BRPI0618216A2 - complexos de policátion-poliánion, composições e métodos de uso dos mesmos - Google Patents

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Larry W Tsai
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Abstract

<B>COMPLEXOS DE POLICáTION-POLIáNION, COMPOSIçõES E MéTODOS DE USO DOS MESMOS<D>A presente invenção refere-se a composições e métodos compreendendo moléculas de polieletrólito para tratar pacientes que têm certas doenças. Os aspectos da invenção referem-se ao uso de certas composições de polieletrólito em terapia. De acordo com a invenção composições de polieletrólito podem ser utilizadas, por exemplo, para diminuir ou parar o crescimento de células, matar células (por exemplo, através de vias necróticas ou apoptóticas), promover fibrose, ou uma combinação dos mesmos. Em um aspecto da invenção, certas propriedades tóxicas (por exemplo, citotóxicas) de polieletrólitos são exploradas para fins terapêuticos. Em certas modalidades, composições e métodos da invenção são utilizados para alvejar toxicidade de polieletrólito em regiões predeterminadas em um sujeito, enquanto minimiza toxicidade indesejável em outras regiões com o sujeito. Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à terapia de redução de volume de pulmão utilizando uma composição de polieletrólito.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPLE-XOS DE POLICÁTION-POLIÂNION, COMPOSIÇÕES E MÉTODOS DEUSO DOS MESMOS".
PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica o benefício de prioridade do Pedidode Patente Provisório U.S. Nq de Série 60/732.987, depositado em 2 denovembro de 2005, que é incorporado pelo presente a título de referência naíntegra.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Enfisema é uma forma comum de doença pulmonar obstrutivacrônica (COPD) que afeta entre 1,5 e 2 milhões de americanos, e 3 a 4 ve-zes aquele número de pacientes no mundo inteiro. [American Thoracic Soci-ety Consensus Committee "Standards for the diagnosis and care of patientswith chronic obstructive pulmonary disease," Am. J. Resp. Crit. Care Med.1995, 152, 78-83; e Pauwels, R., et al. "Global strategy for the diagnosis,management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease," Am.J. Resp. Crit. Care Med. 2001, 163, 1256-1271]. É caracterizado pela destru-ição das pequenas vias aéreas e parênquima de pulmão devido à liberaçãode enzimas a partir de células inflamatórias em resposta a toxinas inaladas.[Stockley, R. "Neutrophils and protease/antiprotease imbalance," Am. J.Resp. Crit. Care Med. 1999, 160, S49-S52]. Embora esse processo inflama-tório seja normalmente iniciado por fumar cigarros, após o enfisema atingirum estágio avançado, tende a progredir em um modo inflexível, mesmo naausência da ação continuada de fumar. [Rutgers, S.R., et al. "Ongoing air-way inflammation inpatients with COPD who do not currently smoke," Thorax2000, 55, 12-18].
A classe de enzimas que são responsáveis pela produção dedano ao tecido em enfisema é conhecida como proteases. Essas enzimassão sintetizadas por células inflamatórias dentro do corpo e, quando Iibera-das, atuam para degradar as fibras de elastina e colágeno que fornecemintegridade mecânica e elasticidade ao pulmão. [Jeffery, P. "Structural andinflammatory changes in COPD: a comparison with asthma," Thorax 1998,53, 129-136]. As alterações estruturais que resultam da ação dessas enzi-mas são irreversíveis, cumulativas e são associadas à perda de função depulmão que eventualmente deixa os pacientes com reserva respiratória limi-tada e capacidade funcional reduzida. [Spencer, S. et al. "Health status dete-rioration inpatients with chronic obstructive pulmonary disease," Am. J. fíesp.Crit. Care Med. 2001, 163, 122-128; e Moy, M.L., et al. "Health-related qua-Iity of Iife improves following pulmonary rehabilitation and Iung volume reduc-tion surgery," Chest 1999, 115, 383-389].
Em contraste com ouras formas comuns de COPD, como asmae bronquite crônica para as quais existem tratamentos médicos eficazes, otratamento médico convencional é de valor limitado em pacientes com enfi-sema. Embora enfisema, asma e bronquite crônica causem individualmenteobstrução de fluxo aéreo crônico, limitem capacidade de exercício, e causemfalta de respiração, o sítio e natureza das anormalidades em asma e bron-quite crônica são fundamentalmente diferentes a partir daqueles de enfise-ma. Em asma e bronquite crônica, a limitação de fluxo de ar é causada porestreitamento de via aérea devido à constrição de músculo liso e hipersecre-ção de muco. Agentes farmacológicos que relaxam músculo liso de via aé-rea e soltam secreções acumuladas são eficazes para aperfeiçoar a funçãode respiração e aliviar sintomas. Os agentes que atuam desse modo inclueminaladores anticolinérgico e beta-agonista, preparados de teofilina oral, anta-gonistas de leucotrieno, esteróides e drogas mucolíticas.
Ao contrário, a limitação de fluxo de ar em enfisema não é prin-cipalmente devido ao estreitamento de via aérea ou obstrução, porém emvez disso à perda de pressão de retração elástica como conseqüência dedestruição de tecido. A perda de pressão de retração compromete a capaci-dade de exalar plenamente, e leva à hiperinflação e retenção de gás. Embo-ra broncodilatadores, agentes antiinflamatórios, e agentes mucolíticos sejamfreqüentemente prescritos para pacientes com enfisema, são geralmente deutilidade limitada uma vez que são destinados principalmente para obstruçãocausada por doença de via aérea. Não fazem nada para tratar da perda deretração elástica que é responsável principalmente por limitação de fluxo dear em enfisema. [Barnes, P. "Chronic Obstructive Pulmonary Disease," N.Engl. J. Med. 2000, 343(4), 269-280].
Embora tratamentos farmacológicos para enfisema avançadotenham sido desapontadores, um tratamento não médico de enfisema surgiurecentemente, o qual demonstrou eficácia clínica. Esse tratamento é a cirur-gia para redução de volume de pulmão (LVRS). [Flaherty, KiR. and F J. Mar-tinez "Lung volume reduction surgery for emphysema," Clin. Chest Med.2000, 21(4), 819-48].
LVRS foi originalmente proposta no final da década de 50 porDr. Otto Brantigan como um remédio cirúrgico para enfisema. O conceito seoriginou de observações clínicas que sugeriram que em enfisema o pulmãoera "demasiadamente grande" para a cavidade rígida do tórax, e que a res-secção de tecido de pulmão representava o melhor método de tratamentouma vez que reduziria o tamanho do pulmão, permitindo que o mesmo seadapte e funcione melhor dentro do tórax. Experimentos iniciais com LVRSconfirmaram que muitos pacientes se beneficiaram sintomática e funcional-mente do procedimento. Infelizmente, a falha em fornecer medições de me-lhora de resultado objetivo, acoplado a uma mortalidade operativa de 16%,levou ao abandono inicial de LVRS.
LVRS foi aceita para aplicação clínica geral em 1994 atravésdos esforços de Dr. Joel Cooper, que aplicou critérios de avaliação pré-operatórios mais rigorosos e esquemas de controle pós-operatório modernospara pacientes com enfisema. [Cooper, J.D., etal. "Bilateral pneumonectomyfor chornic obstructive pulmonary disease," J. Thorac. Cardiovasc. Surg.1995, 109, 106-119]. Cooper relatou melhoras dramáticas na função de pul-mão e capacidade de exercício em um coorte de 20 pacientes com enfisemaavançado que tinham se submetido a LVRS. Não houve óbitos no acompa-nhamento de 90 dias, e melhoras fisiológicas e funcionais foram acentuada-mente melhores do que tinham sido obtidas com a terapia médica sozinha.
Embora benefícios menos dramáticos tenham sido reportadospela maioria de outros centros, LVRS provou não obstante ser eficaz paramelhorar a função respiratória e capacidade de exercício, aliviando sintomasincapacitantes de dispnéia, e melhorando a qualidade de vida em pacientescom enfisema avançado. [Gelb, A.F., et al. "Mechanism of short-term impro-vement in Iung function after emphysema resection," Am. J. fíespir. Crit. Ca-re Med. 1996, 154, 945-51; Gelb, A.F., et al. "Serial Iung function and elasticretração 2 years after Iung volume reduction surgery for emphysema," Chest1998, 113(6), 1497-506; Criner, G. e G.E. D1AIonzo, Jr., "Lung volume reduc-tion surgery: finding its role in the treatment of patients with severe COPD,"J. Am. Osteopath. Assoc. 1998, 98(7), 371; Brenner, M., et al. "Lung volumereduction surgery for emphysema," Chest 1996, 110(1), 205-18; e Ingenito,E.P., et al. "Relationship between preoperative inspiratory lung resistanceand the outcome of lung-volume-reduction surgery for emphysema," N. Engl.J. Med. 1998, 338, 1181-1185]. Os benefícios de redução de volume foramconfirmados em inúmeros estudos coorte, vários experimentos clínicos ran-domizados pequenos recentemente concluídos, e o National EmphysemaTreatment Trial (NETT). [Goodnight-White, S., et ai "Prospective randomizedcontrolled trial comparing bilateral volume reduction surgery to medicai the-rapy alone inpatients with severe emphysema," Chest 2000, 118(Suppl 4),1028; Geddes, D., et ai "L-effects of lung volume reduction surgery inpati-ents with emphysema," N. Eng. J. Med. 2000, 343, 239-245; Pompeo, E., etai "Reduction pneumoplasty versus respiratory rehabilitation in severe em-physema: a randomized study," Ann. Thorac. Surg. 2000, 2000(70), 948-954;e Fishman, A., et ai "A randomized trial comparing lung-volume-reductionsurgery with medicai therapy for severe emphysema," N. Eng. J. Med. 2003,348(21)·. 2059-73]. Em média, 75 - 80% de pacientes experimentaram umaresposta clínica benéfica a LVRS (geralmente definido como uma melhorade 12% ou mais em FEV, em acompanhamento de 3 meses). As respostasde pico ocorrem geralmente entre 3 e 6 meses pós-operatoriamente, e a me-lhorou durou vários anos. [Cooper, J.D. and S.S. Lefrak "Lung-reduction sur-gery: 5 years on," Lancet 1999, 353(Suppl 1), 26-27; e Gelb, A.F., et ai"Lung function 4 years after lung volume reduction surgery for emphysema,"Chest 1999, 116(6), 1608-15]. Os resultados a partir da NETT mostraramainda que em um subconjunto de pacientes com enfisema, especificamenteaqueles com doença de lóbulo e capacidade reduzida de exercício, a morta-lidade em 29 meses é reduzida.
Coletivamente, esses dados indicam que LVRS melhora a quali-dade de vida e capacidade de exercício em muitos pacientes, e reduz a mor-talidade em uma porção menor de pacientes, com enfisema avançado. Infe-lizmente, NETT também demonstrou que o procedimento é muito caroquando considerado em termos de resultados de Ano de Vida ajustado emQualidade, e confirmou que LVRS é associado a uma mortalidade de 5-6%em 90 dias. [Chatila, W., S. Furukawa, e G.J. Criner, "Acute respiratory failu-re after Iung volume reduction surgery," Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000,162, 1292-6; Cordova, F.C. e G.J. Criner, "Surgery for chronic obstructivepulmonary disease: the place for Iung volume reduction and transplantation,"Curr. Opin. Pulm. Med. 2001, 7(2), 93-104; Swanson, S.J., et al. "No-cut tho-racoscopic Iung placation: a new technique for Iung volume reduction sur-gery," J. Am. Coli Surg. 1997, 185(1), 25-32; Sema, D.L., et al. nSurvivaI af-ter unilateral versus bilateral Iung volume reduction surgery for emphysema,"J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1999, 118(6), 1101-9; e Fishman, A., et al. "Arandomized trial comparing lung-volume-reduction surgery with medicai the-rapy for severe emphysema," N. Erigi J. Med. 2003, 348(21), 2059-73].. A-lém disso, a morbidez após LVRS é comum (40-50%) e inclui uma alta inci-dência de vazamentos de ar pós-operatórios prolongados, insuficiência res-piratória, pneumonia, arritmias cardíacas, e complicações gastrointestinais.Alternativas menos invasivas e mais econômicas que poderiam produzir omesmo efeito fisiológico são desejáveis.
Um sistema à base de hidrogel para obter redução e volume depulmão foi desenvolvido e testado, e sua eficácia confirmada tanto em car-neiros saudáveis, e carneiros com enfisema experimental. [Ingenito, E.P., etal. "Bronchoscopic Lung Volume Reduction Using Tissue Engineering Princi-pies," Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003, 167, 771-778]. Esse sistema utili-za um hidrogel baseado em fibrina de polimerização rápida que pode serfornecido através de um cateter de lúmen dual para dentro do pulmão utili-zando um broncoscópio. O sistema baseado em fibrina bloqueia eficazmenteventilação colateral, inibe a função de tensoativo pára promover colapso, einicia um processo de remodelagem que prossegue durante um período de4-6 semanas. O tratamento resulta em redução de volume de pulmão eficaze consistente. Esses estudos confirmaram a segurança e eficácia de utilizarhidrogéis baseados em fibrina no puimão para obter terapia de redução devolume.
Escleroterapia, um mecanismo pelo qual pode-se obter elevadaredução de volume, é a injeção de um irritante químico (agente de esclero-se) em um lúmen específico do corpo (por exemplo, um vaso sangüíneo outrompa de falópio) para produzir inflamação, uma proliferação de tecido co-nectivo (isto é, fibrose) e eventual obliteração do lúmen. Agentes de esclero-se típicos incluem detergentes, agentes osmóticos, e irritantes químicos. De-tergentes como sulfato de tetradecil de sódio (Sotradecol), polidocanol (Ae-toxiesclerol), morruato de sódio (Scleromate), e etanol amina Oleato (Etha-molin), rompem a membrana celular da veia. Agentes osmóticos, como solu-ção de cloreto de sódio hipertônico e solução de cloreto de sódio com dex-trose (Sclerodex), danificam a célula por deslocar o equilíbrio de água. Irri-tantes químicos, como glicerina cromada (ScIermo)1 peróxidos e iodo poliio-dinado, danificam a parede da célula. Além disso, talco também pode serutilizado no pulmão (por exemplo, pelurodese) como agente de esclerose.Etanol e ácido acético são utilizados em vasos sangüíneos como agentes deesclerose. Entretanto, permanece uma necessidade na técnica para compo-sições e métodos de escleroterapia localizada. Tais composições e métodossão revelados aqui.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Certos aspectos da invenção referem-se ao uso de certas com-posições de polieletrólito em terapia. De acordo com a invenção composi-ções de polieletrólito podem ser utilizadas, por exemplo, para diminuir ouparar o crescimento de células, exterminar células (por exemplo, através devias necróticas ou apoptóticas), promover fibrose, ou uma combinação dosmesmos. Em um aspecto da invenção, certas propriedades tóxicas (por e-xemplo, citotóxicas) de polieletrólitos são exploradas para fins terapêuticos.Em certas modalidades, as composições e métodos da invenção são utiliza-dos para alvejar toxicidade de polieletrólito em regiões predeterminadas emum sujeito, enquanto minimiza toxicidade indesejável em outras regiões como sujeito.
De acordo com a invenção um sujeito pode ser um mamífero.Por exemplo, um sujeito pode ser um ser humano, um animal doméstico, umanimal de fazenda. Em certas modalidades, um sujeito pode ser um cão,gato, cavalo, carneiro, cabra, primata, vaca, porco, rato, camundongo, ououtro animal.
Uma doença que pode ser tratada pode ser qualquer combina-ção onde o crescimento e/ou proliferação anormal de células é indesejável.Uma terapia pode incluir evitar crescimento ou proliferação adicional ou ex-terminar células ou tecido doente. Em outras modalidades, uma doença quepode ser tratada pode incluir qualquer condição onde fibrose (por exemplo,cicatrização) pode ser útil. Por exemplo, certas condições associadas a pro-priedades mecânicas de tecido anormal (por exemplo, enfisema) podem sertratadas por promover cicatrização. Finalmente, a cicatrização pode ser tam-bém terapêutica sob condições onde a cura de ferimento, ligação de tecido-tecido, e/ou ligação de tecido-implante são úteis.
Em algumas modalidades da invenção, um policátion pode serfornecido em combinação com um ou mais compostos adicionais que redu-zem as propriedades tóxicas (por exemplo, citotóxicas) do cátion, enquantoretém atividade suficiente para inibir o crescimento de células, exterminarcélulas, e/ou promover fibrose. Em certas modalidades, um policátion podeser complexado com um contra-íon (por exemplo, um poliânion) que contra-balança a carga do policátion. Por conseguinte, em algumas modalidades,um complexo de policátion com uma carga positiva líquida reduzida pode serutilizado em terapia.
Em alguns aspectos da invenção, um policátion pode ser forne-cido em um gel (por exemplo, um hidrogel) ou outro preparado de imobiliza-ção (creme, matriz, etc.) para reduzir seus efeitos colaterais tóxicos geraisquando administrado a um sujeito. Em algumas modalidades, o preparadode imobilização provê liberação retardada de um policátion terapêutico.
Deve ser apreciado que composições da invenção também po-dem incluir um ou mais compostos adicionais (por exemplo, composto(s)terapêutico(s), composto(s) de estabilização, antibiótico(s), fator(es) de cres-cimento, etc.), tampões, sais, tensoativos, antitensoativos, lipídeos, excipien-tes, e/ou outros compostos apropriados. Em certas modalidades, uma com-posição da invenção pode ser esterilizada. Como descrito aqui formulaçõesda invenção podem ser utilizadas para reduzir o número de cargas positivasem um policátion (para reduzir a resistência de certas propriedades tóxicas),enquanto ainda retém um número limite de cargas positivas necessárias pa-ra reter certas propriedades tóxicas ou outras que podem ser úteis em tera-pia sem causar efeitos colaterais tóxicos excessivos. Em algumas modalida-des, o número de cargas positivas em um policátion pode ser reduzido porcomplexar um policátion com um ânion (por exemplo, um poliânion), utilizan-do certas condições de pH ou sal que reduzem o número de cargas positi-vas, modificando o policátion para reduzir o número de cargas positivas,e/ou utilizando qualquer outra técnica apropriada para reduzir ou neutralizaro número de cargas positivas no policátion.
Em certas modalidades, composições da invenção podem serutilizadas para promover uma ou mais das seguintes respostas quando con-tatadas com um tecido em um corpo: esclerose (endurecimento de tecido),fibrose (tecido conectivo fibroso em excesso), cura de ferimento, vedação detecido, trombose microvascular local (coágulo de sangue), necrose ou apop-tose celular (morte da célula), regressão de tumor, Iise de célula ou qualquercombinação dos mesmos.
Outras vantagens e aspectos novos da presente invenção tor-nar-se-ão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada de várias mo-dalidades de não limitação da invenção.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
A figura 1 representa uma tabulação dos resultados de experi-mentos de gel-fibrina in vivo com polilisina e sulfato de condroitina. Um "*"indica que heparina sistêmica foi administrada (vide o grupo 7).A figura 2 representa imagens CT coronais na linha de base [A]e 6 semanas após tratamento [B] em um paciente que recebe precipitado desulfato de condroitina/polilisina, fornecido em um hidrogel de fibrina paraproduzir lesão de tecido local e redução de volume de pulmão para trata-mento de enfisema. Vide o exempio 10 na Exempiificação.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Certos aspectos da presente invenção referem-se a composi-ções e métodos para tratar pacientes que têm certas doenças, e mais espe-cificamente, a composições e métodos compreendendo um ou mais policá-tions (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10) para tratar pacientes que têmcertas doenças. Em alguns casos, a doença pode ser tratada por adminis-tração de uma composição compreendendo um policátion para induzir umacerta resposta (por exemplo, esclerose e fibrose) em uma região alvo docorpo. Composições de policátions podem variar dependendo da respostaespecífica desejada. Em certas modalidades, é desejável administrar umacomposição de policátion em uma região localizada no corpo. Desse modo,a composição policatiônica pode ser administrada em uma forma específica(por exemplo, um gel) para induzir fornecimento local de agente terapêutico.
Alguns policátions podem ser tóxicos a células em certas con-centrações, causando cicatrização, fibrose, e outras respostas fisiológicastipicamente indesejáveis no corpo. Se esses policátions forem administradosde forma controlável e localmente em certas regiões doentes do corpo, en-tretanto, a resposta fisiológica induzida pelos policátions pode ser terapeuti-camente benéfica. Por exemplo, polilisina pode causar cicatriz e toxicidadegeral (por exemplo, toxicidade renal) quando administrado em pacientes.Entretanto, de acordo com certos aspectos da invenção, pacientes com cer-tas condições podem ser tratados causando dano como cicatriz em uma re-gião doente e policátion(s) podem ser benéficos e podem causar reversãode sintomas, como discutido em mais detalhes abaixo. A cicatriz pode serinduzida em regiões doentes específicas do corpo pela administração decomposições compreendendo policátions. A composição é preferivelmenteadministrada localmente para evitar efeitos prejudiciais em outras regiõesnão doentes do corpo. Em algumas modalidades, um policátion é complexa-do com um poliânion para reduzir a toxicidade, enquanto retém efeitos tera-pêuticos benéficos descritos aqui.
Um aspecto da invenção refere-se a composições compreen-denao poiicátions em quantidades que podem ser tóxicas a certas regiõesdoentes do corpo, porém que são fornecidas em um complexo terapêuticoque é não tóxico, porém pode causar efeitos terapêuticos na região doente.Em certas modalidades, um policátion complexado retém uma carga positivalíquida. Entretanto, a carga positiva líquida é mais baixa do que a carga posi-tiva líquida do policátion não complexado.
Um aspecto da invenção refere-se a composições compreen-dendo poiicátions em quantidades que podem ser tóxicas a certas regiõesdoentes do corpo, porém que são fornecidas em uma forma que resulta emliberação dos poiicátions em quantidades que são não tóxicas, e desse mo-do causam efeitos terapêuticos na região doente.
Outro aspecto da invenção refere-se a usos terapêuticos decomposições compreendendo poiicátions para induzir uma certa respostaem um corpo mamífero. Tal resposta pode incluir esclerose, fibrose, cura deferimento, vedação de tecido, trombose microvascular localizada, necrosecelular, e outros, como descrito em mais detalhe abaixo.
A presente invenção também refere-se a tratamento de certascondições médicas utilizando composições compreendendo poiicátions. Emum aspecto, uma composição policatiônica é utilizada para tratar enfisema(uma doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) pela promoção de fibroselocalizada de áreas doentes do pulmão. Em alguns casos, fibrose localizadaé um meio para obter redução de volume de pulmão (LVR).
Em uma modalidade, uma composição policatiônica é adminis-trada em uma forma adequada (por exemplo, em um gel, solução, ou sus-pensão) a uma região doente alvo do pulmão. A composição policatiônicapode agir como uma composição de ruptura de células em alguns casos. Emuma modalidade específica, poiicátions são liberados de forma controlável apartir de um gel em uma quantidade eficaz para causar dano a células epite-liais na região doente. A eliminação da barreira epitelial em uma área alvo dopulmão, total ou em parte, foi mostrada como aperfeiçoando a eficácia deredução de volume de pulmão (por exemplo, BLVR). Embora possa parecercontra-intuitivo que a função respiratória seria aperfeiçoada pelo dano ouremoção de parte ao puimão, a excisão de tecido aistendiao em excesso(como visto em pacientes com enfisema heterogêneo) permite que regiõesadjacentes do pulmão que são mais normais se expandam. Por sua vez,essa expansão permite retração e troca de gás aperfeiçoado. Mesmo paci-entes com enfisema homogêneo se beneficiam de LVR porque a ressecçãode pulmão anormal resulta em redução geral em volumes de pulmão, umaumento em pressões de retração elástica, e um deslocamento na curva deconformidade estática em direção a normal [Hoppin, Am. J. fíesp. Crit. Care
Med., 1997, 155, 520-525].
De acordo com aspectos da invenção, uma variedade de policá-tions pode ser utilizada, incluindo, porém não limitado a poli-L-lisina (PLL),poli-L-arginina, poliornitina, poli-etil amina, e outros, como discutido abaixo.Uma variedade de concentrações pode ser utilizada (por exemplo, de 0,1% a5,0% ou aproximadamente 0,5% ou aproximadamente 1% ou aproximada-mente 2%). Concentrações mais elevadas ou mais baixas também podemser utilizadas dependendo da potência do policátion. Deve ser apreciado quepolicátions diferentes podem ter diferentes potências. Composições de poli-cátion da invenção podem ser utilizadas para outras aplicações terapêuticascomo descrito aqui.
DEFINIÇÕES
Por conveniência, antes de descrição adicional da presente in-venção, certos termos empregados no relatório descritivo, exemplos, e rei-vindicações apensas são reunidos aqui. Essas definições devem ser lidas àluz do restante da descrição e como entendido como uma pessoa versadana técnica.
Os artigos indefinidos "um" e "uma", como utilizados aqui no re-latório descritivo e nas reivindicações, a menos que claramente indicado aocontrário, devem ser entendidos como significando "pelo menos um".A frase "e/ou", como utilizado aqui no relatório descritivo e nasreivindicações, deve ser entendida como significando "qualquer um ou am-bos" os elementos assim unidos, isto é, elementos que estão conjuntivamen-te presentes em alguns casos e disjuntivamente presentes em outros casos.
Múltiplos elementos listados com "e/ou" devem ser interpretados no mesmomodo, isto é, "um ou mais" dos elementos assim reunidos. Outros elementospodem estar opcionalmente presentes diferentes dos elementos especifica-mente identificados pela cláusula "e/ou", quer relacionada ou não relaciona-da a esses elementos especificamente identificados. Desse modo, comoexemplo não limitador, uma referência a "A e/ou B", quando utilizado emcombinação com linguagem ilimitada como "compreendendo" pode se refe-rir, em uma modalidade, a A somente (opcionalmente incluindo elementosdiferentes de B); em outra modalidade, a B somente (opcionalmente incluin-do elementos diferentes de A); ainda em outra modalidade, tanto a A como aB (opcionalmente incluindo outros elementos); etc.
Como utilizado aqui no relatório descritivo e nas reivindicações,"ou" deve ser entendido como tendo o mesmo significado que "e/ou" comodefinido acima. Por exemplo, ao separar itens em uma lista, "ou" ou "e/ou1"serão interpretados como sendo inclusive, isto é, a inclusão de pelo menosum, porém também incluindo mais de um, de um número ou lista de elemen-tos, e opcionalmente, itens não relacionados adicionais. Somente termosclaramente indicados ao contrário, como "somente um de" ou "exatamenteum de", ou, quando utilizado nas reivindicações, "consistindo em", se referiráà inclusão de exatamente um elemento de um número ou lista de elementos.Em geral, o termo "ou" como utilizado aqui será somente interpretado comoindicando alternativas exclusivas (isto é, "um ou o outro, porém não ambos")quando precedido pelos termos de exclusividade, como "qualquer", "um de","somente um de", ou "exatamente um de". "Consistindo essencialmente em",quando utilizado nas reivindicações, terá seu significado comum como utili-zado no campo de lei de patentes.
Como utilizado aqui no relatório descritivo e nas reivindicações,a frase "pelo menos um", em referência a uma lista de um ou mais elemen-tos, deve ser entendida como significando pelo menos um elemento selecio-nado de qualquer um ou mais dos elementos na lista de elementos, porémnão necessariamente incluindo pelo menos um de cada e todo elemento es-pecificamente listado na lista de elementos e não excluindo quaisquer com-binações de elementos na lista de elementos. Essa definição também permi-te que elementos possam estar opcionalmente presentes diferentes dos e-lementos especificamente identificados na lista de elementos à qual a frase"pelo menos um" refere-se, que relacionada ou não relacionada àqueles e-Iementos especificamente identificados. Desse modo, exemplo não limitador,"pelo menos um entre A e B" (ou, de forma equivalente, "pelo menos um en-tre A ou B", ou de forma equivalente, "pelo menos um de A e/ou B") pode sereferir, em uma modalidade, a pelo menos um opcionalmente incluindo maisde um, A, sem B presente (e opcionalmente incluindo elementos diferentesde B); e outra modalidade, a pelo menos um, opcionalmente incluindo maisde um, B, sem A presente (e opcionalmente incluindo elementos diferentesde A); ainda em outra modalidade, a pelo menos um, opcionalmente incluin-do mais de um A, e pelo menos um, opcionalmente incluindo mais de um, B(e opcionalmente incluindo outros elementos); etc.
Deve ser também entendido que a menos que claramente indi-cado ao contrário, em quaisquer métodos reivindicados aqui que incluemmais de uma etapa ou ato, a ordem das etapas ou atos do método não énecessariamente limitada à ordem na qual as etapas ou atos do método sãomencionados.
Nas reivindicações, bem como no relatório descritivo acima, to-das as frases de transição como "compreendendo", "incluindo", "contendo","tendo", "carregando", "envolvendo", "retendo", "composto de", e similaresdevem ser entendidos como sendo ilimitados, isto é, significam que incluemporém não são limitados a. Somente as frases de transição "consistindo em"e "consistindo essencialmente em" serão fechadas ou frases de transiçãosemifechadas, respectivamente, como exposto no United States Patent Offi-ce Manual of Patent Examining Procedures, seção 2111.03.
O termo "aminoácido" pretende abranger todos os compostos,quer naturais ou sintéticos, que incluem tanto uma funcionalidade amino co-mo uma funcionalidade de ácido, incluindo análogos de aminoácido e deri-vados. Em certas modalidades, os aminoácidos considerados na presenteinvenção são aqueles aminoácidos de ocorrência natural encontrados emproteínas, ou os produtos anabóiicos ou catabóiicos de ocorrência naturai detais aminoácidos, que contêm grupos amino e earboxila.
Aminoácidos de ocorrência natural são identificados do início aofim pelas abreviaturas de três letras e/ou uma letra convencionais, corres-pondendo ao nome trivial do aminoácido, de acordo com a lista a seguir: A-Ianina (Ala), Arginina (Arg), asparagina (Asn), ácido aspártico (Asp), cisteína(Cys), ácido glutâmico (Glu), glutamina (Gln), glicina (Gly), histidina (His),Isoleucina (He), Leucina (Leu), Lisina (Lys), metionina (Met), fenil alanina(Phe), Prolina (Pro), serina (Ser), Treonina (Thr), triptofano (Trp), tirosina(Tyr), e valina (Vai). As abreviaturas são aceitas na técnica de peptídeo esão recomendadas pela comissão de IUPAC-IUB em nomenclatura bioquí-mica.
O termo "aminoácido" inclui ainda análogos, derivados e congê-neres de qualquer aminoácido específico mencionado aqui, bem como deri-vados de aminoácido protegido C-terminal ou N-terminal (por exemplo, modi-ficado com um grupo de proteção N-terminal ou C-terminal).
O termo "peptídeo" ou "poli(aminoácido) como utilizado aqui, re-fere-se a uma seqüência de resíduos de aminoácidos ligados juntos por liga-ções de peptídeo ou por ligações de peptídeo modificadas. Esses termospretendem abranger análogos de peptídeo, derivados de peptídeo, peptido-mimética e variantes de peptídeo. O termo "peptídeo" ou "poli(aminoácido)"é entendido como incluindo peptídeos de qualquer extensão.
O termo "análogo de peptídeo" como utilizado aqui, refere-se aum peptídeo compreendendo um ou mais aminoácido de ocorrência não na-tural. Os exemplos de aminoácidos de ocorrência não natural incluem, po-rém não são limitadas a, D-aminoácidos (isto é, um aminoácido de uma qui-ralidade oposta à forma de ocorrência natural), aminoácidos Ν-α-metila, a-minoácidos C-a-metila, aminoácidos de β-metila, β-alanina (β-Ala), norvalina(Nva), norleucina (NIe)1 ácido 4-aminobutírico (γ-Abu), ácido 2-aminoiso-butírico (Aib), ácido 6-aminoexanóico (ε-Ahx), ornitina (orn), hidróxi propila(Hyp), sarcosina, citrulina, ácido cistéico, cicloexil alanina, ácido a-aminoisobutírico, t-butil glicina, t-butil alanina, ácido 3-aminopropiônico, ácido 2,3-diaminopropiônico (2,3-diaP), D- ou L-íenil glicina, D- ou L-2-naftil alanina (2-Nal), 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-3-ácido carboxílico (Tic), D- ou L-2-tienilalanina (Thi), D- ou L-3-tienil alanina, D- ou L-1-, 2-, 3- ou 4-pirenil alanina,D- ou L-(2-piridinil)-alanina, D- ou L-(3-piridinil)-alanina, D- ou L-(2-pirazinil)-alanina, D- ou L-(4-isopropil)-fenil glicina, D-(trfilurometil)-fenil glicina, D-(trifluorometil)-fenil alanina, D-p-fluorofenil alanina, D- ou L-p-bifenil alanina,D- ou L-p-metóxi bifenil alanina, sulfóxido de metionina (MSO) e homoargini-na (Har). Outros exemplos incluem D- ou L-2-indol (alquil) alaninas e D- ouL-alquil alaninas, onde alquila é metila, etila, propila, hexila, butila, pentila,isopropila, iso-butila ou iso-pentila substituída ou não substituída, e aminoá-cidos não carboxilato fosfono ou sulfatados (por exemplo, -SO3H).
Outros exemplos de aminoácidos de ocorrência não natural in-cluem 3-(2-clorofenil)-alanina, 3-cloro-fenil alanina, 4-cloro-fenil alanina, 2-flúor-fenil alanina, 3-flúor-fenilalanina, 4-flúor-fenilalanina, 2-bromo-fenilalani-na, 3-bromo-fenilalanina, 4-bromo-fenilalanina, homofenilalanina, 2-metil-fenilalanina, 3-metil-fenilalanina, 4-metil-fenilalanina, 2,4-dimetil-fenilalanina,2-nitro-fenilalanina, 3-nitro-fenilalanina, 4-nitro-fenilalanina, 2,4-dinitro-fenil-alanina, 1,2,3,4-Tetraidroisoquinolina-3-ácido carboxílico, 1,2,3,4-tetraidro-norharman-3-ácido carboxílico, 1-naftil alanina, 2-naftil alanina, pentafluoro-fenilalanina, 2,4-dicloro-fenilalanina, 3,4-dicloro-fenilalanina, 3,4-diflúor-fenilalanina, 3,5-diflúor-fenilalanina, 2,4,5-triflúor-fenilalanina, 2-trifluorometil-fenilalanina, 3-trifluorometil-fenilalanina, 4-trifluorometil-fenilalanina, 2-ciano-fenil alanina, 3-ciano-fenil alanina, 4-ciano-fenil anina, 2-iodo-fenil alanina, 3-iodo-fenil alanina, 4-iodo-fenil alanina, 4-metóxi fenilalanina, 2-aminometil-fenilalanina, 3-aminometil-fenilalanina, 4-aminometil-fenilalanina, 2-carbamo-il-fenilalanina, 3-carbamoil-fenilalanina, 4-carbamoil-fenilalanina, m-tirosina,4-amino-fenilalanina, estirilalanina, 2-amino-5-fenil-ácido pentanóico, 9-antrilalanina, 4-terc-butil-fenilalanina, 3,3-difenilalanina, 4,4'-difenilalanina, benzoilfenilalanina, α-metil-fenilalanina, a-metil-4-flúor-fenilalanina, 4-tiazolil alani-na, 3-benzotienil alanina, 2-tienil alanina, 2-(5-bromotienil)-alanina, 3-tienilalanina, 2-furil alanina, 2-piridil alanina, 3-piridil alanina, 4-piridil alanina, áci-do 2,3- diaminopropiônico, ácido 2,4-diaminobutírico, alil glicina, 2-amino-4-bromo-4-ácido pentenóico, propargilglicina, 4-aminocic!opent-2-eneácidocarboxílico, 3-aminociclopentanoácido carboxílico, 7-amino-ácido heptanói-co, dipropilglicina, ácido pipecólico, azetidina-3-ácido carboxílico, ciclopropil-glicina, ciclopropilalanina, 2-metóxi-fenilglicina, 2-tienilglicina, 3-tienilglicina,α-benzil-prolina, a-(2-flúor-benzil)prolina, a-(3-flúor-benzil)-prolina, a-(4-flúor-benzil)-prolina, a-(2-chloro-benzil)-prolina, a-(3-chloro-benzil)-prolina, a-(4-chloro-benzil)-prolina, a-(2-bromo-benzil)-prolina, a-(3-bromo-benzil)-prolina,oc-(4-bromo-benzil)-prolina, α-fenetil-prolina, a-(2-metil-benzil)-prolina, a-(3-metil-benzil)-prolina, a-(4-metil-benzil)-prolina, a-(2-nitro-benzil)-prolina, cc-(3-nitro-benzil)-prolina, a-(4-nitro-benzil)-prolina, a-(1-naftalenilmetil)-prolina, a-(2-naftalenilmetil)-prolina, a-(2,4-dicloro-benzil)-prolina, a-(3,4-dicloro-ben-zil)-prolina, a-(3,4-diflúor-benzil)-prolina, a-(2-trifluorometil-benzil)-prolina, a-(3-trifluorometil-benzil)-prolina, a-(4-trifluorometil-benzil)-prolina, a-(2-ciano-benzil)-prolina, a-(3-ciano-benzil)-prolina, a-(4-ciano-benzil)-prolina, a-(2-iodo-benzil)-prolina, a-(3-iodo-benzil)-prolina, a-(4-iodo-benzil)-prolina, a-(3-fenil-alil)-prolina, a-(3-enil-propil)-prolina, a-(4-terc-butil-benzil)-prolina, a-benzidril-prolina, a-(4-bifenilmetil)-prolina, a-(4-tiazolil metil)-prolina, a-(3-benzo[b]tiofenilmetil)-prolina, a-(2-tiofenilmetil)-prolina, a-(5-bromo-2-tiofenil-metil)-prolina, a-(3-tiofenilmetil)-prolina, a-(2-furanilmetil)-prolina, a-(2-piri-dinilmetil)-prolina, a-(3-piridinilmetil)-prolina, a-(4-piridinilmetil)-prolina, a-alil-prolina, a-propinil-prolina, γ-benzil-proprolina, Y-(2-flúor-benzil)-prolina, γ-(3-fluor-benzil)-prolina, Y-(4-flúor-benzil)-prolina, y-(2-cloro-benzil)-prolina, γ-(3-cloro-benzil)-prolina, Y-(4-cloro-benzil)-prolina, y-(2-bromo-benzil)-prolina, γ-(3-bromo-benzil)-prolina, y-(4-bromo-benzil)-prolina, Y-(2-metil-benzil)-prolina,Y-(3-metil-benzil)-prolina, Y-(4-metil-benzil)-prolina, Y-(2-nitro-benzil)-prolina,Y-(3-nitro-benzil)-prolina, Y-(4-nitro-benzil)-prolina, Y-(1-naftalenilmetil)-prolina,Y-(2-naftalenilmetil)-prolina, Y-(2,4-dicloro-benzil)-prolina, Y-(3,4-dicloro-ben-zil)-prolina, Y-(3,4-diflúor-benzil)-prolina, Y-(2-trifluorometil-benzil)-prolina, γ-(3-trifluorometil-benzil)-prolina, γ-(4-trifluorometil-benzil)-prolina, γ-(2-ciano-benzil)-prolina, γ-(3-ciano-benzil)-prolina, γ-(4-ciano-benzil)-prolina, γ-(2-iodo-benzil)-prolina, γ-(3-iodo-benzil)-prolina, γ-(4-iodo-benzil)-prolina, γ-(3-fenil-alil-benzil)-prolina, γ-(3-fenil-propil-benzil)-prolina, γ-(4-terc-butil-benzil)-pro-lina, γ-benzidrii-proiina, γ-(4-bifenilmetil)-prolina, γ-(4-tiazolil metil)-prolina, γ-(3-benzotioienilmetil)-prolina, γ-(2-tienilmetil)-prolina, γ-(3-tienilmetil)-prolina,γ-(2-furanilmetil)-prolina, γ-(2-piridinitmetil)-prolina, γ-(3-piridinilmetil)-prolina,γ-(4-piridinilmetil)-prolina, γ-alil-prolina, γ-propinil-prolina, trans-4-fenil-pirro-lidina-3-ácido carboxílico, trans-4-(2-flúor-fenil)-pirrolidina-3-ácido carboxíli-co, trans-4-(3-flúor-fenil)-pirrolidina-3-ácido carboxílico, trans-4-(4-flúor-fenil)-pirrolidina-3-ácido carboxílico, trans-4-(2-cloro-fenil)-pirrolidina-3-ácido car-boxílico, trans-4-(3-cloro-fenil)-pirrolidina-3-ácido carboxílico, trans-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidina-3-ácido carboxílico, trans-4-(2-bromo-fenil)-pirrolidina-3-ácido carboxílico, trans-4-(3-bromo-fenil)-pirrolidina-3-ácido carboxílico,trans-4-(4-bromo-fenil)-pirrolidina-3-ácido carboxílico, trans-4-(2-metil-fenil)-pirrolidina-3-ácido carboxílico, trans-4-(3-metil-fenil)-pirrolidina-3-ácido car-boxílico, trans-4-(4-metil-fenil)-pirrolidina-3-ácido carboxílico, trans-4-(2-nitro-fenil)-pirrolidina-3-ácido carboxílico, trans-4-(3-nitro-fenil)-pirrolidina-3-ácidocarboxílico, trans-4-(4-nitro-fenil)-pirrolidina-3-ácido carboxílico, trans-4-(1-naftil)-pirrolidina-3-ácido carboxílico, trans-4-(2-naftil)-pirrolidina-3-ácido car-boxílico, trans-4-(2,5-dicloro-fenil)-pirrolidina-3-ácido carboxílico, trans-4-(2,3-dicloro-fenil)-pirrolidina-3-ácido carboxílico, trans-4-(2-trifluorometil-fenil)-pirrolidina-3-ácido carboxílico, trans-4-(3-trifluorometil-fenil)-pirrolidina-3-ácido carboxílico, trans-4-(4-trifluorometil-fenil)-pirrolidina-3-ácido carboxí-lico, trans-4-(2-ciano-fenil)-pirrolidina-3-ácido carboxílico, trans-4-(3-ciano-fenil)-pirrolidina-3-ácido carboxílico, trans-4-(4-ciano-fenil)-pirrolidina-3-ácidocarboxílico, trans-4-(2-metóxi-fenil)-pirrolidina-3-ácido carboxílico, trans-4-(3-metóxi-fenil)-pirrolidina-3-ácido carboxílico, trans-4-(4-metóxi-fenil)-pirroli-dina-3-ácido carboxílico, trans-4-(2-hidróxi-fenil)-pirrolidina-3-ácido carboxíli-co, trans-4-(3-hidróxi-fenil)-pirrolidina-3-ácido carboxílico, trans-4-(4-hidróxi-fenil)-pirrolidina-3-ácido carboxílico, trans-4-(2,3-dimetóxi-fenil)-pirrolidina-3-ácido carboxílico, trans-4-(3,4-dimetóxi-fenil)-pirrolidina-3-ácido carboxílico,trans-4-(3,5-dimetóxi-fenil)-pirrolidina-3-ácido carboxílico, trans-4-(2-piridinil)-pirrolidina-3-ácido carboxílico, trans-4-(3-piridinil)-pirrolidina-3-ácido carboxí-lico, trans-4-(6-metóxi-3-piridinil)-pirrolidina-3-ácido carboxílico, trans-4-(4-piridinil)-pirrolidina-3-ácido carboxílico, trans-4-(2-tienil)-pirrolidina-3-ácidocarboxílico, trans-4-(3-tienil)-pirrolidina-3-ácido carboxílico, trans-4-(2-fura-nil)-pirrolidina-3-ácido carboxílico, trans-4-isopropil-pirrolidina-3-ácido carbo-xílico, 4-fosfonometil-fenilalanina, benzil-profosfotreonina, (1'-amino-2-fenil-etil)oxirano, (1'-amino-2-cicloexil-etil)oxirano, (1'-amino-2-[3-bromo-fenil]etil)oxirano, (1'-amino-2-[4-(benzilóxi)fenil]etil)oxirano, (1'-amino-2-[3,5-diflúor-fenil]etil)oxirano, (1'-amino-2-[4-carbamoil-fenil]etil)oxirano, (1'-amino-2-[ben-zilóxi-etil])oxirano, (1'-amino-2-[4-nitro-fenil]etil)oxirano, (1'-amino-3-fenil-pro-pil)oxirano, (1'-amino-3-fenil-propil)oxirano, e/ou sais ou variantes de grupode proteção dos mesmos.
O termo "derivado de peptídeo" como utilizado aqui, refere-se aum peptídeo compreendendo porções químicas ou bioquímicas adicionaisnão normalmente uma parte de um peptídeo de ocorrência natural. Deriva-dos de peptídeo incluem peptídeos nos quais o término-amino e/ou o térmi-no carbóxi e/ou um ou mais cadeias laterais de aminoácido foi derivatizadacom um grupo substituinte químico apropriado, bem como peptídeos cícli-cos, peptídeos duais, multímeros dos peptídeos, peptídeos fundidos comoutras proteínas ou veículos, peptídeos glicosilados, peptídeos fosforilados,peptídeos conjugados com porções lipofílicas (por exemplo, porções caproí-la, laurila, estearoíla) e peptídeos conjugados com um anticorpo ou outroIigante biológico. Os exemplos de grupos substituintes químicos que podemser utilizados para derivar um peptídeo incluem, porém não são limitados agrupos de alquila, cicloalquila e arila; grupos de acila incluindo grupos dealcanoíla e aroíla; ésteres; amidas; halogênios; hidroxilas; carbamilas; e si-milares. O grupo substituinte pode ser também um grupo de bloqueio comoFmoc (fluorenilmetil-O-CO-), carbobenzóxi (benzil-O-CO-), monometóxi suc-cinil, naftil-NH-CO-, acetilamino-caproil e adamantil-NH-CO-. Outros deriva-dos incluem derivados de hidróxi metil terminal-C, derivados modificados-0(por exemplo, éter benzílico de hidróxi metil terminal-C) e derivados modifi-cados por terminal N incluindo amidas substituídas como alquil amidas ehidrazidas. O grupo substituinte pode ser um "grupo de proteção" como de-talhado aqui.
O termo "peptidomimético", como utilizado aqui, refere-se a umcomposto que é estruturalmente similar a um peptídeo e contém porçõesquímicas que simulam a função do peptídeo. Por exemplo, se um peptídeocontiver duas porções químicas carregadas tendo atividade funcional, umamimética coloca duas porções químicas carregadas em uma orientação es-pacial e estrutura limitada de modo que a função química carregada sejamantida em espaço tridimensional. O termo peptidomimético desse modopretende incluir isoésteres. O termo "isoéster", como utilizado aqui, refere-sea uma estrutura química que podem ser substituída por um peptídeo porquea conformação estérica da estrutura química é similar, por exemplo, a estru-tura se adapta em um sítio de ligação específico para o peptídeo. Os exem-pios de peptidomiméticos incluem peptídeos compreendendo uma ou maismodificações de estrutura (isto é, mimética de ligação de amida), que sãobem conhecidas na técnica. Os exemplos de miméticas de ligação de amidaincluem, porém não são limitadas, a -CH2NH-, -CH2S-, -CH2CH2-, -CH=CH-(cis e trans), -COCH2-, -CH(OH)CH2-, -CH2SO-, -CS-NH- e -NH-CO- (isto é,uma ligação de peptídeo revertida) (vide, por exemplo, Spatola, Vega DataVol. 1, Issue 3, (1983); Spatola, em Chemistry and Biochemistry of AminoAcids Peptides and Proteins, Weinstein, ed., Mareei Dekker, New York, p.267 (1983); Morley, J. S., Trends Pharm. Sei. páginas. 463-468 (1980); Hud-son et al., Int. J. Pept. Prot. Res. 14:177-185 (1979); Spatola et al., Life Sei.38:1243-1249 (1986); Hann, J; Chem. Soe. Perkin Trans. 1, 307-314 (1982);Almquist et al., J. Med Chem. 23:1392-1398 (1980); Jennings-White et al.,Tetrahedron Lett. 23:2533 (1982); Szelke et al., EP 45665 (1982); Holladayet al., Tetrahedron Lett. 24:4401-4404 (1983); e Hruby, Life Sei. 31:189-199(1982)). Outros exemplos de peptidomimética incluem peptídeos substituí-dos com uma ou mais moléculas de benzodiazepina (vide, por exemplo, Ja-mes, G.L. et al. (1993) Science 260: 1937-1942) e peptídeos compreenden-do estruturas reticuladas para formar Iactamas ou outras estruturas cíclicas.O termo "que intensifica contraste" refere-se a materiais capa-zes de ser monitorados durante injeção em um sujeito mamífero por méto-dos para monitorar e detectar tais materiais, por exemplo, por radiografia oufluoroscopia. Um exemplo de um agente que intensifica contraste é um ma-terial radioopaco. Agentes que intensificam contraste incluindo materiais ra-dioopacos podem ser solúveis em água ou insolúveis em água. Os exemplosde materiais radioopacos solúveis em água incluem metrizamida, iopamidol,iotalamato de sódio, iodometo sódio, e meglumina. Os exemplos de materi-ais radioopacos insolúveis em água incluem metais e óxidos de metal comoouro, titânio, prata, aço inoxidável, óxidos dos mesmos, óxido de alumínio,óxido de zircônio, etc.
O termo "hidrogéis", como utilizado aqui, refere-se a uma redede cadeias de polímero que são solúveis em água, às vezes encontradoscomo um gel coloidal no qual água é o meio de dispersão. Em outras pala-vras, hidrogéis são sistemas de dois ou multicomponentes consistindo emuma rede tridimensional de cadeias de polímero e água que enche o espaçoentre as macromoléculas, de tal modo que a maior parte de sua massa (tipi-camente mais de aproximadamente 80%) é contribuída pela água retida.
Hidrogéis são compostos de polímeros naturais ou sintéticos superabsorventes.
Como utilizado aqui, um "carboidrato" (ou de forma equivalente,um "açúcar") é um sacarídeo (incluindo monossacarídeos, oligossacarídeose polissacarídeos) e/ou uma molécula (incluindo oligômeros ou polímeros)derivados de um ou mais monossacarídeos, por exemplo, por redução degrupos carbonila, por oxidação de um ou mais grupos terminais em ácidoscarboxílicos, por substituição de um ou mais grupo(s) hidróxi por um átomode hidrogênio, um grupo amino, um grupo tiol ou grupos heteroatômicos si-milares, etc. O termo "carboidrato" também inclui derivados desses compos-tos. Exemplos não limitadores de carboidratos incluem alose ("AH"), altrose("Alt"), arabinose ("Ara"), eritrose, eritrulose, frutose ("Fru"), fucosamina("FucN"), fucose ("Fuc"), galactosamina ("GaIN"), galactose ("Gal"), gluco-samina ("GlcN"), glucosaminitol ("GlcN-ol"), glicose ("Glc"), gliceraldeído,2,3-diídróxi propanal, glicerol ("Gro"), propano-1,2,3-triol, glicerona ("1,3-diidróxi acetona"), 1,3-diidróxi propanona, gulose ("Gul"), idose ("Ido"), Iixose("Lyx"), manosamina ("ManN"), manose ("Man"), psicose ("Psi"), quinovose("Qui"), quinovosamina, ramnitol ("Rha-ol"), ramnosamina ("RhaN"), ramnose("Rha"), ribose ("Rib"), ribuiose ("Rui"), ácido siálico ("Sia" ou "Neu"), sorbo-se ("Sor"), tagatose ("Tag"), talose ("Tal"), ácido tartárico, ácido eritrári-co/treárico, treose, xilose ("Xyl"), ou xilulose ("Xul"). Em alguns casos, o car-boidrato pode ser um pentose (isto é, tendo 5 carbonos ou um hexose (istoé, tendo 6 carbonos); e em certas ocorrências, o carboidrato pode ser umoligossacarídeo compreendendo unidades de pentose e/ou hexose, por e-xemplo, incluindo aquelas descritas acima.
Um "monossacarídeo" é um carboidrato ou derivado de carboi-drato que inclui uma unidade de sacarídeo. Similarmente, um "dissacarídeo",um "trissacarídeo", um "tetrassacarídeo", um "pentassacarídeo", etc. respec-tivamente, têm 2, 3, 4, 5 etc. unidades de sacarídeo. Um "polissacarídeo"como utilizado aqui tem múltiplas unidades de sacarídeo. Em alguns casos,o carboidrato é multimérico, isto é, compreendendo mais de uma cadeia desacarídeo.
Como utilizado aqui, "ácido algínico" é um polissacarídeo coloi-dal hidrofílico de ocorrência natural obtido a partir de várias espécies de al-gas marinhas marrons (Phaeophyceae). Ocorre em formas filamentosas,granulosas, granulares ou em pó de branco a marrom-amarelado. É um co-polímero linear que consiste principalmente em resíduos de ácido D-manurônico ligado β-1,4 e ácido L-glucurônico ligado a-1,4. Esses monôme-ros são freqüentemente dispostos em blocos homopoliméricos separadospor regiões que se aproximam de uma seqüência alternada dos dois monô-meros de ácido. O peso da fórmula da unidade estrutural é 176,13 (teórico;200 é a média efetiva). O peso da fórmula da macromolécula varia de apro-ximadamente 10.000 a aproximadamente 600.00 (média típica). "Alginato desódio" e "alginato de potássio" são sais de ácido algínico.
Como utilizado aqui, "goma gellan" é uma goma de polissacarí-deo com elevado peso molecular produzida por uma fermentação de culturapura de um carboidrato por Pseudomonas elodea, purificada por recupera-ção com álcool isopropílico, seca, e triturada. O polissacarídeo com elevadopeso molecular é composto principalmente de uma unidade de repetição detetrassacarídeo de um ramnose, um ácido glucurônico, e duas unidades deglicose e é substituído com grupos de acila (glicerila e acetila) como os éste-res ligados de forma O-glicosidíca. O ácido glucurônico é neutralizado emum sal misto de potássio, sódio, cálcio e magnésio. Contém normalmenteuma pequena quantidade de compostos contendo nitrogênio que resultamdos procedimentos de fermentação. Tem um peso de fórmula de aproxima-damente 500.000. "Gellan de sódio" e "gellan de potássio" são sais de gomagellan.
Como utilizado aqui, "álcool de poli vinil" (PVA) é um polímerosolúvel em água sintetizado por hidrólise de um éster de poli vinil como oacetato e utilizado para a preparação de fibras. PVA é um termoplástico queé produzido a partir de hidrólise total ou parcial de éster de vinil como aceta-to de vinil resultando na substituição de alguns ou todos os grupos acetilacom grupos hidroxila. Por exemplo: -[CH2CH(OH)]nCH2CH(COOCH3)-, onden é zero ou um número inteiro positivo. Em certas modalidades, álcool poli-vinílico (PVA) é uma resina sintética produzida por polimerização de acetatode vinil (VAM) seguido por hidrólise do polímero de acetato de polivinil(PVAc). O grau de polimerização determina o peso molecular e viscosidadeem solução. O grau de hidrólise (saponificação) significa a extensão de con-versão do acetato de polivinil para o álcool polivinílico. Por exemplo η (graude hidrólise) pode estar na faixa de aproximadamente 68,2 a aproximada-mente 99,8% em mol e o MW (peso molecular médio ponderai) pode variarde aproximadamente 10.000 a aproximadamente 190.000.
Como utilizado aqui, "ácido hialurônico" (HA) é um polímerocomposto de unidades diméricas de repetição de ácido glucurônico e N-acetil glicosamina. Pode ser de peso molecular extremamente alto (até vá-rios milhões de dáltons) e forma o número de agregados de proteoglicanocomplexo encontrado em matriz extracelular. HA é compreendido de unida-des de dissacarídeos polianiônicas de não ramificação, lineares consistindoem ácido glucurônico (GIcUA) uma N-acetil glucosamina (GIcNAc) unida al-ternadamente por ligações β-1-3 e β-1-4 glicosídicas. É um membro da famí-lia glicosaminoglicano que inclui sulfato de condroitina, sulfato de dermatinae sulfato de heparano. Ao contrário de outros membros dessa família, não éencontrado ligado de forma covalente a proteínas. Quando incorporado emuma solução aquosa neutra a formação de ligação de hidrogênio ocorre en-tre moléculas de água e grupos N-acetil e carboxila adjacentes. Isso transmi-te uma rigidez de conformação ao polímero, que limita sua flexibilidade. Aformação de ligação de hidrogênio resulta na capacidade de retenção e Iiga-ção por água exclusiva do polímero. Conclui-se também que a capacidadede ligação de água está diretamente relacionada ao peso molecular da mo-lécula. Até seis litros de água podem ser ligados por grama de HA. Soluçõesde HA são caracteristicamente viscoelásticas e pseudoplásticas. Essa reolo-gia é encontrada mesmo em soluções muito diluídas do polímero onde géismuito viscosos são formados. A propriedade viscoelástica de soluções deHA que é importante em seu uso como um biomaterial é controlada pelaconcentração e peso molecular das cadeias de HA. O peso molecular de HAa partir de fontes diferentes é polidispersa e altamente variável variando de104 a 107Da. A extrusão de HA através da membrana de célula como é pro-duzida permite alongamento ilimitado de polímero e conseqüentemente umamolécula com peso molecular muito elevado.
Como utilizado aqui, "sulfato de condroitina" (CS) refere-se a po-lissacarídeos não ramificados de comprimento variável contendo dois mo-nossacarídeos alternados: ácido D-glucurônico (GIcA) e N-acetil-D-galacto-samina (GaINac). Alguns resíduos de GIcA são epimerizados em ácido L-idurônico (IdoA); o dissacarídeo resultante é então mencionado como sulfatode dermatano. Cada monossacarídeo pode ser deixado não sulfatado, sulfa-tado uma vez, ou sulfatado duas vezes. Mais comumente as hidroxilas dasposições 4 e 6 do N-acetil-galactosamina são sulfatadas. A sulfatação é me-diada por sulfotransferases específicas.
Como utilizado aqui, "sulfato de heparano" refere-se a um mem-bro da família de glicosaminoglicano de carboidratos e é muito estreitamenterelacionado em estrutura à heparina. Ambos consistem em uma unidade dedissacarídeo de repetição sulfatadas de forma variável. As unidades de dis-sacarídeo principais que ocorrem em sulfato de heparano e heparina sãoGlcA-GIcNAc, GlcA-GIcNS, IdoA-GIcNS, ldoA(2S)-GlcNS, ldoA-GlcNS(6S), eldoA(2S)-GlcNS(6S); onde GicA é ácido β-L-glucurônico, IdoA é ácido a-L-idurônico, ldoA(2S) é 2-0-sulfo-a-L-ácido idurônico, GIcNAc é 2-desóxi-2-acetamido-a-D-glucopiranosila, GIcNS é 2-desóxi-2-sulfamido-oc-D-glucopira-nosila e GlcNS(6S) é 2-desóxi-2-sulfamido-a-D-glucopiranosil-6-0-sulfato.
Como utilizado aqui, "sulfato de pentosano" é uma cadeia sulfa-tada de açúcares de xilose ligados.
Como utilizado aqui, "sulfato de ceratan" também denominadoceratossulfato, é qualquer de vários glicosaminoglicanos sulfatados que fo-ram encontrados especialmente na córnea, cartilagem e osso.
Como utilizado aqui, "polissulfato de mucopolissacarídeo" é po-lissulfato de 2-acetamido-2-desóxi-D-galacto-D-glucuronoglicano polimeriza-do.
Como utilizado aqui "carragenina" consiste em unidades de β-D-galactopiranose ligado-3 e α-D-galactopiranose ligado-4 alternadas. Carra-geninas são polímeros lineares de aproximadamente 25.000 derivados degalactose com estruturas regulares, porém imprecisas, dependendo dascondições de fonte e extração. Estruturas idealizadas são descritas abaixo,k-carragenina, por exemplo, verificou-se que contém uma pequena propor-ção do dímero associado a t-carragenina.
k-carragenina (kappa-carragenina) é (1->3) -β-D-galactopira-nose-4-sulfato (1->4)-3,6-anidro-a-D-galactopiranose (1->3)- k-carragenina éproduzido por eliminação alcalina de μ-carragenina isolado principalmenteda alga marinha tropical Kappaphycus alvarezii (também conhecido comoEucheuma cottonii). O dímero/carga experimental é 1,03 em vez de 1,0 com0,82 molécula de anidrogalactose em vez de uma.
i-carragenina (iota-carragenina) é -(1->3) β-D-galaactopiranose-4-sulfato-(1 ->4)-3,6-anidro-cc-D-galactopiranose-2-sulfato (1 ->3)- i-carrageni-na é produzido por eliminação alcalina de μ-carragenina isolado principal-mente de alga marinha das Filipinas Eucheuma denticulatum (também de-nominada Spinosum). O dímero/carga experimental é 1,49 em vez de 2,0com 0,59 molécula de anidrogalactose em vez de um. A estrutura tridimensi-onal de i-carragenina hélice dupla foi determinada como formando uma héli- ce dupla do lado direito, três vezes, paraieia, meia-dispersa, estabilizada porligações de hidrogênio de O2-H...O-5 e O6-H...O-2 intercadeias entre as u-nidades de β-D-galactopiranose-4-sulfato.
λ-carragenina (lambda-carragenina) é -(1->3)-β-D-galactopira-nose-2-sulfato- (1->4)- a-D-galactopiranose-2,6-dissulfato-(1->3) λ-carrage- nina (isolado principalmente de Gigartina pistillata ou Chondrus crispus) éconvertido em θ-carragenina (teta-carragenina) por eliminação alcalina, po-rém em uma taxa muito mais lenta do que causa a produção de i-carrage-nina e k-carragenina. O dímero/carga experimental é 2,09 em vez de 3,0com 0,16 moléculas de anidrogalactose em vez de zero.
Todas as carrageninas são moléculas altamente flexíveis que,em concentrações mais elevadas, enrolam uma em torno da outra para for-mar zonas duplas-helicoidais. A formação de gel em k- e i-carrageninas en-volve a formação de hélice em resfriamento a partir de uma solução quentejuntamente com cátions K+ ou Ca2+ de reforço de gel e indução de gel res- pectivamente (não Na+, embora Na+ faça parte em um processo de agrega-ção para formar géis fracos com k-carragenina devido à separação de fase),que não somente auxilia a formação de hélice, porém subseqüentementesuporta ligações de agregação entre as hélices assim formando as zonas dejunção. Os géis mais fortes de k-carragenina são formados com K+ em vez de Li+, Na+, Mg2+, Ca2+ ou Sr2+. Formação incompleta de ligações 1C4, 3,6-anidro reduzirá a extensão de formação de hélice visto que os resíduos degalactose ligados-α não unidos podem mudar para a conformação 4C1.
A frase "índice de polidispersão" refere-se à razão do "peso mo-lecular médio ponderai" para o "peso molecular médio numérico" para um polímero específico; reflete a distribuição de pesos moleculares individuaisem uma amostra de polímero.
A frase "peso molecular médio ponderai" refere-se a uma medi-da específica do peso molecular de um polímero. O peso molecular médioponderai é calculado como a seguir: determinar o peso molecular de umnúmero de moléculas de polímero; adicionar os quadrados desses pesos; eentão dividir pelo peso total das moléculas.
A frase "peso moiecuiar médio numérico" refere-se a uma medi-da específica do peso molecular de um polímero. O peso molecular médionumérico é a média comum dos pesos moleculares das moléculas de polí-mero individuais. É determinado pela medição do peso molecular de η molé-culas de polímero, soma dos pesos e divisão por n.
AGENTES DE ESCLEROSE POLICATIÔNICOS
Em certas modalidades, a presente invenção faz uso de com-postos que danificam o tecido do pulmão. Por exemplo, em algumas modali-dades, um agente de esclerose pode ser utilizado como parte da composi-ção administrada. Em algumas modalidades, o agente de esclerose pode seradministrado individualmente; ou pode ser administrado separadamente aomesmo tempo em que, antes, ou após outros componentes da presente in-venção. O agente de esclerose pode servir para originar formação de tecidode cicatrize, e/ou proliferação de fibroblasto, e/ou síntese de colágeno, facili-tar vedação de regiões de tecido de pulmão danificado. Em certas modalida-des os agentes de esclerose que podem ser utilizados na presente invençãosão policátions. Quando um policátion é utilizado, um poliânion também po-de ser utilizado; citotoxicidade do policátion pode ser "sintonizada" pela alte-ração da quantidade de policátion e quantidade de poliânion utilizada. Polie-letrólitos da invenção são discutidos em mais detalhe abaixo.
Polieletrólitos são polímeros cujas unidades de repetição contêmum grupo de eletrólito. Esses grupos podem dissociar em soluções aquosas(por exemplo, água), tornando algumas ou todas as unidades de repetiçãode polímero carregadas. Após essa dissociação eletrolítica, a espécie poli-mérica é denominada um policátion ou poliânion, se suas unidades de repe-tição forem positiva ou negativamente carregadas, respectivamente. Um po-lieletrólito que origina um polímero contendo cargas tanto positiva como ne-gativa após dissociação eletrolítica é denominado um polieletrólito anfotéricoou polianfolito. O termo geral "poliíon" ou "poliiônico" é utilizado para se refe-rir a polímeros eletroliticamente dissociados de carga não especificada. Osíons que dissociam do polímero são conhecidos como contra-íons.
Poliíons podem ser adicionalmente divididos em tipos "fraco" e"forte". Um poliíon "forte" é um que retém totalmente sua carga em soluçãopara valores de pH mais razoáveis. Um poliíon "fraco" é um cuja carga podeser substancialmente alterada por transferência de prótons para ou a partirdo meio aquoso, na faixa de pH de aproximadamente 2 a aproximadamente10. Desse modo, poliíons fracos podem não ser totalmente carregados emsolução e sua carga fracional pode ser modificada por mudar o pH da solução.
Policátions podem ser qualquer de uma variedade de compostostendo múltiplas cargas positivas e uma carga positiva líquida. Em certas mo-dalidades da invenção os policátions podem estar compreendidos sob aclasse de polipeptídeos sintéticos, também conhecidos como ácidos de poli-amino. Um polipeptídeo sintético pode ser um homopolímero de um dos a-minoácidos positivamente carregados (isto é, básicos) como lisina, argininaou histidina, ou um heteropolímero de dois ou mais aminoácidos positiva-mente carregados. Em algumas modalidades, o policátion pode ser poli-D-lisina, poli-L-lisina, poli-DL-lisina, poliarginina, e poliistidina. Além disso, opolímero pode compreender um ou mais aminoácidos não padrão positiva-mente carregados como ornitina, 5-hidroxilsina e similares. Ou o polipeptí-deo pode ser funcionalizado com outros grupos, como poli(y-benzil-L-glutamato). Qualquer ou uma combinação de aminoácidos pode ser polime-rizada em cadeias lineares, ramificadas ou reticuladas para gerar polipeptí-deos policatiônicos que são componentes úteis nas composições e métodosdescritos aqui. Tais polipeptídeos policatiônicos podem conter pelo menos100 resíduos de aminoácidos, pelo menos 200 resíduos de aminoácidos,pelo menos 300 resíduos de aminoácidos, pelo menos 500 resíduos de ami-noácidos, pelo menos 750 aminoácidos, pelo menos 1000 aminoácidos, pelomenos 2000 aminoácidos, pelo menos 3000 aminoácidos, pelo menos 4000aminoácidos ou mais (por exemplo, de aproximadamente 20 a aproximada-mente 150 resíduos de aminoácidos, de aproximadamente 50 a aproxima-damente 150 resíduos de aminoácidos, ou de aproximadamente 50 a apro-ximadamente 100 resíduos de aminoácidos). Polipeptídeos sintéticos podemser produzidos por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica,por exemplo, por métodos sintéticos químicos ou métodos recombinantes.
Os polímeros policatiônicos da invenção podem ter diferentesgraus de interconexão entre unidades de repetição. Em uma modalidade, umpolímero policatiônico é um polímero linear, um polímero composto de umacadeia contínua única de unidades de repetição. Em outra modalidade, umpolímero de policátion é um polímero ramificado, um polímero que inclui ca-deias laterais de unidades de repetição conectando sobre a cadeia principalde unidades de repetição (que podem ser diferentes das cadeias laterais jápresentes nos monômeros). Em outra modalidade, um polímero de policátioné um polímero reticulado, um polímero que inclui interconexões entre cadei-as, formadas durante polimerização (isto é, por escolha de monômero) ouapós polimerização (isto é, pela adição de um reagente específico). Aindaem outra modalidade, um polímero de policátion é um polímero de rede, umpolímero reticulado que inclui inúmeras interconexões entre cadeias de talmodo que o polímero inteiro seja, ou poderia ser uma única molécula.
Composições policatiônicas podem ser substancialmente mono-dispersas ou substancialmente polidispersas. Uma composição substancial-mente monodispersa compreende moléculas de polímero, substancialmentetodas as quais têm o mesmo comprimento de cadeia. Uma composiçãosubstancialmente polidispersa compreende moléculas de polímero com umavariedade de comprimentos de cadeia (e conseqüentemente pesos moleculares).
Policátions podem ter uma ampla gama de pesos moleculares.
O peso molecular de um policátion em uma composição policatiônica podevariar dependendo do composto policatiônico específico (por exemplo, umpolipeptídeo), a taxa de liberação do policátion (por exemplo, a partir de umgel), o grau de potência desejado, etc. Em algumas modalidades, um policá-tion pode ter um peso molecular maior do que aproximadamente 10 kD,maior do que aproximadamente 15 kD, maior do que aproximadamente 20kD, maior do que aproximadamente 25 kD, maior do que aproximadamente30 kD, maior do que aproximadamente 40 kD, maior do que aproximada-mente 50 kD, ou maior do que aproximadamente 60 kD, maior do que apro-ximadamente 70 kD, maior do que aproximadamente 80 kD, maior do queaproximadamente 90 kD, maior do que aproximadamente 100 kD, maior doque aproximadamente 150 kD, maior do que aproximadamente 200 kD, oumaior. Em outras modalidades, um policátion pode ter um peso molecularentre 10-500 kD, entre 10-250 kD, ou entre 10-200 kD. Entretanto, outrostamanhos podem ser utilizados visto que a invenção não é limitada nesseaspecto. Pesos moleculares podem ser determinados por aqueles versadosna técnica por métodos como cromatografia de exclusão de tamanho e/outécnicas de dispersão de luz laser de multi-ângulos.
A basicidade relativa de um policátion pode variar. Em algunscasos, uma composição policatiônica compreende um policátion "forte", queretém totalmente sua carga em solução para os valores de pH mais razoá-veis. Em outros casos, uma composição policatiônica compreende um poli-cátion "fraco", isto é, cuja carga pode ser substancialmente alterada portransferência de prótons para ou a partir do meio aquoso, na faixa de pH deaproximadamente 2 a aproximadamente 10. Policátions de basicidade dife-rente podem ser utilizados em composições policatiônicas da invenção. Umpolicátion pode ter um valor pKb, por exemplo, entre 2-10, entre 6-10 ou en-tre 8-10.
Policátions podem ter graus variáveis de solubilidade em umacomposição (por exemplo, graus variáveis de solubilidade de água) e/ouquando fornecidos a uma região alvo. A solubilidade de um policátion podeser alterada, por exemplo, por complexar o policátion com um poliânion, poralterações de solvente (por exemplo, mudando a resistência iônica do sol-vente), e por alterações de temperatura. Policátions podem estar presentesem uma composição policatiônica como um sólido (por exemplo, um precipi-tado), um gel ou uma solução.
Se desejado, policátions podem ser combinados com uma quan-tidade apropriada de um agente em uma composição policatiônica. Agentespodem ser farmacologicamente ativos, significando que eles podem induzirum efeito sistêmico ou local desejado além do efeito do policátion, ou agen-tes podem ser farmacologicamente inativos. Em uma modalidade, o agentecomplexa com o policátion na composição poiicatiônica. Em outra modalida-de, o agente pode atuar como um agente transportador para o policátion ououtro componente da composição. Em outra modalidade, o agente podecontrolar a liberação do policátion a partir da composição policatiônica paradentro da região alvo. Em outra modalidade, o agente pode modular (porexemplo, aumentar ou diminuir) a potência do policátion ou outro componen-te da composição. Em alguns casos, o agente pode ter uma ou mais dasfunções listadas acima, ou o agente pode ser adicionado à composição paradiferentes finalidades.
Em alguns casos, o agente é um poliânion. Qualquer de uma va-riedade de poliânions pode ser utilizado, exemplos não limitadores incluindoglicosaminoglicanos, como sulfato de condroitina, sulfato de heparano/ hepa-rina, sulfato de queratina, sulfato de dermatano, e ácido hialurônico, polipep-tídeos sintéticos como ácido poligutâmico e ácido poliaspártico, e ácidos nu-cléicos aleatoriamente estruturados. Evidentemente, a quantidade, peso mo-lecular, grau de ramificação, etc. do agente na composição pode variar.
De acordo com certas modalidades da invenção, policátions po-dem ser complexados com agentes como poliânions. Policátions e poliâ-nions podem ser fraca ou fortemente complexados. Em alguns casos, a taxade fornecimento de um policátion em uma área alvo, e/ou a potência de umpolicátion, pode ser controlada por complexar o policátion com um poliânionapropriado. Por exemplo, polilisina pode ser complexado com sulfato decondroitina (CS) e a toxicidade de polilisina em uma composição pode serdiminuída pela adição de quantidades apropriadas de CS. Em modalidadespreferidas, um poliânion é adicionado em uma quantidade suficiente paraneutralizar algumas (por exemplo, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%,etc.), porém não todas, as cargas positivas no policátion. Deve ser apreciadoque o número de cargas positivas em um policátion e o número de cargasnegativas em um poliânion pode ser determinado e a quantidade de cadamolécula a ser adicionada pode ser calculada de tal modo que o complexoresultante retenha uma carga positiva líquida. Por exemplo, adicionar pesosiguais de polilisina e sulfato de condroitina resulta em um complexo comuma carga positiva líquida (com base nos pesos moleculares de Iisina e sul-fato de condroitina e baseado em uma carga de +1 por porção de Iisina e -2por porção sulfato de condroitina). Em algumas modalidades, moléculas depolilisina de aproximadamente 100 kD de tamanho são utilizadas. O tama-nho do policátion que é utilizado determinará, em parte a carga líquida pormolécula de policátion que é retida após complexação com uma quantidadepredeterminada de contra-íon.
Em alguns casos, policátions e poliânions podem ser complexa-dos em nanopartículas. Em uma modalidade, um policátion e um poliânionsão complexados em micelas, cujos tamanhos podem ser modificados pelaalteração dos comprimentos de cadeia do polímero. Em outra modalidade,policátions e poliânions podem formar multicamadas de polieletrólito (PEMs).PEMs são complexos de multicamadas compreendendo camadas alternadasde policátions e policátions. Uma ou mais das camadas podem ser ou po-dem incluir, um composto terapeuticamente ativo que pode ser fornecido auma área alvo de um paciente.
Em outra modalidade, uma composição policatiônica compreen-de um policátion tendo um número de suas cargas positivas neutralizadasenquanto o policátion tem uma carga positiva líquida geral. Por exemplo, opolicátion médio da composição pode ter 10-15%, 15-20%, 20-25%, 25-30%,3-40%, 40-50%, 50-55%, 55-60%, 60-65%, 65-70%, 70-75%, 75-80%, 80-85%, 85-90%, 90-95%, ou 95-99% de suas cargas positivas neutralizadas.
Em aspectos da invenção, composições policatiônicas podemser fornecidas em diversas formas diferentes para administração. Por exem-plo, uma composição policatiônica pode ter a forma de um sólido, solução,suspensão, espuma ou gel.
Em certos aspectos, uma composição policatiônica pode serfornecida em uma forma que pode ser localizada quando administrada a umsujeito (por exemplo, substancialmente limitada a uma região de administra-ção no corpo do sujeito). Entretanto, deve ser reconhecido que em algumasmodalidades uma composição policatiônica da invenção pode ser fornecidae administrada como uma solução ou sólido (por exemplo, pó) sem nenhumcomposto veículo ou material de matriz (por exemplo, sem um gel ou creme,etc.).
Por conseguinte, aspectos da invenção envolvem métodos ecomposições para localizar policátions em certas regiões do corpo. Em al-guns casos, a localização pode evitar vazamento de quantidades prejudiciaisde policátions na circulação onde o policátion pode ser tóxico. A localizaçãotambém pode limitar os efeitos de policátions (por exemplo, esclerose e fi-brose) ao sítio específico de administração. Em um aspecto específico, alocalização pode ser obtida por administração de uma composição policatiô-nica compreendendo um gel. Em outro aspecto, a localização pode ser obti-da pela combinação de um policátion com uma segunda espécie, como umpoliânion.
Em certas modalidades, polieletrólitos biodesintegráveis (policá-tions e poliânions) podem ser utilizados. Como utilizado aqui, um "materialbiodesintegrável" é um material que é submetido à dissolução, degradação,absorção, erosão, corrosão, ressorção e/ou outros processos de desintegra-ção em um paciente. Por exemplo, os polieletrólitos podem degradar sobcondições fisiológicas entre aproximadamente 1 e aproximadamente 12 se-manas; aproximadamente 1 e aproximadamente 6 semanas; aproximada-mente 1 e aproximadamente 4 semanas; aproximadamente 2 e aproxima-damente 10 semanas; aproximadamente 2 e aproximadamente 5 semanas;ou aproximadamente 2 e aproximadamente 4 semanas.
FORMAS PARA ADMINISTRAÇÃO
Em aspectos da invenção, composições policatiônicas podemser fornecidas em diversas formas diferentes para administração. Por exem-pio, uma composição policatiônica pode estar na forma de um sólido, solu-ção, suspensão, espuma ou gel.
Em certos aspectos, uma composição policatiônica pode serfornecida em uma forma que pode ser localizada quando administrada a umsujeito (por exemplo, substancialmente limitada a uma região de administra-ção no corpo do sujeito). Entretanto, deve ser reconhecido que em algumasmodalidades uma composição policatiônica da invenção pode ser fornecidae administrada como uma solução ou sólido (por exemplo, pó) sem nenhumcomposto transportador ou material de matriz (por exemplo, sem um gel oucreme, etc.).
Em algumas modalidades, composições de policátion são forne-cidas em associação a um gel. Um policátion pode ser solúvel na matriz degel. Em algumas modalidades, um policátion pode interagir com um ou maiscomponentes da matriz de gel. O gel pode ser biocompatível e pode ser pro-jetado com propriedades selecionadas de conformidade e elasticidade paradiferentes aplicações terapêuticas. Em alguns casos, o gel também é biode-gradável.
Uma variedade de géis diferentes pode ser utilizada de acordocom a presente invenção, incluindo, porém não limitado a: hidrogéis, algina-to, acrilamida, agarose, misturas dos mesmos, e similares. Os géis podemcompreender componentes biológicos, bioquímicos e/ou sintéticos ou umacombinação dos mesmos. Por exemplo, géis podem ser géis à base de pro-teína como fibrina, colágeno, queratina, gelatina; géis derivados de carboi-drato como amido, quitina, quitosana, carbóxi metil celulose ou celulose,e/ou seus derivados biologicamente compatíveis.
Em uma modalidade, o gel pode polimerizar rapidamente no sí-tio de administração específico. A taxa de polimerização do gel pode sercontrolada pela variação da composição química do gel (por exemplo, graude ramificação), peso molecular. Os géis podem ser polimerizados quimica-mente, ou por luz, calor, exposição a oxigênio (por exemplo, ar) ou outrosmétodos. Em certas modalidades, um gel pode formar um sólido mecânicofirme após polimerização.
Deve ser reconhecido que uma ou mais formas alternativas deadministração também podem ser utilizadas (por exemplo, cremes, prepara-dos coloidais, preparados viscosos, etc.).Em outro aspecto, a invenção provê métodos para assegurarque os efeitos de um ou mais policátions são essencialmente limitados a umsítio de administração específico por complexar os mesmos com um ou maispoliânions para evitar vazamento do material na circulação onde os policá-tions podem ser tóxicos. Em certas modalidades, um complexo de policátion-poliânion pode ser incorporado em um sistema injetável (por exemplo, umsistema de hidrogel injetável) que pode ser fornecido para e mantido no sítioespecífico (por exemplo, por polimerização rápida do hidrogel). O hidrogelpode ser um hidrogel biológico ou hidrogel sintético.
Em certas modalidades, hidrogéis apropriados para uso na in-venção reticulam após a adição do reticulador, isto é, sem a necessidade deuma fonte de energia separada. Tais sistemas permitem bom controle doprocesso de reticulação, porque a gelificação não ocorre até que a misturadas duas soluções ocorra. Se desejado, soluções de polímero podem contercorantes ou outros meios para visualizar o hidrogel. As soluções reticuláveistambém podem conter uma droga bioativa ou composto terapêutico que éretido no hidrogel resultante, de modo que o hidrogel se torne um veículo defornecimento de droga.
Propriedades do sistema de hidrogel, diferentes de capacidadede reticulação, devem ser preferivelmente selecionadas com base em bio-compatibilidade exibida e ausência de toxicidade. Adicionalmente, as solu-ções precursoras de hidrogel não devem conter solventes prejudiciais outóxicos. Preferivelmente, os precursores de hidrogel são substancialmentesolúveis em água para permitir aplicação em uma solução fisiologicamentecompatível, como solução salina isotônica tamponada. Também é preferívelque o hidrogel seja biodegradável, de modo que não tenha de ser recupera-do a partir do corpo. A biodegradabilidade, como utilizado aqui, refere-se àdesintegração previsível do hidrogel em moléculas pequenas o bastante pa-ra serem metabolizadas ou excretadas sob condições fisiológicas normais.
COMPOSIÇÕES SELECIONADAS DA INVENÇÃO
Um aspecto da presente invenção refere-se a uma composiçãocompreendendo um policátion e um poliânion; em que a razão de X para Y émaior do que aproximadamente um; X é o produto da massa do policátion ea razão de carga por massa do policátion; e Y é o produto da massa do poli-ânion e a razão de alteração por massa do poliânion.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde a composição consiste essencialmente nopolicátion e no poliânion.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde a composição consiste em policátion epoliânion.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde a composição é um sólido em temperaturaambiente ou temperatura fisiológica.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, compreendendo ainda fibrina, fibrinogênio, ál-cool polivinílico, alginato ou gellan.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, compreendendo ainda fibrinogênio.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada compreendendo ainda trombina, borato, borona-to, cálcio ou magnésio.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada compreendendo ainda trombina.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, compreendendo ainda cloreto de cálcio.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, compreendendo ainda um hidrogel formado dacombinação de fibrina e trombina; fibrinogênio e trombina; álcool polivinílicoe borato; álcool polivinílico e boronato; alginato e cálcio; ou gellan e magné-sio.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, compreendendo ainda um hidrogel formado dacombinação de fibrinogênio e trombina.Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o policátion tem um peso molecular maiordo que aproximadamente 10 kD e menor do que aproximadamente 500 kD.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o policátion tem um peso molecular maiordo que aproximadamente 10 kD e menor do que aproximadamente 250 kD.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o policátion tem um peso molecular maiordo que aproximadamente 10 kD e menor do que aproximadamente 200 kD.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o policátion é um poli(aminoácido).
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o policátion é um poli(aminoácido); e opolicátion contém pelo menos aproximadamente 50 resíduos de aminoáci-dos e menos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o policátion é um poli(aminoácido); e opolicátion contém pelo menos aproximadamente 100 resíduos de aminoáci-dos e menos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o policátion é um poli(aminoácido); e opolicátion contém pelo menos aproximadamente 200 resíduos de aminoáci-dos e menos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o policátion é um poli(aminoácido); e opolicátion contém pelo menos aproximadamente 300 resíduos de aminoáci-dos e menos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o policátion é um poli(aminoácido); e opolicátion contém pelo menos aproximadamente 500 resíduos de aminoáci-dos e menos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o policátion é um poli(aminoácido); e opolicátion contém pelo menos aproximadamente 750 resíduos de aminoáci-dos e menos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o policátion é um poii(aminoácido); e opolicátion contém pelo menos aproximadamente 1000 resíduos de aminoá-cidos e menos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o policátion é um poíi(aminoácido); e opolicátion contém pelo menos aproximadamente 2000 resíduos de aminoá-cidos e menos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o policátion é um poli(aminoácido); e opolicátion contém pelo menos aproximadamente 3000 resíduos de aminoá-cidos e menos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o policátion é um poli(aminoácido); o po-li(aminoácido) compreende uma pluralidade de aminoácidos independente-mente selecionados do grupo que consiste em Asp, Glu, Lys, Orn, Arg, Gly1Ala, Vai, Leu, lie, met, Pro, Phe, Trp, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr, Cys e His; coma condição de que não menos do que aproximadamente vinte e cinco porcento dos aminoácidos são independentemente selecionados do grupo queconsiste em Lys, Orn, His e Arg; ainda com a condição de que não mais doque cinco por cento dos aminoácidos são independentemente selecionadosdo grupo que consiste em Asp e Glu.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o policátion é um poli(aminoácido); o po-li(aminoácido) é representado por poli(X-Y), poli(X-Y-Y), ou poli(X-Y-Y-Y); Xé independentemente para cada ocorrência Lys, Orn, His ou Arg; e Y é inde-pendentemente para cada ocorrência Gly, Ala, Vai, Leu, lie, Met, Pro, Phe,Trp, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr ou Cys.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o policátion é um poli(aminoácido); o po-li(aminoácido) é representado por poli(X-Y), poli(X-Y-Y), ou poli(X-Y-Y-Y); Xé Lys; e Y é independentemente para cada ocorrência Gly1 Ala, Vai, Leu, lie,Met, Pro, Phe, Trp, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr, Cys ou His.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-
posição acima mencionada, onde o policátion é poli(Lys), poli(Orn), poli(Arg)ou poli(His).
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o policátion é poli(Lys).
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o policátion é poli(L-Lys).
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o policátion degrada sob condições fisioló-gicas em aproximadamente 1 a aproximadamente 12 semanas.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o policátion degrada sob condições fisioló-gicas em aproximadamente 1 a aproximadamente 6 semanas.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o policátion degrada sob condições fisioló-gicas em aproximadamente 1 a aproximadamente 4 semanas.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o policátion degrada sob condições fisioló-gicas em aproximadamente 2 a aproximadamente 5 semanas.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o policátion tem um peso molecular maiordo que aproximadamente 10 kD e menor do que aproximadamente 500 kD.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o policátion tem um peso molecular maiordo que aproximadamente 20 kD e menor do que aproximadamente 250 kD.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o policátion tem um peso molecular maiordo que aproximadamente 20 kD e menor do que aproximadamente 100 kD.Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o poliânion é um poli(sacarídeo).
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o poliânion é um poli(sacarídeo); e o poli-ânion contém pelo menos aproximadamente 5 resíduos de sacarídeo e me-nos do que aproximadamente 2.500 resíduos de sacarídeo.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o poliânion é um poli(sacarídeo); e o poli-ânion contém pelo menos aproximadamente 20 resíduos de sacarídeo emenos do que aproximadamente 2.500 resíduos de sacarídeo.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o poliânion é um poli(sacarídeo); e o poli-ânion contém pelo menos aproximadamente 50 resíduos de sacarídeo emenos do que aproximadamente 2.500 resíduos de sacarídeo.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o poliânion é um poli(sacarídeo); e o poli-ânion contém pelo menos aproximadamente 100 resíduos de sacarídeo emenos do que aproximadamente 2.500 resíduos de sacarídeo.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o poliânion é um poli(sacarídeo); e o poli-ânion contém pelo menos aproximadamente 200 resíduos de sacarídeo emenos do que aproximadamente 2.500 resíduos de sacarídeo.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o poliânion é um poli(sacarídeo); e o poli-ânion contém pelo menos aproximadamente 300 resíduos de sacarídeo emenos do que aproximadamente 2.500 resíduos de sacarídeo.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o poliânion é um poli(sacarídeo); e o poli-ânion contém pelo menos aproximadamente 500 resíduos de sacarídeo emenos do que aproximadamente 2.500 resíduos de sacarídeo.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o poliânion é um poli(sacarídeo); e o poli-ânion contém pelo menos aproximadamente 750 resíduos de sacarídeo emenos do que aproximadamente 2.500 resíduos de sacarídeo.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o poliânion é um poli(sacarídeo); e o poli-ânion contém peio menos aproximadamente 1000 resíduos de sacarídeo emenos do que aproximadamente 2.500 resíduos de sacarídeo.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o poliânion é um poli(sacarídeo); e o poli-ânion contém pelo menos aproximadamente 1500 resíduos de sacarídeo emenos do que aproximadamente 2.500 resíduos de sacarídeo.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o poliânion é um poli(sacarídeo); e o poli-ânion contém pelo menos aproximadamente 2000 resíduos de sacarídeo emenos do que aproximadamente 2.500 resíduos de sacarídeo.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o poliânion é um poli(sacarídeo); e os sa-carídeos são selecionados do grupo que consiste em celulose, xilose, N-acetilactosamina, ácido glucurônico, ácido manurônico e ácido gulurônico.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o poliânion é um poli(sacarídeo); e umapluralidade dos sacarídeos é sulfatada.
A composição da reivindicação 1, em que o poliânion é um po-li(sacarídeo); e uma pluralidade dos sacarídeos é carboximetilada.
A composição da reivindicação 1, em que o poliânion é um po-li(sacarídeo) selecionado do grupo que consiste em sulfato de heparano,sulfato de dermatano, sulfato de condroitina, sulfato de pentosano, sulfato deceratan, polissulfato de mucopolissacarídeo, carragenina, alginato de sódio,alginato de potássio, ácido hialurônico, e carbóxi metil celulose.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o poliânion é sulfato de condroitina.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o poliânion é um poli(aminoácido).Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o poliânion é um poli(aminoácido), e o po-licátion contém pelo menos aproximadamente 50 resíduos de aminoácidos emenos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o poliânion é um poli(aminoácido), e o po-licátion contém pelo menos aproximadamente 100 resíduos de aminoácidose menos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o poliânion é um poli(aminoácido), e o po-licátion contém pelo menos aproximadamente 200 resíduos de aminoácidose menos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o poliânion é um poli(aminoácido), e o po-licátion contém pelo menos aproximadamente 300 resíduos de aminoácidose menos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o poliânion é um poli(aminoácido), e o POilicátion contém pelo menos aproximadamente 500 resíduos de aminoácidose menos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o poliânion é um poli(aminoácido), e o po-licátion contém pelo menos aproximadamente,750 resíduos de aminoácidose menos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o poliânion é um poli(aminoácido), e o po-licátion contém pelo menos aproximadamente 1000 resíduos de aminoáci-dos e menos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o poliânion é um poli(aminoácido), e o po-licátion contém pelo menos aproximadamente 2000 resíduos de aminoáci-dos e menos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o poliânion é um poli(aminoácido), e o po-licátion contém pelo menos aproximadamente 3000 resíduos de aminoáci-dos e menos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o poliânion é um poli(aminoácido); o po-li(aminoácido) compreende uma pluralidade de aminoácidos independente-mente selecionados do grupo que consiste em Asp1 Glu, Lys, Orn, Arg, Gly,Ala, Vai, Leu, lie, met, Pro, Phe, Trp, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr, Cys e His; coma condição de que não menos do que aproximadamente vinte e cinco porcento dos aminoácidos são independentemente selecionados do grupo queconsiste em Asp e Glu; ainda com a condição de que não mais do que cincopor cento dos aminoácidos são independentemente selecionados do grupoque consiste em Lys, Orn e Arg.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o poliânion é um poli(aminoácido); o po-li(aminoácido) é representado por poli(X-Y), poli(X-Y-Y), ou poli(X-Y-Y-Y); Xé independentemente para cada ocorrência Asp ou Glu; e Y é independen-temente para cada ocorrência Gly, Ala, Vai, Leu, lie, Met, Pro, Phe, Trp, Asn,Gln, Ser, Thr, Tyr, Cys ou His.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o poliânion é poli(Glu).
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o poliânion é poli(Asp).
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o poliânion degrada sob condições fisioló-gicas em aproximadamente 1 a aproximadamente 12 semanas.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o poliânion degrada sob condições fisioló-gicas em aproximadamente 1 a aproximadamente 6 semanas.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o poliânion degrada sob condições fisioló-gicas em aproximadamente 1 a aproximadamente 4 semanas.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, onde o poliânion degrada sob condições fisioló-gicas em aproximadamente 2 a aproximadamente 5 semanas.
As composições descritas acima também podem conter um oumais antibióticos para ajudar a evitar infecção. Alternativamente ou além dis-so, antibióticos podem ser administrados através de outras vias (por exem-plo, podem ser administrados por via oral ou intramuscular).
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com- posição acima mencionada, compreendendo ainda um antiinfectivo; onde oantiinfectivo é selecionado do grupo que consiste em aminoglicosídeo, tetra-ciclina, sulfonamida, ácido p-aminobenzóico, uma diaminopirimidina, quino-lona, β-lactama, inibidor de β-lactamase, clorafenicol, macrolida, penicilinas,cefalosporinas, linomicina, clindamicina, espectinomicina, polimixina B, colis-tina, vancomicina, bacitracina, isoniazida, rifampina, etambutol, etionamida,ácido aminossalicílico, cicloserina, capreomicina, uma sulfona, clofazimina,talidomida, um antifúngico de polieno, flucitosina, imidazol, triazol, griseoful-vin, terconazol, butoconazol ciclopirax, ciclopirox olamina, haloprogin, tolnaf-tato, naftifina, e terbinafina ou uma combinação dos mesmos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, compreendendo ainda um antiinfectivo; onde oantiinfectivo é tetraciclina.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, compreendendo ainda um agente de intensificar contraste.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se à com-posição acima mencionada, compreendendo ainda um agente de intensificarcontraste; onde o agente de intensificar contraste é selecionado do grupoque consiste em materiais radioopacos, materiais paramagnéticos, átomos pesados, metais de transição, Iantanídeos, actinidas, corantes, e materiaiscontendo radionuclídeo.MÉTODOS SELECIONADOS DA INVENÇÃO
Certos aspectos da invenção envolvem métodos e composiçõespara localizar policátions em certas regiões do corpo. Em alguns casos, alocalização pode evitar vazamento de quantidades prejudiciais de policátionsna circulação onde o poiicátion pode ser tóxico. A localização pode iimitartambém os efeitos de policátions (por exemplo, esclerose e fibrose) ao sítiode administração específico. Em um aspecto específico, a localização podeser obtida por combinação de um poiicátion com uma segunda espécie, co-mo um poliânion.
A duração exata de exposição pode variar dependendo da apli-cação específica. Tempos de exposição podem variar dependendo da formana qual a composição policatiônica é administrada ao corpo. Para composi-ções policatiônicas na forma de géis, tempos de exposição podem ser defi-nidos pela degradação do hidrogel em alguns casos. Os tempos de degra-dação do gel podem ser ajustados pela variação, por exemplo, da densidadede reticulação do gel. Por conseguinte, em algumas modalidades uma com-posição policatiônica da invenção pode ser fornecida em uma forma quepermanece em um sítio de tecido alvo por aproximadamente 1 dia, aproxi-madamente 1 semana, aproximadamente 2 semanas, aproximadamente 1mês, ou vários meses.
Um aspecto da invenção refere-se a um método de induzir cica-triz e fibrose em uma área alvo em um sujeito; compreendendo a etapa deadministrar uma quantidade de uma composição a uma área alvo no sujeito;em que a composição compreende um poiicátion e um poliânion; a razão deX para Y é maior do que aproximadamente 1; X é o produto da massa dopoiicátion e a razão de carga por massa do poiicátion; e Y é o produto damassas do poliânion e a razão de carga por massa do poliânion.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde a área alvo é selecionada do grupo que consis-te em tecido pulmonar e trompas de falópio.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde a área alvo compreende tecido pulmonar.Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o sujeito é um ser humano.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o sujeito tem enfisema.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o sujeito sofreu uma lesão traumática do pul-mão.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde a composição é administrada através de umcateter de multilumens.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde a composição é administrada através de umcateter de lúmen dual.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde a quantidade está entre 5 mL e aproximada-mente 300 mL.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde a quantidade está entre 10 mL e aproximada-mente 100 mL.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde a quantidade está entre 10 mL e aproximada-mente 50 mL.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde a composição consiste essencialmente no poli-cátion e no poliânion.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde a composição consiste no policátion e no poliâ-nion.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde a composição é um sólido em temperatura am-biente ou temperatura fisiológica.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o policátion tem um peso molecular maior doque aproximadamente 10 kD e menor do que aproximadamente 500 kD.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o policátion tem um peso molecular maior doque aproximadamente 10 kD e menor do que aproximadamente 250 kD.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o policátion tem um peso molecular maior doque aproximadamente 10 kD e menor do que aproximadamente 200 kD.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o policátion é um poli(aminoácido).
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o policátion é um poli(aminoácido), e o policá-tion contém pelo menos aproximadamente 50 resíduos de aminoácidos emenos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o policátion é um poli(aminoácido), e o policá-tion contém pelo menos aproximadamente 100 resíduos de aminoácidos emenos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o policátion é um poli(aminoácido), e o policá-tion contém pelo menos aproximadamente 200 resíduos de aminoácidos emenos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o policátion é um poli(aminoácido), e o policá-tion contém pelo menos aproximadamente 300 resíduos de aminoácidos emenos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o policátion é um poli(aminoácido), e o policá-tion contém pelo menos aproximadamente 500 resíduos de aminoácidos emenos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o policátion é um poli(aminoácido), e o policá-tion contém pelo menos aproximadamente 750 resíduos de aminoácidos emenos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o policátion é um poli(aminoácido), e o policá-tion contém peio menos aproximadamente 1000 resíduos de aminoácidos emenos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o policátion é um poli(aminoácido), e o policá-tion contém pelo menos aproximadamente 2000 resíduos de aminoácidos emenos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o policátion é um poli(aminoácido), e o policá-tion contém pelo menos aproximadamente 3000 resíduos de aminoácidos emenos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o policátion é um poli(aminoácido); o po-li(aminoácido) compreende uma pluralidade de aminoácidos independente-mente selecionados do grupo que consiste em Asp, Glu, Lys, Orn, Arg, Gly,Ala, Vai, Leu, lie, met, Pro, Phe, Trp, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr, Cys e His; coma condição de que não menos do que aproximadamente vinte e cinco porcento dos aminoácidos são independentemente selecionados do grupo queconsiste em Lys, Orn, His e Arg; ainda com a condição de que não mais doque cinco por cento dos aminoácidos são independentemente selecionadosdo grupo que consiste em Asp e Glu.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o policátion é um poli(aminoácido); o po-li(aminoácido) é representado por poli(X-Y), poli(X-Y-Y), ou poli(X-Y-Y-Y); Xé independentemente para cada ocorrência Lys, Orn, His ou Arg; e Y é inde-pendentemente para cada ocorrência Gly, Ala, Vai, Leu, lie, Met, Pro, Phe,Trp, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr ou Cys.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o policátion é poli(aminoácido); o poli (aminoá-cido) é representado por poli(X-Y), poli(X-Y-Y), ou poli(X-Y-Y-Y); X é Lys; eY é independentemente para cada ocorrência Gly, Ala, Vai, Leu, lie, Met,Pro, Phe, Trp, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr, Cys, ou His.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o poiicátion é poii(Lys), poii(Orn), poii(Arg) oupoli(His).
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o poiicátion é poli(Lys).
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o poiicátion é poli(L-Lys).
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o poiicátion degrada sob condições fisiológicasem aproximadamente 1 a aproximadamente 12 semanas.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o poiicátion degrada sob condições fisiológicasem aproximadamente 1 a aproximadamente 6 semanas.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o poiicátion degrada sob condições fisiológicasem aproximadamente 1 a aproximadamente 4 semanas.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o poiicátion degrada sob condições fisiológicasem aproximadamente 2 a aproximadamente 5 semanas.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o poliânion tem um peso molecular maior doque aproximadamente 10 kD e menor do que aproximadamente 500 kD.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o poliânion tem um peso molecular maior doque aproximadamente 20 kD e menor do que aproximadamente 25.0 kD.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o poliânion tem um peso molecular maior doque aproximadamente 20 kD e menor do que aproximadamente 100 kD.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o poliânion é um poli(sacarídeo).
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o poliânion é um poli(sacarídeo); e o poliânioncontém pelo menos aproximadamente 5 resíduos de sacarídeo e menos doque aproximadamente 2.500 resíduos de sacarídeo.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o poliânion é um poli(sacarídeo); e o poliânioncontém pelo menos aproximadamente 20 resíduos de sacarídeo e menos doque aproximadamente 2.500 resíduos de sacarídeo.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o poliânion é um poli(sacarídeo); e o poliânioncontém pelo menos aproximadamente 50 resíduos de sacarídeo e menos doque aproximadamente 2.500 resíduos de sacarídeo.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o poliânion é um poli(sacarídeo); e o poliânioncontém pelo menos aproximadamente 100 resíduos de sacarídeo e menosdo que aproximadamente 2.500 resíduos de sacarídeo.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o poliânion é um poli(sacarídeo); e o poliânioncontém pelo menos aproximadamente 200 resíduos de sacarídeo e menosdo que aproximadamente 2.500 resíduos de sacarídeo.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o poliânion é um poli(sacarídeo); e o poliânioncontém pelo menos aproximadamente 300 resíduos de sacarídeo e menosdo que aproximadamente 2.500 resíduos de sacarídeo.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o poliânion é um poli(sacarídeo); e o poliânioncontém pelo menos aproximadamente 500 resíduos de sacarídeo e menosdo que aproximadamente 2.500 resíduos de sacarídeo.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o poliânion é um poli(sacarídeo); e o poliânioncontém pelo menos aproximadamente 750 resíduos de sacarídeo e menosdo que aproximadamente 2.500 resíduos de sacarídeo.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o poliânion é um poli(sacarídeo); e o poliânioncontém pelo menos aproximadamente 1000 resíduos de sacarídeo e menosdo que aproximadamente 2.500 resíduos de sacarídeo.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o poliânion é um poli(sacarídeo); e o poliânioncontém pelo menos aproximadamente 1500 resíduos de sacarídeo e menosdo que aproximadamente 2.500 resíduos de sacarídeo.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o poliânion é um poli(sacarídeo); e o poliânioncontém pelo menos aproximadamente 2000 resíduos de sacarídeo e menosdo que aproximadamente 2.500 resíduos de sacarídeo.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o poliânion é um poli(sacarídeo); e os sacarí-deos são selecionados do grupo que consiste em celulose, xilose, N-acetillactosamina, ácido glucurônico, ácido manurônico e ácido gulurônico.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o poliânion é um poli(sacarídeo); e uma plurali-dade dos sacarídeos é sulfatada.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o poliânion é um poli(sacarídeo); e uma plurali-dade dos sacarídeos é carboximetilada.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o poliânion é um poli(sacarídeo) selecionado dogrupo que consiste em sulfato de heparano, sulfato de dermatano, sulfato decondroitina, sulfato de pentosano, sulfato de ceratan, polissulfato de muco-polissacarídeo, carragenina, alginato de sódio, alginato de potássio, ácidohialurônico, e carbóxi metil celulose.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o poliânion é sulfato de condroitina.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o poliânion é um poli(aminoácido).
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o poliânion é um poli(aminoácido), e o policátioncontém pelo menos aproximadamente 50 resíduos de aminoácidos e menosdo que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o poliânion é um poli(aminoácido), e o policátioncontém pelo menos aproximadamente 100 resíduos de aminoácidos e me-nos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o poliânion é um poli(aminoácido), e o policátioncontém pelo menos aproximadamente 200 resíduos de aminoácidos e me-nos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o poliânion é um poli(aminoácido), e o policátioncontém pelo menos aproximadamente 300 resíduos de aminoácidos e me-nos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o poliânion é um poli(aminoácido), e o policátioncontém pelo menos aproximadamente 500 resíduos de aminoácidos e me-nos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o poliânion é um poli(aminoácido), e o policátioncontém pelo menos aproximadamente 750 resíduos de aminoácidos e me-nos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o poliânion é um poli(aminoácido), e o policátioncontém pelo menos aproximadamente 1000 resíduos de aminoácidos e me-nos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o poliânion é um poli(aminoácido), e o policátioncontém pelo menos aproximadamente 2000 resíduos de aminoácidos e me-nos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o poliânion é um poli(aminoácido), e o policátioncontém pelo menos aproximadamente 3000 resíduos de aminoácidos e me-nos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o poliânion é um poli(aminoácido); o poli (ami-noácido) compreende uma pluralidade de aminoácidos independentementeselecionados do grupo que consiste em Asp, Glu, Lys, Orn, Arg, Gly, Ala,Vai, Leu, lie, met, Pro, Phe, Trp, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr, Cys e His; com acondição de que não menos do que aproximadamente vinte e cinco por cen-to dos aminoácidos são independentemente selecionados do grupo queconsiste em Asp e Glu; ainda com a condição de que não mais do que cincopor cento dos aminoácidos são independentemente selecionados do grupoque consiste em Lys, Orn e Arg.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o poliânion é um poli(aminoácido); o po-li(aminoácido) é representado por poli(X-Y), poli(X-Y-Y), ou poli(X-Y-Y-Y); Xé independentemente para cada ocorrência Asp ou Glu; e Y é independen-temente para cada ocorrência Gly, Ala, Vai, Leu, lie, Met, Pro, Phe, Trp, Asn,Gln, Ser, Thr, Tyr1 Cys ou His.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o poliânion é poli(Glu).
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o poliânion é poli(Asp).
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o poliânion degrada sob condições fisiológicasem aproximadamente 1 a aproximadamente 12 semanas.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o poliânion degrada sob condições fisiológicasem aproximadamente 1 a aproximadamente 6 semanas.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o poliânion degrada sob condições fisiológicasem aproximadamente 1 a aproximadamente 4 semanas.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde o poliânion degrada sob condições fisiológicasem aproximadamente 2 a aproximadamente 5 semanas.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde a invenção compreende ainda fibrina, fibrinogê-nio, álcool polivinílico, alginato ou gellan.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde a composição compreende ainda fibrinogênio.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde a composição compreende ainda trombina, bo-rato, boronato, cálcio ou magnésio.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde a composição compreende ainda trombina.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde a composição compreende ainda um antiinfecti-vo; onde o antiinfectivo é selecionado do grupo que consiste em aminoglico-sídeo, tetraciclina, sulfonamida, ácido p-aminobenzóico, uma diaminopirimi-dina, quinolona, β-lactama, inibidor de β-lactamasae, clorafenicol, macrolida,penicilinas, cefalosporinas, linomicina, clindamicina, espectinomicina, polimi-xina B, colistina, vancomicina, bacitracina, isoniazida, rifampina, etambutol,etionamida, ácido aminossalicílico, cicloserina, capreomicina, uma sulfona,clofazimina, talidomida, um antifúngico de polieno, flucitosina, imidazol, tria-zol, griseofulvin, terconazol, butoconazol ciclopirax, ciclopirox olamina, halo-progin, tolnaftato, naftifina, e terbinafina ou uma combinação dos mesmos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde a composição compreende ainda um antiinfecti-vo; onde o antiinfectivo é tetraciclina.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde a composição compreende ainda um agente deintensificar contraste.Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-do acima mencionado, onde a composição compreende ainda um agente deintensificar contraste; onde o agente de intensificar contraste é selecionadodo grupo que consiste em materiais radioopacos, materiais paramagnéticos,5 átomos pesados, metais de transição, iantanídeos, actinidas, corantes, emateriais contendo radionuclídeo.
KITS SELECIONADOS DA INVENÇÃO
Um aspecto da presente invenção refere-se a um kit, compreen-dendo: um recipiente compreendendo uma composição que compreende umpolicátion e um poliânion; e instruções para uso da mesma em terapia deredução de volume de pulmão; em que a razão de X para Y é maior do queaproximadamente 1; X é o produto da massa do policátion e a razão de car-ga por massa do policátion; e Y é o produto da massa do poliânion e a razãode carga por massa do poliânion.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde a composição consiste essencialmente no policátione poliânion.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde a composição consiste em policátion e poliânion.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde a composição é um sólido em temperatura ambienteou temperatura fisiológica.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde a composição compreende ainda fibrina, fibrinogê-nio, álcool polivinílico, alginato ou gellan.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde a composição compreende fibrinogênio.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde a composição compreende trombina, borato, boro-nato, cálcio ou magnésio.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde a composição compreende trombina.Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde a composição compreende cloreto de cálcio.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, compreendendo ainda um segundo recipiente que com-preende fibrina, fibrinogênio, álcool polivinílico, alginato ou gellan.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, compreendendo ainda um segundo recipiente que com-preende fibrinogênio.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, compreendendo ainda um segundo recipiente que com-preende trombina, borato, boronato, cálcio ou magnésio.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, compreendendo ainda um segundo recipiente compreen-dendo trombina.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o policátion tem um peso molecular maior do queaproximadamente 10 kD e menor do que aproximadamente 500 kD.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o policátion tem um peso molecular maior do queaproximadamente 10 kD e menor do que aproximadamente 250 kD.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o policátion tem um peso molecular maior do queaproximadamente 10 kD e menor do que aproximadamente 200 kD.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o policátion é um poli(aminoácido).
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o policátion é um poli(aminoácido); e o policátioncontém pelo menos aproximadamente 50 resíduos de aminoácidos e menosdo que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o policátion é um poli(aminoácido); e o policátioncontém pelo menos aproximadamente 100 resíduos de aminoácidos e me-nos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o policátion é um poli(aminoácido); e o policátioncontém pelo menos aproximadamente 200 resíduos de aminoácidos e me-nos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o policátion é um poli(aminoácido); e o policátioncontém pelo menos aproximadamente 300 resíduos de aminoácidos e me-nos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o policátion é um poli(aminoácido); e o policátioncontém pelo menos aproximadamente 500 resíduos de aminoácidos e me-nos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o policátion é um poli(aminoácido); e o policátioncontém pelo menos aproximadamente 750 resíduos de aminoácidos e me-nos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o policátion é um poli(aminoácido); e o policátioncontém pelo menos aproximadamente 1000 resíduos de aminoácidos e me-nos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o policátion é um poli(aminoácido); e o policátioncontém pelo menos aproximadamente 2000 resíduos de aminoácidos e me·nos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o policátion é um poli(aminoácido); e o policátioncontém pelo menos aproximadamente 3000 resíduos de aminoácidos e me-nos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o policátion é um poli(aminoácido); o poli (aminoáci-do) compreende uma pluralidade de aminoácidos independentemente sele-cionados do grupo que consiste em Asp, Glu, Lys, Orn, Arg, Gly, Ala, Val,Leu, Ile, met, Pro, Phe, Trp, Asn, Gln, SeiyThr, Tyr, Cys e His; com a condi-ção de que não menos do que aproximadamente vinte e cinco por cento dosaminoácidos são independentemente selecionados do grupo que consisteem Lys, Orn, His e Arg; ainda com a condição de que não mais do que cincopor cento dos aminoácidos são independentemente selecionados do grupoque consiste em Asp e Glu.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o policátion é um poli(aminoácido); o po-li(aminoácido) é representado por poli(X-Y), poli(X-Y-Y), ou poli(X-Y-Y-Y); Xé independentemente para cada ocorrência Lys, Orn, His ou Arg; e Y é inde-pendentemente para cada ocorrência Gly, Ala, Vai, Leu, lie, Met, Pro, Phe,Trp, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr ou Cys.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o policátion é um poli(aminoácido); o poli (aminoáci-do) é representado por poli(X-Y), poli(X-Y-Y), ou poli(X-Y-Y-Y); X é Lys; e Yé independentemente para cada ocorrência Gly, Ala, Vai, Leu, lie, Met, Pro,Phe, Trp, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr, Cys ou His.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o policátion é poli(Lys), poli(Orn), poli(Arg) ou po-li(His).
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o policátion é poli(L-Lys).
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o policátion é poli(Orn).
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o policátion degrada sob condições fisiológicas emaproximadamente 1 a aproximadamente 12 semanas.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o policátion degrada sob condições fisiológicas emaproximadamente 1 a aproximadamente 6 semanas.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o policátion degrada sob condições fisiológicas emaproximadamente 1 a aproximadamente 4 semanas.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o policátion degrada sob condições fisiológicas emaproximadamente 2 a aproximadamente 5 semanas.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o poliânion tem um peso molecular maior do queaproximadamente 10 kD e menor do que aproximadamente 500 kD.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o poliânion tem um peso molecular maior do queaproximadamente 20 kD e menor do que aproximadamente 250 kD.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o poliânion tem um peso molecular maior do queaproximadamente 20 kD e menor do que aproximadamente 100 kD.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o poliânion é um poli(sacarídeo).
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o poliânion é um poli(sacarídeo); e o poliânion con-tém pelo menos aproximadamente 5 resíduos de sacarídeo e menos do queaproximadamente 2.500 resíduos de sacarídeo.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o poliânion é um poli(sacarídeo); e o poliânion con-tém pelo menos aproximadamente 20 resíduos de sacarídeo e menos doque aproximadamente 2.500 resíduos de sacarídeo.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a -cima mencionado, onde o poliânion é um poli(sacarídeo); e o poliânion con-tém pelo menos aproximadamente 50 resíduos de sacarídeo e menos doque aproximadamente 2.500 resíduos de sacarídeo.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o poliânion é um poli(sacarídeo); e o poliânion con-tém pelo menos aproximadamente 100 resíduos de sacarídeo e menos doque aproximadamente 2.500 resíduos de sacarídeo.Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a -cima mencionado, onde o poliânion é um poli(sacarídeo); e o poliânion con-tém pelo menos aproximadamente 200 resíduos de sacarídeo e menos doque aproximadamente 2.500 resíduos de sacarídeo.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o poliânion é um poli(sacarídeo); e o poliânion con-tém pelo menos aproximadamente 300 resíduos de sacarídeo e menos doque aproximadamente 2.500 resíduos de sacarídeo.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o poliânion é um poli(sacarídeo); e o poliânion con-tém pelo menos aproximadamente 500 resíduos de sacarídeo e menos doque aproximadamente 2.500 resíduos de sacarídeo.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o poliânion é um poli(sacarídeo); e o poliânion con-tém pelo menos aproximadamente 750 resíduos de sacarídeo e menos doque aproximadamente 2.500 resíduos de sacarídeo.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a -cima mencionado, onde o poliânion é um poli(sacarídeo); e o poliânion con-tém pelo menos aproximadamente 1000 resíduos de sacarídeo e menos doque aproximadamente 2.500 resíduos de sacarídeo.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o poliânion é um poli(sacarídeo); e o poliânion con-tém pelo menos aproximadamente 1500 resíduos de sacarídeo e menos doque aproximadamente 2.500 resíduos de sacarídeo.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o poliânion é um poli(sacarídeo); e o poliânion con-tém pelo menos aproximadamente 2000 resíduos de sacarídeo e menos doque aproximadamente 2.500 resíduos de sacarídeo.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o poliânion é um poli(sacarídeo); e os sacarídeossão selecionados do grupo que consiste em celulose, xilose, N-acetilactosa-mina, ácido glucurônico, ácido manurônico e ácido gulurônico.Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o poliânion é um poli(sacarídeo); e uma pluralidadedos sacarídeos é sulfatada.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, em que o poliânion é um poli(sacarídeo); e uma pluralida-de dos sacarídeos é carboximetilada.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o poliânion é um poli(sacarídeo) selecionado dogrupo que consiste em sulfato de heparano, sulfato de dermatano, sulfato decondroitina, sulfato de pentosano, sulfato de ceratan, polissulfato de muco-polissacarídeo, carragenina, alginato de sódio, alginato de potássio, ácidohialurônico, e carbóxi metil celulose.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o poliânion é sulfato de condroitina.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o poliânion é um poli(aminoácido).
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o poliânion é um poli(aminoácido), e o policátioncontém pelo menos aproximadamente 50 resíduos de aminoácidos e menosdo que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o poliânion é um poli(aminoácido), e o policátioncontém pelo menos aproximadamente 100 resíduos de aminoácidos e me-nos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o poliânion é um poli(aminoácido), e o policátioncontém pelo menos aproximadamente 200 resíduos de aminoácidos e me-nos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o poliânion é um poli(aminoácido), e o policátioncontém pelo menos aproximadamente 300 resíduos de aminoácidos e me-nos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a -cima mencionado, onde o poliânion é um poli(aminoácido), e o policátioncontém pelo menos aproximadamente 500 resíduos de aminoácidos e me-nos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o poliânion é um poli(aminoácido), e o policátioncontém pelo menos aproximadamente 750 resíduos de aminoácidos e me-nos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o poliânion é um poli(aminoácido), e o policátioncontém pelo menos aproximadamente 1000 resíduos de aminoácidos e me-nos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o poliânion é um poli(aminoácido), e o policátioncontém pelo menos aproximadamente 2000 resíduos de aminoácidos e me-nos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o poliânion é um poli(aminoácido), e o policátioncontém pelo menos aproximadamente 3000 resíduos de aminoácidos e me-nos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o poliânion é um poli(aminoácido); o po-li(aminoácido) compreende uma pluralidade de aminoácidos independente-mente selecionados do grupo que consiste em Asp, Glu, Lys1 Orn, Arg, Gly1Ala, Vai, Leu, lie, met, Pro, Phe, Trp, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr, Cys e His; coma condição de que não menos do que aproximadamente vinte e cinco porcento dos aminoácidos são independentemente selecionados do grupo queconsiste em Asp e Glu; ainda com a condição de que não mais do que cincopor cento dos aminoácidos são independentemente selecionados do grupoque consiste em Lys, Orn e Arg.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a -cima mencionado, onde o poliânion é um poli(aminoácido); o po-li(aminoácido) é representado por poli(X-Y), poli(X-Y-Y), ou poli(X-Y-Y-Y); Xé independentemente para cada ocorrência Asp ou Glu; e Y é independen-temente para cada ocorrência Gly, Ala, Vai, Leu, lie, Met1 Pro, Phe, Trp, Asn,Gln, Ser, Thr, Tyr, Cys ou His.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o poliânion é poli(Glu).
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o poliânion é poli(Asp).
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o poliânion degrada sob condições fisiológicas emaproximadamente 1 a aproximadamente 12 semanas.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o poliânion degrada sob condições fisiológicas emaproximadamente 1 a aproximadamente 6 semanas.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o poliânion degrada sob condições fisiológicas emaproximadamente 1 a aproximadamente 4 semanas.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o poliânion degrada sob condições fisiológicas emaproximadamente 2 a aproximadamente 5 semanas.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, em que o primeiro recipiente compreende um antiinfecti-vo; onde o antiinfectivo é selecionado do grupo que consiste em aminoglico-sídeo, tetraciclina, sulfonamida, ácido p-aminobenzóico, uma diaminopirimi-dina, quinolona, β-lactama, inibidor de β-lactamasae, clorafenicol, macrolida,penicilinas, cefalosporinas, linomicina, clindamicina, espectinomicina, polimi-xina B, colistina, vancomicina, bacitracina, isoniazida, rifampina, etambutol,etionamida, ácido aminossalicílico, cicloserina, capreomicina, uma sulfona,clofazimina, talidomida, um antifúngico de polieno, flucitosina, imidazol, tria-zol, griseofulvin, terconazol, butoconazol ciclopirax, ciclopirox olamina, halo-progin, tolnaftato, naftifina, e terbinafina ou uma combinação dos mesmos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o primeiro recipiente compreende ainda um antiin-fectivo; onde o antiinfectivo é tetraciclina.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a -cima mencionado, onde o primeiro recipiente compreende ainda um agentede intensificar contraste.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao kit a-cima mencionado, onde o primeiro recipiente compreende ainda um agentede intensificar contraste; onde o agente de intensificar contraste é seleciona-do do grupo que consiste em materiais radioopacos, materiais paramagnéti-cos, átomos pesados, metais de transição, lantanídeos, actinidas, corantes,e materiais contendo radionuclídeo.
APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS ADICIONAIS SELECIONADAS
Além de ser útil para tratar enfisemas (por exemplo, como des-crito acima e nos exemplos a seguir), as composições da invenção podemser utilizadas em outras aplicações terapêuticas.
Somente como exemplo, qualquer de um número de antibióticose antimicrobianos pode ser incluído nos hidrogéis utilizados nos métodos dainvenção. Drogas antimicrobianas preferidas para inclusão em composiçõesutilizadas nos métodos da invenção incluem sais de drogas de lactama, dro-gas de quinolona, ciprofloxacin, norfloxacin, tetraciclina, eritromicina, amica-cina, triclosano, doxiciclina, capreomicina, clorexidina, clortetraciclina, oxite-traciclina, clindamicina, etambutol, hexamidina isetionato, metronidazol, pen-tamidina, gentamicina, canamicina, lineomicina, metaciclina, metenamina,minociclina, neomicina, netil micina, paromomicina, estreptomicina, tobrami-cina, miconazol e amanfadina e similares.
Outro aspecto da invenção pode envolver o uso de uma compo-sição de hidrogel policatiônica para tratar efusões pleurais. Efusões pleuraispodem ser, por exemplo, aquelas que são refratárias à terapia médica, comoefusões pleurais malignas e efusões pleurais benignas, porém recorrentes.Efusões pleurais podem ser tratadas por métodos como administrar umacomposição de hidrogel policatiônico no espaço pleural para iniciar esclero-se.Outro aspecto da invenção envolve o uso de uma composiçãode hidrogel policatiônico para tratar sangramento de ferimento pós-operatório e pós-traumático. Sangramento de ferimento pode ser tratado pormétodos como administrar uma composição de hidrogel policatiônico próxi-mo ao ferimento para induzir respostas como cicatrização.
Outro aspecto da invenção envolve o uso de uma composiçãode hidrogel policatiônico para tratar sangramento endoluminal. Os exemplosde sangramento endoluminal incluem sangramento gastrointestinal superiora partir do esôfago ou estômago, sangramento gastrointestinal inferior dehemorróidas ou massas no reto ou cólon, e sangramento peritoneal a partirde cânceres intraperitoneais. Sangramento endoluminal pode ser tratado pormétodos como administrar uma composição de hidrogel policatiônica próxi-ma e/ou nas lesões em sangramento para promover trombose microvascularlocal e/ou formação rápida de cicatriz.
Deve ser apreciado que para todos os tipos de terapias a con-centração de policátions a ser utilizada pode ser otimizada experimentalmen-te. Além disso, a duração de exposição e o tipo de composição de hidrogelpolicatiônica (por exemplo, sua capacidade de induzir uma resposta especí-fica em uma região alvo) são considerações importantes. Para certas aplica-ções, uma concentração de policátion apropriada pode ser escolhida comouma que resulte em 50% a 90% de Iise (preferivelmente aproximadamente80% de lise). A concentração necessária para induzir Iise dependerá, evi-dentemente, do tipo de células nas quais as composições de hidrogel polica-tiônicas são expostas. Portanto, diferentes doenças, que podem ocorrer emdiferentes regiões do corpo e que podem ser caracterizadas por tipos dife-rentes de células, podem exigir concentrações, quantidades ou tempos deexposição diferentes para um ou mais policátions predeterminados a fim deinduzir uma resposta desejada em uma região específica de um paciente.Em algumas modalidades, o ensaio in vitro a seguir pode ser utilizado paradeterminar concentrações apropriadas de policátions. Um frasco de células(por exemplo, células de fibroblasto 3T3, células epiteliais A549, ou outrascélulas indicativas de uma região alvo do corpo) é tripsinizado e a suspen-são de células é dividida e/10 e cultiva a aproximadamente 80% de conflu-ência em um frasco. Uma composição de hidrogel policatiônica (por exem-plo, na forma de uma solução, suspensão, sólido ou gel) pode ser adiciona-da a esse fraco e deixada por aproximadamente 2 minutos antes de ser reti-rada por lavagem. O policátion pode ser fornecido, por exemplo, em umasolução de sal isotônico. Em uma modalidade, os policátions são retiradospor lavagem (por exemplo, utilizando uma solução isotônica) e a percenta-gem de células Iisadas é avaliada. As células podem ser coloridas utilizandoTrypan ou outro corante. A percentagem de células Iisadas pode ser calcu-lada pela comparação de imagens da superfície do frasco (na qual as célu-las foram cultivadas) antes e após exposição a policátion. A percentagem deIise pode ser aproximada calculando-se a percentagem da superfície defrasco que foi liberada pelo policátion. Pelo teste de concentrações de poli-cátion diferentes, uma concentração que produz o grau desejado de Iise po-de ser identificada.
Para muitos policátions, uma gama de concentrações pode sereficaz. Por exemplo, em certas modalidades, entre 0,25% e 2% de poli-L-Iisina pode ser utilizado. Entretanto, outras concentrações também podemser utilizadas (por exemplo, 0,1% a 5,0%). Concentrações mais elevadas oumais baixas podem ser utilizadas dependendo da potência do policátion,tempo de exposição ao tecido, taxa de liberação do policátion, tipo de doen-ça a ser tratada, etc. Por exemplo, uma concentração mais baixa pode serutilizada quando um policátion mais potente é utilizado ou quando um tempode exposição mais longo é utilizado. Certos policátions podem ser mais po-tentes quando têm um peso molecular mais elevado e/ou densidade de car-ga elevada (isto é, número mais elevado de grupos carregados).
A "potência" de um composto, como utilizado aqui, refere-se àcapacidade do composto de produzir um resultado desejado em um certogrupo de células ou em uma região alvo do corpo. Em um aspecto da inven-ção, a potência de um policátion refere-se à capacidade do policátion deproduzir um efeito tóxico nas células, como morte das células. Em uma mo-dalidade específica, a potência pode ser avaliada por crescimento de célulasem géis (por exemplo, dividir uma suspensão de células 1/10 e assentar amesma em um gel de fibrinogênio a 3%) que incluem concentrações diferen-tes de um ou mais policátions. Em alguns casos, as células são então incu-badas por aproximadamente 72 horas. Em baixas concentrações, um policá-tion pode facilitar fixação das céiuias. Entretanto, em concentrações maiselevadas, um policátion pode ter uma resposta tóxica, isto é, o policátion po-de fazer com que as células se reúnam e morram. De acordo com um as-pecto da invenção, concentrações de policátion que têm uma resposta tóxicae evitam crescimento de células e/ou fazem com que as células morram sãoescolhidos para serem incluídos em uma composição de hidrogel policatiôni-co para tratar um paciente com doença. A resposta tóxica dependerá, evi-dentemente, do tipo de células nas quais as composições de hidrogel polica-tiônicas são expostas. Portanto, doenças diferentes, que podem ocorrer emregiões diferentes do corpo e que podem ser caracterizadas por tipos dife-rentes de células, podem exigir concentrações diferentes de policátions parainduzir uma resposta desejada em uma região específica de um paciente.
EXEMPLIFICAÇÂO
A invenção sendo agora geralmente descrita, será mais facil-mente entendida por referência aos exemplos a seguir, que são incluídosmeramente para fins de ilustração de certos aspectos e modalidades da pre-sente invenção e não pretendem limitar a invenção.
EXEMPLO 1 - Comportamento de complexacão de Poli-L-Iisina com váriospoliânions
[a] polilisina + sulfato de condroitina: 50 mg de polilisina foramdissolvidos em 5 mL de 50 mM tampão Tris, pH 7,4. A essa solução, 25 mgou 75 mg de sulfato de condroitina dissolvidos em 5 mL de 50 mM tampãotris, pH 7,4, foram adicionados. Um precipitado imediato se formou. O so-brenadante foi analisado em relação ao teor de polilisina por RP-HPLC emenos do que aproximadamente 0,1 mg/mL (limite de detecção) foi encon-30 trado em cada caso. Esses resultados indicam que mais de 98% de polilisinapodem ser precipitados pela adição do sulfato de condroitina de poliânion.
[b] Polilisina + ácido poliglutâmico. O mesmo experimento foi re-petido para ácido poliglutâmico como um poliânion com resultados idênticos.
[c] polilisina + alginato: o mesmo experimento foi repetido paraalginato como poliânion com resultados idênticos.
EXEMPLO 2 - Liberação de complexo a partir de hidroqéis
Para caracterizar as características de liberação do compiexo depolilisina e sulfato de condroitina a partir de um hidrogel de fibrina, a quanti-dade de poli-L-lisina liberada foi avaliada in vitro.
A 2 mL de uma solução de fibrinogênio contendo 65 mg/mL defibrinogênio foram adicionados 4 mL de uma solução de 12,5 mg/mL de sul-fato de condroitina e após misturar, 2 mL de uma solução de 25 mg/mL depolilisina foram adicionados. Um precipitado se formou entre polilisina e sul-fato de condroitina. A solução foi polimerizada pela adição de 1.000 unida-des de trombina. As amostras a partir de um extrato de solução salina tam-ponada com fosfato de hidrogéis de fibrina foram obtidas em 1, 2, 3, 6, 24 e48 horas a partir da polimerização e amostras de extrato foram analisadasem relação à polilisina por RP-HPLC. Nenhuma polilisina foi detectada nosextratos em qualquer um dos pontos de tempo avaliados.
O mesmo experimento foi repetido para uma formulação de hi-drogel contendo álcool polivinílico com as mesmas quantidades relativas depolilisina e sulfato de condroitina. As amostras a partir do extrato de soluçãosalina tamponada com fosfato não mostraram nenhuma polilisina detectávelpor RP-HPLC.
EXEMPLO 3 - Experimentos in vivo com polilisina
Polilisina é um agente de fibrose conhecido e foi utilizado parainduzir lesão local no pulmão e induzir cicatrização e fibrose levando à redu-ção de volume do pulmão.
Polilisina foi fornecida a 12 subsegmentos pulmonares atravésde um broncoscópio em uma matriz de gel de fibrina a 100 mg, 30 mg e 10mg por subsegmento (grupos 1, 2 e 3 na figura 1). O peso molecular da poli-lisina utilizada foi de 20.000 - 80.000 Da com um peso molecular médio de55.000 Da. Um total de 10 carneiros foram, desse modo tratados.
Os tratamentos contendo 100 mg/tratamento de polilisina causa-ram toxicidade renal manifesta como nefropatia e infartação bem como lesãosevera do pulmão. Os preparados contendo 10 e 30 mg/tratamento de polili-sina produziram respostas pulmonares aceitáveis, porém foram associadasà toxicidade renal.
Em um total de 3 carneiros (grupo 4 na figura 1), utilizando poli-Iisina com elevado peso molecular (80.000 - 130.000 Da, peso molecularmédio 100.000) no lugar de peso molecular mais baixo PLL também nãoevitou toxicidade renal.
A lesão característica causada por polilisina é infartação renal,compatível com o que foi reportado na literatura para lesão policatiônica.Nos animais testados com função renal normal de linha de base, dano renalresultando de lesão catiônica permanece subclínico. Nenhuma anormalidadeem soro BUN ou creatinina, ou em análise de urina ou razão de proteína deurina-para-creatinina foi observada nesse estudo entre animais com lesõesrenais em necropsia. Desse modo, esses testes de patologia clínica não fo-ram suficientemente sensíveis para detectar lesão renal policatiônica resul-tando de polilisina. Toxicidade renal policatiônica após tratamento pulmonaré iniciada e pode ser detectada somente em necropsia em alguns dias detratamento. Todos os animais testados no estudo com formulações contendomaterial policatiônico sozinho exibiram evidência enorme de lesões renaisgrandes no momento de necropsia. A lesão aguda característica pareceu serinfartação renal com hemorragia associada. As lesões ocorreram em dias (3-7 dias) de exposição catiônica. Descobertas de necropsia são os marcado-res mais sensíveis de toxicidade.
EXEMPLO 4 - Experimentos in vivo com o sulfato de condroitina de poliânion
4 carneiros foram tratados em 12 subsegmentos pulmonarescada um com um gel de fibrina contendo 100 mg de sulfato de condroitina(grupo 5 na figura 1). 2 animais foram sacrificados em 8 dias e os 2 animaisrestantes foram sacrificados em 4 semanas. Os animais que recebem trata-mentos contendo somente sulfato de condroitina em vez de polilisina nãotiveram lesões renais. Entretanto, respostas pulmonares nesses animais fo-ram mínimas, indicando eficácia deficiente.Esses experimentos estabelecem que polilisina é a substânciaespecífica responsável pela toxicidade local desejada porém também res-ponsável pela toxicidade renal sistêmica. Essa conclusão se baseia em ob-servações que mostram que preparados sem polilisina foram associadoscom sem toxicidade renal, porém sem eficiência pulmonar, enquanto todosos preparados contendo polilisina livre, envolvendo uma ampla gama deconcentrações, foram associados à eficiência pulmonar e lesões renais.
EXEMPLO 5 - Experimentos in vivo com precipitação no local de poli-L-lisina& sulfato de condroitina
Em uma série de 4 experimentos com carneiros (grupo 6 na fi-gura 1), a precipitação no local de sulfato de condroitina e soluções de polili-sina foi obtida à medida que saem de um cateter de lúmen dual. Sulfato decondroitina foi adicionado a uma solução de fibrinogênio até uma concentra-ção final de 20 mg/mL, enquanto polilisina foi adicionada a uma solução detrombina até uma concentração final de 20 mg/mL. As duas soluções eramde 5 mL e foram injetadas através de um cateter de lúmen dual em subseg-mentos de pulmões de carneiro para um total de 10 mL por subsegmento.
Resposta pulmonar excelente foi encontrada com redução devolume de pulmão apresentada nos carneiros tratados. Entretanto, as lesõesrenais foram encontradas e o método de precipitação no local de mediar atoxicidade sistêmica de polilisina enquanto conserva a toxicidade total nãoteve sucesso.
Em um total de 4 carneiros (grupo 7 na figura 1), o uso de hepa-rina sistêmica para complexar polilisina na circulação e reduzir ou evitar toxi-cidade renal foi tentado. Não evitou lesões renais nas doses testadas.
Uma redução de dez vezes em teor de polilisina em relação aoteor de sulfato de condroitina (grupo 8 na figura 1) evitou a ocorrência delesões renais, porém eliminou respostas pulmonares.
EXEMPLO 6 - experimentos in vivo com sulfato de condroitina/polilisina pre-cipitado
A precipitação de sulfato de condroitina e polilisina na soluçãode fibrinogênio pareceu eliminar a toxicidade renal como detectado pela pre-sença de lesões renais enormes em necropsia. Polimerização completa erápida de um preparado de 9:1:4 de fibrinogênio:trombina poderia ser reali-zada utilizando várias razões de sulfato de condroitina para polilisina.
A precipitação de polilisina com sulfato de condroitina em 10 mLde solução de fibrinogênio e poiimerização com 1000 unidades de trombinaevitou a ocorrência de infartação renal. Utilizando essa metodologia de pre-cipitação, a toxicidade renal relacionada a polilisina foi impedida em umafaixa de concentração de polilisina ampla de 1 mg/mL a 10 mg/mL em con-centração de sulfato de condroitina de 1 a 5 mg/mL (grupos 9 a 13 na figura1).
O tratamento de redução de volume de pulmão foi executadoem 8 animais consecutivos em 84 sítios subsegmentais utilizando uma for-mulação contendo 13 mg/ml de fibrinogênio humano, 5 mg/mL de sulfato decondroitina de sódio, 5 mg/ml de poli-L-lisina, e polimerizado no local com1000 U de trombina humana ativada (grupo 13 na figura 1). Esse tratamentoproduziu lesões pulmonares contraídas sem evidência de toxicidade inespe-rada no tecido local, e sem evidência de toxicidade renal.EXEMPLO 7 - Experimentos in vivo com poli(Lvs. Glu)
A precipitação de polilisina com sulfato de condroitina poderiaser simulada por incorporação da carga negativa em um copolímero, dessemodo reduzindo a complexidade do sistema. Essa abordagem foi testadacom um copolímero de Iisina e ácido glutâmico (MW 150.000 - 300.000; ra-zão Lys:Glu 4:1).
Três ratos foram tratados com 5 mg/ml poli(Lys, Glu) para avali-ar se o copolímero poderia ser utilizado para modular toxicidade local e/ousistêmica. Os tratamentos continham 28,6 mg/mL de fibrinogênio polimeriza-do com 200 U/ml de trombina. Todos os ratos foram anestesiados e intuba-dos orotraquealmente. Um cateter de lúmen dual foi colocado em um sítioalvo no pulmão com orientação broncoscópica. Os reagentes foram injeta-dos no pulmão e o cateter foi removido. Cada animal foi deixado recuperarda anestesia, e retornado a sua gaiola. Após 1 semana, todos os animaisforam submetidos à eutanásia. A extensão de cicatrização pleural foi avalia-da antes da remoção do pulmão a partir da cavidade do tórax. Os pulmõesforam então removidos em bloco, totalmente inflados e avaliados visualmen-te para determinar a extensão de inflamação parenquimatosa local e cicatri-zação produzida por tratamento. Os rins foram também colhidos e avaliadosem relação à presença de lesões corticais e infartaçãos que podem desen-volver como conseqüência de toxicidade sistêmica após administração depolicátion.
Os ratos que receberam o copolímero não demonstraram lesõespulmonares locais significativas e nenhuma incidência de toxicidade sistêmi-ca, manifesta como lesões renais.
Os resultados indicaram que o copolímero consistindo em seg-mentos tanto catiônico como aniônico não mostrou nenhuma toxicidade sis-têmica, porém falhou em demonstrar eficácia como agente de redução devolume do pulmão.
EXMEPLO 8 - Experimentos in vivo com poliornitina
Os ratos foram submetidos à redução de volume de pulmão compoliornitina.
4 ratos foram tratados com 2,5 mg/mL de poliornitina e 3 foramtratados com 2,5 mg/mL de poliornitina precipitada com 2,5 mg/mL de sulfatode condroitina para avaliar se a precipitação poderia ser utilizada para modu-lar toxicidade local e/ou sistêmica. Os tratamentos continham 28,6 mg/mL defibrinogênio polimerizado com 200 U/mL de trombina. Todos os ratos foramanestesiados e intubados orotraquealmente. Um cateter de lúmen dual foicolocado em um sítio alvo no pulmão com orientação broncoscópica. Os re-agentes foram injetados no pulmão e o cateter foi removido. Cada animal foideixado recuperar da anestesia, e retornado a sua gaiola. Após 1 semana,todos os animais foram submetidos à eutanásia. A extensão de cicatrizaçãopleural foi avaliada antes da remoção do pulmão a partir da cavidade do tó-rax. Os pulmões foram então removidos em bloco, totalmente inflados e ava-liados visualmente para determinar a extensão de inflamação parenquimato-sa local e cicatrização produzida por tratamento. Os rins foram também co-lhidos e avaliados em relação à presença de lesões corticais e infartaçõesque podem desenvolver como conseqüência de toxicidade sistêmica apósadministração de policátion.
Os ratos que receberam poliornitina demonstraram toxicidadelocal significativa, e toxicidade sistêmica, manifesta como lesões renais. Nosratos que receberam poliornitina precipitada, a incidência de lesões renais foidiminuída.
Os resultados indicaram que a precipitação de policátions comum poliânion diminuiu significativamente a gravidade de lesão local e inci-dência de toxicidade sistêmica.
EXEMPLO 9 - Experimentos in vivo com PVA/Borato
A segurança e eficácia de policátions/poliânions precipitados pa-ra fins de produzir cicatrização local, contração, e redução de volume nopulmão também foram testadas utilizando sistemas de hidrogel sem fibrina.4% de álcool polivinílico (PVA) contendo 5 mg/mL de poli-L-lisina precipitadocom 5 mg/mL de sulfato de condroitina polimerizado com 4% de borato desódio foram avaliados. Os tratamentos foram administrados por via endo-bronquial em doze sítios subsegmentais em carneiros experimentalmentesimples saudáveis após administração de anestesia, intubação fiberóptica, einiciação de suporte de ventilador mecânico.
PVA foi avaliado em 6 carneiros administrados como espuma noqual gel de PVA é combinado com oxigênio (em 3 animais), ou diretamentecomo gel (em 3 animais). Os resultados são disponíveis até 1 semana emcujo tempo a segurança terapêutica foi avaliada por determinação por ne-cropsia de sítios de tratamento e órgãos vitais, e a eficácia foi determinadapor avaliação radiográfica de alterações relacionadas ao tratamento em vo-lumes de pulmão e avaliação por necropsia de respostas pulmonares.
Os resultados mostraram que o sulfato de condroitina/polilisinaprecipitado em espumas ou géis de PVA causaram redução eficaz de volu-me associada a áreas localizadas de colapso de pulmão em sítios de trata-mento. Injeções de dez mL de tratamento de PVA, administradas como umaespuma ou gel foram associadas a um sítio/redução de volume de 0,7 -1,2%. Nenhum dos seis animais testados tinha evidência de toxicidade sis-têmica. Especificamente, não houve evidência de necropsia de lesões renal,hepática, cardíaca, adrenal ou esplênica.
Esses dados indicam que a precipitação de policátions como po-lilisina para poliânions como sulfato de condroitina pode ser obtida em sis- temas de hidrogel diferentes de géis de fibrina e fornecida in vivo para afetarlesão localizada de tecido e obtendo redução de volume de pulmão semcausar toxicidade sistêmica.
EXEMPLO 10 - Teste de complexos de sulfato de condroitina/poli-L-lisina empacientes com enfisema para obter redução de volume de pulmão
Um sistema para produzir lesão de tecido localizada, controladautilizando um policátion complexado com um poliânion para fins de obterredução de volume de pulmão em pacientes com enfisema avançado foi de-senvolvido e concluiu o teste clínico inicial. Nessa formulação, uma suspen-são contendo 13 mg/mL de fibrinogênio humano, 0,5 mg/mL de cloridrato de tetraciclina aquosa, 5 mg/mL de acetato de poli-L-lisina, e 5 mg/ml de sulfatode condroitina foi administrada simultaneamente com uma solução de clore-to de cálcio contendo 1500 unidades de trombina humana endobronquialatravés de um cateter posicionado na via aérea utilizando um broncoscópioflexível. A mistura de fibrinogênio-trombina polimerizou no local para gerar um gel no sítio de tratamento. O sulfato de condroitina/polilisina precipitadocausou uma lesão localizada, que cede e cicatriza a área danificada do pul-mão.
Seis pacientes foram tratados em 4 sítios de via aérea subseg-mental em um único pulmão utilizando essa formulação. Imagens CT de tó- rax executadas em 6 semanas mostraram evidência de cicatrização locali-zada em sítios de tratamento. Os exemplos de formação de cicatriz sãomostrados nas imagens CT da figura 2.
Medições fisiológicas mostraram reduções em volumes de pul-mão (razão RV/TLC diminuiu uma média de 4%) e melhoras em capacidade vital (aumentou uma média de 13%), as quais são ambas consideradas clini-camente significativas e comparam bem com cirurgia de redução de volumede pulmão unilateral.Ultra-sons renais foram realizados na linha de base antes do tra-tamento, em 1 dia pós-tratamento, e em 1 semana pós-tratamento para de-terminar em relação à possível toxicidade renal que pode ser causada porlesão policatiônica. Níveis de creatinina de soro e de nitrogênio de uréia nosangue (BUN)1 e anáiise de urina foram avaliadas em iinha de base, 1 dia, e1 semana pós-tratamento para determinar alterações em função renal ouevidência de dano ao tecido renal. Os estudos de ultra-som renal não mos-traram evidência de alterações pós-tratamento para indicar lesão de policá-tion na forma de infartação renal. Estudos de função renal, incluindo BUN ecreatinina, não foram afetados adversamente em 1 dia ou 1 semana pós-tratamento. Estudos de análise de urina não mostraram evidência de lesãorenal. O teste de patologia clínica adicional demonstrou adicionalmente quenão havia evidência de efeitos adversos de tratamento sobre os sistemascardíaco, hepático ou hematológico.
Esses resultados confirmaram que o policátion poli-L-lisina podeser administrado de forma segura em um hidrogel de fibrina ao pulmão depacientes com enfisema para produzir redução de volume de pulmão tera-pêutica quando precipitado com um poliânion (nesse caso sulfato de con-droitina) antes da administração do hidrogel.
INCORPORAÇÃO POR REFERÊNICA
A patente US 6.610.043, patente US 6.709.401, patente US6.682.520, pedido de patente US 2002/0147462, pedido de patente US2003/0018351, pedido de patente US 2003/0228344, pedido de patente US2004/0200484, pedido de patente US 2004/0038868, e pedido de patenteUS 2005/0239685 são todos incorporados pelo presente a título de referên-cia na íntegra. Além disso, todas as patentes US e pedidos de patente publi-cados US citados aqui são pelo presente incorporados a título de referência.
EQUIVALENTES
Embora várias modalidades da presente invenção sejam descri-tas e ilustradas aqui, aqueles versados na técnica idealizarão uma variedadede outros meios e/ou estruturas para executar as funções e/ou obter os re-sultados e/ou uma ou mais das vantagens descritas aqui, e cada uma des-sas variações e/ou modificações é considerada como estando compreendidano escopo da presente invenção. Mais geralmente, aqueles versados natécnica reconhecerão prontamente que todos os parâmetros, dimensões,materiais e configurações descritos aqui pretendem ser exemplares e que osparâmetros, dimensões, materiais e/ou configurações efetivos dependerãoda aplicação ou aplicações específicas para as quais os ensinamentos dapresente invenção é/são utilizados. Aqueles versados na técnica reconhece-rão, ou serão capazes de determinar utilizando não mais do que experimen-tação de rotina, muitos equivalentes às modalidades específicas da invençãoaqui descrita. Portanto, deve ser entendido que as modalidades acima sãoapresentadas somente como exemplo e que compreendido no escopo dasreivindicações apensas e equivalentes do mesmo, a invenção pode ser pos-ta em prática de outro modo do que como especificamente descrito e reivin-dicado. A presente invenção é dirigida a cada característica, sistema, artigo,material, kit e/ou método individual descrito aqui. Além disso, qualquer com-binação de duas ou mais dessas características, sistemas, artigos, materiais,kits, e/ou métodos, se tais características, sistemas, artigos, materiais, kitse/ou métodos não forem mutuamente incompatíveis, é incluída no escopo dapresente invenção

Claims (237)

1. Composição compreendendo um policátion e um poliânion;onde a razão de X para Y é maior do que aproximadamente um; X é o pro-duto da massa do policátion e a razão de carga por massa do policátion; e Yé o produto da massa ao poiiânion e a razão de alteração por massa do po-liânion.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a com-posição consiste essencialmente em policátion e poliânion.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a com-posição consiste no policátion e poliânion.
4. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a com-posição é um sólido em temperatura ambiente ou temperatura fisiológica.
5. Composição de acordo com a reivindicação 1, compreenden-do ainda fibrina, fibrinogênio, álcool polivinílico, alginato ou gellan.
6. Composição de acordo com a reivindicação 1, compreenden-do ainda fibrinogênio.
7. Composição de acordo com a reivindicação 1, compreenden-do ainda trombina, borato, boronato, cálcio ou magnésio.
8. Composição de acordo com a reivindicação 1, compreenden-do ainda trombina.
9. Composição de acordo com a reivindicação 1, compreenden-do ainda cloreto de cálcio.
10. Composição de acordo com a reivindicação 1, compreen-dendo ainda um hidrogel formado da combinação de fibrina e trombina, fibri-nogênio e trombina, álcool polivinílico e borato; álcool polivinílico e boronato;alginato e cálcio; ou gellan e magnésio.
11. Composição de acordo com a reivindicação 1, compreen-dendo ainda um hidrogel formado da combinação de fibrinogênio e trombina.
12. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-licátion tem um peso molecular maior do que aproximadamente 10 kD e me-nor do que aproximadamente 500 kD.
13. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que opolicátion tem um peso molecular maior do que aproximadamente 10 kD emenor do que aproximadamente 250 kD.
14. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-licátion tem um peso molecular maior do que aproximadamente 10 kD e me-nor do que aproximadamente 200 kD.
15. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-licátion é um poli(aminoácido).
16. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-licátion é um poli(aminoácido); e o policátion contém pelo menos aproxima-damente 50 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente-4000 resíduos de aminoácidos.
17. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-licátion é um poli(aminoácido); e o policátion contém pelo menos aproxima-damente 100 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente-4000 resíduos de aminoácidos.
18. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-licátion é um poli(aminoácido); e o policátion contém pelo menos aproxima-damente 200 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente-4000 resíduos de aminoácidos.
19. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-licátion é um poli(aminoácido); e o policátion contém pelo menos aproxima-damente 300 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente-4000 resíduos de aminoácidos.
20. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-licátion é um poli(aminoácido); e o policátion contém pelo menos aproxima-damente 500 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente-4000 resíduos de aminoácidos.
21. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-licátion é um poli(aminoácido); e o policátion contém pelo menos aproxima-damente 750 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente-4000 resíduos de aminoácidos.
22. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-licátion é um poli(aminoácido); e o policátion contém pelo menos aproxima-damente 1000 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
23. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-licátion é um poii(aminoácido); e o poiicátion contém peio menos aproxima-damente 2000 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
24. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-licátion é um poli(aminoácido); e o policátion contém pelo menos aproxima-damente 3000 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
25. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-licátion é um poli(aminoácido); o poli(aminoácido) compreende uma plurali-dade de aminoácidos independentemente selecionados do grupo que con-siste em Asp, Glul Lys, Orn, Arg, Gly, Ala, Vai, Leu, He, met, Pro, Phel Trp,Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr, Cys e His; com a condição de que não menos doque aproximadamente vinte e cinco por cento dos aminoácidos são inde-pendentemente selecionados do grupo que consiste em Lys, Orn, His e Arg;ainda com a condição de que não mais do que cinco por cento dos aminoá-cidos são independentemente selecionados do grupo que consiste em Asp eGlu.
26. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-licátion é um poli(aminoácido); o poli(aminoácido) é representado por poli(X-Y), poli(X-Y-Y), ou poli(X-Y-Y-Y); X é independentemente para cada ocor-rência Lys, Orn, His ou Arg; e Y é independentemente para cada ocorrênciaGly, Ala, Vai, Leu, lie, Met, Pro, Phe1 Trp, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr ou Cys.
27. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-licátion é um poli(aminoácido); o poli(aminoácido) é representado por poli(X-Y), poli(X-Y-Y), ou poli(X-Y-Y-Y); X é Lys; e Y é independentemente paracada ocorrência Gly, Ala, Vai, Leu, lie, Met, Pro, Phe, Trp, Asn, Gln, Ser,Thr, Tyr, Cys ou His.
28. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-licátion é poli(Lys), poli(Orn), poli(Arg) ou poli(His).
29. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-licátion é poli(Lys).
30. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-licátion é poli(L-Lys).
31. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-licátion degrada sob condições fisiológicas em aproximadamente 1 a apro-ximadamente 12 semanas.
32. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-licátion degrada sob condições fisiológicas em aproximadamente 1 a apro-ximadamente 6 semanas.
33. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-licátion degrada sob condições fisiológicas em aproximadamente 1 a apro-ximadamente 4 semanas.
34. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-licátion degrada sob condições fisiológicas em aproximadamente 2 a apro-ximadamente 5 semanas.
35. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-licátion tem um peso molecular maior do que aproximadamente 10 kD e me-nor do que aproximadamente 500 kD.
36. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-licátion tem um peso molecular maior do que aproximadamente 20 kD e me-nor do que aproximadamente 250 kD.
37. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-licátion tem um peso molecular maior do que aproximadamente 20 kD e me-nor do que aproximadamente 100 kD.
38. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-liânion é um poli(sacarídeo).
39. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-liânion é um poli(sacarídeo); e o poliânion contém pelo menos aproximada-mente 5 resíduos de sacarídeo e menos do que aproximadamente 2.500resíduos de sacarídeo.
40. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-liânion é um poli(sacarídeo); e o poliânion contém pelo menos aproximada-mente 20 resíduos de sacarídeo e menos do que aproximadamente 2.500resíduos de sacarídeo.
41. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-liânion é um poli(sacarídeo); e o poliânion contém pelo menos aproximada-mente 50 resíduos de sacarídeo e menos do que aproximadamente 2.500resíduos de sacarídeo.
42. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-liânion é um poli(sacarídeo); e o poliânion contém pelo menos aproximada-mente 100 resíduos de sacarídeo e menos do que aproximadamente 2.500resíduos de sacarídeo.
43. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-liânion é um poli(sacarídeo); e o poliânion contém pelo menos aproximada-mente 200 resíduos de sacarídeo e menos do que aproximadamente 2.500resíduos de sacarídeo.
44. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-liânion é um poli(sacarídeo); e o poliânion contém pelo menos aproximada-mente 300 resíduos de sacarídeo e menos do que aproximadamente 2.500resíduos de sacarídeo.
45. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-liânion é um poli(sacarídeo); e o poliânion contém pelo menos aproximada-mente 500 resíduos de sacarídeo e menos do que aproximadamente 2.500resíduos de sacarídeo.
46. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-liânion é um poli(sacarídeo); e o poliânion contém pelo menos aproximada-mente 750 resíduos de sacarídeo e menos do que aproximadamente 2.500resíduos de sacarídeo.
47. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-liânion é um poli(sacarídeo); e o poliânion contém pelo menos aproximada-mente 1000 resíduos de sacarídeo e menos do que aproximadamente 2.500resíduos de sacarídeo.
48. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-liânion é um poli(sacarídeo); e o poliânion contém pelo menos aproximada-mente 1500 resíduos de sacarídeo e menos do que aproximadamente 2.500resíduos de sacarídeo.
49. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-liânion é um poli(sacarídeo); e o poliânion contém pelo menos aproximada-mente 2000 resíduos de sacarídeo e menos do que aproximadamente 2.500resíduos de sacarídeo.
50. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-liânion é um poli(sacarídeo); e os sacarídeos são selecionados do grupo queconsiste em celulose, xilose, N-acetilactosamina, ácido glucurônico, ácidomanurônico e ácido gulurônico.
51. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-liânion é um poli(sacarídeo); e uma pluralidade dos sacarídeos é sulfatada.
52. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-liânion é um poli(sacarídeo); e uma pluralidade dos sacarídeos é carboxime-tilada.
53. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-liânion é um poli(sacarídeo) selecionado do grupo que consiste em sulfatode heparano, sulfato de dermatano, sulfato de condroitina, sulfato de pento-sano, sulfato de ceratan, polissulfato de mucopolissacarídeo, carragenina,alginato de sódio, alginato de potássio, ácido hialurônico, e carbóxi metil ce-lulose.
54. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-liânion é sulfato de condroitina.
55. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-liânion é um poli(aminoácido).
56. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-liânion é um poli(aminoácido), e o policátion contém pelo menos aproxima-damente 50 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
57. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-liânion é um poli(aminoácido), e o policátion contém pelo menos aproxima-damente 100 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
58. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-liânion é um poíi(aminoácido), e o policátion contém peio menos aproxima-damente 200 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
59. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-liânion é um poli(aminoácido), e o policátion contém pelo menos aproxima-damente 300 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
60. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-liânion é um poli(aminoácido), e o policátion contém pelo menos aproxima-damente 500 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
61. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-liânion é um poli(aminoácido), e o policátion contém pelo menos aproxima-damente 750 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
62. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-liânion é um poli(aminoácido), e o policátion contém pelo menos aproxima-damente 1000 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
63. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-liânion é um poli(aminoácido), e o policátion contém pelo menos aproxima-damente 2000 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
64. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-liânion é um poli(aminoácido), e o policátion contém pelo menos aproxima-damente 3000 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
65. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-liânion é um poli(aminoácido); o poli(aminoácido) compreende uma plurali-dade de aminoácidos independentemente selecionados do grupo que con-siste em Asp, Glu1 Lys, Orn, Arg, Gly, Ala, Vai, Leu, lie, met, Pro, Phe1 Trp,Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr, Cys e His; com a condição de que não menos doque aproximadamente vinte e cinco por cento dos aminoácidos são inde-pendentemente selecionados do grupo que consiste em Asp e Glu; aindacom a condição de que não mais do que cinco por cento dos aminoácidossão independentemente selecionados do grupo que consiste em Lys, Orn eArg.
66. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-liânion é um poli(aminoácido); o poli(aminoácido) é representado por poli(X-Y), poli(X-Y-Y), ou poli(X-Y-Y-Y); X é independentemente para cada ocor-rência Asp ou Glu; e Y é independentemente para cada ocorrência Gly, Ala,Vai, Leu, lie, Met, Pro, Phe, Trp, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr, Cys ou His.
67. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-liânion é poli(Glu).
68. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-liânion é poli(Asp).
69. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-liânion degrada sob condições fisiológicas em aproximadamente 1 a aproxi-madamente 12 semanas.
70. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-liânion degrada sob condições fisiológicas em aproximadamente 1 a aproxi-madamente 6 semanas.
71. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-liânion degrada sob condições fisiológicas em aproximadamente 1 a aproxi-madamente 4 semanas.
72. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o po-liânion degrada sob condições fisiológicas em aproximadamente 2 a aproxi-madamente 5 semanas.
73. Composição de acordo com a reivindicação 1, compreen-dendo ainda um antiinfectivo; onde o antiinfectivo é selecionado do grupoque consiste em aminoglicosídeo, tetraciclina, sulfonamida, ácido p-aminobenzóico, uma diaminopirimidina, quinolona, B-lactama, inibidor de B-lactamase, clorafenicol, macrolida, penicilinas, cefalosporinas, linomicina,clindamicina, espectinomicina, polimixina B, colistina, vancomicina, bacitra-cina, isoniazida, rifampina, etambutol, etionamida, ácido aminossalicílico,cicloserina, capreomicina, uma sulfona, clofazimina, talidomida, um antifún-gico de polieno, flucitosina, imidazol, triazol, griseofulvin, terconazol, butoco-nazol ciclopirax, ciclopirox olamina, haloprogin, tolnaftato, naftifina, e terbina-fina ou uma combinação dos mesmos.
74. Composição de acordo com a reivindicação 1, compreen-dendo ainda um antiinfectivo; onde o antiinfectivo é tetraciclina.
75. Composição de acordo com a reivindicação 1, compreen-dendo ainda um agente de intensificar contraste.
76. Composição de acordo com a reivindicação 1, compreen-dendo ainda um agente de intensificar contraste; onde o agente de intensifi-car contraste é selecionado do grupo que consiste em materiais radioopa-cos, materiais paramagnéticos, átomos pesados, metais de transição, Ianta-nídeos, actinidas, corantes, e materiais contendo radionuclídeo.
77. Método de induzir cicatriz e fibrose em uma área alvo em umsujeito; compreendendo a etapa de administrar uma quantidade de umacomposição a uma área alvo no sujeito; em que a composição compreendeum policátion e um poliânion; a razão de X para Y é maior do que aproxima-damente 1; X é o produto da massa do policátion e a razão de carga pormassa do policátion; e Y é o produto da massa do poliânion e a razão decarga por massa do poliânion.
78. Método de acordo com a reivindicação 77, em que a área al-vo é selecionada do grupo que consiste em tecido pulmonar e trompas defalópio.
79. Método de acordo com a reivindicação 77, em que a área al-vo compreende tecido pulmonar.
80. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o sujeitoé um ser humano.
81. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o sujeitotem enfisema.
82. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o sujeitosofreu uma lesão traumática do pulmão.
83. Método de acordo com a reivindicação 77, em que a compo-sição é administrada através de um cateter de multilúmens.
84. Método de acordo com a reivindicação 77, em que a compo-sição é administrada através de um cateter de lúmen dual.
85. Método de acordo com a reivindicação 77, em que a quanti-dade está entre 5 ml_ e aproximadamente 300 mL.
86. Método de acordo com a reivindicação 77, em que a quanti-dade está entre 10 mL e aproximadamente 100 mL.
87. Método de acordo com a reivindicação 77, em que a quanti-dade está entre 10 mL e aproximadamente 50 mL.
88. Método de acordo com a reivindicação 77, em que a compo-sição consiste essencialmente no policátion e no poliânion.
89. Método de acordo com a reivindicação 77, em que a compo-sição consiste no policátion e no poliânion.
90. Método de acordo com a reivindicação 77, em que a compo-sição é um sólido em temperatura ambiente ou temperatura fisiológica.
91. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o policá-tion tem um peso molecular maior do que aproximadamente 10 kD e menordo que aproximadamente 500 kD.
92. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o policá-tion tem um peso molecular maior do que aproximadamente 10 kD e menordo que aproximadamente 250 kD.
93. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o policá-tion tem um peso molecular maior do que aproximadamente 10 kD e menordo que aproximadamente 200 kD.
94. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o policá-tion é um poli(aminoácido).
95. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o policá-tion é um poli(aminoácido), e o policátion contém pelo menos aproximada-mente 50 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente 4000resíduos de aminoácidos.
96. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o policá-tion é um poli(aminoácido), e o policátion contém peio menos aproximada-mente 100 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
97. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o policá-tion é um poli(aminoácido), e o policátion contém pelo menos aproximada-mente 200 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
98. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o policá-tion é um poli(aminoácido), e o policátion contém pelo menos aproximada-mente 300 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
99. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o policá-tion é um poli(aminoácido), e o policátion contém pelo menos aproximada-mente 500 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
100. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o policá-tion é um poli(aminoácido), e o policátion contém pelo menos aproximada-mente 750 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
101. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o policá-tion é um poli(aminoácido), e o policátion contém pelo menos aproximada-mente 1000 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente 4000 resíduos de aminoácidos.
102. Método de acordo com a reivindicação 77, em que onde opolicátion é um poli(aminoácido), e o policátion contém pelo menos aproxi-madamente 2000 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximada-mente 4000 resíduos de aminoácidos.
103. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o policá-tion é um poli(aminoácido), e o policátion contém pelo menos aproximada-mente 3000 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente-4000 resíduos de aminoácidos.
104. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o policá-tion é um poli(aminoácido); o poii(aminoácido) compreende uma pluralidadede aminoácidos independentemente selecionados do grupo que consiste emAsp, Glu, Lys1 Orn, Arg1 Gly, Ala, Vai, Leu, lie, met, Pro, Phe, Trp, Asn, Gln,Ser, Thr, Tyr, Cys e His; com a condição de que não menos do que aproxi-madamente vinte e cinco por cento dos aminoácidos são independentemen-te selecionados do grupo que consiste em Lys, Orn, His e Arg; ainda com acondição de que não mais do que cinco por cento dos aminoácidos são in-dependentemente selecionados do grupo que consiste em Asp e Glu.
105. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o policá-tion é um poli(aminoácido); o poli(aminoácido) é representado por poli(X-Y),poli(X-Y-Y), ou poli(X-Y-Y-Y); X é independentemente para cada ocorrênciaLys, Orn, His ou Arg; e Y é independentemente para cada ocorrência Gly,Ala, Vai, Leu, lie, Met, Pro, Phe, Trp, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr ou Cys.
106. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o policá-tion é poli(aminoácido); o poli(aminoácido) é representado por poli(X-Y), po-li(X-Y-Y), ou poli(X-Y-Y-Y); X é Lys; e Y é independentemente para cadaocorrência Gly, Ala, Vai, Leu, lie, Met, Pro, Phe, Trp, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr,Cys, ou His.
107. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o policá-tion é poli(Lys), poli(Orn), poli(Arg) ou poli(His).
108. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o policá-tion é poli(Lys).
109. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o policá-tion é poli(L-Lys).
110. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o policá-tion degrada sob condições fisiológicas em aproximadamente 1 a aproxima-damente 12 semanas.
111. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o policá-tion degrada sob condições fisiológicas em aproximadamente 1 a aproxima-damente 6 semanas.
112. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o policá-tion degrada sob condições fisiológicas em aproximadamente 1 a aproxima-damente 4 semanas.
113. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o policá-tion degrada sob condições fisiológicas em aproximadamente 2 a aproxima-damente 5 semanas.
114. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o poliâ-nion tem um peso molecular maior do que aproximadamente 10 kD e menordo que aproximadamente 500 kD.
115. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o poliâ-nion tem um peso molecular maior do que aproximadamente 20 kD e menordo que aproximadamente 250 kD.
116. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o poliâ-nion tem um peso molecular maior do que aproximadamente 20 kD e menordo que aproximadamente 100 kD.
117. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o poliâ-nion é um poli(sacarídeo).
118. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o poliâ-nion é um poli(sacarídeo); e o poliânion contém pelo menos aproximada-mente 5 resíduos de sacarídeo e menos do que aproximadamente 2.500resíduos de sacarídeo.
119. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o poliâ-nion é um poli(sacarídeo); e o poliânion contém pelo menos aproximada-mente 20 resíduos de sacarídeo e menos do que aproximadamente 2.500resíduos de sacarídeo.
120. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o poliâ-nion é um poli(sacarídeo); e o poliânion contém pelo menos aproximada-mente 50 resíduos de sacarídeo e menos do que aproximadamente 2.500resíduos de sacarídeo.
121. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o poliâ-nion é um poli(sacarídeo); e o poliânion contém pelo menos aproximada-mente 100 resíduos de sacarídeo e menos do que aproximadamente 2.500resíduos de sacarídeo.
122. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o poliâ-nion é um poii(sacarídeo); e o poliânion contém pelo menos aproximada-mente 200 resíduos de sacarídeo e menos do que aproximadamente 2.500resíduos de sacarídeo.
123. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o poliâ-nion é um poli(sacarídeo); e o poliânion contém pelo menos aproximada-mente 300 resíduos de sacarídeo e menos do que aproximadamente 2.500resíduos de sacarídeo.
124. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o poliâ-nion é um poli(sacarídeo); e o poliânion contém pelo menos aproximada-mente 500 resíduos de sacarídeo e menos do que aproximadamente 2.500resíduos de sacarídeo.
125. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o poliâ-nion é um poli(sacarídeo); e o poliânion contém pelo menos aproximada-mente 750 resíduos de sacarídeo e menos do que aproximadamente 2.500-resíduos de sacarídeo.
126. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o poliâ-nion é um poli(sacarídeo); e o poliânion contém pelo menos aproximada-mente 1000 resíduos de sacarídeo e menos do que aproximadamente 2.500resíduos de sacarídeo.
127. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o poliâ-nion é um poli(sacarídeo); e o poliânion contém pelo menos aproximada-mente 1500 resíduos de sacarídeo e menos do que aproximadamente 2.500resíduos de sacarídeo.
128. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o poliâ-nion é um poli(sacarídeo); e o poliânion contém pelo menos aproximada-mente 2000 resíduos de sacarídeo e menos do que aproximadamente 2.500resíduos de sacarídeo.
129. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o poliâ-nion é um poli(sacarídeo); e os sacarídeos são selecionados do grupo queconsiste em celulose, xilose, N-acetilactosamina, ácido glucurônico, ácidomanurônico e ácido gulurônico.
130. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o poliâ-nion é um poii(sacarídeo); e uma piuraiidade dos sacarídeos é sulfatada.
131. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o poliâ-nion é um poli(sacarídeo); e uma pluralidade dos sacarídeos é carboximeti-lada.
132. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o poliâ-nion é um poli(sacarídeo) selecionado do grupo que consiste em sulfato deheparano, sulfato de dermatano, sulfato de condroitina, sulfato de pentosa-no, sulfato de ceratan, polissulfato de mucopolissacarídeo, carragenina, algi-nato de sódio, alginato de potássio, ácido hialurônico, e carbóxi metil celulo-se.
133. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o poliâ-nion é sulfato de condroitina.
134. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o poliâ-nion é um poli(aminoácido).
135. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o poliâ-nion é um poli(aminoácido), e o policátion contém pelo menos aproximada-mente 50 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente 4000resíduos de aminoácidos.
136. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o poliâ-nion é um poli(aminoácido), e o policátion contém pelo menos aproximada-mente 100 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente4000 resíduos de aminoácidos.
137. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o poliâ-nion é um poli(aminoácido), e o policátion contém pelo menos aproximada-mente 200 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente4000 resíduos de aminoácidos.
138. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o poliâ-nion é um poli(aminoácido), e o policátion contém pelo menos aproximada-mente 300 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente-4000 resíduos de aminoácidos,
139. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o poliâ-nion é um poli(aminoácido), e o policátion contém pelo menos aproximada-mente 500 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente-4000 resíduos de aminoácidos.
140. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o poliâ-nion é um poli(aminoácido), e o policátion contém pelo menos aproximada-mente 750 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente-4000 resíduos de aminoácidos.
141. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o poliâ-nion é um poli(aminoácido), e o policátion contém pelo menos aproximada-mente 1000 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente-4000 resíduos de aminoácidos.
142. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o poliâ-nion é um poli(aminoácido), e o policátion contém pelo menos aproximada-mente 2000 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente-4000 resíduos de aminoácidos.
143. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o poliâ-nion é um poli(aminoácido), e o policátion contém pelo menos aproximada-mente 3000 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente-4000 resíduos de aminoácidos.
144. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o poliâ-nion é um poli(aminoácido); o poli(aminoácido) compreende uma pluralidadede aminoácidos independentemente selecionados do grupo que consiste emAsp, Glu, Lys, Orn, Arg1 Gly, Ala, Val1 Leu, lie, met, Pro, Phe, Trp, Asn, Gln,Ser, Thr1 Tyr, Cys e His; com a condição de que não menos do que aproxi-madamente vinte e cinco por cento dos aminoácidos são independentemen-te selecionados do grupo que consiste em Asp e Glu; ainda com a condiçãode que não mais do que cinco por cento dos aminoácidos são independen-temente selecionados do grupo que consiste em Lys, Orn e Arg.
145. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o poliâ-nion é um poli(aminoácido); o poli(aminoácido) é representado por poli(X-Y),poli(X-Y-Y), ou poli(X-Y-Y-Y); X é independentemente para cada ocorrênciaAsp ou Glu; e Y é independentemente para cada ocorrência Gly, Ala, Vai,Leu1 lie, Met, Pro, Phe, Trp, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr, Cys ou His.
146. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o poiiâ-nion é poli(Glu).
147. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o poliâ-nion é poli(Asp).
148. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o poliâ-nion degrada sob condições fisiológicas em aproximadamente 1 a aproxima-damente 12 semanas.
149. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o poliâ-nion degrada sob condições fisiológicas em aproximadamente 1 a aproxima-damente 6 semanas.
150. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o poliâ-nion degrada sob condições fisiológicas em aproximadamente 1 a aproxima-damente 4 semanas.
151. Método de acordo com a reivindicação 77, em que o poliâ-nion degrada sob condições fisiológicas em aproximadamente 2 a aproxima-damente 5 semanas.
152. Método de acordo com a reivindicação 77, em que a com-posição compreende ainda fibrina, fibrinogênio, álcool polivinílico, alginato ougellan.
153. Método de acordo com a reivindicação 77, em que a com-posição compreende ainda fibrinogênio.
154. Método de acordo com a reivindicação 77, em que a com-posição compreende ainda trombina, borato, boronato, cálcio ou magnésio.
155. Método de acordo com a reivindicação 77, em que a com-posição compreende ainda trombina.
156. Método de acordo com a reivindicação 77, em que a com-posição compreende ainda um antiinfectivo; onde o antiinfectivo é selecio-nado do grupo que consiste em aminoglicosídeo, tetraciclina, sulfonamida,ácido p-aminobenzóico, uma diaminopirimidina, quinolona, β-lactama, inibi-dor de β-lactamase, clorafenicol, macrolida, penicilinas, cefalosporinas, Iino-micina, clindamicina, espectinomicina, polimixina B, colistina, vancomicina,bacitracina, isoniazida, rifampina, etambutol, etionamida, ácido aminossalicí-lico, cicloserina, capreomicina, uma sulfona, cíofazimina, taiidomida, um anti-fúngico de polieno, flucitosina, imidazol, triazol, griseofulvin, terconazol, bu-toconazol ciclopirax, ciclopirox olamina, haloprogin, tolnaftato, naftifina, eterbinafina ou uma combinação dos mesmos.
157. Método de acordo com a reivindicação 77, em que a com-posição compreende ainda um antiinfectivo; onde o antiinfectivo é tetracicli-na.
158. Método de acordo com a reivindicação 77, em que a com-posição compreende ainda um agente de intensificar contraste.
159. Método de acordo com a reivindicação 77, em que a com-posição compreende ainda um agente de intensificar contraste; onde o a-gente de intensificar contraste é selecionado do grupo que consiste em ma-teriais radioopacos, materiais paramagnéticos, átomos pesados, metais detransição, lantanídeos, actinidas, corantes, e materiais contendo radionuclí-deo.
160. Kit, compreendendo: um recipiente compreendendo umacomposição que compreende um policátion e um poliânion; e instruções pa-ra uso da mesma em terapia de redução de volume de pulmão; em que arazão de X para Y é maior do que aproximadamente 1; X é o produto damassa do policátion e a razão de carga por massa do policátion; e Y é oproduto da massa do poliânion e a razão de carga por massa do poliânion.
161. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que a composi-ção consiste essencialmente no policátion e poliânion.
162. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que a composi-ção consiste em policátion e poliânion.
163. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que a composi-ção é um sólido em temperatura ambiente ou temperatura fisiológica.
164. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que a composi-ção compreende ainda fibrina, fibrinogênio, álcool polivinílico, alginato ougellan.
165. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que a composi-ção compreende ainda fibrinogênio.
166. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que a composi-ção compreende ainda trombina, borato, boronato, cálcio ou magnésio.
167. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que a composi-ção compreende ainda trombina.
168. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que a composi-ção compreende ainda cloreto de cálcio.
169. Kit de acordo com a reivindicação 160, compreendendo a-inda um segundo recipiente que compreende fibrina, fibrinogênio, álcool po-livinílico, alginato ou gellan.
170. Kit de acordo com a reivindicação 160, compreendendo a-inda um segundo recipiente que compreende fibrinogênio.
171. Kit de acordo com a reivindicação 160, compreendendo a-inda um segundo recipiente que compreende trombina, borato, boronato,cálcio ou magnésio.
172. Kit de acordo com a reivindicação 160, compreendendo a-inda um segundo recipiente compreendendo trombina.
173. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o policátiontem um peso molecular maior do que aproximadamente 10 kD e menor doque aproximadamente 500 kD.
174. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o policátiontem um peso molecular maior do que aproximadamente 10 kD e menor doque aproximadamente 250 kD.
175. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o policátiontem um peso molecular maior do que aproximadamente 10 kD e menor doque aproximadamente 200 kD.
176. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o policátioné um poli(aminoácido).
177. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o policátioné um poli(aminoácido); e o policátion contém pelo menos aproximadamente-50 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente 4000 resí-duos de aminoácidos.
178. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o policátioné um poli(aminoácido); e o poiicátion contém peio menos aproximadamente-100 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente 4000 resí-duos de aminoácidos.
179. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o policátioné um poli(aminoácido); e o policátion contém pelo menos aproximadamente-200 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente 4000 resí-duos de aminoácidos.
180. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o policátioné um poli(aminoácido); e o policátion contém pelo menos aproximadamente-300 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente 4000 resí-duos de aminoácidos.
181. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o policátioné um poli(aminoácido); e o policátion contém pelo menos aproximadamente-500 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente 4000 resí-duos de aminoácidos.
182. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o policátioné um poli(aminoácido); e o policátion contém pelo menos aproximadamente-750 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente 4000 resí-duos de aminoácidos.
183. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o policátioné um poli(aminoácido); e o policátion contém pelo menos aproximadamente-1000 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente 4000 re-síduos de aminoácidos.
184. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o policátioné um poli(aminoácido); e o policátion contém pelo menos aproximadamente-2000 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente 4000 re-síduos de aminoácidos.
185. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o policátioné um poli(aminoácido); e o policátion contém pelo menos aproximadamente-3000 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente 4000 re-síduos de aminoácidos.
186. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o policátioné um poli(aminoácido); o poli(aminoácido) compreende uma pluralidade deaminoácidos independentemente selecionados do grupo que consiste emAsp1 Glu, Lys, Orn1 Arg, Gly, Ala, Vai, Leu, Ile, met, Pro, Phe, Trp, Asn, Gln,Ser, Thr, Tyr, Cys e His; com a condição de que não menos do que aproxi-madamente vinte e cinco por cento dos aminoácidos são independentemen-te selecionados do grupo que consiste em Lys, Orn, His e Arg; ainda com acondição de que não mais do que cinco por cento dos aminoácidos são in-dependentemente selecionados do grupo que consiste em Asp e Glu.
187. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o policátioné um poli(aminoácido); o poli(aminoácido) é representado por poli(X-Y), po-Ii(X-Y-Y), ou poli(X-Y-Y-Y); X é independentemente para cada ocorrênciaLys, Orn, His ou Arg; e Y é independentemente para cada ocorrência Gly,Ala, Vai, Leu, Ile, Met, Pro, Phe, Trp, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr ou Cys.
188. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o policátioné um poli(aminoácido); o poli(aminoácido) é representado por poli(X-Y), po-Ii(X-Y-Y), ou poli(X-Y-Y-Y); X é Lys; e Y é independentemente para cadaocorrência Gly, Ala, Vai, Leu, lie, Met, Pro, Phe, Trp, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr,Cys ou His.
189. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o policátioné poli(Lys), poli(Orn), poli(Arg) ou poli(His).
190. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o policátioné poli(L-Lys).
191. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o policátioné poli(Orn).
192. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o policátiondegrada sob condições fisiológicas em aproximadamente 1 a aproximada-mente 12 semanas.
193. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o policátiondegrada sob condições fisiológicas em aproximadamente 1 a aproximada-mente 6 semanas.
194. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o policátiondegrada sob condições fisiológicas em aproximadamente 1 a aproximada-mente 4 semanas.
195. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o policátiondegrada sob condições fisiológicas em aproximadamente 2 a aproximada-mente 5 semanas.
196. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o poliâniontem um peso molecular maior do que aproximadamente 10 kD e menor doque aproximadamente 500 kD.
197. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o poliâniontem um peso molecular maior do que aproximadamente 20 kD e menor doque aproximadamente 250 kD.
198. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o poliâniontem um peso molecular maior do que aproximadamente 20 kD e menor doque aproximadamente 100 kD.
199. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o poliânioné um poli(sacarídeo).
200. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o poliânioné um poli(sacarídeo); e o poliânion contém pelo menos aproximadamente 5resíduos de sacarídeo e menos do que aproximadamente 2.500 resíduos desacarídeo.
201. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o poliânioné um poli(sacarídeo); e o poliânion contém pelo menos aproximadamente 20resíduos de sacarídeo e menos do que aproximadamente 2.500 resíduos desacarídeo.
202. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o poliânioné um poli(sacarídeo); e o poliânion contém pelo menos aproximadamente 50resíduos de sacarídeo e menos do que aproximadamente 2.500 resíduos desacarídeo.
203. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o poliânioné um poli(sacarídeo); e o poliânion contém pelo menos aproximadamente-100 resíduos de sacarídeo e menos do que aproximadamente 2.500 resí-duos de sacarídeo.
204. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o poliânioné um poii(sacarídeo); e o poliânion contém peio menos aproximadamente-200 resíduos de sacarídeo e menos do que aproximadamente 2.500 resí-duos de sacarídeo.
205. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o poliânioné um poli(sacarídeo); e o poliânion contém pelo menos aproximadamente-300 resíduos de sacarídeo e menos do que aproximadamente 2.500 resí-duos de sacarídeo.
206. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o poliânioné um poli(sacarídeo); e o poliânion contém pelo menos aproximadamente-500 resíduos de sacarídeo e menos do que aproximadamente 2.500 resí-duos de sacarídeo.
207. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o poliânioné um poli(sacarídeo); e o poliânion contém pelo menos aproximadamente-750 resíduos de sacarídeo e menos do que aproximadamente 2.500 resí-duos de sacarídeo.
208. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o poliânioné um poli(sacarídeo); e o poliânion contém pelo menos aproximadamente-1000 resíduos de sacarídeo e menos do que aproximadamente 2.500 resí-duos de sacarídeo.
209. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o poliânioné um poli(sacarídeo); e o poliânion contém pelo menos aproximadamente-1500 resíduos de sacarídeo e menos do que aproximadamente 2.500 resí-duos de sacarídeo.
210. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o poliânioné um poli(sacarídeo); e o poliânion contém pelo menos aproximadamente-2000 resíduos de sacarídeo e menos do que aproximadamente 2.500 resí-duos de sacarídeo.
211. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o poliânioné um poli(sacarídeo); e os sacarídeos são selecionados do grupo que con-siste em celulose, xilose, N-acetilactosamina, ácido glucurônico, ácido manu-rônico e ácido gulurônico.
212. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o poliânioné um poli(sacarídeo); e uma pluralidade dos sacarídeos é sulfatada.
213. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o poliânioné um poli(sacarídeo); e uma pluralidade dos sacarídeos é carboximetilada.
214. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o poliânioné um poli(sacarídeo) selecionado do grupo que consiste em sulfato de hepa-rano, sulfato de dermatano, sulfato de condroitina, sulfato de pentosano, sul-fato de ceratan, polissulfato de mucopolissacarídeo, carragenina, alginato desódio, alginato de potássio, ácido hialurônico, e carbóxi metil celulose.
215. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o poliânioné sulfato de condroitina.
216. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o poliânioné um poli(aminoácido).
217. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o poliânioné um poli(aminoácido), e o policátion contém pelo menos aproximadamente 50 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente 4000 resí-duos de aminoácidos.
218. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o poliânioné um poli(aminoácido), e o policátion contém pelo menos aproximadamente 100 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente 4000 resí-duos de aminoácidos.
219. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o poliânioné um poli(aminoácido), e o policátion contém pelo menos aproximadamente 200 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente 4000 resí-duos de aminoácidos.
220. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o poliânioné um poli(aminoácido), e o policátion contém pelo menos aproximadamente 300 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente 4000 resí-duos de aminoácidos.
221. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o poliânioné um poli(aminoácido), e o policátion contém pelo menos aproximadamente500 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente 4000 resí-duos de aminoácidos.
222. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o poiiânioné um poli(aminoácido), e o policátion contém pelo menos aproximadamente-750 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente 4000 resí-duos de aminoácidos.
223. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o poliânioné um poli(aminoácido), e o policátion contém pelo menos aproximadamente-1000 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente 4000 re-síduos de aminoácidos.
224. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o poliânioné um poli(aminoácido), e o policátion contém pelo menos aproximadamente-2000 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente 4000 re-síduos de aminoácidos.
225. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o poliânioné um poli(aminoácido), e o policátion contém pelo menos aproximadamente-3000 resíduos de aminoácidos e menos do que aproximadamente 4000 re-síduos de aminoácidos.
226. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o poliânioné um poli(aminoácido); o poli(aminoácido) compreende uma pluralidade deaminoácidos independentemente selecionados do grupo que consiste emAsp, Glu, Lys, Orn, Arg, Gly, Ala, Vai, Leu, lie, met, Pro, Phe, Trp, Asn, Gln,Ser, Thr, Tyr, Cys e His; com a condição de que não menos do que aproxi-madamente vinte e cinco por cento dos aminoácidos são independentemen-te selecionados do grupo que consiste em Asp e Glu; ainda com a condiçãode que não mais do que cinco por cento dos aminoácidos são independen-temente selecionados do grupo que consiste em Lys, Orn e Arg.
227. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o poliânioné um poli(aminoácido); o poli(aminoácido) é representado por poli(X-Y), po-li(X-Y-Y), ou poli(X-Y-Y-Y); X é independentemente para cada ocorrênciaAsp ou Glu; e Y é independentemente para cada ocorrência Gly1 Ala, Vai,Leu, lie, Met, Pro, Phe, Trp, Asn, Gln, Ser, Thr, Tyr, Cys ou His.
228. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o poliânioné poli(Glu).
229. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o poliânioné poli(Asp).
230. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o poliâniondegrada sob condições fisiológicas em aproximadamente 1 a aproximada-mente 12 semanas.
231. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o poliâniondegrada sob condições fisiológicas em aproximadamente 1 a aproximada-mente 6 semanas.
232. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o poliâniondegrada sob condições fisiológicas em aproximadamente 1 a aproximada-mente 4 semanas.
233. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o poliâniondegrada sob condições fisiológicas em aproximadamente 2 a aproximada-mente 5 semanas.
234. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o primeirorecipiente compreende um antiinfectivo; onde o antiinfectivo é selecionadodo grupo que consiste em aminoglicosídeo, tetraciclina, sulfonamida, ácidop-aminobenzóico, uma diaminopirimidina, quinolona, β-lactama, inibidor deβ-lactamase, clorafenicol, macrolida, penicilinas, cefalosporinas, linomicina,clindamicina, espectinomicina, polimixina B, colistina, vancomicina, bacitra-cina, isoniazida, rifampina, etambutol, etionamida, ácido aminossalicílico,cicloserina, capreomicina, uma sulfona, clofazimina, talidomida, um antifún-gico de polieno, flucitosina, imidazol, triazol, griseofulvin, terconazol, butoco-nazol ciclopirax, ciclopirox olamina, haloprogin, tolnaftato, naftifina, e terbina-fina ou uma combinação dos mesmos.
235. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o primeirorecipiente compreende ainda um antiinfectivo; onde o antiinfectivo é tetraci-clina.
236. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o primeirorecipiente compreende ainda um agente de intensificar contraste.
237. Kit de acordo com a reivindicação 160, em que o primeirorecipiente compreende ainda um agente de intensificar contraste; onde oagente de intensificar contraste é selecionado do grupo que consiste em ma-teriais radioopacos, materiais paramagnéticos, átomos pesados, metais detransição, lantanídeos, actinidas, corantes, e materiais contendo radionuclí-deo.
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