 2005). Esses compostos sãocapazes de passar a barreira hematoencefálico. A principal aplicação doscompostos, de acordo com a invenção, está, portanto, no domínio da anal-gesia, dos antidepressivos e dos ansiolíticos.

As composições farmacêuticas, de acordo com a invenção, po-dem ser, a título de exemplo, composições administráveis por via oral, nasal(administração por aerossol), sublingual (administração por difusão perlin-guável), retal, parenteral intravenosa e percutânea. A título de exemplo decomposições administráveis por via oral, podèm-se citar os comprimidos, asgeléias, os granulados, as microesferas, os pós e as soluções ou suspen-sões orais. O radical R5 confere uma hidrofilia suficiente aos compostos, deacordo com a invenção, que são assim solúveis na água e os solventes hi-drófilos em presença ou não de diversos tensoativos. Em particular, eles sãosolúveis nos solventes do tipo álcool/polisssorbato/água, em particular eta-nol/Tween® /água e manitol/água com o auxílio de ciclo dextrinas apropria-das à administração no homem, que são freqüentemente utilizados para aadministração por via intravenosa. As composições, de acordo com a inven-ção, podem, portanto, ser administradas por via intravenosa. Elas podemtambém ser administradas por via oral ou nasal, em particular via um aeros-sol ou por difusão perlingual ou no meio de um preparado galênico apropria-do (micro emulsões). Da mesma forma, essas composições podem ser utili-zadas para administrações transdérmicas. Essas composições podem serutilizadas em particular como analgésico maior, como a antálgico potentenas dores inflamatórias e neurogênicas, e como antidepressivo.

É muito interessante constatar que as composições, de acordocom a invenção, podem ser administradas seja sob a forma de aerossóis(microemulsões) por via oral ou nasal, seja por via intravenosa. Essas viasde administração permitem assim uma administração da composição, deacordo com a invenção, por uma via não digestiva. Isto é particularmenteinteressante, quando a composição compreende compostos complementa-res, que podem apresentar efeitos não desejados sobre o sistema digestivo(em particular o intestino), tais como, por exemplo, derivados de canabinói-des. Isto permite também aumentar a biodisponibilidade cerebral dos com-postos ou associações.

Um outro objetivo da invenção é a utilização a título de medica-mento dos compostos, tais como definidos anteriormente ou obtidos por umprocesso, tal como definido anteriormente.

Foi, além disso, constatado, de maneira surpreendente, que aassociação dos novos compostos, de acordo com a presente invenção comderivados canabinóides leva a efeitos analgésicos ainda mais consideráveis(superiores à soma de cada um dos efeitos que podem ser observados paracada composto, isto é para os compostos segundo a invenção ou para osderivados canabinóides).

Até 1954, a cannabis foi considerada como uma planta medici-nal, apresentando propriedades múltiplas: analgésicas, antiespamódicas,anticonvulsivas, antiinflamatórias, antivômitos, bronco dilatoras, vaso dilata-doras, relaxantes e sonoríferas. Recentemente propriedades antiproliferati-vas e antineurodegenerativas foram colocadas em evidência.

Alguns efeitos nefastos da cannabis, ligados mais freqüentemen-te a uma superdosagem, foram descritos: crisès de ansiedade para pessoasdeprimidas e alucinações, quando o produto é ingerido pela bebida (chá) oupelo alimento (doces).

Os efeitos da cannabis se explicam por sua ação sobre os re-ceptores canabinóides. Esses receptores estão presentes em numerosasestruturas cerebrais e uma molécula endógena que se liga naturalmente aisso, a anandamida, foi identificada.

Dos tipos de receptores foram caracterizados os receptores CB1que são encontrados ao mesmo tempo no sistema nervoso central e na peri-feria e os receptores CB2 que são essencialmente periféricos. Os receptoresCB1 parecem implicados na modulação da liberação neuronal dos neuro-transmissores excitadores ou inibidores no cérebro. O papel dos receptoresCB2 é menos claro, mas parece que intervém na modulação do sistema i-munitário.

As moléculas endógenas que se ligam aos receptores CB1 eCB2, denominadas (endocanabinóides), tais como a anandamida, interagemcom os receptores canabinóides no cérebro e na periferia, induzindo diver-sos efeitos farmacológicos.

O composto psicotrópico o mais abundante presente na canna-bis (cannabis sativa) é o Δ9 tetra-hidro canabinol (Δ9 THC).

O Δ9 THC induz numerosas respostas farmacológicas, tais comoa analgesia, uma hipotermia, uma atividade Iocomotora reduzida e uma par-te da vigilância e da atenção devido a interações com os receptores CB1presentes no cérebro. Determinadas dessas propriedades têm aplicaçõesterapêuticas interessantes para o tratamento da dor ou do glaucoma, tam-bém para atenuar as náuseas e para estimular o apetite de paciente tratadoscom compostos antitumorais e antivirais que apresentam severos efeitossecundários. O Δ9 THC, e mais geralmente os agonistas do receptor CB1são também capazes de reduzir os efeitos dolorosos associados às crisesde esclerose em placa, reduzindo a evolução da doença. Isto leva todavia aodesenvolvimento do SATIVEX que é um preparado diretamente oriundo daplanta (cannabis sativa) e que contêm uma mistura em partes iguais de Δ9THC e de canabidiol (outra substância presente na planta). Esse preparadoestá atualmente no fim de uma exploração clínica. Todavia, as doses admi-nistradas por via orobucal são elevadas e efeitos secundários foram obser-vados (Current Opinion in Investigational Drugs 2004, 5, 748).

Uma outra particularidade do sistema endocanabinóides endó-geno (anandamida) refere-se ao modo de síntese e de secreção desse neu-rotransmissor particular. Formada por via enzimática a partir dos fosfolipí-deos das membranas dos organelles, a anandamida é secretada por umtransportador a partir de neurônio pós - sináptico para interagir com os re-ceptores CB1 situados sobre uma terminação pré-sináptica (neurotransmis-são retrógrada) (Piomelli et al, TIS, 2000, 21, 218-224).

Todavia, vários efeitos comportamentais, tais como uma perdada vigilância e da atenção, uma sedação, uma ataxia, distúrbios da visão,uma taquicardia, hipotermias e distúrbios complementares, tais como aluci-nações, uma ansiedade, um ataque de pânico e distúrbios da memória pro-duzidos por uma exposição crônica aos canabinóides naturais ou sintéticos,limitam sua utilização clínica (revista em E. A . Carlini, The good and the badeffects of (-) trans-delta-9-tetra-hidrocanabinol Δ9 THC em seres humanos,Toxicon, 2004, 44, 461-467). Além disso, no homem, os efeitos analgésicosdo Δ9 THC são obtidos com doses muito elevadas próximas das doses quedão os efeitos indesejáveis citados mais acima (Campbell F.A . et ai., Arecanabinnoids an effective and safe treatment option in the management ofpain?A quantitative systemic review, Br. Med. J., 2001, 323, 12-16).

Foi constatado, de maneira surpreendente, que a coadministra-ção (simultânea ou aferida no tempo) de pequenas doses de derivados decanabinóides (em particular, o A9THC) permite potencializar o efeito analgé-sico e o efeito antidepressivo dos derivados, de acordo com a invenção(fórmula (I)) sem induzir, de maneira significativa, os efeitos nefastos dessescanabinóides que por via intravenosa aparecem a partir dos 4-5 mg/kg (se-dação).

No sentido da presente invenção entende-se pela expressão"teores muito baixos em canabinóides dos teores em canabinóides inferioresàqueles que induzem esses efeitos secundários indesejáveis.

No sentido da presente invenção, entendem-se pela expressão"canabinóides" o A9 THC dos agonistas do receptor CB1 sintéticos ou dosinibidores da degradação da anandamida. Os canabinóides introduzidos nascomposições, de acordo com a invenção, são de preferência o A9THC.

A invenção tem também por objeto uma composição farmacêuti-ca, compreendendo pelo menos um composto de fórmula (I), tal como defi-nido anteriormente, pelo menos um derivado de canabinóides, em particularo A9THC, ou um protetor de seu metabolismo (revista Piomelli et al, TIPS,2000) e um excipiente farmaceuticamente apropriado, em particular um ex-cipiente apropriado para uma administração por via oral, nasal, intravenosaou transcutânea.A invenção refere-se também à utilização de pelo menos um de-rivado de canabinóides em particular o Δ9 THC, em uma composição farma-cêutica para potencializar o efeito analgésico e/ou antidepressivo dos com-postos de fórmula (I)1 tais como definidos anteriormente.

A invenção refere-se também à utilização de uma combinaçãode pelo menos um composto de fórmula (I), tal como definido anteriormentee de pelo menos um derivado de canabinóides, em particular o A9THC, parao preparo de um medicamento destinado ao tratamento da depressão e dador.

Um outro objeto da invenção é uma composição farmacêutica,compreendendo:

I) pelo menos um composto de fórmula (I), tal como definido an-teriormente;

II) pelo menos um derivado de canabinóides;como produtos de combinação para uma utilização simultânea, separada ouaferida no tempo.

Da mesma forma, a invenção tem também por objeto a utilizaçãode uma composição farmacêutica, compreendendo:

I) pelo menos um composto de fórmula (I), tal como definido an-teriormente;

II) pelo menos um derivado de canabinóides;como produtos de combinação para uma utilização simultânea, separada ouaferida no tempo, para a fabricação de um medicamento destinado ao trata-mento da depressão e da dor no âmbito da presente invenção, o termo dordesigna os diferentes tipos de dor, tais como a dor aguda, a dor inflamatóriae a dor neurogênica, aí compreendida a dor associada à esclerose em placa.Os compostos, de acordo com a invenção, eventualmente em associaçãocom um derivado de canabinóides são também apropriados para o tratamen-to do glaucoma.

A invenção tem também por objeto a associação dos novoscompostos, de acordo com a invenção, com a morfina ou um de seus deri-vados. Com efeito, a morfina é também capaz de potencializar o efeito anal-gésico induzido pelos compostos, de acordo com a invenção.

A invenção tem, portanto, por objeto uma composição farmacêu-tica, compreendendo pelo menos um composto de fórmula (I), tal como defi-nido anteriormente, a morfina ou um de seus derivados e um excipiente far-maceuticamente apropriado, em particular um excipiente apropriado parauma administração por via oral, nasal, intravenosa ou transcutânea. A com-posição pode, além disso, compreender pelo menos um derivado de canabi-nóides, em particular o Δ9 THC, ou um protetor de seu metabolismo.

Essa composição pode ser utilizada como medicamento, nota-damente no tratamento da depressão e da dor. Os diferentes compostospodem ser utilizados como produtos de combinação para uma utilização si-multânea, separada ou aferida no tempo.

É a boa solubilidade aquosa dos compostos da invenção, se-gundo a fórmula (I), que facilita amplamente a constituição de preparado(microemulsões, solução em presença de tensoativo ...) apropriado à utiliza-ção em terapêutica pelas via intravenosa, nasal, pulmonar (aerossol) outranscutânea.

A dose eficaz de um composto da invenção varia em função denumerosos parâmetros, tais como, por exemplo, a via de administração es-colhida, o peso, a idade, o sexo, o estado de avanço da patologia a tratar e asensibilidade do indivíduo a tratar. Em conseqüência, a posologia ótima de-verá ser determinada, em função dos parâmetros considerados pertinentes,pelo especialista na matéria.

A invenção será ainda ilustrada sem de modo nenhum ser Iimi-tada pelos exemplos a seguir. A lista dos compostos preparados, segundo oexemplo 12, é dada na tabela 1. Para todos os compostos descritos nessesexemplos.

- Ri representa o radical -CH2-CH2-S-CH3.

- CH2-(C:CH.S.CH:CH) representa O radical tiofen-3-il metila.

- C:CH.CH:CH-CH:CH representa o radical fenila.

- C6H11 representa o radical ciclohexila.<table>table see original document page 21</column></row><table>

Tabela 1: Radicais dos exemplos 12a a 12r

Legenda das figuras:

Figura 1: curva dose/resposta da analgesia induzida pela morfi-na ou pelo composto 15 injetado por via intravenosa no rato (teste da placaquente 52°C); em abscissas dose em mg/kg e em ordenadas % analgesia.

O traço negro (traço superior) corresponde aos resultados obtidospela morfina, o traço cinza (traço inferior) corresponde aos resultadosobtidos para o composto 15.

Figura 2:

A) Resposta antinociceptiva induzida pelo composto 15 injetadoper os 20 minutos antes do teste da placa -quente (52°C, latência do salto,segundo) nos ratos OF, machos (n = 10)·, em abscissas dose de composto15 em mg/kg e em ordenadas % analgesia.

B) Cinética do efeito do composto 15 após administração per os(n = 10-17); em abscissas tempo (minutos) e em ordenadas % analgesia.

Figura 3: Resposta antinociceptiva induzida pela associação docomposto 15 e do Δ9 -tetra-hidro canabinol. Placa quente (52+1°C), latênciado salto, rato OF1 machos. Cuff-off: 240 segundos * * * ρ < 0,001 versuscontrole, ###, ρ < 0,001 versus composto 15 e A9-THC. ANOVA + Newman-Keuls.

Em abscissas doses de composto 15 (0,4 mg/kg), de THC(0,375 mg/kg) e composto 15/THC (0,4 e 0,38 mg/kg) e em ordenada % a-nalgesia.

Exemplo 1: Síntese do Boc-Metioninetiol (composto 1)

Esse composto é preparado seguindo o protocolo descrito em J.Med. Chem., 35, 1992, 2473. Sólido branco: p.f.: 37°C; Rf (ciclohexano(CHex)1 acetato de etila (AcOEt) = 1,1) 0,73; aD20oC; -21,1° (c = 1,0 CHCI3).

Exemplo 2: Síntese de ácido (2S)-2-mercapto metil-3-fenil propanóico (composto 2)

Etapa 1. O éster metílico do ácido 2-acetil tio metil-3-fenil propa-nóico, obtido por ação do ácido tio acético sobre o éster metílico do acrilatocorrespondente, preparado de acordo (Ber., 57, 1924, 1116), é tratado peloα-quimiotripsina, de acordo com o protocolo geral descrito em (Bioor. Chem., 3,1993,2681).

Rendimento: 71,4%; excesso enantiomérico (ee): 88% aD20°C: - 42,7e.

Etapa 2. Ácido (2S)-mercapto metil-3-fenil propanóico.

O composto da etapa 1 é dissolvido em metanol (MeOH) desga-seificado a 0°C. São acrescentados sob atmosfera inerte 3 equivalentes(eq.) de soda (NaOH) 1N. A mistura é agitada durante 30 minutos à tempe-ratura ambiente (TA). A mistura é acidificada por acréscimo de ácido clorídri-co (HCI) 6N (25 ml) e MeOH é evaporado sob pressão reduzida. A fase a-quosa é extraída por 2x125 ml AcOEt. A fase orgânica é lavada por uma so-lução de cloreto de sódio saturado (NaCl sat.) depois secada sobre sulfatode sódio (NagSO4) e evaporada a seco. Obtém-se um óleo amarelo.

Rendimento 100%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H20 (0,5% tri-fluoro acetato TFA) 60-40 4,96 minutos.

Exemplo 3: Síntese do ácido (2RS) 2-mercaptometil-3-tiofen-3-ilpropanóico (composto 3)

Etapa 1: Uma mistura de di metil malonato (392 mmols, 45 ml, 1eq), tiofen-3-il aldeído (0,357 mmol), piperidina (1,87 ml; 0,05 eq) e ácidobenzóico (4,58 g; 0,05 eq) é levado durante 12 horas ao refluxo com o auxí-lio de um Dean-Stark em 270 ml de tolueno. A fase orgânica é lavada por2x140 ml de HCl 1N, 2x140 ml de carbonato de sódio (NaHCO3) 10% e 140ml de NaCl saturada. A fase orgânica é secada sobre Na2SO4 e evaporada aseco. Obtém-se um óleo.

Rendimento 100%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H20 (0,5% TFA)60-40: 5,97 minutos.

Etapa 2. O composto da etapa 1 (340mmols) é solubilizado emMeOH (540 ml). A mistura é resfriada a 0 0C e boro-hidreto de sódio (NaBH4)é acrescentado pouco a pouco. A mistura é agitada durante 15 minutos àtemperatura ambiente. A reação é parada por acréscimo de 450 ml HCI 1N.

O metanol é evaporado e a mistura reacional é extraída por 2x500 ml de clo-rofórmio (CHCI3). A fase orgânica é lavada por NaCl saturado, depois seca-do sobre Na2SO4 e evaporado a seco. Obtém-se um óleo.

Peso P=64,1 g. Rendimento 82,4%.

HPLC Kromasil C18 CH3CN/H20 (0,5% TFA) 60-40: 5,91 minutos.

Etapa 3. O composto precedente (30 mmols) é dissolvido emMeOH (27 ml). A mistura é resfriada a 0 0C e uma solução de potassa KOH(1,71 g 30,6 mmols) em MeOH (365 ml) é acrescentado pouco a pouco. Amistura é agitada 48 horas em 4 0C. O metanol é evaporado e o sólido obti-do é triturado em éter etílico Et2O. O sólido obtido é filtrado, lavado e secadoP=25,5 g. Rendimento 71,0%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H20 (0,5% TFA) 60-40: 3,79 minutos.Etapa 4. O composto precedente (21,9 mmols) é dissolvido noTHF (30 ml). A di etil amina Et2NH (3,0 ml; 2 eq) e formaldeído a 37% (3,7ml; 1,5 eq) são acrescentados. A mistura é levada ao refluxo à noite. O THFé evaporado e a mistura é retomada em 90 ml AcOEt. A fase orgânica é Ia-vada por 3x30 ml HCI 1N, NaCI saturado, depois secada sobre Na2SO4 eevaporada a seco. Obtém-se um óleo incolor.

P=13,1 g. Rendimento 72,0%.

HPLC Kromasil C18 CH3CN/H20 (0,5% TFA) 50-50: 14,75 minutos.

Etapa 5. O composto precedente (72 mmols) é levado a 80 °Cdurante 5 horas em ácido tio acético CH3COSH (10 ml, 144 mmols, 2 eq). Oácido tio acético é evaporado sob pressão reduzida. A mistura é coevapora-da várias vezes com ciclohexano. Obtém-se um óleo alaranjado. P=18,6 g.

Rendimento 100%.

HPLC Kromasil C18 CH3CN/H20 (0,5% TFA) 50-50: 17,16 minutos.

Etapa 6. O composto da etapa 5 é dissolvido em MeOH desga-seificado a 0°C. São acrescentados sob atmosfera inerte 3 eq. de NaOH1N. A mistura é agitada durante 30 minutos à T.A. A mistura é acidificadapor acréscimo de HCl 6N (25 ml) e MeOH é evaporada sob pressão reduzi-da. A fase aquosa é extraída por 2x125 ml AcOEt. A fase orgânicá é lavadacom NaCI saturada, depois secada sobre Na2SO4 e evaporada a seco. Ob-tém-se um óleo amarelo.

Rendimento 100%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H20 (0,5% TFA) 50-50 6,80 minutos.

Exemplo 4: Síntese de ácido (2S)-2-mercaptometil-3-tiofen-3-ilpropanóico (composto 4)

Etapa 1. O éster metílico do ácido 2-acetil tio metil-3-tiofen-3-ilpropanóico, descrito na etapa 5 da síntese do composto 3, é tratado pelo a-quimiotripsina, conforme descrito na síntese de 2 (etapa 1). Rendimento 87,3%.

HPLC Kromasil C18 CH3CN/H20 (0,5% TFA) 50-50 7,37 minu-tos. ee=76%

Etapa 2. O ácido (2S) acetil tio metil-3-tiofen-3-il propanóico, ob-tido na etapa 1, é tratado como descrito na etapa 2 do composto 2.

Rendimento 97,0%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H20 (0,5%

TFA) 50-50 6,80 minutos

Exemplo 5: Síntese de ácido 2(2S)-benzil 3((2S)2t. butil óxi car-bonil amino-4-metil sulfanil-butil di sulfanil)-propanóico (composto 5)

Uma mistura de 23 ml MeOH e 23 ml THF é resfriada a 0 0C sobnitrogênio e o cloro-sulfonil cloreto (1,3 ml, 15,25 mmols, 1,09 eq) é acres-centada. A mistura é agitada durante 15 minutos a 0 0C para dar o metóxicarbonil sulfenila cloreto. Depois, o composto 1 (14,86 mmols, 1,06 eq) em16 ml THF/MeOH é acrescentado em uma única vez. A mistura é levada àtemperatura ambiente e é agitada durante 30 minutos. A solução precedenteé acrescentada gota a gota a uma solução do composto 2 (14,02 mmols, 1eq) em 100 ml de CHCI3 desgaseificado em presença de EtsN (1 eq). A so-lução é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. O solvente é evapo-rado sob pressão reduzida. A mistura é retomada em di cloro metanoCH2CI2- A fase orgânica é lavada: ácido cítrico 10%, NaCI saturado, depoissecada sobre Na2SO4 para dar um produto bruto, que é cromatografado so-bre sílica com uma mistura ciclohexano (CHex)/AcOEt 8/2, depois 6/4 comopurificador. P=4,1g Rendimento 65,9%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H20(0,5% TFA) 70-30: 8,20 minutos

Exemplo 6: Síntese de ácido 3-((2S)2t. butil óxi carbonil amino-4-metil sulfanil-butil di sulfanil)-(2S)2-tiofen-3-il metil-propanóico (composto 6)

Seguindo-se o protocolo descrito para a síntese de 5 e substitu-indo-se o composto 2 pelo composto 3, obtém-se o composto 6.

Rendimento 77,0%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H20 (0,5%TFA) 70-30: 7,36 minutos

Exemplo 7: Síntese de ácido 3-(2S)2t. butil óxi carbonil amino-4-metil sulfanil-butil di sulfanil)-(2S)2-tiofen-3-il metil-propanóico {composto 7)Seguindo-se o protocolo descrito para a síntese de 5 e substitu-indo-se o composto 2 pelo composto 4, obtém-se o composto 7.Rendimento 77% HPLC Kromasil C18 CH3CN/H20 (0,5% TFA) 70-30: 7,36minutos

Exemplo 8: Síntese dos ésteres de alanina

Composto 8a: alanina 2-metil sulfonil etil éster, TFA.

Uma solução de 1 eq de BocAlaOH1 HOBt (1,2 eq, 879 mg),EDCI (1,2 eq, 1,93 g), Et3N (tri etil amina) (3 eq, 2,9 ml) em 10 ml CH2Cl2 éagitado 12 horas à temperatura ambiente em presença de 1,2 eq. de 2-metilsulfonil etanol em solução no CH2Cl2. O solvente é evaporado sob pressãoreduzida. A mistura reacional é retomada em Ac0Et/H20. A fase orgânica élavada por ácido cítrico 10% (2x15 ml), NaCl saturada, secada sobreNa2SO4 e evaporada sob pressão reduzida para dar um produto bruto que écromatografado sobre sílica com uma mistura CHex/AcOEt 8/2 como purifi-cador para dar 989 mg de produto.

Rendimento: 61,8% Rf (CHex/AcOEt: 6/4): 0,49.

435 mg (1,488 mmols) desse produto são solubilizados a frio em2,5 ml de CH2CI2 e 1,2 ml de TFA são acrescentados. A mistura é agitadadurante 2 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados sobpressão reduzida. A mistura é coevaporada pelo ciclohexano. O produto éprecipitado a frio em Et2O .

Composto 8b: alanina 2,3-di acetóxi propil éster.

Uma solução dè 1,026 g (5,428 mmols, 1 eq) de BocAlaOH,HOBt (1,2 eq, 879 mg), EDCI (1,2 eq, 1,93 g), Et3N (3 eq, 2,9 ml) em 10 mlCH2Cl2 é agitada durante 12 horas à temperatura ambiente em presença de2,3-di acetóxi propanol (preparado segundo Jensen, Topics in Lipid Chemis-try, 1972, 3, 1) em CH2Cl2. O solvente é evaporado sob pressão reduzida. Amistura reacional é retomada em Ac0Et/H20. A fase orgânica é lavada porácido cítrico 10% (2x15 ml), NaHCO3 10% (2x15 ml), NaCl saturada, secadasobre Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida para dar 1,62 g de umproduto bruto. A mistura é cromatografada sobre sílica com uma misturaCHex/AcOEt 8/2 como purificador para dar 1,29 g de produto.

Rendimento: 68,7% HPLC Kromasil C18 CH3CN/H20 (0,5%TFA) 70-30: 4,25 minutos.Esse produto é solubilizado a frio em 6 ml de CH2CI2 e 6 ml deTFA são acrescentados. A mistura é agitada durante 2 horas à temperaturaambiente. Os solventes são evaporados sob pressão reduzida. A mistura écoevaporada pelo ciclohexano. O produto 8b é precipitado a frio em Et2O.P=1,33g. Rendimento: 100% Rf (CHex, EtOAc: 6,4): 0,14.

Composto 8c: alanina 1,3-di acetóxi-2-propil éster, TFA1,23 g de 1,3-di acetil-2-propanol (preparado segundo Bentley eMcCrae, J. Chem1 1971, 35, 2082) (7 mrnols, 1,1 eq) é solubilizado em 50 mlde Et2O. São acrescentados em seguida o di etil azo di carboxilato (DE-AD)(1,2 eq, 1,1 ml), BocAIanina (5,83 mrnols, 1„eq) seguido pela tri fenil fos-fina (PPhs) (1,2 eq, 1,83 g) e a mistura é agitada durante a noite à tempera-tura ambiente. O solvente é evaporado sob pressão reduzida. A mistura écromatografada sobre sílica com uma mistura Heptano/AcOEt 8/2 uma noitepara dar 2,14 g de produto. Rendimento: 84,6%. Rf (Hept/AcOEt: 6/4): 0,42.

2,0 g (4,7 mmols) desse produto é solubilizado a frio em 6,5 mlde CH2CI2 e 6,5 ml de TFA são acrescentados. A mistura é agitada durante2 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados sob pressãoreduzida. A mistura é coevaporada pelo ciclohexano. Cromatografada sobresílica com uma mistura CH2CI2/MeOH/AcOH 9/1/0,5 como purificador paradar 1,16 do composto 8c.

Rendimento: 65% Rf (CH2CI2/MeOH/AcOH: 9/1/0,5): 0,22.

Composto 8d: Alanina 1,3 (t. butil di metil silil) hidróxi-2-propiléster.

A di hidróxi acetona (2 g 11,10 mmols) é dissolvida em 50 ml dedi metil formamida (DMF), o cloreto de terc-butil di metil silil (tBuDMSCI) (4,8eq, 8,03 g) e o imidasol (10eq, 7,56 g) são acrescentados e a mistura é agi-tada durante 12 horas a 20 0C. A mistura é evaporada a seco, retomada em150 ml AcOEt. A fase orgânica é lavada pela água H2O (2x50 ml), HCI 10%(2x50 ml), NaCI saturada, depois secada sobre Na2SO4 e evaporada sobpressão reduzida para dar 20,1 g de produto bruto. A mistura é cromatogra-fada sobre sílica com CHex/AcOEt 8/2 como purificador para dar 5,96 g deproduto. Rendimento: 84,5% Rf (CH2CI2/MeOH/AcOH: 9/1/0,5): 0,24.Esse produto (8,82 g, 27,73 mmols) é dissolvida em THF (74 ml)e H2O (4,8 ml). A mistura é resfriada a 5 0C e NaBH4 (965 mg, 1 eq) é acres-centada pouco a pouco. A mistura é agitada durante 30 minutos a 5 0C. Oexcesso de NaBH4 é destruído por adição de ácido acético (1 ml). O THF éevaporado sob pressão reduzida para dar 8,24 g de produto. Rendimento:93,0%.

2,93 g desse composto (9,07 mmols, 1,1 eq) são solubilizadosem 60 ml de Et2O. A mistura é agitada à temperatura ambiente e DEAD (1,2eq, 1,56 ml), Bocácido aminado (8,25 mmols, 1 eq) são acrescentados se-guido por PPh3 (1,2 eq, 2,59„g). O solvente é evaporado sob pressão reduzi-da. A mistura é cromatografada sobre sílica com uma mistura CHex/AcOEt95/5 como purificador para dar 4,42 g de produto.

Rendimento: 92,9%. Rf (CHex/AcOEt: 9/1): 0,65.

881 mg (1,79 mmol) desse produto são solubilizados a frio em 3ml de CH2CI2 e 1,36 ml de TFA são acrescentados. A mistura é agitada du-rante 2 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados sobpressão reduzida. A mistura é coevaporada pelo ciclohexano. A mistura éprecipitada a frio em Et2O para dar 920 mg de composto 8d.

Rendimento: 100% Rf (CHex/AcOEt: 9/1): 0,1.

Composto 8e: Alanina carbetóxi metil éster, TFA.

BocAIaOH (5 g, 26,4 mmols) e Et3N (3,7 ml, eq) são dissolvidos"em 40 ml de AcOEt. A mistura é agitada durante 10 minutos à temperaturaambiente. O etil bromo acetato (6,62 g; 1,5 eq) é acrescentado e a mistura élevada durante 30 minutos ao refluxo. O precipitado é filtrado, depois 30 mlH2O e 50 ml AcOEt são acrescentados ao filtrado. A fase aquosa é extraídapor 3 χ 30 ml AcOEt. A fase orgânica é lavada por ácido cítrico 10% (2 χ 30ml), NaHCO3 10% (2 χ 30 ml), NaCI saturada, depois secada sobre Na2SO4e evaporada sob pressão reduzida para dar 7,09 g de um produto bruto. Amistura é cromatografada sobre sílica com uma mistura CHex/AcOEt 6/4como purificador para dar 4,68 g de produto.

Rendimento: 64,3% RF (CHex/AcOEt: 6,4): 0,35.

500 mg (1,81 mmol) desse produto é solubilizado a frio em 3 mlde CH2CI2 e 1,4 ml de TFA são acrescentados. A mistura é agitada durante2 horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados sob pressãoreduzida. A mistura é coevaporada pelo ciclohexano. O produto 8e é precipi-tado a frio em Et20.

P=525 mg. Rendimento: 100% Rf (CH2CI2/MeOH: 95/5): 0,14.

Composto 8f: alanina etil carbonato-1 -éster, TFA.

Boc Ala (76,54 mmols) e Et3N (12,27 ml, 1,2 eq) são dissolvidosem 70 ml de AcOEt. A mistura é agitada durante 15 minutos à temperaturaambiente. O etil-1-cloro etil carbonato (preparado segundo Barcelo et Al. Síntese, 1986, 627) (14,01 g; 1,2 eq) e iodo de sódio Nal (926 mg, 0,1 eq)são acrescentados e a mistura é levada durante 16 horas ao refluxo. O pre-cipitado é filtrado, depois 200 ml H2O e 200 ml AcOEt são acrescentados aofiltrado. A fase aquosa é extraída por 3 χ 300 ml AcOEt. A fase orgânica élavada por ácido cítrico 10% (2 χ 150 ml), NaHCO3 10% (2 χ 150 ml), NaCI saturada, depois secada sobre Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzidapara dar 24,5 g de um produto bruto. A mistura é cromatografada sobre síli-ca com uma mistura CHex/AcOEt 9/1 como purificador para dar 18,1 do pro-duto.

Rendimento: 77,51 %. Rf (CH2CI2/MeOH: 9/1): 0,33. 9,15 g (30 mmols) do produto é solubilizado a frio em 23 ml de

CH2CI2 e 23 ml de TFA são acrescentados. A mistura é agitada durante 2horas à temperatura ambiente. Os solventes são evaporados sob pressãoreduzida. A mistura é coevaporada pelo ciclohexano. O produto 8f é precipi-tado a frio em Et2O.

P = 9,57g. Rendimento> 77,5% (2 etapas). Rf (CHex/AcOEt:

6/4): 0,1.

Composto 8 g: Alanina glucosil éster, TFA.

O penta cloro fenol (3 eq, 10 g, 37,54 mmols) é solubilizado a 0ºC em 12 ml AcOEt e o N,N'-di ciclohexil carbo diimida (DCC) (2,58g, 12,51 mmols) é acrescentado. A mistura é deixada durante 12 horas a -20 ºC. He-xano frio (10 ml) é acrescentado à mistura e o sólido é filtrado, lavado pelohexano frio. O sólido é recristalizado no hexano para dar 10,3 g de sólidocastanho. Rendimento: 82,0% P.f.: 115-130°C.

Esse complexo é acrescentado a 120 ml de AcOEt. Após disso-lução total, a BocAIanina (1,0 eq, 10,25 mmols) é acrescentada e a mistura éagitada durante a noite à temperatura ambiente. O solvente é evaporado sobpressão reduzida, depois 100 ml de Et2O são acrescentados. A suspensão éresfriada durante 1 hora, depois o sólido é filtrado. Este é colocado em sus-pensão em 100 ml dioxano, filtrado e lavado por duas vezes 20 ml de dioxa-no. O filtrado é evaporado a seco. O resíduo é tratado de novo por dioxanopara eliminar o diciclo - hexil uréia (DCU). Em seguida, é colocado em sus-pensão em 100 ml Et2O1 colocado no congelador pela noite. O sólido é filtra-do, depois secado para dar 1,29 g de sólido castanho. Rendimento: 27,8%.

A uma solução de glicose (3 eq, 1,54 g) em 57 ml de piridinadestilada de novo, acrescenta-se o composto precedente e o imidazol. Amistura é agitada durante a noite à temperatura ambiente. O solvente é eva-porado sob pressão reduzida para dar um produto bruto. A mistura é croma-tografada sobre sílica com a mistura AcOEt/AcOH 20/1 como purificador pa-ra dar 883 mg do produto. Rendimento: 88,3% Rf (AcOEt/AcOH: 20/1): 0,13.

883 mg (2,51 mmols) desse produto são resfriados a 0°C e 61ml de TFA são acrescentados. A mistura é agitada durante 5 minutos a 0 °C,depois durante 30 minutos à temperatura ambiente. O TFA é evaporado sobpressão reduzida. A mistura é coevapóràda pelo ciclo hexano. A mistura éprecipitada a frio em Et2O para dar 746 mg do composto 8g castanho.

Rendimento: 81,3% Rf (AcOEt/AcOH: 10/1): 0,10.

Exemplo 9: Síntese dos ésteres da treonina.

Composto 9a: Treonina 1,3-di acetil-2-propil éster, TFA

Esse composto é obtido seguindo-se o protocolo descrito para8c, e substituindo a Boc-alanina pela Boc-treonina.

Composto 9b: Treonina Etil carbonato-1-etil éster, TFA.

O composto é obtido, seguindo o protocolo descrito pelo com-posto 8f, e substituindo a Boc-alanina pela Boc-treonina.

Rendimento: 89,7% Rf (CHex/AcOEt: 6/4): 0,1

Exemplo 10: Síntese dos ésteres da glicinaComposto 10a: Glicina etil carbonato-1-etil éster, TFA.

Esse composto é obtido, seguindo o protocolo descrito para ocomposto 8f, substituindo a Boc alanina pela Boc-glicina.

Rendimento 92% Rf (CHex/AcOEt 8/2) 0,22

Composto 10b: Glicina etil carbonato-1-(-2-metil)propil éster, TFA.

Esse composto é obtido, seguindo o protocolo descrito para ocomposto 10a, substituído o carbonato etil-1-cloro etila pelo carbonato etil-1 -cloro-2- metil -propil.

Rendimento 88% Rf (CHex/AcOEt 8/2) 0,12

Composto 10c: Glicina etil carbonato metil ciclohexil éster, TFA.

Esse composto é obtido, seguindo o protocolo descrito para ocomposto 10a substituindo o carbonato etil-1-cloro etila pelo etil-cloro metilciclohexil carbonato.

Rendimento 78% Rf (CHex/AcOEt 7/3) 0,31

Composto 10d: Glicina etil carbonato metil fenil éster, TFA.

Esse composto é obtido, seguindo-se o protocolo descrito para ocomposto 10a, substituindo o carbonato etil-1-cloro etila pelo carbonato etil-cloro metil ciclo-fenil.

Rendimento 82% Rf (CHex/AcOEt 7/3) 0,46

Composto 10e: 1 -(2-amino-acetóxi)-etil éster ácido propiônico(gli-0CH(CH3)0-C0Et)

Esse composto é obtido por condensação entre a Boc-gli e opropionato 1-cloro etila (1,1 eq) em presença de Nal (0,2 eq) e de Et3N (1,2eq) no acetato de etila (10 mL/mmol) ao refluxo durante uma noite. Após res-friamento, a fase orgânica é lavada com água, ácido cítrico 10%, NaHCO310% H2O, NaCI saturado, e secada sobre Na2SO4.

Após evaporação, obtém-se um produto oleoso. Rendimento 86%.

A desproteção do grupamento Boc é feita conforme descrito nosexemplos precedentes. Produto sólido branco. Rendimento quantitativo.

Rf (CHex/AcOEt 6/4) 0.64Composto 10f: 1-(2-amino acetóxi)-2-metil- propil éster de ácidopropiônico (Gli OCH (Ch(CH3)2)O-COEt)

Esse composto é obtido, seguindo-se o protocolo descrito noexemplo 10e, substituindo-se o propionato 1-cloro etila pelo propionato 1-cloro-2-metil propil.

Sólido branco. Rendimento: 78% sobre as duas etapas.Rf(CHex/AcOEt 6/4) 0,56

Composto 10g: (2-amino acetóxi)-ciclohexil-metil éster de propi-onato (Gli OCH (Chex)O-COEt)

Esse composto é obtido seguindo-se o protocolo descrito no e-xemplo 10e, substituindo-se o propionato 1-cloro etil pelo cloro metil (ciclo-hexil)propionato.

Sólido branco. Rendimento: 72% sobre as duas etapas.Rf(CHex/AcOEt 6/4) 0,38

Composto 10h: (2-amino acetóxi)-fenil-metil éster ácido propiôni-co (Gli OCH (Ph)O-COEt)

Esse composto é obtido seguindo-se o protocolo descrito no e-xemplo 10e, substituindo-se o propionato 1-cloro etil pelo propionato clorometil (fenila).

Sólido branco. Rendimento: 75% sobre as duas etapas.

Rf(CHex/AcOEt 6/4) 0,42.

Exemplo 11: Síntese do 2-amino-5 etil-(1,3,4)tiadiazol

Uma mistura de 25 g (0,27 mol) de tio-semicarbazida e de 46,6mL cloreto de propanoíla (0,54 mol, 2 eq) é agitada a 40 0C durante 4 horas.

O excesso de cloreto de propanoíla é, então, evaporado sob vácuo e o resí-duo é triturado no éter. Um produto sólido é obtido. Ele contém o tiadiazolesperado e uma impureza que se elimina por precipitação no etanol. Sólidobranco 33,6 g (Rendimento 83%) HPLC Kromasil C18 Tr 6,32 minutos a 30% CH3CN.

Exemplo 12: Síntese dos inibidores mistos para os quaisR5=CH(R3)COOR4

O di-sulfeto 5,6 ou 7 (0,54 mmol) é solubilizado em 4 ml de DMF.Acrescenta-se o hexa-fluoro fosfato de benzo triazol-1 -il-óxi- tris-(di metil a-mino)-fosfônio (BOP) (1,2 eq; 1,0 g) e a diisopropil -etil -amina (DIEA) (284μΙ), depois o éster de amino ácido 8,9 ou 10 (1,3 eq). A mistura é agitadadurante 20 minutos à temperatura ambiente, depois o DMF é evaporado sobpressão reduzida. O produto é retomado em AcOEt. A fase orgânica é lava-da por H2O, pelo ácido cítrico 10% NaHCO3. 10%; NaCI saturado e secadosobre Na2SO4. O produto bruto é purificado por cromatografia sobre sílica.

O composto obtido (0,38 mmol) é solubilizado em 640 μΙ de CH2Cl2 e 320 μΙ de TFA são acrescentados. A mistura é agitada durante umahora à temperatura ambiente. O excesso de solvente é evaporado sob pres-são reduzida. A mistura é coevaporada com o ciclohexano. A mistura é puri-ficada por HPLC semipreparatório ou precipitado em uma mistura hexa-no/Et20

Composto 12a: trifluoro acetato de 1-(2-(1-(2,3-di acetóxi propóxicarbonil)-etil carbamoil) -3-tiofen-3-il propil di-sulfanil metil)-3-metil sulfanilpropil amônio (composto 6 ou 7 + composto 8b).

P: 176 mg; Rendimento 66,9%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H20(0,5% TFA) 40-60: 9,07 e 10,18 minutos. ESI espectrometiva de massascom ionização por "eletrosparay": (M+H)+ = 581. Log Kow = 1,31

Composto 12b: trifluoro acetato de 1-(2-(1-(2-metano sulfonil e-tóxi carbonil) -etil carbamoil)- 3-tiofen-3-il propil di-sulfanil metil) -3-mêtil sul-fanil propil amônio (composto 6 ou 7 + composto 8a).

P: 200 mg; Rendimento 74,1%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H20(0,5% TFA) 40-60: 5,0 e 5,35 minutos. ESI: (M+H)+ = 529. Log Kow = 0,13

Composto 12c: trifluoro acetato de 1-(2-(1-(1-etóxi carbonil óxietóxi carbonil))-etil carbamoil) -3-tiofen-3-il- propil di-sulfanil metil) -3-metilsulfanil propil amônio (composto 6 ou 7 + composto 8f).

P: 232 mg; Rendimento 71,3%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H20(0,5% TFA) 50-50: 3,84 e 4,03 minutos. ESI: (M+H)+ = 509. Log Kow = 1,63

Composto 12d: trifluoro acetato de 1-(2-(1-etóxi carbonil metil óxicarbonil etil carbamoil) -3-tiofen-3-il -propil di-sulfanil metil) -3-metil sulfanilpropil amônio (composto 6 ou 7 + composto 8e).Ρ: 261 mg; Rendimento 83,9%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H20(0,5% TFA) 50-50: 3,84 e 4,90 minutos. ESI: (M+H)+ = 539. Log Kow = 1,35

Composto 12e: 1-(2-(1-(1-etóxi carbonil óxi etóxi carbonil)-2-hidróxi propil carbamoil)-3-tiofen-3-il propil di-sulfanil metil)-3-metil sulfanilpropil amônio trifluoro acetato (composto 6 ou 7 + composto 9b).

P: 285 mg; Rendimento 47,8%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H20(0,5% TFA) 40-60: 10,55 e 11,09 minutos. ESI: (M+H)+ = 594. Log Kow = 0,76

Composto 12f: trifluoro acetato de 1-(2-(1-(2-acetóxi- 1-acetóximetil etóxi carbonil) -etil carbamoil) -3-tiofen-3-il propil di-sulfanil metil) -3-metil sulfanil propil amônio (composto 6 ou 7 + composto 8c).

P: 171 mg; Rendimento 70,1%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H20(0,5% TFA) 40-60: 7,35 e 8,09 minutos. ESI: (M+H)+ = 581. Log Kow = 1,31

Composto 12g: 1-(2-(1-(2-hidróxi -1-hidróxi metil etóxi carbonil)) -etil carbamoil) -3-tiofen-3-il propil di-sulfanil metil) -3-metil sulfanil propil a-mônio trifluoro acetato (composto 6 ou 7 + composto 8d).

P: 166 mg; Rendimento 67,2%. HPLC Kromasil €18 CH3CN/H20(0,5% TFA) 40-60: 2,94 e 3,27 minutos. ESI: (M+H)+ = 497. Log Kow = 0,29

Composto 12h: trifluoro acetato de 1-(2-(1-(3,4,5,6 -tetra-hidróxitetra-hidropiran-2-il metóxi carbonil) -etil carbamoil)-3-tiofen-3-il-propil di-sulfanil metil)-3-metil sulfanil propil amônio (composto 6 ou 7 + composto 8g).

P: 85 mg; Rendimento 93,2%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H20(0,5% TFA) 50-50: 2,34 minutos. ESI: (M+H)+ = 585. Log Kow = 1,15

Composto 12i: trifluoro acetato de 1-(2-((1-(1-etóxi carbonil óxi-etóxi carbonil)-2-hidróxi propil carbamoil)-3-fenil propil di-sulfanil metil)-3-metil sulfanil propil amônio (composto 5 + composto 9b).

P: 1,88 g; Rendimento 83,8%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H20(0,5% TFA) 45-55: 7,0 minutos. ESI: (M+H)+ = 563. Log Kow = 0,76

Composto 12j: trifluoro acetato de 1-(2-(1-(2-acetóxi-1-acetóximetil-etóxi carbonil)-2-hidróxi propil carbamoil)-3-fenil propil di-sulfanil metil)-3-metil sulfanil propil amônio (composto 5 + composto 9a).Ρ: 532 mg; Rendimento 53,6%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H20(0,5% TFA) 40-60: 6,16 minutos. ESI: (M+H)+ = 605. Log Kow = 0,44.

Composto 12k: trifluoro acetato de 1-(2-(1-etóxi carbonil óxi-etóxicarbonil metil)-carbamoil)-3-fenil-propil di-sulfanil metil)-3-metil sulfanil propilamônio (composto 5 + composto 10a).

P: 1,76 g; Rendimento 89,5%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H20(0,5% TFA) 50-50: 5,33 minutos. ESI: (M+H)+ = 519. Log Kow = 1,39.

Composto 121: trifluoro acetato de 1(2-((1-etóxi carbonil óxi-2-metil-propóxi carbonil metil)-carbamoil)-3-fenil-propil di-sulfanil metil)-3-metilsulfanil propil amônio (composto 5 + composto 10b).

P: 1,2 g; Rendimento 82,3%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H20(0,5% TFA) 50/50: 9,33 minutos. ESI: (M+H)+ = 547.

Composto 12m: trifluoro acetato de 1-2-((ciclohexil-etóxi carbonilóxi-metóxi carbonil metil)-carbamoil)-3-fenil-propil di-sulfanil metil)-3-metilsulfanil propil amônio, (composto 5 + composto 10c).

P: 2,1 g; Rendimento 65,3%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H20(0,5% TFA) 50/50: 12,65 minutos. ESI: (M+H)+ = 587.

Composto 12n: trifluoro acetato de 1-2-((etóxi carbonil óxi-fenil-metóxi carbonil metil)-carbamoil)-3-fenil-propil di-sulfanil metil)-3-metil sulfa-nil-propil amônio, (composto 5 + composto 10d).

P: 0,95 g; Rendimento 68,1%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H20(0,5% TFA) 50/50: 10,86 minutos. ESI: (M+H)+ = 581.

Composto 12o: trifluoro acetato de 3-metil sulfanil-1 -(3-fenil-2-((1-propionilóxi-etóxi carbonil metil)-carbamoil)-propil di-sulfanil metil)-propilamônio, (composto 5 + composto 10e)

P: 1,6 g. Rendimento 81,2%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H20(0,5% TFA) 50/50: 6,82 minutos ESI (M+H)+ = 502.

Composto 12p: trifluoro acetato de 1-(2-((2-metil-1-propionil óxi-propóxi carbonil metil)-carbamoil)-3-fenil-propil di-sulfanil metil)-3-metil sulfa-nil propil amônio, (composto 5 + composto 10f).

P: 1,05 g. Rendimento 83%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H20(0,5% TFA) 50/50: 8,17 minutos. ESI: (M+H)+ = 531.Composto 12q: trifluoro acetato de 1-(2-((ciclohexil -propionil óxi-metóxi carbonil metil)-carbamoil) -3-fenil-propil di-sulfanil metil)-3-metil sulfa-nil- propil amônio, (composto 5 + composto 10g).

P: 1,8 g; Rendimento 78,2%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H20(0,5% TFA) 50/50: 12,24 minutos. ESI: (M+H)+ = 571.

Composto 12r: trifluoro acetato de 3-metil sulfanil-1 -(3-fenil-2-((fenil-propionil óxi-metóxi carbonil metil)-carbamoil)-propil di-sulfanil metil)-propil amônio, (composto 5 + composto 10h)

P: 0,98 g. Rendimento 76,3%. HPLC Kromasil C18 CH3CN/H20(0,5% TFA) 50/50: 11,25 minutos ESI (M+H)+ = 565.

Exemplo 13: Síntese dos inibidores mistos para qualquer R5 =hetero ciclo.

O di-sulfeto 5, 6 ou 7 (0,54 mmol) é dissolvido em 5 mL deCH2CI2 e o amino tiadiazol do exemplo 11 (1,2 eq), o TBTU (O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetra metil uronio tetra fluoro borato) (3 eq) e a DIEA (di isopro-pil etil amina) (3 eq) são sucessivamente acrescentados. A mistura é agitadadurante 30 minutos à temperatura ambiente ordinária (temperatura ambien-te, aproximadamente 20 °C). O solvente é evaporado sob vácuo e o resíduoretomado no acetato de etila. A fase orgânica é lavada ao ácido cítrico, comágua, com NaCI saturada e secada sobre Na2SO4. Após filtragem e evapo-ração sob vácuo, obtém-se um sólido branco.

O composto obtido é dissolvido no ácido fórmico e a mistura éagitada durante uma hora à temperatura ambiente. O excesso de ácido fór-mico é evaporado sob vácuo. O resíduo é retomado pelo éter e dá um preci-pitado branco.

Composto 13a = 3-(2-amino-4-metil sulfanil-butil di-sulfanil)-2-benzil-N-(5-etil-(1,3,4)tiadiazol-2-il)-propionamida

P = 256 mg (rendimento 75%)

Exemplo 14: Mudança de contra-íon

Os compostos do exemplo 12 e do exemplo 13 (1 mmol) sãosolubilizados em 9 ml de AcOEt destilado. A fase orgânica é lavada por 12ml NaHCO3 0,1 Ν. A fase orgânica é em seguida secada e evaporada sobpressão reduzida. O produto é retomado em AcOEt (3 ml), resfriado a O 0C e1 eq do ácido AH escolhido em 3 ml de AcOEt é acrescentado. O solvente éevaporado e o produto é precipitado a frio em uma mistura Et20/hexano.

(A = fosfato, cloridrato, acetato, metano-sulfonato, borato, Iacta-to, fumarato, succinato, hemi-succinato, citrato, tartarato, hemitartarato, ma-leato, ascorbato, hemifumarato, hexanoato, heptanoato, hipurato, hidrocina-mato, fenil glioxilato, nicotinato).

Exemplo 15: Resultados farmacológicos - compostos de acordocom a invenção

O composto 15 da fórmula a seguir foi testado nos diferentestestes biológicos abaixo.

<formula>formula see original document page 37</formula>

teste da placa quente: ele refere-se ao reflexo de execucao e desalto do rato sobre uma placa aquecida a 52 0C (medida da latência do saltonos exemplos dados). Os resultados são expressos em percentagem de e-feito possível máximo (%MPE), isto é, em percentagem de analgesia, utili-zando a seguinte equação:

% MPE = (Tempo de latência medido-tempo de latência prova)(Tempo de latência máximo-tempo de latência prova)

Tempo de latência máximo = 240 segundos

Os resultados são expressos em termos de média + s.e.m. Asdiferenças observadas são consideradas como sendo significativas, quandoos valores de P são inferiores a 0,05. O teste feito é o teste ANOVA com umteste de comparação múltipla.

a- Respostas antinociceptivas observadas após injeção pela viaintravenosa (iv) do composto 15 no teste da placa quente (52 0C, respostapor salto) em ratos machos (n=10).

O composto 15 é dissolvido na mistura e/manitol (50 mg/mL). Ostempos de latência dos saltos são determinados 10 minutos após as inje-ções pela via intravenosa.

Tabela 2

<table>table see original document page 38</column></row><table>

Os resultados (tabela 2) mostram que o composto 15 apresentauma ação analgésica, que é dose-dependente.

* * P<0,01; * * *P<0,001 versus veículo

A dose eficaz 50, ED50, é de 16,1 mg/kg.ED50 e a dose (em g/kg de corpos) que dá o efeito buscado em50% da população em quem ela é testada.

b - Efeito antinociceptivo do composto 15 (100 mg/kg per os) so-bre o limite de vocalização quando da pressão da pata de um rato (machoSprague Dawley) tendo uma pata inflamada, a inflamação sendo induzidapela injeção intraplantar de carragenina.

O composto 15 e um veículo (etanol/polietileno glicol (PEG)400/água, 10/40/50) são administrados 180 minutos após uma injeção intra-plantar de carragenina (1% em solução salina).

Tabela 3

<table>table see original document page 38</column></row><table>

A linha de base para o limite de vocalização, quando da pressãoda pata, é medida, antes da inflamação (B)1 e, para a pata inflamada 20 mi-nutos, após injeção do composto 15 ou do veículo. Os resultados são dadosna tabela 3 e expressos em média + s.e.m., η = 10. As diferenças observa-das são consideradas como sendo significativas, quando os valores de Psão inferiores a 0,05. Esses resultados mostram que o composto 15 é eficazno tratamento da dor inflamatória neurogênica. * * * P<0,001 versus veículo.c - Resposta antinociceptivas observadas após injeção intrave-nosa do composto 15 dissolvido em etanol/tensoativo/e/ou (10/10/80) no tes-te da placa quente (52 0C1 resposta por salto) em ratos machos OF1 e com-paração das respostas em função da natureza do veículo.

O composto 15 é dissolvido em uma mistura eta-nol/cremophor®EUágua. Os tempos de latências do salto são determinadosdurante 10 minutos, após as injeções intravenosas. Os resultados são dadosna figura 1.

A resposta dose-dependente fornece uma resposta analgésicacom uma dose eficaz 50, DE 50 = 1,9 + 0,4 mg/kg. Esse valor é próximo da-quele observado com a morfina (DE = 1,3 ± 0,2 mg/kg). * * P<0,01 versusveículo. * * * P<0,001.

O composto 15 é também solúvel em solventes do tipo eta-nol/tween®/água, que são freqüentemente utilizados para a administraçãopor via intravenosa no homem.

Nesses solventes, as diferenças não são significativamente dife-rentes daquelas observadas com o Cremophor®EL. Isto é ilustrado na tabe-la 4 (tempo de latência antes dos saltos determinados 10 minutos, após asinjeções) a uma mesma concentração de 2,5 mg/kg intravenosa. * * *P<0,001 versus veículo.

Tabela 4

<table>table see original document page 39</column></row><table>

d - Efeito antinociceptivo do composto 15 injetado per os durante20 minutos, antes do teste da placa quente: a) curva dose-resposta; b) ciné-tica do efeito após administração p.O de 200 m/kg.

O composto 15 é dissolvido em uma mistura eta-nol/PEG400/água 10/40/50. Os resultados, dados nas figuras 2a e 2b, mos-tram que o composto 15 apresentam um efeito analgésico dose-dependente(2a), DE50 = 135 mg/kg, e que o efeito analgésico do composto 15 é muitoimportante exatamente após a administração e perdura, com um efeito me-nos importante, pelo menos duas horas (2b).

* P<0,05; * * P<0,01; * * * P<0,001 versus veículo.# P=O,05] ### P<0,001 versus composto 15.

e- Respostas antinociceptiva comparativas observadas após in-jeção intravenosa do composto 15 (n = 14-17) ou do composto A (n = 8-14),5 mg/kg, no teste da placa quente 52 0C, resposta por salto, nos ratos ma-chos.

O composto A é o composto de fórmula:

<formula>formula see original document page 40</formula>

que foi descrito no pedido de patente anterior WO 91/02718 (exemplo 7). Éum inibidor misto da neprilisina e da amino peptidase, que apresenta propri-edades analgésicas. É pouco solúvel nos solventes aquosos ou hidrófilos.

Os compostos 15 e A são dissolvidos em uma mistura eta-nol/CremophorEL/água, *10/10/80. Os tempos de latência do salto são me-didos 10 minutos após as injeções intravenosas.

Tabela 5

<table>table see original document page 40</column></row><table>

Os resultados dados na tabela 5 mostram que em doses idênti-cas (fracas a fim de permitir a administração do composto A por via intrave-nosa), o composto 15 é mais ativo que o composto A.

* * P<0,01 versus veículos, ### P<0,001 versus composto A.f- Analgesia induzida pela morfina ou pelo composto 15 injetadopor via intravenosa no rato (testa da placa quente 52 °C).A analgesia produzida pela morfina ou pelo composto 15 nosratos (OF1 machos) no teste da placa quente (52 0C) foi determinada. Amorfina em H2O (NaCI, 9/1000) ou no composto 15, dissolvido no veículoEtOH/Cremophor EL/água (10/10/80) é injetado por via intravenosa. Os re-sultados são determinados 10 minutos após a injeção, o tempo de latência éde 240 segundos (equação dada nos exemplos 15 e 17).

Os resultados são reproduzidos na tabela 6 a seguir:

Tabela 6

<table>table see original document page 41</column></row><table>

Constata-se que o composto 15 tem efeitos analgésicos compa-ráveis àqueles obtidos com a morfina. Isto está em acordo com os resulta-dos de uma outra experiência feita em condições idênticas (figura 1 exemplo15c).

Exemplo 16 - Efeito analgésico do A9THC sozinho.

A analgesia produzida pelo Δ9 THC em ratos (OF1 machos) noteste da placa quente (52 °C) foi determinada. O Δ9 THC, dissolvido no veí-culo EtOH/Cremophor EL/água (10/10/80), é injetado por intravenosa. Osresultados são determinados durante 10 minutos, após a injeção, o tempo delatência é de 240 segundos (equação dada nos exemplos 15 e 17).

Os resultados são reproduzidos na tabela 7 a seguir:

Tabela 7

<table>table see original document page 41</column></row><table>

Constata-se que o Δ9 THC produz um efeito analgésico dose-dependente. Valores de analgesia significativo são observados para dosesde 0,75 mg/kg e 1,5 mg/kg. Em doses mais fracas, a percentagem de anal-gesia não é significativa.Exemplo 17 - Efeitos analgésicos dos compostos, de acordo com a invenção+ A9 THC

As experiências descritas para demonstrar a importância da si-nergia da ação dos compostos da invenção associadas ao Δ9 THC foramfeitas nos roedores (ratos e camundongos), graças a testes antinociceptivosclassicamente utilizados na indústria farmacêutica para colocar em evidênciaesse tipo de propriedades, a saber:

- o teste da placa quente (Eddie et Leimbach, J. Pharmacol. Exp.Ther. 107, 385-389, 1953) no rato.

- o teste da retirada da cauda no rato (D'Amour et Smith, J.

Pharmacol. Exp. Ther. 72, 74-79, 1941).

- teste do nado forçado (teste de Porsolt) no rato (Porsolt Arch.Int. Pharmacodyn. 229, 327, 1977).

Para a realização dos testes centrais (placa quente, retirada dacauda), os teores:

- em canabinóides (Δ9 THC) estarão preferencialmente compre-endidos entre 0,3 e 0,5 mg/kg;

- nos compostos, de acordo com a invenção, (composto 15) es-tarão preferencialmente compreendidos entre 1 e 2 mg/kg.

As proporções relativas são dependentes do estímulo nocicepti-vo.

O Δ9 THC utilizado nos exemplos que se seguem é o produtocomercial comprado no Sigma-Aldrich (T2386).

O inibidor misto utilizado nos exemplos que se seguem é o com-posto 15 descrito anteriormente (exemplo 15).

Colocação dos compostos em solução

Todos os compostos foram solubilizados na mistura eta-nol/Cremophor 80/água = 10/10/80.

Pelas experiências de potencialização (sinergia), são utilizadasdoses de Δ9 THC e de inibidores que, consideradas separadamente, nãoinduzem respostas significativas.Modo de administração.

Os diferentes compostos são administrados, em mistura namesma seringa por via intravenosa na cauda do rato ou do camundongo.

Animais

Os ratos utilizados nesses testes são os ratos °F, machos.

Os ratos utilizados nesses testes são ratos sprague-Dawley machos.

Testes farmacológicos

- teste da placa quente:

esse teste refere-se ao reflexo de expressão e de salto do ratosobre uma placa aquecida a 52°C. Os resultados são expressos em percen-tagem de efeito máximo possível (%MPE), isto é em percentagem de anal-gesia, utilizando a seguinte equação:

(tempo de latência medido-tempo de latência prova) %MPE =_(tempo de latência máximo-tempo de latência prova)

Tempo de latência máxima = 240 s

Os resultados são expressos em termos de média +/- sem. Asdiferenças observadas são consideradas como sendo significativas quandoos valores de P são inferiores a 0,05.

- Teste da retirada da cauda:

Esse teste refere-se ao refluxo de retirada da cauda do rato, es-timulada pelo calor radiante eminente de uma fonte luminosa focalizada so-bre uma parte determinada da cauda. Os resultados são expressos como naexperiência precedente pela medida de uma percentagem de analgesia, se-gundo a mesma equação. O tempo de latência máxima é fixado arbitraria-mente em 15 segundos.

- Teste do nado forçado:

Esse teste mede o tempo de imobilização de um rato colocadoem um banho de água a 21-23 °C, do qual ela não pode escapar. A duraçãode imobilização reflete uma forma de depressão, o rato não se debatendomais para escapar no meio hostila. Os resultados são expressos em duraçãode imobilização. O tempo máximo de imobilização é de 4 minutos.Por necessidades de demonstração da sinergia da associaçãodo composto 15 + Δ9 THC1 uma curva dose-resposta do composto 15 sozi-nho e do Δ9 THC sozinho é feita no solvente etanol/cremophorEL/H20(1/1/8), pois o Δ9 THC só é utilizável sozinho por via intravenosa à concen-tração elevada do que nessas condições (exemplo 16). O histograma (figura3) das respostas analgésicas (placa quente) mostra claramente a potenciali-zação muito importante do efeito analgésico da associação Δ9 THC + com-posto 15 em relação a um ou ao outro dos produtos sozinhos.

a: Resposta antinociceptiva induzida pela injeção de uma mistu-ra do composto 15 e do Δ9 THC por via intravenosa no rato OF1 macho noteste da placa quente (figura 3).

A mistura composta 15 (0,4 mg/kg) e Δ9 THC (0,375 mg/kg) éinjetado no veículo etanol/Tween 80/água (10/10/80). Os ratos pesam 25-30gramas. Essa mistura de solvente é compatível com uma administração porvia intravenosa no homem e no animal.

A latência do saldo é determinada 10 minutos após a injeçãointravenosa. Os resultados são expressos em percentagem de analgesia,utilizando a equação definida anteriormente. Eles são dados na figura 3.

A diferença observada é considerada significativa para um valorde ρ < 0,05 - ANOVA 1 fator seguido de um teste de comparação múltipla * **: ρ < 0,01 versus controle, ###: P< 0,01 versus grupo composto 15 e Δ9THC.

b: resposta antinociceptiva induzida pela injeção de uma misturado composto 15 e do Δ9 THC por via intravenosa no teste da retirada dacauda do rato Sprague-Dawley macho. A mistura composto 15 (5 mg/kg) eΔ9 THC (0,375 mg/kg) é injetada no veículo etanol/Tween 80/água(10/10/80). A latência da retirada da cauda é determinada antes da injeção(pré-teste) e 10 minutos após a injeção intravenosa (teste).

O tempo de latência é de 15 segundos. Os ratos pesam 260-300gramas.

Os resultados são dados na tabela 8.Tabela 8: Teste da retirada da cauda

<table>table see original document page 45</column></row><table>

* * * : PcO1OOI versus veículo, * *: < 0,001 versus composto 15, #: p<0,05Versus A9 THC

A diferença observada considerada significativa para um valorde p<0,05. ANOVA dois fatores seguida de um teste de comparação múlti-pla: * * *: p< 0,001, * *: p<0,01 versus grupo veículo; #: P<0,05 versus grupoΔ9 THC; * * * p<0,001, * * p<0,01 versus grupo composto 15.

c: Resposta de tipo antidepressivo induzida por injeção de umamistura do composto 15 e do Δ9 THC por via intravenosa no teste do nadoforçado no rato OF1 macho.

A mistura composta 15 (5 mg/kg) e Δ9 THC (0,375 mg/kg) é inje-tada no veículo etanol/Tween 80/água (10/10/80) por via intravenosa 10 mi-nutos antes do teste.

A duração de mobilização é medida durante 4 minutos.

Os resultados são dados na tabela 9. Os ratos pesam aproxima-damente 25-30 gramas.

A diferença observada é considerada significativa para um valorde p<0,05. ANOVA 1 fator seguido de um teste de comparação múltipla: * **: p<0,001, *:p< 0,05 versus grupo veículo, ###: p< 0,001 versus grupo com-posto 15/ Δ9 THC; e grupo Δ9 THC.

TABELA 9: TESTE DE DEPRESSAO, NADO FORCADO

<table>table see original document page 45</column></row><table>

* * *: p< 0,001 versus controle, ###: p<0,001 versus THC e composto 15.

Conclusão:

Constata-se que a administração de uma pequena dose de ca-nabinóide, o Δ9 THC, isto é, a concentrações inferiores a 0,5 mg/kg por ad-ministração intravenosa no rato, permite potencializar as respostas antinocl·ceptivas ou antidepressivas induzidas pelo composto 15.

Nessas condições, a sinergia é muito claramente colocada emevidência, quando se comparam os efeitos analgésicos conseguidos no tes-te da placa quente no rato, comparando as curvas doses-respostas para oΔ9 THC e o composto 15 de um lado, e o efeito produzido por doses suba-nalgésicas desses dois compostos (figura 3).

Pode-se observar que os fatores de amplificação dose ativa Δ9THC sozinho/dose ativa Δ9 THC+composto 15, e inversamente, dose ativacomposto 15 sozinho/dose ativa composto 15+ Δ9 THC, são nos dois casosmuito superiores a 10 e dificilmente calculáveis precisamente, já que as do-ses utilizadas do composto 15 e Δ9 THC são inativas, quando essas duasmoléculas são utilizadas sozinhos nessas mesmas doses.

A intensidade da resposta antinociceptiva dada pela associaçãodo composto segundo a invenção (inibidor misto NEP/APN; por exemplo, ocomposto 15) e do Δ9 THC, as duas substâncias sendo administradas emdoses muito pequenas onde são desprovidas de atividade, indica a existên-cia de uma sinergia de ação entre enkefalinas endógenas (protegidas peloscompostos, de acordo com a invenção) e o Δ9 THC. Isto é corroborado poruma análise isobolográfica das respostas farmacológicas.

Claims (18)

1. Compostos, caracterizados pelo fato de que correspondem àseguinte fórmula (I):H2N-CH(R1)-CH2-S-S-CH2-CH(R2)-CONH-R5na qual:R1 representa:- uma cadeia hidrocarbonada, saturada ou insaturada, linear ou ramificada,comportando de 1 a 6 átomos de carbonos eventualmente substituída por:- um radical OR, SR ou S(O)R, em cada um desses radicais Rrepresenta um hidrogênio, uma cadeia hidrocarbonada, linear ou ramificada,de 1 a 4 átomos de carbono, um radical fenila ou benzila;- um radical fenila ou benzila;- um radical fenila ou benzila eventualmente substituído por:- 1 a 5 halogênios, notadamente o flúor;um radical OR, SR ou S(O)R, em cada um desses radicais Rtendo a mesma significação que anteriormente;- um radical metileno substituído por um hetero ciclo com 5 ou 6 átomos,aromático ou saturado, possuindo como heteroátomo, um átomo de nitrogê-nio ou de enxofre, eventualmente oxidado sob a forma de N-óxido ou de S-oxido;R2 representa:- um radical fenila ou benzila, eventualmente substituído por:- 1 a 5 átomos de halogênios notadamente o flúor;- um radical OR ou SR, em cada um desses radicais R tendo amesma significação que anteriormente;- um grupamento amino eventualmente mono- ou di- substituídopor um grupamento alifático de 1 a 6 átomos de carbonos;- um cicloaromático com 5 ou 6 átomos;- um heterocicloaromático com 5 ou 6 átomos, o heteroátomo sendo um oxi-gênio, um nitrogênio ou um enxofre;- um grupo metileno substituído por um heterociclo com 5 ou 6 átomos, aro-mático ou saturado, o heteroátomo sendo um oxigênio, um nitrogênio ou umenxofre, os átomos de nitrogênio e de enxofre sendo eventualmente oxida-dos sob a forma de N-óxido ou de S-óxido.R5 representa:a) um radical CH(R3)-COOR4 no qualR3 representa:- um hidrogênio;- um grupamento OH ou OR, R tendo a mesma significação queanteriormente;- uma cadeia hidrocarbonada saturada (alquila), linear ou ramifi-cada, comportando de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente substituídopor um radical OR ou SR, em cada um desses radicais R tem a mesma sig-nificação que anteriormente;- um radical fenila ou benzila, eventualmente substituído por:-1 a 5 halogênios notadamente o flúor;- um radical OR ou SR, R tendo a mesma definição que anteri-ormente; eOR4 representa:- um radical glicolato OCH2COOR' ou Iactato OCH(CH3)COOR',em cada um desses radicais R' representa;- uma cadeia hidrocarbonada saturada (alquila) de 1 a 6 áto-mos de carbono, linear ou ramificada, eventualmente substituída por umgrupamento alcóxi em C1 a C3, de preferência um grupo alquila em C1-C4eventualmente substituído por um grupo metóxi;- um grupamento cicloalquila de C5 a C8, de preferência umgrupo cicloalquila em C5-C6;- um grupamento fenila, benzila, heteroarila, alquil-heteroarila;- um grupamento OCH(Rm)O(CO)OR' ou OCH(Rn)O(CO)R', emcada um desses radicais R' tem a mesma significação que anteriormente eR" representa;- um átomo de hidrogênio;- uma cadeia alquila em C1-C6, linear ou ramificada, eventual-mente substituída por um grupamento alcóxi de C1 a C3, de preferência umgrupo alquila em C1-C4 eventualmente substituída por um grupo metóxi;- um grupo cicloalquila de C5 a C8, de preferência um grupocicloalquila em C5-C6;- um grupamento fenila, benzila, heteroarila, alquil heteroarila;- um radical triglicerídeo OCH(CH2OCOFr)2 ou OCH2-CH(OCOR')-CH2OCOR', em cada um desses radicais R' tendo a mesmasignificação que anteriormente;- um radical glicosídeo, tal como D-glicose, β-D-glucopiranose,α -ou β-galactopiranose;- um radical sulfonato OCH2CH2(SO2)CH3;- um radical OCH(CH2OH)2;b) um heterociclo, com 5 ou 6 ligantes, compreendendo vários heteroáto-mos, escolhidos no grupo constituído pelo nitrogênio, pelo enxofre e pelooxigênio, dos quais 2 átomos de nitrogênio, esse heterociclo podendo Sersubstituído por um radical alquila em C1-C6, fenila ou benzila, o heterociclocom 5 cadeias sendo selecionadas a partir do grupo que consiste em imida-zola, pirazola, imidazolinila, pirazolinila, tiadiazolila e furazanila, assim comoos sais de adição desses compostos (I) com os ácidos minerais ou orgânicosfarmaceuticamente aceitáveis.

2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizadospelo fato dé que Ri representa um radical alquila, tendo de 1 a 4 átomos decarbono substituído por um radical SR, R tendo a mesma significação queprecedentemente, em particular R representa uma cadeia hidrocarbonadasaturada linear ou ramificada de 1 a 4 átomos de carbono.

3. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 2, caracterizados pelo fato de que o radical R2 representa um radicalbenzila ou um radical metileno substituído por um hetero ciclo com 5 a 6 á-tomos, aromático ou saturado, possuindo como heteroátomo, um átomo denitrogênio ou de enxofre, eventualmente oxidado sob a forma de N-óxido oude S-óxido.

4. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 3, caracterizados pelo fato de que o radical R3 representa um átomo dehidrogênio ou um radical alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono substituí-do por um radical OH ou SH.

5. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizados pelo fato de que o radical OFU representa um grupa-mento OCH(Rn)O(CO)OR' ou OCH(Rn)O(CO)R',- o radical R' representando uma cadeia alquila em C1-C4, emparticular o radical etila, e- o radical R" representando um radical metila, CH(CH3)2, ciclo-hexila ou fenila.

6. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizados pelo fato de que o radical R5 representar um heterociclo com 5 cadeias, compreendendo 2 átomos de nitrogênio, eventualmentesubstituído por uma cadeia alquila em C1-C4 ou por um radical fenila ou benzila.

7. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizados pelo fato de que são escolhidos dentre os seguintescompostos.- 1-(2-(1-(2,3-di acetóxi propóxi carbonil)-etil carbamoil)-3-tiofen-3-il propil di sulfanil metil)-3-metil-sulfanil propil-amina;- 1-(2-(1-(2-metano-sulfonil etóxi carbonil)-etil carbamoil)-3-tiofen-- 3-il propil di sulfanil metil)-3-metil sulfanil propil-amina;- 1-(2-(1-(1 -etóxi carbonil óxi etóxi cabonil))-etil carbamoil)-3-tiofen-3-il-propil di sulfanil metil)-3-metil sulfanil propil-amina;- 1-(2-(1-etóxi carbonil metil ilóxi carbonil etil carbamoil)-3-tio fen-- 3-il-propil di-sulfanil metil)-3-metil sulfanil propil-amina- 1-(2-(1-(1-etóxi carbonil óxi etóxi cabonil)-2-hidróxi propil carba-moil)-3-tiofen-3-il propil di sulfanil metil)-3-metil sulfanil propil-amona;- 1-(2-(1-(2-acetóxi-1-acetóxi metil etóxi carbonil)-etil carbamoil)-3-tiofen-3-il propil di sulfanil metil)-3-metil sulfanil propil-amina;- 1-(2-(1-(2-hidróxi-1-hidróxi metil etoxi carbonil)-etil carbamoil)-3-tiofen-3-il propil di sulfanil metil)-3-metil sulfanil propil-amina;- 1-(2-(1-(3,4,5,6-tetra hidróxi tetra hidro piran-2-il metóxi carbonil)-etil carbamoil)-3-tiofen-3-il-propil di sulfanil metil)-3-metil sulfanil propil-amina-1-(2-(1-(1-etóxi carbonil óxi-etóxi carbonil)-2-hidróxi propil car-bamoil) -3-fenil propil di sulfanil metil) -3-metil sulfanil propil-amina;-1-(2-(1-(2-acetóxi-1-acetóxi metil-etóxi carbonil)-2-hidróxi propilcarbamoil)-3-fenil propil di sulfanil metil) -3-metil sulfanil propil-amina;-1-(2-((1-etóxi carbonil óxi-etóxi carbonil metil)-carbamoil)-3-fenil-propil di sulfanil metil) -3-metil sulfanil propil-amina-3-(2-amino-4-metil sulfanil-butil di sulfanil)-2-benzil-N-(5-etil-(1,3,4)-tiadiazol-2-il)-propionamida-1-(2-((1-etóxi carbonil óxi-2-metil-propóxi carbonil metil)-carbamoil)-3-fenil-propil di sulfanil metil) -3-metil sulfanil propil-amina-1-(2-((ciclohexil-etóxi carbonil óxi-metóxi carbonil metil)-carbamoil)-3-fenil-propil di sulfanil metil) -3-metil sulfanil propil-amina-1-(2-((etóxi carbonil óxi-fenil-metóxi carbonil metil)-carbamoil)-3-fenil-propildi sulfanil metil)-3-metil sulfanil propil-amina-3-metil sulfanil-1 -(3-fenil-2-((1 -propionil óxi-etóxi carbonil metil)-carbamoil)-propil di sulfanil metil)-propil-amina-1-(2-((2-metil-1 -propionil óxi-propóxi carbonil metil)-cabamoil)-carbamoil)-3-fenil-propil di sulfanil metil)-3-metil sulfanil-propil- amina-1-(2-((ciclohexil-propionil óxi-metóxi carbonil metil)-carbamoil)-3-fenil-propil di sulfanil metil) -3-metil sulfanil propil-amina-3-metil sulfanil-1-(3-fenil-2-((fenil-propionil óxi-metóxi carbonilmetil)-carbamoil)-propil di sulfanil metil)-propil-amina;

8. Medicamentos, caracterizados pelo fato de que compreendemcompostos de fórmula (I), como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 7.

9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende pelo menos um composto de fórmula (I), como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 7, e um excipiente farmaceuticamenteapropriado, em particular um excipiente apropriado para uma administraçãopor via oral, nasal ou intravenosa.

10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9,caracterizada pelo fato de que é destinada ao tratamento da depressão edos diferentes tipos de dor, tais como a dor aguda, a dor inflamatória e a dorneurogênica.

11. Uso de um composto de fórmula (I), como definido em qual-quer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para opreparo de um medicamento destinado ao tratamento da depressão e da dor.

12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9ou 10, caracterizada pelo fato de que compreende, além disso, pelo menosum derivado de canabinóides, em particular o Δ9 - tetrahidro canabinol.

13. Uso de pelo menos um derivado de canabinóides, em parti-cular o Δ9- tetra-hidro canabinol, em uma composição farmacêutica, caracte-rizado pelo fato de que é para potencializar o efeito analgésico e/ou antide-pressivo dos compostos de fórmula (I), como definidos em uma das reivindi-cações 1 a 7.

14. Uso de uma combinação de pelo menos um composto defórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, e depelo menos um derivado de canabinóides, em particular o Δ9 - tetrahidro ca-nabinol, caracterizado pelo fato de que é para o preparo de um medicamentodestinado ao tratamento da depressão e da dor.

15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende:I) pelo menos um composto de fórmula (I), como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 7;II) pelo menos um derivado de canabinóides como produtos decombinação para uma utilização simultânea, separada ou aferida no tempo.

16. Uso de uma composição farmacêutica compreendendo:I) pelo menos um composto de fórmula (I), como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 7;II) pelo menos um derivado de canabinóides como produtos decombinação para uma utilização simultânea, separada ou aferida no tempo,caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento des-tinado ao tratamento da depressão e da dor.

17. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 9, 10 e 12, caracterizada pelo fato de que compreende, alémdisso, a morfina ou um dos seus derivados.

18. Uso de uma combinação de pelo menos um composto defórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, e demorfina ou um de seus derivados, caracterizado pelo fato de que é para opreparo de um medicamento, destinado ao tratamento da depressão e dador.