BRPI0618042A2 - usos de uma rapamicina e de uma herceptina, produto, pacote farmacêutico, e, composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

<B>USOS DE UMA RAPAMICINA E DE UMA HERCEPTINA, PRODUTO, PACOTE FARMACêUTICO, E, COMPOSIçãO FARMACêUTICA<D> é provida uma combinação de tensirolimus e herceptina no tratamento do câncer, é provida uma combinação de tensirolimus e HKI-272, E também provida uma combinação de herceptina e HKI-272, São descritos regimes e kits para tratamento de câncer da mama metastático, contendo herceptina, tensirolimus e/ou HKI-272, opcionalmente em combinação com outros agentes antineoplásicos ou moduladores imunes.

Description

"USOS DE UMA RAPAMICINA E DE UMA HERCEPTINA, PRODUTO,PACOTE FARMACÊUTICO, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA"FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Esta invenção refere-se ao uso de combinações de herceptinacom um inibidor de mTOR e/ou HKI-272, para o tratamento de neoplasmasassociados com a superexpressão ou amplificação de HER2.

CCI-779 é rapamicina 42-éster com ácido 3-hidróxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropiônico, um éster de rapamicina que temdemonstrado significativos efeitos inibitórios sobre o crescimento de tumorem modelos tanto in vitro como in vivo, Este composto é agora conhecidogenericamente sob o nome tensirolimus, A preparação e uso de hidroxiésteresde rapamicina, incluindo tensirolimus, são descritos nas Patentes U.S. Nos,5.362.718 e 6.277.983.

O tensirolimus exibe propriedades citostáticas, o oposto acitotóxicas, e pode retardar o tempo para progressão de tumores ou tempopara recorrência de tumores, O tensirolimus é considerado ter um mecanismode ação que é similar àquele do sirolimus, O tensirolimus liga-se a e formaum complexo com a proteína citoplásmica FKBP, que inibe uma enzima,mTOR (alvo mamário da rapamicina, também conhecida como proteínaassociada com rapamicina-FKBP12 [FRAP]). A inibição da atividade dequinase de mTOR inibe uma variedade de trajetos de transdução de sinal,incluindo proliferação celular estimulada pela citocina, translação de mRNAspara diversas proteínas chave que regulam a fase Gl do ciclo celular, etranscrição induzida por IL-2, resultando na inibição da progressão do ciclocelular de Gl para S, O mecanismo de ação do tensirolimus, que resulta nobloco de fase Gl-S5 é novo para um medicamento anticâncer.

O câncer de mama metastático (MBC) é essencialmenteincurável com terapia padrão e os pacientes com MBC têm umasobrevivência média de cerca de 2 anos após documentação da metástase,Como conseqüência, os objetivos de tratamento são para melhorar ossintomas do paciente, enquanto tentando manter (ou melhorar, em certoscasos), a qualidade de vida, Prolongar a sobrevivência permanece um claroobjetivo, particularmente em câncer de mama, que tem superexpressão ouamplificação do oncogene her-2.

Herceptin® (Trastuzumab) é um anticorpo monoclonalterapêutico aprovado pela FDA para câncer de mama metastáticosuperexpressando a proteína HER2, Um anticorpo monoclonal de murino foidescrito [vide, Patente U.S. No. 5.705.151], A molécula MAb4D5 de murino.descrita naquele documento, foi humanizada em uma tentativa de melhorarsua eficácia clínica, reduzindo a imunogenicidade e permitindo que suporte asfunções do efetor humaNo. WO 92/22563, Documentos posterioresdescrevem o desenvolvimento de uma formulação liofilizada, compreendendoanticorpo humanizado de comprimento total huMAb4D5-8, descrito no WO92/22653, A herceptina é atualmente aprovada pela FDA para o tratamento decâncer de mama metastático HER2, (1) como um único agente apóstratamento anterior do câncer de mama metastático com um ou mais regimesquimioterapêuticos e (2) em combinação com paclitaxel, em tais pacientessem quimioterapia anterior para seu câncer de mama metastático. Além disso,há evidência de que a adição de herceptina no adjuvante taxano ouquimioterapia neoadjuvante melhora pacientes com câncer de mama deestágio prematuro.

HKI-272, (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinil metóxi) anilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(metilamino)-2-butenamida, foi descrito comoum candidato de medicamento anticâncer promissor, para o tratamento decânceres de mama e outros cânceres dependentes de HER-2. Em razão detambém inibir a EGFR quinase com potência similar, o HKI-272 pode ser útilpara tratar tumores que superexpressam tanto HER-2 como EGFR e é maiseficaz do que um antagonista de EGFR ou HER-2 específico, S, K, Rabindranet ai, "Antitumor Activity of HKI-272, an Orally Active, Irreversible Inhibitorof the HER-2 Tyrosine Kinase", Câncer Research 64, 3958-3965, June 1,2004, Vide Patente U.S. No. 6.288.082; Patente U.S. No. 6.297.258.

O que é necessário é uma terapia antineoplásica aperfeiçoada.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A Fig. 1 é uma plotagem de contorno tridimensional com oplano a 0% representando interação aditiva e picos e vales representandoáreas de sinergia ou antagonismo, respectivamente, entre a herceptina e HKI-272 de células BT474 [HER-2+(amplificado); ATCC HTB-20].

A Fig. 2 é uma plotagem de contorno tridimensional com oplano a 0% representando interação aditiva, e picos e vales representandoáreas de sinergia ou antagonismo entre a herceptina e HKI-272 de célulasMCF-7 [HER-2; EGFR-; adenocarcinoma; ATCC HTB22].

A Fig. 3 é uma plotagem de contorno tridimensional com oplano a 0% representando interação aditiva, e picos e vales representandoáreas de sinergia ou antagonismo entre a herceptina e HKI-272 em célulasMDA-MB-361 [HER-2+ (não amplificado); adenocarcinoma; ATCC HTB27].

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Esta invenção provê o uso de combinações compreendendoherceptina, um inibidor de mTOR e/ou HKI-272, no tratamento deneoplasmas, Assim, a invenção fornece o uso combinado de uma herceptinacom um inibidor de mTOR, o uso combinado de herceptina com uma HKI-272, o uso combinado de um inibidor de mTOR com HKI-272 ou o usocombinado de uma herceptina com inibidor de mTOR e uma HKI-272, Ainvenção fornece ainda produtos contendo uma herceptina em combinaçãocom um inibidor de mTOR e/ou HKI-272, formulados para uso simultâneo,separado ou seqüencial no tratamento de neoplasmas em um mamífero, Ainvenção é também útil como uma terapia adjuvante e/ou neoadjuvante deestágios prematuros de câncer de mama, A seguinte descrição detalhadailustra tensirolimus, Entretanto, outros inibidores de mTOR podem substituirtensirolimus nos métodos, combinações e produtos descritos aqui.

Estes métodos, combinações e produtos são úteis notratamento de uma variedade de neoplasmas associados com a superexpressãoou amplificação de HER-2, incluindo, por exemplo, cânceres do pulmão,incluindo carcinoma bronquioalveolar e câncer do pulmão de célulaspequenas, cânceres de mama, cânceres da próstata, mieloma, câncer de cabeçae pescoço ou carcinoma de célula transicional; carcinoma neuroendócrino decélula pequena e de célula grande da colo uterina,

Em uma forma de realização, a combinação de tensirolimus eherceptina é particularmente bem adequada para tratamento de câncer demama metastático, Em outra forma de realização, a combinação de herceptinae o inibidor de mTOR e/ou uma HKI-272 é bem adequada para tratamento da mama, rins, bexiga, boca, laringe, esôfago, estômago, cólon, ovário e pulmão)e doença policística dos rins.

Como aqui usado, a expressão inibidor de mTOR significa umcomposto ou ligando ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que inibe areplicação celular pelo bloqueio da progressão do ciclo celular de Gl para S,A expressão inclui o composto tricíclico neutro rapamicina (sirolimus) eoutros compostos de rapamicina, incluindo, p, ex., derivados de rapamicina,análogos de rapamicina, outros compostos macrolídeos que inibem aatividade de mTOR e todos os compostos incluídos dentro da definiçãoabaixo do termo "uma rapamicina", Estes incluem compostos com umasimilaridade estrutural para "uma rapamicina", p, ex., compostos com umaestrutura macrocíclica similar, que foram modificados para aumentar obenefício terapêutico, FK-506 pode também ser usado no método dainvenção.

Como aqui usado, a expressão uma rapamicina define umaclasse de compostos imunossupressivos, que contém o núcleo básico darapamicina, como mostrado abaixo.

As rapamicinas desta invenção incluem compostos que sãoquímica ou biologicamente modificados como derivados do núcleo darapamicina, enquanto ainda retendo propriedades imunossupressoras,Portanto, a expressão uma rapamicina inclui rapamicina e ésteres, éteres,carbamatos, oximas, hidrazonas e hidroxilaminas da rapamicina, bem comorapamicinas em que grupos funcionais do núcleo da rapamicina, bem comorapamicinas em que os grupos funcionais do núcleo da rapamicina forammodificados, por exemplo, através de redução ou oxidação, Tambémincluídos na expressão uma rapamicina estão sais farmaceuticamenteaceitáveis de rapamicinas. A expressão uma rapamicina também inclui ésteres e éteres-42 e/ou 31 de rapamicina, como descrito nas seguintes patentes, que são todaspor este meio incorporadas por referência: alquil ésteres (Patente U.S. No.4.316.885); aminoalquil ésteres (Patente U.S. No. 4.650.803); ésteresfluorados (Patente U.S. No. 5.100.883); ésteres de amida (Patente U.S. No.5.118.677); ésteres de carbamato (Patente U.S. No. 5.118.678); ésteres desilila (Patente U.S. No. 5.120.842); aminodiésteres (Patente U.S. No.5.162.333); sulfonato e sulfato ésteres (Patente U.S. No. 5.177.203); ésteres(Patente U.S. No. 5.221.670); alcoxiésteres (Patente U.S. No. 5.233.036); O-aril, -alquil, -alquenil, e -alquinil éteres (Patente U.S. No. 5.258.389);carbonato ésteres (Patente U.S. No. 5.260.300); arilcarbonil e alcoxicarbonilcarbamatos (Patente U.S. No. 5.262.423); carbamatos (Patente U.S. No.5.302.584); hidroxiésteres (Patente U.S. No. 5.362.718); ésteres impedidosésteres (Patente U.S. No. 5.385.908); ésteres heterocíclicos (Patente U.S. No.5.385.909); ésteres gem-dissubstituídos (Patente U.S. No. 5.385.910); ésteresamino alcanóicos (Patente U.S. No. 5.389.639); ésteres de fosforilcarbamato(Patente U.S. No. 5.391.730); ésteres de carbamato (Patente U.S. No.5.411.967); ésteres de carbamato (Patente U.S. No. 5.434.260); amidinocarbamato ésteres (Patente U.S. No. 5.463.048); ésteres de carbamato (PatenteU.S. No. 5.480.988); ésteres de carbamato (Patente U.S. No. 5.480.989);ésteres de carbamato (Patente U.S. No. 5.489.680); ésteres de N-óxidoimpedidos (Patente U.S. No. 5.491.231); ésteres de biotina (Patente U.S. No.5.504.091); O-alquil éteres (Patente U.S. No. 5.665.772); e PEG ésteres derapamicina (Patente U.S. No. 5.780.462). A preparação destes ésteres e éteresé descrita nas patentes listadas acima.

Ainda incluídos dentro da definição do termo umarapamicina estão 27-ésteres e éteres de rapamicina, que são descritos naPatente U.S. No. 5.256.790. Também descritos são as C-27 cetonarapamicinas, que são reduzidas no correspondente álcool, que é, por sua vez,convertido no correspondente éster ou éter. A preparação destes ésteres eéteres é descrita na patente listada acima, Também incluídas estão as oximas,hidrazonas e hidroxilaminas de rapamicina, incluídas nas Patentes U.S. Nos,5.373.014, 5.378.836, 5.023.264, e 5.563.145. A preparação destas oximas,hidrazonas e hidroxilaminas é descrita nas patentes acima listadas, Apreparação de 42-oxo-rapamicina é descrita em 5.023.263.

Como aqui usado, o termo CCI-779 significa rapamicina 42-éster com ácido 3-hidróxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropiônico (tensirolimus) eengloba pró-medicamentos, derivados, sais farmaceuticamente aceitáveis ouseus análogos.

deoxorrapamicina, 16-pent-2-inilóxi-32-deoxorrapamicina, 16-pent-2-ililóxi-32(S)-diiidro-rapamicina, 16-pent-2-ililóxi-32(S)-diidro-40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina, 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina, rapamicina 42-éster com ácido3-hidróxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropropiônico (CCI-779). 40-[3-hidróxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropanoato]-rapamicina, ou um seu salfarmaceuticamente aceitável, como descrito na Patente U.S. No. 5.362.718,ABT578, ou 40-(tetrazolil)-rapamicina, 40-epi-(tetrazolil)-rapamicina, p. ex.,como descrito na Publicação de Patente Internacional No. WO 99/15530, ouanálogos de rapamicina como descrito na Publicação de Patente InternacionalNo. WO 98/02441 e WO 01/14387, p. ex., AP23573, Em outra forma derealização, o composto é Certican™ (everolimus, 2-0-(2-hidróxi)etilrapamicina, Novartis, Patente U.S. No. 5.665.772).

ou um seu derivado ou sal farmaceuticamente aceitável, Derivados adequadospodem incluir, p, ex., um éster, éter ou carbamato, A estrutura de núcleo,HKI-272,tem o nome químico (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetóxi)anilino]-3-ciano-7-etóxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida.

Exemplos de uma rapamicina incluem, p, ex., rapamicina, 32-Como aqui usado, "uma HKI-272" refere-se a um compostotendo o seguinte núcleo,

<formula>formula see original document page 8</formula>Em uma forma de realização, a invenção também provê o usode 3-ciano quinolinas substituídas, tendo a estrutura

<formula>formula see original document page 9</formula>

em que

R1 é halogênio;

R2 é piridinila, tiofeNo. pirimidina, tiazol ou fenilaopcionalmente substituída com até três substituintes;

R3 é -O- ou -S-;

R4 é metila ou CH2CH2OCH3;

R5 é etila ou metila; e

η é O ou 1.

Estes compostos, dos quais HKI-272 é uma espécie, sãocaracterizados pela capacidade de atuarem como potentes inibidores de HER-2, Vide, p. ex., Patente U.S. No. 6.288.082 e Patente U.S. No. 6.297.258.Estes compostos e sua preparação são descritos em detalhe na Pedido dePatente Publicado No. 2005/0059678. Por conveniência, HKI-272 é usado portoda esta especificação. Entretanto, deve ser entendido que o composto daestrutura fornecida acima pode substituir HKI-272 nas combinações com uminibidor de mTOR e/ou herceptina, que são descritos em detalhe abaixo.

O seguinte procedimento de teste farmacológico padrão podeser usado para determinar se um composto é um inibidor de mTOR, comodefinido aqui. O tratamento das células estimuladas pelo fator de crescimentocom um inibidor de mTOR como rapamicina bloqueia completamente afosforilação da serina 389, como evidenciado por Western blot e como talconstitui um bom ensaio para a inibição de mTOR. Assim, lisados de célulasinteiras das células estimuladas por um fator de crescimento (p, ex., IGF1) emcultura, na presença de um inibidor de mTOR deve deixar de mostrar umafaixa em um gel de acrilamida, capaz de ser rotulada com um anticorpoespecífico para serina 389 de p70s6K.

Prefere-se que o inibidor de mTOR usado nas combinaçõesantineoplásicas desta invenção seja uma rapamicina e, mais preferido, que oinibidor de mTOR seja rapamicina, tensirolimus ou 42-0-(2-hidróxi)etilrapamicina, A preparação de 42-0-(2-hidróxi)etil rapamicina é descrita naPatente U.S. No. 5.665.772.

A preparação de tensirolimus é descrita na Patente U.S. No.5.362.718, Uma síntese regioespecífica do tensirolimus é descrita na PatenteU.S. No. 6.277.983, que é por este meio incorporada por referência, Aindaoutro método regioespecífico para síntese de tensirolimus é descrito naPublicação de Patente US No. 2005-0033046-A1, publicada em 10 defevereiro de 2005 (Pedido No. 10/903.062, depositado em 30 de julho de2004) e sua contraparte, Pedido de Patente Internacional No. WO2005/016935, publicado em 7 de abril de 2005.

A herceptina, e métodos de produzir e formulá-la, foramdescritos, Vide, p, ex., Patente U.S. No. 6.821.515; Patente U.S. No.6.399.063 e Patente U.S. No. 6.387.371. A herceptina é disponívelcomercialmente na Genentech. Como aqui usado, a expressão "umaherceptina" inclui trastuzumab e formas alteradas e derivados de trastuzumab.A expressão "uma herceptina" inclui agentes que alvejam o mesmo epítopodo receptor Her-2,como alvejado por trastuzumab. O epítopo é conhecido porH.S, Cho et al., Structure of the extracellular region of HER2 alone and incomplex with the Herceptin Fab, Nature 421 (2003). pp, 756 - 760.

HKI-272 e métodos de produzir e formulá-lo foram descritos.Vide, p. ex., Pedido de Patente Publicado U.S. No. 2005/0059678; PatenteU.S. No. 6.002.008 pode também ser usada para preparar os compostos de 3-quinolina substituídos usados nesta invenção e é por este meio incorporadapor referência. Além dos métodos descritos nestes documentos, o WO-9633978 e W0-9633980 descrevem métodos que são úteis para a preparaçãodestes compostos. Embora estes métodos descrevam a preparação de certasquinazolinas, eles são também aplicáveis à preparação de 3-cianoquinolinascorrespondentemente substituídas e são, por este meio, incorporados porreferência.

Como usado de acordo com esta invenção, o termo"tratamento" significa tratar um mamífero tendo um neoplasma, fornecendo adito mamífero uma quantidade eficaz de uma combinação de umacombinação de duas ou três direções dos componentes selecionados de uminibidor de mTOR, uma herceptina e/ou HKI-272 com a finalidade de inibir aprogressão da doença neoplásica, crescimento de um tumor em tal mamífero,erradicação da doença neoplásica, prolongando a sobrevivência do mamíferoe/ou mitigação do mamífero.

Como aqui usado de acordo com esta invenção, o termo"fornecer", com respeito a fornecer um inibidor de mTOR com herceptinae/ou HKI-272, significa administrar diretamente o inibidor de mTOR ouadministrar uma pró-droga, derivado ou análogo que forme uma quantidadeeficaz do inibidor de mTOR dentro do corpo, juntamente com a herceptinae/ou HKI-272 diretamente, ou administrando-se uma pró-droga, derivado ouanálogo que forme uma quantidade eficaz de herceptina ou HKI-272 nocorpo.

O uso de uma combinação de um inibidor de mTOR (p, ex.,tensirolimus). uma herceptina e/ou HKI-272 também provê o uso decombinações de cada um dos agentes em que um dois ou todos os três agentessão usados em dosagens subterapeuticamente eficazes. As dosagenssubterapeuticamente eficazes podem ser prontamente determinadas por umapessoa hábil na técnica, em vista dos ensinamentos aqui. Em uma forma derealização, a dosagem subterapeuticamente eficaz é uma dosagem que éeficaz em uma dosagem mais baixa, quando usada no regime de combinaçãoda invenção, em comparação com a dosagem que é eficaz quando usada sozinha. A invenção fornece ainda um ou mais dos agentes ativos nacombinação da invenção a ser usada em quantidade subterapêutica, isto é, emuma dosagem mais elevada na combinação do que quando usada sozinha.Nesta forma de realização, o(s) outro(s) agente(s) ativo(s) pode(m) ser usadosem uma quantidade terapêutica ou subterapêutica.

As combinações da invenção podem ser na forma de um kit departes. A invenção, portanto, inclui uma pró-droga contendo um inibidor demTOR, uma herceptina e/ou HKI-272 como uma preparação combinada parasuprimento simultâneo, separado ou seqüencial para o tratamento de umneoplasma em um mamífero em necessidade dele. Em uma forma de realização, um produto contém tensirolimus e uma herceptina como umapreparação combinada para uso simultâneo, separado ou seqüencial notratamento de um neoplasma em um mamífero em necessidade dele.Opcionalmente, o produto contém ainda uma HKI-272, A HKI-272 pode serseparadamente formulada, p, ex., para suprimento oral. Em outra forma derealização, um produto contém tensirolimus e uma HKI-272 como umapreparação combinada para uso simultâneo, separado ou seqüencial em umneoplasma em um mamífero em necessidade dele. Opcionalmente, o produtocontém ainda herceptina, Em ainda outra forma de realização, o produtocontém uma herceptina e um HKI-272. Opcionalmente, o produto contémainda um inibidor de mTOR, Em uma forma de realização, o neoplasma écâncer de mama metastático.

Em uma forma de realização, um pacote farmacêutico contémum curso de tratamento de um neoplasma para um mamífero individual, emque o pacote contém unidades de um inibidor de mTOR em forma dedosagem unitária e unidades de herceptina em forma de dosagem unitária,opcionalmente ainda em combinação com unidades de uma HKI-272 emforma de dosagem unitária. Em outra forma de realização, um pacotefarmacêutico contém um curso de tratamento de um neoplasma para ummamífero individual, em que o pacote contém unidades de um inibidor demTOR em forma de dosagem unitária e unidades de HKI-272 em forma dedosagem unitária, opcionalmente ainda em combinação com unidades deherceptina em forma de dosagem unitária, Em ainda outra forma derealização, um pacote farmacêutico contém um curso de tratamento de umneoplasma para um indivíduo mamífero, em que o pacote contém unidades deuma herceptina em forma de dosagem unitária e unidades de HKI-272 emforma de dosagem unitária, opcionalmente ainda em combinação comunidades de um inibidor de mTOR em forma de dosagem unitária, Em umaforma de realização, um pacote farmacêutico como descrito aqui contém umcurso de tratamento de câncer de mama metastático para um mamíferoindividual.

A administração das composições pode ser oral, intravenosa,respiratória (p, ex., nasal ou intrabronquial), infusão, parenteral (além de i.v.,tal como injeções intralesional, intraperitoneal e subcutânea). intraperitoneal,transdérmica (incluindo toda administração através da superfície do corpo edos revestimentos internos das passagens corporais, incluindo tecidosepiteliais e mucosos) e vaginal (incluindo administração intrauterina). Outrasvias de administração são também exeqüíveis, tais como via suprimentomediado por lipossoma; suprimento tópico, nasal, sublingual, uretral,intratecal, ocular ou ótico,

Embora os componentes da invenção podem ser supridos via amesma rota, um produto ou pacote de acordo com a presente invenção podeconter uma rapamicina, tal como tensirolimus, para suprimento por umadiferente via do que aquela da herceptina ou da HKI-272, p, ex., um ou maisdos componentes podem ser supridos oralmente, enquanto um ou mais dosoutros são administrados intravenosamente, Em uma forma de realização, otensirolimus é preparado para suprimento oral, HKI-272 é preparado parasuprimento oral e a herceptina é preparada para suprimento intravenoso, Emoutra forma de realização, tanto tensirolimus como a herceptina sãopreparados para suprimento intravenoso, Opcionalmente, outros componentesativos podem ser supridos pelas mesmas ou diferentes rotas como o inibidorde mTOR (p, ex., tensirolimus) ou herceptina, Outras variações seriamevidentes para uma pessoa hábil na técnica e são contempladas dentro doescopo da invenção.

A combinação de inibidor de mTOR mais herceptina pode seradministrada na ausência de HKI-272, Em uma forma de realização, estes sãoos únicos agentes antineoplásicos ativos utilizados no regime. Em outra formade realização, a combinação de inibidor de mTOR/herceptina é administradaem combinação com HKI-272.

A combinação de inibidor de mTOR mais HKI-272 pode seradministrada na ausência de herceptina. Em outra forma de realização, acombinação de inibidor de mTOR/HKI-272 é administrada em combinaçãocom herceptina. Em uma forma de realização, estas combinações de dois etrês caminhos são os únicos agentes antineoplásicos ativos utilizados noregime. Em outra forma de realização, estas combinações de dois e trêscaminhos podem ser utilizadas em outra combinação com outros agentesativos.

A combinação de herceptina mais HKI-272 pode seradministrada na ausência de um inibidor de mTOR. Em outra forma derealização, a combinação de herceptina mais HKI-272 é administrada emcombinação com um inibidor de mTOR. Em uma forma de realização, estascombinações dois e três caminhos são os únicos agentes antineoplásicosativos, utilizados no regime, Em outra forma de realização, estas combinaçõesde dois e três caminhos podem ser utilizadas em outra combinação com outrosagentes ativos.

Como é típico com tratamentos de oncologia, os regimes dedosagem são rigorosamente monitorados pelo médico tratando, com base emnumerosos fatores, incluindo a severidade da doença, resposta à doença,quaisquer toxicidades relacionadas com o tratamento, idade e saúde dopaciente. Espera-se que os regimes de dosagem variem de acordo com a viade administração.

Projeta-se que as dosagens de infusão i.v. iniciais do inibidorde mTOR (p. ex., tensirolimus) seja de cerca de 5 a cerca de 175 mg, ou cercade 5 a cerca de 25 mg, quando administradas em um regime de dosagemsemanal. Projeta-se que a dosagem oral de uma mTOR útil na invenção sejade 20 mg/semana a 250 mg/semana, cerca de 20 mg/semana a cerca de 150mg/semana, cerca de 25 mg/semana a cerca de 100 mg/semana ou de cerca de30 mg/semana a cerca de 75 mg/semana. Para a rapamicina, a dosagem oralprojetada será entre 0,2 mg/dia a 25 mg/dia. Dosagens precisas serãodeterminadas pelo médico administrador, com base na experiência com osujeito individual a ser tratado,

Outros regimes de dosagem e variações são previsíveis e serãodeterminados através de orientação do médico. Prefere-se que o inibidor demTOR seja administrado por i.v., infusão ou oralmente, preferivelmente naforma de tabletes e cápsulas.

Para a herceptina, doses únicas e doses múltiplas sãocontempladas, Em uma forma de realização, uma dose de carga única deherceptina é administrada como uma infusão intravenosa de 90-minutos emuma faixa de cerca de 4 - 5 mg/kg no dia 1, seguido por cerca de 2 mg/kg porsemana, começando-se no dia 8. Tipicamente, 3 semanas é 1 ciclo, De 1 a 2 a3 semanas podem ser providas entre ciclos. A herceptina pode também serdada em uma dose de 6 mg/kg uma vez cada 3-4 semanas, Além disso, aherceptina pode também ser dada após término da quimioterapia, comoterapia de manutenção.

Para uma HKI-272, deseja que um composto da presenteinvenção seja na forma de uma dose unitária. Formas de dose unitáriaadequadas incluem tabletes, cápsulas e pós em sachês ou frascos. Tais formasde dosagem unitária podem conter de 0,1 to 300 mg de um composto dainvenção e, preferivelmente, de 2 to 100 mg. Formas de dosagem unitáriaainda mais preferidas contêm 5 a 50 mg de um composto da presenteinvenção. Os compostos da presente invenção podem ser administrados emuma faixa de dosagem de cerca de 0,01 to 100 mg/kg ou preferivelmente emuma faixa de dose de 0,1 a 10 mg/kg. Em uma forma de realização, oscompostos são administrados oralmente de 1 a 6 vezes por dia, maisusualmente de 1 a 4 vezes por dia, Alternativamente, os compostos podem seradministrados através de outra via adequada, p. ex., intravenosa. Em aindaoutra forma de realização, os compostos são administrados uma vez porsemana, Em certas situações, a dosagem com a HKI-272 pode ser retardadaou descontinuada por um breve período (p. ex., 1,2 ou três semanas) duranteo curso do tratamento. Tal retardo ou descontinuação pode ocorrer uma vezou mais durante o curso do tratamento. A quantidade eficaz será conhecida deuma pessoa hábil na técnica; será também dependente da forma do composto.Uma pessoa hábil na técnica poderia rotineiramente realizar testes deatividade empírica para determinar a bioatividade do composto em bioensaiose, assim, determinar que dosagem administrar.

Estes regimes podem ser repetidos ou alternados, comodesejado. Outros regimes e variações de dosagem são previsíveis e serãodeterminados através de orientação médica.

Por exemplo, em uma forma de realização, o regimecompreende ainda a administração de um taxano, p. ex., docetaxel epaclitaxel [p. e., uma suspensão de paclitaxel ligada a nanopartículas dealbúmen, que é disponível como Abraxane], Paclitaxel pode também seradministrado em um programa semanal, em doses de 60 - 100 mg/madministradas durante 1 hora, semanalmente, ou 2 - 3 doses semanais,seguidas por uma semana de repouso, Em uma forma de realização, o paclitaxel é administrado intravenosamente durante 3 horas em uma dose de 175 mg/m2 ' opcionalmente seguido por cisplatina, em uma dose de 75 mg/m ;ou paclitaxel administrado intravenosamente durante 24 horas em uma dosede 135 mg/m , opcionalmente seguido por cisplatina em uma dose de 75mg/m2 . Em pacientes previamente tratados com terapia para carcinoma, o paclitaxel pode ser injetado em diversas doses e programas. Entretanto, oregime ótimo não está ainda claro. O regime recomendado é paclitaxel 135mg/m2 ou 175 mg/m2 , administrado intravenosamente durante 3 horas cada 3semanas. Estas doses podem ser alteradas como necessário ou desejado.

Ainda outros agentes ativos podem ser incluídos em uma combinação com um inibidor de mTOR e herceptina, incluindo, p. ex.,agentes quimioterapêuticos, tais como agentes alquilantes; agentes hormonais(isto é, estramustina, tamoxifeno, toremifeno, anastrozol ou letrozol);antibióticos (i.e., plicamicina, bleomicina, mitoxantrona, idarrubicina,dactinomicina, mitomicina, ou daunorrubicina); agentes antimitóticos (i.e., vinblastina, vincristina, teniposida, ou vinorrelbina, disponíveis comoNavelbine); inibidores da topoisomerase (isto é, topotecano, irinotecano,etoposida ou doxorrubicina, p. ex., CAELYX ou Doxil, cloridreto dedoxorrubicina lipossomal pergilado); e outros agentes (isto é, hidroxiuréia,altretamina, rituximab, paclitaxel, docetaxel, L-asparaginase ou gentuzumabozogamicina); agentes moduladores bioquímicos, imatib, inibidores de EGFR,tais como EKB-569 ou outros inibidores da multi-quinase, p. ex., aqueles quealvejam a serina/treonina e receptor da tirosina quinases, tanto em célulatumoral e vasculatura tumoral, ou imunomoduladores (isto é, interferons, IL-2ou BCG). Exemplos de interferons adequados incluem interferon a, interferonβ, interferon γ e suas misturas.

Em uma forma de realização, a combinação de um inibidor demTOR e herceptina pode ser ainda combinada com agentes alquilantesantineoplásicos, p. ex., aqueles descritos em US 2002-0198137A1. Os agentesalquilantes antineoplásicos são aproximadamente classificados, de acordocom sua estrutura ou componente reativo, em diversas categorias, queincluem mostardas de nitrogênio, tais como MUSTARGEN (mecloroetanina).ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano e clorambucila; azidinas e epóxidos,tais como tiotepa, mitomicina C, dianidrogalactitol e dibromodulcitol; alquilsulfinatos, tais como bussulfam; nitrosouréias, tais comodiscloroetilnitrosouréia (BCNU). cicloexil-cloroetilnitrosouréia (CCNU) emetilcicloexilcloroetilnitrosouréia (MeCCNU); derivados de hidrazina etriazina, tais como procarbazina, dacarbazina etemozolomida; estreptazoína,melfalam, clorambucila, carmustina, metcloretamina, lomustina) e compostosde platina. Os compostos de platina são agentes contendo platina, que reagempreferencialmente na posição N7 dos resíduos de guanina e adenina, paraformar uma variedade de adutos monofuncionais e bifuncionais (Johnson SW, Stevenson J P, OOwyer P J, Cisplatin and Its Analogues, In CâncerPrincipies & Practice of Oncology 6a. Edição, ed. DeVita V T, Hellman S,Rosenberg S A. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2001, p. 378).Estes compostos incluem cisplatina, carboplatina, compostos de platina IV ecomplexos de platina multinucleares.

Os seguintes são exemplos representativos de agentesalquilantes desta invenção. Amecloretamina é comercialmente disponívelcomo um injetável (MUSTARGEN). A ciclofosfamida é comercialmentedisponível como um injetável (ciclosofamida, CITOXAN ou NEOSARliofilizados) e em tabletes orais (ciclofosfamida ou CYTOXAN). Aifosfamida é comercialmente disponível como um injetável (IFEX). Melfalamé comercialmente disponível como um injetável (ALKERAN) e em tabletesorais (ALKERAN). A clorambucila é comercialmente disponível em tabletesorais (LEUKERAN). Tiotepa é comercialmente disponível como um injetável(tiotepa ou THIOPLEX). A mitomicina é comercialmente disponível comoum injetável (mitomicina ou MUTAMYCESÍ). O busulfam é comercialmentedisponível como um injetável (BUSULFEX) e em tabletes orais(MYLERAN). A lomustina (CCNU) é comercialmente disponível emcápsulas orais (CEENU). A carmustina (BCNU) é comercialmente disponívelcomo um implante intracraniano (GLIADEL) e como um injetável (BICNU).A procarbazina é comercialmente disponível em cápsulas orais(MATULANE). A temozolomida é comercialmente disponível em cápsulasorais (TEMODAR). A cisplatina é comercialmente disponível como uminjetável (cisplatina, PLATINOL ou PLATINOL-AQ). A carboplatina écomercialmente disponível como um injetável (PARAPLATINA). Aoxiplatina é comercialmente disponível como ELOXATIN.

Em outra forma de realização, uma combinação da invençãopode ainda incluir o tratamento com um antimetabólito antineoplásico, talcomo é descrito na Publicação de Patente U.S. No. US 2005-0187184A1 ouUS 2002-0183239 Al. Como usado de acordo com a presente invenção, otermo "antimetabólito" significa uma substância que é estruturalmente similara um intermediário natural crítico (metabólito) em um trajeto bioquímicoconduzindo à síntese do DNA ou RNA, que é usado pelo hospedeiro naqueletrajeto, porém atua para inibir o término daquela trajeto (isto é, síntese doDNA ou RNA). Mais especificamente, os antimetabólitos tipicamentefuncionam (1) competindo com os metabólitos para o sítio catalítico ouregulador de uma enzima chave da síntese do DNA ou RNA ou (2)substituindo um metabólito que é normalmente incorporado dentro do DNAou RNA e, desse modo, produzindo um DNA ou RNA que não pode suportarreplicação. Categorias principais de antimetabólitos incluem (1) análogos doácido fólico, que são inibidores da diidrofolto redutase (DHFR); (2) análogosda purina, que imitam as purinas naturais (adenina ou guanina), porém sãoestruturalmente diferentes, de modo que competitiva ou irreversivelmenteinibem o processamento nuclear do DNA ou RNA; e (3) análogos dapirimidina, que imitam as piridinas naturais (citosina, timidina e uracila),porém são estruturalmente diferentes, de modo que competitiva ouirreversivelmente inibem o processamento nuclear do DNA ou RNA.

Os seguintes são exemplos representativos de antimetabólitosdesta invenção. 5-Fluorouracil (5-FU; 5-fluoro-2.4(lH,3H)-pirimidinodiona)é comercialmente disponível em um creme tópico (FLUOROPLEX ouEFUDEX). uma solução tópica (FLUOROPLEX ou EFUDEX), e como uminjetável contendo 50 mg/mL de 5-fluorouracila (ADRUCIL ou flurouracila),Floxuradina (2'-deóxi-5-fluorouridina) é comercialmente disponível como uminjetável contendo 500 mg/frasco de floxuradina (FUDR ou floxuradina),Tiioguanina (2-amino-1.7-diidro-6-H-purino-6-tiona) é comercialmentedisponível em tabletes orais de 40 mg (tioguanina), Citarabina (4-amino-l-(beta)-D-arabinofuranosil-2(lH)-pirimidinona) é comercialmente disponívelcomo um lipossomal injetável, contendo 10 mg/ml de citarabina (DEPOCIT)ou como um líquido injetável contendo entre 1 mg - 1 g/frasco ou 20 mg/ml(citarabina ou CITOSAR-U), Fludarabina (9-H-Purin-6-amiNo.2-fluoro-9-(5-O-phosphono-(beta)-D-arabinofiiranosila) é comercialmente disponível comoum líquido injetável, contendo 50 mg/frasco (FLUDARA), 6-Mercaptopurina(l,7-diidro-6H-purino-6-tiona) é comercialmente disponível em tabletes oraisde 50 mg (PURINETHOL), Metotrexato (MTX; ácido N-[4-[[(2.4-diamino-6-pteridinil)metil]metilamino]benzoil]-L-glutâmico) é comercialmentedisponível como um líquido injetável contendo entre 2,5 - 25 mg/ml e 20 mg -1 g/frasco (metotrexato sódio ou FOLEX) e em tabletes orais de 2,5 mg(metotrexato sódio), Gencitabina (monocloridreto de 2'-deóxi-2',2'-difluorocitidina (isômero-(beta)) é comercialmente disponível como umlíquido injetável contendo entre 200 mg - 1 g/frasco (GEMZAR),Capecitabina (5'-deóxi-5-fluoro-N-[(pentilóxi)carbonil]-citidina) écomercialmente disponível como um tablete oral de 150 ou 500 mg(XELODA), Pentostatina ((R)-3 -(2-deóxi-(beta)-D-eritro-pentofiiranosila)-3,6,7,8-tetraidroimidazo[4.5-d][l,3] diazepin-8-ol) é comercialmentedisponível como um líquido injetável contendo 10 mg/frasco (NIPENT),Trimetrexato (2,4-diamino-5-metil-6-[(3.4.5-trimetoxianilino)metil]quinazolina mono-D-glicuronato) é comercialmente disponível como umlíquido injetável contendo entre 25 - 200 mg/frasco (NEUTREXIN),Cladribina (2-cloro-6-amino-9-(2-deóxi-(beta)-D-eritropento-furanosila)purina) é comercialmente disponível como um líquido injetável contendo 1mg/ml (LEUSTATIN),

A expressão "agente modulador bioquímico" é bem conhecidoe entendido por aqueles hábeis na técnica como um agente fornecido comoum adjunto para terapia anti-câncer, que serve para potenciar sua atividadeantineoplásica, bem como neutralizar os efeitos colaterais do agente ativo, p.ex., um antimetabólito. A leucovorina e levofolinato são temperaturas usadoscomo agentes moduladores bioquímicos para terapia de metotrexato e 5-FU.A leucovorina (ácido 5-formil-5,6,7,8-tetraidrofólico) é comercialmentedisponível como um líquido injetável contendo entre 5-10 mg/ml ou 50 - 350mg/frasco (leucovorin cálcio ou WELLCOVORIN) e como tabletes orais de 5- 25 mg (leucovorin cálcio), Levofolinato (isômero farmacologicamente ativode ácido 5-formiltetraidrofólico) é comercialmente disponível como uminjetável contendo 25 - 75 mg de levofolinato (ISOVORIN) ou como tabletesorais de 2,5 - 7.5 mg (ISOVORIN),

Em outra forma de realização, a combinação da invençãoinclui ainda um agente ativo selecionado dentre um inibidor da quinase.Particularmente desejáveis são os inibidores de multi-quinase serina/treoninaalvo e tirosinas quinases receptoras tanto na célula tumoral e vasculaturatumoral. Exemplos de inibidores da quinase adequados são Sorafenib (BAY43-9006, Bayer, comercialmente disponível como NEXAVAR), que lhe foiconcedido status Fast Track pela FDA pra câncer de célula renal metastática.Outro inibidor da farnesiltransferase adequado é Zarnestra (RI 15777,tipifarnib). Ainda outro composto é suntinib (SUTENT). Ainda outroscompostos adequados que alvejam Ras/Raf/MEK e/ou MAP quinasesincluem, por exemplo, avastina, ISIS 5132 e inibidores MEK, tais como CI-1040 ou PD 0325901.

Como descrito aqui, quantidades subterapeuticamente eficazesde herceptina e tensirolimus podem ser usadas para obter-se efeitoterapêutico, quando administradas em combinação. Por exemplo, a herceptinapode ser fornecida em dosagens de 5 a 50% mais baixas, 10 a 25% maisbaixas, ou 15 a 20% mais baixas, quando fornecida juntamente comtensirolimus. Por exemplo, uma dosagem de herceptina resultante pode ser decerca de 8 a 40 mg, ou cerca de 8 a 30 mg, ou 8 a 25 mg. Quantidadessubterapeuticamente eficazes de uma herceptina são esperadas reduzir osefeitos colaterais de um tratamento com herceptina. A invenção fornece aindaum ou mais dos agentes ativos na combinação da invenção a ser usada emuma quantidade supraterapêutica, isto é, em uma dosagem mais elevada nacombinação do que quando usada sozinha. Nesta forma de realização, o(s)outro(s) agente(s) ativo(s) podem ser usados em uma quantidade terapêuticaou subterapêutica.

O inibidor de mTOR, herceptina, HKI-272 ou outroscompostos ativos usados na combinação e produtos da invenção podem serformulados em qualquer maneira adequada. Por exemplo, formulações oraiscontendo o inibidor de mTOR (e, opcionalmente, outros compostos ativos)utilizável na combinação e produtos desta invenção podem compreenderquaisquer formas orais usadas, incluindo tabletes, cápsulas, formas bucais,trociscos, pastilhas e líquidos orais, suspensões ou soluções. As cápsulaspodem conter misturas do(s) composto(s) ativos com cargas inertes e/oudiluentes, tais como os amidos farmaceuticamente aceitáveis (p. ex., amido demilho, batata ou tapioca), açúcares, agentes adoçantes artificiais, celulose empó, tais como celuloses cristalinas e microcristalinas, farinha, gelatinas,gomas etc. Formulações de tabletes úteis podem ser produzidas por métodosconvencionais de compressão, granulação úmida ou granulação seca eutilizam farmaceuticamente aceitáveis diluentes, agentes de ligação,lubrificantes, desintegrantes, agentes modificadores de superfície (incluindotensoativos), agentes de suspensão ou estabilização, incluindo mas nãolimitado a estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, lauril sulfato desódio, celulose microcristalina, carboximetilcelulose cálcio,polivinilpirrolidona, gelatina, ácido algínico, goma arábica, goma xantana,citrato, silicatos complexos, carbonato de cálcio, glicina, dextrina, sacarose,sorbitol, fosfato dicálcico, sulfato de cálcio, lactose, caulim, manitol, cloretode sódio, talco, amidos secos e açúcar em pó. Agentes de modificação desuperfície preferidos incluem agentes de modificação de superfície não-iônicos e aniônicos. Exemplos representativos de agentes de modificação desuperfície incluem mas não são limitados a poloxâmero 188, cloreto debenzalcônio, estearato de cálcio, cetoestearil álcool, cera emulsificante decetomacrogol, ésteres de sorbitano, bióxido de silício coloidal, fosfatos,dodecilsulfato de sódio, silicato de magnésio alumínio e trietanolamina. Asformulações orais daqui podem utilizar formulações de retardo ou deliberação no tempo padrão, pra alterar a absorção do(s) composto(s) ativo(s),A formulação oral pode também consistir da administração do ingredienteativo em água ou um suco de fruta, contendo apropriados solubilizantes ouemulsificantes, como necessário. Formulações orais preferidas pararapamicina 42-éster com ácido 3-hidróxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropiônicosão descritas nas Publicação de Patente U.S. No. 2004/0077677 Al, publicadaem 22 de abril de 2004.

Em alguns casos pode ser desejável administrarem-se oscompostos diretamente às vias aéreas na forma de um aerossol.

Os compostos podem também ser administrados parenteral ouintraperitonealmente. Soluções ou suspensões destes compostos ativos comouma base livre ou sal farmacologicamente aceitável podem ser preparadas emágua adequadamente misturadas com um tensoativo, tal comohidroxipropilcelulose. As dispersões podem também ser preparadas emglicerol, polietileno glicóis líquidos e suas misturas em óleos. Sob condiçõesordinárias de armazenagem e uso, estas preparações contêm um preservativopara evitar o crescimento de microorganismos.

As formas farmacêuticas, adequadas para uso injetável,incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para apreparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Emtodos os casos, a forma deve ser estéril e deve ser fluida na medida em queexista fácil seringabilidade. Deve ser estável sob as condições de manufaturae armazenagem e deve ser preparada contra a ação contaminante demicroorganismos, tais como bactérias e fungos. O veículo pode ser um meiosolvente ou de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (p. ex.,glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquido), suas misturas adequadase óleos vegetais. Formulações injetáveis preferidas para rapamicina 42-éstercom ácido 3-hidróxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropiônico são descritas naPublicação de Patente U.S. No. 2004/0167152 A1, publicada em 26 de agostode 2004.

Para fins desta descrição, administrações transdérmicas sãoentendidas incluírem todas as administrações através da superfície do corpo edos revestimentos internos das passagens corporais, incluindo tecidosepiteliais e mucosos. Tais administrações podem ser realizadas utilizando-seos presentes compostos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em loções,cremes, espumas, emplastros, suspensões, soluções e supositórios (retal evaginal).A administração transdérmica pode ser realizada através douso de um emplastro transdérmico contendo o composto ativo e um veículoque seja inerte para o composto ativo, seja não-tóxico para a pele e permitasuprimento do agente para absorção sistêmica dentro da corrente sangüínea, via a pele. O veículo pode tomar qualquer número de formas, tais comocremes e pomadas, pastas, géis e dispositivos oclusivos. Os cremes e pomadaspodem ser líquido viscoso ou emulsões semi-sólidas de do tipo de óleo emágua ou de água em óleo. As pastas consistindo de pós absorventes, dispersosem petróleo ou petróleo hidrofílico, contendo o ingrediente ativo, podemtambém ser adequados. Uma variedade de dispositivos oclusivos pode serusada para liberar o ingrediente ativo dentro da corrente sangüínea, tal comomembrana semi-permeável cobrindo um reservatório contendo o ingredienteativo com ou sem um veículo, ou uma matriz contendo o ingrediente ativo.Outros dispositivos oclusivos são conhecidos na literatura.

As formulações supositórias podem ser feitas de materiaistradicionais, incluindo manteiga de cacau, com ou sem a adição de ceras, paraalterar o ponto de fusão do supositório, e glicerina. Podem também ser usadasbases supositórias solúveis em água, tais como polietileno glicóis de váriospesos moleculares.

Como usado nesta invenção, o regime de combinação pode serfornecido simultaneamente ou pode ser dado em regime escalonado, com oinibidor de mTOR sendo dado em um tempo diferente durante o curso daquimioterapia do que a herceptina. Este diferencial de tempo pode variar dediversos minutos, horas, dias, semanas ou mais tempo entre a administração dos pelo menos dois agentes. Portanto, o termo combinação (ou combinado)não necessariamente significa administrado ao mesmo tempo ou como umadose unitária, porém que cada um dos componentes é administrado duranteum desejado período de tratamento. Os agentes podem também seradministrados pro diferentes rotas.Pacotes/Kits Farmacêuticos:

A invenção inclui um produto ou pacote farmacêuticocontendo um curso de um tratamento anti-neoplásico para um mamíferoindividual, compreendendo um ou mais recipiente(s) tendo uma, uma a quatroou mais unidade(s) de um inibidor de mTOR (p. ex., tensirolimus) em formade dosagem unitária e, opcionalmente, uma, uma a quatro ou mais unidadesde herceptina e, opcionalmente, outro agente ativo.

Em outra forma de realização, os pacotes farmacêuticoscontêm um curso de tratamento anti-neoplásico para um mamífero individualcompreendendo um recipiente tendo uma unidade de uma rapamicina emforma de dosagem unitária, um recipiente tendo uma unidade de herceptina e,opcionalmente, um recipiente com outro técnica anterior. Em outras formasde realização, a rapamicina é rapamicina, um éster (incluindo um 42-éster,éter (incluindo um 42-éter), oxima, hidrazona, ou hidroxilamina derapamicina. Em outra forma de realização, a rapamicina é rapamicina 42-0-(2-hidróxi)etila.

Em outra forma de realização, a rapamicina é tensirolimus e opacote contém um ou mais recipiente(s) compreendendo uma, uma a quatroou mais unidades de tensirolimus com os componentes aqui descritos.

Em algumas formas de realização, as composições da invençãosão em pacotes em uma forma pronta para administração. Em outras formasde realização, as composições da invenção são em forma concentrada empacotes, opcionalmente com o diluente requerido para produzir uma soluçãofinal para administração. Em ainda outras formas de realização, o produtocontém um composto útil na invenção em forma sólida e, opcionalmente, umrecipiente separado com um solvente ou veículo adequado para o compostoutilizável na invenção.

Em ainda outras formas de realização, os pacotes/kits acimaincluem outros componentes, p. ex., instruções para diluição, mistura e/ouadministração do produto, outros recipientes, seringas, agulhas etc. Outrostais componentes de pacote/kit serão prontamente evidentes para uma pessoahábil na técnica.

Os seguintes exemplos ilustram o uso das combinações dainvenção. Será prontamente entendido que alterações ou modificações, p. ex.,na formulação dos compostos, vias de suprimento e dosagem podem ser feitaspor razões conhecidas daqueles hábeis na técnica.

EXEMPLO 1: REGIME DE COMBINAÇÃO DE TENSIROLIMUS(CCI-779) E HERCEPTINA. NO TRATAMENTO DE NEOPLASMAS

A dosagem começa no mês 1, dia 1, com tensirolimus eherceptina intravenosos (IV) semanalmente, nas dosagens fornecidas abaixo.

O tensirolimus e herceptina podem ser administradossimultânea, consecutivãmente ou em dias alternados.

O tensirolimus é administrado IV semanalmente durante umperíodo de 30 minutos, empregando-se um filtro em-linha e uma bombaministradora automática. Opcionalmente, antiistamina (difenilidramina, 25 a50 mg IV ou o equivalente) é administrada cerca de 30 minutos antes dainfusão de tensirolimus.

Uma dose de carga de herceptina é administrada IVsemanalmente durante um período de 90 minutos. Doses semanais sãoadministradas, que são tipicamente metade da quantidade da dose de carga.Por exemplo, uma dose de carga de 4 mg/kg é tipicamente seguida por dosesde 2 mg/kg semanalmente. Estas quantidades podem ser ajustadas. Em outraforma de realização, nenhuma dose de carga é necessária e a mesma dose éadministrada por todo o curso do tratamento.

<table>table see original document page 27</column></row><table>

Os ajustamentos e/ou retardos de dose para tensirolimus e/ouherceptina são permitidos. Por exemplo, o tratamento pode continuar comodescrito aqui por seis meses, com doses semanais de tensirolimus. Aherceptina pode ser fornecida em uma base semanal por um ciclo, p. ex., trêssemanas. Tipicamente, 2 a 3 semanas são providas entre os ciclos.

Em certas situações, a dosagem com o tensirolimus pode serretardada ou descontinuada por um breve período (p. ex., 1, 2 ou trêssemanas) durante o regime. Similarmente, um ciclo de tratamento comherceptina pode ser encurtado em uma ou mais semanas, encompridado poruma ou mais semanas ou o período entre ciclos retardado ou eliminado. Talretardo ou descontinuação pode ocorrer uma vez, ou mais, durante o curso dotratamento.

EXEMPLO 2: USO DE UM REGIME DE COMBINAÇÃO DE HKI-272E TENSIROLIMUS (CCI-779) EM TRATAMENTO DE NEOPLASMAS

A dosagem começa no mês, 1 dia 1 com HKI-272 diária etensirolimus intravenoso (IV) semanalmente nas dosagens providas abaixo.

No mês 1, dia 1, HKI-272 é administrada oralmente antes dotensirolimus. O tensirolimus é administrado em seguida a HKI-272,preferivelmente dentro de 30 minutos.

O tensirolimus é administrado IV semanalmente durante umperíodo de 30 minutos, usando-se um filtro em-linha e uma bombaadministradora automática. Opcionalmente, antiistamina (difenilidramina, 25a 50 mg IV ou o equivalente) é administrada cerca de 30 minutos antes dainfusão de tensirolimus.

Em seguida, HKI-272 é tomado oralmente uma vezdiariamente com comida, preferivelmente de manhã.

<table>table see original document page 28</column></row><table>São permitidos ajustes e/ou retardos de doses para HKI-272 etensirolimus. Por exemplo, o tratamento pode continuar como descrito aquipor seis meses, com doses diárias de HKI-272 e doses semanais detensirolimus. Entretanto, em certas situações, a dosagem com um ou ambos osmedicamentos pode ser retardada ou descontinuada por um breve período (p.ex., 1, 2 ou três semanas) durante o curso do regime de tratamento. Talretardo ou descontinuação pode ocorrer uma vez, ou mais, durante o curso dotratamento.

EXEMPLO 3: USO DE UM REGIME DE COMBINAÇÃO DE HKI-272, TENSIROLIMUS (CCI-779) E HERCEPTINA. NO

TRATAMENTO DE NEOPLASMAS

A dosagem começa no mês 1, dia 1, com HKI-272 diariamentee tensirolimus intravenoso (IV) e herceptina (IV) semanalmente, nas dosagensfornecidas abaixo.

No mês 1, dia 1, HKI-272 é administrado oralmente antes dotensirolimus. O tensirolimus e herceptina são administrados em seguida aHKI-272, preferivelmente dentro de 30 minutos.

O tensirolimus é administrado IV semanalmente durante umperíodo de 30 minutos, utilizando-se um filtro em-linha e uma bombaadministradora automática. Opcionalmente, antiistamina (difenildramina, 25 a50 mg IV ou o equivalente) é administrada cerca de 30 minutos antes dainfusão de tensirolimus.

Uma dose de carga de herceptina é administrada IVsemanalmente durante um período de 90 minutos. Doses semanais sãoadministradas, que são tipicamente metade da quantidade da dose de carga.Por exemplo, uma dose de carga de 4 mg/kg é tipicamente seguida por dosesde 2 mg/kg semanalmente. Estas quantidades podem ser ajustadas. Em umaforma de realização, nenhuma dose de carga é necessária e a mesma dose áadministrada por todo o curso do tratamento.Em seguida, HKI-272 é tomado oralmente uma vezdiariamente com alimento, preferivelmente de manhã.

<table>table see original document page 30</column></row><table>

São permitidos ajustes de dose e/ou retardos para HKI-272,tensirolimus e/ou herceptina. Por exemplo, o tratamento pode continuar comodescrito aqui por seis meses, com doses diárias de HKI-272 e uma dosesemanal de tensirolimus. A herceptina pode ser fornecida em uma basesemanal por um ciclo, p. ex., três semanas. Tipicamente, 2 a 3 semanas sãoprovidas entre ciclos. Entretanto, em certas situações, a dosagem com a HKI-272 e/ou tensirolimus pode ser retardada ou descontinuada por um breveperíodo (p. ex., 1, 2 ou três semanas) durante o regime ou curso detratamento. Tal retardo ou descontinuação pode ocorrer uma vez ou maisdurante o curso do tratamento.

Similarmente, um ciclo de tratamento com herceptina pode serencurtado por uma ou mais semanas, encompridado por uma ou mais semanasou o período entre ciclos retardado ou eliminado. Tal retardo oudescontinuação pode ocorrer uma vez ou mais durante o curso do tratamento.

EXEMPLO 4: USO DE UM REGIME DE COMBINAÇÃO DE HKI-272E HERCEPTINA NO TRATAMENTO DE NEOPLASMAS

A atividade antineoplásica da combinação de HKI-272 maisherceptina foi confirmada em procedimento de teste farmacológico padrão invitro. O seguinte descreve resumidamente o procedimento usado e osresultados obtidos.

A combinação foi testada em três linhagens de células decâncer de mama de diferentes genótipos. Mais particularmente, BT474 [HER-2+ (amplificado); ATCC HTB-20] e é altamente sensível a tanto HKI-272como Herceptina. MDA-MB-361 [HER-2+ (não amplificado);adenocarcinoma; ATCC HTB 27] tem níveis mais baixos de HER-2 semamplificação e menos sensível a tanto herceptina como HKI-272. MCF-7[HER-2",EGFR-; adenocarcinoma; ATCC HTB22] não tem HER-2 e éresistente a tanto Herceptina como HKI-272.

Células de cada uma destas linhagens de célula foramincubadas na presença de uma faixa de concentrações (0,0041, 0,012, 0,037,0,11, 0,33, 0,1, 3 μg/mg) para cada medicamento. As células foram mantidasem meio RPMI 1640 (Life Technologies, Inc., Gaithersburg, Md.),suplementadas com 10% de soro bovino fetal (FBS, Life Technologies) e 50μg/ml de gentamicina (Life Technologies) sob 7% CO2 a 37 0C. As célulasforam revestidas em placas de microtitulação de 96 poços (12000células/poço para células BT474, 6000 células/poço para Células MCF-6 e10.000 células por poço para Células MDA-MB-361) em 100 μΐ de meioRPMI 1640, contendo 5% FBS e 50 μg/ml de gentamicina e incubadasdurante a noite a 37°C. As diluições do composto foram preparadas nomesmo meio em concentração final de 2X e 100 μl da diluição demedicamento foram adicionados aos poços contendo células.

Diluições seriais de um composto foram preparadas napresença de uma dose fixa de um segundo composto, a trealose, manose,dextrose, frutose, xilose, galactose, uma série de diluições checkerboard foiempregada. As células foram cultivadas por três dias, na presença dosmedicamentos. Células não tratadas foram incluídas como controles. Apercentagem de células sobrevivendo foi determinada utilizando-sesulforodamina B (SRB, Sigma-Aldrich, St Louis, Mo.), um corante de ligaçãode proteína. Proteína celular foi precipitada em cada poço pela adição de 50μl de 50% de ácido tricloroacético frio. Após 1 hora, as placas foram lavadasextensamente em água e secadas. Reagente corante SRB (0,4% SRB em 1%de ácido acético, 80 μΐ por poço) foi adicionado e as placas foram mantidasem temperatura ambiente por dez minutos. As placas foram então lavadascompletamente em 1% de ácido acético e secadas. Corante associado comcélula foi dissolvido em 10 mM Tris (150 μl) e a absorvência foi lida a 540nm em uma leitora de placa de microtítulo. A concentração do composto quecausou uma inibição de percentagem fixa de crescimento foi determinadaplotando-se a sobrevivência de célula (em relação a células não-tratadas) emrelação à dose de composto.

Um modelo para estudar interações de medicamento foidescrito por Prichard e Shipman [Antiviral Research, 14:181-206 (1990);Prichard, MN, et al., 1993, MacSynergy II, Version 1.0, User's manual,University of Michigan, Ann Arbor.] Este é um modelo tridimensional: umpara cada medicamento e o terceiro para o efeito biológico. Interaçõesaditivas teóricas são calculadas pelas curvas de dose-resposta individuais,com base em um modelo de sítios dissimilares de aditividade (Blissindependence), A superfície aditiva calculada, representando citotoxicidadepredita, é subtraída da superfície experimental, para revelar áreas deaumentada toxicidade (sinergia) ou reduzida toxicidade (antagonismo), Asuperfície resultante aparece como um plano horizontal a 0% de inibiçãoacima da superfície aditiva calculada, se a interação for aditiva. Picos e valesdesviando-se deste plano são indicativos de sinergia e antagonismo,respectivamente. MacSynergy II, um software baseado em Microsoft Excel,foi usado para realizar todos os cálculos automaticamente. Esta planilhaeletrônica calcula as interações aditivas teóricas e localiza e quantificainterações sinérgicas e antagonistas, que são significativas nos níveis de 95%de confiança. Os resultados foram plotados como uma plotagemtridimensional, ou como uma plotagem de contorno com o plano a 0%representando interação aditiva, e picos e vales representando áreas desinergia ou antagonismo, respectivamente, entre os dois medicamentos.

Para fins deste estudo, o método de Pritchard e Shipman foimodificado para permitir determinação dos efeitos de combinação emdiferentes níveis de significância estatística (valores-p 0,05, 0,01, 0,001), Umvalor-p de 0,05 é considerado significativo. O método de estimar avariabilidade estatística dentro de cada experimento foi também modificado.A variabilidade foi determinada através de todas as combinações decompostos, enquanto que, na versão original, a variabilidade foi estimadaseparadamente para cada combinação de composto. Acredita-se que melhoresestimativas da variabilidade são obtidas com a abordagem modificada. Emgeral, pontos únicos de sinergia ou antagonismo não são consideradosrepresentativos de atividade sinérgica ou antagonística. Assim, picos ou valesde ponto único são desconsiderados na análise. Além disso, os picos e valesque ocorrem somente ao longo da concentração única de um dos compostossão também desconsiderados se nenhuma energia ou antagonismo forobservado nas concentrações adjacentes flanqueantes. Finalmente, todos osexperimentos são repetidos pelo menos duas vezes e as determinações desinergia e antagonismo são feitas por exame de todos os dados.

As Figs. 1-3 fornecem os resultados de um único conjunto deexperimentos. Nas células MDA-MB-361 há uma área de antagonismo em0,11 - 3 μg/ml de herceptina para uma concentração de 0,012 μg/ml de HKI-272 no nível de confiança de 95%. Nas células MCF7 há uma área deantagonismo em 0,1 — 3 μg/ml de herceptina. em uma concentração de 0,11μg/ml HKI-272 no nível de confiança de 95%. Para as células BT474, há umaárea de antagonismo em 0,33 - 1 μg/ml de herceptina para uma concentraçãode 0,11 μg/ml de HKI-272 no nível de confiança de 95%. Quando repetido nonível de 99% de confiança, não foram encontradas áreas de antagonismo ousinergia estatisticamente significativas. Com base nos critérios acima, acombinação de herceptina e HKI-272 é considerada aditiva através de todasas concentrações.

Os resultados destes procedimentos de teste farmacológicospadrão, derivados de múltiplos experimentos independentes, indicam quecombinações de HKI-272 não são significativamente antagonísticas ousinérgicas, porém são aditivos através de uma faixa de concentrações. Estesdados apoiam o uso das combinações no tratamento de cânceres HER-2+.Como estas combinações contêm pelo menos dois agentes antineoplásicosativos, o uso de tais combinações também provê o uso de combinações decada um dos agentes em que um ou ambos os agentes é usado em dosagenssubterapeuticamente eficazes, desse modo diminuindo a toxicidade associadacom o agente quimioterapêutico individual.

Todas as patentes, publicações de patente, artigos e outrosdocumentos referenciados aqui são incorporados por referência. Será evidentepara uma pessoa hábil na técnica que modificações podem ser feitas às formasde realização específicas aqui descritas, sem desvio do escopo da invenção.

Claims (19)

1. Uso de uma rapamicina, caracterizado pelo fato de ser napreparação de um medicamento antineoplásico, administrável em um regimecom uma herceptina, ou uso de uma herceptina na preparação de ummedicamento administrável em um regime com uma rapamicina, dito regimeopcionalmente compreendendo ainda uma HKI-272.

2. Uso de uma rapamicina, caracterizado pelo fato de ser napreparação de um medicamento antineoplásico, administrável em um regimecom uma HKI-272, ou uso de uma HKI-272 na preparação de ummedicamento administrável em um regime com uma rapamicina, dito regimeopcionalmente compreendendo ainda uma herceptina.

3. Uso de uma herceptina, caracterizado pelo fato de ser napreparação de um medicamento antineoplásico, administrável em um regimecom uma HKI-272, ou uso de uma herceptina na preparação de ummedicamento administrável em um regime com uma HKI-272, dito regimeopcionalmente compreendendo ainda um inibidor de mTOR.

4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3,caracterizado pelo fato do medicamento ser para o tratamento de umneoplasma selecionado do grupo consistindo de cânceres do pulmão,incluindo carcinoma bronquioalveolar e câncer do pulmão de célula pequena,cânceres de mama, mieloma, cânceres de próstata, câncer de cabeça e pescoçoou carcinoma de célula transicional; carcinoma neuroendócrino de célulapequena e de célula grande do colo uterino.

5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4,caracterizado pelo fato da rapamicina ser rapamicina.

6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4,caracterizado pelo fato da rapamicina ser 42-0-(2-hidróxi)etil rapamicina.

7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6,caracterizado pelo fato do medicamento ser para o tratamento de câncer demama metastático.

8. Produto, caracterizado pelo fato de conter tensirolimus euma herceptina como uma preparação combinada para uso simultâneo,separado ou seqüencial, no tratamento de um neoplasma em um mamífero.

9. Produto, caracterizado pelo fato de conter uma rapamicina euma HKI-272, como uma preparação combinada para uso simultâneo,separado ou seqüencial no tratamento de um neoplasma em um mamífero.

10. Produto, caracterizado pelo fato de conter uma herceptina euma HKI-272, como uma preparação combinada para uso simultâneo,separado ou seqüencial no tratamento de um neoplasma em um mamífero.

11. Pacote farmacêutico contendo um curso de um tratamentoantineoplásico para um indivíduo mamífero, caracterizado pelo fato de conter(a) pelo menos uma unidade de tensirolimus e (b) pelo menos uma unidade deherceptina em forma de dosagem unitária.

12. Pacote farmacêutico contendo um curso de um tratamentoantineoplásico para um indivíduo mamífero, caracterizado pelo fato de conter(a) pelo menos uma unidade de uma rapamicina e (b) pelo menos umaunidade de HKI-272 em forma de dosagem unitária.

13. Pacote farmacêutico contendo um curso de um tratamentoantineoplásico para um indivíduo mamífero, caracterizado pelo fato de conter(a) pelo menos uma unidade de herceptina e (b) pelo menos uma unidade deHKI-272 em forma de dosagem unitária.

14. Composição farmacêutica útil no tratamento de umneoplasma em um mamífero, caracterizada pelo fato de compreender (a) pelomenos uma unidade de tensirolimus e (b) pelo menos uma unidade deherceptina em forma de dosagem unitária e pelo menos uma veículofarmaceuticamente aceitável.

15. Composição farmacêutica útil no tratamento de umneoplasma em um mamífero, caracterizada pelo fato de compreender (a) pelomenos uma unidade de uma rapamicina e (b) pelo menos uma unidade de umaHKI-272 em forma de dosagem unitária e pelo menos um veículofarmaceuticamente aceitável.

16. Composição farmacêutica útil no tratamento de umneoplasma em um mamífero, caracterizada pelo fato de compreender (a) pelomenos uma unidade de uma herceptina e (b) pelo menos uma unidade de umaHKI-272 em forma de dosagem unitária e pelo menos um veículofarmaceuticamente aceitável.

17. Uso de uma rapamicina, caracterizado pelo fato de ser napreparação de um medicamento antineoplásico, administrável em um regimecom uma herceptina, ou uso de uma herceptina na preparação de ummedicamento administrável em um regime com uma rapamicina, dito regimeopcionalmente compreendendo ainda um composto tendo a fórmula A<formula>formula see original document page 37</formula>em queRi é halogênio;R2 é piridinila, tiofeno, pirimidina, tiazol ou fenilaR3 é -O- ou -S-;R4 é metila ou CH2CH2OCH3;R5 é etila ou metila; eη é O ou 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

18. Uso de uma rapamicina, caracterizado pelo fato de ser napreparação de um medicamento antineoplásico, administrável em um regimecom um composto tendo a fórmula A (como ilustrado e definido nareivindicação 17) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uso de umcomposto tendo a fórmula A (como ilustrado e definido na reivindicação 17),ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na preparação de ummedicamento administrável em um regime com uma rapamicina, dito regimeopcionalmente compreendendo ainda uma herceptina.

19. Uso de uma herceptina, caracterizado pelo fato de ser napreparação de um medicamento antineoplásico, administrável em um regimecom um composto tendo a fórmula A (como ilustrado e definido nareivindicação 17) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uso de umaherceptina na preparação de um medicamento administrável em um regimecom um composto tendo a fórmula A (como ilustrado e definido nareivindicação 17) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, dito regimeopcionalmente compreendendo ainda um inibidor de mTOR.