BRPI0618188A2 - processo e dispositivo para medição de medicamentos - Google Patents
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Abstract
<B>PROCESSO E DISPOSITIVO PARA MEDIçãO DE MEDICAMENTOS<D>A presente invenção refere-se a um processo e um dispositivo para medição de um medicamento, preferivelmente um líquido, são propostos. De modo a obter uma aperfeiçoada precisão de medição, um primeiro componente fabricado em bateladas, tal como selo conformado, é combinado com um segundo componente, tal como um tubo de liberação, de umgrupo ajustando, o grupo ajustando sendo selecionado como uma função de pelo menos uma magnitude significante decisiva da respectiva batelada e sendo caracterizado por uma magnitude essencial do segundo componente de modo a obter um ótimo selo entre estes componentes.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO E DISPOSITIVO PARA MEDIÇÃO DE MEDICAMENTOS".
A presente invenção refere-se a um processo de liberação deum medicamento, particularmente na forma de um aerossol, com aperfeiço-ada precisão de medição e a um dispositivo para administração de um medi-camento, particularmente na forma de um aerossol, com aperfeiçoada preci-são de medição, de acordo com o preâmbulo da reivindicação 15.
Através do termo "medicamentos" também são pretendidos, deacordo com a invenção, em particular, formulações de medicamentos oumisturas de medicamentos. Preferivelmente o medicamento está em formalíquida, e pode ser uma suspensão, uma solução ou uma mistura das duas(uma assim chamada suslution). Ele também pode ser um pulverizado. Aseguinte descrição da invenção é direcionada primariamente a um medica-mento em forma líquida, e conseqüentemente ele é referido freqüentementejusto como um líquido. Entretanto, ela também se aplica da mesma maneiraa outros medicamentos de acordo com a presente invenção e substânciascomparáveis.
EP 1 426 6 62 A1, que constitui o ponto de partida para a pre-sente invenção, mostra um dispositivo para bombeamento e preferivelmenteliberação de um líquido, particularmente um líquido farmacêutico. O disposi-tivo conhecido tem um tübo guia com um pistão que é ali longitudinalmenteguiável ao longo de seu inteiro comprimento, assim como uma gaxeta deanel-O para provimento de um selo entre o tubo guia e o pistão. A gaxeta deanel-O é disposta em uma ranhura do tubo guia. Para obter um bom selo, oanel-O deve encher a ranhura para mais que 90%. Na prática, foi verificadoque tolerâncias dos componentes individuais conduzem a um selo inade-quado, particularmente contra ar, e portanto pode resultar e insuficiente pre-cisão de medição. Medição precisa é, entretanto, essencial, precisamentequando administrando drogas ou semelhantes, como na presente invenção.
O objetivo da presente invenção é prover um processo e um dis-positivo para aperfeiçoada precisão de medição para liberação e administra-ção de medicamentos, particularmente em forma de aerossol.O objetivo acima é obtido através de um processo de acordocom a reivindicação 1 ou um dispositivo de acordo com a reivindicação 15.Vantajosas modalidades são o objeto das sub-reivindicações.
De acordo com a invenção, no processo, um primeiro e um se-gundo componente são usados para a liberação, o primeiro componentesendo produzido em bateladas, com pelo menos uma magnitude significantedos primeiros componentes de cada batelada sendo somente randomica-mente determinada e a partir desta pelo menos uma magnitude significantedecisiva para todos os primeiros componentes da respectiva batelada é de-terminada, enquanto o segundo componente é dividido em grupos que dife-rem por pelo menos uma magnitude essencial dos segundos componentes,enquanto como uma função da pelo menos uma magnitude significante de-cisiva um grupo se ajustando (apropriado) é selecionado, enquanto um pri-meiro componente de uma batelada é combinado preferivelmente e exclusi-vãmente com um segundo componente de um grupo ajustando a esta bate-lada ou é incorporado ali. Através de seleção de um corresponde, grupo seajustando de segundos componentes, é possível obter um aperfeiçoado seloentre os componentes combinados que são preferivelmente movidos um emrelação ao outro de modo a liberar o medicamento. Desta maneira, aperfei-çoada precisão de medição é obtida.
O processo é particularmente apropriado para componentesmuito pequenos produzidos, por exemplo, através de micro-engenharia outendo dimensões de somente 10μηι a cerca de 3 mm. Por exemplo, os pri-meiros componentes são moldados por injeção e formam selos conforma-dos, preferivelmente de forma anular, especialmente anéis-O.
Como magnitudes significantes dos primeiros componentes, par-ticularmente no caso de selos de forma anular tais como anéis-O, o volumee/ou compressibilidade são preferivelmente determinados.
Foi verificado que é suficiente determinar o valor médio e o des-vio padrão, por exemplo, do volume e compressibilidade, como magnitudessignificantes dos primeiros componentes. Este permite esforço relativamentepequeno.Os segundos componentes preferivelmente compreendem umrecesso, particularmente um ressalto ou ranhura, para acomodação de pri-meiro componente e formam, em particular, um tubo guia para um pistão dodispositivo. Preferivelmente, uma magnitude essencial para divisão de se-gundos componentes nos grupos é uma magnitude relacionado-se ao reces-so, tal como a profundidade e/ou largura do recesso. Foi verificado que estasmagnitudes ou dimensões são suficientes para o processo de divisão, demodo que somente esforço relativamente pequeno é requerido.
Preferivelmente a média e o desvio padrão, particularmente aprofundidade e/ou largura do recesso, são novamente usadas como magni-tudes essenciais para divisão nos grupos.
Os segundos componentes são preferivelmente deliberadamen-te fabricados com diferentes magnitudes essenciais, estas magnitudes dife-rindo por mais que a tolerância de fabricação, de modo a permitir diferentesgrupos dos segundos componentes serem produzidos e mantidos prepara-dos. Fabricação com diferentes magnitudes essenciais é preferivelmenterealizada dependendo dos requisitos ou a probabilidade estatística.
Os segundos componentes são preferivelmente também produ-zidos em bateladas, mas particularmente com diferentes magnitudes essen-ciais, a magnitude essencial dos segundos componentes sendo somenterandomicamente determinada em cada batelada e partir desta a magnitudeessencial para todos os segundos componentes na respectiva batelada sen-do determinada. Assim, medição individual dos segundos componentes po-de ser evitada e desta maneira o esforço pode ser mantido baixo no todo.
Particularmente preferivelmente o dispositivo compreende, emadição aos primeiro e segundo componentes, pelo menos ainda um compo-nente, particularmente um número de ainda componentes, tal como um pis-tão que é selado pelo primeiro componente, e um anel suporte para seguraraxialmente o componente sobre o segundo componente. Se diferentes bate-ladas do primeiro e outros componentes são então combinadas, um deseja-do valor alvo pode ser obtido através de seleção de um grupo ajustando-sedo segundo componente que é conseqüentemente "variável" pelo menos emsua magnitude essencial. Para esta variação, uma medição da profundidadedo recesso, isto é, o tubo guia, e/ou a largura (comprimento axial) do reces-so, isto é, por exemplo, um anel suporte para segurar um selo como o pri-meiro componente no recesso, é particularmente apropriado.
Para permitir o grupo de ajuste ser selecionado quando o dispo-sitivo tem pelo menos um outro componente em adição aos primeiro e se-gundo componentes, uma ou mais outras magnitudes significantes do outrocomponente ou componentes, particularmente o diâmetro do pistão e/ou ocomprimento axialmente efetivo do anel suporte, é ou são determinados elevados em conta como uma ou mais magnitudes ainda significantes em a-dição à magnitude significante decisiva quando selecionando o grupo de a-juste.
Como já explicado, o grupo se ajustando é selecionado de modoque a magnitude significante decisiva junto com opcionalmente outras mag-nitudes significantes e a magnitude essencial no dispositivo acabado condu-zam - pelo menos em média - a um específico valor desejado, particularmen-te um desejado nível cheio do recesso para um selo conformado. A seleçãoé feita, em particular, com assistência de computador levando em conta errode propagação ou processos estatísticos.
Pelo termo "nível de enchimento" é pretendido, na presente in-venção, em particular, o quociente do volume do selo instalado pelo volumedo recesso.
Pelo termo "selo conformado" são pretendidos na presente in-venção ambos, selos planos e selos de anel-0 e outros selos conformados,isto é, com diferentes formas de seção transversa. Preferivelmente os selossão construídos como um anel contínuo.
O processo proposto foi descrito acima em termos gerais mascom referência a seu uso preferido com um dispositivo para bombeamentoou medição e preferivelmente expelindo um líquido ou medicamento. O pro-cesso proposto é genericamente aplicável a todos os tipos de dispositivos. Ouso preferido é com dispositivos constituídos por micro-componentes, o indi-vidual dimensionamento ou medição de tais componentes pode representarexcessivo esforço ou pode ser totalmente impossível. A descrição que sesegue é primariamente direcionada a um dispositivo proposto.
Um dispositivo de acordo com a invenção para administração deum medicamento, particularmente para bombeamento ou medição e preferi-velmente expelindo um líquido, tem um tubo guia com um pistão que é alilongitudinalmente móvel, um selo conformado para formação de um seloentre o tubo guia e o pistão e um recesso para acomodar o selo conformado,o selo conformado de uma específica batelada de selos conformados sendocombinado com um tubo guia de um grupo específico se ajustando, o gruposendo selecionado de vários grupos de tubos guias, dependendo de pelomenos uma magnitude significante decisiva da batelada, de modo a enchero recesso com o selo conformado para um desejado nível de enchimento.Assim, um específico nível de enchimento desejado que é provido pelo de-sejado selo e portanto aperfeiçoada precisão de medição podem ser obtidosem uma maneira relativamente simples.
Quando escolhendo o grupo ajustando-se, as tolerâncias oumagnitudes de outros componentes, particularmente magnitudes significan-tes de bateladas de ainda componentes, tais como o diâmetro do pistão, oefetivo comprimento axial do anel suporte para suportar axialmente o seloconformado ou os limites da ranhura ou semelhantes, também podem serlevados em consideração.
Outros aspectos, características, e vantagens da presente in-venção tornar-se-ão aparentes a partir das reivindicações e a seguinte des-crição de uma realização preferida com referência ao desenho. A Figura úni-ca mostra
uma seção esquemática através de um detalhe de um dispositi-vo proposto.
O dispositivo proposto 1 para administração ou liberação, maisparticularmente para bombeamento ou medição, de um medicamento, prefe-rivelmente um líquido 2, é desenhado especialmente para volumes de bom-ba especialmente pequenos para quantidades medidas. O volume de bombana realização mostrada é de 1 μL a 1 mL, preferivelmente de 1 μL a 500 μL,mais particularmente 5 μL a 10O μL, mais preferivelmente 5 μL a 30 μL, e emparticular cerca de 15 μL, por acionamento de pistão.
De modo a ser capaz de assegurar preciso transporte e mediçãodo desejado volume, em particular mesmo em primeira atuação e após umestendido período de não-utilização, é importante que nenhum ar seja capazde penetrar no dispositivo 1, particularmente, enquanto ele não está sendousado, na medida em que de outro modo a medição não pode mais ser rea-lizada com a desejada precisão.
O dispositivo 1 tem um tubo guia 3 (segundo componente), umpistão 4 que é guiado para ser longitudinalmente móvel ali (ainda componen-te) e um selo conformado 5 (primeiro componente) em um recesso 6 e op-cionalmente um anel suporte 7 (ainda componente) para suportar o selo con-formado 5.
O tubo guia 3 forma opcionalmente, junto com o anel suporte 7,15 o recesso 5 que circunda de modo anular o pistão 4 e é desenhado em par-ticular como uma ranhura, neste caso como uma ranhura anular. Na realiza-ção mostrada, o anel suporte 4 forma um lado axial ou limite do recesso 5,de modo que o tubo guia 3 essencialmente forma um ressalto anular e umlimite externo radial para o recesso 5.
Se requerido, o recesso 5 também pode ser construído separa-damente do tubo guia 3.
Na realização mostrada o pistão 4 tem uma seção transversacircular com um diâmetro de 0,25 mm a 4 mm, preferivelmente 0,5 mm a 3 mm,mais particularmente 0,75 mm a 2,25 mm.
O pistão 4 é preferivelmente fabricado de metal, particularmenteaço inoxidável. Ele é construído em particular como um tubo ou capilar oco.
O pistão 4 é preferivelmente puxado e da mesma maneira temuma tolerância relativamente pequena em termos de seu diâmetro.
O selo conformado 5 é preferivelmente de uma forma anularcontínua para corresponder ao recesso 6. Em particular, o selo conformado5 é um anel-0 com um seção transversa pelo menos substancialmente cir-cular no estado não-instalado.A seção transversa ou espessura de material do selo conforma-do não-instalado 5 é de 0,3 mm a 3 mm, preferivelmente 0,5 mm a 2 mm,particularmente 1 mm a 1,5 mm, na realização mostrada. O diâmetro internocorresponde substancialmente ao diâmetro do pistão.
O selo conformado 5 preferivelmente consiste em silício ou al-gum outro material elástico de borracha que é apropriado em particular parauso na indústria farmacêutica ou de alimento.
No estado instalado - isto é, quando o dispositivo 1 é montado -o selo conformado 5 é pelo menos substancialmente acomodado no recesso6. O anel suporte 7 suporta axialmente sobre o mesmo e fixa o selo confor-mado 5 axialmente no recesso 6. Em adição, o selo conformado 5 suportaradialmente contra o pistão 4 passando através de selo conformado 5, emuma maneira de adaptação próxima. O selo conformado 5 é prensado oudeformado no recesso 6. Partindo do estado não-instalado, o selo conforma-do 5 é substancialmente retangular em seção transversa ou tem pelo menosum lado de contato plano para contigüidade sobre o pistão 4.
O "nível cheio" corresponde ao quociente do volume do seloconformado instalado 5 pelo volume do recesso 6. De modo a ser capaz deobter um bom selo e medição correspondentemente precisa com o dispositi-vo 1, o desejado nível cheio, isto é, o "nível cheio alvo" é em média preferi-velmente 90%, mais particularmente pelo menos 95%, com uma tolerânciade no máximo 5%, mais particularmente 4% ou menos.
Na realização mostrada, o anel suporte 7 é preferivelmente liga-do ao tubo de liberação 3 por um elemento de retenção semelhante ãlãmpã8 ou semelhante. Através de correspondentes superfícies de contato de face -extremidade ou axial é possível obter uma definida posição do anel suporte7 e portanto uma definida largura B (comprimento axial) do recesso 6 para oselo conformado 5.
Além disso, o volume do recesso 6 é decisivamente determinadopela profundidade T do recesso 6 no tubo de liberação 3, isto é, a extensãoradial do recesso 6.
O pistão 4 delimita uma câmara de bomba 9 no tubo de libera-ção 3. O pistão 4 é preferivelmente provido com uma válvula de não-retorno10 que é montada em particular na extremidade do pistão 4 fazendo face àcâmara de bomba 9.
O pistão 4 preferivelmente oco forma um canal de suprimento 11para o líquido 2 na realização mostrada. O líquido 2 pode ser transportado,mais particularmente sugado, através de canal de suprimento 11 via a válvu-la de não-retorno ou entrada 10 na câmara de bomba 9, com um apropriadomovimento axial.
Sobre o lado de compressão ou liberação o dispositivo 1 opcio-nalmente tem uma válvula de saída (não mostrada) e, por exemplo, um bo-cal 12 para liberação e opcionalmente atomização de líquido 2.
Os selos conformados 5 são produzidos em bateladas, isto é,em grupo. Em particular, uma batelada é produzida a partir de uma especifi-cada quantidade de material de partida que é tão homogêneo quanto possí-vel.
Os selos conformados 5 são preferivelmente produzidos atravésde moldagem de injeção, particularmente por meio de uma ferramenta demoldagem de injeção (não mostrada) tendo uma pluralidade de cavidades.Da mesma maneira, em cada processo de moldagem de injeção, uma plura-Iidade de selos conformados 5 é produzida.
Os selos conformados 5 podem variar de uma batelada para aseguinte, especialmente em termos de suas magnitudes significantes comoo diâmetro do anel, seção transversa, volume, compressibilidade ou seme-lhantes. À parte das dimensões que são dependentes da ferramenta (diâmé1tro do anel, espessura, volume)variáveis que são determinadas pelo materialou as técnicas do processo, tal como a compressibilidade, podem variar.
Os selos conformados 5 são primeiros componentes de acordocom o processo proposto. As magnitudes significantes (em particular o vo-lume e compressibilidade somente) dos selos conformados 5 são preferivel-mente determinadas somente para alguns de todos os selos conformados 5em uma batelada e a partir das mesmas magnitudes significantes decisivas,particularmente uma média e desvio padrão, são determinados, levando emconta as várias influências de dimensões e tolerâncias relacionadas comferramenta junto com outras dimensões, se aplicável, e levando em conside-ração funções de distribuição.
O tubo de liberação 3 é classificado de acordo com a propostaatravés de preferivelmente somente uma magnitude essencial, isto é, nestarealização baseado na profundidade T do recesso 6. Os tubos de liberação 3constituem segundos componentes para os propósitos do processo propostoe são assim divididos em diferentes grupos nas bases de sua profundidadeT. Em particular, tubos de liberação 3 são produzidos com diferentes profun-didades T de modo a prover os grupos necessários de tubos de liberação 3.Preferivelmente, os grupos diferem uns dos outros em sua profundidade Tpor mais que a tolerância de fabricação.
É proposto que um primeiro componente, isto é, um selo con-formado 5, de uma batelada específica seja combinado ou colocado juntocom somente um segundo componente, isto é, um tubo de liberação 3, deum grupo que adapta-se ou ajusta-se à específica batelada. O grupo ajus-tando-se à específica batelada é selecionado como uma função de ou de-pendente de pelo menos uma magnitude significante decisiva desta batela-da, isto é, em particular como uma função de ou dependente do valor médioe o desvio padrão do volume e compressibilidade dos selos conformados 5nesta batelada, de modo que a magnitude essehcial, isto é, em particular aprofundidade T do recesso 6, do particular grupo conduza a um desejadova.Lor_alvo, jeste caso o desejado nível cheio, ou um específico selo no dis-positivo 1. A seleção é feita em particular levando em conta o erro de propa-gação e os grupos disponíveis.
Na realização mostrada, o dispositivo 1 tem ainda componentes,por exemplo, o pistão 4 e o anel suporte 7, as magnitudes ou as dimensõesdos quais são cruciais para obtenção de desejado valor, isto é, o desejadonível de enchimento, do respectivo dispositivo 1. Da mesma maneira, asmagnitudes significantes dos ainda componentes, particularmente o diâme-tro dos pistões 4 em uma batelada de pistões 4 e a largura B do recesso 6,mais precisamente as magnitudes do anel suporte 7 e tubo de liberação 3que são cruciais, são preferivelmente determinadas através de tomada deamostras randômicas e a partir destas ainda magnitudes significantes, parti-cularmente o valor médio e o desvio padrão. Estas ainda magnitudes signifi-cantes são preferivelmente também levadas em conta na seleção mencio- nada acima do grupo de tubos de liberação 3, de modo a obter o desejadovalor alvo, isto é, o desejado nível de enchimento, e portanto o desejado seloe precisão de medição.
As magnitudes especificadas, tais como o volume, compressibi-lidade, profundidade, largura ou semelhantes, são meramente possíveismagnitudes significantes estabelecidas por meio de exemplo. Dependendoda construção e desenho do dispositivo 1, a fabricação dos componentes eespecialmente as tolerâncias dos componentes, ainda e/ou diferentes mag-nitudes podem ser usadas como magnitudes significantes e/ou essenciais.Alternativamente ou adicionalmente, ao invés do nível cheio, outras magni-tudes podem ser usadas como o valor alvo. Ao invés do tubo de liberação 3,outros componentes também podem ser combinados, como componentes"variáveis" - isto é, componentes com diferentes magnitudes essenciais divi-didos em grupos - com bateladas de outros componentes der modo a obterum valor alvo ou aperfeiçoada precisão de medição no dispositivo acabado1.
De modo a liberar ó líquido 2 ou medicamento, o primeiro e se-gundo componentes, isto é, em particular o tubo de liberação 3 e o selo con-formado são movidos um em relação ao outro, a proposta combinaçãodos componentes conduzindo a um ótimo selo entre os componentes e por-tanto a aperfeiçoada precisão de medição durante liberação ou aplicação.
Na realização mostrada, o dispositivo proposto 1 é construídoem particular como um atomizador ou inalador. O líquido 2 é sugado na câ-mara de bomba 9 pelo pistão 4 quando ele se move axialmente de para fren-te e para trás alternadamente através de canal de alimentação 11 ou é colo-cado ali sob pressão e expelido através de bocal 12, e liberado ou adminis-trado, preferivelmente atomizado, isto é, uma névoa espargida ou aerossol Aé formada a partir do líquido 2, como indicado na Figura.Particularmente preferivelmente, o dispositivo 1 é construídocomo um atomizador ou inalador, como mostrado em princípio no WO91/14468 A1 e em uma específica realização no WO 97/12687 (figuras 6a,6b) e nas figuras 1 e 2 do WO 2005/080001 A1. Mais preferivelmente, ele éo atomizador ou inalador vendido por Boehringer Ingelheim GmbH sob amarca registrada "Respimat".
Entretanto, o dispositivo 1 pode, por exemplo, também ser usadocomo uma bomba de medição, particularmente para suprir precisamente medi-camentos ou semelhantes, especialmente como descrito na EP 1 426 662 A1.
Em particular, o dispositivo 1 é um dispositivo médico. O líquido2 é preferivelmente uma composição farmacêutica, como já explicado ante-riormente, ou um medicamento, agente terapêutico, agente diagnóstico ousemelhante.
O dispositivo 1 também pode ser usado, em particular, para pro-ver ou liberar um número de substâncias ativas ou medicamentos simultanea-mente. Neste caso, o líquido 2 é, em particular, uma "suslution". O princípio deuma "suslution" é baseado na formulação de um número de substâncias ativasao lado umas das outras em uma formulação na forma de uma solução e umasuspensão. Neste sentido, é feita referência a EP 1 087 750 A1, que é aqui in-corporada como uma exposição suplementar.
Entretanto, o dispositivo 1 teoricamente também pode ser usadopara propósitos cosméticos ou outros propósitos.
Ingredientes e/ou formulações preferidas do medicamento oulíquido 2 são listados a seguir.
Os compostos mencionados abaixo podem ser usados por sipróprios ou combinados com outras substâncias ativas para uso no disposi-tivo de acordo com esta invenção. Estas incluem, em particular, beta miméti-cos, anticolinérgicos, corticosteróides, inibidores de PDE4, antagonistas deLTD4, inibidores de EGFR, agonistas de dopamina, agentes antialérgicos,antagonistas de PAF, e inibidores de PI3-cinase, mas também combinaçõesde duas ou mais substâncias ativas, isto é:
- beta miméticos com corticosteróides, inibidores de PDE4,inibidores de EGFR ou antagonistas de LTD4,
anticolinérgicos com beta miméticos, corticosteróides, inibi-dores de PDE4, inibidores de EGFR ou antagonistas de LTD4,
corticosteróides com inibidores de PDE4, inibidores de EG-
FR ou antagonistas de LTD4inibidores de PDE4 com inibidores de EGFR ou antagonistasde LTD4
inibidores de EGFR com antagonistas de LTD4.Exemplos de beta miméticos preferidos que podem ser mencio-nados incluem Albuterol, Arformoterol, Bambuterol1 Bitolterol, Broxaterol,Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Hexoprenalina, Ibuterol1 Isoe-tarina, Isoprenalina, Levosalbutamol, Mabuterol, Meluadrina1 Metaproterenol1Orciprenalina1 Pirbuterol1 Procaterol, Reproterol1 Rimiterol1 Ritodrina1 Salme-famol, Salmeterol1 Soterenol, Sulfonterol, Terbutalina, Tiaramida1 Tolubute-rol, Zinterol1 CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248 e
3-(4-{6-[2-hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetilfenil)etil amino]hexilóxi} butil)benzil sulfonamida
5-[2-(5,6-dietil indan-2-il amino)-1 -hidróxi etil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona
4-hidróxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletóxi) propil] sulfonil} etil] amino} etil]-2 (3H) ben-zotiazolona
1-(2-flúor-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butil amino] etanol1-[3-(4-metoxibenzilamino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butil amino] etanol
1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propil amino] etanol
1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metóxi fenil)-2-metil-2-propil amino] etanol
1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-
2-propil amino] etanol
1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino} etanol
5-hidróxi-8-(1-hidróxi-2-isopropil amino butil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluormetilfenil)-2-t-butil amino) etanol6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-metoxifenil)-1,1 -dimetiletilamino] etil}-4H-benzo[1,4] oxazin-3-ona
1,1-dimetil etil amino] etil}-4H-benzo[1,4] oxazin-3-ona de etil éster de ácido6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-fenóxi acético)
1,1-dimetil etil amino] etil}-4H-benzo[1,4] oxazin-3-ona de ácido 6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-fenoxiacético)
8-{2-[1,1 -dimetil-2-(2,4,6-trimetil fenil) etil amino]-1-hidroxietil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4] oxazin-3-ona
6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-hidroxifenil)-1,1 -dimetil etil amino]etil}-4H-benzo[1,4] oxazin-3-ona
6-hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-isopropil fenil)-1,1-dimetil etil amino] etil}-4H-benzo[1,4] oxazin-3-ona
8-{2-[2-(4-etil fenil)-1,1-dimetil etil amino]-1-hidróxi etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4] oxazin-3-ona
8-{2-[2-(4-etoxifenil)-1,1-dimetil etil amino]-1-hidróxi etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4] oxazin-3-ona
ácido 4-(4-{2-[2-hidróxi-2-(6-hidróxi-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-8-il) etil amino]-2-metil propil} fenóxi) butírico
8-{2-[2-(3,4-difluorfenil)-1,1-dimetiletilamino]-1-hidróxi etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4] oxazin-3-ona
1-(4-etoxicarbonil amino-3-ciano-5-fluorfenil)-2-(t-butil amino) etanol2-hidróxi-5-(1-hidróxi-2-{2-[4-(2-hidróxi-2-fenil etil amino) fenil] etil amino} etil)benzaldeído
N-[2-hidróxi-5-(1-hidróxi-2-{2-[4-(2-hidróxi-2-feniletilamino) fenil] etil amino}etil) fenil] formamida
8-hidróxi-5-(1-hidróxi-2-{2-[4-(6-metoxibifenil-3-il amino) fenil] etil amino} etil)-1H-quinolin-2-ona
8-hidróxi-5-[1 -hidróxi-2-(6-fenetilaminohexilamino) etil]-1 H-quinolin-2-ona5-[2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metilpropóxi) fenil amino] fenil} etil amino)-1-hidroxi-etil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona
[3-(4-{6-[2-hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetilfenil) etil amino] hexilóxi} butil)-5-metil fenil] uréia
4-(2-{6-[2-(2,6-dicloro benzilóxi) etóxi] hexilamino}-1-hidróxi etil)-2-hidróximetil fenol
3-(4-{6-[2-hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetilfeni|) etil amino] hexilóxi} butil) benzenossulfonamida
3-(3-{7-[2-hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetilfenil) etil amino] heptilóxi} propil)benzeno sulfonamida
4-(2-{6-[4-(3-ciclopentanossulfonil fenil) butóxi] hexil amino}-1-hidróxi etil)-2-hidróxi metil fenol
N-adamantan-2-il-2-(3-{2-[2-hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetilfenil) etilamino]propil} fenil) acetamida
opcionalmente em forma racêmica, como enantiômeros, diastereômeros oucomo sais, solvatos ou hidratos farmacologicamente aceitáveis. São preferi-dos sais selecionados do grupo consistindo em cloridrato, bromidrato, iodi- drato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometano sulfonato, hidronitrato, hidro-maleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidrooxala-to, hidrossuccinato, hidrobenzoato, e hidro-p-toluenossulfonato.
Exemplos de preferidos anticolinérgicos que podem ser mencio-nados incluem sais Tiotropium, preferido o sal brometo, sais Oxitropium, pre- ferido o sal brometo, sais Flutropium, preferido o sal brometo, sais Ipratropi-um, preferido o sal brometo, sais Glicopirronium, preferido o sal brometo,sais Trospium, preferido o sal cloreto, Tolterodin. Dos sais mencionados a-cima a parte farmacologicamente ativa é o cátion, possíveis anions são clo-reto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartarato, oxalato, succinato, benzoato, p-toluenos-sulfonato. Além disso
tropenol éster de metobrometo de ácido 2,2-difenil propiônicoescopinéster de metobrometo de ácido 2,2-difenil propiônicoescopinéster de metobrometo de ácido 2-flúor-2,2-difenil acético tropenol éster de metobrometo de ácido 2-flúor-2,2-difenil acéticotropenol éster de metobrometo de ácido 3,3',4,4'-tetraflúor benzílicoscopino éster de metobrometo de ácido 3,3',4,4'-tetraflúor benzílicotropenol éster de metobrometo de ácido 4,4'-difluorbenzílicoscopino éster de metobrometo de ácido 4,4'-difluorbenzílicotropenol éster de metobrometo de ácido 3,3'-difluorbenzílicoscopino éster de metobrometo de ácido 3,3'-difluorbenzílicotropenol éster de metobrometo de ácido 9-hidroxifluoren-9-carbônicotropenol éster de metobrometo de ácido 9-fluorfluoren-9-carbônicoescopino éster de metobrometo de ácido 9-hidróxi fluoren-9-carbônicoescopino éster de metobrometo de ácido 9-flúor fluoren-9-carbônicotropenol éster de metobrometo de ácido 9-metil fluoren-9-carbônicoescopino éster de metobrometo de ácido 9-metil fluoren-9-carbônicociclopropil tropino éster de metobrometo de ácido benzílicociclopropil tropino éster de metobrometo de ácido 2,2-difenil propiônicociclopropil tropino éster de metobrometo de ácido 9-hidróxi xanteno-9-carbônicociclopropil tropino éster de metobrometo de ácido 9-metil fluoreno-9-car-bônico
ciclopropil tropino éster de metobrometo de ácido 9-metil xanteno-9-carbônico
ciclopropil tropino éster de metobrometo de ácido 9-hidróxi fluoreno-9-carbônico
metil éster ciclo propirtropino éster de metobrometo de ácido 4,4'-diflúorbenzílico
tropenoLéster de metobrometo de ácido 9-hidroxixanteno-9-carbônicoscopino éster de metobrometo de ácido 9-hidroxixanteno-9-carbônicotropenol éster de metobrometo de ácido 9-metilxanteno-9-carbônicoscopino éster de metobrometo de ácido 9-metilxanteno-9-carbônicotropenol éster de metobrometo de ácido 9-etilxanteno-9-carbônicotropenol éster de metobrometo de ácido 9-difluormetil xanteno-9-carbônicoescopino éster de metobrometo de ácido 9-hidroximetil xanteno-9-carbônico
Exemplos de corticosteróides preferidos que podem ser mencio-nados incluem Beclometasona, Betametasona1 Budesonida, Butixocorte,Ciclesonida, Deflazacorte, Dexametasona, Etiprednol, Flunisolida, Fluticaso-na, Loteprednol1 Mometasona, Prednisolona, Prednisona, Rofleponida, Tri-amcinolona, RPR-106541, NS-126, ST-26 e
(S)-flúor metil éster de ácido 6,9-diflúor-17-[(2-furanil carbonil) óxi]-11 -hidró-xi-16-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbotiônico(S)-(2-oxotetraidrofuran-3S-il) éster de ácido 6,9-diflúor-11 -hidróxi-16-metil-3-oxo-17-propioniloxiandrosta-1,4-dieno-17-carbotiônicocianometil éster de ácido 6a, 9a-diflúor-1 ip-hidróxi-16a-metil-3-oxo-17a-(2,2,3,3-tetrametilciclopropilcarbonil) óxi androsta-1,4-dieno-17p-carboxílicoopcionalmente em forma racêmica, como enantiômeros, diastereômeros oucomo sais, solvatos ou hidratos farmacologicamente aceitáveis. Exemplosde sais e derivados preferidos são sais alcalinos, isto é, sais de sódio ou po-tássio, suIfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, dicloroacetatos,propionatos, diidrogenofosfatos, palmitatos, pivalatos ou furoatos.
Exemplos de preferidos inibidores de PDE4 que podem sermencionados incluem Enprofilina1 Teofilina, Roflumilaste, Ariflo (Cilomilaste),Tofimilaste, Pumafentrina, Lirimilaste, Arofilina, Atizorame1 D-4418, Bay-198004, BY343, CP-325 366, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, CI-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370 e
- N-(3,5-dicloro-1-oxo piridin-4-il)-4-difluormetóxi-3-ciclopropil-metõxibenzamida
- (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-etóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexaidro-8-metóxi-2-metil benzo[s][1,6] naftiridin-6-il]-N,N-diisopiopil benzamida
- (R)-(+)-1-(4-bromo benzil)-4-[(3-ciclo pentilóxi)-4-metóxi fenil]-2-pirrolidona
- 3-(ciclo pentilóxi-4-metóxi fenil)-1-(4-N'-[N-2-ciano-S-metil isoti-oureído] benzil)-2-pirrolidona
- ácido cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil) ciclo hexan-1 -carbônico]
- 2-carbometóxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluormetoxi-fenil) ciclo hexan-1-ona
- cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluormetoxifenil) ciclohe-xan-1-ol]
- [4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil) pirrolidin-2-ilideno] acetato de(R)-(+)-etila
- [4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil) pirrolidin-2-ilideno] acetato de(S)-(+)-etila
- 9-ciclopentil-5,6-diidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazol[3,4-c]-1,2,4-triazol[4,3-a] piridina
- 9-ciclo pentii-5,6-diidro-7-etil-3-(t-butil)-9H-pirazol[3,4-c]-1,2,4-triazol[4,3-a] piridina
opcionalmente em forma racêmica, como enantiômeros, diastereômeros oucomo sais, solvatos ou hidratos farmacologicamente aceitáveis. São preferi-dos sais selecionados do grupo consistindo em cloridrato, bromidrato, iodi-drato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometano sulfonato, hidronitrato, hidro-maleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidrooxala-to, hidrossuccinato, hidrobenzoato, e hidro-p-toluenossulfonato.
Exemplos de antagonistas de LTD4 preferidos que podem sermencionados incluem Montelukaste, Pranlukaste, Zafirlukaste, MCC-847(ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321 e
- ácido 1-(((R)-(3-(2-(6,7-diflúor-2-quinolinil) etenil) fenil-3-(2-(2-hidróxi-2-propil) fenil) tio) metilciclopropanoacético,
- ácido 1-(((1-(R)-3-(3-(2-(2,3-diclorotieno[3,2-b] piridin-5-il)-(E>-etenil) feηil)-3-(2-( 1 -hidróxi-1 -metil etil) Jenil) propil) tio) metil) ciclopropano-acético
- ácido [2-[[2-(4-t-butil-2-tiazolil)-5-benzofuranil] oximetil] fenil]acético
opcionalmente em forma racêmica, como enantiômeros, diastereômeros oucomo sais, solvatos ou hidratos farmacologicamente aceitáveis. São preferi-dos sais selecionados do grupo consistindo em cloridrato, bromidrato, iodi-drato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometano sulfonato, hidronitrato, hidro-maleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidrooxala-to, hidrossuccinato, hidrobenzoato, e hidro-p-toluenossulfonato. Ainda e-xemplos para sais opcionalmente preferidos e derivados são sais alcalinos,isto é, sais de sódio ou potássio, sulfo benzoatos, fosfatos, isonicotinatos,acetatos, propionatos, diidrogeno fosfatos, palmitatos, pivalatos ou furoatos.
Exemplos de inibidores de EGFR preferidos que podem sermencionados incluem Cetuximabe, Trastuzumabe, ABX-EGF, Mab ICR-62 e
- 4-[(3-cloro-4-flúor fenil) amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-oxo-2-bu-ten-1 -il] amino}-7-ciclopropilmetoxiquinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor fenil) amino]-6-{[4-(n,N-dietil amino)-1-oxo-2-buten-1 -il] amino}-7-ciclopropilmetoxiquinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-{[4-(N,N-dimetil amino)-1-oxo-2-buten-1-il] amino}-7-ciclopropilmetoxiquinazolina
- 4-[(R)-(1 -feniletil) amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopentiloxiquinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il] amino}-7-ciclopropilmetoxiquinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il] amino}-7-[(S)-(tetraidrofurano-3-il) óxi] quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il] amino}-7-ciclopropilmetoxiquinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-[2-(SS)-6-metil-2-oxomorfolin-4-il) etóxi]-7-metoxiquinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-({4-[N-(2-metoxietil)-N-metilamino]-1 -oxo-2-buten-1 -il} amino)-7-ciclopropilmetoxiquinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1-il] amino}-7-ciclo pentiloxiquinazolina
- 4-[(R)-(1-feniletil) amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metoxietil) amino)-1-oxo-2-buten-1 -il] amino}-7-ciclopropilmetoxiquinazolina
- 4-[(R)-(1-feniletil) amino]-6-({4-[N-(2-metoxietil)-N-etil amino]-1-oxo-2-buten-1 -il} amino)-7-ciclopropilmetoxiquinazolina
- 4-[(R)-(1-feniletil) amino]-6-({4-[N-(2-metoxietil)-N-metilamino]-1 -oxo-2-buten-1 -il} amino)-7-ciclopropilmetoxiquinazolina
- 4-[(R)-(1-feniletil)amino]-6-({4-[N-(tetraidropiran-4-il)-N-metila-mino]-1 -oxo-2-buten-1 -il} amino)-7-ciclopropilmetoxiquinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-{[4-(N,N-dimetil amino)-1-oxo-2-buten-1-il] amino}-7-((R)-tetraidro furan-3-ilóxi) quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-{[4-(N,N-dimetil amino)-1-oxo-2-buten-1 -il] amino}-7-((S)-tetraidro furan-3-ilóxi) quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-({4-[N-(2-metoxietil)-N-metilamino]-1-oxo-2-buten-1-il} amino)-7ciclo pentilóxi quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil ami-no)-1-oxo-2-buten-1-il] amino}-7-ciclopentiloxiquinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-{[4-(N,N-dimetil amino)-1-oxo-2-buten-1-il] amino}-7-[(R)-(tetraidro furan-2-il) metóxi] quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-{[4-(N,N-dimetil amino)-1-oxo-2-buten-1-il] amino}-7-[(S)-(tetraidro furan-2-il) metóxi] quinazolina
- 4-[(3-etinil fenil) amino]-6,7-bis-(2-metóxi etóxi) quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-7-[3-(morfolin-4-il) propilóxi]-6-[(vinilcarbonil) amino] quinazolina
- 4-[(R)-(1 -feniletil) amino]-6-(4-hidróxi fenil)-7H-pirrol[2,3-d] pi-rimidina
- 3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-{[4-(N,N-dimetilami-no)-1-oxo-2-buten-1-il] amino}-7-etóxi quinolina
- 4-{[3-cloro-4-(3-flüórbenzilóxi) fenil] amino}-6-(5-{[(2-metanos-sulfonil etil) amino] metil} furan-2-il) quinazolina
- 4-[(R)-(1-feniletil) amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il] amino}-7-metóxi quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -οχο-2-bu-ten-1-il] amino}-7-[(tetraidro furan-2-il) metóxi] quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-metoxietil) a-mino]-1-oxo-2-buten-1-il} amino)-7-[(tetraidro furan-2-il) metóxi] quinazolina
- 4-[(3-etinil fenil) amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1 -il] amino} quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo morfolin-4-il) etóxi]-7-metoxiquinazolina- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo morfolin-4-il) etóxi]-7-[(R)-(tetraidrofuran-2-il) metóxi] quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-7-[2-(2,2-dimetil-6-oxo morfolin-4-il) etóxi]-6-[(S)-tetraidrofuran-2-il) metóxi] quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-{2-[4-(2-oxo morfolin-4-il) pipe-ridin-1-il] etóxi}-7-metóxi quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-[1-(t-butiloxicarbonil) piperidin-4-ilóxi]-7-metóxi quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-(trans-4-aminociclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-(trans-4-metanossulfonilaminociclo hexan-1-ilóxi)-7-metoxiquinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-(tetraidropiran-3-ilóxi)-7-meto-xiquinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-(1-metilpiperidin-4-ilóxi)-7-me-toxiquinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-{1-[(morfolin-4-il) carbonil] pi-peridin-4-ilóxi)-7-metóxi quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-{1-[(metoximetil) carbonil] pi-peridin-4-ilóxi}-7-metóxi quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-(piperidin-3-ilóxi)-7-metoxiqui-nazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-[1-(2-acetilaminoetil) piperidin-4-ilóxi]-7-metoxiquinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-(tetraidropiran-4-ilóxi)-7-etoxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-7-hidroxiquinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-(tetraidropiran-4-ilóxi)-7-(2-me-toxietóxi) quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-{trans-4-[(dimetilamino) sulfo-nil amino] ciclo hexan-1-ilóxi}-7-metoxiquinazolina- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il) carbo-nilamino] ciclohexan-1 -ilóxi}-7-metoxiquinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il) sulfoni-lamino] ciclohexan-1 -ilóxi}-7-metoxiquinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-(tetraidropiran-4-ilóxi)-7-(2-ace-tilaminoetóxi) quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-(tetraidropiran-4-ilóxi)-7-(2-me-tanossulfonilaminoetóxi) quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-{1 -(piperidin-1 -il) carbonil] pi-peridin-4-ilóxi}-7-metoxiquinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-(1-aminocarbonil metilpiperi-din-4-ilóxi)-7-metoxiquinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-(cis-4-{N-[(tetraidro piran-4-il)carbonil]-N-metil amino} ciclo hexan-1-ilóxi)-7-metóxi quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il) car-bonil]-N-metilamino} ciclohexan-1 -ilóxi)-7-metoxiquinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-(cis-4-(N-[(morfolin-4-il) sulfo-nil]-N-metilamino} ciclohexan-1 -ilóxi)-7-metoxiquinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-(trans-4-etanossulfonilaminociclohexan-1 -ilóxi)-7-metóxi quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-(1-metanossulfonil piperidin-4-ilóxi)-7-etoxiquinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-(1-metanossulfonil piperidin-4-ilóxi)-7-(2-metoxietóxi) quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-[1-(2-metoxiacetil) piperidin-4-ilóxi]-7-(2-metoxietóxi) quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-(cis-4-acetilamino ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi quinazolina
- 4-[(3-etinilfenil) amino]-6-[1-(t-butilóxi carbonil) piperidin-4-ilóxi]-7-metóxi quinazolina
- 4-[(3-etinilfenil) amino]-6-(tetraidro piran-4-ilóxi]-7-metoxiqui-nazolina- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il) car-bonil]-N-metil amino} ciclo hexan-1-ilóxi)-7-metoxiquinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-(cis-4-{N-[(4-metil piperazin-1-il) carbonil]-N-metil amino} ciclohexan-1-ilóxi)-7-metoxiquinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il) carbonilamino] ciclohexan-1 -ilóxi}-7-metoxiquinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-{1-[2-(2-oxo pirrolidin-1-il) etil]piperidin-4-ilóxi}-7-metoxiquinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil] pipe-ridin-4-ilóxi}-7-(2-metoxietóxi) quinazolina
- 4-[(3-etinilfenil) amino]-6-(1-acetil piperidin-4-ilóxi)-7-metoxi-quinazolina
- 4-[(3-etinilfenil) amino]-6-(1 -metilpiperidin-4-ilóxi)-7-metoxiqui-nazolina
- 4-[(3-etinil fenil) amino]-6-(1-metanossulfonil piperidin-4-ilóxi)-7-metoxiquinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-(1 -metilpiperidin-4-ilóxi)-7-(2-metoxietóxi) quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-(1-isopropiloxicarbonil piperi-din-4-ilóxi)-7-metoxiquinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-(cis-4-metil ãmiriò ciclohexan-1 -ilóxi)-7-metoxiquinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{cis-4[N-(2-metoxiacetil)-N-me-til amino] ciclo hexan-1-ilóxi}-7-metoxiquinazolina
- 4-[(3-etinilfenil) amino]-6-(piperidin-4-ilóxi)-7-metoxiquinazolina
- 4-[(3-etinilfenil) amino]-6-[1-(2-metóxi acetil) piperidin-4-ilóxi]-7-metoxiquinazolina
- 4-[(3-etinilfenil) amino]-6-{1-[(morfolin-4-il) carbonil] piperidin-4-ilóxi}-7-metoxiquinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimetil morfolin-4-il) carbonil] piperidin-4-ilóxi}-7-metoxiquinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-{1-[(2-metilmorfolin-4-il) car-bonil] piperidin-4-ilóxi}-7-metoxiquinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-{1 -[(S,S)-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1] hept-5-il) carbonil] piperidin-4-ilóxi}-7-metoxiquinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-{1 -[(N-metil-N-2-metoxietilami-no) carbonil] piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-(1 -etilpiperidin-4-ilóxi)-7-meto-xiquinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-{1-[(2-metoxietil) carbonil] pi-peridin-4-ilóxi}-7-metoxiquinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-{1-[(3-metoxipropil amino) car-bonil] piperidin-4-ilóxi}-7-metoxiquinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-[cis-4-(N-metanossulfonil-N-metil amino) ciclohexan-1-ilóxi]-7-metoxiquinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metilamino)ciclohexan-1-ilóxi]-7-metoxiquinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-(trans-4-metilamino ciclohe-xan-1-ilóxi)-7-metoxiquinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-[trans-4-(N-metanossulfonil-N-metilamino) ciclohexan-1-ilóxi]-7-metoxiquinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-(trans-4-dimetilaminociclohe-xan-1-ilóxi)-7-metoxiquinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il) car-bonil]-N-metil amino} ciclohexan-1-ilóxi)-7-metoxiquinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxomorfolin-4-il) etóxi]-7-[(S)-(tetraidrofuran-2-il) metóxi] quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-(1-metanossulfonil piperidin-4-ilóxi)-7-metoxiquinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-(1-ciano piperidin-4-ilóxi)-7-metoxiquinazolina
opcionalmente em forma racêmica, como enantiômeros, diaste-reômeros ou como sais, solvatos ou hidratos farmacologicamente aceitáveis.
São preferidos sais selecionados do grupo consistindo em cloridrato, bromi-drato, iodidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidroni-trato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato,hidrooxalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato, e hidro-p-toluenossulfonato.
Exemplos de preferidos antagonistas dopamina que podem sermencionados incluem Bromocriptina, Cabergolina1 Alfa Diidroergocriptina1Lisurida1 Pergolida1 Pramipexol1 Roxindol1 Ropinirol1 Talipexol, Tergurida eViozana1 opcionalmente em forma racêmica, como enantiômeros, diastere-ômeros ou como sais, solvatos ou hidratos farmacologicamente aceitáveis.São preferidos sais selecionados do grupo consistindo em cloridrato, bromi-drato, iodidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidroni-trato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato,hidrooxalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato, e hidro-p-toluenossulfonato.
Exemplos de agentes antialérgicos preferidos que podem sermencionados incluem Epinastina, Cetirizina, Azelastina, Fexofenadina, Le-vocabastina, Loratadina, Mizolastina, Ketotifeno, Emedastina, Dimetindeno,Clemastina, Bamipina, Cexclorfeniramina, Feniramina, Doxilamina, Clorfeno-xamina, Dimenhidrinato, Difenidramina, Prometazina, Ebastina1 Desloratidinae Meclozina1 opcionalmente em forma racêmica, como enantiômeros, diaste-reômeros ou como sais, solvatos ou hidratos farmacologicamente aceitáveis.São preferidos sais selecionados do grupo consistindo em cloridrato, bromi-drato, iodidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidroni-trato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato,hidrooxalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato, e hidro-p-toluenossulfonato.
Além disso, macromoléculas inaláveis podem ser usadas comosubstâncias farmacologicamente ativas, como mostrado na EP 1 003 478 A1ou CA 2297174 A1.
Além disso, o composto pode ser do grupo de derivados de er-gotalcalóides, triptano, antagonistas de CGRP1 inibidores de fosfodiesteraseV, opcionalmente na forma de racematos, os enantiômeros, os diastereôme-ros e opcionalmente seus sais de adição ácida e hidratos farmacologicamen-te aceitáveis.Como derivados alcalóides: diidroergotamina, ergotamina.
Claims (24)
1. Processo de liberação de um medicamento, particularmentena forma de um aerossol, com aperfeiçoada precisão de medição,cacaracterizado pelo fato de que pelo menos um primeiro e se- gundo componentes são providos, os quais são colocados em ajuste seladoum com o outro ou colocados um contra o outro,onde o primeiro componente é produzido em bateladas,onde pelo menos uma magnitude significante dos primeiroscomponentes em cada batelada é determinada somente por amostragem randômica,onde pelo menos uma magnitude significante decisiva para to-dos os primeiros componentes da respectiva batelada é determinada a partirde pelo menos uma magnitude significante,onde o segundo componente é dividido em grupos que diferem por pelo menos uma magnitude essencial dos segundos componentes,onde dependendo da pelo menos uma magnitude significantedecisiva um grupo ajustando à respectiva magnitude significante decisiva e,assim, à respectiva batelada é selecionado,onde um primeiro componente de uma batelada é combinado com um segundo componente de um grupo ajustando a esta batelada, demodo à obter um ótimo selo entre estes dois componentes de modo a aper-feiçoar a precisão de medição, e estes dois componentes são movidos umem relação ao outro para o processo de liberação.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os primeiros componentes são moldados por injeção.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizadopelo fato de que os primeiros componentes são selos conformados (5), pre-ferivelmente semelhantes a anulares, particularmente anéis-O.
4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a -3, caracterizado pelo fato de que uma dimensão relacionada a ferramenta, ovolume e/ou a compressibilidade dos primeiros componentes é ou são de-terminados como magnitude ou magnitudes significantes.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-4, caracterizado pelo fato de que o valor médio e o desvio padrão são detec-tados ou determinados como magnitudes significantes.
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-5, caracterizado pelo fato de que os segundos componentes têm, cada, umrecesso (6), particularmente um ressalto ou ranhura, para acomodação deprimeiro componente e preferivelmente forma um tubo guia para um pistão(4).
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelofato de que uma dimensão relacionada com ferramenta, particularmente aprofundidade e/ou largura, do recesso é usada como magnitude essencialpara divisão nos grupos.
8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-7, caracterizado em que o valor médio e o desvio padrão são usados comomagnitudes essenciais para divisão nos grupos.
9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-8, caracterizado pelo fato de que os segundos componentes são produzidoscom diferentes magnitudes essenciais, e em particular onde a diferença en-tre as magnitudes essenciais de diferentes grupos é maior que a tolerânciade fabricação.
10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 9, caracterizado pelo fato de que os segundos componentes são produzi-dos em bateladas, a magnitude essencial dos segundos componentes emcada batelada sendo determinada somente por amostragem randômica e apartir desta a magnitude essencial para todos os segundos componentes darespectiva batelada é determinada para a divisão nos grupos.
11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 10, caracterizado pelo fato de que o dispositivo (1) compreende, em adiçãoaos primeiro e segundo componentes, pelo menos ainda um componente,particularmente um pistão (4), que é selado pelo primeiro componente, e/ouum anel suporte (7) para segurar axialmente o primeiro componente ao se-gundo componente.
12. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de que ainda um componente, particularmente o pistão (4), é pro-duzido em bateladas e pelo menos uma magnitude significante, tal como odiâmetro, é determinada somente através de amostragem randômica de ca-da batelada.
13. Processo de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracteri-zado pelo fato de que pelo menos uma ou mais magnitudes significantes,particularmente dimensões relacionadas à ferramenta, de ainda componenteou componentes, particularmente o diâmetro do pistão (4) e/ou o compri-mento axialmente efetivo do anel suporte (3), é ou são determinados e emconsideração como ainda magnitudes significantes em adição à decisivamagnitude significante quando selecionando o grupo de ajuste.
14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 13, caracterizado pelo fato de que o grupo de ajuste é selecionado de mo-do que a magnitude significante decisiva junto com opcionalmente pelo me-nos ainda uma magnitude significante de ainda um componente e junto coma magnitude(s) essencial conduzem a um valor alvo, particularmente um de-sejado nível de enchimento de um recesso através de um selo e/ou gaxeta.
15. Dispositivo (1) para administração de um medicamento, par-ticularmente na forma de um aerossol (A), com aperfeiçoada precisão demedição, o dispositivo (1) tendo um tubo guia (3), um pistão (4) guiado paraser ali longitudinalmente móvel, um selo conformado (5) para selagem entreo tubo guia (3) e pistão (4) e um recesso (6) para acomodação de selo con-formado (5),caracterizado pelo fato de,que o selo conformado (5) de uma específica batelada de selosconformados (5) é combinado com um tubo guia (3) de um grupo de ajustede tubos guias (3), onde o grupo é selecionado de vários grupos de tubosguias (3) dependendo de pelo menos uma magnitude significante decisivada batelada, de modo a encher o recesso (6) com o selo conformado (5) pa-ra um desejado nível de enchimento e pelo que obter um selo ótimo entre oselo conformado (5) e o tubo guia (3) de modo a aperfeiçoar a precisão demedição.
16. Dispositivo de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de que o recesso (6) é construído como uma ranhura ou ressaltoe/ou é de construção anular.
17. Dispositivo de acordo com a reivindicação 15 ou 16, caracteri-zado pelo fato de que o recesso (6) é formado ou limitado pelo tubo guia (3).
18. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações-15 a 17, caracterizado pelo fato de que o dispositivo (1) tem um anel suporte(7) para segurar axialmente o selo conformado (5) no recesso (6) e/ou paradelimitação de recesso (6).
19. Dispositivo de acordo com uma das reivindicações 15 a 18,caracterizado em que o selo conformado (5) é de construção anular, particu-larmente na forma de um anel-O.
20. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações-15 a 19, caracterizado pelo fato de que o selo conformado (5) é prensado norecesso (6) e/ou é elasticamente deformado pelo recesso (6) e o pistão (4).
21. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações-15 a 20, caracterizado pelo fato de que o diâmetro do pistão (4) é de 0,25mm a 4 mm, preferivelmente 0,5 mm a 3 mm, mais particularmente 0,75 mma 2,25 mm.
22. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações-15 a 21, caracterizado pelo fato de que o volume de bomba do dispositivo (1)é de 1 µL a 1 mL, preferivelmente 1 µL a 500 µL, mais particularmente 5 µLa 100 µL, mais preferivelmente 5 µL a 30 µL, por acionamento do pistão.
23. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações-15 a 22, caracterizado pelo fato de que o desejado nível de enchimento é emmédia pelo menos 90%, particularmente pelo menos 95%, com uma tolerân-cia de não mais que 5%, em particular 4% ou menos.
24. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações-16 a 23, caracterizado pelo fato de que um dispositivo (1) é construído comoum atomizador, inalador, injetor, gerador de pressão ou bomba de mediçãoe/ou para terapia médica com aerossol.
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