BRPI0617948A2 - composto, pró-droga de um composto, agente farmacêutico, método para inibir uma metaloproteinase de matriz, e, uso de um composto - Google Patents

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Hiroshi Nara
Akira Kaieda
Kenjiro Sato
Jun Terauchi
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Takeda Pharmaceutical
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Abstract

COMPOSTO, PRó-DROGA DE UM COMPOSTO, AGENTE FARMACêUTICO, MéTODO PARA INIBIR UMA METALOPROTEINASE DE MATRIZ, E, USO DE UM COMPOSTO. A presente invenção fornece um novo composto de amida representado pela seguinte fórmula, que tem uma atividade inibidora de metaloproteinase de matriz e é útil como um agente farmacêutico. em que cada símbolo é como definido no relatório descritivo.

Description

"COMPOSTO, PRÓ-DROGA DE UM COMPOSTO, AGENTEFARMACÊUTICO, MÉTODO PARA INIBIR UMAMETALOPROTEINASE DE MATRIZ, E, USO DE UM COMPOSTO"
Campo Técnico
A presente invenção diz respeito a um composto de amidaheterocíclico tendo uma atividade inibitória da metaloproteinase de matrizsuperior e útil como um medicamento para a profilaxia ou tratamento daosteoartrite, artrite reumatóide e outros, e outros.
Técnica Fundamental
A metaloproteinase de matriz (MMP) é uma endopeptidaseque fisiologicamente desempenha um papel chave na remodelagem de tecido,em que a sua atividade de protease é estritamente controlada. No estadodoente, entretanto, o controle é rompido, e o rompimento induz degradaçãoem excesso da matriz extracelular, que por sua vez está profundamenteenvolvida na etiologia de muitas doenças incluindo doenças de junta taiscomo osteoartrite, artrite reumatóide e outros, doenças ósseas tais comoosteoporose e outros, doença periodontal, infiltração e metástase de tumor,formação de úlcera córnea e outros (Expert Opinion on Therapeutic Patents,vol. 12, pp. 665-705 (2002)).
No presente, MMP é conhecido incluir pelo menos 26 enzimasdiferentes, que são divididas em cinco grupos com base na variação naestrutura primária e especificidade de substrato: grupo da colagenase (MMP-1, 8, 13, 18), grupo da gelatinase (MMP-2, 9), grupo estromelisina (MMP-3,10, 11), grupo de membrana MMP (MMP-14, 15, 16, 17), e outro grupo(MMP-7, 12). Destes, MMP-13 que pertence ao grupo da colagenase foirelatado quase sempre expressar em cartilagem e tecido ósseo, e mostrarquantidade de produção aumentado em doença de junta e outros.
Além disso, visto que a MMP-13 mostra uma atividade dedegradação de colágeno potente quando comparado com outras colagenases, éconsiderado ser profundamente envolvido nas doenças ósseas e de junta.
Existem muitos inibidores de MMP a muito relatados (ver, porexemplo, Chemical Reviews, vol. 99, pp. 2735-2776 (1999), CurrentMedicinal Chemistry, vol. 8, pp. 425-474 (2001)), e vários relatos também foram documentados nos compostos que mostram atividade inibidora deMMP-13. Estes são amplamente divididos em (i) derivados do ácidohidroxâmico (ver, por exemplo, Journal of Medicinal Chemistry, vol. 46, pp.2361-2375 (2003), Journal of Medicinal Chemistry, vol. 46, pp. 2376-2396(2003), W02004/000811, W003/091247, W003/055851), (ii) derivados do ácido carboxílico (ver, por exemplo, Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol.10, pp. 3529-3534 (2002), W003/35610), (iii) derivados de tiol (ver, porexemplo, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 9, pp. 1757-1760(1999), W003/091242), e (iv) outros (ver, por exemplo, Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters, vol. 11, pp. 969-972 (2001), W098/17643,W02004/014909), com base nos seus conteúdos.
Entretanto, como um composto tendo um esqueleto de amidaheterocíclica, a Bulletin of The Chemical Society of Japan, 1990, pp. 72-83descreve um composto representado pelas fórmulas
<formula>formula see original document page 3</formula>
Além disso, a W003/091224 descreve um compostorepresentado por<formula>formula see original document page 4</formula>
em que R1 é um átomo de hidrogênio ou alquila; o anel Q é umgrupo cicloexileno ou um grupo fenileno; A1 e A2 são os mesmos oudiferentes e cada um é uma ligação única ou um grupo alquileno; E é -NHCO-OU-CON(R2)- em que R é um átomo de hidrogênio ou alquila; A3 é A31 -A32 -A33 , A31 e A33 são os mesmos ou diferentes e cada um é uma ligação única, ouo mesmo ou diferente 1 ou 2 grupos de hidrocarboneto alifático saturado ounão saturado em posições substituíveis, que, quando uma átomo de carbonotem duas cadeias ramificadas, podem formar um cicloalquila bivalente juntocom átomo de carbono, A32 é uma ligação única, um átomo de oxigênio, umátomo de enxofre ou -N(R32)- em que R32 é um átomo de hidrogênio oualquila; R3 é um grupo de hidrocarboneto alifático acíclico opcionalmentesubstituído tendo de 1 a 8 átomos de carbono, um grupo de hidrocarbonetoalifático cíclico de mono a tricíclico opcionalmente substituído tendo de 3 aátomos de carbono, um grupo hidrocarboneto aromático mono ou bicíclicoopcionalmente substituído tendo de 6 a 12 átomos de carbono, ou um grupoheterocíclico mono ou tricíclico opcionalmente substituído; quando E é -CON(R2)-, este -N(R2)- e -A3-R3 podem formar um grupo amino cíclico; e R4e R5 são os mesmos ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio,alquila, alcóxi, ou halogênio.
Descrição da Invenção
Existe uma demanda para o desenvolvimento de um novocomposto superior no efeito de ação, durabilidade, segurança, absorbabilidadeoral, seletividade e outros quando comparados aos inibidores de MMPconvencionais e outros, e útil como um medicamento para a profilaxia outratamento de doenças de junta (osteoartrite, artrite reumatóide e outros),osteoporose, doenças periodontais, úlcera corneal e outras doenças associadascom MMP.
Os presentes inventores conduziram estudos intensivos eprimeiro tiveram êxito na criação de um novo composto representado pelafórmula
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que
A é um grupo de ligação de zinco;
X é CZ em que Z é um átomo de hidrogênio ou um átomo dehalogênio, ou N;
Y é um espaçador tendo de 2 a 10 átomos e opcionalmentetendo substituinte(s); e
um grupo representado pela fórmula
é um grupo representado pela fórmula
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que
R1, R2, R3 e R4 são cada um
(i) um átomo de hidrogênio,
(ii) um átomo de halogênio,
(iii) um grupo ciano,
(iv) um grupo hidróxi,
(v) um grupo nitro,(vi) um grupo carboxila,
(vii) um grupo alcoxicarbonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(viii) um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s),
(ix) um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s),
(x) um grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xi) um grupo alquinila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xii) um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xiii) um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s),
(xiv) um grupo aralquilóxi opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xv) um grupo arilóxi opcionalmente tendo substituinte(s),
(xvi) um grupo tiol,
(xvii) um grupo alquiltio opcionalmente tendo substituinte(s),
(xviii) um grupo aralquiltio opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xix) um grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre,
(xx) um grupo mono ou di-alquilcarbamoil-tio,
(xxi) um grupo alquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxii) um grupo arilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxiii) um grupo aralquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxiv) um grupo carbamoíla opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxv) um grupo mono ou di-alquilamino-tiocarbonilóxi,(xxvi) um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ou
(xxvii) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio,
um grupo representado pela fórmula
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que
R5 e R6 são cada um
(i) um átomo de hidrogênio,
(ii) um átomo de halogênio,
(iii) um grupo ciano,
(iv) um grupo hidróxi,
(v) um grupo nitro,
(vi) um grupo carboxila,
(vii) um grupo alcoxicarbonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(viii) um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s),
(ix) um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s),
(x) um grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xi) um grupo alquinila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xii) um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xiii) um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s),
(xiv) um grupo aralquilóxi opcionalmente tendosubstituinte(s),(xv) um grupo arilóxi opcionalmente tendo substituinte(s),
(xvi) um grupo tiol,
(xvii) um grupo alquiltio opcionalmente tendo substituinte(s),
(xviii) um grupo aralquiltio opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xix) um grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre,
(xx) um grupo mono ou di-alquilcarbamoil-tio,
(xxi) um grupo alquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxii) um grupo arilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxiii) um grupo aralquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxiv) um grupo carbamoíla opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxv) um grupo mono ou di-alquilamino-tiocarbonilóxi,
(xxvi) um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ou
(xxvii) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ou
um grupo representado pela fórmula<formula>formula see original document page 9</formula>
em que
R^7 e R^8 são cada um
i) um átomo de hidrogênio,
ii) um átomo de halogênio,
iii) um grupo ciano,
iv) um grupo hidróxi,
v) um grupo nitro,
vi) um grupo carboxila,
vii) um grupo alcoxicarbonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
viii) um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s),
ix) um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s),
x) um grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s),
xi) um grupo alquinila opcionalmente tendo substituinte(s),
xii) um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s),
xiii) um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s),
xiv) um grupo aralquilóxi opcionalmente tendosubstituinte(s),
xv) um grupo arilóxi opcionalmente tendo substituinte(s),
xvi) um grupo tiol,
xvii) um grupo alquiltio opcionalmente tendo substituinte(s),
xviii) um grupo aralquiltio opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xix) um grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre,
(xx) um grupo mono ou di-alquilcarbamoil-tio,
(xxi) um grupo alquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxii) um grupo arilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxiii) um grupo aralquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxiv) um grupo carbamoíla opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxv) um grupo mono ou di-alquilamino-tiocarbonilóxi,
(xxvi) um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ou
(xxvii) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio,contanto que
Ácido {[3-({[(4-oxo-3,4-diidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil) fenil]óxi}acético,
Acido 5- {[3-( {[(4-oxo-3,4-diidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil) fenil]óxi}pentanóico,
Acido 5-({3-[({ [6-(metilóxi)-4-óxi-diidroquinazolin-2-il]carbonil} - amino)metil]fenil} óxi)pentanóico,
Acido {[3 -( {[(4-oxo-3,4-diidroquinazolin-2-il)carbonil] amino} metil)- fenil] óxi} butanóico,
N- [(2- {[(5 -metilisoxazol-3 -il)metil] óxi} piridin-4-il)metil] -4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida, eN- [(2- {[(3,5 -dimetilisoxazol-4-il)metil] óxi} piridin-4-il)metil] -4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida são excluídos,
ou um sal destes [a seguir abreviado como composto (I)], edescoberto que este composto (I) inesperadamente tem propriedadessuperiores como um Inibidor de MMP e é altamente satisfatório como umagente farmacêutico, que resultou na conclusão da presente invenção.
Conseqüentemente, a presente invenção diz respeito a [1] umcomposto representado pela fórmula
<formula>formula see original document page 11</formula>
X é CZ em que Z é um átomo de hidrogênio ou um átomo dehalogênio, ou N;
Y é um espaçador tendo de 2 a 10 átomos e opcionalmentetendo substituinte(s); e
um grupo representado pela fórmula
<formula>formula see original document page 11</formula>
é um grupo representado pela fórmula
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que
R1, R2, R3 e R4 são cada um
(i) um átomo de hidrogênio,
(ii) um átomo de halogênio,
(iii) um grupo ciano,(iv) um grupo hidróxi,
(v) um grupo nitro,
(vi) um grupo carboxila,
(vii) um grupo alcoxicarbonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(viii) um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s),
(ix) um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s),
(x) um grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xi) um grupo alquinila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xii) um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xiii) um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s),
(xiv) um grupo aralquilóxi opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xv) um grupo arilóxi opcionalmente tendo substituinte(s),
(xvi) um grupo tiol,
(xvii) um grupo alquiltio opcionalmente tendo substituinte(s),
(xviii) um grupo aralquiltio opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xix) um grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre,
(xx) um grupo mono ou di-alquilcarbamoil-tio,
(xxi) um grupo alquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxii) um grupo arilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxiii) um grupo aralquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxiv) um grupo carbamoíla opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxv) um grupo mono ou di-alquilamino-tiocarbonilóxi,
(xxvi) um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ou
(xxvii) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio,
um grupo representado pela fórmula
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que
R5 e R6 são cada um
(i) um átomo de hidrogênio,
(ii) um átomo de halogênio,
(iii) um grupo ciano,
(iv) um grupo hidróxi,
(v) um grupo nitro,
(vi) um grupo carboxila,
(vii) um grupo alcoxicarbonila opcionalmente tendo
(viii) um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s),
(ix) um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s),
(x) um grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xi) um grupo alquinila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xii) um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xiii) um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s),substituinte(s),(xiv) um grupo aralquilóxi opcionalmente tendo substituinte(s),
(xv) um grupo arilóxi opcionalmente tendo substituinte(s),
(xvi) um grupo tiol,
(xvii) um grupo alquiltio opcionalmente tendo substituinte(s),
(xviii) um grupo aralquiltio opcionalmente tendo substituinte(s),
(xix) um grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre,
(xx) um grupo mono ou di-alquilcarbamoil-tio,
(xxi) um grupo alquilsulfonila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xxii) um grupo arilsulfonila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xxiii) um grupo aralquilsulfonila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xxiv) um grupo carbamoíla opcionalmente tendo substituinte(s),
(xxv) um grupo mono ou di-alquilamino-tiocarbonilóxi,
(xxvi) um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ou
(xxvii) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ouum grupo representado pela fórmula<formula>formula see original document page 15</formula>
em que
R7 e R8 são cada um
(i) um átomo de hidrogênio,
(ii) um átomo de halogênio,
(iii) um grupo ciano,
(iv) um grupo hidróxi,
(v) um grupo nitro,
(vi) um grupo carboxila,
(vii) um grupo alcoxicarbonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(viii) um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s),
(ix) um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s),
(x) um grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xi) um grupo alquinila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xii) um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xiii) um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s),
(xiv) um grupo aralquilóxi opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xv) um grupo arilóxi opcionalmente tendo substituinte(s),
(xvi) um grupo tiol,
(xvii) um grupo alquiltio opcionalmente tendo substituinte(s),
(xviii) um grupo aralquiltio opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xix) um grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre,
(xx) um grupo mono ou di-alquilcarbamoil-tio,
(xxi) um grupo alquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxii) um grupo arilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxiii) um grupo aralquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxiv) um grupo carbamoíla opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxv) um grupo mono ou di-alquilamino-tiocarbonilóxi,
(xxvi) um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ou
(xxvii) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio,contanto que
Ácido {[3-({[(4-oxo-3,4-diidroquinazolin-2-il)carbonil] amino } metil)-fenil] óxi} acético,
Acido 5 - {[3 -( {[(4-ΟΧΟ-3,4-diidroquinazolin-2-il)carbonil] amino } metil)- fenil] óxi} pentanóico,
Acido 5-({3-[({ [6-(metilóxi)-4-óxi-diidroquinazolin-2-il]carbonil} -amino)metil] fenil} óxi)pentanóico,
Ácido 4- {[3 -( {[(4-oxo-3,4-diidroquinazolin-2-
il)carbonil] amino } metil)-fenil] óxi }butanóico,
N- [(2- {[(5 -metilisoxazol-3 -il)metil] óxi} piridin-4-il)metil] -4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida, eN-[(2-{[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil]óxi}piridin-4-il)metil]-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida são excluídos,ou um sal destes,
[2] o composto de [1], em que A é um grupo pirrolopcionalmente tendo substituinte(s), um grupo imidazolila opcionalmentetendo substituinte(s), um grupo pirazolila opcionalmente tendo substituinte(s),um grupo triazolila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo tetrazolilaopcionalmente tendo substituinte(s) ou um grupo representado pela fórmula -C(O)NHOH, ou um sal destes,
[3] o composto de [1], em que Y é um espaçador tendo de 2 a7 átomos e opcionalmente tendo substituinte(s), ou um sal destes,
[4] o composto de [1], em que o grupo representado pelaR3a e R4a são cada um
(i) um átomo de hidrogênio,
(ii) um átomo de halogênio,
(iii) um grupo ciano,
(iv) um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s),
(v) um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s), ou
(vi) um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s),um grupo representado pela fórmula
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que<formula>formula see original document page 18</formula>
em que
R5a e R6a são cada um
(i) um átomo de hidrogênio,
(ii) um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s),
(iii) um grupo ciano,
(iv) um átomo de halogênio,
(v) um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s), ou
(vi) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membros quecontém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionados deum átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ouum grupo representado pela fórmula
<formula>formula see original document page 18</formula>
em queR8a é
(i) um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s), ou
(ii) um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s),ou um sal destes,
[5] um composto que é selecionados do grupo que consiste dosseguintes, ou um sal destes:
4-oxo-5-fenil-N-{3-[2-(lH-l,2,4-triazol-3-ilóxi)etóxi]benzil}-3,4-diidro-tieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida,
5-(2-fluorofenil)-4-oxo-N-{3-[2-(lH-l,2,4-triazol-3-ilóxi)etóxi]benzil}-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida,5-(2-clorofenil)-4-oxo-N-{3-[2-(lH-l,2,4-triazol-3-ilóxi)etóxi]benzil}-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida,5 -(3 -fluorofenil)-4-oxo-N- {3-[2-(lH-l ,2,4-triazol-3 -ilóxi)etóxi]benzil}-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida,5-(3-metilfenil)-4-oxo-N-{3-[2-(lH-l,2,4-triazol-3-ilóxi)etóxi]benzil}-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida,
5 -(3 -fluorofenil)-4-oxo-N- [(3 - {[3 -(1H-1,2,4-triazol-3 -ilóxi)propil] óxi} -fenil)metil] -3,4-diidrotieno [2,3 -d]pirimidino-2-carboxamida, e
5-(2-fluorofenil)-4-oxo-N-[(3-{[3-(lH-l,2,4-triazol-3-ilóxi)propil] óxi} -fenil)metil] -3,4-diidrotieno [2,3 -d]pirimidino-2-carboxamida,
[6] uma pró-droga de um composto representado pela fórmula
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que
A é um grupo de ligação de zinco;
X é CZ em que Z é um átomo de hidrogênio ou um átomo dehalogênio, ou N;
Y é um espaçador tendo de 2 a 10 átomos e opcionalmentetendo substituinte(s); e
um grupo representado pela fórmula<formula>formula see original document page 20</formula>
em que
R1, R2, R3 e R4 são cada um
(i) um átomo de hidrogênio,
(ii) um átomo de halogênio,
(iii) um grupo ciano,
(iv) um grupo hidróxi,
(v) um grupo nitro,
(vi) um grupo carboxila,
(vii) um grupo alcoxicarbonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(viii) um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s),
(ix) um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s),
(x) um grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xi) um grupo alquinila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xii) um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xiii) um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s),
(xiv) um grupo aralquilóxi opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xv) um grupo arilóxi opcionalmente tendo substituinte(s),
(xvi) um grupo tiol,
(xvii) um grupo alquiltio opcionalmente tendo substituinte(s),
(xviii) um grupo aralquiltio opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xix) um grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre,
(xx) um grupo mono ou di-alquilcarbamoil-tio,
(xxi) um grupo alquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxii) um grupo arilsulfonila optionamente tendosubstituinte(s),
(xxiii) um grupo aralquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxiv) um grupo carbamoíla opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxv) um grupo mono ou di-alquilamino-tiocarbonilóxi,
(xxvi) um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ou
(xxvii) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio,
um grupo representado pela fórmula
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que
R5 e R6 são cada um
(i) um átomo de hidrogênio,
(ii) um átomo de halogênio,
(iii) um grupo ciano,
(iv) um grupo hidróxi,
(v) um grupo nitro,(vi) um grupo carboxila,
(vii) um grupo alcoxicarbonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(viii) um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s),
(ix) um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s),
(x) um grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xi) um grupo alquinila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xii) um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xiii) um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s),
(xiv) um grupo aralquilóxi opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xv) um grupo arilóxi opcionalmente tendo substituinte(s),
(xvi) um grupo tiol,
(xvii) um grupo alquiltio opcionalmente tendo substituinte(s),
(xviii) um grupo aralquiltio opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xix) um grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre,
(xx) um grupo mono ou di-alquilcarbamoil-tio,
(xxi) um grupo alquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxii) um grupo arilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxiii) um grupo aralquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxiv) um grupo carbamoíla opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxv) um grupo mono ou di-alquilamino-tiocarbonilóxi,(xxvi) um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ou
(xxvii) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ou
um grupo representado pela fórmula
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que
R7 e R8 são cada um
(i) um átomo de hidrogênio,
(ii) um átomo de halogênio,
(iii) um grupo ciano,
(iv) um grupo hidróxi,
(v) um grupo nitro,
(vi) um grupo carboxila,
(vii) um grupo alcoxicarbonila opcionalmente tendo substituinte(s),
(viii) um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s),
(ix) um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s),
(x) um grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xi) um grupo alquinila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xii) um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xiii) um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s),
(xiv) um grupo aralquilóxi opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xv) um grupo arilóxi opcionalmente tendo substituinte(s),
(xvi) um grupo tiol,
(xvii) um grupo alquiltio opcionalmente tendo substituinte(s),
(xviii) um grupo aralquiltio opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xix) um grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre,
(xx) um grupo mono ou di-alquilcarbamoil-tio,
(xxi) um grupo alquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxii) um grupo arilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxiii) um grupo aralquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxiv) um grupo carbamoíla opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxv) um grupo mono ou di-alquilamino-tiocarbonilóxi,
(xxvi) um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ou
(xxvii) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio,contanto que
Ácido [3-({[(4-oxo-3,4-diidroquinazolin-2-il)carbonil] amino} metil)-fenil] óxi} acético,
Ácido 5-{[3-({[(4-oxo-3,4-diidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)-fenil]óxi}pentanóico,
Acido 5-({3-[({[6-(metilóxi)-4-óxi-diidroquinazolin-2-il] carbonil} -amino)metil] fenil} óxi)pentanóico,
Ácido 4- {[3 -( {[(4-oxo-3,4-diidroquÍnazolin-2-il)carbonil]amino}metil)-fenil]óxi}butanóico,
N-[(2- {[(5-metilisoxazol-3-il)metil]óxi}piridin-4-il)metil]-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida, e
N- [(2- {[(3,5 -dimetilisoxazol-4-il)metil] óxi} piridin-4-il)metil] -4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida são excluídos,ou um sal destes,
[7] um agente farmacêutico que compreende um compostorepresentado pela
<formula>formula see original document page 25</formula>
fórmula
em que
A é um grupo de ligação de zinco;
X é CZ em que Z é um átomo de hidrogênio ou um átomo dehalogênio, ou N;
Y é um espaçador tendo de 2 a 10 átomos e opcionalmentetendo substituinte(s); e
um grupo representado pela fórmula
<formula>formula see original document page 25</formula>
é um grupo representado pela fórmula<formula>formula see original document page 26</formula>
substituinte(s)
em que
R15 R2, R3 e R4 são cada um
i) um átomo de hidrogênio,
ii) um átomo de halogênio,
iii) um grupo ciano,
iv) um grupo hidróxi,
v) um grupo nitro,
vi) um grupo carboxila,
vii) um grupo alcoxicarbonila opcionalmente tendo
viii) um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s),
ix) um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s),
x) um grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s),
xi) um grupo alquinila opcionalmente tendo substituinte(s),
xii) um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s),
xiii) um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s),
xiv) um grupo aralquilóxi opcionalmente tendosubstituinte(s),
xv) um grupo arilóxi opcionalmente tendo substituinte(s),
xvi) um grupo tiol,
xvii) um grupo alquiltio opcionalmente tendo substituinte(s),
(xviii) um grupo aralquiltio opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xix) um grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre,
(xx) um grupo mono ou di-alquilcarbamoil-tio,
(xxi) um grupo alquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxii) um grupo arilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxiii) um grupo aralquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxiv) um grupo carbamoíla opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxv) um grupo mono ou di-alquilamino-tiocarbonilóxi,
(xxvi) um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ou
(xxvii) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio,um grupo representado pela fórmula
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que
R5 e R6 são cada um
(i) um átomo de hidrogênio,
(ii) um átomo de halogênio,
(iii) um grupo ciano,
(iv) um grupo hidróxi,
(v) um grupo nitro,(vi) um grupo carboxila,
(vii) um grupo alcoxicarbonila opcionalmente tendo
substituinte(s),
(viii) um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s),
(ix) um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s),
(x) um grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xi) um grupo alquinila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xii) um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xiii) um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s),
(xiv) um grupo aralquilóxi opcionalmente tendo
substituinte(s),
(xv) um grupo arilóxi opcionalmente tendo substituinte(s),
(xvi) um grupo tiol,
(xvii) um grupo alquiltio opcionalmente tendo substituinte(s),
(xviii) um grupo aralquiltio opcionalmente tendo
substituinte(s),
(xix) um grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre,
(xx) um grupo mono ou di-alquilcarbamoil-tio,
(xxi) um grupo alquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxii) um grupo arilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxiii) um grupo aralquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxiv) um grupo carbamoíla opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxv) um grupo mono ou di-alquilamino-tiocarbonilóxi,(xxvi) um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ou
(xxvii) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ou
um grupo representado pela fórmula
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que
R7 e R8 são cada um
(i) um átomo de hidrogênio,
(ii) um átomo de halogênio,
(iii) um grupo ciano,
(iv) um grupo hidróxi,
(v) um grupo nitro,
(vi) um grupo carboxila,
(vii) um grupo alcoxicarbonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(viii) um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s),
(ix) um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s),
(x) um grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xi) um grupo alquinila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xii) um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xiii) um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s),
(xiv) um grupo aralquilóxi opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xv) um grupo arilóxi opcionalmente tendo substituinte(s),
(xvi) um grupo tiol,
(xvii) um grupo alquiltio opcionalmente tendo substituinte(s),
(xviii) um grupo aralquiltio opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xix) um grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre,
(xx) um grupo mono ou di-alquilcarbamoil-tio,
(xxi) um grupo alquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxii) um grupo arilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxiii) um grupo aralquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxiv) um grupo carbamoíla opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxv) um grupo mono ou di-alquilamino-tiocarbonilóxi,
(xxvi) um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ou
(xxvii) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio,
contanto que
Ácido {[3-({ [(4-oxo-3,4-diidroquinazolin-2-il)carbonil] amino } metil)-fenil] óxi} acético,
Acido 5 - {[3 -( {[(4-oxo-3,4-diidroquinazolin-2-il)carbonil] amino } metil)-fenil] óxi} pentanóico,
Acido 5-({3-[({[6-(metilóxi)-4-óxi-diidroquinazolin-2-il] carbonil} -amino)metil] fenil} óxi)pentanóico,
Acido 4-{[3-({[(4-oxo-3,4-diidroquinazolin-2-il)carbonil] amino } metil)-fenil] óxi} butanóico,
N-[(2-{[(5-metilisoxazol-3-il)metil] óxi} piridin-4-il)metil] -4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida, e
N-[(2- {[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil] óxi} piridin-4-il)metil] -4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida sejam excluídos,ou um sal destes, ou uma pró-droga destes,
[8] o agente farmacêutico de [7], que é um inibidor demetaloproteinase de matriz,
[9] o agente farmacêutico de [8], em que a metaloproteinase dematriz é um metaloproteinase de matriz-13 (MMP-13),
[10] o agente farmacêutico de [7], que é um agente para aprofilaxia ou tratamento de osteoartrite ou artrite reumatóide,
[11] um método de inibir uma metaloproteinase de matriz, quecompreende administrar, a um mamífero, uma quantidade eficaz de umcomposto representado pela fórmula
<formula>formula see original document page 31</formula>
em que
A é um grupo de ligação de zinco;
X é CZ em que Z é um átomo de hidrogênio ou um átomo dehalogênio, ou N;
Y é um espaçador tendo de 2 a 10 átomos e opcionalmentetendo substituinte(s); eum grupo representado pela fórmula
<formula>formula see original document page 32</formula>
é um grupo representado pela fórmula
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que
R1, R2, R3 e R4 são cada um
i) um átomo de hidrogênio,
ii) um átomo de halogênio,
iii) um grupo ciano,
iv) um grupo hidróxi,
v) um grupo nitro,
vi) um grupo carboxila,
vii) um grupo alcoxicarbonila opcionalmente tendo substituinte(s),
viii) um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s),
ix) um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s),
x) um grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s),
xi) um grupo alquinila opcionalmente tendo substituinte(s),
xii) um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s),
xiii) um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s),
xiv) um grupo aralquilóxi opcionalmente tendo substituinte(s),
xv) um grupo arilóxi opcionalmente tendo substituinte(s),
xvi) um grupo tiol,(xvii) um grupo alquiltio opcionalmente tendo substituinte(s),
(xviii) um grupo aralquiltio opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xix) um grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre,
(xx) um grupo mono ou di-alquilcarbamoil-tio,
(xxi) um grupo alquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxii) um grupo arilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxiii) um grupo aralquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxiv) um grupo carbamoíla opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxv) um grupo mono ou di-alquilamino-tiocarbonilóxi,
(xxvi) um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ou
(xxvii) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio,um grupo representado pela fórmula
<formula>formula see original document page 33</formula>
em que
R5 e R6 são cada um(i) um átomo de hidrogênio,
(ii) um átomo de halogênio,
(iii) um grupo ciano,
(iv) um grupo hidróxi,
(v) um grupo nitro,
(vi) um grupo carboxila,
(vii) um grupo alcoxicarbonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(viii) um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s),
(ix) um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s),
(x) um grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xi) um grupo alquinila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xii) um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xiii) um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s),
(xiv) um grupo aralquilóxi opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xv) um grupo arilóxi opcionalmente tendo substituinte(s),
(xvi) um grupo tiol,
(xvii) um grupo alquiltio opcionalmente tendo substituinte(s),
(xviii) um grupo aralquiltio opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xix) um grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre,
(xx) um grupo mono ou di-alquilcarbamoil-tio,
(xxi) um grupo alquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxii) um grupo arilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxiii) um grupo aralquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxiv) um grupo carbamoíla opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxv) um grupo mono ou di-alquilamino-tiocarbonilóxi,
(xxvi) um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ou
(xxvii) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ouum grupo representado pela fórmula
<formula>formula see original document page 35</formula>
em que
R7 e R8 são cada um
substituinte(s),(i) um átomo de hidrogênio,
(ii) um átomo de halogênio,
(iii) um grupo ciano,
(iv) um grupo hidróxi,
(v) um grupo nitro,
(vi) um grupo carboxila,
(vii) um grupo alcoxicarbonila opcionalmente tendo
(viii) um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s),
(ix) um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s),(x) um grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xi) um grupo alquinila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xii) um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xiii) um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s),
(xiv) um grupo aralquilóxi opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xv) um grupo arilóxi opcionalmente tendo substituinte(s),
(xvi) um grupo tiol,
(xvii) um grupo alquiltio opcionalmente tendo substituinte(s),
(xviii) um grupo aralquiltio opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xix) um grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre,
(xx) um grupo mono ou di-alquilcarbamoil-tio,
(xxi) um grupo alquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxii) um grupo arilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxiii) um grupo aralquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxiv) um grupo carbamoíla opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxv) um grupo mono ou di-alquilamino-tiocarbonilóxi,
(xxvi) um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ou
(xxvii) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio,contanto que
Acido {[3 -( {[(4-oxo-3,4-diidroquinazolin-2-il)carbonil] amino } metil)-fenil] óxi} acético,
Acido 5 - {[3 -( {[(4-ΟΧΟ-3,4-diidroquinazolin-2-il)carbonil] amino } metil)-fenil] óxi }pentanóico,
Acido 5-({3-[({ [6-(metilóxi)-4-óxi-diidroquinazolin-2-il] carbonil} -amino)metil] fenil} óxi)pentanóico,
Acido 4-{[3-({[(4-oxo-3,4-diidroquinazolin-2-il)carbonil] amino }metil)-fenil] óxi }butanóico,
N-[(2- {[(5-metilisoxazol-3-il)metil]óxi}pirídin-4-il)metil]-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-earboxamida, e
N- [(2- {[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil] óxi} piridin-4-il)metil] -4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida são excluídos,ou um sal destes, ou uma pró-droga destes,
[12] use de um composto representado pela fórmula
<formula>formula see original document page 37</formula>
em que
A é um grupo de ligação de zinco;
X é CZ em que Z é um átomo de hidrogênio ou um átomo dehalogênio, ou N;
Y é um espaçador tendo de 2 a 10 átomos e opcionalmentetendo substituinte(s); e
um grupo representado pela fórmulaé um grupo representado pela fórmula
<formula>formula see original document page 38</formula>
em que
R1, R2, R3 e R4 são cada um
(i) um átomo de hidrogênio,
(ii) um átomo de halogênio,
(iii) um grupo ciano,
(iv) um grupo hidróxi,
(v) um grupo nitro,
(vi) um grupo carboxila,
(vii) um grupo alcoxicarbonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(viii) um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s),
(ix) um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s),
(x) um grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xi) um grupo alquinila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xii) um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xiii) um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s),
(xiv) um grupo aralquilóxi opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xv) um grupo arilóxi opcionalmente tendo substituinte(s),
(xvi) um grupo tiol,
(xvii) um grupo alquiltio opcionalmente tendo substituinte(s),
(xviii) um grupo aralquiltio opcionalmente tendo
substituinte(s),(xix) um grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre,
(xx) um grupo mono ou di-alquilcarbamoil-tio,substituinte(s),
(xxii) um grupo arilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxiii) um grupo aralquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxiv) um grupo carbamoíla opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxv) um grupo mono ou di-alquilamino-tiocarbonilóxi,
(xxvi) um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ou
(xxvii) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio,
um grupo representado pela fórmula
<formula>formula see original document page 39</formula>
(xxi) um grupo alquilsulfonila opcionalmente tendo
em que
R5 e R6 são cada um
(i) um átomo de hidrogênio,
(ii) um átomo de halogênio,
(iii) um grupo ciano,(iv) um grupo hidróxi,
(v) um grupo nitro,
(vi) um grupo carboxila,
(vii) um grupo alcoxicarbonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(viii) um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s),
(ix) um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s),
(x) um grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xi) um grupo alquinila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xii) um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xiii) um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s),
(xiv) um grupo aralquilóxi opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xv) um grupo arilóxi opcionalmente tendo substituinte(s),
(xvi) um grupo tiol,
(xvii) um grupo alquiltio opcionalmente tendo substituinte(s),
(xviii) um grupo aralquiltio opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xix) um grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre,
(xx) um grupo mono ou di-alquilcarbamoil-tio,
(xxi) um grupo alquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxii) um grupo arilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxiii) um grupo aralquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxiv) um grupo carbamoíla opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxv) um grupo mono ou di-alquilamino-tiocarbonilóxi,
(xxvi) um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ou
(xxvii) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ouum grupo representado pela fórmula
<formula>formula see original document page 41</formula>
em que
ReR são cada um
substituinte(s),
(i) um átomo de hidrogênio,
(ii) um átomo de halogênio,
(iii) um grupo ciano,
(iv) um grupo hidróxi,
(v) um grupo nitro,
(vi) um grupo carboxila,
(vii) um grupo alcoxicarbonila opcionalmente tendo
(viii) um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s),
(ix) um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s),
(x) um grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xi) um grupo alquinila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xii) um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s),(xiii) um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s),
(xiv) um grupo aralquilóxi opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xv) um grupo arilóxi opcionalmente tendo substituinte(s),
(xvi) um grupo tiol,
(xvii) um grupo alquiltio opcionalmente tendo substituinte(s),
(xviii) um grupo aralquiltio opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xix) um grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre,
(xx) um grupo mono ou di-alquilcarbamoil-tio,
(xxi) um grupo alquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxii) um grupo arilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxiii) um grupo aralquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxiv) um grupo carbamoíla opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxv) um grupo mono ou di-alquilamino-tiocarbonilóxi,
(xxvi) um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ou
(xxvii) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio,contanto que
Ácido {[3-({[(4-oxo-3,4-diidroquinazolin-2-il)carbonil] amino } metil)-fenil] óxi} acético,
Acido 5-{ [3-({ [(4-oxo-3,4-diidroquinazolin-2-
il)carbonil] amino } metil)-fenil] óxi }pentanóico,
Acido 5-({3-[({ [6-(metilóxi)-4-óxi-diidroquinazolin-2-
il] carbonil} -amino)metil] fenil} óxi)pentanóico,
Acido 4-{[3-({[(4-oxo-3,4-diidroquinazolin-2-
il)carbonil] amino } metil)-fenil] óxi} butanóico,
N- [(2- {[(5 -metilisoxazol-3 -il)metil] óxi} piridin-4-il)metil] -4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida, e
N- [(2- {[(3,5 -dimetilisoxazol-4-il)metil] óxi} piridin-4-il)metil]-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida são excluídos,
ou um sal destes, ou uma pró-droga destes, para a produção deum inibidor de metaloproteinase de matriz,
e outros.
Além disso, a presente invenção também diz respeito a
[13] o composto de [1], em que
A é um grupo triazolila ou um grupo representado pelafórmula -C(O)NHOH;
X é CH ou N;
Y é -(CH2)3O-, -S(CH2)2O-, -S(CH2)3O-, -S(CH2)4O-, -O(CH2)2O-, -O(CH2)3O-, -CH2OCH2-, -(CH2)2-C(O)-NH-, -C(O)-NH-CH2-, -NH-C(O)-(CH2)3-O-, -CH2-C(O)-NH-CH2-, -C(O)-NH-,<formula>formula see original document page 44</formula>
um grupo representado pela fórmula
<formula>formula see original document page 44</formula>
é um grupo representado pela fórmula
<formula>formula see original document page 44</formula>
em que
R é (i) um átomo de hidrogênio, (ii) um átomo de halogênio,(iii) um grupo ciano, (iv) um grupo amino, (v) um grupo alquila C 1.6 ou (vi)um grupo alcóxi C 1.6; e
R4b é (i) um átomo de hidrogênio, (ii) um átomo de halogênio,(iii) um grupo alquila Ci_6 opcionalmente tendo um grupo aralquilóxi C7.16opcionalmente tendo substituinte(s) selecionados de (a) um grupo alcóxi C1-6carbonila e (b) um grupo carboxila, (iv) um grupo aralquila C7-16 aminoopcionalmente tendo um grupo triazolilóxi-alcóxi C1-6, ou (v) um grupo alcóxiC1-6 opcionalmente tendo um grupo arila C6-H opcionalmente tendosubstituinte(s) selecionados de (a) um grupo alcóxi C1-6 carbonila e (b) umgrupo carboxila,
um grupo representado pela fórmula
<formula>formula see original document page 45</formula>
em que
(i)um atomo de hidrogenio,(ii)um grupo ciano,(iii)um atomo de halogenio,(iv) um grupo arila C6-14 opcionalmente tendo substituinte(s)selecionados de um grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo alquilaC1-6 um grupo alcóxi C1-6, um grupo carboxila, um grupo alcóxi C1-6 carbonilae um grupo arila C6-14,
(v) um grupo alquila C1-6 opcionalmente tendo substituinte(s)selecionados de (um) um grupo aralquilóxi C7-14 opcionalmente tendo umgrupo alcóxi C1-6 carbonila ou um grupo carboxila e (b) um grupo ciano, ou
(vi) um grupo heterocíclico aromático de 5 membros quecontém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionados deum átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ou
um grupo representado pela fórmula<formula>formula see original document page 46</formula>
em que
R8b é um grupo alquila C1-6 opcionalmente tendo um grupoarilóxi C6-14 opcionalmente tendo substituinte(s) selecionados de (a) um grupoalcóxi C1-6 carbonila e (b) um grupo carboxila,ou um sal destes, e[14] o composto de [1], em que
A é um grupo triazolila;
X é CH ou N;
Y é -(CH2)3O-, -S(CH2)2O-, -S(CH2)3O- ou -O(CH2)2O-, -O(CH2)3O-,
<formula>formula see original document page 46</formula>um grupo representado pela fórmula
<formula>formula see original document page 47</formula>
e um grupo representado pela formula
<formula>formula see original document page 47</formula>
em que
R3c é (i) um átomo de hidrogênio, (ii) um átomo de halogênio,
(iii) um grupo ciano, (iv) um grupo amino, (v) um grupo alquila C1-6 ou (vi)um grupo alcóxi C1-6; e
R4c é (i) um átomo de hidrogênio, (ii) um átomo de halogênio,
(iii) um grupo aralquila C1-16 amino opcionalmente tendo um grupotriazolilóxi-alcóxi C1-6, ou (iv) um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente tendo umgrupo arila C6-14 opcionalmente tendo um grupo carboxila,
um grupo representado pela fórmula
<formula>formula see original document page 47</formula>
em que
R5c é (i) um átomo de hidrogênio, ou (ii) um grupo alquila Ci.
6; e
R6c é
(i) um átomo de hidrogênio,
(ii) um grupo arila C6-U opcionalmente tendo substituinte(s)selecionados de um grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo alquilaC1-6 um grupo alcóxi C1-6, um grupo carboxila, um grupo alcóxi C1-6 carbonilae um grupo arila C6-14,
(iii) um grupo alquila C1-6 opc1onalmente tendo substituinte(s)selec1onados de (a) um grupo aralqu1lóx1 C7-14 opcionalmente tendo um grupoalcóxi C1-6 carbonila ou um grupo carboxila e (b) um grupo c1ano, ou
(iv) um grupo heterocíclco aromático de 5 membros quecontém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionados deum átomo de n1trogên1o, um átomo de enxofre e um átomo de ox1gên1o, ou
um grupo representado pela fórmula
<formula>formula see original document page 48</formula>
em que
R8c é um grupo alquila C1-6 opc1onalmente tendo um grupoarilóxi C6-14 opcionalmente tendo substituinte(s) selecionados de (a) um grupoalcóxi C1-6 carbonila e (b) um grupo carboxila,
ou um sal destes.
Além d1sso, embora o composto (I) e um sal deste produzamtautômeros, qualquer tautômero é abrangido na presente invenção, e ocomposto (I) e um sal deste podem ser qualquer um dos solvatos, hidratos,não solvatos e não h1dratos.
Descr1ção Detalhada da 1nvençãoA presente invenção é descrita em detalhes no que segue.(1)A
A é um grupo de ligação de zinco. O "grupo de ligação dezinco" significa um grupo func1onal capaz de ligar-se a um íon zinco (11) nosítio at1vo de MMP. Como o "grupo de ligação de z1nco", por exemplo,grupos mostrados aba1xo e tautômeros destes e outros podem sermencionados.<formula>formula see original document page 49</formula><formula>formula see original document page 50</formula><formula>formula see original document page 51</formula>
O "grupo de ligação de zinco" mencionado acimaopcionalmente tem substituinte(s) em posições substituíveis. Como os"substituintes", por exemplo,
(i) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor,átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo),
(ii) um grupo ciano,
(iii) um grupo hidróxi,
(iv) um grupo nitro,
(v) um grupo formila,
(vi) um grupo amino,
(vii) um grupo mono ou di-alquila C1-6 amino (por exemplo,metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropil-amino etc.),
(viii) um grupo alquila C1-6 carbonilamino (por exemplo,metilcarbonilamino, etilcarbonilamino, propilcarbonilamino etc.),
(ix) um grupo alcóxi-carbonila Cu6 amino (por exemplo,metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino etc.),
(x) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila, propila,isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, fenila, hexila etc.),
(xi) um grupo cicloalquila C3-8 (por exemplo, ciclopropila,ciclobutila, ciclofenila, cicloexila etc.),
(xii) um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila, 1-naftila, 2-naftila etc.),
(xiii) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi, etóxipropóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi etc.),
(xiv) um grupo carboxila,
(xv) um grupo alcóxi C1-6 carbonila (por exemplo,metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila etc.),
(xvi) um grupo aralquilóxi C7-16 carbonila (por exemplo,benziloxicarbonila etc.),
(xvii) um grupo arilóxi-carbonila C6-H (por exemplo,feniloxicarbonila etc.),
(xviii) um grupo cicloalquil-carbonila C3-8 (por exemplo,ciclopropilcarbonila, ciclobutilcarbonila, ciclopentilcarbonila, cicloexil-carbonila etc.),
(xix) um grupo aralquila C7-16 carbonila (por exemplo,benzilcarbonila etc.),
(xx) um grupo carbamoíla,
(xxi) um grupo tiocarbamoíla,
(xxii) um grupo mono ou di-alquila C1-6 carbamoíla (porexemplo, metilcarbamoíla, etilcarbamoíla, propilcarbamoíla, dimetil-carbamoíla, dietilcarbamoíla, dipropilcarbamoila etc.),
(xxiii) um grupo mono ou di-alquila C7-16 carbamoíla (porexemplo, benzilcarbamoíla, dibenzilcarbamoíla etc.),
(xxiv) um grupo tiol,
(xxv) um grupo alquila C1-6 tio (por exemplo, metiltio, etiltio,propiltio etc.),
(xxvi) um grupo aralquila C7-16 tio (por exemplo, benziltioetc.),
(xxvii) um grupo alquila C1-6 sulfonila (por exemplo,metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila etc.),
(xxviii) um grupo cicloalquila C3-8 sulfonila (por exemplo,ciclopropilsulfonila, ciclobutilsulfonila, ciclopentilsulfonila etc.),
(xxix) um grupo arila C6-14 sulfonila (por exemplo,fenilsulfonila, 1-naftilsulfonila, 2-naftilsulfonila etc.),
(xxx) um grupo aralquila C7-15 sulfonila (por exemplo,benzilsulfonila etc.),
(xxxi) um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio(por exemplo, pirrolidinila, tetraidrofurila, tetraidrotienila, piperidila,tetraidropiranila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila etc.),(xxxii) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio(por exemplo, furila, tienila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila,isotiazolila, imidazolila, pirazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila,1,3,4-oxadiazolila, furazanila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, tetrazolila, piridila, piridazinila,pirimidinila, pirazinila, triazinila etc.),(xxxiii) um grupo ureído,
(xxxiv) um grupo alquila C1-6 ureído (por exemplo,metilureído, etilureído, propilureído etc.)
(xxxv) um grupo arila C6-14 ureído (por exemplo, fenilureído,1-naftilureído, 2-naftilureído etc.) e
(xxxvi) um grupo alcóxi C1-6 alquila C1-6 (por exemplo,metoximetila, etoximetila, propoximetila, metoxietila, etoxietila, propoxietila,metoxipropila, etoxipropila, propoxipropila etc.),
(xxxvii) um grupo alquila C1-6 mono-, di- ou tri-halogenado(por exemplo, fluorometila, difluorometila, trifluorometila etc.)
e outros podem ser mencionados. Qualquer número destessubstituintes podem ser usados em qualquer posição(ões) substituível(eis).
A é preferivelmente um grupo pirrol opcionalmente tendosubstituinte(s), um grupo imidazolila opcionalmente tendo substituinte(s), umgrupo pirazolila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo triazolilaopcionalmente tendo substituinte(s), um grupo tetrazolila opcionalmentetendo substituinte(s), um grupo tetrazolila não substituído, um grupotiadiazolila opcionalmente tendo um grupo amino, um grupotrioxoexaidropirimidinila opcionalmente tendo um grupo alcóxi C1-6 alquilaC1-6 um grupo carboxila, um grupo representado pela fórmula -N(OH)C(O)H,um grupo representado pela fórmula -N(OH)C(O)CH3, um gruporepresentado pela fórmula -N(0H)C(0)NH2, um grupo representado pelafórmula -C(O)NHOH5 ou um grupo representado pelas seguintes estruturas:
<formula>formula see original document page 55</formula>
Destes, um grupo triazolila opcionalmente tendosubstituinte(s), um grupo tetrazolila opcionalmente tendo substituinte(s) e umgrupo representado pela fórmula -C(O)NHOH são preferíveis. Especialmente,um grupo imidazolila não substituído, um grupo pirazolila não substituído,um grupo triazolila opcionalmente tendo um grupo alquila Ci.6 um grupo arilaC6-H ou um grupo alquila C1-6 um grupo tetrazolila mono-, di- ou tri-halogenado não substituído, um grupo tiadiazolila opcionalmente tendo umgrupo amino, um grupo trioxoexaidropirimidinila opcionalmente tendo umgrupo alcóxi Ci.6 alquila Ci_6 um grupo carboxila, um grupo representado pelafórmula -N(OH)C(O)H, um grupo representado pela fórmulaN(OH)C(O)CH3, um grupo representado pela fórmula -N(OH)C(O)NH2, umgrupo representado pela fórmula -C(O)NHOH, e grupos representados pelasseguintes estruturas:
<formula>formula see original document page 55</formula>
são preferíveis, e um grupo triazolila não substituído éparticularmente preferível.
(2) X
X é CZ em que Z é um átomo de hidrogênio ou um átomo dehalogênio, ou N. Como o átomo de halogênio para Z, um átomo de flúor,átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo podem sermencionados.X é preferivelmente CF, CH ou N, mais preferivelmente CHou N.
(3) Y
Y é um espaçador tendo de 2 a 10 átomos e opcionalmentetendo substituinte(s). Como o "espaçador tendo de 2 a 10 átomos",
-(CH2)nI- (nl é um número inteiro de 2 a 10),
-(CH2)n2-NH-(CH2)n3- (em que n2 e n3 são cada qual umnúmero inteiro de 0 a 9, e a soma de n2 e n3 é um número inteiro de 1 a 9),
-(CH2)n4-O-(CH2)n5- (em que n4 e n5 são cada qual um númerointeiro de 0 a 9, e a soma de n4 e n5 é um número inteiro de 1 a 9),
-(CH2)n6-S(0)mi-(CH2)n7- (em que n6 e n7 são cada ****qualum número inteiro de 0 a 9, a soma de n6 e n7 é um número inteiro de 1 a 9, eml é 0 ou 2),
-(CH2)n8-NHC(O)-(CH2)n9- (em que n8 e n9 são cada qual umnúmero inteiro de 0 a 8, e a soma de n8 e n9 é um número inteiro de 0 a 8),
-(CH2)nI0-C(O)NH-(CH2)nlI- (em que nlO e nll são cada qualum número inteiro de 0 a 8, e a soma denlOenll é um número inteiro de 0 a 8),
-(CH2)nI2-NHS(O)2-(CH2)nl3- (em que nl2 e nl3 são cada qualum número inteiro de 0 a 8, e a soma de nl2 e nl3 é um número inteiro de 0 a 8),
-(CH2)nl4-S(O)2NH-(CH2)nl5- (em que nl4 e nl5 são cada qualum número inteiro de 0 a 8, e a soma denl4enl5é um número inteiro de 0 a 8),
-(CH2)nl6-NH-(CH2)nl7-NH-(CH2)nl8- (em que nl6 e nl8 sãocada qual um número inteiro de 0 a 7, nl7 é um número inteiro de 1 a 8, e asoma denló, nl7enl8é um número inteiro de 1 a 8),
-(CH2)nl9-NH-(CH2)n20-O-(CH2)n21- (em que nl9 e n21 sãocada qual um número inteiro de 0 a 7, n20 é um número inteiro de 1 a 8, e asoma de η 19, n20 e n21 é um número inteiro de 1 a 8),
-(CH2)n22-NH-(CH2)n23-S(O)m2-(CH2)n24- (em que n22 e n24são cada qual um número inteiro de O a 7, n23 é um número inteiro de 1 a 8, asoma de n22, n23 e n24 é um número inteiro de 1 a 8, e m2 é O ou 2),
-(CH2)n25-O-(CH2)n26-NH-(CH2)n27- (em que n25 e n27 sãocada qual um número inteiro de O a 7, n26 é um número inteiro de 1 a 8, e asoma de n25, n26 e n27 é um número inteiro de 1 a 8),
-(CH2)n28-O-(CH2)n29-O-(CH2)n30- (em que n28 e n30 são cadaqual um número inteiro de O a 7, n29 é um número inteiro de 1 a 8, e a somade n28, n29 e n30 é um número inteiro de 1 a 8),
-(CH2)n31-O-(CH2)n32-S(O)m3-(CH2)n33- (em que n31 e n33 sãocada qual um número inteiro de O a 7, n32 é um número inteiro de 1 a 8, asoma de n31, n32 e n33 é um número inteiro de 1 a 8, e m3 é O ou 2),
-(CH2)n34-S(O)m4-(CH2)n35-NH-(CH2)n36- (em que n34 e n36são cada qual um número inteiro de O a 7, n35 é um número inteiro de 1 a 8, asoma de n34, n35 e n36 é um número inteiro de 1 a 8, e m4 é O ou 2),
-(CH2)n37-S(O)m5-(CH2)n38-O-(CH2)n39- (em que n37 e n39 sãocada qual um número inteiro de O a 7, n38 é um número inteiro de 1 a 8, asoma de n37, n38 e n39 é um número inteiro de 1 a 8, e m5 é O ou 2),
-(CH2)n40-S(O)m6-(CH2)n41-S(O)m7-(CH2)n42- (em que n40 e n42são cada qual um número inteiro de O a 7, n41 é um número inteiro de 1 a 8, asoma de n40, n41 e n42 é um número inteiro de 1 a 8, e m6 e m7 são cada umO ou 2),
-(CH2)n43-NH-(CH2)n44-NHC(O)-(CH2)n45- (em que n43 e n45são cada qual um número inteiro de O a 6, n44 é um número inteiro de 1 a 7, ea soma de n43, n44 e n45 é um número inteiro de 1 a 7),
-(CH2)n46-NH-(CH2)n47-C(O)NH-(CH2)n48- (em que n46 e n48são cada qual um número inteiro de O a 6, n47 é um número inteiro de 1 a 7, ea soma de n46, n47 e n48 é um número inteiro de 1 a 7),-(CH2)n49-NH-(CH2)n50-NHS(O)2-(CH2)n51- (em que n49 e n51são cada qual um número inteiro de O a 6, n50 é um número inteiro de 1 a 7, ea soma de n49, n50 e n51 é um número inteiro de 1 a 7),
-(CH2)n52-NH-(CH2)n53-S(O)2NH-(CH2)n54- (em que n52 e n54são cada qual um número inteiro de O a 6, n53 é um número inteiro de 1 a 7, ea soma de n52, n53 e n54 é um número inteiro de 1 a 7),
-(CH2)n55-O-(CH2)n56-NHC(O)-(CH2)n57- (em que n55 e n57são cada qual um número inteiro de O a 6, n56 é um número inteiro de 1 a 7, ea soma de n55, n56 e n57 é um número inteiro de 1 a 7),
-(CH2)n58-O-(CH2)n59-C(O)NH-(CH2)n60- (em que n58 e n60são cada qual um número inteiro de O a 6, n59 é um número inteiro de 1 a 7, ea soma de n58, n59 e n60 é um número inteiro de 1 a 7),
-(CH2)n61-O-(CH2)n62-NHS(O)2-(CH2)n63- (em que n61 e n63são cada qual um número inteiro de O a 6, n62 é um número inteiro de 1 a 7, ea soma de n61, n62 e n63 é um número inteiro de 1 a 7),
-(CH2)n64-O-(CH2)n65-S(O)2NH-(CH2)n66- (em que n64 e n66são cada qual um número inteiro de O a 6, n65 é um número inteiro de 1 a 7, ea soma de n64, n65 e n66 é um número inteiro de 1 a 7),
-(CH2)n67-S(O)m8-(CH2)n68-NHC(O)-(CH2)n69- (em que n67 en69 são cada qual um número inteiro de O a 6, n68 é um número inteiro de 1 a7, a soma de n67, n68 e n69 é um número inteiro de 1 a 7, e m8 é O ou 2),
-(CH2)n70-S(O)m9-(CH2)n71-C(O)NH-(CH2)n72- (em que n70 en72 são cada qual um número inteiro de O a 6, n71 é um número inteiro de 1 a7, a soma de n70, n71 e n72 é um número inteiro de 1 a 7, e m9 é O ou 2),
-(CH2)n73-S(O)ml0-(CH2)n74-NHS(O)2-(CH2)n75- (em que n73 en75 são cada qual um número inteiro de O a 6, n74 é um número inteiro de 1 a7, a soma de n73, n74 e n75 é um número inteiro de 1 a 7, e mlO é O ou 2),
-(CH2)n76-S(O)mll-(CH2)n77-S(O)2NH-(CH2)n78- (em que n76 en78 são cada qual um número inteiro de O a 6, n77 é um número inteiro de 1 a7, a soma de n76, n77 e n78 é um número inteiro de 1 a 7, e ml 1 é 0 ou 2),
-(CH2)n79-NHC(O)-(CH2)n80-NH-(CH2)n81- (em que n79 e n81são cada qual um número inteiro de O a 6, n80 é um número inteiro de 1 a 7, ea soma de n79, n80 e n81 é um número inteiro de 1 a 7),
-(CH2)n82-C(O)NH-(CH2)n83-NH-(CH2)n84- (em que n82 e n84são cada qual um número inteiro de O a 6, n83 é um número inteiro de 1 a 7, ea soma de n82, n83 e n84 é um número inteiro de 1 a 7),
-(CH2)n85-NHS(O)2-(CH2)n86-NH-(CH2)n87- (em que n85 e n87são cada qual um número inteiro de O a 6, n86 é um número inteiro de 1 a 7, ea soma de n85, n86 e n87 é um número inteiro de 1 a 7),
-(CH2)n88-S(O)2NH-(CH2)n89-NH-(CH2)n90- (em que n88 e n90são cada qual um número inteiro de O a 6, n89 é um número inteiro de 1 a 7, ea soma de n88, n89 e n90 é um número inteiro de 1 a 7),
-(CH2)n91-NHC(O)-(CH2)n92-O-(CH2)n93- (em que n91 e n93são cada qual um número inteiro de O a 6, n92 é um número inteiro de 1 a 7, ea soma de n91, n92 e n93 é um número inteiro de 1 a 7),
-(CH2)n94-C(O)NH-(CH2)n95-O-(CH2)n96- (em que n94 e n96são cada qual um número inteiro de O a 6, n95 é um número inteiro de 1 a 7, ea soma de n94, n95 e n96 é um número inteiro de 1 a 7),
-(CH2)n97-NHS(O)2-(CH2)n98-O-(CH2)n99- (em que n97 e n99são cada qual um número inteiro de O a 6, n98 é um número inteiro de 1 a 7, ea soma de n97, n98 e n99 é um número inteiro de 1 a 7),
-(CH2)nl00-S(O)2NH-(CH2)nl01-O-(CH2)nl02- (em que nlOO enl02 são cada qual um número inteiro de O a 6, nlOl é um número inteiro de1 a 7, e a soma de nlOO, nlOl e nl02 é um número inteiro de 1 a 7),
-(CH2)nl03-NHC(O)-(CH2)nl04-S(O)ml2-(CH2)nl05- (em queη 103 e η 105 são cada qual um número inteiro de O a 6, η 104 é um númerointeiro de 1 a 7, a soma de η 103, η 104 e nl05 é um número inteiro de 1 a 7, eml2 é 0 ou 2),-(CH2)nl06-C(O)NH-(CH2)nl07-S(O)ml3-(CH2)nlO8- (em quen 106 e η 108 são cada qual um número inteiro de 0 a 6, η 107 é um númerointeiro de 1 a 7, a soma de η 106, η 107 e η 108 é um número inteiro de 1 a 7, eml3 é 0 ou 2),
-(CH2)nl09-NHS(O)2-(CH2)nll0-S(O)ml4-(CH2)nlll- (em quenl09 e nlll são cada qual um número inteiro de Oa 6, nllOé um númerointeiro de 1 a 7, a soma de η 109, nllOenlll é um número inteiro de 1 a 7, eml4 é 0 ou 2),
-(CH2)nll2-S(O)2NH-(CH2)nll3-S(O)ml5-(CH2)nll4- (em quenll2enll4 são cada qual um número inteiro de Oa 6, nll3é um númerointeiro de 1 a 7, a soma de nl 12, nl 13 e nl 14 é um número inteiro de 1 a 7, eml5 é 0 ou 2),
-(CH2)nll5-S(O)2NH-(CH2)nll6-NR-(CH2)nll7- (em que nll5 enl 17 são cada qual um número inteiro de Oa 6, nllôé um número inteiro de15 1 a 7, e a soma de nl 15, nl 16 e nl 17 é um número inteiro de 1 a 7),
e outros podem ser mencionados.
O "espaçador tendo de 2 a 10 átomos" opcionalmente temsubstituinte(s) em posições substituíveis, e como os substituintes, (i) umátomo de halogênio, (ii) um grupo ciano, (iii) um grupo hidróxi, (iv) umgrupo amino, (v) um grupo mono ou di-alquila C1-6 amino, (vi) um grupoaralquila C7-16 amino, (vii) um grupo alquila C1-6 carbonilamino, (viii) umgrupo alquila C1-6 sulfonilamino, (ix) um grupo alquila C1-6 opcionalmentesubstituído pelos substituinte(s) selecionados de um átomo de halogênio, umgrupo alcóxi C1-6 e um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomo selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, eoutros, (x) um grupo aralquilóxi C7-16, (xi) um grupo arila C6-14, (xii) umgrupo alcóxi C1-6, (xiii) um grupo tiol, (xiv) um grupo alquila C1-6 tio, (xv) umgrupo aralquila C7-16 tio, (xvi) um grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8membros que contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomosselecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomode enxofre, (xvii) um grupo alquila C1-6 sulfonila, (xviii) um grupocarbamoíla, (xix) um grupo mono ou di-alquila C1-6 amino-tiocarbonilóxi,(xx) um grupo mono ou di-alquila C1-6 carbamoíl-tio, (xxi) um grupo nitro,(xxii) um grupo carboxila, (xxiii) um grupo alcóxi C1-6 carbonila, (xxiv) umgrupo alquila C1-6 carbonila e outros podem ser mencionados.
Além disso, quando a estrutura parcial do "espaçador tendo de2 a 10 átomos" contém -CH2-CH2-, o -CH2-CH2- pode ser substituído por umaligação dupla ou uma ligação tripla.
Além disso, os substituintes do "espaçador tendo de 2 a 10átomos" são opcionalmente ligados entre si para formar um anel (um anelcicloalquila C3.7 (ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, cicloexano,cicloeptano), um anel arila C6-H (benzeno, naftaleno etc.), um heterociclo nãoaromático de 5 a 8 membros que contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4heteroátomo selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênioe um átomo de enxofre (pirrolidina, tetraidrofurano, tetraidrotiofeno,piperidina, tetraidropirano, morfolino, tiomorfolino, piperazina etc.), umheterociclo aromático de 5 a 8 membros que contém, além de átomos decarbono, de 1 a 4 heteroátomo selecionados de um átomo de nitrogênio, umátomo de oxigênio e um átomo de enxofre (furano, tiofeno, pirrol, oxazol,isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, pirazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol,1,3,4-oxadiazol, furazano, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol,1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina,triazina etc.) etc.). Como um espaçador preferível em que os substituintes sãoopcionalmente ligados entre si para formar um anel, aqueles mostrados abaixopodem ser mencionados.H
-N-
S(O)2
\ /
HqC CH-:
S(O)2
\ /
HqO CH·:
S(O)2
<formula>formula see original document page 62</formula>
Y é preferivelmente um espaçador tendo de 2 a 7 átomos eopcionalmente tendo substituinte(s), mais preferivelmente um espaçadortendo de 2 a 6 átomos e opcionalmente tendo substituinte(s).
Y é ainda mais preferivelmente o espaçador preferívelmencionado abaixo em que os substituintes são opcionalmente ligados entre sipara formar um anel, ou um espaçador mostrado abaixo.
-(CH2)3O-, -S(CH2)2O-, -S(CH2)3O-, -S(CH2)4O-, -O(CH2)2O-,-O(CH2)3O-, -CH2OCH2-, -(CH2)2-C(O)-NH-, -C(O)-NH-CH2-, -NH-C(O)-(CH2)3-O-, -CH2-C(O)-NH-CH2- ou -C(O)-NH-
Y é de modo particularmente preferível um espaçadormostrado abaixo.
-(CH2)3O-, -S(CH2)2O-, -S(CH2)3O- ou -O(CH2)2O-
(4) o grupo representado pela fórmula<formula>formula see original document page 63</formula>
o grupo representado pela fórmula
<formula>formula see original document page 63</formula>
é um grupo representado pela fórmulasubstituinte(s),
<formula>formula see original document page 63</formula>
em que
R1, R2, R3 e R4 são cada um
(i) um átomo de hidrogênio,
(ii) um átomo de halogênio,
(iii) um grupo ciano,
(iv) um grupo hidróxi,
(v) um grupo nitro,
(vi) um grupo carboxila,
(vii) um grupo alcoxicarbonila opcionalmente tendo
(viii) um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s),
(ix) um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s),
(x) um grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xi) um grupo alquinila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xii) um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xiii) um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s),
(xiv) um grupo aralquilóxi opcionalmente tendosubstituinte(s),(xv) um grupo arilóxi opcionalmente tendo substituinte(s),
(xvi) um grupo tiol,
(xvii) um grupo alquiltio opcionalmente tendo substituinte(s),
(xviii) um grupo aralquiltio opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xix) um grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre,
(xx) um grupo mono ou di-alquilcarbamoil-tio,
(xxi) um grupo alquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxii) um grupo arilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxiii) um grupo aralquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxiv) um grupo carbamoíla opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxv) um grupo mono ou di-alquilamino-tiocarbonilóxi,
(xxvi) um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ou
(xxvii) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio,
um grupo representado pela fórmulaem que
R5 e R6 são cada um
(i) um átomo de hidrogênio,
(ii) um átomo de halogênio,
(iii) um grupo ciano,
(iv) um grupo hidróxi,
(v) um grupo nitro,
(vi) um grupo carboxila,
(vii) um grupo alcoxicarbonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(viii) um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s),
(ix) um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s),
(x) um grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xi) um grupo alquinila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xii) um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xiii) um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s),
(xiv) um grupo aralquilóxi opcionalmente tendo
substituinte(s),
(xv) um grupo arilóxi opcionalmente tendo substituinte(s),
(xvi) um grupo tiol,
(xvii) um grupo alquiltio opcionalmente tendo substituinte(s),
(xviii) um grupo aralquiltio opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xix) um grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre,
(xx) um grupo mono ou di-alquilcarbamoil-tio,
(xxi) um grupo alquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxii) um grupo arilsulfonila opcionalmente tendo
substituinte(s),
(xxiii) um grupo aralquilsulfonila opcionalmente tendo
substituinte(s),
(xxiv) um grupo carbamoíla opcionalmente tendo
substituinte(s),
(xxv) um grupo mono ou di-alquilamino-tiocarbonilóxi,
(xxvi) um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionados
de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ou
(xxvii) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ouum grupo representado pela fórmula
<formula>formula see original document page 66</formula>
em que
R7 e R8 são cada um
(i) um átomo de hidrogênio,
(ii) um átomo de halogênio,
(iii) um grupo ciano, (iv) um grupo hidróxi,
(v) um grupo nitro,
(vi) um grupo carboxila,
(vii) um grupo alcoxicarbonila opcionalmente tendo
substituinte(s),(viii) um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s),
(ix) um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s),
(x) um grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xi) um grupo alquinila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xii) um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s),
(xiii) um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s),
(xiv) um grupo aralquilóxi opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xv) um grupo arilóxi opcionalmente tendo substituinte(s),
(xvi) um grupo tiol,
(xvii) um grupo alquiltio opcionalmente tendo substituinte(s),
(xviii) um grupo aralquiltio opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xix) um grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre,
(xx) um grupo mono ou di-alquilcarbamoil-tio,
(xxi) um grupo alquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxii) um grupo arilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxiii) um grupo aralquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxiv) um grupo carbamoíla opcionalmente tendosubstituinte(s),
(xxv) um grupo mono ou di-alquilamino-tiocarbonilóxi,
(xxvi) um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ou(xxvii) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio.Como o grupo representado pela fórmula
<formula>formula see original document page 68</formula>
um grupo representado pela fórmula
<formula>formula see original document page 68</formula>
em que
R3a e R4a são cada um
(i) um átomo de hidrogênio,
(ii) um átomo de halogênio,
(iii) um grupo ciano,
(iv) um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s),
(v) um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s), ou
(vi) um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s),um grupo representado pela fórmula
<formula>formula see original document page 68</formula>
em que
R5a e R6a são cada um
(i) um átomo de hidrogênio,
(ii) um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s),
(iii) um grupo ciano,
(iv) um átomo de halogênio,(ν) um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s), ou
(vi) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membros quecontém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionados deum átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, e
um grupo representado pela fórmula
<formula>formula see original document page 69</formula>
em que
R8a é
(i) um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s), ou
(ii) um aril opcionalmente tendo substituinte(s),são preferíveis. Destes, um grupo representado pela fórmula
<formula>formula see original document page 69</formula>
em que
R3b é (i) um átomo de hidrogênio, (ii) um átomo de halogênio,(iii) um grupo ciano, (iv) um grupo amino, (v) um grupo alquila C1-6 ou (vi)um grupo alcóxi C1-6; e
R4b é (i) um átomo de hidrogênio, (ii) um átomo de halogênio,(iii) um grupo alquila C1-6 opcionalmente tendo um grupo aralquilóxi C7-16opcionalmente tendo substituinte(s) selecionados de (a) um grupo alcóxi C1-6carbonila e (b) um grupo carboxila, (iv) um grupo aralquila C7-16 aminoopcionalmente tendo um grupo triazolilóxi-alcóxi C1-6, ou (v) um grupo alcóxiC1-6 opcionalmente tendo um grupo arila C6-H opcionalmente tendosubstituinte(s) selecionados de (a) um grupo alcóxi C1-6 carbonila e (b) umgrupo carboxila,um grupo representado pela fórmula
<formula>formula see original document page 70</formula>
em que
R5b é (i) um átomo de hidrogênio, ou (ii) um grupo alquila C1-6; e
R6b e
selecionados de um grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo alquilaC1-6 um grupo alcóxi C1-6, um grupo carboxila, um grupo alcóxi C1-6 carbonilae um grupo arila C6-14,
(v) um grupo alquila C1-6 opcionalmente tendo substituinte(s)selecionados de (a) um grupo aralquilóxi C7-14 opcionalmente tendo um grupoalcóxi C1-6 carbonila ou um grupo carboxila e (b) um grupo ciano, ou
(vi) um grupo heterocíclico aromático de 5 membros quecontém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionados deum átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, earilóxi C6-14 opcionalmente tendo substituinte(s) selecionados de (a) um grupoalcóxi C1-6 carbonila e (b) um grupo carboxila, são particularmente
um grupo representado pela fórmula
<formula>formula see original document page 70</formula>
em que
R8b é um grupo alquila C1-6 opcionalmente tendo um grupoariloxi C6-14 opcionalmente tendo substituinte(s) seleciuonados de (a) um grupo aloxi C1-6 carbonila e (b) um grupo carboxila, sao particularmentepreferíveis. Especialmente, um grupo representado pela fórmula
<formula>formula see original document page 71</formula>
em que
R3c é (i) um átomo de hidrogênio, (ii) um átomo de halogênio,
(iii) um grupo ciano, (iv) um grupo amino, (v) um grupo alquila Ci.6 ou (vi)
um grupo alcóxi C1-6; e
R4c é (i) um átomo de hidrogênio, (ii) um átomo de halogênio,
(iii) um grupo aralquila C7-16 amino opcionalmente tendo um grupo
triazolilóxi-alcóxi C1-6, ou (iv) um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente tendo um
grupo arila C6-H opcionalmente tendo um grupo carboxila,
um grupo representado pela fórmula
<formula>formula see original document page 71</formula>
em que
<formula>formula see original document page 71</formula>
R é (i) um átomo de hidrogênio, ou (ii) um grupo alquila C1-
?; e
R6c é
(i) um átomo de hidrogênio,
(ii) um grupo arila C6-14 opcionalmente tendo substituinte(s)selecionados de um grupo ciano, um átomo de halogênio, um grupo alquilaC1-6 um grupo alcóxi C1-6, um grupo carboxila, um grupo alcóxi C1-6 carbonilae um grupo arila C6-14,
(iii) um grupo alquila C1-6 opcionalmente tendo substituinte(s)selecionados de (a) um grupo aralquilóxi C7-14 opcionalmente tendo um grupoalcóxi C1-6 carbonila ou um grupo carboxila e (b) um grupo ciano, ou(iv) um grupo heterocíclico aromático de 5 membros quecontém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionados deum átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, eum grupo representado pela fórmula
<formula>formula see original document page 72</formula>
em que
R é um grupo alquila C1-6 opcionalmente tendo um grupoarilóxi Cô-14 opcionalmente tendo substituinte(s) selecionados de (a) um grupoalcóxi C1-6 carbonila e (b) um grupo carboxila,são preferíveis.
Como o "átomo de halogênio" para R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7,R8, R3a, R4a, R5a, R6a, R3b, R4b, R6b, R3c, R4c ou R6c, um átomo de flúor, umátomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo podem sermencionados.
Como o "grupo alcoxicarbonila opcionalmente tendosubstituinte(s)" para R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R3a ou R4a, um grupo alcóxiC1-6 carbonila (por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila,propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, butoxicarbonila, isobutóxi-carbonila,terc-butoxicarbonila etc.) opcionalmente tendo substituinte(s) similar(es)ao(s) substituinte(s) do "grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s)"20 mencionado abaixo para R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R3a, R4a, R5a ou R6a,podem ser mencionados.
Como o "grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s)"para R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R3a ou R4a, por exemplo,
(i) um grupo amino,
(ii) um grupo mono ou di-alquila C1-6 amino (por exemplo,metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilaminoetc.),
(iii) um Grupo cicloalquila C3-7 amino (por exemplo,ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, cicloexilamino,cicloeptilamino etc.),
(iv) um Grupo arila C6-14 amino (por exemplo, fenilamino, 1-nafitilamino, 2-naftilamino etc.),
(v) um grupo aralquila C7-16 amino (por exemplo, benzil-aminoetc.),
(vi) um grupo alquila C1-6 carbonilamino (por exemplo,metilcarbonilamino, etilcarbonilamino, propilcarbonilamino etc.),
(vii) um grupo cicloalquila C3-7 carbonilamino (por exemplo,ciclopropilcarbonilamino, ciclobutilcarbonilamino, ciclopentil-carbonilamino,cicloexilcarbonilamino etc.),
(viii) um grupo arila C6-14 carbonilamino (por exemplo,fenilcarbonilamino etc.),
(ix) um grupo arila C7-16 carbonilamino (por exemplo,benzilcarbonilamino etc.),
(x) um grupo alquila C1-6 sulfonilamino (por exemplo,metilsulfonilamino, etilsulfonilamino etc.)
(xi) um grupo cicloalquila C3-7 sulfonilamino (por exemplo,ciclopropilsulfonilamino, ciclobutilsulfonilamino, ciclopentilsulfonil-amino,cicloexilsulfonilamino etc.),
(xii) um grupo arila C6-14 sulfonilamino (por exemplo,fenilsulfonilamino etc.),
(xiii) um grupo aralquila C7-16 sulfonilamino (por exemplo,benzilsulfonilamino etc.),
(xiv) um grupo alcóxi-carbonila C1-6 amino (por exemplo,metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino etc.),
(xv) um grupo cicloalquilóxi C3-7 carbonilamino (por exemplo,ciclopropiloxicarbonilamino, ciclobutiloxicarbonilamino,
ciclopentiloxicarbonilamino, cicloexilaoxicarbonilamino etc.),
(xvi) um grupo arilóxi C6-14 carbonilamino (por exemplo,feniloxicarbonilamino etc.),
(xvii) um grupo aralquilóxi C7-16 carbonilamino (por exemplo,benziloxicarbonilamino etc.),
(xviii) um grupo ureído,
(xix) um grupo mono- ou di-alquila C1-6 ureído (por exemplo,metilureído, etilureído, dimetilureído, dietilureído etc.)
(xx) um grupo cicloalquila C3.7 ureído (por exemplo,ciclopropilureído, ciclobutilureído etc.),
(xxi) um grupo arila C6-14 ureído (por exemplo, fenilureídoetc.),
(xxii) um grupo aralquila C7.16 ureído (por exemplo,benzilureído etc.)
e outros podem ser mencionados. O "grupo aralquila C7-16amino" opcionalmente tem substituinte(s), e como os substituintes, um grupotriazolilóxi-alcóxi C1-6 e outros podem ser mencionados.
Como o "grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s)"para R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R3a, R4a, R5a, R6a ou R8a, por exemplo, umgrupo alquila Q.6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila,isobutila, sec-butila, terc-butila, fenila, hexila etc.) opcionalmente tendosubstituinte(s) selecionados de
(1) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor,um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo),
(2) um grupo ciano,
(3) um grupo hidróxi,
(4) um grupo nitro,
(5) um grupo formila,(6) um grupo amino,
(7) um grupo mono ou di-alquila C1-6 amino (por exemplo,metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilaminoetc.),
(8) um grupo mono- ou di-cicloalquila C3-7 amino (porexemplo, ciclopropilamino, ciclobutilamino, diciclopropilamino,diciclobutilamino etc.),
(9) um grupo mono- ou di-arila C6-H amino (por exemplo,fenilamino, difenilamino etc.),
(10) um grupo mono- ou di-aralquila C7-16amino (por
exemplo, benzilamino, dibenzilamino etc.),
(11) um grupo alcóxi-carbonila C1-6 amino (por exemplo,metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino etc.),
(12) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila, propila,isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, fenila, hexila etc.),
(13) um grupo alquinila C2-6 (por exemplo, etinila, propinilaetc.),
(14) um grupo alquenila C2-6 (por exemplo, etenila, propenilaetc.),
(15) um grupo cicloalquila C3-8 (por exemplo, ciclopropila,ciclobutila, ciclofenila, cicloexila etc.),
(16) um grupo arila C6-16 (por exemplo, fenila, 1-naftila, 2-naftila etc.) opcionalmente tendo (a) um grupo alcóxi Ci_6 carbonila (porexemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila etc.) ou (b) umgrupo carboxila,
(17) um grupo aralquila C7-16 (por exemplo, benzila etc.)opcionalmente tendo (a) um grupo alcóxi C1-6 carbonila (por exemplo,metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila etc.) ou (b) um grupocarboxila,(18) um grupo alcóxi Cj.6 (por exemplo, metóxi, etóxi propóxi,isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi etc.),
(19) um cicloalquilóxi C3.7 (por exemplo, ciclopropilóxi,ciclobutilóxi etc.),
(20) um arilóxi C6-14 (por exemplo, fenilóxi etc.)opcionalmente tendo (a) um grupo alcóxi Cj.6 carbonila (por exemplo,metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila etc.) ou (b) um grupocarboxila,
(21) um grupo aralquilóxi C7.16 (por exemplo, benzilóxi etc.)opcionalmente tendo (a) um grupo alcóxi C 1.6 carbonila (por exemplo,metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila etc.) ou (b) um grupocarboxila,
(22) um grupo carboxila,
(23) um grupo alcóxi Ci.6 carbonila (por exemplo, metoxi-carbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila etc.),
(24) um grupo cicloalquilóxi C3.7 carbonila (por exemplo,ciclopropiloxicarbonila, ciclobutiloxicarbonila etc.),
(25) um grupo aralquilóxi C7.16 carbonila (por exemplo,benziloxicarbonila etc.),
(26) um grupo arilóxi-carbonila C6.14 (por exemplo,feniloxicarbonila etc.),
(27) um grupo alquila Ci.6 carbonila (por exemplo,metilcarbonila, etilcarbonila, propilcarbonila etc.),
(28) um grupo cicloalquila C3.8 carbonila (por exemplo,ciclopropilcarbonila, ciclobutilcarbonila, ciclopentilcarbonila, cicloexil-carbonila etc.),
(29) um arila C6-H carbonila (por exemplo, fenilcarbonila etc.),
(30) um grupo aralquila C7.i6 carbonila (por exemplo,benzilcarbonila etc.),(31) um grupo carbamoíla,
(32) um grupo tiocarbamoíla,
(33) um grupo mono ou di-alquila C1-6 carbamoíla (porexemplo, metilcarbamoíla, etilcarbamoíla, propilcarbamoíla, dimetil-carbamoíla, dietilcarbamoíla, dipropilcarbamoíla etc.),
(34) um cicloalquila C3-7 carbamoíla (por exemplo,ciclopropilcarbamoíla, ciclobutilcarbamoíla etc.),
(35) um arila C6-14 carbamoíla (por exemplo, fenil-carbamoílaetc.),
(36) um grupo mono ou di-alquila C7-16 carbamoíla (porexemplo, benzilcarbamoíla, dibenzilcarbamoíla etc.),
(37) um grupo tiol,
(38) um grupo alquila C1-6 tio (por exemplo, metiltio, etiltio,propiltio etc.),
(39) um cicloalquila C3-7 tio (por exemplo, ciclopropiltio,ciclobutiltio etc.),
(40) um arila C6-14 tio (por exemplo, feniltio etc.),
(41) um grupo aralquila C7-16 tio (por exemplo, benziltio etc.),
(42) um grupo alquila C1-6 sulfonila (por exemplo,metilsulfònila, etilsulfonila, propilsulfonila etc.),
(43) um grupo cicloalquila C3-8 sulfonila (por exemplo,ciclopropilsulfonila, ciclobutilsulfonila, ciclopentilsulfonila etc.),
(44) um grupo arila C6-14 sulfonila (por exemplo, fenil-sulfonila, 1-naftilsulfonila, 2-naftilsulfonila etc.),
(45) um grupo aralquila C7-15 sulfonila (por exemplo,benzilsulfonila etc.),
(46) um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio(por exemplo, pirrolidinila, tetraidrofurila, tetraidrotienila, piperidila,tetraidropiranila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila etc.),
(47) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membros quecontém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionados deum átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio (porexemplo, fiirila, tienila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila,imidazolila, pirazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, furazanila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, tetrazolila, piridila, piridazinila,pirimidinila, pirazinila, triazinila etc.),
(48) um grupo ureído,
(49) um grupo alquila Ci.6 ureído (por exemplo, metil-ureído,etilureído, propilureído etc.) e
(50) um grupo cicloalquila C3.7 ureído (por exemplo,ciclopropilureído, ciclobutilureído etc.),
(51) um grupo arila C6-H ureído (por exemplo, fenilureído, 1-naftilureído, 2-naftilureído etc.),
(52) um grupo aralquila C7.i6 ureído (por exemplo,benzilureído etc.)
e outros, podem ser mencionados.
Como o "grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s)"para R,R,R,R,R,R,R ou R8, um grupo alquenila C2-6 (por exemplo,vinila, alila, isopropenila, 2-metilalila, 1-propenila, 2-metil-l-propenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-etil-l-butenila, 2-metil-2-butenila, 3-metil-2-butenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 4-metil-3-pentenila, 1-hexenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 5-hexenila etc.)opcionalmente tendo substituinte(s) similar(es) ao(s) substituinte(s) do "grupoalquila opcionalmente tendo substituinte(s)" mencionados acima" para R1, R2,R3, R4, R5, R6, R7, R8, R3a, R4a, R5a ou R6a, podem ser mencionados.Como o "grupo alquinila opcionalmente tendo substituinte(s)"para R^1,R^2,R^3,R^4,R^5,R^6,R^7 ou R^8, um grupo alquinila C2-6 (por exemplo,etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 1-pentinila,2-pentinila, 3-pentinila, 4-pentinila, 1-hexinila, 2-hexinila, 3-hexinila, 4-hexinila, 5-hexinila etc.) opcionalmente tendo substituinte(s) similar(es) ao(s)substituinte(s) do "grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s)"mencionados acima" para R^1,R^2,R^3,R^4,R^5,R^6,R^7,R^8, R^3a, R^4a, R^5a ou R^6a,podem ser mencionados.
Como o "grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s)" paraR^1,R^2,R^3,R^4,R^5,R^6,R^7, R^8, R^5a ou R^6a, um grupo arila C6-14 (por exemplo,fenila, 1-naftila, 2-naftila etc.) opcionalmente tendo substituinte(s) similar(es)ao(s) substituinte(s) do "grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s)"mencionados acima" para R^1,R^2,R^3,R^4,R^5,R^6,R^7, R^8, R^5a ou R^6a,podem ser mencionados.
Como o "grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s)"para R^1,R^2,R^3,R^4,R^5,R^6,R^7, R^8, R^3a ou R^4a, um grupo alcóxi C1-6 (porexemplo, metóxi, etóxi propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi,terc-butóxi, pentóxi, hexilóxi etc.) opcionalmente tendo substituinte(s)similar(es) ao(s) substituinte(s) do "grupo alquila opcionalmente tendosubstituinte(s)" mencionados acima" para R^1,R^2,R^3,R^4,R^5,R^6,R^7, R^8,R^3aR^4a, R^5a ou R^6a, e outros podem ser mencionados.
Como o "grupo aralquilóxi opcionalmente tendosubstituinte(s)" para R^1,R^2,R^3,R^4,R^5,R^6,R^7 ou R^8, um grupo aralquilóxi C7-16 (por exemplo, benzilóxi etc.) opcionalmente tendo substituinte(s)similar(es) ao(s) substituinte(s) do "grupo alquila opcionalmente tendosubstituinte(s)" mencionados acima" para R^1,R^2,R^3,R^4,R^5,R^6,R^7, R^8, R^3aR^4a, R^5a ou R^6a, e outros podem ser mencionados.
Como o "grupo arilóxi opcionalmente tendo substituinte(s)"para R^1,R^2,R^3,R^4,R^5,R^6,R^7ou R^8, um grupo arilóxi C6-14 (por exemplo,fenóxi, 1-naftilóxi, 2-naftilóxi etc.) opcionalmente tendo substituinte(s)similar(es) ao(s) substituinte(s) do "grupo alquila opcionalmente tendosubstituinte(s)" mencionados acima" para R1, R2, R35 R45 R5, R6, R75 R85 R3a,R4a5 R5a ou R6a, e outros podem ser mencionados.
Como o "grupo alquiltio opcionalmente tendo substituinte(s)"para R, R5 R 5 R , R , R , R ou R8, um alquila Ci.6 tio (por exemplo,metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, pentiltio, hexiltio etc.) opcionalmente tendo substituinte(s) similar(es)ao(s) substituinte(s) do "grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s)"mencionados acima" para R1, R2, R3, R4, R5, R65 R7, R8, R3a5 R4a, R5a ou R6a5 eoutros podem ser mencionados.
Como o "grupo aralquiltio opcionalmente tendosubstituinte(s)" para R1, R25 R35 R45 R5, R65 R7 ou R8, um grupo aralquila C7.16tio (por exemplo, benziltio etc.) opcionalmente tendo substituinte(s)similar(es) ao(s) substituinte(s) do "grupo alquila opcionalmente tendosubstituinte(s)" mencionados acima" para R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R3a,R4a5 R5a ou R6a, e outros podem ser mencionados.
Como o "grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomo selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre"parâ R5R5R5R5R5R5R ou R , por exemplo, furiltio, tieniltio, pirroliltio,oxazoliltio, isoxazoliltio, tiazoliltio, isotiazoliltio, imidazoliltio, pirazoliltio,1,2,3-oxadiazoliltio, 1,2,4-oxadiazoliltio, 1,3,4-oxadiazoliltio, furazaniltio,1,2,3-tiadiazoliltio, 1,2,4-tiadiazoliltio, 1,3,4-tiadiazoliltio, 1,2,3-triazoliltio,25 1,2,4-triazolil-tio, tetrazoliltio, piridiltio, piridaziniltio, pirimidiniltio,piraziniltio, triaziniltio e outros podem ser mencionados.
Como o "grupo mono ou di-alquilcarbamoil-tio" para R , R ,R3, R4, R5, R6, R7 ou R8, um grupo mono ou di- alquila C 1.6 carbamoíl-tio (porexemplo, metilcarbamoiltio, etilcarbamoiltio, propil-carbamoiltio,butilcarbamoiltio, pentilcarbamoiltio, hexilacarbamoiltio, dimetilcarbamoiltio,dietilcarbamoiltio etc.) opcionalmente tendo substituinte(s) similar(es) ao(s)substituinte(s) do "grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s)"mencionados acima" para R15 R25 R3, R45 R5, R65 R75 R8, R3a, R4a5 R5a ou R6a, eoutros podem ser mencionados.
Como o "grupo alquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s)" para R1, R2j R35 R45 R5, R65 R7 ou R8, um grupo alquila Ci.6sulfonila (por exemplo, metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila etc.)opcionalmente tendo substituinte(s) similar(es) ao(s) substituinte(s) do "grupoalquila opcionalmente tendo substituinte(s)" mencionados acima" para R , R ,R3, R45 R5, R6, R75 R8, R3a, R4a, R5a ou R6a5 e outros podem ser mencionados.
Como o "grupo arilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s)" para R1, R25 R3, R4, R5, R65 R7 ou R85 um grupo arila C6-I4sulfonila (por exemplo, fenilsulfonila etc.) opcionalmente tendosubstituinte(s) similar(es) ao(s) substituinte(s) do "grupo alquilaopcionalmente tendo substituinte(s)" mencionados acima" para R1, R2, R3, R4,R5, R6, R75 R85 R3a, R4a, R5a ou R6a, e outros podem ser mencionados.
Como o "grupo aralquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s)" paraR,R,R,R,R,R,R ou R8 , um grupo aralquila C7.16sulfonila (por exemplo, benzilsulfonila etc.) opcionalmente tendosubstituinte(s) similar(es) ao(s) substituinte(s) do "grupo alquilaopcionalmente tendo substituinte(s)" mencionados acima" para R1, R2, R3, R4,R5, R6, R7, R8, R3a, R4a, R5a ou R6a, e outros podem ser mencionados.
Como o "grupo carbamoíla opcionalmente tendosubstituinte(s)" para R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 ou R8, por exemplo, umcarbamoíla, um grupo mono ou di-alquila C 1.6 carbamoíla (por exemplo,metilcarbamoíla, etilcarbamoíla, propilcarbamoíla, dimetilcarbamoíla,dietilcarbamoíla, dipropilcarbamoíla etc.), um grupo mono ou di-alquila C7.16carbamoíla (por exemplo, benzilcarbamoíla, dibenzilcarbamoíla etc.) e outrospodem ser mencionados.
Como o "grupo mono ou di-alquilamino-tiocarbonilóxi" paraR1,R2,R3,R4,R5,R6,R7 ou R8, por exemplo, um grupo mono ou di-alquilaC1-6 amino-tiocarbonilóxi (por exemplo, metilaminotio-carbonilóxi,etilaminotiocarbonilóxi, propilaminotiocarbonilóxi, butil-aminotiocarbonilóxi, dimetilaminotiocarbonilóxi, dietilaminotio-carbonilóxietc.) e outros podem ser mencionados.
Como o "grupo heterocíclico não aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomo selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio"para R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 ou R8, por exemplo, pirrolidinila,tetraidrofurila, tetraidrotienila, piperidila, tetraidropiranila, morfolinila,tiomorfolinila, piperazinila e outros podem ser mencionados.
Como o "grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membros quecontém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomo selecionados de umátomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio" para R1,R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R5a, R6a ou R6b, por exemplo, furila, tienila,pirrolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila,1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, furazanila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, tetrazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila eoutros podem ser mencionados.
O composto (I) é preferivelmente um composto em que
A é um grupo triazolila;
X é CH ou N;
Y é -(CH2)3O-, -S(CH2)2O-, -S(CH2)3O-, -S(CH2)4O-, -O(CH2)2O-, -CH2OCH2-, -(CH2)2-C(O)-NH-, -C(O)-NH-CH2-, -NH-C(O)-(CH2)3-O-, -CH2-C(O)-NH-CH2- ou -C(O)-NH-; e
um grupo representado pela fórmula<formula>formula see original document page 83</formula>
é um grupo representado pela fórmula
<formula>formula see original document page 83</formula>
em queR3b é (i) um átomo de hidrogênio, (ii) um átomo de halogênio,(iii) um grupo ciano, (iv) um grupo amino, (v) um grupo alquila C1-6 ou (vi)um grupo alcóxi C1-6;e
R4b é (i) um átomo de hidrogênio, (ii) um átomo de halogênio,ou (iii) um grupo alquila C1-6 ou
um grupo representado pela fórmula
<formula>formula see original document page 83</formula>
em que
R5b é (i) um átomo de hidrogênio, ou (ii) um grupo alquila Ci
6; e
R6b é
(i) um átomo de hidrogênio,
(ii) um grupo alquila C1-6 opcionalmente tendo (a) um grupoaralquilóxi C7-16 opcionalmente tendo um grupo alcóxi C1-6 carbonila ou umgrupo carboxila ou (b) um grupo ciano, ou
(iii) um grupo heterocíclico aromático de 5 membros quecontém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionados deum átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio,
de modo particularmente preferível um composto em que
A é um grupo triazolila;X é CH ou Ν;
Y é -(CH2)3O-, -S(CH2)2O-, -S(CH2)3O- ou -O(CH2)2O-; eum grupo representado pela fórmula
<formula>formula see original document page 84</formula>
é um grupo representado pela fórmula
<formula>formula see original document page 84</formula>
em que
R3b é (i) um átomo de hidrogênio, (ii) um átomo de halogênio,(iii) um grupo ciano, (iv) um grupo amino, (v) um grupo alquila Ci_6 ou (vi)um grupo alcóxi C1-6; e
R4b é (i) um átomo de hidrogênio, (ii) um átomo de halogênio,ou (iii) um grupo alquila C1-6 ouum grupo representado pela fórmula
<formula>formula see original document page 84</formula>
em que
R5b é (i) um átomo de hidrogênio, ou (ii) um grupo alquila C1-
6; e
R6b é
(i) um átomo de hidrogênio,
(ii) um grupo alquila C1-6 opcionalmente tendo (a) um grupoaralquilóxi C7-16 opcionalmente tendo um grupo alcóxi C1-6 carbonila ou umgrupo carboxila ou (b) um grupo ciano,(iii) um grupo heterocíclico aromático de 5 membros quecontém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionados deum átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio.
para ser específico, o composto (I) é de modo particularmentepreferível
4-oxo-5-fenil-N-{3-[2-(lH-l,2,4-triazol-3-ilóxi)etóxi]benzil}-3,4-diidro- tieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida,
5-(2-fluorofenil)-4-oxo-N-{3-[2-(lH-l,2,4-triazol-3-ilóxi)etóxi]benzil}-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida,
5 -(2-clorofenil)-4-oxo-N- { 3 - [2-( 1H-1,2,4-triazol-3 -ilóxi)etóxi]benzil}-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida,
5-(3-fluorofenil)-4-oxo-N-{3-[2-(lH-l,2,4-triazol-3-ilóxi)etóxi]benzil}-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida,
5 -(3 -metilfenil)-4-oxo-N- { 3 - [2-( 1H-1,2,4-triazol-3 -ilóxi)etóxi]benzil} -3,4-diidrotieno [2,3 -d]pirimidino-2-carboxamida,
5-(3-fluorofenil)-4-oxo-N-[(3-{[3-(lH-l,2,4-triazol-3-ilóxi)propil] óxi} - fenil)metil]-3,4-diidrotieno [2,3 -d]pirimidino-2-carboxamida, ou
5 -(2-fluorofenil)-4-oxo-N- [(3 - {[3 -(1H-1,2,4-triazol-3 -ilóxi)propil]óxi}- fenil)metil]-3,4-diidrotieno [2,3-d]pirimidino-2-carboxamida,ou um sal destes.
Os métodos de produção do composto da presente invençãosão mostrados no que segue.
O composto (I) ou um sal deste e um composto de partidadeste pode ser produzido por um método conhecido por si, por exemplo, ummétodo mostrado nos seguintes esquemas e outros. No que segue,"temperatura ambiente" no geral significa de 0 a 30° C e cada símbolo nasfórmulas estruturais químicas descritas nos esquemas significa como definidoacima a amenos que de outro modo especificado. Os compostos nas fórmulasincluem formas de realização que formam um sal, e como tal sal, porexemplo, aqueles similares ao sal do composto (I) e outros podem sermencionados.
Os compostos obtidos nas respectivas etapas podem ser usadosna forma de uma mistura de reação ou como um produto bruto para a reaçãoseguinte. Eles também podem ser isolados da mistura de reação pelosmétodos convencionais, e podem ser facilmente purificados meios deseparação tais como recristalização, destilação, cromatografia e outros.
Os esquemas de reação são mostrados no que segue. Quandoum composto nas fórmulas é comercialmente disponível, o produtocomercialmente disponível pode ser usado como tal.
[Esquema 1]
<formula>formula see original document page 86</formula>
em que Ra é um grupo alquila Ct.6 e os outros símbolos sãocomo definidas acima.
O composto (I) é obtido pela reação do composto (II) ou umsal deste com composto (III) ou um sal deste.
Como aqui usado, o grupo alquila Cn6 para Ra significa metila,etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, fenila, hexilaou semelhante.
Nesta reação, o composto representado pela fórmula (III) ouum sal deste são usados em uma quantidade de 0,1 a 10 mol, preferivelmentede 0,2 a 5 mol, por 1 mol do composto representado pela fórmula (II) ou umsal deste.
Como o solvente para esta reação, por exemplo, álcoois taiscomo metanol, etanol e outros, éteres tais como dioxano, tetraidrofiirano eoutros, hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno eoutros, ésteres tais como acetato de etila e outros, hidrocarbonetoshalogenados tais como clorofórmio, diclorometano e outros, nitrilas tais comoacetonitrila e outros, amidas tais como Ν,Ν-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida e outros, sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila eoutros, e outros podem ser usados sozinhos ou combinação de dois ou mais.
Além disso, esta reação pode ser vantajosamente realizada pelaadição de uma base. Como tal base, por exemplo, bases inorgânicas(hidróxidos de metal alcalino tais como hidróxido de sódio, hidróxido depotássio e outros, hidrogeno carbonatos de metal alcalino tais como hidrogenocarbonato de sódio, hidrogeno carbonato de potássio e outros, carbonatos demetal alcalino tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonatode césio e outros, hidretos de metal alcalino tais como hidreto de sódio,hidreto de potássio e outros, amidas de metal alcalino tais como amida desódio e outros, alcóxidos tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio eoutros, e outros), bases orgânicas (aminas alifáticas tais como trimetilamina,trietilamina, diisopropil-etilamina e outros, bases aromáticas tais comopiridina e outros, e outros) e outros podem ser usados. Embora a quantidadeda base a ser usada possa variar dependendo do tipo do composto e o solventea ser usado, e outras condições de reação, é no geral de 0,1 a 10 mol,preferivelmente de 0,2 a 5 mol, por 1 mol do composto representado pelafórmula (II) ou um sal deste. A reação é realizada dentro de uma faixa detemperatura no geral de -50° C a 200° C, preferivelmente de -20° C a 150° C.Embora o tempo de reação possa variar dependendo do tipo do composto, datemperatura de reação e outros, o mesmo é de cerca de 1 hora a 96 horas,preferivelmente cerca de 1 hora a 48 horas.
Além disso, esta reação é vantajosamente realizada sobirradiação de microonda. A energia elétrica para a irradiação de microondas éde 50 a 1200 watt, preferivelmente de 50 a 250 watt. A irradiação é realizadausando microonda tendo uma freqüência dentro da faixa de 850 a 25000MHz, preferivelmente dentro da faixa de 896 ± 10 MHz, 915 ± 25 MHz, 2375± 50 MHz, 2450 ± 50 MHz, 5800 ± 75 MHz ou 24125 ± 125 MHz.
Os compostos representados pela fórmula (II) e a fórmula (III)ou sais destes podem ser facilmente produzidos de acordo com um métodoconhecido por si ou um método análogo deste.
Composto (I') e composto (I"), em ambos dos quais Y é umligador que contém uma ligação de amida, também pode ser produzido deacordo com o Esquema 2 e o Esquema 3.
[Esquema 2]
<formula>formula see original document page 88</formula>
em que Rb é um grupo hidróxi, um átomo de halogênio ou umgrupo alcóxi C1-6, Y NHC(O)Y é um espaçador representado por Y, quecontém uma estrutura de amida, e os outros símbolos são como definidasacima.
O Composto (I') é obtido pela amidação do composto (V) comcomposto (IV). Como aqui usado, o átomo de halogênio para Rb significa umátomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo deiodo, e o grupo alcóxi Ci„6 significa metóxi, etóxi propóxi, isopropóxi, butóxi,sec-butóxi, terc-butóxi, pentóxi, propóxi ou semelhante.
Nesta reação, o composto representado pela fórmula (V) ouum sal deste é usado em uma quantidade de 0,1 a 10 mol, preferivelmente de0,2 a 5 mol, por 1 mol do composto representado pela fórmula (IV) ou um saldeste.
Como o solvente para esta reação, por exemplo, álcoois taiscomo metanol, etanol e outros, éteres tais como dioxano, tetraidrofurano eoutros, hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno eoutros, ésteres tais como acetato de etila e outros, hidrocarbonetoshalogenados tais como clorofórmio, diclorometano e outros, nitrilas tais comoacetonitrila e outros, amidas tais como Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e outros, sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila eoutros, e outros podem ser usados sozinhos ou em combinação de dois oumais.
Esta reação pode ser vantajosamente realizada pela adição deum agente de condensação (por exemplo, cloridreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC), dicicloexilacarbodiimida (DCC)etc.).
Além disso, esta reação pode ser vantajosamente realizada pelaadição de uma base. Como tal base, por exemplo, bases inorgânicas(hidróxidos de metal alcalino tais como hidróxido de sódio, hidróxido depotássio e outros, hidrogeno carbonatos de metal alcalino tais como hidrogenocarbonato de sódio, hidrogeno carbonato de potássio e outros, carbonatos demetal alcalino tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonatode césio e outros, hidretos de metal alcalino tais como hidreto de sódio,hidreto de potássio e outros, amidas de metal alcalino tais como amida desódio e outros, alcóxidos tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio eoutros, e outros), bases orgânicas (aminas alifáticas tais como trimetilamina,trietilamina, diisopropil-etilamina e outros, bases aromáticas tais comopiridina e outros, e outros) e outros podem ser usados. Embora a quantidadeda base a ser usada possa variar dependendo do tipo do composto e solvente aser usado, e outras condições de reação, é no geral de 0,1 a 10 mol,preferivelmente de 0,2 a 5 mol, por 1 mol do composto representado pelafórmula (IV) ou um sal deste. A reação é realizada dentro de uma faixa detemperatura no geral de -50° C a 200° C, preferivelmente de -20° C a 150° C.Embora o tempo de reação possa variar dependendo do tipo do composto, datemperatura de reação e outros, o mesmo é de cerca de 1 hora a 96 horas,preferivelmente cerca de 1 hora a 48 horas.
[Esquema 3]
<formula>formula see original document page 90</formula>
em que Rc é um grupo hidróxi, um átomo de halogênio ou umgrupo alcóxi C1-6, Y3C(O)NHY4 é um espaçador representado por Y, quecontém uma estrutura de amida, e os outros símbolos são como definidasacima.
Nesta reação, o composto representado pela fórmula (VII) ouum sal deste são usados em uma quantidade de 0,1 a 10 mol, preferivelmentede 0,2 a 5 mol, por 1 mol do composto representado pela fórmula (VI) ou umsal deste.
Como o solvente para esta reação, por exemplo, álcoois taiscomo metanol, etanol e outros, éteres tais como dioxano, tetraidrofiirano eoutros, hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno eoutros, ésteres tais como acetato de etila e outros, hidrocarbonetoshalogenados tais como clorofórmio, diclorometano e outros, nitrilas tais comoacetonitrila e outros, amidas tais como Ν,Ν-dimetilformamida, N5N-dimetilacetamida e outros, sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila eoutros, e outros podem ser usados sozinhos ou combinação de dois ou mais.
Esta reação pode ser vantajosamente realizada pela adição deum agente de condensação cloridreto de (por exemplo, l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC), dicicloexilacarbodiimida (DCC)etc.).
Além disso, esta reação pode ser vantajosamente realizada pelaadição de uma base. Como tal base, por exemplo, bases inorgânicas(hidróxidos de metal alcalino tais como hidróxido de sódio, hidróxido depotássio e outros, hidrogeno carbonatos de metal alcalino tais como hidrogenocarbonato de sódio, hidrogeno carbonato de potássio e outros, carbonatos demetal alcalino tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonatode césio e outros, hidretos de metal alcalino tais como hidreto de sódio,hidreto de potássio e outros, amidas de metal alcalino tais como amida desódio e outros, alcóxidos tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio eoutros, e outros), bases orgânicas (aminas alifáticas tais como trimetilamina,trietilamina, diisopropil-etilamina e outros, bases aromáticas tais comopiridina e outros, e outros) e outros podem ser usados. Embora a quantidadeda base a ser usada possa variar dependendo do tipo do composto e solvente aserem usados, e outras condições de reação, é no geral de 0,1 a 10 mol,preferivelmente de 0,2 a 5 mol, por 1 mol do composto representado pelafórmula (VI) ou um sal deste. A reação é realizada dentro de uma faixa detemperatura no geral de -50° C a 200° C, preferivelmente de -20° C a 150° C.Embora o tempo de reação possa variar dependendo do tipo do composto, datemperatura de reação e outros, o mesmo é de cerca de 1 hora a 96 horas,preferivelmente cerca de 1 hora a 48 horas.Em cada uma das reações mencionadas acima, quando oscompostos de partida têm um grupo funcional reativo (por exemplo, um grupoamino, um grupo carboxila, um grupo hidróxi etc.) como um substituinte, taisgrupos podem ser protegidos com os grupos de proteção que são no geralusados na química de peptídeo e outros. Em tal caso, se necessário, taisgrupos de proteção podem ser removidos para obter os compostos objetivosdepois das reações. Estes grupos de proteção podem ser introduzidos ouremovidos pelos métodos conhecido por si, tais como o método descrito emProtective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed. (1999), editado por TheodoraW. Greene, Peter G. M. Wuts, publicado por Wiley-Interscience, ou ummétodo análogo a este.
As reações mencionadas acima ainda podem ser combinadascom uma ou mais de reação de hidrólise, reação de desproteção, reação deacilação, reação de alquilação, reação de oxidação, reação de ciclização,reação de alongamento da cadeia carbônica e reação de troca substituinteconhecidos contra apresentação, por meio do qual o composto (I) tambémpode ser produzido.
O composto (I) pode ser isolado e purificado por um meioconhecido, tal como transferência de fase, concentração, extração de solvente,fracionamento, conversão líquida, cristalização, recristalização, cromatografiae outros.
Quando o composto (I) é obtido como um composto livre, omesmo pode ser convertido a um sal objetivo por um método conhecido por siou um método análogo deste, e quando ao contrário o mesmo é obtido comoum sal, o mesmo pode ser convertido a uma forma livre ou diferente do salobjetivo por um método conhecido por si ou um método análogo deste.
Como o sal do composto (I), por exemplo, sal metálico, sal deamônio, sais com base orgânica, sais com ácido inorgânico, sais com ácidoorgânico, sais com aminoácido básico ou ácido e outros podem sermencionados. Como exemplos preferíveis de sal metálico, por exemplo, saisde metal alcalino tais como sal de sódio, sal de potássio e outros, sais de metalalcalino terroso tais como sal de cálcio, sal de magnésio, sal de bário e outros;sal de alumínio e outros podem ser mencionados. Como exemplos preferíveisde sais com base orgânica, por exemplo, sais com trimetilamina, trietilamina,piridina, picolina, 2,6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina,cicloexilamina, dicicloexilamina, Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina, colina eoutros podem ser mencionados. Como exemplos preferíveis de sais com ácidoinorgânico, por exemplo, sais com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácidonítrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico e outros podem ser mencionados.Como exemplos preferíveis de sais com aminoácido básico, por exemplo, saiscom arginina, lisina, ornitina e outros podem ser mencionados. Comoexemplos preferíveis de sais com aminoácido ácido, por exemplo, sais comácido aspártico, ácido glutâmico e outros podem ser mencionados. Destes, ossais farmaceuticamente aceitáveis são preferíveis. Quando, por exemplo, ocomposto tem um grupo funcional ácido nesse ponto, tais sais inorgânicoscomo sais de metal alcalino (por exemplo, sal de sódio, sal de potássio etc.),sais de metal alcalino terroso (por exemplo, sal de cálcio, sal de magnésio, salde bário etc.) e outros, sal de amônio (por exemplo, colina etc.) e outros, equando o composto tem um grupo funcional básico nesse ponto, por exemplo,sais com ácido inorgânico tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácidonítrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico e outros, e sais com ácido orgânicotais como ácido acético, ácido itálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácidotartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido succínico, ácidometanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e outros podem sermencionados.
O composto (I) da presente invenção pode ser usado comouma pró-droga, e tal pró-droga significa um composto que é convertido aocomposto (!) como um resultado de uma reação com uma enzima, ácidogástrico etc. sob condições fisiológicas in vivo. Assim, o composto éconvertido no composto (I) pela oxidação enzimática, redução, hidrólise etc.,ou pela hidrólise devido ao ácido gástrico etc.
Como uma pró-droga do composto (I), um composto obtidosubmetendo-se um grupo amino do composto (I) a uma acilação, alquilaçãoou fosforilação (por exemplo, um composto obtido submetendo-se um grupoamino do composto (I) a um eicosanoilação, anilação,pentilaminocarbonilação, (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxo1en-4-il)-metoxicarbonilação, tetraidrofuranilação, pirrolidilmetilação, pivaloilóxi -metilação ou terc-butilação, etc.); um composto obtido submetendo-se umgrupo hidróxi no composto (I) a uma acilação, alquilação, fosforilação ouboração (por exemplo, um composto obtido submetendo-se um grupo hidróxido composto (I) a uma acetilação, palmitoilação, propanoilação, pivaloilação,succinilação, fumarilação, anilação ou dimetilaminometilcarbonilação, etc.);um composto obtido submetendo-se um grupo carboxila do composto (I) auma esterificação ou amidação (por exemplo, um composto obtidosubmetendo-se um grupo carboxila do composto (I) a um esterificação deetila, esterificação de fenila, esterificação de carboximetila, esterificação dedimetilaminometila, eserificação de pivaloiloximetila, esterificação deetoxicarboniloxietila, esterificação de ftalidila, esterificação de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metila, esterificação ou metilamidação decicloexiloxicarboniletila, etc.) e outros.
Estes compostos podem ser produzidos a partir do composto(I) por um método conhecido por si.
Além disso, o pró-droga do composto (I) pode ser umcomposto, que é convertido ao composto (I) sob as condições psicológicas,como descrito na Pharmaceutical Research and Development Vol. 7 (DrugDesign), pp. 163-198 (1990), publicado por Hirokawa Publishing Co.
O composto (I) ou um sal deste ou uma pró-droga deste dapresente invenção tem uma atividade inibidora de MMP superior,particularmente uma atividade inibidora de MMP-13.
Além disso, o composto (I) da presente invenção mostra atoxicidade baixa e é seguro.
Conseqüentemente, o composto (I) da presente invenção tendoação inibidora de MMP superior, particularmente ação inibidora de MMP-13,é útil como um medicamento seguro para a profilaxia ou tratamento de todasas doenças associadas a MMP, tais como doença de junta (por exemplo,osteoartrite, espondiloartropatia, artrite reumatóide (reumatismo articular) eoutros), discos intervertebrais degenerados, lesão de cartilagem, tendonite,artrite, dor muscular, osteoporose, câncer (por exemplo, tumor e outros taiscomo primário, metastático ou recorrente tal como câncer de mama, câncer depróstata, câncer pancreático, câncer de estômago, câncer de pulmão, câncercolorretal (câncer de cólon, câncer retal, câncer anal), câncer do esôfago,câncer duodenal, câncer de cabeça e pescoço (câncer da língua, câncer dafaringe, câncer da laringe), tumor cerebral, schwanoma, câncer de pulmão decélula não pequena, carcinoma de célula pequena pulmonar, câncer hepático,câncer renal, câncer do trato biliar, câncer uterino (câncer endometrial, câncercervical), câncer ovariano, câncer de bexiga, câncer de pele, angioma, linfomamaligno, melanoma maligno, câncer da tireóide, osteoncus, angiomatose,angiofibroma, sarcoma da retina, câncer peniano, tumor sólido pediátrico,sarcoma de Kaposi, sarcoma de Kaposi causado pela AIDS, tumor do seiomaxilar, fibrossarcoma, histiocitoma fibroso, leiomiossarcoma,rabdomiossarcoma, lipossarcoma, histeromioma, osteoblastoma,osteossarcoma, condrossarcoma, mesotelioma cancerígeno, leucemia e outros,e outros), doença periodontal, úlcera corneal, degeneração macularrelacionada com a idade, outras doenças oculares, úlcera crônica, úlcera depele, cicatrização de ferimento anormal, reabsorção óssea patológica (doençade Paget e outros), osteopenia, nefrite, angiogênese, restenose, aterosclerose,aneurisma (aneurisma aórtico abdominal etc), arteriosclerose, infartaçãomiocárdica, infartação cerebral, asma, enfizema, doença pulmonar obstrutivacrônica (COPD), cirrose hepática, hepatite, diabete, doença do sistemanervoso central, esclerose múltipla, endometriose, doença autoimune (doençade Crohn, doença de Sjogren e outros), choque, doença do intestinoinflamatório (IBD), reação de enxerto versus hospedeiro, infiltração oumetástase do câncer e outros, em mamíferos (por exemplo, camundongo, rato,hamster, porquinho da índia, coelho, gato, cão, bovino, cavalo, porco,carneiro, macaco, humanos, etc.), ou como um contraceptivo, particularmentecomo um medicamento para a profilaxia ou tratamento de osteoartrite ouartrite reumatóide.
As preparações farmacêuticas que compreendem o composto(I) da presente invenção podem estar em quaisquer preparações sólidas depós, grânulos, tabletes, cápsulas e outros, e em quaisquer formas líquidas dexaropes, emulsões, injeções e outros.
As preparações farmacêuticas da presente invenção podem serproduzidas por quaisquer métodos convencionais, por exemplo, mistura,amassamento, granulação, tabletagem, revestimento, esterilização,emulsificação, etc., de acordo com as formas de preparações a seremproduzidas. Para a produção de tais preparações farmacêuticas, por exemplo,cada um dos itens em General Principies for pharmaceutical preparations naJapanese Pharmacopoeia, podem ser recomendados. Além disso, aspreparações farmacêuticas da presente invenção podem ser formuladas emuma preparação de liberação prolongada que contém ingredientes ativos ecompostos poliméricos biodegradáveis. A preparação de liberação prolongadapode ser produzida de acordo com o método descrito em JP-A-9-263545.
Nas preparações farmacêuticas da presente invenção, oconteúdo do composto (I) varia dependendo da forma de preparação, mas é nogeral in cerca de 0,01 a 100 % em peso, preferivelmente cerca de 0,1 a 50 %em peso, mais preferivelmente de 0,5 a 20 % em peso, do peso total depreparação.
Quando o composto (I) da presente invenção é usado comopreparações farmacêuticas mencionadas acima, o mesmo pode ser usadosozinho, ou em mistura com um carreador adequado, farmacologicamenteaceitável, tal como excipientes (por exemplo, amido, lactose, sacarose,carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, etc.), aglutinantes (por exemplo, amido,goma arábica, carboximetil celulose, hidroxipropil celulose, celulosecristalina, ácido algínico, gelatina, polivinil pirrolidona, etc.), lubrificantes(por exemplo, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio,talco, etc.), desintegrantes (por exemplo, carboximetilcelulose cálcica, talco,etc.), diluentes (por exemplo, água para injeção, solução salina fisiológica,etc.) e, se desejado, com os aditivos (por exemplo, estabilizador, conservante,corante, fragrância, auxiliar de dissolução, emulsificador, tampão, agenteisotônico, etc.) e outros pelos métodos convencionais. O composto pode serformulado em preparações sólidas tais como pó, grânulo fino, grânulo,tablete, cápsula, etc., ou na preparações líquidas tais como injeções, etc., epodem ser administradas oral ou parenteralmente. Além disso, o composto (I)pode ser administrado na forma de uma formulação para a administração localou diretamente na parte afligida com a doença tendo uma doença articular. Noúltimo caso, a injeção é preferida. O composto (I) também pode seradministrado como uma formulação parenteral para a administração local (porexemplo, uma formulação para injeção para as vias intramuscular,subcutânea, intra-órgão e no local (na vicinidade de uma junta), uma formasólida tal como implante, grânulo, pó, uma forma líquida tal como suspensão,um ungüento, etc.).
Por exemplo, uma formulação parcial para injeção pode serobtida pela mistura do composto (I) com um dispersante (por exemplo,tensoativo tal como Tween 80, HCO-60, etc., carboximetil celulose, alginatode sódio, polissacarídeo tal como ácido hialurônico, polissorbato, etc.), umconservante (por exemplo, metilparabeno, propilparabeno, etc.), um agenteisotônico (por exemplo, cloreto de sódio, manitol, sorbitol, glicose, etc.), umtampão (por exemplo, carbonato de cálcio, etc.), um agente de ajuste do pH(por exemplo, fosfato de sódio, fosfato de potássio, etc.) e outros, em umasuspensão aquosa. Além disso, a formulação assim obtida é fabricada em umaformulação utilizável de modo prático para injeção dispersando-a com umóleo de origem vegetal tal como óleo de sésamo ou óleo de milho, ou comuma mistura destes com fosfolipídeos tais como lecitina, ou comtriglicerídeos de cadeia média (por exemplo, Miglyol 812, etc.) como umasuspensão em óleo.
Em particular, quando tal formulação é administradadiretamente na cavidade de junta de um paciente que sofre de uma doençaarticular para a administração local, da formulação pode ser produzida peladispersão do composto (I) em uma preparação de ácido hialurônico parainjeção (por exemplo, produto pela Kaken Pharmaceutical Co., Ltd.; ARTZ)como dispersão média. O ácido hialurônico usado na dispersão média podeser um sal não tóxico deste, e os exemplos incluem um sal de metal alcalinotal como sódio, potássio e outros, ou um sal de metal alcalino terroso tal comomagnésio, cálcio e outros, um sal de sódio sendo particularmente preferido. Opeso molecular do ácido hialurônico ou um sal não tóxico deste é cerca de200.000 a cerca de 5.000.000 (medido pelo método de viscosidade),preferivelmente de cerca de 500.000 a cerca de 3.000.000, e maispreferivelmente de cerca de 700.000 a 2.500.000.
A concentração final do ácido hialurônico ou hialuronato desódio nesta dispersão é adequadamente menor do que 1 % (P/V) para aviscosidade dos aspectos de facilidade de vários manuseio e administração eoutros, preferivelmente de cerca de 0,02 a menos do que 1 %, e ainda maispreferivelmente de cerca de 0,1 a 1 % (P/V).O meio de dispersão pode conter um agente de ajuste do pH,anestésico local, antibióticos, um agente de solubilização, um agenteisotônico, agente de anti-adsorção, glicosaminoglicano, polissacarídeos eoutros por um método conhecido por si. Os exemplos preferidos incluemmanitol, sorbitol, cloreto de sódio, glicina, acetato de amônio, ou proteínaaquosa que pode ser administrada no fluído corporal sem exibir nenhumaatividade farmacológica substancial. O glicosaminoglicano inclui ácidohialurônico, condroitina, sulfato de condroitina A, sulfato de condroitina C,sulfato de dermatano, heparina, sulfato de heparina, sulfato de queratano eoutros. O polissacarídeo inclui um polissacarídeo ácido tal como ácidoargínico.
A proteína aquosa mencionada acima pode ser qualquer umaque seja solúvel em água, uma solução salina fisiológica ou um tampão, e osexemplos incluem albumina sérica humana, globulina sérica humana,colágeno, gelatina e outros. O agente de ajuste do pH inclui, por exemplo,glicina, acetato de amônio, ácido cítrico, ácido clorídrico, hidróxido de sódioe outros. O anestésico local inclui, por exemplo, clorobutanol, cloridreto dexilocaína e outros. O antibiótico inclui, por exemplo, gentamicina e outros. Oagente de solubilização inclui, por exemplo, glicerina, polietileno glicol 400 eoutros. O agente isotônico inclui, por exemplo, manitol, sorbitol, cloreto desódio e outros. O agente de anti-adsorção inclui, por exemplo, monooleato depolioxietilenossorbitano e outros.
Além disso, quando o meio de dispersão contém proteínaaquosa, o conteúdo da proteína aquosa na preparação para uma dose única épreferivelmente de 0,05 a 50 mg, mais preferivelmente de 0,5 a 20 mg, eainda mais preferivelmente de 0,75 a 10 mg. Tal preparação pode conter ácidofosfórico ou um sal deste (por exemplo, fosfato de sódio, fosfato de potássio,etc.).
Quando uma preparação para injeção contém ácido fosfóricoou um sal deste, a concentração de fosfato de sódio ou fosfato de potássio napreparação para injeção é de cerca de 0,1 mM a 500 mM, e preferivelmentede cerca de 1 mM a 100 mM.
A esterilização de uma preparação pode ser realizadaoperando-se o processo de produção inteiro sob condições assépticas,esterilizando com raios γ, adicionando-se um conservante, e outros, sem serparticularmente limitado.
O agente profilático e terapêutico da invenção pode ser usadoem combinação com outros agentes. Por exemplo, quando o composto (I) éusado como um agente terapêutico para doenças articulares, o mesmo podeser usado em combinação com (i) um inibidor da ciclooxigenase (inibidor deCox-I ou Cox-II), (ii) um medicamento anti-reumático modificado peladoença e supressor imune, (iii) um biológico, (iv) um agente analgésico eanti-inflamatório, (v) um agente terapêutico para doenças ósseas, (vi) inibidorda P38 MAP quinase e/ou inibidor da produção de TNF-α, ou (vii) inibidorde c-JUN N-terminal quinase (JNK). Além disso, quando o composto (I) éusado como um agente anticâncer, o mesmo pode ser usado em combinaçãocom (viii) outro agentes anticâncer.
(i) Um inibidor da ciclooxigenase (inibidor de Cox-I ou Cox-II) inclui, por exemplo, Celecoxib, Rofecoxib, um derivado de ácido salicílicotal como aspirina e outros, Diclofenaco, Indometacina, Loxoprofeno e outros.
(ii) um medicamento anti-reumático modificado pela doença esupressor imune inclui, por exemplo, metotrexato, Leflunomida, Prograf,sulfasalazina, D-penicilamina, agente de ouro oral, agente que controla adiferenciação de célula T e outros.
(iii) Um biológico inclui, por exemplo, um anticorpomonoclonal (por exemplo, anticorpo anti-TNF-α, anticorpo anti-IL-12,anticorpo anti-IL-6, anticorpo anti-ICAM-I, anticorpo anti-CD4, etc.),receptor solúvel (por exemplo, receptor solúvel de TNF-α, etc.), ligandoproteináceo (receptor antagonista de IL-1, etc.) e outros.
(iv) Um agente analgésico e anti-inflamatório inclui, porexemplo, analgésico centralmente ativo (por exemplo, morfina, codeína,pentazocina, etc.), esteróides (por exemplo, prednisolona, hidrocortisona,metilprednisolona, dexametasona, betametasona, etc.), enzimas anti-inflamatórias (por exemplo, bromelaina, lisozima, proctase, etc.) e outros.
(v) um agente terapêutico para doenças ósseas (por exemplo,fratura, refratura, osteoporose, osteomalacia, doença de Paget, meliteespasmódica, artrite reumatóide crônica, destruição de tecidos articulares naesteoartrite e suas doenças análogas, etc.) inclui, por exemplo, umapreparação de cálcio (por exemplo, carbonato de cálcio, etc.), uma preparaçãode calcitonina, uma preparação de vitamina D (por exemplo, alfa-calcidol,etc.), hormônios sexuais (por exemplo, estrogeno, estradiol, etc.),prostaglandina A1, ácidos bisfosfônicos, ipriflavonas, compostos de flúor (porexemplo, fluoreto de sódio, etc.), vitamina K2, proteínas morfogênicas ósseas(BMP), fator de crescimento de fibroblasto (FGF), fator de crescimentoderivado de plaqueta (PDGF), fator de crescimento transformante (TGF-β),fator 1 de crescimento equivalente a insulina e -2 (IGF-1 e -2), hormônio deparatireóide (PTH) e outros.
(vi) Um inibidor da P38 MAP quinase e/ou inibidor daprodução de TNF-α incluem compostos descritos nas publicações de, porexemplo, WO 98/57966, WO 98/56377, WO 98/25619, WO 98/07425, WO98/06715, US 5739143, WO 97/35855, WO 97/33883, WO 97/32583, WO97/25048, WO 97/25046, WO 96/10143, WO 96/21654, WO 95/07922, WO00/09525, WO 99/17776, WO 99/01131, WO 98/28292, WO 97/25047, WO97/25045, US 5658903, WO 96/21452, WO 99/18942, US 5756499, US5864036, US 6046208, US 5716955, US 5811549, US 5670527, US5969184, WO 00/31072, WO 00/31063, WO 00/20402, WO 00/18738, WO00/17175, WO 00/12497, WO 00/12074, WO 00/07991, WO 00/07980, WO00/02561, US 6096711, WO 99/64400, WO 99/61440, WO 99/59959, WO99/58523, WO 99/58502, WO 99/57101, WO 99/32111, WO 99/32110, WO99/26657, WO 99/20624, WO 99/18942, WO 99/15164, WO 99/00357, WO98/52940, WO 98/52937, WO 98/52558, WO 98/06715, WO 97/22256, WO96/21452, WO 00/43366, WO 00/42003, WO 00/42002, WO 00/41698, WO00/41505, WO 00/40243, WO 00/34303, WO 00/25791, WO 00/17204, WO00/10563, US 6080546, WO 99/61426, WO 99/32463, WO 99/32121, WO99/17776, WO 98/28292, WO 98/27098, WO 98/25619, WO 98/20868, WO97/35855, WO 97/32583, WO 97/25048, WO 97/25047, WO 97/25046, WO97/25045, US 5658903, WO 96/40143, WO 96/21654, WO 00/55153, WO00/55120, WO 00/26209, US 6046208, US 5756499, US 5864036, JP-UM-2000□ 86657, WO 99/59960, WO 99/21859, WO 99/03837, WO 99/01449,WO 99/01136, WO /,=WO 99/01130, US 5905089, WO 98/57966, WO98/52941, WO 98/47899, WO 98/07425, WO 97/33883, WO 00/42213, WO99/58128, WO 00/04025, WO 00/40235, WO 00/31106, WO 97/46228, WO00/59904, WO 00/42003, WO 00/42002, WO 00/41698, WO 00/10563, WO00/64894, WO 99/61426, WO 99/32463, US 6002008, WO 98/43960, WO98/27098, WO 97/35856, WO 97/35855, WO 96/22985 e JP-UM-61D145167.
(vii) Um inibidor de JNK inclui compostos descritos naspublicações de, por exemplo, WO 00/35906, WO 00/35909, WO 00/35921,WO 00/64872, WO 00/75118 e WO 02/62792.
(viii) Um agente anticâncer inclui, por exemplo, 6-0-(N-cloroacetilcarbamoil)fumagilol, bleomicina, metotrexato, actinomicina D,mitomicina C, daunorrubicina, adriamicina, neocartinostatina, citosinaarabinosida, fluorouracila, tetraidrofuril-5-fluorouracila, picibanila, lentinan,levamisol, bestatin, azimexona, glitilitina, doxorrubicina cloridreto,acrarrubicina cloridreto, cloridreto de bleomicina, sulfato de hepromicina,sulfato de vincristina, sulfato de vinblastina, cloridreto de irinotecan,ciclofosfamida, melfalano, busulfano, tiotepa, cloridreto de procarbazina,cisplatina, azatioprina, mercaptopurina, tegafur, carmofur, citarabina, metiltestosterona, ácido propiônico de testosterona, enantato de testosterona,mepitiostan, fosfestrol, acetato de clormadinona, acetato de leuprorelina,acetato de buserelina e outros.
Quando usado em combinação, o intervalo de administraçãopara o composto (I) e o medicamento de combinação não é particularmentelimitado. O composto (I) ou uma composição farmacêutica deste, e omedicamento para a combinação ou uma composição farmacêutica deste,pode ser administrada a um paciente de administração simultaneamente oucom um intervalo de tempo. A dose do medicamento para a combinação podeser determinada ser de acordo com a dose de uso clínico, e pode seradequadamente selecionada de acordo com o objeto de administração, via deadministração, tipo de doença, organização e outros.
A forma de administração para combinação não éparticularmente limitada, e o composto (I) e o medicamento para acombinação pode ser combinada no momento da administração. Tal forma deadministração inclui, por exemplo, (1) administração de uma preparaçãoúnica que pode ser obtida pela formulação simultaneamente o composto (I) ouuma composição farmacêutica deste com o medicamento para combinação ouuma composição farmacêutica deste; (2) a administração simultânea por umavia idêntica de administração, de duas preparações que podem ser obtidas pelaformulação separadamente do composto (I) ou uma composição farmacêuticadeste e o medicamento para combinação ou uma composição farmacêuticadeste; (3) administração com um intervalo de tempo por uma via idêntica deadministração, de duas preparações que podem ser obtidas formulando-seseparadamente o composto (I) ou uma composição farmacêutica deste com omedicamento para a combinação ou uma composição farmacêutica deste; (4)a administração simultânea por vias diferentes de administração, de duaspreparações que podem ser obtidas formulando-se separadamente o composto(I) ou uma composição farmacêutica deste com o medicamento para acombinação ou uma composição farmacêutica deste; (5) a administração comum intervalo de tempo por vias diferentes de administração, de duaspreparações que podem ser obtidas formulando-se separadamente o composto(I) ou uma composição farmacêutica deste com o medicamento para acombinação ou uma composição farmacêutica deste (por exemplo,administração na ordem do composto (I) ou uma composição farmacêuticadeste e depois o medicamento para combinação ou uma composiçãofarmacêutica deste, ou administração na ordem reversa), e outros.
A razão de mistura para o composto (I) com o medicamentopara combinação na combinação da presente invenção pode serapropriadamente selecionada de acordo com o objeto de administração, a viade administração, tipo de doença e outros.
Por exemplo, o conteúdo do composto (I) presente nacombinação da presente invenção pode variar dependendo do tipo depreparação, mas é tipicamente de cerca de 0,01 a 100 % em peso,preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 50 % em peso, e maispreferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 20 % em peso, com respeito àpreparação inteira.
O conteúdo do medicamento para a combinação presente nacombinação da presente invenção pode variar dependendo do tipo depreparação, mas é tipicamente de cerca de 0,01 a 100 % em peso,preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 50 % em peso, e maispreferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 20 % em peso, com respeito àpreparação inteira.
O conteúdo de um aditivo tal como carreador presente nacombinação da presente invenção pode variar dependendo do tipo depreparação, mas é tipicamente de cerca de 1 a 99,99 % em peso, epreferivelmente de cerca de 10 a 90 % em peso, com respeito à preparaçãointeira.
Quando o composto (I) e o medicamento para a combinaçãosão cada um separadamente formulados, os mesmos conteúdos podem serusados.
A dose pode variar dependendo do tipo do composto (I) ou umsal farmaceuticamente aceitável deste, a via de administração, sintomas, idadedo paciente, mas no caso de administrar oralmente a um paciente adulto tendoosteoartrite, por exemplo, a dose diária do composto (I) por kg de pesocorporal é de cerca de 0,005 a 50 mg, preferivelmente de cerca de 0,05 a 10mg, e mais preferivelmente de cerca de 0,2 a 4 mg, que pode ser administradaem porções em 1 a 3 vezes.
Quando a composição farmacêutica da presente invenção éuma formulação de liberação prolongada, a dose pode variar dependendo dotipo e teor do composto (I), tipo de formulação, da duração da liberação domedicamento, do objeto animal de administração (por exemplo, mamíferostais como camundongo, rato, hamster, porquinho da índia, coelho, gato, cão,bovino, cavalo, porco, carneiro, macaco, ser humano, etc.) e do propósito daadministração, mas no caso de administração parenteral, a quantidade deliberação da preparação é preferivelmente de cerca de 0,1 mg a cerca de 100mg do composto (I) por semana.
Para um medicamento para a combinação, a dose pode serajustada a qualquer nível dentro do escopo de que os efeitos colaterais nãoocorram. A dose diária para um medicamento para a combinação pode variardependendo do grau dos sintomas, da idade, sexo, peso corporal, esensibilidade do objeto de administração, do tempo e intervalo deadministração, as propriedades, formulação, tipo da preparação farmacêutica,tipo do ingrediente ativo, e outros e pode não ser particularmente limitado.Entretanto, a dose do medicamento, por exemplo, na administração oral a ummamífero é tipicamente de cerca de 0,001 a 2000 mg, preferivelmente decerca de 0,01 a 500 mg, e mais preferivelmente de cerca de 0,1 a 100 mg porkg de peso corporal, que é tipicamente administrado em porções de 1 a 4vezes.
Quando um agente para a combinação da invenção éadministrado, o composto (I) e um medicamento para a combinação podemser administrados simultaneamente; um medicamento para combinação podeser primeiro administrado, seguido pelo composto (I); ou o composto (I) podeser administrado primeiro, seguido por um medicamento para combinação.Quando a administração é realizada com um intervalo de tempo, o intervalode tempo pode variar dependendo do componente eficaz a ser administrado,formulação, via de administração e outros. Por exemplo, quando ummedicamento para a combinação é primeiro administrado, o composto (I)pode ser administrado dentro de 1 minuto a 3 dias do ponto de administraçãodo medicamento para a combinação, preferivelmente dentro de 10 minutos a 1dia, e mais preferivelmente dentro de 15 minutos a 1 hora. Quando ocomposto (I) é administrado primeiro, um medicamento para a combinaçãopode ser administrado dentro de 1 minuto a 1 dia do ponto de administraçãodo composto (I), preferivelmente dentro de 10 minutos a 6 horas, e maispreferivelmente dentro de 15 minutos a 1 hora.
A composição farmacêutica da presente invenção é baixa emtoxicidade e assim pode ser usada com segurança. Em particular, oscompostos dos Exemplos mostrados abaixo exibem excelente absorbabilidadequando administrados oralmente, e assim podem ser usados vantajosamentecomo uma preparação oral.
Exemplo
A presente invenção é explicada em detalhes no que seguereferindo-se aos Exemplos e Exemplos de Referência. A presente invençãonão é limitada de nenhum modo pelos exemplos e pode ser mudada semdivergir do escopo da presente invenção.
Uma eluição em cromatografla de coluna em cada Exemplo foirealizada sob observação por uma TLC (Cromatografla de Camada Fina), amenos que de outro modo especificado. A TLC foi realizada usando um6OF254 fabricado pela Merck como uma placa de TLC. A detecção foi feitapor um detector de UV ou por meio de um desenvolvimento de cor com umácido fosfomolíbdico ou um reagente de ninidrina. Gel de sílica 60 (tamanhode 70 a 230 malhas) fabricado pela Merck foi utilizado como gel de sílicapara a cromatografla de coluna. Uma placa 6OF254 fabricada pela Merck foiutilizada como placa de TLC preparativa. Uma temperatura ambiente aquialudida tipicamente significa uma temperatura de cerca de 10° C a 35° C.
Os espectros de RMN (Ressonância Magnética Nuclear) forammedidos usando um espectrômetro VARIAN modelo Gemini-200 (1H-RMN:200 MHz ou 300 MHz) ou um espectrômetro BRUKER modelo DPX300(1H-RMN: 300 MHz). Um padrão interno foi tetrametilsilano e todos osvalores δ são representados em ppm. Abreviações aqui utilizadas são descritasabaixo.
DMF: Ν,Ν-dimetilformamida, THF: tetraidrofurano, EtOH:etanol, DMA: Ν,Ν-dimetilacetamida, IPE: éter diisopropílico, CDCI3:clorofórmio deuterado, DMSO-c^sulfóxido de dimetila deuterado, Hz: hertz,J: constante de ligação, m: multipleto, q: quarteto, t: tripleto, d: dubleto, s:singleto, br: amplo, dd: dubleto duplo, dq: quarteto duplo.Exemplo 1
4-oxo-N-[(3-{ [2-(1Η-1,2,4-triazol-3-iltio)etil]óxi}fenil)metil]-3,4-diidro-quinazolino-2-carboxamida<formula>formula see original document page 108</formula>
Uma suspensão de 4-oxo-3,4-diidro-2-quinazolino-carboxilatode etila obtida de acordo com o métodos descrito em Journal of OrganicChemistry (1978), 43(23), 4485-7 e outros (200 mg, 0,917 mmol), l-(3-{[2-(lH-l,2,4-triazol-3-iltio)etil]óxi}fenil)metanamina obtida no Exemplo deReferência 3 (298 mg, 1,19 mmol) e diisopropiletilamina (237 mg, 1,83mmol) em etanol (10 ml) foi agitada a 90° C por 15 horas. O solvente dereação foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi extraído comacetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada,secada em sulfato de sódio, e concentrada. O resíduo foi purificado pelaHPLC preparativa (GILSON 215LIQUD HANDLER, 322PUMP, UV/VIS-156, SfflSEIDO CAPCELL PACK C-18 UG120 S-5 (20 mm(p χ 50 mm),fase móvel: água destilada (que contém 0,1 % de ácidotrifluoroacético)/acetonitrila (que contém 0,1 % de ácido trifluoroacético),gradiente: água destilada/acetonitrila = 90/10 —► 0/100, tempo: 10 minutos,razão de fluxo: 25 ml/minutos, comprimento de onda de detecção: 220 nm), eos cristais brutos obtidos foram recristalizados a partir de etanol para dar ocomposto título como um pó branco (29,2 mg, 8 %).
ponto de fusão: 177 a 179° C
Exemplo 2
6-ciano-4-oxo-N- [(3 - {[2-( 1H-1,2,4-triazol-3 -iltio)etil]óxi}fenil)metil]-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida<formula>formula see original document page 109</formula>
Uma suspensão de l-(3-{[2-(lH-l,2,4-triazol-3-iltio)etil] -óxi}fenil)metanamina obtida no Exemplo de Referência 3 (300 mg, 0,999mmol), 6-ciano-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxilato de etila obtida noExemplo de Referência 51 (200 mg, 0,822 mmol) e diisopropiletilamina(0,180 ml, 1,05 mmol) em etanol (2 ml) foi agitada a 90° C por 2 dias. Osolvente de reação foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foipurificado pela HPLC preparativa (GILSON 215LIQUD HANDLER,322PUMP, UV/VIS-156, SHISEIDO CAPCELL PACK C-18 UG120 S-5 (20mrncp χ 50 mm), fase móvel: água destilada (que contém 0,1 % de ácidotrifluoroacético)/acetonitrila (que contém 0,1 % de ácido trifluoroacético),gradiente: água destilada/acetonitrila = 90/10 —> 0/100, tempo: 10 minutos,razão de fluxo: 25 ml/minutos, comprimento de onda de detecção: 220 nm), eos cristais brutos obtidos foram recristalizados a partir de etanol para dar ocomposto título como um pó branco (97,4 mg, 26 %).ponto de fusão: 195 a 198° CExemplo 3
6-fluoro-4-oxo-N- [(3 - {[2-( 1H-1,2,4-triazol-3 -iltio)etil]óxi} fenil)metil]-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 109</formula>
Uma suspensão de l-(3-{[2-(lH-l,2,4-triazol-3-iltio)etil] -óxi}fenil)metanamina obtida no Exemplo de Referência 3 (318 mg, 1,27mmol), 6-fluoro-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxilato de etila obtida noExemplo de Referência 52 (100 mg, 0,423 mmol) e diisopropiletilamina(0,442 ml, 2,54 mmol) em THF (9 ml)-etanol (3 ml) foi agitada a 90° C por 2dias. O solvente de reação foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foiextraído com ácido clorídrico 0,1 N e THF-acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de sódio, econcentrada. O resíduo foi cristalizado a partir de tolueno-etanol, e os cristaisbrutos obtidos foram recristalizados a partir de THF-IPE para dar o compostotítulo como um pó branco (45,7 mg, 25 %).
ponto de fusão: 180 a 182° C
Exemplo 4
6-(metilóxi)-4-oxo-N-[(3-{[2-(lH-l,2,4-triazol-3-
iltio)etil]óxi}fenil)- metil]-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 110</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 3 e usando, aoinvés de 6-fluoro-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxilato de etila, 6-(metilóxi)-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxilato de etila obtido noExemplo de Referência 53, o composto título foi obtido como um pó amarelo(85,6 mg, 47%).
ponto de fusão: 142 a 143° CExemplo 5
6-cloro-4-oxo-N-[(3-{[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)etil]óxi} fenil)metil]-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida<formula>formula see original document page 111</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 3 e usando, aoinvés de 6-fluoro-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxilato de etila, 6-cloro-4-oxo-3,4-diidro-2-quinazolinocarboxilato de etila obtido no Exemplo deReferência 54, o composto título foi obtido como um pó branco (78,1 mg, 22%).
ponto de fusão: 168 a 171° C
Exemplo 6
6-metil-4-oxo-N- [(3 - {[2-( 1H-1,2,4-triazol-3 -iltio)etil]óxi}fenil)metil]-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 111</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 3 e usando, aoinvés de 6-fluoro-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxilato de etila, 6-metil-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxilato de etila obtido no Exemplo deReferência 55, o composto título foi obtido como um pó amarelo (51,6 mg, 27%).
ponto de fusão: 184 a 185° C
Exemplo 7
6-amino-4-oxo-N- [(3 - {[2-( 1H-1,2,4-triazol-3 -iltio)etil]óxi}fenil)metil]-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida<formula>formula see original document page 112</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 3 e usando, aoinvés de 6-fluoro-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxilato de etila, 6-amino-4-oxo-3,4-diidro-2-quinazolinocarboxilato de etila obtido no Exemplode Referência 56, o composto título foi obtido como um pó amarelo (180 mg,48 %).
ponto de fusão: 164 a 167° C
Exemplo 8
5,6-difluoro-4-oxo-N-[(3-{[2-(lH-l,2,4-triazol-3-iltio)etil]óxi} fenil)- metil]-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 112</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 3 e usando, aoinvés de 6-fluoro-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxilato de etila, 5,6-difluoro-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxilato de etila obtido noExemplo de Referência 57, o composto título foi obtido como um pó amarelo(59,0 mg, 33 %).
ponto de fusão: 165 a 168° CExemplo 9
5 -metil-4-οχο-Ν- [(3 - {[2-( 1H-1,2,4-triazol-3-iltio)etil]óxi}fenil)metil]-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida<formula>formula see original document page 113</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 3 e usando, aoinvés de 6-fluoro-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxilato de etila, 5-metil-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxilato de etila obtido no Exemplo deReferência 58, o composto título foi obtido como um pó amarelo (75,0 mg, 40ponto de fusão: 137 a 139° C
Exemplo 10
5 -fluoro-4-oxo-N- [(3 - {[2-(1Η-1,2,4-triazol-3-iltio)etil]óxi} fenil)metil]-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 113</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 3 e usando, aoinvés de 6-fluoro-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxilato de etila, 5-fluoro-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxilato de etila obtido no Exemplode Referência 59, o composto título foi obtido como um pó amarelo (110 mg,59 %).
ponto de fusão: 164 a 167° C
Exemplo 11
4-oxo-N- [(3 - {[2-( 1H-1,2,4-triazol-3 -iltio)etil] óxi} fenil)metil] -3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida<formula>formula see original document page 114</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 3 e usando, aoinvés de 6-fluoro-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxilato de etila, 4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila obtido no Exemplo deReferência 60, o composto título foi obtido como um pó branco (102 mg, 27%).
ponto de fusão: 216 a 219° C
Exemplo 12
5 -metil-4-οχο-Ν- [(3 - {[2-( 1H-1,2,4-triazol-3 -iltio)etil]óxi}fenil)metil]-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 114</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 3 e usando, aoinvés de 6-fluoro-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxilato de etila, 5-metil-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila obtido deacordo com o método descrito em US 4054656, o composto título foi obtidocomo um pó branco (82,7 mg, 44 %).
ponto de fusão: 178 a 179° C
Exemplo 13
6-metil-4-oxo-N- [(3 - {[2-( 1H-1,2,4-triazol-3 -iltio)etil]óxi}fenil)metil]-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida<formula>formula see original document page 115</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 3 e usando, aoinvés de 6-fluoro-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxilato de etila, 6-metil-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila obtido deacordo com o métodos descrito na BE 859818 e outros, o composto título foiobtido como um pó branco (225 mg, 61 %).
ponto de fusão: 202 a 205° CExemplo 14
5,6-dimetil-4-oxo-N- [(3 - {[2-( 1H-1,2,4-triazol-3 -iltio)etil]óxi}fenil)- metil]-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 115</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 3 e usando, aoinvés de 6-fluoro-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxilato de etila, 5,6-dimetil-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila obtidode acordo com o métodos descrito na US 4054656 e outros, o composto títulofoi obtido como um pó branco (30,3 mg, 8 %).
ponto de fusão: 198 a 200 °CExemplo 15
6-ciano-4-oxo-N- [(3 - {[3 -(1H-1,2,4-triazol-3 -iltio)propil]óxi}fenil)metil]-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida<formula>formula see original document page 116</formula>
Uma solução de 6-ciano-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxilato de etila obtida no Exemplo de Referência 51 (200 mg, 0,822mmol) e l-{3-[(3-{[l^trifenilmetil)-lH-l,2,44riazol-3-il]tio}propil)óxi] -feni 1} metanamina obtida no Exemplo de Referência 7 (708 mg, 1,40 mmol)em DMA (10 ml) foi agitada a 100° C por 12 horas. A mistura de reação foievaporada sob pressão reduzida, e uma solução do resíduo em diclorometanofoi tratada com resina ácida (MP-TsOH: 100 mg) para dar um óleo marrom(1,05 g). O óleo foi dissolvido em diclorometano (10 ml), e ácidotrifluoroacético (3 ml) e trietilsilano (0,138 ml, 0,863 mmol) foramadicionados a este na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 1 hora,e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica (30 % a 100 % de acetato deetila/hexano). O pó obtido foi colocado em suspensão em acetato de etila, e amistura foi agitada sob aquecimento a 90° C por 1 hora para dar o compostotítulo como um pó branco (189 mg, 50 %).
ponto de fusão: 196 a 197° C
Exemplo 16
5 -metil-4-οχο-Ν- [(3 - {[3 -(IH-1,2,4-triazol-3 -iltio)propil]óxi}fenil)metil]-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 116</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 15 e usando, aoinvés de 6-ciano-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxilato de etila, 5-metil-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila obtido deacordo com o método descrito em US 4054656, o composto título foi obtidocomo um pó branco (171 mg, 45 %).
ponto de fusão: 178 a 179°C
Exemplo 17
6-ciano-4-oxo-N- [(3 - {[4-( 1H-1,2,4-triazol-3 -iltio)butil]óxi} fenil)metil]-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 117</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 15 e usando, aoinvés de l-{3-[(3-{[l-(trifenilmetil)-lH-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)óxi] -fenil} metanoamina, 1 - {3-[(4- {[ l-(trifenilmetil)- IH-1,2,4-triazol-3-il]-tio}butil)óxi]fenil}metanamina obtido no Exemplo de Referência 11, ocomposto título foi obtido como um pó amarelo claro (244 mg, 64 %).ponto de fusão: 173 a 177° C
Exemplo 18
5 -metil-4-οχο-Ν- [(3 - {[4-(1Η-1,2,4-triazol-3-iltio)butil]óxi}fenil)metil]-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida
Por um método similar àquele no Exemplo 15, e usando, aoinvés de 6-ciano-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxilato de etila, 5-metil-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila obtido deacordo com o método descrito em US 4054656 e usando, ao invés de l-{3-[(3- {[1 -(trifenilmetil)- IH-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)óxi]-fenil} metanoamina, 1 - {3 - [(4- {[ 1 -(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3 -il] -tio}butil)óxi]fenil}metanamina obtido no Exemplo de Referência 11, ocomposto título foi obtido como um pó amarelo claro (232 mg, 48 %).ponto de fusão: 161a 163° CExemplo 19
4-oxo-N-[(2-{[2-(lH-l,2,4-triazol-3-iltio)etil]óxi}piridin-4-il)metil]-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 118</formula>
Uma suspensão de 4-oxo-3,4-diidro-2-quinazolino-carboxilatode etila obtida de acordo com o métodos descrito em Journal of OrganicChemistry (1978), 43(23), 4485-7 e outros (200 mg, 0,917 mmol), cloridretode 1 -(2- {[2-( 1H-1,2,4-triazol-3-iltio)etil]óxi}piridin-4-il)metanamina obtidano Exemplo de Referência 18 (343 mg, 1,19 mmol) e diisopropiletilamina(462 mg, 3,57 mmol) em DMA (5 ml) foi agitada a 90° C por 15 horas.Depois de esfriar a mistura até a temperatura ambiente, o sólido resultante foicoletado por filtração, e lavado com etanol. O pó bruto obtido foirecristalizado a partir de etanol para dar o composto título como um pó branco(135 mg, 35 %).
ponto de fusão: 187 a 189° CExemplo 20
6-ciano-4-oxo-N-[(2- {[2-(1Η-1,2,4-triazol-3-iltio)etil]óxi}piridin-4-il)metil]-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida<formula>formula see original document page 119</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 19 e usando, aoinvés de 4-oxo-3,4-diidro-2-quinazolinocarboxilato de etila, 6-ciano-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxilato de etila obtido no Exemplo de Referência51, o composto título foi obtido como um pó branco (21,9 mg, 6 %).
ponto de fusão: 225 a 230° C
Exemplo 21
5 -metil-4-οχο-Ν- [(2- {[2-( 1H-1,2,4-triazol-3 -iltio)etil]óxi}piridin-4-il)metil]-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 119</formula>
Etapa 1
Por um método similar àquele no Exemplo 19, e usando, aoinvés de 4-oxo-3,4-diidro-2-quinazolinocarboxilato de etila, 5-metil-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila obtido de acordo como método descrito em US 4054656 e usando, ao invés de cloridreto de l-(2-{[2-( 1H-1,2,4-triazol-3 -iltio)etil] óxi }piridin-4-il)-metanamina, 1 - {2-[(2- {[ 1 -(trifenilmetil)- IH-1,2,4-triazol-3 -il]tio } etil)-óxi]piridin-4-il} metanaminaobtido no Exemplo de Referência 20, 5-metil-4-oxo-N-({2-[(2-{[l-(trifenilmetil)-lH-l,2,4-triazol-3-il]tio}etil)-óxi]piridin-4-il}metil)-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida foi obtido como um pó branco(85 mg, 20 %).
Etapa 2
Uma solução de 5-metil-4-oxo-N-({2-[(2-{[l-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3 -il]tio } etil)óxi]piridin-4-il} metil)-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida (395,0 mg, 0,576 mmol), trietilsilano (0,097 ml,0,605 mmol) e ácido trifluoroacético (3,0 ml) em diclorometano (10 ml) foiagitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foiconcentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi cristalizado a partir deacetato de etila-IPE para dar o composto título como um pó branco (53,6 mg,21 %).
ponto de fusão: 163 a 165° C
Exemplo 22
4-oxo-N- [(2- {[3 -(1H-1,2,4-triazol-3 -il)propil] óxi} piridin-4-il)metil] -3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 120</formula>
Uma suspensão de 4-oxo-3,4-diidro-2-quinazolino-carboxilatode etila obtida de acordo com o métodos descrito em Journal of OrganicChemistry (1978), 43(23), 4485-7 e outros (25,0 mg, 0,11 mmol), l-[2-({3-[l-(trifenilmetil)-lH-l,2,4-triazol-3-il]propil}óxi)-piridin-4-il]metanaminaobtida no Exemplo de Referência 28 (28,0 mg, 0,069 mmol) ediisopropiletilamina (159 mg, 1,20 mmol) em etanol (3 ml) foi agitada a 80°C por 15 horas. Depois de esfriar a mistura até a temperatura ambiente, osólido resultante foi coletado por filtração, e lavado com etanol. Ácidoclorídrico 4 N e acetato de etila foram adicionados aos cristais brutos, e amistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Agua foi adicionadaà mistura, e a camada aquosa foi fracamente acidificada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e extraído com acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de sódio, econcentrada. Os cristais brutos obtidos foram recristalizados a partir de etanolpara dar o composto título como um pó branco (28,0 mg, 60 %).ponto de fusão: 209 a 212° C
Exemplo 23
6-ciano-4-oxo-N- [(2- {[3 -(1H-1,2,4-triazol-3-il)propil] óxi} piridin-4-il)metil] -3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 121</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 22 e usando, aoinvés de 4-oxo-3,4-diidro-2-quinazolinocarboxilato de etila, 6-ciano-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxilato de etila obtido no Exemplo de Referência51, o composto título foi obtido como um pó branco (87,0 mg, 32 %).
ponto de fusão: 214 a 218° C
Exemplo 24
5-metil-4-οχο-Ν-[(2-{[3-(1H-1,2,4-triazol-3 -il)propil] óxi} piridin-4-il)-metil] -3,4-diidrotieno [2,3 -d]pirimidino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 121</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 22 e usando, aoinvés de 4-oxo-3,4-diidro-2-quinazolinocarboxilato de etila, 5-metil-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila obtido de acordo como método descrito em US 4054656, o composto título foi obtido como um póbranco (75,3 mg, 33 %).
ponto de fusão: 200 a 203° C
Exemplo 25
6-ciano-4-oxo-N- [(3 - {[2-( 1H-1,2,4-triazol-3-ilóxi)etil]óxi}fenil)metil]-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 122</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 22 e usando, aoinvés de 4-oxo-3,4-diidro-2-quinazolinocarboxilato de etila, 6-ciano-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxilato de etila obtido no Exemplo de Referência51 e usando, ao invés de l-[2-({3-[l-(trifenilmetil)-lH-l,2,4-triazol-3-il]propil} óxi)piridin-4-il]metanoamina, 1-{3-[(2-{[1 -(trifenil-metil)- IH-1,2,4-triazol-3-il]óxi}etil)óxi]fenil}metanamina obtido no Exemplo de Referência32, o composto título foi obtido como um pó amarelo (31,7 mg, 12 %).ponto de fusão: 184 a 189° C
Exemplo 26
5 -metil-4-οχο-Ν- [(3 - {[2-( 1H-1,2,4-triazol-3 -ilóxi)etil]óxi}fenil)metil]-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 122</formula>Por um método similar àquele no Exemplo 22 e usando, aoinvés de 4-oxo-3,4-diidro-2-quinazolinocarboxilato de etila, 5-metil-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila obtido de acordo como método descrito em US 4054656 e usando, ao invés de l-[2-({3-[l-(trifenilmetil)- IH-1,2,4-triazol-3-il]propil} óxi)piridin-4-il]-metanoamina, 1 -{ 3 - [(2- {[ 1 -(trifenilmetil)- IH-1,2,4-triazol-3 -il] óxi} etil)-óxi] fenil} metanaminaobtido no Exemplo de Referência 32, o composto título foi obtido como umpó branco (126 mg, 79 %).
ponto de fusão: 225 a 227° CExemplo 27
4-oxo-5-(2-tienil)-N-[(3-{[2-(lH-l,2,4-triazol-3-iloxi)etil]oxi}fenil)-metil]-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 123</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 22 e usando, aoinvés de 4-oxo-3,4-diidro-2-quinazolinocarboxilato de etila, etil 4-oxo-5-(2-tienil)-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato obtido no Exemplo deReferência 39 e usando, ao invés de l-[2-({3-[l-(trifenil-metil)-lH-l,2,4-triazol-3-iljpropil} óxi)piridin-4-il]metanoamina, 1-{3-[(2-{[1 -(trifenilmetil)-1H-l,2,4-triazol-3-il]óxi}etil)óxi]fenil}-metanamina obtido no Exemplo deReferência 32, o composto título foi obtido como um pó branco (149 mg, 46%).
ponto de fusão: 162 a 164° CExemplo 285-furan-2-il-4-oxo-N-[(3-{ [2-(1Η-1,2,4-triazol-3-ilóxi)etil]óxi}fenil)-metil]-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxam
<formula>formula see original document page 124</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 22 e usando, aoinvés de 4-oxo-3,4-diidro-2-quinazolinocarboxilato de etila, 5-furan-2-il-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila obtido noExemplo de Referência 40 e usando, ao invés de l-[2-({3-[l-(trifenil-metil)-1H-1,2,4-triazol-3 -il]propil} óxi)piridin-4-il]metanoamina, 1 - { 3-[(2- {[ 1 -(trifenilmetil)-lH-l,2,4-triazol-3-il]óxi}etil)óxi]fenil}-metanamina obtido noExemplo de Referência 32, o composto título foi obtido como um pó branco(23,0 mg, 7 %).
ponto de fusão: 142 a 143° CExemplo 29
5-(cianometil)-4-oxo-N-[(3 - {[2-( 1H-1,2,4-triazol-3 -ilóxi)etil]óxi}-fenil)metil]-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 124</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 22 e usando, aoinvés de 4-oxo-3,4-diidro-2-quinazolinocarboxilato de etila, 5-cianometil-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila obtido noExemplo de Referência 61 e usando, ao invés de l-[2-({3-[l-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3 -il]propil} óxi)piridin-4-il] metanoamina, 1-{3-[(2-{[1-(trifenilmetil)- IH-1,2,4-triazol-3-il]óxi} etil)óxi]fenil}-metanamina obtido noExemplo de Referência 32, o composto título foi obtido como um pó branco(85,4 mg, 38 %).
ponto de fusão: 262 a 263° C
Exemplo 30
4-oxo-N- [(3 - {[(1H-1,2,4-triazol-3 -ilmetil)óxi]metil} fenil)metil]-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 125</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 22 e usando, aoinvés de l-[2-({3-[l-(trifenilmetil)-lH-l,2,4-triazol-3-il]propil}óxi) -piridin-4-il]metanoamina, 1 - {3-[({ [ 1 -(trifenilmetil)- IH-1,2,4-triazol-3-
il]metil}óxi)metil]fenil}metanamina obtido no Exemplo de Referência 38, ocomposto título foi obtido como um pó branco (66,0 mg, 18 %).ponto de fusão: 194 a 197° C
Exemplo 31
6-ciano-4-oxo-N- [(3 - {[(1H-1,2,4-triazol-3-ilmetil)óxi]metil}fenil)metil]-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 125</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 22 e usando, aoinvés de 4-oxo-3,4-diidro-2-quinazolinocarboxilato de etila, 6-ciano-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxilato de etila obtido no Exemplo de Referência51 e usando, ao invés de l-[2-({3-[l-(trifenilmetil)-lH-l,2,4-triazol-3-il]propil}óxi)piridin-4-il]metanoamina, 1-{3-[({[1 -(trifenil-metil)- IH-1,2,4-triazol-3-il]metil}óxi)metil]fenil}metanamina obtido no Exemplo deReferência 38, o composto título foi obtido como um pó branco (20 mg, 6 %).ponto de fusão: 203 a 205° CExemplo 32
6-ciano-4-oxo-N- [(3 - {[3 -(1H-1,2,4-triazol-3-il)propanoil]amino}fenil)-metil]-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 126</formula>
Etapa 1
Uma solução de N-[(3-aminofenil)metil]-6-ciano-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida obtida no Exemplo de Referência 45 (120mg, 0,376 mmol), ácido 3-[l-(trifenilmetil)-lH-l,2,4-triazol-3-il]propiônicoobtida no Exemplo de Referência 25 (152 mg, 0,396 mmol), cloridreto de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etil-carbodiimida (106 mg, 0,554 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (74,9 mg, 0,554 mmol) em DMF (5 ml) foi agitada a 40°C por 15 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, eágua foi adicionada ao resíduo. O sólido resultante foi coletado por filtração,lavado com água e IPE, e secado para dar 6-ciano-4-oxo-N-{[3-({3-[l-(trifenilmetil)- IH-1,2,4-triazol-3-il]propanoil} amino)fenil]metil} -3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida como um pó branco (232,0 mg, 86 %).
Etapa 2
Uma solução de 6-ciano-4-oxo-N-{[3-({3-[l-(trifenilmetil)-lH-l,2,4-triazol-3-il]propanoil}amino)fenil]metil}-3,4-diidro-quinazolino-2-carboxamida (215 mg, 0,314 mmol), trietilsilano (0,053 ml, 0,330 mmol) eácido trifluoroacético (2 ml) em diclorometano (3 ml) foi agitada natemperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sobpressão reduzida, e o resíduo foi cristalizado a partir de EPE. O pó resultantefoi recristalizado a partir de etanol para dar o composto título como um póbranco (98,6 mg, 71 %).
ponto de fusão: 298 a 301° C
Exemplo 33
5 -metil-4-οχο-Ν- [(3 - {[3 -(1H-1,2,4-triazol-3-il)propanoil]amino}fenil)-metil]-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirímidino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 127</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 32 e usando, aoinvés de N- [(3 -aminofenil)metil] -6-ciano-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida, N-[(3-aminofenil)metil]-5-metil-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3d]pirimidino-2-carboxamida obtido no Exemplo de Referência 48, ocomposto título foi obtido como um pó branco (63,0 mg, 43 %).
ponto de fusão: 248 a 250° C
Exemplo 34
6-ciano-4-oxo-N- [(3 - {[(1H-1,2,4-triazol-3 -ilacetil)amino]metil} fenil)-metil]-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 127</formula>
Uma solução de cloridreto de N-{[3-(aminometil)fenil]-metil} -6-ciano-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida obtida noExemplo de Referência 47 (170 mg, 0,460 mmol), ácido lH-l,2,4-triazol-3-ilacético obtida no Exemplo de Referência 15 (70,0 mg, 0,551 mmol),diisopropiletilamina (0,079 ml, 0,460 mmol), cloridreto de l-[3-(dimetilamino)propil]-3-etil-carbodiimida (106 mg, 0,550 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (74,0 mg, 0,550 mmol) em DMF (10 ml) foi agitada a 40°C por 15 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, eágua foi adicionada ao resíduo. O sólido resultante foi coletado por filtração,lavado com água e IPE, e secado. Os cristais brutos obtidos foramrecristalizados a partir de acetato de etila-IPE para dar o composto título comoum pó branco (49,4 mg, 24 %).
ponto de fusão: 207 a 208° C
Exemplo 35
5 -metil-4-οχο-Ν- [(3 - {[(1H-1,2,4-triazol-3-ilacetil)amino]metil}fenil)-metil]-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 128</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 34 e usando, aoinvés de cloridreto de N-{[3-(aminometil)fenil]metil}-6-ciano-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida, N-{[3-(aminometil)fenil]metil}-5-metil-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida obtido no Exemplo deReferência 50, o composto título foi obtido como um pó branco (151 mg, 53%).
ponto de fusão: 251 a 253° C
Exemplo 366-ciano-4-oxo-N-[(3-{[(lH-l,2,4-triazol-3-ilcarbonil)amino]metil}-fenil)metil]-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamid
<formula>formula see original document page 129</formula>
Etapa 1
Por um método similar àquele no Exemplo 34 e usando, aoinvés de ácido lH-l,2,4-triazol-3-ilacético, ácido l-(trifenilmetil)-lH-l,2,4-triazol-3-carboxílico obtido no Exemplo de Referência 35, 6-ciano-4-oxo-N-({3 - [( {[ 1 -(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3 -il] carbonil} amino)-metil]fenil}metil)-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida foi obtido como umpó branco (450 mg, 67 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 4,40 (2H, d, J = 6,2 Hz),4,46 (2H, d, J = 6,4 Hz), 7,02 - 7,12 (6H, m), 7,18 - 7,32 (4H, m), 7,36 - 7,44(9H, m), 7,86 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,21 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,27 (1H, s), 8,53(1H, s), 9,11 (1H, t, J = 6,3 Hz), 9,64 (1H, t, J = 6,1 Hz), 12,76 (1H, s).
Etapa 2
Uma solução de 6-ciano-4-oxo-N-({3-[({[l-(trifenilmetil)-lH-1,2,4-triazol-3 -il] carbonil} amino)metil] fenil} metil)-3,4-diidro-quinazolino-2-carboxamida (420 mg, 0,626 mmol), trietilsilano (0,105 ml, 0,657 mmol) eácido trifluoroacético (3 ml) em diclorometano (10 ml) foi agitada natemperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi concentradasob pressão reduzida, e o resíduo foi cristalizado a partir de IPE. O pó obtidofoi colocado em suspensão em etanol, e a suspensão foi agitada sobaquecimento por 2 horas para dar o composto título como um pó branco (113mg, 42 %).
ponto de fusão: 218 a 219° CExemplo 375 -metil-4-οχο-Ν- [(3 - {[(1H-1,2,4-triazol-3 -ilcarbonil)amino]metil}fenil)-metil]-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidm^carboxamida
<formula>formula see original document page 130</formula>
Etapa 1
Por um método similar àquele no Exemplo 34, e usando, aoinvés de cloridreto N-{[3-(aminometil)fenil]metil}-6-ciano-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida, cloridreto de N-{[3-(aminometil)-fenil]metil}-5-metil-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamidaobtido no Exemplo de Referência 50 e usando, ao invés de ácido 1H-1,2,4-triazol-3-ilacético, ácido l-(trifenilmetil)-lH-l,2,4-triazol-3-carboxílicoobtido no Exemplo de Referência 35, 5-metil-4-oxo-N-({3-[({[l-(trifenilmetil)- IH-1,2,4-triazol-3-il]carbonil} amino)-metil]fenil}metil)-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida foi obtido como um pó branco(597 mg, 90 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 4,30 - 4,50 (4H, m), 7,03 -7,12 (6H, m), 7,16 - 7,31 (5H, m), 7,35 - 7,45 (9H, m), 8,28 (1H, s), 9,11 (1H,t, J = 6,2 Hz), 9,60 (1H, t, J = 6,2 Hz), 12,26 (1H, s).
Etapa 2
Uma solução de 5-metil-4-oxo-N-({3-[({[l-(trifenilmetil)-lH-
1,2,4-triazol-3 -il] carbonil} amino)metil] fenil} metil)-3,4-diidro-tieno [2,3 -d]pirimidino-2-carboxamida (565,0 mg, 0,849 mmol), trietilsilano (0,142 ml,0,891 mmol) e ácido trifluoroacético (3 ml) em diclorometano (10 ml) foiagitada na temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foiconcentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi cristalizado a partir de IPE.O pó obtido foi colocado em suspensão em etanol, e a suspensão foi agitadasob aquecimento por 2 horas para dar o composto título como um pó branco(359 mg, 99 %).
ponto de fusão: 290 a 291° C
Exemplo 38
6-ciano-4-oxo-N-({3-[(lH-l,2,4-triazol-3-ilcarbonil)amino] fenil} metil)-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 131</formula>
Etapa 1
Por um método similar àquele na Etapa 1 of Exemplo 32 eusando, ao invés de ácido 3-[l-(trifenilmetil)-lH-l,2,4-triazol-3-il]propiônico,ácido l-(trifenilmetil)-lH-l,2,4-triazol-3-carboxilico obtido no Exemplo deReferência 3 5, 6-ciano-4-oxo-N- {[3-( {[ 1 -(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il] carbonil} amino)fenil]metil} -3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida foiobtido como um pó branco (627 mg, 95 %).
Etapa 2
Por um método similar àquele na Etapa 2 do Exemplo 32 eusando, ao invés de 6-ciano-4-oxo-N-{[3-({3-[1-(trifenilmetil)-IH-1,2,4-triazol-3 -il]propanoil} amino)fenil]metil} -3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida, 6-ciano-4-oxo-N- {[3 -( {[ 1 -(trifenilmetil)- IH-1,2,4-triazol-3 -il]carbonil} amino)fenil]metil} -3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida, ocomposto título foi obtido como um pó branco (355 mg, 95 %).
ponto de fusão: 321 a 322° C
Exemplo 39
5-metil-4-oxo-N-({3-[(1H-1,2,4-triazol-3-ilcarbonil)amino]fenil}metil)-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida<formula>formula see original document page 132</formula>
Etapa 1
Por um método similar àquele na Etapa 1 do Exemplo 32, eusando, ao invés de N-[(3-aminofenil)metil]-6-ciano-4-oxo-3,4-diidro-quinazolino-2-carboxamida, N- [(3 -aminofenil)metil] -5 -metil-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida obtido no Exemplo de Referência48 e usando, ao invés de ácido l-(trifenilmetil)-lH-l,2,4-triazol-3-carboxílico, ácido l-(trifenilmetil)-lH-l,2,4-triazol-3-carboxílico obtido noExemplo de Referência 35, 5-metil-4-oxo-N-{[3-({[l-(trifenilmetil)-lH-l,2,4-triazol-3 -il] carbonil} amino)fenil] metil} -3,4-diidrotieno [2,3 -d]pirimidino-2-carboxamida foi obtido como um pó branco (575 mg, 88 %).
Etapa 2
Por um método similar àquele na Etapa 2 do Exemplo 32 eusando, ao invés de 6-ciano-4-oxo-N-{[3-({3-[l-(trifenilmetil)-lH-l,2,4-triazol-3-il]propanoil}amino)fenil]metil}-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida, 5-metil-4-oxo-N- {[3-({ [1 -(trifenilmetil)- IH-1,2,4-triazol-3-il] carbonil} amino)fenil]metil} -3,4-diidrotieno [2,3 -d]pirimidino-2-carboxamida, o composto título foi obtido como um pó branco (339 mg, 99%).
ponto de fusão: 301 a 302° C
Exemplo 40
4-oxo-N- [(3 - {[4-oxo-4-( 1H-1,2,4-triazol-3-ilamino)butil]óxi} fenil)-metil]-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida<formula>formula see original document page 133</formula>
Uma solução de ácido 4-{[3-({[(4-oxo-3,4-diidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)fenil]óxi}butanóico obtido no Exemplo deReferência 44 (100 mg, 0,262 mmol), lH-l,2,4-triazol-3-amina (26,4 mg,0,314 mmol), cloridreto de l-[3-(dimetilamino)propil]-3-etil-carbodiimida(60,3 mg, 0,314 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (42,5 mg, 0,314 mmol) emDMF (5 ml) foi agitada a 40° C por 5 horas. Agua foi adicionada à mistura dereação, e o sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com água e IPE,e secado para dar o composto título como um pó branco (85,0 mg, 73 %).
ponto de fusão: 189 a 190° C
Exemplo 41
4- [( {[4-oxo-2-( {[(2- {[3 -(1H-1,2,4-triazol-3 -il)propil]óxi}piridin-4-il)-metil]amino}carbonil)-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]metil}óxi)-metil]benzoato de etila
<formula>formula see original document page 133</formula>
Etapa 1
Por um método similar àquele no Exemplo 22 e usando, aoinvés de 4-oxo-3,4-diidro-2-quinazolinocarboxilato de etila, 5-{[({4-[(etilóxi)carbonil] fenil} metil)óxi]metil} -4-oxo-3,4-diidrotieno [2,3 -d] -pirimidino-2-carboxilato de etila obtido no Exemplo de Referência 62, 4-{[( { 4-οχο-2-[( {[2-( {3-[ 1 -(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propil} óxi)-piridin-4-il]metil} amino)carbonil]-3,4-diidrotieno[2,3 -d]pirimidin-5-il} -metil)óxi]metil}benzoato de etila foi obtido como um pó branco (701 mg, 86%).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-Cl6) δ: 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz),2,05 (2H, tt, J = 6,9, 6,9 Hz), 2,76 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,22 (2H, t, J = 6,4 Hz),4,31 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,41 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,75 (2H, s), 4,90 (2H, s),6,69 (1H, s), 6,92 (1H, dd, J = 5,3,1,3 Hz), 7,00 - 7,07 (6H, m), 7,32 - 7,38(9H, m), 7,54 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,63 (1H, s), 7,93 - 7,98 (3H, m), 8,07 (1H,d, J = 5,5 Hz), 9,69 (1H, t, J = 6,2 Hz), 12,43 (1H, s).
Etapa 2
Por um método similar àquele na Etapa 2 do Exemplo 32 eusando, ao invés de 6-ciano-4-oxo-N-{[3-({3-[l-(trifenilmetil)-lH-l,2,4-triazol-3-il]propanoil}amino)fenil]metil}-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida, 4-{[({4-oxo-2-[({ [2-( {3-[1-(trifenilmetil)-IH-1,2,4-triazol-3-il]propil}óxi)piridin-4-il]metil}amino)carbonil]-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il}metil)óxi]metil}benzoato de etila, o composto título foi obtidocomo um pó branco (20,0 mg, 93 %).
ponto de fusão: 235 a 238° C
Exemplo 42
Ácido 4-[({[4-oxo-2-({[(2-{[3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)propil]óxi}piridin-4-il)-metil]amino}carbonil)-3,4-diidrotieno{2,3-d]pirimidin-5-il]metil}-óxi)metil]benzóico
<formula>formula see original document page 134</formula>Uma mistura de 4-[({[4-oxo-2-({[(2-{[3-(lH-l,2,4-triazol-3-il)propil]óxi}piridin-4-il)metil]amino}carbonil)-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]metil}óxi)metil]benzoato obtido no Exemplo 41 (309 mg,0,512 mmol), solução aquosa 4 N de hidróxido de sódio (0,64 ml, 2,6 mmol),THF (6 ml), metanol (6 ml) e água (6 ml) foi agitada a 100° C por 2 horas. Amistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e ácido clorídrico 1 Ne metanol foram adicionados ao resíduo. Os cristais resultantes foramrecristalizados a partir de acetato de etila para dar o composto título como umpó branco (221 mg, 75 %).
ponto de fusão: 206 a 209°C
Exemplo 43
N- [(3 - {[4-(hidroxiamino)-4-oxobutil] óxi} fenil)metil]-4-oxo-3,4-diidro-quinazolino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 135</formula>
A uma solução de ácido 4-{[3-({[(4-oxo-3,4-diidro-quinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)fenil]óxi}butanóico obtida no Exemplode Referência 44 (90,0 mg, 0,236 mmol) em THF (2 ml) foram adicionadosDMF (0,02 ml) e cloreto de oxalila (59,9 mg, 0,472 mmol) a O0 C, e a misturafoi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foiadicionada uma solução mista de solução aquosa a 50 % de hidroxilamina(0,5 ml), terc-butanol (0,5 ml) e THF (0,5 ml) a 0o C, e a mistura foi agitadapor 15 min. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foipurificado pela HPLC preparativa (GILSON 215LIQUD HANDLER,322PUMP, UV/VIS-156, SHISEIDO CAPCELL PACK C-18 UG120 S-5 (20mmφ χ 50 mm), fase móvel: água destilada (que contém 0,1 % de ácidotrifluoroacético)/acetonitrila (que contém 0,1 % de ácido trifluoroacético),gradiente: água destilada/acetonitrila = 90/10 —> 0/100, tempo: 10 minutos,razão de fluxo: 25 ml/minutos, comprimento de onda de detecção: 220 nm)para dar um pó amarelo. O pó obtido foi recristalizado a partir de acetato deetila-hexano para dar o composto título como um pó amarelo claro (8,0 mg, 9%).
ponto de fusão: 164 a 168° C
Exemplo 44
5,6-difluoro-4-oxo-N-[(3 - {[2-( 1H-1,2,4-triazol-3-ilóxi)etil]óxi}fenil)-metil]-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 136</formula>
Etapa 1
Uma suspensão de l-{3-[(2-{[l-(trifenilmetil)-lH-l,2,4-triazol-3-il]óxi}etil)óxi]fenil}metanamina obtida no Exemplo de Referência32 (300 mg, 1,18 mmol) e 5,6-difluoro-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxilato de etila obtida no Exemplo de Referência 57 (562 mg, 1,18 mmol)em etanol (10 ml) foi agitada a 80° C por 12 horas. O material insolúvel foiseparado por filtração a quente, e o filtrado foi deixado esfriar até atemperatura ambiente. O precipitado sólido foi coletado por filtração usandofiltro de vidro, e o sólido obtido foi lavado com éter dietílico para dar 5,6-difluoro-4-oxo-N-( { 3- [(2- {[ 1 -(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il] óxi} etil)óxi] fenil} metil)-3,4-diidro-quinazolino-2-carboxamida como umpó amarelo claro (330 mg, 41 %).
Etapa 2
A uma solução de 5,6-difluoro-4-oxo-N-({3-[(2-{[l-(trifenilmetil)-lH-l,2,4-triazol-3-il]óxi}etil)óxi]fenil}metil)-3,4-diidro-quinazolino-2-carboxamida obtida na Etapa 1 (70 mg, 0,102 mmol) emdiclorometano (1 ml) foram adicionados ácido trifluoroacético (0,30 ml) etrietilsilano (0,020 ml, 0,123 mmol) na temperatura ambiente, e a mistura foiagitada por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida,e o resíduo foi cristalizado a partir de éter dietílico para dar o composto títulocomo um pó amarelo claro (38 mg, 84 %).
ponto de fusão: 205 a 207° C
Exemplo 45
6-fluoro-4-oxo-N-[(3-{[2-(1H-1,2,4-triazol-3-ilóxi)etil]óxi} fenil)metil]-5-{ [(3 - {[2-( 1H-1,2,4-triazol-3 -ilóxi)etil] óxi} fenil)metil] amino} -3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 137</formula>
Uma suspensão de 1-{3-[(2-{[l-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]óxi}etil)óxi]fenil}metanamina obtida no Exemplo de Referência32 (300 mg, 1,18 mmol) e 5,6-difluoro-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxilato de etila obtida no Exemplo de Referência 57 (562 mg, 1,18 mmol)em etanol (10 ml) foi agitada a 80°C por 12 horas. O precipitado sólido foicoletado pela filtração a quente, e o sólido obtido foi dissolvido emdiclorometano (2 ml). Ácido trifluoroacético (0,52 ml) e trietilsilano (0,042ml, 0,263 mmol) foram adicionados a esta solução na temperatura ambiente, ea mistura foi agitada por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sobpressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela HPLC preparativa (GILSON215LIQUD HANDLER, 322PUMP, UV/VIS-156, SHISEIDO CAPCELLPACK C-18 UG120 S-5 (20 mm(p χ 50 mm), fase móvel: água destilada (quecontém 0,1 % de ácido trifluoroacético)/acetonitrila (que contém 0,1 % deácido trifluoroacético), gradiente: água destilada/acetonitrila = 90/10 →0/100, tempo: 10 minutos, razão de fluxo: 25 ml/minutos, comprimento deonda de detecção: 220 nm), e recristalizada a partir de etanol-éter dietílicopara dar o composto título como um pó amarelo (36 mg, 5 % em duas etapas),ponto de fusão: 195 a 197° C
Exemplo 46
Ácido 4-(2- {[6-fluoro-4-oxo-2-( {[(3 - {[2-( 1H-1,2,4-triazol-3-ilóxi)etil]-óxi} fenil)metil]amino} carbonil)-3,4-diidroquinazolin-5-il]óxi} etil)-benzóico
<formula>formula see original document page 138</formula>
Uma solução de 5,6-difluoro-4-oxo-N-({3-[(2-{[l-(trifenil-metil)- IH-1,2,4-triazol-3 -il] óxi} etil)óxi] fenil} metil)-3,4-diidroquina-zolino-2-carboxamida obtida na Etapa 1 do Exemplo 44 (150 mg, 0,219 mmol) eácido 4-(2-hidroxietil)benzóico (40 mg, 0,241 mmol) em DMA (4 ml) foiadicionada às gotas a uma suspensão de a 60 % de hidreto de sódio (dispersãooleosa, 0,031 mg, 0,767 mmol) em DMA (2 ml) na temperatura ambiente, e amistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 minutos, e depois agitadaa 80° C sob aquecimento por 3 horas Depois a mistura de reação foi deixadaesfriar até a temperatura ambiente, água (50 ml) foi adicionada a esta, e amistura foi lavada com acetato de etila (50 ml χ 2). A camada aquosa foineutralizada com ácido clorídrico 0,1 N, e o composto objetivo foi extraídocom acetato de etila (80 ml). A camada orgânica foi lavada com salmourasaturada, secada em sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida. Auma solução do resíduo em diclorometano (2 ml) foram adicionados ácidotrifluoroacético (0,47 ml) e trietilsilano (0,037 ml, 0,235 mmol) natemperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 1 hora. A mistura de reaçãofoi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela HPLCpreparativa (GILSON 215LIQUD HANDLER, 322PUMP, UV/VIS-156,SfflSEIDO CAPCELL PACK C-18 UG120 S-5 (20 mmcp χ 50 mm), fasemóvel: água destilada (que contém 0,1 % de ácidotrifluoroacético)/acetonitrila (que contém 0,1 % de ácido trifluoroacético),gradiente: água destilada/acetonitrila = 90/10 —> 0/100, tempo: 10 minutos,razão de fluxo: 25 ml/minutos, comprimento de onda de detecção: 220 nm), erecristalizada a partir de etanol-éter dietílico para dar o composto título comoum pó amarelo (36 mg, 28 % em duas etapas).
ponto de fusão: 122 a 124° CExemplo 47
4-({2-[7-oxo-5-({[(3-{[2-(lH-1,2,4-triazol-3-
ilóxi)etil]óxi}fenil)metil]-amino}carbonil)-6,7-diidro-1 H-pirazolo [4,3 -d]pirimidin-l-il]etil}óxi)-benzoato de metila
<formula>formula see original document page 139</formula>
Etapa 1
Por um método similar àquele na Etapa 1 do Exemplo 44 eusando 1-{3-[(2-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3 -il] óxi} etil)óxi] -
fenil}metanamina obtido no Exemplo de Referência 32 e l-[2-({4-[(metilóxi)carbonil]fenil}óxi)etil]-7-oxo-6,7-diidro-lH-pirazolo[4,3-d]-pirimidino-5-carboxilato de etila obtido no Exemplo de Referência 63, 4-{[2-(7-oxo-5-{[({3-[(2-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il] óxi}etil)-óxi]fenil}metil)amino]carbonil}-6,7-diidro-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-l-il)etil]óxi}benzoato de metila foi obtido como um pó branco (316 mg, 75 %).
Etapa 2Por um método similar àquele na Etapa 2 do Exemplo 44 eusando 4-{[2-(7-oxo-5-{[({3-[(2-{[l-(trifenilmetil)-lH-l,2,4-triazol-3-il]óxi} etil)óxi] fenil} metil)amino] carbonil} -6,7-diidro-1 H-pirazolo[4,3 -d]pirimidin-l-il)etil]óxi}benzoato de metila obtido na Etapa 1, o compostotítulo foi obtido como um pó branco (194 mg, 98 %).
ponto de fusão: 180 a 182° C
Exemplo 48
Ácido 4-({2-[7-oxo-5-({[(3-{[2-(lH-l,2,4-triazol-3-ilóxi)etil]óxi}fenil)-metil]amino}carbonil)-6,7-diidro-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-1 -il]etil} -óxi)benzóico
<formula>formula see original document page 140</formula>
Uma mistura de 4-({2-[7-oxo-5-({[(3-{[2-(lH-l,2,4-triazol-3-ilóxi)etil]óxi} fenil)metil]amino} carbonil)-6,7-diidro- lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-l-il]etil}óxi)benzoato de metila obtida no Exemplo 47 (164 mg,0,285 mmol), solução aquosa 4 N de hidróxido de sódio (0,250 ml), THF (2ml), metanol (2 ml) e água (2 ml) foi agitada a 90° C por 2 horas. O solventefoi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com água (20 ml),e acidificado com ácido clorídrico 1 N (1,5 ml). O precipitado sólido foicoletado por filtração, e lavado com água (4 ml χ 2) e metanol (4 ml). Osólido obtido foi recristalizado a partir de metanol para dar o composto títulocomo um pó branco (120 mg, 75 %).
ponto de fusão: 176 a 178° C
Exemplo 49
4-({[4-oxo-2-({3-[2-(lH-l,2,4-triazol-3-ilóxi)etóxi]benzil}-carbamoil)-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]metóxi}metil)benzoato deetila
<formula>formula see original document page 141</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 22 e usando, aoinvés de 4-oxo-3,4-diidro-2-quinazolinocarboxilato de etila, 5-{[({4-[(etilóxi)carbonil] fenil} metil)óxi]metil} -4-oxo-3,4-diidrotieno [2,3 -d] -pirimidino-2-carboxilato de etila obtido no Exemplo de Referência 62 eusando, ao invés de l-[2-({3-[l-(trifenilmetil)-lH-l,2,4-triazol-3-il]propil} óxi)piridin-4-il] metanoamina, 1-{3-[(2-{[1 -(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]óxi}etil)óxi] fenil }metanamina obtido no Exemplo de Referência32, o composto título foi obtido como um pó branco (627,0 mg, 94 %).
ponto de fusão: 230 a 231° C
Exemplo 50
Ácido 4-({[4-oxo-2-({3-[2-(lH-l,2,4-triazol-3-ilóxi)etóxi]benzil}- carbamoil)-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]metóxi}metil)benzóico
<formula>formula see original document page 141</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 42 e usando, aoinvés de 4-[({[4-oxo-2-({[(2- {[3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)propil]óxi} -piridin-4-il)metil] amino } carbonil)-3,4-diidrotieno [23-d]pirimidin-5-il]-metil} óxi)metil] benzoato, 4-( {[4-oxo-2-( {3 - [2-( 1H-1,2,4-triazol-3 -ilóxi)-óxi]benzil} carbamoil)-3,4-diidrotieno [2,3 -d]pirimidin-5 -il] metóxi} -metil)benzoato de etila obtido no Exemplo 49, o composto título foi obtidocomo um pó branco (419,2 mg, 80 %).
ponto de fusão: 149 a 152° C
Exemplo 51
4-oxo-5-fenil-N-{3-[2-(lH-l,2,4-triazol-3-ilóxi)etóxi]benzil}-3,4-diidro-tieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 142</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 22 e usando, aoinvés de 4-oxo-3,4-diidro-2-quinazolinocarboxilato de etila, 4-oxo-5-fenil-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila obtido no Exemplo deReferência 64 e usando, ao invés de l-[2-({3-[l-(trifenil-metil)-lH-l,2,4-triazol-3 -il]propil} óxi)piridin-4-il]metanoamina, 1-{3-[(2-{[1 -(trifenilmetil)-lH-l,2,4-triazol-3-il]óxi}etil)óxi]fenil}-metanamina obtido no Exemplo deReferência 32, o composto título foi obtido como um pó branco (208,4 mg, 72%).
ponto de fusão: 183 a 185° C
Exemplo 52
4-oxo-5 -(3 -tienil)-N- { 3 - [2-( 1H-1,2,4-triazol-3 -ilóxi)etóxi]benzil}-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida<formula>formula see original document page 143</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 22 e usando, aoinvés de 4-oxo-3,4-diidro-2-quinazolinocarboxilato de etila, 4-oxo-5-(3-tienil)-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila obtido noExemplo de Referência 65 e usando, ao invés de l-[2-({3-[l-(trifenilmetil)-IH-1,2,4-tríazol-3 -iljpropil} óxi)piridin-4-il] metanoamina, 1-{3-[(2-{[1-(trifenilmetil)- IH-1,2,4-triazol-3-il]óxi} etil)óxi]fenil} -metanamina obtido noExemplo de Referência 32, o composto título foi obtido como um pó branco(48,0 mg, 34 %).
ponto de fusão: 186 a 189° C
Exemplo 53
4-OXO-5 -piridin-4-il-N- { 3 - [2-( 1H-1,2,4-triazol-3 -ilóxi)etóxi]benzil}-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 143</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 22 e usando, aoinvés de 4-oxo-3,4-diidro-2-quinazolinocarboxilato de etila, 4-oxo-5-piridin-4-il-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila obtido noExemplo de Referência 66 e usando, ao invés de l-[2-({3-[l-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3 -iljpropil} óxi)piridin-4-il] metanoamina, 1-{3-[(2-{[1-(trifenilmetil)- IH-1,2,4-triazol-3-il]óxi} etil)óxi]fenil}-metanamina obtido noExemplo de Referência 32, o composto título foi obtido como um pó branco(142,0 mg, 59 %).
ponto de fusão: 233 a 236°CExemplo 54
4-oxo-5-piridin-3-il-N-{3-[2-(lH-l,2,4-triazol-3-ilóxi)etóxi]benzil}-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 144</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 22 e usando, aoinvés de 4-oxo-3,4-diidro-2-quinazolinocarboxilato de etila, 4-oxo-5-piridin-3-il-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila obtido noExemplo de Referência 67 e usando, ao invés de l-[2-({3-[l-(trifenilmetil)-IH-1,2,4-triazol-3 -il]propil} óxi)piridin-4-il]metanoamina, 1 - { 3 - [(2- {[ 1 -(trifenilmetil)-IH-1,2,4-triazol-3-il]óxi}etil)óxi]fenil}-metanamina obtido noExemplo de Referência 32, o composto título foi obtido como um pó branco(41,1 mg, 17%).
ponto de fusão: 191 a 195° CExemplo 55
5-isopropil-4-oxo-N- { 3 - [2-( 1H-1,2,4-triazol-3 -ilóxi)etóxi]benzil} -3,4-diidrotieno[2,3 -d]pirimidino-2-carboxamida<formula>formula see original document page 145</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 22 e usando, aoinvés de 4-oxo-3,4-diidro-2-quinazolinocarboxilato de etila, 5-isopropil-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila obtido noExemplo de Referência 68 e usando, ao invés de l-[2-({3-[l-(trifenil-metil)-^1H-1,2,4-triazol-3 -il]propil} óxi)piridin-4-il]metanoamina, 1 - { 3- [(2- {[ 1 -(trifenilmetil)-lH-l,2,4-triazol-3-il]óxi}etil)óxi]fenil}-metanamina obtido noExemplo de Referência 32, o composto título foi obtido como um pó branco(161,3 mg, 65 %).
ponto de fusão: 220 a 221° C
Exemplo 56
5-(2-fluorofenil)-4-oxo-N-{3-[2-(1H-l,2,4-triazol-3 -ilóxi)etóxi]benzil}-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida
Por um método similar àquele no Exemplo 22 e usando, aoinvés de 4-oxo-3,4-diidro-2-quinazolinocarboxilato de etila, 5-(2-fluorofenil)-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila obtido noExemplo de Referência 69 e usando, ao invés de l-[2-({3-[l-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3 -il]propil} óxi)piridin-4-il] -metano-amina, 1 - {3-[(2- {[ 1 -(trifenilmetil)- IH-1,2,4-triazol-3-il]óxi} etil)óxi]-fenil}metanamina obtido noExemplo de Referência 32, o composto título foi obtido como um pó branco(59,0 mg, 46 %).
ponto de fusão: 178 a 179° C
Exemplo 57
5-(2-clorofenil)-4-oxo-N- {3-[2-( IH-1,2,4-triazol-3-ilóxi)etóxi]benzil}-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 146</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 22 e usando, aoinvés de 4-oxo-3,4-diidro-2-quinazolinocarboxilato de etila, 5-(2-clorofenil)-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila obtido noExemplo de Referência 70 e usando, ao invés de l-[2-({3-[l-(trifenilmetil)-IH-1,2,4-triazol-3 -il]propil} óxi)piridin-4-il]metanoamina, 1-{3-[(2-{[1-(trifenilmetil)- IH-1,2,4-triazol-3-il]óxi} etil)óxi]fenil}-metanamina obtido noExemplo de Referência 32, o composto título foi obtido como um pó branco(68,2 mg, 44 %).
ponto de fusão: 169 a 171° C
Exemplo 58
5 -(2-metoxifenil)-4-oxo-N- { 3 - [2-( IH-1,2,4-triazol-3 -ilóxi)etóxi]benzil} -3,4-diidrotieno[2,3 -d]pirimidino-2-carboxamida<formula>formula see original document page 147</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 22 e usando, aoinvés de 4-oxo-3,4-diidro-2-quinazolinocarboxilato de etila, 5-(2-metoxifenil)-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etilaobtido no Exemplo de Referência 71 e usando, ao invés de l-[2-({3-[l-(trifenilmetil)-lH-l,2,4-triazol-3-il]propil}óxi)piridin-4-il]metano-amina, 1-{ 3 - [(2- {[ 1 -(trifenilmetil)- IH-1,2,4-triazol-3 -il] óxi} etil)óxi] -fenil} metanaminaobtido no Exemplo de Referência 32, o composto título foi obtido como umpó branco (114,4 mg, 49 %).
ponto de fusão: 211 a 213° C
Exemplo 59
5 -(3 -fluorofenil)-4-oxo-N- { 3 - [2-( 1H-1,2,4-triazol-3 -ilóxi)etóxi]benzil}-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 147</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 22 e usando, aoinvés de 4-oxo-3,4-diidro-2-quinazolinocarboxilato de etila, 5-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila obtido noExemplo de Referência 72 e usando, ao invés de l-[2-({3-[l-(trifenilmetil)-IH-1,2,4-triazol-3 -il]propil} óxi)piridin-4-il] metano-amina, 1-{3-[(2-{[1-(trifenilmetil)- IH-1,2,4-triazol-3-il]óxi} etil)óxi]-fenil}metanamina obtido noExemplo de Referência 32, o composto título foi obtido como um pó branco(131,0 mg, 55 %).
ponto de fusão: 158 a 161°C
Exemplo 60
5-(3 -clorofenil)-4-oxo-N- {3 - [2-( 1H-1,2,4-triazol-3 -ilóxi)etóxi]benzil}-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 148</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 22 e usando, aoinvés de 4-oxo-3,4-diidro-2-quinazolinocarboxilato de etila, 5-(3-clorofenil)-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila obtido noExemplo de Referência 73 e usando, ao invés de l-[2-({3-[l-(trifenilmetil)-IH-1,2,4-triazol-3 -il]propil} óxi)piridin-4-il] metanoamina, 1 -{3-[(2-{[1-(trifenilmetil)- IH-1,2,4-triazol-3-il]óxi} etil)óxi]fenil}-metanamina obtido noExemplo de Referência 32, o composto título foi obtido como um pó branco(100,0 mg, 45%).
ponto de fusão: 153 a 154° CExemplo 61
5-(3-metoxifenil)-4-oxo-N-{3-[2-(lH-l,2,4-triazol-3-ilóxi)etóxi]benzil}-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida<formula>formula see original document page 149</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 22 e usando, aoinvés de 4-oxo-3,4-diidro-2-quinazolinocarboxilato de etila, 5-(3-metoxifenil)-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etilaobtido no Exemplo de Referência 74 e usando, ao invés de l-[2-({3-[l-(trifenilmetil)-lH-l,2,4-triazol-3-il]propil}óxi)piridin-4-il]metano-amina, 1-{ 3 - [(2- {[ 1 -(trifenilmetil)- IH-1,2,4-triazol-3 -il] óxi} etil)óxi] -fenil} metanaminaobtido no Exemplo de Referência 32, o composto título foi obtido como umpó branco (117,5 mg, 50 %).
ponto de fusão: 163 a 165° C
Exemplo 62
5 -(3 -cianofenil)-4-oxo-N- {3 - [2-( 1H-1,2,4-triazol-3 -ilóxi)etóxi]benzil}-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 149</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 22 e usando, aoinvés de 4-oxo-3,4-diidro-2-quinazolinocarboxilato de etila, 5-(3-cianofenil)-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila obtido noExemplo de Referência 75 e usando, ao invés de l-[2-({3-[l-(trifenilmetil)-IH-1,2,4-triazol-3 -iljpropil} óxi)piridin-4-il]metanoamina, 1-{3-[(2-{[1-(trifenilmetil)- IH-1,2,4-triazol-3-il]óxi} etil)óxi]fenil} -metanamina obtido noExemplo de Referência 32, o composto título foi obtido como um pó branco(124,4 mg, 61 %).
ponto de fusão: 180 a 182° CExemplo 63
5-(3-metilfenil)-4-oxo-N-{3-[2-(lH-l,2,4-triazol-3-ilóxi)etóxi]benzil}-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 150</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 22 e usando, aoinvés de 4-oxo-3,4-diidro-2-quinazolinocarboxilato de etila, 5-(3-metilfenil)-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila obtido noExemplo de Referência 76 e usando, ao invés de l-[2-({3-[l-(trifenilmetil)-IH-1,2,4-triazol-3-il]propil} óxi)piridin-4-il]metanoamina, 1-{3-[(2-{[1-(trifenilmetil)- IH-1,2,4-triazol-3-il]óxi} etil)óxi]fenil}-metanamina obtido noExemplo de Referência 32, o composto título foi obtido como um pó branco(150,0 mg, 74%).
ponto de fusão: 123 a 125° CExemplo 64
5-(4-fluorofenil)-4-oxo-N-{3-[2-(lH-l,2,4-triazol-3-ilóxi)etóxi]benzil}-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida<formula>formula see original document page 151</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 22 e usando, aoinvés de 4-oxo-3,4-diidro-2-quinazolinocarboxilato de etila, 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila obtido noExemplo de Referência 77 e usando, ao invés de l-[2-({3-[l-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3 -il]propil} óxi)piridin-4-il] metano-amina, 1 - { 3 - [(2- {[ 1 -(trifenilmetil)-lH-l,2,4-triazol-3-il]óxi}etil)óxi]-fenil}metanamina obtido noExemplo de Referência 32, o composto título foi obtido como um pó branco(187,2 mg, 69 %).
ponto de fusão: 188 a 190° C
Exemplo 65
5 -(4-clorofenil)-4-oxo-N- { 3 - [2-( 1H-1,2,4-triazol-3 -ilóxi)etóxi]benzil}-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 151</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 22 e usando, aoinvés de 4-oxo-3,4-diidro-2-quinazolinocarboxilato de etila, 5-(4-clorofenil)-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila obtido noExemplo de Referência 78 e usando, ao invés de l-[2-({3-[l-(trifenilmetil)-IH-1,2,4-triazol-3 -iljpropil} óxi)piridin-4-il] metanoamina, 1 - {3 - [(2- {[ 1 -(trifenilmetil)-IH-1,2,4-triazol-3-il]óxi}etil)óxi]fenil}-metanamina obtido noExemplo de Referência 32, o composto título foi obtido como um pó branco(180,0 mg, 80%).
ponto de fusão: 160 a 164° CExemplo 66
5-(4-bromofenil)-4-oxo-N-{3-[2-(lH-l,2,4-triazol-3-ilóxi)etóxi]benzil} -3,4-diidrotieno [2,3 -d]pirimidino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 152</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 22 e usando, aoinvés de 4-oxo-3,4-diidro-2-quinazolinocarboxilato de etila, 5-(4-bromofenil)-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila obtido noExemplo de Referência 79 e usando, ao invés de l-[2-({3-[l-(trifenilmetil)-IH-1,2,4-triazol-3 -iljpropil} óxi)piridin-4-il]metano-amina, 1 - {3 - [(2- {[ 1 -(trifenilmetil)-lH-l,2,4-triazol-3-il]óxi}etil)óxi]-fenil}metanamina obtido noExemplo de Referência 32, o composto título foi obtido como um pó branco(147,7 mg, 71%).
ponto de fusão: 189 a 192° C
Exemplo 67
5-(4-metoxifenil)-4-oxo-N-{3-[2-(lH-l,2,4-triazol-3-ilóxi)etóxi]benzil} -3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 153</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 22 e usando, aoinvés de 4-oxo-3,4-diidro-2-quinazolinocarboxilato de etila, 5-(4-metoxifenil)-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etilaobtido no Exemplo de Referência 80 e usando, ao invés de l-[2-({3-[l-(trifenilmetil)-lH-l,2,4-triazol-3-il]propil}óxi)piridin-4-il]metano-amina, 1-{3 - [(2- {[ 1 -(trifenilmetil)- IH-1,2,4-triazol-3 -il] óxi} etil)óxi] -fenil} metanaminaobtido no Exemplo de Referência 32, o composto título foi obtido como umpó branco (123,6 mg, 50 %).
ponto de fusão: 93 a 98° C
Exemplo 68
5-(4-metilfenil)-4-oxo-N-{3-[2-(lH-l,2,4-triazol-3-ilóxi)etóxi]benzil}-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 153</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 22 e usando, aoinvés de 4-oxo-3,4-diidro-2-quinazolinocarboxilato de etila, 5-(4-metilfenil)-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila obtido noExemplo de Referência 81 e usando, ao invés de l-[2-({3-[l-(trifenilmetil)-IH-1,2,4-triazol-3 -il]propil} óxi)piridin-4-il]metanoamina, 1 - {3 - [(2- {[ 1 -(trifenilmetil)- IH-1,2,4-triazol-3-il]óxi} etil)óxi]fenil}-metanamina obtido noExemplo de Referência 32, o composto título foi obtido como um pó branco(162,0 mg, 68 %).
ponto de fusão: 122 a 125° CExemplo 69
3 - [4-oxo-2-( { 3 - [2-( 1H-1,2,4-triazol-3-ilóxi)etóxi]benzil}carbamoil)-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]benzoatode etila
<formula>formula see original document page 154</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 22 e usando, aoinvés de 4-oxo-3,4-diidro-2-quinazolinocarboxilato de etila, 5-[3-(etoxicarbonil)fenil]-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato deetila obtido no Exemplo de Referência 82 e usando, ao invés de l-[2-({3-[l-(trifenilmetil)-lH-l,2,4-triazol-3-il]propil}óxi)-piridin-4-il]metanoamina, 1-{3 - [(2- {[ 1 -(trifenilmetil)- IH-1,2,4-triazol-3 -il] óxi} etil)óxi] fenil} metanaminaobtido no Exemplo de Referência 32, o composto título foi obtido como umpó branco (132,7 mg, 58 %).
ponto de fusão: 151a 153 °CExemplo 70
Ácido 3-[4-oxo-2-({3-[2-(lH-l,2,4-triazol-3-ilóxi)etóxi]benzil}-carbamoil)-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]benzoico
<formula>formula see original document page 155</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 42 e usando, aoinvés de 4-[( {[4-oxo-2-( {[(2- {[3-( 1H-1,2,4-triazol-3-il)propil]óxi} -piridin-4-il)metil]amino}carbonil)-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]-metil} óxi)metil]benzoato, 3 - [4-oxo-2-( { 3 - [2-( 1H-1,2,4-triazol-3 -ilóxi)-etóxi]benzil}carbamoil)-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]benzoato de etilaobtido no Exemplo 69, o composto título foi obtido como um pó branco (80,0mg, 73 %).
ponto de fusão: 230 a 232° C
Exemplo 71
4-oxo-N-[(3- {[3 -(1H-1,2,4-triazol-3-ilóxi)propil] óxi} fenil)metil] -3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 155</formula>
A uma suspensão de 4-oxo-N-({3-[(3-{[l-(trifenilmetil)-lH-1,2,4-triazol-3 -il] óxi} propil)óxi] fenil} metil)-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida obtida no Exemplo de Referência 86 (0,285 g, 0,430 mmol) emacetonitrila (6 ml) foram adicionados ácido trifluoroacético (1,27 ml) etrietilsilano (0,082 ml, 0,516 mmol) na temperatura ambiente, e a mistura foiagitada na temperatura ambiente por 12 horas. A mistura de reação foiconcentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi cristalizado a partir de éterdietílico-EtOH para dar o composto título como um pó branco (0,173 g, 96ponto de fusão: 190 a 192° C
Exemplo 72
5 -(3 -clorofenil)-4-oxo-N- [(3 - {[3 -(1H-1,2,4-triazol-3 -ilóxi)propil]óxi}-fenil)metil]-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 156</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 71 e usando 5-(3-clorofenil)-4-oxo-N-( { 3 - [(3 - {[ 1 -(trifenilmetil)- IH-1,2,4-triazol-3 -il] -óxi} propil)óxi] fenil} metil)-3,4-diidrotieno [2,3 -d]pirimidino-2-carboxamidaobtido no Exemplo de Referência 87, o composto título foi obtido como umpó branco (0,200 g, 97 %).
ponto de fusão: 167 a 169° C
Exemplo 73
5 -(3 -fluorofenil)-4-oxo-N- [(3 - {[3 -(1H-1,2,4-triazol-3 -ilóxi)propil]óxi}-fenil)metil]-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 156</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 71 e usando 5-(3-fluorofenil)-4-oxo-N-( { 3 - [(3 - {[ 1 -(trifenilmetil)- IH-1,2,4-triazol-3 -il] -óxi}propil)óxi]fenil}metil)-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamidaobtido no Exemplo de Referência 88, o composto título foi obtido como umpó amarelo claro (0,155 g, 95 %).ponto de fusão: 130 a 132°CExemplo 74
5-(2-clorofenil)-4-oxo-N- [(3 - {[3 -(1H-1,2,4-triazol-3 -ilóxi)propil]óxi}-fenil)metil]-3,4-diidrotieno
<formula>formula see original document page 157</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 71 e usando 5-(2-clorofenil)-4-oxo-N-({3-[(3- {[1 -(trifenilmetil)- IH-1,2,4-triazol-3-il]-óxi} propil)óxi] fenil} metil)-3,4-diidrotieno [2,3 -d]pirimidino-2-carboxamidaobtido no Exemplo de Referência 89, o composto título foi obtido como umpó amarelo claro (0,165 g, 96 %).
ponto de fusão: 165 a 167° C
Exemplo 75
5-(2-fluorofenil)-4-oxo-N-[(3-{[3-(lH-l,2,4-triazol-3-ilóxi)propil]óxi}-fenil)metil]-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirímidino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 157</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 71 e usando 5-(2-fluorofenil)-4-oxo-N-( {3 - [(3 - {[ 1 -(trifenilmetil)- IH-1,2,4-triazol-3-il]-óxi} propil)óxi] fenil} metil)-3,4-diidrotieno [2,3 -d]pirimidino-2-carboxamidaobtido no Exemplo de Referência 90, o composto título foi obtido como umpó amarelo claro (0,145 g, 97 %).
ponto de fusão: 159 a 161° C
Exemplo 765-(4-fluorofenil)-4-oxo-N-[(3-{[3-(lH-l,2,4-triazol-3-ilóxi)propil]óxi}-fenil)metil]-3,4-diidrotieno[23-d]pirimidino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 158</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 71 e usando 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-N-( {3-[(3-{[l -(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]-óxi} propil)óxi] fenil} metil)-3,4-diidrotieno[2,3 -d]pirimidino-2-carboxamidaobtido no Exemplo de Referência 91, o composto título foi obtido como umpó branco (0,172 g, 97 %).
ponto de fusão: 186 a 188° CExemplo 77
N- {[3' -( {[(4-oxo-3,4-diidroquinazolin-2-il)carbonil] amino } metil)bifenil-4-il] sulfonil} valina
<formula>formula see original document page 158</formula>
A uma suspensão de N-{[3'-({[(4-oxo-3,4-diidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)bifenil-4-il]sulfonil}valinato de metila obtida noExemplo de Referência 95 (0,250 g, 0,456 mmol) em THF (3 ml)-metanol (3ml)-água (3 ml) foi adicionada solução aquosa 4 N de hidróxido de sódio(0,399 ml, 1,60 mmol) na temperatura ambiente, e a mistura foi agitada sobaquecimento a 80° C por 15 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar atéa temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foidiluído com água. A mistura foi acidifícada com ácido clorídrico 1 N, eparticionada entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada comsalmoura saturada, e secada em sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sobpressão reduzida, e o resíduo foi cristalizado a partir de metanol para dar ocomposto título como um pó branco (0,202 g, 83 %).
ponto de fusão: 141 a 143° C
Exemplo 78
N-( { 4' - [( {1 - [(hidroxiamino)carbonil] -2-metilpropil} amino)sulfonil] -bifenil-3 -il} metil)-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 159</formula>
Uma suspensão de N-{[3'-({[(4-oxo-3,4-diidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)bifenil-4-il]sulfonil}valina obtida no Exemplo 77(0,080 g, 0,150 mmol), 0-(trimetilsilil)hidroxilamina (0,055 ml, 0,449 mmol),cloridreto de l-[3-(dimetilamino)propil]-3-etil-carbodiimida (0,086 g, 0,449mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (0,061 g, 0,449 mmol) em DMF (5 ml) foiagitada na temperatura ambiente por 12 horas. A mistura de reação foi diluídacom acetato de etila, e lavada sucessivamente com ácido clorídrico 0,05 N,solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio, água e salmoura saturada, esecada em sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, eo resíduo foi cristalizado a partir de metanol-éter dietílico para dar ocomposto título como um pó branco (0,058 g, 71 %).
ponto de fusão: 153 a 155° CExemplo 79
N-{[3'-({[(5-metil-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)carbonil] -amino } metil)bifenil-4-il] sulfonil} valina
<formula>formula see original document page 160</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 77 e usando N-{[3'-({[(5-metil-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)carbonil]-amino}metil)bifenil-4-il] sulfonil }valinato de metila obtido no Exemplo deReferência 96, o composto título foi obtido como um pó amarelo claro (0,133g, 52 %).
ponto de fusão: 154 a 156°C
Exemplo 80
N-({4'-[({l-[(hidroxiamino)carbonil]-2-metilpropil} amino)sulfonil] -bifenil-3 -il} metil)-5 -metil-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 160</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 78 e usando N-{[3'-({[(5-metil-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)carbonil]-amino}metil)bifenil-4-il]sulfonil}valina obtido no Exemplo 79, o compostotítulo foi obtido como um pó amarelo claro (0,046 g, 61 %).ponto de fusão: 162 a 164° C
Exemplo 81
Ácido l-[(3-{[3-({[(4-oxo-3,4-diidroquinazolin-2-il)carbonil] amino }-metil)-fenil] óxi} propil)sulfonil]piperidino-2-carboxilico
<formula>formula see original document page 161</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 77 e usando l-[(3-{[3-({[(4-oxo-3,4-diidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)fenil]-óxi}propil)sulfonil]piperidino-2-carboxilato de etila obtido no Exemplo deReferência 100, o composto título foi obtido como um pó branco (0,332 g, 97%).
ponto de fusão: 204 a 206°C
Exemplo 82
N- [(3 - {[3 -( { 2- [(hidroxiamino)carbonil]piperidin-1 -il}sulfonil)propil]-óxi}fenil)metil]-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 161</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 78 e usando ácido1 - [(3- {[3 -( {[(4-OXO-3,4-diidroquinazolin-2-il)carbonil] amino } -metil)fenil]óxi}propil)sulfonil]piperidino-2-carboxílico obtido no Exemplo81, o composto título foi obtido como um pó branco (0,120 g, 78 %).
ponto de fusão: 106 a 108° C
Exemplo 83
Ácido 1 - [(3-{[3 -({[(5-metil-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3 -d]pirimidin-2-il)-carbonil]amino}metil)fenil]óxi}propil)sulfonil]pipericarboxílico
<formula>formula see original document page 162</formula>O
Por um método similar àquele no Exemplo 77 e usando l-[(3-{[3-({[(5-metil-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)carbonil]-amino}metil)fenil]óxi}propil)sulfonil]piperidino-2-carboxilato de etila obtidono Exemplo de Referência 101, o composto título foi obtido como um póamarelo (0,170 g, 66 %).
ponto de fusão: 209 a 211° C
Exemplo 84
N-{[4'-({2-[formil(hidróxi)amino]-3-metilbutil} sulfonil)bifenil-3 -il] -metil} -4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 162</formula>
ao ácido fórmico (0,217 ml) foi adicionado anidrido acético(0,054 ml, 0,576 mmol) na temperatura ambiente, e a mistura foi agitada natemperatura ambiente por 2 horas. Esta solução foi adicionada a umasuspensão de N- [(4' - {[2-(hidroxiamino)-3 -metilbutil] sulfonil} bifenil-3 -il)metil]-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida obtida no Exemplo deReferência 107 (0,285 g, 0,430 mmol) e ácido fórmico (2 ml) em THF (20ml), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. A mistura dereação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pelaHPLC preparativa (GILSON 215LIQUD HANDLER, 322PUMP, UV/VIS-156, SHISEIDO CAPCELL PACK C-18 UG120 S-5 (20 mmφ x 50 mm),fase móvel: água destilada (que contém 0,1 % de ácidotrifluoroacético)/acetonitrila (que contém 0,1 % de ácido trifluoroacético),gradiente: água destilada/acetonitrila = 90/10 —>0/100, tempo: 10 minutos,razão de fluxo: 25 ml/minutos, comprimento de onda de detecção: 220 nm), erecristalizada a partir de EtOH-acetato de etila-éter dietílico para dar ocomposto título como um pó amarelo claro (0,077 g, 37 %).
ponto de fusão: 153 a 155° C
Exemplo 85
N-{[4'-({2-[acetil(hidróxi)amino]-3-metilbutil}sulfonil)bifenil-3-il]-metil}-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 163</formula>
A uma suspensão de N-[(4'-{[2-(hidroxiamino)-3-metilbutil]sulfonil}bifenil-3-il)metil]-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida obtida no Exemplo de Referência 107 (0,100 g, 0,192 mmol) eácido acético (2 ml) em THF (20 ml) foi adicionado anidrido acético (0,018ml, 0,192 mmol) na temperatura ambiente, e a mistura foi agitada natemperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sobpressão reduzida, e o resíduo foi cristalizado a partir de EtOH-acetato de etila-éter dietílico-hexano para dar o composto título como um pó branco (0,085 g,79 %).ponto de fusão: 167 a 169° C
Exemplo 86
N- {[4' -({2- [(aminocarbonil)(hidróxi)amino] -3 -metilbutil} sulfonil)-bifenil-3 -il]metil} -4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 164</formula>
Uma suspensão de N-[(4'-{[2-(hidroxiamino)-3-metilbutil] sulfonil} bifenil-3 -il)metil] -4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida obtida no Exemplo de Referência 107 (0,050 g, 0,096 mmol) eN,N-diisopropiletilamina (0,017 ml, 0,096 mmol) em THF (10 ml) foiadicionada às gotas a uma suspensão de trifosgeno (0,0094 g, 0,032 mmol)em THF (2 ml) a O0 C, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2horas. Amina aquosa a 28 % (0,065 ml, 0,960 mmol) foi adicionada a este, e amistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reaçãofoi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi cristalizado a partir deEtOH-água para dar o composto título como um pó branco (0,045 g, 83 %).ponto de fusão: 193 a 195° C
Exemplo 87
4-oxo-N- {[4' -( {[(5-oxo-4,5-diidro-1H-1,2,4-triazol-3 -il)metil] sulfonil} -metil)bifenil-3 -il]metil} -3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida<formula>formula see original document page 165</formula>
Uma solução de 5-[({[3'-(aminometil)bifenil-4-il]metil}-sulfonil)metil]-2,4-diidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona obtida no Exemplo deReferência 111 (0,060 g, 0,167 mmol), 4-oxo-3,4-diidro-2-quinazolino-carboxilato de etila obtida de acordo com o métodos descrito em Journal ofOrganic Chemistry (1978), 43(23), 4485 - 7 e outros (0,024 g, 0,112 mmol) etrietilamina (0,389 ml, 1,12 mmol) em EtOH (3 ml)-DMA (3 ml) foi agitada a90° C por 24 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila,lavada com ácido clorídrico 0,1 N e salmoura saturada, e secada em sulfato desódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foicristalizado a partir de EtOH-éter dietílico para dar o composto título comoum pó amarelo claro (0,032 g, 55 %).
ponto de fusão: 245 a 247° C
Exemplo 88
5 -metil-4-οχο-Ν- {[4'-({ [(5-oxo-4,5-diidro- IH-1,2,4-triazol-3-il)metil]-sulfonil} metil)bifenil-3 -il]metil} -3,4-diidrotieno [2,3 -d]pirimidino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 165</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 87 e usando 5-[( {[3' -(aminometil)bifenil-4-il]metil} sulfonil)metil] -2,4-diidro-3 H-1,2,4-triazol-3-ona obtido no Exemplo de Referência 111 e 5-metil-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila obtido de acordo com ométodos descrito na US 4054656 e outros, o composto título foi obtido comoum pó amarelo claro (0,043 g, 34 %).
ponto de fusão: 273 a 275° C
Exemplo 89
5 -(3 -clorofenil)-4-oxo-N- {[4'-( {[(5-oxo-4,5-diidro-1H-1,2,4-triazol-3 -il)metil] sulfonil} metil)bifenil-3 -il]metil} -3,4-diidrotieno [2,3 -d] -pirimidino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 166</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 87 e usando 5-[({[3 '-(aminometil)bifenil-4-il]metil}sulfonil)metil]-2,4-diidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona obtido no Exemplo de Referência Ille 5-(3-clorofenil)-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila obtido no Exemplo deReferência 73, o composto título foi obtido como um pó amarelo claro (0,067g, 45 o/o).
ponto de fusão: 276 a 278° C
Exemplo 90
N-[(3- {4-[(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetil]piperazin-1 -il}fenil)metil]-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida<formula>formula see original document page 167</formula>
Uma suspensão de dicloridreto de 4-oxo-N-[(3-piperazin-l-ilfenil)metil]-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida obtida no Exemplo deReferência 116 (0,109 g, 0,250 mmol), ácido (2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acético (0,047 g, 0,300 mmol), cloridreto de l-[3-(dimetil-amino)propil]-3-etil-carbodiimida (0,096 g, 0,500 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (0,068 g,0,500 mmol) em DMF (5 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora.Trietilamina (0,139 ml, 1,00 mmol) foi adicionada a este, e a mistura foiagitada na temperatura ambiente por 12 horas. A mistura de reação foiconcentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela HPLCpreparativa (GILSON 215LIQUD HANDLER, 322PUMP, UV/VIS-156,SfflSEIDO CAPCELL PACK C-18 UG120 S-5 (20 mrncp χ 50 mm), fasemóvel: água destilada (que contém 0,1 % de ácidotrifluoroacético)/acetonitrila (que contém 0,1 % de ácido trifluoroacético),gradiente: água destilada/acetonitrila = 90/10 —> 0/100, tempo: 10 minutos,razão de fluxo: 25 ml/minutos, comprimento de onda de detecção: 220 nm), erecristalizada a partir de metanol-éter dietílico para dar o composto títulocomo um pó amarelo claro (0,078 g, 62 %).
ponto de fusão: 280 a 282° CExemplo 91
4-oxo-N-[(3-{4-[(5-oxo-4,5-diidro-lH-l,2,4-triazol-3-il)acetil]piperazin-l-il}fenil)metil]-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamidaPor um método similar àquele no Exemplo 90 e usandodicloridreto de 4-oxo-N- [(3 -piperazin-1 -ilfenil)metil] -3,4-diidro-quinazolino-2-carboxamida obtido no Exemplo de Referência 116 e ácido (5-oxo-4,5-diidro- IH-1,2,4-triazol-3-il)acético obtido de acordo com o métodos descritona Australian Journal of Chemistry, 1979, 32, 161-165 e outros, o compostotítulo foi obtido como um pó amarelo claro (0,077 g, 63 %).ponto de fusão: 311 a313°C
Exemplo 92
4-oxo-N- [(3 - { 4- [(5 -oxo-2,5 -diidro-1 H-pirazol-3 -il)acetil]piperazin-l-il}fenil)metil]-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 168</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 90 e usando 4-oxo-N- [(3 -piperazin-1 -ilfenil)metil] -3,4-diidroquinazolino-2-carboxamidadicloridreto obtido no Exemplo de Referência 116 e (5-oxo-2,5-diidro-lH-pirazol-3-il)ácido acético obtido no Exemplo de Referência 118, o compostotítulo foi obtido como um pó amarelo claro (0,040 g, 33 %).
ponto de fusão: 183 a 185° C
Exemplo 93
Trifluoroacetato de N-({3-[4-(lH-imidazol-4-ilacetil)piperazin-1 -il] -fenil} metil)-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 169</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 90 e usandodicloridreto de 4-oxo-N- [(3 -piperazin-1 -ilfenil)metil] -3,4-diidro-quinazolino-2-carboxamida obtido no Exemplo de Referência 116 e cloridreto do ácidolH-imidazol-4-ilacético, o composto título foi obtido como um pó amareloclaro (0,093 g, 79 %).
ponto de fusão: 202 a 204° CExemplo 94
4-oxo-N-({3-[4-(lH-tetrazol-5-ilacetil)piperazin-l-il] fenil} metil)-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 169</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 90 e usandodicloridreto de 4-oxo-N- [(3 -piperazin-1 -ilfenil)metil] -3,4-diidro-quinazolino-2-carboxamida obtido no Exemplo de Referência 116 e ácido lH-tetrazol-5-ilacético, o composto título foi obtido como um pó amarelo claro (0,038 g, 32%).
ponto de fusão: 163 a 165° CExemplo 95
4-[3 -({[(4-oxo-3,4-diidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)fenil]-piperazina-l-carbotioacido S-(5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-il)
<formula>formula see original document page 170</formula>
Uma suspensão de dicloridreto de 4-oxo-N-[(3-piperazin-l-ilfenil)metil]-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida obtida no Exemplo deReferência 116 (0,100 g, 0,229 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,120 ml,0,688 mmol) em nitrometano (10 ml) foi adicionada às gotas a uma soluçãode trifosgeno (0,024 g, 0,080 mmol) em nitrometano (2 ml) a 0o C, e a misturafoi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Uma suspensão de 5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-tiol (0,061 g, 0,458 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,040ml, 0,229 mmol) em nitrometano (5 ml) foi adicionada a esta mistura natemperatura ambiente, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4horas, e depois a 50° C por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sobpressão reduzida, e água foi adicionada ao resíduo. O precipitado sólido foicoletado por filtração, e lavado com água, uma solução mista de sulfóxido dedimetila-metanol (1:1 (v/v)) e metanol para dar o composto título como um póbranco (0,066 g, 55 %).
ponto de fusão: 212 a 214° C
Exemplo 96
N- {[4'-( {5-[2-(etilóxi)etil]-2,4,6-trioxoexaidropirimidin-5-il} óxi)bifenil-3-il]metil} -4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida<formula>formula see original document page 171</formula>
Uma suspensão de N-[(4'-hidroxibifenil-3-il)metil]-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida obtida no Exemplo de Referência 119(0,100 g, 0,269 mmol), 5-bromo-5-[2-(etilóxi)etil]pirimidino-2,4,6(1 H,3H,5H)-triona obtida de acordo com os métodos descritos na WO02/34726 e outros (0,075 g, 0,269 mmol) e carbonato de potássio (0,186 g,1,34 mmol) em DMF (5 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas.A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água esalmoura saturada, e secada em sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sobpressão reduzida, e o resíduo foi cristalizado a partir de acetato de etila-IPEpara dar o composto título como um pó branco (0,078 g, 51 %).
ponto de fusão: 163 a 165° C
Exemplo 97
5 -metil-4-οχο-Ν- [3 -(3 - {[5 -(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-3 -il]tio}-propóxi)benzil]-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamidaF
<formula>formula see original document page 171</formula>
Uma solução de 5-metil-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila obtida de acordo com o método descritoem US 4054656 (150 mg, 0,630 mmol), cloridreto de l-[3-(3-{[5-(trifluorometil)-lH-l,2,4-triazol-3-il]tio}propóxi)fenil]metanamina obtida noExemplo de Referência 121 (243,80 mg, 0,661 mmol) e trietilamina (0,263ml, 1,889 mmol) em um solvente misto de EtOH (10 ml)-DMA (2 ml) foiagitada a 90° C for 3 dias. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, eacetato de etila-THF e ácido clorídrico 1 N foram adicionados ao resíduo. Acamada orgânica foi lavada com ácido clorídrico INe salmoura saturada,secada em sulfato de sódio, e concentrada. O resíduo foi purificado pelaHPLC preparativa (GILSON 215LIQUD HANDLER, 322PUMP, UVMS-156, SHISEIDO CAPCELL PACK C-18 UG120 S-5 (20 mmcp χ 50 mm),fase móvel: água destilada (que contém 0,1 % de ácidotrifluoroacético)/acetonitrila (que contém 0,1 % de ácido trifluoroacético),gradiente: água destilada/acetonitrila = 95/5 —> 0/100, tempo: 10 minutos,razão de fluxo: 25 ml/minutos, comprimento de onda de detecção: 220 nm), erecristalizada a partir de EtOH para dar o composto título como um pó branco(83,8 mg, 25 %).
ponto de fusão: 170 a 172° C
Exemplo 98
Acido 4-[3-({ [(5-metil-4-oxo-3,4-diidrotieno [2,3-d]pirimidin-2-il)-carbonil]amino}metil)fenóxi]butanóico
<formula>formula see original document page 172</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 42 e usando, aoinvés de 4-[({[4-oxo-2-({[(2-{[3-(lH-l,2,4-triazol-3-il)propil]óxi}-piridin-4-il)metil] amino } carbonil)-3,4-diidrotieno [2,3 -d]pirimidin-5 -iljmetil} óxi)metil] benzoato, 4- [3 -({[(5 -metil-4-oxo-3,4-diidrotieno [2,3 -d]pirimidin-2-il)carbonil]amino}metil)fenóxi]butanoato de etila obtido noExemplo de Referência 122, o composto título foi obtido como um pó branco(465,7 mg, 91 %).ponto de fusão: 179 a 181° CExemplo 99
5 -metil-N-(3 - { 3 - [(5 -metil- IH-1,2,4-triazol-3 -il)tio]propóxi}benzil)-4-oxo-3,4-diidrotieno[23-d]pirimidino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 173</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 97 e usando, aoinvés de cloridreto de l-[3-(3-{[5-(trifluorometil)-lH-l,2,4-triazol-3-il]tio}propóxi)fenil]metanamina, cloridreto de l-(3-{3-[(5-metil-lH-l,2,4-triazol-3-il)tio]propóxi}fenil)metanamina obtido no Exemplo de Referência124, o composto título foi obtido como um pó branco (31,2 mg, 11 %).ponto de fusão: 170 a 171° CExemplo 100
N- { 3 - [3 -(1 H-imidazol-1 -il)propóxi]benzil} -5-metil-4-oxo-3,4-diidro-tieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 173</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 97 e usando, aoinvés de cloridreto de l-[3-(3-{[5-(trifluorometil)-lH-l,2,4-triazol-3-il]-tio}propóxi)fenil]metanamina, cloridreto de 1-{3-[3-(1 H-imidazol-1-il)-propóxi]fenil}metanamina obtido no Exemplo de Referência 126, o compostotítulo foi obtido como um pó branco (186,6 mg, 68 %).ponto de fusão: 222 a 225° C
Exemplo 101
5 -metil-4-οχο-Ν- { 3 - [3 -(1H-1,2,4-triazol-1 -il)propóxi]benzil} -3,4-diidro-tieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 174</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 97 e usando, aoinvés de cloridreto de l-[3-(3-{[5-(trifluorometil)-lH-l,2,4-triazol-3-il]tio}propóxi)fenil]metanamina, cloridreto de l-{3-[3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propóxi]fenil}metanamina obtido no Exemplo de Referência 128, ocomposto título foi obtido como um pó branco (177,7 mg, 59 %).ponto de fusão: 180 a 182° C
Exemplo 102
5-bifenil-4-il-4-oxo-N-{3-[2-(lH-l,2,4-triazol-3-ilóxi)etóxi]benzil} -3,4-diidrotieno [2,3 -d]pirimidino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 174</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 22 e usando, aoinvés de 4-oxo-3,4-diidro-2-quinazolinocarboxilato de etila, 5-bifenil-4-il-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila obtido noExemplo de Referência 136 e usando, ao invés de l-[2-({3-[l-(trifenilmetil)-IH-1,2,4-triazol-3 -il]propil} óxi)piridin-4-il]metanoamina, 1-{3-[(2-{[1-(trifenilmetil)- IH-1,2,4-triazol-3 -il] óxi} etil)óxi] fenil} -metanamina obtido noExemplo de Referência 32, o composto título foi obtido como um pó branco(155,4 mg, 85%).
ponto de fusão: 185 a 187° C
Exemplo 103
5 -metil-4-οχο-Ν- { 3 - [3 -(1 H-pirazol-1 -il)propóxi]benzil} -3,4-diidro-tieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 175</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 97 e usando, aoinvés de cloridreto de l-[3-(3-{[5-(trifluorometil)-lH-l,2,4-triazol-3-il]tio}propóxi)fenil]metanamina, cloridreto de l-{3-[3-(lH-pirazol-l-il)propóxi]fenil}metanamina obtido no Exemplo de Referência 130, ocomposto título foi obtido como um pó branco (163,0 mg, 61 %).
ponto de fusão: 162 a 163° C
Exemplo 104
5 -metil-4-oxo-N-(3 - { 3 - [(5 -fenil- IH-1,2,4-triazol-3 -il)tio]propóxi}-benzil)-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida<formula>formula see original document page 176</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 97 e usando, aoinvés de cloridreto de l-[3-(3-{[5-(trifluorometil)-lH-l,2,4-triazol-3-il]tio}propóxi)fenil]metanamina, cloridreto de l-(3-{3-[(5-fenil-lH-l,2,4-triazol-3-il)tio]propóxi}fenil)metanamina obtido no Exemplo de Referência132, o composto título foi obtido como um pó branco (42,0 mg, 13 %).ponto de fusão: 119 a 121° C
Exemplo 105
5-metil-4-oxo-N-({3'-[(lH-l,2,4-triazol-3-ilóxi)metil]bifenil-3-il}metil)-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 176</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 22 e usando, aoinvés de 4-oxo-3,4-diidro-2-quinazolinocarboxilato de etila, 5-metil-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila obtido de acordo como método descrito em US 4054656 e usando, ao invés de l-[2-({3-[l-(trifenilmetil)- IH-1,2,4-triazol-3-il]propil} óxi)piridin-4-il]-metanoamina, 1 -(3' - {[(1 -tritil- IH-1,2,4-triazol-3-il)óxi]metil}bifenil-3-il)metanamina obtidono Exemplo de Referência 135, o composto título foi obtido como um póbranco (4,7 mg, 2 %).
ponto de fusão: 152 a 154° CExemplo de Referência 13-[(2-cloroetil)óxi]benzonitrila
<formula>formula see original document page 177</formula>
Uma suspensão de 3-hidroxibenzonitrila (5,00 g, 42,0 mmol),1-bromo-2-cloroetano (9,00 g, 62,8 mmol) e hidróxido de potássio (2,5 g,44,6 mmol) em etanol (100 ml) foi agitada a 90° C por 24 horas. A mistura dereação foi evaporada sob pressão reduzida, e o resíduo foi extraído com éterdietílico e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secadaem sulfato de sódio, e concentrada. O óleo obtido foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica (2 % a 50 % de acetato deetila/hexano) para dar o composto título como um óleo incolor (1,39 g, 18 %).
1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 3,83 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,25(2H, t, J = 5,7 Hz), 7,14 - 7,19 (2H, m), 7,29 (1H, dt, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,37 -7,43 (1H, m).
Exemplo de Referência 2
3-{ [2-(lH-l ,2,4-triazol-3-iltio)etil]óxi}benzonitrila
<formula>formula see original document page 177</formula>
Uma solução de 3-[(2-cloroetil)óxi]benzonitrila obtida noExemplo de Referência 1 (11,3 g, 62,3 mmol), lH-l,2,4-triazole-3-tiol (6,00g, 59,3 mmol) e trietilamina (8,40 ml, 62,3 mmol) em etanol (50 ml) foiagitada a 80° C por 15 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressãoreduzida, e acetato de etila e água foram adicionados ao resíduo. A camadaorgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de sódio, econcentrada para dar o composto título como um pó branco (14,4 g, 98 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 3,48 (2H, t, J = 6,7 Hz),4,32 (2Η, t, J = 6,6 Hz), 7,29 - 7,36 (1Η, m), 7,38 - 7,43 (1Η, m), 7,44 - 7,54(2Η, m), 8,46 (1Η, s), 14,09 (1Η, s).
Exemplo de Referência 31-(3-{[2-( 1H-1,2,4-triazol-3 -iltio)etil] óxi} fenil)metanamina
<formula>formula see original document page 178</formula>
Uma solução de 3-{[2-(lH-l,2,4-triazol-3-iltio)etil]óxi}-benzonitrila obtida no Exemplo de Referência 2 (9,00 g, 36,5 mmol) e níquelde Raney (5,00 g) em amônia 5 N/metanol (300 ml) foi agitada natemperatura ambiente durante a noite sob atmosfera de nitrogênio (1 atm). ocatalisador foi separado por filtração, e o filtrado foi concentrado. O resíduoobtido foi recristalizada a partir de tolueno para dar o composto título comoum pó azul claro (6,45 g, 71 %).
ponto de fusão: não menor do que 300° C
Exemplo de Referência 4
3-[(3 -cloropropil)óxi]benzonitrila
<formula>formula see original document page 178</formula>
Uma suspensão de l-bromo-3-cloropropano (13,9 g, 88,1mmol) e a 60 % de hidreto de sódio (dispersão oleosa, 3,02 g, 126 mmol) emetanol(50 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. 3-Hidroxibenzonitrila (10,0 g, 83,9 mmol) foi adicionada à mistura de reação a0° C, e a mistura foi agitada a 60° C por 15 horas. A mistura de reação foievaporada sob pressão reduzida, e o resíduo foi extraído com acetato de etila eágua. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada emsulfato de sódio, e concentrada. O óleo obtido foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica (5 % a 15 % acetato de etila/hexano)para dar o composto título como um óleo incolor (14,2 g, 86 %).
1H-RMN (300 MHz5 CDCl3) δ: 2,26 (2H, tt, J = 6,0, 6,0 Hz),3,75 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,14 (2H, t, J = 5,8 Hz), 7,11-7,18 (2H, m), 7,23 -7,28 (1H, m), 7,34 - 7,41 (1H, m).
Exemplo de Referência 5
3- {[3-(1Η-1,2,4-triazol-3-iltio)propil]óxi}benzonitrila
<formula>formula see original document page 179</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 2 eusando, ao invés de 3-[(2-cloroetil)óxi]benzonitrila, 3-[(3-cloropropil)óxi]benzonitrila obtido no Exemplo de Referência 4, o compostotítulo foi obtido como um pó branco (7,87 g, 100 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2,11 (2H, tt, J = 6,8, 6,6Hz), 3,22 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,14 (2H, t, J = 6,2 Hz), 7,26 - 7,53 (4H, m),8,42 (1H, s), 14,03 (1H, s).
Exemplo de Referência 6
3 -[(3 - {[ 1 -(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)óxi]benzonitrila
<formula>formula see original document page 179</formula>
em que Tr é trifenilmetila, que é o mesmo como nas outrasfórmulas no presente relatório descritivo.
Uma solução de 3-{[3-(lH-l,2,4-triazol-3-iltio)propil]óxi}-benzonitrila obtida no Exemplo de Referência 5 (4,00 g, 15,4 mmol), cloretode trietila (6,43 g, 23,0 mmol) e trietilamina (2,33 g, 23,0 mmol) em THF (50ml) foi agitada na temperatura ambiente por 48 horas. A mistura de reação foiconcentrada sob pressão reduzida, e acetato de etila e água foram adicionadosao resíduo. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada emsulfato de sódio, e concentrada. O óleo obtido foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica (5 % a 40 % de acetato deetila/hexano) para dar o composto título como um pó branco (3,52 g, 46 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 2,00 - 2,09 (Η, m), 3,16(2H, t, J = 7,1 Hz), 4,02 - 4,09 (2H, m), 7,01 - 7,11 (6H, m), 7,19 - 7,49 (13H,m), 8,13 (1H, s).
Exemplo de Referência 71-{3-[(3-{[1 -(trifenilmetil)- IH-1,2,4-triazol-3 -il]tio } propil)óxi] fenil} -metanamina
<formula>formula see original document page 180</formula>
Uma solução de 3-[(3-{[l-(trifenilmetil)-lH-l,2,4-triazol-3-il]tio}propil)óxi]benzonitrila obtida no Exemplo de Referência 6 (2,00 g, 3,98mmol) em THF (15 ml) foi adicionada lentamente a uma suspensão dealumino hidreto de lítio (1,51 g, 39,8 mmol) em THF (45 ml) na temperaturaambiente, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas.
Hidrogeno sulfato de sódio 10 hidratado (5,13 g, 15,9 mmol) foi adicionado àmistura de reação a 0o C, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por30 minutos. O material insolúvel foi separado por filtração, e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. Tolueno e etanol foram adicionados aoresíduo, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar o compostotítulo como um óleo amarelo claro (1,91 g, 95 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,94 - 2,08 (2H, m), 3,16(2H, t, J = 7,1 Hz), 3,62 - 3,67 (2H, m), 3,97 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,60 - 6,74(1H, m), 6,82 - 6,92 (2H, m), 6,98 - 7,11 (6H, m), 7,12 - 7,45 (12H, m), 8,14(1H, s).
Exemplo de Referência 83 - [(4-clorobutil)óxi]benzonitrila<formula>formula see original document page 181</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 4 eusando, ao invés de l-bromo-3-cloropropano, l-bromo-4-clorobutano, ocomposto título foi obtido como um óleo incolor (8,33 g, 95 %).
1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,94 - 2,02 (4H, m), 3,60 -3,66 (2H, m), 4,02 (2H, t, J = 5,4 Hz), 7,08 - 7,15 (2H, m), 7,21 - 7,27 (1H,m), 7,33-7,41 (1H, m).
Exemplo de Referência 93 - {[4-( 1H-1,2,4-triazol-3 -iltio)butil] óxi} benzonitrila
<formula>formula see original document page 181</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 2 eusando, ao invés de 3-[(2-cloroetil)óxi]benzonitrila, 3-[(4-clorobutil)óxi]benzonitrila, o composto título foi obtido como um pó branco(7,25 g, 100 %).
1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,87 - 2,02 (5H, m), 3,20 -3,31 (2H, m), 3,96 - 4,05 (2H, m), 7,06 - 7,16 (2H, m), 7,20 - 7,27 (1H, m),7,32 - 7,40 (lH,m), 8,13 (lH,s).
Exemplo de Referência 103-[(4-{[l-(trifenilmetil)-lH-l,2,4-triazol-3-il]tio} butil)óxi]benzonitrila
<formula>formula see original document page 181</formula>Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 6 eusando, ao invés de 3-{[3-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)propil]óxi}-benzonitrila, 3-{[4-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)butil]óxi}benzonitrila obtido no Exemplo deReferência 9, o composto título foi obtido como um pó branco (10,7 g, 78 %).
1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,81 - 1,89 (4H, m), 3,07 -3,16 (2H, m), 3,83 - 3,90 (2H, m), 7,01 - 7,06 (2H, m), 7,11 - 7,17 (6H, m),7,19 - 7,24 (1H, m), 7,28 - 7,36 (10H, m), 7,87 (1H, s).
Exemplo de Referência 111-{ 3-[(4-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]tio} butil)óxi] fenil}-metanamina
<formula>formula see original document page 182</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 7 eao invés de 3-[(3-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)óxi]benzonitrila, 3-[(4-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]tio}butil)óxi]benzonitrila obtido no Exemplo de Referência 10, o compostotítulo foi obtido como um óleo amarelo (8,65 g, 86%).
1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,79 - 1,89 (4H, m), 2,35 (2H,s), 3,09 - 3,16 (2H, m), 3,81 (2H, s), 3,85 - 3,93 (2H, m), 6,71 (1H, dd, J =8,1, 2,3 Hz), 6,81 (1H, s), 6,87 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,08 - 7,37 (16H, m), 7,86(1H, s).
Exemplo de Referência 12
3-[2-(aminocarbonotioil)hidrazino]-3-oxopropanoato de etila
<formula>formula see original document page 182</formula>A uma suspensão de hidrazinocarbotioamida (15,0 g, 165mmol) em piridina (100 ml) foi adicionada às gotas 3-cloro-3-oxopropanoatode etila (24,8 g, 165 mmol) em 30 minutos a O0 C, e a solução de reação foiagitada na temperatura ambiente por 2 dias. A mistura de reação foiconcentrada sob pressão reduzida, e metanol foi adicionado ao resíduo. Osólido resultante foi separado por filtração, o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida, e o resíduo foi extraído com acetato de etila, THF e soluçãosaturada aquosa de cloreto de amônio. A camada orgânica foi lavada comsolução saturada aquosa de cloreto de amônio, secada em sulfato de sódio, econcentrada. O resíduo foi cristalizado a partir de acetato de etila e éterisopropílico, e os cristais obtidos foram lavados com éter isopropílico, esecados para dar o composto título (14,2 g, 42 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 1,10 - 1,27 (3H, m), 3,28(2H, s), 4,09 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,36 (1H, s), 7,98 (1H, s), 9,38 (1H, s), 10,02(1H, s).
Exemplo de Referência 13
(5-mercapto-lH-l,2,4-triazol-3-il)acetato de etila
<formula>formula see original document page 183</formula>
Uma suspensão de 3-[2-(aminocarbonotioil)hidrazino]-3-oxopropanoato de etila (14,0 g, 68,2 mmol) e etóxido de sódio (9,52 g, 140mmol) em etanol (200 ml) foi agitada a 80° C por 15 horas. A mistura foiconcentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi acidificado com ácidoclorídrico 1 N, e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavadacom salmoura saturada, secada em sulfato de sódio, e concentrada para dar ocomposto título como um pó laranja (12,2 g, 96 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 1,20 (3H, t, J - 7,1 Hz),3,74 (2H, s), 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz).
Exemplo de Referência 14lH-l,2,4-triazol-3-ilacetato de etila
<formula>formula see original document page 184</formula>
uma suspensao de (5-mercapto-1H-1,2,4-triazol-3-il)acetatode etila obtida no Exemplo de Referência 13 (2,00 g, 10,7 mmol) e níquel deRaney (5,00 g) em etanol (20 ml) foi agitada a 80° C por 15 horas. Ocatalisador foi separado por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressãoreduzida. A uma suspensão do resíduo em acetato de etila foi adicionadocarbono ativado, e a mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado sobpressão reduzida para dar o composto título como um pó verde claro (900 mg,54 %).
1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,32 (3H, t, J = 6,8 Hz), 3,96(2H, s), 4,26 (2H, q, J = 6,5 Hz), 8,03 (1H, s), 11,53 (1H, brs).
Exemplo de Referência 15ácido lH-l,2,4-triazol-3-ilacético
<formula>formula see original document page 184</formula>
Uma mistura de lH-l,2,4-triazol-3-ilacetato de etila obtida noExemplo de Referência 14 (900 mg, 5,80 mmol), solução aquosa 4 N dehidróxido de sódio (7,25 ml, 29,0 mmol), água (10 ml), metanol (10 ml) eTHF (10 ml) foi agitada a 100° C por 2 horas. A mistura de reação foiconcentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi acidificado com ácidoclorídrico 1 N, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O etanol foiadicionado ao resíduo, e o material insolúvel foi separado por filtração, e ofiltrado foi concentrado. O resíduo foi cristalizado a partir de tolueno para daro composto título como um pó branco (369 mg, 50 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3,49 (2H, s), 7,92 (1H, s).
Exemplo de Referência 162-( 1H-1,2,4-triazol-3-iltio)etanol
<formula>formula see original document page 185</formula>
Uma solução de lH-l,2,4-triazole-3-tiol (14,7 g, 145 mmol),2-iodoetanol (25,0 g, 145 mmol) e trietilamina (14,7 g, 145 mmol) em etanol(400 ml) foi agitada a 80°C por 15 horas. A mistura de reação foi concentradasob pressão reduzida, e o resíduo foi acidificado com água e ácido clorídrico 1N, e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada comsalmoura saturada, secada em sulfato de sódio, e concentrada. O óleo obtidofoi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (10 % a 100 %acetato de etila/hexano) para dar o composto título como um óleo incolor(7,30 g, 35%).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3,08-3,26 (2H, m), 3,62(2H, t, J = 6,7 Hz), 8,38 (1H, s).
Exemplo de Referência 17
2-{[2-(1Η-1,2,4-triazol-3-iltio)etil]óxi}piridina-4-carbonitrila
<formula>formula see original document page 185</formula>
Uma solução de 2-(lH-l,2,4-triazol-3-iltio)etanol obtida noExemplo de Referência 16 (7,34 g, 50,6 mmol) em DMF (50 ml) foiadicionada a uma solução de 60 % de hidreto de sódio (dispersão oleosa, 4,91g, 123 mmol) em DMF (50 ml) a 0°C. A mistura foi agitada a O0 C por 15minutos, e depois na temperatura ambiente por 30 minutos. Uma solução de2-cloropiridina-4-carbonitrila (6,80 g, 49,1 mmol) em DMF (50 ml) foiadicionada a 0°C, e a mistura foi agitada a 0°C por 15 minutos, e depois natemperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi neutralizada com ácidoclorídrico 1 N, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavadacom salmoura saturada, secada em sulfato de sódio, e concentrada. O resíduofoi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (10 % a 80 %acetato de etila/hexano) para dar o composto título como um pó branco (4,01g, 33 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 3,48 (2H, t, J = 6,5 Hz),4,56 (2H, t, J = 6,5 Hz), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, dd, J = 5,3, 1,3 Hz), 8,38 (1H,dd, J = 5,3, 0,8 Hz), 8,46 (1H, brs), 14,08 (1H, brs).
Exemplo de Referência 18
Cloridreto de 1 -(2- {[2-( 1H-1,2,4-triazol-3-
iltio)etil]óxi}piridin-4-il)-metanamina
<formula>formula see original document page 186</formula>
Uma suspensão de 2-{[2-(lH-l,2,4-triazol-3-iltio)etil]óxi}-piridino-4-carbonitrila obtida no Exemplo de Referência 17 (3,80 g, 15,4mmol) e níquel de Raney (19,0 g) em amônia 7 N/metanol (100 ml) foiagitada na temperatura ambiente por 5 horas sob atmosfera de nitrogênio (1atm). O catalisador foi separado por filtração, e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. Solução 2 N de cloreto de hidrogênio/etanol (20 ml) foiadicionada ao resíduo, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2horas, e concentrada sob pressão reduzida. O sólido obtido foi agitado sobaquecimento em etanol a 90° C por 2 horas para dar o composto título comoum pó branco (1,27 g, 33 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3,51 (2H, t, J = 6,3 Hz),4,03 (2H, q, J = 5,7 Hz), 4,52 (2H, t, J = 6,4 Hz), 7,00 (1H, s), 7,15 (1H, dd, J= 5,3, 1,1 Hz), 8,16 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,61 (1H, s), 8,75 (3H, s).
Exemplo de Referência 19
2-[(2- {[ 1 -(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]tio } etil)óxi]piridino-4-carbonitrila
<formula>formula see original document page 187</formula>
Uma solução de 2-{[2-(lH-l,2,4-triazol-3-iltio)etil]óxi}-piridino-4-carbonitrila obtida no Exemplo de Referência 17 (3,40 g, 13,7mmol), cloreto de trietila (5,73 g, 20,6 mmol) e trietilamina (2,87 ml, 20,6mmol) em THF (30 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. Amistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi extraído comacetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada,secada em sulfato de sódio, e concentrada. O óleo obtido foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica (20 % a 40 % de acetato deetila/hexano) para dar o composto título como um pó branco (5,37 g, 80 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 3,22 - 3,31 (1H, m), 3,42(1H, t, J = 6,5 Hz), 4,18 (1H, t, J = 6,4 Hz), 4,48 (1H, t, J = 6,4 Hz), 7,06 (7H,dd, J = 6,6, 2,8 Hz), 7,25 - 7,45 (11H, m), 8,15 (1H, s).
Exemplo de Referência 20
1 - { 2- [(2- {[ 1 -(trifenilmetil)- 1H-1,2,4-triazol-3 -il]tio}etil)óxi]piridin-4-il}metanamina
<formula>formula see original document page 187</formula>
Uma solução de 2-[(2-{[1-(trifenilmetil)-IH-1,2,4-triazol-3-il]tio}etil)óxi]piridino-4-carbonitrila obtida no Exemplo de Referência 19(5,00 g, 10,2 mmol) em THF (40 ml) foi adicionada a uma suspensão dealumino hidreto de lítio (0,775 g, 20,4 mmol) em THF (60 ml) a 0°C, e amistura foi agitada na temperatura ambiente por 7 horas. A mistura foiesfriada a 0o C, água e solução 1 N aquosa de hidróxido de sódio foramadicionadas, e o material insolúvel foi separado por filtração. O filtrado foisecado em sulfato de sódio, e concentrado. O óleo obtido foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica (0 a 20 % de metanol/acetato deetila) para dar o composto título como um óleo amarelo (2,06 g, 41 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-Cl6) δ: 3,10 (2H, t, J = 6,6 Hz),3,51 - 3,64 (2H, m), 4,94 (2H, t, J = 5,6 Hz), 6,95 - 7,48 (20H, m), 8,12 (1H,s).
Exemplo de Referência 21
3-(5-mercapto-lH-l,2,4-triazol-3-il)propanoato de etila
<formula>formula see original document page 188</formula>
Etapa 1
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 12 eusando, ao invés de 3-cloro-3-oxopropanoato de etila, 4-cloro-4-oxobutanoatode etila, 4-[2-(aminocarbonotioil)hidrazino]-4-oxobutano-ato de etila foiobtido como um pó branco (16,8 g, 35 %).
Etapa 2
Uma suspensão de 4-[2-(aminocarbonotioil)hidrazino]-4-oxobutanoato de etila (16,8 g, 76,7 mmol) e etóxido de sódio (10,4 g, 153mmol) em etanol (200 ml) foi agitada a 80° C por 15 horas. A mistura foiconcentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi acidificado com ácidoclorídrico 1 N, e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavadacom salmoura saturada, secada em sulfato de sódio, e concentrada para dar ocomposto título como um pó branco (14,0 g, 91 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,01 - 1,28 (3H, m), 2,64 -2,83 (4H, m), 4,05 (2H, q, J = 7,2 Hz), 13,10 (1H, brs), 13,21 (1H, brs).Exemplo de Referência 22Acido 3-( 1H-1,2,4-triazol-3-il)propiônico
<formula>formula see original document page 189</formula>
3-(5-mercapto-lH-l,2,4-triazol-3-il)propanoato de etila obtidono Exemplo de Referência 21 (650 mg, 3,23 mmol) foi adicionado lentamentea uma solução mista de nitrito de sódio (8,91 mg, 0,129 mmol), ácido nítrico(3 ml) e água (6 ml) enquanto se mantém a 45° C ou menos. A solução foiagitada na temperatura ambiente por 15 horas, e neutralizada com soluçãosaturada aquosa de carbonato de sódio. A mistura foi concentrada sob pressãoreduzida, e o resíduo foi cristalizado a partir de THF, e lavada com THF. Oetanol foi adicionado a este, e o material insolúvel foi separado por filtração.O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto títulocomo um pó amarelo claro (454 mg, 99 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 2,24 (2H, t, J = 7,5 Hz),2,80 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,82 (1H, s).
Exemplo de Referência 233-(lH-l,2,4-triazol-3-il)propanoato de etila
<formula>formula see original document page 189</formula>
Uma suspensão de ácido 3-(lH-l,2,4-triazol-3-il)propiônicoobtido no Exemplo de Referência 22 (11,6 g, 3,54 mmol) e cloreto dehidrogênio 2 N/etanol (100 ml) em etanol (100 ml) foi agitada a 90° C por 15horas. O material insolúvel foi separado por filtração, e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com acetato de etilae água. A camada aquosa foi neutralizada com solução saturada aquosa decarbonato de sódio, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada,secada em sulfato de sódio, e concentrada para dar o composto título comoum pó amarelo (4,36 g, 33 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 1,11 - 1,20 (3H, m), 2,72(2H, d, J = 1,7 Hz), 2,92 (2H, s), 4,00 - 4,08 (2H, m), 7,79 (1H, s), 13,59 (1H,brs).
Exemplo de Referência 24
3-[l-(trifenilmetil)-lH-l,2,4-triazol-3-il]propanoato de etila
<formula>formula see original document page 190</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 6 eusando, ao invés de 3-{[3-(lH-l,2,4-triazol-3-iltio)propil]óxi}-benzonitrila, 3-(lH-l,2,4-triazol-3-il)propanoato de etila obtido no Exemplo de Referência23, o composto título foi obtido como um pó branco (773 mg, 32 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 1,10 (3H, t, J = 7,2 Hz),2,67 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,90 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,98 (2H, q, J = 6,9 Hz), 6,99- 7,08 (6H, m), 7,34 - 7,40 (9H, m), 7,95 (1H, s).
Exemplo de Referência 25
Ácido 3-[ 1 -(trifenilmetil)- IH-1,2,4-triazol-3-il]propiônico
<formula>formula see original document page 190</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 15 eusando, ao invés de lH-l,2,4-triazol-3-ilacetato de etila, 3-[l-(trifenilmetil)-lH-l,2,4-triazol-3-il]propanoato de etila obtido no Exemplo de Referência 24,o composto título foi obtido como um pó branco (175 mg, 85 %).
1H-RMN (300 MHz5 DMSOd6) δ: 2,59 (2H, t, J = 7,3 Hz),2,86 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,04 (6H, dd, J = 6,7, 2,9 Hz), 7,33 - 7,45 (9H, m),7,93 (lH,s), 12,17 (1H, brs).
Exemplo de Referência 26
3 - [ 1 -(trifenilmetil)- IH-1,2,4-triazol-3-iljpropan-1 -ol
<formula>formula see original document page 191</formula>
Uma solução de 3-[l-(trifenilmetil)-lH-l,2,4-triazol-3-il]propanoato de etila obtida no Exemplo de Referência 24 (700 mg, 1,70mmol) em THF (5 ml) foi adicionada a uma suspensão de alumino hidreto delítio (84,0 mg, 2,21 mmol) em THF (5 ml) a 0o C, e a mistura foi agitada a O0C por 5 horas, e depois na temperatura ambiente por 15 horas. Água e solução1 N aquosa de hidróxido de sódio foram adicionados à mistura, e o materialinsolúvel foi separado por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressãoreduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel desílica (0 a 80 % acetato de etila/hexano) para dar o composto título como umpó branco (289 mg, 46 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,70 - 1,83 (2H, m), 2,65(2H, t, J = 7,5 Hz), 3,36 - 3,45 (2H, m), 4,44 (1H, t, J = 5,2 Hz), 7,00 - 7,09(6H, m), 7,33 - 7,41 (9H, m), 7,95 (1H, s).
Exemplo de Referência 272-( { 3 -[ 1 -(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propil} óxi)piridino-4-carbonitrilaPor um método similar àquele no Exemplo de Referência 17 eusando, ao invés de 2-(lH-l,2,4-triazol-3-iltio)etanol, 3-[l-(trifenil-metil)-lH-l,2,4-triazol-3-il]propan-l-ol obtido no Exemplo de Referência 26, ocomposto título foi obtido como um pó branco (314 mg, 88 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 2,03 - 2,14 (2H, m), 2,79(2H, t, J = 7,3 Hz), 4,30 (2H, t, J = 6,4 Hz), 7,04 (6H, dd, J = 6,4, 3,2 Hz),7,31-7,41 (11H, m), 7,99 (1H, s), 8,38 (1H, d, J = 5,1 Hz).Exemplo de Referência 281 - [2-( {3 - [ 1 -(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propil} óxi)piridin-4-il] -metanamina
<formula>formula see original document page 192</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 20 eusando, ao invés de 2-[(2-{[l-(trifenilmetil)-lH-l,2,4-triazol-3-il]tio}-etil)óxi]piridino-4-carbonitrila, 2-( {3 -[ 1 -(trifenilmetil)- IH-1,2,4-triazol-3 -il]propil}óxi)piridino-4-carbonitrila obtido no Exemplo de Referência 27, ocomposto título foi obtido como um óleo amarelo (67 mg, 27 %).
1H-RMN (300 MHz5 DMSOd6) δ: 2,00 - 2,12 (2H, m), 2,77(2H, t, J = 7,3 Hz), 3,67 (2H, s), 4,23 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,75 (1H, s), 6,91(1H, dd, J = 5,2, 1,0 Hz), 6,99 - 7,08 (6H, m), 7,29 - 7,40 (9H, m), 7,97 (1H,s), 8,02 (1H, d, J = 5,3 Hz).
Exemplo de Referência 29
[(3-cianofenil)óxi] acetato de etila
<formula>formula see original document page 192</formula>Bromoacetato de etila (14,7 g, 88,1 mmol) foi adicionado às
gotas a uma suspensão de carbonato de potássio (12,8 g, 92,3 mmol) e 3-hidroxibenzonitrila (10,0 g, 83,9 mmol) em THF (50 ml) na temperaturaambiente, e a mistura foi agitada a 50° C por 24 horas. A mistura foi extraídacom acetato de etila e solução saturada aquosa de cloreto de amônio, e acamada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato desódio, e concentrada para dar o composto título como um pó amarelo claro(17,5 g, 99 %).
1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,31 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,29(2H, q, J = 7,1 Hz), 4,65 (2H, s), 7,13 - 7,18 (2H, m), 7,28 - 7,32 (1H, m),7,36 - 7,44 (1H, m).
Exemplo de Referência 30
3 - [(2-hidroxietil)óxi]benzonitrila
<formula>formula see original document page 193</formula>
Uma suspensão de [(3-cianofenil)óxi] acetato de etila obtida noExemplo de Referência 29 (8,00 g, 39,0 mmol) e boroidreto de sódio (1,47 g,39,0 mmol) em etanol (120 ml) foi agitada a 50° C por 15 horas, e a misturafoi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com acetato deetila e água, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secadaem sulfato de sódio, e concentrada para dar o composto título como um póbranco (5,85 g, 92 %).
1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,67 (1H, brs), 3,97 - 4,02 (2H,m), 4,08 - 4,13 (2H, m), 7,13 - 7,20 (2H, m), 7,24 - 7,30 (1H, m), 7,35 - 7,43(1H, m).
Exemplo de Referência 31
3-[(2-{[ 1 -(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]óxi} etil)óxi]benzonitrila<formula>formula see original document page 194</formula>
Uma solução de 3-[(2-hidroxietil)óxi]benzonitrila obtida noExemplo de Referência 30 (19,2 g, 118 mmol) em THF (100 ml) foiadicionada às gotas a uma suspensão de 3-nitro-1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazole obtida no Exemplo de Referência 33 (40,0 g, 112 mmol) e a 60 % dehidreto de sódio (dispersão oleosa, 6,06 g, 151,52 mmol) em THF (300 ml), ea mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. A mistura foiesfriada até 0°C, e extraída com água e acetato de etila. A camada orgânicafoi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de sódio, e concentrada.
O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (0 a 30% acetato de etila/hexano) para dar o composto título como um pó branco(25,0 g, 46 %).
1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 4,23 - 4,29 (2H, m), 4,56 -4,63 (2H, m), 7,07 - 7,41 (19H, m), 7,67 (1H, s).
Exemplo de Referência 32
1-{3-[(2-{[l -(trifenilmetil)- 1H-1,2,4-triazol-3 -il] óxi} etil)óxi] fenil} -metanamina
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 20 eusando, ao invés de 2-[(2-{[l-(trifenilmetil)-lH-l,2,4-triazol-3-il]-tio } etil)óxi]piridino-4-carbonitrila, 3 -[(2- {[ 1 -(trifenilmetil)- IH-1,2,4-triazol-3-il]óxi}etil)óxi]benzonitrila obtido no Exemplo de Referência 31, ocomposto título foi obtido como um óleo incolor (504 mg, 99 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 1,58 - 2,00 (2H, m), 3,66(2H, s), 4,20 - 4,27 (2H, m), 4,45 (2H, dd, J = 5,5, 3,4 Hz), 6,75 (1H, dd, J =8,1, 2,1 Hz), 6,86 - 6,96 (2H, m), 7,06 - 7,14 (6H, m), 7,19 (1H, t, J = 7,8 Hz),7,34 - 7,44 (9H, m), 7,86 (1H, s).
Exemplo de Referência 33
3 -nitro-1 -(trifenilmetil)- IH-1,2,4-triazol
<formula>formula see original document page 195</formula>
Uma solução de 3-nitro-1H-1,2,4-triazol (1,00 g, 8,77 mmol),cloreto de trietila (4,89 g, 17,5 mmol) e diisopropiletilamina (3,05 ml, 17,5mmol) em THF (50 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. Amistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi extraído comacetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada,secada em sulfato de sódio, e concentrada. O resíduo foi purificado pelacromatografia de coluna em gel de sílica (15 a 30 % de acetato deetila/hexano) para dar o composto título como um pó branco (2,90 g, 93 %).
1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 7,08 - 7,17 (6H, m), 7,33 -7,47 (9H, m), 8,04 (1H, s).
Exemplo de Referência 34
l-(trifenilmetil)-lH-l,2,4-triazol-3-carboxilato de metila
<formula>formula see original document page 195</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 33 eusando, ao invés de 3-nitro-lH-l,2,4-triazol, lH-l,2,4-triazol-3-carboxilato demetila, o composto título foi obtido como um pó branco (17,0 g, 59 %).1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3,84 (3Η, s), 7,07 (6Η, dd,J = 6,8, 2,8 Hz), 7,34 - 7,46 (9H, m), 8,39 (1H, s).
Exemplo de Referência 35
ácido 1 -(trifenilmetil)- IH-1,2,4-triazol-3 -carboxílico
<formula>formula see original document page 196</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 15 eusando, ao invés de lH-l,2,4-triazol-3-ilacetato de etila, l-(trifenil-metil)-lH-l,2,4-triazol-3-carboxilato de metila obtido no Exemplo de Referência 34, ocomposto título foi obtido como um pó branco (2,82 g, 98 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 7,07 (6H, dd, J = 6,9, 2,9Hz), 7,30 - 7,56 (9H, m), 8,31 (1H, s), 13,49 (1H, s).
Exemplo de Referência 36
[ 1 -(trifenilmetil)- IH-1,2,4-triazol-3-il]metanol
<formula>formula see original document page 196</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 26 eusando, ao invés de 3-[l-(trifenilmetil)-lH-l,2,4-triazol-3-il]-propanoato deetila, 1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de metila obtido noExemplo de Referência 34, o composto título foi obtido como um pó branco(5,35 g, 58 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 4,44 (2H, d, J = 6,0 Hz),5,29 - 5,35 (1H, m), 7,03 - 7,10 (6H, m), 7,36 - 7,42 (9H, m), 8,04 (1H, s).
Exemplo de Referência 37
3-[({ [1-(trifenilmetil)- IH-1,2,4-triazol-3-il]metil} óxi)metil]benzonitrila<formula>formula see original document page 197</formula>
Uma suspensão de [1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]-metanol obtido no Exemplo de Referência 36 (3,00 g, 8,79 mmol), 3-(bromometil)benzonitrila (1,89 g, 9,67 mmol) e a 60 % de hidreto de sódio(dispersão oleosa, 0,316 g, 13,2 mmol) em THF (100 ml) foi agitada a 70° Cpor 15 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, eextraída com água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada comsalmoura saturada, secada em sulfato de sódio, e concentrada. O resíduo foipurificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (10 a 30 % de acetatode etila/hexano) para dar o composto título como um óleo incolor (3,50 g, 87%).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 4,54 (2H, s), 4,57 (2H, s),7,04 - 7,11 (6H, m), 7,35 - 7,43 (9H, m), 7,51 - 7,64 (2H, m), 7,68 (1H, s),7,76 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,16 (1H, s).
Exemplo de Referência 381-{3- ({[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3 -il]metil}óxi)metil]fenil}-metanamina
<formula>formula see original document page 197</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 20 eusando, ao invés de 2-[(2-{[l-(trifenilmetil)-lH-l,2,4-triazol-3-il]tio}-etil)óxi]piridino-4-carbonitrila, 3-[({[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3 -il]metil}óxi)metil]benzonitrila obtido no Exemplo de Referência 37, ocomposto título foi obtido como um óleo amarelo claro (1,96 g, 67 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 1,96 (2H,brs), 3,68 (2H, s),4,46 (2H, s), 4,52 (2H, s), 6,97 - 7,17 (7H, m), 7,16 - 7,31 (3H, m), 7,33 -7,47 (9H,m), 8,14 (1H, s).Exemplo de Referência 39
4-oxo-5-(2-tienil)-3,4-diidrotieno [2,3-d]pirímidino-2-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 198</formula>
5 '-amino-2,3 '-bitiofeno-4'-carboxilato de etila (3,00 g, 11,842mmol) foi colocado em suspensão em solução 1 N de cloreto de hidrogênio-ácido acético (30 ml), cianoformiato de etila (1,29 g, 13,026 mmol) foiadicionado, e a mistura foi agitada sob aquecimento a 90° C por 2 horas. Amistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi colocado em suspensão eméter dietílico, e o material insolúvel foi coletado por filtração, lavado comágua para dar o composto título como um pó marrom (3,21 g, 88 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz),4,39 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 5,1, 3,6 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 5,1,1,3 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 3,6, 1,3 Hz), 7,87 (1H, s), 12,89 (1H, brs).
Exemplo de Referência 40
5-furan-2-il-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 198</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 39 eusando, ao invés de 5'-amino-2,3'-bitiofeno-4'-carboxilato de etila, 2-amino-4-furan-2-iltiofeno-3-carboxilato de etila, o composto título foi obtido comoum pó marrom (2,85 g, 47 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz),4,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 3,4, 1,9 Hz), 7,57 (1H, d, J = 3,2Hz), 7,76 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,95 (1H, s), 12,93 (1H, brs).Exemplo de Referência 414-[(3-cianofenil)óxi]butanoato de etila
<formula>formula see original document page 199</formula>
Etapa 1
Uma solução de ácido 4-bromobutanóico (25,0 g, 150 mmol),DMF (5 gotas) e cloreto de oxalila (17,0 ml, 195,0 mmol) em diclorometano(250 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas. A mistura de reaçãofoi concentrada sob pressão reduzida, diclorometano (200 ml) e etanol (9,0ml, 170 mmol) foram adicionados ao resíduo, e a mistura foi agitada natemperatura ambiente por 15 horas. A mistura de reação foi lavada comhidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado e salmoura saturada, e acamada orgânica foi secada em sulfato de sódio, e concentrada. O resíduo foipurificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (0 a 5 % acetato deetila/hexano) para dar 4-bromobutanoato de etila como um óleo incolor (24,5g, 84 %).
Etapa 2
Uma suspensão de 3-hidroxibenzonitrila (5,00 g, 42,0 mmol) ea 60 % de hidreto de sódio (dispersão oleosa, 2,01 g, 50,3 mmol) em DMF(200 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos, 4-bromobutanoato de etila (9,82 g, 50,3 mmol) foi adicionado a este, e a misturafoi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. A mistura foi deixadaesfriar até a temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo foi extraído com acetato de etila e solução saturada aquosa de cloretode amônio. A camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa decloreto de amônio e salmoura saturada, secada em sulfato de sódio, econcentrada. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia de coluna emgel de sílica (0 a 10 % acetato de etila/hexano) para dar o composto títulocomo um óleo incolor (10,2 g, 100 %).
1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,27 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,13(2H, tt, J = 6,7, 6,7 Hz), 2,52 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,03 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,16(2H, q, J = 7,2 Hz), 7,08 - 7,16 (2H, m), 7,21 - 7,26 (1H, m), 7,32 - 7,40 (1H, m).
Exemplo de Referência 42
Cloridreto de 4-{[3-(aminometil)fenil]óxi}butanoato de etila
<formula>formula see original document page 200</formula>
Uma mistura de 4-[(3-cianofenil)óxi]butanoato de etila obtidano Exemplo de Referência 41 (8,50 g, 36,4 mmol), a 10 % de paládio emcarbono (que contém 50 % de água)(12,8 g), ácido fórmico (98 ml) e metanol(80 ml) foram agitados na temperatura ambiente por 5 horas sob atmosfera denitrogênio (1 atm). O precipitado foi separado por fütração, e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. Solução 4 N de cloreto dehidrogênio/acetato de etila (15,0 ml, 60,0 mmol) foi adicionada ao resíduoobtido, e a mistura foi agitada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduofoi cristalizado a partir de tolueno, e os cristais brutos foram recristalizados apartir de éter dietílico para dar o composto título como um pó branco (7,79 g,78 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 1,18 (3H, t, J = 7,2 Hz),1,98 (2H, tt, J = 6,8, 6,8 Hz), 2,46 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,95 - 4,03 (4H, m),4,07 (2Η, q, J = 7,1 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,04 (1H, d, J = 7,3Hz), 7,12 (1H, s), 7,31 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,26 (3H, s).
Exemplo de Referência 434- {[3 -( {[(4-OXO-3,4-diidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)fenil] óxi}butanoato de etila
<formula>formula see original document page 201</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 1 e usando, aoinvés de 1 -(3 - {[2-( 1H-1,2,4-triazol-3 -iltio)etil] óxi} fenil)metanoamina,cloridreto de 4-{[3-(aminometil)fenil]óxi}butanoato de etila obtido noExemplo de Referência 42, o composto título foi obtido como um pó branco(807 mg, 86 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 1,15 (3H, t, J = 7,1 Hz),1,89 - 2,01 (2H, m), 2,44 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,04(2H, q, J = 7,0 Hz), 4,45 (2H, d, J = 6,2 Hz), 6,77 - 6,84 (1H, m), 6,88 - 6,94(2H, m), 7,19 - 7,27 (1H, m), 7,57 - 7,65 (1H, m), 7,75 - 7,81 (1H, m), 7,84 -7,94 (1H, m), 8,17 (1H, dd, J = 7,9, 1,1 Hz), 9,54 (1H, t, J = 6,3 Hz), 12,29(1H, brs).
Exemplo de Referência 44
Acido 4- {[3-( {[(4-oxo-3,4-diidroquinazolin-2-
il)carbonil] amino} metil)-fenil] óxi} butanóico
<formula>formula see original document page 201</formula>
Uma mistura de 4-{[3-({[(4-oxo-3,4-diidroquinazolin-2-il)-carbonil]amino}metil)fenil]óxi}butanoato de etila obtida no Exemplo deReferência 43 (525 mg, 1,28 mmol), solução aquosa 4 N de hidróxido desódio (1,6 ml), THF (10 ml), metanol (10 ml) e água (10 ml) foi agitada a100° C por 2 horas. A mistura foi deixado esfriar até a temperatura ambiente,e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Agua e ácido clorídrico 1 N(6,41 ml) foram adicionados ao resíduo, e o precipitado resultante foi coletadopor filtração, lavado com água, e secado. Os cristais brutos obtidos foramrecristalizados a partir de etanol para dar o composto título como um póbranco (339 mg, 69 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 1,85 - 1,99 (2H, m), 2,37(2H, t, J = 7,3 Hz), 3,96 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,45 (2H, d, J - 6,4 Hz), 6,76 -6,86 (1H, m), 6,88 - 6,96 (2H, m), 7,23 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,56 - 7,67 (1H,m), 7,75 - 7,82 (1H, m), 7,83 - 7,93 (1H, m), 8,18 (1H, dd, J = 7,9, 1,1 Hz),9,55 (1H, t, J = 6,3 Hz), 12,21(2H,s).
Exemplo de Referência 45
N-[(3-aminofenil)metil]-6-ciano-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 202</formula>
Uma suspensão de 6-ciano-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxilato de etila obtida no Exemplo de Referência 51 (1,00 g, 4,11 mmol)e 3-(aminometil)anilina (0,753 g, 6,17 mmol) em THF (15 ml) foi agitada a80° C por 15 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperaturaambiente, IPE foi adicionado, e o material insolúvel foi separado por filtração.O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e os cristais brutos obtidosforam recristalizados a partir de acetato de etila-IPE para dar o compostotítulo como um pó branco (899 mg, 69 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-Cl6) δ: 4,34 (2H, d, J = 6,2 Hz),5,11 (2Η, s), 6,40 - 6,56 (3Η, m), 6,95 (1Η, t, J = 7,6 Hz), 7,88 (1Η, d, J = 8,5Hz), 8,23 (1H, dd, J = 8,5, 1,9 Hz), 8,55 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,50 (1H, t, J =6,2 Hz), 12,48 (1H, s).
Exemplo de Referência 46{[3-({ [(6-ciano-4-oxo-3,4-diidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)-fenil]metil}carbamato de 1,1-dimetiletila
<formula>formula see original document page 203</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 45 eusando, ao invés de 3-(aminometil)anilina, {[3-(aminometil)fenil]-metil}carbamato de 1,1-dimetiletila, o composto título foi obtido como um póbranco (2,36 g, 88 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 1,34 (9H, s), 4,10 (2H, d, J= 6,0 Hz), 4,47 (2H, d, J = 5,8 Hz), 7,07 - 7,42 (5H, m), 7,88 (1H, d, J = 8,9Hz), 8,22 (1H, d, J = 9,4 Hz), 8,54 (1H, s), 9,65 (1H, s), 12,65 (1H, s).
Exemplo de Referência 47
Cloridreto de N-{[3-(aminometil)fenil]metil}-6-ciano-4-oxo-3,4-diidro-quinazolino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 203</formula>
A uma suspensão de {[3-({[(6-ciano-4-oxo-3,4-diidro-quinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)fenil]metil}carbamato de 1,1 -dimetiletilobtida no Exemplo de Referência 46 (2,14 g, 4,94 mmol) em acetato de etila(5 ml) foi adicionado cloreto de hidrogênio 4 N/acetato de etila (60 ml), e amistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. A mistura dereação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi cristalizado apartir de tolueno. Os cristais brutos obtidos foram colocados em suspensão emacetato de etila, e a suspensão foi agitada sob aquecimento por 3 horas paradar o composto título como um pó branco (1,86 g, 99 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 3,91 - 4,09 (2H, m), 4,51(2H, d, J = 6,4 Hz), 7,31 - 7,46 (4H, m), 7,90 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,25 (1H,dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 8,36 (3H, brs), 8,54 - 8,58 (1H, m), 9,63 - 9,75 (1H, m),12,73 (1H, brs).
Exemplo de Referência 48
N- [(3 -aminofenil)metil] -5 -metil-4-oxo-3,4-diidrotieno [2,3-d]pirimidino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 204</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 45 eusando, ao invés de 6-ciano-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxilato deetila, 5-metil-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etilaobtido de acordo com o método descrito em US 4054656, o composto títulofoi obtido como um pó amarelo (1,92 g, 97 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3,33 (3H, s), 4,30 (2H, d, J= 6,2 Hz), 5,03 (2H, s), 6,40 - 6,52 (3H, m), 6,94 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,31(1H, d, J - 1,3 Hz), 9,48 (1H, t, J - 6,3 Hz), 12,20 (1H, s).
Exemplo de Referência 49
{[3 -( {[(5 -metil-4-oxo-3,4-diidrotieno [2,3 -d]pirimidin-2-il)carbonil] -amino } metil)fenil]metil} carbamato de 1,1 -dimetiletila<formula>formula see original document page 205</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 45, eusando, ao invés de 6-ciano-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxilato deetila, 5-metil-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etilaobtido de acordo com o método descrito em US 4054656 e usando, ao invésde 3-(aminometil)anilina, {[3-(aminometil)fenil]metil}carbamato de 1,1-dimetiletila, o composto título foi obtido como um pó branco (2,11 g, 82 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,35 (9H, s), 2,47 - 2,53(3H, m), 4,10 (2H, d, J = 6,2 Hz), 4,43 (2H, d, J = 6,4 Hz), 7,08 - 7,41 (6H,m), 9,62 (1H, t, J = 6,3 Hz), 12,25 (1H, s).
Exemplo de Referência 50
Cloridreto de N-{[3-(aminometil)fenil]metil}-5-metil-4-oxo-3,4-diidro-tieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 205</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 47 eusando, ao invés de {[3-({[(6-ciano-4-oxo-3,4-diidroquinazolin-2-il)-carbonil]amino}metil)fenil]metil}carbamato de 1,1-dimetiletila, {[3-({[(5-metil-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)carbonil]amino}-metil)fenil]metil}carbamato de 1,1-dimetiletila obtido no Exemplo deReferência 49, o composto título foi obtido como um pó branco (1,39 g, 3,80mmol).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 2,47 - 2,53 (3H, m), 3,99(2H, s), 4,46 (2H, d, J = 6,4 Hz), 7,25 - 7,52 (5H, m), 9,58 (3H, brs), 9,67(1Η, t, J = 6,4 Hz).
Exemplo de Referência 51
6-ciano-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 206</formula>
Etapa 1
A uma solução de ácido 5-iodoantranílico (25,0 g, 95,0 mmol)em THF (400 ml) foi adicionado carbonato de bis(triclorometil) (9,40 g, 31,7mmol), e a mistura foi agitada sob aquecimento a 60° C por 15 horas. Amistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e amônio aquoso 2 N(235 ml) foi adicionado a este. A mistura foi agitada sob aquecimento a 60° Cpor 2 horas, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavadacom salmoura saturada, secada em sulfato de sódio, e concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo foi colocado em suspensão em éter diisopropílico, e omaterial insolúvel foi coletado por filtração para dar 2-amino-5-iodobenzamida como um pó branco (15,9 g, 64 %).
Etapa 2
A uma solução de 2-amino-5-iodobenzamida (15,8 g, 60,3mmol) e trietilamina (7,32 g, 72,4 mmol) em THF (300 ml) foi adicionado àsgotas cloroglioxilato de etila (9,05 g, 66,3 mmol) sob esfriamento com gelo, ea mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Água foiadicionada à mistura de reação, e o material insolúvel precipitado foi coletadopor filtração. O sólido foi lavado com água para dar ((2-(aminocarbonil)-4-iodofenil)amino)(oxo)acetato de etila como um pó branco (20,9 g, 96 %).
Etapa 3
A uma suspensão de ((2-(aminocarbonil)-4-iodofenil)-amino)(oxo)acetato de etila (20,9 g, 57,7 mmol) em etanol (300 ml) foiadicionado às gotas etilato de sódio (solução a 20 % de etanol, 21,6 g, 63,5mmol) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na temperaturaambiente por 1 hora. A mistura de reação foi vertida em ácido clorídrico 0,3N (600 ml) sob esfriamento com gelo, e o material insolúvel precipitado foicoletado por filtração. A torta filtrada foi lavada com água e etanol para dar 6-iodo-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxilato de etila como um pó rosaclaro (17,0 g, 86 %).
1H-RMN (200 MHz, DMSOd6) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz),4,38 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,61 (1H, d, J - 8,5 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 8,5, 2,0Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Etapa 4
Uma suspensao de 6-iodo-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxilato de etila (2,00 g, 5,81 mmol), cianeto de zinco (375 mg, 3,19mmol) e tetracis(trifenilfosfino)paládio (336 mg, 0,29 mmol) em DMF (10ml) foi agitada a 80° C por 5 horas sob atmosfera de argônio. Depois deesfriar até a temperatura ambiente, acetato de etila foi adicionado à mistura dereação. O precipitado sólido foi coletado por filtração, lavado com acetato deetila, éter diisopropílico e água, secado em pentaóxido de difósforo sobpressão reduzida para dar o composto título como um pó amarelo claro (965mg, 68%).
1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,35 (3H, t, J = 6,8 Hz),4,39 (2H, q, J = 6,8 Hz), 7,96 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,23 (1H, dd, J = 8,4, 1,8Hz), 8,55 (1H, d, J =1,8 Hz).
Exemplo de Referência 52
6-fluoro-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 207</formula>Etapa 1
A uma solução de 2-amino-5-fluorobenzamida (2,00 g, 13,0mmol) e trietilamina (1,45 g, 14,3 mmol) em THF (40 ml) foi adicionado àsgotas cloroglioxilato de etila (1,95 g, 14,3 mmol) sob esfriamento com gelo, ea mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura dereação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura saturada,secada em sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foilavado com etanol para dar ((2-(aminocarbonil)-4-fluorofenil)amino)(oxo)acetato de etila como um pó branco (2,88 g, 87 %).
Etapa 2
A uma suspensão de ((2-(aminocarbonil)-4-fluorofenil)-amino)(oxo)acetato de etila (1,50 g, 5,90 mmol) em etanol (30 ml) foiadicionado às gotas etilato de sódio (solução a 20 % de etanol, 2,40 g, 7,08mmol) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi agitada por 2 horas. Amistura de reação foi ajustada ao pH 3-4 com ácido clorídrico 1 N, e omaterial insolúvel precipitado foi coletado por filtração. A torta filtrada foilavada com água e etanol para dar o composto título como um pó branco(1,05 g, 75 %).
1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz),4,39 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,77 - 7,97 (3H, m).
Exemplo de Referência 53
6-(metilóxi)-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 208</formula>
em que Me é metila, que é o mesmo como nas outras fórmulasno presente relatório descritivo.Etapa 1
A uma solução de ácido 5-metóxi-2-nitrobenzóico (18,0 g,91,3 mmol) e DMF (0,1 ml) em THF (150 ml) foi adicionado às gotas cloretode oxalila (12,7 g, 100 mmol) sob esfriamento com gelo, e a mistura foiagitada a O0 C por 1 hora, e depois na temperatura ambiente por 3 horas. Estasolução foi adicionada às gotas à amônia aquosa (solução aquosa a 7 %, 200ml) sob esfriamento com gelo. A solução de reação foi concentrada sobpressão reduzida para evaporar o THF, e o material insolúvel precipitado foicoletado por filtração. A torta filtrada foi lavada com água para dar 5-metóxi-2-nitrobenzamida como um pó amarelo claro (10,0 g, 56 %).
Etapa 2
A uma solução de 5-metóxi-2-nitrobenzamida (9,70 g, 49,4mmol) em metanol (250 ml) foi adicionado paládio em carbono a 10 % (2,00g), e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio (1 atm) na temperaturaambiente por 6 horas. O material insolúvel foi separado por filtração, e ofiltrado foi concentrado para dar 2-amino-5-metóxi-benzamida como um póamarelo claro (8,20 g, 99 %).
Etapa 3
A uma solução de 2-amino-5-metoxibenzamida (1,50 g, 9,03mmol) e trietilamina (1,00 g, 9,93 mmol) em THF (40 ml) foi adicionado àsgotas cloroglioxilato de etila (1,36 g, 9,93 mmol) sob esfriamento com gelo, ea mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Água foiadicionada à mistura de reação, e o material insolúvel precipitado foi coletadopor filtração. A torta filtrada foi lavada com água e etanol para dar ((2-(aminocarbonil)-4-metoxifenil)amino)-(oxo)acetato de etila como um póamarelo claro (2,42 g, 100 %).
Etapa 4
A uma suspensão de ((2-(aminocarbonil)-4-metoxifenil)-amino)(oxo)acetato de etila (1,50 g, 5,63 mmol) em etanol (30 ml) foiadicionado às gotas etilato de sódio (solução a 20 % de etanol, 2,30 g, 6,76mmol) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi agitada por 2 horas. Amistura de reação foi ajustada ao pH 3-4 com ácido clorídrico 1 N, e omaterial insolúvel precipitado foi coletado por filtração. A torta filtrada foilavada com água e etanol para dar o composto título como um pó branco(1,04 g, 74 «/o).
1H-RMN (200 MHz, DMSOd6) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz),3,91 (3H, s), 4,38 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 8,8, 3,0 Hz), 7,57 (1H,d, J = 3,0 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,8 Hz).
Exemplo de Referência 54
6-cloro-4-oxo-3,4-diidro-2-quinazolinocarboxilato de etila
<formula>formula see original document page 210</formula>
2-Amino-5-clorobenzamida (2,387 g) e oxalato de dietilaforam agitados a 175° C por 6 horas. A mistura foi deixado esfriar, e oscristais brutos obtidos foram lavados com etanol quente para dar o compostotítulo (2,051 g, 58%).
ponto de fusão: 249 a 251° CExemplo de Referência 55
6-metil-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 210</formula>
Etapa 1
A uma solução de ácido 5-metil-2-nitrobenzóico (17,0 g, 93,8mmol) e DMF (0,1 ml) em THF (150 ml) foi adicionado às gotas cloreto deoxalila (13,1 g, 103 mmol) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi agitadana temperatura ambiente por 3 horas. Esta solução foi adicionada às gotas àamônia aquosa (solução aquosa a 8 %, 210 ml) sob esfriamento com gelo. Asolução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para evaporar o THF,e o material insolúvel precipitado foi coletado por filtração. A torta filtrada foilavada com água para dar 5-metil-2-nitrobenzamida como um pó amareloclaro (15,3 g, 90 %).
Etapa 2
A uma solução de 5-metil-2-nitrobenzamida (15,0 g, 83,3mmol) em metanol (300 ml) foi adicionado paládio em carbono a 10 % (2,50g), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas sobatmosfera de nitrogênio (1 atm). O material insolúvel foi separado porfiltração, e o filtrado foi concentrado para dar 2-amino-5-metil-benzamidacomo um pó branco (12,4 g, 99 %).
Etapa 3
A uma solução de 2-amino-5-metilbenzamida (5,80 g, 38,6mmol) e trietilamina (4,69 g, 46,3 mmol) em THF (200 ml) foi adicionado àsgotas cloroglioxilato de etila (5,80 g, 42,5 mmol) sob esfriamento com gelo, ea mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura dereação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura saturada,secada em sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foilavado com etanol para dar ((2-(aminocarbonil)-4-metilfenil)amino)(oxo)acetato de etila como um pó branco (9,83 g, 100 %).
Etapa 4
A uma suspensão de ((2-(aminocarbonil)-4-metilfenil)-amino)(oxo)acetato de etila (4,90 g, 19,6 mmol) em etanol (100 ml) foiadicionado às gotas etilato de sódio (solução a 20 % de etanol, 7,33 g, 21,5mmol) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na temperaturaambiente por 2 horas. A mistura de reação foi vertida em ácido clorídrico 0,25N (200 ml) sob esfriamento com gelo, e o material insolúvel precipitado foicoletado por filtração. A torta filtrada foi lavada com água e etanol para dar ocomposto título como um pó laranja claro (2,90 g, 64 %).
1H-RMN (200 MHz, DMSOd6) δ: 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz),2,48 (3H, s), 4,39 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,69 - 7,79 (2H, m), 7,98 (1H, s).
Exemplo de Referência 56
6-amino-4-oxo-3,4-diidro-2-quinazolinocarboxilato de etila
<formula>formula see original document page 212</formula>
Etapa 1
Uma mistura de 2-amino-5-nitrobenzonitrila (25,4 g) e ácidosulfurico (70 ml) foi agitada a 130° C por 40 minutos. A mistura de reação foiadicionada lentamente à água gelada, e o precipitado foi coletado porfiltração, lavado com água, etanol e éter dietílico para dar 2-amino-5-nitrobenzamida (24,6 g).
Etapa 2
A uma solução de 2-amino-5-nitrobenzamida (18,1 g) etrietilamina (15 ml) em THF (100 ml) foi adicionada às gotas uma solução decloroglioxilato de etila (14,4 g) em THF (20 ml) sob esfriamento com gelo, ea mistura foi agitada a O0 C por 1 hora. Acido clorídrico 1 N foi adicionado àmistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com água, hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturadoe salmoura saturada, secada, e concentrada. Os cristais brutos obtidos foramlavados com éter diisopropílico para dar {[2-(aminocarbonil)-4-nitrofenil]amino}(oxo)-acetato de etila (8,1 g).
^1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 1,37 (3H, t, J = 7,1 Hz),3,33 (3H, s), 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz), 8,03 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,59 (1H, dd, J= 8,8, 2,7 Hz), 8,83 (1Η, d, J = 2,2 Hz).
Etapa 3
A uma solução de {[2-(aminocarbonil)-4-nitrofenil]amino}-(oxo)acetato de etila (2,292 g) em um solvente misto de THF (100 ml)-etanol(50 ml) foi adicionado paládio em carbono a 10 % (405 mg), e a mistura foisubmetida à redução catalítica sob atmosfera de nitrogênio na temperaturaambiente por 8 horas. O catalisador foi separado por filtração, e o filtrado foiconcentrado. Os cristais brutos obtidos foram lavados com éter diisopropílicopara dar {[4-amino-2-(aminocarbonil)-fenil]amino}(oxo)acetato de etila (1,96g, 96 %).
Etapa 4
A uma solução de {[4-amino-2-(aminocarbonil)fenil]-amino}(oxo)acetato de etila (1,96 g) em um solvente misto de THF (60 ml)-etanol (30 ml) foi adicionado às gotas etilato de sódio (solução a 20 % deetanol, 2,82 g), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas.Solução aquosa a 10 % de ácido cítrico foi adicionada à mistura de reação, e amistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada econcentrada, e os cristais brutos obtidos foram lavados com éterdiisopropílico para dar o composto título (738 mg).ponto de fusão: 233 a 235° C
Exemplo de Referência 57
5,6-difluoro-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxilato deetila
<formula>formula see original document page 213</formula>
Etapa 1
A uma solução de (3,4-difluorofenil)carbamato de terc-butilasintetizado de acordo com o método descrito no documento (Tetrahedron,1992, 48, 7373) (5,00 g, 21,8 mmol) em THF (50 ml) foi adicionado às gotasn-butillítio (solução 1,6 M hexano, 30 ml, 48,0 mmol) a -78° C, e a misturafoi agitada a -78° C por 3 horas. Uma solução de clorocarbonato de etila (2,60g, 24,0 mmol) em THF (15 ml) foi adicionado à mistura de reação, e a misturafoi agitada a -78° C por 1 hora. A solução saturada aquosa de cloreto deamônio (50 ml) foi adicionada, e a mistura foi particionada entre acetato deetila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada emsulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida para dar um óleoamarelo (7,14 g). O óleo obtido foi dissolvido em acetato de etila (10 ml),solução 4 N de cloreto de hidrogeno-acetato de etila (40 ml) foi adicionada aeste, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. Éterdietílico (20 ml) foi adicionado à mistura de reação, e o material insolúvel foicoletado por filtração. O sólido foi lavado com etanol e éter para darcloridreto de 5,6-difluoroantranilato de etila como um pó branco (2,91 g, 70% em duas etapas).
Etapa 2
Cloridreto de 5,6-difluoroantranilato de etila (2,50 g, 10,5mmol) foi colocado em suspensão em solução 1 N de cloreto de hidrogênio-ácido acético (50 ml), cianoformiato de etila (1,14 g, 11,6 mmol) foiadicionada a este, e a mistura foi agitada sob aquecimento a 80° C por 3 horas.A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi colocado em suspensão emetanol, e o material insolúvel foi coletado por filtração para dar o compostotítulo como um pó branco (2,18 g, 82 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz),4,38 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,70 (1H, ddd, J = 9,0, 7,5, 2,1 Hz), 7,92 - 8,02 (1H,m), 12,78 (1H, brs).
Exemplo de Referência 585-metil-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 215</formula>
Etapa 1
A uma solução de ácido 6-metilantranílico (10,2 g, 67,5 mmol)em THF (100 ml) foi adicionado carbonato de bis(triclorometil) (6,67 g, 22,5mmol), e a mistura foi agitada sob aquecimento a 50° C por 15 horas, e amistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Amônia 6 N aquosa(100 ml) foi adicionada a este, e a mistura foi agitada sob aquecimento a 60°C por 3 horas, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavadacom salmoura saturada, secada em sulfato de sódio, e concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo foi colocado em suspensão em éter diisopropílico, e omaterial insolúvel foi coletado por filtração para dar 2-amino-6-metilbenzamida como um pó amarelo claro (1,35 g, 13 %).
Etapa 2
A uma solução de 2-amino-6-metilbenzamida (1,28 g, 8,52mmol) e trietilamina (1,03 g, 10,2 mmol) em THF (30 ml) foi adicionado àsgotas cloroglioxilato de etila (1,28 g, 9,38 mmol) sob esfriamento com gelo, ea mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas, e extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secadaem sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foicolocado em suspensão em éter diisopropílico-etanol, e o material insolúvelfoi coletado por filtração para dar ((2-(aminocarbonil)-3-metilfenil)amino)(oxo)acetato de etila como um pó branco (1,85 g, 87 %).
Etapa 3
A uma suspensão de ((2-(aminocarbonil)-3-metilfenil)-amino)(oxo)acetato de etila (760 mg, 3,04 mmol) em etanol (15 ml) foilaranja (3,52 g, 30%).
Etapa 2
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 39 eusando, ao invés de 5'-amino-2,3'-bitiofeno-4'-carboxilato de etila, 2-amino-4-(4-metilfenil)tiofeno-3-carboxilato de etila obtido na Etapa 1 do Exemplode Referência 81, o composto título foi obtido como um pó amarelo (3,40 g,80 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz),2,35 (3H, s), 4,38 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,21 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,43 (2H, d, J= 8,1 Hz), 7,68 (1H, s), 12,82 (1H, br).
Exemplo de Referência 82
5-[3-(etoxicarbonil)fenil]-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila
O
Etapa 1
Uma solução de ácido 3-acetilbenzóico (4,00 g, 24,366 mmol)e ácido sulfurico concentrado (0,078 ml, 1,462 mmol) em etanol (100 ml) foiagitada a 80° C por 3 dias. A mistura de reação foi concentrada sob pressãoreduzida, e acetato de etila foi adicionado ao resíduo. A camada orgânica foilavada com salmoura saturada, secada em sulfato de sódio, e concentrada paradar 3-acetilbenzoato de etila como um pó marrom (4,59 g, 98 %).
1H-RMN (300 MHz, CDC13))5: 1,43 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,42(2H, q, J = 7,2 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 8,13 - 8,18 (1H, m), 8,22 -8,27 (1H, m), 8,60 (1H, dd, J = 1,6, 1,6 Hz).amino)(oxo)acetato de etila (2,45 g, 9,64 mmol) em etanol (50 ml) foiadicionado às gotas etilato de sódio (solução a 20 % de etanol, 3,61 g, 10,6mmol) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na temperaturaambiente por 1 hora. Ácido clorídrico 1 N (20 ml) foi adicionado à mistura dereação, e o material insolúvel foi coletado por filtração. O sólido foi lavadocom água e éter dietílico para dar o composto título como um pó amareloclaro (1,29 g, 57 %).
1H-RMN (200 MHz, DMSOd6) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz),4,37 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,34 - 7,41 (1H, m), 7,62 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,81 -7,89 (1H, m), 12,64 (1H, brs).
Exemplo de Referência 60
4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 217</formula>
Etapa 1
Uma solução de 2,5-diidróxi-l,4-ditiano (11,8 g, 155 mmol),cianoacetamida (17,0 g, 202 mmol) e trietilamina (20 ml) em etanol (100 ml)foi agitada sob aquecimento a 70° C por 4 horas. A mistura de reação foiesfriada até a temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida acerca de metade do volume. Agua foi adicionada ao resíduo, o materialinsolúvel precipitado foi coletado por filtração, e o sólido foi lavado com águapara dar 2-amino-3-tiofenocarboxamida como um pó marrom (15,3 g, 69 %).
1H-RMN (200 MHz, DMSO-(I6) δ: 6,22 (1H, d, J = 6,0 Hz),7,04 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,21 (2H, brs).
Etapa 2
A uma solução de 2-amino-3-tiofenocarboxamida (5,00 g, 35,2mmol) e trietilamina (5,39 ml, 38,7 mmol) em THF (200 ml) foi adicionadoàs gotas cloroglioxilato de etila (4,81 g, 35,2 mmol) sob esfriamento comgelo, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A misturafoi particionada entre acetato de etila e água, e a camada orgânica foi lavadacom salmoura saturada, secada em sulfato de sódio, e concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo foi colocado em suspensão em etanol, e o materialinsolúvel foi coletado por filtração para dar (3-(aminocarbonil)-2-tiofenoamino)(oxo)acetato de etila como um pó amarelo claro (8,32 g, 97 %).
1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,32 (3H, t, J - 7,0 Hz),4,33 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,15 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,50 (1H, d, J = 6,0 Hz),7,67 (1H, bs), 8,03 (1H, brs).
Etapa 3
A uma suspensão de (3-(aminocarbonil)-2-tiofenoamino)-(oxo)acetato de etila (2,00 g, 8,26 mmol) em xileno (50 ml) foi adicionadoácido p-toluenossulfônico monoidratado (314 mg, 1,65 mmol), e a mistura foiaquecida sob refluxo por 3 horas. Ácido toluenossulfônico monoidratado (200mg, 1,05 mmol) foi adicionado novamente, e a mistura foi aquecida sobrefluxo por 8 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila,lavada com água e salmoura saturada, secada em sulfato de sódio, econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografiade coluna em gel de sílica (acetato de etila a 67 %/hexano) para dar ocomposto título como um pó amarelo claro (531 mg, 29 %).
1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz),4,38 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,49 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,81 (1H, d, J = 5,6 Hz).
Exemplo de Referência 615-(cianometil)-4-oxo-3,4-diidrotieno [2,3 -d]pirimidino-2-carboxilato de etila<formula>formula see original document page 219</formula>
Etapa 1
Uma mistura de 5-metil-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]-pirimidino-2-carboxilato de etila obtida de acordo com o método descrito emUS 4054656 (1,00 g, 4,20 mmol), N-bromossuccinimida (784 mg, 4,41mmol), 2,2'-azo-bis-isobutironitrila (68,9 mg, 0,420 mmol) e tetracloreto decarbono (30 ml) foi aquecido sob refluxo por 3 horas. O solvente foievaporado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi extraída com acetatode etila. A camada orgânica foi lavada com água (x 3) e salmoura saturada, esecada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado, e os cristaisbrutos obtidos foram recristalizados a partir de acetato de etila para dar 5-(bromometil)-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila(662 mg, 50 %) como um pó amarelo claro.
ponto de fusão: 176° C
Etapa 2
A uma mistura de 5-(bromometil)-4-oxo-3,4-diidrotieno-[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila (2000 mg, 6,31 mmol) em DMF (10 ml)foi adicionado cianeto de sódio (649 mg, 13,2 mmol) na temperaturaambiente, e a mistura foi agitada por 12 horas. A mistura de reação foiacidificada com ácido clorídrico 1 N, e extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada em sulfatode sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foicristalizado a partir de acetato de etila para dar o composto título como um pómarrom claro (300 mg, 18 %).
ponto de fusão: 183° C
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz),4,27 (2Η, d, J = 1,1 Hz), 4,37 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,75 (1H, s), 13,00 (1H, s).
Exemplo de Referência 62
5 - {[( { 4- [(etilóxi)carbonil] fenil} metil)óxi]metil} -4-oxo-3,4-diidrotieno-[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 220</formula>
Etapa 1
A uma mistura de hidreto de sódio a 60 % (dispersão oleosa,1,39 g, 36,4 mmol) e THF (43 ml) foi adicionada às gotas uma solução de 5-(bromometil)-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etilaobtida na Etapa 1 do Exemplo de Referência 61 (5,49 g, 17,3 mmol) e 4-(hidroximetil)benzoato de etila (3,27 g, 18,2 mmol) obtida de acordo com ométodos descrito na J. Am. Chem. Soe. (2004), 126(23), 7186 - 7187 e outrosem THF (72 ml) a 0o C. A mistura de reação foi agitada por 1 hora, eadicionada às gotas a uma mistura de ácido clorídrico 2 N (210 ml), acetatode etila (70 ml) e gelo seco. Depois adicionando-se às gotas, a mistura foiadicionada ao acetato de etila (700 ml), lavada com salmoura saturada, secadaem sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. Eter dietílicofoi adicionado ao resíduo, e o precipitado sólido foi coletado por filtração. Auma solução de o sólido obtido em THF (58 ml) foram adicionados cloreto deoxalila (1,51 ml, 17,3 mmol) e DMF (uma gota), e a mistura foi agitada na20 temperatura ambiente por 20 minutos, e concentrada sob pressão reduzida.THF (30 ml), etanol (30 ml) e piridina (3,50 ml, 43,3 mmol) foramadicionados ao resíduo, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por30 minutos, e concentrada sob pressão reduzida. Éter dietílico e ácidoclorídrico 1 N foram adicionados ao resíduo, e o precipitado sólido foicoletado por filtração, lavado com ácido clorídrico 1 N (x 3), água (x 4) e éterdietílico (x 3), e secado para dar um pó amarelo claro (5,17 g). O sólidoobtido (3,52 g) e solução aquosa 4 N de hidróxido de sódio (10,6 ml, 42,3mmol) foram colocados em suspensão em água (45 ml), metanol (45 ml) eTHF (45 ml), e a mistura foi agitada a 90° C por 1 hora, e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo foi acidificado com ácido clorídrico 1 N (10,6ml), e extraído com THF (1000 ml). A camada orgânica foi lavada com ácidoclorídrico INe salmoura saturada, secada em sulfato de sódio anidro, econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado a partir de umsolvente misto de metanol-THF para dar ácido 5-({[(4-carboxifenil)metil] óxi} -metil)-4-oxo-3,4-diidrotieno [2,3 -d]pirimidino-2-carboxílico como um pó amarelo claro (2,88 g, 46 %).
ponto de fusão: 248° C
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 4,74 (2H, s), 4,89 (2H, d, J= 0,9 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,67 (1H, s), 7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz),12,61 (1H, s), 12,94 (1H, s).
Etapa 2
A uma mistura de ácido 5-({[(4-carboxifenil)metil]óxi}-metil)-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxílico (2,88 g, 7,99mmol) e THF (30 ml) foram adicionados cloreto de oxalila (4,60 ml, 52,7mmol) e DMF (uma gota), e a mistura foi agitada na temperatura ambientepor 1 hora, e concentrada.
THF (15 ml) e etanol (15 ml) foram adicionados ao resíduo.Piridina (5,69 ml, 70,3 mmol) foi adicionada à mistura, e a mistura foi agitadana temperatura ambiente por 12 horas, e concentrada sob pressão reduzida .Acetato de etila e ácido clorídrico 1 N foram adicionados ao resíduo, e oprecipitado sólido foi coletado por filtração, e lavado com ácido clorídrico 1N (x 2), água (x 4) e éter dietílico (x 1). Os cristais brutos obtidos foramrecristalizados a partir de THF-acetato de etila para dar o composto títulocomo um pó branco (1,87 g, 56 %).
ponto de fusão: 181° C
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 1,29 - 1,36 (3H, m), 1,35(3H, t, J = 6,7 Hz), 4,25 - 4,44 (4H, m), 4,76 (2H, s), 4,90 (2H, s), 7,54 (2H,d, J = 8,1 Hz), 7,70 (1H, s), 7,89 - 8,01 (2H, m), 12,87 (1H, s).
Exemplo de Referência 63
1-[2-({4- [(metilóxi)carbonil] fenil} óxi)etil] -7-oxo-6,7-diidro-1Η-pirazolo -[4,3-d]pirimidino-5-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 222</formula>
Etapa 1Cloreto de tienila (9,2 ml) foi adicionado às gotas a umasolução de ácido 4-nitro-1H-pirazol-3-carboxílico (19,77 g, 125,9 mmol) emmetanol (200 ml) a O0 C. A mistura de reação foi agitada na temperaturaambiente durante a noite, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida.Agua foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila.A camada orgânica foi lavada com solução de hidrogeno carbonato de sódioaquoso saturado e salmoura saturada, secada e concentrada. Os cristais brutosobtidos foram lavados com éter diisopropílico para dar 4-nitro-lH-pirazol-5-carboxilato de metila (17,8 g, 82 %).
1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 4,06 (3H, s), 8,50 (1H, s).
Etapa 2
4-nitro-lH-pirazol-5-carboxilato de metila (5,37 g, 31,4mmol), 4-[(2-bromoetil)óxi]benzoato de metila (8,15 g, 31,5 mmol) ecarbonato de potássio (4,37 g, 31,6 mmol) foram adicionados à cetona (150ml), e a mistura de reação foi aquecida sob refluxo por 4 horas. Depois amistura foi deixada esfriar, uma solução mista de água e acetato de etila/THF,e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada comsalmoura saturada, secada, e concentrada sob pressão reduzida. O sólidoobtido foi lavado com hexano para dar uma mistura de l-[2-({4-[(metilóxi)carbonil]fenil}óxi)etil]-4-nitro-lH-pirazol-5-carboxilato de metilae l-[2-({4-[(metilóxi)carbonil]fenil}óxi)etil]-4-nitro-1 H-pirazol-3-carboxilatode metila (7,42 g).
Etapa 3
A uma solução de uma mistura de l-[2-({4-[(metilóxi)-carbonil] fenil }óxi)etil]-4-nitro-lH-pirazol-5-carboxilato de metila e l-[2-({4-[(metilóxi)carbonil] fenil} óxi)etil] -4-nitro-1 H-pirazol-3 -carboxilato de metila(7,42 g) em um solvente misto de THF (200 ml)-metanol (100 ml) foiadicionado paládio em carbono a 10 % (1,17 g), e a mistura foi submetida aredução catalítica sob atmosfera de nitrogênio (1 atm) na temperaturaambiente durante a noite. O catalisador foi separado por filtração, e o filtradofoi concentrado. O precipitado 4-amino-l-[2-({4-[(metilóxi)carbonil] fenil }óxi)etil]-l H-pirazol-3-carboxilato de metila (3,62 g)foi separado por filtração, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foipurificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para dar 4-amino-l-[2-({4-[(metilóxi)carbonil]fenil}óxi)etil]- lH-pirazol-5-carboxilato de metila(2,18 g).
1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 3,88 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,33- 4,40 (2H, m), 4,44-4,51 (2H, m), 6,85-6,91 (2H, m), 7,15 (1H, s), 7,95 - 8,01(2H, m).
Etapa 4
4-amino-1-[2-({4- [(metilóxi)carbonil] fenil} óxi)etil] -IH-pirazol-5-carboxilato de metila (2,18 g, 6,83 mmol) e cianoformiato de etila(811 mg, 8,18 mmol) foram adicionados ao cloreto de hidrogênio 1 N-ácidoacético (40 ml), e a mistura foi agitada sob aquecimento a 90° C por 4 horas.Depois a mistura foi deixado esfriar, éter dietílico foi adicionado, e os cristaisbrutos precipitados foram coletados por filtração, e lavados com éter dietílicopara dar o composto título (1,79 g).
ponto de fusão: 194 a 196° C
1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,48 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,87(3H, s), 4,49 - 4,59 (4H, m), 5,09 (2H, t, J = 5,5 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,0 Hz),7,94 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,13 (1H, s), 9,99 (1H, s).
Exemplo de Referência 64
4-oxo-5-fenil-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilatode etila
<formula>formula see original document page 224</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 39 eusando, ao invés de 5'-amino-2,3'-bitiofeno-4'-carboxilato de etila, 2-amino-4-feniltiofeno-3-carboxilato de metila, o composto título foi obtido como umpó marrom (5,73 g, 80 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz),4,39 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,32 - 7,45 (3H, m), 7,51 - 7,57 (2H, m), 7,74 (1H,s), 12,80 (1H, br).
Exemplo de Referência 65
4-oxo-5-(3-tienil)-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila<formula>formula see original document page 225</formula>
Etapa 1
Por um método similar àquele na Etapa 1 do Exemplo deReferência 69 e usando, ao invés de 2-fluoroacetofenona, 3-acetiltiofeno, 5-amino-3,3'-bitiofeno-4-carboxilato de etila foi obtido como um pó amarelo (3,30 g, 33 %).
Etapa 2
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 39 eusando, ao invés de 5'-amino-2,3'-bitiofeno-4'-carboxilato de etila, 5-amino-3,3'-bitiofeno-4-carboxilato de etila obtido na Etapa 1 do Exemplo de Referência 65, o composto título foi obtido como um pó verde (2,02 g, 56 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz),4,38 (2H, q, J = 6,9 Hz), 7,46 - 7,50 (1H, m), 7,56 (1H, dd, J = 3,0, 4,9 Hz),7,86 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 1,9 Hz), 12,86 (1H, br).
Exemplo de Referência 66
4-oxo-5-piridin-4-il-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 225</formula>
Etapa 1Uma solução de 4-acetilpiridina (5,00 g, 41,275 mmol),cianoacetato de etila (4,67 mg, 41,275 mmol), morfolina (3,60 g, 41,275mmol) e enxofre (1,32 g, 41,275 mmol) em tolueno (40 ml) foi agitada a 120°C por 10 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, eacetato de etila foi adicionado ao resíduo. O material insolúvel foi coletadopor filtração, e o filtrado foi purificado pela cromatografia de coluna em gelde sílica (hexano/acetato de etila = 10/1 —> 4/1) para dar um pó laranja. Ossólidos obtidos foram combinados, e recristalizados a partir de acetato de etilapara dar 2-amino-4-piridin-4-iltiofeno-3-carboxilato de etila como um póamarelo (4,00 g, 39 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0,93 (3H, t, J = 7,1 Hz),3,98 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,37 (1H, s), 7,22 - 7,28 (2H, m), 7,46 (2H, br), 8,45- 8,52 (2H, m).
Etapa 2
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 39 eusando, ao invés de 5'-amino-2,3'-bitiofeno-4'-carboxilato de etila, 2-amino-4-piridin-4-iltiofeno-3-carboxilato de etila obtido na Etapa 1 do Exemplo deReferência 66, o composto título foi obtido como um pó laranja (3,08 g, 67%).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 1,36 (3H, t, J = 7,0 Hz),4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,94 (2H, d, J = 5,3 Hz), 8,19 (1H, s), 8,80 (2H, d, J= 5,3 Hz), 13,11 (1H, br).
Exemplo de Referência 67
4-oxo-5-piridin-3-il-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila<formula>formula see original document page 227</formula>
Etapa 1
Por um método similar àquele na Etapa 1 do Exemplo deReferência 66 e usando, ao invés de 4-acetilpiridina, 3-acetilpiridina, 2-amino-4-piridin-3-iltiofeno-3-carboxilato de etila foi obtido como um póamarelo (1,95 g, 19 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 0,90 (3H, t, J = 7,0 Hz),3,96 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,31 (1H, s), 7,33 (1H, dd, J = 4,9, 8,0 Hz), 7,47 (2H,br), 7,66 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,42 - 8,49 (2H, m).
Etapa 2
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 39 eusando, ao invés de 5'-amino-2,3'-bitiofeno-4'-carboxilato de etila, 2-amino-4-piridin-3-iltiofeno-3-carboxilato de etila obtido na Etapa 1 do Exemplo deReferência 67, o composto título foi obtido como um pó amarelo (1,09 g, 47%).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz),4,39 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 5,1, 7,7 Hz), 7,99 (1H, s), 8,17 (1H,d, J = 7,9 Hz), 8,66 (1H, d, J = 4,1 Hz), 8,85 (1H, s), 13,00 (1H, br).
Exemplo de Referência 68
5-isopropil-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila<formula>formula see original document page 228</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 39 eusando, ao invés de 5'-amino-2,3'-bitiofeno-4'-carboxilato de etila, 2-amino-4-isopropiltiofeno-3-carboxilato de etila, o composto título foi obtido comoum pó amarelo claro (301,0 mg, 24 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 1,23 (3H, s), 1,25 (3H, s),1,34 (3H, t, J - 7,0 Hz), 3,59 - 3,70 (1H, m), 4,36 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,41(1H, s), 12,72 (1H, br).
Exemplo de Referência 69
5-(2-fluorofenil)-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 228</formula>
Etapa 1
Uma solução de 2-fluoroacetofenona (5,00 g, 36,195 mmol),cianoacetato de etila (4,09 mg, 36,195 mmol) e morfolina (3,15 g, 36,195mmol) em tolueno (40 ml) foi agitada a 120° C por 10 horas. Enxofre (1,16 g,36,195 mmol) e EtOH (40 ml) foram adicionados à mistura de reação, e amistura foi agitada a 70° C por 10 horas, e concentrada sob pressão reduzida.O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica(hexano/acetato de etila = 10/1 —> 4/1) para dar 2-amino-4-(2-fluorofenil)tiofeno-3-carboxilato de etila como um pó amarelo (2,52 g, 26 %).
Etapa 2
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 39 eusando, ao invés de 5'-amino-2,3'-bitiofeno-4'-carboxilato de etila, 2-amino-4-(2-fluorofenil)tiofeno-3-carboxilato de etila obtido na Etapa 1 do Exemplode Referência 69, o composto título foi obtido como um pó amarelo claro(1,43 g, 60 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz),4,38 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,19 - 7,30 (2H, m), 7,38 - 7,50 (2H, m), 7,79 (1H,s), 12,83 (1H, br).
Exemplo de Referência 70
5-(2-clorofenil)-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 229</formula>
Etapa 1
Por um método similar àquele na Etapa 1 do Exemplo deReferência 66 e usando, ao invés de 4-acetilpiridina, 2-cloroacetofenona, 2-amino-4-(2-clorofenil)tiofeno-3-carboxilato de etila foi obtido como um pómarrom (2,5 g, 27 %).
Etapa 2
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 39 eusando, ao invés de 5'-amino-2,3'-bitiofeno-4'-carboxilato de etila, 2-amino-4-(2-clorofenil)tiofeno-3-carboxilato de etil obtido na Etapa 1 do Exemplo deReferência 70, o composto título foi obtido como um pó amarelo claro (141,0mg, 5 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz),4,37 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,33 - 7,55 (4H, m), 7,70 (1H, s), 12,82 (1H, s).
Exemplo de Referência 71
5-(2-metoxifenil)-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 230</formula>
Etapa 1
Por um método similar àquele na Etapa 1 do Exemplo deReferência 66 e usando, ao invés de 4-acetilpiridina, 2-metoxiaceto-fenona, 2-amino-4-(2-metoxifenil)tiofeno-3-carboxilato de etila foi obtido como umóleo amarelo (3,28 g, 36 %).
Etapa 2
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 39 eusando, ao invés de 5'-amino-2,3'-bitiofeno-4'-carboxilato de etila, 2-amino-4-(2-metoxifenil)tiofeno-3-carboxilato de etila obtido na Etapa 1 do Exemplode Referência 71, o composto título foi obtido como um pó marrom (180,3mg, 5 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz),3,97 (3H, s), 4,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,08 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,22 (1H, d, J =8,0 Hz), 7,37 - 7,45 (1H, m), 7,89 - 7,97 (2H, m), 12,87 (1H, br).
Exemplo de Referência 725 -(3 -fluorofenil)-4-oxo-3,4-diidrotieno [2,3 -d]pirimidino-2-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 231</formula>
Etapa 1
Por um método similar àquele na Etapa 1 do Exemplo deReferência 66 e usando, ao invés de 4-acetilpiridina, 3-fluoroaceto-fenona, 2-amino-4-(3-fluorofenil)tiofeno-3-carboxilato de etila foi obtido como um óleomarrom (1,77 g, 18 %).
Etapa 2
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 39 eusando, ao invés de 5'-amino-2,3'-bitiofeno-4'-carboxilato de etila, 2-amino-4-(3-fluorofenil)tiofeno-3-carboxilato de etila obtido na Etapa 1 do Exemplode Referência 72, o composto título foi obtido como um pó marrom (180,3mg, 5 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz),4,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,16 - 7,27 (1H, m), 7,36 - 7,51 (3H, m), 7,84 (1H,s), 12,91 (1H, br).
Exemplo de Referência 73
5 -(3 -clorofenil)-4-oxo-3,4-diidrotieno [2,3 -d]pirimidino-2-carboxilato de etila<formula>formula see original document page 232</formula>
Etapa 1
Por um método similar àquele na Etapa 1 do Exemplo deReferência 66 e usando, ao invés de 4-acetilpiridina, 3-cloroacetofenona, 2-amino-4-(3-clorofenil)tiofeno-3-carboxilato de etila foi obtido como um óleomarrom (4,12 g, 51 %).
Etapa 2
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 39 eusando, ao invés de 5'-amino-2,3'-bitiofeno-4'-carboxilato de etila, 2-amino-4-(3-clorofenil)tiofeno-3-carboxilato de etila obtido na Etapa 1 do Exemplode Referência 73, o composto título foi obtido como um pó amarelo claro(1,74 g, 36 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz),4,39 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,41 - 7,47 (2H, m), 7,48 - 7,54 (1H, m), 7,62 (1H, d,J = 0,8 Hz), 7,85 (1H, s), 12,88 (1H, s).
Exemplo de Referência 74
5 -(3 -metoxifenil)-4-oxo-3,4-diidrotieno [2,3 -d]pirimidino-2-carboxilato de etila<formula>formula see original document page 233</formula>
Etapa 1
Por um método similar àquele na Etapa 1 do Exemplo deReferência 66 e usando, ao invés de 4-acetilpiridina, 3-metoxiaceto-fenona, 2-amino-4-(3-metoxifenil)tiofeno-3-carboxilato de etila foi obtido como umóleo marrom (10,0 g, 77 %).
Etapa 2
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 39 eusando, ao invés de 5'-amino-2,3'-bitiofeno-4'-carboxilato de etila, 2-amino-4-(3-metoxifenil)tiofeno-3-carboxilato de etila obtido na Etapa 1 do Exemplode Referência 74, o composto título foi obtido como um pó marrom (4,99 g,32 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz),3,78 (3H, s), 4,38 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 2,1, 7,8 Hz), 7,08 -7,16 (2H, m), 7,31 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,76 (1H, s), 12,82 (1H, br).
Exemplo de Referência 75
5-(3-cianofenil)-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila<formula>formula see original document page 234</formula>
Etapa 1
Por um método similar àquele na Etapa 1 do Exemplo deReferência 66 e usando, ao invés de 4-acetilpiridina, 3-cianoacetofenona, 2-amino-4-(3-cianofenil)tiofeno-3-carboxilato de etila foi obtido como um póamarelo (9,37 g, 59 %).
Etapa 2
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 39 eusando, ao invés de 5'-amino-2,3'-bitiofeno-4'-carboxilato de etila, 2-amino-4-(3-cianofenil)tiofeno-3-carboxilato de etila obtido na Etapa 1 do Exemplode Referência 75, o composto título foi obtido como um pó marrom (6,33 g,57 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz),4,39 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,63 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,82 - 7,94 (3H, m), 8,02(1H, t, J = 1,5 Hz), 12,94 (1H, br).
Exemplo de Referência 76
5-(3-metilfenil)-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila<formula>formula see original document page 235</formula>
Etapa 1
Por um método similar àquele na Etapa 1 do Exemplo deReferência 66 e usando, ao invés de 4-acetilpiridina, 3-metilacetofenona, 2-amino-4-(3-metilfenil)tiofeno-3-carboxilato de etila foi obtido como um póamarelo (18,9 g, 64 %).
Etapa 2
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 39 eusando, ao invés de 5'-amino-2,3'-bitiofeno-4'-carboxilato de etila, 2-amino-4-(3-metilfenil)tiofeno-3-carboxilato de etila obtido na Etapa 1 do Exemplode Referência 76, o composto título foi obtido como um pó marrom (7,90 g,35 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz),2,35 (3H, s), 4,39 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,15 - 7,21 (1H, m), 7,23 - 7,39 (3H,m), 7,72 (1H, s), 12,79 (1H, br).
Exemplo de Referência 77
5-(4-fluorofenil)-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila<formula>formula see original document page 236</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 39 eusando, ao invés de 5'-amino-2,3'-bitiofeno-4'-carboxilato de etila, 2-amino-4-(4-fluorofenil)tiofeno-3-carboxilato de etila, o composto título foi obtidocomo um pó marrom (1,77 g, 78 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz),4,39 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,18 - 7,28 (2H, m), 7,52 - 7,63 (2H, m), 7,72-7,77(1H, m), 12,81 (1H, br).
Exemplo de Referência 78
5-(4-clorofenil)-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 236</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 39 eusando, ao invés de 5'-amino-2,3'-bitiofeno-4'-carboxilato de etila, 2-amino-4-(4-clorofenil)tiofeno-3-carboxilato de etila, o composto título foi obtidocomo um pó amarelo claro (2,04 g, 86 %).
1H-RMN (300 MHz5 DMSOd6) δ: 1,35 (3H, t, J - 7,2 Hz),4,38 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,42 - 7,51 (2H, m), 7,53 - 7,60 (2H, m), 7,78 (1H,s), 12,89 (1H, br).
Exemplo de Referência 79
5-(4-bromofenil)-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 237</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 39 eusando, ao invés de 5'-amino-2,3'-bitiofeno-4'-carboxilato de etila, 2-amino-4-(4-bromofenil)tiofeno-3-carboxilato de etila, o composto título foi obtidocomo um pó amarelo claro (1,77 g, 76 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz),4,37 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,45 - 7,55 (2H, m), 7,57 - 7,63 (2H, m), 7,77 (1H,s), 12,89 (1H, br).
Exemplo de Referência 80
5-(4-metoxifenil)-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila<formula>formula see original document page 238</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 39 eusando, ao invés de 5'-amino-2,3'-bitiofeno-4'-carboxilato de etila, 2-amino-4-(4-metoxifenil)tiofeno-3-carboxilato de etila, o composto título foi obtidocomo um pó amarelo claro (1,88 g, 79 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz),3,80 (3H, s), 4,38 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,49 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,65 (1H, s), 12,79 (1H, br).
Exemplo de Referência 81
5-(4-metilfenil)-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 238</formula>
Etapa 1
Por um método similar àquele na Etapa 1 do Exemplo deReferência 66 e usando, ao invés de 4-acetilpiridina, 4-metilacetofenona, 2-amino-4-(4-metilfenil)tiofeno-3-carboxilato de etila foi obtido como um pólaranja (3,52 g, 30%).
Etapa 2
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 39 eusando, ao invés de 5'-amino-2,3'-bitiofeno-4'-carboxilato de etila, 2-amino-4-(4-metilfenil)tiofeno-3-carboxilato de etila obtido na Etapa 1 do Exemplode Referência 81, o composto título foi obtido como um pó amarelo (3,40 g,80 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz),2,35 (3H, s), 4,38 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,21 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,43 (2H, d, J= 8,1 Hz), 7,68 (1H, s), 12,82 (1H, br).
Exemplo de Referência 82
5-[3-(etoxicarbonil)fenil]-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila
O
Etapa 1
Uma solução de ácido 3-acetilbenzóico (4,00 g, 24,366 mmol)e ácido sulfurico concentrado (0,078 ml, 1,462 mmol) em etanol (100 ml) foiagitada a 80° C por 3 dias. A mistura de reação foi concentrada sob pressãoreduzida, e acetato de etila foi adicionado ao resíduo. A camada orgânica foilavada com salmoura saturada, secada em sulfato de sódio, e concentrada paradar 3-acetilbenzoato de etila como um pó marrom (4,59 g, 98 %).
1H-RMN (300 MHz, CDC13))5: 1,43 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,42(2H, q, J = 7,2 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 8,13 - 8,18 (1H, m), 8,22 -8,27 (1H, m), 8,60 (1H, dd, J = 1,6, 1,6 Hz).Etapa 2
Por um método similar àquele na Etapa 1 do Exemplo deReferência 66 e usando, ao invés de 4-acetilpiridina, 3-acetilbenzoato de etilaobtido na Etapa 1 do Exemplo de Referência 82, 2-amino-4-[3-(etoxicarbonil)fenil]tiofeno-3-carboxilato de etila foi obtido como um pólaranja (3,51 g, 53 %).
Etapa 3
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 39 eusando, ao invés de 5'-amino-2,3'-bitiofeno-4'-carboxilato de etila, 2-amino-4-[3-(etoxicarbonil)fenil]tiofeno-3-carboxilato de etila obtido na Etapa 2 doExemplo de Referência 82, o composto título foi obtido como um pó laranja(1,55 g, 38 %).
1H-RMN (300 MHz5 DMSOd6) δ: 1,28-1,40 (6H, m), 4,28 -4,45 (4H, m), 7,57 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,80 - 7,84 (1H, m), 7,87 (1H, s), 7,94 -8,00 (1H, m), 8,12 (1H, t, J= 1,5 Hz), 12,87 (1H, br).
Exemplo de Referência 84
3-[(3- {[1 -(trifenilmetil)- IH-1,2,4-triazol-3-il]óxi}propil)óxi]benzonitrila
<formula>formula see original document page 240</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 31 eusando 3-[(3-hidroxipropil)óxi]benzonitrila obtido de acordo com o métodosdescrito na Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2001), 11, 2279 eoutros e 3-nitro-1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol obtido no Exemplo deReferência 33, o composto título foi obtido como um sólido amarelo claro(14,0 g, 100%).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 2,08 - 2,19 (2H, m), 4,14(2H, t, J = 6,2 Hz), 4,30 (2H, t, J = 6,2 Hz), 7,04 - 7,12 (6H, m), 7,24 - 7,30(1Η, m), 7,34 - 7,43 (11Η, m), 7,47 (1Η, t, J = 7,9 Hz), 7,82 (1Η, s).Exemplo de Referência 851 - { 3- [(3 - {[ 1 -(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3 -il] óxi} propil)óxi] fenil} -metanamina
<formula>formula see original document page 241</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 20 eusando 3 - [(3 - {[ 1 -(trifenilmetil)- IH-1,2,4-triazol-3 -il] óxi} propil)óxi] -benzonitrila obtido no Exemplo de Referência 84, o composto título foi obtidocomo um óleo amarelo (1,74 g, 91 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 2,06 - 2,17 (2H, m), 3,65(2H, s), 3,99 - 4,09 (2H, m), 4,29 (2H, t, J - 6,3 Hz), 6,70 - 6,76 (1H, m), 6,84- 6,89 (1H, m), 6,90 - 6,93 (1H, m), 7,05 - 7,11 (6H, m), 7,12 - 7,32 (1H, m),7,34 - 7,41 (9H, m), 7,82 (1H, s), 2H oculto.
Exemplo de Referência 86
4-oxo-N-( { 3 - [(3 - {[ 1 -(trifenilmetil)- IH-1,2,4-triazol-3 -il] óxi }propil)óxi]-fenil }metil)-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 241</formula>
Uma suspensão de l-{3-[(3-{[l-(trifenilmetil)-lH-l,2,4-triazol-3-il] óxi }propil)óxi] fenil} metanamina obtido no Exemplo deReferência 85 (0,300 g, 0,611 mmol), 4-oxo-3,4-diidro-2-quinazolino-carboxilato de etila obtida de acordo com o métodos descrito em Journal ofOrganic Chemistry (1978), 43(23), 4485 - 7 e outros (0,133 g, 0,611 mmol) eN,N-diisopropiletilamina (0,213 ml, 1,22 mmol) em EtOH (4,5 ml) foiagitada sob irradiação de microonda a 100° C por 1,5 hora (Discover (marcaregistrada; CEM Corp), 50W, tempo de condução: 5 minutos, tempo decontenção: 1,5 hora). Depois a mistura de reação foi deixada esfriar até atemperatura ambiente, o precipitado sólido foi coletado por filtração, e lavadocom EtOH para dar o composto título como um pó branco (0,315 g, 78 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 2,05 - 2,17 (2H, m), 4,06(2H, t, J = 6,1 Hz), 4,29 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,44 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,78 -6,85 (1H, m), 6,88 - 6,96 (2H, m), 7,02 - 7,11 (6H, m), 7,23 (1H, t, J = 8,0Hz), 7,30 - 7,42 (9H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,74 - 7,82 (2H, m), 7,87(1H, t, J - 7,6 Hz), 8,17 (1H, d, J = 7,2 Hz), 9,51 (1H, t, J = 6,2 Hz), 11,86(1H, br).
Exemplo de Referência 87
5-(3-clorofenil)-4-oxo-N-({3-[(3-{[l-(trifenilmetil)-lH-l,2,4-triazol-3 -il] óxi} propil)óxi] fenil} metil)-3,4-diidrotieno [2,3 -d]pirimidino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 242</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 86 eusando 1 - { 3 - [(3 - {[ 1 -(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3 -il] óxi} propil)-óxi]fenil}metanamina obtido no Exemplo de Referência 85 e 5-(3-clorofenil)-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila obtido noExemplo de Referência 73, o composto título foi obtido como um pó branco(0,320 g, 69 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 2,06 - 2,17 (2H, m), 4,03 -4,10 (2H, m), 4,29 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,42 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,79 - 6,84(1H, m), 6,89 - 6,94 (2H, m), 7,04 - 7,11 (6H, m), 7,23 (1H, t, J = 8,0 Hz),7,34 - 7,40 (9Η, m), 7,40 - 7,45 (2Η, m), 7,47 - 7,54 (1Η, m), 7,59 - 7,63 (1Η,m), 7,79 (1Η, s), 7,81 (1Η, s), 9,67 (1Η, t, J = 6,7 Hz), 12,45 (1Η, br).
Exemplo de Referência 88
5 -(3 -fluorofenil)-4-oxo-N-( { 3 - [(3 - {[ 1 -(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3 -il] óxi} propil)óxi] fenil} metil)-3,4-diidrotieno [2,3 -d]pirimidino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 243</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 86 eusando 1-{3 - [(3 - {[ 1 -(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3 -il]óxi }propil)-óxi]fenil}metanamina obtido no Exemplo de Referência 85 e 5-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-diidrotieno [2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etilaobtido no Exemplo de Referência 72, o composto título foi obtido como umpó branco (0,275 g, 62 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 2,07 - 2,18 (2H, m), 4,02 -4,10 (2H, m), 4,29 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,42 (2H, d, J = 6,2 Hz), 6,78 - 6,8415 (1H, m), 6,88 - 6,94 (2H, m), 7,03 - 7,12 (6H, m), 7,16 - 7,26 (2H, m), 7,32 -7,49 (12H, m), 7,77 (1H, s), 7,81 (1H, s), 9,66 (1H, t, J = 6,7 Hz), 12,44 (1H,br).
Exemplo de Referência 89
5 -(2-clorofenil)-4-oxo-N-( { 3 - [(3 - {[ 1 -(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3 -il] óxi} propil)óxi] fenil} metil)-3,4-diidrotieno [2,3 -d]pirimidino-2-carboxamida<formula>formula see original document page 244</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 86 eusando 1 - { 3 - [(3 - {[ 1 -(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3 -il] óxi }propil)-óxi]fenii}metanamina obtido no Exemplo de Referência 85 e 5-(2-clorofenil)-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila obtido noExemplo de Referência 70, o composto título foi obtido como um pó branco(0,156 g, 66%).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2,05 - 2,18 (2H, m), 4,06(2H, t, J = 6,2 Hz), 4,29 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,42 (2H, d, J - 6,2 Hz), 6,78 -6,83 (1H, m), 6,88 - 6,94 (2H, m), 7,03 - 7,12 (6H, m), 7,22 (1H, t, J = 7,9Hz), 7,32 - 7,45 (12H, m), 7,47 - 7,54 (1H, m), 7,63 (1H, s), 7,81 (1H, s), 9,63(1H, t, J = 6,2 Hz), 12,03 (1H, br).
Exemplo de Referência 90
5 -(2-fluorofenil)-4-oxo-N-( {3 - [(3 - {[ 1 -(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3 -il] óxi} propil)óxi] fenil} metil)-3,4-diidrotieno [2,3 -d]pirimidino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 244</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 86 eusando 1 - {3-[(3- {[1 -(trifenilmetil)- IH-1,2,4-triazol-3-il]óxi}propil)-óxi]fenil}metanamina obtido no Exemplo de Referência 85 e 5-(2-fluorofenil)-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etilaobtido no Exemplo de Referência 69, o composto título foi obtido como umpó branco (0,245 g, 57 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2,07 - 2,17 (2H, m), 4,03 -4,09 (2H, m), 4,29 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,42 (2H, d, J = 6,2 Hz), 6,78 - 6,84(1H, m), 6,88 - 6,95 (2H, m), 7,04 - 7,12 (6H, m), 7,19 - 7,28 (3H, m), 7,33 -7,48 (11H, m), 7,71 (1H, s), 7,81 (1H, s), 9,65 (1H, t, J = 5,9 Hz), 12,39 (1H,br).
Exemplo de Referência 91
5-(4-fluorofenil)-4-oxo-N-({3-[(3-{[ 1 -(trifenilmetil)- IH-1,2,4-triazol-3 -il] óxi} propil)óxi] fenil} metil)-3,4-diidrotieno [2,3 -d]pirimidino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 245</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 86 eusando 1 - { 3 -[(3 - {[ 1 -(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]óxi }propil)-óxi]fenil}metanamina obtido no Exemplo de Referência 85 e 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etilaobtido no Exemplo de Referência 77, o composto título foi obtido como umpó branco (0,274 g, 62 %).
1H-RMN (300 MHz5 DMSOd6) δ: 2,07 - 2,18 (2H, m), 4,06(2H, t, J = 6,3 Hz), 4,29 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,42 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,81 (1H,dd, J = 8,9, 1,8 Hz), 6,88 - 6,95 (2H, m), 7,04 - 7,11 (6H, m), 7,18 - 7,27 (3H,m), 7,33 - 7,42 (9H, m), 7,54 - 7,62 (2H, m), 7,68 (1H, s), 7,81 (1H, s), 9,65(1Η, t, J = 6,5 Hz), 12,39 (1Η, br).
Exemplo de Referência 92
N-[(4-bromofenil)sulfonil]valinato de metila
<formula>formula see original document page 246</formula>
A uma suspensão de cloridreto de valinato de metila (10,0 g,59,7 mmol) e carbonato de sódio (15,8 g, 149 mmol) em acetona (200 ml)-água (100 ml) foi adicionada cloreto de 4-bromobenzenossulfonila (12,7 g,49,7 mmol) a 0o C, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12horas depois da adição. A mistura de reação foi concentrada sob pressãoreduzida, e o resíduo foi diluído com acetato de etila, lavada com ácidoclorídrico 0,1 N, água e salmoura saturada, e secada em sulfato de sódio. Osolvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi cristalizado apartir de hexano-acetato de etila para dar o composto título como um póbranco (14,7 g, 84 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 0,76 - 0,85 (6H, m), 1,84 -1,98 (1H, m), 3,37 (3H, s), 3,57 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,63 - 7,71 (2H, m), 7,76- 7,83 (2H, m), 8,39 (1H, s).
Exemplo de Referência 93
N-[(3'-cianobifenil-4-il)sulfonil]valinato de metila
<formula>formula see original document page 246</formula>
Uma suspensão de N-[(4-bromofenil)sulfonil] valinato demetila obtida no Exemplo de Referência 92 (5,00 g, 14,3 mmol), ácido (3-cianofenil)borônico (2,52 g, 17,1 mmol), tetracis(trifenilfosfino)-paládio(0,330 g, 0,286 mmol) e solução 2 N aquosa de carbonato de sódio (8,57 ml,17,1 mmol) em EtOH (15 ml)-tolueno (50 ml) foi aquecida sob refluxo por 8horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi diluída comacetato de etila, lavada com água e salmoura saturada, e secada em sulfato desódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foicristalizado a partir de hexano-acetato de etila para dar o composto títulocomo um pó amarelo (5,18 g, 97 %).
1H-RMN(300MHz, DMSO-d6)δ: 0,81 (3H, d, J= 6,8 Hz),0,84 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,86 - 1,98 (1H, m), 3,34 (3H, s), 3,55 - 3,64 (1H,m), 7,72 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,81 - 7,86 (2H, m), 7,91 (1H, d, J = 7,6 Hz),7,94 - 8,00 (2H, m), 8,10 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,27 (1H, s), 8,32 - 8,40 (1H, m,J = 3,0 Hz).
Exemplo de Referência 94N- {[3' -(aminometil)bifenil-4-il] sulfonil} valinato de metila
<formula>formula see original document page 247</formula>
Uma suspensão de N-[(3'-cianobifenil-4-il)sulfonil]valinato demetila obtido no Exemplo de Referência 93 (5,00 g, 13,4 mmol), níquel deRaney (5,00 g) e amina aquosa a 28 % (50 ml) em THF (50 ml)-metanol (50ml) foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas sob atmosfera denitrogênio (1 atm). O catalisador foi separado por filtração, e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida. Um solvente misto de acetato de etila-hexano foi adicionado ao resíduo, e o material insolúvel precipitado foiseparado por filtração. O filtrado foi lavado com salmoura saturada, e secadoem sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e éterdietílico foi adicionado ao resíduo. O precipitado sólido foi coletado porfiltração para dar o composto título como um pó branco (3,84 g, 76 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-(I6) δ: 0,80 (3H, d, J = 6,8 Hz),0,84 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,85 - 1,98 (1H, m), 3,34 (3H, s), 3,58 (1H, d, J = 7,2Hz), 3,80 (2H, s), 7,35 - 7,48 (2H, m), 7,56 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,71 (1H, s),7,78 - 7,84 (2H, m), 7,84 - 7,91 (2H, m), 3H oculto.
Exemplo de Referência 95
N- {[3' -( {[(4-oxo-3,4-diidroquinazolin-2-il)carbonil] amino} metil)bifenil-4-il] sulfonil} valinato de metila
<formula>formula see original document page 248</formula>
Uma suspensão de N-{[3'-(aminometil)bifenil-4-il]-sulfonil}valinato de metila obtida no Exemplo de Referência 94 (0,300 g,0,797 mmol) e 4-oxo-3,4-diidro-2-quinazolinocarboxilato de etila obtida deacordo com o métodos descrito em Journal of Organic Chemistry (1978),43(23), 4485 - 7 e outros (0,145 g, 0,664 mmol) em EtOH (9 ml) foi agitada a90°C por 5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida,e o resíduo foi diluído com acetato de etila, lavado com ácido clorídrico 0,1 Ne salmoura saturada, e secado em sulfato de sódio. O solvente foi evaporadosob pressão reduzida para dar o composto título como um óleo incolor (0,375g, 86 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0,76 - 0,86 (6H, m, J = 6,8,10,8 Hz), 1,84 - 1,97 (1H, m), 3,33 (3H, s), 3,57 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,58 (2H,d, J = 6,2 Hz), 7,38 - 7,52 (2H, m), 7,57 - 7,67 (2H, m, J = 7,5, 7,5 Hz), 7,71 -7,94 (7H, m), 8,13 - 8,21 (1H, m), 8,32 (1H, s), 9,65 (1H, t, J = 6,2 Hz), 11,95(1H,s).
Exemplo de Referencia 96N-{[3'-({[(5-metil-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)carbonil]-amino}metil)bifenil-4-il]sulfonil}valinato de metila
<formula>formula see original document page 249</formula>Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 95 eusando N-{[3'-(aminometil)bifenil-4-il]sulfonil}valinato de metila obtido noExemplo de Referência 94 (0,300 g, 0,797 mmol) e 5-metil-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila obtido de acordo com ométodos descrito na US 4054656 e outros, o composto título foi obtido comoum pó amarelo claro (0,255 g, 56 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 0,75 - 0,87 (6H, m, J = 6,6,10,5 Hz), 1,83-1,98 (1H, m), 2,44 - 2,55 (3H, m, J = 2,1 Hz), 3,33 (3H, s),3,52 - 3,63 (1H, m), 4,53 (2H, d, J = 6,2 Hz), 7,31 (1H, s), 7,37 - 7,52 (2H,m), 7,63 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,72 (1H, s), 7,78 - 7,89 (4H, m), 8,25 - 8,3715 (1H, m), 9,70 (1H, t, J = 6,3 Hz), 12,21 (1H, s).
Exemplo de Referência 97l-[(3-cloropropil)sulfonil]piperidino-2-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 249</formula>
em que Et é etila, que é o mesmo como nas outras fórmulas nopresente relatório descritivo.
A uma solução de cloreto de 3-cloropropano-l-sulfonila (4,72g, 26,7 mmol) em THF (100 ml) foram adicionados sucessivamentepiperidino-2-carboxilato de etila (4,19 g, 26,7 mmol) e trietilamina (3,72 ml,26,7 mmol) a O°C, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12horas depois da adição. A mistura de reação foi concentrada sob pressãoreduzida, e o resíduo foi diluído com acetato de etila, lavado com água, ácidoclorídrico 0,1 N e salmoura saturada, e secada em sulfato de sódio. O solventefoi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto título como um óleoamarelo (6,44 g, 81 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,13 - 1,27 (1H, m), 1,22(3H, t, J = 7,0 Hz), 1,33 - 1,50 (1H, m), 1,59 - 1,72 (3H, m), 2,05 - 2,17 (3H,m), 3,06 - 3,27 (3H, m), 3,54 - 3,63 (1H, m), 3,70 - 3,77 (2H, m), 4,12 - 4,22(2H, m), 4,52 - 4,59 (1H, m).
Exemplo de Referência 98
1 -( { 3 - [(3 -cianofenil)óxi]propil} sulfonil)piperidino-2-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 250</formula>
Uma suspensão de l-[(3-cloropropil)sulfonil]piperidino-2-carboxilato de etila obtida no Exemplo de Referência 97 (2,00 g, 6,72 mmol),3-hidroxibenzonitrila (0,800 g, 6,72 mmol), carbonato de potássio (0,928 g,6,72 mmol) e iodeto de sódio (0,101 g, 0,672 mmol) em DMF (20 ml) foiagitada a 100° C por 51 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato deetila, lavada com água, solução 0,5 N aquosa de hidróxido de sódio, solução0,1 N aquosa de hidróxido de sódio e salmoura saturada, e secada em sulfatode sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foicristalizado a partir de metanol para dar o composto título como um póamarelo claro (1,34 g, 52 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 1,13 - 1,27 (1H, m), 1,21(3H, t, J = 7,2 Hz), 1,30 - 1,47 (1H, m), 1,59 - 1,73 (3H, m), 2,04 - 2,16 (3H,m), 3,08 - 3,20 (1H, m), 3,21 - 3,31 (2H, m), 3,56 - 3,66 (1H, m), 4,10 - 4,21(4H, m), 4,53 - 4,59 (1H, m), 7,27 - 7,33 (1H, m), 7,38 - 7,46 (2H, m), 7,50(1H, t, J = 8,0 Hz).
Exemplo de Referência 99
1-[(3-{[3-(aminometil)fenil]óxi}propil)sulfonil]piperidino-2-carboxilato deetila
<formula>formula see original document page 251</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 94 eusando 1 -( { 3 - [(3-cianofenil)óxi]propil} sulfonil)piperidino-2-carboxilato deetila obtido no Exemplo de Referência 98, o composto título foi obtido comoum óleo verde claro (1,21 g, 100 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 1,13 - 1,28 (4H, m), 1,31 -1,48 (1H, m), 1,59 - 1,75 (3H, m), 2,03 - 2,15 (3H, m), 3,07 - 3,38 (5H, m),3,61 (1H, d, J= 13,0 Hz), 3,98 - 4,09 (2H, m), 4,11-4,22 (2H, m), 4,51-4,63(1H, m), 6,69 - 6,79 (1H, m), 6,80 - 6,96 (2H, m), 7,22 (1H, br), 2H oculto.
Exemplo de Referência 100
1-[(3-{[3-({[(4-oxo-3,4-diidroquinazolin-2-il)carbonil] amino } metil)-fenil] óxi} propil)sulfonil]piperidino-2-carboxilato deetila<formula>formula see original document page 252</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 87 e usando l-[(3-{[3-(aminometil)fenil]óxi}propil)sulfonil]piperidino-2-carboxilato de etilaobtido no Exemplo de Referência 99 e 4-oxo-3,4-diidro-2-quinazolinocarboxilato de etila obtido de acordo com o métodos descrito emJournal of Organic Chemistry (1978), 43(23), 4485 - 7 e outros, o compostotítulo foi obtido como um pó branco (0,464 g, 59 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 1,08 - 1,25 (1H, m), 1,19(3H, t, J = 7,2 Hz), 1,27 - 1,45 (1H, m), 1,55 - 1,71 (3H, m), 2,00 - 2,15 (3H,m), 3,05 - 3,18 (1H, m), 3,19 - 3,29 (2H, m), 3,54 - 3,63 (1H, m), 4,05 (2H, t,J = 6,2 Hz), 4,09 - 4,18 (2H, m), 4,45 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,51 - 4,60 (1H, m),6,83 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,90 - 6,97 (2H, m), 7,25 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,61(1H, t, J = 7,6 Hz), 7,74 - 7,82 (1H, m), 7,84 - 7,93 (1H, m), 8,17 (1H, d, J =8,0 Hz), 9,54 (1H, t, J = 6,2 Hz), 12,25 (1H, br).
Exemplo de Referência 1011 -[(3-{ [3-({ [(5-metil-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-carbonil]amino}metil)fenil]óxi}propil)sulfonil]piperidino-2-carboxilato deetila
<formula>formula see original document page 252</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 87 e usando l-[(3-{[3-(aminometil)fenil]óxi}propil)sulfonil]piperidino-2-carboxilato de etilaobtido no Exemplo de Referência 99 e 5-metil-4-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxilato de etila obtida de acordo com o métodos descritona US 4054656 e outros, o composto título foi obtido como um pó amarelo(0,270 g, 99 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 1,14 - 1,25 (4H, m), 1,30 -1,43 (1H, m), 1,55 - 1,73 (3H, m), 2,02 - 2,15 (3H, m), 2,48 - 2,52 (3H, m),3,06 - 3,29 (3H, m), 3,54 - 3,64 (1H, m), 3,97 - 4,21 (4H, m), 4,41 (2H, d, J =6,8 Hz), 4,52 - 4,60 (1H, m), 6,79 - 6,86 (1H, m), 6,87 - 6,95 (2H, m), 7,24(1H, t, J = 8,0 Hz), 7,32 (1H, d, J = 1,1 Hz), 9,62 (1H, t, J = 6,3 Hz), 12,20(1H, br).
Exemplo de Referência 102
4'-(metilsulfonil)bifenil-3 -carbonitrila
<formula>formula see original document page 253</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 81 e usando 1-bromo-4-(metilsulfonil)benzeno e ácido (3-cianofenil)borônico, o compostotítulo foi obtido como um pó amarelo claro (10,4 g, 95 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 3,28 (3H, s), 7,73 (1H, t, J= 8,0 Hz), 7,89 - 7,95 (1H, m), 7,99 - 8,06 (4H, m), 8,09 - 8,15 (1H, m), 8,29(1H, t).
Exemplo de Referência 103
4' - [(2-hidróxi-3 -metilbutil)sulfonil] bifenil-3 -carbonitrila
<formula>formula see original document page 253</formula>A uma solução de 4'-(metilsulfonil)bifenil-3-carbonitrilaobtido no Exemplo de Referência 102 (2,00 g, 7,77 mmol) em THF (40 ml)foi adicionado às gotas n-butillítio (solução 1,6 M hexano, 5,34 ml, 8,55mmol) a -78° C, e a mistura foi agitada a -78° C por 1 hora. Isobutiraldeido(1,06 ml, 11,7 mmol) foi adicionado a esta solução a -78° C, e a ainda agitadaa -78° C por 3 horas. A solução saturada aquosa de cloreto de amônio foiadicionada à mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila, elavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânicafoi secada em sulfato de sódio, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (25 % a50 % acetato de etila/hexano) para dar o composto título como um óleoamarelo claro (1,66 g, 65 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-Cl6) δ: 0,78 (3H, d, J = 6,8 Hz),0,82 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,57 - 1,70 (1H, m), 3,39 (2H, d, J = 6,1 Hz), 3,74 -3,82 (1H, m), 4,84 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,73 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,90 - 7,95(1H, m), 7,98 - 8,05 (4H, m), 8,10 - 8,15 (1H, m), 8,29 (1H, t, J = 1,5 Hz). Exemplo de Referência 104
Cloridreto de l-{[3'-(aminometil)bifenil-4-il]sulfonil}-3-metilbutan-2-ol
<formula>formula see original document page 254</formula>
Uma suspensão de 4'-[(2-hidróxi-3-metilbutil)sulfonil]-bifenil-3-carbonitrila obtido no Exemplo de Referência 103 (1,60 g, 4,86 mmol),níquel de Raney (1,60 g) e amina aquosa a 28 % (16 ml) em THF (32 ml)-metanol (16 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas sobatmosfera de nitrogênio (1 atm). O material insolúvel foi separado porfiltração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foidissolvido em um solvente misto de acetato de etila-éter dietílico-metanol, ecloreto de hidrogênio 4 N-acetato de etila (1,82 ml) foi adicionado a este. Oprecipitado sólido foi coletado por filtração, e o sólido foi lavado com éterdietílico para dar o composto título como um pó branco (1,44 g, 80 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0,77 (3H, d, J = 6,8 Hz),0,81 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,58 - 1,71 (1H, m), 3,35 - 3,40 (2H, m), 3,73 - 3,82(1H, m), 4,12 (2H, br), 4,84 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,53 - 7,60 (2H, m), 7,76 -7,81 (1H, m), 7,92 - 8,04 (5H, m), 8,47 (3H, br).
Exemplo de Referência 105
N-({4'-[(2-hidróxi-3-metilbutil)sulfonil]bifenil-3-il}metil)-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 255</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 87 e usandocloridreto 1 - {[3' -(aminometil)bifenil-4-il] sulfonil} -3 -metilbutan-2-ol obtidono Exemplo de Referência 104 e 4-oxo-3,4-diidro-2-quinazolino-carboxilatode etila obtido de acordo com os métodos descritos em Journal of OrganicChemistry (1978), 43(23), 4485 - 7 e outros, o composto título foi obtidocomo um pó branco (0,774 g, 78 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 0,76 (3H, d, J = 6,8 Hz),0,81 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,56 - 1,69 (1H, m), 3,34 - 3,38 (2H, m), 3,72 - 3,81(1H, m), 4,58 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,81 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,42 - 7,53 (2H,m), 7,57 - 7,68 (2H, m), 7,74 - 7,81 (2H, m), 7,85 - 7,92 (3H, m), 7,95 - 8,01(2Η, m), 8,17 (1Η, dd, J = 1,3, 7,9 Hz), 9,65 (1Η, t, J = 6,4 Hz), 12,03 (1Η, br).
Exemplo de Referência 106
N- [(4' - {[(1 E)-3 -metilbut-1 -en-1 -il] sulfonil} bifenil-3 -il)metil] -4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 256</formula>
A uma suspensão de N-({4'-[(2-hidróxi-3-metilbutil)-sulfonil] bifenil-3 -il} metil)-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamidaobtido no Exemplo de Referência 105 (0,300 g, 0,593 mmol) e trietilamina(0,579 ml, 4,15 mmol) em THF (6 ml) foi adicionado às gotas cloreto demetanossulfonila (0,083 ml, 1,07 mmol) a 0o C, e a mistura de reação foiagitada na temperatura ambiente por 12 horas. A mistura de reação foi diluídacom acetato de etila, lavada com ácido clorídrico 0,1 N e salmoura saturada, esecada em sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, eo resíduo foi cristalizado a partir de acetato de etila-éter dietílico para dar ocomposto título como um pó amarelo claro (0,220 g, 76 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-Cl6) δ: 1,02 (6H, d, J = 6,8 Hz),2,44 - 2,59 (1H, m), 4,58 (2H, d, J = 6,1 Hz), 6,71 - 6,80 (1H, m), 6,86 - 6,96(1H, m), 7,37 - 7,54 (2H, m), 7,55 - 7,68 (2H, m), 7,70 - 7,83 (2H, m), 7,82 -7,98 (5H, m), 8,17 (1H, d, J = 7,6 Hz), 9,65 (1H, t, J = 5,9 Hz), 12,29 (1H, br).
Exemplo de Referência 107
N- [(4' - {[2-(hidroxiamino)-3 -metilbutil] sulfonil} bifenil-3 -il)metil]-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamidaA uma solução de N-[(4'-{[(lE)-3-metilbut-l-en-l-il]-sulfonil}bifenil-3-il)metil]-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxarnidaobtido no Exemplo de Referência 106 (0,180 g, 0,369 mmol) em THF (4 ml)foi adicionada 0-(trimetilsilil)hidroxilamina (0,271 ml, 2,22 mmol) natemperatura ambiente, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduofoi cristalizado a partir de acetato de etila-éter dietílico para dar o compostotítulo como um pó branco (0,125 g, 65 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 0,76 (3H, d, J = 6,8 Hz),0,80 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,87 - 2,03 (1H, m), 2,86 - 2,96 (1H, m), 3,25 - 3,43(2H, m), 4,58 (2H, d, J = 6,2 Hz), 5,52 (1H, br), 7,31 (1H, s), 7,41 - 7,55 (2H,m), 7,57 - 7,70 (2H, m), 7,74 - 7,83 (2H, m), 7,84 - 8,05 (5H, m), 8,14 - 8,21(1H, m), 9,66 (1H, t, J = 6,4 Hz), 12,26 (1H, br).
Exemplo de Referência 108
5-({[(4-bromofenil)metil]tio}metil)-2,4-diidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona
<formula>formula see original document page 257</formula>
A uma solução de 5-(clorometil)-2,4-diidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona obtida de acordo com os métodos descritos no Tetrahedron Letter, 2000,41, 8661 e outros (2,00 g, 15,0 mmol), (4-bromofenil)-metanotiol (3,04 g,15,0 mmol) e carbonato de potássio (2,48 g, 0,369 mmol) em THF (4 ml) foiadicionada uma suspensão de 0-(trimetilsilil)hidroxilamina (0,271 ml, 18,0mmol) em DMF (40 ml) na temperatura ambiente, e a mistura foi agitada natemperatura ambiente por 12 horas. Agua foi adicionada à mistura de reação,e o precipitado sólido foi coletado por filtração. O sólido foi lavado com águae éter dietílico para dar o composto título como um pó branco (3,97 g, 88 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 3,36 (2H, s), 3,70 (2H, s),7,28 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,3 Hz), 11,29 (1H, br), 11,39 (1H,br).
Exemplo de Referência 109
5-({[(4-bromofenil)metil]sulfonil}metil)-2,4-diidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona
<formula>formula see original document page 258</formula>
A uma solução de 5-({[(4-bromofenil)metil]tio}metil)-2,4-diidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona obtida no Exemplo de Referência 108 (0,500 g,1,67 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado ácido m-cloroperbenzóico (0,903g, 3,67 mmol) na temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 12 horas.Agua e solução de hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado foramadicionados à mistura de reação, e o precipitado sólido foi coletado porfiltração. O sólido foi lavado com água e éter dietílico para dar o compostotítulo como um pó branco (0,508 g, 92 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 4,32 (2H, s), 4,60 (2H, s),7,38 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,3 Hz), 11,62 (1H, br), 11,68 (1H,br).
Exemplo de Referência 110
4' -( {[(5 -oxo-4,5 -diidro- IH-1,2,4-triazol-3 -il)metil] sulfonil} metil)-bifenil-3 -carbonitrila
<formula>formula see original document page 259</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 93 eusando 5-({[(4-bromofenil)metil]sulfonil}metil)-2,4-diidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona obtido no Exemplo de Referência 109, o composto título foi obtidocomo um pó amarelo claro (0,308 g, 60 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 4,36 (2H, s), 4,67 (2H, s),7,56 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,69 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,79 - 7,89 (3H, m), 8,06(1H, d, J = 8,0 Hz), 8,20 (1H, s), 11,65 (1H, br), 11,70 (1H, br).
Exemplo de Referência 111
5-[({[3' -(aminometil)bifenil-4-il]metil} sulfonil)metil]-2,4-diidro-3H-l ,2,4-triazol-3-ona
<formula>formula see original document page 259</formula>
Uma suspensão de 4'-({[(5-oxo-4,5-diidro-lH-l,2,4-triazol-3-il)metil] sulfonil }metil)bifenil-3-carbonitrila obtida no Exemplo de Referência110 (0,250 g, 0,705 mmol), níquel de Raney (0,250 g) e amina aquosa a 28 %(5 ml) em THF (5 ml)-metanol (5 ml) foi agitada na temperatura ambiente por4 horas sob atmosfera de nitrogênio (1 atm). O material insolúvel foi separadopor filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Éter dietílicofoi adicionado ao resíduo, e o precipitado sólido foi coletado por filtraçãopara dar o composto título como um pó azul claro (0,250 g, 99 %).ESI-MS :m/z 359,1 [M + H]+
Exemplo de Referência 112
4-(3 -bromofenil)piperazina-1 -carboxilato de 1,1 -dimetiletila
<formula>formula see original document page 260</formula>
em que Boc é terc-butoxicarbonila, que é o mesmo como nasoutras fórmulas no presente relatório descritivo.
A uma solução de l-(3-bromofenil)piperazina (6,97 g, 27,4mmol) e trietilamina (3,82 ml, 27,4 mmol) em THF (60 ml) foi adicionadodicarbonato de bis(l,l-dimetiletil) (5,97 g, 27,4 mmol) na temperaturaambiente, e a mistura foi agitada por 3 horas. A mistura de reação foiconcentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com acetato de etilae água, e neutralizada com ácido clorídrico 1 Ν. A camada orgânica foiseparada, lavada com salmoura saturada, e secada em sulfato de sódio. Osolvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi cristalizado apartir de hexano para dar o composto título como um pó branco (5,39 g, 64%).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,42 (9H, s), 3,09 - 3,17(4H, m), 3,39 - 3,47 (4H, m), 6,91 - 6,97 (2H, m), 7,09 (1H, t, J = 2,1 Hz),7,12- 7,19 (lH,m).
Exemplo de Referência 1134-(3-cianofenil)piperazina-l-carboxilato de 1,1-dimetiletila
<formula>formula see original document page 260</formula>Uma suspensão de 4-(3-bromofenil)piperazina-l-carboxilato
de 1,1-dimetiletila obtida no Exemplo de Referência 112 (3,10 g, 9,09 mmol),cianeto de zinco (0,587 g, 5,00 mmol) e tetracis(trifenilfosfino)paládio (0,525g, 0,454 mmol) em DMF (30 ml) foi agitada a 80° C por 12 horas sobatmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila,lavada com água e salmoura saturada, e secada em sulfato de sódio. Osolvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pelacromatografia em gel de sílica (25 % a 40 % acetato de etila/hexano), erecristalizada a partir de hexano para dar o composto título como um póbranco (2,10 g, 80%).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,42 (9H, s), 3,16 - 3,24(4H, m), 3,40 - 3,48 (4H, m), 7,16 - 7,21 (1H, m), 7,25 - 7,31 (1H, m), 7,33 -7,36 (1H, m), 7,36 - 7,43 (1H, m).
Exemplo de Referência 114
4-[3-(aminometil)fenil]piperazina-l-carboxilato de 1,1-dimetiletila
<formula>formula see original document page 261</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 94 eusando 4-(3-cianofenil)piperazina-l-carboxilato de 1,1-dimetiletila obtido noExemplo de Referência 113, o composto título foi obtido como um óleo azulclaro (2,03 g, 100 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 1,42 (9H, s), 3,04 - 3,13(4H, m), 3,17 - 3,51 (6H, m), 3,50 - 3,82 (2H, m), 6,71 - 6,80 (2H, m), 6,92(1H, br), 7,16 (1H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo de Referência 115
4- [3 -( {[(4-oxo-3,4-diidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)fenil]-piperazina-1 -carboxilato de 1,1 -dimetiletila
<formula>formula see original document page 262</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 87 e 4-[3-(aminometil)fenil]piperazina-l-carboxilato de usando 1,1-dimetiletila obtidono Exemplo de Referência 114 e 4-oxo-3,4-diidro-2-quinazolinocarboxilatode etila obtido de acordo com o métodos descrito em Journal of OrganicChemistry (1978), 43(23), 4485 - 7 e outros, o composto título foi obtidocomo um pó branco (2,44 g, 92 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 1,41 (9H, s), 3,03 - 3,14(4H, m), 3,39 - 3,50 (4H, m), 4,43 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,76 - 6,88 (2H, m),6,97 (1H, s), 7,18 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,56 - 7,66 (1H, m), 7,74 - 7,82 (1H, m),7,84 - 7,94 (1H, m), 8,17 (1H, dd, J = 1,1, 7,9 Hz), 9,48 (1H, t, J = 6,4 Hz),12,27 (1H, br).
Exemplo de Referência 116
Dicloridreto de 4-oxo-N-[(3-piperazin-l-ilfenil)metil]-3,4-diidro-quinazolino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 262</formula>
A uma suspensão de 4-[3-({[(4-oxo-3,4-diidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)fenil]piperazina-1 -carboxilato de 1,1 -dimetil-etilaobtida no Exemplo de Referência 115 (2,40 g, 6,86 mmol) em acetato de etila(10 ml)-THF (50 ml)-metanol (40 ml) foi adicionado cloreto de hidrogênio 4N-acetato de etila (10,4 ml), e a mistura foi agitada na temperatura ambientepor 4 horas, e depois a 50° C por 2 horas. Eter dietílico (cerca de 100 ml) foiadicionado à mistura de reação, e o precipitado sólido foi coletado porfiltração para dar o composto título como um pó branco (2,18 g, 97 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 3,14 - 3,26 (4H, m), 3,31 -3,42 (4H, m), 4,45 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,83 - 6,93 (2H, m), 7,00 (1H, br),7,22 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,75 - 7,83 (1H, m), 7,90(1H, t, J = 7,6 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,25 - 9,40 (2H, m), 9,52 (1H, t, J= 6,4 Hz), 2H oculto.
Exemplo de Referência 117(5-oxo-2,5-diidro-lH-pirazol-3-il)acetato de etila
<formula>formula see original document page 263</formula>
A uma solução de 3-oxopentanedioato de dietila (26,0 g, 129mmol) em EtOH (250 ml) foi adicionada hidrazina (4,38 g, 129 mmol) natemperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 80° C por 3 horas. A misturade reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi cristalizado apartir de éter dietílico-hexano para dar o composto título como um pó branco(9,79 g, 45 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 1,19 (3H, t, J = 7,0 Hz),3,53 (2H, s), 4,08 (2H, q, J = 6,9 Hz), 5,34 (1H, s), 9,53 (1H, br), 11,39 (1H,br).
Exemplo de Referência 118
Ácido (5-oxo-2,5-diidro- lH-pirazol-3-il)acético<formula>formula see original document page 264</formula>
A uma suspensão de (5-oxo-2,5-diidro-lH-pirazol-3-il)-acetatode etila obtida no Exemplo de Referência 117 (5,00 g, 29,4 mmol) em THF(20 ml)-metanol (20 ml)-água (20 ml) foi adicionada solução 8 N aquosa dehidróxido de sódio (11,0 ml, 88,0 mmol) na temperatura ambiente, e a misturafoi agitada sob aquecimento a 80° C por 3 horas. A mistura de reação foideixada esfriar até a temperatura ambiente, e concentrada sob pressãoreduzida, e o resíduo foi diluído com água, e acidificado com ácido clorídrico6 Ν. O precipitado sólido foi coletado por filtração, e lavado com água, esecado sob corrente de nitrogênio para dar o composto título como um póbranco (3,43 g, 82 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 3,45 (2H, s), 5,33 (1H, s),10,52-12,13 (3H, m).
Exemplo de Referência 119
N- [(4' -hidroxibifenil-3 -il)metil] -4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 264</formula>
Uma suspensão de 4'-hidroxibifenil-3-carbonitrila obtida deacordo com o métodos descrito na Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2003,11, 3457 e outros (1,40 g, 7,17 mmol), 5-bromo-5-[2-(etilóxi)-etil]pirimidino-2,4,6(1 H,3H,5H)-triona obtida de acordo com os métodos descritos na WO02/34726 e outros (2,00 g, 7,17 mmol) e carbonato de potássio (3,47 g, 25,1mmol) em DMF (40 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. Amistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água esalmoura saturada, e secada em sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sobpressão reduzida, e o resíduo foi cristalizado a partir de metanol-éter dietílicopara dar 4'-({5-[2-(etilóxi)etil]-2,4,6-trioxoexaidropirimidin-5-il}óxi)bifenil-3-carbonitrila como um pó branco (1,95 g). Uma suspensão do pó brancoobtido (1,50 g, 3,81 mmol), níquel de Raney (1,50 g) e amina aquosa a 28 %(15 ml) em THF (30 ml)-metanol (15 ml) foi agitada na temperatura ambientepor 12 horas sob atmosfera de nitrogênio (1 atm). O catalisador foi separadopor filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foidiluído com água, e acidificado com ácido clorídrico 1 N, e o materialinsolúvel precipitado foi separado por filtração. O filtrado foi basificado comsolução 1 N aquosa de hidróxido de sódio, e o precipitado sólido foi coletadopor filtração, e lavado com água e EtOH para dar sódio 3'-(aminometil)bifenil-4-olato como um pó verde claro (0,800 g). Umasuspensão do pó verde claro obtido (0,200 g, 0,904 mmol), 4-oxo-3,4-diidro-2-quinazolinocarboxilato de etila obtida de acordo com o métodos descrito emJournal of Organic Chemistry (1978), 43(23), 4485 - 7 e outros (0,132 g,0,603 mmol) e trietilamina (0,336 ml, 2,41 mmol) em EtOH (10 ml) foiagitada a 90° C por 12 horas. Depois a mistura de reação foi deixada esfriaraté a temperatura ambiente, cloreto de hidrogênio 2 N-EtOH (2 ml) foiadicionado, e o precipitado sólido foi coletado por filtração. O sólido foilavado com EtOH para dar o composto título como um pó branco (0,149 g, 67 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-Cl6) δ: 4,53 (2H, d, J = 6,1 Hz),6,84 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,23 - 7,30 (1H, m), 7,37 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,42 -7,50 (3H, m), 7,55 - 7,64 (2H, m), 7,73 - 7,80 (1H, m), 7,87 (1H, t, J = 7,6Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,51 - 9,64 (2H, m), 12,01 (1H, br).
Exemplo de Referência 1203 -(3 - {[5 -(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-3 -il]tio }propóxi)benzonitrila
<formula>formula see original document page 266</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 2, eusando, ao invés de 3-[(2-cloroetil)óxi]benzonitrila, 3-[(3-cloropropil)óxi]benzonitrila obtido no Exemplo de Referência 4 e usando, aoinvés de lH-l,2,4-triazol-3-tiol, 5-(trifluorometil)-lH-l,2,4-triazol-3-tiol, ocomposto título foi obtido como um óleo amarelo (1,25 g, 64 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 2,07 - 2,19 (2H, m), 3,31 -3,43 (2H, m), 4,14 (2H, t, J = 6,0 Hz), 7,25 - 7,30 (1H, m), 7,37 - 7,42 (2H,m), 7,48 (1H, t, J = 8,1 Hz), 14,94 (1H, br).
Exemplo de Referência 121
Cloridreto de l-[3-(3-{[5-(trifluorometil)-lH-l,2,4-triazol-3-il]tio} -propóxi)fenil]metanamina
<formula>formula see original document page 266</formula>
Uma solução de 3-(3-{[5-(trifluorometil)-lH-l,2,4-triazol-3-il]tio}propóxi)benzonitrila obtido no Exemplo de Referência 120 (1,10 g,3,350 mmol) e níquel de Raney (1,0 g) em amônia 7 N/metanol (50 ml) foiagitada na temperatura ambiente por 5 horas sob atmosfera de nitrogênio (1atm). O catalisador foi separado por filtração, e uma solução 2 N de cloreto dehidrogênio/etanol foi adicionado ao filtrado. A mistura foi concentrada, e oresíduo obtido foi recristalizado a partir de EtOH/tolueno para dar o compostotítulo como um pó vermelho (1,39 g, quant).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 2,08 - 2,19 (2H, m), 3,38(2H, t, J = 7,0 Hz), 3,89 - 4,05 (2H, m), 4,11 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,89 - 6,97(1H, m), 7,00 - 7,09 (1H, m), 7,17 (1H, s), 7,30 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,57 (3H,br), 15,31 (1H, br).
Exemplo de Referência 122
4- [3 -( {[(5 -metil-4-oxo-3,4-diidrotieno [2,3 -d]pirimidin-2-il)carbonil]-amino}metil)fenóxi]butanoato de etila
<formula>formula see original document page 267</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo 97 e usando, aoinvés de cloridreto de l-[3-(3-{[5-(trifluorometil)-lH-l,2,4-triazol-3-il]tio}propóxi)fenil]metanamina, cloridreto de 4-{[3-(aminometil)fenil]-óxijbutanoato de etila obtido no Exemplo de Referência 42, o composto títulofoi obtido como um pó amarelo claro (580,0 mg, 64 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 1,15 (3H, t, J = 7,2 Hz),1,89 - 2,01 (2H, m), 2,44 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,05(2H, q, J = 7,2 Hz), 4,40 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,76 - 6,83 (1H, m), 6,85-6,94(2H, m), 7,22 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,31 (1H, d, J = 1,1 Hz), 9,60 (1H, t, J = 6,3Hz), 12,06 (1H, s), 3H oculto.
Exemplo de Referência 123
3 - { 3 - [(5 -metil- IH-1,2,4-triazol-3 -il)tio]propóxi} benzonitrila
<formula>formula see original document page 267</formula>Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 2, eusando, ao invés de 3-[(2-cloroetil)óxi]benzonitrila, 3-[(3-cloropropil)-óxi]benzonitrila obtido no Exemplo de Referência 4 e usando, ao invés delH-l,2,4-triazol-3-tiol, 5-metil-lH-l,2,4-triazol-3-tiol, o composto título foiobtido como um óleo amarelo (643,0 mg, 46 %).
1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 2,17 - 2,29 (2H, m), 2,45 (3H,s), 3,30 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,12 (2H, t, J = 6,1 Hz), 7,08 - 7,17 (2H, m), 7,21 -7,29 (1H, m), 7,36 (1H, t, J = 8,1 Hz), IH oculto.
Exemplo de Referência 124
Cloridreto de l-(3-{3-[(5-metil-lH-l,2,4-triazol-3-il)tio]propóxi} fenil)-metanamina
<formula>formula see original document page 268</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 121e usando, ao invés de 3-(3-{[5-(trifluorometil)-lH-l,2,4-triazol-3-il]tio} propóxi)benzonitrila, 3-{3-[(5-metil- 1H-1,2,4-triazol-3 -il)tio] -propóxi}benzonitrila obtido no Exemplo de Referência 123, o composto títulofoi obtido como um pó azul (366,4 mg, 68 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 2,04 - 2,15 (2H, m), 2,30(3H, s), 3,13 - 3,21 (2H, m), 3,99 (2H, q, J = 6,0 Hz), 4,08 (2H, t, J = 6,3 Hz),6,92 - 6,97 (1H, m), 7,00 - 7,05 (1H, m, J = 7,5 Hz), 7,08 - 7,11 (1H, m, J =20 1,5 Hz), 7,28 - 7,36 (1H, m), 8,24 (3H, br), IH oculto.
Exemplo de Referência 125
3-[3-(1H-imidazol-1-il)propóxi]benzonitrila<formula>formula see original document page 269</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 2, eusando, ao invés de 3-[(2-cloroetil)óxi]benzonitrila, 3-[(3-cloro-propil)óxi]benzonitrila obtido no Exemplo de Referência 4 e usando, ao invésde lH-l,2,4-triazol-3-tiol, lH-imidazol, o composto título foi obtido como umóleo incolor (1,65 g, 71 %).
1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 2,21 - 2,31 (2H, m), 3,92 (2H,t, J = 5,7 Hz), 4,20 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,90 - 6,93 (1H, m), 7,07 - 7,14 (3H,m), 7,25 - 7,29 (1H, m), 7,39 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,47 (1H, s).
Exemplo de Referência 126
Cloridreto de l-{3-[3-(lH-imidazol-l-il)propóxi] fenil} metanamina
<formula>formula see original document page 269</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 121e usando, ao invés de 3-(3-{[5-(trifluorometil)-lH-l,2,4-triazol-3-il]tio}propóxi)benzonitrila, 3-[3-(l H-imidazol-1 -il)propóxi]benzonitrilaobtido no Exemplo de Referência 125, o composto título foi obtido como umpó branco (1,25 g, 66 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 2,19 - 2,30 (2H, m), 3,89 -4,05 (4H, m), 4,26 (2H, t, J = 6,7 Hz), 6,92 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7,04 (1H, d,J = 7,2 Hz), 7,11 (1H, br), 7,27 - 7,36 (2H, m), 7,53 (1H, s), 8,25 -8,61(4H,m).
Exemplo de Referência 1273 - [3 -(1H-1,2,4-triazol-1 -il)propóxi] benzonitrila
<formula>formula see original document page 270</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 2, eusando, ao invés de 3-[(2-cloroetil)óxi]benzonitrila, 3-[(3-cloro-propil)óxi]benzonitrila obtido no Exemplo de Referência 4 e usando, ao invésde lH-l,2,4-triazol-3-tiol, 1H-1,2,4-triazol, o composto título foi obtido comoum óleo incolor (750,0 mg, 32 %).
1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 2,35 - 2,45 (2H, m), 3,96 (2H,t, J = 5,7 Hz), 4,42 (2H, t, J = 6,7 Hz), 7,07 - 7,14 (2H, m), 7,24 - 7,29 (1H,m), 7,34 - 7,42 (1H, m), 7,97 (1H, s), 8,06 (1H, s).
Exemplo de Referência 128
Cloridreto de l-{3-[3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propóxi] fenil} metanamina
<formula>formula see original document page 270</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 121e usando, ao invés de 3-(3-{[5-(trifluorometil)-lH-l,2,4-triazol-3-il]tio}propóxi)benzonitrila, 3-[3-(lH-l,2,4-triazol-l-il)propóxi]benzo-nitrilaobtido no Exemplo de Referência 127, o composto título foi obtido como umpó branco (545,0 mg, 73 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 2,20 - 2,31 (2H, m), 3,93 -4,03 (4H, m), 4,38 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 1,9, 8,3 Hz), 7,04(1H, d, J = 7,5 Hz), 7,10 (1H, s), 7,32 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,07 (1H, s), 8,36(3Η, br), 8,66 (1Η, s).
Exemplo de Referência 1293 - [3 -(1 H-pirazol-1 -il)propóxi]benzonitrila
<formula>formula see original document page 271</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 2, eusando, ao invés de ao invés de 3-[(2-cloroetil)óxi]benzonitrila, 3-[(3-cloropropil)óxi]benzonitrila obtido no Exemplo de Referência 4 e usando, aoinvés de lH-l,2,4-triazol-3-tiol, ΙΗ-pirazol, o composto título foi obtidocomo um óleo incolor (2,05 g, 88 %).
1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 2,31 - 2,42 (2H, m), 3,92 (2H,t, J = 5,9 Hz), 4,36 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,24 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,07 - 7,13(2H, m), 7,20 - 7,29 (1H, m), 7,32 - 7,41 (2H, m), 7,53 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Exemplo de Referência 130
Cloridreto de l-{3-[3-(lH-pirazol-l-
il)propóxi] fenil} metanamina
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 121e usando, ao invés de 3-(3-{[5-(trifluorometil)-lH-l,2,4-triazol-3-il]tio }propóxi)benzonitrila, 3 - [3 -(1 H-pirazol-1 -il)propóxi]benzonitrila obtidono Exemplo de Referência 129, o composto título foi obtido como um póbranco (1,88 g, 80 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 2,22 (2H, tt, J = 6,5, 6,5Hz), 3,90 - 4,02 (4H, m), 4,28 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,23 (1H, t, J = 2,1 Hz),6,92 (1Η, dd, J = 1,9, 8,1 Hz), 7,04 (1Η, d, J = 7,7 Hz), 7,11 (1H, s), 7,31 (1H,t, J = 7,9 Hz), 7,44 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,73 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,39 (3H, br).
Exemplo de Referência 131
3-{3-[(5-fenil-lH-l,2,4-triazol-3-il)tio]propóxi}benzonitrila
<formula>formula see original document page 272</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 2, eusando, ao invés de 3-[(2-cloroetil)óxi]benzonitrila, 3-[(3-cloropropil)óxi]benzonitrila obtido no Exemplo de Referência 4 e usando, aoinvés de lH-l,2,4-triazol-3-tiol, 5-fenil-lH-l,2,4-triazol-3-tiol, o compostotítulo foi obtido como um pó branco (1,01 g, 59 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 2,12 - 2,22 (2H, m), 3,30(2H, t, J = 7,1 Hz), 4,17 (2H, t, J = 6,1 Hz), 7,26 - 7,32 (1H, m), 7,36 - 7,54(6H, m), 7,88 - 7,97 (2H, m), 14,32 (1H, br).
Exemplo de Referência 132
Cloridreto de l-(3-{3-[(5-fenil-lH-l,2,4-triazol-3-il)tio]propóxi} fenil)-metanamina
<formula>formula see original document page 272</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 121e usando, ao invés de 3-(3-{[5-(trifluorometil)-lH-l,2,4-triazol-3-il] tio} propóxi)benzonitrila, 3 - { 3 - [(5-fenil-1H-1,2,4-triazol-3 -il)tio] -propóxi}benzonitrila obtido no Exemplo de Referência 131, o composto títulofoi obtido como um pó verde (859,7 mg, 77 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2,11 - 2,23 (2H, m), 3,31(2H, t, J = 7,0 Hz), 3,96 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,13 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,95 (1H,dd, J = 2,0, 8,2 Hz), 7,05 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,16 (1H, s), 7,30 (1H, t, J = 7,8Hz), 7,44 - 7,57 (3H, m), 7,99 (2H, dd, J = 1,6, 7,6 Hz), 8,50 (3H, br).
Exemplo de Referência 133
3'-(hidroximetil)bifenil-3-carbonitrila
<formula>formula see original document page 273</formula>
A uma solução de 3-bromobenzonitrila (1,20 g, 6,58 mmol)em tolueno (40 ml) foi adicionada uma solução de tetracistrifenil-fosfinopaládio (0,38 g, 0,33 mmol), solução 2 N aquosa de carbonato de sódio(21 ml) e ácido [3-(hidroximetil)fenil]borônico (1,00 g, 6,58 mmol) em EtOH(19 ml), e a mistura foi aquecida sob refluxo por 10 horas sob atmosfera denitrogênio. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, águafoi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi secada em sulfato de sódio, e concentrada. O resíduo foipurificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano/acetato deetila = 1/9 —> 1/1) para dar o composto título como um óleo amarelo (1,28 g,93 %).
1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 4,79 (2H, d, J = 5,3 Hz), 7,39 -7,67 (6H, m), 7,82 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,87 (1H, s), IH oculto.
Exemplo de Referência 134
3'-{[(1 -tritil- IH-1,2,4-triazol-3 -il)óxi]metil} bifenil-3 -carbonitrila<formula>formula see original document page 274</formula>
em que Ph é fenila, que é o mesmo como nas outras fórmulasno presente relatório descritivo.
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 31 eusando, ao invés de 3-[(2-hidroxietil)óxi]benzonitrila, 3'-(hidróxi-metil)bifenil-3-carbonitrila obtido no Exemplo de Referência 133, o compostotítulo foi obtido como um óleo incolor (1,62 g, 69 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSOd6) δ: 5,30 (2H, s), 7,03 - 7,11(6H, m), 7,32 - 7,40 (9H, m), 7,42 - 7,53 (2H, m), 7,63 - 7,70 (1H, m), 7,70 -7,75 (1H, m), 7,78 (1H, br), 7,81 - 7,87 (2H, m), 7,97-8,02 (1H, m), 8,12 -8,14 (1H, m).
Exemplo de Referência 135
l-(3'-{[(l-tritil-lH-l,2,4-triazol-3-il)óxi]metil}bifenil-3-
il)metanamina
<formula>formula see original document page 274</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 20 eusando, ao invés de 2-[(2-{[l-(trifenilmetil)-lH-l,2,4-triazol-3-il]tio}etil)óxi]piridino-4-carbonitrila, 3'-{[(1 -tritil- IH-1,2,4-triazol-3-il)-óxi]metil}bifenil-3-carbonitrila obtido no Exemplo de Referência 134, ocomposto título foi obtido como um óleo incolor (1,12 mg, 74 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2,30 (2H, s), 3,73 - 3,79(2H, m), 5,30 (2H, s), 6,95 - 7,55 (20H, m), 7,62 (2H, s), 7,70 (1H, s), 7,84(1H, s).Exemplo de Referência 136
5-bifenil-4-il-oxo-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-
carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 275</formula>
Por um método similar àquele no Exemplo de Referência 39 eusando, ao invés de 5'-amino-2,3'-bitiofeno-4'-carboxilato de etila, 2-amino-4-bifenil-4-iltiofeno-3-carboxilato de etila, o composto título foi obtido comoum pó amarelo claro (1,97 g, 85 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz),4,38 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,40 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,50 (2H, t, J = 7,5 Hz),7,61 - 7,78 (7H, m), 12,86 (1H, br).
Exemplo de formulação 1
(1) Composto do Exemplo 1 50mg
(2) Lactose 34 mg
(3) Amido de milho 10,6 mg
(4) Amido de milho (pasta) 5 mg
(5) Estearato de magnésio 0,4 mg
(6) Carboximetilcelulose cálcica 20 mgtotal 120 mg
Os mencionados acima de (1) a (6) são misturados por ummétodo convencional e comprimidos por uma máquina de tabletagem para dartabletes.
Exemplo de formulação 2
(1) Composto do Exemplo 2 10,0 mg(2) Lactose 60,0 mg(3) Amido de milho 35,0 mg(4) Gelatina 5 mg(5) Estearato de magnésio 2,0 mg
Uma mistura do composto de Exemplo 2 (10,0 mg), lactose(60,0 mg) e amido de milho (35,0 mg) é granulada usando solução a 10 %aquosa de gelatina (0,03 ml, 3,0 mg como gelatina) e passando através de umapeneira de malha de 1 mm, secada a 40° C e passado novamente através deuma peneira. Os grânulos assim obtidos são misturados com estearato demagnésio (2,0 mg) e comprimidos. O tablete de núcleo obtido é revestido comaçúcar com suspensão aquosa de sacarose, dióxido de titânio, talco e gomaarábica. O tablete revestido é polido com cera de abelha para dar um tableterevestido.
Exemplo de formulação 3
(1) Composto do Exemplo 3 10,0 mg
(2) Lactose 70,0 mg
(3) Amido de milho 50,0 mg
(4) Amido solúvel 7,0 mg
(5) Estearato de magnésio 3,0 mg
O composto de Exemplo 3 (10,0 mg) e estearato de magnésio(3,0 mg) são granulados com uma solução aquosa (0,07 ml) de amido solúvel(7,0 mg como amido solúvel), secados e misturados com lactose (70,0 mg) eamido de milho (50,0 mg). A mistura é comprimida para dar tabletes.
Exemplo Experimental 1 atividade inibidora de MMP13
[Método]
A 10 μg do precursor de MMP13 (GenzimaTechne) foiadicionado 1 ml de tampão de ensaio (50 mM Tris-HCl (pH 7,5), 10 mMCaCl2, 150 mM NaCl, 0,05 % de Brij-35), e ácido 4-aminofenilmercúrio a(Sigma) foi adicionado à concentração final de 1 mM. O precursor de MMP-13 foi ativado pela incubação a 37° C por 2 horas.
em uma placa preta de 96 reservatórios (Corning), a 6,3 ng/mlde solução de MMP13 (49 μΐ) diluída com um tampão de ensaio foiadicionado ao composto de teste (1 μΐ) diluído com sulfóxido de dimetila(DMSO) e 620 nM Cy3-PLGLK(Cy5Q)AR-NH2 (50 ml, sintetizado porAmersham Biosciences) no tampão de ensaio foi adicionado para iniciar areação enzimática. Depois da incubação a 37° C por 40 minutos, 500 mM desolução de EDTA (6 μΐ) foram adicionados para interromper a reação. Para amedição, Farcyte (Amersham Biosciences) foi usado para medir nocomprimento de onda de excitação de 535 nm e comprimento de onda demedição de 595 nm. A atividade inibidora de enzima foi calculada na taxainibitória (% de inibição) pela seguinte fórmula:
% de inibição = IOO-(X-C) / (T-C) χ 100
Τ: valor de reservatório com adição de DMSO ao invés docomposto de teste
C: valor de reservatório com adição de DMSO ao invés decomposto de teste e adição de solução de EDTA antes da adição de solução desubstrato
X: valor de reservatório com adição de composto de teste[Resultados]
As taxas inibidoras da atividade de MMP-13 do composto (1μΜ) são descritas abaixo.
Tabela 1
<table>table see original document page 277</column></row><table><table>table see original document page 278</column></row><table>
Aplicabilidade Industrial
Visto que o composto (I), um sal deste e uma pró-droga desteda presente invenção tem uma ação inibidora de MMP superior,particularmente uma ação inibidora de MMP-13, eles são úteis comomedicamentos seguros para a profilaxia ou tratamento de todas as doençasassociadas a MMP, tal como doença de junta (por exemplo, osteoartrite,artrite reumatóide e outros), osteoporose, câncer, doença periodontal, úlceracorneal, úlcera crônica, reabsorção óssea patológica (doença de Paget eoutros), nefrite, angiogênese, aneurisma, arteriosclerose, enfisema, doençapulmonar obstrutiva crônica (COPD), cirrose hepática, doença autoimune(doença de Crohn, doença de Sjogren e outros), infiltração ou metástase decâncer e outros, ou como contraceptivos.
Embora algumas das formas de realização da presenteinvenção tenham sido descritas em detalhes no acima, estará, entretanto,evidente para aqueles de habilidade comum na técnica que váriasmodificações e mudanças podem ser feitas às formas de realizaçãoparticulares mostradas sem divergir substancialmente das novas divulgações evantagens da presente invenção. Tais modificações e mudanças sãoabrangidas no espírito e escopo da presente invenção como apresentadas nasreivindicações anexas.
Este pedido está fundamentado no pedido de patente Ns 2005-315267 depositado no Japão, os conteúdos do qual são por meio desteincorporados por referência.

Claims (12)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pelafórmula<formula>formula see original document page 280</formula>em queA é um grupo de ligação de zinco;X é CZ em que Z é um átomo de hidrogênio ou um átomo dehalogênio, ou N;Y é um espaçador tendo de 2 a 10 átomos e opcionalmentetendo substituinte(s); eum grupo representado pela fórmula<formula>formula see original document page 280</formula>é um grupo representado pela fórmula<formula>formula see original document page 280</formula>em queR1, R2, R3 e R4 são cada um(i) um átomo de hidrogênio,(ii) um átomo de halogênio,(iii) um grupo ciano,(iv) um grupo hidróxi,(v) um grupo nitro,(vi) um grupo carboxila,(vii) um grupo alcoxicarbonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(viii) um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s),(ix) um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s),(x) um grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s),(xi) um grupo alquinila opcionalmente tendo substituinte(s),(xii) um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s),(xiii) um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s),(xiv) um grupo aralquilóxi opcionalmente tendosubstituinte(s),(xv) um grupo arilóxi opcionalmente tendo substituinte(s),(xvi) um grupo tiol,(xvii) um grupo alquiltio opcionalmente tendo substituinte(s),(xviii) um grupo aralquiltio opcionalmente tendosubstituinte(s),(xix) um grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre,(xx) um grupo mono ou di-alquilcarbamoil-tio,(xxi) um grupo alquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxii) um grupo arilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxiii) um grupo aralquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxiv) um grupo carbamoíla opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxv) um grupo mono ou di-alquilamino-tiocarbonilóxi,(xxvi) um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ou(xxvii) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio,um grupo representado pela fórmula<formula>formula see original document page 282</formula>em queR5 e R6 são cada umi) um átomo de hidrogênio,ii) um átomo de halogênio,iii) um grupo ciano,iv) um grupo hidróxi,v) um grupo nitro,vi) um grupo carboxila,vii) um grupo alcoxicarbonila opcionalmente tendosubstituinte(s),viii) um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s),ix) um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s),x) um grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s),xi) um grupo alquinila opcionalmente tendo substituinte(s),xii) um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s),xiii) um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s),xiv) um grupo aralquilóxi opcionalmente tendosubstituinte(s),xv) um grupo arilóxi opcionalmente tendo substituinte(s),xvi) um grupo tiol,xvii) um grupo alquiltio opcionalmente tendo substituinte(s),(xviii) um grupo aralquiltio opcionalmente tendosubstituinte(s),(xix) um grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre,(xx) um grupo mono ou di-alquilcarbamoil-tio,(xxi) um grupo alquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxii) um grupo arilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxiii) um grupo aralquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxiv) um grupo carbamoíla opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxv) um grupo mono ou di-alquilamino-tiocarbonilóxi,(xxvi) um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ou(xxvii) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ouum grupo representado pela fórmula<formula>formula see original document page 283</formula>em queR7 e R8 são cada um(i) um átomo de hidrogênio,(ii) um átomo de halogênio,(iii) um grupo ciano,(iv) um grupo hidróxi,(v) um grupo nitro,(vi) um grupo carboxila,(vii) um grupo alcoxicarbonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(viii) um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s),(ix) um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s),(x) um grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s),(xi) um grupo alquinila opcionalmente tendo substituinte(s),(xii) um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s),(xiii) um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s),(xiv) um grupo aralquilóxi opcionalmente tendosubstituinte(s),(xv) um grupo arilóxi opcionalmente tendo substituinte(s),(xvi) um grupo tiol,(xvii) um grupo alquiltio opcionalmente tendo substituinte(s),(xviii) um grupo aralquiltio opcionalmente tendosubstituinte(s),(xix) um grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre,(xx) um grupo mono ou di-alquilcarbamoil-tio,(xxi) um grupo alquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxii) um grupo arilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxiii) um grupo aralquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxiv) um grupo carbamoíla opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxv) um grupo mono ou di-alquilamino-tiocarbonilóxi,(xxvi) um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ou(xxvii) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio,contanto queÁcido {[3 -( {[(4-oxo-3,4-diidroquinazolin-2-il)carbonil] amino } metil)-fenil] óxi} acético,Acido 5 - {[3 -( {[(4-oxo-3,4-diidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)-fenil]óxi}pentanóico,Ácido 5-({3-[({ [6-(metilóxi)-4-óxi-diidroquinazolin-2-il] carbonil} -amino)metil] fenil} óxi)pentanóico,Ácido 4- {[3 -( {[(4-oxo-3,4-diidroquinazolin-2-il)carbonil] amino} metil)-fenil] óxi} butanóico,N- [(2- {[(5 -metilisoxazol-3 -il)metil] óxi} piridin-4-il)metil] -4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida, eN- [(2- {[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil] óxi} piridin-4-il)metil] --4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida são excluídos,ou um sal deste.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que A é um grupo pirrolila opcionalmente tendo substituinte(s),um grupo imidazolila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupopirazolila opcionalmente tendo substituinte(s), um grupo triazolilaopcionalmente tendo substituinte(s), um grupo tetrazolila opcionalmentetendo substituinte(s) ou um grupo representado pela fórmula -C(O)NHOH, ouum sal deste.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que Y é um espaçador tendo de 2 a 7 átomos e opcionalmentetendo substituinte(s), ou um sal deste.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o grupo representado pela fórmula<formula>formula see original document page 286</formula>é um grupo representado pela fórmula<formula>formula see original document page 286</formula>em queR3a e R4a são cada um(i) um átomo de hidrogênio,(ii) um átomo de halogênio,(iii) um grupo ciano,(iv) um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s),(v) um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s), ou(vi) um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s),um grupo representado pela fórmula<formula>formula see original document page 286</formula>em queR5a e R6a são cada um(i) um átomo de hidrogênio,(ii) um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s),(iii) um grupo ciano,(iv) um átomo de halogênio,(v) um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s), ou(vi) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membros quecontém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionados deum átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ouum grupo representado pela fórmula<formula>formula see original document page 287</formula>em queR8a é(i) um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s), ou(ii) um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s),ou um sal deste.
5. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado dogrupo que consiste dos seguintes, ou um sal destes:-4-OXO-5 -fenil-N- { 3 - [2-( 1H-1,2,4-triazol-3 -ilóxi)etóxi]benzil} --3,4-diidro-tieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida,-5 -(2-fluorofenil)-4-oxo-N- {3 -[2-( IH-1,2,4-triazol-3 -ilóxi)etóxi]benzil}-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida,-5-(2-clorofenil)-4-oxo-N-{3-[2-(lH-l,2,4-triazol-3-ilóxi)etóxi]benzil}-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida,-5-(3-fluorofenil)-4-oxo-N-{3-[2-(lH-l,2,4-triazol-3-ilóxi)etóxi]benzil}-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida,-5 -(3 -metilfenil)-4-oxo-N- {3-[2-(1Η-1,2,4-triazol-3 -ilóxi)etóxi]benzil}-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida,-5 -(3 -fluorofenil)-4-oxo-N- [(3 - {[3 -(1H-1,2,4-triazol-3 -ilóxi)propil]óxi}-fenil)metil]-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida, eilóxi)propil]óxi}-fenil)metil]-3,4-diidrotieno[2,3-d]pirimidino-2-carboxamida.
6. Pró-droga de um composto, caracterizada pelo fato de que érepresentada pela fórmula<formula>formula see original document page 288</formula>em queA é um grupo de ligação de zinco;X é CZ em que Z é um átomo de hidrogênio ou um átomo dehalogênio, ou N;Y é um espaçador tendo de 2 a 10 átomos e opcionalmentetendo substituinte(s); eum grupo representado pela fórmula<formula>formula see original document page 288</formula>e um grupo representado pela formula<formula>formula see original document page 288</formula>em queR1, R2, R3 e R4 são cada um(i) um átomo de hidrogênio,(ii) um átomo de halogênio,(iii) um grupo ciano,(iv) um grupo hidróxi,(v) um grupo nitro,(vi) um grupo carboxila,(vii) um grupo alcoxicarbonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(viii) um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s),(ix) um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s),(x) um grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s),(xi) um grupo alquinila opcionalmente tendo substituinte(s),(xii) um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s),(xiii) um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s),(xiv) um grupo aralquilóxi opcionalmente tendosubstituinte(s),(xv) um grupo arilóxi opcionalmente tendo substituinte(s),(xvi) um grupo tiol,(xvii) um grupo alquiltio opcionalmente tendo substituinte(s),(xviii) um grupo aralquiltio opcionalmente tendosubstituinte(s),(xix) um grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre,(xx) um grupo mono ou di-alquilcarbamoil-tio,(xxi) um grupo alquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxii) um grupo arilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxiii) um grupo aralquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),substituinte(s),(xxv) um grupo mono ou di-alquilamino-tiocarbonilóxi,(xxvi) um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ou(xxvii) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio,um grupo representado pela fórmula<formula>formula see original document page 290</formula>em queR5 e R6 são cada um(i) um átomo de hidrogênio,(ii) um átomo de halogênio,(iii) um grupo ciano,(iv) um grupo hidróxi,(v) um grupo nitro,(vi) um grupo carboxila,(vii) um grupo alcoxicarbonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(viii) um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s),(ix) um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s),(x) um grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s),(xi) um grupo alquinila opcionalmente tendo substituinte(s),(xii) um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s),(xiii) um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s),(xiv) um grupo aralquilóxi opcionalmente tendosubstituinte(s),(xv) um grupo arilóxi opcionalmente tendo substituinte(s),(xvi) um grupo tiol,(xvii) um grupo alquiltio opcionalmente tendo substituinte(s),(xviii) um grupo aralquiltio opcionalmente tendosubstituinte(s),(xix) um grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre,(xx) um grupo mono ou di-alquilcarbamoil-tio,(xxi) um grupo alquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxii) um grupo arilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxiii) um grupo aralquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxiv) um grupo carbamoíla opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxv) um grupo mono ou di-alquilamino-tiocarbonilóxi,(xxvi) um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ou(xxvii) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ouum grupo representado pela fórmula<formula>formula see original document page 292</formula>em queR7 e R8 são cada umi) um átomo de hidrogênio,ii) um átomo de halogênio,iii) um grupo ciano,iv) um grupo hidróxi,v) um grupo nitro,vi) um grupo carboxila,vii) um grupo alcoxicarbonila opcionalmente tendosubstituinte(s),viii) um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s),ix) um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s),x) um grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s),xi) um grupo alquinila opcionalmente tendo substituinte(s),xii) um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s),xiii) um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s),xiv) um grupo aralquilóxi opcionalmente tendosubstituinte(s),xv) um grupo arilóxi opcionalmente tendo substituinte(s),xvi) um grupo tiol,xvii) um grupo alquiltio opcionalmente tendo substituinte(s),(xviii) um grupo aralquiltio opcionalmente tendosubstituinte(s),(xix) um grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre,(xx) um grupo mono ou di-alquilcarbamoil-tio,(xxi) um grupo alquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxii) um grupo arilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxiii) um grupo aralquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxiv) um grupo carbamoíla opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxv) um grupo mono ou di-alquilamino-tiocarbonilóxi,(xxvi) um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ou(xxvii) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio,contanto queAcido{[3 -({[(4-OXO-3,4-diidroquinazolin-2-il)carbonil] amino } metil)-fenil] óxi} acético,Acido 5 - {[3 -({[(4-oxo-3,4-diidroquinazolin-2-il)carbonil] amino } metil)-fenil] óxi} pentanóico,Acido 5-({3-[({ [6-(metilóxi)-4-óxi-diidroquinazolin-2-il]carbonil} -amino)metil] fenil} óxi)pentanóico,Acido 4- {[3 -( {[(4-oxo-3,4-diidroquinazolin-2-il)carbonil] amino } metil)-fenil] óxi} butanóico,N- [(2- {[(5 -metilisoxazol-3 -il)metil] óxi} piridin-4-il)metil] -A-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida, eN-[(2-{[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil]óxi}piridin-4-il)metil]--4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida são excluídos,ou um sal deste.
7. Agente farmacêutico, caracterizado pelo fato de quecompreende um composto representado pela fórmula<formula>formula see original document page 294</formula>em queA é um grupo de ligação de zinco;X é CZ em que Z é um átomo de hidrogênio ou um átomo dehalogênio, ou N;Y é um espaçador tendo de 2 a 10 átomos e opcionalmentetendo substituinte(s); eum grupo representado pela fórmula<formula>formula see original document page 294</formula>e um grupo representado pela formula<formula>formula see original document page 294</formula>em queR1, R2, R3 e R4 são cada um(i) um átomo de hidrogênio,(ii) um átomo de halogênio,(iii) um grupo ciano,(iv) um grupo hidróxi,(v) um grupo nitro,(vi) um grupo carboxila,(vii) um grupo alcoxicarbonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(viii) um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s),(ix) um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s),(x) um grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s),(xi) um grupo alquinila opcionalmente tendo substituinte(s),(xii) um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s),(xiii) um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s),(xiv) um grupo aralquilóxi opcionalmente tendosubstituinte(s),(xv) um grupo arilóxi opcionalmente tendo substituinte(s),(xvi) um grupo tiol,(xvii) um grupo alquiltio opcionalmente tendo substituinte(s),(xviii) um grupo aralquiltio opcionalmente tendosubstituinte(s),(xix) um grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre,(xx) um grupo mono ou di-alquilcarbamoil-tio,(xxi) um grupo alquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxii) um grupo arilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxiii) um grupo aralquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxiv) um grupo carbamoíla opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxv) um grupo mono ou di-alquilamino-tiocarbonilóxi,(xxvi) um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ou(xxvii) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio,um grupo representado pela fórmula(i) um átomo de hidrogênio,(ii) um átomo de halogênio,(iii) um grupo ciano,(iv) um grupo hidróxi,(v) um grupo nitro,(vi) um grupo carboxila,(vii) um grupo alcoxicarbonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(viii) um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s),(ix) um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s),(x) um grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s),(xi) um grupo alquinila opcionalmente tendo substituinte(s),(xii) um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s),(xiii) um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s),(xiv) um grupo aralquilóxi opcionalmente tendosubstituinte(s),(xv) um grupo arilóxi opcionalmente tendo substituinte(s),(xvi) um grupo tiol,(xvii) um grupo alquiltio opcionalmente tendo substituinte(s),(xviii) um grupo aralquiltio opcionalmente tendosubstituinte(s),(xix) um grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre,(xx) um grupo mono ou di-alquilcarbamoil-tio,(xxi) um grupo alquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxii) um grupo arilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxiii) um grupo aralquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxiv) um grupo carbamoíla opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxv) um grupo mono ou di-alquilamino-tiocarbonilóxi,(xxvi) um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ou(xxvii) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ouum grupo representado pela fórmula<formula>formula see original document page 298</formula>em queR7 e R8 são cada um(i) um átomo de hidrogênio,(ii) um átomo de halogênio,(iii) um grupo ciano,(iv) um grupo hidróxi,(v) um grupo nitro,(vi) um grupo carboxila,(vii) um grupo alcoxicarbonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(viii) um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s),(ix) um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s),(x) um grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s),(xi) um grupo alquinila opcionalmente tendo substituinte(s),(xii) um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s),(xiii) um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s),(xiv) um grupo aralquilóxi opcionalmente tendosubstituinte(s),(xv) um grupo arilóxi opcionalmente tendo substituinte(s),(xvi) um grupo tiol,(xvii) um grupo alquiltio opcionalmente tendo substituinte(s),(xviii) um grupo aralquiltio opcionalmente tendosubstituinte(s),(xix) um grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre,(xx) um grupo mono ou di-alquilcarbamoil-tio,(xxi) um grupo alquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxii) um grupo arilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxiii) um grupo aralquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxiv) um grupo carbamoíla opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxv) um grupo mono ou di-alquilamino-tiocarbonilóxi,(xxvi) um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ou(xxvii) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio,contanto queÁcido {[3-({ [(4-oxo-3,4-diidroquinazolin-2-il)carbonil] amino} metil)-fenil] óxi} acético,Ácido 5 - {[3-({ [(4-OXO-3,4-diidroquinazolin-2-il)carbonil] amino } metil)-fenil] óxi} pentanóico,Ácido 5-( {3 - [({[6-(metilóxi)-4-óxi-diidroquinazolin-2-il] carbonil} -amino)metil] fenil} óxi)pentanóico,Acido 4- {[3 -({[(4-OXO-3,4-diidroquinazolin-2-il)carbonil] amino }metil)-fenil] óxi jbutanóico,N- [(2- {[(5 -metilisoxazol-3 -il)metil] óxi} piridin-4-il)metil] -4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida, eN- [(2- {[(3,5 -dimetilisoxazol-4-il)metil] óxi} piridin-4-il)metil] --4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida são excluídos,ou um sal destes, ou uma pró-droga destes.
8. Agente farmacêutico de acordo com a reivindicação 7,caracterizado pelo fato de que é um inibidor de metaloproteinase de matriz.
9. Agente farmacêutico de acordo com a reivindicação 8,caracterizado pelo fato de que a metaloproteinase de matriz é umametaloproteinase de matriz-13 (MMP-13).
10. Agente farmacêutico de acordo com a reivindicação 7,caracterizado pelo fato de que é um agente para a profilaxia ou tratamento deosteoartrite ou artrite reumatóide.
11. Método para inibir uma metaloproteinase de matriz,caracterizado pelo fato de que compreende administrar, a um mamífero, umaquantidade eficaz de um composto representado pela fórmula<formula>formula see original document page 300</formula>em queA é um grupo de ligação de zinco;X é CZ em que Z é um átomo de hidrogênio ou um átomo dehalogênio, ou N;Y é um espaçador tendo de 2 a 10 átomos e opcionalmentetendo substituinte(s); eum grupo representado pela fórmula<formula>formula see original document page 301</formula>em queR1, R2, R3 e R4 são cada um(i) um átomo de hidrogênio,(ii) um átomo de halogênio,(iii) um grupo ciano,(iv) um grupo hidróxi,(v) um grupo nitro,(vi) um grupo carboxila,(vii) um grupo alcoxicarbonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(viii) um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s),(ix) um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s),(x) um grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s),(xi) um grupo alquinila opcionalmente tendo substituinte(s),(xii) um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s),(xiii) um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s),(xiv) um grupo aralquilóxi opcionalmente tendosubstituinte(s),(xv) um grupo arilóxi opcionalmente tendo substituinte(s),(xvi) um grupo tiol,(xvii) um grupo alquiltio opcionalmente tendo substituinte(s),(xviii) um grupo aralquiltio opcionalmente tendosubstituinte(s),(xix) um grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre,(xx) um grupo mono ou di-alquilcarbamoil-tio,substituinte(s),(xxi) um grupo alquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxii) um grupo arilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxiii) um grupo aralquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxiv) um grupo carbamoíla opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxv) um grupo mono ou di-alquilamino-tiocarbonilóxi,(xxvi) um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ou(xxvii) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio,um grupo representado pela fórmula<formula>formula see original document page 302</formula>em queR5 e R6 sao cada um(i) um atomo de hidrogenio,(ii) um atomo de halagenio,(iii) um grupo ciano,(iv) um grupo hidroxi,(x) um grupo nitro,(vi) um grupo carboxila,(vii) um grupo alcoxicarbonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(viii) um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s),(ix) um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s),(x) um grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s),(xi) um grupo alquinila opcionalmente tendo substituinte(s),(xii) um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s),(xiii) um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s),(xiv) um grupo aralquilóxi opcionalmente tendosubstituinte(s),(xv) um grupo arilóxi opcionalmente tendo substituinte(s),(xvi) um grupo tiol,(xvii) um grupo alquiltio opcionalmente tendo substituinte(s),(xviii) um grupo aralquiltio opcionalmente tendosubstituinte(s),(xix) um grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre,(xx) um grupo mono ou di-alquilcarbamoil-tio,(xxi) um grupo alquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxii) um grupo arilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxiii) um grupo aralquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxiv) um grupo carbamoíla opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxv) um grupo mono ou di-alquilamino-tiocarbonilóxi,(xxvi) um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ou(xxvii) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ouum grupo representado pela fórmula<formula>formula see original document page 304</formula>em queR7 e R8 são cada um(i) um átomo de hidrogênio,(ii) um átomo de halogênio,(iii) um grupo ciano,(iv) um grupo hidróxi,(v) um grupo nitro,(vi) um grupo carboxila,(vii) um grupo alcoxicarbonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(viii) um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s),(ix) um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s),(x) um grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s),(xi) um grupo alquinila opcionalmente tendo substituinte(s),(xii) um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s),(xiii) um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s),(xiv) um grupo aralquilóxi opcionalmente tendosubstituinte(s),(xv) um grupo arilóxi opcionalmente tendo substituinte(s),(xvi) um grupo tiol,(xvii) um grupo alquiltio opcionalmente tendo substituinte(s),(xviii) um grupo aralquiltio opcionalmente tendosubstituinte(s),(xix) um grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre,(xx) um grupo mono ou di-alquilcarbamoil-tio,(xxi) um grupo alquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxii) um grupo arilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxiii) um grupo aralquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxiv) um grupo carbamoíla opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxv) um grupo mono ou di-alquilamino-tiocarbonilóxi,(xxvi) um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ou(xxvii) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio,contanto queAcido {[3 -( {[(4-OXO-3,4-diidroquinazolin-2-il)carbonil] amino } metil)-fenil] óxi} acético,Ácido 5 - {[3 -( {[(4-oxo-3,4-diidroquinazolin-2-il)carbonil]amino} metil)-fenil] óxi} pentanóico,Ácido 5 -( { 3 - [( {[6-(metilóxi)-4-óxi-diidroquinazolin-2-il] carbonil} -amino)metil] fenil} óxi)pentanóico,Ácido-4- {[3 -({[(4-oxo-3,4-diidroquinazolin-2-il)carbonil] amino } metil)-fenil] óxi} butanóico,N-[(2-{[(5-metilisoxazol-3-il)metil]óxi}piridin-4-il)metil]-4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida, eN-[(2-{[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil]óxi}piridin-4-il)metil]--4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida são excluídos,ou um sal destes, ou uma pró-droga destes.
12.Uso de um composto representado pela formula<formula>formula see original document page 306</formula>em queA é um grupo de ligação de zinco;X é CZ em que Z é um átomo de hidrogênio ou um átomo dehalogênio, ou N;Y é um espaçador tendo de 2 a 10 átomos e opcionalmentetendo substituinte(s); eum grupo representado pela fórmula<formula>formula see original document page 306</formula>é um grupo representado pela fórmula<formula>formula see original document page 307</formula>em queR15 R2, R3 e R4 são cada umi) um átomo de hidrogênio,ii) um átomo de halogênio,iii) um grupo ciano,iv) um grupo hidróxi,v) um grupo nitro,vi) um grupo carboxila,vii) um grupo alcoxicarbonila opcionalmente tendoviii) um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s),ix) um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s),x) um grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s),xi) um grupo alquinila opcionalmente tendo substituinte(s),xii) um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s),xiii) um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s),xiv) um grupo aralquilóxi opcionalmente tendosubstituinte(s),xv) um grupo arilóxi opcionalmente tendo substituinte(s),xvi) um grupo tiol,xvii) um grupo alquiltio opcionalmente tendo substituinte(s),(xviii) um grupo aralquiltio opcionalmente tendosubstituinte(s),(xix) um grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre,(xx) um grupo mono ou di-alquilcarbamoil-tio,(xxi) um grupo alquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxii) um grupo arilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxiii) um grupo aralquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxiv) um grupo carbamoíla opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxv) um grupo mono ou di-alquilamino-tiocarbonilóxi,(xxvi) um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ou(xxvii) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio,um grupo representado pela fórmula<formula>formula see original document page 308</formula>em queR5 e R6 são cada um(i) um átomo de hidrogênio,(ii) um átomo de halogênio,(iii) um grupo ciano,(iv) um grupo hidróxi,(v) um grupo nitro,(vi) um grupo carboxila,(vii) um grupo alcoxicarbonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(viii) um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s),(ix) um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s),(x) um grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s),(xi) um grupo alquinila opcionalmente tendo substituinte(s),(xii) um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s),(xiii) um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s),(xiv) um grupo aralquilóxi opcionalmente tendosubstituinte(s),(xv) um grupo arilóxi opcionalmente tendo substituinte(s),(xvi) um grupo tiol,(xvii) um grupo alquiltio opcionalmente tendo substituinte(s),(xviii) um grupo aralquiltio opcionalmente tendosubstituinte(s),(xix) um grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre,(xx) um grupo mono ou di-alquilcarbamoil-tio,(xxi) um grupo alquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxii) um grupo arilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxiii) um grupo aralquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxiv) um grupo carbamoíla opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxv) um grupo mono ou di-alquilamino-tiocarbonilóxi,(xxvi) um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ou(xxvii) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ouum grupo representado pela fórmula<formula>formula see original document page 310</formula>em queR7 e R8 são cada um(i) um átomo de hidrogênio,(ii) um átomo de halogênio,(iii) um grupo ciano,(iv) um grupo hidróxi,(v) um grupo nitro,(vi) um grupo carboxila,(vii) um grupo alcoxicarbonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(viii) um grupo amino opcionalmente tendo substituinte(s),(ix) um grupo alquila opcionalmente tendo substituinte(s),(x) um grupo alquenila opcionalmente tendo substituinte(s),(xi) um grupo alquinila opcionalmente tendo substituinte(s),(xii) um grupo arila opcionalmente tendo substituinte(s),(xiii) um grupo alcóxi opcionalmente tendo substituinte(s),(xiv) um grupo aralquilóxi opcionalmente tendosubstituinte(s),(xv) um grupo arilóxi opcionalmente tendo substituinte(s),(xvi) um grupo tiol,(xvii) um grupo alquiltio opcionalmente tendo substituinte(s),(xviii) um grupo aralquiltio opcionalmente tendosubstituinte(s),(xix) um grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre,(xx) um grupo mono ou di-alquilcarbamoil-tio,(xxi) um grupo alquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxii) um grupo arilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxiii) um grupo aralquilsulfonila opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxiv) um grupo carbamoíla opcionalmente tendosubstituinte(s),(xxv) um grupo mono ou di-alquilamino-tiocarbonilóxi,(xxvi) um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, ou(xxvii) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membrosque contém, além de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos selecionadosde um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio,contanto queAcido {[3 -( {[(4-OXO-3,4-diidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)-fenil]óxi}acético,Ácido 5 - {[3 -( {[(4-OXO-3,4-diidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)-fenil]óxi}pentanóico,Acido 5-({3-[({[6-(metilóxi)-4-óxi-diidroquinazolin-2-il]carbonil} -amino)metil]fenil}óxi)pentanóico,Acido 4- {[3 -({[(4-OXO-3,4-diidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)-fenil]óxi} butanóico,N-[(2-{[(5 -metilisoxazol-3 -il)metil] óxi} piridin-4-il)metil] -4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida, eN-[(2- {[(3,5 -dimetilisoxazol-4-il)metil]óxi} piridin-4-il)metil] -4-oxo-3,4-diidroquinazolino-2-carboxamida são excluídos,ou um sal destes, ou uma pró-droga destes, caracterizado pelofato de ser para a produção de um inibidor de metaloproteinase de matriz.
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