BRPI0617947A2 - processos para a preparação de derivados de piperazinil e diazapanil benzamida - Google Patents

processos para a preparação de derivados de piperazinil e diazapanil benzamida Download PDF

Info

Publication number
BRPI0617947A2
BRPI0617947A2 BRPI0617947-9A BRPI0617947A BRPI0617947A2 BR PI0617947 A2 BRPI0617947 A2 BR PI0617947A2 BR PI0617947 A BRPI0617947 A BR PI0617947A BR PI0617947 A2 BRPI0617947 A2 BR PI0617947A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
formula
compound
phenyl
membered
process according
Prior art date
Application number
BRPI0617947-9A
Other languages
English (en)
Inventor
Neelakandha S Mani
David C Palmer
Chennagiri R Pandit
Mayra B Reyes
Tong Xiao
Sergio Cesco-Cancian
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of BRPI0617947A2 publication Critical patent/BRPI0617947A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

<B>PROCESSOS PARA A PREPARAçãO DE DERIVADOS DE PIPERAZINIL E DIAZAPANIL BENZAMIDA.<D> A presente invenção é direcionada aos novos processos para a preparação de piperazinil e diazepanil benzamidas substituidas, úteis para o tratamento de distúrbios e condições mediados pelo receptor de histamina.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCES-SOS PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE PIPERAZINIL E DIA-ZAPANIL BENZAMIDA"
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a processos para a preparaçãode derivados de piperazinil e diazepanil benzamida, úteis para o tratamentode distúrbios e condições mediados pelo receptor de histamina.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
Publicação do Pedido de Patente US 2004-0110746 A1, publi-cado em 21 de abril de 2005 (da mesma forma publicado como PublicaçãoPCT WO 04/037801, 6 de maio de 2004) que está por este meio incorpora-da por referência, descreve novos derivados de piperazinil e diazepanil ben-zamida úteis para o tratamento de distúrbios mediados por receptor de his-tamina. Mais especificamente, os compostos são úteis para o tratamento dedistúrbios e condições mediados pelo receptor de H3. Mais particularmente,os compostos são úteis para tratar ou prevenir distúrbios neurólogicos inclu-indo distúrbios de sono/vigília e excitação/vigilância (por exemplo, insônia edessincronese), distúrbios de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD),distúrbios de aprendizagem e memória, disfunção orgânica cognitiva, enxa-queca, inflamação neurogênica, demência, prejuízo cognitivo moderado(pré-demência), doença de Alzheimer, epilepsia, narcolepsia, distúrbios ali-mentares, obesidade, doença de movimento, vertigem, esquizofrenia, abusode substância, distúrbios bipolares, distúrbios maníacos e depressão, bemcomo outros distúrbios mediados por receptor de histamina H3 do mesmotais como resposta alérgica da via aérea superior, asma, coceira, congestãonasal e rinite alérgica em um indivíduo em necessidade dos mesmos. Porexemplo, métodos para prevenir, inibir o progresso de, ou tratar respostaalérgica da via aérea superior, asma, coceira, congestão nasal e rinite alér-gica.
Publicação do Pedido de Patente US 2004-0110746 A1, publi-cado em 21 de abril de 2005 (da mesma forma publicado como PublicaçãoPCT WO 04/037801, 6 de maio de 2004) descreve um processo para a preparação de piperazinila e diazepanil benzamidas. Permanece uma necessi-dade quanto a processos para a preparação de derivados de piperazinil ediazepanil benzamidas que são adequados para aplicações em grande es-cala/comerciais.SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção é direcionada a um processo para a prepa-ração de compostos de fórmula (I)
<formula>formula see original document page 3</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, tautômeros, solvatos ou ami-das dos mesmos;
em queR1 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-10alquila, C3-8 alqueni-la, C3-8Cicloalquila, (C3-8 cicloalquil)C1-6 alquila, (C3-8cicloalquil)C3-8alquenila e(C1-8alquilcarboniI)C1-8alquila;n é um número inteiro de 1 a 2;
R2 e R3 são cada qual independentemente selecionado a partir de hidrogê-nio, flúor, cloro, bromo, nitro, trifluorometila, metila, ou Ci-3alcóxi;m é um número inteiro de 1 a 7; (preferivelmente, m é um número inteiro de1 a 4, mais preferivelmente, m é 1);Q é NR8R9;
em que R8 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6alquila, C3-6alquenila, carbociclila de 3-9 membros, heterociclila de 3-12membros (preferivelmente heterociclila de 5-9 ou 5-8 membros ), fenila, (he-terociclila de 6-9 membros)C1-6alquileno e (fenil)C1-6alquileno;e R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6alquila, C3-6alquenila, carbociclila de 6-9 membros, heterociclila de 3-12 membros (pre-ferivelmente heterociclila de 5-9 ou 5-8 membros ), fenila, (heterociclila de 6-9 membros)C1-6alquileno, e (fenil)C1-6 alquileno;
alternativamente, Q é uma heterociclila ligada por N de 3-12membros saturada, em que, além do nitrogênio de ligação de N, a heteroci-clila de 3-12 membros pode opcionalmente conter entre 1 e 3 heteroátomosadicionais independentemente selecionados a partir de O, S, e NH;
em que Q (quando Q for uma heterociclila ligada por N de 3-12membros saturada) é opcionalmente substituído com 1-3 substituintes inde-pendentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidróxi, ha-lo, carboxamida, C1-6alquila, heterociclila de 5-9 membros ou 6-9 membros,-N(C1-6 alquil)(heterociclila de 5-9 membros ou 6-9 membros), -NH(héterociclila de 5-9 membros ou 6-9 membros), -0(heterociclila de 5-9ou 6-9 membros), (heterociclila de 5-9 membros ou 6-9 membros)C1-3alquileno, C1-6alcóxi, (C3.6cicloalquil)-0-, fenila, (fenil)C1-3 alquileno, e (fe-nil)C1-3alquileno-0-;
onde cada qual dentre os grupos heterociclila, fenila, e alquilaacima pode ser também opcionalmente substituído com a partir de 1 a 3substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consis-te em trifluorometila, metóxi, halo, nitro, ciano, hidróxi e C1-3alquila;contanto que as posições 5 e 6 no anel de fenila sejam não-substituídas (isto é, o R2, R3 e -(CH2)m-Q sào ligados às posições 2-, 3- e 4-no anel de fenila);
contanto também que, quando R1 for metila, em seguida -(CH2)ITi-Q não seja piperidin-í-ilmetila;
e em que cada qual dentre os grupos alquila, alquileno, alqueni-la, heterociclila, cicloalquila, carbociclila, e arila acima pode cada qual serindependentemente e opcionalmente substituído com entre 1 e 3 substituin-tes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em tri-fluorometila, metóxi, halo, amino, nitro, hidróxi e C1-3 alquila;compreendendo<formula>formula see original document page 5</formula>
reagir um composto de fórmula (X); em um primeiro solvente orgânico; paraproduzir o composto correspondente de fórmula (XI), em que L é um grupode saída; e em que o composto de fórmula (XI) não é isolado;
<formula>formula see original document page 5</formula>
reagir o composto de fórmula (XI) com um composto de fórmula (XII); napresença de uma base orgânica ou inorgânica; por um segundo solventeorgânico; para produzir o composto correspondente de fórmula (XIII); emque o composto de fórmula (XIII) não é isolado;
<formula>formula see original document page 5</formula>e reagir o composto de fórmula (XIII) com um composto de fórmula (XIV); napresença de um agente redutor; em um terceiro solvente orgânico; paraproduzir o composto correspondente de fórmula (I).
A presente invenção é também direcionada às melhorias em umprocesso alternativo para a preparação de compostos de fórmula (I)
<formula>formula see original document page 6</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, tautômeros, solvatos ou ami-das dos mesmos;
em que
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em Ci.10alquila, C3 -β alqueni-la, C3-8cicloalquila, (C3-8 cicloalquil)C1-6 alquila, (C3-8cicloalquil)C3-8alquenila e(C1-8alquilcarbonil)C1-8alquila;η é um número inteiro de 1 a 2;
R2 e R3 são cada qual independentemente selecionado a partir de hidrogê-nio, flúor, cloro, bromo, nitro, trifluorometila, metila, ou C1-3alcóxi;m é um número inteiro de 1 a 7; (preferivelmente, m é um número inteiro de1 a 4, mais preferivelmente, m é 1);
Q é NR8R9;
em que R8 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6alquila, C3-6alquenila, carbociclila de 3-9 membros, heterociclila de 3-12membros (preferivelmente heterociclila de 5-9 ou 5-8 membros ), fenila, (he-terociclila de 6-9 membros)Ci-6alquileno e (fenil)Ci-6alquileno;e R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6alquila, C3-6alquenila, carbociclila de 6-9 membros, heterociclila de 3-12 membros (pre-ferivelmente heterociclila de 5-9 ou 5-8 membros ), fenila, (heterociclila de 6-9 membros)Ci-6alquileno, e (fenil)Ci-6 alquileno;
alternativamente, Q é uma heterociclila ligada por N de 3-12membros saturada, em que, além do nitrogênio de ligação de N, a heteroci-clila de 3-12 membros pode opcionalmente conter entre 1 e 3 heteroátomosadicionais independentemente selecionados a partir de O, S, e NH;
em que Q (quando Q for uma heterociclila ligada por N de 3-12membros saturada) é opcionalmente substituído com 1-3 substituintes inde-pendentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidróxi, ha-lo, carboxamida, Ci-6alquila, heterociclila de 5-9 membros ou 6-9 membros,-N(Ci-6 alquil)(heterociclila de 5-9 membros ou 6-9 membros), -NH(heterociclila de 5-9 membros ou 6-9 membros), -0(heterociclila de 5-9ou 6-9 membros), (heterociclila de 5-9 membros ou 6-9 membros)C-|.3alquileno, Ci-6alcóxi, (C3-6Cicloalquil)-0-, fenila, (fenil)Ci-3 alquileno, e (fe-nil)Ci.3alquileno-0-;
onde cada qual dentre os grupos heterociclila, fenila, e alquilaacima pode ser também opcionalmente substituído com a partir de 1 a 3substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consis-te em trifluorometila, metóxi, halo, nitro, ciano, hidróxi e Ci-3alquila;
contanto que as posições 5 e 6 no anel de fenila sejam não-substituídas (isto é, o R2, R3 e -(CH2)m-Q são ligados às posições 2-, 3- e 4-no anel de fenila);
contanto também que, quando R1 for metila, em seguida -(CH2)m-Q não seja piperidin-1 -ilmetila;
e em que cada qual dentre os grupos alquila, alquileno, alqueni-la, heterociclila, cicloalquila, carbociclila, e arila acima pode cada qual serindependentemente e opcionalmente substituído com entre 1 e 3 substituin-tes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em tri-fluorometila, metóxi, halo, amino, nitro, hidróxi e C1-3 alquila;compreendendo<formula>formula see original document page 8</formula>
reagir um composto de fórmula (XIII) com uma fonte de bissulfi-
to; em um solvente orgânico polar; para produzir o composto corresponden-te de fórmula (XVII);
e reagir o composto de fórmula (XVII) com um composto de fórmula (XIV);na presença de um agente redutor; na presença de uma base orgânica ouinorgânica; em um solvente orgânico; para produzir o composto correspon-dente de fórmula (I).
<formula>formula see original document page 8</formula>
A presente invenção é também direcionada às melhorias em umprocesso alternativo para a preparação de compostos de fórmula (I)e sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, tautômeros, solvatos ou ami-das dos mesmos;
em que
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em C3-8alquila, C3-8 alqueni-Ia1 C3-8Cicloalquila, (C3-e cicloalquil)Ci-6 alquila, (C3-8Cicloalquil)C3-8alquenila e(C1-8SalquilcarboniI)Cl-SaIquiIa;η é um número inteiro de 1 a 2;R2 e R3 são cada qual independentemente selecionado a partir de hidrogê-nio, flúor, cloro, bromo, nitro, trífluorometila, metila, ou Ci.3alcóxi;m é um número inteiro de 1 a 7; (preferivelmente, m é um número inteiro de1 a 4, mais preferivelmente, m é 1);Q é NR8R9;
em que R8 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, Ci-6alquila, C3.6alquenila, carbociclila de 3-9 membros, heterociclila de 3-12membros, fenila, (heterociclila de 6-9 membros)Ci-6alquileno e (fenil)Ci-6alquileno;
e R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em C-i-6alquila, C3.6alquenila, carbociclila de 6-9 membros, heterociclila de 3-12 membros, feni-la, (heterociclila de 6-9 membros)Ci-6alquileno, e (fenil)C-i-6 alquileno;
alternativamente, Q é uma heterociclila ligada por N de 3-12membros saturada, em que, além do nitrogênio de ligação de N, a heteroci-clila de 3-12 membros pode opcionalmente conter entre 1 e 3 heteroátomosadicionais independentemente selecionados a partir de O, S, e NH;
em que Q (quando Q for uma heterociclila ligada por N de 3-12membros saturada) é opcionalmente substituído com 1-3 substituintes inde-pendentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidróxi, ha-lo, carboxamida, Ci-6alquila, heterociclila de 5-9 membros ou 6-9 membros,-N(Ci.6 alquil)(heterociclila de 5-9" membros ou 6-9 membros), -NH(heterociclila de 5-9 membros ou 6-9 membros), -0(heterociclila de 5-9ou 6-9 membros), (heterociclila de 5-9 membros ou 6-9 membros)Ci-3alquileno, Ci-6alcóxi, (C3.6cicloalquil)-0-, fenila, (fenil)C-i-3 alquileno, e (fe-nil)Ci.3alquileno-0-;
onde cada qual dentre os grupos heterociclila, fenila, e alquilaacima pode ser também opcionalmente substituído com a partir de 1 a 3substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consis-te em trífluorometila, metóxi, halo, nitro, ciano, hidróxi e Ci-3alquila;
contanto que as posições 5 e 6 no anel de fenila sejam não-substituídas (isto é, o R2, R3 e -(CH2)m-Q são ligados às posições 2-, 3- e 4-no anel de fenila);contanto também que, quando R1 for metila, em seguida -(CH2)m-Q não seja piperidin-1-ilmetila;
e em que cada qual dentre os grupos alquila, alquileno, alqueni-la, heterociclila, cicloalquila, carbociclila, e arila acima pode cada qual serindependentemente e opcionalmente substituído com entre 1 e 3 substituin-tes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em tri-fluorometila, metóxi, halo, amino, nitro, hidróxi e C1-3 alquila;compreendendo
<formula>formula see original document page 10</formula>
reagir um composto de fórmula (XIII) com uma fonte de bissulfito; em umsolvente orgânico polar; para produzir o composto correspondente de fórmu-la (XVII);
<formula>formula see original document page 10</formula>
reagir o composto de fórmula (XVII) com uma base orgânica ou inorgânica;em um solvente orgânico; para produzir o composto correspondente de fór-mula (XIII);<formula>formula see original document page 11</formula>
e reagir o composto de fórmula (XIII) com um composto de fórmula (XIV); napresença de um agente redutor; em um solvente orgânico; para produzir ocomposto correspondente de fórmula (I).
Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada aosprocessos para a preparação de compostos de fórmula (Ia)
<formula>formula see original document page 11</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, tautômeros, solvatos ou ami-das dos mesmos.
Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada aosprocessos para a preparação de um composto de fórmula (Is)<formula>formula see original document page 12</formula>
da mesma forma conhecido como (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, tau-tômero, solvato ou amida do mesmo.
A presente invenção é também direcionada aos novos sais cris-talinos do composto de fórmula (I). Em uma modalidade, a presente inven-ção é direcionada a um sal de maleato, succinato, fumarato, hidrocloreto oubromidrato do composto de fórmula (I).
Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada aosnovos sais cristalinos do composto de fórmula (Is). Em uma modalidade, apresente invenção é direcionada a um sal de maleato, succinato, fumarato,hidrocloreto ou bromidrato do composto de fórmula (Is). Em outra modalida-de, a presente invenção é direcionada a um sal de succinato cristalino docomposto de fórmula (Is). Em outra modalidade, a presente invenção é dire-cionada a um sal de monossuccinato cristalino do composto de fórmula (Is).
A presente invenção é também direcionada a um produto prepa-rado de acordo com quaisquer dos processos descritos aqui.
Ilustrativo da invenção é uma composição farmacêutica quecompreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um sal de succinatodo composto de fórmula (Is) como descrito aqui. Uma ilustração da invençãoé uma composição farmacêutica feita misturando-se um sal de succinato docomposto de fórmula (Is) como descrito aqui e um veículo farmaceuticamen-te aceitável. Ilustrar a invenção é um processo para fazer uma composiçãofarmacêutica compreendendo misturar um sal de succinato do composto defórmula (Is) como descrito aqui e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Ilustrativo da invenção é uma composição farmacêutica quecompreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um produto prepa-rado de acordo com quaisquer dos processos descritos aqui. Uma ilustraçãoda invenção é uma composição farmacêutica feita misturando-se um produ-to preparado de acordo com quaisquer dos processos descrito aqui e umveículo farmaceuticamente aceitável. Ilustrar a invenção é um processo parafazer uma composição farmacêutica compreendendo misturar um produtopreparado de acordo com quaisquer dos processos descritos aqui e um veí-culo farmaceuticamente aceitável.
Exemplificação da invenção são métodos de tratar um distúrbiomediado por histamina, preferivelmente, o receptor de histamina H3, (sele-cionado a partir do grupo que consiste em distúrbios neurológicos incluindodistúrbios de sono/vigília e excitação/vigilância (por exemplo, insônia e des-sincronese), distúrbios de aprendizagem e memória, disfunção orgânicacognitiva, enxaqueca, inflamação neurogênica, demência, prejuízo cognitivomoderado (pré-demência), doença de Alzheimer, epilepsia, narcolepsia, dis-túrbios alimentares, obesidade, doença de movimento, vertigem, esquizo-frenia, abuso de substância, distúrbios bipolares, distúrbios maníacos e de-pressão, bem como outros distúrbios mediados por receptor de histamina H3tais como resposta alérgica da via aérea superior, asma, coceira, congestãonasal e rinite alérgica) compreendendo administrar a um indivíduo em ne-cessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um salde succinato do composto da fórmula (Is) como descrito aqui ou composiçãofarmacêutica compreendendo um sal de succinato do composto da fórmula(Is) como descrito acima.
Exemplificação da invenção são métodos de tratar um distúrbiomediados por histamina, preferivelmente, o receptor de histamina H3 , (se-lecionado a partir do grupo que consiste em distúrbios neurológicos incluin-do distúrbios de sono/vigília e excitação/vigilância (por exemplo, insônia edessincronese), distúrbios de aprendizagem e memória, disfunção orgânicacognitiva, enxaqueca, inflamação neurogênica, demência, prejuízo cognitivomoderado (pré-demência), doença de Alzheimer, epilepsia, narcolepsia, dis-túrbios alimentares, obesidade, doença de movimento, vertigem, esquizo-frenia, abuso de substância, distúrbios bipolares, distúrbios maníacos e de-pressão, bem como outros distúrbios mediados por receptor de histamina H3tais como resposta alérgica da via aérea superior, asma, coceira, congestãonasal e rinite alérgica) compreendendo administrar a um indivíduo em ne-cessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um pro-duto preparado de acordo com qualquer dentre os processos aqui ou umacomposição farmacêutica como descrito acima.
Outro exemplo da invenção é o uso de um sal de succinato docomposto de fórmula (Is) ou um produto preparado de acordo com quais-quer dos processos descritos aqui na preparação de um medicamento paratratar: (um) um distúrbio de sono/vigília, (b) um distúrbio de excita-ção/vigilância, (c) insônia, (d) dessincronese, (e) distúrbios de hiperatividadede déficit de atenção (ADHD), (f) um distúrbio de aprendizagem, (g) um dis-túrbio de memória, (h) disfunção orgânica cognitiva, (i) enxaqueca, (j) infla-mação neurogênica, (k) demência, (I) prejuízo cognitivo moderado (pré-demência), (m) doença de Alzheimer, (n) epilepsia, (o) narcolepsia, (p) umdistúrbio alimentar, (q) obesidade, (r) doença de movimento, (s) vertigem, (t)esquizofrenia, (u) abuso de substância, (v) distúrbio bipolar, (w) distúrbiomaníaco, (x) depressão, (y) resposta alérgica da via aérea superior, (z) as-ma, (aa) coceira, (bb) congestão nasal ou (cc) rinite alérgica, em um indiví-duo em necessidade do mesmo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção é direcionada aos processos para a prepa-ração de compostos de fórmula (I)<formula>formula see original document page 15</formula>
em que η, R1, R2, R3, m e Q são como aqui definidos, úteis para o tratamen-to de distúrbios e condições moduladas por um receptor de histamina.
Quando aqui empregado, "Ca-b" (onde a e b são números intei-ros) refere a um radical contendo átomos de carbono de a a b inclusivos.
Por exemplo, C1-3 denota um radical contendo 1, 2 ou 3 átomos de carbono.
Quando aqui empregado, "halo" ou "halogênio" indicará os ra-dicais monovalentes de cloro, bromo, flúor e iodo.
Quando aqui empregado, o termo "alquila", se empregado sozi-nho ou como parte de um grupo de substituinte, incluirá cadeias de carbonosaturadas lineares e ramificadas . Por exemplo, radicais de alquila incluemmetila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, t-butila, pentila esimilares. A menos que de outra maneira notado, "inferior " quando empre-gado com alquila indica uma composição de cadeia de carbono de 1-4 áto-mos de cárbõno. "Alquileno" refere-se a um grupo de hidrocarbila bivalente,tal como metileno (-CH2-), etileno (-CH2-CH2-) ou propileno (-CH2CH2CH2-),e assim por diante.
Quando aqui empregado, o termo "alquileno" refere-se a umgrupo alquila de cadeia Iinerar ou ramificada divalente. Exemplos adequadosincluem, porém não são limitados a metileno, etileno, n-propileno, e similares.
Quando aqui empregado, a menos que de outra maneira notado,"alquenila" indicará um grupo alquileno com pelo menos dois átomos dehidrogênio substituídos com uma ligação de pi para formar uma ligação du-pla de carbono-carbono, tais como propenila, butenila, pentenila, e assimpor diante. Onde o grupo alquenila é R8 ou R9, o radical aberto (ponto deligação ao restante da molécula) está no carbono sp3, como ilustrado poralila, e a ligação dupla ou ligações são, portanto, pelo menos alfa (se nãobeta, gama, etc.) ao radical aberto.
Quando aqui empregado, "alquilideno" refere-se um radical decloridrato divalente cíclico ou de cadeia linear, ramificada, saturado ou insa-turado derivado por remoção de dois átomos de hidrogênio a partir do mes-mo átomo de carbono de um alcano, alceno ou alcina de origem. O centrode radical divalente forma uma ligação dupla com um único átomo no res-tante da molécula. Radicais de alquilideno típicos incluem, porém não sãolimitados a, etanilideno; propilidenos tais como propan-1-ilideno, propan-2-ilideno, ciclopropan-1-ilideno; butilidenos tais como butan-1-ilideno, butan-2-ilideno, 2-metil-propan-1-ilideno, ciclobutan-1-ilideno; e similares.
Quando aqui empregado, a menos que de outra maneira nota-do, "alcóxi" denotará um radical de éter de oxigênio dos grupos alquila decadeia linear ou ranificada acima descritos. Por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, sec-butóxi, t-butóxi, n-hexilóxi e similares.
Quando aqui empregado, a menos que de outra maneira nota-do,
"cicloalquila" denotará uma estrutura de anel carbocíclico monocíclico satu-rado de três a oito membros. Exemplos adequados incluem ciclopropila, circlobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e ciclooctila.
Quando aqui empregado, a menos que de outra maneira nota-do,
"cicloalquenila" denotará uma estrutura de anel carbocíclico, monocíclico,parcialmente insaturado de três a oito membros, em que a estrutura de anelcontém pelo menos uma ligação dupla. Exemplos adequados incluem ciclo-exenila, ciclopentenila, cicloeptenila, ciclooctenila, cicloex-1,3-dienila e simi-lares.
Quando aqui empregado, a menos que de outra maneira nota-do, "arila" referirá aos grupos aromáticos carbocíclicos tais como fenila, naf-tila e similares. Radicais divalentes incluem fenileno (-C6H4-) que é preferi-velmente fen-1,4-diila, porém pode da mesma forma ser fen-1,3-diila.
Quando aqui empregado, a menos que de outra maneira nota-do,
"aralquila" indicará qualquer grupo alquila substituído com um grupo arila talcomo fenila, naftila, e similares. Exemplos de aralquilas incluem benzila, fe-netila, e fenilpropila.
Quando aqui empregado, a menos que de outra maneira nota-do,
"carbociclila" indicará qualquer grupo cíclico que consiste em 3-12 átomosde carbono, e preferivelmente 6-9 átomos de carbono, nos anéis ou anelesquelético, se o carbociclo for um um grupo espiro bicíclico ou tricíclicofundido. Um carbociclo pode ser saturado, insaturado, parcialmente insatu-rado, ou aromático. Exemplos incluem cicloalquila, cicloalquenila, cicloalqui-nila; exemplos específicos incluem fenila, benzila, indanila e bifenila. Umcarbociclo pode ter substituintes que não sejam carbono ou hidrogênio, talcomo hidróxi, halo, halometila e assim por diante como fornecido em outrolugar aqui.
Quando aqui empregado, a menos que de outra maneira nota-do, os termos "heterociclo", "heterociclila" e "heterociclo" denotarãoqualquer estrutura de anel de três, quatro, cinco, seis, sete, ou oito membrosmonocíclica, nove ou dez membros bicíclica, ou treze ou quatorze membrostricíclica que contém pelo menos uma porção de heteroátomo selecionada apartir do grupo que consiste em NH, O, SO, SO2, (C=O), e S, e preferivel-mente NH, O, ou S, opcionalmente contendo um a quatro heteroátomos adi-cionais em cada anel. Em algumas modalidades, a heterociclila contém en-tre 1 e 3 ou entre 1 e 2 heteroátomos adicionais. A menos que de outra ma-neira especificado, uma heterociclila pode ser saturado, parcialmente insatu-rada, aromático ou parcialmente aromática. O grupo heterociclila pode serligado a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta na criaçãode uma estrutura estável.
Grupos heterocíclicos monocíclicos exemplares podem incluirpirrolidinila, pirrolila, indolila, pirazolila, oxetanila, pirazolinila, imidazolila, imi-dazolinila, imidazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, isoxazolinila, isoxazolila,tiazaolila, tiadiazolila, tiazolidinila, isotiazolila, isotiazolidinila, furila, tetraidro-furila, tienila, oxadiazolila, piperidinila, piperazinila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinila, 2-oxazepinila, azepinila, hexaidroazepinila,4-piperidinila, piridila, N-oxo-piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, tetrai-dropiranila, tetraidrotiopiranila, tetraidrotiopiranil sulfona, morfolinila, tiomor-folinila, tiomorfolinil sulfóxido, tiomorfolinil sulfona, 1,3-dixolano e tetraidro-1,1-dioxotienila, dioxanila, isotiazolidinila, tietanila, tiranila, triazinila, triazolila,tetrazolila, azetidinila e similares.
Por exemplo, onde Q é uma heterociclila ligada por N de 3-12membros saturada, Q necessariamente contém pelo menos um nitrogênio, eos átomos de carbono são sp3 hibridizados. Onde Q é um heterociclila bicí-clica fundida, os átomos de carbono do anel ligados a L são sp3 hibridiza-dos, contanto que o anel adjacente (e os átomos de carbono comuns) pos-sam ser sp2, tal como uma indanila onde um dos átomos de carbono foisubstituído com nitrogênio.
Em geral, heterociclilas bicíclicas exemplares incluem benztiazo-lila, benzoxazolila, benzoxazinila, benzotienila, quinuclidinila, quinolinila, qui-nolinil-N-óxido, tetraidroisoquinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, benzo-piranila, indolizinila, benzofurila, cromonila, cumarinila, cinolinila, quinoxalini-la, indazolila, pirrolopridila, furopiridiniia (tal como furo{2,3-c}piridinila, fu-ro{3,1-b}piridinila), ou furo{2,3-b}piridinila), diidroisoindolila, diidroquinazolini-Ia (tal como 3,4-diidro-4-oxo-quinazolinila), tetraidroquinolinila (tal como1,2,3,4-tetraidroquinolinila), tetraidroisoquinolinila (tal como 1,2,3,4-tetrai-droisoquiunolinila), benzisotiazolila, benzisoxazolila, benzodiazinila, benzofu-razanila, benzotiopiranila, benzotriazolila, benzpirazolila, diidrobenzofurila,diidrobenzotienila, diidrobenzotiopiranila, diidrobenzotiopiranil sulfona, dii-drobenzopiranila, indolinila, isoindolila, tetraidroindoazolila (tal como 4,5,6,7-tetraidroindazolila), isocromanila, isoindolinila, naftiridinila, ftalazinila, pipero-nila, purinila, piridopiridila, quinazolinila, tetraidroquinolinila, tienofurila, tieno-<formula>formula see original document page 19</formula>
piridila, tienotienila,
, e similares.
Grupos heterocílclicos tricíclicos exemplares incluem acridinila,fenoxazinila, fenazinila, fenotiazinila, carbozolila, perminidinila, fenantrolinila,carbolinila, naftotienila, tiantrenila, e similares.
Grupos heterociclila preferidos incluem morfolinila, tiomorfolinila,piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, pirimidinila, piridila, pirrolila, imidazolila,oxazolila, isoxazolila, acridinila, azepinila, hexaidroazepinila, azetidinila, indo-lila1 isoindolila, tiazolila, tiadiazolila, quinolinila, isoquinolinila, 1,2,3,4-tetraidroquinolinila, 1,3,4-triidroisoquinolinila, 4,5,6,7-tetraidroindadolila, ben-zoxazinila, benzoaxzolila, benztiazolila, benzimidazolila, tetrazolila, oxadiazo-
<formula>formula see original document page 19</formula>
Quando aqui empregado, a menos que de outra maneira nota-do, o termo "heterociclil-alquila" ou "heterociclil-alquileno" denotaráqualquer grupo alquila substituído com um grupo heterociclila, em que ogrupo heterociclil-alquila é ligado através da porção de alquila à parte centralda molécula. Exemplos adequados de grupos heterociclil-alquila incluem,porém não são limitados a piperidinilmetila, pirrolidinilmetila, piperidiniletila,piperazinilmetila, pirrolilbutila, piperidinilisobutila, piridilmetila, pirimidiletila, esimilares.
Quando um grupo particular é "substituído" (por exemplo, alqui-la, alquileno, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila), esse grupo pode terum ou mais substituintes, preferivelmehte de um a cinco substituintes, maispreferivelmente de um a três substituintes, ainda mais preferivelmente deuma a dois substituintes, independentemente selecionados da lista de subs-tituintes.
Pretende-se que a definição de qualquer substituinte ou variávelem um local particular em uma molécula seja independente de suas defini-ções em outro lugar nessa molécula. Compreende-se que substituintes epadrões de substituição nos compostos desta invenção podem ser selecio-nados por alguém de experiência ordinária na técnica para fornecer com-postos que são quimicamente estáveis e que podem ser sintetizados facil-mente por técnicas conhecidas na arte bem como aqueles métodos mencio-nados aqui.
Sob a nomenclatura padrão empregada ao longo desta descri-ção, a porção terminal da cadeia lateral designada é descrita primeiro, se-guido pela funcionalidade adjacente para o ponto de ligação. Desse modo,por exemplo, um substituinte de "fenil(alquil)amido(alquil)" refere-se a umgrupo da fórmula
<formula>formula see original document page 20</formula>
A menos que de outra maneira notado, a posição no anel defenila de núcleo dos compostos de fórmula (I) em que os grupos de substitu-inte R21 R3 e-(CHa)m-Q são ligados será definido como numerado em uma direção aosentido horário ao redor do anel de fenila, começando com o átomo de car-bono ao qual o grupo -C(O)- e ligado, como representado abaixo
<formula>formula see original document page 20</formula>
Nos compostos de fórmula (I) da presente invenção, R2, R3 e -(CH2)m-Q podem ser ligados apenas às posições 2, 3 e /ou 4. Além disso, asposições 5 e 6 são não-substituídas. Desse modo, nos compostos de fórmu-la (I), as posições às quais R2, R3 e -(CH2)m-Q são ligadas pode ser comolistadas abaixo:<table>table see original document page 21</column></row><table>
O termo "indivíduo" quando aqui empregado, refere-se a umanimal, preferivelmente um mamífero, ainda mais preferivelmente um serhumano, que foi o objeto de tratamento, observação ou experiência.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" quando aquiempregado, indica que a quantidade de composto ativo ou o agente farma-cêutico que elicia a resposta biológica ou medicinal em um sistema de teci-do, animal ou ser humano que está sendo buscada por um investigador, ve-terinário, doutor médico ou outro clínico, que inclui prevenção, inibição doinício, ou alívio dos sintomas da doença ou distúrbio a ser tratado.
Quando aqui empregado, o termo "composição" está destinadoa abranger um produto que compreende os ingredientes especificados nasquantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulta, direta-mente ou indiretamente, de combinações dos ingredientes especificadosnas quantidades especificadas.
Abreviações empregadas na especificação, particularmente nosEsquemas e Exemplos, são como segue:
CDI = Ν,Ν'-CarbonildiimidazolDCM = DiclorometanoDIPEA = Diisopropil etil aminaDMF = DimetilformamidaDSC Calorimetria de Varredura DiferencialDVS = Absorção de Vapor DinâmicoEDCI = Hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimidaEt2Q = Éter dietílicoEtOAc = Acetato de etila
EtOH = Etanol
HOBt = 1-Hidroxibenzotriazol
HPLC = Cromatografia Líquida de Alto Desempe-nho
MeOH = Metanol
MTBE = Éter t-butil metílico
NaBH(0Ac)3 = Triacetoxiboroidreto de sódio
RMN = Ressonância Magnética Nuclear
OBt = -O-(l-benzotriazolil)
RH = Umidade Relativa
TEA ou Et3N = Trietilamina
THF = Tetraidrofurano
TLC = Cromatografia de Camada Fina
XRD Difração de Raios X
Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas das ex-pressões quantitativas dados aqui não são qualificadas com o termo "cercade". É compreendido que se o termo "cerca de" é empregado explicitamenteou não, toda quantidade dada aqui é indicada para referir-se ao valor dadoatual, e é da mesma forma indicado para referir-se à aproximação a tal dadovalor que seria deduzido razoavelmente com base na experiência ordináriana técnica, incluindo aproximações devido às condições experimentais e/oumedida para tal dado valor.
Quando aqui empregado, a menos que de outra maneira nota-do, o termo "grupo de saída" indicará um grupo ou átomo carregado oudescarregado que afasta-se durante uma reação de deslocamento ou subs-tituição. Exemplos adequados incluem, porém não são limitados a, Br, Cl,imidazolila, e similares.
Onde os compostos de acordo com esta invenção têm pelo me-nos um centro quiral, eles podem existir adequadamente como enantiôme-ros. Onde os compostos possuem dois ou mais centros quirais, eles podemexistir adicionalmente como diastereômeros. Deve ser entendido que todosos tais tais isômeros e misturas dos mesmos são abrangidos dentro do es-copo extensão da presente invenção. Preferivelmente, onde o compostoestá presente como um enantiômero, o enantiômero está presente em umexcesso enantiomérico maior do que ou igual a cerca de 80%, mais preferi-velmente, em um excesso enantiomérico maior do que ou igual a cerca de90%, mais preferivelmente ainda, em um excesso enantiomérico maior doque ou igual a cerca de 95%, mais preferivelmente ainda, em um excessoenantiomérico maior do que ou igual a cerca de 98%, ainda mais preferivel-mente, em um excesso enantiomérico maior do que ou igual a cerca de99%. Similarmente, onde o composto está presente como um diastereôme-ro, o diastereômero está presente em um excesso diastereomérico maior doque ou igual a cerca de 80%, mais preferivelmente, em um excesso diaste-reomérico maior do que ou igual a cerca de 90%, mais preferivelmente ain-da, em um excesso diastereomérico maior do que ou igual a cerca de 95%,mais preferivelmente ainda, em um excesso diastereomérico maior do queou igual a cerca de 98%, ainda mais preferivelmente, em um excesso dias-tereomérico maior do que ou igual a cerca de 99%.
Além disso, algumas dentre as formas cristalinas para os com-postos da presente invenção podem existir como polimorfos e como tais es-tão destinados ser incluídos na presente invenção. Além disso, alguns doscompostos da presente invenção podem formar solvatos com água (isto é,hidratos) ou solventes orgânicos comuns, e tais solvatos estão da mesmaforma destinados ser abrangidos dentro do escopo desta invenção.
Alguém versado na técnica reconhecerá que onde uma etapa dereação da presente invenção pode ser realizada em uma variedade de sol-ventes ou sistemas de solvente, a referida etapa de reação pode da mesmaforma ser realizada em uma mistura dos solventes adequados ou sistemasde solvente.
Onde os processos para a preparação dos compostos de acordocom a invenção dão origem à mistura de estereoisômeros, estes isômerospodem ser separados por técnicas convencionais tal como cromatografiapreparativa. Os compostos podem ser preparados em forma racêmica, ouenantiômeros individuais ou podem ser preparados por síntese enantioes-pecífica ou por resolução. Os compostos podem, por exemplo, ser resolvi-dos em seus enantiômeros de componente por técnicas padrão, tal como aformação de pares diastereoméricos por formação de sal com um ácido oti-camente ativo, tais como ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico e/ou ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico seguido por cristalização fracionária e regeneração da ba-se livre. Os compostos podem da mesma forma ser resolvidos por formaçãode amidas ou ésteres diastereoméricos, seguido por separação cromatográ-fica e remoção do auxiliar quiral. Alternativamente, os compostos podem serresolvidos que empregando-se uma coluna de HPLC quiral.
Durante quaisquer dos processos para preparação dos compos-tos da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável proteger gru-pos sensíveis ou reativos em quaisquer das moléculas envolvidas. Isto podeser alcançado por meios de grupos protetores convencionais, tais como a-queles descritos em Protective Groups in Organic Chemistrv. ed. J.F.W.McOmie, Plenum Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, ProtectiveGroups in Organic Synthesis1 John Wiley & Sons, 1991. Os grupos proteto-res podem ser removidos em um estágio subseqüente conveniente empre-gando-se métodos conhecidos a partir da técnica. Por exemplo, alguém ver-sado na técnicã reconhecerá que nos processos da presente invenção, po-de ser necessário e/ou desejável proteger grupos de substituinte tal como(C1-8alquilcarbonil)C1-8alquila.
A presente invenção inclui dentro de seu escopo pró-fármacosdos compostos desta invenção. Em geral, tais pró-fármacos serão derivadosfuncionais dos compostos que são facilmente conversíveis in vivo no com-posto requerido. Desse modo, nos métodos de tratamento da presente in-venção, o termo "administrando" abrangerá o tratamento dos vários distúr-bios descrito com o composto especificamente divulgado ou com um com-posto que pode não ser especificamente divulgado, porém que converte aocomposto especificado in vivo depois da administração ao paciente. Proce-dimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados de pró-fármaco adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs",ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Para uso na medicina, os sais dos compostos desta invençãoreferem-se aos "sais farmaceuticamente aceitáveis" não-tóxicos. Outrossais podem, entretanto, ser úteis na preparação de compostos de acordocom esta invenção ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais far-maceuticamente aceitáveis adequados dos compostos incluem sais de adi-ção ácidos que podem, por exemplo, ser formados misturando-se uma solu-ção do composto com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitá-vel tais como ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maléi-co, ácido sucínico, ácido acético, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido tartári-co, ácido carbônico ou ácido fosfórico. Além disso, onde os compostos dainvenção transportam uma porção ácida, sais farmaceuticamente aceitáveisadequados dos mesmos podem incluir sais de metal de alcalino, por exem-plo, sais de sódio ou potássio; sais de metal alcalino-terroso, por exemplò,sais de cálcio ou magnésio; e sais formados com Iigandos orgânicos ade-quados, por exemplo, sais de amônio quaternários. Desse modo, sais far-maceuticamente aceitáveis representativos incluem o seguinte:
acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato,bitartarato, borato, brometo, edetato de cálcio, cansilato, carbonato, cloreto,clavulanato, citrato, dicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumara-to, gluceptato, gliconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidra-bamina, bromidrato, hidrocloreto, hidroxinaftoato, iodeto, isotionato, lactato,lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo,metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amônio de N-metilglicamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfa-to/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, suc-cinato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodeto e valerato.
Bases e ácidos representativos que podem ser empregados napreparação de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os seguintes:ácidos incluindo ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos adia-dos, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácidobenzenossulfônico, ácido benzóico, ácido 4-acetamidobenzóico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfônico, ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfônico, ácidocáprico, ácido capróico, ácido caprílico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácidociclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanos-sulfônico, ácido 2-hidróxi-etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico,ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glicoeptônico, ácido D-glicônico,ácido D-glicorônico, ácido L-glutâmico, ácido α-oxo-glutárico, ácido glicólico,ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido hidroclórico, ácido (+)-L-láctico,ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiônico, ácido maléico, ácido (-)-L-málico,ácido malônico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naf-taleno-2-sulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido 1 -hidróxi-2-naftóico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oléico, ácido orótico, ácido oxá-Iico1 ácido palmítrico, ácido pamóico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutâmico,ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebáico, ácido esteárico, áci-do sucínico, ácido sulfúrico, ácido tânico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociâni-co, ácido p-toluenossulfônico e ácido undecilênico; e
bases incluindo amônio, L-arginina, benetamina, benzatina, hi-dróxido de cálcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilenodiamina, N-metil-glicamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisína, hidróxido de magnésio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, pipera-zina, hidróxido de potássio, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, amiha secundária,hidróxido de sódio, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinco.
Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada aosprocessos para a preparação de compostos de fórmula (I) em que R1 é se-lecionado a partir do grupo que consiste em C1^alquila (preferivelmente iso-propila) e C3-8Cicloalquila (preferivelmente ciclopropila ou ciclobutila); η é 1;R2 e R3 são cada qual hidrogênio; R4 é -(CH2)-Q; e Q é uma heterociclilaligada por N de 5 a 6 membros, em que além do nitrogênio de ligação de N,a heterociclila podem opcionalmente conter entre 1 e 2 heteroátomos adi-cionais independentemente selecionados de O, S e NH.
Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada aosprocessos para a preparação de compostos de fórmula (I) em que:(a) n é 1;
(b) R1 é Cmo alquila (preferivelmente ramificada);
(c) R1 é C3-5 alquila ramificada;
(d) um dentre R21 R3 e R4 é G; (preferivelmente um dentre R3 e R4 é G)
(e) R4 é G;
(f) L é -(CH2)m- não ramificado, em que m é um número inteiro de 1 a 4;
(g) L é-CH2-;
(h) Q é uma heterociclila contendo nitrogênio ligado por N saturada;
(i) Q é piperidinila, diazepanila, azepanila, decahidroisoquinolin-2-ila, pipera-zinila, pirrolinila, pirrolidinila, tiomorfolinila, ou morfolinila substituída ou não-substituída;
(j) Q é diazepanila, azepanila, morfolinila, decaidroisoquinolin-2-ila, piperidi-nila, ou pirrolidinila não-substituída;
(k) Q substituído são selecionados a partir de N-(C1-6 alquil)piperazinila, N-fenil-piperazinila, 1,3,8-triaza-espiro{4,5}decila, e 1,4-dioxa-8-aza-espiro{4,5}decila;
(I) Q é um radical monovalente de um amina selecionada a partir de aziridi-na, 1,4,7-trioxa-10-aza-ciclododecano, tiazolidina, 1-fenil-1,3,8-triaza-espiro{4,5}decan-4-ona, dietilamida de ácido piperidina-3-carboxílico,1,2,3,4,5,6-hexaidro-{2,3'} bipiridinila, 4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazina, 2-piperazin-1 -il-pirimidina, amida de ácido plperidina-4-carboxílico, metil-(2-piridin-2-il-etil)-amina, {2-(3,4-dimetóxi-fenil)-etil}-metil-amina, tiomorfolinila,alil-ciclopentil-amina, {2-(1 H-indol-3-il)-etil}-metil-amina, 1 -piperidin-4-il-1,3-diidro-benzoimidazol-2-ona, 2-(piperidin-4-ilóxi)-pirimidina, piperidin-4-il-piridin-2-il-amina, fenilamina e piridin-2-ilamina;
(m) Q é selecionado a partir de diazepanila, azepanila, morfolinila, piperidini-la, e pirrolidinila, opcionalmente substituídas independentemente com entre1 e 3 substituintes selecionados a partir de hidróxi, halo, carboxamida, C1-6alquila, heterociclila de 5-9 membros ou 6-9 membros, -N(C1-6 al-quil)(heterociclila de 5-9 membros ou 6-9 membros), -NH(heterociclila de 5-9membros ou 6-9 membros), -0(heterociclila de 5-9 ou 6-9 membros), (hete-rociclila de 5-9 membros ou 6-9 membros)C1-3 alquileno, C1-6 alcóxi, (C3.6cicloalquil)-0-, fenila, (fenil)C1-3 alquileno, e (fenil)C1-3 alquileno-O-, ondecada qual dentre os grupos heterociclila, fenila, e alquila acima pode sersubstituído opcionalmente com a partir de 1 a 3 substituintes independente-mente selecionados a partir de trifluorometila, metóxi, halo, nitro, ciano, hi-dróxi, e C1-3 alquila;
(n) Q é substituído com um substituinte que compreende um grupo heteroci-clila de 5-9 membros ou 6-9 membros selecionado a partir de: piridila, piri-midila, furila, tiofurila, imidazolila, (imidazolil)C1-6 alquileno, oxazolila, tiazoli-la, 2,3-diidro-indolila, benzimidazolila, 2-oxobenzimidazolila, (tetrazolil)C1-6alquileno, tetrazolila, (triazolil)C1-6 alquileno, triazolila, (pirrolil)C1-6 alquileno,pirrolidinila, e pirrolila;
(o) Q é piperidinila;
(p) R8 é hidrogênio;
(q) R9 é C1-6 alquila;
(r) R9 é fenila substituída ou não-substituída;
(s) R8 e R9 são independentemente C1-6 alquila;
(t) R8 e R9 são metila;
(u) R8 e R9 são etila;
(v) R9 é selecionado a partir de fenila ou heterociclila aromática de 5-9membros, em que a referida fenila ou heterociclila aromática é opcionalmen-te substituída com 1-3 substituintes selecionados a partir de metóxi, hidróxi,halo, nitro, ciano, trifluorometila, e Cv3 alquila;
(w) R9 é selecionado a partir de fenila substituída ou não-substituída, piridila,pirimidila, furila, tiofurila, imidazolila, (imidazolil)C-1-6 alquileno, oxazolila, tia-zolila, 2,3-diidro-indolila, benzimidazolila, 2-oxobenzimidazolila, (tetrazolil)C1.6 alquileno, tetrazolila, (triazolil)C1-6 alquileno, triazolila, (pirrolil)C1-6 alquileno,pirrolidinila, e pirrolila;
(x) R9 é piridila substituída ou não-substituída;
(y) X é O; e
(z) combinações de (a) a (z) acima.
Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada aos pro-cessos para a preparação de compostos de fórmula (I) selecionados a partirdo grupo que consiste em:
(4-{[Etil-(2-metóxi-etil)-amino]-metil}-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
Dicloridrato de (4-Azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-meta-nona;
(4-Azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-sec-butil-piperazin-1-il)-metanona;(4-Azepan-1 -ilmetil-fenil)-{4-(1 -etil-propil)-piperazin-1 -il}-metanona;(4-Butil-piperazin-1-il)-(4-dimetilaminometil-fenil)-metanona;(4-Butil-piperazin-1 -il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;(4-Butil-piperazin-1 -il)-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1 -ilmetil)-fenil}-metanona;(4-Butil-perazin-lHl)444(4-trifluorometil-fenilamino)-metil}-fenil}-metanona;(4-Cicloexil-piperazin-1 -il)-(4-piperidin-1 -ilmetil-fenil)-metanona;
Dicloridrato de (4-Dietilaminometil-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-metanona;
Dicloridrato de (4-Dimetilaminometil-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-meta-ona;
Dieloridrato de (4-Dimetilaminometil-fenil)-{4-(1 -etil-propil)-piperazin-1 -il}-metanona;
(4-lsopropil-piperazin-1-il)-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;(4-lsopropil-piperazin-1 -il)-(3-piperidin-1 -ilmetil-fenil)-metanona;
(4-lsopropil-piperazin-1-il)-(4-{[(2-metóxi-etil)^ropil-amino]-metil}-fenil)-metanona;
(4-lsopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;Dieloridrato de (4-lsopropil-piperazin-1 -il)-(4-fenilaminometil-fenil)-meta-nona;
(4-lsopropil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
Dieloridrato de (4-lsopropil-piperazin-1 -il)-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-meta-nona;
(4-lsopropil-piperazin-1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;
Dieloridrato de (4-lsopropil-piperazin-1-il)-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil}-metanona;
(4-lsopropil^iperazin-1-il)44-(4-isopropil^iperazin-1-ilmetil)-fenil}-metanona;(4-Isopropil-piperazin-1-il)-{4-[(2-metóxi-etilamino)-metil]-fenil}-metanona;(4-Isopropil-piperazin-1-il)-[4-(piridin-2-ilaminometil)-fenil]-metanona;(4-Isopropil-piperazin-1-il)-{4-[(2-metóxi-1-metil-etilamino)-metil]-fenil}-metanona;
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-{4-{(4-trifluorometil-fenilamino)-metil}-fenil}-metanona;
Dicloridrato de (4-Isopropil-piperazin-1-il)-{4-{(4-trifluorometil-piridin-2-ilamino)-metil}-fenil}-metanona;
Dicloridrato de (4-lsopropil-piperazin-1 -il)-{4-{(5-trifluorometil-piridin-2ilamino)-metil}-fenil}-metanona;
Dicloridrato de (4-lsopropil-piperazin-1-il)-{4-{(6-trifluorometil-piridin-3ilamino)-metil}-fenil}-metanona;
Dicloridrato de (4-metil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;
Dicloridrato de (4-metil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;(4-see-Butil-piperazin-1 -il)-(4-dimetilaminometil-fenil)-metanona;
Dicloridrato de (4-see-Butil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)metanona;
(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-fenilaminometil-fenil)-metanona;
(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
(4-see-Butil-piperazin-1-il)-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
Dicloridrato de (4-sec-Butil-piperazin-1 -il)-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1 -ilmetil)-fenil}-metanona;
{3-(4-benzil-piperidin-1-ilmetil)-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona;
Dicloridrato de {4-(1 -etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;
Dicloridrato de; {4-(1 -etil-propil)-piperazin-1 -il}-(4-fenilaminometil-fenil)-metanona
{4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;{4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;Dicloridrato de {4-(1 -etil-propil)-piperazin-1 -il}-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1 -ilmetil)-fenil}-metanona;
{4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-{4-(deeaidro-isoquinolin-2-ilmetil)-fenil}-metanona;
Dicloridrato de {4-(1 -etil-propil)-piperazin-1 -il}-{4-{(4-trifluorometil-fenilamino)-metil}-fenil}-metanona;
{4-(1-metil-heptil)^iperazin-1-il}-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;{4-(1 -metil-heptil)-piperazin-1 -il}-(4-piperidin-1 -ilmetil-fenil)-metanona;
Dicloridrato de {4-(Benzilamino-metil)-fenil}-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-metanona;
{4-(Benzilamino-metil)-fenil}-{4-(1 -etil-propil)-piperazin-1 -il}-metanona; eDicloridrato de {4-{(5-Cloro-piridin-2-ilamino)-metil}-fenil}-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona.
Preferivelmente, os processos da presente invenção são direcio-nados a preparar compostos selecionados a partir do grupo que consisteem:
(4-{[Etil-(2-metóxi-etil)-amino]-metil}-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
Dicloridrato de (4-Azepan-1 -ilmetil-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-metanona;
(4-Azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-sec-butil-piperazin-1-il)-metanona;
(4-Azepan-1 -ilmetil-fenil)-{4-(1 -etil-propil)-piperazin-1 -il}-metanona;
(4-Butil-piperazin-1-il)-(4-dimetilaminometil-fenil)-metanona;
(4-Butil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;
(4-Butil-piperazin-1-il)-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil}-metanona;
(4-Cicloexil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
Dicloridrato de (4-Díetilaminometil-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-metanona;
Dicloridrato de (4-Dimetilaminometil-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-metanona;
Dicloridrato de (4-Dimetilaminometil-fenil)-{4-(1 -etil-propíl)-piperazin-1 -il}-metanona;
(4-lsopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
(4-lsopropil-piperazin-1-il)-(4-{[(2-metóxi-etil)-propil-amino]-metil}-fenil)-metanona;(4-lsopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;Dicloridrato de (4-lsopropil-piperazin-1 -il)-(4-fenilaminometil-fenil)-metanona;(4-lsopropil-piperazin-1 -il)-(4-piperidin-1 -ilmetil-fenil)-metanona;Dicloridrato de (4-lsopropil-piperazin-1-il)-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
(4-lsopropil^iperazin-1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;Dicloridrato de (4-lsopropil-piperazin-1-il)-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1-ilmetil)-fenil}-metanona;
(4-lsopropil-iperazin-1-il)44-(4-isopropil^iperazin-1-ilmetil)-fenil}-metanona;(4-lsopropil-piperazin-1-il)-{4-[(2-metóxi-etilamino)-metil]-fenil}-metanona;(4-lsopropil^iperazin-1-il)-[4-(piridin-2-ilaminometil)-fenil]-metanona;(4-ΐ5ορΓοριΊ-ρϊρβΓ3ζίη-1-ΐΙ)44-[(2-η6ίόχϊ-1^ΘίϊΙ-βΙϊΐ3ηϊηο)-ΓΤΐβΙίΙ]-ίβηίΙ}-metanona;
Dicloridrato de (4-lsopropil-piperazin-1-il)-{4-{(5-trifluorometil-piridin-2-ilamino)-metil}-fenil}-metanona;
Dicloridrato de (4-lsopropil-piperazin-1 -il)-{4-{(6-trifluorometil-piridin-3-ilamino)-metil}-fenil}-metanona;
Dicloridrato de (4-metil-piperazin-1 -il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;(4-metil-piperazin-1 -il)-(4-piperidin-1 -ilmetil-fenil)-metanona Dicloridrato de;(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-dimetilaminometil-fenil)-metanona;
Dicloridrato de (4-sec-Butii-piperazin-1 -il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;
(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-fenilaminometil-fenil)-metanona;(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4^iperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;(4-sec-Butil-piperazin-1 -il)-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-metanona;
Dicloridrato de (4-sec-Butil-piperazin-1 -il)-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1 -ilmetil)-fenil}-metanona;
Dicloridrato de {4-(1 -etil-propil)-piperazin-1 -il}-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;
{4-(1 -etil-propil)-piperazin-1 -il}-(4-piperidin-1 -ilmetil-fenil)-metanona;{4-(1 -etil-propil)-piperazin-1 -il}-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-metanona;Dicloridrato de {4-(1 -etil-propil)-piperazin-1 -il}-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1 -ilmetil)-fenil}-metanona;
{4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il}-4-(decaidro-isoquinolin-2-ilmetil)-fenil}-metanona;
Dicloridrato de {4-(Benzilamino-metil)-fenil}-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-metanona;
{4-(Benzilamino-metil)-fenil}-{4-(1 -etil-propil)-piperazin-1 -il}-metanona; eDicloridrato {4-{(5-Cloro-piridin-2-ilamino)-metil}-fenil}-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona.
Preferivelmente, a presente invenção é direcionada aos proces-sos para a preparação de um composto de fórmula (I) selecionado a partirdo grupo que consiste em:
(4-{[Etil-(2-metóxi-etil)-amino]-metil}-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
Dicloridrato de (4-Azepan-1 -ilmetil-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-metanona;
(4-Azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-sec-butil-piperazin-1-il)-metanona;
(4-Azepan-1 -ilmetil-fenil)-{4-(1 -etil-propil)-piperazin-1 -il}-metanona;
(4-Butil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;
(4-Cicloexil-piperazin-1 -il)-(4-piperidin-1 -ilmetil-fenil)-metanona;
Dicloridrato de (4-Dietilaminometil-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-metanona;
Dicloridrato de (4-Dimetilaminometil-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-metanona;
Dicloridrato de (4-Dimetilaminometil-fenil)-{4-(1 -etil-propil)-piperazin-1 -il}-metanona;
(4-lsopropil-piperazin-1-il)-(4-{[(2-metóxi-etil)-propil-amino]-metil}-fenil)-metanona;
(4-lsopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;
(4-lsopropil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;
Dicloridrato de (4-lsopropil-piperazin-1 -il)-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-metanona;
(4-lsopropil-piperazin-1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;Dicloridrato de (4-lsopropil-piperazin-1 -il)-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1 -ilmetil)-fenil}-metanona;
(4-lsopropil^iperazin-lHl)44-[(2-metóxi-etilamino)-metil]-fenil}-metanona;
(4-lsopropil-piperazin-lHl)-[4-(piridin-2-ilaminometil)-fenil]-metanona;
(4-lsopropil-piperazin-1 -il)-{4-[(2-metóxi-1 -metil-etilamino)-metil]-fenil}-metanona;
(4-sec-Butil-piperazin-1 -il)-(4-dimetilaminometil-fenil)-metanona;
Dicloridrato de (4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;
(4-sec-Butil-piperazin-1 -il)-(4-piperidin-1 -ilmetil-fenil)-metanona;
(4-sec-Butil-piperazin-1 -il)-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-metanona;
Dicloridrato de {4-(1 -etil-propil)-piperazin-1 -il}-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;
{4-(1 -etil-propil)-piperazin-1 -il}-(4-piperidin-1 -ilmetil-fenil)-metanona;
{4-(1 -etil-propil)-piperazin-1 -il}-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-metanona;
Dieloridrato de {4-(1 -etil-propil)-piperazin-1 -il}-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1 -ilmetil)-fenil}-metanona;
{4-(1-etil^ropil)^iperazin-1-ilH4-(decaidro-isoquinolin-2-ilmetil)-fenil^^metanona;
Dieloridrato de {4-(Benzilamino-metil)-fenil}-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona; e
{4-(Benzilamino-metil)-fenil}-{4-(1-etil^ropil)^iperazin-1-il}-metanona.
Mais preferivelmente, a presente invenção é direcionada aosprocessos para a preparação de um composto de fórmula (I) selecionado apartir do grupo que consiste em:
Dicloridrato de (4-Azepan-1 -ilmetil-fenil)-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-metanona;
(4-Azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-sec-butil-piperazin-1-il)-metanona;
(4-Cicloexil-piperazin-1 -il)-(4-piperidin-1 -ilmetil-fenil)-metanona;
(4-lsopropil-piperazin-1 -il)-(4-piperidin-1 -ilmetil-fenil)-metanona;
Dicloridrato de (4-lsopropil-piperazin-1 -il)-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-metanona;Dicloridrato de (4-lsopropil-piperazin-1 -il)-{4-(3-trifluorometil-piperidin-1 -ilmetil)-fenil}-metanona;
(4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-dimetilaminometil-fenil)-metanona;(4-sec-Butil^iperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona;(4-sec-Butil-piperazin-1 -il)-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-metanona;
Dicloridrato de {4-(1 -etil-propil)-piperazin-1 -il}-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;
{4-(1 -etil-propil)-piperazin-1 -il}-(4-piperidin-1 -ilmetil-fenil)-metanona; e{4-(1 -etil-propil)-piperazin-1 -il}-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-metanona.
Mais preferivelmente ainda, a presente invenção é direcionadaaos processos para a preparação de um composto de fórmula (I) seleciona-do a partir do grupo que consiste em:
(4-Azepan-1-ilmetil-fenil)-(4-sec-butil-piperazin-1-il)-metanona;(4-lsopropil-piperazin-1 -il)-(4-piperidin-1 -ilmetil-fenil)-metanona;(4-sec-Butil-piperazin-1 -il)-(4-piperidin-1 -ilmetil-fenil)-metanona;{4-(1 -etil-propil)-piperazin-1 -il}-(4-piperidin-1 -ilmetil-fenil)-metanona;{4-(1 -etil-propil)-piperazin-1 -il}-(4-pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-metanona;(4-lsopropil-piperazin-1 -il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona;
Dicloridrato de (4-sec-Butil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona; e
Dicloridrato de {4-(1 -etil-propil)-piperazin-1 -il}-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona.
A presente invenção é direcionada a um processo para a prepa-ração de compostos de fórmula (I). O processo da presente invenção é van-tajoso para propósitos em grande escala / comerciais porque não requeremisolamento e / ou purificação de intermediários oleosos; e não requeremcromatografia de coluna que é não prática e de custo altamente proibitivoem uma escala comercial e/ou grande. Adicionalmente, o processo da pre-sente invenção pode ser concluído em um único sistema de solvente, consi-derando que o processo como descrito na Publicação do Pedido de PatenteUS 2004-0010746 A1, publicado em 21 de abril de 2005 (da mesma formapublicado como Publicação PCT WO 2004/037801, 6 de maio de 2004) re-quer solventes múltiplos (incluindo solventes de elaboração extrativa).
A presente invenção é direcionada a um processo para a prepa-ração de compostos de fórmula (I), como descrito em mais detalhes no Es-quema 1 abaixo.
<formula>formula see original document page 36</formula>
Esquema 1
Adequadamente, um composto apropriadamente substituído defórmula (X), um composto conhecido ou compostos preparados por métodosconhecidos, é ativado de acordo com métodos conhecidos, em um primeirosolvente orgânico; para produzir o composto correspondente de fórmula (XI)1em que L é um grupo de saída adequado tais como cloro, bromo, -OC(O)O-C1-4alquila, OBt (em que o agente ativador é HOBt), -imidazolida (em que oagente ativador é CDI), e similares; preferivelmente cloro.
Por exemplo, onde L é cloro, o composto de fórmula (X) é reagi-do com um agente de cloração adequado tais como cloreto de oxalila, clore-to de tionila, oxicloreto de fósforo, e similares, preferivelmente cerca de 1,05equivalente de cloreto de oxalila na presença de uma quantidade catalíticade DMF; em um solvente orgânico tal como THF, tolueno, diclorometano,dicloroetano, acetonitrila, e similares, preferivelmente THF. Alternativamen-te, o composto de fórmula (X) é reagido com o reagente de Vilsmeier (clore-to de clorometileno-dimetil-amônio) em um solvente orgânico tal como DCM;em uma temperatura na faixa de a partir de cerca de O0C a cerca de tempe-ratura ambiente.
O composto de fórmula (XI) não é isolado.
O composto de fórmula (XI) é reagido com um composto apro-priadamente substituído de fórmula (XII), um composto conhecido ou com-postos preparados por métodos conhecidos, em que o composto de fórmula(XII) está preferivelmente presente em uma quantidade igual a cerca de umequivalente, mais preferivelmente cerca de 0,95 equivalente; na presençade uma base orgânica ou inorgânica (sólida ou aquosa) tais como TEA, Dl-PEA, piridina, NaOH, KOH1 carbonato de sódio, carbonato de potássio, esimilares, preferivelmente 50% de NaOH aquoso; em que a base é orgânica,preferivelmente na ausência de água; por um segundo solvente orgânicotais como THF, tolueno, acetonitrila, e similares, preferivelmente THF; paraproduzir o composto correspondente de fórmula (XIII).
O composto de fórmula (XIII) não é isolado.
O composto de fórmula (XIII) é reagido com um composto apro-priadamente substituído de fórmula (XIV), um composto conhecido ou com-postos preparados por métodos conhecidos, em que o composto de fórmula(XIV) está preferivelmente presente em uma quantidade maior que cerca deum equivalente, mais preferivelmente em uma quantidade na faixa de a par-tir de cerca de 1 a cerca de 5 equivalentes, mais preferivelmente ainda emuma quantidade na faixa de a partir de cerca de 1,5 a cerca de 2,5 equiva-lentes, preferivelmente em uma quantidade na faixa de a partir de cerca de1,5 a cerca de 2 equivalentes; na presença de um agente redutor tais comoNaBH(OAc)3, NaBH4, cianoboroidreto de sódio, e similares, preferivelmente,NaBH(0Ac)3; em que o agente redutor está preferivelmente presente emuma quantidade na faixa de a partir de cerca de 1 a cerca de 2 equivalentes,mais preferivelmente em uma quantidade na faixa de a partir de cerca de1,25 a cerca de 1,5 equivalente; em um terceiro solvente orgânico tais comoTHF, tolueno, acetonitrila, e similares, preferivelmente, THF; para produzir ocomposto correspondente de fórmula (I).
Preferivelmente, o composto de fórmula (I) não é isolado e/oupurificado. Mais preferivelmente, o composto de fórmula (I) é reagido de a-cordo com métodos conhecidos, para produzir um sal farmaceuticamenteaceitável correspondente do composto de fórmula (I). Opcionalmente, ocomposto de fórmula (I) é isolado e/ou purificado de acordo com métodosconhecidos.
Preferivelmente, o primeiro solvente orgânico, o segundo solven-te orgânico e o terceito solvente orgânico são os mesmos. Preferivelmente,a conversão do composto de fórmula (X) para o composto correspondentede fórmula (I) é concluída em um único sistema solvente.
Em uma modalidade da presente invenção, o composto de fór-mula (I) é também reagido com um ácido farmaceuticamente aceitável ade-quadamente selecionado para produzir o sal farmaceuticamente aceitávelcorrespondente do composto de fórmula (I). Em uma modalidade da presen-te invenção, o composto de fórmula (I) não é isolado e é reagido com umácido farmaceuticamente aceitável adequadamente selecionado para pro-duzir o sal farmaceuticamente aceitável correspondente do composto défórmula (I).
Alguém versado na técnica reconhecerá que na síntese decompostos de fórmula (I) em que o grupo substituinte -(CH2)m-Q é ligado àposição 2 no anel de fenila, aldeído no composto de fórmula (X) é protegidopreferivelmente, com um grupo protetor adequado de acordo com métodosconhecidos, até depois da reação com o composto de fórmula (XII) e emseguida desprotegido para reagir com o composto de fórmula (XIV).
Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a um
processo para a preparação do composto de fórmula (Is), da mesma formaconhecido como (4-isopropil-piperazin-1 -il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona, como descrito em mais detalhes no Esquema 2 abaixo.
<formula>formula see original document page 39</formula>
Esquema 2
Adequadamente, um composto apropriadamente substituído defórmula (Xs), também conhecido como ácido 4-formil-benzóico, um compos-to conhecido, é ativado de acordo com métodos conhecidos, em um primei-ro solvente orgânico, para produzir o composto correspondente de fórmula(Xis), em que L é um grupo de saída adequado tais como cloro, bromo, -0C(O)O-C1-4alquila, OBt (em que o agente ativador é HOBt), -imidazolida(em que o agente ativador é CDI), e similares; preferivelmente cloro.
Por exemplo, onde L é cloro, o composto de fórmula (Xs) é rea-gido com um agente de cloração adequado tais como cloreto de oxalila, clo-reto de tionila, oxicloreto de fósforo, e similares, preferivelmente cerca de1,05 equivalente de cloreto de oxalila na presença de uma quantidade cata-lítica de DMF; em um solvente orgânico tal como THF, tolueno, diclorometa-no, dicloroetano, acetonitrila, e similares, preferivelmente THF. Alternativa-mente, o composto de fórmula (Xs) é reagido com o reagente de Vilsmeier(cloreto de clorometileno-dimetil-amônio) em um solvente orgânico tal comoDCM; em uma temperatura na faixa de a partir de cerca de 0°C a cerca detemperatura ambiente.
O composto de fórmula (XIs) não é isolado.
O composto de fórmula (XIs) é reagido com um composto apro-priadamente substituído de fórmula (Xlls), também conhecido como N-isopropilpiperazina, um composto conhecido; em que o composto de fórmula(XIIs) está preferivelmente presente em uma quantidade igual a cerca de umequivalente, mais preferivelmente cerca de 0,95 equivalente; na presençade uma base orgânica ou inorgânica (sólida ou aquosa) tais como TEA, Dl-PEA, piridina, NaOH, KOH, carbonato de sódio, carbonato de potássio, esimilares, preferivelmente 50% de NaOH aquoso; em que a base é orgânica,preferivelmente na ausência de água; por um segundo solvente orgânicotais como THF, tolueno, acetonitrila, e similares, preferivelmente THF; paraproduzir o composto correspondente de fórmula (Xllls), também conhecidocomo 4-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-benzaldeído.
O composto de fórmula (Xllls) não é isolado.
O composto de fórmula (Xllls) é reagido com um composto a-propriadamente substituído de fórmula (XIVs), também conhecido comomorfolina, um composto conhecido, em que o composto de fórmula (XIVs)está preferivelmente presente em uma quantidade maior que cerca de umequivalente, mais preferivelmente em uma quantidade na faixa de a partir decerca de 1 a cerca de 5 equivalentes, mais preferivelmente ainda em umaquantidade na faixa de a partir de cerca de 1,5 a cerca de 2,5 equivalente,preferivelmente em uma quantidade na faixa de a partir de cerca de 1,5 acerca de 2 equivalentes; na presença de um agente redutor tais como Na-BH(OAc)3, NaBH4, cianoboroidreto de sódio, e similares, preferivelmente,NaBH(OAc)3; em que o agente redutor está preferivelmente presente emuma quantidade na faixa de a partir de cerca de 1 a cerca de 2 equivalentes,mais preferivelmente em uma quantidade na faixa de a partir de cerca de1,25 a cerca de 1,5 equivalente; em um terceiro solvente orgânico tal comoTHF1 tolueno, acetonitrila, e similares, preferivelmente, THF; para produzir ocomposto correspondente de fórmula (Is), da mesma forma conhecido como(4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona.
Preferivelmente, o composto de fórmula (Is) não é isolado e/oupurificado. Mais preferivelmente, o composto de fórmula (Is) é reagido, deacordo com métodos conhecidos, para produzir um sal farmaceuticamenteaceitável correspondente do composto de fórmula (Is), mais preferivelmenteainda o sal de monossuccinato do composto de fórmula (Is). Opcionalmente,o composto de fórmula (Is) é isolado e/ou purificado de acordo com métodosconhecidos.
Em uma modalidade da presente invenção, o composto de fór-mula (Is) é também reagido com um ácido farmaceuticamente aceitável a-dequadamente selecionado para produzir o sal farmaceuticamente aceitávelcorrespondente do composto de fórmula (Is). Em uma modalidade da pre-sente invenção, o composto de fórmula (Is) não é isolado e é reagido comum ácido farmaceuticamente aceitável adequadamente selecionado paraproduzir o sal farmaceuticamente aceitável correspondente do composto defórmula (Is).
Publicação do Pedido de Patente US 2004-0010746 A1, publi-cado em 21 de abril de 2005 (da mesma forma publicado como PublicaçãoPCT WO 2004/037801, 6 de maio de 2004) descreve um processo para apreparação dos compostos de fórmula (I). Em uma modalidade, a presenteinvenção é direcionada às melhorias no processo para a preparação doscompostos de fórmula (I) como descrito na Publicação do Pedido de PatenteUS 2004-0010746 A1.Mais especificamente, as melhorias da presente invenção são apreparação de um intermediário de bissulfito (um composto de fórmula (XVI-I)) nos Esquemas que seguem aqui) que pode ser isolado como um sólido,desse modo fornecendo um meio melhorado de purificação (no processodescrito na Publicação do Pedido de Patente US 2004-0010746 A1, o inter-mediário de aldeído de fórmula (XIII) é isolado como um óleo e, em seguida,purificado por cromatografia de coluna). Adicionalmente, o intermediário debissulfito fornece estabilidade melhorada e vida de prateleira relativas aointermediário de aldeído.
Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a umprocesso para a purificação do intermediário de aldeído, um composto defórmula (XII), compreendendo preparação de seu derivado de bissulfito cor-respondente, isolamento do referido derivado de bissulfito como um sólido,por, por exemplo, filtração, e opcionalmente purificação de acordo com mé-todos conhecidos, por exemplo, por recristalização a partir de um solventeadequado tais como metanol, etanol, isopropanol, acetonitrila e similares,preferivelmente etanol. O derivado de bi-sulfito pode, em seguida, ser reagi-do como descrito aqui para produzir o composto desejado de fórmula (I) oualternativamente, pode ser reagido para reformar o composto de fórmula(XIII) que é reagido, em seguida, de acordo com os processos como descritoaqui, para produzir o composto desejado de fórmula (I).
O processo melhorado da presente invenção é como descritoem mais detalhes no Esquema 3 abaixo.
<formula>formula see original document page 42</formula><formula>formula see original document page 43</formula>
Esquema 3
Adequadamente, um composto apropriadamente substituído defórmula (X), um composto conhecido ou compostos preparados por métodosconhecidos, é ativado de acordo com métodos conhecidos, para produzir ocomposto correspondente de fórmula (XI), em que L é um grupo de saídaadequado tais como cloro, bromo, -0C(0)0-Ci.4alquila, OBt (em que o a-gente ativador é HOBt), -imidazolida (em que o agente ativador é CDI), esimilares; preferivelmente cloro.
Por exemplo, em que L é cloro, o composto de fórmula (X) éreagido com um agente de cloração adequado tais como cloreto de oxalila,cloreto de tionila, oxicloreto de fósforo, e similares, preferivelmente cerca de1,05 equivalente de cloreto de tionila na presença de uma quantidade catalí-tica de DMF; em um solvente orgânico tais como THF, tolueno, diclorometa-no, dicloroetano, acetonitrila, e similares, preferivelmente THF. Alternativa-mente, o composto de fórmula (X) é reagido com o reagente de Vilsmeier(cloreto de clorometileno-dimetil-amônio) em um solvente orgânico tal comoDCM; em uma temperatura na faixa de a partir de cerca de O0C a cerca detemperatura ambiente.
Preferivelmente, o composto de fórmula (XI) não é isolado.
O composto de fórmula (XI) é reagido com um composto apro-priadamente substituído de fórmula (XII), um composto conhecido ou com-postos preparados por métodos conhecidos, em que o composto de fórmula(XII) está preferivelmente presente em uma quantidade igual a cerca de umequivalente, mais preferivelmente cerca de 0,95 equivalente; na presençade uma base orgânica ou inorgânica (sólida ou aquosa) tais como TEA1 Dl-PEA, piridina, NaOH, KOH, carbonato de sódio, carbonato de potássio, esimilares, preferivelmente TEA; em que a base é orgânica, preferivelmentena ausência de água; em um solvente orgânico tais como THF, tolueno,acetonitrila, e similares, preferivelmente THF; para produzir o composto cor-respondente de fórmula (XIII).
Preferivelmente, o composto de fórmula (XIII) não é isolado.
O composto de fórmula (XIII) é reagido com uma fonte adequa-da de bissulfito tais como NaHS03, KHSO3, e similares, preferivelmenteNaHSO3 aquoso; em que a fonte de bissulfito está preferivelmente presenteem uma quantidade maior do que ou igual a cerca de um equivalente, maispreferivelmente em uma quantidade na faixa de a partir de cerca de 1 a cer-ca de 2 equivalentes, mais preferivelmente ainda em uma quantidade igual acerca de 1,2 equivalente; em um solvente orgânico polar tais como metanol,etanol, THF, DMF, acetonitrila, e similares, preferivelmente etanol; para pro-duzir o bissulfito correspondente, o composto de fórmula (XVII).
Preferivelmente, o composto de fórmula (XVII) é isolado por mé-todos conhecidos, por exemplo, por filtração e lavagem com um solventeorgânico adequado tais como etanol, hexano, e similares; e em seguidatambém, opcionalmente purificado, por métodos conhecidos, por exemplo,por recristalização a partir de um solvente adequado tais como metanol, e-tanol, isopropanol, acetonitrila, e similares, preferivelmente etanol.
O composto de fórmula (XVII) é reagido em um processo de 1etapa ou 2 etapas, em que o bissulfito é reagido para liberar o aldeído cor-respondente, o composto de fórmula (XIII) e o composto de aldeído de fór-mula (XIII) são reagidos com o composto de fórmula (XIV) para produzir ocomposto correspondente de fórmula (I).
Mais especificamente, o composto de fórmula (XVII) é reagidocom um composto apropriadamente substituído de fórmula (XIV), um com-posto conhecido ou compostos preparados por métodos conhecidos, emque o composto de fórmula (XIV) está preferivelmente presente em umaquantidade maior que cerca de um equivalente, mais preferivelmente emuma quantidade na faixa de a partir de cerca de 1 a cerca de 2 equivalentes;mais preferivelmente ainda, cerca de 2 equivalentes; na presença de umagente redutor tais como NaBH(OAc)3, NaBH4, cianoboroidreto de sódio, esimilares, preferivelmente, NaBH(OAc)3,· em que o agente redutor está pre-ferivelmente presente em uma quantidade na faixa de a partir de cerca de 1a cerca de 2 equivalentes, mais preferivelmente em uma quantidade na fai-xa de a partir de cerca de 1,25 a cerca de 1,5 equivalente; na presença deuma base orgânica ou inorgânica tais como TEA, DlΡΕΑ, piridina, NaOH,KOH, e similares, preferivelmente 10% de NaOH aquoso; em um solventeorgânico tais como dicloroetano, THF, tolueno, acetonitrila, e similares, pre-ferivelmente, dicloroetano; opcionalmente na presença de uma fonte de áci-do tal como a argila ácida Montmorilonita K-10 (disponível a partir de Aldri-ch), Nafion-H (CA Reg. Ns 63937-00-8), e similares; para produzir o compos-to correspondente de fórmula (I).
Alguém versado na técnica reconhecerá que onde a quantidadedo composto de fórmula (XIV) é maior do que ou igual a cerca de 2 equiva-lentes, em seguida, um equivalente do composto de fórmula (XIV) age comoa base orgânica ou inorgânica para liberar o aldeído, o composto de fórmula(XIII) e, portanto, base orgânica ou inorgânica adicional não é necessária.
Alternativamente, o composto de fórmula (XVII) é reagido comuma base orgânica ou inorgânica tais como TEA, DIPEA, piridina, NaOH1KOH, e similares, preferivelmente 10% de NaOH aquoso; em que a baseestá preferivelmente presente em uma quantidade maior do que ou igual acerca de 1 equivalente, mais preferivelmente em uma quantidade na faixade a partir de cerca de 1 a cerca de 2 equivalentes; de acordo com métodosconhecidos para remover o bissulfito e liberar o composto correspondentede fórmula (XIII).
O composto de fórmula (XIII) é, em seguida, reagido com umcomposto apropriadamente substituído de fórmula (XIV), em que o compos-to de fórmula (XIV) está preferivelmente presente em uma quantidade maiordo que ou igual a cerca de 1 equivalente, preferivelmente em uma quantida-de na faixa de cerca de 1 a cerca de 2 equivalentes; na presença de um a-gente redutor tais como NaBH(OAc)3, NaBH4, cianoboroidreto de sódio, esimilares, preferivelmente, NaBH(OAc)3; em que o agente redutor está pre-ferivelmente presente em uma quantidade na faixa de a partir de cerca de 1a cerca de 2 equivalentes, mais preferivelmente em uma quantidade na fai-xa de a partir de cerca de 1,25 a cerca de 1,5 equivalente; opcionalmente napresença de uma fonte de ácido tal como a argila ácida Montmorilonita K-10(disponível a partir de Aldrich), Nafion-H (CA Reg. Ns 63937-00-8), e simila-res; em um solvente orgânico tais como THF, tolueno, acetonitrila, e simila-res, preferivelmente, THF; para produzir o composto correspondente defórmula (I).
Alternativamente, o composto de fórmula (XIII) é reagido comum composto apropriadamente substituído de fórmula (XIV) de acordo comos métodos como descrito aqui ou como descrito na Publicação do Pedidode Patente US 2004-0010746 A1, para produzir o composto correspondentede fórmula (I).
Preferivelmente, o composto de fórmula (I) é isolado de acordocom métodos conhecidos, por exemplo, por evaporação de solvente. Ocomposto de fórmula (I) pode ser também, opcionalmente, reagido de acor-do com métodos conhecidos, para produzir seu sal farmaceuticamente acei-tável correspondente.
Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada às me-lhorias no processo descrito na Publicação do Pedido de Patente US 2004-0010746 A1 para a preparação do composto de fórmula (Is), da mesmaforma conhecido como (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona, como descrito em mais detalhes no Esquema 4 abaixo.
<formula>formula see original document page 47</formula>
Esquema 4
Adequadamente, um composto apropriadamente substituído defórmula (Xs), também conhecido como 4-formil-benzaldeído, um compostoconhecido, é ativado de acordo com métodos conhecidos, para produzir ocomposto correspondente de fórmula (Xis), em que L é um grupo de saídaadequado tais como cloro, bromo, -0C(0)0-C1-4alquila, OBt (em que o a-gente ativador é HOBt), -imidazolida (em que o agente ativador é CDI), esimilares; preferivelmente cloro.
Por exemplo, em que L é cloro, o composto de fórmula (Xs) éreagido com um agente de cloração adequado tal como cloreto de oxalila,cloreto de tionila, oxicloreto de fósforo, e similares, preferivelmente cerca de1,05 equivalente de cloreto de tionila na presença de uma quantidade catalí-tica de DMF em um solvente orgânico tais como THF, tolueno, diclorometa-no, dicloroetano, acetonitrila, e similares, preferivelmente THF. Alternativa-mente, o composto de fórmula (Xs) é reagido com o reagente de Vilsmeier(cloreto de clorometileno-dimetil-amônio) em um solvente orgânico tal comoDCM; em uma temperatura na faixa de a partir de cerca de O0C a cerca detemperatura ambiente.
Preferivelmente, o composto de fórmula (XIs) não é isolado.
O composto de fórmula (XIs) é reagido com um composto apro-priadamente substituído de fórmula (XIIs), também conhecido como 4-isopropilpiperazina, um composto conhecido, em que o composto de fórmula(XIIs) está preferivelmente presente em uma quantidade igual a cerca de umequivalente, mais preferivelmente cerca de 0,95 equivalente; na presençade uma base orgânica ou inorgânica (sólida ou aquosa) tais como TEA, Dl-PEA, piridina, NaOH, KOH, carbonato de sódio, carbonato de potássio, esimilares, preferivelmente TEA; em que a base é orgânica, preferivelmentena ausência de água; em um solvente orgânico tais como THF, tolueno,acetonitrila, e similares, preferivelmente THF; para produzir o composto cor-respondente de fórmula (XIIIs).
Preferivelmente, o composto de fórmula (Xllls) não é isolado.
O composto de fórmula (XIIIs) é reagido com uma fonte ade-quada de bissulfito tais como NaHSO3, KHSO3, e similares, preferivelmenteNaHSO3 aquoso; em que a fonte de bissulfito está preferivelmente presenteem uma quantidade maior do que ou igual a cerca de um equivalente, maispreferivelmente em uma quantidade na faixa de a partir de cerca de 1 a cer-ca de 2 equivalentes, mais preferivelmente ainda em uma quantidade igual acerca de 1,2 equivalente; em um solvente orgânico polar tais como metanol,etanol, THF, DMF, acetonitrila, e similares, preferivelmente etanol; para pro-duzir o bissulfito correspondente, o composto de fórmula (XVIIs).
Preferivelmente, o composto de fórmula (XVIIs) é isolado pormétodos conhecidos, por exemplo, por filtração e lavagem com um solventeorgânico adequado tais etanol, hexano, e similares; e em seguida também,opcionalmente purificado, por métodos conhecidos, por exemplo, por recris-talização a partir de um solvente adequado tais como metanol, etanol, iso-propanol, acetonitrila, e similares, preferivelmente etanol.
O composto de fórmula (XVIIs) é reagido em um processo de 1etapa ou 2 etapas, em que o bissulfito é reagido para liberar o aldeído cor-respondente, o composto de fórmula (XIIIs) e o composto de aldeído defórmula (XIIIs) é reagido com o composto de fórmula (XIVs) para produzir ocomposto correspondente de fórmula (Is).
Mais especificamente, o composto de fórmula (XVIIs) é reagidocom um composto apropriadamente substituído de fórmula (XIVs), tambémconhecido como morfolina, um composto conhecido, em que o composto defórmula (XIVs) está preferivelmente presente em uma quantidade maior quecerca de um equivalente, mais preferivelmente em uma quantidade na faixade a partir de cerca de 1 a cerca de 2 equivalentes; mais preferivelmenteainda, cerca de 2 equivalentes; na presença de um agente redutor tais comoNaBH(OAc)3, NaBH4, cianoboroidreto de sódio, e similares, preferivelmente,NaBH(OAc)3; em que o agente redutor está preferivelmente presente emuma quantidade na faixa de a partir de cerca de 1 a cerca de 2 equivalentes,mais preferivelmente em uma quantidade na faixa de a partir de cerca de1,25 a cerca de 1,5 equivalente; na presença de uma base orgânica ou inor-gânica tais como TEA, DIPEA, piridina, NaOH, KOH, e similares, preferivel-mente 10% de NaOH aquoso; em um solvente orgânico tais como dicloroe-tano, THF, tolueno, acetonitrila, e similares, preferivelmente, dicloroetano;opcionalmente na presença de uma fonte de ácido tal como a argila ácidaMontmorilonita K-10 (disponível a partir de Aldrich), Nafion-H (CA Reg. Ns63937-00-8), e similares; para produzir o composto correspondente de fór-mula (Is).
Alguém versado na técnica reconhecerá que onde a quantidadedo composto de fórmula (XIVs) for maior do que ou igual a cerca de 2 equi-valentes, em seguida, um equivalente do composto de fórmula (XIVs) agecomo a base orgânica ou inorgânica para liberar o aldeído, o composto defórmula (XIIIs) e, portanto, base orgânica ou inorgânica adicional não é ne-cessária.Alternativamente, o composto de fórmula (XVIIs) é reagido comuma base orgânica ou inorgânica tais como TEA, DlΡΕΑ, piridina, NaOH,KOH, e similares, preferivelmente 10% de NaOH aquoso; em que a baseestá preferivelmente presente em uma quantidade maior do que ou igual acerca de 1 equivalente, mais preferivelmente em uma quantidade na faixade a partir de cerca de 1 a cerca de 2 equivalentes; de acordo com métodosconhecidos para remover o bissulfito e liberar o composto correspondentede fórmula (XIIIs).
O composto de fórmula (XIIIs) é, em seguida, reagido com umcomposto apropriadamente substituído de fórmula (XIVs), em que o com-posto de fórmula (XIVs) está preferivelmente presente em uma quantidademaior do que ou igual a cerca de 1 equivalente, preferivelmente em umaquantidade na faixa de cerca de 1 equivalente a cerca de 2 equivalentes; napresença de um agente redutor tais como NaBH(0Ac)3, NaBH4, cianoboroi-dreto de sódio, e similares, preferivelmente, NaBH(OAc)3; em que o agenteredutor está preferivelmente presente em uma quantidade na faixa de a par-tir de cerca de 1 a cerca de 2 equivalentes, mais preferivelmente em umaquantidade na faixa de a partir de cerca de 1,25 a cerca de 1,5 equivalente;opcionalmente na presença de uma fonte de ácido tal como a argila ácidaMontmorilonita K-10 (disponível a partir de Aldrich), Nafion-H (CA Reg. N963937-00-8), e similares; em um solvente orgânico tais como THF, tolueno,acetonitrila, e similares, preferivelmente, THF; para produzir o composto cor-respondente de fórmula (Is).
Alternativamente, o composto de fórmula (XIIIs) é reagido comum composto apropriadamente substituído de fórmula (XIVs) de acordo comos métodos como descrito aqui ou como descrito na Publicação do Pedidode Patente US 2004-0010746 A1, para produzir o composto correspondentede fórmula (Is).
Preferivelmente, o composto de fórmula (Is) é isolado de acordocom métodos conhecidos, por exemplo, por evaporação de solvente. Ocomposto de fórmula (Is) pode ser também, opcionalmente, reagido de a-cordo com métodos conhecidos, para produzir seu sal farmaceuticamenteaceitável correspondente, preferivelmente, seu sal de monossuccinato cor-respondente.
A presente invenção é também direcionada aos novos sais cris-talinos do composto de fórmula (I). Em uma modalidade, a presente inven-ção é direcionada a um sal de maleato, fumarato, succinato, hidrocloreto oubromidrato do composto de fórmula (I).
A presente invenção é também direcionada aos novos sais cris-talinos do composto de fórmula (ls). Em uma modalidade, a presente inven-ção é direcionada a um sal de maleato, fumarato, succinato, hidrocloreto oubromidrato do composto de fórmula (Is).
Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a umsal de succinato cristalino do composto de fórmula (ls). Em outra modalida-de, o sal de succinato cristalino do composto de fórmula (Is) é um sal demonossuccinato. O sal de monossuccinato cristalino do composto de fórmu-la (Is) é não higroscópico. O sal de monossuccinato do composto de fórmula(Is) foi determinado ser cristalino por XRD e DSC; e não higroscópico porDVS.
O sal de monossuccinato cristalino do composto de fórmula (Is)pode ser representado pela seguinte estrutura química:
<formula>formula see original document page 51</formula>
O sal de succinato cristalino do composto de fórmula (Is) podeser preparado para reagir o composto de fórmula (Is) com ácido sucínico;em que o ácido sucínico está preferivelmente presente em uma quantidadena faixa de a partir de cerca de 1 a cerca de 2 equivalentes, mais preferi-velmente cerca de 1,3 equivalente; em um solvente orgânico tal como THF,tolueno, acetonitrila, e similares, preferivelmente em um solvente orgânicono qual ácido sucínico é solúvel, mais preferivelmente em THF.
O sal de succinato cristalino do composto de fórmula (Is) é puri-ficado preferivelmente de acordo com métodos conhecidos, mais preferivel-mente por recristalização a partir de um solvente adequado tais como etanolabsoluto, metanol, álcool isopropílico, acetonitrila, e similares, preferivelmen-te a partir de etanol absoluto.
A presente invenção é também direcionada a um sal farmaceu-ticamente aceitável do composto de fórmula (Is) em que o sal é que um salde maleato, fumarato, hidrocloreto ou bromidrato do composto de fórmula(Is). Em outra modalidade, o sal do composto de fórmula (Is) é um sal debis-maleato, monofumarato, di-hidrocloreto ou di-bromidrato do composto defórmula (ls). Os sais de bis-maleato, monofumarato, di-hidrocloreto e di-bromidrato do composto de fórmula (Is) podem ser preparados para reagir ocomposto de fórmula (Is) com o ácido correspondente (isto é, ácido maléico,ácido fumárico, HCI e HBr, respectivamente), como descrito em mais deta-lhes nos Exemplos que seguem aqui.
O sal de bis-maleato do composto de fórmula (Is) foi determina-do para ser cristalino por XRD e DSC; e higroscópico por DVS. O sal de fu-marato do composto de fórmula (Is) foi determinado ser cristalino por XRD eDSC; e estável em umidades relativas de até cerca de 70% por DVS. O salde di-hidrocloreto do composto de fórmula (Is) foi determinado ser parcial-mente cristalino por XRD e DSC; e um mono-hidrato pelo Karl-Fisher e hi-groscópico por DVS. O sal de di-bromidrato do composto de fórmula (Is) foideterminado ser parcialmente cristalino por XRD e DSC; um semi-hidratopor Karl-Fisher; e higroscópico acima de cerca de 10% de RH por DVS.
Os sais do composto de fórmula (Is) podem ser caracterizadospor seu padrão de difração de pó de raios X correspondente. Os padrões dedifração de raio X listados aqui foram medidos empregando-se um detectorX-Celerator. A amostra foi carregada outra vez em um suporte de raio χconvencional e examinada a partir de 3 a 35°2Θ com um tamanho de etapade 0,0165°2Θ e um tempo por etapa de 10,16 segundos. A velocidade devarredura eficaz foi 0,2067°/s. A voltagem de instrumento e colocações atu-ais foram 45 kV e 40 mA.
O sal de monossuccinato cristalino do composto de fórmula (Is)pode ser caracterizado por seu padrão de difração de raios X, compreen-dendo os picos como listado na Tabela 1, abaixo.
Tabela 1
<table>table see original document page 53</column></row><table>
Preferivelmente, o sal de monossuccinato cristalino do compostode fórmula (Is) é caracterizado por seu padrão de XRD que compreendepicos que têm uma intensidade relativa maior do que ou igual a cerca de25%, como listado na Tabela 2 abaixo.
Tabela 2
<table>table see original document page 53</column></row><table>
Em uma modalidade, o sal de monossuccinato, cristalino docomposto de fórmula (Is) é caracterizado pelas posições de pico (em °2Θ)em seus espectros de XRD para picos com uma intensidade relativa maiorque cerca de 10%, preferivelmente com uma intensidade relativa maior quecerca de 25%.
O sal de monofumarato cristalino do composto de fórmula (Is)pode ser caracterizado por seu padrão de difração de raios X, compreen-dendo os picos como listado na Tabela 3, abaixo.
Tabela 3
<table>table see original document page 54</column></row><table>
Preferivelmente, o sal de monofumarato cristalino do compostode fórmula (Is) é caracterizado por seu padrão de XRD que compreendepicos que têm uma intensidade relativa maior do que ou igual a cerca de25%, como listado na Tabela 4 abaixo.
Tabela 4
<table>table see original document page 54</column></row><table>
Em uma modalidade, o sal de monofumarato, cristalino do com-posto de fórmula (Is) é caracterizado pelas posições de pico (em °2Θ) emseus espectros de XRD para picos com uma intensidade relativa maior quecerca de 10%, preferivelmente com uma intensidade relativa maior que cer-ca de 25%.
O sal de di-hidrocloreto cristalino do composto de fórmula (Is)pode ser caracterizado por seu padrão de difração de Raios X, compreen-dendo os picos como listado na Tabela 5, abaixo.
Tabela 5
<table>table see original document page 55</column></row><table>
Preferivelmente, o sal de di-hidrocloreto cristalino do compostode fórmula (Is) é caracterizado por seu padrão de XRD que compreendepicos que têm uma intensidade relativa maior do que ou igual a cerca de25%, como listado na Tabela 6 abaixo.
Tabela 6
<table>table see original document page 56</column></row><table>
Em uma modalidade, o sal de di-hidrocloreto, cristalino do com-posto de fórmula (Is) é caracterizado pelas posições de pico (em °2Θ) emseus espectros de XRD para picos com uma intensidade relativa maior quecerca de 10%, preferivelmente com uma intensidade relativa maior que cer-ca de 25%.
O sal de di-bromidrato cristalino do composto de fórmula (Is)pode ser caracterizado por seu padrão de difração de raios X, enquantocompreendendo os picos como listado na Tabela 7, abaixo.
Tabela 7
<table>table see original document page 56</column></row><table>Tabela 1 - continuação
<table>table see original document page 57</column></row><table>
Preferivelmente, o sal de di-bromidrato cristalino do compostode fórmula (Is) é caracterizado por seu padrão de XRD que compreendepicos que têm uma intensidade relativa maior do que ou igual a cerca de25%, como listado na Tabela 8 abaixo.
Tabela 8
<table>table see original document page 57</column></row><table>
Em uma modalidade, o sal de di-bromidrato, cristalino do com-posto de fórmula (Is) é caracterizado pelas posições de pico (em °2Θ) emseus espectros de XRD para picos com uma intensidade relativa maior quecerca de 10%, preferivelmente com uma intensidade relativa maior que cer-ca de 25%.
Os compostos ou composições da invenção podem ser formula- dos e administrados a um indivíduo por qualquer rotina convencional de ad-ministração, incluindo, porém não limitada à, administração intravenosa, o-ral, subcutânea, intramuscular, intradérmica e parenteral. A quantidade docomposto que é eficaz para tratar cada condição pode variar, e pode serdeterminada por alguém de experiência ordinária na técnica.
A presente invenção da mesma forma fornece composiçõesfarmacêuticas que compreendem um ou mais compostos desta invenção emassociação com um veículo farmaceuticamente aceitável e opcionalmenteagentes farmacêuticos adicionais tais como antagonistas de H1 ou SSRIs(Inibidores de Recaptação de Serotonina Seletivos). Preferivelmente, estas composições são em formas de dosagem unitária tais como pílulas, com-primidos, comprimidos revestidos, cápsulas (cada qual incluindo formula-ções de liberação imediata, liberação cronometrada e prolongada), pós,grânulos, suspensões ou soluções parenterais estéreis (incluindo xaropes eemulsões), aerossol medido ou sprays líquidos, gotas, ampolas, dispositivos auto-injetores ou supositórios; para administração oral, parenteral, intrana-sal, sublingual ou retal, ou para administração por inalação óü insuflação.Alternativamente, a composição pode ser apresentada em uma forma ade-quada para administração uma vez por semana ou uma vez por mês; porexemplo, um sal insolúvel do composto ativo, tal como o sal de decanoato, pode ser adaptado para fornecer uma preparação de depósito para injeçãointramuscular. Para preparar composições sólidas tais como comprimidos, oingrediente ativo principal é misturado com um veículo farmacêutico, porexemplo, ingredientes de comprimido conventionais tais como amido de mi-lho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magné- sio, fosfato de dicálcio ou gomas, e outros diluentes farmacêuticos, por e-xemplo, água, para formar uma composição de pré-formulação sólida quecontém uma mistura homogênea de um composto da presente invenção, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Ao referir-se a estas com-posições de pré-formulação como homogêneas, é indicado que o ingredien-te ativo é uniformemente espalhado ao longo da composição de forma que acomposição possa ser subdividida facilmente em formas de dosagem igual-mente eficazes tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta composiçãode pré-formulação sólida é, em seguida, subdividida em formas de dosagemunitária do tipo descrito acima contendo de 5 a cerca de 1000 mg do ingre-diente ativo da presente invenção. Exemplos incluem 5 mg, 7 mg, 10 mg, 15mg, 20 mg, 35 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 120 mg, 150 mg, e assim pordiante. Os comprimidos ou pílulas das composições descritas podem serrevestidos ou caso contrário compostos para fornecer uma forma de dosa-gem que proporciona a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o com-primido ou pílula pode compreender uma dosagem interna e um componen-te de dosagem externa, o último sendo na forma de um envelope sobre oanterior. Os dois componentes podem ser separados por uma camada enté-rica, que serve para resistir a desintegração no estômago e permite o com-ponente interno passar intacto no duodeno ou ser atrasado na liberação.Uma variedade de material pode ser empregada por tais revestimentos oucamadas entéricas, tais materiais incluindo vários ácidos poliméricos comtais materiais como verniz, álcool cetílico e acetato de celulose.
As formas líquidas nas quais os compostos e composições dapresente invenção podem ser incorporados para administração oralmenteou por injeção incluem, soluções aquosas, xaropes adequadamente aroma-tizados, suspensões em óleo ou aquosas, e emulsões aromatizadas comóleos comestíveis tais como óleo de caroço de algodão, óleo de gergelim,óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêu-ticos similares. Agentes de dispersão ou suspensão adequados para sus-pensões aquosas, incluem gomas sintéticas e naturais tais como tragacanto,acácia, alginato, dextrana, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, polivi-nil-pirrolidona ou gelatina.
Vantajosamente, compostos da presente invenção podem seradministrados em uma única dose diária, ou a dosagem diária total pode seradministrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes diariamente.
Além disso, compostos para a presente invenção podem ser administradosem forma intranasal por meio de uso tópico de veículos intranasais adequa-dos, ou por meio de emplastros de pele transdérmicos bem conhecidos poraqueles de experiência ordinária nessa técnica. Ser administrada na formade um sistema de liberação transdérmica, a administração de dosagem, cla-ro, será contínuo em vez de intermitente ao longo do regime de dosagem.
Por exemplo, para administração oral na forma de um comprimi-do ou cápsula, o componente de fármaco ativo pode ser combinado com umveículo inerte farmaceuticamente aceitável não-tóxico, oral tais como etanol,glicerol, água e similares. Além disso, quando desejados ou necessários,aglutinantes adequados, lubrificantes, agentes desintegrantes e agentescorantes podem da mesma forma ser incorporados na mistura. Aglutinantesadequados incluem, sem limitação, amido, gelatina, açúcares naturais talcomo glicose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéti-cas tal como acácia, tragacanto ou oleato de sódio, estearato de sódio, es-tearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódioe similares. Desintegradores incluem, sem limitação, amido, metil celulose,ágar, bentonita, goma xantana e similares.
O composto da presente invenção pode da mesma forma seradministrado na forma ae sistemas de liberação de lipossoma, tais comovesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes, e vesícu-las multilamelares. Lipossomas podem ser formados a partir de uma varie-dade de fosfolipídeos, tais como colesterol, rstearilamina ou fofatidilcolinas.
Compostos da presente invenção podem da mesma forma serliberados pelo uso de anticorpos monoclonais como veículos individuais aosquais as moléculas de composto são acopladas. Os compostos da presenteinvenção podem da mesma forma ser acoplados com polímeros solúveiscomo veículos de fármaco alvejáveis. Tais polímeros podem incluir polivinil-pirrolidona, copolímero de pirano, poliidroxipropilmetacrilamidafenol, polii-droxietilaspartamidefenol, ou polietilenooxidopolilisina substituída com resí-duo de palmitoíla. Além disso, os compostos da presente invenção podemser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis na obtençãode liberação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido poliláctico, poli-epsilon caprolactona, ácido poliidróxi butírico, polioésteres, poliacetais, poli-didropiranos, policianoacrilatos e copolímeros de bloco antipáticos ou reticu-lados de hidrogéis.
Compostos desta invenção podem ser administrados em quais-quer das composições anteriores e de acordo com os regimes de dosagemestabelecidos na técnica sempre que o tratamento for requerido.
A dosagem diária dos produtos pode ser variada em uma amplafaixa a partir de 1 a 1,000 mg por humano adulto por dia. Para administra-ção oral, as composições são fornecidas preferivelmente na forma de com-primidos que contêm 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 250 e 500 mili-gramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao indiví-duo a ser tratado. Uma quantidade eficaz do fármaco é ordinariamente for-necida em um nível de dosagem de a partir de cerca de 0,01 mg/kg a cercade 20 mg/kg do peso corporal por dia. Preferivelmente, a faixa é a partir decerca de 0,02 mg/kg a cerca de 10 mg/kg do peso corporal por dia, e espe-cialmente a partir de cerca de 0,05 mg/kg a cerca de 10 mg/kg do peso cor-poral por dia. Os compostos podem ser administrados em um regime de 1 a4 vezes por dia.
Dosagens ideais a ser administradas podem ser determinadasfacilmente por aqueles versados na técnica, e variarão com o composto par-ticular empregado, do modo de administração, da resistência da preparação,do modo de administração, e do avanço da condição da doença. Além dis-so, fatores associados com o paciente particular a ser tratado, incluindo ida-de do paciente, peso, dieta e tempo de administração, resultarão na neces-sidade de ajustar as dosagens.
Os Exemplos seguintes são mencionados para ajudar na com-preensão da invenção, e não estão destinados e não devem ser interpreta-dos para limitar de qualquer maneira a invenção mencionada nas reivindica-ções que seguem em seguida.
Nos Exemplos que seguem, alguns produtos de síntese são lis-tados como tendo sido isolados como um resíduo. Será entendido por al-guém de experiência ordinária na técnica que o termo "resíduo" não limita oestado físico no qual o produto foi isolado e pode incluir, por exemplo, umsólido, um óleo, uma espuma, um amido, um xarope, e similares.
Examplel
Cloreto de 4-Formil-benzoíla
<formula>formula see original document page 62</formula>
A uma suspensão fina de 4-carboxibenzaldeído (600g, 3,92 mol)em tetraidrofurano (2664g, 36,57 mol) foi adicionado dimetilformadeído(11,48g, 0,16mol) e a mistura de reação foi resfriada a 0-5°C com um banhode gelo. A mistura de reação foi, em seguida, agitada a 0°C enquanto clore-to de oxalila (608,69g, 4,70 mois) foi adicionado lentamente. A mistura dereação foi agitada até que fosse julgada completa por 1HRMN para produziro composto do título. A mistura de reação foi empregada na próxima etapasem outra manipulação.
1HRMN (CDCI3): 10,15 (s, 1H), 8,35 (d, 2H), 8,05 (d, 2H)
Exemplo 2
4-(4-lsopropil-piperazina-1-carbonil)-benzaldeído
<formula>formula see original document page 62</formula>
Uma solução de cloreto de 4-formil-benzoíla (2,80, 16,65 mois)(preparada como no Exemplo 1 acima) em tolueno (43,3g, 469,39 mmols)foi adicionada lentamente a uma solução de NaHCO3 (0,8g, 9,52 mmols) e4-isopropilpiperazina (2,50g, 18,35mmols) em água (5g, 277 mmols) a 0°C.A mistura de reação foi agitada vigorosamente até que a reação fosse julga-da completa. As camadas foram divididas e a fase de tolueno foi concentra-da para produzir o composto do título como um óleo amarelo.1HRMN (CDCI3): 10,15 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 3,75 (br s, 2H),3,40 (br s, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,55 (br s, 2H), 2,41 (br s, 2H), 1,09 (d, 6H)Exemplo 3
4-(4-lsopropil-piperazina-1-carbonil)-benzaldeído
<formula>formula see original document page 63</formula>
4-lsopropÍI-piperazina (79,53g, 0,620mol), THF (444g, 5,04 mol),água (36g, 2 mol) e uma solução a 50% de hidróxido de sódio (130,6g,1,63mol) foram carregados em um vaso de reação e resfriado a 0-5°C. Clo-reto de 4-formil-benzoíla em THF (110,08g, 0,630 mol) foi adicionado à mis-tura de reação de 4-isopropil-piperazina enquanto mantendo a temperaturaabaixo de cerca de 10°C. A suspensão branca resultante foi agitada emtemperatura ambiente até que a reação fosse julgada completa. Água foiadicionada à suspensão de reação e a solução nebulosa resultante foi filtra-da em Celite para remover os insolúveis. A solução de reação filtrada foiassentada e a camada de água foi removida. A camada de THF/produto foisecada consecutivamente com sulfato de magnésio e peneiras moleculares.A solução de produto (KF < 0,5%) foi armazenada a 5°C durante uso semoutras manipulações.Exemplo 4
(4-lsopropil-piperazin-1-ilH4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona<formula>formula see original document page 64</formula>
A uma solução de 4-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-benzaldeído (4,0 g, 15,38 mmols) em THF (40 mL) foi adicionado morfolina(2,9 g, 33,83 mmols), e a mistura resultante foi agitada em temperatura am-biente durante 1 h antes que fosse resfriada a 0°C com um banho de gelo. Amistura de reação foi, em seguida, tratada com NaBH(OAc)3 (4,56 g, 21,53mmols) em porções durante 15 min. A suspensão resultante foi agitada emtemperatura ambiente até que fosse julgada completa por HPLC. Depois deconclusão, 10% de NaOH (25mL) foi adicionado e a reação foi vigorosamen-te agitada durante 15 min. As fases foram separadas e a camada aquosa foiextraída com THF (20 mL). As camadas orgânicas foram extraídas combi-nadas, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas para produzir o compostodo título como um óleo amarelo.
1H RMN (CDCI3): 7,36 (s, 4H), 3,79 (br s, 2H), 3,71 (t, 4H), 3,51 (s, 2H), 3,44(br s, 2H), 2,76-2,69 (m, 1H), 2,59 (br s, 2H), 2,44 (t, 6H), 1,05 (d, 6H).
Exemplo 5
(4-lsopropil-pipera2in-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona<formula>formula see original document page 65</formula>
Uma solução de THF de 1-(4-formilbenzoil)-4-isopropilpiperazina(contendo 945g de 1-(4-formilbenzoil)-4-isopropilpiperazina e 3879 g deTHF) foi carregada em um vaso de reação seguido pela adição de morfolina(576,3g, 6,55 mol). Depois de 20 min, a reação foi resfriada a cerca de 0-10°C e triacetoxiboroidreto de sódio (1167,3g, 5,23 mol) foi adicionado emporções. Na conclusão da reação, solução de hidróxido de sódio a 10%(3623,2 mL, 9,06 mol) foi adicionado lentamente e a mistura de reação foiagitada durante 20 min. As camadas foram separadas, e a camada aquosafoi lavada com THF. As camadas orgânicas combinadas foram secadas emsulfato de magnésio. A solução de THF secada de (4-lsopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona foi empregada sem outras manipulações.
Exemplo 6
Sal de Monossuccinato de (4-lsopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona<formula>formula see original document page 66</formula>
Uma solução de THF (278,0g) de (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona bruto (59,4g, 0,179 mol) foi aquecida a40°C e ácido sucínico (27,53g, 0,233 mol) foi adicionado. A mistura de rea-ção foi aquecida a 60°C e filtrada em um frasco limpo. A solução resultantefoi reaquecida a 60°C e, em seguida, resfriada lentamente, primeiro emtemperatura ambiente e, em seguida, a -7°C. A suspensão resultante sus-tentada a -7°C e filtrada. A massa filtrante foi lavada com THF (60 mL) e osólido foi secado durante a noite a 50°C sob vácuo total para produzir sal demonossuccinato bruto como um sólido branco.
Uma suspensão do sal de monossuccinato bruto (701,3g, 1,56mol) em etanol (7,01 L) foi aquecida a 60-65°C. Qualquer material insolúvelfoi removido por filtração. A solução clara resultante foi resfriada lentamentea
-7°C. A suspensão foi filtrada e lavada com etanol (700 mL). A massa filtran-te foi secada durante a noite a 50°C sob vácuo total para produzir o sal demonossuccinato como um sólido cristalino branco.
P.F.: 154-156°C
Análise elementar Para C19H29N3O2 χ C4H6O2:
Calculado: C. 61,45; H. 7,85; N. 9,35; H2O, < 0,1%
Encontrado: C. 61,42; H. 7,84; N. 9,29; H2O, < 0,1%
EM: [M + H]+ = 332; [2M + H]+ = 685.Exemplo 7
Sal de Monofumarato de (4-lsopropil-piperazin-1-ilH4-morfolin-4-ilmetil-feniQ-metanona
<formula>formula see original document page 67</formula>
A uma solução de THF (40mL) de (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona (3,0 g, 9,0 mmols) foi adicionado THF (40mL) e ácido fumárico (3,3 g, 28,4mmols). A mistura resultante foi aquecida a60°C e agitada durante 0,5h. A suspensão resultante foi resfriada a 0°C e osprecipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com THF (20mL), e secados em um forno a vácuo a 65°C durante 20 h para produzir ocomposto do título bruto como um sólido branco.
Uma suspensão de (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona bruto, monofumarato (5,7g, 12,7mmols) em EtOHabsoluto (110 mL) foi aquecida a 70°C. Qualquer material insolúvel foi re-movido por filtração através de uma almofada de Celite. O filtrado foi rea-quecido a 65°C e em seguida resfriado a 0°C. O precipitado foi coletado porfiltração e lavado com MTBE (20 mL). Os sólidos foram secados em um for-no a vácuo a 65°C durante 20 h para produzir o composto do título como umsólido branco.P.F.: 196-198°CAnálise elementar para C19H29N3O2 χ C4H4O4:Calculado: C, 61,73; H, 7,43; N, 9,39,Encontrado: C, 61,44; H, 7,50; N, 9,30,Exemplo 8
(4-lsopropil-piperazin-1 -il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona, sal demonoidrato de dicloridrato,
<formula>formula see original document page 68</formula>
Uma solução de (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona (2,0 g, 6,0 mmols) em EtOH absoluto (20 mL) foi tratadacom HCI(g) (0,5g, 13,7mmols) em temperatura ambiente. A suspensão resul-tante foi agitada durante 1 h, e em seguida MTBE (5 mL) foi adicionado. Asuspensão foi resfriada a O0C e filtrada. A massa filtrante foi lavada comMTBE (20 ml_), e o sólido foi secado em um forno a vácuo a 60°C durante20 h para produzir o composto do título bruto como um sólido branco.
Uma suspensão bruto de (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona, dicloridrato (2,1 g, 5,2mmols) em EtOH absoluto(30 mL) foi aquecida a 78°C e H2O (2,2mL) foi adicionada. A solução resul-tante foi resfriada em temperatura ambiente e MTBE (5mL) foi adicionado. Asuspensão resultante foi resfriada a 0°C e filtrada. A massa filtrante foi lava-da com MeOH (15 mL). Os sólidos foram secados em um forno a vácuo a105°C durante 20 h para produzir o composto do título como um sólidobranco.
P.F.: decomp >220°CAnálise elementar para C19H29N3O2 χ 2HCI χ H2O:Calculado: C1 53,97; Η, 7,81; Ν, 9,94; Cl, 16,81;Encontrado: C, 54,13; Η, 7,50; Ν, 9,90; Cl, 16,68; KF: 4,02%Exemplo 9
(4-lsopropil-piperazin-1 -iO-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona. sal desemi-hidrato de diidrobrometo,
<formula>formula see original document page 69</formula>
A uma solução de THF (40mL) de (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona (3,0 g, 9,0 mmols) foi adicionado THF (40mL) e solução de brometo de hidrogênio a 30% em ácido acético (3,7ml_,18,6 mmols) enquanto mantendo a temperatura entre 15°C e 20°C. A sus-pensão resultante foi agitada durante 1 h, e em seguida resfriada a 0°C. Oprecipitado foi coletado por filtração, lavado com THF (20 mL), e secado emum forno a vácuo a 65°C durante 20 h para produzir o composto do títulobruto como um sólido branco.
Uma suspensão de (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona bruto, diidrobrometo (4,9g, 9,9mmols) em MeOH (50mL) foi aquecida a 65°C. A solução resultante foi resfriada a 0°C e o precipi-tado foi coletado por filtração e lavado com MeOH (15 mL). Os sólidos foramsecados em um forno a vácüo à 65°C durante 20 h para produzir o compos-to do título como um sólido branco.P.F.: decomp de >290°C
Análise elementar para C19H29N3O2 χ 2 HBr χ 0,5H2O:Calculado: C, 45,39; H, 6,37; N, 8,36; Br, 31,85,Encontrado: C, 45,60; H1 6,32; N, 8,36; Br, 33,41,KF: 2,02%Exemplo 10
Sal de Bis-maleato de (4-lsopropil-piperazin-1-ilH4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona
<formula>formula see original document page 70</formula>
A uma solução de (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona (3,0 g, 9,05 mmols) em EtOH absoluto (20 mL) foi adiciona-do, por um funil de adição, uma solução de ácido maléico (3,3 g, 19,8mmols) em EtOH absoluto (20 mL) durante durante 10 min. A suspensãoresultante foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min, a 75°C du-rante 30 min, e foi, em seguida, permitida resfriar em temperatura ambientedurante 15 h. A mistura de reação foi resfriada também a O0C e foi, em se-guida, agitada durante 2 h. O precipitado resultante foi coletado por filtraçãopor sucção e lavado com EtOH frio (20 mL). O sólido úmido foi secado emum forno a vácuo a 40°C durante 6 h para produzir o composto do título co-mo material bruto, como um sólido branco.
Uma suspensão do (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona bruto, sal de bis-maleato (3,0 g) em EtOH absoluto(30 mL) foi aquecido a 75°C durante 1 h, e a solução resultante foi filtradaatravés de uma frita de vidro de porosidade fina. O filtrado foi aquecido a75°C e em seguida resfriado em temperatura ambiente durante 2 h, comagitação, e Et20 (10 mL) foi adicionado. A suspensão resultante foi resfria-da a O0C durante 2 h, o precipitado foi coletado por filtração por sucção elavado com Et2O (20 mL) sob proteção de nitrogênio. Os sólidos foram se-cados em um forno a vácuo a 45°C durante 20 h para produzir o compostodo título como um sólido cristalino branco.PF: 154,1 0C
Análise elementar para C27H37N3O10:Calculado: C, 57,54; Η, 6,62; Ν, 7,46,Encontrado: C, 57,44; Η, 6,66; Ν, 7,33.Exemplo 11
Protocolo de análise para Compostos Preparados como no Exemplos12-29
Hewlett Packard HPLC, Zorbax Eclipse XDB-C8, 5 uM, colunade 4,6 χ 150 mm; Solventes empregados foram H20/CH3CN/0,05% de ÁcidoTrifluoroacético; condições de Gradiente foram 1% - 99% de gradiente deCH3CN durante 8 min, 99% de CH3CN durante 2 min.
Todas as reações foram realizadas sob uma atmosfera de nitro-gênio.
Espectros de massa foram obtidos em um Agilent série 1100MSD empregando-se ionização por eletrospray (ESI) em modos positivos ounegativos como indicado.
Cromatografia de camada fina foi realizada empregando-se pla-cas de sílica-gel pré-revestidas de 2,5 cm χ 7,5 cm 250 μm ou 5,0 cm χ 10,0cm 250 μιη Merck sílica-gel 60 F254- Cromatografia de camada fina prepara-tiva foi realizada empregando-se placas pré-revestidas de 20 cm χ 20 cm 0,5mm EM Science silica gel 60 F254 com uma zona de concentração de 20 cmχ 4 cm.
Espectros de RMN foram obtidos em um espectrômetro Brukermodelo DPX400 modelo (400 MHz) ou DPX500 (500 MHz). O formato dosdados de 1H RMN abaixo é: troca química em ppm abaixo do campo da re-ferência de tetrametilsilano (multiplicidade, constante de acoplamento J emHz, integração).Exemplo 12
Dicloridrato de 1-isopropil piperazina
<formula>formula see original document page 71</formula>A uma solução de piperazina-1-carboxilato de terc-butila (100 g)e acetona (48 mL) em CH2CI2 (1 L) foram adicionados ácido acético (31 mL)e NaBH(OAc)3 (170 g). A mistura de reação foi agitada durante 18 h, emseguida foi diluída com 1 N de NaOH (500 mL), e extraída com CH2CI2 (500mL χ 2). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) econcentradas em um resíduo. O resíduo foi dissolvido em MeOH (200 mL) e4 M de HCI em 1,4-dioxano (700 mL) foram adicionados à mistura de reaçãoem um período de várias horas. Depois de 18 h, a mistura de reação foiconcentrada para produzir um sólido que foi lavado com Et2O (500 mL χ 2) esecada para produzir o composto do título como um sólido branco durante anoite.
1H RMN (CD3OD): 3,76-3,51 (m, 9H), 1,44 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Exemplo 13
Cloreto de 4-formil-benzoíla
<formula>formula see original document page 72</formula>
Uma suspencao de cloreto de (clorometileno)dimetilamonio (Re-agente de Vilsmeier; 37,7 g, 0,280 mol) em CH2CI2 (300 mL) a 0°C foi trata-da com 4-carboxibenzaldeído (40,0 g, 267 mmols) em uma porção. A mistu-ra de reação foi agitada a 0°C durante 30 min, em seguida em temperaturaambiente durante 2 h. Análise de HPLC de uma alíquota da mistura de rea-ção extinguida em MeOH indicou consumo de 4-carboxibenzaldeído. A mis-tura de reação foi filtrada através de uma frita de vidro de porosidade média.O filtrado, contendo o composto do título, foi armazenado a O0C1 e empre-gado na próxima etapa sem outra manipulação.Exemplo 14
4-(4-lsopropil-piperazina-1-carbonil)-benzaldeído
<formula>formula see original document page 73</formula>
A uma suspensão de sal de dicloridrato de isopropil piperazina(52,5 g, 262 mmols) (preparada como no Exemplo 12 acima) em CH2CI2 foi adicionado Et3N (83,5 g, 827 mmols) e a suspensão resultante foi agitadaem temperatura ambiente durante 1 h, em seguida a 0ºC durante 30 min. Amistura de reação foi filtrada através de uma frita de vidro de porosidademédia e o filtrado foi resfriado a 0°C. Uma solução de cloreto de 4-formilbenzoíla em CH2CI2 foi adicionada por um funil de adição em um fluxo lento durante 30 min. A mistura resultante foi agitada a 0ºC durante 30 min, emseguida em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi res-friada a 0ºC e filtrada através de uma frita de vidro de porosidade média. Ofiltrado foi lavado com H2O, 0,5 N de NaOH, e salmoura (1 X 400 mL cada).A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada para produzir um óleo (59,8 g). A trituração do óleo com Et2O anidroso (275 mL), seguida porremoção do solvente em um evaporater-rotativo produziu o composto dotítulo como um óleo amarelo-marrom pálido.HPLC: RT = 5,43 min.Exemplo 15
Sal sódico de ácido hidróxi-r4-f4-isopropil-piperazina-1-carbonilMenil1-metanossulfônico
<formula>formula see original document page 73</formula>
Uma solução de 4-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-benzaldeído (20,0 g, 76,9 mmols) em EtOH (200 mL) foi agitada em tempe-ratura ambiente durante 15 min. À solução resultante foi adicionada umasolução de NaHSO3 (9,6 g) em H2O (25 mL), gota a gota durante 30 min. Asuspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, emseguida resfriada a O0C e agitada durante 3 h, adicionando EtOH periodica-mente (200 mL total) para auxiliar a agitação. Um precipitado formou-se e foicoletado por filtração por sucção através de uma frita de vidro revestida compapel filtro. A massa filtrante foi lavada com hexano (1 X 50 mL), e secadasob vácuo durante 16 h para produzir o composto do título como um sólidobranco.
PF: 275 °C (dec.)
A pureza do composto foi determinada por dissolução do aduzi-do de bissulfito em 1:1 de 1 N de NaOH/MeOH e análise por HPLC. Alémdisso, o produto liberado foi extraído em EtOAc e a camada orgânica anali-sada por TLC (MeOH/CH2CI2, 1:9). Exposição prolongada em uma câmarade iodo indicou uma única mancha (Rf = 0,71).
Exemplo 16
4-(4-lsopropil-piperazina-1-carbonil)-benzaldeído
<formula>formula see original document page 74</formula>
A uma suspensão de sal sódico de ácido hidróxi-[4-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-metanossulfônico (49,0 g, 135 mmols) em H2Ode-ionizada (490 mL) a O0C foi adicionado 1 N de NaOH (100 mL) em por-ções de 10 mL com agitação vigorosa. Uma solução clara resultou (pH 12),a qual foi agitada a O0C durante 1 h, em seguida em temperatura ambientedurante 30 min. A solução aquosa foi extraída com EtOAc (3 χ 200 mL), se-guida por CH2CI2 (3 χ 200 mL). As camadas orgânicas foram extraídas com-binadas, lavadas com salmoura (1 χ 300 mL), secadas (Na2SO4) e concen-tradas para produzir o composto do título como um óleo amarelo pálido.HPLC: Rt = 5,43 minEM (ESI): calculado para Ci5H2ON2O2, 260,33; m/z encontrado, 261,1 (M+1)1H RMN (CDCI3): 10,1 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz,2H), 3,83 (br s, 2Hj, 3,41 (br s, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,64 (br s, 2H), 2,48 (br s,2H), 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 6H).Exemplo 17
(4-lsopropil-pipera2Ín-1-ilH4-morfolin-4-ilmetll-fenil)-metanona
<formula>formula see original document page 75</formula>
A uma solução de 4-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-benzaldeído (32,0 g, 123 mmols) em THF (650 mL) foi adicionado morfolina(21,4 g, 246 mmols), em um fluxo lento por um funil de adição durante 15min, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 40min. A mistura de reação foi tratada com NaBH(OAc)3 (38,4 g, 172 mmols)em porções durante 40 min, foi agitada em temperatura ambiente durante16 h, e, em seguida, concentrada em um resíduo. O resíduo foi diluído comEtOAc (400 mL), resfriado a 0°C, e tratado com 1 N de NaOH (250 mL). Asolução bifásica agitada a 0°C durante 30 min. As fases foram separadas ea camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 X 200 mL) e CH2CI2 (2 X 100mL). As camadas orgânicas foram extraídas combinadas, lavadas com sal-moura (1 χ 300 mL), secadas (Na2SO4), e concentradas para produzir ocomposto do título como um óleo amarelo pálido.HPLC: Rt = 4,69 min
EM (ESI): calculado para Ci9H29N3O2, 331,23; m/z encontrado, 332,2 (M+1)1H RMN (CDCI3): 7,36 (s, 4H), 3,79 (br s, 2H), 3,71 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,51(s, 2H), 3,44 (br s, 2H), 2,76-2,69 (m, 1H), 2,59 (br s, 2H>, 2,44 (t, J = 4,4 Hz,6H), 1,05 (d, J = 6,5 Hz, 6H).Exemplo 18
Sal de bis-maleato de (4-lsopropil-piperazin-1-il)-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona
<formula>formula see original document page 76</formula>
A uma solução de (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona (34,0 g, 102,7 mmols) em EtOH absoluto (200 mL) foi adi-cionado, por um funil de adição, uma solução de ácido maléico (23,9 g, 206mmols) em EtOH absoluto (200 mL) durante 15 min. A suspensão resultantefoi agitada em temperatura ambiente durante 30 min, a 75°C durante 1 h, efoi, em seguida, permitida resfriar em temperatura ambiente durante 16 h. Amistura de reação foi resfriada também a 0°C e foi agitada durante 2 h. Amistura de reação foi diluída com Et2O (50 mL) e agitada durante 30 min. Oprecipitado resultante foi coletado por filtração por sucção, lavado com E-t0H/Et20 frio (4:1, 100 mL χ 2), e secado em um forno a vácuo a 40°C du-rante 20 h para produzir o composto do título como material bruto, como umsólido branco.
Uma suspensão de (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona bruto, sal de bis-maleato (90,5 g) em EtOH absoluto(905 mL) foi aquecida a 75°C durante 1 h, e a solução resultante foi filtradaatravés de uma frita de vidro de porosidade fina. O filtrado foi resfriado emtemperatura ambiente durante 20 h, com agitação. A suspensão resultantefoi resfriada a 0°C durante 2 h, e o precipitado foi coletado por filtração porsucção e lavada com Et2O (2 χ 200 mL). Os sólidos foram secados em umforno a vácuo a 40°C durante 20 h para produzir o composto do título comoum sólido cristalino branco.
PF: 148-150°C
EM (ESI): calculado para C19H29N3O2, 331,23; m/z encontrado, 332,2 (M+1)1H RMN (CD3OD): 7,54-7,48 (m, 4Η), 6,26 (s, 4Η), 4,23 (s, 2Η), 3,85 (br m,8H), 3,56 (br s, 1H), 3,42-3,32 (br s, 4H), 3,13 (br s, 4H), 1,38 (d, J = 6,6 Hz,6H). Análise calculado para C27H3TN3O10: C, 57,54; H, 6,62; N, 7,46. Encon-trado: C, 57,52; H, 6,73; N, 7,54.
Exemplo 19
Cloreto de 4-formil-benzoíla
<formula>formula see original document page 77</formula
Uma solução de 4-carboxibenzaldeído (30,0 g, 0,200 mol) emtolueno (300 mL) foi tratado com cloreto de tionila (28,6 g, 0,240 mol) e DMF(1,0 mL). A mistura de reação foi aquecida às 100°C durante 2 h durantecujo tempo os sólidos dissolveram-se para produzir uma solução coloridaamarelo pálido. A mistura de reação foi resfriada a 0°C para produzir umasolução do composto do título em tolueno que, foi empregado sem outramanipulação.
Exemplo 20
Sal sódico de ácido Hidroxi-[4-(4-isopropil-piperazine-1-carbonil)-fenil]-metanossulfônico
<formula>formula see original document page 77</formula>
Uma solucao de NAOH (24,0 g 0,600 mol) em H2O de-ionizada(240 mL) e tolueno (60 mL) a 0°C foi tratada com sal de dicloridrato de iso-propil piperazina (39,0 g, 194 mmols). A solução bifásica resultante foi agi-tada a 0°C durante 30 min. Uma solução de cloreto de 4-formil-benzoíla emtolueno foi adicionada em um fluxo lento por um funil de adição durante 1 h,com agitação mecânica vigorosa. A mistura foi permitida aquecer em tempe-ratura ambiente durante 16 h, em seguida resfriada a 0°C, e o pH ajustadoem 10 com 1 N de NaOH. As fases foram separadas e a camada aquosa foiextraída com tolueno (2 χ 200 mL). As camadas orgânicas foram extraídascombinadas, lavadas com salmoura (200 mL), e concentradas para produzir4-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-benzaldeído (52,5 g, equilíbrio de mas-sa 101%) como um óleo amarelo-marrom, pálido. O óleo foi dissolvido emEtOH (600 mL) e, com agitação mecânica vigorosa, foi tratado com uma so-lução de NaHSO3 (23,1 g, 222 mmols) em H2O de-ionizada (50 mL) que foiadicionada por um funil de adição durante 30 min. A mistura resultante foiagitada em temperatura ambiente durante 48 h, e em seguida resfriada a0°C. Éter metil-terc-butílico (500 mL) foi adicionado e a suspensão resultan-te foi agitada durante 30 min. O precipitado foi coletado por filtração porsucção através de uma frita de vidro de porosidade média, lavado com E-tOH/EtOAc frio (5:1, 3 χ 60 mL). Os sólidos foram secados sob vácuo duran-te 2 h, em seguida a 40°C em um forno a vácuo durante 16 h para produziro composto do título como um sólido branco.HPLC: RT = 5,43 minPF: 275 C (dec.)Exemplo 21(4-lsopropil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona
<formula>formula see original document page 78</formula>
Uma mistura de sal sódico de ácido hidróxi-[4-(4-isopropil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-metanossulfônico (54,6 g, 0,150 mol), piperidina(28,0 g, 0,330 mol), e MontmoriIonita-KIO (10,9 g, 20% em peso relativo aomaterial de partida) em dicloroetano (820 mL) foi agitada em temperaturaambiente durante 16 h. NaBH(OAc)3 (44,5 g, 210,0 mmols) foi adicionadoem porções durante 1 h, e a suspensão resultante foi agitada em temperatu-ra ambiente durante 5 h. Terra diatomácea (5,4 g) foi adicionada e a sus-pensão foi agitada durante um adicional de 30 min. A mistura de reação foifiltrada através de um bloco de terra diatomácea, enxaguando com dicloroe-tano (2 χ 100 mL). O filtrado foi lavado com 1 N de NaOH (2 χ 200 mL). Ascamadas aquosas foram extraídas combinadas e extraídas outra vez comdicloroetano (2 χ 100 mL). As camadas orgânicas foram extraídas combina-das, secadas (Na2SO4)1 e concentradas para produzir o composto do títulocomo sua base livre correspondente, como um óleo amarelo pálido.HPLC: RT = 4,76 min
EM (ESI): calculado para C20H3IN3O, 329,25; m/z encontrado, 330,2 (M+1)1H RMN (CDCI3): 7,35 (s, 4H), 3,79 (br s, 2H), 3,48 (br s, 2H), 3,45 (br s,2H), 2,72 (m, 1H), 2,59 (br s, 2H), 2,45 (br s, 2 H), 2,38 (br s, 4H), 1,60-1,55(m,4H), 1,48-1,40 (m,2H), 1,06 (d, J = 6,3 Hz, 6H).Exemplo 22
Sal de bis-maleato de (4-lsopropil-piperazin-1-ilH4-pÍperidin-1-ilmetil-fenil-metanona
<formula>formula see original document page 79</formula>
A uma solução mecanicamente agitada de (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona (40,0 g, 122 mmols) emEtOH absoluto (800 mL) foi adicionado, por um funil de adição, uma soluçãode ácido maléico (28,2 g, 243 mmols) em EtOH absoluto (200 mL) durante30 min. A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente duran-te 16 h, em seguida diluída com Et2O (200 mL), resfriada a 0°C, e agitadadurante 2 h. O precipitado foi coletado por filtração por sucção, lavado comEt0H/Et20 frio (4:1, 3 χ 100 mL). Os sólidos foram secados sob vácuo paraproduzir o composto do título bruto como um sólido branco.
Uma suspensão mecanicamente agitada do material bruto (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-metanona, sal de bis-maleato) (89,0 g) em EtOH absoluto (1780 mL) foi aquecido a 75°C durante1 h. A solução amarela pálida resultando foi permitida resfriar em temperatu-ra ambiente com agitação durante 36 h, em seguida diluída com Et2O (220mL), resfriada a 0°C, e agitada durante 3 h. O precipitado foi coletado porfiltração por sucção, lavado com Et2O (2 χ 100 mL). Os sólidos foram seca-dos sob vácuo durante 16 h para produzir o composto do título como umsólido cristalino branco.
PF: 165-167 0C
EM (ESI): calculado para C20H3IN3O1 329,25; m/z encontrado, 330,2 (M+1)Análise calculado para C28H39N3O9: C, 59,88; H, 7,00; N, 7,48.
Encontrado: C, 59,56; H, 7,29; N, 7,40,
Exemplo 23
Exemplos representativos de Aminação Redutiva de Aduzidos de Bis-sulfito:
Método A
Uma suspensão de aduzido de bissulfito de benzaldeído comolistado na Tabela 3 abaixo (5,0 mmols), MontmoriIonita-KIO (0,21 g), e mor-folina (10,0 mmols) em dicloroetano (20 mL) foi agitada em temperaturaambiente durante 45 min. NaBH(OAc)3 (7,0 mmols) foi adicionado em por-ções durante cerca de 30 min. Depois de 4 h, a mistura de reação foi diluídacom EtOAc (80 mL), filtrada, e lavada com 1 N de NaOH (25 mL) seguidopor salmoura (25 mL). A camada orgânica foi secada (MgSO^ e concentra-da para produzir 4-benzil-morfolina como um óleo. Em casos onde Montmo-rilonita K-10 não foi empregada, a etapa de filtração após a conclusão dareação não foi necessária.
Método de Purificação geral
O produto bruto a partir do Método A foi dissolvido em EtOAc(50 mL) e a camada orgânica foi extraída com 1,5 N de HCI (25 mL). A ca-mada aquosa foi basificada em aprox. pH 12 com 1 N de NaOH, e extraídacom EtOAc (3 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas(MgSO4) e concentradas para produzir o produto desejado (Pureza de HPLC> 97%).
Método B
Uma suspensão de aduzido de bissulfito de cicloexanocarboxal-deído (5,0 mmols) e Et3N (5,5 mmols) em dicloroetano (20 mL) foi agitadaem temperatura ambiente durante 15 min. A suspensão foi tratada com N-metilbenzilamina (5,5 mmols) e foi agitada durante 45 min. NaBH(OAc)3 (7,0mmols) foi adicionado em porções durante cerca de 30 min. Depois de 16 h,a mistura de reação foi diluída com EtOAc (80 mL), e foi lavada com 1 N deNaOH (25 mL) seguido por salmoura (25 mL). A camada orgânica foi seca-da (MgSO4) e concentrada para produzir benzil-cicloexilmetil-metil-aminacomo um óleo. O material bruto foi purificado pelo Método de PurificaçãoGeral como descrito acima.
Tabela 9 abaixo lista as reações de aminação redutiva que fo-ram extraídas concluídas em compostos de bissulfito representativos. A co-luna intitulada "Reagentes" lista os reagentes ou combinação de reagenteempregados na reação para produzir o produto desejado como listado.
Tabela 9: Exemplos Representativos de Aminacao Redutiva
<table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table>
Exemplo 24
(4-Ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona
<formula>formula see original document page 84</formula>
Etapa A. Ester terc-butílico de ácido 4-(4-formil-benzoil)-piperazina-1-carboxílico
Uma suspensão de 4-carboxibenzaldeído (3,10 g) em CH2CI2 foitratada consecutivamente com éster terc-butílico de ácido piperazina-1-carboxílico (3,6 g), EDCI (3,86 g), HOBt (2,68 g), e 4-dimetilaminopiridina(-0,020 g). Depois de 18 h, a mistura foi extraída com 1 N de NaOH e emseguida com 1 N de HCI. A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concen- trada para produzir o composto do título.
EM (ESI): massa calculado para Ci7H22N2O4, 318,16; m/z encontrado, 219,3[(M-100)+H]+
1H RMN (CDCI3): 10,04 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,2, 2H), 7,54 (d, J = 8,1, 2H),3,82-3,67 (m, 2Η), 3,58-3,30 (m, 6Η), 1,46 (s, 9Η).
Etapa Β. Éster terc-butílico de ácido 4-(4-morfolin-4-ilmetil-benzoil)-piperazina-1 -carboxílico
Uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-(4-formil-benzoil)-piperazina-1-carboxílico (2,06 g) em metanol (100 ml_) foi tratada com mor-folina (4 mL) e NaBH(OAc)3 (6,98 g, em porções durante 1 h). Depois de 3h, a mistura foi diluída com NaHC03 aquoso saturado e extraída comCH2Cl2. A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduofoi purificado por cromatografia de coluna (Si02) para produzir o compostodo título.
EM (ESI): massa calculado para C21H31N3O4, 389,23; m/z encontrado, 390,4[M+H]+.
1H RMN (CDCl3): 7,39-7,33 (m, 4H), 3,75-3,66 (m, 6Η), 3,50 (s, 2H), 3,51-3,33 (m, 6H), 2,45-2,41 (m, 4H), 1,46 (s, 9H).
Etapa C. (4-Morfolin-4-ilmetil-fenil)-piperazin-1-il-metanona
Uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-(4-morfolin-4-ilmetil-benzoil)-piperazina-1-carboxílico (1,163 g) em CH2Cl2 (10 mL) foi tra-tada com ácido trifluoroacético (~4 mL). Depois de 30 min, ácido trifluoroa-cético adicional (5 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante umadicional de 2 h. A mistura foi diluída com NaHCO3 aquoso saturado e extra-ída com CH2Cl2. A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada. Όresíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2) para produzir ocomposto do título.
EM (ESI): massa calculado para C16H23N3O2, 289,18; m/z encontrado, 290,4[M+H]+
1H RMN (CDCl3): 7,41-7,35 (m, 4H), 3,95-3,70 (m, 6H), 3,52 (s, 2H), 3,09-2,80 (m, 6H), 2,49-2,42 (m, 4H).
Etapa D. (4-Ciclopropil-piperazin-1 -il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona
Uma solução de (4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-piperazin-1-il-metanona (0,128 g) em metanol (7,5 mL) foi tratada com (1-etóxi-ciclopropóxi)-trimetil-silano (1,5 mL), ácido acético (0,2 mL), e NaBH3CN(-400 mg). A mistura foi aquecida a 60°C durante 18 h, e em seguida foiresfriada em temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi diluído com1 N de NaOH e extraído com CH2CI2· A camada orgânica foi secada(Na2SO4) e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de colu-na (SiO2) para produzir o composto do título.EM (ESI): massa calculado para Ci9H27N3O2, 329,21; m/z encontrado, 330,4[M+H]+
1H RMN (CDCI3): 7,36 (s, 4H), 3,79-3,68 (m, 6H), 3,50 (s, 2H), 3,44-3,32 (m,2H), 2,74-2,61 (m, 2H), 2,60-2,50 (s, 2H), 2,45-2,40 (m, 4H), 1,66-1,62 (m,1H), 0,49-0,44 (m, 2H), 0,44-0,39 (m, 2H).
Exemplo 25
(4-Ciclopropil-pipera2in-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona
<formula>formula see original document page 86</formula>
Etapa A. 4-Ciyclopropilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila
Uma mistura de piperazina-1-carboxilato de terc-butila (75,0 g),THF (500 mL), metanol (500 mL), [(1-etoxiciclopropil)óxi]trimetilsilano (161mL), NaBH3CN (38,0 g), e ácido acético (37 mL) foi aquecida a 60 0C duran-te 5 h. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente, tratada com água(30 mL) e agitada durante 5 min. A mistura foi, em seguida, tratada com 1 Nde NaOH (130 mL) e foi agitado também durante 15 min. A mistura foi con-centrada, e a solução aquosa restante foi extraída com CH2CI2 (500 mL). Acamada orgânica foi lavada com 1 N de NaOH (500 mL). As camadas aquo-sas combinadas foram extraídas com CH2CI2 (150 mL). As camadas orgâni-cas combinadas foram lavadas com salmoura (400 mL), secadas (Na2S04),e concentradas para produzir o composto do título como um sólido branco.EM (ESI): massa calculado para Ci2H22N2O2, 226,17; m/z encontrado, 227,2[M+H+]
1H RMN (400 MHz, CDCI3): 3,39 (t, J = 5,0 Hz1 4H), 2,55 (t, J = 4,9 Hz, 4H),1,60 (ddd, J = 10,3, 6,5, 3,8 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H), 0,49-0,38 (m, 4H).Etapa B. Dicloridrato de 1-ciclopropilpiperazina
Uma solução de 4-ciclopropilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila (92 g) em 1,4-dioxano (200 ml_) foi tratada com HCI (4 M em 1,4-dioxano, 500 mL) durante 10 min enquanto mantendo a temperatura abaixode 40°C. Depois que a adição foi concluída, a mistura foi aquecida a 45°Cdurante 9 h e em seguida foi resfriada em temperatura ambiente. A suspen-são espessa foi diluída com hexano (400 mL) e foi resfriada a 10°C. O sólidoresultante foi coletado por filtração, lavado com hexano, e secado para pro-duzir o composto do título como um sólido branco.EM (ESI): massa calculado para C7HmN2, 126,12; m/z encontrado, 127,0[M+H+]
1H RMN (400 MHz, D2O): 3,65 (br t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,47 (br t, J = 5,5 Hz,4H), 2,85 (br quinteto, J = 5,8 Hz, 1H), 0,94 (br s, 2H), 0,92 (br s, 2H).Etapa C. 4-(4-Ciclopropil-piperazina-1-carbonil)-benzaldeído
Uma mistura de ácido 4-formil-benzóico (54,4 g), tolueno (500mL), DMF (3,6 mL), e cloreto de tionila (30,4 mL) foi aquecida a 60°C duran-te 2 h e em seguida foi resfriada a 5°C. Em um frasco separado, uma mistu-ra a 5°C de NaOH (50,7 g), água (550 mL), e tolueno (150 mL) foi tratadacom dicloridrato de 1-ciclopropil-piperazina (70,0 g) em porções, enquanto atemperatura foi mantida abaixo de 10°C. Depois que a adição foi concluída,a mistura foi resfriada a 5°C e tratada com a solução de cloreto de acila cruapreparada como acima em uma taxa tal que a temperatura não excedeu10°C. Depois que a adição foi concluída, a mistura foi permitida aquecer emtemperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A mistura bifásica foibasificada em pH -10 com 1 N de NaOH (300 mL). As camadas foram se-paradas e a camada aquosa foi extraída com tolueno (100 mL χ 2). As ca-madas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL), seca-das (Na2SO4), e concentradas para produzir o composto do título como óleoviscoso amarelo pálido.HPLC: Rj = 5,19 min
EM (ESI): massa calculado para CisHieN2O2, 258,14; m/z encontrado, 258,9[M+H+]1H RMN (400 MHz1 CDCI3): 10,1 (s, 1Η), 7,94 (pseudo d, J = 8,2 Hz, 2H),7,56 (pseudo d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,77 (br s, 2H), 3,33 (br s, 2H), 2,71 (br s,2H), 2,55 (br s, 2H), 1,66 (ddd, J = 10,2, 6,6, 3,7 Hz, 1H), 0,52-0,46 (m, 2H),0,45-0,40 (br s, 2H).Etapa D. (4-Ciclopropil-piperazin-1 -il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona
A uma solução de 4-(4-ciclopropil-piperazina-1-carbonil)-benzaldeído (56,0 g) em 1,2-dicloroetano (550 mL) foi adicionado morfolina(37,8 mL) gota a gota durante 5 min. A mistura foi resfriada a 10°C e foi tra-tada com NaBH(OAc)3 (64,3 g) em porções durante 1 h. Depois de um adi-cional de 2 h, a mistura foi aquecida em temperatura ambiente, e um banhode água foi empregado para manter a temperatura abaixo de 20°C. Depoisde 18 h, água (60 mL) foi adicionada, enquanto a temperatura foi mantidaabaixo de 20°C pela adição de quantidades pequenas de gelo. Depois de 20min, a mistura foi basificada em pH -10 com 1 N de NaOH (450 mL) e amistura foi agitada durante 10 min. As camadas foram separadas, e a ca-mada orgânica foi lavada com 1 N de NaOH (150 mL). As camadas aquosascombinadas foram extraídas com CH2CI2 (200 mL). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura (200 mL), secadas (Na2SO^, econcentradas para produzir o composto do título como óleo viscoso amarelopálido.
HPLC: Rt = 4,39 min
EM (ESI): massa calculado para C19H27N3O2, 329,21; m/z encontrado, 330,2[M+H+]
1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7,35 (br s, 4H), 3,73 (br s, 2H), 3,69 (t, J = 4,625 Hz, 4H), 3,50 (s, 2H), 3,37 (br s, 2H), 2,67 (br s, 2H), 2,53 (br s, 2H), 2,43 (t,J = 4,2 Hz, 4H), 1,63 (ddd, J = 10,3, 6,7, 3,7 Hz, 1H), 0,49-0,43 (m, 2H),0,42-0,39 (br s, 2H).
13C RMN (101 MHz, CDCI3): 170,6, 140,0, 135,1, 129,5, 127,5, 67,4, 63,4,54,0, 38,7, 6,3.Exemplo 26
Sal de dicloridrato de (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-feniD-metanona
<formula>formula see original document page 89</formula>
Uma solução de (4-ciclopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona (68,0 g) em etanol (400 mL) foi aquecido a 60°C e tratadacom HCI concentrado (37,8 mL) gota a gota durante 40 min. Um precipitadocomeçou a formar-se depois que -20 mL de HCI foi adicionado. Depois quea adição foi concluída, a suspensão espessa foi resfriada lentamente a 20°Cdurante 3 h. O sólido foi coletado por filtração, lavado com etanol, e secadodurante a noite a 50°C em um forno a vácuo para fornecer o composto dotítulo como um sólido branco.HPLC: Rt = 4,30 min
EM (ESI): massa calculado para C19H27N3O2, 329,21; m/z encontrado, 330,0[M+H+]
^1H RMN (400 MHz, D2O): 7,64 (pseudo d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,58 (pseudo d, J= 8,3 Hz, 2H), 4,44 (br s, 2H), 4,20-3,10 (m, 16H), 2,88 (ddd, J = 11,2, 6,6,4,8 Hzl 1H), 1,03-0,98 (m, 4H)^13C RMN (101 MHz, D2O): 172,1, 135,3, 132,2, 130,9, 128,0, 64,0, 60,5,52,6, 52,4, 51,7, 44,8, 39,7, 39,5, 3,9.
Exemplo 27
(4-Isopropil-piperazin-1-ilH4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona
<formula>formula see original document page 89</formula>
Preparação e dados analítico para o composto do título foramapresentados no Pedido de Publicação da Patente U.S. 2004-0110746 A1,publicado em 21 de abril de 2005.
Exemplo 28
(4-Ciclobutil-piperazin-1-ilH4-morfolin-4-ilmetil-feniD-metanona
<formula>formula see original document page 90</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com os métodosdescritos no Exemplo 23 acima.
Exemplo 29
[4-(4-Ciclopropil-piperazina-1-carbonil)-fenin-hvdróxi-metanossulfonatosódico
<formula>formula see original document page 90</formula>
Um frasco de 100 mL foi carregado com 4-(4-ciclopropil-piperazina-1-carbonil)-benzaldeído (2,58 g, 10,0 mmols, 1,0 eq), acetonitrila(30 mL), e água (1,0 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reaçãofoi aquecida a 50°C. Uma solução de NaHSO3 (1,14 g, 11,0 mol, 1,1 eq) emágua (2,0 mL) foi adicionada gota a gota durante 5 min. A mistura de reaçãofoi, em seguida, resfriada a 17°C. O produto foi coletado por filtração comoum sólido branco.
1H-RMN (400 MHz, D2O): δ 7,66 (pseudo d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,47 (pseudo d,2H, J = 8,2 Hz), 5,58 (s, 1H), 3,74 (br s, 2H), 3,47 (br s, 2H), 2,84 (br s, 2H),2,69 (br s, 2H), 1,85 (tt, 1H, J = 7,0, 3,8 Hz), 0,60-0,54 (m, 2H), 0,49-0,44(m, 2H)EM (ESI): massa calculada para C15H19N2O5S, 339,1; m/z encontrado, 339,0
[M-Na].
Exemplo 30
Como uma modalidade específica de uma composição oral, 100mg do composto preparado como no Exemplo 6 são formulados com Iactosefinamente dividida suficiente para fornecer uma quantidade total de 580 a590 mg para preencher uma cápsula de gel dura tamanho O.
Enquanto o relatório anterior ensina os princípios da presenteinvenção, com exemplos fornecidos com a finalidade de ilustração, será en-tendido que a prática da invenção abrange todas as variações habituais,adaptações e/ou modificações visto que entram no escopo das reivindica-ções seguintes e seus equivalentes.

Claims (54)

1. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I)<formula>formula see original document page 92</formula>e sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, tautômeros, solvatos ou ami-das dos mesmos;em queR1 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-10alquila, C3-8alqueni-la,C3-8Cidoalquila, (C3-8 cicloalquil)C1-6 alquila, (C3-8Cicloalquil)C3-8alquenila e(C1-8alquilcarbonil)C1-8alquila;η é um número inteiro de 1 a 2;R2 e R3 são cada qual independentemente selecionado a partir de hidrogê-nio, flúor, cloro, bromo, nitro, trifluorometila, metila, ou C1-3alcóxi;m é um número inteiro de 1 a 7;Q é NR8R9;em que R8 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6alquila, C3-6alquenila, carbociclila de 3-9 membros, heterociclila de 3-12membros, fenila, (heterociclila de 6-9 membros)C1-6alquileno e (fenil)C1-6alquileno;e R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6alquila, C3-6alquenila, carbociclila de 6-9 membros, heterociclila de 3-12 membros, feni-la, (heterociclila de 6-9 membros)C1-6alquileno, e (fenil)Ci-6 alquileno;alternativamente, Q é uma heterociclila ligada por N de 3-12 membros satu-rada, em que, além do nitrogênio de ligação de N, a heterociclila de 3-12membros pode opcionalmente conter entre 1 e 3 heteroátomos adicionaisindependentemente selecionados a partir de O, S, e NH;em que Q (quando Q for uma heterociclila ligada por N de 3-12 membrossaturada) é opcionalmente substituído com 1-3 substituintes independente-mente selecionados a partir do grupo que consiste em hidróxi, halo, carbo-xamida, C1-6alquila, heterociclila de 5-9 membros ou 6-9 membros,-N(C1-6 alquil)(heterociclila de 5-9 membros ou 6-9 membros), -NH(heterociclila de 5-9 membros ou 6-9 membros), -0(heterociclila de 5-9ou 6-9 membros), (heterociclila de 5-9 membros ou 6-9 membros)C1-3alquileno, C1-6alcóxi, (C3-6cicloalquil)-0-, fenila, (fenil)C1-3 alquileno, e (fe-nil)C1-3alquileno-0-;onde cada qual dentre os grupos heterociclila, fenila, e alquila acima podeser também opcionalmente substituído com a partir de 1 a 3 substituintesindependentemente selecionados a partir do grupo que consiste em trifluo-rometila, metóxi, halo, nitro, ciano, hidróxi e C1-3alquila;contanto que as posições 5 e 6 no anel de fenila sejam não-substituídas ;contanto também que, quando R1 for metila, em seguida -(CH2)m-Q não sejapiperidin-1 -ilmetila;e em que cada qual dentre os grupos alquila, alquileno, alquenila, heteroci-clila, cicloalquila, carbociclila, e arila acima pode cada qual ser independen-temente e opcionalmente substituído com entre 1 e 3 substituintes indepen-dentemente selecionados a partir do grupo que consiste em trifluorometila,metóxi, halo, amino, nitro, hidróxi e C1-3 alquila;compreendendo<formula>formula see original document page 93</formula>reagir um composto de fórmula (X); em um primeiro solvente orgânico; paraproduzir o composto correspondente de fórmula (XI), em que L é um grupode saída; e em que o composto de fórmula (XI) não é isolado;<formula>formula see original document page 94</formula>reagir o composto de fórmula (XI) com um composto de fórmula (XII); napresença de uma base orgânica ou inorgânica; por um segundo solventeorgânico; para produzir o composto correspondente de fórmula (XIII); emque o composto de fórmula (XIII) não é isolado;<formula>formula see original document page 94</formula>e reagir o composto de fórmula (XIII) com um composto de fórmula (XIV); napresença de um agente redutor; em um terceiro solvente orgânico; paraproduzir o composto correspondente de fórmula (I).
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em que o primei-ro solvente orgânico, o segundo solvente orgânico e o terceito solvente or-gânico são os mesmos.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em que L é cloro.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, também compre-endendo reagir o composto de fórmula (I) para produzir o sal farmaceutica-mente aceitável correspondente do composto de fórmula (I).
5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, em que o sal far-maceuticamente aceitável é selecionado a partir do grupo que consiste emsal de succinato, fumarato, maleato, hidrocloreto ou bromidrato.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia)<formula>formula see original document page 95</formula>ou um enantiômero, diastereômero, hidrato, solvato ou sal farmaceutica-mente aceitável, éster ou amida dos mesmos.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é iso-propila; n é 1; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio e R4 é 4-morfolinil-meti!-.
8. Processo para a preparação de um composto de fórmula (Is)<formula>formula see original document page 95</formula> ou um enantiômero, diastereômero, hidrato, solvato ou sal farmaceutica-mente aceitável, éster ou amida dos mesmos; compreendendo<formula>formula see original document page 96</formula>reagir um composto de fórmula (Xs); em um primeiro solvente orgânico; paraproduzir o composto correspondente de fórmula (Xis), em que L é um grupode saída; e em que o composto de fórmula (Xls) não é isolado;<formula>formula see original document page 96</formula>reagir o composto de fórmula (XIs) com um composto de fórmula (Xlls); napresença de uma base orgânica ou inorgânica; por um segundo solventeorgânico; para produzir o composto correspondente de fórmula (Xllls); emque o composto de fórmula (Xllls) não é isolado;<formula>formula see original document page 96</formula>e reagir o composto de fórmula (XIIIs) com um composto de fórmula (XIVs);na presença de um agente redutor; em um terceiro solvente orgânico; paraproduzir o composto correspondente de fórmula (Is).
9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, em que o primei-ro solvente orgânico, o segundo solvente orgânico e o terceito solvente or-gânico são os mesmos.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 8, em que L é clo-ro.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 8, em que o com-posto de fórmula (XIIs) está presente em uma quantidade igual a cerca deum equivalente.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 8, em que o com-posto de fórmula (XIVs) está presente em uma quantidade maior que cercade um equivalente; e em que o agente redutor está presente em uma quan-tidade na faixa de a partir de cerca de 1 a cerca de 2 equivalentes.
13. Processo, de acordo com a reivindicação 8, também com-preendendo reagir o composto de fórmula (Is) para produzir o sal farmaceu-ticamente aceitável correspondente do composto de fórmula (Is).
14. Processo, de acordo com a reivindicação 13, em que o salfarmaceuticamente aceitável é selecionado a partir do grupo que consisteem sal de succinato, fumarato, maleato, hidrocloreto ou bromidrato.
15. Processo, de acordo com a reivindicação 13, em que o salfarmaceuticamente aceitável é um sal de monossuccinato.
16. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I)<formula>formula see original document page 97</formula>e sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, tautômeros, solvatos ou ami-das dos mesmos;em queR1 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-10alquila, C3-8 alqueni-la, C3-8cicloalquila, (C3-8 cicloalquil)C1-6 alquila, (C3-8cicloalquil)C3-8alquenila e(C1-8alquilcarbonil)C1-8alquila;n é um número inteiro de 1 a 2;R2 e R3 são cada qual independentemente selecionado a partir de hidrogê-nio, flúor, cloro, bromo, nitro, trifluorometila, metila, ou C1-3alcóxi;m é um número inteiro de 1 a 7;Q é NR8R9;em que R8 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1--6alquila, C3.6alquenila, carbociclila de 3-9 membros, heterociclila de 3-12membros, fenila, (heterociclila de 6-9 membros)C1-6alquileno e (fenil)C1--6alquileno;e R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6alquila, C3.-6alquenila, carbociclila de 6-9 membros, heterociclila de 3-12 membros, feni-la, (heterociclila de 6-9 membros)C1-6alquileno, e (fenil)C1-6 alquileno;alternativamente, Q é uma heterociclila ligada por N de 3-12 membros satu-rada, em que, além do nitrogênio de ligação de N, a heterociclila de 3-12membros pode opcionalmente conter entre 1 e 3 heteroátomos adicionaisindependentemente selecionados a partir de O, S, e NH;em que Q (quando Q for uma heterociclila ligada por N de 3-12 membrossaturada) é opcionalmente substituído com 1-3 substituintes independente-mente selecionados a partir do grupo que consiste em hidróxi, halo, carbo-xamida, C1-6alquila, heterociclila de 5-9 membros ou 6-9 membros,-N(C1-6alquil)(heterociclila de 5-9 membros ou 6-9 membros),-NH(heterociclila de 5-9 membros ou 6-9 membros), -0(heterociclila de 5-9ou 6-9 membros), (heterociclila de 5-9 membros ou 6-9 membros)C1--3alquileno, C1-6alcóxi, (C3-6cicloalquil)-0-, fenila, (fenil)C1-3 alquileno, e (fe-nil)C1-3alquileno-0-;onde cada qual dentre os grupos heterociclila, fenila, e alquila acima podeser também opcionalmente substituído com a partir de 1 a 3 substituintesindependentemente selecionados a partir do grupo que consiste em trifluo-rometila, metóxi, halo, nitro, ciano, hidróxi e C1-3alquila;contanto que as posições 5 e 6 no anel de fenila sejam não-substituídas ;contanto também que quando R1 for metila, em seguida -(CH2)m-Q não sejapiperidin-1 -ilmetila;e em que cada qual dentre os grupos alquila, alquileno, alquenila, heteroci-clila, CiCloalquila, carbociclila, e arila acima pode cada qual ser independen-temente e opcionalmente substituído com entre 1 e 3 substituintes indepen-dentemente selecionados a partir do grupo que consiste em trifluorometila,metóxi, halo, amino, nitro, hidróxi e C1-3 alquila;compreendendo<formula>formula see original document page 99</formula>reagir um composto de fórmula (XIII) com uma fonte de bissulfito; em umsolvente orgânico polar; para produzir o composto correspondente de fórmula (XVII);<formula>formula see original document page 99</formula>e reagir o composto de fórmula (XVII) com um composto de fórmula (XIV);na presença de um agente redutor; na presença de uma base orgânica ouinorgânica; em um solvente orgânico; para produzir o composto correspondente de fórmula (I).
17. Processo, de acordo com a reivindicação 16, em que a fontede bissulfito está presente em uma quantidade maior do que ou igual a cer-ca de um equivalente.
18. Processo, de acordo com a reivindicação 16, onde o com-posto de fórmula (XIV) está presente em uma quantidade maior que cercade um equivalentes.
19. Processo, de acordo com a reivindicação 16, em que ocomposto de fórmula (XIV) está presente em uma quantidade igual a oumaior que cerca de 2 equivalentes e em que cerca de um equivalente docomposto (XIV) age como a base orgânica ou inorgânica.
20. Processo, de acordo com a reivindicação 16, em que ocomposto de fórmula (XVII) é isolado por filtração.
21. Processo, de acordo com a reivindicação 16, também com-preendendo reagir o composto de fórmula (I) para produzir o sal farmaceuti-camente aceitável correspondente do composto de fórmula (I).
22. Processo, de acordo com a reivindicação 21, em que o salfarmaceuticamente aceitável é selecionado a partir do grupo que consisteem sal de succinato, fumarato, maleato, hidrocloreto ou bromidrato.
23. Processo, de acordo com a reivindicação 16, em que oou um enantiômero, diastereômero, hidrato, solvato ou sal farmaceutica-mente aceitável, éster ou amida dos mesmos.
24. Processo, de acordo com a reivindicação 16, em que R1 éisopropila; η é 1; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio e R4 é 4-morfolinil-metil-.
25. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I)<formula>formula see original document page 101</formula>e sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, tautômeros, solvatos ou ami-das dos mesmos;em queR1 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-10alquila, C3-8 alqueni-la, C3-8Cicloalquila, (C3-8 cicloalquil)C1-6 alquila, (C3-8Cicloalquil)C3-8alquenila e(C1-8alquilcarbonil)C1-8alquila;n é um número inteiro de 1 a 2;R2 e R3 são cada qual independentemente selecionado a partir de hidrogê-nio, flúor, cloro, bromo, nitro, trifluorometila, metila, ou C1-3alcóxi;m é um número inteiro de 1 a 7;Q é NR8R9;em que R8 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6alquila, C3-6alquenila, carbociciiia de 3-9 membros, heterociclila de 3-12membros, fenila, (heterociclila de 6-9 membros)Ci-6alquileno e (fenil)C-i.6alquileno;e R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6alquila1 C3-6alquenila, carbociciiia de 6-9 membros, heterociclila de 3-12 membros, feni-la, (heterociclila de 6-9 membros)C1-6alquileno, e (fenil)C1-6 alquileno;alternativamente, Q é uma heterociclila ligada por N de 3-12 membros satu-rada, em que, além do nitrogênio de ligação de N, a heterociclila de 3-12membros pode opcionalmente conter entre 1 e 3 heteroátomos adicionaisindependentemente selecionados a partir de O, S, e NH;em que Q (quando Q for uma heterociclila ligada por N de 3-12 membrossaturada) é opcionalmente substituído com 1-3 substituintes independente-mente selecionados a partir do grupo que consiste em hidróxi, halo, carbo-xamida, C1-6alquila, heterociclila de 5-9 membros ou 6-9 membros,-N(C1-6 alquil)(heterociclila de 5-9 membros ou 6-9 membros), -NH(heterociclila de 5-9 membros ou 6-9 membros), -0(heterociclila de 5-9ou 6-9 membros), (heterociclila de 5-9 membros ou 6-9 membros)C1-3alquileno, C1-6alcóxi, (C3-6cicloalquil)-0-, fenila, (fenil)C1-3 alquileno, e (fe-nil)C1-3alquileno-0-;onde cada qual dentre os grupos heterociclila, fenila, e alquila acima podeser também opcionalmente substituído com a partir de 1 a 3 substituintesindependentemente selecionados a partir do grupo que consiste em trifluo-rometila, metóxi, halo, nitro, ciano, hidróxi e C1-3alquila;contanto que as posições 5 e 6 no anel de fenila sejam não-substituídas;contanto também que quando R1 for metila, em seguida -(CH2)m-Q não sejapiperidin-1-ilmetila;e em que cada qual dentre os grupos alquila, alquileno, alquenila, heteroci-clila, cicloalquila, carbociclila, e arila acima pode cada qual ser independen-temente e opcionalmente substituído com entre 1 e 3 substituintes indepen-dentemente selecionados a partir do grupo que consiste em trifluorometila,metóxi, halo, amino, nitro, hidróxi e C1-3 alquila;compreendendo<formula>formula see original document page 102</formula>reagir um composto de fórmula (XIII) com uma fonte de bissulfito; em umsolvente orgânico polar; para produzir o composto correspondente de fórmu-la (XVII);<formula>formula see original document page 103</formula>reagir o composto de fórmula (XVII) com uma base orgânica ou inorgânica;em um solvente orgânico; para produzir o composto correspondente de fór-mula (XIII);<formula>formula see original document page 103</formula>e reagir o composto de fórmula (XIII) com um composto de fórmula (XIV); napresença de um agente redutor; em um solvente orgânico; para produzir ocomposto correspondente de fórmula (I).
26. Processo, de acordo com a reivindicação 25, em que a baseorgânica ou inorgânica apresenta-se em uma quantidade maior do que ouigual a cerca de 1 equivalente.
27. Processo, de acordo com a reivindicação 25, em que ocomposto de fórmula (XIV) está presente em uma quantidade maior do queou igual a cerca de um equivalente; e em que o agente redutor está presen-te em uma quantidade na faixa de a partir de cerca de 1 a cerca de 2 equi-valentes.
28. Processo, de acordo com a reivindicação 25, em que ocomposto de fórmula (XVII) é isolado por filtração.
29. Processo, de acordo com a reivindicação 25, também com-preendendo reagir o composto de fórmula (I) para produzir o sal farmaceuti-camente aceitável correspondente do composto de fórmula (I).
30. Processo, de acordo com a reivindicação 29, em que o salfarmaceuticamente aceitável é selecionado a partir do grupo que consisteem sal de succinato, fumarato, maleato, hidrocloreto ou bromidrato.
31. Processo, de acordo com a reivindicação 25, em que ocomposto de formula (I) e um composto de formula (la)<formula>formula see original document page 104</formula>ou um enantiômero, diastereômero, hidrato, solvato ou sal farmaceutica-mente aceitável, éster ou amida dos mesmos.
32. Processo, de acordo com a reivindicação 25, em que R1 éisopropila; η é 1; R2 é hidrogênio; R3 é hidrogênio e R4 é 4-morfolinil-metik
33. Processo para a preparação de um composto de fórmula (Is)<formula>formula see original document page 104</formula>ou um enantiômero, diastereômero, hidrato, solvato ou sal farmaceutica-mente aceitável, éster ou amida dos mesmos; compreendendo<formula>formula see original document page 105</formula>reagir um composto de fórmula (XIIIs) com uma fonte de bissulfito; em umsolvente orgânico polar; para produzir o composto correspondente de fórmu-la (XVIIs);<formula>formula see original document page 105</formula>e reagir o composto de fórmula (XVIIs) com um composto de fórmula (XIVs);na presença de um agente redutor; na presença de uma base orgânica ouinorgânica; em um solvente orgânico; para produzir o composto correspon-dente de fórmula (Is).
34. Processo, de acordo com a reivindicação 33, em que a fontede bissulfito está presente em uma quantidade maior do que ou igual a cer-ca de um equivalente.
35. Processo, de acordo com a reivindicação 33, onde o com-posto de fórmula (XIVs) está presente em uma quantidade maior que cercade um equivalente.
36. Processo, de acordo com a reivindicação 33, em que o com-posto de fórmula (XIVs) está presente em uma quantidade igual a ou maiorque cerca de 2 equivalentes e em que cerca de um equivalente do compos-to (XIVs) age como a base orgânica ou inorgânica.
37. Processo, de acordo com a reivindicação 33, em que ocomposto de fórmula (XVIIs) é isolado por filtração.
38. Processo, de acordo com a reivindicação 33, também com-preendendo reagir o composto de fórmula (Is) para produzir o sal farmaceu-ticamente aceitável correspondente do composto de fórmula (Is).
39. Processo, de acordo com a reivindicação 38, em que o salfarmaceuticamente aceitável é selecionado a partir do grupo que consisteem sal de succinato, fumarato, maleato, hidrocloreto ou bromidrato.
40.Processo de acordo com a reivindecacao 38,em que o salfarmaceuticamente aceitável e um sal de monossuccinato.
41. Processo para a preperacao de um composto de formula<formula>formula see original document page 106</formula>ou um enantiômero, diastereômero, hidrato, solvato ou sal farmaceutica-mente aceitável, éster ou amida dos mesmos; compreendendo<formula>formula see original document page 106</formula><formula>formula see original document page 107</formula>reagir um composto de fórmula (XIIIs) com uma fonte de bissulfito; em umsolvente orgânico polar; para produzir o composto correspondente de fórmu-la (XVIIs);<formula>formula see original document page 107</formula>reagir o composto de fórmula (XVIIs) com uma base orgânica ou inorgânica;em um solvente orgânico; para produzir o composto correspondente de fór-mula (Xllls);<formula>formula see original document page 108</formula>e reagir o composto de fórmula (XIIIs) com um composto de fórmula (XIVs);na presença de um agente redutor; em um solvente orgânico; para produziro composto correspondente de fórmula (Is).
42. Processo, de acordo com a reivindicação 41, em que a baseorgânica ou inorgânica apresenta-se em uma quantidade maior do que ouigual a cerca de 1 equivalente.
43. Processo, de acordo com a reivindicação 41, em que o com-posto de fórmula (XIVs) está presente em uma quantidade maior do que ouigual a cerca de um equivalente; e em que o agente redutor está presenteem uma quantidade na faixa de a partir de cerca de 1 a cerca de 2 equivalentes.
44. Processo, de acordo com a reivindicação 41, em que o com-posto de fórmula (XVIIs) é isolado por filtração.
45. Processo, de acordo com a reivindicação 41, também com-preendendo reagir o composto de fórmula (Is) para produzir o sal farmaceu-ticamente aceitável correspondente do composto de fórmula (Is).
46. Processo, de acordo com a reivindicação 45, em que o salfarmaceuticamente aceitável é selecionado a partir do grupo que consisteem sal de succinato, fumarato, maleato, hidrocloreto ou bromidrato.
47. Processo, de acordo com a reivindicação 45, em que o salfarmaceuticamente aceitável é um sal de monossuccinato.
48. Sal de succinato cristalino de (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona.
49. Sal, de acordo com a reivindicação 48, em que o sal de suc-cinato é um sal de monossuccinato.
50. Sal de monossuccinato cristalino de (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona que compreendem os seguintes picosde difração de Raios X:<table>table see original document page 109</column></row><table>
51. Sal de monossuccinato cristalino de (4-isopropil-piperazin-1-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona que compreende os seguintes picos dedifração de Raios X:<table>table see original document page 109</column></row><table>
52. Composição farmacêutica que compreende um veículo far-maceuticamente aceitável e um composto como definido na reivindicação-49.
53. Composição farmacêutica feita misturando-se um compostocomo definido na reivindicação 49, e um veículo farmaceuticamente aceitá-vel.
54. Processo para fazer um composição farmacêutica compre-endendo misturar um composto como definido na reivindicação 49 e um veí-culo farmaceuticamente aceitável.
BRPI0617947-9A 2005-10-31 2006-10-26 processos para a preparação de derivados de piperazinil e diazapanil benzamida BRPI0617947A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73194105P 2005-10-31 2005-10-31
US60/731,941 2005-10-31
PCT/US2006/041859 WO2007053427A2 (en) 2005-10-31 2006-10-26 Novel processes for the preparation of piperazinyl and diazapanyl benzamide derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0617947A2 true BRPI0617947A2 (pt) 2011-08-09

Family

ID=37766699

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0617947-9A BRPI0617947A2 (pt) 2005-10-31 2006-10-26 processos para a preparação de derivados de piperazinil e diazapanil benzamida

Country Status (19)

Country Link
US (2) US7728129B2 (pt)
EP (2) EP2404911A1 (pt)
JP (1) JP2009513702A (pt)
KR (1) KR20080067365A (pt)
CN (1) CN101389617A (pt)
AR (1) AR056750A1 (pt)
AU (1) AU2006309077A1 (pt)
BR (1) BRPI0617947A2 (pt)
CA (1) CA2628210A1 (pt)
CR (1) CR10037A (pt)
EA (2) EA201001799A1 (pt)
EC (1) ECSP088416A (pt)
IL (1) IL190963A0 (pt)
NO (1) NO20082459L (pt)
NZ (1) NZ567357A (pt)
SV (1) SV2009002893A (pt)
TW (1) TW200736239A (pt)
WO (1) WO2007053427A2 (pt)
ZA (1) ZA200804732B (pt)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0324159D0 (en) 2003-10-15 2003-11-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
HRP20170621T1 (hr) * 2006-12-14 2017-07-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Postupak za pripremanje derivata piperazinil i diazepanil benzamida
TW200918527A (en) 2007-09-06 2009-05-01 Glaxo Group Ltd Piperazine derivative having affinity for the histamine H3 receptor
CN111610246B (zh) * 2019-02-25 2023-05-12 中国科学院上海有机化学研究所 用于质谱检测的羧基衍生化试剂组合物及其用途

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9807354D0 (en) * 1998-04-07 1998-06-03 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
US7141593B1 (en) * 1999-06-04 2006-11-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical formulations
SK5202000A3 (en) 2000-04-07 2001-12-03 Slovakofarma As Method for the preparation of (e)-n-(6,6-dimethyl-2-hepten-4- inyl)-n-methyl-1-naphthalenemethylamine (terbinaphin)
EP1296939B1 (de) * 2000-07-05 2005-11-09 Basf Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von trioximderivaten
DK1390377T3 (da) * 2001-05-22 2006-06-19 Pfizer Prod Inc Ny krystalform af azithromycin
US6548670B1 (en) 2001-07-19 2003-04-15 Air Products And Chemicals, Inc. Methods for preparing 5- and 6-benzyl-functionalized quinoxalines
US6821502B2 (en) * 2002-06-12 2004-11-23 Chevron U.S.A. Inc. Method of making aluminum-containing zeolite with IFR structure
SI1558595T1 (sl) * 2002-10-23 2010-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazinilni in diazapanilni benzamidi in benztioamidi
WO2005021525A1 (en) * 2003-08-27 2005-03-10 Janssen Pharmaceutica, N.V. Aryl piperidine amides
AR047541A1 (es) * 2004-02-13 2006-01-25 Sandoz Ag Fosfato de 5-[[4-[2-metil-2-piridinil-amino-etoxi]fenil]metil]-2,4 tiazolidinadiona (rosiglitazona) y sus formas polimorficas
US7351833B2 (en) * 2004-07-23 2008-04-01 Abbott Laboratories (1S,5S)-3-(5,6-dichloropyridin-3-yl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane benzenesulfonate
US8436176B2 (en) * 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
UA91546C2 (uk) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
MY152185A (en) * 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
CN101253176B (zh) * 2005-08-29 2012-04-18 赛诺菲-安万特美国有限责任公司 哒嗪并[4，5-b]吲哚衍生物的新晶形
BRPI0605937A2 (pt) * 2005-09-13 2009-05-26 Sicor Inc processo para a sìntese de brometo de rocurÈnio
WO2008039421A2 (en) * 2006-09-28 2008-04-03 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical compositions of hdac inhibitors and chelatable metal compounds, and metal-hdac inhibitor chelate complexes
US7837978B2 (en) * 2006-10-13 2010-11-23 Chevron U.S.A. Inc. Process for preparing aluminum-containing molecular sieve SSZ-26
PE20081506A1 (es) * 2006-12-12 2008-12-09 Infinity Discovery Inc Formulaciones de ansamicina
JP2010527996A (ja) * 2007-05-22 2010-08-19 ウルティモルフィクス・テクノロジーズ・ベー・フェー テノホビルジソプロキシル−ヘミフマル酸共結晶
TW200944520A (en) * 2008-01-29 2009-11-01 Glaxo Group Ltd Spiro compounds as NPY Y5 receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
NZ567357A (en) 2011-05-27
IL190963A0 (en) 2008-12-29
ECSP088416A (es) 2008-05-30
EA201001799A1 (ru) 2011-06-30
US7728129B2 (en) 2010-06-01
CR10037A (es) 2008-11-24
US20100197689A1 (en) 2010-08-05
EP2404911A1 (en) 2012-01-11
ZA200804732B (en) 2009-11-25
US20070197508A1 (en) 2007-08-23
CA2628210A1 (en) 2007-05-10
SV2009002893A (es) 2009-06-18
NO20082459L (no) 2008-07-22
EA014905B1 (ru) 2011-02-28
AR056750A1 (es) 2007-10-24
WO2007053427A2 (en) 2007-05-10
EA200801239A1 (ru) 2008-08-29
WO2007053427A3 (en) 2007-07-12
KR20080067365A (ko) 2008-07-18
TW200736239A (en) 2007-10-01
JP2009513702A (ja) 2009-04-02
EP1951700A2 (en) 2008-08-06
AU2006309077A1 (en) 2007-05-10
CN101389617A (zh) 2009-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2346108T3 (es) Composicion farmaceutica.
CA2672661C (en) Process for the preparation of piperazinyl and diazepanyl benzamide derivatives
JP6173431B2 (ja) モルヒナン誘導体
PT1948607E (pt) Ciclopropilaminas como moduladores do receptor h3 de histamina
IL190965A (en) Processes for the preparation of cyclopropyl-amide derivatives
US20100197689A1 (en) Novel processes for the preparation of piperazinyl and diazapanyl benzamide derivatives
AU2007334111B2 (en) Process for the preparation of piperazinyl and diazepanyl benzamide derivatives
AU2013231117B2 (en) Process for the preparation of piperazinyl and diazepanyl benzamide derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 8A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2278 DE 02/09/2014.