BRPI0618241A2 - uso de um alérgeno para fabricação de uma formulação de vacina lìquida para prevenção ou tratamento de alergia - Google Patents

Abstract

USO DE UM ALéRGENO PARA FABRICAçãO DE UMA FORMULAçãO DE VACINA LIQUIDA PARA PREVENçãO OU TRATAMENTO DE ALERGIA A presente invenção se refere ao uso de um alérgeno para a fabricação de uma formulação de vacina líquida para prevenção ou tratamento de alergia em um indivíduo através de administração oromucosal em um regime de dosagem não compreendendo dosificação progressiva.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE UMALÉRGENO PARA FABRICAÇÃO DE UMA FORMULAÇÃO DE VACINALÍQUIDA PARA PREVENÇÃO OU TRATAMENTO DE ALERGIA".

CAMPO TÉCNICO

A presente invenção refere-se a uma formulação de vacina paraalergia para administração oromucosal.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Alergia é um grande problema de saúde em países onde o estilode vida Ocidental é adaptado. Além disso, a prevalência de doença alérgicaestá crescendo nesses países. Embora a alergia em geral não possa serconsiderada uma doença que ameaça a vida, a asma causa anualmente umnúmero significativo de mortes. Uma prevalência excepcional de cerca de30% em adolescentes leva a uma perda substancial na qualidade de vida,dias de trabalho e dinheiro e assegura uma classificação dentre os principaisproblemas de saúde no mundo Ocidental.

A alergia é uma doença complexa. Muitos fatores contribuempara o evento de sensibilização. Dentre esses, está a suscetibilidade do in-divíduo definida por uma ação recíproca insuficientemente compreendidaentre vários genes. Outro fator importante é a exposição ao alérgeno acimade determinados limiares. Vários fatores ambientais podem ser importantesno processo de sensibilização incluindo poluição, infecções na infância, in-fecções parasíticas, microorganismos intestinais, etc. Uma vez que um indi-víduo é sensibilizado e a resposta imune alérgica estabelecida, a presençade apenas quantidades diminutas de alergia é eficientemente traduzida emsintomas.

O curso natural de doença alérgica é usualmente acompanhadopor agravamento em dois níveis. Primeiramente, uma progressão de sinto-mas e gravidade da doença, bem como progressão da doença, por exemplo,de febre do feno para asma. Em segundo, disseminação em alérgenos ofen-sivos ocorre mais freqüentemente, resultando em multi-reatividade alérgica.Inflamação crônica leva a um enfraquecimento geral dos mecanismos dedefesa mucosais, resultando em irritação não específica e eventualmentedestruição do tecido mucosal. Bebês podem se tornar sensibilizados prima-riamente a alimentos, isto é, leite, resultando em eczema ou distúrbios gas-trointestinais; contudo, mais freqüentemente, eles desenvolvem esses sin-tomas espontaneamente. Esses bebês estão em risco de desenvolver aler-gia de inalação posteriormente em suas vidas.

As fontes de alérgenos mais importantes são encontradas dentreas partículas mais prevalentes de um determinado tamanho no ar que serespira.Essas fontes são acentuadamente universais e incluem pólens degrama e partículas fecais de ácaro de poeira doméstica-, os quais juntos sãoresponsáveis por aproximadamente 50% de todas as alergias. De importân-cia global são também caspa animal, isto é, caspa de gato e cão, outros po-lens, tais como pólens de artemísia, e microfungos, tal como Alternaria. Emuma base regional, ainda outros polens podem dominar, tal como pólen debétula no Norte e Centro da Europa, Iosna branca na parte Oriental e Centrodos Estados Unidos e pólen de cedro Japonês no Japão. Insetos, isto é, ve-nenos de abelha e vespa, e alimentos contam, cada um, por aproximada-mente 2% de todas as alergias.

Alergia, isto é, hiper-sensibilidade do tipo I, é causada por umareação imunológica apropriada a substâncias não-patogênicas estranhas.Manifestações clínicas importantes de alergia incluem asma, febre do feno,eczema e distúrbios gastrointestinais. A reação alérgica é pronta e tem seupico dentro de 20 minutos quando de contato com o alérgeno ofensivo. Alémdisso, a reação alérgica é específica no sentido de que um indivíduo em par-ticular é sensibilizado a alérgeno(s) em particular, enquanto que o indivíduonão mostra necessariamente uma reação alérgica a outras substâncias co-nhecidas por causar doença alérgica. O fenótipo alérgico é caracterizado poruma inflamação pronunciada da mucosa do órgão alvo e pela presença deanticorpo alérgeno-específico da classe IgE na circulação e sobre a superfí-cie de mastócitos e basófilos.

Um ataque alérgico é iniciado através da reação do alérgenoestranho com anticorpos de IgE alérgeno-específicos, quando os anticorpossão ligados a receptores IgE-específicos de alta afinidade sobre a superfíciede mastócitos e basófilos. Os mastócitos e basófilos contêm mediadorespré-formados, isto é, histamina, triptase e outras substâncias, os quais sãoliberados quando de ligação cruzada de dois ou mais anticorpos de IgE re-ceptor-ligados. Anticorpos de IgE são ligados cruzadamente através da Iiga-ção simultânea de uma molécula de alérgeno. Portanto, segue que umasubstância estranha tendo apenas um epítopo de ligação a anticorpo nãoinicia uma reação alérgica. A ligação cruzada da IgE receptor-ligada sobre asuperfície de mastócitos também leva à liberação de moléculas de sinaliza-ção responsáveis pela atração de eosinófilos, céJulas T alérgeno-específicase outros tipos de célúlas ao local da resposta alérgica. Essas células, emefeito recíproco com o alérgeno, IgE e células efetuadoras, levam a um rápi-da renovação de sintomas, ocorrendo 12-24 horas após encontro com o a-lérgeno (reação de fase tardia).

Gerenciamento de doença alérgica compreende diagnóstico etratamento, incluindo tratamentos profiláticos. Diagnóstico de alergia se refe-re à demonstração de IgE alérgeno-específica e identificação da fonte dealérgeno. Em muitos casos, uma anamnese cuidadosa pode ser suficientepara o diagnóstico de alergia e para a identificação do material fonte do alér-geno ofensivo. Mais freqüentemente, contudo, o diagnóstico é sustentadopor medidas objetivas, tal como um teste de picada na pele, teste de sangueou teste de provocação.

As opções terapêuticas caem em três categorias principais. Aprimeira oportunidade é evitar o alérgeno ou reduzir a exposição. Emboraevitar o alérgeno seja óbvio, por exemplo, no caso de alérgenos alimentícios,pode ser difícil ou caro, conforme para alérgenos de ácaro de poeira domés-tica, ou pode ser impossível, conforme para alérgenos de pólen. A segundae mais amplamente usada opção terapêutica é a prescrição de fármacossintomáticos clássicos, tais como anti-histaminas e esteróides. Fármacossintomáticos são seguros e eficientes; contudo, eles não alteram a causanatural da doença, nem controlam a disseminação da doença. A terceira al-ternativa terapêutica é vacinação específica para alergia que, na maioria doscasos, reduz ou alivia os sintomas alérgicos causados pelo alérgeno emquestão.

Vacinação alergia-específica convencional é um tratamento cau-sai para doença alérgica. Ela interfere com mecanismos imunológicos bási-cos, resultando em melhora persistente do estado imune do paciente. Assim,o efeito protetor de vacinação alergia-específica se estende além do períodode tratamento em contraste ao tratamento sintomático com fármaco. Algunspacientes que recebem o tratamento são curados e, além disso, a maioriados pacientes experimenta um alívio na gravidade da doença e nos sintomasexperimentados ou pelo menos-uma interrupção no agravamento da doença.Assim, vacinação alergia-específica tem efeitos preventivos, reduzindo orisco de desenvolvimento de febre do feno em asma e reduzindo o risco dedesenvolvimento de novas sensibilidades.

O mecanismo imunológico que fundamenta a vacinação alergia-específica com sucesso não é conhecido em detalhes. Uma resposta imuneespecífica, tal como a produção de anticorpos contra um patógeno em parti-cular, é conhecida como uma resposta imune adaptativa. Essa resposta po-de ser distinguida da resposta imune inata, a qual é uma reação não especí-fica com relação aos patógenos. Uma vacina para alergia é mencionada co-mo se referindo à resposta imune adaptativa, a qual inclui células e molécu-las com especificidade por antígeno, tais como células T e as células B queproduzem anticorpo. Células B não podem maturar em células que"produ-zem anticorpo sem ajuda das células T de especificidade correspondente.As células T que participam na estimulação de respostas imunes alérgicassão primariamente do tipo Th2. O estabelecimento de um novo equilíbrioentre células Th1 e Th2 foi proposto como sendo benéfico e central para omecanismo imunológico da vacinação alergia-específica. Se isso é realizadoatravés de uma redução em células Th2, um desvio de células Th2 em Th1ou uma super-regulação de células Th 1 é controverso. Recentemente, foiproposto que células T são importantes para o mecanismo de vacinação pa-ra alergia. De acordo com esse modelo, células T regulatórias, isto é, célulasTh3 ou Th1, sub-regulam células Th1 e Th2 da especificidade por antígenocorrespondente. A despeito dessas ambigüidades, acredita-se, de modo ge-ral, que uma vacina ativa deve ter a capacidade de estimular células T alér-geno-específicas, de preferência células TH1.

Vacinação alergia-específica, a despeito de suas virtudes, não éde uso difundido, primariamente por duas razões. Uma razão, são as incon-veniências associadas ao programa de vacinação tradicional que compreen-de vacinações repetidas, isto é, injeções durante vários meses. A outra ra-zão é, mais importante, o risco de reações alérgicas colaterais. Vacinaçõescomuns contra agentes infecciosos são eficientemente realizadas usandouma única ou umas poucas imunizações em alta dose. Essa estratégia, con-tudo, não pode ser usada para vacinação para alergia, uma vez que umaresposta imune patológica já está em andamento.

Vacinação alergia-específica convencional, portanto, é realizadausando múltiplas imunizações subcutâneas aplicadas durante um período detempo prolongado. O curso é dividido em duas fases, a dosificação progres-siva e a fase de manutenção. Na fase de dosificação progressiva, dosescrescentes são aplicadas, tipicamente durante um período de 16 semanas,começando com doses diminutas. Quando a dose de manutenção recomen-dada é atingida, essa dose é aplicada para a fase de manutenção, tipica-mente com injeções a cada seis semanas. Após cada injeção, o pacientedeve permanecer sob atendimento médico durante 30 minutos em virtude dorisco de reações colaterais anafiláticas as quais, ém princípio, embora ex-tremamente raras, poderiam ameaçar a vida. Além disso, o clínico deveráestar equipado para sustentar tratamento de emergência. Não há dúvida deque uma vacina baseada em uma via diferente de administração eliminariaou reduziria o risco de reações colaterais alérgicas inerentes nas vacinassubcutânea-baseadas atuais, bem como facilitaria um uso mais difundido,possivelmente mesmo permitindo auto vacinação em casa.

Tentativas de melhorar vacinas para vacinação alergia-espe-cífica têm sido realizadas durante os últimos 30 anos e incluem abordagensmultifatoriais. Várias abordagens têm se dirigido ao alérgeno em si, atravésde modificação da reatividade de IgE. Outras têm se dirigido à via de admi-nistração.O sistema imune está acessível através da cavidade oral e ad-ministração sublingual de alérgenos é uma via conhecida de administração.Administração pode ser realizada colocando a formulação de vacina sob alíngua e deixando a mesma ficar ali durante um curto período de tempo, porexemplo, de aproximadamente 2 minutos.

Convencionalmente, vacina para alergia usando a via oromuco-sal consiste em dosificação progressiva diária de uma solução do alérgeno.Em comparação, as doses de manutenção terapêutica (acumuladas) forne-cidas excediam as doses de manutenção de um tratamento subcutâneo em-um alto fator. A administração oromucosal é conhecida por não estimularnenhum ou apenas efeitos colaterais mínimos, primariamente na forma decoceira na boca e, algumas vezes, coceira nos olhos e ouvidos.

O WO 04/047794 divulga uma forma de dosagem sólida de dis-persão rápida para administração sublingual de uma vacina para alergia.

Uma vacina para alergia comercial para administração sublin-gual na forma de gotas compreende um alérgeno dissolvido em uma misturalíquida de 50% de glicerol e 50% de água.

Vacinas líquidas para alergia comerciais para administração sub-lingual são convencionalmente administradas usando um regime de dosa-gem compreendendo um período de dosificação progressiva, tipicamente, de10 a 20 dias de dosagem diária, ém que a dose é gradualmente elevada pa-ra o nível da dose de manutenção, seguido por um período de manutenção,em que o paciente recebe uma dose de manutenção. Recentemente, umasérie de estudos investigou a possibilidade de realizar a dosificação progres-siva por meio do assim denominado tratamento de dosificação progressivarápido realizado durante uns poucos dias, um dia ou mesmo umas poucashoras, em que doses crescentes são administradas com apenas um curtoperíodo de tempo, por exemplo, uma hora ou duas horas, passando entrecada administração. Contudo, tal tratamento de dosificação progressiva rá-pido tem a desvantagem de que a ocorrência de efeitos colaterais gravesnão pode ser permitida e, conseqüentemente, tal administração subcutânearequer a supervisão de um alergista.O objetivo da presente invenção é proporcionar um método a-perfeiçoado para prevenção ou tratamento de alergia em um indivíduo atra-vés de administração oromucosal.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Esse objetivo é obtido pela presente invenção, a qual se refereao uso de um alérgeno para á fabricação de uma formulação de vacina lí-quida para prevenção ou tratamento de alergia em um indivíduo através deadministração oromucosal em um regime de dosagem não compreendendodosificação progressiva, isto é, o tratamento pode ser iniciado através daadministração de uma dose de manutenção, por exemplo, usando o regimede dosagem padrão da fase de manutenção.

A presente invenção é baseada em um experimento clínico oqual, surpreendentemente, mostrou que vacinação para alergia através deadministração oromucosal usando uma formulação líquida pode ser realiza-da sem nenhuma dosificação progressiva, ao mesmo tempo em que mantémum nível aceitável de efeitos colaterais. Essa descoberta é muito surpreen-dente no sentido de que , até agora, acreditava-se que uma fase de dosifica-ção progressiva de algum tipo era essencial para evitar efeitos colateraisgraves.

A possibilidade de evitar uma fase de dosificação progressivaproporcionar além disso, um tratamento oromucosal com uma formulação devacina líquida com a vantagem de que isso torna o regime de dosagem mui-to mais simples. Além disso, o regime de dosagem simples aumenta a acei-tação do tratamento pelo paciente.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Alérgeno

O alérgeno da formulação de acordo com a presente invençãopode ser qualquer proteína que ocorre naturalmente que tenha sido reporta-da por induzir à alergia, isto é, reações IgE-mediadas quando de sua exposi-ção a um indivíduo, exemplos de alérgenos que ocorrem naturalmente inclu-em alérgenos de pólen (alérgenos de pólen de árvore, ervas, erva daninha egrama), alérgenos de inseto (alérgenos inalantes, de saliva e veneno, por8

exemplo, alérgenos de ácaros, alérgenos de barata e mosquitos, alérgenosde veneno de himenóptera), alérgenos de pêlo é caspa animal (por exemplo,de cão, gato, cavalo, rato, camundongo, etc.) e alérgenos alimentícios. Alér-genos de pólen importantes de árvores, gramas e ervas são aqueles originá-5 rios das ordens taxonômicas de Fagales, Oleales, Pinales e platanaceaeincluindo, por exemplo, bétula (Betula), carvalho (Alnus), nogueira (Corylus),carpino (Carpinus) e oliva (Olea), cedro (Cryptomeria e Juniperus), plátano(Platanus), da ordem das Poales incluindo, por exemplo, gramas dos gêne-ros Lolium, Phleum, Poa, Cynodon, Dac.ty.lis, Holcus, Phalaris, Secale e Sor-10 ghum, as ordens de Asterales e Urticales incluindo, por exemplo, ervas dosgêneros Ambrosia, Artemísia e Parietaria. Outros alérgenos de inalação im-portantes são aqueles de ácaros de poeira doméstica do gênero Dermato-phagoides e Euroglyphus, ácaro de armazenamento, por exemplo, Lepido-glyphys, Glycyphagus e Tyrophagus, aqueles de baratas, mosquitos e mos-15 cas, por exemplo, Blatella, Periplaheta, Chironomus e Ctenocepphalides eaqueles de mamíferos, tais como gato, cão e cavalo, alérgenos de veneno,incluindo aqueles originários de mordidas ou picadas de insetos, tais comoaqueles da ordem taxonômica de Hymenoptera, incluindo abelhas (superfa-mília Apidae), vespas (superfamília Vespidea) e formigas (superfamília For-20 micoidae). Alérgenos de inalação importantes de fungos e mofos são, porexemplo, aqueles originários dos gêneros Alternaria e Cladosporium.

Em uma modalidade particular da invenção, o alérgeno é Bet ν

1,Aln g 1, Cor a 1 e Car b 1, Que a 1, Cry j 1, Cry j 2 , Cup a 1, Cup s 1, Juna 1, Jun a 2, jun a 3, Ole e 1 , Lig ν 1, Pla I 1, Pla a 2, Amb a 1, Amb a 2,Amb t 5, Art ν 1, Art ν 2 Par j 1 , Par j 2, Par j 3, Sal k 1, Ave e 1, Cyn d 1,Cyn d 7, Dac g 1, Fes ρ 1, Hol I 1, Lol ρ 1 and 5, Pha a 1, Pas η 1, Phl ρ 1,Phl ρ 5, Phl ρ 6, Poa ρ 1, Poa ρ 5, Sec c 1, Sec c 5, Sor h 1, Derf 1 , Derf 2,Der ρ 1, Der ρ 2, , Der ρ 7, Der m 1, Eur m 2, Gly d 1, Lep d 2, Blo 11, Tyr ρ

2,Bla g 1, Bla g 2, Per a 1, Fel d 1, Can f 1, Can f 2 , Bos d 2, Equ c 1, Equ c2, Equ c 3 , Mus m 1, Rat η 1, Apis m 1, Api m 2 , Ves ν 1, Ves ν 2, Ves ν 5,

Dol m 1, Dil m 2, Dol m 5, Pol a 1, Pol a 2, Pol a 5, Sol i 1, Sol i 2, Sol i 3 andSol i 4, Alt a 1, Cla h 1, Asp f 1, Bos d 4, Mal d 1, Gly m 1, Gly m 2, Gly m 3,Ara h 1, Ara h 2, Ara h 3, Ara h 4, Ara h 5 ou híbridos alternativos de Cruza-mento Molecular de qualquer um desses.

Em uma modalidade preferida da invenção, o alérgeno é sele-cionado do grupo consistindo em um alérgeno de pólen de árvore, um alér-geno de pólen de grama, um alérgeno de ácaro de poeira domestica, umalérgeno de erva daninha, um alérgeno de mofo, um alérgeno de gato e umalérgeno de cão.

Em ainda outra modalidade da invenção, a formulação compre-ende pelo menos dois tipos diferentes de alérgeno originários da mesmafonte alérgica ou originários de fontes alérgicas diferentes, por exemplo, a-lérgenos de grama do grupo 1 ou de grama do grupo 5 ou alérgenos de áca-ro do grupo 1 ou do grupo 2 de diferentes espécies de grama e ácaro, res-pectivamente, antígenos de erva daninha, tais como alérgenos de Iosnabranca pequena e gigante, alérgenos de diferentes fungos, tais como alter-naria e cladosporium, alérgenos de árvore, tais como bétula, nogueira, car-pino e carvalho, alérgenos alimentícios, tais como alérgenos de amendoim,soja e leite.

O alérgeno incorporado na formulação pode estar na forma deum extrato, um alérgeno purificado, um alérgeno modificado, um alérgenorecombinante ou um mutante de um alérgeno recombinante. Um extrato a-lergênico pode conter naturalmente uma ou mais isoformás do mesmo alér-geno, enquanto que um alérgeno recombinante representa, tipicamente, a-penas uma isoforma de um alérgeno. Em uma modalidade preferida, o alér-geno é um alérgeno recombinante. Em uma outra modalidade preferida, oalérgeno é um mutante de baixa ligação à IgE que ocorre naturalmente ouum mutante de baixa ligação à IgE recombinante. Além disso, o alérgenopode ser uma mistura de uma série de alérgenos, por exemplo, de 2 a 10alérgenos, em particular de 3 a 9 alérgenos, mais em particular de 4 a 8 e,ainda mais em particular, de 5 a 7 alérgenos.

Alérgenos podem estar presentes em quantidades equi-molaresou a proporção dos alérgenos presentes pode variar, de preferência até1:20.Em uma outra modalidade da invenção, o alérgeno de baixa li-gação à IgE é um alérgeno de acordo com o WO 99/47680, WO 02/40676ou WO 03/096869 A2.

A potência preferida de uma formulação de mono-dose destina-da à administração diária é de I a 2000 STU, mais preferivelmente de 50 a1000 STU1 mais preferivelmente de 100 a 500 STU, mais preferivelmente de130 a 350STU e, ainda mais preferivelmente, de 150 a 250 STU.

A potência preferida de uma formulação de monodose para ad-ministração diária é de 100 a 500000 SQ-u, mais preferivelmente de 200 a300000 SQ-u, mais preferivelmente de 500 a 200000 SQ-u, mais preferivel-mente de 1000 a 100000 SQ-u, mais preferivelmente de 1500 a 80000 SQ-ue, ainda mais preferivelmente, de 2000 a 50000 SQ-u.

A quantidade de alérgeno a qual corresponde a um determinadonível de potência varia fortemente, dependendo da espécie de alérgeno. Emuma outra modalidade da invenção, a concentração do principal alérgeno emuma monodose destinada à administração diária é de 0,05 a 50 μg, maispreferivelmente de 0,05 μg a 30 μg, mais preferivelmente de 0,06 μg a 25μg, mais preferivelmente de 0,07 a 20 μg, mais preferivelmente de 0,08 μg a15 μg, mais preferivelmente de 0,09 μg a 10 μg e, ainda mais preferivelmen-te, de 0,1 μg a 7 μg.

Administração oromucosal

O sistema imune está acessível através da cavidade oral e ad-ministração sublingual de alérgenos é uma via conhecida de administração.A administração pode ser realizada colocando â formulação de vacina sob alíngua e deixando a mesma ficar ali durante um curto período de tempo, porexemplo, de 30 a 300 segundos, de preferência de 45 a 240 segundos, maispreferivelmente de 60 a 180 segundos, mais preferivelmente de 90 a 150segundos e, ainda mais preferivelmente, de 90 a 120 segundos.

Administração oromucosal compreende qualquer método deadministração em que a formulação, em parte ou no todo, entra em contatocom a mucosa da cavidade oral e/ou a faringe do paciente. Métodos de ad-ministração oromucosal incluem administração sublingual e administraçãobucal.

Em uma modalidade da invenção, o indivíduo é submetido a umprotocolo de vacinação compreendendo administração diária da vacina. Emoutra modalidade da invenção, o protocolo de vacinação compreende admi-nistração da vacina a cada dois dias, a cada três dias ou a cada quatro dias.Por exemplo, o protocolo de vacinação compreende administração da vacinadurante um período de mais de 4 semanas, de preferência mais de 8 sema-nas, mais preferivelmente mais de 12 semanas, mais preferivelmente maisde 16 semanas, mais preferivelmente mais de 20 semanas, mais preferivel-mente mais de 24 semanas, mais preferivelmente mais de 30 e, ainda maispreferivelmente, mais de 36 semanas.

O período de administração pode ser um período contínuo. Al-ternativamente, o período de administração é um período descontínuo inter-rompido por um ou mais períodos de não-administração. De preferência, operíodo (total) de não-administração é mais curto do que o período (total) deadministração.

Em uma outra modalidade da invenção, a vacina é administradaao paciente uma vez ao dia. Alternativamente, a vacina é administrada aopaciente duas vezes ao dia. A vacina pode ser uma vacina uni-dose.

Formulação de vacina líquida

A formulação de vacina líquida da invenção pode ainda compre-ender qualquer adjuvante e outros excipientes adequados para tal tipo deformulação. Tais excipientes são bem-conhecidos por aqueles versados natécnica e incluem, por exemplo, solventes, emulsificantes, agentes de ume-decimento, plastificantes, substâncias de coloração, enchedores, conservan-tes, agentes para ajuste de viscosidade, agentes de tamponamento, agentespara ajuste de pH, agentes para ajuste de isotonicidade, substâncias muco-adesivas e semelhantes. Exemplos de estratégias de formulação são bem-conhecidos por aqueles versados na técnica.

O adjuvante pode ser qualquer adjuvante convencional, incluin-do sais de metal contendo oxigênio, por exemplo, hidróxido de alumínio, en-terotoxina sensível ao calor (LT), toxina do cólera (CT), subunidade B detoxina do cólera (CTB), Iipossomas polimerizados, toxinas mutantes, por e-xemplo, LTK63 e LTR72, microcápsulas, interleucinas (por exemplo, IL-1β,IL-2, IL-7, IL-12, INFy), GM-CSF, derivados de MDF, oligonucleotídeos deCpG, LPS, MPL, fosfazenos, Adju-Phos®, glicana, formulação de antígeno, lipossomas, DDE, DHEA, DMPC, DMPG1 Complexo de DOC/Alume, adju-vante incompleto de Freund, ISCOMs®, Adjuvante Oral LT, dipeptídeo demuramila, monofosfõril lipídio A, tripeptídeo de muramila e fosfatidiletanola-mina.

Soluções aquosas de sais de metal contendo oxigênio têm, tipi- camente, a forma de géis. A concentração de hidróxido de alumínio na for-mulação é, de preferência, 0,035-1000 mg/ml, mais preferivelmente 0,10-100mg/ml, mais preferivelmente 0,25-10 mg/ml e, ainda mais preferivelmente,0,5-5 mg/ml. Contudo, a formulação da invenção também pode ter a formade um gel altamente concentrado ou uma formulação semelhante a gel.

Em uma modalidade particular da invenção, a formulação deacordo com a invenção ainda compreende um intensificador. Um intensifica-dor é uma substância a qual aumenta a biodisponibilidade de uma substân-cia farmaceuticamente ativa i) através de aumento da penetração da subs-tância ativa através da biomembrana por meio de abertura das vias parace- lulares (junções herméticas), isto é, aumento da absorção da substância ati-va e/ou ii) através do efeito bioadesivo do intensificador, o qual aumenta operíodo de absorção.

Exemplos de intensificadores são um álcool, por exemplo, eta-nol, quitosana, quitina, propileno glicol, glicerol, sulfóxido de dimetila, dimetil formamida, dimetil acetamida, de preferência glicerol. O intensificador estápresente, de preferência, em uma quantidade de 20% a 80% (v/v), mais pre-ferivelmente de 30% (v/v) a 70% (v/v) e, ainda mais preferivelmente, de 40%(v/v) a 60% (v/v).

A formulação da presente invenção pode ser preparada através de dissolução dos adjuvantes e outros excipientes, se houver, em um sol-vente, de preferência água, adição do alérgeno e deixando que o alérgeno eadjuvantes e outros excipientes reajam durante um período de tempo. O pe-ríodo de reação pode ser de 0,1 a 48 horas, de preferência de 12 a 24 horas.A reação é, de preferência, realizada em uma temperatura de 4 a 45 °C,mais preferivelmente de 4 a 20 °C.

Sais de metal contendo oxigênio

Em uma modalidade preferida da invenção, a formulação de va-cina líquida da invenção compreende um adjuvante de sal de metal conten-do oxigênio. De preferência, o cátion de metal do sal de metal contendo oxi-gênio é selecionado do grupo consistindo de Al, K, Ca, Mg, Zn, Ba, Na, Li, B,Be, Fe, Si, Co, Cu, Ni, Ag, Au e Cr.

O ânion do composto contendo oxigênio pode ser qualquer â-nion contendo oxigênio, incluindo um ânion orgânico ou inorgânico ou umacombinação de ânions orgânicos e inorgânicos. Exemplos de sais de metalcontendo oxigênio são, por exemplo, aqueles em que o ânion é selecionadodo grupo consistindo de sulfatos, hidróxidos, fosfatos, nitratos, iodatos, bro-matos, carbonatos, hidratos, acetatos, citratos, oxalatos e tartratos, bem co-mo formas misturadas dos mesmos. Os sais de metal contendo oxigênioainda compreendem complexos de coordenação. Uma definição de comple-xos de coordenação é fornecida, por exemplo, em The Handbook of Chemis-try and Physics 56 Ed., Seção B, Capítulo 7 (197576).

Dentro da presente invenção, a expressão "formas misturadas"se destina a incluir combinações dos vários ânions, bem como combinações,por exemplo, com cloretos e sulfetos.

Exemplos de sais de metal contendo oxigênio de acordo com ainvenção são hidróxido de alumínio, fosfato de alumínio, sulfato de alumínio,acetato de alumínio, sulfato de potássio de alumínio, fosfato de cálcio, tartra-to de cálcio, Maalox (mistura de hidróxido de alumínio e hidróxido de mag-nésio), hidróxido de berílio, hidróxido de zinco, carbonato de zinco, sulfato dezinco e sulfato de bário.

Mais preferidos são hidróxido de alumínio, fosfato de alumínio,acetato de alumínio, fosfato de cálcio, tartrato de cálcio e sulfato de zinco.

O pi do sal de metal contendo oxigênio está, tipicamente, na fai-xa de 2-11.O pi para proteínas de alérgeno está, tipicamente, na faixa de 4-9. De preferência, o alérgeno e sal de metal contendo oxigênio são selecio-nados de modo que o pi do alérgeno é menor do que o pi do sal de metalcontendo oxigênio.

Quando usando, por exemplo, hidróxido de alumínio, como salde metal contendo oxigênio, a concentração de hidróxido de alumínio naformulação é, de preferência, 0,035-1000 mg/ml, mais preferivelmente 0,1 Ο-100 mg/ml, mais preferivelmente 0,25-10 mg/ml e, ainda mais preferivelmen-te, 0,5-5 mg/ml. Para os outros sais de metal contendo oxigênio, a concen-tração do saJLde metal é, de preferência, 0,035-1000 mg/ml, mais preferivel-mente 0,35-100 mg/ml, mais preferivelmente 0,7-50 mg/ml e, ainda mais pre-ferivelmente, 1,0-20 mg/ml. A concentração de alérgenos na formulação é,de preferência, 0,01-100 mg/ml, mais preferivelmente 0,1-10 mg/ml. A pro-porção de sal de metal contendo oxigênio para alérgeno é, de preferência,de 0,1 a 100, mais preferivelmente de 1 a 20. O grau de alérgeno adsorvidoao sal de metal contendo oxigênio é, tipicamente, de 5 a 99%, mais preferi-velmente de 10 a 99% da quantidade adicionada. A adsorção de alérgeno aosal de metal contendo oxigênio depende do sistema tampão e as condiçõesde reação, incluindo temperatura e tempo de reação, sob as quais a adsor-ção ocorre.

Sais de metal contendo oxigênio podem ser caracterizados poruma variedade de parâmetros físico-químicos, tais corno adsorção, solubili-dade e propriedades de dissolução, carga tônica medida como o ponto isoe-létrico pi (pH onde a carga líquida da substância é zero para um compostopassível de dissociação), constantes de dissociação, coordenação de com-plexo, configurações eletrônicas, valência, orbitais de ligação e orbitais anti-ligação, propriedades de depósito, propriedades de adesão, característicasde superfície, características de partícula e capacidade adjuvante.

Acredita-se que a substância biologicamente ativa é adsorvida(ou acoplada) ao sal de metal contendo oxigênio e essa adsorção contribuipara a eficácia da vacina. Vários fatores podem ser importantes ou influenci-ar a adsorção entre a substância ativa e o sal de metal contendo oxigênio(veja, por exemplo, Ρ. M. Callahan e colaboradores, Pharmaceutical Resear-ch Vol. 8, No. 7, 851-858 (1991) e Vaccine Design. The Subunit and Adju-vant Approach). Esses fatores incluem pH, a extensão de tempo em que areação de adsorção é realizada, condições de mistura, concentrações dosvários componentes nas vacinas, recipientes, temperatura, armazenamento, tampão e excipientes. Descobriu-se ainda que a adsorção da substânciaativa pode ser influenciada pela carga líquida/global do sal de metal e a car-ga da substância ativa, ambas as quais são pH-dependentes. Uma outracaracterística que se acredita ser de importância é a solubilidade dos sais demetal contendo oxigênio.

Outra característica de sais contendo oxigênio é a proteção dasubstância ativa mantendo o pH ideal para a substância ativa no microambi-ente, assim, prevenindo degradação ácida, ou através de proteção da subs-tância ativa contra degradação enzimática, desse modo, permitindo que asubstância seja distribuída.

Além disso, alguns dos sais de metal contendo oxigênio têmuma capacidade tampão. Isso pode resultar em um microambiente in vivodentro da formulação de vacina, o qual protege a substância ativa do ambi-ente degradável.

Uma outra característica do(s) sal(is) de metal contendo oxigênio é sua capacidade de aderir à membrana mucosal. Acredita-se que isso au-mente a absorção do alérgeno através da membrana mucosal.

Para vários dos sais de metal contendo oxigênio (por exemplo,AI(OH)3, AIPO4, Ca3PO4), a faixa de tamanho de partícula está entre 0,5 e15μm.

DEFINIÇÕES

O termo "administração oromucosal" se refere a uma via de ad-ministração onde a forma de dosagem é colocada sob a língua ou em qual-quer lugar na cavidade oral para permitir que o ingrediente ativo entre emcontato com a mucosa da cavidade oral ou a faringe do paciente de forma aobter um efeito local ou sistêmico do ingrediente ativo. Um exemplo de umavia de administração oromucosal é administração sublingual.

O termo "administração sublingual" se refere a uma via de admi-nistração onde uma forma de dosagem é colocada por baixo da língua deforma a obter um efeito local ou sistêmico do ingrediente ativo.

O termo "sem dosificação progressiva" significa que doses com-pletas são usadas desde a primeira administração e em diante, em que otermo "dose completa" significa a dose usada no tratamento contínuo.

O termo "formulação de vacina líquida" significa qualquer formu-lação líquida ou fluida, incluindo soluções, suspensões e géis com baixa ealta viscosidade.

O termo "SQ-u" significa Unidade de Qualidade Padronizada: ASQ-u é determinada de acordo com o método de padronização "SQ biopo-tência" da ALK-Abelló S/A, onde 100.000 unidades SQ è igual à dose demanutenção subcutânea padrão. Normalmente, 1 mg de extrato contém en-tre 100.000 e 1.000.000 unidades SQ-Unidades, dependendo da fonte dealérgeno da qual ele se origina e do processo de fabricação usado. A quan-tidade precisa de alérgeno pode ser determinada por meio de imunoensaio,isto é, o teor total do principal alérgeno e a atividade total do alérgeno.

O termo "tratamento" significa curar, aliviar os sintomas ou inibiras causas dos sintomas, total ou parcialmente.

O termo "prevenção" significa qualquer tipo de tratamento profi-lático.

No campo de extratos de alergia, não há método de padroniza-ção internacional aceito. Existe uma série de diferentes unidades de resis-tência de extrato, isto é, biopotência. O método empregado e as unidadesusadas normalmente medem o teor de alérgeno e atividade biológica. E-xemplos do mesmos são SQ-Unidades (unidades de Qualidade Padroniza-das), BAU (Unidades de Alérgeno Biológico), BU (unidades biológicas), UM(Unidades de Massa), IU (Unidades Internacionais) e IR (índice de Reativi-dade). Conseqüentemente, se extratos de outras origens que não aquelasdivulgadas aqui são usados, eles precisam ser padronizados contra os extra-tos divulgados aqui de forma a determinar sua potência em unidades SQ ouqualquer uma das unidades mencionadas acima. O assunto em questão éabordado em "Allergenic extracts", H. Ipsen e colaboradores, capítulo 20 emAllergy, principie and practise (Ed. S. Manning) 1993, Mosby-Year Book, St.Louis e Lowenstein H. (1980) Arb Paul Ehrlich Inst 75: 122.

A biopotência, isto é, a atividade alergênica in vivo, de um de-terminado extrato depende de uma série de fatores, o mais importante sendoo teor dos principais alérgenos no extrato, o qual varia com a composição domaterial da fonte biológica.

A quantidade de extrato de alérgeno, em gramas, a ser usadapara obtenção de uma biopotência desejada varia com o tipo de extrato emquestão e, para um determinado tipo de-extrato, a quantidade de extrato dealérgeno varia de um lote para o outro, com a biopotência real do extrato.

Para um determinado lote de extrato, a quantidade de extrato dealérgeno, em gramas, a ser usada para obtenção de uma biopotência dese-jada pode ser determinada usando o seguinte procedimento:

a) A biopotência de várias quantidades de um extrato de refe-rência é determinada usando um ou mais testes imunológicos ín vivo paraestabelecer uma relação entre a biopotência e a quantidade de extrato dereferência. Exemplos dos referidos testes imunológicos in vivo são o Testede Picada na Pele (SPT), Teste de Provocação Conjuntival (CPT), EstímuloBrônquico com Alérgeno (BCA) e vários experimentos clínicos nos quais umou mais sintomas de alergia são monitorados, veja, por exemplo, Haugaard~e colaboradores, J Allergy Clin lmmunol, Vol. 91, No. 3, páginas 709-722,Marçode1993.

b) Com base na relação estabelecida entre a biopotência e oextrato de referência, a biopotência de uma ou mais doses relevantes parauso em formas de dosagem da invenção é selecionada com a devida consi-deração a um equilíbrio dos fatores de i) o efeito de tratamento ou alívio desintomas de alergia, ii) efeitos colaterais registrados nos testes imunológicosin vivo e iii) a variabilidade de i) e ii) de um indivíduo para o outro. O equilí-brio é feito para obter um efeito terapêutico máximo adequado sem experi-mentar um nível inaceitável de efeito colateral. A forma de equilibrar os fato-res é bem-conhecida por aqueles versados na técnica.

A biopotência de uma ou mais doses relevantes encontrada po-de ser expressa em qualquer unidade de biopotência disponível, tal comounidades SQ, BAU, unidades IR, cf. acima.

c) A partir do extrato de referência, um ou mais extratos padrõesde referência de biopotência são preparados e, se usados, os valores deunidade de biopotência dos extratos padrões de referência são calculadoscom base no valor de unidade de biopotência alocado a uma ou mais dosesrelevantes, por exemplo, tal padrão para BAU pode ser obtida do FDA, con-forme ilustrado abaixo.

d) Para osjextratos padrões de referência de cada tipo de extra-to, uma série de parâmetros para avaliação da biopotência de extratos foramselecionados. Exemplos de tais parâmetros de avaliação são atividade aler-gênica total, a quantidade dos principais alérgenos definidos e a composiçãomolecular global do extrato. A atividade alergênica total pode ser medidausando um imunoensaio competitivo in vitro, tal como ELISA e o imunoen-saio de luminescência MagicLite® (LIA), usando uma mistura de anticorpopadronizada estimulada contra o extrato obtido usando métodos padrões,por exemplo, anticorpos estimulados em camundongo ou coelho ou um re-servatório de soros de pacientes alérgicos. O teor dos principais alérgenospode, por exemplo, ser quantificado através de imuno-eletroforese de projétil(RIE) e comparado com os padrões de referência. A composição molecularglobal pode ser examinada usando, por exemplo, imunoeletrofõrèse cruzada(CIE) e eletroforese em gel de poliacrilamida/dodecil sulfato de sódio (SDS-PAGE).

e) Para um determinado lote de extrato de biopotência desco-nhecida (extrato de teste), a quantidade de extrato a ser usada para obten-ção de um nível de biopotência desejado (dose eficaz para uso na forma dedosagem sólida de acordo com a presente invenção) pode ser determinadacomo segue: para cada parâmetro de avaliação selecionado, o extrato deteste é comparado com os extratos padrões de referência usando os méto-dos de medição relevantes conforme descrito acima e ,com base nos resul-tados de medição, a quantidade de extrato tendo a biopotência desejada écalculada.SQ-Unidâde: A SQ-Unidade é determinada de acordo com o mé-todo de padronização "SQ biopotência" da ALK-Abelló S/A, onde 100.000unidades SQ é igual à dose de manutenção subcutânea padrão. Normal-mente, 1 mg de extrato contém entre 100.000 e 1.000.000 SQ-ünidades,dependendo da fonte de alérgeno do qual ele se origina e do processo defabricação usado. A quantidade precisa de alérgeno pode ser determinadapor meio de imunoensaio, isto é, o teor total do principal alérgeno e a ativi-dade total do alérgeno.

STU significa Unidade de Tratamento Específica e a STU é umaunidade empírica baseada na atividade biológica do respectivo extrato dealérgeno usado para vacinação para alergia alérgeno-específica. 1000 STUcorrespondem à potência da maior dose de manutenção usada em uma for-mulação líquida para SLIT, em que a dose de manutenção é a dose reco-mendada em vacinação alergia-específica para obter a melhor proporção desegurança/eficácia na população média de pacientes alérgicos.

BAU (Unidades de Alérgeno Biológico) é a unidade de potênciabiológica conforme determinado de acordo com os requisitos do FDA paraproduto de alérgeno descrito em "Quantitative determination of relative po-tency of allergenic extracts" ("Methods of the allergen products testing Labo-ratory" "ELISA competition assay". Página 15, #49N-0012, FDA1 Outubro de1993). Uma dose de 100.000 SQ-Unidades contendo extrato de grama éigual a um teor de 2600-4700 BAU de acordo com o método acima. Damesma forma, outros extratos podem ser avaliados de acordo com o métodoacima.

EXEMPLOS

Exemplo 1: Imunoterapia sublingual (SLIT) (SLITone®) sem dosificaçãoprogressiva - um novo esquema de tratamento

Introdução

Durante os últimos anos, vários estudos foram realizados comimunoterapia sublingual (SLIT), proporcionando evidência de eficácia combi-nado com um perfil de segurança favorável (1). De forma que os pacientesobtenham um alto nível de efeito de um tratamento auto-administrado talcomo SLITone , a aceitação deve ser alta (2). Dado que uma das pedrasangulares para a aceitação é a conveniência, é relevante melhorar essa ca-racterística do produto. A excelente tolerância de SLIT levou à considerar apossibilidade de eliminar a fase de dosificação progressiva. Isso melhorariaa conveniência para o paciente e pode, desse modo, aumentar a aceitação eaumentar potencialmente o efeito do tratamento. Esse estudo foi projetadopara avaliar a tolerabilidade de SLITone® sem dosificação progressiva empacientes com alergia a ácaros ou gramas.

Material e Métodos

Medicamento

SLITone® (ALK-Abelló) é uma formulação líquida de mono-dosecontendo 0,2 ml de solução contendo uma dose de alérgeno de 200 STU,em que a solução é 50% (v/v) de glicerol e 50% (v/v) de água.

Pacientes

Um total de 135 pacientes foi incluído (66 pacientes alérgicos àgrama e 69 a ácaro), com idade entre 7 e 55 anos, todos diagnosticadoscom rinite ou rinoconjuntivite moderada-grave com/sem sintomas de asma,em virtude de sensibilidade a ácaros ou gramas. O diagnóstico foi feito atra-vés de um teste de picada na pele positivo (teste de picada, ALK-Abelló,20 S.A., 100 BU/ml) e/ou IgE positiva (CAP ≥ classe 2 em farmácia). De acordocom as recomendações dà OMS (3), os pacientes excluídos do experimento,onde tratamento com imunoterapia era contra-indicado, foram aqueles sen-síveis a outros alérgenos que não aqueles avaliados no experimento e aque-les que tinham recebido imunoterapia anteriormente.

Desian de estudo

O estudo foi um estudo aleatório, multicentro, duplamente cego,placebo-controlado, com grupo paralelo. A duração total foi de 90 dias.

Os pacientes foram alocados em dois grupos. Grupo 1 (N = 69)recebeu tratamento ativo no decorrer do estudo. Isso incluía 10 dias de dosi-30 ficação progressiva (T1), 20 dias de tratamento de manutenção (T2) e doisperíodos consecutivos de 30 dias de duração (T3 e T4) sob tratamento demanutenção. O grupo 2 (N = 66) recebeu dosificação progressiva com pia-cebo, Τ1, manutenção com placebo durante T2 e iniciou o tratamento ativono início de T3 e continuou o tratamento ativo até o final do estudo (T4). Osdados foram coletados na linha de base e em T1-T4. Cada paciente recebeuum cartão onde quaisquer incidentes clínicos relacionados a cada dose detratamento eram reportados. O investigador anotou os eventos adversos nosFormulários de Relatório de Caso.

O estudo foi duplamente cego e a não-ciência não foi rompidaem qualquer momento, até após o estudo estar finalizado. Todos os pacien-tes assinaram um consentimento por escrito antes de iniciar sua participaçãono experimento. O estudo foi aprovado pelo Comitês Éticos dos centros queparticiparam, bem como pelas Autoridades de Saúde.

Tratamento

SLITone® (ALK-Abelló) foi administrada sublingualmente e com-posta de extrato de ácaro (Dermatophagoides pteronyssinus ou Dermato-phagoides pteronyssinus + Dermatophagoides farinae) ou um extrato deuma mistura de gramas (Dactylis glomerata, Festuca pratensis, Lolium pe-renne, Phleum pratense, Poa pratensis, Secale cereale). O tratamento con-sistia em 10 dias de dosificação progressiva com um frasco multidose (co-meçando com 1 gota e aumentando para 10 gotas) e uma fase de manuten-ção com recipientes com monodose. A administração foi feita uma vez pordia. A dose dos principais alérgenos administrada em cada recipiente commonodose era de 2 μg do principal alérgeno 5 (para gramas) e 0,8/0,4 μg deDer 1 / Der 2 (para ácaros).

A aparência, cheiro e sabor do tratamento com placebo eramsimilares ao tratamento ativo.

Estatística

Estatística descritiva foi usada. A descrição incluía o número depacientes que reportaram eventos adversos (EA's) (Ν), o percentual de pa-cientes que experimentaram AEs (%) e o número de AE's (E).

Resultados

Dos 135 pacientes incluídos, 123 completaram o estudo. As ca-racterísticas do paciente são mostradas na Tabela 1. A idade dos pacientesoscilava de 7 a 55 anos, com uma idade média de 22 em ambos os gruposde tratamento.

No grupo 1, 36 pacientes receberam extrato de grama e 33 re-ceberam extrato de ácaro comparado com 33 que receberam extrato de grama e 33 que receberam extrato de ácaro no grupo 2. Um total de 229EA1S foi reportado; 157 EA1S (68 e 89, nos grupos 1 e 2, respectivamente)foram avaliados como relacionados ao tratamento pelo investigador e incluí-dos na análise. Os EA's mais freqüentemente reportados (>5% dos pacien-tes em qualquer grupo) relacionados ao tratamento foram coceira oral, cocei- ra ocular, rinite e edema sublingual (Tabela 2); no total, esses somavam57,3% de todos os EA's reportados. Coceira oral foi o EA mais freqüente-mente reportado relacionado ao tratamento; 16 pacientes (23,2%) reporta-ram 28 eventos de coceira oral no grupo 2. Coceira oral foi o único EA quefoi reportado por >10% dos pacientes em qualquer grupo e, como um total, somava 42,7% de todos os eventos. O número total de doses SLIT adminis-tradas foi de 6258 e 6081 nos grupos 1 e 2, respectivamente. A taxa de co-ceira oral por dose administrada por vez (T1-T4) é mostrada na Tabela 3.

Os EA's mais freqüentemente reportados relacionados ao trata-mento para pacientes < 14 anos (crianças) e para pacientes > 14 anos (ado- lescentes e adultos) são mostrados na Tabela 4.

Um total de 5 pacientes desistiu em virtude de eventos adversos.No grupo 1, três indivíduos desistiram em virtude de dor de cabeça em T1;asma, rinite e prurido em T1; e edema sublingual em T4, respectivamente.No grupo 2, dois indivíduos desistiram em virtude de dispnéia e tosse em T2 e edema da língua e boca em T4, respectivamente.Discussão

A finalidade desse estudo com grupo paralelo, aleatório, dupla-mente cego, placebo-controlado foi investigar a tolerabilidade de SLIT admi-nistrada diariamente sem uma fase inicial de dosificação progressiva. Os resultados apresentados aqui indicam que SLITone® (gramas e ácaros) ébem tolerada e que a tolerância não é influenciada pela omissão da fase dedosificação progressiva. Em geral, o número de pacientes que reportaramEA's foi ligeiramente maior no grupo 2 (que recebeu dosificação progressivacom placebo) comparado com o grupo 1 (que recebeu dosificação progres-siva ativa) e, assim, o número de eventos. Contudo, deve ser notado que, nogrupo 2, um número substancial de eventos foi reportado durante o trata-mento com placebo (T1 e T2). O EA mais freqüentemente reportado foi co-ceira oral. Coceira oral é um efeito colateral esperado e bem-conhecido deimunoterapia sublingual e foi reportado até o mesmo grau ou mais freqüen-temente por outros autores (4-7).

Ojjso de dosificação progressiva em SLIT é empírico e baseadona tradição e provavelmente é adaptado a partir do aumento gradual de do-se necessário usado em imunoterapia subcutânea. Dados de experimentosclínicos anteriores (4; 6) e estudos de fármaco-vigilância (7) indicam exce-lente tolerância de SLIT, mas não até recentemente, onde o impacto da fasede dosificação progressiva sobre a tolerabilidade foi posto em discussão. Opossível impacto de dosificação progressiva em SLIT é especulativo. Admi-tindo que o efeito de dosificação progressiva em SLIT é para que o pacienteseja capaz de administrar a dose de manutenção seguramente após dosifi-cação progressiva, os dados apresentados aqui provam que essa hipóteseestá errada. O número de pacientes no grupo 2 que reportou coceira oral emT3 (quando o tratamento ativo foi iniciado como a dose de manutenção) foimaior do que no grupo 1 em T1, mas era similar ao número de pacientes nogrupo 1 que reportaram coceira oral em T2, momento no qual o suposto efei-to da fase de dosificação progressiva sobre a tolerabilidade do paciente justi-ficou um menor número. A taxa de coceira oral por dose administrada tam-bém indica que esses eventos foram reportados de modo igualmente fre-qüente no grupo 1 em T2 e no grupo 2 em T3. Além disso, quando de com-paração dos primeiros 30 dias de tratamento ativo em ambos os grupos (T1+ T2 para grupo 1 e T3 para grupo 2), a taxa acumulada de coceira oral pordose administrada foi de 0,83% e 0,74% para o grupo 1 e o grupo 2, respec-tivamente. A curta duração desse estudo não permite quaisquer conclusõesfirmes se o relato de coceira oral diminuirá ou não com o tempo, contudo, asrelativamente poucas desistências observadas indicam que os pacientes nãoconsideram a intensidade e duração de coceira oral problemáticas.

Edema sublingual foi reportado mais freqüentemente no grupo 2do que no grupo 1. Esse tipo de evento foi, no grupo 2, reportado quando otratamento ativo foi administrado (T3 e T4) e resolvido dentro de 1 hora a 3dias. Um paciente desistiu do estudo em virtude de seu EA em T4 após ummínimo de 30 dias de tratamento ativo. Edema sublingual também foi repor-tado no grupo 1 em T4.

Quando de comparação de coceira oral em crianças e adoles-centes e em adultos parece, a partir dos dados, que coceira oral é reportadamais freqüentemente em crianças do que em adolescentes e adultos. Asrazões para isso não são evidentes, mas permanece um tópico para investi-gação adicional. Contudo, o número de desistências dentre crianças não foidiferente daquele de adolescentes e adultos. Além disso, as desistênciasentre crianças (N = 2) não foram relacionadas à coceira oral.

Em conclusão, os resultados desse estudo indicam que SLITo-ne® (ácaros e gramas) é bem tolerada e que o tratamento pode ser iniciadoseguramente sem uma fase de dosificação progressiva.Referências

(1) Wilson DR1 Torres LM, Durham SR. Sublingual immunothe-rapy for allergic rhinitis: systematic review and meta-analysis. Allergy 2005;60(1): 4-12.

(2) Osterberg L Blaschke T. Adherence to medication. N EnglJ Med 2005; 353(5): 487-497.

(3) Bousquet J, Lockey RF, Mailing HJ. WHO Position Paper.Allergen immunotherapy: Therapeutie vaccines for allergic diseases. Allergy1998; 53(44): 1-42. -

(4) Pajnò GB1 Morabito L, Barberio G, Parmiani S. Clinical andimmunologic effects of long-term sublingual immunotherapy in asthmaticchildren sensitized to mites: a double-blind, placebo-controlled study. Allergy2000; 55(9): 842-849.

(5) Canonica GW, Passalacqua G. Noninjection routes for im-munotherapy. J Allergy Clin Immunol 2003; 111 (3): 437-448.

(6) Quirino T, lemoli E, Siciliani E, Parmiani S, Milazzo F. Sub-lingual versus injective immunotherapy in grass pollen allergic patients: adouble blind (double dummy) study. Clin Exp Allergy 1996; 26(11): 1253-1261.

(7) Di Rienzo V, Pagani A, Parmiani S, Passalacqua G, Cano-nica GW. Post-márketing surveillance study on the safety of sublingual im-munotherapy in pediatric patients. Allergy 1999; 54(10): 1110-1113.

Tabela 1: Características do paciente

<table>table see original document page 26</column></row><table>Tabela 2: EA mais freqüentemente reportados (> 5% em qual-quer grupo) relacionados ao tratamento

<table>table see original document page 27</column></row><table>

O número de pacientes (N) que reportou os eventos adversosmais freqüentemente reportados (em > 5 % dos pacientes em qualquer gru-po), o percentual de população no grupo (%), o número de eventos (E) e omomento de relato em ambos os grupos de tratamento. O grupo 1 recebeutratamento ativo de T1-T4, o grupo 2 recebeu placebo durante T1 e T2. Onúmero total de pacientes é corrigido para os pacientes que reportaram re-petidamente o mesmo tipo de eventos adversos.

Tabela 3. Taxa de coceira oral por dose administrada (%) nomomento de relato.

<table>table see original document page 27</column></row><table>

E: Número de eventos de coceira oral

Taxa de evento por dose administrada (%) no evento adversomais freqüentemente reportado (coceira oral) no momento do relato.

Tabela 4. Número de pacientes com eventos adversos mais fre-qüentemente reportados relacionados ao tratamento por idade

<table>table see original document page 28</column></row><table>

Número de pacientes com o evento adverso mais freqüentemen-te reportado relacionado ao tratamento por idade.

Claims (11)

1. Uso de um alérgeno, caracterizado pelo fato de que é para afabricação de uma formulação de vacina líquida para prevenção ou trata-mento de alergia em um indivíduo através de administração oromucosal emum regime de dosagem não compreendendo dosagem progressiva.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode que a concentração do principal alérgeno em uma mono-dose destinadaà administração diária é de 0,05 a 50 μg) mais preferivelmente de 0,05 μg aμg, mais preferivelmente de 0,06 μg a 25 μg, mais preferivelmente de0,07 μg a 20 μg, mais preferivelmente de 0,08 μg a 15 μg, mais preferivel-mente de 0,09 μg a 10 μg e, ainda mais preferivelmente, de 0,1 μg a 7 μg.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelofato de que o alérgeno é selecionado do grupo consistindo em um alérgenode pólen de árvore, um alérgeno de pólen de grama, um alérgeno de ácaroda poeira doméstica, um alérgeno de ácaro de armazenamento, um alérge-no de erva, um alérgeno de mofo, um alérgeno de gato e um alérgeno decão.

4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3,caracterizado pelo fato de que a administração oromucosal é administraçãosublingual.

5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4,caracterizado pelo fato de que a formulação ainda compreende um intensifi-cador.

6. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fatode que o intensificador é glicerol.

7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6,caracterizado pelo fato de que a vacina ainda compreende um adjuvanteselecionado do grupo de sais de metal contendo oxigênio.

8. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fatode que o sal de metal contendo oxigênio é selecionado do grupo consistindode hidróxido de alumínio, fosfato de alumínio e fosfato de cálcio.

9. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fatode que o sal de metal contendo oxigênio é hidróxido de alumínio.

10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelofato de que a concentração de sal de metal contendo oxigênio é 0,035 --1000 mg/mL, mais preferivelmente 0,10-100 mg/mL, mais preferivelmente-0,25-10 mg/mL e, ainda mais preferivelmente, 0,5-5 mg/mL.

11. Método de prevenção ou tratamento de alergia em um indi-víduo, caracterizado pelo fato de que compreende a administração oromu-cosal, ao indivíduo, de uma formulação de vacina líquida em um regime dedosagem não compreendendo dosagem progressiva.