BRPI0618283A2 - uso de fenofibrato ou de um derivado deste para a prevenção da retinopatia diabética - Google Patents

Abstract

USO DE FENOFIBRATO OU DE UM DERIVADO DESTE PARA A PREVENçãO DA RETINOPATIA DIABéTICA. Esta invenção se refere ao uso de fenofibrato ou de um derivado deste para a fabricação de um medicamento para a prevençao e/ou o tratamento de retinopatia.

Description

RELATORIO DESCRITIVO

Pedido de Patente de Invenção para "USO DE FENOFIBRATO OU DE UM DERIVADO DESTE PARA A PREVENÇÃO DA RETINOPATIA DIABÉTICA".

Esta invenção se refere ao uso de fenofibrato ou de um derivado deste para a fabricação de um medicamento para a prevenção e/ou o tratamento da retinopatia.

A diabetes é um mal no qual o corpo é incapaz de metabolizar carboidratos (por ex., amidos comestíveis, açúcares, celulose) apropriadamente.

A doença é caracterizada por quantidades excessivas de açúcar no sangue (hiperglicemia) e na urina, produção e/ou utilização inadequada de insulina, e por sede, fome, e perda de peso. A diabetes afeta aproximadamente 2% da população. Dentre estes, 10-15% têm diabetes dependentes de insulina (tipo 1) e o restante tem diabetes não-dependente de insulina (tipo 2).

A retinopatia diabética representa uma das complicações microvasculares mais debilitantes da diabetes. Retinopatia diabética é uma complicação microvascular específica tanto da diabetes tipo 1 como da diabetes tipo 2. Após 20 anos de diabetes, quase todos os pacientes com diabetes tipo 1 e mais de 60% dos pacientes com diabetes tipo 2 têm algum grau de retinopatia.

Além disso, a retinopatia se desenvolve mais cedo e é mais grave em diabetes com níveis elevados de pressão sistólica sangüínea. Em média, um exame de olhar cuidadoso revela anormalidades de retina moderadas aproximadamente 7 anos após o princípio da diabetes, mas o dano que ameaça a vista usualmente não ocorre até muito mais tarde. Ela pode levar à cegueira em seus estágios finais. E a segunda maior causa de cegueira adquirida nos países desenvolvidos, depois da degeneração macular dos idosos. O risco de um paciente diabético ficar cego é estimado em 25 vezes maior do que o da população geral. Atualmente, não há tratamento farmacológico de prevenção ou de cura para esta complicação. O único tratamento é a foto-coagulação da retina a laser ou a vitrectomia nos casos mais graves.

A retinopatia diabética é uma complicação diabética progressiva. Ela avança a partir de um estágio referido como "simples" ou inicial (retinopatia de fundo) para um estágio final referido como "retinopatia proliferativa" em que há a formação de neovasos retinais frágeis, levando a hemorragias graves, às vezes com o descolamento da retina, e a perda da visão. As lesões microvasculares na retinopatia simples são caracterizadas por micro-aneurismas, pequenas hemorragias petequiais, exsudatos e dilatações venosas. Esta forma simples de retinopatia pode permanecer clinicamente oculta por um longo período de tempo. Nesse estágio simples da retinopatia, a deterioração celular e estrutural dos capilares da retina pode ser observada nos exames post mortem de retinas de pacientes diabéticos, em comparação com as retinas normais de sujeitos de idade comparável. Se a retinopatia proliferativa permanecer sem tratamento, aproximadamente a metade dos que sofrem dela ficará cega em até cinco anos, em comparação com apenas 5% para os que recebem tratamento.

A retinopatia diabética pode ser tratada com foto-coagulação a laser, se for detectada cedo.

O tratamento a laser é usualmente feito em um ambiente escurecido em uma clínica; com gotas anestésicas sendo pingadas dentro do olho do paciente, uma lente de contato é posta sobre o olho do paciente, e então o paciente é tratado com uma máquina de laser. Cada tratamento pode ser ligeiramente diferente, dependendo da condição do olho. O laser pode ser apontado para um local da retina com muita precisão. Cada feixe brilhante pode durar 0,1 segundos ou menos. Um dos lasers mais comuns é o Verde de Argônio, com comprimento de onda de 530 nm, mas outros comprimentos de onda que são igualmente eficazes podem ser utilizados.

Para o tratamento a laser de maculopatia, uma média de 100 rajadas pode ser necessária, mas isso varia de algumas poucas a até 250. Mais do que uma sessão pode ser necessária.

Para o tratamento de retinopatia pré-proliferativa, retinopatia pré- proliferativa grave ou retinopatia proliferativa, cada tratamento a laser leva com freqüência 1000 rajadas ou mais. A retina lateral ou 'periférica' recebe o laser, não o centro; esta é a principal diferença do tratamento a laser para a retinopatia proliferativa em comparação com o tratamento para a maculopatia. Uma pessoa de 30 anos com muitos vasos novos pode precisar de 6000 rajadas de laser por olho, ou até mais, para impedir que os novos vasos cresçam.

A prevenção do desenvolvimento ou da progressão da retinopatia diabética tem o potencial de salvar a visão a um custo relativamente baixo em comparação com os custos associados a uma perda de visão. Portanto, um objetivo da presente invenção é oferecer meios adicionais que contribuam para a prevenção do desenvolvimento ou da progressão da retinopatia diabética.

A presente invenção se baseia na descoberta de que pacientes que tomam fenofibrato ou um derivado deste precisam de menos tratamentos por terapia a laser na retina do que pacientes alocados em placebos. Os resultados obtidos de um grande teste clínico demonstram o efeito favorável do fenofibrato na prevenção da retinopatia.

De acordo com um primeiro aspecto, a presente invenção é voltada para o uso de fenofibrato ou de um derivado deste para a fabricação de um medicamento para a prevenção e/ou o tratamento de retinopatia, em particular da retinopatia diabética.

De acordo com a presente invenção, "prevenção" é definida como o impedimento do desenvolvimento ou da progressão da retinopatia diabética.

De acordo com a presente invenção, "retinopatia diabética" é definida como um grau severo de retinopatia diabética não proliferativa, de edema macular, ou de exsudatos duros.

De acordo com a presente invenção, o fenofibrato ou um derivado deste pode ser utilizado para prevenir a retinopatia. Fenofibrato é o éster (éster isopropílico) 1-metiletilílico de ácido fenofíbrico, isto é, fenofibrato (INN). Da forma utilizada aqui, a expressão "ácido fenofíbrico" se refere ao ácido 2-[4-(4- clorobenzoil)fenoxi]-2-metil-propanóico.

Um derivado do fenofibrato pode ser o ácido fenofíbrico, assim como um sal fisiologicamente aceitável de ácido fenofíbrico. Os sais fisiologicamente aceitáveis da presente invenção são preferivelmente sais de adição de base. Os sais de adição de base incluem sais com bases inorgânicas, incluindo, mas não se limitando a, hidróxidos metálicos ou carbonatos de metais alcalinos, metais alcalinos terrosos ou metais de transição, ou com bases orgânicas, incluindo, mas não se limitando a, amônia, aminoácidos básicos tais como arginina e lisina, aminas, por ex., metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, dietilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, 1-amino-2-propanol, 3-amino-propanol ou hexametilenotetraamina, aminas cíclicas saturadas contendo de 4 a 6 átomos de carbono, incluindo, mas não se limitando a, piperidina, piperazina, pirrolidina e morfolina, e outras bases orgânicas, por exemplo, N-metilglucamina, creatina e trometamina, e compostos de amônio quaternário, incluindo, mas não se limitando a, tetrametilamônio e outros. Os sais com bases orgânicas são preferivelmente formados com aminoácidos, aminas ou aminas cíclicas saturadas. Os sais preferidos com bases inorgânicas são preferivelmente formados com cátions de Na, K, Mg e Ca.

Em uma modalidade da invenção, o sal de ácido fenofíbrico é selecionado a partir do grupo que consiste em colina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, cálcio e trometamina. Estes sais podem ser obtidos de acordo com os ensinamentos do Pedido de Patente dos Estados Unidos 20050148594.

O medicamento da invenção pode ser qualquer espécie de formulação farmacêutica adequada para o fenofibrato tal como as formulações descritas em WO 00/72825 e as referências lá fornecidas, tais como as Patentes US 4800079, US 4895726, US 4961890, EP-A 0793958 e WO 82/01649. Formulações adicionais de fenofibrato são descritas em WO 02/067901 e nas referências lá fornecidas, tais como as Patentes US 6074670 e US 6042847.

Além do fenofibrato ou seu derivado, as formulações podem compreender uma ou mais outras substâncias, particularmente as que têm uma atuação parecida com a do fenofibrato, por ex., selecionadas a partir do grupo que consistem em outros agentes reguladores de lipídio, tais como, mas não se limitando a, outros fibratos, por ex., benzafibrato, ciprofibrato e gemfibrocil ou estatinas, por ex., lovastatina, mevinolina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina, mevastatina, rosuvastatina, velostatina, sinvinolina, sinvastatina, cerivastatina, e numerosos outros mencionados em, por exemplo, WO 02/67901 e as referências correspondentes lá fornecidas, assim como substâncias ativas expedientes de outros tipos. O fenofibrato ou seu derivado constitui ordinariamente entre aproximadamente 5 e aproximadamente 60% por peso, preferivelmente de aproximadamente 7 a aproximadamente 40% por peso e, em particular, de aproximadamente 10 a aproximadamente 30% por peso da formulação. Os dados em % por peso são baseados, a não ser que seja indicado o contrário, no peso total da formulação.

As formulações da presente invenção compreendem excipientes físiologicamente aceitáveis. Excipientes fisiologicamente aceitáveis são aqueles conhecidos por serem utilizáveis nos setores de tecnologia farmacêutica e áreas adjacentes, particularmente, os listados nas farmacopéias relevantes (por ex., DAB, Ph., Eur., BP, NF, USP), assim como outros excipientes cujas propriedades não impeçam o uso fisiológico.

Os excipientes são usualmente excipientes farmacêuticos convencionais, por exemplo, agentes de corpo ("fillers") tais como, mas não se limitando a, alcoóis de açúcares, por ex., lactose, celulose micro-cristalina, manitol, sorbitol e xilitol, isomalte, produtos de sacarificação de amido, talco e silicones, e gorduras animais ou vegetais, especialmente em forma hidrogenada e os que são sólidos na temperatura ambiente; reguladores de fluxo, por ex., sílica coloidal (dióxido de silício altamente disperso); tintas tais como, mas não se limitando a, tintas de azo, pigmentos ou tintas orgânicos ou inorgânicos de origem natural, dando-se preferência aos pigmentos inorgânicos, por ex., óxidos de ferro, quando presentes, em uma concentração de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10, preferivelmente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3% por peso, com base no peso total da mistura; estabilizadores tais como, mas não se limitando a, antioxidantes, estabilizadores de luminosidade, destruidores de hidroperóxidos, limpadores de radicais, estabilizadores contra ataques microbiais; plastificadores, especialmente os descritos abaixo. É também possível adicionar agentes de umidade, preservativos, desintegrantes, adsorventes e surfactantes, especialmente aniônicos e não-iônicos, tais como, por exemplo, sabão e surfactantes parecidos com sabão, alquil-sulfatos e alquilsulfonatos, sais de ácidos de bile, alcoóis graxos carboxilados, alquilfenóis alcoxilados, ácidos graxos alcoxilados e ésteres de glicerol de ácidos graxos, os quais podem ser alcoxilados e solventes tais como o Cremophor® (óleo de rícino polietoxilado), Gelucire® e Labrafil vitamina E TGPS e Tween® (ésteres de ácido graxo de sorbitan etoxilado). Os excipientes, para o propósito da presente invenção, também se refere a substâncias para a produção de uma solução sólida com a substância ativa. Exemplos desses excipientes são o pentaeritritol e o pentaeritritol tetra-acetato, uréia, fosfatídeos tais como a leticina, polímeros tais como, por exemplo, óxidos de polietileno e óxidos de polipropileno e seus co-polímeros em bloco (poloxâmeros), ácidos cítricos e sucínicos, ácidos de bile, estearinas e outros como indicados, por exemplo, por J. L. Ford, Pharm. Acta Hely. 61, (1986), pp. 69-88.

Em uma modalidade, a formulação farmacêutica utilizável de acordo com a invenção pode conter um aglutinante entérico que pode ser um polímero entérico, tal como os selecionados a partir do grupo que consiste em: hidroxipropilmetil-celulose ftalato, hidroxipropilmetil-celulose acetato sucinato, carboximetiletil-celulose, ftalato acetato de celulose, trimeliato acetato de celulose e carboximetil-celulose de sódio. Adicionalmente, o polímero entérico pode ser um co-polímero, tal como um co-polímero de ácido (met)acrílico e ao menos um éster de ácido (met)acrílico alquila. O éster de ácido (met)acrílico alquila pode ser um metil metacrilato. O copolímero pode ter uma razão de grupos carboxila livres para grupos carboxila esterificados de 2:1 a 1:3, preferivelmente, de aproximadamente 1:1.

As formulações farmacêuticas da presente invenção são utilizadas principalmente na prática fisiológica, particularmente, no setor médico para seres humanos. Nesse sentido, as formulações são utilizadas como ou em formas de dosagens, isto é, as formulações da presente invenção têm formas expedientes que são apropriadas para a prática fisiológica, se necessário com outros excipientes. Portanto, a expressão "forma de dosagem" se refere a qualquer forma de dosagem que seja adequada para a administração de substâncias ativas em seres humanos.

As formas de dosagem convencionais incluem, mas não se limitam a, cápsulas, grânulos, comprimidos, pós, suspensões, supositórios, tabletes. Os grânulos compreendem grãos sólidos das formulações da presente invenção, em que cada grão representa um aglomerado de partículas de pó. Os grãos podem ter um tamanho de grão médio na faixa de aproximadamente 0,12 a aproximadamente 2 mm, preferivelmente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,7 mm. Os grãos são preferivelmente feitos para uso oral como forma de dosagem. Ao usuário podem ser oferecidas preparações de dose única, por exemplo, grânulos empacotados em um pequeno saco (saches), um saco de papel ou uma garrafa pequena, ou preparações de dose múltipla que requerem uma medição apropriada. Contudo, em muitos casos, tais grânulos não representam a forma de dosagem de fato, mas são intermediários na fabricação de formas de dosagem particulares, por exemplo, grânulos de tablete a serem comprimidos em tabletes, grânulos de cápsula a serem empacotados dentro de cápsulas gelatinosas duras, ou grãos prontos ou grãos para suspensão oral a serem postos em água antes de tomados.

Como cápsulas, as formulações da presente invenção são usualmente empacotadas em um envoltório duro composto por dois pedaços encaixados juntos ou em um envoltório macio, fechado, de um pedaço, o qual pode variar em forma e tamanho. É possível que as formulações da presente invenção sejam aprisionadas ou envolvidas ou inseridas em uma matriz em polímeros adequados, isto é, micro-cápsulas e micro-esférulas. As cápsulas duras e macias são compreendidas principalmente de gelatina, sendo que as segundas podem possuir substâncias plastificadoras tais como glicerol ou sorbitol. As cápsulas de gelatina duras são utilizadas para receber formulações da presente invenção que tenham uma consistência sólida, por exemplo, grânulos, pós ou comprimidos. As cápsulas de gelatina macias são adequadas para formulações com uma consistência semi-sólida e, se necessário, também de consistência líquida viscosa.

Em preparações semi-sólidas, as formulações da presente invenção são tomadas em um veículo adequado. As bases apropriadas são conhecidas pelos versados na técnica.

Supositórios são preparações sólidas para a administração retal, vaginal ou uretral. Para que sejam apropriadas para esse tipo de administração, as formulações da presente invenção nestas formas de droga devem ser tomadas em veículos adequados como, por exemplo, em gorduras que derretam na temperatura ambiente, tais como banhas, laxantes, isto é, polietileno glicóis com pesos moleculares de aproximadamente 1000 a aproximadamente 3000 em várias proporções, glicerol, gelatina, e outros.

Tabletes são preparações sólidas para uso oral. O significado de "oral" dentro do contexto da presente invenção é, particularmente, o mesmo da expressão "pela boca", isto é, tabletes para absorção ou ação da substância ativa no sistema gastrointestinal. Modalidades particulares incluem, mas não se limitam a, tabletes revestidos, tabletes em camadas, tabletes laminados, tabletes com liberação de substância ativa modificada, tabletes de matriz, tabletes efervescentes ou tabletes mascáveis. As formulações da presente invenção usualmente compreendem ao menos uma parte dos excipientes de tablete necessários, tais como aglutinantes, enchimentos, deslizantes e lubrificantes, e desintegrantes. Os tabletes das formulações da presente invenção podem também, se necessário, compreender outros excipientes adequados. Excipientes que auxiliam o uso de tabletes, por exemplo, lubrificantes e deslizantes, por exemplo os mencionados acima, com preferência para os reguladores de fluxo tais como a sílica e/ou lubrificantes tais como o estearato de magnésio, particularmente para facilitar a compactação, podem ser utilizados aqui também.

Os tabletes revestidos compreendem adicionalmente materiais de revestimento adequados, por exemplo, agentes de revestimento de películas com auxiliares de revestimento, especialmente os mencionados abaixo. Os tabletes revestidos incluem, mas não se limitam a, tabletes cobertos de açúcar e tabletes cobertos de película.

As formulações da presente invenção, quando utilizadas como uma forma de dosagem e portanto fornecendo uma quantidade eficaz de substância ativa, são administradas ao indivíduo a ser tratado. Quanto a se tal tratamento é indicado e qual forma deverá tomar depende do caso individual e pode estar sujeito a avaliações médicas (diagnóstico), o que inclui os sinais, sintomas e/ou disfunções, e outros fatores.

Essas formulações são ordinariamente administradas juntas ou alternativamente com outros produtos de um modo tal que um indivíduo a ser tratado receba uma dose diária de aproximadamente 50 mg até aproximadamente 250 mg na administração oral. Em uma modalidade da invenção, a dose diária é de 200 mg, 160 mg, 145 mg ou 130 mg.

De acordo com um segundo aspecto, a presente invenção se refere a um método de prevenção de retinopatia diabética incluindo a administração a um mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação farmacêutica compreendendo fenofibrato ou um derivado deste.

Qualquer via de administração pode ser empregada para fornecer a um paciente uma quantidade eficaz de fenofibrato ou de um derivado deste. As vias de administração preferidas incluem, mas não se limitam a, oral ou parenteral, por ex., retal, vaginal, uretral, tópica, sendo a administração oral preferida.

A título de exemplo, e não de limitação, exemplos da presente invenção serão dados agora.

Dados Farmacológicos

A diabetes mellitus tipo 2 é uma condição cada vez mais comum associada a um alto risco cardiovascular. Até hoje, muito poucos experimentos de terapia redutora de lipídio enfocaram esta condição e, em particular, nenhum experimento grandioso de terapia de fibrato em diabetes foi conduzido. Apenas dois experimentos de terapia de fibrato foram completados: O Experimento de Intervenção em Colesterol de Baixo-HDL dos Veteranos (VA-HIT) Rubins HB, Robins SJ, Collins D, Fye CL, Anderson JW, Elam MB, Faas FH, Linares E, Schaefer EJ, Schetman G, Wilt TJ, Wittes J: Gemfibrozil para a prevenção secundária de doença cardíaca coronária em homens com níveis baixos de colesterol de lipoproteína de alta densidade. Grupo de Estudo de Experimento de Intervenção em Colesterol de Lipoproteína de Alta Densidade dos Veteranos. N. Engl J Med 1999, 341:410-418) e o Experimento de Prevenção de Infarto de Benzafibrato (BIP) (Grupo de Estudo BID: Prevenção secundária aumentando-se colesterol HDL e reduzindo-se triglicerídeos em pacientes com doença arterial coronária. Estudo de Prevenção de Infarto de Benzafibrato (BIP). Circulation 2000, 102:21-27). Ambos os estudos se limitaram a pessoas com prévio infarto do miocárdio (IM) e relataram reduções nos eventos cardiovasculares principais entre participantes com baixo HDL e alto triglicerídeo (TG) como parâmetros, que foram maiores do que as vistas com o uso do mesmo fibrato entre pacientes sem dislipidemia. O experimento VA-HIT também relatou redução da mortalidade por doença cardíaca coronária (DCC) nos diabéticos que recebiam gemfibrozil e uma menor taxa de eventos cardiovasculares, embora as taxas de IM não fatais não tenham mudado significativamente. Um terceiro experimento, o Estudo de Intervenção em Arteriosclerose de Diabetes (DAIS), mostrou uma redução da progressão de arteriosclerose coronária estabelecida entre os sorteados com fenofibrato em comparação com aqueles que recebiam placebo, por 3 anos. (Diabetes Atherosclerosis Intervention Study investigators: Effect of fenofibrate on progression of coronary artery disease in type 2 diabetes : the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study, a randomized study. Lancet 2001, 357:905-910).

Enquanto os fibratos são conhecidos por corrigir a dislipidemia típica da diabetes, seu papel na redução de risco cardiovascular em diabetes pode ser especialmente importante. Um estudo chamado Intervenção de Fenofibrato e Redução de Eventos em Diabetes (FIELD) foi realizado, sendo um estudo multicentro, duplo-cego, de experimento controlado por placebo avaliando os efeitos sobre a morbidade coronária e a mortalidade do tratamento a longo prazo com fenofibrato para elevar os níveis de colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL) e reduzir os níveis de triglicerídeos (TG) em pacientes com diabete tipo 2 e colesterol no sangue total entre 3 e 6,5 mmol/1 (115 e 250 mg/dl) no começo do estudo. Na diabetes tipo 2, as taxas de doença cardíaca coronária (DCC) são de 3 a 4 vezes maiores do que as de pessoas sem diabetes em qualquer nível determinado de colesterol no sangue, e em qualquer idade determinada. As evidências também sugerem que em mulheres com diabetes, a proteção natural contra DCC dada pelo sexo pode ser perdida. Além disso, pessoas com diabetes tipo 2 têm mortalidade no hospital mais elevada após infarto do miocárdio (IM) assim como um quadro pior nos anos subseqüentes, perdendo em média entre 5 e 10 anos de expectativa de vida. Conclui-se que a diabetes tipo 2 contribui significativamente para a carga total de morbidade e mortalidade por DCC prematuras, muito além de sua prevalência na comunidade. Os níveis totais de colesterol no sangue não são substancialmente diferentes entre pacientes com diabetes tipo 2 e os que pertencem às populações não diabéticas de mesma idade e sexo. Contudo, a avaliação de outras frações de lipoproteína mostra que aqueles com diabetes têm com mais freqüência um nível de colesterol HDL abaixo da média e uma elevação dos níveis de TG no sangue, o que no conjunto conferem um risco independente adicional de DCC. Além disso, embora os níveis de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL) não sejam substancialmente aumentados, a partícula de HDL é com freqüência menor e mais densa do que nas populações não-diabéticas semelhantes, o que se considera ser um estado mais aterogênico. Um número maior de partículas de LDL, como visto na diabetes, é refletido em um nível elevado apolipoproteína de plasma B, um fator de risco mais poderoso quanto a eventos cardiovasculares do que o colesterol total ou o colesterol LDL.

A força da relação colesterol-DCC é muito semelhante para aqueles com diabetes tipo 2 a dos não-diabéticos, embora em uma faixa de risco maior para DCC. Evidência do Estudo do Coração de Helsinki, que testou o uso de fibrato (gemfibrozil) em longo prazo em homens e mulheres hipercolesterolêmicos sem doenças coronárias prévias, mostrou uma redução significativa de eventos coronários, não sendo a redução entre o pequeno número de pessoas com diabetes separadamente significativa mas aparentemente relativamente maior. As reduções de eventos observadas foram maiores do que teriam sido pela expectativa com base na redução de colesterol LDL apenas. Assim, a questão se o aumento substancial dos níveis de colesterol LDL e a redução de níveis de triglicerídeos elevados reduz independentemente os eventos cardiovasculares e a mortalidade, e se deve ser um alvo específico nas terapias permanece não menos controversa.

Para pacientes com diabetes tipo 2 e sua típica dislipidemia, muitos médicos acreditam que os fibratos sejam a primeira escolha lógica do tratamento por drogas. Os fibratos têm sido utilizados clinicamente por um longo tempo, sendo bem tolerados e com poucos efeitos colaterais em curto prazo. O fenofibrato tem sido amplamente utilizado e comercializado por mais de 20 anos e é um agente eficaz para a redução de triglicerídeo do plasma e o aumento de colesterol HDL. Embora os efeitos sobre frações de lipídio possam variar com a população sob estudo, uma queda de 15% ou mais no colesterol total, mediada por uma redução em colesterol LDL, é vista com freqüência com o uso em longo prazo. Paralelamente, uma elevação de colesterol HDL de 10-15% é comum, juntamente com grandes reduções de 30-40% em triglicerídeos de plasma. Além disso, uma redução no fibronogênio de plasma de aproximadamente 15% foi observada.

O estudo foi projetado para fornecer a primeira evidência apropriadamente sorteada quanto a se os efeitos substanciais de fenofibrato conferem um benefício sobre eventos cardiovasculares clínicos em pessoas com diabetes tipo 2.

O estudo foi randomizado, duplo-cego, controlado com placebo em experimento de grupos paralelos entre pessoas de meia-idade e senis com diabetes mellitus tipo 2 consideradas como em grande risco de DCC. Aqueles com e sem doença vascular e anormalidades de lipídio pré-existentes, tais como baixo colesterol HDL e TG elevado, foram aprovados, desde que o nível total de colesterol no sangue durante o exame caísse para entre 3,0 e 6,5 mmol/1 (aproximadamente 115-250 mg/dl) e mais uma razão de total-sobre-HDL > 4,0 ou um nível de TG no sangue > 1,0 mmol/1 (88,6 mg/dl). O estudo foi conduzido em 63 centros clínicos na Austrália (39), Finlândia (9) e Nova Zelândia (15).

O princípio fundamental que orientou o recrutamento de pacientes para o estudo foi o da incerteza clínica: isto é, os pacientes deveriam ser considerados apenas se os médicos que tratavam os pacientes estivessem substancialmente incertos quanto ao valor de terapia modifícadora de lipídios para o indivíduo particular e sentissem que não havia indicação para uma terapia modifícadora de lipídios. Em conseqüência, nenhum dos participantes passava por terapia modifícadora de lipídios no começo do estudo.

Após o exame clínico e laboratorial para aprovação, consenso informado, e o final do período de preparação, os pacientes foram sorteados para receberem fenofibrato (formulação comicronizada de 200 mg) ou um placebo correspondente na forma de uma cápsula diária no café-da-manhã. Não houve restrição formal sobre o sorteio associada à disciplina durante o período de preparação. O sorteio foi realizado utilizando-se um método de alocação dinâmico com estratificação para fatores de prognóstico importantes, incluindo idade, sexo, IM prévio, níveis de lipídio e excreção de albumina urinária. Todos os pacientes passaram por visitas clínicas regulares ao seu especialista em diabetes usual ou a uma clínica feita para os propósitos do estudo.

O período de preparação para o estudo consiste em um período de apenas 4 semanas de dieta, seguido por um período de placebo cego de 6 semanas, e então um período de preparação ativo cego com 200 mg de fenofibrato comicronizado uma vez ao dia para todos os pacientes, antes do sorteio (figura 1). Isso foi para permitir que os pacientes tivessem tempo para discutir a participação em longo prazo com suas famílias e seus médicos usuais e para avaliar os benefícios do tratamento com fenofibrato durante uma orientação de dieta recomendada. Além disso, o período de preparação ativo foi para determinar até que ponto quaisquer benefícios clínicos do tratamento no longo prazo se correlacionavam com os efeitos de curto prazo da droga para modificar diferentes frações de lipídio.

O prosseguimento do estudo foi de mais de 5 anos.

O principal resultado do estudo é a incidência combinada de primeiro IM não-fatal ou de morte por DCC entre todos os pacientes sorteados durante o período de tratamento agendado. Os resultados secundários incluem os efeitos do fenofibrato sobre os principais eventos cardiovasculares (eventos de DCC, ataque total e outra morte cardiovascular combinada), total de eventos cardiovasculares (eventos cardiovasculares principais mais re-vascularização coronária e da carótida), morte por DCC, total de mortes cardiovasculares, ataques hemorrágicos e não hemorrágicos, procedimentos de re-vascularização coronária e periférica, mortalidade de causa específica que não DCC (inclusive câncer, suicídio), e mortalidade total. Todas as mortes, IM possíveis e ataques possíveis são adjudicados de forma cega pelo Comitê de Avaliação de Resultados. Os resultados terciários incluem os efeitos do tratamento sobre o desenvolvimento de amputações vasculares e neuropáticas, cânceres não-fatais, progressão de doença renal, tratamento a laser para retinopatia diabética, hospitalização por angina do peito (angina pectoris), e o número e a duração de todas as entradas hospitalares.

Tamanho das amostras: Dos 13.900 pacientes examinados em estudos clínicos, 75,9% (10.553) procederam à fase de preparação de placebo e 73,4% (10.202) à fase de preparação ativa, ao fim 9.795 (70,5%) pacientes foram randomizados. As características demográficas são mostradas para os pacientes randomizados e não-randomizados na Tabela 1. O grupo de estudo incluía mais homens do que mulheres, e tinha uma idade média entre 60 e 70, e pouco mais de 2.100 pacientes randomizados tinham um histórico prévio de doença cardiovascular.

Havia 6.051 sujeitos randomizados da Austrália, 2.351 da Nova Zelândia e 1.393 da Finlândia. Não havia diferenças entre os três países nas médias de idade do paciente e nas idades de diagnóstico (55,8 e 56,2 anos na Austrália, Finlândia e Nova Zelândia, respectivamente). Os períodos médios do diagnóstico de diabetes até o sorteio eram de 5, 7 e 5 anos, respectivamente. Os pacientes recrutados eram uma mistura do hospital e da comunidade, e portanto eram variados quanto ao risco absoluto.

Tabela 1: Características de Parâmetro

<table>table see original document page 15</column></row><table> <table>table see original document page 16</column></row><table> <table>table see original document page 17</column></row><table>

*Assume-se que os pacientes sejam Caucasianos a não ser que seja declarado o contrário. Os indígenas incluem os Aborígenes, habitantes das ilhas do estreito de Torres, habitantes das ilhas Maori e do Pacífico. "Outras" incluem raças misturadas Africana-Americana, Indiana, Africana etc.

t Doença cardiovascular prévia é definida como um histórico relatado de infarto do miocárdio, angina (estável e instável), re-vascularização coronária (EPAC ou ACTP), ataque, claudicação ou re-vascularização orperiferal de doença vascular periférica antes da randomização. A contagem inclui 13 pacientes randomizados e 10 pacientes não-randomizados que sofriam ou relataram ter sofrido um evento cardiovascular durante o período de preparação (visita 1 a visita 4 (randomização)).

% As complicações diabéticas e a idade no diagnóstico da diabetes são auto-relatadas.

EPAC = enxerto de ponte de artéria coronária; ACTP = angioplastia coronária transluminal percutânea; DP = desvio padrão; OH = agentes hipoglicêmicos orais.

Resultados para Conseqüências Terciárias Associadas ao Tratamento a Laser para a Retinopatia Diabética

1. Número de pacientes com retinopatia diabética

<table>table see original document page 17</column></row><table>

Esses resultados mostram que mais pacientes alocados em placebo (253 (5,2%)) do que pacientes alocados em fenofibrato (178 (3,6%)) precisaram de um ou mais tratamentos a laser para a retinopatia (p < 0,001). 2. Incidência e prevalência do tratamento a laser para a retinopatia diabética

<table>table see original document page 18</column></row><table>

Os casos incidentes correspondem ao primeiro tratamento a laser para a retinopatia pós-randomização.

Os casos prevalecentes correspondem a todos os tratamentos a laser relatados pós-randomização.

Portanto, o efeito do fenofíbrato foi muito semelhante entre aqueles pacientes sem retinopatia na linha de parâmetro (p = 0,001).

As Figuras 2A e 2B são curvas de Kaplan-Meier mostrando a incidência cumulativa da terapia de tratamento a laser com e sem os pacientes com retinopatia diabética na linha de parâmetro.

Esses resultados fornecem a primeira evidência do efeito favorável do fenofíbrato sobre a necessidade por terapia a laser na retina. Uma vez que os pacientes que tomavam fenofíbrato passavam por menos tratamentos de terapia a laser na retina do que os pacientes alocados em placebos, a prevenção e o tratamento da retinopatia por fenofíbrato ficam claramente demonstrados.

Claims (6)

1. Uso de fenofibrato ou de um derivado deste, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para a prevenção e/ou o tratamento de retinopatia, em particular da retinopatia diabética.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo derivado de fenofibrato ser o ácido fenofíbrico ou um sal fisiologicamente aceitável de ácido fenofíbrico.

3. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo sal fisiologicamente aceitável de ácido fenofíbrico ser selecionado a partir do grupo que consiste em colina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, cálcio e trometamina.

4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo referido medicamento conter uma estatina.

5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo referido medicamento conter 200 mg, 160 mg, 145 mg ou -130 mg de fenofibrato ou de um derivado deste.

6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo referido medicamento ser uma formulação oral de fenofibrato ou de um derivado deste.