BRPI0618224A2 - derivados de hidrazona e usos dos mesmos - Google Patents

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BRPI0618224A2 BRPI0618224-0A BRPI0618224A BRPI0618224A2 BR PI0618224 A2 BRPI0618224 A2 BR PI0618224A2 BR PI0618224 A BRPI0618224 A BR PI0618224A BR PI0618224 A2 BRPI0618224 A2 BR PI0618224A2
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Roy Kyle Palmer
Robert W Bryant
Rok Cerne
Karnail Atwal
Seunghun Paul Lee
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Redpoint Bio Corp
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Abstract

DERIVADOS DE HIDRAZONA E USOS DOS MESMOS A presente invenção é voltada ao uso de um composto que tem a fórmula (1), em que R^ 1^ , R^ 2^ , R^ 3 , R^ 4^ e L^ 1^ são conforme definido no presente documento. Os compostos da pre- sente invenção são úteis como inibidores de determinadas percepçóes e funções de sabor. A presente invenção é também voltada para composições que compreendem um composto de acordo com a fórmula abaixo.

Description

"DERIVADOS DE HIDRAZONA E USOS DOS MESMOS"O pedido reivindica o benefício do pedido provisó-rio U.S. No. 60/732.634, depositado em 3 de novembro de2005, que é incorporado ao presente documento a título dereferência integralmente.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Campo da Invenção
A presente invenção se refere ao uso de compostosda Fórmula I para a inibição de determinadas funções e per-cepções de paladar e usos correlatos. A invenção é tambémvoltada, dentre outras, a composições que compreendem um -composto da Fórmula I que podem ser usadas em produtos far-macêuticos, alimentícios e outros para inibir determinadasfunções e percepções de paladar.
Fundamentos da Técnica
A percepção de paladar representa um papel críticotanto no status nutricional de seres humanos como na sobre-vivência básica de animais. Margolskee, R.F., J. Biol. Chem.277:1-4 (2002); Avenet, P. e Lindemann, B., J. MembraneBiol. 112:1-8 (1989). A função de percepção de paladar é de-sempenhada por células receptoras de paladar (TRCs) As TRCstêm a capacidade de perceber a grande quantidade de compos-tos que estão associados com um paladar dado e em seguidaconverter tal percepção em um sinal que é decifrado pelo cé- rebro, resultando na sensação de paladar doce, amargo, aze-do, salgado ou de umami (saboroso).
As TRCs são células epiteliais polarizadas, signi-ficando que elas têm membranas especiais apicais e basolate-rais. Uma papila gustativa contém aproximadamente 60 a 100TRCs. Cada TRC tem uma porção da sua membrana exposta na su-perfície mucosal da língua. Kinnamon, S.C., TINS 11:491-496(1988). A transdução sensorial é iniciada pelas moléculassápidas, ou "que conferem paladar" que interagem com proces-sos microvilares na membrana apical de TRCs. As moléculasque conferem paladar se ligam a receptores específicos namembrana resultando em uma alteração de voltagem através damembrana celular. Por sua vez, isto despolariza ou altera opotencial elétrico da célula, produzindo a liberação dotransmissor e a excitação das fibras do nervo gustativo pri-mário .
Uma proteína de transmembrana recentemente desco-berta, TRPM5, mostrou ser essencial para a transdução do si-nal. Perez et al., Nature Neuroscience 5:1169-1176 (2002);Zhang et al., Cell 112:293-301 (2003). Esta proteína éummembro da família de potencial de receptor transitório (TRP)de canais iônicos, forma um canal através da membrana da cé-lula receptora de paladar e acredita-se que seja ativada pe-la estimulação do trajeto do receptor acoplada a fosfolipaseC e pela liberação de Ca2+ mediada por IP3. A abertura destecanal depende da elevação em níveis de Ca2+. Hofmann et al.,Current Biol. 13: 1153-1158 (2003).. A ativação deste canalleva à despolarização da TRC, o que por usa vez leva à Iibe-ração do transmissor e à excitação das fibras do nervogustativo primário. Como TRPM5 constituem uma parte necessá-ria da maquinaria da percepção do paladar a sua inibição im-pede que um animal perceba paladares específicos. Embora apercepção do paladar seja uma função vital, a inibição depaladares indesejáveis é benéfica em determinadas circuns-tâncias. Muitos ingredientes farmacêuticos ativos da medici-na, por exemplo, produzem paladares indesejáveis, tais comoum paladar amargo. A inibição do paladar amargo produzidopor um medicamento pode levar a uma melhor aceitação pelopaciente.
Tradicionalmente, adoçantes e aromatizantes foramusados para mascarar o paladar amargo de produtos farmacêu-ticos. O adoçante ou aromatizante é conhecido como ativandooutros trajetos de paladar e a uma concentração suficiente-mente alta isso serve para mascarar o paladar amargo do pro-duto farmacêutico. No entanto esta abordagem provou ser ine-ficaz para mascarar o paladar de compostos muito amargos. 0microencapsulamento em um derivado de celulose também foiusado para mascarar o paladar amargo dos produtos farmacêu-ticos. No entanto, esta abordagem impede a absorção oral rá-pida do produto farmacêutico.
Uma série de outros métodos foi sugerida para ini-bir, alterar ou mascarar paladares indesejáveis, incluindo ouso do ácido 5'-adenosino-carboxilico (AMP) e do ácido 5'-inosino-carboxilico (IMP) como inibidores potenciais do pa-ladar amargo. Veja a patente U.S. No. 6.540.978. No entanto,os compostos atualmente disponíveis não apresentam as carac-terísticas desejáveis.
Um outro aspecto do paladar é o seu papel na in-gestão de alimentos. Estudos mostraram um aumento da inges-tão de alimento à medida que aumentava o paladar agradável.Sorensen et al., Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 27(10):1152-66 (2003). Foi relatado que determinados fármacos, porexemplo, tais como anti-hipertensivos e anti-hiperlipidêicos, produzem alterações desagradáveis em pala-dar e podem resultar na redução da ingestão de alimento.Doty et al., J. Hypertens. 21(10): 1805-13 (2003). 0 paladarprejudicado também tem sido associado com tratamentos porradiação para o câncer da cabeça e pescoço e este paladarprejudicado foi considerado como sendo um dos fatores asso-ciados com um apetite reduzido e padrões alterados de inges-tão de alimento. Vissink et al., Crit. rev. Oral Biol. Med.141(3): 213-25 (2003). Uma redução no consumo de alimentosvem sendo correlacionada com a perda de sensações de paladarnos idosos. Shiffman, S.S., J. Am. Med. Ass'n 278 (16):1357-1362 (1997).
Atualmente, embora haja uma série de agentes queestão ou estiveram no mercado para a redução do apetite e daingestão de alimentos, tais como derivados de anfetaminas efenfluramina, muitos têm efeitos colaterais sérios. Aborda-gens mais seletivas, tais como a neuro-regulação por meio demiméticos/antagonistas de peptideos ainda se encontram emfases de desenvolvimento.
Portanto, existe a necessidade de compostos quepossam inibir efetivamente um paladar indesejável sem apre-sentar um ou mais dos efeitos colaterais dos agentes masca-radores de paladar da técnica anterior.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Um primeiro aspecto da presente invenção é voltadoa um método de inibição de uma proteína moduladora de pala-dar, compreendendo tal método colocar-se em contato a prote-ína com um composto da Fórmula I ou um sal fisiologicamenteaceitável seu.
Um aspecto adicional da presente invenção é volta-do a um método de se inibir a despolarização de uma célulareceptora de paladar, compreendendo tal método colocar-setal célula em contato com um composto da Fórmula I ou com umsal seu fisiologicamente aceitável.
Um aspecto adicional da presente invenção é volta-do a um método de inibição do paladar de um produto farma-cêutico, compreendendo a administração de um ou mais compos-tos da Fórmula I ou de um sal fisiologicamente aceitávelseu, em conjunto com a administração do citado produto far-macêutico a um paciente.
Um aspecto adicional da presente invenção é volta-do a um método de se inibir o paladar de um produto alimen-tício, que compreende a administração de um ou mais compos-tos da Fórmula I ou de um sal seus fisiologicamente aceitá-vel, em conjunto com a administração do citado produto far-macêutico a um paciente.
Um aspecto adicional da presente invenção é volta-do a uma composição farmacêutica que compreende um agenteativo, opcionalmente um ou mais veículos farmaceuticamenteaceitáveis e um ou mais compostos da Fórmula I ou um sal seufisiologicamente aceitável.
Um aspecto adicional da presente invenção é volta-do as um produto alimentício que compreende um ou mais com-postos de acordo com a Fórmula I ou um sal seu fisiologica-mente aceitável.
Um aspecto adicional da presente invenção é volta-do a um método de se reduzir o paladar agradável do alimentee a sua ingestão e que compreende a administração de um oumais compostos da Fórmula I a um paciente que tenha necessi-dade de tal tratamento.
Estes e outros aspectos da presente invenção sãodescritos em detalhes abaixo.
DESCRIÇÃO SUCINTA DOS DESENHOS/FIGURAS
Os desenhos apensos que são incorporados ao pre-sente documento e fazem parte do relatório servem para ex-plicar os princípios da invenção e para permitir que os ver-sados na técnica pertinente ponham em prática e utilizem ainvenção.
A Figura 1 ilustra a geração da reposta de FLIPR aTRPM5.
A Figura 2 ilustra os resultados eletrofisiológi-cos da inibição de TRPM5 com o composto do Exemplo 3, con-forme descrito no Exemplo 24.
A Figura 3 ilustra um sumário de 14 experimentosdemonstrando a inibição de corrente de TRPM5 ativada porCa2+ pelo composto do Exemplo 3.
As Figuras 4A e 4B ilustram o sinal fluorescentedependente de TRPM5 em células HEK293, conforme explicado oExemplo 67.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção propõe compostos e composiçõesque são úteis, por exemplo, para a inibição da atividade deuma proteína moduladora do paladar. Outros aspectos da in-venção são descritos em detalhes no presente documento.
Métodos de Uso
Um primeiro aspecto da presente invenção é voltadoa um método de se inibir uma proteína moduladora de paladar,compreendendo o método colocar-se a citada proteína em con-tato com um composto da Fórmula I:
<formula>formula see original document page 8</formula>
Ou com um sal seu fisiologicamente aceitável, em que
R1 é arila C6-i4, heteroarila de 5-14 membros, ci-cloalquila C3-I4, cicloalquenila C3-I4, ciclo-heteroalquila de3-14 membros, ciclo-heteroalquenila de 3-14 membros, e al-quila Ci-6, sendo cada um deles opcionalmente substituído;
R2 é H, alquila Ci-6, arila Ce-io, ou aril (Cõ-io) -alquila Ci_6;
R3 é H, alquila Ci_6, arila C6-io, ou ciano;
R4 é alquila Ci_6, arila C6-14, heteroarila de 5-14membros, cicloalquila C3-I4, cicloalquenila C3-I4, ciclo-heteroalquila de 3-14 membros, ou ciclo-heteroalquenila de3-14 membros, sendo cada um deles opcionalmente substituído,ou é ciano;
L1 está ausente, ou é um ligante contendo 1-10 á-tomos de carbono e/ou heteroátomos e que é opcionalmentesubstituído;
L2 está ausente, ou é um ligante contendo 1-10 á-tomos de carbono e/ou heteroátomos e que é opcionalmentesubstituído; ou então
R3, R4, e L2, juntamente com o átomo de carbono aoqual L2 e R3 estão ligados, formam um grupo selecionado dearila Ce-14, heteroarila de 5-14 membros, cicloalquila C3-14,cicloalquenila C3-14, ciclo-heteroalquila de 3-14 membros,ciclo-heteroalquenila de 3-14 membros, sendo cada um delesopcionalmente substituído.
Em uma modalidade, R1 é arila C6-10 opcionalmentesubstituído, tal como fenila ou naftila. Em uma outra moda-lidade, R1 é heteroarila de 5-10 membros ou de preferência5-7 membros, opcionalmente substituído, tal como, sem limi-tação, piridila, pirimidinila, imidazolila, tetrazolila, fu-ranila, tienila, indolila, azaindolila, quinolinila, pirro-lila, benzimidazolila, e benzotiazolila, sendo cada um delesopcionalmente substituído. Em outros casos, o grupo heteroa-rila é um heteroarila contendo nitrogênio ou um heteroarilacontendo oxigênio.
Um outro subconjunto de R1 inclui um arila substi-tuído, de preferência, grupo arila C6-io ou heteroarila tendode 1 a 3 substituídos independentemente selecionados do gru-po que consiste em amino, hidróxi, nitro, halogênio, ciano,tiol, alquila C1-6, alquenila C2-6, halo-alquila C1-6, alcóxiC1-6, alquenilóxi C3-6, alquilenodióxi C1-6, alcóxi (C1-6) alquilaC1-6, amino-alquila C1-6, amino-alcóxi C1-6, hidróxi-alquilaC1-6, hidróxi-alcóxi C2-6, monoalquil (C1-4) amino, dialquil (C1-4) amino, alquil (C2-6) carbonilamino, alcóxi (C2-6) carbonilamino,alcóxi (C2-6) carbonila, carbóxi, alcóxi (C1-6) -alcóxi (C2-6), car-bóxi alcóxi C2-6, e carbóxi-alquila C2-6· Um outro grupo hete-roarila preferido é carbazolila, que é opcionalmente substi-tuído .
Em uma outra modalidade, R1 é cicloalquila C3-10 op-cionalmente substituído ou cicloalquenila C3-10 opcionalmentesubstituído. Em uma outra modalidade R1 é ciclo-heteroalquila de 3-10 membros opcionalmente substituído ouciclo-heteroalquenila de 3-10 membros opcionalmente substi-tuído. Os grupos R1 adequados incluem, sem limitação, ciclo-propila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclopentenila, ciclo-hexenila e semelhantes. Os grupos cicloalquila também inclu-em grupos bicicloalquila e policicloalquila, tendo de prefe-rência 7-10 átomos de carbono, tais como bici-clo[4.1.0]heptanila e adamantila.
Um outro subconjunto de R1 inclui um cicloalquilaC3-10 ou ciclo-alquenila C3-10 tendo 1-3 substituintes inde-pendentemente selecionados do grupo que consiste em amino,hidróxi, nitro, halogênio, ciano, tiol, alquila C1-6, alque-nila C2-6, halo-alquila C1-6, alcóxi C1-6, alquenilóxi C3-6, al-quilenodióxi C1-6, alcóxi (C1-6) -alquila C1-6, amino-alquila C1-6, amino-alcóxi C1-6, hidróxi-alquila C1-6, hidróxi-alcóxi C2-6, mono-alquil (C1-4)-amino, dialquil (C1-4) -amino, alquil(C2-6) carbonilamino, alcóxi (C2-6) carbonilamino, alcóxi (C2-6)carbonila, carbóxi, alcóxi (C1-6) -alcóxi (C2-6) , carbóxi-alcóxi C2-6 e carbóxi-alquila C2-6, sendo cada um deles opcio-nalmente substituído.
Em uma outra modalidade ainda, R1 é um grupo al-quila C1-6 opcionalmente substituído, tal como metila, etilae propila. R1 pode ser um grupo alquila de cadeia reta ouramificada. Os grupos alquila substituídos adequados incluemhalo-alquila, hidroxialquila, aminoalquila e semelhantes.
Grupos adequados para R1 incluem 2-benzo[d]tiazol-2-ila, 1-naftalenila, 4-metoxifenila, 2-carboxifenila, 3-metilfenila, 3-bromobenzila, biciclo[4.1.0]heptanila, 4-nitrofenila, 4-(trifluormetiltio)fenila,trici-clo [3.3.1.137]decanila, N-etil-N-2-hidróxi-etilaminofenila,5-cloro-3-(trifluormetil)piridin-2-ila, 3, 4-dimetilfenila,2-nitro-5-(pirrolidin-l-il)fenila, 3-ciclohexenila, e 1H-benzo[d]imidazol-2-ila.
Outros grupos adequados para R1 incluem 4-(dimetilamino)fenila, 4-(dietilamino)fenila, 1-hidróxi-ciclopentila, 4-nitrofenila, 2-bromo-4-metoxifenila, 1H-indol-3-ila, 4-t-butil-2-metilfenila, 4-clorofenila, 3-clorofenila, 2-clorofenila, 4-fluorfenila, 3-fluorfenila, 2-fluorfenila, 8-dimetil-quinolin-2-ila, e 9H-carbazol-9-ila.
Em uma outra modalidade R2 é H. Alternativamente,R2 is alquila C1-6, tal como metila, etila, ou propila. R2pode ser um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada. Emoutras modalidades, R2 é um aril (C6-10) -alquila C1-6, tal comogrupos benzila, fenetila, ou fenilpropila. É preferível queR2 seja aril (C6-10)-alquila (C1-4) .
Em uma outra modalidade, R3 é H. AlternativamenteR3 é alquila C1-6, tal como metila, etila, ou propila. R3 po-de ser um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada, em umaoutra modalidade R3 é ciano (-CN).
Em uma outra modalidade R4 é arila C6-10 opcional-mente substituído, tal como fenila ou naftila. Em uma outramodalidade R4 é um heteroarila de 5-10 membros, ou de prefe-rência 5-7 membros opcionalmente substituído, tal como, semlimitação, piridila, pirimidinila, imidazolila, tetrazolila,furanila, tienila, indolila, azaindolila, quinolinila, pir-rolila, benzimidazolila, e benzotiazolila, sendo cada um de-les substituído. Em outros casos, o grupo heteroarila é umheteroarila contendo nitrogênio. Em outros casos o grupo he-teroarila é um heteroarila contendo oxigênio. Um outro grupoheteroarila preferido é carbazolila, que é opcionalmentesubstituído.
Um outro subconjunto de R4 inclui um grupo arilasubstituído ou heteroarila tendo 1-3 substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo que consiste em amino, hi-dróxi, nitro, halogênio, ciano, tiol, alquila C1-6, alquenilaC2-61 haloalquila C1-6, C1-6 alcóxi, alquenilóxi C3-6, alquile-no-dióxi C1-6, alcóxi (C1-6)-alquila C1-6, aminoalcóxi C1-6, hi-droxialquila C1-6, hidróxi-alcóxi C2-6, monoalquil (C1-4) -amino,dialquil (C1-4)-amino, alquil (C2-6) -carbonilamino, alcóxi (C2-6) ~carbonilamino, alcóxi (C2-6) -carbonila, carbóxi, (C1-6) alcóxi (C1-6) -alcóxi (C2-6) , carboxialcóxi C2-6, e carboxial-quila C2-6·
Em uma outra modalidade R4 é cicloalquila C3-10 op-cionalmente substituído, ou ciclo-alquenila C3-10 opcional-mente substituído. Em uma outra modalidade R4 é ciclo-heteroalquila de 3-10 membros opcionalmente substituído ouciclo-heteroalquenila de 3-10 membros opcionalmente substi-tuído. Grupos R4 adequados incluem, sem limitação, ciclopro-pila, ciclopentila, ciclohexila, ciclopentenila, ciclohexe-nila e semelhantes. Os grupos cicloalquila incluem tambémgrupos bicicloalquila tais como biciclo[4.1.0]heptanila.
Em uma outra modalidade ainda, R4 é alquila C1-6 opcionalmente substituído, tal como metila, etila e propila.R4 pode ser um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada.Alquilas substituídos incluem haloalquila, hidroxialquila,aminoalquila, e semelhantes.
Em uma outra modalidade, R4 é um fenila substituí- do com 1-4 grupos selecionados independentemente do grupoque consiste em halo, alcóxi C1-4 tal como metóxi, e al-quil (C1-4) -tio.
Outros grupos R4 adequados incluem 6-bromobenzo[d] [1,3]dioxol-5-ila, 4-hidróxi-3-iodo-5-metóxi-benzilideno, 4-hidróxi-3-metoxifenila, 3,4,5-trimetoxifenila, 4-(dietilamino)-2-hidroxifenila, 5-bromo-2-oxoindolin-3-ilideno, 2-oxoindolin-3-ilideno, 3,4-dimetóxi-fenila, e 3-triflúor-metilfenila.
Grupos adicionais adequados para R4 incluem 4- metoxifenila, 4-(alilóxi)-3-metoxifenila, 4-isopropilfenila,1,3,3-indolinilideno, 4-(dietilamino)-2-hidroxifenila, 1,5-dimetil-2-oxoindolin-3-ilideno, 1-butil-1H-indol-3-ila, 4-piridinila, 1H-pirrol-2-ila, 2,4-diidroxifenila, 4-(4-morfolino)-3-nitrofenila, quinuclidinilideno, e 2-hidróxi-4- dietilaminofenila.
Em uma modalidade, L1 está ausente. Assim, de a-cordo com esta modalidade, R1 está ligado diretamente ao á-tomo de nitrogênio por uma única ligação. Em uma outra moda-lidade, L1 é um ligante contendo 1-10, de preferência 1-7,átomos de carbono e/ou heteroátomos e que é opcionalmentesubstituído. O ligante é uma fração divalente que conecta R1ao nitrogênio. O ligante pode ser qualquer fração divalenteadequada que contenha 1-10 átomos de carbono e/ou heteroáto-mos. Ligante adequados conterão, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5ou 6 átomos de carbono e/ou heteroátomos. 0 ligante pode serum ligante de carbono divalente, por exemplo, com 1-10, depreferência 1-7, átomos de carbono, tais como, sem limita-ção, metileno (-CH2-) , etileno (-CH2-CH2-) , propileno (-CH2-CH2-CH2-, por exemplo), butileno, e semelhantes. Alternati-vamente, L1 pode ser um ligante de cicloalquileno C3-10 taiscomo metileno-ciclopropileno. Um ligante de carbono divalen-te pode ser substituído com substituintes adequados conformedescrito no presente documento. Em um outro subconjunto, umgrupo preferido de substituintes inclui amino, hidróxi, ha-logênio, ciano, tiol, oxo, alquila C1-6, alquenila C2-6, halo-alquila C1-6, alcóxi C1-6, alquenilóxi C3-6, alcóxi (C1-6) -alquila C1-6, aminoalquila C1-6, aminoalcóxi C1-6, hidroxial-quila C1-6, hidroxialcóxi C2-6, monoalquil (C1-4) -amino, dial-quil (C1-4) amino, alquil (C2-6) -carbonilamino, alcóxi (C2-6) carbonilamino, alcóxi (C2-6) carbonila, carbóxi, aminocarbo-nila, e carbóxi-alquila C2-6.
L1 pode também ser um ligante divalente que contém2-10, de preferência 2-6, átomos de carbono e heteroátomos.Tais ligantes incluem, a título de exemplos não limitantes,alquilenóxi, alquilenoamino, alquilenotio, alquilenodióxi.Outros exemplos adequados incluem -CH2CH2C(O)-, -OCH2-,NHCH2 -OCH2CH2-, -NHCH2CH2-, e -OCH2CH2CH2-. Deve ficarsubentendido que um ligante que contém tanto átomos de car-bono como heteroátomos será aquele em que um heteroátomo nãoestá diretamente ligado ao átomo de nitrogênio da Fórmula I.
O ligante L1 pode também conter 1-10 heteroátomos,de preferência 1, 2, ou 3 heteroátomos. Ligantes adequadosde heteroátomos incluem -0-, -S-, -NH-, -N=N-, e semelhan-tes. Um grupo L1, por exemplo, é -SCH2C(O)-.
Em outras modalidades, o ligante L1 é uma fraçãoalquileno, alquinileno ou alquinileno de 1-6 membros. Em ou-tras modalidades, o ligante L1 é uma fração hetero-alquileno, hetero-alquenileno, ou hetero-alquinileno de 1-6membros.
O ligante L1 pode ser substituído conforme descri-to no presente documento. Em uma modalidade, o ligante L1 éuma fração divalente contendo 1-6 átomos de carbono e subs-tituída com 1, 2, ou 3 substituintes selecionados do grupoque consiste em amino, hidróxi, nitro, halogênio, ciano, ti-ol, oxo, alquila C1-6, alquenila C2-6, haloalquila C1-6, alcóxiC1-6, alquenilóxi C3-6, alquileno (C1-6) -dióxi, alcóxi (C1-6) -alquila C1-6, aminoalquila C1-6, aminoalcóxi C1-6, hidróxi-alquila C1-6, hidróxi-alcóxi C2-6, monoalquil (C1-4) amino, dial-quil (C1-4) -amino, alquil (C2_6) -carbonilamino, alcóxi (C2_6)-carbonilamino, alcóxi (C2-6) carbonila, carbóxi, alcóxi (C1-6)-alcóxi C2-6, carbóxi-alcóxi C2-6, benzamido, e carbóxi-alquilaC2-6 ·
Em uma outra modalidade L1 é um ligante seleciona-do do grupo que consiste em<formula>formula see original document page 16</formula>
Em uma outra modalidade, R1 e L1 formam em conjuntoum grupo selecionado de
<formula>formula see original document page 16</formula>
Em uma outra modalidade, R1 e L1 formam em conjuntoum grupo seleciona dentre os seguintes:<formula>formula see original document page 17</formula>
Em uma modalidade, L2 está ausente. Portanto, deacordo com esta modalidade, R4 está ligado diretamente aoátomo de carbono que está ligado ao átomo de nitrogênio poruma ligação dupla.
L2 pode também ser um ligante divalente que contém2-10, de preferência 2-6, átomos de carbono e heteroátomos.Tais ligantes incluem, a titulo de exemplos não limitantes,alquilenóxi, alquileno-amino, alquilenotio, alquileno-dióxi.Outros exemplos adequados incluem -CH2CH2C(O)-, -OCH2-,NHCH2-(O), -OCH2CH2-, -NHCH2CH2-, e OCH2CH2CH2-. Deve ficarsubentendido que um ligante preferido contendo tanto átomosde carbono como heteroátomos será aquele em que um heteroá-tomo não está diretamente ligado ao átomo de nitrogênio daFórmula I.
0 ligante L2 pode também ser um ligante que tem 1-10 heteroátomos, de preferência 1, 2, e 3 heteroátomos. Osligantes heteroátomos adequados incluem -0-, S-, -NH-, -N=N-, e semelhantes. Um grupo L1 adequado é -SCH2C(O)-.
Em uma outra modalidade, R4 e L2 formam em conjuntoum grupo selecionado de -N=N-arila e -N=N-heteroarila. Exem-plos adequados de -N=N-arila incluem, sem limitação, -N=N-fenila, sendo fenila opcionalmente substituído, e -N=N-naftila, sendo naftila opcionalmente substituído.Em uma outra modalidade R4 e L2 formam em conjuntoum grupo selecionado de
<formula>formula see original document page 18</formula>
Em uma primeira subclasse, a presente invenção évoltada a um método de inibição de uma proteína moduladorade paladar, compreendendo tal método a colocação da citadaproteína em contato com um composto da Fórmula I em queR1 é arila C6-10 opcionalmente substituído;R2 é H ou alquila C1-6, de preferência alquila C1-4;R3 é H ou alquila C1-6, de preferência alquila C1-4; eR4 é arila Cõ-io opcionalmente substituído.Em uma modalidade nesta primeira subclasse, R1 éfenila não substituído. Em outros casos, o grupo arila C6-10,tal como um grupo fenila, é substituído com 1, 2 ou 3 gruposindependentemente selecionados do grupo que consiste em ami-no, hidróxi, nitro, halogênio, ciano, tiol, alquila C1-6, al-quenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, cicloalquilaC3-6 , cicloalquenila C3-6, ciclo-heteroalquila C3-6, ciclo-heteroalquenila C3-6, alcóxi C1-6, alquenilóxi C3-6, alquiltioC1-6, alquileno (C1-6) dióxi, alcóxi (C1-6) -alquila C16, aminoal-quila C1-6, aminoalcóxi C1-6, hidroxialquila C16, hidroxialcó-xi C2-6í monoalquil (C1-4) amino, dialquil (C14) amino, alquil (C2-6)-carbonilamino, alcóxi (C2-6) -carbonilamino, alcóxi (C2-6)carbonila, carbóxi, alcóxi (C1-6) -alcóxi C2-6, monoalquil (C1-4) amino-alcóxi C2-6f dialquil (C1-4) amino-alcóxi C2-6, mo-no (carboxialquil (C2-io) ) -amino, bis (carboxialquil (C2-10))-amino, aminocarbonila, alquinil (C2-6) carbonila, alquil (C1-6) -sulfonila, alquinil (C2-e) -sulfonila, alquil (C1-6) -sulfinila,alquil (C1-6)-sulfonamido, aril (Cê-io)-sulfonamido, alquil (C1-6) -iminoamino, formil-iminoamino, carbóxi-alcóxi C2-6, carbo-xialquila C2-6, e carboxialquil (C1-6) -amino.
Em outros casos ainda, os substituintes do grupoarila são selecionados do grupo que consiste em amino, hi-dróxi, nitro, halogênio, ciano, tiol, alquila C1-6, alquenilaC2-6, haloalquila C1-6, alcóxi C1-6, alquenilóxi C3-6, alquile-no (C1-6) dióxi, alcóxi (C1-6)-alquila C1-6, aminoalquila C1-6, a-minoalcóxi C1-6, hidroxialquila C1-6, hidroxialcóxi C2-61 mono-alquil (C1-4) amino, dialquil (C1-4) amino, alquil(C2-
6)carbonilamino, alcóxi (C2-6) carbonilamino, alcóxi (C2-
6)carbonila, carbóxi, alcóxi (C1-6) -alcóxi C2-6 carbóxi-alcóxiC2-6, e carboxialquila C2-6.
Em uma outra modalidade, os substituintes em R1são independentemente selecionados do grupo que consiste emnitro, bromo, cloro, carbóxi, metóxi-carbonila, metóxi, die-tilamino, hidroximetila, metila, alilóxi, triflúor-metiltio,hidróxi, trifluormetila, morfolinila, e pirrolidinila.
Em uma outra modalidade dentro desta primeira sub-classe, L1 é um ligante contendo 1-6 átomos de carbono e/ouheteroátomos, sendo opcionalmente substituído.
Em uma outra modalidade dentro desta primeira sub-classe, L2 é um ligante contendo 1-6 átomos de carbono e/ouheteroátomos, sendo opcionalmente substituído.
Em uma outra modalidade dentro desta primeira sub-classe, R4 é fenila, opcionalmente substituído com 1 to 3substituintes selecionados do grupo que consiste em nitro,bromo, cloro, carbóxi, metóxi-carbonila, metóxi, dietilami-no, hidroximetila, metila, alilóxi, triflúor-metiltio, hi-dróxi, trifluormetila, morfolinila, e pirrolidinila.
Em uma segunda subclasse, a presente invenção évoltada a um método de inibição de uma proteína moduladorado paladar, compreendendo o citado método a colocação da ci-tada proteína em contato com um composto da Fórmula I em que
R1 é heteroarila de 5-10 membros opcionalmentesubstituído;
R2 é H ou alquila C1-6;R3 é H ou alquila Ci-β; e
R4 é arila Cô-io opcionalmente substituído.
Em uma modalidade dentro desta segunda subclasseR1 é um heteroarila de 5-10 membros não substituído, tal co-mo indolila, piridila, benzotiazolila, benzimidazolila, ouquinolinila. Alternativamente, R1 é heteroarila de 5-10 mem-bros substituído com um ou mais substituintes independente-mente selecionados do grupo que consiste em amino, hidróxi,nitro, halogênio, ciano, tiol, alquila C1-6, alquenila C2-6,alquinila C2-S, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-6, cicloal-quenila C3-6, ciclo-heteroalquila C3-6, ciclo-heteroalquenilaC3-6, alcóxi C1-6, alquenilóxi C3-6, alquiltio C1-6, alquile-no (C1-6) -dióxi, alcóxi (C1-6)-alquila C1-6, aminoalquila C1-6,aminoalcóxi C1-6, hidroxialquila C1-6, hidroxialcóxi C2-6, mo-noalquil (C1-4)-amino, dialquil (C1-4) -amino, alquil (C2-6) carboni 1 amino, alcóxi (C2-6) -carbonilamino, alcóxi (C2_6) -carbonila, carbóxi, alcóxi (C1-6) -alcóxi C2-6, monoalquilami-no (C1-4)-alcóxi C2-6, dialquil (C1-4)-aminoalcóxi C2-6, mo-no (carboxialquil (C2-10) ) amino, bis (carboxialquil (C2-10) ) amino,aminocarbonila, alquinil (C2-e) -carbonila, alquil (C1-6) -sulfonila, alquinil (C2-6) -sulfonila, alquil (C1-6)-sulfinila,alquil (C1-6) -sulfonamido, aril (C6-10)-sulfonamido, alquil (Ca.-6)-iminoamino, formil-iminoamino, carbóxi-alcóxi C2-6, carbo-xialquila C2-6, e carboxialquil (C1-6) amino .
Em outros casos ainda, os substituintes de hetero-arila são selecionados do grupo que consiste em amino, hi-dróxi, nitro, halogênio, ciano, tiol, alquila C1-6, alquenilaC2-6, haloalquila C1-6, alcóxi C1-6, alquenilóxi C3-6, alquile-no (C1-6) dióxi, alcóxi (C1-6)-alquila C1-6, aminoalquila Ci-6, a-minoalcóxi C1-6, hidroxialquila C1-6, hidroxialcóxi C2_6, mono-alquil (C1-4) amino, dialquil (C1-4) amino, alquil (C2-e) carbonilamino, alcóxi (C2-6) carbonilamino, alcóxi (C2-6)carbonila, carbóxi, alcóxi (C1-6) -alcóxi C2-6, carbóxi-alcóxiC2-6, e carboxialquila C2-6.
Em uma outra modalidade, os substituintes em R1são independentemente selecionados do grupo que consiste emnitro, bromo, cloro, carbóxi, metóxi-carbonila, metóxi, die-tilamino, hidroximetila, metila, alilóxi, triflúor-metiltio,hidróxi, trifluormetila, morfolinila, e pirrolidinila.
Em uma outra modalidade dentro desta primeira sub-classe L1 é um ligante contendo 1-10, de preferência, 1-4átomos de carbono e/ou heteroátomos, sendo opcionalmentesubstituído.
Em uma outra modalidade dentro desta primeira sub-classe, L2 é um ligante contendo 1-10, de preferência 1-4átomos de carbono e/ou heteroátomos, sendo opcionalmentesubstituído.
Em uma terceira subclasse, a presente invenção évoltada a um método de inibição de uma proteína moduladorado paladar, compreendendo tal método a colocação da citadaproteína em contato com um composto da Fórmula I em que
R1 é opcionalmente substituído arila C6-10;R2 é H ou alquila C1-6;
R3 é H ou alquila C1-6; e
R4 é heteroarila de 5-10 membros opcionalmentesubstituído;Em uma modalidade dentro desta terceira subclasse,R1 é fenila não substituído. Em outros casos o grupo arilaC6-10, tal como um grupo fenila, é substituído com 1, 2, ou 3grupos independentemente selecionados do grupo que consisteem amino, hidróxi, nitro, halogênio, ciano, tiol, alquilaC1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6, cicloal-quila C3-6, cicloalquenila C3-6, ciclo-heteroalquila C3-6, ci-clo-heteroalquenila C3-6, alcóxi C1-6, alquenilóxi C3-6, al-quiltio C1-6, alquilenodióxi C1-6, alcóxi (C1-6) -alquila C1-6,aminoalquila C1-6, aminoalcóxi C1-6, hidroxialquila C1-6, hi-droxialcóxi C2-61 monoalquil (C1-4)-amino, dialquil (C1-4)-amino,alquil (C2-6) carbonilamino, alcóxi (C2-6) -carbonilamino, alcó-xi (C2-6) -carbonila, carbóxi, alcóxi (C1-6) -alcóxi C2-6, monoal-quilamino (C1-4)-alcóxi C2-6r dialquil (C1-4) -aminoalcóxi C2-6,mono (carboxialquil (C2-10) ) -amino, bis (carboxialquil (C2-10) amino, aminocarbonila, alquinil (C2-6) -carbonila, alquil (Οί-ε) -sulfonila, alquinil (C2-6) -sulfonila, alquil (C1-6) -sulfinila, alquil (C1-6) -sulfonamido, aril (C6-10)-sulfonamido,alquil (C1-4) -iminoamino, formil-iminoamino, carbóxi-alcóxiC2-61 carboxialquila C2-6, e carboxialquil (C1-6) amino.
Em outros casos ainda, os substituintes do grupoarila são selecionados do grupo que consiste em amino, hi-dróxi, nitro, halogênio, ciano, tiol, alquila C1-6, alquenilaC2-6, haloalquila C1-6, alcóxi C1-6, alquenilóxi C3-6, alquile-no (C1-6) -dióxi, alcóxi (C1-6) alquila C1-6, aminoalquila C1-6, a-minoal cóxi C1-6, hidroxialquila Ci-sr hidroxialcóxi C2-6 mono-alquil (C1-4) -amino, dialquil (C1-4)-amino, alquil (C2-6) -carbonilamino, alcóxi (C2-6) -carbonilamino, alcóxi (C2-6) -carbonila, carbóxi, alcóxi (C1-6) -alcóxi C2-6, carbóxi-alcóxiC2-6, e carbóxi-alquila C2-6·
Em uma outra modalidade, os substituintes em R1são independentemente selecionados do grupo que consiste emnitro, bromo, cloro, carbóxi, metóxi-carbonila, metóxi, die-tilamino, hidroximetila, metila, alilóxi, triflúor-metiltio,hidróxi, trifluormetila, morfolinila, e pirrolidinila.
Em uma outra modalidade dentro desta primeira sub-classe L1 é um ligante contendo 1-10, de preferência 1-4,átomos de carbono e/ou heteroátomos, sendo opcionalmentesubstituído.
Em uma outra modalidade dentro desta primeira sub-classe, L2 é um ligante contendo 1-10, de preferência 1-4,átomos de carbono e/ou heteroátomos, sendo opcionalmentesubstituído.
Em uma modalidade dentro deste terceira sub-classe, R4 é um heteroarila de 5-10 membros não substituído,tais como indolila, piridila, benzotiazolila, benzimidazoli-la, ou quinolinil. Alternativamente, R1 é heteroarila de 5-10 membros substituído com um ou mais substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo consistindo em nitro, bro-mo, cloro, carbóxi, metóxi-carbonila, metóxi, dietilamino,hidroximetila, metila, alilóxi, triflúor-metiltio, hidróxi,trifluormetila, morfolinila, e pirrolidinila.
Em uma quarta subclasse, a presente invenção évoltada a um método de inibição de uma proteína moduladorado paladar, compreendendo o método a colocação da citadaproteína em contato com um composto da Fórmula I em queR1 é heteroarila de 5-10 membros opcionalmentesubstituído;
R2 é H ou alquila C1-6;
R3 é H ou alquila C1-6; e
R4 é heteroarila de 5-10 membros opcionalmentesubstituído.
Em uma modalidade dentro desta quarta subclasse,R1 é um heteroarila de 5-10 membros não substituído, tal co-mo indolila, piridila, ou quinolinila. Alternativamente, R1é heteroarila de 5-10 membros substituído com um ou maissubstituintes independentemente selecionados do grupo con-sistindo em amino, hidróxi, nitro, halogênio, ciano, tiol,alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6,cicloalquila C3-6, cicloalquenila C3-6, ciclo-heteroalquilaC3-6, ciclo-heteroalquenila C3-6, alcóxi C1-6, alquenilóxi C3-6,alquiltio C1-6, alquileno (C1-6) -dióxi, alcóxi (C1-6) -alquila Ci-6, aminoalquila C1-6, aminoalcóxi C1-6, hidroxialquila C1-6,hidroxialcóxi C2-6, monoalquil (C1-4) -amino, dialquil (C1-4) -amino, alquil (C2-6) -carbonilamino, alcóxi (C2-6) -carbonilamino,alcóxi (C2-6) -carbonila, carbóxi, alcóxi (C1-6)-alcóxi C2-6, mo-noalquil (C1-4) -amino-alcóxi C2-S, dialquil (C1-4)-aminoalcóxiC2-6 mono (carboxialquil (C2-10) ) amino, bis (carboxialquil (C2-10)) amino, aminocarbonila, alquinil (C2-6) -carbonila, al-quil (C1-6)-sulfonila, alquinil (C2-6) -sulfonila, alquil (Cis) ~sulfinila, alquil (C1-6) -sulfonamido, aril (C6-10) -sulfonamido,alquil (C1-6)-iminoamino, formil-iminoamino, carbóxi-alcóxiC2-s, carboxialquila C2-6, e carbóxi-alquil (C1-6) amino.Em outros casos ainda, os substituintes de hetero-arila são selecionados de um grupo que consiste em amino,hidróxi, nitro, halogênio, ciano, tiol, alquila C1-6, alque-nila C2-61 haloalquila C1-6, alcóxi Ci-6, alquenilóxi C3-6, al-quilenodióxi C1-6, alcóxi (C1-6) alquila C1-6, aminoalquila C1-6,aminoalcóxi C1-6, hidroxialquila C1-6, hidroxialcóxi C2-6, mo-noalquil (C1-4)-amino, dialquil (C1-4) -amino, alquil (C2-e) -carbonilamino, alcóxi (C2-6) -carbonilamino, alcóxi (C2-6) -carbonila, carbóxi, alcóxi (C1-6) -alcóxi C2-6, carbóxi-alcóxiC2-6, e carbóxi-alquila C2-6·
Em uma outra modalidade, os substituintes em R1são independentemente selecionados do grupo que consiste emnitro, bromo, cloro, carbóxi, metóxi-carbonila, metóxi, die-tilamino, hidroximetila, metila, alilóxi, triflúor-metiltio,hidróxi, trifluormetila, morfolinila, e pirrolidinila.
Em uma modalidade dentro desta quarta subclasse,R4 é um heteroarila de 5-10 membros não substituído, tal co-mo indolila, piridila, benzotiazolila, benzimidazolila ouquinolinila. Alternativamente, R1 é um heteroarila de 5-10membros substituído com um ou mais substituintes independen-temente selecionados do grupo consistindo em amino, hidróxi,nitro, halogênio, ciano, tiol, alquila C1-6, alquenila C2-C6alquinila C2-6, haloalquila C1-6, cicloalquila C3-6, cicloal-quenila C3-6, ciclo-heteroalquila C3-6, ciclo-heteroalquenilaC3-6, alcóxi C1-6, alquenilóxi C3-6, alquiltio C1-6, alquile-no (C1-6)-dióxi, alcóxi (C1-6)-alquila C1-_6, aminoalquila C1-6,aminoalcóxi C1-6, hidroxialquila C1-6, hidroxialcóxi C2-s, mo-noalquil (C1-4)-amino, dialquil (C1-4) -amino, alquil (C2-6) -carbonilamino, alcóxi (C2-6) -carbonilamino, alcóxi (C2-6) ~carbonila, carbóxi, alcóxi (C1-6) -alcóxi C2_6, monoalquil (C1-4) -aminoalcóxi C2-6, dialquil (C1-4) -aminoalcóxi C1-6, mo-no (carboxialquil (C2-10) ) amino, bis (carboxialquil (C2-10))amino, aminocarbonila, alquinil (C2-6)-carbonila, al-quil (C1-6)-sulfonila, alquinil (C2-6)-sulfonila, alquil (C1-6)-sulfinila, alquil (C1-6) sulfonamido, aril (C6-10) -sulfonamido,alquil (C1-6)-iminoamino, formil-iminoamino, carbóxi-alcóxiC2-6, carbóxi-alquila C2-6, e carbóxi-alquil (Ci-6) -amino.
Em outros casos ainda, os substituintes de hetero-arila são selecionados de um grupo que consiste em amino,hidróxi, nitro, halogênio, ciano, tiol, alquila C1-6, alque-nila C2-6, haloalquila C1-6, alcóxi C1-6, alquenilóxi C3-6, al-quileno (Ci-ô)-dióxi, alcóxi (C1-6) -alquila C1-6, aminoalquilaC1-6, aminoalcóxi Ci-6, hidroxialquila Ci_6, hidroxialcóxi C2_6,monoalquil (C1-4) amino, dialquilamino Ci_4, alquil (C2_6)-carbonilamino, alcóxi (C2_6) -carbonilamino, alcóxi (C2-6) -carbonila, carbóxi, alcóxi (Ci_6) alcóxi C2_6, carbóxi-alcóxiC2-6, e carboxialquila C2-6.
Em uma outra modalidade, os substituintes em R4são independentemente selecionados do grupo que consiste emnitro, bromo, cloro, carbóxi, metóxi-carbonila, metóxi, die-tilamino, hidroximetila, metila, alilóxi, triflúor-metiltio,hidróxi, trifluormetila, morfolinila, e pirrolidinila.
Em uma quinta subclasse, a presente invenção évoltada a um método de inibição de uma proteina moduladorade paladar, compreendendo o citado método a colocação da ci-tada proteina em contato com um composto da Fórmula I em queR1 é arila C6-10 opcionalmente substituído;
R2 é H ou alquila C1-6;
R3 é H ou alquila C1-6; e
R4 é cicloalquila C3-10 opcionalmente substituído.
Em uma modalidade dentro desta quinta subclasse,R1 é fenila não substituído. Em outros casos, o grupo arilaC6-10 tal como grupo fenila é substituído com 1, 2, ou 3grupos independentemente selecionados do grupo que consisteem amino, hidróxi, nitro, halogênio, ciano, tiol, alquilaC1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6 haloalquila C1-6, cicloal-quila C3-6, cicloalquenila C3-6, ciclo-heteroalquila C3-6, ci-clo-heteroalquenila C3-6, alcóxi C1-6, alquenilóxi C3-6, al-quiltio C1-6, alquileno (Ci-6)-dióxi, alcóxi (C1-6)-alquila C1-6,aminoalquila C1-6, aminoalcóxi C1-6, hidroxialquila C1-6, hi-droxialcóxi C2-6-monoalquil (C1-4) -amino, dialquilamino C1-4,alquil (C2-6) -carbonilamino, alcóxi (C2-6) -carbonilamino, alcó-xi (C2-6) -carbonila, carbóxi, alcóxi (C1-6)-alcóxi C2-6 monoal-quilamino (C1-4)-alcóxi C2-e, dialquilamino (C1-4)-alcóxi C2-e,mono (carboxialquil (C2-10) ) amino, bis (carboxialquil (C2-10)) amino, aminocarbonila, alquinil (C2-6) -carbonila, al-quil (C1-6)-sulfonila, alquinil {C2-6) sulfonila, alquil (C1-6)-sulfinila, alquil (C1-6)-sulfonamido, aril (C6-10) sulfonamido,alquil (C1-6)-iminoamino, formil-iminoamino, carbóxi-alcóxiC2-6, carbóxi-alquila C2-6, e carbóxi-alquil (C1-6)-amino.
Em outros exemplos ainda, os substituintes de ari-la são selecionados do grupo que consiste em amino, hidróxi,nitro, halogênio, ciano, tiol, alquila C1-6, alquenila C2-6,haloalquila C1-6, alcóxi C1-6, alquenilóxi C3-6, alquileno (C1-6)-dióxi, alcóxi (C1-6)-alquila C1-6, aminoalquila C1-6, amino-alcóxi C1-6, hidroxialquila C1-6, hidroxialcóxi C2-6, monoal-quil (C1-4) -amino, dialquil (C1-4)-amino, alquil (C2-6)-carbonilamino, alcóxi (C2-6) -carbonilamino, alcóxi (C2-6) - carbonila, carbóxi, alcóxi (C1-6) -alcóxi C2-6, carbóxi-alcóxiC2-6, e carboxialquila C2-6.
Em uma outra modalidade, os substituintes em R1são independentemente selecionados do grupo que consiste emnitro, bromo, cloro, carbóxi, metóxi-carbonila, metóxi, die- tilamino, hidroximetila, metila, alilóxi, triflúor-metiltio,hidróxi, trifluormetila, morfolinila, e pirrolidinila.
Em uma sexta subclasse, a presente invenção é vol-tada a um método de inibição de uma proteína moduladora depaladar, compreendendo o citado método a colocação da citada proteína em contato com um composto da Fórmula I em que
R1 é heteroarila de 5-10 membros opcionalmentesubstituído;
R2 é H ou alquila C1-6;R3 é H ou alquila C1-6; eR4 e L2 formam em conjunto -N=N-arila.
Em uma modalidade dentro desta sexta subclasse, R1é um heteroarila não substituído de 5-10 membros, tal comoindolila, piridila, ou quinolinila. Alternativamente, R1 éum heteroarila de 5-10 membros substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo queconsiste em amino, hidróxi, nitro, halogênio, ciano, tiol,alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, haloalquila C1-6,cicloalquila C3-6, cicloalquenila C3-6, ciclo-heteroalquilaC3-6, ciclo-heteroalquenila C3-6, alcóxi C1-6, alquenilóxi C3-6,alquiltio C1-6, alquileno (C1-6)-dióxi, alcóxi (C1-6) alquila C1-6,aminoalquila C1-6, aminoalcóxi C1-6, hidroxialquila C1-6, hi-droxialcóxi C2-6, monoalquil (C1-4) -amino, dialquil (C1-4) -amino,alquil (C2-6)-carbonilamino, alcóxi (C2-6) -carbonilamino, alcó-xi (C2-6) -carbonila, carbóxi, alcóxi (C1-6) alcóxi C2-6, monoal-quil (C1-4) -aminoalcóxi C2-6, dialquilamino (C1-4)-alcóxi C2-6,mono (carboxialquil (C2-10))amino, bis (carboxialquil (C2-10))amino, aminocarbonila, alquinil (C2-6) -carbonila, al-quil (C1-6) -sulfonila, alquinil (C2-6)-sulfonila, alquil (C1-6) -sulfinila, alquil (C1-6)-sulfonamido, aril (C6-10)-sulfonamido,alquil (C1-6)-iminoamino, formil-iminoamino, carbóxi--alcóxiC2-6, carboxialquila C2-6, e carboxialquil (C1-6) -amino. Em umaoutra modalidade, os substituintes em R1 são independente-mente selecionados do grupo que consiste em nitro, bromo,cloro, carbóxi, metóxi-carbonila, metóxi, dietilamino, hi-droximetila, metila, alilóxi, triflúor-metiltio, hidróxi,triflúor-metila, morfolinila, e pirrolidinila.
Nesta sexta subclasse, R4 e L2 formam em conjunto -N=N-arila, em que arila é um grupo arila C1-10 opcionalmentesubstituído, tal como fenila ou naftila. Substituintes ade-quados no grupo arila incluem, sem limitação, nitro, bromo,cloro, carbóxi, metóxi-carbonila, metóxi, dietilamino, hi-droximetila, metila, alilóxi, triflúor-metiltio, hidróxi,triflúor-metila, morfolinila, e pirrolidinila.
Em uma sétima subclasse, a presente invenção évoltada a um método de inibição de uma proteína moduladorado paladar, compreendendo o método a colocação da citadaproteína em contato com um composto da Fórmula I em que
R1 é heteroarila de 5-10 membros opcionalmentesubstituído, tal como piridila, quinolinila, benzotiazolila,benzimidazolila e indolila;
R4 é arila C6-10 opcionalmente substituído, tal comofenila e naftila; e
L1 e L2 estão ausentes.
Em uma oitava subclasse, a presente invenção évoltada a um método de inibição de uma proteína moduladorado paladar, compreendendo o método na colocação da citadaproteína em contato com um composto da Fórmula I em que
R1 é arila C6-10, heteroarila de 5-10 membros, ci-cloalquila C3-8, cicloalquenila C3-I0, ciclo-heteroalquila de3-10 membros, ciclo-heteroalquenila de 3-10 membros e alqui-Ia C1-6, sendo cada um deles opcionalmente substituído;
R2 é H, alquila C1-6, ou aril (C6-10) -alquila C1-6;L1 está ausente, ou é um ligante contendo 1-10, depreferência 1-6, átomos de carbono e/ou heteroátomos e que éopcionalmente substituído;
R3, R4 e L2 formam, em conjunto com o átomo de car-bono, um grupo selecionado de arila C6-10, heteroarila de 5-membros, cicloalquila C3-10, ciclo-alquenila C3-10, ciclo-heteroalquila de 3-10 membros, ciclo-heteroalquenila de 3-10membros, sendo cada um deles opcionalmente substituído.
Em uma oitava subclasse, a presente invenção évoltada a um método de inibição de uma proteína moduladorado paladar, compreendendo o método a colocação da citadaproteína em contato com um composto da Fórmula I, em que
R1 é indolinila opcionalmente substituído;
R2 é H, alquila C1-6, ou aril (C6-10) -alquila C1-6;
L1 está ausente ou é um ligante contendo 1-10, depreferência 1-6, átomos de carbono e/ou heteroátomos e que éopcionalmente substituído;
R3, R4 e L2 formam em conjunto com o átomo de car-bono um grupo selecionado do grupo arila C6-10, heteroarilade 5-10 membros, cicloalquila C3-10, ciclo-alquenila C3-10,ciclo-heteroalquila de 3-10 membros, ciclo-heteroalquenilade 3-10 membros, sendo cada um deles opcionalmente substitu-ído .
Em uma outra subclasse, a invenção é voltada a ummétodo de inibição de uma proteína moduladora do paladar,compreendendo o método a colocação da citada proteína emcontato com um composto da Fórmula I em que R1 é heteroari-la; R2 é H; R4 é heteroarila; L1 está ausente; e L2 é N=N.
Em uma outra subclasse, a invenção é voltada a ummétodo de inibição de uma proteína moduladora do paladar,compreendendo o método a colocação da citada proteína emcontato com um composto da Fórmula I, em que R1 é bicicloal-quila; R2 é H; R3 é H; R4 é arila ou heteroarila; L1 está au-sente; e L2 está ausente.
Em uma outra subclasse, a invenção é voltada a ummétodo de inibição de uma proteína moduladora do paladar,compreendendo o método a colocação da citada proteína emcontato com um composto da Fórmula I, em que R1 é cicloal-quenila; R2 é Η; R3 é Η; R4 é arila ou heteroarila; L1 é umligante opcionalmente substituído contendo 2-4 átomos decarbono ou heteroátomos; e L2 está ausente.
Em uma outra subclasse, a invenção é voltada a ummétodo de inibição de uma proteína moduladora do paladar,compreendendo o método a colocação da citada proteína emcontato com um composto da Fórmula I, em que R1 é arila op-cionalmente substituído; R2 é H; R3 é H; R4 é arila opcional-mente substituído ou heteroarila opcionalmente substituído;L1 é - (CH2) 1-6-C (0)-; e L2 está ausente.
Em uma outra subclasse, a invenção é voltada a ummétodo de inibição de uma proteína moduladora do paladar,compreendendo o método a colocação da citada proteína emcontato com um composto da Fórmula I, em que R1 é naftilaopcionalmente substituído; R2 é H; R3 é H; R4 é arila opcio-nalmente substituído; L1 é -(CH2)-C(O)- e L2 está ausente.
Outros compostos adequados para uso nos métodos dainvenção incluem um composto de acordo com a Fórmula I emque R1 é fenila substituído com amino, alquilamino ou dial-quilamino e R2 é um grupo benzo[d] [1, 3]dioxol-5-ila opcio-nalmente substituído; em que R1 é um cicloalquila C3-6 opcio-nalmente substituído com hidróxi e R2 é fenila opcionalmentesubstituído com um ou mais hidróxi e/ou alcóxi C1-4; em queR1 é fenila e R4 é fenila opcionalmente substituído com umou mais grupos selecionados de hidróxi, amino, alquilamino,e dialquilamino; ou em que R1 é 3-indolila e R4 é fenila op-cionalmente substituído com 1-4 grupos alcóxi C1-4.
Em uma outra subclasse, a invenção é voltada aouso de um composto de acordo com a Fórmula I em que R1 é fe-nila opcionalmente substituído; R2 é fenila opcionalmentesubstituído; L1 é um ligante C3-5, tal como um contendo umgrupo ciclopropila; e L2 está ausente. Um subgrupo de com-postos dentro desta subclasse consiste em compostos de acor-do com a seguinte Fórmula II
<formula>formula see original document page 34</formula>
Em que Ri é hidrogênio ou halogênio; R2 é hidrogê-nio ou haloalquila C1-4; R3 é hidrogênio, haloalquila C1-4,alcóxi C1-4 ou alquiltio C1-4; e R4 é hidrogênio, haloalquilaC1-4, alcóxi C1-4 ou alquiltio C1-4. em uma outra modalidade,Ri é hidrogênio ou halogênio; R2 é CF3; R3 é hidrogênio, ha-loalquila C1-4, alcóxi C1-4, ou alquiltio C1-4; e R4 é hidrogê-nio, haloalquila C1-4, alcóxi C1-4, ou alquiltio C1-4. Os gru-pos alcóxi adequados incluem metóxi. Os grupos haloalquilaadequados incluem triflúor-metóxi. Os grupos alquiltio ade-quados incluem -SCH3. É preferível que os compostos sejamcompostos de trans-ciclopropila. Exemplos de compostos dapresente invenção são descritos no presente documento, nosExemplos, por exemplo.
Exemplos de compostos adequados para uso no métododa presente invenção incluem:
4- ((E)-((Z)-I-(2-(benzo[d]tiazol-2-il)hidrazono)-2-metil-propil)diazenil)benzoato de metila;ácido(E)-2-(4-bromo-2-((2-(quinolin-8-il)hidrazono)metil)fenóxi)acético;(E)-N'- (3,4-dimetóxi-benzilideno)-2-(naftaleno-1-il)aceto-hidrazida;
(E)-N'-(3,4-dimetóxi-benzilideno)-2-fenilciclopropano-carbo-hidrazida;
(E)-3-ciclohexenil-4-hidróxi-N'-(4-metoxibenzilideno)-butano-hidrazida;
(E)-N'-(3,4-dimetóxi-benzilideno)-4-hidróxi-hexano-hidrazida;
ácido 2-( (Z)-2-(fenil-((E)-fenildiazenil) metile-no)hidrazinil)benzóico;
(E)-N'-(3,4-dimetóxi-benzilideno)-2- (m-tolilóxi)aceto-hidrazida;
(E)-N'-(4-(alilóxi)-3-metóxi-benzilideno)-2- (3-bromobenziltio)-aceto-hidrazida;
(E)-N'-(4-isopropil-benzilideno)biciclo[4.1. 0]heptano-7-carbo-hidrazida ;
(Z)-1,3,3-trimetil-2-((E)-2-(2-(4-nitrofenil) hi-drazono)-etilideno)indolina;
(E)-N'-(4-(dietilamino)-2-hidróxi-benzilideno)-2-fenilciclo-propano-carbo-hidrazida;
(4-(triflúor-metiltio)fenil)carbono-hidrazonoil-dicianeto;
N- ( (E)-3-((Z)-2-(1,5-dimetil-2-oxoindolin-3-ilideno)hidrazinil)-3-oxo-l-fenilprop-1-en-2-il)benzamida;
ácido (Z)-2-(2-((l-butil-lH-indol-3-il)metileno)hidrazinil)benzóico;
(E)-4-((2-benzil-2-fenil-hidrazono)metil)piridina;(Z)-N'-((lH-pirrol-2-il)metileno) triciclo[3.3.1.13'7] decano-3-carbo-hidrazida;
(Z)-1-(2-(4-(etil(2-hidróxi-etil)amino)fenil)hidrazono)-naftalen-2-(IH)-ona;
(E)-4-((2-(5-cloro-3-(trifluormetil)piridin-2-il)-- 2-2-metil-hidrazono)metil)benzeno-1,3-diol;
(E)-2-(3,4-dimetil-fenilamino)-N-(4-morfolino-3-nitro-benzilideno)aceto-hidrazida;
(Z)-3- (2-nitro-5-(pirrolidin-l-il)fenil)hidrazono)quinuclidina; e
(E)-2-((2-(ΙΗ-benzo[d] imidazol-2-il)hidrazono) me-til) -5-(dietilamino)fenol;
e sais seus fisiologicamente aceitáveis.
Exemplos de compostos adequados para uso no métododa presente invenção incluem:
N- (3- (2-((6-Bromobenzo[d] [1,3]dioxol-5-il)metileno) hidrazinil) -1- (4- (dimetilamino) fenil) -3-oxoprop-1-en-2-il)benzamida;
N- (1- (4-(Dietilamino)fenil)-3-(2-(4-hidróxi-3-iodo-5-metoxibenzilideno)hidrazinil)-3-oxoprop-l-en-2-il)benzamida;
N'- (4-Hidróxi-3-metóxi-benzilideno)-3-(1-hidróxi-ciclopentil)-propano-hidrazida;
4-Nitro-N'-(3,4,5-trimetóxi-benzilideno)benzo-hidrazida;
N'- (4-(Dietilamino)-2-hidróxi-benilidino)fenil-ciclopropano-carboxidrazidaN'-(5-Bromo-2-oxoindolin-3-ilideno)-2-(2-bromo-4-metóxi-fenóxi)aceto-hidrazida;
3-(1H-indol-3-il)-N'-(3,4, 5-triirietóxi-benzilideno)propano-hidrazida;
N'-(2-Oxindolin-3-ilideno)-2-(2-metil-4-(1,1-dimetiletil)-fenóxi)aceto-hidrazida;
2-(4-Clorofenil)-N'-(3, 4-dimetóxi-benilidino) ci-clopropano-carboxidrazida;
2-(2-Clorofenil)-N'-(3, 4-dimetóxi-benilidino) ci-clopropano-carboxidrazida;
2-(3-Clorofenil)-N'-(3,4-dimetóxi-benilidino) ci-clopropano-carboxidrazida;
2-(2-Fluorfenil)-N'-(3,4-dimetóxi-benilidino) ci-clopropano-carboxidrazida;
2-(3-Fluorfenil)-N'-(3, 4-dimetóxi-benilidino) ci-clopropano-carboxidrazida;
2-(4-Fluorfenil)-N'-(3, 4-dimetóxi-benilidino) ci-clopropano-carboxidrazida;
2-(2-Clorofenil) -N'-(3-triflúor-metil-benilidino)ciclopropano-carboxidrazida;
2-(3-Clorofenil)-N'-(3-triflúor-metil-benilidino)ciclopropano-carboxidrazida;
2-(4-Clorofenil)-N'-(3-triflúor-metil-benilidino)ciclopropano-carboxidrazida;
2-(2-Fluorfenil)-N'-(3-triflúor-metil-benilidino)ciclopropano-carboxidrazida;
2-(3-fluorfenil)-N'-(3-triflúor-metil-benilidino)ciclopropano-carboxidrazida;2- (4-fluorfenil)-N' -(3-triflúor-metil-benilidino)ciclopropano-carboxidrazida;
2-(2-Clorofenil)-N' -(3-metóxi-benilidino) ciclopropano-carboxidrazida ;
2-(3-Clorofenil)-N'-(3-metoxibenilidino) ciclopropano-carboxidrazida;
2-(4-Clorofenil)-N' -(3-metóxi-benilidino) ciclopropano-carboxidrazida;
2-(2-Fluorfenil)-N' -(3-metóxi-benilidino) ciclopropano-carboxidrazida;
2-(3-Fluorfenil)-N' -(3-metóxi-benilidino) ciclopropano-carboxidrazida;
2-(4-Fluorfenil)-N' -(3-metóxi-benilidino) ciclopropano-carboxidrazida;
2-(2-Clorofenil)-N'-(3-metiltiobenilidino) ciclopropano-carboxidrazida ;
2- (3-Clorofenil)-N'-(3-metiltiobenilidino) ciclopropano-carboxidrazida;
2- (4-Clorofenil)-N' -(3-metiltiobenilidino) ciclopropano-carboxidrazida;
2-(2-Fluorfenil)-N' -(3-metiltiobenilidino) ciclopropano-carboxidrazida;
2- (3-Fluorfenil)-N' -(3-metiltiobenilidino) ciclopropano-carboxidrazida;
2-(4-Fluorfenil)-N'-(3-metiltiobenilidino) ciclopropano-carboxidrazida;
2- (2-Clorofenil)-N'-(2-triflúor-metil-benilidino)ciclopropano-carboxidrazida;2- (3-Clorofenil)-N' -(2-triflúor-metil-benilidino)ciclopropano-carboxidrazida;
2- (4-Clorofenil)-N'-(2-triflúor-metil-benilidino)ciclopropano-carboxidrazida;
2- (2-Fluorfenil)-N'-(2-triflúor-metil-benilidino)ciclopropano-carboxidrazida;
2- (3-Fluorfenil)-N'-(2-triflúor-metil-benilidino)ciclopropano-carboxidrazida;
2-(4-Fluorfenil)-N'-(2-triflúor-metil-benilidino)ciclopropano-carboxidrazida;
2- (2-Clorofenil)-N'-(4-triflúor-metil-benilidino)ciclopropano-carboxidrazida;
2- (3-Clorofenil)-N'-(4-triflúor-metil-benilidino)ciclopropano-carboxidrazida;
2- (4-Clorofenil)-N'-(4-triflúor-metil-benilidino)ciclopropano-carboxidrazida;
2- (2-Fluorfenil)-N'-(4-triflúor-metil-benilidino)-ciclopropano-carboxidrazida;
2- (3-Fluorfenil)-N'-(4-triflúor-metil-benilidino)ciclopropano-carboxidrazida;
2-(4-Fluorfenil)-N' -(4-triflúor-metil-benilidino)ciclopropano-carboxidrazida;
N'-(3,4-dimetóxi-benzilideno)-2-(4,8-dimetilquinolin-2-iltio)-aceto-hidrazida;
3-(9H-carbazol-9-il)-N'-(3,4-dimetóxi-benzilideno)propano-hidrazida ;
e sais seus fisiologicamente aceitáveis.Os métodos da presente invenção também incluem ouso de um sal fisiologicamente aceitável de um composto deacordo com a Fórmula I. O termo sal fisiologicamente aceitá-vel se refere a um sal de adição de ácido e/ou adição de ba-se de um composto de acordo com a Fórmula I. Os sais de adi-ção de ácido podem ser formados por adição de um ácido apro-priado ao composto de acordo com a Fórmula I. Os sais de a-dição de base podem ser formados por adição de uma base a-propriada ao composto de acordo com a Fórmula I. Os citadosácido ou base não degradam, decompõem ou destroem substanci-almente tal composto de acordo com a Fórmula I. Exemplos desais fisiologicamente aceitáveis adequados incluem os saiscloridrato, bromidrato, acetato, curmato, maleato, oxalato esuccinato. OUtros sais adequados incluem sais sódicos, po-tássicos, carbonato e trometamina.
Deve ficar também subentendido que a presente in-venção é considerada como abrangendo o uso de estereoisôme-ros assim como isômeros óticos, misturas de enantiômeros,por exemplo, assim como enantiômeros e diastereoisômeros in-dividuais, que se originam como conseqüência de assimetriaestrutural em compostos selecionados da presente série. Deveficar ainda subentendido que a presente invenção abrange ouso de tautômeros de um composto da Fórmula I. Os tautômerossão bem conhecidos na técnica e incluem tautômeros ceto-enol.
Deve também ficar subentendido que os compostos daFórmula I incluem tanto os isômeros E e Z, em relações vari-áveis, da hidrazona. Conforme conhecido na técnica, a fraçãohidrazona pode se isomerizar entre os isômeros E e Z, con-forme mostrado no esquema abaixo:
<formula>formula see original document page 41</formula>
Embora os compostos específicos relacionados acimapossam indicar uma estereoquímica específica da fração hi-drazona, isto é e, ou Z, a presente invenção explicitamenteinclui os dois isômeros.
Os compostos da Fórmula I podem também ser solva-tados, inclusive hidratados. A hidratação pode ocorrer du-rante a fabricação dos compostos ou das composições compre-endendo os compostos, ou então a hidratação pode ocorrer comtempo devido à natureza higroscópica dos compostos.
Determinados compostos dentro do âmbito da FórmulaI podem ser derivados a que se refere como "promedicamen-tos". A expressão "promedicamento" indica um derivado de umagente atuante direto conhecido em que o derivado tem valorterapêutico que pode ser análogo a, maior do que, ou inferi-or ao do agente. Geralmente o promedicamento é transformadono agente ativo por um processo enzimático ou químico quandofornecido ao paciente, célula ou meio de teste. Em determi-nados casos, os promedicamentos são derivados dos compostosda invenção que têm grupos metabolicamente cliváveis e quese transformam por solvólise ou em condições fisiológicasnos compostos da invenção que são farmaceuticamente ativosin vivo. Os derivados éster dos compostos da presente inven-ção, por exemplo, são freqüentemente ativos in vivo, mas nãoin vitro. Outros derivados dos compostos da invenção têm a-tividade tanto na sua forma ácida como derivada de ácido,mas a forma de derivado de ácido freqüentemente oferece van-tagens de solubilidade, compatibilidade tecidual ou libera-ção retardada no organismo de mamíferos (veja Bundgard, H.Design of prodrugs, pp. 7-9, 21, 24, Elsevier, Amsterdã1985) . Os promedicamentos incluem derivados ácidos bem co-nhecidos dos práticos da técnica, tais como, por exemplo,ésteres preparados pela reação do ácido genitor com um álco-ol adequado, ou amidas preparadas pela reação do compostoácido genitor com uma amina. Ésteres alifáticos ou aromáti-cos simples derivados de grupos ácidos pendentes nos compos-tos da presente invenção são promedicamentos preferidos. Emalguns casos, é desejável se preparar promedicamentos do ti-po de ésteres duplos tais como (acilóxi)alquil ésteres ou((alcóxi-carbonil)óxi)alquil ésteres.
Quando qualquer variável ocorre mais de uma vez emqualquer constituinte ou na Fórmula I, sua definição em cadaocorrência é independente da sua definição a cada outra o-corrência, a não ser que seja indicado em contrário. Alémdisso, as combinações de substituintes e/ou variáveis sãopermissíveis somente se tais combinações resultarem em com-postos estáveis.
0 termo "alquila", conforme empregado no presente,sozinho ou como parte de um outro grupo, se refere tanto aradicais de cadeia reta como ramificada tendo até 10 átomosde carbono, a não ser que o comprimento de cadeia seja limi-tado a eles, tal como metila, etila, propila, isopropila,butila, 1-metilpropila, 2-metilpropila, pentila, 1-metilbutila, isobutila, pentila, t-amila (CH3CH2(CH3)2C-),hexila, isohexila, heptila, octila ou decila.
0 termo "alquenila", conforme empregado no presen-te sozinho ou como parte de um outro grupo, se refere a umradical de cadeia reta ou ramificada tendo de 2-10 átomos decarbono, a não ser que o comprimento da cadeia seja limitadoa eles, inclusive, sem limitação, etenila, 1-propenil, 2-propenila, 2-metil-l-propenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, pentenila, 1-hexenila e 2-hexenila.
O termo "alquinila", conforme empregado no presen-te, sozinho ou como parte de um outro grupo, se refere a umradical de cadeia reta ou ramificada de 2-10 átomos de car-bono, a não ser que o comprimento da cadeia seja limitado aele, em que há pelo menos uma ligação tripla entre dois dosátomos de carbono na cadeia, incluindo, sem limitação, eti-nila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 1-metil-2-butinila, l-metil-3-butinila, 2-metil-3-pentinila,hexinila e heptinila.
Nos casos da presente invenção em que há uma fra-ção alquenila ou alquinila como um grupo substituinte, a li-gação insaturada é, de preferência, não diretamente ligada aum nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
0 termo "cicloalquila", conforme empregado no pre-sente, sozinho ou como parte de um outro grupo, se refere agrupos cicloalquila contendo de 3 a 14, de preferência de 3a 10, átomos de carbono. Exemplos típicos são ciclopropila,ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila, Cicloalquila tambéminclui bicicloalquila, policicloalquila e outros grupos ci-cloalquila ligados por pontes.
O termo "cicloalquenila", conforme empregado nopresente, sozinho ou como parte de um outro grupo, se referea grupos cicloalquenila contendo de 3 10, átomos de carbonoe de 1 a 3 ligações carbono-carbono duplas. Exemplos típicosincluem ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ci-clohexenila, cicloheptenila e ciclohexadienila. Cicloalque-nila também inclui bicicloalquenila, policicloalquenila eoutros grupos cicloalquenila ligados por pontes.
O termo "ciclo-heteroalquila," conforme empregadono presente, sozinho ou como parte de um outro grupo se re-fere a um grupo que tem de 3 a 14 átomos no anel contendoátomos de carbono e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos de oxigênio,nitrogênio ou enxofre. Exemplos típicos incluem, sem limita-ção, 2-tetraidrofuranila, 2-tetraidrotienila, 2-pirrolidinila, 3-isoxazolidinila, 3-isotiazolidinila, 1,3,4-oxazolidin-2-ila, 2,3-diidrotien-2-ila, 4,5-isoxazolin-3-ila, 3-piperidinila, 1,3-dioxan-5-ila, 4-piperidinila, 2-0tetraidropiranila, 4-tetraidropiranila, pirrolidinila, imi-dazolidinila, pirazolidinila, tetraidrofuranila, tetraidro-piranila, piperidila, piperazinila, quinuclidinila, e morfo-linila.
O termo "ciclo-heteroalquenila", conforme emprega-do no presente, sozinho ou como parte de um outro grupo serefere a um grupo que tem de 3 a 14 átomos no anel contendoátomos de carbono e 1, 2, 3, ou 4 átomos de oxigênio, nitro-gênio ou enxofre e 1, 2, ou 3 ligações duplas. Exemplos ti-picos incluem, de preferência, grupos ciclo-heteroalquilacitados acima, especificamente pirrolidinila, imidazolidini-la, pirazolidinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila,piperidila, piperazinila, quinuclidinila, e morfolinila, emodificados de modo a conter 1 ou 2 ligações duplas.
O termo "alquileno", conforme empregado no presen-te, sozinho ou como parte de um outro grupo, se refere a umdi-radical de uma cadeia de hidrocarboneto saturado não ra-mificada tendo, a não ser que seja indicado em contrário, de1 a 15 átomos de carbono, de preferência de 1 a 10 átomos decarbono, sendo mais preferível de 1 a 6 átomos dé carbono.Este termo é exemplificado por grupos tais como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-), butileno esemelhantes.
O termo "alquenileno", conforme empregado no pre-sente, sozinho ou parte de um outro grupo, se refere a umdi-radical de uma cadeia de hidrocarboneto não ramificado,insaturada, tendo, a não ser que fosse indicado em contrá-rio, de 2 a 15 átomos de carbono, de preferência de 1 a 10átomos de carbono, sendo mais preferível de 1 a 6 átomos decarbono e tendo pelo menos 1 e de preferência de 1 a 6 sí-tios de insaturação vinílica. Este termo é exemplificado porgrupos tais como etenileno (-CH=CH-), propenileno (-CH2CH=CH-, -CH=CHCH2-) e semelhantes.
O termo "alquinileno", conforme empregado no pre-sente, sozinho ou parte de um outro grupo, se refere a umdi-radical de uma cadeia de hidrocarboneto não ramificado,insaturada, tendo, a não ser que fosse indicado em contrá-rio, de 2 a 15 átomos de carbono, de preferência de 1 a 10átomos de carbono, sendo mais preferível de 1 a 6 átomos decarbono e tendo pelo menos 1 e de preferência de 1 a 6 sí-tios de insaturação acetilênica (ligação tripla). Exemplosincluem grupos alquinilênicos tais como etinileno (-CΞC-),propargileno (-CH2-CΞC-), e semelhantes,
O termo "heteroalquileno", conforme empregado nopresente, sozinho ou parte de um outro grupo significa al-quileno, conforme definido acima, em que 1 a 5 átomos decarbono indicados são substituídos por um heteroátomo esco-lhido de Ν, O ou S (amino, óxi, tio, aminometileno (-NHCH2-), oximetileno (-OCH2-), por exemplo, etc.)· Exemplos inclu-em alquilenóxi, alquilenoamino e alquilenotio. É preferívelque os átomos de oxigênio, nitrogênio e enxofre contidos ne-Les não formem ligações com outros heteroátomos. Grupos ade-quados incluem etilenóxi, propilenóxi, butilenóxi, pentile-nóxi, heptilenóxi, etileno-amino, propileno-amino, butileno-amino, pentileno-amino, hexileno-amino, heptileno-amino eoctileno-amino. Outros exemplos incluem -CH2CH2-S-CH2CH2- eCH2-S-CH2 CH2-NH-CH2-. Em uma modalidade de grupos heteroal-quilênicos, os heteroátomos podem também ocupar ou um ou ooutro dos terminais da cadeia, mas não os dois.
O termo "hetero-alquenileno", conforme empregadono presente, sozinho ou como parte de um outro grupo, signi-fica alquenileno, conforme definido acima, em que 1 a 5 dosátomos de carbono indicados são substituídos por um heteroá-tomo escolhido de N, 0 ou S. Exemplos incluem alquenilenóxi,alquenileno-amino e alquenileno-tio. É preferível que os á-tomos de oxigênio, nitrogênio e enxofre contidos neles nãoformem ligações com outros heteroátomos. Grupos adequadosincluem etenilenóxi, propenilenóxi, butenilenóxi, pentenile-nóxi, hexenilenóxi, etenileno-amino, propenileno-amino, bu-tenileno-amino, pentenileno-amino e hexenileno-amino. Em umamodalidade de grupos hetero-alquenilênicos, os heteroátomospodem também ocupar ou um ou o outro dos terminais da cadei-a, mas não os dois. Além disso, em uma outra modalidade, oheteroátomo não faz parte da ligação vinilica.
0 termo "heteroalquinileno", conforme empregado nopresente, sozinho ou como parte de um outro grupo, significaalquinileno, conforme definido acima, em que 1 a 5 dos áto-mos de carbono indicados são substituídos por um heteroáto-mos escolhido de N 0 ou S. Exemplos incluem alquinilenóxi,alquinileno-amino e alquinilenotio. É preferível que os áto-mos de oxigênio, nitrogênio e enxofre contidos neles nãoformem ligações com outros heteroátomos. Em uma modalidadede grupos hetero-alquinilênicos, os heteroátomos podem ocu-par ou um ou o outro terminal da cadeia mas não os dois. A-lém disso, o heteroátomo não faz parte da ligação vinilica.
0 termo "cicloalquileno", conforme usado no pre-sente documento, sozinho ou como parte de um outro grupo, serefere a um radical hidrocarboneto divalente alicíclico nãoaromático tendo de 3 a 15 átomos de carbono, de preferência,de 3 a 10 átomos de carbono. Exemplos de "cicloalquileno"conforme empregado no presente documento incluem, sem limi-tação, ciclopropil-1,1- diila, ciclopropil-1,2-diila, ciclo-butil-1,2-diila, ciclopentil-1,3-diila, ciclohexil-1,4-diila, e semelhantes. Outros exemplos incluem grupos diva-lente que também contêm um grupo alquileno tais como metile-no-ciclopropileno (isto é, -CH2-ciclopropileno-), etileno-ciclopropileno (isto é, -CH2CH2-Ciclopropileno-), e metile-no-ciclohexileno (isto é, -CH2-ciclohexileno-).
0 termo "cicloalquenileno", conforme empregado nopresente, sozinho ou como parte de um outro grupo, se referea um radical hidrocarboneto divalente aliciclico substituídotendo de 3 a 15 átomos de carbono, de preferência de 3 a 10,e pelo menos uma ligação carbono-carbono dupla. Exemplos de"ciclo-alquenileno", conforme empregado no presente, inclu-em, sem limitação, 4,5-ciclopenteno-l,3-diila, 3,4-ciclohexeno-1,1-diila, e semelhantes. Cicloalquenileno serefere ainda a um radical hidrocarboneto divalente conformedefinido para cicloalquileno e tendo pelo uma ligação sim-ples substituída com uma ligação dupla. A ligação dupla podeestar contida na estrutura de anel. Alternativamente, quandopossível, a ligação dupla pode estar localizada em uma por-ção acíclica da fração cicloalquenileno.
O termo "ciclo-heteroalquileno", conforme emprega-do no presente, sozinho ou como parte de um outro grupo, serefere a um grupo cicloalquileno, conforme definido acima emque 1 a 5 dos átomos de carbono indicados são substituídospor um heteroátomo escolhido de Ν, O ou S. Em uma modalida-de, os átomos de oxigênio, nitrogênio e enxofre contidos ne-les não formam ligações com outros heteroátomos. Exemplosadequados incluem os di-radicais de piperidina, piperazina,morfolina e pirrolidina. Outros exemplos adequados incluemmetileno-piperidila, etileno-piperidila, metileno-piperazinila, etileno-piperazinila e metileno-morfolinila.
O termo "ciclo-heteroalquenileno", conforme empre-gado no presente, sozinho ou como parte de um outro grupo,se refere a um grupo cicloalquenileno conforme definido aci-ma, em que 1 a 5 átomos de carbono indicados são substituí-dos por um heteroátomo escolhido de Ν, 0 ou S. Em uma moda-lidade, os átomos de oxigênio, nitrogênio e enxofre contidosneles não formam ligações com outros heteroátomos.
O termo "alcóxi", conforme empregado no presente,sozinho ou como parte de um outro grupo se refere a qualquerum dos grupos alquila acima ligado a um átomo de oxigênio.Exemplos típicos são metóxi, etóxi, isopropilóxi, sec-butilóxi e t-butilóxi.
O termo "alquenilóxi", conforme empregado no pre-sente, sozinho ou como parte de um outro grupo, se refere aqualquer um dos grupos alquenila acima ligado a um átomo deoxigênio. Exemplos típicos incluem etenilóxi, propenilóxi,butenilóxi, pentenilóxi, e hexenilóxi.
O termo "arila", conforme empregado no presente,sozinho ou como parte de um outro grupo,se refere a gruposaromáticos monocíclicos ou bicíclicos contendo de 6 a 14 á-tomos de carbono na porção de anel, de preferência 6-10 áto-mos de carbono na porção de anel. Exemplos típicos incluemfenila, naftila, antracenila ou fluorenila.
O termo "aralquila" ou "arilalquila", conforme em-pregado no presente, sozinho ou como parte de um outro gru-po, se refere a grupos alquila Ci-6 conforme definido acimatendo um substituinte arila, tal como benzila, feniletila,ou 2-naftilmetila. O termo "heteroarila," conforme usado nopresente documento, sozinho ou como parte de um outro grupo,se refere a grupos tendo de 5 a 14 átomos no anel; 6, 10, ou14 elétrons π compartilhados em um arranjo cíclico; e con-tendo átomos de carbono e 1, 2, 3, ou 4 átomos de oxigênio,nitrogênio ou enxofre. Exemplos de grupos heteroarila são:os grupos tienila, benzo[b]tienila, nafto[2,3-b]tienila, ti-antrenila, furila, piranila, isobenzofuranila, benzoxazoli-la, cromenila, xantenila, fenoxatiinila, 2H- pirrolila, pir-rolila, imidazolila, pirazolila, piridila, pirazinila, piri-midinila, piridazinila, indolizinila, isoindolila, 3H-indolila, indolila, indazolila, purinila, 4H-quinolizinila,isoquinolila, quinolila, ftalazinila, naftiridinila, quina-zolinila, cinolinila, pteridinila, 4aH-carbazolila, carbazo-lila, β-carbolinila, fenantridinila, acridinila, perimidini-la, fenantrolinila, fenazinila, isotiazolila, fenotiazinila,isoxazolila, furazanila, fenoxazinila, e tetrazolilaa. Ou-tros heteroarila são descritos em A. R. Katritzky e C. W.Rees, eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Struc-ture, Reactions, Synthesis and Use of Heterocyclic Com-pounds, Vol. 1-8, Pergamon Press, NY (1984) .
o termo "alquilenodióxi," conforme empregado nopresente, sozinho ou como parte de um outro grupo se referea um anel e é especialmente alquilenodióxi Ci-4. Os gruposalquilenodióxi podem ser opcionalmente substituídos com ha-logênio (especialmente com flúor). Exemplos típicos incluemmetileno-dióxi (-OCH2O-) ou diflúor-metilenodióxi (-OCF2O-) .O termo "halogênio" ou "halo", conforme empregadono presente, sozinho ou como parte de um outro grupo, se re-fere a cloro, bromo, flúor ou iodo.
O termo "monoalquilamino" conforme empregado nopresente, sozinho ou como parte de um outro grupo, se refereao grupo NH2 em que um hidrogênio tenha sido substituído porum grupo alquila, conforme definido acima.
O termo "dialquilamino", conforme empregado nopresente, sozinho ou como parte de um outro grupo se refereao grupo, NH2, em que os dois átomos de hidrogênio tenhamsido substituídos por grupos alquila, conforme definido acima.
O termo "hidroxialquila", conforme empregado nopresente, sozinho ou como parte de um outro grupo, se referea qualquer um dos grupos alquila acima em que um ou mais á-tomos de hidrogênio seus tenham sido substituídos por uma oumais frações hidroxila.
O termo "acilamino", conforme empregado no presen-te, se refere a uma fração da fórmula -NRaC(O)Rb, em que Ra eRb são independentemente hidrogênio ou grupos alquila con-forme definido acima.
O termo "haloalquila", conforme empregado no pre-sente, sozinho ou como parte de um outro grupo, se refere aqualquer um dos grupos alquila acima, em que um ou mais áto-mos de hidrogênio seus tenham sido substituídos por uma oumais frações halo. Exemplos típicos incluem fluormetila,triflúor-metila, tricloroetila e trifluoretila.
O termo "haloalquenila", conforme empregado nopresente, sozinho ou como parte de um outro grupo, se referea qualquer um dos grupos alquenila acima em que um ou maisátomos de hidrogênio seus tenham sido substituídos por umaou mais frações halo. Exemplos típicos incluem fluoretenila,difluoretenila e tricloroetenila.
O termo "carbóxi-alquila", conforme empregado nopresente, sozinho ou como parte de um outro grupo, se referea qualquer um dos grupos alquila acima, em que um ou maisátomos de hidrogênio seus tenham sido substituídos por um oumais frações ácido carboxílico.
O termo "heteroátomo" é usado no presente documen-to para significar um átomo de oxigênio ("O"), um átomo deenxofre ("S") ou um átomo de nitrogênio ("N") . Deve se ob-servar que, quando o heteroátomo for nitrogênio, ele podeformar uma fração NRaRb, sendo Ra e Rb independentemente umdo outro hidrogênio ou alquila, ou formam em conjunto com onitrogênio ao qual estão ligados um anel de 5, 6 ou 7 mem-bros saturado ou insaturado.
0 termo "óxi" significa um átomo de oxigênio (0) .
0 termo "tio" significa um átomo de enxofre (S) .
Geralmente, e a não ser que seja definida em con-trário, a expressão "opcionalmente substituído" usada nopresente documento se refere a um grupo ou grupos que estãosendo opcionalmente substituídos com um ou mais substituin-tes independentemente selecionados do grupo que consiste emamino, hidróxi, nitro, halogênio, ciano, tiol, alquila C1-6,alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3-6, cicloalque-nila C3-6, ciclo-heteroalquila C3-6, ciclo-heteroalquenila C3-6, arila C6-icw heteroarila de 5-10 membros, alcóxi C1-6, al-quenilóxi C3-6, alquiltio C1-6, alquilenodióxi C1-6, alcóxi (C1-6)-alquila C1-6, aril (C6-10) -alquila C1-6, aril (C6-10) alquenilaC2-6, aril (C6-10) alcóxi C1-6, aminoalquila C1-6, aminoalcóxi C1-6, hidroxialquila C1-6, hidroxialcóxi C2-6, benzamido, monoal-quil (C1-4)-amino, dialquil (C1-4)-amino, alquil (C2-6) -
carbonilamino, alcóxi (C2-6) -carbonilamino, alcóxi (C2-6)-carbonila, carbóxi, alcóxi (C1-6) -alcóxi C2-6, monoalquil (C1-4) -aminoalcóxi C2-6, dialquil (C1-4) -amino-alcóxi C2-6, monocarbó-xi-alquil (C2-10) amino, bis (carbóxi-alquil (C2-10) ) amino, amino-carbonila, aril (C6-14) alcóxi (C1-6) carbonila, alquinil (C2-6) -carbonila, alquil (C1-6)-sulfonila, alquinil (C2-6)-sulfonila,arilsulfonila C6-Ioi aril (C6-10) -alquilsulfonila C1-6, alquil-sulfinila C1-6, alquil (C1-6)-sulfonamido, aril (C6-10)-sulfonamido, aril (C6-10)-alquil (C1-6)-sulfonamido, alquil (C1-6)-iminoamino, f ormil-iminoamino, carboxialcóxi C2-6, carbo-xialquila C2-6, e carbóxi-alquil (C1-6) amino .
Quando a expressão "opcionalmente substituído" éusada com referência a um grupo alquila, alquenila, ou al-quinila, a expressão "opcionalmente substituído" no presentedocumento se refere ao citado grupo ou grupos sendo opcio-nalmente substituídos com um ou mais substituintes indepen-dentemente selecionados do grupo que consiste em amino, hi-dróxi, nitro, halogênio, ciano, tiol, cicloalquila C3-6, ci-cloalquenila C3-6, c1clo-heteroalquila C3-6, c1clo-heteroalquenila C3-6, arila C6-10, heteroarila de 5-10 mem-bros, alcóxi C1-6, alquenilóxi C3-6, alquil (C1-6) -tio, alquile-nodióxi C1-6, alcóxi (C1-6) alquila C1-6, aril (C6-10) alquila C1-6,aril (C6-10) alquenila C2-6, aril (C6-10)-alcóxi C1-6, aminoalquilaC1-6, aminoalcóxi C1-6, hidroxialquila C1-6, hidroxialcóxi C2-6,benzamido, monoalquil (C1-4) -amino, dialquil (C1-4)-amino, al-quil (C2-6) -carbonilamino, alcóxi (C2-6) -carbonilamino, alcó-xi (C2-6) -carbonila, carbóxi, alcóxi (C1-6) alcóxi C2-6, monoal-quil (C1-4)-amino-alcóxi C2-6, dialquil (C1-4)-amino-alcóxi C2-6,mono (carboxialquil (C2-10) ) amino, bis (carboxialquil (C2-10) ) -amino, aril (C6-14) alcóxi (C1-6) -carbonila, alquinil (C2-6) -carbonila, alquil (C1-6) -sulfonila, alquinil (C2-6) -sulfonila,aril (C6-10)-sulfonila, aril (C6-10) alquil (C1-6) -sulfonila, al-quil (C1-6)-sulfinila, alquil (C1-6) -sulfonamido, aril (C6-10) -sulfonamido, aril (C6-10) -alquil (C1-6)-sulfonamido, alquil (C1-6) -iminoamino, formil-iminoamino, carbóxi-alcóxi C2-6, carbó-xi-alquila C2-6, e carbóxi-alquilamino C1-6.
Embora não tenham sido dadas definições detalhadaspara cada termo usado acima, cada termo é compreendido pelosversados na técnica.
Conforme foi definido acima em determinadas moda-lidades, os ligantes L1 e L2 podem consistir em um liganteque contém 1-10 átomos de carbono e/ou heteroátomos e que éopcionalmente substituído. Fica com isso subentendido que osligantes podem conter qualquer combinação de átomos de car-bono e heteroátomos, de modo tal que a soma do número de á-tomos de carbono e heteroátomos, excluindo qualquer substi-tuintes opcionais, é igual a um número inteiro de 1 a 10.portanto, de acordo com a presente invenção, os ligantes a-dequados podem incluir, mas sem limitação: um ligante con-tendo 1 átomo de carbono (CH2, por exemplo); um ligante con-tendo um heteroátomo (0, por exemplo); um ligante contendocinco átomos de carbono (ch2ch2ch2ch2ch2, por exemplo) ; umligante contendo 3 átomos de carbono e 2 heteroátomos(OCH2CH2NHCH2, por exemplo) ; um ligante contendo 10 átomos decarbono; ou um ligante contendo nove átomos de carbono e 1heteroátomo.
Conforme foi mencionado acima, os compostos des-critos acima podem ser usados para inibir uma proteína modu-ladora de paladar. Tal inibição pode ser in vitro ou in vi-vo. A quantidade do composto da Fórmula I ou qualquer um dossubgrupos específicos, subclasses, ou compostos específicosdescritos acima, usados para a inibição da proteína modula-dora do paladar não precisam ser necessariamente os mesmosquando usados in vivo em comparação com in vitro. Os fatorestais como o perfil farmacocinético e farmacodinâmico do com-posto específico podem exigir que uma quantidade maior oumenor do composto da Fórmula I, ou de qualquer um dos sub-grupos específicos, subclasses ou dos compostos específicosdescritos acima seja usada quando se inibe a proteína modu-ladora do paladar in vivo. Conseqüentemente, um aspecto dapresente invenção consiste em um método de inibição de umaproteína moduladora de paladar, método este que compreende acolocação da proteína moduladora do paladar em contato comum composto de acordo com a Fórmula I, ou qualquer um dossubgrupos, subclasses ou compostos específicos descritos a-cima. Em uma modalidade deste aspecto da presente invenção,o método compreende a colocação de uma célula em contato comum composto da Fórmula I, ou com qualquer um dos subgrupos,subclasses ou compostos específicos descritos acima, expres-sando a citada célula a proteína moduladora do paladar. Emuma outra modalidade da presente invenção, o método compre-ende a administração de um composto da Fórmula I, ou dequalquer um dos subgrupos, subclasses ou compostos específi-cos descritos acima a um paciente numa quantidade suficientepara inibir uma proteína moduladora do paladar, tendo o pa-ciente ou expressando o paciente a citada proteína modulado-ra do paladar. Além disso, quando administrado oralmente, ocomposto pode ser disperso ou diluído pela saliva.
A título de exemplo, a presente invenção é voltadaa um método de inibição de uma proteína moduladora do pala-dar, método este que compreende a colocação da citada prote-ína em contato com um composto da Fórmula I, ou com qualquerum das subclasses e compostos específicos relacionados acimae a inibição da proteína de pelo menos aproximadamente 10%,20%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou 95% ou de aproximada-mente 50% a aproximadamente 99%. Em uma outra modalidade, ométodo compreende a colocação da citada proteína em contatocom um composto da Fórmula I, ou com qualquer um das sub-classes específicas ou compostos específicos relacionadosacima, e a inibição da proteína de aproximadamente 10% a a-proximadamente 50%. Em uma outra modalidade, a presente in-venção é voltada a um método de inibição de uma proteína mo-duladora do paladar que compreende a colocação da citadaproteína em contato com um composto da Fórmula I, ou comqualquer um das subclasses específicas e compostos específi-cos relacionados acima e a inibição da proteína de pelo me-nos aproximadamente 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%,90% ou 95% ou de aproximadamente 50% a aproximadamente 99%ou alternativamente de aproximadamente 10% a aproximadamente50% e sendo a proteína moduladora de paladar uma proteínamoduladora de paladar que ocorre naturalmente. Em uma outramodalidade, a presente invenção é voltada a um método de i-nibição de uma proteína moduladora do paladar, método esteque compreende a colocação da citada proteína em contato comum composto da Fórmula I, ou com qualquer um das subclassesespecíficas ou com compostos específicos relacionados acima,e a inibição da proteína de pelo menos aproximadamente 10%,20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou 95% ou de aproxi-madamente 50% a aproximadamente 99%, ou alternativamente deaproximadamente 10% a aproximadamente 50%, sendo a proteínauma proteína moduladora de paladar humana que ocorre natu-ralmente.
Qualquer quantidade do composto da Fórmula I queproporcione o grau desejado de inibição pode ser usada. Umcomposto da Fórmula I pode, por exemplo, ser usado a umaconcentração de aproximadamente 0,1 μΜ a aproximadamente1.000 μΜ para inibir uma proteína moduladora do paladar. Al-ternativamente, podem ser usadas concentrações de aproxima-damente 1, 10 ou 100 μΜ de um composto da Fórmula I para i-nibir uma proteína moduladora do paladar. Em determinadasmodalidades, uma única dose ou de duas a quatro doses diá-rias divididas, fornecidas em uma base de aproximadamente0,001 a 100 mg por quilograma de peso corporal por dia, depreferência de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 25mg/kg de peso corporal por dia é adequado. A substância éadministrada, de preferência oralmente, mas vias parenteraistais como vias subcutânea, intramuscular, intravenosa ou in-traperitoneal ou qualquer outro sistema de fornecimento ade-quado, tal como vias intranasal ou transdermal podem tambémser empregadas.
Conforme empregado no presente, o termo "inibição"e suas variantes gramaticais se referem a interferência naatividade normal. A inibição de uma proteína moduladora dopaladar, por exemplo, significa interferir na atividade nor-mal de uma proteína moduladora do paladar. A inibição in-clui, mas não necessariamente limitada a elas, a modulação,modificação, inativação e semelhantes.
Conforme empregado no presente documento, a ex-pressão "proteína moduladora do paladar" se refere a umaproteína TRPM5, e inclui proteínas TRPM5 produzidas natural-mente ou recombinantemente; fragmentos polipeptídicos biolo-gicamente ativos naturais, sintéticos e recombinantes da ci-tada proteína; variantes polipeptídicas biologicamente ati-vas da proteína ou seus fragmentos, incluindo proteínas edímeros de fusão híbridos; análogos polipeptídicos biologi-camente ativos da citada proteína ou seus fragmentos ou va-riantes, incluindo análogos substituídos com cisteína. Aproteína moduladora do paladar pode ser uma proteína não hu-mana, proteína de mamífero não humano, por exemplo, ou emoutras modalidades uma proteína não humana, tal como, semlimitação, uma proteína moduladora do paladar bovina, eqüi-na, ovina, porcina, de galinha, de peru, de perdiz, felina,canina, murina, de rato, de coelho, de macaco ou de cobaia.A proteína moduladora do paladar pode ser gerada e/ou isola-do por qualquer meio conhecido na técnica. Um exemplo daproteína moduladora do paladar e de métodos de produção daproteína é descrita, por exemplo, em Liu e Liman, Proc.Nat'1 Acad. Sei. USA 100: 15160-15165 (2003); D. Prawitt, etal., Proc. Nat'l Acad. Sei. USA 100:15166-71 (2003); e Ulri-ch, N.D., et al, Cell Calcium 37: 267-278 (2005); das quaisé integralmente incorporada ao presente documento a títulode referência.
Um homólogo é uma proteína que pode incluir uma oumais substituições, deleções ou adições de aminoácidos, querprovenientes de mutações naturais quer de manipulação huma-na. Assim, a título de exemplo, uma proteína moduladora dopaladar pode incluir uma ou mais de substituições, deleçõesou adições de aminoácidos, quer provenientes de mutações na-turais quer por manipulação humana. Conforme indicado, asalterações são, de preferência, de uma natureza menor, taiscomo substituições conservadoras de aminoácidos que não afe-tem significativamente o dobramento ou a atividade da proteína.
As proteínas moduladoras do paladar variantes quepodem ser inibidas de acordo com a presente invenção compre-endem modificações não conservadoras (substituições, por e-xemplo). Modificação "não conservadora" no presente documen-to significa uma modificação em que o' resíduo do tipo selva-gem e o resíduo mutante diferem significativamente em uma oumais propriedades físicas, incluindo hidrofobicidade, carga,tamanho e formato. As modificações provenientes de um resí-duo polar para um resíduo não polar ou vice-versa, por exem-plo, modificações de resíduo com carga positiva para resíduode carga negativa ou vice-versa e modificações de grandesresíduos para pequenos resíduos ou vice versa são modifica-ções não conservadoras. Podem ser feitas substituições, porexemplo, que afetem mais significativamente: a estrutura daespinha dorsal polipeptídica na área da alteração, a estru-tura alfa-helical ou da folha beta, por exemplo, a carga ouhidrofobicidade da molécula no sítio alvo; ou a maior parteda cadeia secundária. As substituições das quais se esperaem geral que produzam as maiores alterações nas propriedadesdo polipeptídeo são aquelas em que (a) um resíduo hidrófilo,serila ou treonila, por exemplo, substitua (ou seja substi-tuído por) um resíduo hidrófobo, tal como leucila, isoleuci-la, fenilalanila, valila ou alanila; (b) uma cisteína ouprolina substitua (ou seja substituída) por qualquer outroresíduo; (c) um resíduo que tem uma cadeia secundária ele-tropositiva, tal como lisila, arginila ou histidila substi-tua (ou seja substituída por) um resíduo eletronegativo, talcomo glutamila ou aspartila; ou (d) um resíduo que tem umacadeia secundária volumosa, tal como fenilalanina, substitua(ou seja substituído por) um que não tem uma cadeia secundá-ria, tal como glicina. Em uma modalidade, as proteínas modu-ladoras do paladar variantes usadas de acordo com a presenteinvenção têm pelo menos uma modificação não conservadora.
Em outras modalidades, o método da presente inven-ção compreende a inibição de uma proteína moduladora do pa-ladar que é uma proteína não humana, tal como, sem limita-ção, uma proteína moduladora do paladar bovina, eqüina, ovi-na, porcina, de galinha, de peru, de perdiz, felina, canina,murina, de rato, de coelho, de macaco ou cobaia.
Um aspecto adicional da presente invenção consisteem um método de inibição da despolarização de uma célula re-ceptora de paladar, método este que compreende a colocaçãoda célula receptora de paladar em contato com um composto deacordo com a Fórmula I, ou de qualquer um dos subgrupos,subclasses específicas, ou com compostos específicos descri-tos acima. Um composto da Fórmula i, por exemplo, pode ini-bir a despolarização de uma célula receptora de paladar serum mecanismo diferente do mecanismo que inibe a proteína re-ceptora de paladar, ou ser um mecanismo adicional a ele. Emuma modalidade deste aspecto da presente invenção, o métodocompreende a colocação de uma célula receptora de paladar emcontato com um composto da Fórmula I, ou de qualquer subgru-pos, subclasses específicos, ou com compostos específicosdescritos acima, podendo a célula receptora de paladar de-tectar um paladar doce, amargo, azedo, salgado ou umami. Emuma outra modalidade da presente invenção, o método compre-ende a administração de um composto da Fórmula I, ou dequalquer um dos subgrupos, subclasses específicos ou de com-postos específicos descritos acima, a um paciente numa quan-tidade suficiente para inibir a despolarização de uma célulareceptora de paladar. Além disso, quando administrado oral-mente, o composto pode ser disperso ou diluído pela salina.
A título de exemplo, a presente invenção é voltadaa um método de inibição da despolarização de uma célula re-ceptora de paladar, método este que compreende a colocaçãoda citada célula receptora de paladar em contato com um com-posto da Fórmula I, ou com qualquer um de subclasses especí-ficas ou com compostos específicos relacionados acima, e ainibição da despolarização da célula receptora de paladar depelo menos aproximadamente 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%,70%, 80%, 90% ou 95% ou de aproximadamente 60% a aproximada-mente 99%, ou alternativamente de aproximadamente 30% a a-proximadamente 75%. Em uma outra modalidade, a presente in-venção é voltada a um método de inibição da despolarizaçãoda célula receptora de paladar, método este que compreende acolocação da citada proteína em contato com um composto daFórmula I, ou com qualquer um das subclasses específicos ecom compostos específicos relacionados acima, e a inibiçãoda despolarização da célula receptora de paladar de pelo me-nos aproximadamente 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%,90% ou 95% ou de aproximadamente 50% a aproximadamente 99%,ou alternativamente de aproximadamente 20% a aproximadamente60% , sendo a célula receptora de paladar uma proteína modu-ladora do paladar que ocorre naturalmente. Em uma outra mo-dalidade, a presente invenção é voltada a um método de ini-bição de uma célula receptora de paladar, o método compreen-dendo a colocação da proteína com um composto da Fórmula I,ou com qualquer um das subclasses específicas ou com compos-tos específicos relacionados acima, e a inibição da célulareceptora de paladar de pelo menos aproximadamente 10%, 20%,30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou 95% ou de aproximada-mente 50% a aproximadamente 99%, ou alternativamente de a-proximadamente 40% a aproximadamente 80%, e sendo a célulareceptora de paladar uma célula receptora de paladar humana.
Pode ser usada qualquer quantidade do composto daFórmula I que proporcione o grau desejado de inibição. Umcomposto da Fórmula I pode ser usado, por exemplo, a umaconcentração de aproximadamente 0,1 μΜ a aproximadamente1.000 μΜ para inibir uma célula receptora de paladar. Alter-nativamente, podem ser usadas concentrações de aproximada-mente 1 μΜ, 50 μΜ, ou 100 μΜ de um composto da Fórmula I pa-ra inibir a despolarização de uma célula receptora de paladar.
Em determinadas modalidades, uma única dose ou du-as ou quatro doses divididas diárias, administrada numa basede aproximadamente 0,001 a 100 mg por quilograma de pesocorporal por dia, de preferência de aproximadamente 0,01 aaproximadamente 215 mg/kg de peso corporal por dia é adequa-da. Quando se inibe uma célula receptora de paladar in vivo,o composto da Fórmula I é, de preferência, administrado o-ralmente.
Em uma modalidade deste aspecto da presente inven-ção, o método compreende a colocação de uma célula receptorade paladar em contato com um composto da Fórmula I ou comqualquer um dos subgrupos, subclasses especificas, ou comcompostos específicos descritos acima, podendo a célula re-ceptora de paladar detectar um paladar doce, amargo, azedo,salgado ou umami. Em uma outra modalidade da presente inven-ção, o método compreende a administração de um composto daFórmula I ou de qualquer um dos subgrupos, subclasses espe-cíficas ou dos compostos específicos descritos acima, a umpaciente numa quantidade suficiente para inibir a despolari-zação de uma célula receptora de paladar. Além disso, quandoadministrado oralmente, o composto pode ser disperso ou di-luido por saliva.
Em uma outra modalidade, um composto de acordo coma Fórmula I ou qualquer um dos subgrupos, subclasses especí-ficos ou os compostos específicos descritos acima, são úteispara a inibição' de um paladar, tal como um paladar indesejá-vel de um produto alimentício. Exemplos de produtos alimen-tícios que têm um paladar indesejável incluem, sem necessa-riamente serem limitados a, frutos cítricos, tais como ci-dra, laranja e limão; vegetais tais como tomate, pimentão,salsa, melão, cenoura, batata e aspargo; materiais de tempe-ro ou aromatizantes tais como molho de soja e pimenta verme-lha; produtos da soja; produtos de peixe; carnes e carnesprocessados; produtos de leiteria tais como queijo; pães ebolos; e confeitos tais como balas, goma de mascar e choco-late. Outros exemplos de produtos alimentícios previstos deacordo com a presente invenção são descritos abaixo e em to-do o relatório.
0 método pode ser conduzido de modo tal que o pa-ladar do produto alimentício que estiver sendo inibido pelocomposto da Fórmula I é inibido de pelo menos 10%, 20%, 30%,40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou 95% ou de aproximadamente60% a aproximadamente 99%, ou alternativamente de aproxima-damente 20% a aproximadamente 50%. Portanto, em uma modali-dade mais específica, o método compreende a administração deum produto alimentício que compreende um ou mais ingredien-tes alimentícios e um ou mais compostos de acordo com a Fór-mula I, estando o um ou mais compostos de acordo com a Fór-mula I presente em uma quantidade suficiente para inibir umpaladar amargo, produzido pelo produto alimentícios, de pelomenos aproximadamente 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%,80%, 90% ou 95%, ou de aproximadamente 60% a aproximadamente99%, ou alternativamente de aproximadamente 30% a aproxima-damente 70%. Naturalmente, em outras modalidades, um paladarpode ser inibido até pontos diferentes.
Qualquer quantidade do composto da Fórmula I queproporcione o grau desejado de inibição de paladar pode serusada. Um composto da Fórmula I pode ser usado, por exemplo,a uma concentração de aproximadamente 0,1 μΜ a aproximada-mente 5.000 μΜ para inibir um paladar amargo. Alternativa-mente, podem ser usadas concentrações de aproximadamente 1μΜ, 100 μΜ, ou 500 μΜ de um composto da Fórmula I para ini-bir um paladar doce.
Um produto alimentício pode também incluir bebidase refrigerantes. Exemplos de bebidas que têm um paladar in-desejável incluem, sem limitação, sucos de frutos cítricos ede vegetais, soja, leite, café, cacau, chá preto, chá verde,chá fermentado, chá semi-fermentado, bebidas refrescantes,refrigerantes e leite. Em determinadas modalidades, a quan-tidade efetiva para a inibição do paladar de um composto deacordo com a presente invenção I, ou de qualquer um dos sub-grupos específicos, subclasses ou dos compostos específicosdescritos acima, tem uma variação de aproximadamente 0,01 aaproximadamente 5,0 gramas por 100 mL. Em outras modalida-des, a quantidade eficiente para a inibição do paladar de umcomposto de acordo com a Fórmula I ou de qualquer um dossubgrupos, subclasses específicos ou de compostos específi-cos descritos acima, varia de aproximadamente 0,5 a aproxi-madamente 2 gramas por 100 mL. Alternativamente, um compostode acordo com a Fórmula I ou de qualquer um dos subgruposespecíficos, subclasses ou os compostos específicos descri-tos acima, é administrado em uma quantidade de aproximada-mente 1 grama por 100 mL.
O método da presente invenção nas suas diversasmodalidades pode ser usado para inibir um ou mais paladaresselecionados do grupo que consiste no paladar doce, amargo,azedo, salgado ou umami. É preferível que o método da pre-sente invenção iniba um paladar amargo e/ou doce.
Conforme empregado no presente a expressão "inibirum paladar" e suas variantes, tais como "inibição de pala-dar" ou "inibindo um paladar", se refere à interferência napercepção de um paladar. 0 paladar pode ser sentido até umponto menor ou não ser sentido absolutamente com a aplicaçãoda presente invenção.
Um aspecto adicional da presente invenção consisteem um método de inibição de um paladar de uma composiçãofarmacêutica, método este que compreende a administração deum composto de acordo com a Fórmula I, ou de qualquer um dossubgrupos subclasses específicas ou dos compostos específi-cos descritos acima, a um paciente que recebe a composiçãofarmacêutica. Oc [II]I[l2]omposto da Fórmula I pode ser ad-ministrado em conjunto com a composição farmacêutica em for-ma de composições separadas, ou concomitantemente ou em se-qüência, por exemplo. 0 composto da Fórmula I pode ser admi-nistrado ou pode-se fazer administrar antes do agente farma-cêutico que produz o paladar a ser inibido. Alternativamen-te, o composto da Fórmula I pode ser administrado em formade um componente da composição farmacêutica.
A titulo de exemplo, o método pode ser conduzidode modo tal que o paladar que estiver sendo inibido pelocomposto da Fórmula I seja inibido de pelo menos aproximada-mente 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%', 80%, 90% ou 95% oude aproximadamente 60% a aproximadamente 99%, ou alternati-vamente de aproximadamente 25% a aproximadamente 50%. Por-tanto, em uma modalidade mais especifica, o método compreen-de a administração de uma composição farmacêutica que com-preende um agente farmaceuticamente ativo, opcionalmente umou mais excipientes e um ou mais compostos de acordo com aFórmula I, em que o um ou mais compostos de acordo com aFórmula I estão presentes em uma quantidade suficiente parainibir um paladar amargo, produzido pelo agente farmaceuti-camente ativo de pelo menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%,70%, 80%, 90% ou 95% ou de aproximadamente 60% a aproximada-mente 99%, ou alternativamente de aproximadamente 30% a a-proximadamente 60%. Em uma outra modalidade, o composto daFórmula I é administrado numa relação de aproximadamente10:1 a aproximadamente 1:10 em relação ao agente farmacêutico.
A titulo de exemplos adicionais, o método de ini-bição de um paladar de uma composição farmacêutica pode com-preender a inibição de um paladar produzido por um ou maisagentes selecionados do grupo que consiste em antipiréticos,analgésicos, laxantes, depressores de apetite, antiácidos,antiasmáticos, antidiuréticos, agentes ativo contra flatu-lência, agentes anti-enxaqueca, agentes psicofarmacológicos,espasmoliticos, sedativos, anti-hipercinéticos, tranqüili-zantes, anti-histaminicos, descongestionantes, bloqueadoresde receptores beta, agentes para a abstinência de álcool,antitussivos, suplementos de flúor, antibióticos locais, su-plementos corticosteróides, agentes contra a formação de bó-cio, anti-epiléticos, agentes contra a desidratação, anti-sépticos, NSAIDs, agentes ativos gastrintestinais, alcalói-des, suplementos para elementos de traços, resinas de trocade ions, agentes depressores de colesterol, agentes reduto-res de lipidios, anti-arritmicos e expectorantes. Outros e-xemplos específicos de composições farmacêuticas de acordocom o método da invenção são descritos abaixo.
Além disso, o método de inibição de um paladar deuma composição farmacêutica pode compreender a inibição deum paladar produzido por um produto farmacêutico contra-terrorismo. Devido ao aumento do risco de ataques terroris-tas, tais como ataques químicos, nucleares ou biológicos,espera-se que o uso de agentes farmacêuticos contra-terrorismo venha a aumentar no futuro. Um agente farmacêuti-co contra-terrorismo inclui aqueles agentes farmacêuticosque são úteis como atuando contra os agentes que podem serusados em um ataque terrorista. Os agentes que foram usadosem atos terroristas, ou que são considerados como úteis paraa condução de atos terroristas futuros incluem ricino, sa-rin, agentes e materiais radioativos e antraz. Os agentesque atuam contra estes agentes são úteis como um produtofarmacêutico contra-terrorismo. Tais produtos farmacêuticoscontra-terrorismo incluem, sem limitação, antibióticos, taiscomo ciprofloxacina e doxiciclina; iodeto de potássio, e a-gentes antivirais. Portanto, em uma modalidade da presenteinvenção, o método pode ser conduzido de modo tal que o pa-ladar de um produto farmacêutico contra-terrorismo, tal comoum antibiótico tal como ciprofloxacina e doxiciclina; iodetode potássio; ou um agente antiviral é inibido pelo compostoda Fórmula I de pelo menos aproximadamente 10%, 20%, 30%,40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou 95% ou de aproximadamente60% a aproximadamente 99%, ou alternativamente de aproxima-damente 25% a aproximadamente 50%. Em uma outra modalidade,o composto da Fórmula I é administrado em uma relação de a-proximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10 em relação ao a-gente contra-terrorismo.
Em uma outra modalidade, um composto de acordo coma Fórmula I ou qualquer um dos subgrupos, subclasses especí-ficos, ou os compostos específicos descritos acima são úteispara a inibição de um paladar indesejável de uma composiçãonutricêutica. Exemplos de composições nutricêuticas que têmum paladar indesejável incluem, sem limitação necessariamen-te, produtos de nutrição enteral para o tratamento de défi-cit nutricional, trauma, cirurgia, doença de Crohn, doençarenal, hipertensão, obesidade, e semelhantes, para promovero desempenho atlético, o aumento muscular ou um bem estargeral ou erros inatos de metabolismo tais como fenilcetonú-ria. Mais especificamente, tais formulações nutricêuticaspodem conter um ou mais aminoácidos que têm um paladar amar-go ou metálico ou travo. Tais aminoácidos incluem, sem Iimi-tação, um aminoácido essencial selecionado do grupo que con-siste em isômeros L de leucina, isoleucina, histidina, Iisi-na, metionina, fenilalanina, treonina, triptofano, tirosinae valina. Outros exemplos específicos de composições nutri-cêuticas de acordo com o método da presente invenção sãodescritos abaixo.
A título de exemplo o método pode ser conduzido demodo tal que o paladar que estiver sendo inibido pelo com-posto da Fórmula I é inibido de pelo menos aproximadamente10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou 95% ou de a-proximadamente 60% a aproximadamente 99%, ou alternativamen-te de aproximadamente 20% a aproximadamente 50%. Portanto,em uma modalidade mais específica, o método compreende a ad-ministração de uma composição nutricêutica que compreende umagente nutricêutico, opcionalmente um ou mais excipientes, eum ou mais compostos de acordo com a Fórmula I, em que o umou mais compostos de acordo com a Fórmula I estão presentesnuma quantidade suficiente para inibir um paladar indesejá-vel, produzido pelo agente nutricêutico, de pelo menos apro-ximadamente 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou95% ou de aproximadamente 60% a aproximadamente 99% ou al-ternativamente de aproximadamente 10% a aproximadamente 50%.
Um composto de acordo com a Fórmula I pode ser in-corporado a composições médicas e/ou dentais. Determinadascomposições usadas nos procedimentos diagnósticos têm um pa-ladar desagradável, materiais de contraste e anestésicos o-rais locais, por exemplo. Os inibidores da invenção podemser usados para melhorar o conforto de pacientes submetidosa tais procedimentos por melhorar o paladar das composições.Além disso, os inibidores da invenção podem ser incorporadosa composições farmacêuti cas, incluindo comprimidos e líqui-dos, para melhorar o seu sabor e melhorar a aquiescência dopaciente, especialmente nos casos em que o paciente é umacriança ou um animal não humano.
Em uma outra modalidade, um composto de acordo coma Fórmula I, ou de qualquer um dos subgrupos, subclasses es-pecíficas ou dos compostos específicos descritos acima, sãousados para inibir um paladar de um produto cosmético. A tí-tulo de exemplo, mas sem limitação, um composto de acordocom a Fórmula I pode ser incorporado a cremes faciais, ba-tons, brilho labial e semelhantes. Além disso, um compostode acordo com a Fórmula I, ou de qualquer um dos subgrupos,subclasses específicas, ou os compostos específicos descri-tos acima, podem ser usados para inibir um paladar desagra-dável de ungüento labial, tal como o Ungüento Labial Chaps-tick® ou Burt's Beeswax®.
Além disso, um composto de acordo com a Fórmula I,ou qualquer um dos grupos, subclasses específicas ou os com-postos específicos descritos acima, podem ser incorporados acomposições que não são alimentos, produtos farmacêuticos,ou cosméticos tradicionais, mas que possam entrar em contatocom as membranas gustativas. Exemplos incluem, sem limita-ção, sabões, xampus, pastas dentais, adesivo para dentadurase cola nas superfícies de selos e envelopes. Portanto, apresente invenção também abrange um processo de preparaçãode uma composição que não é um alimento, produto farmacêuti-co ou cosmético tradicional, mas que pode entrar em contatocom membranas gustativas, de acordo com métodos convencio-nais, compreendendo o melhoramento a adição de um compostoda Fórmula I à citada composição.
Em uma outra modalidade, um composto de acordo coma Fórmula I ou qualquer um dos subgrupos, subclasses especí-ficas ou dos compostos específicos descritos acima, são usa-dos para inibir um paladar amargo associado com um ou maisdos seguintes: alcalóides farmacêuticos amargos tais comoacetaminofen, ampicilina, clorofeniramina, claritromicina,15 doxilamina, guaifenesina, ibuprofen, pseudoefidrina clori-drato de, e ranitidina, sais metálicos farmacêuticos amargostais como bioadesivos contendo zinco (adesivo para dentadu-ras), vitaminas amargas, componentes amargos de alimentos,tais como creatina, limonina, naringina, quinizolato e com-ponentes amargos de bebidas tais como cafeína e humulona. Emuma modalidade, a concentração do composto de acordo com aFórmula I usada se encontra entre os limites de 0,01 mM a 20mM e pode variar dependendo da quantidade do composto amargousado e do seu grau de amargor.
Em uma outra modalidade, a presente invenção évoltada a um método de inibição do paladar de um produto ve-terinário, tais como medicamentos veterinários, produtos a-limentícios veterinários, suplementos veterinários e seme-lhantes, que são administrados a animais domésticos. Em umamodalidade preferida, um composto de acordo com a Fórmula Iou qualquer um dos subgrupos, subclasses especificas ou doscompostos específicos descritos acima, é usado para inibirum paladar de um produto veterinário administrado a um gatoou cão.
Em uma modalidade, em cada um dos métodos de ini-bição de um paladar descrito no presente documento, um com-posto de acordo com a Fórmula I, ou qualquer um dos subgru-pos, subclasses específicas ou dos compostos específicosdescritos acima, é administrado em uma quantidade efetivapara inibir o citado paladar. Como um exemplo não limitante,a quantidade de um composto de acordo com a Fórmula I, ou dequalquer um dos subgrupos, subclasses específicos ou doscompostos específicos descritos acima efetiva para inibir opaladar, administrada em uma modalidade varia de aproximada-mente 0,01 a aproximadamente 5,0 gramas por 100 mL.
Em outras modalidades, nos métodos de inibição dopaladar descritos no presente documento, um composto de a-cordo com a Fórmula I, ou de qualquer um dos subgrupos, sub-classes específicos ou dos compostos específicos descritosacima, é administrado em uma quantidade que é suficiente, emcombinação com a administração de um ou mais agentes inibi-dores de paladar adicionais para inibir tal paladar. Em ummétodo de inibição do sabor amargo de uma composição farma-cêutica líquida, por exemplo, a composição compreende umcomposto de acordo com a fr I e um outro agente inibidor depaladar, sendo a quantidade do composto da Fórmula I de a-proximadamente 25% a aproximadamente 75% da quantidade ne-cessária para a inibição do sabor amargo na ausência do ou-tro agente inibidor de paladar. Em uma outra modalidade, apresente invenção é voltada a um método de redução da pala-tabilidade e/ou da ingestão de alimento, compreendendo a ad-ministração a um paciente "que tenha necessidade de tal tra-tamento de um ou mais compostos de acordo com a Fórmula I,ou de qualquer um dos subgrupos, subclasses específicos oudos compostos específicos descritos acima, em uma quantidadesuficiente para reduzir a palatabilidade e/ou a ingestão dealimento. Camundongos nocaute para a proteína moduladora dopaladar mostraram ter preferência reduzida do paladar parasacarose, adoçantes artificiais e sabores umami e uma aver-são reduzida do paladar para soluções amargas. Veja Zhjanget al., Cell 112: 293-301 (2003). Portanto, de acordo com apresente invenção, um composto de acordo com a Fórmula I ouqualquer um dos subgrupos, subclasses específicas ou doscompostos específicos descritos acima, pode ser administradoa um paciente de modo tal que seja reduzida a palatabilidadede alimentos, conforme experimentada por tal paciente. Semse querer ser cerceado por teoria, acredita-se que uma menorpalatabilidade dos alimentos pode levar uma menor ingestãode alimento pelo paciente. Portanto, em determinadas modali-dades, por administração de um composto de acordo com a Fór-mula I, ou de qualquer um dos subgrupos, subclasses especí-ficas ou dos compostos específicos descritos acima, a um pa-ciente, o paciente consumirá uma menor quantidade de alimen-to em comparação com a ingestão de alimento do pacientequando não recebia um composto da Fórmula I, ou de qualquerum dos subgrupos, subclasses específicas ou dos compostosespecíficos descritos acima. Em outras modalidades, adminis-trando-se um composto de acordo com a Fórmula I, ou qualquerum dos subgrupos, subclasses específicas ou dos compostosespecíficos descritos acima, a um paciente o paciente teráuma ingestão calórica mais baixa em comparação com a inges-tão calórica do paciente quando não se administrava um com-posto da Fórmula I, ou qualquer um dos subgrupos, subclassesespecíficas ou dos compostos específicos descritos acima. Emoutras modalidades, administrando-se um composto de acordocom a Fórmula I ou qualquer um dos subgrupos,subclasses es-pecíficas ou dos compostos específicos descritos acima, a umpaciente pode ser um meio de dieta para facilitar ou auxili-ar a perda de peso.
Em cada uma das modalidades dos métodos descritosacima, o paciente do método, a não ser que seja limitado,pode ser qualquer animal que tenha necessidade do tratamentoespecífico ou efeito específico do método. Tais animais in-cluem sem limitação, proteína moduladora do paladar de bovi-no, eqüino, ovino, porcino, galinha, peru, perdiz, gato,cão, camundongo, rato, coelho, macaco ou cobaia. Em outrasmodalidades, o animal é um animal de criação, um animal do-mesticado, ou um animal de estimação. Em modalidades especí-ficas, o paciente do método reivindicado é um ser humano.
Além disso, em cada uma das modalidades dos méto-dos descritos no presente documento, um composto da FórmulaI pode ser usado em relações variáveis para o agente que seacredita que produza o paladar indesejável, tal como um sa-bor amargo ou doce. Um composto da Fórmula I, por exemplo,pode ser administrado em uma relação molar de aproximadamen-te 1000:1 a aproximadamente 1:1000, ou alternativamente ad-ministrado em uma relação molar de aproximadamente 500:1,aproximadamente 200:1, aproximadamente 10:1, aproximadamente1:1, aproximadamente 1:10, aproximadamente 1:200 ou aproxi-madamente 1:500 em relação ao agente que se acredita queproduza o sabor indesejável. Em um outro exemplo, a presenteinvenção é voltada a um método de inibição de um sabor amar-go de uma composição farmacêutica, compreendendo a adminis-tração a um paciente que tenha necessidade de tal método deuma composição farmacêutica e de um composto de acordo com aFórmula I, compreendendo a composição farmacêutica um agentefarmaceuticamente ativo e opcionalmente um ou mais excipien-te, e sendo o composto de acordo com a Fórmula I administra-do ou como um componente da composição farmacêutica ou comouma forma de dosagem separada, e variando a relação molar docomposto da Fórmula I para o agente farmaceuticamente ativode aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1:1000, ou al-ternativamente administrado em uma relação molar de aproxi-madamente 500:1, aproximadamente 200:1, aproximadamente10:1, aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:10, aproximada-mente 1:200, ou aproximadamente 1:500. Conforme se poderáobservar, podem ser usados os diversos limites e as quanti-dades do composto da Fórmula I, com modificações se for pre-ferido, em cada uma das modalidades descritas no presentedocumento.Composições
A presente invenção é também voltada a diversascomposições úteis compreendendo um composto da Fórmula I ouum sal fisiologicamente aceitável seu.
Em um aspecto a presente invenção é voltada a umacomposição farmacêutica que compreende um composto da Fórmu-la I, conforme definido acima, incluindo qualquer uma dasmodalidades especificas, subclasses ou espécies descritasacima, e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
As composições preferidas da presente invenção são composi-ções farmacêuticas compreendendo um composto selecionado deuma ou mais modalidades relacionadas acima e um ou mais ex-cipientes farmaceuticamente aceitáveis. As composições far-macêuticas que compreendem um ou mais compostos da FórmulaI, ou qualquer um dos subgrupos, subclasses específicas oudos compostos específicos descritos acima, podem ser usadaspara a formulação de fármacos contendo um ou mais agentesativos que exercem um efeito biológico diferente da inibiçãode paladar e/ou inibição de uma proteína moduladora do paladar.
A composição farmacêutica compreende ainda, depreferência, um ou mais agentes ativos que exercem um efeitobiológico. Tais agentes ativos incluem agentes farmacêuticose biológicos que têm uma atividade diferente da inibição depaladar. Tais agentes ativos são conhecidos na técnica. Ve-ja, por exemplo, The Physician's Desk Reference. Tais compo-sições podem ser preparadas de acordo com procedimentos co-nhecidos na técnica, conforme descrito em Remington's Phar-maceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., USA,por exemplo. Em uma modalidade, tal agente ativo incluibroncodilatadores, anorexantes, anti-histaminas, suplementosnutricionais, laxativos, analgésicos, anestésicos, antiáci-dos, antagonistas de receptor de H2, anticolinérgicos, anti-diarréicos, demulcentes, antitussivos, antinauseantes, anti-microbianos, antibacterianos, antifúngicos, antivirais, ex-pectorantes, agentes antiinflamatórios, antipiréticos e suasmisturas. A composição farmacêutica de acordo com a presenteinvenção pode compreende um ou mais compostos de acordo coma Fórmula I, conforme descrito acima, ou de qualquer um dossubgrupos, subclasses especificas ou de compostos específi-cos descritos acima; um agente ativo que tenha um paladaramargo; e opcionalmente um ou mais veículos farmaceuticamen-te aceitáveis.
Em uma outra modalidade, o agente ativo é selecio-nado do grupo que consiste em antipiréticos e analgésicos,tais como ibuprofen, acetaminofen, ou aspirina; laxativos,tais como dioctil sódio sulfo-succinato de fenolftaleína;depressores de apetite, tais como anfetamina, fenil-propanolamina, cloridrato de fenil-propanolamina, ou cafeí-na; antiácidos, tais como carbonato de cálcio; anti-asmáticos, tais com teofilina; antidiuréticos, cloridrato dedifenoxilato, por exemplo; agentes ativos contra flatulên-cia, tais como simetecon; agentes contra enxaqueca, tais co-mo ergotaminotartarato; agentes psicofarmacológicos, taiscomo haloperidol; espasmolíticos ou sedativos, tais como fe-nobarbitol; anti-hipercinéticos, tais como metildopa ou me-tilfeidato; tranqüilizantes, tais como benzodiazepinas, hi-droxinmeprobramatos ou fenotiazinas; anti-histamínicos, taisastemizol, maleato de clorofeniramina, maleato de piridami-na, succinato de doxlamina, maleato de bromofeniramina, ci-trato de feniltoloxamina, cloridrato de clorociclizina, ma-leato de feniramina, e tartarato de fenindamina; desconges-tionantes, tais como cloridrato de fenil-propanolamina, clo-ridrato de fenilefrina, cloridrato de pseudoefedrina, sulfa-to de pseudoefedrina, bitartarato de fenil-propanolamina eefedrina; bloqueadores de beta-receptores, tais como propa-nolol; agentes para a abstinência de álcool, tal como dis-sulfiram; antitussivos, tais como benzocaina, dextrometor-fan, bromidrato de dextrometorfan, noscapina, citrato decarbetapentano, e cloridrato de clofedianol; suplementos deflúor, tais com fluoreto de sódio; antibióticos locais, taiscomo tetraciclina ou cleocina; suplementos de corticosterói-des, tais como prednisona ou prednisolona; agentes contra aformação de bócio, tais como colquicina ou alopurinol; anti-epilépticos, tais como fenitoina sódica; agentes contra adesidratação, tais como suplementos de eletrólitos; anti-sépticos, tais como cloreto de cetil-píridínio; NSAIDs, taiscomo acetaminofen, ibuprofen, naproxen, ou seus sais; agen-tes gastrintestinais ativos, tais como loperamida e famoti-dina; diversos alcalóides, tais como fosfato de codeina,sulfato de codeina, ou morfina; suplementos para elementostraços, tais como cloreto de sódio, cloreto de zinco, carbo-nato de cálcio, óxido de magnésio e outros sais de metaisalcalinos e sais de metais alcalino terrosos; vitaminas; re-sinas de troca de íons, tais como colestiramina; depressoresde colesterol e substância redutoras de lipídios; antiarrít-micos, tais como N-acetilprocainamida; e expectorantes, taiscomo guaifenesina.
As substâncias ativas que têm um paladar especial-mente desagradável incluem agentes antibacterianos tais comociprofloxacina, ofloxacina e pefloxacina; anti-epilépticostais como zonisamida; antibióticos macrolideos, tais comoeritromicina; antibióticos de beta-lactama tais como penici-lina e cefalosporinas; substâncias ativas psicotrópicas taiscomo cloropromazina; substâncias ativas tais como sulpirina;e agentes ativos contra úlceras, tais como cimetidina.
Em uma outra modalidade, a composição farmacêuticacompreende um ou mais compostos de acordo com a Fórmula I,ou de qualquer um dos subgrupos específicos, subclasses oudos compostos específicos descritos acima, e pelo menos umaminoácido selecionado do grupo que consiste em glicina, L-alanina, L-arginina, -ácido L-aspártico, L-cistina, ac L-glutâmico, L-glutamina, L-histidina, L-isoleucina, L-leucina, L-lisina, L-metionina, L-ornitina, L-fenilalanina,L-prolina, L-serina, L-treonina, L-triptofano, L-tirosina,L-valina, creatina, e suas misturas.
Em uma outra modalidade, a composição farmacêuticacompreende um ou mais compostos de acordo com a Fórmula I ouqualquer um dos subgrupos, subclasses específicas ou doscompostos específicos descritos acima; um agente biologica-mente ativo que apresente uma atividade diferente da inibi-ção do paladar; e pelo menos um aminoácido, tal como aqueleselecionado do grupo que consiste em glicina, L-alanina, L-arginina, ácido L-aspártico, L-cistina, ácido L-glutâmico,L-glutamina, L-histidina, L-isoleucina, L-leucina, L-lisina,L-metionina, L-ornitina, L-fenilalanina, L-prolina, L-serina, L-treonina, L-triptof ano, L-tirosina, L-valina, cre-atina e suas misturas.
As composições farmacêuticas da presente invençãopodem se encontrar em qualquer forma adequada para atingirsua finalidade destinada. É preferível, no entanto, que acomposição seja uma que possa ser administrada por via bucalou oral, Alternativamente, a composição farmacêutica podeconsistir em um pulverizador oral ou nasal.
As composições farmacêuticas da presente invençãopodem se encontrar em qualquer forma adequada para a admi-nistração a qualquer animal que possa experimentar os efei-tos benéficos de um ou ais compostos de acordo com a FórmulaI, ou qualquer um dos subgrupos, subclasses específicos oudos compostos específicos descritos acima. O principal den-tre tais animais consistem em seres humanos, embora a inven-ção não se destina a ser limitada a eles. Outros animais a-dequados incluem, caninos, felinos, cães, gatos, animais decriação, cavalos, bovinos, ovinos e semelhantes. Uma compo-sição veterinária, conforme empregado no presente, se referea uma composição farmacêutica que =é adequada para animaisnão humanos. Tais composições veterinárias são conhecidas natécnica. As preparações farmacêuticas da presente invençãopodem ser fabricadas usando-se métodos conhecidos, por meiode processos convencionais de mistura, granulação, fabrica-ção de drágeas, dissolução ou Iiofilização, por exemplo.Portanto, as preparações farmacêuticas para uso oral podemser obtidas pela combinação dos compostos ativos com excipi-entes sólidos, triturando-se opcionalmente a mistura resul-tante e processando-se a mistura de grânulos, depois de seacrescentar adjuvantes adequados, se for desejado ou neces-sário, para se obter comprimidos ou núcleos de drágeas.
Os excipientes farmacêuticos são bem conhecidos natécnica. Os excipientes adequados incluem cargas tais comosacarideos, lactose, ou sacarose, por exemplo, manitol ousorbitol, preparados de celulose e/ou fosfatos de cálcio,fosfato tricálcico, por exemplo, ou fosfato ácido de cálcio,assim como aglutinantes, tais como pasta de amido, usando-se, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido dearroz, amido de batata, gelatina, tragacanto, metil celulo-se, hidroxipropil metilcelulose, carboximetil celulose sódi-ca, e/ou polivinil pirrolidona. Se for desejado, pode-se a-crescentar agentes desintegrantes, tais como os amidos men-cionados acima e também amido carboximetilico, polivinilpirrolidona reticulada, agar ou ácido alginico ou um salseu, tal como alginato de sódio. Os adjuvantes são, princi-palmente agentes reguladores de fluxo e lubrificantes, síli-ca talco, ácido esteárico , por exemplo, ou seus sais, taiscomo estearato de magnésio ou estearato de cálcio e/ou poli-etileno glicol. Os núcleos de drágeas são dotados com reves-timentos adequados que, se for desejado, são resistentes aossucos gástricos. Para tal fim, podem ser usadas soluçõesconcentradas de sacarideos, que podem conter opcionalmentegoma arábica, talco, polivinil pirrolidona, polietileno gli-col e/ou dióxido de titânio, soluções de laca e solventesorgânicos adequados ou misturas de solventes. A fim de pro-duzir revestimentos resistentes a sucos gástricos, são usa-das soluções de preparações adequadas de celulose, tais comoftalato de acetil-celulose ou ftalato de hidróxi-propilemetil-celulose. Corantes ou pigmentos podem ser a-crescentados aos comprimidos ou aos revestimentos de drá-geas, para identificação, por exemplo, ou para caracterizarcombinações de doses ativas de composto.
As formas de dosagem líquidas para a administraçãooral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e eli-xires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ati-vos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentesinertes habitualmente usados na técnica tais como, por exem-plo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e e-mulsificantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico,carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, ben-zoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, di-metil formamida, óleos (especialmente óleos de caroço de al-godão, de amendoim, de milho, de germe de trigo, de oliva,de rícino e de gergelim), glicerol, álcool tetraidro-furfurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácidos graxosde sorbitan e suas misturas.
As suspensões, além dos compostos ativos podemconter agentes de suspensão tais como, por exemplo, álcooisisoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e éste-res de sorbitan, celulose microcristalina, meta-hidróxido dealumínio, bentonita, agar-agar e tragacanto e suas misturas.
Em uma outra modalidade, a invenção é voltada a umcomprimido mastigável compreendendo um ou mais compostos deacordo com a Fórmula I e um ou mais dos agentes biologica-mente ativos. Os comprimidos mastigáveis são conhecidos natécnica. Veja, por exemplo, patentes U.S. Nos. 4.684.534 e6.060.078, cada um dos quais é incorporada ao presente docu-mento a título de referência integralmente. Qualquer tipo demedicamento pode estar contido no comprimido mastigável, depreferência um medicamento de gosto amargo, extratos vege-tais naturais ou outros compostos orgânicos. É mais preferí-vel que sejam contidas no núcleo vitaminas tais como vitami-na A vitamina B, vitamina Bi, vitamina B2, vitamina B6, vita-mina C. vitamina E e vitamina K; extratos vegetais naturaistais como extratos de Sohgunjung-tang, extratos de Sipchun-daebo-tang e extratos de Eleutherococcus senticosus; compos-tos orgânicos tais como dimenidrinato, meclazina, acetamino-fen, aspirina, fenil-propanolamina e cloreto de cetilpiridí-nio; ou agentes gastrintestinais tais como gel seco de hi-dróxido de alumínio, domperidona, azuleno solúvel, L-glutamina e hidrotalcita.
Em uma outra modalidade, a presente invenção évoltada a uma composição oralmente desintegrante em que acomposição oralmente desintegrante compreende ainda um oumais compostos de acordo com a Fórmula I, ou de qualquer umdos subgrupos específicos, subclasses ou dos compostos espe-cíficos descritos acima. Os comprimidos oralmente desinte-grantes são conhecidos na técnica. Veja, por exemplo, paten-tes U.S. Nos. 6.368.625 e 6.316.029, cada uma das quais éincorporada integralmente ao presente documento a titulo dereferência.
Em uma outra modalidade, a presente invenção é a-inda voltada a uma composição nasal que compreende ainda umou mais compostos de acordo com a Fórmula I, ou de qualquerum dos subgrupos específicos, subclasses ou dos compostosespecíficos descritos acima. Os pulverizadores nasais sãoconhecidos na técnica. Veja, por exemplo, patente U.S. No.6.187.332. A adição de um ou mais compostos de acordo com aFórmula I a um pulverizador nasal pode reduzir a experiênciade um sabor desagradável associado com a composição do pul-verizador nasal. A título de um exemplo não limitante, umacomposição para pulverizador nasal de acordo com a presenteinvenção compreende água (tal como 95-98% em peso) , um ex-trato (tal 0,02 M de ânion citrato a 0,06 M de ânion citra-to), um composto de acordo com a Fórmula I e opcionalmentefosfato (tal como de 0,03 M de fosfato a 0,09 M de fosfato).
Em uma outra modalidade, a presente invenção évoltada a uma forma de dosagem sólida compreendendo um grâ-nulo efervescente ativado por água e/ou saliva, tal como umque tem uma taxa controlável de efervescência e um compostode acordo com a Fórmula I ou de qualquer um dos subgruposespecíficos, subclasses ou de compostos específicos descri-tos acima. A composição efervescente pode ainda um compostofarmaceuticamente ativo. As composições farmacêuticas efer-vescentes são conhecidas na técnica. Veja, por exemplo, pa-tente U.S. No. 6.64 9.18 6, que é integralmente incorporada aopresente documento a titulo de referência. A composição e-fervescente pode ser usada em aplicações farmacêuticas, ve-terinárias, horticolas, domésticas, alimentícias, culiná-rias, pesticidas, agrícolas, cosméticas, herbicidas, indus-triais, de limpeza, de produção de doces e de aromatização.As formulações que incorporam a composição efervescente com-preendendo um composto de acordo com a Fórmula I podem aindaincluir um ou mais adjuvantes adicionais e/ou ingredientesativos, que podem ser escolhidos dos conhecidos na técnicaque inclui aromatizantes, diluentes, colorantes, aglutinan-tes, cargas, tensoativos, desintegrantes, estabilizantes,veículos de compactação e desintegrantes não efervescentes.
Em uma outra modalidade a presente invenção é vol-tada a uma composição farmacêutica em formato de película ouem formato de bolacha que compreende um composto de acordocom a Fórmula I, ou de qualquer um dos subgrupos específi-cos, subclasses ou dos compostos específicos descritos acimae é capaz de se desintegrar. Tal composição farmacêutica emformato de película ou de bolacha pode ser configurada, porexemplo, como formas de administração que se desintegram ra-pidamente, formas de administração que se desintegram dentrode um período de 1 segundo a 2 minutos, por exemplo, ou comoformas de administração de desintegração lenta, formas deadministração que se desintegram dentro de um período de 3 a15 minutos, por exemplo.
Os tempos de desintegração indicados podem ser a-justados aos limites mencionados acima, utilizando, por e-xemplo, polímeros formadores de matriz que tenham caracte-rísticas de desintegração ou solubilidade diferentes. Por-tanto, misturando-se os componentes poliméricos correspon-dente, pode se ajustar o tempo de desintegração. Além disso,conhecem-se desintegrantes que ""puxara" água para dentro damatriz e que fazem a matriz arrebentar de dentro. Como con-seqüentemente, determinadas modalidades da invenção incluemtais desintegrantes com a finalidade de ajustar o tempo dedesintegração.
Os polímeros adequados para uso na composição far-macêutica em formato de película ou em formato de bolachaincluem derivados de celulose, álcool polivinílico(MOWIOL™, por exemplo), poliacrilatos, polivinil pirrolido-na, éteres de celulose, tais como etil celulose, assim comoálcool polivinílico, poliuretano, polimetacrilatos, po-li (metacrilatos de metila) e derivados e copolimerizados dospolímeros mencionados acima.
Em determinadas modalidades, a espessura total dacomposição farmacêutica em formato de película ou em formatode bolacha de acordo com a invenção tem de preferência 5 pmaté 10 mm, de preferência de 30 ym a 2 mm, sendo especial-mente preferido de 0,1 mm a 1 mm As preparações farmacêuti-cas podem ter um formato redondo, oval, elíptico, triangu-lar, quadrangular ou poligonal, mas elas podem também terqualquer formato arredondado.
Em uma outra modalidade, a presente invenção évoltada a uma composição que compreende um medicamento ouagente contido em um revestimento que envolve a formulação àbase de goma e que compreende uma quantidade inibidora desabor de um composto de acordo com a Fórmula I, ou de qual-quer um dos subgrupos específicos, subclasses ou dos compos-tos específicos descritos acima. É preferível que o revesti- mento compreenda pelo menos 50% em peso do produto integral.À medida que o centro é mastigado, o medicamento ou agente éliberado para a saliva. A patente U.S. No. 6.773.716, porexemplo, que é integralmente incorporada ao presente docu-mento a título de referência, descreve um medicamento ou a- gente adequado contido em um revestimento que envolve umaformulação à base de goma. Um ou mais compostos de acordocom a Fórmula I, ou de qualquer um dos subgrupos específi-cos, subclasses ou de compostos específicos acima descritospode ser usado na preparação do revestimento. Opcionalmente, a composição pode ainda compreender adoçantes de alta inten-sidade e aromatizantes adequados. Foi constatado, no tocantea determinados medicamentos ou agentes que podem ter um sa-bor adstringente ou amargo, que, por acréscimo de um agenteinibidor à formulação, pode ser provida uma formulação que inclui o medicamento muito mais palatável. Neste sentido,mesmo que o medicamento que se encontra, por exemplo, na suaforma em pó possa ser amargo ou ter um sabor desagradável, amatriz usada como revestimento da presente invenção que in-clui o agente inibidor produzirá um produto que tem proprie-dades medicinais aceitáveis. O composto de acordo com a Fór-mula I, ou qualquer um dos subgrupos específicos, subclas-ses, ou dos compostos específicos descritos acima, pode es-tar presente em quantidades variáveis, tais como de 30%,50%, 75%, ou 90%. Em uma outra modalidade, o composto de a-cordo com a Fórmula I pode estar presente numa proporção deaproximadamente 30% a aproximadamente 99%. Em outras modali-dades, o composto de acordo com a Fórmula I está presentenuma proporção de aproximadamente 1% a aproximadamente 30%.
Em uma outra modalidade ainda, a presente invençãoé voltada a um processo de preparação de uma composição me-lhorada que compreende um medicamento ou agente contido emum revestimento que envolve a formulação à base de goma, emque o melhoramento compreende o acréscimo de um composto deacordo com a Fórmula I, ou de qualquer um dos subgrupos es-pecíficos, subclasses ou dos compostos específicos descritosacima, ao revestimento que envolve a formulação à base degoma. 0 composto de acordo com a Fórmula I pode ser acres-centado em proporções variáveis, tal como em aproximadamente30%, 50%, 75%, 80% ou 90% ou de aproximadamente 10% a apro-ximadamente 90%. Em outras modalidades, o composto de acordocom a Fórmula I está presente numa proporção de aproximada-mente 1% a aproximadamente 30%.
Em uma outra modalidade, a presente invenção évoltada a uma composição farmacêutica adequada para a admi-nistração por aerossol, compreendendo um composto de acordocom a Fórmula I, ou de qualquer um dos subgrupos específi-cos, subclasses ou dos compostos específicos descritos aci-ma, e um veículo adequado. A composição em aerossol pode a-inda compreender agente farmaceuticamente ativo. As composi-ções em aerossol são conhecidas na técnica. Veja, por exem-plo, patente U.S. No. 5.011.678, que é integralmente incor-porada ao presente documento a titulo de referência. Como umexemplo não limitante, uma composição em aerossol de acordocom a presente invenção pode compreender uma quantidade me-dicalmente efetiva de uma substância farmaceuticamente ati-va, um ou mais compostos de acordo com a Fórmula I, ou dequalquer um dos subgrupos específicos, subclasses ou doscompostos específicos descritos acima, e um propelente bio-compatível tal como um propelente de (hidro/flúor)carbono.
Em determinadas modalidades, as composições farma-cêuticas da invenção compreendem de aproximadamente 0,001 mga aproximadamente 1000 mg de um composto da Fórmula I, ou dequalquer um dos subgrupos específicos, subclasses, ou doscompostos específicos descritos acima. Em uma outra modali-dade, as composições da presente invenção compreendem de a-proximadamente 0,01 mg a aproximadamente 10 mg de um compos-to da Fórmula I ou de qualquer um dos subgrupos específicos,subclasses ou dos compostos específicos descritos acima.
Em uma outra modalidade, a composição da presenteinvenção compreende um composto da Fórmula I, ou de qualquerum dos subgrupos, subclasses específicas, ou dos compostosespecíficos descritos acima, numa quantidade suficiente parainibir a proteína moduladora do paladar. A título de exem-plo, a presente invenção é uma composição farmacêutica ouveterinária compreendendo um composto da Fórmula I, ou dequalquer um das subclasses específicas ou dos compostos es-pecíficos relacionados acima numa quantidade suficiente parauma proteína moduladora do paladar de pelo menos aproximada-mente 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou 95%, oude aproximadamente 50% a aproximadamente 99%, ou alternati-vamente de aproximadamente 10% a aproximadamente 40%. Em umaoutra modalidade, a presente invenção é voltada a um métodode inibição de uma proteína moduladora do paladar, compreen-dendo a colocação da citada proteína moduladora do paladarcom um composto da Fórmula I, ou de qualquer um das subclas-ses específicas e dos compostos específicos relacionados a-cima e a inibição da proteína de pelo menos aproximadamente10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou 95%, ou deaproximadamente 50% a aproximadamente 99%, ou alternativa-mente de aproximadamente 20% a aproximadamente 60%, e em quea proteína moduladora do paladar é uma proteína moduladorado paladar que ocorre naturalmente. Em uma outra modalidade,a presente invenção é voltada a um método de inibição de umaproteína moduladora do paladar, que compreende a colocaçãoda citada proteína em contato com um composto da Fórmula I,ou com um qualquer das subclasses específicas e dos compos-tos específicos relacionados e a inibição da proteína de pe-lo menos aproximadamente 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%,90% ou 95%, ou de aproximadamente 50% a aproximadamente 99%,ou alternativamente de aproximadamente 20% a aproximadamente4 0%, e em que a citada proteína é uma proteína moduladora dopaladar humana que ocorre naturalmente.
Em uma outra modalidade, a presente invenção évoltada a uma composição nutricêutica compreendendo uma oumais substâncias nutricêuticas, um ou mais compostos de a-cordo com a Fórmula I ou de qualquer um dos subgrupos, sub-classes específica, ou dos compostos específicos descritosacima e opcionalmente um ou mais veículos. Exemplos de com-posições nutricêuticas que têm um paladar indesejável inclu-em, sem serem necessariamente limitados, produtos de nutri-ção enteral para o tratamento de déficit nutricional, trau-ma, cirurgia, doença de Crohn, doença renal, hipertensão,obesidade e semelhantes, para a promoção de desempenho atlé-tico, aumento muscular ou um bem estar geral ou por errosinatos de metabolismo tais como fenilcetonúria. Mais especi-ficamente, tais formulações nutricêuticas podem conter um oumais aminoácidos que têm um sabor ou travo metálico ou amar-go. Tais aminoácidos incluem, sem limitação, um aminoácidoessencial selecionado do grupo que consiste em isômeros L deleucina, isoleucina, histidina, lisina, metionina, fenilala-nina, treonina, triptofano, tirosina e valina. Além disso, ainvenção é voltada a um processo de preparação de uma compo-sição nutricêutica melhorada, em que o melhoramento compre-ende a adição de um ou mais compostos de acordo com a Fórmu-la I ou de qualquer um dos subgrupos, subclasses específicasou dos compostos específicos descritos acima, a uma composi-ção nutricêutica. Em determinadas modalidades, o um ou maiscompostos de acordo com a Fórmula I ou de qualquer um dossubgrupos específicos, subclasses ou dos compostos específi-cos descritos acima, são acrescentado a uma composição nu-tricêutica numa quantidade de aproximadamente 1% a aproxima-damente 50%, ou de aproximadamente 5%, 10% ou 15% em peso.
Em uma outra modalidade, a presente invenção évoltada a uma composição higiênica dental compreendendo umou mais compostos de acordo com a Fórmula I, ou de qualquerum dos subgrupos, subclasses específicos ou dos compostosespecíficos descritos acima. As composições higiênicas den-tais são conhecidas na técnica e incluem, sem necessariamen-te limitar, pasta dental, enxaguante bucal, enxaguante deplaca, fio dental, aliviadores de dor dental (tais como An-besol™) e semelhantes. A invenção inclui, por exemplo, umacomposição de branqueamento dental que compreende um ou maiscompostos da Fórmula I ou qualquer um dos subgrupos, sub-classes específicas ou dos compostos específicos descritosacima, numa quantidade suficiente para inibir um paladar a-margo. As composições de branqueamento dental são conhecidasna técnica. Veja, por exemplo, patente U.S. No. 6.485.709.Que é integralmente incorporada ao presente documento a tí-tulo de referência. Uma composição de branqueamento dentalda presente invenção destinada para ser usada com bandejasdentais pode utilizar um veículo pegajoso constituído por umfluido e um espessante. O veículo pegajoso pode, portanto,compreender sílica finamente dividida, tal como sílica defu-mada, dispersa em um líquido tal como um poliol. Exemplos depolióis adequados incluem propileno glicol, glicerina, poli-propileno glicóis, sorbitol, polietileno glicóis e semelhan-tes. Embora o veículo inclua, de preferência, espessantes, oveículo pode também consistir somente em líquido, tal comoágua, ou em qualquer um dos polióis líquidos sem qualquerespessante.
Além disso, a invenção é voltada a um processo depreparação de uma composição higiênica dental melhorada, emque o melhoramento compreende a adição de um ou mais compos-tos de acordo com a Fórmula I, ou de qualquer um dos subgru-pos, subclasses específicos ou dos compostos específicosdescritos acima, a uma composição de branqueamento dental.Em determinadas modalidades, o um ou mais compostos de acor-do com a Fórmula I são acrescentados a uma composição higiê-nica dental numa proporção de aproximadamente 1% a aproxima-damente 20%, de preferência de aproximadamente 1% a aproxi-madamente 5%, ou de aproximadamente 5%, 10%, ou 15% em peso.
Em uma outra modalidade, a presente invenção évoltada a um produto cosmético que compreende um ou maiscompostos de acordo com a Fórmula I, ou de qualquer um dossubgrupos, subclasses específicos ou dos compostos específi-cos descritos acima. A título de exemplo, mas não de limita-ção, o produto cosmético que compreende um composto de acor-do com a Fórmula I, ou de qualquer um dos subgrupos, sub-classes específicos ou dos compostos específicos descritosacima, pode ser um creme facial, batom, brilho labial e se-melhantes. Outras composições da presente invenção incluemungüento labial, tal como Chapstick® ou Burt's Beeswax® LipBalm compreendendo ainda um ou mais compostos de acordo coma Fórmula I, ou de qualquer um dos subgrupos, subclasses es-pecíficos ou dos compostos específicos descritos acima.
Além disso, a invenção é voltada a um processo depreparação de um produto cosmético melhorado em que o melho-ramento compreende a adição de um ou mais compostos de acor-do com a Fórmula I, ou de qualquer um dos subgrupos, sub-classes específicos ou dos compostos específicos descritosacima, a um produto cosmético. Em determinadas modalidades,o um ou mais compostos de acordo com a Fórmula I, ou dequalquer um dos subgrupos, subclasses específicos ou doscompostos específicos descritos acima, são acrescentados aum produto cosmético numa proporção de aproximadamente 1% aaproximadamente 20%, de preferência de aproximadamente 1% aaproximadamente 5%, ou de aproximadamente 1%, 2% ou 3% empeso.
Em uma outra modalidade, a presente invenção évoltada a um produto alimentício compreendendo um ou maiscompostos de acordo com a Fórmula I, ou de qualquer um dossubgrupos, subclasses específicos ou dos compostos específi-cos descritos acima. É preferível que o produto alimentícioseja um que apresente um paladar indesejável, tal como umpaladar amargo que pode ser inibido por um composto de acor-do com a Fórmula I, ou de qualquer um dos subgrupos, sub-classes específicos ou dos compostos específicos descritosacima. Além disso, em uma modalidade preferida, o produtoalimentício compreende um composto de acordo com a FórmulaI, ou de qualquer um dos subgrupos, subclasses específicosou dos compostos específicos descritos acima numa quantidadesuficiente para inibir um paladar desagradável.
Os produtos alimentícios e ingredientes alimentí-cios específicos ao qual podem ser acrescentados um ou maiscompostos de acordo com a Fórmula I, ou de qualquer um dossubgrupos, subclasses específicos ou dos compostos específi-cos descritos acima incluem, sem serem necessariamente limi-tados, cloreto de potássio, cloreto de amônio, cloreto desódio (sal de cozinha, por exemplo), cloreto de magnésio,sais de haletos, naringina, cafeína, uréia, sulfato de mag-nésio, sacarina, aceto-sulfamas, aspirina, benzoato de po-tássio, bicarbonato de potássio, carbonato de potássio, ni-trato de potássio, nitrito de potássio, sulfato de potássio, sulfito de potássio, glutamato de potássio, conservantes a-limenticios nos seus sais fisiologicamente aceitáveis, anti-bióticos, chocolate não adoçado, favas de cacau, iogurte,conservantes, intensificadores de sabor, suplementos dieté-ticos, agentes gelificantes, agentes de controle de pH, nu- trientes, adjuvantes de processamento, agentes encorpantes,agentes dispersantes, estabilizantes, colorantes, diluentesde colorantes, agentes anti-compactação, agentes antimicro-bianos, adjuvantes de formulação, agentes de levedura, agen-tes tensoativos, agentes anti-compactação suplementes nutri- entes, álcalis, ácidos, seqüestrantes, agentes desnudantes,tampões de finalidade geral, espessantes agentes de retençãode sucos cozidos, fixadores de cor em carne e produtos cár-neos, fixadores de cor em aves e produtos de aves, condicio-nadores para massa de padaria, agentes maturantes, alimentosde levedura, retardantes de mofo, emulsificantes, texturi-zantes, aglutinantes, corretores de água, substâncias misce-lânea e aditivos alimentícios de finalidade geral, adjuvan-tes de formação de comprimidos, agentes descamantes à basede soda, agentes de água de lavagem, oxidantes, antioxidan- tes, enzimas, diluentes, fungicidas, misturas para bolo, ca-fé, chá, misturas secas, formadores de creme não à base delaticínios, sais adjuvantes de cola animal, queijo, nozes,carne e produtos cárneos, aves e produtos derivados de aves,carne de porco e produtos derivados de carne de porco, peixee produtos derivados de peixe, vegetais e produtos derivadosde vegetais, frutas e produtos derivados de frutas, produtosdefumados tais como carne, queijo, peixe, aves e vegetais,agentes de aeramento, substâncias masticantes em gomas demascar, endurecedores de massa para pão, ração animal raçãopara cães, ração para peixes, ração para porcos, agentes de-sespumantes, sucos, destilados, substâncias ou bebidas con-tendo álcool, bebidas que incluem, sem limitação, bebidasalcoolicas e carbonatadas e/ou não carbonatadas não alcoóli-cas, coberturas aeradas, agentes espessantes usados em co-mestíveis incluindo, sem limitação, amido, sólidos de milho,polissacarídeos e outros carboidratos poliméricos, glacês,assim como substâncias contendo potássio ou contendo metalcom paladares indesejáveis e semelhantes.
Além disso, a presente invenção abrange a prepara-ção de comestíveis tais com pães, biscoitos, panquecas, bo-los, roscas, alimento para lanche, produtos de padaria, pre-parados usando-se, por exemplo, bicarbonato de potássio oucarbonato de potássio em vez dos sais de sódio como agentesde levedura em conjunto com um composto de acordo com a Fór-mula I, ou de qualquer um dos subgrupos, subclasses especí-ficos ou dos compostos específicos descritos acima, numaquantidade suficiente para eliminar um ou mais paladares in-desejáveis. O composto de acordo com a Fórmula I, ou dequalquer um dos subgrupos, subclasses específicos ou doscompostos específicos descritos acima, pode estar tipicamen-te presente numa proporção que varia de aproximadamente0,001% a aproximadamente 50% em peso, de preferência de a-proximadamente 0,1% a aproximadamente 10% em peso, ou alter-nativamente, de 0,1% a aproximadamente 1% em peso, do mate-rial com o paladar indesejável. A presente invenção tambémabrange a preparação de conservantes para comestíveis com-preendendo os sais de potássio de benzoato, nitrato, nitri-to, sulfato e sulfito e assim por diante, em conjunto comuma concentração adequada de um composto de acordo com aFórmula I, ou de qualquer um dos subgrupos, subclasses espe-cíficos ou dos compostos específicos descritos acima, paraeliminar os paladares indesejáveis em produtos alimentícios.Portanto a invenção é voltada a um processo de preparação deum produto alimentício melhorado em que o melhoramento com-preende a adição de um ou mais compostos de acordo com aFórmula I, ou de qualquer um dos subgrupos, subclasses espe-cíficos ou dos compostos específicos descritos acima, a umproduto alimentício. Em determinadas modalidades, o um oumais compostos de acordo com a Fórmula I, ou de qualquer umdos subgrupos, subclasses específicos ou dos compostos espe-cíficos descritos acima, são acrescentados a um produto ali-mentício em uma quantidade de aproximadamente 1% a aproxima-damente 20%, de preferência de aproximadamente 1% a aproxi-madamente 5%, de aproximadamente 1%, 3%, ou 4% em peso.
Em uma outra modalidade, a presente invenção évoltada a um produto de ração animal compreendendo um oumais compostos de acordo com a Fórmula I, ou de qualquer umdos subgrupos, subclasses específicos ou dos compostos espe-cíficos descritos acima. 0 um ou mais compostos se encontrampresentes, de preferência, em uma quantidade suficiente parainibir um ou mais sabores indesejáveis associados com o pro-duto de ração animal. Os produtos de ração animal são bemconhecidos na técnica, veja, por exemplo, patente U.S. No.6.403.142, e incluem ração para cães, ração para gatos, ra-ção para coelhos e semelhantes. 0 produto de ração animalpode também consistir em produtos de ração úteis para ali-mentação de animais de criação tais como bovinos, bisões,porcos, galinhas e semelhantes. Em uma outra modalidade, acomposição de ração animal da presente invenção consiste emuma ração para animais de estimação hipo-alergênicos sólidoscompreendendo um componente que contém proteína ou fragmen-tos de proteína em que todos os citados componentes estãoparcialmente hidrolisados e compreendem ainda um ou maiscompostos de acordo com a Fórmula I, ou de qualquer um dossubgrupos, subclasses específicos ou dos compostos específi-cos descritos acima.
Além disso, a invenção é voltada a um processo depreparação de um produto de ração animal melhorado em que omelhoramento compreende a adição de um ou mais compostos deacordo com a Fórmula I, ou de qualquer um dos subgrupos,subclasses específicos ou dos compostos específicos descri-tos acima, a um produto de ração animal. Em determinadas mo-dalidades, o um ou mais compostos de acordo com a Fórmula I,ou de qualquer um dos subgrupos, subclasses específicos oudos compostos específicos descritos acima, são acrescentadosa um produto de ração animal numa proporção de aproximada-mente 1% a aproximadamente 25%, de aproximadamente 1% a a-proximadamente 10%, ou de aproximadamente 5%, 10%, ou 15% empeso.
Em outras modalidades da presente invenção, qual-quer uma das composições descritas no presente documento econtando um composto de acordo com a Fórmula I pode aindacompreender um ou mais agentes adicionais mascaradores depaladar. Tais agentes mascaradores incluem, sem limitação, ogrupo que consiste de sucralose; gliconato de zinco, etilmaltol; glicina, aceto-sulfama-k; aspartame; sacarina; fru-tose; xilitol; malitol; isomalte; sal; raiz de alcaçuz seca-da por pulverização, glicirizina; dextrose; gliconato de só-dio; sacarose; glicono-delta-lactona; etil vanilina; e vanilina.
Em uma outra modalidade, a presente invenção évoltada a uma composição compreendendo um composto de acordocom a Fórmula I, ou de qualquer um dos subgrupos, subclassesespecíficos ou dos compostos específicos descritos acima, eum veículo, sendo o citado veículo adequado para um ensaio.Tais veículos podem incluir veículos sólidos e/ou veículoslíquidos. Uma composição adequada para um ensaio pode, nãonecessariamente, ser estéril. Exemplos de veículos adequadospara ensaios incluem dimetilsulfóxido, etanol, diclorometa-no, metanol, e semelhantes. Em uma outra modalidade, umacomposição compreende um composto de acordo com a Fórmula I,ou de qualquer um dos subgrupos, subclasses específicos oudos compostos específicos descritos acima, e um veículo, es-tando o composto presente em uma quantidade adequada para ainibição de uma proteína moduladora do paladar.Em cada uma das modalidades das composições des-critas no presente documento, um composto de acordo com aFórmula I, ou de qualquer um dos subgrupos, subclasses espe-cíficos ou dos compostos específicos descritos acima, podeser usado em relações variáveis para o agente que se acredi-ta que cause o paladar indesejável, tal como um paladar a-margo ou doce. Uma composição da invenção pode compreender,por exemplo, um composto da Fórmula I numa relação molar deaproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1:1000 ou ser al-ternativamente administrada numa relação molar de aproxima-damente 500:1, aproximadamente 200:1 aproximadamente 10:1,aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:10, aproximadamente1:200, ou aproximadamente 1:500, em relação ao agente que seacredita que produza o sabor indesejável, tal como um saboramargo ou doce. Em um outro exemplo, a presente invenção évoltada a um produto alimentício que compreende um ou maisingredientes alimentícios e um composto de acordo com a Fór-mula I, sendo a relação molar do composto da Fórmula I parao agente alimentício que causa, ou que se acredita que cau-se, um sabor amargo, de aproximadamente 100:1 a aproximada-mente 1:1000, ou alternativamente administrado numa relaçãomolar de aproximadamente 500:1 de aproximadamente 200:1, a-proximadamente 10:1, aproximadamente 1:1, aproximadamente1:10, aproximadamente 1:200 ou aproximadamente 1:500. Con-forme se pode observar, podem ser usados os diversos limitese quantidades do composto da Fórmula I, com modificações, sefor preferido, em cada uma das modalidades descritas no pre-sente documento.A atividade de um composto de acordo com a FórmulaI, ou de qualquer um dos subgrupos, subclasses específicosou dos compostos específicos descritos acima, pode ser de-terminada testando-se o citado composto, usando-se uma sériede métodos conhecidos na técnica. Pode se avaliar a capaci-dade de um composto de inibir um sabor amargo, por exemplo,usando-se um ensaio de paladar in vivo. Este ensaio in vivoidentifica os bloqueadores de amargo, testando-se a sua ati-vidade usando pacientes humanos. Foi constatado que a con-centração do composto amargo quinino em água recebeu do pa-ciente a classificação de 5 numa escala de amargor de 0 a10, em que 0 é a ausência de amargor e 10 é o amargor maisintenso que o paciente já encontrou. Esta concentração dequinina é então preparada contendo uma concentração de umcomposto de acordo com a Fórmula I a ser testado, e o paci-ente classifica o amargor desta solução na mesma escala.
A atividade de um composto de acordo com a FórmulaI, ou de qualquer um dos subgrupos, subclasses específicosou dos compostos específicos descritos acima, pode tambémser determinado por meio do ensaio descrito no Exemplo 23. Oensaio é descrito em detalhes completos no pedido co-pendente No. De Série ------------- (Pasta do Agente No.
2305.0170001) depositado em 3 de novembro de 2006, que é in-tegralmente incorporado ao presente documento a título dereferência.
Compostos
Um aspecto adicional da presente invenção é volta-do a compostos inéditos de acordo com a Fórmula I. Os com-postos inéditos de acordo com a Fórmula I são úteis nos mé-todos e composições conforme descrito no presente documento.As diversas modalidades dos compostos incluem todo e qual-quer gênero especifico, subgênero, subgrupo e composto indi-vidual descrito no presente documento.
Em uma outra modalidade, a invenção é voltada paraum composto de acordo com a fórmula abaixo
Em que R1 é hidrogênio ou halogênio; R2 é hidrogê-nio ou haloalquila C1-4; R3 é hidrogênio; haloalquila C1-4,alcóxi C1-4, ou alquiltio C1-4; e R4 é hidrogênio, haloalquilaC1-4, alcóxi C1-4, ou alquiltio C1-4. Em uma outra modalidade,R1 é hidrogênio ou halogênio; R2 é CF3; R3 é hidrogênio, ha-loalquila C1-4, alcóxi C1-4, ou alquiltio C1-4. Os grupos alcó-xi adequados incluem metóxi. Os grupos haloalquila adequadosincluem triflúor-metóxi. Os grupos alquiltio adequados in-cluem -SCH3. É preferível que os compostos sejam compostosde ciclopropila trans. Exemplos de compostos da presente in-venção são descritos no presente documento, nos Exemplos,por exemplo.
Métodos de Preparação de Compostos
Um composto de acordo com a Fórmula I pode sersintetizado de acordo com métodos apresentados nas descri-ções que seguem. Os compostos para uso na presente invençãopodem ser sintetizados usando-s procedimentos conhecidos natécnica.Os esquemas gerais abaixo ilustram métodos sinté-ticos usados para preparar compostos da presente invenção.
Em um processo, um composto da Fórmula I pode ser preparadocondensando-se uma hidrazida acilada adequada com uma cetonaou aldeído adequado em um solvente orgânico adequado tal cometanol, 2-propanol, tetraidrofurano, tolueno etc., e suasmisturas, conforme mostrado no Esquema 1 (em que R1, R2, R3,R4, L1 e L2 são definidos conforme acima). A presença de umagente extintor de água tal como peneiras moleculares oucarbonato de potássio anidro podem ser úteis no processo.
Pode se empregar catálise por ácido ou por base para facili-tar a condensação. Os catalisadores ácidos incluem, sem li-mitação, ácido p-tolueno-sulfônico, ácido metil-sulfônico,ácido fosfórico e ácido sulfúrico. Os catalisadores básicosincluem, sem limitação, trietilamina, diisopropil-etilamina,piridina, N-metilmorfolina, carbonato de sódio, carbonato depotássio e carbonato de sódio.
Esquema 1.
<formula>formula see original document page 104</formula>
Em um processo alternativo, determinados compostosde acordo com a Fórmula I, em que R2 é H, podem ser prepara-dos conforme mostrado no Esquema 2 (em que R1, R2, R3, R4, L1e L2 são definidos conforme acima) . De acordo com este pro-cesso, um ácido carboxilico adequado é tratado com uma hi-drazona de um aldeido ou cetona adequado para produzir umcomposto de acordo com a Fórmula I. Pode se empregar carbo-nil-diimidazol e trietilamina como agentes condensadoresnesta reação, embora possam ser usados outros agentes decondensação adequados.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 105</formula>
A titulo de outro exemplo, os compostos da Fórmula I, em que R1 e R2 são grupos arila, podem ser preparados porcondensação de uma hidrazida acilada (tal como o composto 1)com um aldeido (tal como o composto 2) em um solvente orgâ-nico adequado, tal como etanol, 2-propanol, tetraidrofurano,tolueno etc., e suas misturas, e na presença de um agente extintor de água tal como peneiras moleculares ou carbonatode potássio anidro (Esquema 1) . Pode também ser usada umacatálise por ácido ou por base, para facilitar a condensa-ção. Os catalisadores ácidos incluem, sem limitação, ácidop-tolueno-sulfônico, ácido metil-sulfônico, ácido fosfórico e ácido sulfúrico. Os catalisadores básicos incluem, sem li-mitação, trietilamina, diisopropil-etilamina, piridina, N-metilmorfolina, carbonato de sódio, carbonato de potássio, ecarbonato de sódio. Um exemplo deste processo é mostrado noEsquema 3.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 106</formula>
A variação do método incluiria o tratamento de umácido çarboxílico adequado (tal como o composto 3) com umahidrazona de um aldeido adequado (tal como o composto 4) pa-ra produzir o composto 1. O carbonil-diimidazol e trietila-mina são habitualmente empregados como agentes de condensa-ção nesta reação. Um exemplo deste processo é mostrado noEsquema 4
Esquema 4
<formula>formula see original document page 106</formula>
A reação pode também ser conduzida pura (sem umsolvente, por exemplo). Depois de completada a reação, oproduto pode ser isolado por cristalização dos solventestais como etanol, diclorometano, acetato de etila e toluenoetc.
De modo análogo, outros compostos da presente in-venção podem ser obtidos a partir de fontes comerciais epreparados pelos versados na técnica. Os materiais de parti-da são disponíveis no comércio ou então eles podem ser pre-parados por pessoas comuns treinadas na técnica. 0 composto1 mostrado acima, por exemplo, pode ser preparado fazendo-sereagir um ácido carboxílico (tal como o composto 3) com umahidrazida protegida (tal como o composto 5), na presença decarbonil-diimidazol/trietil amina para produzir uma hidrazi-da ácida protegida (tal como o composto 6). Depois da reaçãocompletada, o grupo protetor da hidrazida ácida (tal como ocomposto 6) pode ser removido em condições padrão (tal comocondições ácidas, ácido triflúor-acético) , para produzir umcomposto da fórmula 1. Um exemplo deste processo é mostradono Esquema 5.
<formula>formula see original document page 107</formula>
Outros compostos da presente invenção podem serpreparados introduzindo-se ligeiras variações nos métodosdescritos acima. Estes métodos e outros são descritos na li-teratura tal como em Wyrzykiewicz e Prukala, Polish J. Chem.72: 694-702 (1998); e Elderfield e Wood, J. Org. Chem. 27:2463-2465 (1962), cada um dos quais é integralmente incorpo-rado ao presente documento a titulo de referência.
Naturalmente podem ser usados outros métodos eprocedimentos conhecidos na técnica para a preparação de de-terminados compostos da Fórmula I.
Os exemplos abaixo são ilustrativos, não limitan-tes, do método, dos compostos e das composições da presenteinvenção. Cada um dos compostos relacionados abaixo foi ob-tido de companhias de catálogos disponíveis no comércio,tais com Aldrich RarechemLib, Aldrich Sigma, AlsInEx, Biote-ch Corp, Brandon/Berlex, Calbiochen, ChemBridge, ComgenexWest, Foks H, G. & J. Research, IBS, ICN Biochemicals, Ins-titute for Chemotherapy, Kodak, Lederle Labs, Ligand-CGX,Maybridge PRI, Menai Organics, Menai/Neurocrine, MicroSour-ce, MPA Chemists, Mybrgd/ONYX, PRI-Peakdale, RADIAN, Recep-tor Research, RGI, Rhone-Poulenc, SPECS/BioSPECS/ SYNTHESIA,T. Glinka, Tripos Modern, VWR, Zaleska, Zelinksy/Berlex, Ae-ros, e Chemica. Os compostos foram purificadossando procedi-mentos de purificação convencionais tais como HPLC. A iden-tidade do composto foi confirmada usando-se HPLC e espectro-metria de massa. Conduziu-se LC-MS analítica em uma colunaDC18 da Atlantis de 75 χ 4,6 mm usando-se um sistema de sol-ventes de Tampão A (100% de água com 0,1% de ácido fórmico),e Tampão B (100% de acetonitrila) . A uma taxa de fluxo de1,0 mL/min, fez-se passar 1,5 mL de Tampão B a 70% sobre acoluna, seguindo-se um gradiente linear de 1,5 mL até TampãoB a 70%, seguida por uma lavagem isocrática com 1,5 mL deTampão B a 95%. Conforme é conhecido na técnica e foi obser-vado acima, a fração hidrazona pode existir tanto na confor-mação E como na Z. Portanto, embora um determinado perfilestereoquimico possa ser indicado para compostos específicosdescritos no presente documento, deve ficar subentendido quea invenção inclui todos os estereoisômeros e especialmentetodos os isômeros Ee Z. Outras modificações e adaptaçõesadequadas da variedade de condições e parâmetros normalmenteencontrado e evidentes aos versados na técnica incidem noespírito e âmbito da invenção.
EXEMPLOS
EXEMPLO 1
4-((E)-((Z)-1-(2-(Benzo[d]tiazol-2-il)hidrazono)-2-metilpropil)diazenil)benzoato de metila
<formula>formula see original document page 109</formula>
Fórmula molecular: C19H19N5O2S; Peso molecular:381,5 (calculado).
EXEMPLO 2
Ácido (E)-2-(4-bromo-2-((2-(quinolin-8-il) hidra-zono) metila)fenóxi-)acético<formula>formula see original document page 110</formula>
Fórmula molecular: C18H14BrN3O3; Peso molecular: 400(calculado).
EXEMPLO 3
(E)-N-(3,4-Dimetóxi-benzilideno)-2-(naftaleno-1-il)aceto-hidrazida
<formula>formula see original document page 110</formula>
Fórmula molecular: C21H20N2O3; Peso molecular: 348(calculado), 348 (encontrado).
EXEMPLO 4
(E)-N'-(3,4-Dimetóxi-benzilideno)-2-fenil-ciclopropano-carbo-hidrazida
<formula>formula see original document page 110</formula>
Fórmula molecular: C19H20N2O3; Peso molecular: 324(calculado), 324 (encontrado)
EXEMPLO 5
(E)-3-Ciclohexenil-4-hidróxi-N' -(4-metóxi-benzilideno)butano-hidrazida<formula>formula see original document page 111</formula>
Fórmula molecular: CisH24N2O3; Peso molecular:316,40 (calculado).
EXEMPLO 6
(E)-N'-(3,4-Dimetóxi-benzilideno)-4-hidróxi-hexano-hidrazida
<formula>formula see original document page 111</formula>
Formula molecular: C20H30N2O4; Peso molecular: 364 , S(calculado), 364 (encontrado).
EXEMPLO 7
Ácido 2-((Z)-2-(fenil-((E)-fenildiazenil)-metileno)hidrazinil)benzóico
<formula>formula see original document page 111</formula>
Fórmula molecular: C20H16N4O2; Peso molecular: 344,7(calculado).
EXEMPLO 8(E)-N'-(3,4-Dimetóxi-benziliderio)-2-(m-tolilóxi)aceto-hidrazida
<formula>formula see original document page 112</formula>
Fórmula molecular: C18H20N2O4; Peso molecular: 328(calculado), 328 (encontrado).EXEMPLO 9
(E)-N'-(4-(Alilóxi-)-3-metóxi-benzilideno)-2- (3-bromobenziltio)aceto-hidrazida
<formula>formula see original document page 112</formula>
Fórmula molecular: C2OH2IBrN2OsS; Peso molecular:449 (calculado), 447,9 (encontrado).
EXEMPLO 10
(E)-N'-(4-Isopropil-benzilideno)biciclo[4.1.0]heptano-7-carbo-hidrazida
<formula>formula see original document page 112</formula>
Fórmula molecular: C18H24N2O; Peso molecular: 284(calculado), 284 (encontrado).EXEMPLO 11
(Z)-1,3,3-Trimetil-2-((E)-2-(2-(4-nitrofenil) hi-drazono)etilideno)indolina
<formula>formula see original document page 113</formula>
Fórmula molecular: Ci9H2ON4O2; Peso molecular: 336(calculado) , 336 (encontrado) .EXEMPLO 12
(E)-N'-(4-(Dietilamino)-2-hidróxi-benzilideno)-2-fenil-ciclopropano-carbo-hidrazida
<formula>formula see original document page 113</formula>
Fórmula molecular: 02ιΗ25Ν302; Peso molecular: 351(calculado), 351 (encontrado).EXEMPLO 13
Dicianeto de (4-(trifluormetil-tio)fenil)carbono-hidrazonila
<formula>formula see original document page 113</formula>Fórmula molecular: CioH5F3N4S; Peso molecular:270,24 (calculado).
EXEMPLO 14
N- ( (E)-3-((Z)-2-(1,5-Dimetil-2-oxoindolin-3-ilideno)hidrazinil)-3-OXO-l-fenilprop-l-en-2-il)benzamida
<formula>formula see original document page 114</formula>
Fórmula molecular: C26H22N4O3; Peso molecular: 438.5(calculado).
EXEMPLO 15
Ácido (Z)-2-(2-((l-butil-lH-indoi-3-il)metileno)hidrazinil)benzoico
<formula>formula see original document page 114</formula>
Fórmula molecular: C20H21N3O2; Peso molecular 335,4(calculado).
EXEMPLO 16
(E)-4-((2-Benzil-2-fenil-hidrazono)metil)piridina<formula>formula see original document page 115</formula>
Fórmula molecular: CigHi7N3; Peso molecular: 287(calculado), 287,2 (encontrado).
EXEMPLO 17
(Z)-N'-( (lH-Pirrol-2-il)metileno)triciclo[3.3.1.13' 7] decano-3-carbo-hidrazida
<formula>formula see original document page 115</formula>
Fórmula molecular: C16H21N3O; Peso molecular: 271(calculado).
EXEMPLO 18
(Z)-I-(2-(4-(Etil-(2-hidróxi-etil)-amino) fe-nil)hidrazono)naftalen-2(IH)-ona
<formula>formula see original document page 115</formula>
Fórmula molecular: C20H21N3O2; Peso molecular: 335(calculado), 333,2 (encontrado).
EXEMPLO 19
(E)-4-((2-(5-Cloro-3-(triflúor-metil)piridin-2-il)-2-2-metila hidrazono)metila)benzeno-1,3-diol<formula>formula see original document page 116</formula>
Fórmula molecular: Ci4HiiCIF3N3O; Peso molecular:345,7 (calculado), 344,9 (encontrado).
EXEMPLO 20
(E)-2-(3,4-Dimetil-fenilamino)-N'-(4-morfolino-3-nitrobenzilideno)aceto-hidrazida
<formula>formula see original document page 116</formula>
Fórmula molecular: C21H25N5O4; Peso molecular: 411,4(calculado), 411,3 (encontrado).
EXEMPLO 21
(Z)-3-(2-Nitro-5-(pirrolidin-1-il)fenil)hidrazono)quinuclidina
Fórmula molecular: C17H23N5O2; Peso molecular: 32 9.4(calculado).EXEMPLO 22
(E) -2- ( (2-(1H-Benzo[d]imidazol-2-il)hidrazono) me-til)-5-(dietilamino)fenol
<formula>formula see original document page 117</formula>
Fórmula molecular: C18H2IN5O; Peso molecular: 323,4(calculado).
EXEMPLO 23
N-(3-(2-((6-Bromobenzo[d] [1, 3] dioxol-5-il) metileno) -hidrazinil) -1- (4- (dimetilamino) fenil) -3-oxoprop-l-en-2-il)benzamida
<formula>formula see original document page 117</formula>
Fórmula molecular: C26H23BrN404; Peso molecular:535,4 (calculado)
Exemplo 24N- (1-(4-(Dietilamino)fenil)-3-(2-(4-hidróxi-3-iodo-5-metóxi-benzilideno)hidrazinil)-3-oxoprop-1-en-2-il)benzamida
<formula>formula see original document page 118</formula>
Fórmula molecular: C28H29IN4O4; Peso molecular:612,5 (calculado)
Exemplo 25
N'-(4-Hidróxi-3-metóxi-benzilideno)-3-(1-hidróxi-ciclopentil)propano-hidrazida
<formula>formula see original document page 118</formula>
Fórmula molecular: Ci6H22N204; Peso molecular: 306,4 (calculado)
Exemplo 2 6
4-Nitro-N'-(3,4,5-trimetóxi-benzilideno)benzo-hidrazida<formula>formula see original document page 119</formula>
Fórmula molecular: C17H17N3O6; Peso molecular: 359,3(calculado)
Exemplo 27
N' -(4-(dietilamino)-2-hidróxi-benilidino)-fenil-ciclopropano-carboxidrazida
<formula>formula see original document page 119</formula>
Fórmula molecular: C21H25N3O2; Peso molecular: 351,4(calculado)
Exemplo 28
N'- (5-Bromo-2-oxoindolin-3-ilideno)-2-(2-bromo-4-metóxi-fenóxi-)aceto-hidrazida
<formula>formula see original document page 119</formula>
Fórmula molecular: . C17H13Br2N3O4; Peso molecular:483,1 (calculado)
Exemplo 293-(lH-indol-3-il)-Nf-(3,4, 5-trimetóxi-benzilideno)propano-hidrozida
<formula>formula see original document page 120</formula>
Fórmula molecular: C21H23N3O4; Peso molecular: 381,4(calculado)
Exemplo 30
N'- (2-oxoindolin-3-ilideno)-2-(2-metila-4-(1,1-dimetiletil)fenóxi-)aceto-hidrazida
<formula>formula see original document page 120</formula>
Exemplo 31
Aqueceu-se uma mistura de aldeido 4-clorobenzóico(10 g, 71 mmol), ácido malônico (8,1 g, 78 mmol), piperidina(0,70 mL), e piridina (60 mL) até refluxo durante 4 horas.
Resfriou-se a mistura de reação até 0°C e acidificou-se comácido clorídrico a 6N até formar um precipitado. O precipi-tado foi coletado por filtração secado, obtendo-se ácido 4-clorocinâmico.
Acrescentou-se cloreto de tionila (12,4 mL, 0,167mmol) gota a gota durante um período de 20 minutos a uma so-lução a 0°C de uma porção do sólido precedente (12,2 g, 66,8mmol) em metanol (130 mL) . Aqueceu-se então a solução a 80°Cdurante 20 horas, resfriou-se a solução até a temperaturaambiente e removeram-se a fase volátil a vácuo. O resíduofoi absorvido em acetato de etila (200 μΐ,) . Lavou-se a mis-tura (3 χ 100 mL com bicarbonato de sódio saturado, 2 χ 200mL com água, 1 χ 100 mL com cloreto de sódio saturado), se-cou-se (sulfato de sódio) e concentrou-se a vácuo, obtendo-se 4-clorocinamato de metila.
Dissolveu-se uma porção do produto precedente (5,0g, 25,4 mmol) em diclorometano (50 mL) . Protegeu-se a solu-ção da luz, acrescentou-se acetato de paládio e a resfriou-se a mistura até 30°C. Acrescentou-se gota a gota diazometa-no etéreo (preparado a partir de 21,0 g de N-metil-N-nitrosouréia) à mistura agitada. Extinguiu-se o excesso dediazometano com ácido acético e concentrou-se a mistura avácuo. Absorveu-se o resíduo em diclorometano. Lavou-se amistura resultante (2 χ 60 mL com bicarbonato de sódio satu-rado, 2 χ 60 mL com água, 1 χ 60 mL com cloreto de sódio sa-turado) , secou-se (sulfato de sódio) e concentrou-se a vá-cuo. Cromatografou-se o resíduo (sílica, acetato de eti-la/hexanos), obtendo-se 2-(4-clorofenil)ciclopropano carbo-xilato de metila.Acrescentou-se hidrato de hidrazina (1,45 g, 29itutiol) a uma solução agitada de uma porção do produto prece-dente (5,1 g, 24 mmol) em metanol (50 mL). Depois de se teragitado de um dia para o outro, diluiu-se a mistura de rea-ção com água e concentrou-se para se remover o metanol. Amistura resultante foi extraída com acetato de etila. Lava-ram-se as fases orgânicas com água (50 mL) e cloreto de só-dio saturado (50 mL) , secaram-se (sulfato de sódio) e con-centraram-se a vácuo. Triturou-se o produto com éter (4 x)sendo ele então secado para se obter 2— (4 —clorofenil)ciclopropano carboxidrazida.
Agitou-se uma solução de 2-(4-clorofenil)ciclopropano carboxidrazida (50 mg, 0,24 mmol) emetanol (5 mL) durante 10 minutos. Acrescentou-se ácido acé-tico (4 gotas) à solução. Depois de se ter agitado durante 3horas, removeu-se o solvente a vácuo. Purificou-se o produtopor trituração, obtendo-se 2-(4-clorofenil)-N'-(3,4-dimetóxi-benzilideno)ciclopropano-carboxidrazida: LCMS m/z359/361, tR-l,39 min.
Exemplos 32-66
Os exemplos abaixo foram preparados usando-se ométodo descrito no Exemplo 31
<formula>formula see original document page 122</formula>
<table>table see original document page 122</column></row><table><table>table see original document page 123</column></row><table><table>table see original document page 124</column></row><table><table>table see original document page 125</column></row><table><table>table see original document page 126</column></row><table>
Os nomes químicos para os Exemplos 23-66 podem serconvertidos em estruturas usando-se as regras de nomenclatu-ra padrão ou ChemDraw Ultra 10.0.
Exemplo 67
N'-(3, 4-dimetóxi-benzilideno)-2-(4,8-dimetilquinolin-2-iltio)aceto-hidrazida<formula>formula see original document page 127</formula>
Fórmula molecular: C22H23N3O3S; Peso molecular (cal-culado) : 409,5.
Exemplo 68
3- ( 9H-Carbazol-9-il)-N' -(3,4-dimetóxi-benzilideno)propano-hidrazida
<formula>formula see original document page 127</formula>
Fórmula molecular: C24H23N3O3; Peso molecular (cal-culado) : 401,5.
Exemplo 69.
Atividade de Compostos Selecionados.
A atividade do canal de ion TRPM5 humano foi medi-da em células vivas sobre um leitor de placa de imageamentofluorescente (FLIPR). A base do ensaio (mostrado na Figura1) é a ativação dependente de cálcio do canal de ion que o-corre por meio da ativação de um receptor acoplado a uma G-proteína (GPCR) . A ativação de GPCR por um agonista: apropri-ado produz um aumento transitório na concentração de ionCa2+ intercelular que por sua vez faz o canal de ion se a-brir, deixando entrar os íons de Na+. Este influxo produzuma alteração no potencial de membrana da célula que podeser monitorado como uma alteração no sinal fluorescente pro-veniente de corantes fluorescentes dependentes de voltagem(potencial de membrana). Uma demonstração do ensaio é mos-trada nas Figuras 4A e 4B em que traços de resposta fluores-cente (Ex530nm/Em565nm) contra tempo são apresentados porcélulas contendo o plasmideo e os controles do plasmideo si-mulados. Embora todas as células dessem uma resposta a Ca2+ao agonista de GPCR muscarinico endógeno carbachol (painelsuperior) somente as células que continham o plasmideo mos-traram um pico abrupto para a resposta de corante de poten-cial de membrana (painel inferior).
Para o ensaio de teste, o gene de TRPM5 humano foiclonado, inserido em células HEK293 e foi usado um clone es-tável de alta expressão para o teste. As células foram cul-tivadas em meio padrão a 37°C. N dia anterior ao teste, re-moveram-se as células dos frascos e acrescentaram-se a pla-cas de 384 poços de fundo transparente (8K células em 20μL/poço) . No dia do ensaio acrescentaram-se 20 pL de corantepotencial de membrana (Parte No. R8123, Molecular DevicesCorp.) às células e deixou-se que o corante fosse absorvido,isto é que se carregassem as células durante 1 hora a 37°C.A placa com as células carregadas com corante foi colocadano FLIPR juntamente com uma segunda placa de 384 poços con-tendo os compostos de teste assim como controles positivo(totalmente inibido) e negativo (não inibido). Iniciou-se oensaio com a adição de 10 pL de solução da placa de compostopara a placa de células. Durante este processo, fizeram-seregistros fluorescentes continuamente simultaneamente paratodos os poços. Depois da adição da solução de composto, aspontas foram automaticamente lavadas e a solução de estimu-lação de 3 μΜ de ATP (um agonista para o GPCR purinúrgico endógeno) foram acrescentados a todos os poços da placa decélulas. A intensidade da resposta foi calculada e foramcalculador para as amostras de teste os valores de inibiçãoem porcentagem contra poços com controle negativo.
Os dois ensaios de contra -teste foram conduzidos em placas de células separadas utilizando as mesmos célulasdescritas acima. No contra-teste de cálcio, as células foramcarregadas com corante sensível a cálcio (Calcium3 Dye, PartNo. 8090, Molecular Devices Crop.) e estimuladas por ATP pa-ra verificar quais os compostos que bloqueiam a etapa de a-tivação uo cálcio mediada por GPCR. No contra—teste de KCl,as células foram estimuladas com KCl a 10 mM em vez de ATPpara verificar quais os compostos que inibem a reposta po-tencial de membrana por serem bloqueadores não específicosde canais de íons.A não ser que seja indicado em contrário, os dadosna tabela abaixo foram determinados usando-se os três ensai-os descritos acima, dando os dados de porcentagem de inibi-ção a 10 μΜ.
<table>table see original document page 129</column></row><table><table>table see original document page 130</column></row><table>
Exemplo 70
Resultados Eletrofisiológicos
Os registros de células integrais padrão foram ob-tidos de células HEK transfectadas de modo estável com TRPM5humana. A solução interna continha 135 mM de CsGlutamato, 10mM de HEPES, 2 mM de MgATP, 5 mM de CaCl2 e 10 mM de EGTA. Asolução externa consistia em HBSS (Gibco) tamponada com 20mM de HEPES até um pH de 7,2. As correntes foram registradascom um amplificador Multiclamp 700B usando-se software Ρ-Clamp; filtrou-se a 1 kHz, extrairam-se as amostras a 5 kHz.O potencial de retenção foi de -80 mV. A corrente de TRPM5foi ativada por diálise de cálcio intracelular (170 nM decálcio livre) e as amostras extraídas com graduações a 200ms de -80 a 80 mV a IHz. As amplitudes foram medidas a -80 e80 mV e lançadas em gráfico contra tempo. A Figura 2A mostrauma corrente grande >5 nA (+80 mV) ativada por cálcio. Ob-serve-se que não foi observada nenhuma corrente significati-va nas células HEK simuladas não transfectadas (não mostra-das) . A Figura 2B mostra > 90% de inibição de corrente deTRPM5 quando células transfectadas com TRPM5 são pré-tratadas com 10 μΜ do Exemplo 3.
Tendo-se agora descrito integralmente a presenteinvenção, deve ficar subentendido pelos versados na técnicaque a mesma pode ser conduzida dentro de limites amplos eequivalentes de condições, formulações e outros parâmetrossem se afetar o âmbito da invenção ou qualquer modalidadedela. Todas as patentes e publicações citadas no presentedocumento são integralmente incorporadas ao presente docu-mento a título de referência.

Claims (63)

1. Método de inibição de um sabor, CARACTERIZADOpelo fato de que compreende a administração, a um pacienteque tenha necessidade de tal inibição de sabor, de um oumais compostos da Fórmula I:<formula>formula see original document page 132</formula>ou um sal seu fisiologicamente aceitável, em queR1 é arila C6-14, heteroarila de 5-14 membros, ci-cloalquila C3-14, cicloalquenila C3-14, cicloheteroalquila de-3-14 membros, cicloheteroalquenila de 3-14 membros, e alqui-la C1-6, sendo cada um deles opcionalmente substituído;R2 é H, alquila C1-6, arila C6-10, ou aril(C6-10)-alquila C1-6;R3 é H, alquila C1-6, arila C6-10, ou ciano;R4 é alquila C1-6, arila C6-14, heteroarila de 5-14membros, cicloalquila C3-14, cicloalquenila C3-14, ciclohete-roalquila de 3-14 membros, ou cicloheteroalquenila de 3-14membros, sendo cada um deles opcionalmente substituído, ou éciano;L1 está ausente, ou é um ligante contendo 1-10 á-tomos de carbono e/ou heteroátomos e que é opcionalmentesubstituído;L2 está ausente, ou é um ligante contendo 1-10 á-tomos de carbono e/ou heteroátomos e que é opcionalmentesubstituído; ouR3, R4, e L2, juntamente com o átomo de carbono aoqual L2 e R3 estão ligados, formam um grupo selecionado dearila Ce-14, heteroarila de 5-14 membros, cicloalquila C3-14,cicloalquenila C3-14, cicloheteroalquila de 3-14 membros, ci-cloheteroalquenila de 3-14 membros, sendo cada um deles op-cionalmente substituído; sendo o composto administrado emuma quantidade suficiente para inibir o sabor.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é arila C6-io opcionalmentesubstituída.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é heteroarila de 5-14 mem-bros opcionalmente substituída.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é cicloalquila C3-I0 opcio-nalmente substituída ou cicloalquenila C3-I0 opcionalmentesubstituída.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é cicloheteroalquila de 3--10 membros opcionalmente substituída ou cicloheteroalquenilade 3-10 membros opcionalmente substituída.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é alquila C1-6 opcionalmen-te substituída.
7. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é H.
8. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é alquila C1-6.
9. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é arila C6-10 ou aril (C6-10) ~alquila C1-6·
10. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é H.
11. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é alquila C1-6.
12. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é arila C6-10·
13. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é ciano.
14. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é alquila C1-6 opcionalmen-te substituída.
15. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é C6-10 opcionalmente subs-tituído .
16. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é heteroarila de 5-10 mem-bros opcionalmente substituída.
17. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é cicloalquila C3-10 opcio-nalmente substituída ou cicloalquenila C3-10 opcionalmentesubstituída.
18. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é cicloheteroalquila de 3--10 membros opcionalmente substituída ou cicloheteroalquenilade 3-10 membros opcionalmente substituída.
19. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que L1 está ausente.
20. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que L1 é um ligante contendo 1-10átomos de carbono e/ou heteroátomos e que é opcionalmentesubstituído.
21. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que L1 contém um grupo ciclopro-pila.
22. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que L2 está ausente.
23. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que L2 é um ligante contendo 1-10átomos de carbono e/ou heteroátomos e que é opcionalmentesubstituído.
24. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é fenila não substituída.
25. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é fenila ou naftila, sendocada uma delas substituída por 1, 2 ou 3 substituintes inde-pendentemente selecionados do grupo que consiste em amino,hidróxi, nitro, halogênio, ciano, tiol, alquila C1-6, alque-nila C2-6, halo-alquila C1-6, alcóxi C1-6, alquenilóxi C3-6, al-quilenodióxi C1-6, alcóxi (C1-6) alquila C1-6, amino-alquila C1-6,amino-alcóxi C1-6, hidróxi-alquila C1-6, hidróxi-alcóxi C2-61monoalquil (C1-4) amino, dialquil (C1-4) amino, alquil (C2-e) carbonilamino, alcóxi (C2-6) carbonilamino, alcóxi (C2--6)carbonila, carbóxi, alcóxi (C1-6) -alcóxi (C2-6) , carbóxi alcó-xi C2-6, e carbóxi-alquila C2-6·
26. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é uma heteroarila contendonitrogênio.
27. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é selecionado do grupo queconsiste em piridila, pirimidinila, imidazolila, tetrazoli-la, furanila, tienila, indolila, azaindolila, quinolinila,pirrolila, benzimidazolila, e benzotiazolila, sendo cada umdeles opcionalmente substituído.
28. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é fenila não substituída.
29. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é fenila ou naftila, sendocada uma delas substituída por 1, 2, ou 3 substituintes in-dependentemente selecionados do grupo que consiste em amino,hidróxi, nitro, halogênio, ciano, tiol, alquila C1-6, alque-nila C2-6, halo-alquila C1-6, alcóxi C1-6, alquenilóxi C3-6, al-quilenodióxi Ci_6, alcóxi (C1-6) -alquila C1-6, amino-alquila C1-- 6, amino-alcóxi C1-6, hidróxi-alquila C1-6, hidróxi-alcóxi C2-- 6, mono-alquil (C1-4)-amino, dialquil (C1-4) -amino, alquil (C2-e) carbonilamino, alcóxi (C2-6) carbonilamino, alcóxi (C2-- 6)carbonila, carbóxi, alcóxi (C1-6) -alcóxi (C2-6), carbóxi-alcóxi C2-6 e carbóxi-alquila C2-6·
30. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é uma heteroarila contendonitrogênio.
31. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é selecionado do grupo queconsiste em piridila, pirimidinila, imidazolila, tetrazoli-la, furanila, tienila, indolila, azaindolila, quinolinila,pirrolila, benzimidazolila, e benzotiazolila, sendo cada umdeles opcionalmente substituído.
32. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é arila C6-10 opcionalmentesubstituída; R2 é H ou alquila C1_6; R3 é H ou alquila C1_6; eR4 é arila Cô-io opcionalmente substituída.
33. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é arila C6-io opcionalmentesubstituída; R2 é H ou alquila C1-6; R3 é H ou alquila C1_6; eR4 é heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituída.
34. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é arila C6-io opcionalmentesubstituída; R2 é H ou alquila 0χ-6; Rj é H ou alquila 0ι_δ; eR4 é heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituída.
35. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é heteroarila de 5-10 mem-bros opcionalmente substituída; R2 é H ou alquila C1_6; R3 éH ou alquila C1-6; e R4 é heteroarila de 5-10 membros opcio-nalmente substituída.
36. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é arila C6-io opcionalmentesubstituída; R2 é H ou alquila C1_6; R3 é H ou alquila C1_6; eR4 é cicloalquila C3-I0 opcionalmente substituída.
37. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é heteroarila de 5-10 mem-bros opcionalmente substituída; R2 é H ou alquila C1_6; R3 éH ou alquila C1-6; e R4 e L2 formam em conjunto -N=N-arila.
38. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é heteroarila de 5-10 mem-bros opcionalmente substituída; R4 é arila Οβ-ιο opcionalmen-te substituída, tal como fenila e naftila; e L1 e L2 estãoausentes.
39. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é H, alquila C1-6, ou a-ril (C6-10) -alquila C1-6; L1 está ausente, ou então é um ligan-te contendo 1-6 átomos de carbono e/ou heteroátomos e que éopcionalmente substituído; R3, R4, e L2 juntamente com o áto-mo de carbono formam um grupo selecionado de arila C6-10, he-teroarila de 5-10 membros, cicloalquila C3-10, cicloalquenilaC3-10, cicloheteroalquila de 3-10 membros, cicloheteroalque-nila de 3-10 membros, sendo cada um deles opcionalmentesubstituído.
40. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é heteroarila; R2 é H; R4 éheteroarila; L1 está ausente; e L2 é N=N.
41. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é um bicicloalquila; R2 éH; R3 é H; R4 é arila ou heteroarila; L1 está ausente; e L2está ausente.
42. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é arila; R2 é H; R3 é H; R4é arila ou heteroarila; L1 é um ligante opcionalmente subs-tituído contendo 2-4 átomos de carbono ou heteroátomos; e L2está ausente.
43. Método, de acordo com a reivindicação 1CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é cicloalqueni la; R2 é HR3 é H; R4 é arila ou heteroarila; L1 é um ligante opcionalmente substituído contendo 2-4 átomos de carbono ou heteroátomos; e L2 está ausente.
44. Método, de acordo com a reivindicação 1CARACTERIZADO pelo fato de que o composto da Fórmula I selecionado do grupo que consiste em:-4-((E)-((Z)-1-(2-(benzo[d]tiazol-2-il)hidrazono)-2-metil-propil)diazenil)benzoato de metila;Ácido(E)-2-(4-bromo-2-((2-(quinolin-8-il)hidrazono)metil)fenóxi)acético;(E)-N'-(3,4-dimetóxi-benzilideno)-2-(naftaleno-1-il)aceto-hidrazida;(E)-N'- (3,4-dimetóxi-benzilideno)-2-fenilciclo-propano-carbo-hidrazida;(E)-3-ciclohexenil-4-hidróxi-N' -(4-metoxibenzi-lideno)-butano-hidrazida;(E) -N'- (3,4-dimetóxi-benzilideno)-4-hidróxi-hexano-hidrazida;ácido 2-((Z)-2-(fenil-((E)-fenildiazenil) metileno)hidrazinil)benzóico;(E)-N'-(3,4-dimetóxi-benzilideno)-2-(m-tolilóxi)aceto-hidrazida;(E)-N'-(4-(alilóxi) -3-metóxi-benzilideno)-2- (3-bromobenziltio)-aceto-hidrazida;(E)-N'-(4-isopropil-benzilideno) biciclo[4.1.0]heptano-7-carbo-hidrazida;(Z)-1,3,3-trimetil-2-((E)-2-(2-(4-nitrofenil) hi-drazono)-etilideno)indolina;(E)-N'- (4-(dietilamino)-2-hidróxi-benzilideno)-2-fenilciclo-propano-carbo-hidrazida;(4- (triflúor-metiltio)fenil)carbono-hidrazonoil-dicianeto;N-((E)-3-((Z)-2-(1,5-dimetil-2-oxoindolin-3-ilideno) hidrazinil) -3-oxo-l-fenilprop-l-en-2-il) benzamida;ácido (Z)-2-(2-((l-butil-lH-indol-3-il)metileno)hidrazinil)benzóico;(E) -4- ( (2-benzil-2-fenil-hidrazono)metil)piridina;(Z)-N'-((lH-pirrol-2-il)metileno)triciclo[3.3.1.1 3'7] decano-3-carbo-hidrazida;(Z)-1-(2-(4-(etil(2-hidróxi-etil)amino) fe-nil)hidrazono)-naftalen-2-(IH)-ona;(E)-4-((2-(5-cloro-3-(trifluormetil)piridin-2-il) --2-2-metil-hidrazono)metil)benzeno-1,3-diol;(E)-2-(3,4-dimetil-fenilamino)-N-(4-morfolino-3-nitro-benzilideno)aceto-hidrazida;(Z)-3-(2-nitro-5-(pirrolidin-l-il)fenil)hidrazono)quinuclidina; e(E)-2-((2-(lH-benzo[d]imidazol-2-il)hidrazono) me-til ) -5- (dietilamino)fenol.
45. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto da Fórmula I é se-lecionado do grupo que consiste em:N- (3-(2-((6-Bromobenzo[d] [1,3]dioxol-5-il) metile-no) hidrazinil)-1-(4-(dimetilamino)fenil)-3-oxoprop-l-en-2-il)benzamida;N- (1-(4-(Dietilamino)fenil)-3-(2-(4-hidróxi-3-iodo-5-metoxibenzilideno)hidrazinil)-3-oxoprop-l-en-2-il)benzamida;N'- (4-Hidróxi-3-metóxi-benzilideno)-3-(1-hidróxi-ciclopentil)-propano-hidrazida;-4-Nitro-N' -(3, 4, 5-trimetóxi-benzilideno)benzo-hidrazida;N' - (4-(Dietilamino)-2-hidróxi-benilidino)fenil-ciclopropano-carboxidrazidaN'-(5-Bromo-2-oxoindolin-3-ilideno)-2-(2-bromo-4-metóxi-fenóxi)aceto-hidrazida;-3-(lH-indol-3-il)-N'-(3,4,5-trimetóxi-benzilide-no)propano-hidrazida;N'-(2-Oxindolin-3-ilideno)-2-(2-metil-4- (1,1-dimetiletil)-fenóxi)aceto-hidrazida;-2-(4-Clorofenil)-N' -(3, 4-dimetóxi-benilidino) ci-clopropano-carboxidrazida;-2-(2-Clorofenil)-N' -(3,4-dimetóxi-benilidino) ci-clopropano-carboxidrazida;-2- (3-Clorofenil)-N'-(3,4-dimetóxi-benilidino) ci-clopropano-carboxidrazida ;-2- (2-Fluorfenil)-N'-(3,4-dimetóxi-benilidino) ci-clopropano-carboxidrazida;-2-(3-Fluorfenil)-N'-(3,4-dimetóxi-benilidino) ci-clopropano-carboxidrazida;-2- (4-Fluorfenil)-N'-(3,4-dimetóxi-benilidino) ci-clopropano-carboxidrazida;2-(2-Clorofenil)-N'-(3-triflúor-raetil-benilidino)ciclopropano-carboxidrazida ;2-(3-Clorofenil)-N'-(3-triflúor-metil-benilidino)ciclopropano-carboxidrazida;2-(4-Clorofenil)-N'-(3-triflúor-metil-benilidino)ciclopropano-carboxidrazida;2-(2-Fluorfenil)-N'-(3-triflúor-metil-benilidino)ciclopropano-carboxidrazida ;2-(3-fluorfenil)-N'-(3-triflúor-metil-benilidino)ciclopropano-carboxidrazida;2-(4-fluorfenil)-N'-(3-triflúor-metil-benilidino)ciclopropano-carboxidrazida ;2-(2-Clorofenil)-N'-(3-metóxi-benilidino) ciclo-propano-carboxidrazida;2-(3-Clorofenil)-N'-(3-metoxibenilidino) ciclopro-pano-carboxidrazida ;2-(4-Clorofenil)-N'-(3-metóxi-benilidino) ciclo-propano-carboxidrazida; '2-(2-Fluorfenil)-N'-(3-metóxi-benilidino) ciclo-propano-carboxidrazida;2-(3-Fluorfenil)-N'-(3-metóxi-benilidino) ciclo-propano-carboxidrazida;2-(4-Fluorfenil)-N'-(3-metóxi-benilidino) ciclo-propano-carboxidrazida;2-(2-Clorofenil)-N'-(3-metiltiobenilidino) ciclo-propano-carboxidrazida;2-(3-Clorofenil)-N'-(3-metiltiobenilidino) ciclo-propano-carboxidrazida;-2-(4-Clorofenil)-N' -(3-metiltiobenilidino) ciclo-propano-carboxidrazida ;-2-(2-Fluorfenil)-N' -(3-metiltiobenilidino) ciclo-propano-carboxidrazida;-2-(3-Fluorfenil)-N'-(3-metiltiobenilidino) ciclo-propano-carboxidrazida;-2-(4-Fluorfenil)-N' -(3-metiltiobenilidino) ciclo-propano-carboxidrazida ;-2-(2-Clorofenil) -N' - (2-triflúor-metil-benilidino)ciclopropano-carboxidrazida;-2-(3-Clorofenil)-N' -(2-triflúor-metil-benilidino)ciclopropano-carboxidrazida;-2-(4-Clorofenil)-N' -(2-triflúor-metil-benilidino)ciclopropano-carboxidrazida;-2-(2-Fluorfenil)-N' -(2-triflúor-metil-benilidino)ciclopropano-carboxidrazida;-2-(3-Fluorfenil)-N' -(2-triflúor-metil-benilidino)ciclopropano-carboxidrazida;-2-(4-Fluorfenil)-N' -(2-triflúor-metil-benilidino)ciclopropano-carboxidrazida;-2-(2-Clorofenil)-N' -(4-triflúor-metil-benilidino)ciclopropano-carboxidrazida;-2-(3-Clorofenil)-N' -(4-triflúor-metil-benilidino)ciclopropano-carboxidrazida;-2-(4-Clorofenil)-N' -(4-triflúor-metil-benilidino)ciclopropano-carboxidrazida;-2-(2-Fluorfenil)-N' -(4-triflúor-metil-benilidino)-ciclopropano-carboxidrazida;-2-(3-Fluorfenil)-N' -(4-triflúor-metil-benilidino)ciclopropano-carboxidrazida;-2-(4-Fluorfenil)-N' -(4-triflúor-metil-benilidino)ciclopropano-carboxidrazida;N'-(3,4-dimetóxi-benzilideno)-2-(4, 8-dimetilquino-lin-2-iltio)-aceto-hidrazida;-3-(9H-carbazol-9-il)-N-(3, 4-dimetóxi-benzilideno)propano-hidrazida;e seus sais fisiologicamente aceitáveis.
46. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente é um ser humano.
47. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é administrado nu-ma quantidade de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente100 mg.
48. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é administrado emforma de um componente de um produto farmacêutico.
49. Método, de acordo com a reivindicação 48,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto está presente noproduto farmacêutico numa quantidade de aproximadamente0,01% a 50% em peso.
50. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é administrado emforma de um componente de um produto alimentício.
51. Método, de acordo com a reivindicação 50,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto está presente noproduto alimentício numa quantidade que varia de aproximada-mente 0,01% a 10% em peso.
52. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é administrado emforma de um componente de um produto higiênico dental.
53. Método, de acordo com a reivindicação 52,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto está presente noproduto higiênico dental numa quantidade que varia de apro-ximadamente 0,01% a 20% em peso.
54. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o sabor é produzido por umagente biologicamente ativo.
55. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o sabor é produzido por um oumais agentes selecionados do grupo que consiste em antipiré-ticos, analgésicos, laxantes, redutores de apetite, antiáci-dos, antiasmáticos, antidiuréticos, agentes ativos contraflatulência, agentes antienxaqueca, agentes psicofarmacoló-gicos, espasmoliticos, sedativos, anti-hipercinéticos, tran-qüilizantes, anti-histaminicos, descongestionantes, bloquea-dores de beta-receptores, agentes para abstinência de álco-ol, antitussivos, suplementos de flúor, antibióticos locais,suplementos corticosteróides, agentes contra a formação dobócio, antiepiléticos, agentes contra a desidratação, anti-cépticos, NSAIDs, agentes gastrintestinais ativos, alcalói-des, suplementos para elementos de traço, resinas de trocade ions, agentes depressivos de colesterol, agentes reduto-res de lipidios, antiarritmicos, expectorantes.
56. Método, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o sabor é um sabor amargo.
57. Método de inibição da despolarização de umacélula receptora de sabor, CARACTERIZADO pelo fato de quecompreende colocar-se a célula receptora de sabor em contatocom um ou mais dos compostos da Fórmula I:<formula>formula see original document page 146</formula>ou um sal seu fisiologicamente aceitável, em queR1 é arila C6-14, heteroarila de 5-14 membros, ci-cloalquila C3-14, cicloalquenila C3-14, cicloheteroalquila de3-14 membros, cicloheteroalquenila de 3-14 membros, e alqui-la C1-6, sendo cada um deles opcionalmente substituído;R2 é H, alquila C1-6, arila C6-10, ou aril(C6-10)-alquila C1-6;R3 é H, alquila Ci-6, arila C6-io, ou ciano;R4 é alquila C1-6, arila C6-14, heteroarila de 5-14membros, cicloalquila C3-14, cicloalquenila C3-14, ciclohete-roalquila de 3-14 membros, ou cicloheteroalquenila de 3-14membros, sendo cada um deles opcionalmente substituído, ou éciano;L1 está ausente, ou é um ligante contendo 1-10 á-tomos de carbono e/ou heteroátomos e que é opcionalmentesubstituído;L2 está ausente, ou é um ligante contendo 1-10 á-tomos de carbono e/ou heteroátomos e que é opcionalmentesubstituído; ouR3, R4, e L2, juntamente com o átomo de carbono aoqual L2 e R3 estão ligados, formam um grupo selecionado dearila C6-14, heteroarila de 5-14 membros, cicloalquila C3-14,cicloalquenila C3-14, cicloheteroalquila de 3-14 membros, ci-cloheteroalquenila de 3-14 membros, sendo cada um deles op- cionalmente substituído; sendo o composto administrado numaquantidade suficiente para inibir a despolarização de umacélula receptora de sabor.
58. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de que compreende um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis e um ou mais compostos de acordo com a Fórmula I:<formula>formula see original document page 147</formula>ou um sal seu fisiologicamente aceitável, em que:R1 é arila C6-14, heteroarila de 5-14 membros, ci-cloalquila C3-14, cicloalquenila C3-14, cicloheteroalquila de-3-14 membros, cicloheteroalquenila de 3-14 membros, e alqui-la C1-6, sendo cada um deles opcionalmente substituído;R2 é H, alquila C1-6, arila C6-10, ou aril (C6-10) -alquila C1-6;R3 é H, alquila C1-6, arila C6-10, ou ciano;R4 é alquila C1-6, arila C6-14, heteroarila de 5-14 membros, cicloalquila C3-14, cicloalquenila C3-14, ciclohete-roalquila de 3-14 membros, ou cicloheteroalquenila de 3-14membros, sendo cada um deles opcionalmente substituído, ou éciano;L1 está ausente, ou é um ligante contendo 1-10 á- tomos de carbono e/ou heteroátomos e que é opcionalmentesubstituído;L2 está ausente, ou é um ligante contendo 1-10 á-tomos de carbono e/ou heteroátomos e que é opcionalmentesubstituído; ouR3, R4, e L2, juntamente com o átomo de carbono aoqual L2 e R3 estão ligados, formam um grupo selecionado dearila C6-14, heteroarila de 5-14 membros, cicloalquila C3-14,cicloalquenila C3-14, cicloheteroalquila de 3-14 membros, c1-cloheteroalquenila de 3-14 membros, sendo cada um deles op-cionalmente substituído.
59. Método de preparação de uma composição farma-cêutica aperfeiçoada, CARACTERIZADO pelo fato de que o aper-feiçoamento compreende a adição a uma composição farmacêuti-ca um ou mais compostos de acordo com a Fórmula I:<formula>formula see original document page 148</formula>ou um sal seu fisiologicamente aceitável, em que:R1 é arila C6-14, heteroarila de 5-14 membros, ci-cloalquila C3-14, cicloalquenila C3-14, cicloheteroalquila de-3-14 membros, cicloheteroalquenila de 3-14 membros, e alqui-la C1-6, sendo cada um deles opcionalmente substituído;R2 é H, alquila C1-6, arila C6-io, ou aril (C6-10)-alquila C1-6;R3 é H, alquila C1-6, arila Cs-I0, ou ciano;R4 é alquila C1-6, arila Ce-n, heteroarila de 5-14membros, cicloalquila C3-14, cicloalquenila C3-14, ciclohete-roalquila de 3-14 membros, ou cicloheteroalquenila de 3-14membros, sendo cada um deles opcionalmente substituído, ou éciano;L1 está ausente, ou é um ligante contendo 1-10 á-tomos de carbono e/ou heteroátomos e que é opcionalmentesubstituído;L2 está ausente, ou é um ligante contendo 1-10 á-tomos de carbono e/ou heteroátomos e que é opcionalmentesubstituído; ouR3, R4, e L2, juntamente com o átomo de carbono aoqual L2 e R3 estão ligados, formam um grupo selecionado dearila C6-14, heteroarila de 5-14 membros, cicloalquila C3-14,cicloalquenila C3-14, cicloheteroalquila de 3-14 membros, ci-cloheteroalquenila de 3-14 membros, sendo cada um deles op-cionalmente substituído.
60. Produto alimentício, CARACTERIZADO pelo fatode que compreende um ou mais ingredientes alimentícios e umou mais compostos de acordo com a Fórmula I:<formula>formula see original document page 149</formula>ou um sal seu fisiologicamente aceitável, em que:R1 é arila C6-14, heteroarila de 5-14 membros, c1-cloalquila C3-14, cicloalquenila C3-14, cicloheteroalquila de-3-14 membros, cicloheteroalquenila de 3-14 membros, e alqui-la C1-6, sendo cada um deles opcionalmente substituído;R2 é H, alquila C1-6, arila C6-i0f ou aril (C6-10) -alquila C1-6;R3 é H, alquila C1-6, arila C6-10 ou ciano;R4 é alquila C1-6, arila C6-14 heteroarila de 5-14membros, cicloalquila C3-14, cicloalquenila C3-14, ciclohete-roalquila de 3-14 membros, ou cicloheteroalquenila de 3-14membros, sendo cada um deles opcionalmente substituído, ou éciano;L1 está ausente, ou é um ligante contendo 1-10 á-tomos de carbono e/ou heteroátomos e que é opcionalmentesubstituído;L2 está ausente, ou é um ligante contendo I^rIO á-tomos de carbono e/ou heteroátomos e que é opcionalmentesubstituído; ouR3, R4, e L2, juntamente com o átomo de carbono aoqual L2 e R3 estão ligados, formam um grupo selecionado dearila C6-14, heteroarila de 5-14 membros, cicloalquila C3-14,cicloalquenila C3-14, cicloheteroalquila de 3-14 membros, ci-cloheteroalquenila de 3-14 membros, sendo cada um deles op-cionalmente substituído.
61. Produto cosmético, CARACTERIZADO pelo fato deque compreende um ou mais ingredientes cosméticos e um com-posto de acordo com a Fórmula I:<formula>formula see original document page 150</formula>ou um sal seu fisiologicamente aceitável em que:R1 é arila C6-14, heteroarila de 5-14 membros, cicloalquilaC3-14, cicloalquenila C3-14, cicloheteroalquila de 3-14 mem-bros, cicloheteroalquenila de 3-14 membros, e alquila C1-6,sendo cada um deles opcionalmente substituído;R2 é Η, alquila C1-6, arila Ce-io»· ou aril(C6-io)_alquila C1-6;R3 é H, alquila C1-6, arila C6-10/ ou ciano;R4 é alquila C1-6, arila Ce-ιo heteroarila de 5-14membros, cicloalquila C3-14, cicloalquenila C3-14, ciclohete-roalquila de 3-14 membros, ou cicloheteroalquenila de 3-14membros, sendo cada um deles opcionalmente substituído, ou éciano;L1 está ausente, ou é um ligante contendo 1-10 á-tomos de carbono e/ou heteroátomos e que é opcionalmentesubstituído;L2 está ausente, ou é um ligante contendo 1-10 á-tomos de carbono e/ou heteroátomos e que é opcionalmentesubstituído; ouR3, R4, e L2, juntamente com o átomo de carbono aoqual L2 e R3 estão ligados, formam um grupo selecionado dearila C6-C14, heteroarila de 5-14 membros, cicloalquila C3_i4,cicloalquenila C3-14, cicloheteroalquila de 3-14 membros, ci-cloheteroalquenila de 3-14 membros, sendo cada um deles op-cionalmente substituído.
62. Método de preparação de um produto cosméticoaperfeiçoado, CARACTERIZADO pelo fato de que o aperfeiçoa-mento compreende a adição a um produto cosmético de um com-posto de acordo com Fórmula I:<formula>formula see original document page 151</formula>ou um sal seu fisiologicamente aceitável, em que:R1 é arila C6-i4, heteroarila de 5-14 membros, ci-cloalquila C3-14, cicloalquenila C3-14, cicloheteroalquila de3-14 membros, cicloheteroalquenila de 3-14 membros, e alqui-la C1-6, sendo cada um deles opcionalmente substituído;R2 é H, alquila Ci_6, arila Cô-io, ou aril (C6-io) ~alquila Ci_6;R3 é H, alquila Ci-6, arila C6-10/· ou ciano; R4 é al-quila C1-6, arila Cç-14, heteroarila de 5-14 membros, cicloal-quila C3-I4, cicloalquenila C3-14, cicloheteroalquila de 3-14membros, ou cicloheteroalquenila de 3-14 membros, sendo cadaum deles opcionalmente substituído, ou é ciano;L1 está ausente, ou é um ligante contendo 1-10 á-tomos de carbono e/ou heteroátomos e que é opcionalmentesubstituído;L2 está ausente, ou é um ligante contendo 1 — 10 á —tomos de carbono e/ou heteroátomos e que é opcionalmentesubstituído; ouR3, R4, e L2, juntamente com o átomo de carbono aoqual L2 e R3 estão ligados, formam um grupo selecionado dearila C6_i4, heteroarila de 5-14 membros, cicloalquila C3-14,cicloalquenila C3-14, cicloheteroalquila de 3-14 membros, ci-cloheteroalquenila de 3-14 membros, sendo cada um deles op-cionalmente substituído.
63. Produto higiênico dental, CARACTERIZADO pelofato de que compreende um ou mais ingredientes higiênicosdentais e um composto de acordo com Fórmula I:<formula>formula see original document page 153</formula>ou um sal seu fisiologicamente aceitável, em que:R1 é arila C6-14, heteroarila de 5-14 membros, c1-cloalquila C3-14, cicloalquenila C3-14, cicloheteroalquila de3-14, membros, cicloheteroalquenila de 3-14 membros, e alqui-la C1-6, sendo cada um deles opcionalmente substituído;R2 é H, alquila C1-6, arila C6-10, ou aril (C6-10) -alquila C1-6;R3 é H, alquila C1-6, arila Cô-io^ ou ciano;R4 é alquila C1-6, arila C6-14, heteroarila de 5-14 membros,cicloalquila C3-14, cicloalquenila C3-14, cicloheteroalquilade 3-14 membros, ou cicloheteroalquenila de 3-14 membros,sendo cada um deles opcionalmente substituído, ou é ciano;L1 está ausente, ou é um ligante contendo 1-10 á-tomos de carbono e/ou heteroátomos e que é opcionalmentesubstituído;L2 está ausente, ou é um ligante contendo 1-10 á-tomos de carbono e/ou heteroátomos e que é opcionalmentesubstituído; ouR3, R4, e L2, juntamente com o átomo de carbono aoqual L2 e R3 estão ligados, formam um grupo selecionado dearila C6-14, heteroarila de 5-14 membros, cicloalquila C3-14,cicloalquenila C3-14, cicloheteroalquila de 3-14 membros, ci-cloheteroalquenila de 3-14 membros, sendo cada um deles op-cionalmente substituído.
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