BRPI0618081A2

BRPI0618081A2 - composto, mistura ou composição de formas cristalinas do ácido fusìdico, mistura ou formulação, uso de um composto, método para preparar um composto, e, composição farmacêutica

Info

Publication number: BRPI0618081A2
Application number: BRPI0618081-7A
Authority: BR
Inventors: Jan Jensen; Niels Rastrup Andersen
Original assignee: Leo Pharma As
Priority date: 2005-10-31
Filing date: 2006-10-30
Publication date: 2012-02-22
Also published as: IL190880A0; WO2007051468A2; JP5405114B2; KR101463402B1; IL190880A; EP1945654B1; CA2627740A1; CA2627740C; DK1945654T3; EP1945654A2; MY148124A; CN101351471B; RU2418806C2; PT1945654E; KR20140079867A; WO2007051468A3; ES2553165T3; JP2009513683A; RU2008121958A; US20090131389A1

Abstract

COMPOSTO, MISTURA OU COMPOSIçãO DE FORMAS CRISTALINAS DO áCIDO FUSìDICO, MISTURA OU FORMULAçãO, USO DE UM COMPOSTO, MéTODO PARA PREPARAR UM COMPOSTO, E, COMPOSIçãO FARMACêUTICA. A presente invenção diz respeito a processos para a cristalização e para a preparação e isolamento de uma nova forma cristalina de ácido fusídico, ao uso dos ditos processos na fabricação de formulação farmacêutica ou medicamento e ao uso da dita forma cristalina do ácido fusídico para o tratamento de infecções bacterianas.

Description

"COMPOSTO, MISTURA OU COMPOSIÇÃO DE FORMAS CRISTALINAS DO ÁCIDO FUSÍDICO, MISTURA OU FORMULAÇÃO, USO DE UM COMPOSTO, MÉTODO PARA PREPARAR UM COMPOSTO, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA"

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção diz respeito a um nova forma cristalina de ácido fusídico, à sua preparação, composições farmacêuticas que a contenha e ao uso da dita forma cristalina do ácido fusídico como um medicamento no tratamento de doenças infecciosas.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

O ácido fusídico [CAS6990-06-3] [Nature, Vol. 193, Ns 4819, p. 987, 1962] que pode ser isolado do caldo de fermentação de Fusidium coccineum é o composto mais antibioticamente ativo dos fusidanos e é o único fusidano usado clinicamente no tratamento de doenças infecciosas. O ácido fusídico (Fucidin®) é usado clinicamente para o tratamento de infecções estafilocócicas graves, particularmente em infecções ósseas e das juntas, tanto na forma aguda quanto na intratável da doença (The Use of Antibiotics, 5a Ed., A. Kucers e N. McK. Bennett (Eds.), Butterworth 1997, pp. 580-587 e referências citadas nesta).

Ácido Fusídico Embora o ácido fusídico seja mais habitualmente usado contra estafilococos, o mesmo também é usado contra diversas outras espécies gram- positivas. O valor clínico do ácido fusídico também é devido à sua distribuição eficiente em vários tecidos, grau baixo de toxicidade e reações alérgicas e a ausência de resistência cruzada com outros antibióticos clinicamente usados. O ácido fusídico é amplamente usado na terapia local para várias infecções da pele e dos olhos causadas pelos estafilococos. O mesmo é no geral dado em combinação com antibióticos comuns tais como penicilinas, eritromicinas ou clindamicina. O mesmo também tem sido usado como uma alternativa para a vancomicina para o controle de Clostridium difficile. Comparados aos estafilococos, diversos outros cocos gram-positivos são freqüentemente menos suscetíveis ao ácido fusídico. Como um exemplo, as espécies estreptocócicas são no geral até 100 vezes menos sensíveis ao ácido fusídico do que os estafilococos [Kuchers et al; supra]. Outras bactérias sensíveis incluem cocos anaeróbicos gram-positivos, tais como Peptococos e Peptoestreptococos spp., bactérias aeróbicas ou anaeróbicas gram-positivas, tais como Corynebacterium diphtheriae, Clostridium tetani, Clostridium difficile e Clostridium perfringens. As bactérias gram-negativas são resistentes exceto quanto a Neisseria spp. e Legionella pneumophilum. O medicamento é altamente potente contra a M. Ieprae tanto intracelular quanto extracelular.

A forma sólida, tal como a forma cristalina, de uma substância medicamentosa ou ingrediente farmacêutico ativo usada em uma formulação farmacêutica ou medicamento é importante com base nas diferenças de solubilidade, taxa de dissolução, higroscopicidade, biodisponibilidade e estabilidade entre as formas sólidas diferentes. Assim a existência de várias formas sólidas, tais como polimorfismo ou pseudo polimorfismo pode afetar as propriedades da qualidade do produto medicamentoso.

Por este motivo, uma forma cristalina específica, incluindo solvatos e hidratos, seria preferível em relação a uma outra. Além disso, certas formas podem ser preferíveis dependendo da formulação e/ou aplicação específicas. Por exemplo, as propriedades de um medicamento, tais como a taxa de dissolução do ingrediente ativo, podem ser ajustadas pela escolha apropriada de uma certa forma cristalina ou misturas destas.

Em uma formulação farmacêutica comercial específica, o ácido fusídico é presentemente comercializado [ver Monographs in the European Pharmacopeia 5.0] como um hemi-hidrato, que é a única forma hemi-hidratada que foi descrita.

A Patente GB 930.786 divulga sais de ácido fusídico com bases orgânicas e inorgânicas, solvatos de ácido fusídico, a saber um solvato de benzeno e um solvato de metanol. Esta patente divulga ainda uma forma de ácido fusídico não especificada com faixas de absorção de IV (KBr) a 1265, 1385, 1695, 1730 e 3450 cm"1 e tendo uma rotação específica [a]D22 de menos 9 graus (solução a 1 % em CHCl3) obtenível pela cristalização do solvato de metanol de ácido fusídico a partir de éter. Entretanto, esta forma é distinta da forma da presente invenção evidente do espectro de IV descrito na GB 930.786 que indica que esta forma realmente corresponde à forma de hemi- hidrato presentemente comercializada.

Os solvatos e sais de ácido fusídico também foram divulgados ma Patente Inglesa GB 999.794.

A Patente ES 2208110 divulga duas formas cristalinas isentas de solvente de ácido fusídico chamadas de Forma I e Forma II e um hemi- hidrato cristalino chamado de Forma III que é idêntico ao hemi-hidrato presentemente comercializado, respectivamente. As formas cristalinas foram identificadas e caracterizadas pela espectroscopia de IV, calorimetria de varredura diferencial, difração de raio X e pontos de fusão.

A Patente WO 96/03128 divulga tabletes contendo uma forma de sal de sódio de ácido fusídico e a WO 86/03966 descreve uma composição de gel oftálmico que compreende uma forma não definida de ácido fusídico colocado em suspensão.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção surpreendentemente fornece uma nova forma cristalina de ácido fusídico e um processo para a preparação do dito ácido fusídico cristalino.

Em um aspecto, esta invenção diz respeito ao ácido fusídico cristalino caracterizado pela exibição de uma ou mais das seguintes características de a) a k), respectivamente:

a) um espectro Raman com transformada de Fourier (FT-NIR) que exibe um ou mais dos seguintes picos de intensidade em aproximadamente 3008, 2937, 2871, 1725, 1707, 1666, 1651, 1468, 1379, 1348, 1195, 1078, 1032, 972, 917, 792, 745, 696, 612, 569, 547, 527, 463, 175, 120 ou 86 (±3 cm"1), respectivamente;

b) um espectro Raman com transformada de Fourier (FT-NIR) substancialmente similar àquele mostrado na Figura 1;

c) um espectro de infravermelho com transformada de Fourier de reflectância total atenuada (FTIR-ATR) que exibe um ou mais dos seguintes picos de reflectância total atenuada em aproximadamente 3644, 3489, 2992, 2937, 2871, 1722, 1708, 1442, 1381, 1352, 1283, 1255, 1218, 1204, 1175, 1149, 1109, 1069, 1048, 1028, 962, 941,917, 851,828, 791,750, 690 ou 656 (±3 cm"1), respectivamente;

d) um espectro de infravermelho com transformada de Fourier de reflectância total atenuada (FTIR-ATR) substancialmente similar àquele mostrado na Figura 2;

e) um espectro perto do infravermelho (FT-NIR) que exibe um ou mais dos seguintes picos de absorbância em aproximadamente 10414, 8373, 7115, 6846, 6503, 5824, 4996, 4889, 4831, 4680, 4365, 4306 ou 4067 (±5 cm"1), respectivamente; f) um espectro perto do infravermelho (FT-NIR) substancialmente similar àquele mostrado na Figura 3;

g) um difratograma de raio X de pó (XRD) que exibe um ou mais dos seguintes ângulos de reflexão 2Θ (±0,1) em aproximadamente 7,2, 9,3, 9,9, 12,6, 13,1, 14,3, 14,7, 14,9, 15,4, 16,7, 17,9, 18,1, 18,5, 18,9, 19,5, 20,8, 21,8, 22,7, 23,5, 24,0, 24,4, 25,3, 26,0, 26,6, 26,8, 28,2, 28,9 ou 29,7, respectivamente;

h) um difratograma de raio X de pó (XRD) substancialmente similar àquele mostrado na Figura 4;

i) um espectro de RMN de estado sólido de 13C CP/MAS que exibe uma ou mais das seguintes ressonâncias em aproximadamente 173,9, 169,3, 146,1, 137,0, 133,3, 120,6, 76,2, 71,1, 69,1, 49,7, 49,4, 45,0, 39,9, 38,5, 36,9, 35,8, 34,5, 32,7, 30,9, 29,5, 28,0, 26,5, 20,7, 20,0, 18,0 ou 16,9 (±0,5) ppm, respectivamente;

j) um espectro de RMN de estado sólido de 13C CP/MAS substancialmente similar àquele mostrado na Figura 6;

k) um ou mais dos seguintes dados experimentais de difração de raio X de cristal único: sistema cristalino = monoclínico, grupo espacial = P21, a [Á] = 12,2, b [Á] = 8,0, c [Â] = 13,9, α [°] = 90 β [°] = 94, λ [°] = 90, volume celular [Â3] = 1360 ou Z = 2, respectivamente.

Já em um outro aspecto, esta invenção diz respeito ao ácido fusídico cristalino isolado da presente invenção como definido acima que tem uma pureza polimórfica de pelo menos 80 %, tal como 81 %, 82 %, 83 %, 84 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % ou 100 %.

Já em um outro aspecto, esta invenção diz respeito ao ácido fusídico isolado da presente invenção como definido acima que tem um grau de cristalinidade de pelo menos 80 %, tal como %, 82 %, 83 %, 84 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % ou 100 %.

Já em um outro aspecto, esta invenção diz respeito a uma mistura ou composição de formas cristalinas de ácido fiisídico, incluindo pseudopolimorfos de ácido fusídico, que compreendem ácido fusídico cristalino da presente invenção como definido acima.

Já em um outro aspecto, esta invenção diz respeito a uma mistura ou uma formulação que compreendem ácido fusídico cristalino da presente invenção como descrito acima que compreende ainda hemi-hidrato do ácido fusídico cristalino.

Já em um outro aspecto, esta invenção diz respeito ao uso de acido fusídico da presente invenção para a fabricação de hemi-hidrato do ácido fusídico.

Já em um outro aspecto, esta invenção diz respeito a um método para a preparação de hemi-hidrato do ácido fusídico cristalino, o dito método compreendendo a etapa de cristalizar o ácido fusídico da presente invenção em um solvente adequado ou mistura de solvente.

Já em um outro aspecto, esta invenção diz respeito ao ácido fusídico cristalino como definido acima para o uso em terapia.

Já em um outro aspecto, esta invenção diz respeito a uma composição farmacêutica que compreende ácido fusídico cristalino como descrito acima junto com um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis.

Já em um outro aspecto, esta invenção diz respeito a um método de tratar, prevenir ou melhorar infecções em um paciente, o método compreendendo administrar ao dito paciente uma quantidade eficaz de ácido fusídico cristalino como descrito acima e opcionalmente ainda compreendendo a administração concomitante ou seqüencial de um ou mais outros compostos terapeuticamente ativos.

Já em um outro aspecto, esta invenção diz respeito ao uso de ácido fiisídico cristalino como descrito acima para a fabricação de um medicamento para o tratamento, melhora ou profilaxia de infecções.

Já em um outro aspecto, esta invenção diz respeito ao uso de ácido fusídico cristalino como descrito acima para controlar o crescimento microbiano.

Já em um outro aspecto, esta invenção diz respeito ao uso de ácido fusídico cristalino como descrito acima para a prevenção ou profilaxia de infecções bacterianas durante a criação de animal.

Já em um outro aspecto, esta invenção diz respeito a um método para a preparação de ácido fusídico cristalino como descrito acima, o dito método compreendendo a etapa de dessolvatação do hemi-hidrato do ácido fusídico, por exemplo, em um solvente adequado ou mistura de tais solventes.

Já em um outro aspecto, esta invenção diz respeito a um método para a preparação de ácido fusídico cristalino como descrito acima, o dito método compreendendo as etapas de

e) dissolver ácido fusídico em acetonitrila, acrilonitrila, adiponitrila, benzonitrila, propanonitrila ou misturas dos ditos solventes, opcionalmente com aquecimento;

f) esfriar ou concentrar a solução obtida na etapa a);

g) permitir que o ácido fusídico cristalino da presente invenção cristalize;

h) isolar o ácido fusídico cristalino da presente invenção.

j) misturar o ácido fusídico com um solvente no qual o ácido fusídico cristalino da presente invenção como descrito acima é essencialmente insolúvel ou escassamente solúvel; k) armazenar ou agitar a mistura obtida na etapa j) opcionalmente com aquecimento seguido pelo esfriamento, até que uma suspensão seja obtida na qual os cristais colocados em suspensão essencialmente consistem de ácido fusídico cristalino da presente invenção como descrito acima;

1) isolar o ácido fusídico cristalino como descrito acima da suspensão.

Já em um outro aspecto, esta invenção diz respeito a um método de preparar uma formulação farmacêutica, o dito método compreendendo a etapa de misturar ácido fusídico de acordo com qualquer uma das reivindicações como acima com um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS

A Figura 1 é um gráfico que mostra o espectro Raman (FT- NIR-Raman) do ácido fusídico cristalino da presente invenção. O eixo Y mostra a intensidade Raman e o eixo X o número de onda (cm"1).

A Figura 2 é um gráfico que mostra o espectro de infravemelho (FTIR-ATR) do ácido fusídico cristalino da presente invenção. O eixo Y mostra unidades de reflectância total atenuada e o eixo X o número de onda (cm"1).

A Figura 3 é um gráfico que mostra o espectro perto do infravermelho (FT-NIR) do ácido fusídico cristalino da presente invenção. O eixo Y mostra a absorbância e o eixo X o número de onda (cm"1).

A Figura 4 mostra o difratograma de raio X de pó (XRD) do ácido fusídico cristalino da presente invenção. O eixo Y mostra a intensidade absoluta e o eixo X o ângulo 2Θ.

A Figura 5 mostra uma plotagem de ORTEP da forma de ácido fusídico da presente invenção.

A Figura 6 mostra o espectro de RMN de estado sólido de 13C CP/MAS do ácido fusídico cristalino da presente invenção.

A Figura 7 é um gráfico que mostra o espectro Raman (FT- NIR-Raman) do hemi-hidrato do ácido fusídico cristalino. O eixo Y mostra a intensidade Raman e o eixo X o número de onda (cm"1).

A Figura 8 é um gráfico que mostra o espectro de infravermelho (FTIR-ATR) do hemi-hidrato do ácido fusídico cristalino. O eixo Y mostra unidades de reflectância total atenuada e o eixo X o número de onda (cm"1).

A Figura 9 é um gráfico que mostra o espectro perto do infravermelho (FT-NIR) do hemi-hidrato do ácido fusídico cristalino. O eixo Y mostra a absorbância e o eixo X o número de onda (cm"1).

A Figura 10 mostra o difratograma de raio X de pó (XRD) do hemi-hidrato do ácido fusídico cristalino. O eixo Y mostra a intensidade absoluta e o eixo X o ângulo 2Θ.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A cristalização é uma técnica bem conhecida para a purificação de compostos químicos e para obter uma forma cristalina desejada de compostos químicos. Entretanto, é conhecido que a cristalização de polimorfos é afetada por vários efeitos e o mecanismo destes efeitos não é conhecido e a relação quantitativa entre os fatores operacionais e as características de cristalização dos polimorfos não é claramente entendido.

O processo de cristalização de cristais polimorfos é composto de nucleação competitiva, crescimento e a transformação de uma forma metaestável para uma estável. Para cristalizar seletivamente polimorfos, o mecanismo de cada etapa elementar no processo de cristalização precisa estar em relação clara com as condições operacionais e os fatores controladores chave [Crystal Growth & Design, 2004, Vol. 4, N2 6, 1153-1159].

Acredita-se atualmente que a nova forma cristalino não solvatada e anidra do ácido fusídico da presente invenção como descrita acima representa uma forma polimórfica termodinamicamente mais estável. As formas cristalinas termodinamicamente mais estável de produtos medicamentosos são no geral preferidas visto que elas não se transformam em outras formas cristalinas durante o processo de fabricação ou na formulação medicamentosa final [Topics in Current Chemistry, Vol. 198, 1998, 164-208].

Em um estudo de estabilidade padrão de seis meses comparativo habitualmente usado para ingredientes farmacêuticos ativos com formas conhecidas de ácido fusídico, incluindo o hemi-hidrato presentemente comercializado, a forma de ácido fusídico da presente invenção foi mostrada ser a forma mais estável:

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H Coluna: LiChrospher 100 RP-18 5 μιη, 125 χ 4 mm, Fase móvel: MeCN: MeOH: 0,05 M de H3PO4 (60:10:30), Taxa de fluxo: 1,2 ml/min, Comprimento de onda do detetor: 235 nm, Estufa da coluna: 25° C, Volume de injeção: 10 μL

Tabela 1

Ensaio de estabilidade (depois de 6 meses de armazenagem a 40° C) para formas polimórficas diferentes de ácido fusídico

O ácido fusídico bruto, tal como o ácido fusídico de grau técnico, pode ser preparado pelos métodos bem conhecidos na literatura através da fermentação. Os métodos para a preparação de ácido fusídico e a suo isolamento e purificação foram descritos mais no início, por exemplo, na patente ES 2204331 ou na ES 2208110, na patente US 3.072.531, na GB 930.786, na patente dinamarquesa 99802, por W. O. Godtfredsen et al. em Tetrahedron 1962, Vol 18, pp. 1029-1048 ou em Process Biochemistry, dezembro de 1969 ou em Biotechnology of Industrial Antibiotics, E. J. Vandamme Ed., Mareei Dekker, Inc., Nova Iorque & Basel 1984, pp 427-449 e referências nesta citadas, todas as quais são por meio deste incorporadas por referência.

O hemi-hidrato do ácido fusídico cristalino pode ser preparado dissolvendo-se ácido fusídico em estado natural ou bruto em etanol para dar uma solução, tal como uma solução de 20 a 30 % (p:v) de ácido fusídico, seguido por boa mistura da dita solução com água em uma razão de 0,9 a 1,1 por intermédio da alimentação paralela e controlada de ambas as soluções a um recipiente de 23 a 28°C, tal que as partículas cristalinas sejam geradas.

Os tempos de precipitação e nucleação podem ser variados ajustando-se a concentração de soluto, as taxas de fluxo da solução e a água anti-solvente e a temperatura do solvente e anti-solvente. A mistura pode depois completar o resto da transferência, opcionalmente com mistura, por exemplo, para completar o processo de cristalização ou para permitir o crescimento dos cristais maiores no custo dos menores de modo a se obter uma distribuição do tamanho do cristal (redissolução) preferida. Preferivelmente a solução de ácido fusídico é filtrada antes de misturar com a água visto que isto removerá quaisquer partículas estranhas e cristais de semeadura indesejada tais como sementes inadvertidas. Preferivelmente a solução e o anti-solvente são transferidos em porções iguais em relação um ao outro significando que a solução e o anti-solvente são misturados com razão essencialmente constante. A razão na qual a cristalização ocorre é dependente da taxa de dosagem. Preferivelmente a transferência da solução e água é contínua e essencialmente linear. As partículas de hemi-hidrato do ácido fusídico cristalino podem ser isoladas por técnicas simples, por exemplo filtração e/ou por centrifugação, preferivelmente por filtração. A semeadura da mistura de cristalização pode não ser necessária para se obter os cristais de hemi-hidrato desejados. Isto pode ser devido ao fato de que a cristalização sob as condições acima ocorre como nucleação espontânea da forma cristalina cineticamente favorecida. Entretanto, a semeadura com cristais de hemi- hidrato, dependendo das condições de processo, pode ser usada para melhorar as propriedades físicas dos cristais de hemi-hidrato, tais como o tamanho do cristal.

O ácido fusídico cristalino da presente invenção como descrito acima pode ser preparado dissolvendo-se ácido fusídico, tal como hemi- hidrato do ácido fusídico como descrito acima, total, para dar uma solução ou parcialmente, para dar uma suspensão ou pasta fluida, opcionalmente com aquecimento, em um solvente apropriado, tal como até o ponto de ebulição do solvente usado. Quando um solvato ou um hidrato são usados, o processo é aludido como um processo de dessolvação em que o solvente ou a água hidratada é removida. Um solvente apropriado inclui um solvente que é por exemplo, capaz de dissolver o dito hemi-hidrato do ácido fusídico ou uma outra forma do ácido fusídico de partida respectivamente e em que o ácido fusídico cristalino da presente invenção como descrito acima é essencialmente insolúvel ou escassamente solúvel. A suspensão ou solução podem ser ainda aquecida ou mantida na temperatura elevada depois do processo de dissolução dependendo do solvente usado. Isto pode garantir que, por exemplo, se uma suspensão foi obtida, que a transformação para a forma de ácido fusídico anidro da presente invenção pode completar mais rápido. Dependendo do solvente usado e da temperatura, o ácido fusídico cristalino da presente invenção pode precipitar da solução, ou, depois de um certo tempo, os cristais colocados em suspensão podem consistir essencialmente da forma do ácido fusídico da presente invenção. Tipicamente a transformação ou dessolvação respectivamente, podem ser completadas depois de 3 a 4 horas em misturas de álcoois e água, tais como metanol ou etanol e água, a 50°C ou depois de 2 a 3 horas nas mesmas misturas a 60°C ou 70°C. O esfriamento ou a evaporação do solvente podem ser usados para induzir a precipitação ou para realçar o rendimento do produto, que pode ser isolado por exemplo por filtração.

Além disso, o ácido fusídico cristalino da presente invenção pode ser preparado pela cristalização a partir de um solvente adequado, tal como um solvente selecionado da lista que consiste de acetonitrila, acrilonitrila, adiponitrila, benzonitrila e propanonitrila ou misturas dos ditos solventes, em que o ácido fusídico é dissolvido, usualmente com aquecimento, tal como até o ponto de ebulição dos ditos solventes e em que o ácido fusídico cristalino da presente invenção cristaliza, usualmente depois do esfriamento da solução, tal como até a temperatura ambiente, por exemplo, de 5 a 30°C, por exemplo, 10 a 15°C, por exemplo, 20 a 25°C ou depois de concentrar a solução, por exemplo, pela evaporação do solvente. Visto que o ácido fusídico é usual de modo usual essencialmente dissolvido antes do processo de cristalização, qualquer forma sólida ou forma cristalina de ácido fusídico podem ser usadas como o material de partida, incluindo mas não limitado a todos os polimorfos, solvatos ou misturas destes descritos neste pedido ou nas referências aqui citadas.

Além disso, o ácido fusídico cristalino da presente invenção pode ser preparado misturando-se ácido fusídico, incluindo qualquer polimorfo ou misturas destes, com um solvente em que o ácido fusídico cristalino da presente invenção como descrito acima seja essencialmente insolúvel ou escassamente solúvel, tal como água, etanol, uma mistura de metanol e água, acetonitrila, formiato de etila ou misturas dos ditos solventes.

A mistura pode ser uma solução ou uma suspensão dependendo da solubilidade da forma sólida de partida, a quantidade de solvente (concentração) e/ou a temperatura. Com o tempo, por exemplo, no armazenamento, preferivelmente com agitação, a forma cristalina mais termodinamicamente estável da presente invenção pode formar, que pode ser isolada da suspensão por exemplo, por filtração. O tempo necessário para completar a transformação pode variar dependendo da temperatura, da forma sólida inicial, por exemplo, forma cristalina, do solvente, etc.. Para realçar a transformação de cristal, a suspensão pode ser aquecida, tal como até o ponto de ebulição do solvente seguido por esfriamento, tal como até a temperatura ambiente, por exemplo, de 5 a 30°C, por exemplo, de 10 a 15°C, por exemplo, de 20 a 25°C, para aumentar a quantidade do ácido fusídico precipitado da presente invenção, que pode ser separada por filtração.

Ao invés de aquecimento e esfriamento, a cristalização pode ser obtida pela concentração de uma solução diluída em qualquer ponto acima de uma concentração na qual a cristalização ocorre.

As misturas de uma ou mais formas cristalinas do mesmo ingrediente farmaceuticamente ativo podem ser vantajosamente usadas de modo a obter um certo perfil de liberação de uma formulação devido às variações das solubilidades e dos perfis de dissolução das várias formas cristalinas. Por este motivo, as propriedades físico químicas, tais como a biodisponibilidade de uma formulação podem ser ajustadas pela mistura apropriada de várias formas cristalinas de modo a realizar uma composição com propriedades otimizadas, tais como para formulações de liberação prolongada.

Formas de realização

Em um aspecto mais específico, esta invenção diz respeito a uma mistura de formas cristalinas do ácido fusídico, que compreendem o ácido fusídico cristalino da presente invenção como descrito acima, em que a mistura das formas cristalinas do ácido fusídico essencialmente consiste de hemi-hidrato do ácido fusídico cristalino.

Já em um outro aspecto mais específico, esta invenção diz respeito a uma mistura de formas cristalinas do ácido fusídico, que compreende o ácido fusídico cristalino da presente invenção como descrito acima, em que a mistura de formas cristalinas do ácido fusídico compreende ácido fusídico cristalino caracterizado em que exibe uma ou ambas das seguintes características t) ou u):

t) um espectro infravermelho (FT-IR) (KBr) tendo uma ou mais faixas significantes em aproximadamente 973, 1253, 1377, 1721 ou 3559 (±3cm"1), respectivamente; ou

u) um difratograma de raio X de pó (XRD) com uma ou mais picos de intensidade característicos que excedem 20 % com respeito ao pico mais amplo, que ocorre nos valores 2Θ (±0,1) de aproximadamente 2,1, 6,8, 9,4, 10,4, 11,8, 12,8, 13,7, 14,2, 15,8, 17,3, 18,5 ou 22,9, respectivamente.

Já em um outro aspecto mais específico, esta invenção diz respeito a uma mistura de formas cristalinas do ácido fusídico, que compreendem ácido fusídico cristalino da presente invenção como descrito acima, em que a mistura de formas cristalinas do ácido fusídico compreende ácido fusídico cristalino caracterizado em que exibe uma ou ambas das seguintes características v) ou w):

v) um espectro de infravermelho (FT-IR) (KBr) tendo uma ou mais faixas significantes em aproximadamente 976, 1255, 1377, 1697, 1721 (±3cm"1), respectivamente; ou

w) um difratograma de raio X de pó (XRD) com um ou mais picos de intensidade característicos que excedem 20 % com respeito ao pico mais amplo, que ocorre nos valores 2Θ (±0,1) de aproximadamente 8,8, 11,5, 13,6, 14,4 ou 17,4, respectivamente.

Quaisquer misturas de formas cristalinas do ácido fusídico, que compreendem ácido fusídico cristalino da presente invenção aqui descritos podem adicionalmente compreender outros componentes ou ingredientes, incluindo ácido fusídico não cristalino ou derivados do ácido fusídico.

Acido fusídico cristalino caracterizado em que exibe uma ou ambas das características t) ou u), v) ou w), respectivamente ou o hemi- hidrato do ácido fusídico cristalino pode ser preparado de acordo com métodos divulgados na Patente ES 2208110, que é por meio deste incorporada por referência.

Já em um outro aspecto mais específico, esta invenção diz respeito a uma mistura de formas cristalinas do ácido fusídico, que compreende 70 a 99,99 (% em mol), por exemplo, 90 a 99,9 (mol) %, tal como 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99,5, 99,6, 99,7, 99,8 ou 99,9 (% em mol), de hemi-hidrato do ácido fusídico cristalino, que compreende ainda de 0,01 a 30 (% em mol), por exemplo, de 0,1 a 10 (% em mol), tal como 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ou 30 (% em mol), do ácido fusídico cristalino da presente invenção como descrito acima.

Já em um outro um aspecto mais específico, esta invenção diz respeito a um polimorfo do ácido fusídico que é caracterizado em que exibe um ângulo de reflexão (2Θ) em aproximadamente 22,7 (±0,1) que excede 30 % com respeito ao pico de intensidade mais ampla em um difratograma de raio X de pó (XRD) a ausência de ângulos de reflexão (2Θ) em um difratograma de raio X de pó (XRD) na faixa de 10,2 a 12,0 (±0,1) que excedem 5 % com respeito ao pico de intensidade mais ampla, e/ou que é caracterizado pela ausência de um pico de intensidade a 1743 (±1 cm"1) que exceda 10 % com respeito ao pico de intensidade mais ampla em um espectro Raman com transformada de Fourier (FT-NIR).

O ácido fusídico cristalino da presente invenção é útil para tratar, prevenir ou melhorar infecções em um paciente, incluindo um mamífero e em particular, um paciente humano. Os animais que podem ser tratados com um composto da invenção incluem, mais especificamente, animais domésticos tais como cavalos, vacas, porcos, ovelhas, aves domésticas, peixes, gatos, cães e animais de zoológico. O ácido fusídico cristalino da presente invenção pode ser particularmente útil no tratamento de infecções bacterianas, tais como infecções da pele ou infecções da pele secundárias ou infecções nos olhos. O ácido fusídico cristalino da presente invenção pode ser além disso, útil no tratamento de abscessos simples, lesões de impetigos, furúnculos ou celulites. O ácido fusídico cristalino da presente invenção pode ser particularmente útil para o tratamento, por exemplo, o tratamento tópico, de infecções superficiais contagiosas da pele, tal como impetigo não bolhoso (ou impetigo contagioso) ou impetigo bolhoso.

Conseqüentemente, a presente invenção fornece um método de tratar, prevenir ou melhorar infecções bacterianas, o método compreendendo administrar a um paciente uma quantidade eficaz do ácido fusídico cristalino, opcionalmente junto com um outro composto terapeuticamente ativo. Os exemplos dos ditos outros compostos terapeuticamente ativos incluem antibióticos, tais como β-lactamas, tais como penicilinas (fenoximetil penicilina, benzil penicilina, dicloxacilina, ampicilina, amoxicilina, pivampicilina, flucloxacilina, piperacilina e mecelinam), cefalosporinas (cefalexina, cefalotina, cefepim, cefotaxim, ceftazidim, ceftriazon e cefuroxim), monobactamas (aztreonam) e carbapenemas (meropenema); macrolídeos (azitromicina, claritromicina, erythromicina e roxitromicina); polimixinas (colistina); tetraciclinas (tetraciclina, doxiciclina, oxitetraciclina e limeciclina); aminoglicosídeos (estreptomicina, gentamicina, tobramicina e netilmicina); fluoroquinolonas (norfioxacina, ofloxacina, ciprofloxacina e moxifloxacina); clindamicina, lincomicina, teicoplanina, vancomicina, oxazolidonas (linezolid), rifamicina, metronidazol e ácido fusídico. Outros compostos que podem ser vantajosamente combinados com um composto da invenção, especialmente para o tratamento tópico, incluem por exemplo, corticosteróides, tais como hidrocortisona, betametasona-17-valerato e acetonida de triancinolona. O ácido fusídico cristalino e os outros compostos podem ser administrados concomitante ou seqüencialmente.

O ácido fusídico cristalino da presente invenção são ainda úteis para a prevenção ou profilaxia de infecções bacterianas em animais e são portanto úteis durante a criação de animais domésticos, tais como mamíferos, tais como cavalos, vacas, porcos, ovelhas, aves domésticas, peixe, gatos, cães e animais de zoológico.

Para o uso em terapia, o ácido fusídico cristalino da presente invenção está tipicamente na forma de uma composição farmacêutica. A invenção portanto diz respeito a uma composição farmacêutica que compreende o ácido fusídico cristalino aqui descrito, opcionalmente junto com outros compostos terapeuticamente ativos, juntos com um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis. O excipiente deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da composição e não nocivo para o seu receptor. Convenientemente, o ingrediente ativo compreende de 0,05 a 99,9 % em peso da formulação. As formulações incluem por exemplo, aquelas em uma forma adequada para a administração oral (incluindo de liberação prolongada ou de tempo controlado), retal, parenteral (incluindo subcutânea, intraperitoneal, intramuscular, intraarticular e intravenosa), transdérmica, oftálmica, tópica, nasal ou bucal. As formulações podem ser convenientemente apresentadas na forma de unidade de dosagem e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica da farmácia, por exemplo, como divulgado em Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20a ed., 2000. Todos os métodos incluem a etapa de levar o ingrediente ativo em associação com o carreador, que constitui um ou mais ingredientes acessórios. No geral, as formulações são preparadas levando-se uniforme e intimamente o ingrediente ativo em associação com um carreador líquido ou um carreador sólido finamente dividido ou ambos e depois, se necessário, formando o produto na formulação desejada. As formulações da presente invenção adequadas para a administração oral podem estar na forma de unidades separadas como cápsulas, sachês, tabletes ou losangos, cada um contendo uma quantidade pré determinada do ingrediente ativo; na forma de um pó ou grânulos; na forma de uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou líquido não aquoso, tal como etanol ou glicerol; ou na forma de uma emulsão de óleo em água ou uma emulsão de água em óleo. Tais óleos podem ser óleos comestíveis, tais como por exemplo, óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco ou óleo de amendoim. Os agentes de dispersão ou suspensão adequados para as suspensões aquosas incluem gomas sintéticas ou naturais tais como tragacanto, alginato, acácia, dextrano, carboximetilcelulose sódica, gelatina, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropil- celulose, carbômeros e polivinilpirrolidona. Os ingredientes ativos também podem ser administrados na forma de um bolo, electuário ou pasta. Um tablete pode ser fabricado comprimindo-se ou moldando-se o ingrediente ativo opcionalmente com um ou mais ingredientes auxiliares. Tabletes comprimidos podem ser preparados comprimindo-se, em uma máquina adequada, o(s) ingrediente(s) ativo(s) em uma forma de fluxo livre tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturada com um aglutinante, tal como por exemplo, lactose, glicose, amido, gelatina, goma acácia, goma tragacanto, alginato de sódio, carboximetilcelulose, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polietileno glicol, ceras ou semelhantes; um lubrificante tal como por exemplo, oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio ou semelhantes; um agente desintegrante tal como por exemplo, amido, metilcelulose, ágar, bentonita, croscarmelose sódico, amido glicolato de sódio, crospovidona ou semelhantes ou um agente de dispersão, tal como polissorbato 80. Os tabletes moldados podem ser fabricados moldando-se, em uma máquina adequada, uma mistura do ingrediente ativo em pó e carreador adequado umedecidos com um diluente líquido inerte. As formulações para a administração retal podem estar na forma de supositórios em que o composto da presente invenção é misturado com sólidos solúveis ou insolúveis em água de fusão baixa tal como manteiga de cacau, óleos vegetais hidrogenados, polietileno glicol ou ésteres de ácido graxo de polietileno glicol, enquanto que os elixires podem ser preparados usando palmitato de miristila. As formulações adequadas para a administração parenteral convenientemente compreendem um óleo estéril ou preparação aquosa dos ingredientes ativos, que é preferivelmente isotônica com o sangue do receptor, por exemplo, solução salina isotônica, solução de glicose isotônica ou solução de tampão. A formulação pode ser convenientemente esterilizada por exemplo, pela filtração através de um filtro retentor de bactérias, adição de agente esterilizante à formulação, irradiação da formulação ou aquecimento da formulação. As formulações lipossômicas como divulgadas por exemplo, na Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 9, 1994, também são adequadas para a administração parenteral. Alternativamente, o hemi-hidrato do ácido fusídico cristalino pode ser apresentado como uma preparação estéril, sólida, por exemplo, um pó secado por congelamento, que é facilmente dissolvido em um solvente estéril imediatamente antes do uso. As formulações transdérmicas podem estar na forma de um gesso ou um emplastro. As formulações adequadas para a administração oftálmica podem estar na forma de uma preparação aquosa estéril dos ingredientes ativos, que podem estar na forma microcristalina, por exemplo, na forma de uma suspensão microcristalina aquosa. Formulações lipossômicas ou sistemas poliméricos biodegradáveis por exemplo, como divulgados na Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 2, 1989, também podem ser usados para apresentar o ingrediente ativo para a administração oftálmica. As formulações adequadas para a administração tópica ou oftálmica incluem preparações líquidas ou semi-líquidas tais como linimentos, loções, géis, applicants, emulsões de óleo em água ou água em óleo tais como cremes, ungüentos ou pastas; ou soluções ou suspensões tais como gotas. Formulações adequadas para a administração nasal ou bucal incluem pó, auto-propelente e formulações de pulverização, tais como aerossóis e atemorizadores. Tais formulações são divulgadas em maiores detalhes por exemplo, em Modern Pharmaceutics, 2a ed., G.S. Banker e C.T. Rhodes (Eds.), página 427-432, 3a ed., Mareei Dekker, Nova Iorque; Modern Pharmaceutics G.S. Banker e C.T. Rhodes (Eds.), páginas 618-619 e 718-721, Mareei Dekker, Nova Iorque e Encyclopedia of Pharmaceutical Technology vol. 10. J Swarbrick e J.C. Boilan (Eds), página 191-221, Mareei Dekker, Nova Iorque. Além dos ingredientes mencionados acima, as formulações de um composto de hemi- hidrato do ácido fusídico cristalino pode incluir um ou mais ingredientes adicionais tais como diluentes, tampões, agentes flavorizantes, corantes, agentes ativos na superfície, espessadores, preservantes, por exemplo, hidroxibenzoato de metila (incluindo anti-oxidantes), agentes emulsificantes e outros.

As formulações parenterais são em particular úteis no tratamento de condições em que uma resposta rápida ao tratamento é desejável. Na terapia contínua de pacientes que sofrem de doenças infecciosas, os tabletes ou cápsulas podem ser a forma apropriada de preparação farmacêutica devido ao efeito prolongado obtido quando o medicamento é dado oralmente, em particular na forma de tabletes de liberação prolongada. Como sugerido acima, a composição pode conter outros componentes terapeuticamente ativos, que podem ser apropriadamente administrados juntos com os compostos da invenção no tratamento de doenças infecciosas, tais como outros antibióticos adequados, em particular antibióticos tais que possam realçar a atividade e/ou prevenir o desenvolvimento de resistência. Os corticosteróides também podem ser beneficamente incluídos nas composições da presente invenção. Em particular, o dito outro componente ativo pode incluir β-lactamas, tais como penicilinas (fenoximetil penicilina, benzil penicilina, dicloxacilina, ampicilina, amoxicilina, pivampicilina, flucloxacilina, piperacilina e mecelinam), cefalosporinas (cefalexina, cefalotina, cefepim, cefotaxim, ceftazidim, ceftriazon e cefuroxim), monobactamas (aztreonam) e carbapenemas (meropenema); macrolídeos (azitromicina, claritromicina, eritromicina e roxitromicina); polimixinas (colistina); tetraciclinas (tetraciclina, doxiciclina, oxitetraciclina e limeciclina); aminoglicosídeos (estreptomicina, gentamicina, tobramicina e netilmicina); fluoroquinolonas (norfloxacina, ofloxacina, ciprofloxacina e moxifloxacina); clindamicina, lincomicina, teicoplanina, vancomicina, oxazolidonas (linezolid), rifamicina, metronidazol e ácido fusídico. Outros compostos que vantajosamente podem ser combinados com os compostos da invenção, especialmente para tratamentos tópicos, incluem por exemplo, corticosteróides, tais como hidrocortisona, betametasona-17-valerato e acetonida de triancinolona.

O outro composto terapeuticamente ativo pode estar no mesmo recipiente ou em um separado adaptados para a administração concomitante ou seqüencial dos ditos compostos terapeuticamente ativos.

O tratamento de doenças infecciosas freqüentemente envolve determinar se a dita doença é resistente ou refratária ao tratamento, antes que o tratamento seja, de fato, iniciado. Por via de exemplo, as amostras contendo o micróbio infeccioso podem ser coletadas do paciente, por exemplo, sangue ou urina, depois do que a amostra é cultivada e exposta ao tratamento para determinar se o dito organismo infeccioso responde ao tratamento. Consequentemente, a presente invenção também fornece um método para identificar compostos eficazes contra um microorganismo, o método compreendendo administrar ácido fusídico cristalino da presente invenção como descrito acima, opcionalmente junto com outros agentes terapeuticamente ativos, a um microorganismo e determinar se o dito composto ou mistura de compostos tem um efeito tóxico ou estático no microorganismo em questão.

As composições da presente invenção não são limitadas aos produtos farmacêuticos, mas também podem ser usados em um contexto não terapêutico para controlar o crescimento microbiano. Por exemplo, as composições ou compostos da presente invenção podem ser úteis como aditivos que inibem o crescimento microbiano, tal como durante os processos de fermentação. Por via de exemplo, a seletividade dos agentes antimicrobianos os tornam úteis para realçar o crescimento de microorganismos particulares às custas de outros em uma cultura de espécie múltipla.

Já em um outro aspecto mais específico, esta invenção diz respeito a uma composição farmacêutica que compreende ácido fusídico cristalino da presente invenção como descrito acima junto com um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis que compreende ainda um outro composto terapeuticamente ativo é selecionado do grupo que consiste de antibióticos e corticosteróides.

Já em um outro aspecto mais específico, esta invenção diz respeito a uma composição farmacêutica que compreende ácido fusídico cristalino da presente invenção como descrito acima junto com um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis que compreende ainda um outro composto terapeuticamente ativo selecionado do grupo que consiste de penicilinas (fenoximetil penicilina, benzil penicilina, dicloxacilina, ampicilina, amoxicilina, pivampicilina, flucloxacilina, piperacilina e mecelinam), cefalosporinas (cefalexin, cefalotin, cefepim, cefotaxim, ceftazidim, ceftriazon e cefuroxim), monobactamas (aztreonam) e carbapenemas (meropenem); macrolídeos (azitromicina, claritromicina, eritromicina e roxitromicina); polimixinas (colistina); tetraciclinas (tetraciclina, doxiciclina, oxitetraciclina e limeciclina); aminoglicosídeos (estreptomicina, gentamicina, tobramicina e netilmicina); fluoroquinolonas (norfloxacina, ofloxacina, ciprofloxacina e moxifloxacina); clindamicina, lincomicina, teicoplanina, vancomicina, oxazolidonas (linezolid), rifamicina, metronidazol, ácido fiisídico, hidrocortisona, betametasona-17-valerato e triancinolona acetonida.

Já em um outro aspecto mais específico, esta invenção diz respeito a um método de tratar, prevenir ou melhorar infecções em um paciente, o método compreendendo administrar ao dito paciente uma quantidade eficaz do ácido fiisídico cristalino da presente invenção como descrito acima e opcionalmente compreendendo ainda a administração concomitante ou seqüencial de um ou mais outros compostos terapeuticamente ativos, em que o dito outro composto terapeuticamente ativo é selecionado do grupo que consiste de antibióticos e corticosteróides.

Já em um outro aspecto mais específico, esta invenção diz respeito a um método de tratar, prevenir ou melhorar infecções em um paciente, tal como uma infecção bacteriana o método compreendendo administrar ao dito paciente uma quantidade eficaz do ácido fusídico cristalino da presente invenção como descrito acima e opcionalmente ainda compreendendo a administração concomitante ou seqüencial de um ou mais outros compostos terapeuticamente ativos, em que o dito outro composto terapeuticamente ativo é selecionado do grupo que consiste de penicilinas (fenoximetil penicilina, benzil penicilina, dicloxacilina, ampicilina, amoxicilina, pivampicilina, flucloxacilina, piperacilina e mecelinam), cefalosporinas (cefalexina, cefalotina, cefepim, cefotaxim, ceftazidim, ceftriazon e cefuroxim), monobactamas (aztreonam) e carbapenemas (meropenem); macrolídeos (azitromicina, claritromicina, eritromicina e roxitromicina); polimixinas (colistina); tetraciclinas (tetraciclina, doxiciclina, oxitetraciclina e limeciclina); aminoglicosídeos (estreptomicina, gentamicina, tobramicina e netilmicina); fluoroquinolonas (norfloxacina, ofloxacina, ciprofloxacina e moxifloxacina); clindamicina, lincomicina, teicoplanina, vancomicina, oxazolidonas (linezolid), rifamicina, metronidazol, ácido fusídico, hidrocortisona, betametasona-17-valerato e acetonida de triancinolona.

Já em um outro aspecto mais específico, esta invenção diz respeito ao uso de ácido fiisídico cristalino da presente invenção como descrito acima para a fabricação de um medicamento para o tratamento, melhora ou profilaxia de infecções, tais como uma infecção bacteriana, em que o dito medicamento compreende ainda um outro composto terapeuticamente ativo no mesmo recipiente ou em um separado adaptados para a administração concomitante ou seqüencial dos ditos compostos terapeuticamente ativos.

Já em um outro aspecto mais específico, esta invenção diz respeito ao uso de ácido fiisídico cristalino da presente invenção como descrito acima para a fabricação de um medicamento para o tratamento, melhora ou profilaxia de infecções, tais como uma infecção bacteriana, em que o dito medicamento compreende ainda um outro composto terapeuticamente ativo no mesmo recipiente ou em um diferente adaptados para a administração concomitante ou seqüencial dos ditos compostos terapeuticamente ativos, em que o dito outro composto terapeuticamente ativo é selecionado do grupo que consiste de penicilinas (fenoximetil penicilina, benzil penicilina, dicloxacilina, ampicilina, amoxicilina, pivampicilina, flucloxacilina, piperacilina e mecelinam), cefalosporinas (cefalexin, cefalotin, cefepim, cefotaxim, ceftazidim, ceftriazon e cefuroxim), monobactamas (aztreonam) e carbapenemas (meropenem); macrolídeos (azitromicina, claritromicina, eritromicina e roxitromicina); polimixinas (colistina); tetraciclinas (tetraciclina, doxiciclina, oxitetraciclina e limeciclina); aminoglicosídeos (estreptomicina, gentamicina, tobramicina e netilmicina); fluoroquinolonas (norfloxacina, ofloxacina, ciprofloxacina e moxifloxacina); clindamicina, lincomicina, teicoplanina, vancomicina, oxazolidonas (linezolid), rifamicina, metronidazol, ácido fiisídico, hidrocortisona, betametasona-17-valerato e acetonida de triancinolona. O ácido fusídico da presente invenção pode ter estabilidade na armazenagem vantajosa em comparação com as formas polimórficas conhecidas. Os lotes de produção de ácido fusídico bruto portanto pode ser transformado na forma cristalina da presente invenção de modo a limitar a degradação durante a armazenagem. Depois, por exemplo, imediatamente antes da fabricação das formulações farmacêuticas presentemente preferidas que compreendem o hemi-hidrato do ácido fusídico, a forma anidra e isenta de solvente mais estável do ácido fusídico da presente invenção pode ser depois vantajosamente transformada para a forma de hemi-hidrato presentemente comercializado. Os métodos divulgados neste pedido para a transformação ou síntese do ácido fusídico da presente invenção, incluindo os métodos descritos nos exemplos, podem usar qualquer forma polimórfica do ácido fusídico como um material de partida.

Já em um outro aspecto mais específico esta invenção diz respeito a um método para a preparação de ácido fusídico cristalino da presente invenção como descrito acima, o dito método compreendendo as etapas de

a) dissolver ou colocar em suspensão o hemi-hidrato do ácido fusídico em um solvente que seja capaz de dissolver o dito hemi-hidrato do ácido fusídico e em que o ácido fusídico cristalino da presente invenção é essencialmente insolúvel ou escassamente solúvel, tal como um solvente orgânico miscível em água, opcionalmente com aquecimento, para dar uma suspensão ou solução;

b) opcionalmente aquecer a dita suspensão ou solução ou manter a dita suspensão ou solução na temperatura elevada depois do aquecimento na etapa a);

c) opcionalmente esfriar ou concentrar a dita suspensão ou solução;

d) isolar o ácido fusídico cristalino da presente invenção. Já em uma outra forma de realização, o solvente usado no método de preparação do ácido fusídico cristalino da presente invenção na etapa a) acima é um éster alquílico do ácido fórmico, tal como formiato de etila, um álcool C1-C4, tal como etanol, acetato de alquila C1-C4, acetonitrila, acetona ou misturas destes ou misturas dos ditos solventes com água, o mais preferivelmente uma mistura de etanol e água, por exemplo, 50:50 (v:v) ou uma mistura de metanol e água, por exemplo, 50:50 (v:v).

Já em uma outra forma de realização, o solvente usado no método de preparação do ácido fusídico cristalino da presente invenção na etapa a) acima é aquecido a cerca de 50°C durante a etapa de dissolução do hemi-hidrato do ácido fusídico.

Já em uma outra forma de realização a suspensão ou solução é mantida a cerca de 50°C por 3 a 4 horas na etapa b) acima antes de esfriar e isolar o ácido fusídico cristalino.

Já em uma outra forma de realização a suspensão ou solução são esfriadas a cerca de 0 a 10°C na etapa c) acima antes do isolamento do ácido fusídico cristalino.

Já em uma outra forma de realização o hemi-hidrato do ácido fusídico é completamente dissolvido com aquecimento na etapa a) acima até que uma solução transparente fosse obtida; opcionalmente mantendo a dita suspensão ou solução na temperatura elevada depois do aquecimento na etapa a); seguido pelo esfriamento na etapa c) acima até que o ácido fusídico cristalino da presente invenção como descrito acima precipite.

e) dissolver o ácido fusídico em acetonitrila, acrilonitrila, adiponitrila, benzonitrila, propanonitrila ou misturas dos ditos solventes com aquecimento;

f) esfriar a solução obtida em e) de 5 a 30° C, tal como de 20 a 25° C;

g) permitir que o ácido fusídico cristalino de acordo com a presente invenção como descrito acima cristalize;

h) isolar o ácido fusídico cristalino da presente invenção como descrito acima.

Já em um outro aspecto mais específico, esta invenção diz respeito a um método para a preparação de ácido fusídico cristalino da presente invenção como descrito acima, o dito método compreendendo as etapas de

j) misturar o ácido fusídico com água, etanol, uma mistura de metanol e água, acetonitrila, formiato de etila ou misturas dos ditos solventes;

k) agitar a mistura obtida na etapa j), opcionalmente com aquecimento seguido pelo esfriamento, até que uma suspensão seja obtida em que os cristais colocados em suspensão essencialmente consistem do ácido fusídico cristalino da presente invenção como descrito acima;

1) isolar o ácido fusídico cristalino da presente invenção como descrito acima da suspensão.

Definições

O termo "pureza polimórfica" inclui a pureza relativa a outras formas cristalinas polimórficas e pseudopolimórficas.

O termo "álcool C1-C4" inclui metanol, etanol, 1-propanol, 2- propanol, 1-butanol, terc-butanol e 2-butanol.

O termo "acetato de alquila C1-C4" inclui acetato de etila, acetato de terc-butila, acetato de isopropila, acetato de n-propila, acetato de 2- butila, acetato de 1-butila, acetato de metila.

O termo "etanol" no contexto da presente invenção inclui mas não é limitado a todos os graus comercialmente disponíveis de etanol, tais como etanol anidro ou etanol obtido da destilação azeotrópica contendo água, tipicamente contendo 4 a 5 % de água, habitualmente chamado de álcool.

O termo "polimorfo" abrange todas as formas sólidas, por exemplo, sólidos amorfos ou formas cristalinas sólidas, incluindo solvatos com quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de solvente e hidratos com quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de água.

O termo "formas cristalinas" abrange polimorfos cristalinos em todos os graus de cristalinidade.

EXPERIMENTAL

Métodos Analíticos

Difração de raio X no pó: O difratograma foi obtido na faixa de 3 a 30 graus 2 Teta em um instrumento STADI-P da STOE&CIE GmbH. [Difratômetro: transmissão; monocromador: germânio curvo (111); comprimento de onda: 1,540598 Cu; detetor: PSD linear; modo de varredura: transmissão/PSD móvel/ômega fixo; tipo de varredura: 2teta:ômega] espectroscopia de FTIR (espectroscopia de infravermelho com transformada de fourier de reflectância total atenuada): O espectro foi registrado em um instrumento FTIR equipado com uma unidade GoldenGate ATR da SPECAC.

A FT-IR pode ser realizada em pelotas de KBr em um equipamento de FT-IR NICOLET Avatar 360. Espectroscopia Raman: O espectro foi registrado em um instrumento FTNIR-Raman, RFS 100/S da Bruker.

Espectroscopia de reflexão de NIR: O espectro foi registrado usando uma sonda de fibra ótica ligada a um instrumento FTIR, Equinox 55 da Bruker.

O espectro de ressonância magnética nuclear (RMN) de estado sólido em 13C CP/MAS (Polarização cruzada/Giro de Ângulo Mágico) (amostra micronizada) foi adquirido com o espectrômetro de RMN Varian Unity-INOVA com uma intensidade de campo magnético de 7,04 T operando a 75,42 MHz por 13C. Uma sonda CP/MAS TLT (Sintonização de Linha de Transmissão) feita em casa de 5 mm usando uma freqüência de giro de 5,0 kHz foi usada. O espectro de 13C foi obtido usando uma seqüência de pulso de polarização cruzada padrão usando um tempo de contato de 1,2 ms, um retardo de relaxação de 4 s, um tempo de parada de 10 μl, largura espectral de 50 kHz e na temperatura ambiente. O desacoplamento protônico foi realizado usando uma intensidade de campo de desacoplamento de 110 kHz. O rotor de 5 mm Si3N4 tem um volume de amostra de 110 μl e conteve 103 mg de substância. O tempo de aquisição total foi de 21,5 horas.

O espectro foi processado com zerofilling (pontos reais de 32K), multiplicação exponencial e expansão de linha de 30 Hz. O espectro foi aludido a um externo de TMS. As mudanças químicas dadas em ppm em relação a uma referência externa de TMS.

As faixas de erro dadas neste pedido para as características espectroscópicas, incluindo aquelas nas reivindicações, podem ser mais ou menos dependendo de fatores bem conhecidos por uma pessoa habilitada na técnica da espectroscopia e por exemplo podem depender da preparação da amostra, tal como a distribuição do tamanho da partícula ou se a forma cristalina é parte de uma formulação, na composição da formulação, assim como as flutuações instrumentais e outros fatores. Uma faixa de erro de ±5 inclui, mas não é limitada às variações de ±5, ±4, ±3, ±2, ±1, ±0,5, ±0,5, ±0,4, ±0,3, ±0,2 e ±0,1; uma faixa de erro de ±3 inclui, mas não é limitada às variações de ±3, ±2, ±1, ±0,5, ±0,5, ±0,4, ±0,3, ±0,2 e ±0,1; uma faixa de erro de ±1 inclui, mas não é limitada às variações de ±0,9, ±0,8, ±0,7, ±0,6, ±0,5, ±0,4, ±0,3, ±0,2 e ±0,1; e uma faixa de erro de ±0,2 inclui, mas não é limitada às variações de ±0,2, ±0,15, ±0,1, ±0,09, ±0,08, ±0,07, ±0,06, ±0,05, ±0,04, ±0,03, ±0,02 e ±0,01.

Difração de raio X de cristal único: Os dados de cristal único foram obtidos em uma Plataforma Siemens SMART CCD (os detalhes experimentais e os resultados detalhados ver abaixo):

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O refinamento de FA2A contra reflexões ALL. O R-fator wR ponderado e excelência de ajuste S são fundamentados em FA2A, R-fatores R convencionais são fundamentados em F, com F ajustado a zero para FA2A negativo. A expressão limiar de FA2A > 2sigma(FA2A) é usada apenas para calcular R-fatores(gt) etc. e não é relevante para a escolha de reflexões para o refinamento. Os fatores R com base em FA2A são estatisticamente cerca de duas vezes tão grandes quanto aqueles com base nos fatores FeR com base nos dados ALL será ainda maior.

<table>table see original document page 34</column></row><table> <table>table see original document page 35</column></row><table> <table>table see original document page 36</column></row><table> <table>table see original document page 37</column></row><table> <table>table see original document page 38</column></row><table>

Todos os esds (exceto ο esd no ângulo diédrico entre dois planos l.s.) são estimados usando a matriz de covariação inteira. Os esds celulares são levados em conta individualmente na estimativa de esds em distâncias, ângulos e ângulos de torção; as correlações entre esds nos parâmetros celulares são apenas usados quando eles são definidos pela simetria cristalina. Um tratamento aproximado (isotrópico) de esds celulares é usado para estimar esds envolvendo os planos l.s..;

<table>table see original document page 38</column></row><table> <table>table see original document page 39</column></row><table> <formula>formula see original document page 40</formula>

A presente invenção inclui formas de realização, onde uma ou mais etapas em um procedimento são omitidos, uma ou mais etapas adicionais são adicionadas, e/ou onde a ordem de etapas é modificada ou revertida. Todos os exemplos aqui descritos devem ser considerados como sendo não limitantes.

Deve ser entendido que esta invenção não é limitada às formas de realização particulares descritas, visto que tais, naturalmente, podem variar. Também deve ser entendido que a terminologia aqui usada é para o propósito apenas de descrever formas de realização particulares e não é intencionada a ser limitante. Dentro do contexto da presente invenção, cada valor divulgado pode representar os limites superior ou inferior de uma faixa que inclui qualquer outro valor. Onde uma faixa de valores é fornecida, é entendido que cada valor interposto, até o décimo da unidade do limite inferior a menos que o contexto claramente imponha de outro modo, entre os limites superior e inferior desta faixa e qualquer outro valor estabelecido ou interposto nesta faixa estabelecida é abrangido dentro da invenção. Os limites superior e inferior destas faixas menores podem ser independentemente incluídos nas faixas menores e são abrangidos dentro da invenção, submetidos a qualquer limite especificamente excluído na faixa estabelecida. Onde a faixa estabelecida inclui um ou ambos dos limites, as faixas que excluem cada um ou ambos destes limites incluídos também são incluídos na invenção. A menos que de outro modo definido, todos os termos técnicos e científicos aqui usados têm os mesmos significados como habitualmente entendido por uma pessoa de habilidade comum na técnica às qual a invenção pertence. Embora quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles aqui descrito também podem ser usados na prática ou teste da presente invenção, os métodos e materiais preferidos são descritos. Todas as publicações aqui mencionadas são aqui incorporadas por referência para divulgar e descrever os métodos e/ou materiais nas reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma" e "o", "a" incluem referentes plurais a menos que o contexto claramente imponha de outro modo. As patentes e publicações aqui debatidas são fornecidas unicamente para a sua divulgação antes da data de depósito do presente pedido. Nada aqui deve ser interpretado como e admissão de que a presente invenção não seja intitulada para preceder tal patente ou publicação em virtude da invenção anterior. Além disso, as datas de publicação fornecidas podem ser diferentes da publicação real datada que pode precisar ser independentemente confirmada. Como estará evidente àqueles habilitados na técnica na leitura desta divulgação, cada uma das formas de realização individuais aqui descritas e ilustradas tem componentes e características separadas que podem ser facilmente separadas de ou combinadas com as características de qualquer uma das outras diversas formas de realização sem divergir do escopo ou espírito da presente invenção. As figuras aqui mostradas não são necessariamente desenhadas em escala, com alguns componentes e características sendo exageradas por motivo de clareza.

EXEMPLOS

Exemplo 1:

Hemi-hidrato do ácido fusídico

17,68 kg de ácido fusídico bruto obtidos pela fermentação foram dissolvidos em uma mistura de 69,3 litros de etanol (96 %) e 2,52 litros de acetona para fornecer 85,5 litros de uma primeira solução. A dita primeira solução e 93,4 litros de água foram adicionados em paralelo dentro de 17 a 19 minutos na temperatura ambiente em um recipiente com mistura. A cristalização foi observada instantaneamente depois da mistura da solução com a água anti-solvente. A mistura foi misturada ainda mais e o hemi- hidrato do ácido fusídico cristalino foi separado por filtração, lavado com uma mistura de água e etanol (3:1, v:v) e água. Uma amostra micronizada (moinho de jato) dos cristais mostrou um pico endotérmico na DSC (20° C/min) a 186° C com uma temperatura inicial de 183°C. Os cristais foram secados a vácuo a 50°C por cerca de 15 a 18 horas para produzir hemi-hidrato cristalino caracterizado em que exibe uma ou mais das seguintes características de 1) a s), respectivamente:

1) um espectro Raman com transformada de Fourier (FT-NIR) que exibe um ou mais dos seguintes picos de intensidade em aproximadamente 2934, 2730, 1743, 1666, 1458, 1442, 1382, 1353, 1325, 1280, 1251, 1212, 1148, 1091, 999, 969, 952, 918, 879, 819, 756, 703, 689, 579, 551, 533, 419, 392, 345, 203 ou 85 (±3 cm"1), respectivamente;

m) um espectro Raman com transformada de Fourier (FT- NIR) substancialmente similar àquele mostrado na Figura 7;

n) um espectro de infravermelho com transformada de Fourier de reflectância total atenuada (FTIR-ATR) que exibe um ou mais dos seguintes picos de reflectância total atenuada em aproximadamente 3435, 2927, 2868, 1748, 1685, 1443, 1380, 1228, 1183, 1148, 1134, 1106, 1074, 1055, 1030, 975, 934, 876, 855 ou 819 (±3 cm"1), respectivamente, dos quais as seguintes linhas são as mais características: 3435 (amplo, m), 1748 (acentuado, s), 1685 (acentuado, vs), 1228 (acentuado, vs), 975 (acentuado, m) (±3 cm"1);

o) um espectro de infravermelho com transformada de Fourier de reflectância total atenuada (FTIR-ATR) substancialmente similar àquele mostrado na Figura 8;

p) um espectro perto do infravermelho (FT-NIR) que exibe um ou mais dos seguintes picos de absorbância em aproximadamente 10358, 8351, 7078, 6801, 6373, 5829, 5710, 5094, 4681, 4347, 4271, 4172 ou 4063 (±5 cm"1), respectivamente;

q) um espectro perto do infravermelho (FT-NIR) substancialmente similar àquele mostrado na Figura 9;

r) um difratograma de raio X de pó (XRD) que exibe os seguintes ângulos de reflexão (2Θ ±0,1) em aproximadamente 5,7, 5,9, 6,7, 7,1, 7,8, 8,0, 8,7, 9,1, 9,6, 11,5, 12,1, 12,8, 13,1, 13,4, 13,7, 14,3, 15,5, 16,0, 16,1, 16,4, 16,5, 17,0, 17,5, 17,9, 18,2, 18,7, 19,1, 19, 20,1, 20,9, 21,3, 21,9, 22,3, 22,5, 23,0, 23,5, 24,2, 25,1, 25,8, 26,6 ou 27,5, respectivamente; ou s) um difratograma de raio X de pó (XRD) substancialmente similar àquele mostrado na Figura 10.

Exemplo 2:

Hemi-hidrato do ácido fusídico

1,64 g de ácido fusídico, 313 ml de etanol, 380 ml de água e 162 mg de acetona foram misturados e a solução saturada foi filtrada através de um filtro. 178 g de ácido fusídico foram dissolvidos em 693 ml de etanol e 25 ml de acetona e a solução foi filtrada através de um filtro. A primeira solução foi vertida em um frasco de 5 litros e agitado a 180 rpm em um banho de água na temperatura de 30°C. A solução foi semeada com 0,45 g de hemi- hidrato do ácido fusídico tendo as características como descritas no Exemplo 1. A segunda solução e água (934 ml) foram adicionadas ao frasco a 7 a 8 ml/min em paralelo, completando o tempo de adição total de 90 minutos. Depois de completada a adição a suspensão de cristal foi agitada por mais 30 minutos. Os cristais foram separados por filtração e os cristais foram secados a 30° C por 18 horas sob vácuo para dar hemi-hidrato do ácido fusídico cristalino como descrito no Exemplo 1 que exibe uma ou mais das seguintes características de x) a y), respectivamente:

x) um espectro de infravermelho (FT-IR) (KBr) tendo faixas significantes em aproximadamente 1229, 1377, 1686 ou 1748 (±3 cm"1), respectivamente; ou

y) um difratograma de raio X de pó (XRD) com picos de intensidade característicos que excedem 20 % com respeito ao pico mais amplo, que ocorre em valores 2Θ (±0,1) de aproximadamente 7,0, 13,7 ou 16,0, respectivamente.

Exemplo 3:

Acido fusídico cristalino

Hemi-hidrato do ácido fusídico (0,5 g) dos Exemplos 1 ou 2 foi adicionado à acetonitrila (10 ml). A suspensão foi aquecida até que uma solução transparente foi obtida. O ácido fusídico foi cristalizado pelo esfriamento entre 20 e 25° C, coletado pela filtração e secado usando vácuo.

O ácido fusídico cristalino teve a RMN, Raman, IR e XRD características como mostrado nas Figura de 1 a 6. O espectro Raman (FT-NIR-Raman): 3008, 2937, 2871, 1725, 1707, 1666, 1651, 1468, 1379, 1348, 1195, 1078, 1032, 972, 917, 792, 745, 696, 612, 569, 547, 527, 463, 175, 120, 86 (cm"1); os picos de reflectância total atenuada do espectro de infravermelho com transformada de fourier de reflectância total (FTIR-ATR): 3644, 3489, 2992, 2937, 2871, 1722, 1708, 1442, 1381, 1352, 1283, 1255, 1218, 1204, 1175, 1149, 1109, 1069, 1048, 1028, 962, 941, 917, 851, 828, 791, 750, 690, 656 (cm"1); picos de absorbância do espectro perto do infravermelho (FT-NIR): 10414, 8373, 7115, 6846, 6503, 5824, 4996, 4889, 4831, 4680, 4365, 4306, 4067 (cm"1); ângulos de difractograma de difração de raio X no pó (XRD) de reflexões (2Θ): 7,22, 9,27, 9,88, 12,61, 13,05, 14,29, 14,70, 14,94, 15,39, 16,67, 17,87, 18,11, 18,51, 18,87, 19,51, 20,75, 21,83, 22,70, 23,51, 23,98, 24,37, 24,80, 25,29, 25,97, 26,60, 26,84, 27,71, 28,20, 28,89, 29,65; Ressonâncias de RMN de estado sólido 13C CP/MAS a 173,9, 169,3, 146,1, 137,0, 133,3, 120,6, 76,2, 71,1, 69,1, 49,7, 49,4, 45,0, 39,9, 38,5, 36,9, 35,8, 34,5, 32,7, 30,9, 29,5, 28,0, 26,5, 20,7, 20,0, 18,0 ou 16,9 ppm.

Exemplo 4:

Ácido fusídico cristalino

Hemi-hidrato do ácido fusídico (1,0 g) dos Exemplos 1 ou 2 foi adicionado a formiato de etila (10 ml). A suspensão foi aquecida até que uma solução transparente fosse obtida. O ácido fusídico foi cristalizado pelo esfriamento entre 20 e 25° C, coletado por filtração e secado usando vácuo. A substância foi analisada pelo NIR, XRD e RAMAN e teve as mesmas características como descrito no Exemplo 3. O ácido fusídico cristalino mostrou um pico endotérmico em DSC (20° C/min) a 191° C com uma temperatura de início de 184° C. Um espectro de FTIR-ATR exibe um ou mais dos seguintes picos de reflectância total característicos atenuados em aproximadamente 3644 (acentuado, m), 3489 (m), 1722 (vs), 1708 (vs), 1381 (m), 1255 (s), 1204 (m), 962 (m) (cm'1).

Exemplo 5:

Acido fusídico cristalino

Hemi-hidrato do ácido fusídico (1,0 kg) como descrito no Exemplo 1 foi colocado em suspensão em uma mistura de etanol (3,0 L) e água purificada (3,0 L). A suspensão resultante foi aquecida a 50 ° C e agitada por 3 a 4 horas. A suspensão foi esfriada em um banho de gelo de 0 a 10°C, filtrada e secada usando vácuo. O ácido fusídico cristalino isolado foi analisado pela NIR, XRD e RAMAN e teve as mesmas características como descritas no Exemplo 3.

Exemplo 6:

Acido fusídico cristalino

Hemi-hidrato do ácido fusídico (1,0 kg) como descrito no Exemplo 1 foi colocado em suspensão em formiato de etila (8,0 L) e aquecido a 50° C. A suspensão resultante foi agitado por 1 a 2 horas, esfriada em um banho de gelo de 0 a 10° C, filtrada e secada usando vácuo. O ácido fusídico cristalino isolado foi analisado pela NIR, XRD e RAMAN e teve as mesmas características como descritas no Exemplo 3.

Exemplo 7:

Ácido fusídico cristalino

Hemi-hidrato do ácido fusídico (10 g) como descrito no Exemplo 1 foi colocado em suspensão em etanol:água (1:1) 50 ml e aquecidos a 70° C. A suspensão resultante foi agitada por 2 a 3 horas, esfriada em um banho de gelo de 0 a 10° C, filtrada e secada usando vácuo.

O ácido fusídico cristalino isolado foi analisado pela NIR, XRD e RAMAN e teve as mesmas características como descrito no Exemplo 3. Exemplo 8:

Ácido füsídico cristalino

Hemi-hidrato do ácido füsídico (10 g) como descrito no Exemplo 1 foi colocado em suspensão em metanol:água (1:1) 50 ml e aquecidos a 60°C. A suspensão resultante foi agitada por 2 a 3 horas, esfriada em um banho de gelo de 0 a 10°C, filtrada e secada usando vácuo. O ácido füsídico cristalino isolado foi analisado pela NIR, XRD e RAMAN e teve as mesmas características como descritas no Exemplo 3.

Exemplo 9:

Hemi-hidrato do ácido füsídico

O mesmo procedimento como no Exemplo 1 pode ser usado, exceto que a primeira solução é fabricada partindo-se do ácido füsídico cristalino dos Exemplos 7 ou 8 ao invés de ácido füsídico bruto.

Exemplo 10:

Hemi-hidrato do ácido füsídico

O mesmo procedimento como no Exemplo 2 pode ser usado, exceto que o ácido füsídico cristalino dos Exemplos 3, 4, 5 ou 6 é usado para preparar a solução de partida.

Claims

1. Composto sendo ácido fusídico cristalino, caracterizado pelo fato de que exibe um ângulo de reflexão (2Θ) em aproximadamente 22,7 (±0,1) que excede 30 % com respeito ao pico de intensidade mais ampla em um difratograma de raio X de pó (XRD) e a ausência de ângulos de reflexão (2Θ) na faixa de 10,2 a 12,0 (±0,1) que excedem 5 % com respeito ao pico de intensidade mais ampla.

2. Composto sendo ácido fusídico cristalino de acordo com a reivindicação 1, caracterizado ainda pelo fato de que é por um espectro de infravermelho com transformada de Fourier de reflectância total atenuada (FTIR-ATR) que exibe picos de reflectância total atenuada em aproximadamente 3644 e/ou 3489 (± 3 cm"1).

3. Composto sendo ácido fusídico cristalino de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado ainda pelo fato de que é por um espectro perto do infravermelho (FT-NIR) que exibe picos de absorbância em aproximadamente 10414 e/ou 7115 (±5 cm"1).

4. Composto sendo ácido fusídico cristalino de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado ainda pelo fato de que é por um espectro Raman com transformada de Fourier (FT-NIR) que exibe picos de intensidade em aproximadamente 1725, 1707, 1666, 1651 (±3 cm"1) e a ausência de um pico de intensidade em 1743 (±3 cm"1) que excede 10 % com respeito ao pico de intensidade mais ampla.

5. Composto sendo ácido fusídico cristalino de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado ainda pelo fato de que é por um espectro de RMN de estado sólido de 13C CP/MAS que exibe uma ou mais das seguintes ressonâncias em aproximadamente 173,9, 137,0 ou 120,6 (±0,5) ppm, respectivamente;

6. Composto sendo ácido fusídico cristalino, caracterizado pelo fato de que exibe uma ou mais das seguintes características de a) a k), respectivamente: a) um espectro Raman com transformada de Fourier (FT-NIR) que exibe os seguintes picos de intensidade em aproximadamente 3008, 2937, -2871, 1725, 1707, 1666, 1651, 1468, 1078, 1032, 547, 463, 175 e 120 (±3 cm" -l), respectivamente; b) um espectro Raman com transformada de Fourier (FT-NIR) substancialmente similar àquele mostrado na Figura 1; c) um espectro de infravermelho com transformada de Fourier de reflectância total atenuada (FTIR-ATR) que exibe os seguintes picos de reflectância total atenuada em aproximadamente 3644, 3489, 1722, 1708, -1149, 962 e 828 (±3 cm"1), respectivamente; d) um espectro de infravermelho com transformada de Fourier de reflectância total atenuada (FTIR-ATR) substancialmente similar àquele mostrado na Figura 2; e) um espectro perto do infravermelho (FT-NIR) que exibe os seguintes picos de absorbância em aproximadamente 10414, 7115, 6503, -4996 e 4680 (15 cm"1), respectivamente; f) um espectro perto do infravermelho (FT-NIR) substancialmente similar àquele mostrado na Figura 3; g) um difratograma de raio X de pó (XRD) que exibe os seguintes ângulos de reflexão (2Θ) (±0,1) em aproximadamente 12,6, 13,1, -14,7, 14,9, 18,1 e 22,7 respectivamente; h) um difratograma de raio X de pó (XRD) substancialmente similar àquele mostrado na Figura 4; i) um espectro de RMN de estado sólido de 13C CP/MAS que exibe as seguintes ressonâncias em aproximadamente 173,9, 169,3, 146,1, -137,0, 133,3, 120,6, 76,2, 71,1, 69,1, 49,7, 49,4, 45,0, 39,9, 38,5, 36,9, 35,8, -34,5, 32,7, 30,9, 29,5, 28,0, 26,5, 20,7, 20,0, 18,0 e 16,9 (±0,5) ppm, respectivamente; j) um espectro de RMN de estado sólido de 13C CP/MAS substancialmente similar àquele mostrado na Figura 6; ou k) os seguintes dados experimentais de difração de raio X de cristal único: sistema cristalino = monoclínico e grupo espacial = P21.

7. Composto sendo ácido fusídico cristalino de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado ainda pelo fato de que é por exibir uma ou mais dos seguintes características a) a k), respectivamente: a) um espectro Raman com transformada de Fourier (FT-NIR) que exibe um ou mais dos seguintes picos de intensidade em aproximadamente 3008, 2937, 2871, 1725, 1707, 1666, 1651, 1468, 1379, - 1348, 1195, 1078, 1032, 972, 917, 792, 745, 696, 612, 569, 547, 527, 463, - 175, 120 ou 86 (±3 cm"1), respectivamente; b) um espectro Raman com transformada de Fourier (FT-NIR) substancialmente similar àquele mostrado na Figura 1; c) um espectro de infravermelho com transformada de Fourier de reflectância total atenuada (FTIR-ATR) que exibe um ou mais dos seguintes picos de reflectância total atenuada em aproximadamente 3644, - 3489, 2992, 2937, 2871, 1722, 1708, 1442, 1381, 1352, 1283, 1255, 1218, - 1204, 1175, 1149, 1109, 1069, 1048, 1028, 962, 941, 917, 851, 828, 791, 750, - 690 ou 656 (±3 cm"1), respectivamente; d) um espectro de infravermelho com transformada de Fourier de reflectância total atenuada (FTIR-ATR) substancialmente similar àquele mostrado na Figura 2; e) um espectro perto do infravermelho (FT-NIR) que exibe um ou mais dos seguintes picos de absorbância em aproximadamente 10414, - 8373, 7115, 6846, 6503, 5824, 4996, 4889, 4831, 4680, 4365, 4306 ou 4067 (±5 cm"1), respectivamente; f) um espectro perto do infravermelho (FT-NIR) substancialmente similar àquele mostrado na Figura 3; g) um difratograma de raio X de pó (XRD) que exibe um ou mais dos seguintes ângulos de reflexão 20 (±0,1) em aproximadamente 7,2, -9,3, 9,9, 12,6, 13,1, 14,3, 14,7, 14,9, 15,4, 16,7, 17,9, 18,1, 18,5, 18,9, 19,5, -20,8, 21,8, 22,7, 23,5, 24,0, 24,4, 25,3, 26,0, 26,6, 26,8, 28,2, 28,9 ou 29,7, respectivamente; h) um difratograma de raio X de pó (XRD) substancialmente similar àquele mostrado na Figura 4; i) um espectro de RMN de estado sólido de 13C CP/MAS que exibe uma ou mais das seguintes ressonâncias em aproximadamente 173,9, -169,3, 146,1, 137,0, 133,3, 120,6, 76,2, 71,1, 69,1, 49,7, 49,4, 45,0, 39,9, -38,5, 36,9, 35,8, 34,5, 32,7, 30,9, 29,5, 28,0, 26,5, 20,7, 20,0, 18,0 ou 16,9 (±0,5) ppm, respectivamente; j) um espectro de RMN de estado sólido de 13C CP/MAS substancialmente similar àquele mostrado na Figura 6; ou k) um ou mais dos seguintes dados experimentais de difração de raio X de cristal único: sistema cristalino = monoclínico, grupo espacial = P21, a [À] = 12,2, b [Â] = 8,0, c [Â] = 13,9, α [°] = 90, β [°] = 94, γ [°] = 90, volume celular [Â3] = 1360, Z = 2, respectivamente.

8. Composto sendo ácido fusídico cristalino isolado de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que tem uma pureza polimórfica de pelo menos 90 %.

9. Composto sendo ácido fusídico isolado de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de que tem um grau de cristalinidade de pelo menos 90 %.

10. Mistura ou composição de formas cristalinas do ácido fusídico, incluindo pseudopolimorfos do ácido fusídico, caracterizada pelo fato de que compreende ácido fusídico cristalino como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 9.

11. Mistura de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a mistura de formas cristalinas do ácido fusídico essencialmente consiste de hemi-hidrato do ácido fusídico.

12. Mistura ou formulação, caracterizada pelo fato de que compreende ácido fusídico cristalino como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 8 compreendendo ainda hemi-hidrato do ácido fusídico cristalino.

13. Mistura de acordo com as reivindicações 10 ou 11, caracterizada pelo fato de que a mistura de formas cristalinas do ácido fusídico compreende ácido fusídico cristalino distinguido por exibir uma ou ambas das seguintes características t) ou u): t) um espectro de infravermelho (FT-IR) (KBr) tendo uma ou mais faixas significantes em aproximadamente 973, 1253, 1377, 1721 ou 3559 (±3 cm"1) respectivamente; ou u) um difratograma de raio X de pó (XRD) com um ou mais picos de intensidade característicos que excedem 20 % com respeito ao pico mais amplo, que ocorre em valores 2Θ (±0,1) de aproximadamente 2,1, 6,8, - 9,4, 10,4, 11,8, 12,8, 13,7, 14,2, 15,8, 17,3, 18,5 ou 22,9, respectivamente.

14. Mistura de acordo com as reivindicações 10, 11 ou 13, caracterizada pelo fato de que a mistura de formas cristalinas do ácido fusídico compreende ácido fusídico cristalino distinguido por exibir uma ou ambas das seguintes características v) ou w): v) um espectro de infravermelho (FT-IR) (KBr) tendo uma ou mais faixas significantes em aproximadamente 976, 1255, 1377, 1697 ou 1721 (±3 cm"1), respectivamente; ou w) um difratograma de raio X de pó (XRD) com um ou mais picos de intensidade característicos que excedem 20 % com respeito ao pico mais amplo, que ocorre em valores 2Θ (±0,1) de aproximadamente 8,8, 11,5, - 13,6, 14,4 ou 17,4, respectivamente.

15. Mistura de acordo com qualquer uma das reivindicações de -10 a 14, caracterizada pelo fato de que compreende 90 a 99,9 % (mol) de hemi-hidrato do ácido fusídico cristalino, que compreende ainda 0,1 a 10 % (mol) do ácido fusídico cristalino como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7.

16. Uso de um composto sendo ácido fusídico como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de hemi-hidrato do ácido fusídico.

17. Método para preparar um composto sendo hemi-hidrato do ácido fusídico cristalino, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de cristalizar ácido fusídico como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7 em um solvente adequado ou mistura de solventes.

18. Composto sendo ácido fusídico cristalino de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para o uso em terapia.

19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende ácido fusídico cristalino como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7 junto com um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -19, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um outro composto terapeuticamente ativo selecionado do grupo que consiste de antibióticos e corticosteróides.

21. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -20, caracterizada pelo fato de que o dito outro composto terapeuticamente ativo é selecionado do grupo que consiste de penicilinas (fenoximetil penicilina, benzil penicilina, dicloxacilina, ampicilina, amoxicilina, pivampicilina, flucloxacilina, piperacilina e mecelinam), cefalosporinas (cefalexina, cefalotina, cefepim, cefotaxim, ceftazidim, ceftriazon e cefuroxim), monobactamas (aztreonam) e carbapenemas (meropenem); macrolídeos (azitromicina, claritromicina, eritromicina e roxitromicina); polimixinas (colistina); tetraciclinas (tetraciclina, doxiciclina, oxitetraciclina e limeciclina); aminoglicosídeos (estreptomicina, gentamicina, tobramicina e netilmicina); fluoroquinolonas (norfloxacina, ofloxacina, ciprofloxacina e moxifloxacina); clindamicina, lincomicina, teicoplanina, vancomicina, oxazolidonas (linezolid), rifamicina, metronidazol, ácido fusídico, hidrocortisona, betametasona-17-valerato e acetonida de triancinolona.

22. Uso de um composto sendo ácido fusídico cristalino como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento, melhora ou profilaxia de infecções bacterianas.

23. Uso de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o dito medicamento compreende ainda um outro composto terapeuticamente ativo no mesmo recipiente ou em um diferente adaptados para administração concomitante ou seqüencial dos ditos compostos terapeuticamente ativos.

24. Uso de um composto sendo ácido fusídico cristalino como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser para controlar o crescimento microbiano.

25. Uso de um composto sendo ácido fusídico cristalino como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser para a prevenção ou profilaxia de infecções bacterianas durante a criação de animal.

26. Método para preparar um composto sendo ácido fusídico cristalino como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, o dito método caracterizado pelo fato de compreender a etapa de dessolvatação de hemi-hidrato do ácido fusídico.

27. Método para preparar um composto sendo ácido fusídico cristalino como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de cristalizar ou precipitar o dito ácido fusídico cristalino a partir de um solvente adequado ou uma mistura de solventes adequados.

28. Método de acordo com a reivindicação 26, para preparar um composto sendo ácido fusídico cristalino como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de a) dissolver ou colocar em suspensão hemi-hidrato do ácido fusídico em um solvente que é capaz de dissolver o dito hemi-hidrato do ácido fusídico e em que o ácido fusídico cristalino como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7 é essencialmente insolúvel ou escassamente solúvel, opcionalmente com aquecimento, para dar uma suspensão ou solução; b) opcionalmente aquecer a dita suspensão ou solução ou manter a dita suspensão ou solução na temperatura elevada depois do aquecimento na etapa a); c) opcionalmente esfriar ou concentrar a dita suspensão ou solução; d) isolar o ácido fusídico cristalino como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7.

29. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o solvente é um solvente orgânico miscível em água.

30. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o solvente é um éster alquílico do ácido fórmico.

31. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o solvente é um álcool C1-C4, acetato de alquila C1-C4, acetonitrila, acetona ou misturas destes ou misturas dos ditos solventes com água.

32. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o solvente é formiato de etila, uma mistura de etanol e água ou uma mistura de metanol e água.

33. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 28 a 32, caracterizado pelo fato de que o solvente é aquecido a cerca de 50°C durante a etapa de dissolver o hemi-hidrato do ácido fusídico e em que a suspensão ou solução são mantidas a cerca de 50°C por 3 a 4 horas antes do esfriamento e isolamento do ácido fusídico cristalino e em que a suspensão ou solução são esfriadas a cerca de 0 a 10°C antes do isolamento do ácido fusídico cristalino.

34. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 28 a 32, caracterizado pelo fato de que o hemi-hidrato do ácido fusídico é completamente dissolvido com aquecimento na etapa a) até que uma solução transparente seja obtida; opcionalmente mantendo a dita suspensão ou solução na temperatura elevada depois do aquecimento na etapa a); seguido pelo esfriamento na etapa c) até que o ácido fusídico cristalino como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7 precipite.

35. Método para preparar um composto sendo ácido fusídico cristalino como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de e) dissolver o ácido fusídico em acetonitrila, acrilonitrila, adiponitrila, benzonitrila, propanonitrila ou misturas dos ditos solventes, opcionalmente com aquecimento; f) esfriar ou concentrar a solução obtida na etapa a); g) permitir que o ácido fusídico cristalino como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7 cristalize; h) isolar o ácido fusídico cristalino como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7.

36. Método de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o ácido fusídico na etapa e) é dissolvido em acetonitrila fervente seguido pelo esfriamento de 5 a 30° C, tal como de 20 a 25° C na etapa f).

37. Método para preparar um composto sendo ácido fusídico cristalino como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de j) misturar ácido fusídico com um solvente em que o ácido fusídico cristalino como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a -7 é essencialmente insolúvel ou escassamente solúvel; k) armazenar ou agitar a mistura obtida na etapa j), opcionalmente com aquecimento seguido por esfriamento, até que uma suspensão seja obtida em que os cristais colocados em suspensão essencialmente consistem do ácido fusídico cristalino como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7; L) isolar o ácido fusídico cristalino como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7 a partir da suspensão.

38. Método de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que o solvente é água, etanol, uma mistura de metanol e água, acetonitrila, formiato de etila ou misturas dos ditos solventes.

39. Método para preparar uma formulação farmacêutica, o dito método caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de misturar ácido fusídico como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 9 com um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável.