BRPI0618520A2 - imidazopirazinas como inibidores de proteìna cinase - Google Patents

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Lianyun Zhao
Patrick J Curran
David B Belanger
Blake Hamann
Panduranga A Reddy
Kamil Paruch
Timothy J Guzi
Michael P Dwyer
M Arshad Siddiqui
Praveen K Tadikonda
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Abstract

IMIDAZOPIRAZINAS COMO INIBIDORES DE PROTEìNA CINASE. Em suas muitas modalidades, a presente invenção fornece uma nova classe de compostos de imidazopirazina como inibidores de proteína e/ou cinases de barreira, métodos de preparar tais compostos, composições farmacêuticas incluindo um ou mais tais compostos, métodos de preparara formulações farmacêuticas incluindo um ou mais tais compostos, e métodos de tratamento, prevenção, inibição, ou melhora de uma ou mais doenças associadas com cinases de barreira ou proteína empregando-se tais compostos ou com posições farmacêuticas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "IMIDAZOPI- RAZINAS COMO INIBIDORES DE PROTEÍNA CINASE".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a compostos de imidazo[1,2- a]pirazina úteis como reguladores, moduladores ou inibidores de proteína cinase, composições farmacêuticas contendo os compostos, e métodos de tratamento empregando-se os compostos e composições para tratar doen- ças tais como, por exemplo, câncer, inflamação, artrite, doenças virais, do- enças neurodegenerativas tais como Doença de Alzheimer, doenças cardio- vasculares, e doenças fúngicas. Antecedentes da Invenção
As proteínas cinases são uma família de enzimas que catalizam a fosforilação de proteínas, em particular o grupo hidroxila de resíduos de tirosina específica, serina, ou treonina nas proteínas. As proteínas cinases são fundamentais na regulação de uma ampla variedade de processos celu- lares, incluindo metabolismo, proliferação celular, diferenciação celular, e sobrevivência celular. A proliferação descontrolada é uma marca de células de câncer, e pode ser manifestada por uma desregulação do ciclo de divisão celular em uma de duas formas - preparando genes hiperativos estimulató- rios ou genes inativos inibitórios. Os moduladores, inibidores ou reguladores após a função das cinases tais como cinases dependentes de ciclina (CDKs), proteína cinase ativada por mitogênio (MAPK/ERK), glicogênio sin- tase cinase 3 (GSK3beta), cinases barreira (Chk) (por exemplo, CHK-1, CHK-2 etc.), cinases de AKT1JNK, cinases Aurora (Aurora A, Aurora B, Au- rora C), e similares. Exemplos de inibidores de proteína cinase são descritos em WO02/22610 A1 e por Y. Mettey e outros em J. Med. Chem., (2003) 46 222-236.
As cinases dependentes de ciclina são proteínas cinases de se- rina/treonina, que são a força motora atrás do ciclocelular e proliferação ce- lular. A má regulação da função de CDK ocorre com alta freqüência em mui- tos tumores sólidos importantes. CDK's individuais, tais como, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6 e CDK7, CDK8 e similares, realizam papéis dis- tintos na progressão do ciclocelular e podem ser classificados como enzimas de fase G1, S, ou G2M. CDK2 e CDK4 são de particular interesse por causa de suas atividades serem freqüentemente má reguladas em uma ampla va- riedade de cânceres humanos. A atividade de CDK2 é requerida para a pro- gressão através de G1 à fase S do ciclocelular, e CDK2 é um dos compo- nentes chave da barreira de G1. As barreiras servem para manter a seqüên- cia apropriada dos eventos de ciclocelular e permitem a célula responder insultos ou aos sinais proliferativos, ao mesmo tempo que a perda do contro- le de barreira apropriado em células de câncer contribui para tumorgênese. A trilha de CDK2 influencia a tumorgênese no nível da função supressora de tumor (por exemplo p52, RB, e p27) ativação de oncogene (ciclina E). Muitos relatos demonstraram que tanto o coativador, ciclina E, quanto o inibidor, p27, de CDK2 são super- ou subexpressos, respectivamente, em cânceres de mama, cólon, de pulmão de célula não-pequena, gástrico, próstata, bexi- ga, Iinfoma de não-Hodgkin's, de óvário e outros cânceres. Sua expressão alterada tem sido mostrada correlacionar-se com os níveis de atividade de CDK2 aumentados e sobrevivência total fraca. Esta observação faz a CDK2 e suas trilhas regulatórias compelirem os alvos para o desenvolvimento de tratamentos de câncer.
Diversas moléculas orgânicas pequenas competitivas de adeno- sina 5'-trifosfato (ATP) bem como peptídeos têm sido reportados na Iiterarura como inibidores de CDK para o tratamento potencial de cânceres. U.S. 6.413.974, col. 1, linha 23- col. 15, linha 10 oferece uma boa descrição das várias CDKs e sua relação com vários tipos de câncer. Flavopiridol (mostra- do abaixo) é um inibidor de CDK não seletivo que é atualmente submetido às experiências clínicas humanas, A. M. Sanderowicz e outro, J. Clin. Oncol. (1998) 16, 2986-2999. <formula>formula see original document page 4</formula>
Outros inibidores conhecidos de CDKs incluem, por exemplo, olomoucina (J. Vesely e outro, Eur. J. Biochem., (1994) 224, 771-786) e ros- covitina (I. Meijer e outro, Eur. J. Biochem., (1997) 243, 527-536). U.S. 6,107,305 descreve certos compostos de pirazolo[3,4-b]piridina como inibi- dores de CDK. Um composto ilustrativo da patente '305 é:
<formula>formula see original document page 4</formula>
K. S. Kim e outro, J. Med. Chem. 45 (2002) 3905-3927 e WO 02/10162 descrevem certos compostos de aminotiazol como inibidores de CDK.
Imidazopirazinas são conhecidas. Por exemplo, U.S. 6.919.341 (a descrição do qual é incorporada aqui por referência) e US2005/0009832 descreve várias imidazopirazinas. Também sendo mencionado os seguintes: W02005/047290; US2005/095616; W02005/039393; W02005/019220; W02004/072081; W02005/014599; W02005/009354; W02005/005429; W02005/085252; US2005/009832; US2004/220189; W02004/074289; W02004/026877; W02004/026310; W02004/022562; W02003/089434; W02003/084959; W02003/051346; US2003/022898; W02002/060492; W02002/060386; W02002/028860; JP (1986)61-057587; J. Burke e outro., J. Biological Chem., Vol. 278(3), 1450-1456 (2003); e F. Bondavalli e outro, J. Med. Chem., Vol. 45 (22). 4875-4887 (2002).
Outras séries de proteína cinases são aquelas que desempe- nham um papel importante como uma barreira na progressão de ciclocelular.
As barreiras previnem a progressão de ciclocelular em tempos impróprios, tal como resposta ao dano de DNA1 e mantêm o eqüilíbrio metabólico das células enquanto a célula é interrompida, e em alguns casos podem induzir apoptose (morte celular programada) quando os requisitos da barreira não forem atingidos. O controle de barreira pode ocorrer na fase G1 (antes da síntese de DNA) e na G2, antes da entrada em mitose.
Uma série de barreiras monitora a integridade do genoma e, na sensibilização do dano de DNA, estas "barreiras de dano de DNA" bloquei- am a progressão do ciclocelular nas fases Gi & G2, e tornam mais lenta a progressão por meio da fase S. Esta ação possibilita os processos de reparo de DNA para completar suas tarefas antes da replicação do genoma e sub- seqüente separação deste material genético nas novas células filhas ocorre- rem. A inativação de CHK1 foi mostrada transduzir sinais do complexo de sensor de dano de DNA para inibir a ativação de ciclina B/Cdc2 cinase, que promove a entrada mitótica, e anula a interrupção de G2 induzida por dano de DNA infligido por agentes anticâncer ou dano de DNA endógeno, bem como resulta em morte preferencial das células defectivas de barreira resul- tantes. Veja, por exemplo, Peng e outro, Science, 277, 1501-1505 (1997); Sanchez e outro, Science, 277, 1497-1501 (1997), Nurse, Cell, 91, 865-867 (1997); Weinert, Science, 277, 1450-1451 (1997); Walworth e outro, Nature, 363, 368-371 (1993); e Al-Khodairy e outro, Moiec. BioL Cell., 5, 147-160 (1994).
A manipulação seletiva de controle de barreira em células de câncer pode fornecer ampla utilização em regimes de quimioterapia e radio- terapia de câncer e pode, além disso, oferecer uma indicação comum de câncer humano "instabilidade genômica" a ser explorada como a base sele- tiva da destruição de células de câncer. Diversos fatores colocam CHK1 co- mo o alvo principal no controle de barreira de dano de DNA. A elucidação de inibidores deste e funcionalmente cinases relacionadas tais como CDS1/CHK2, uma cinase recentemente descoberta cooperar com CHK1 na regulação da progressão da fase S (veja Zeng e outro, Nature, 395, 507-510 (1998); Matsuoka, Science, 282, 1893-1897 (1998)), pode fornecer novas entidades terapêuticas valiosas para o tratamento de câncer.
Outro grupo de cinases são as tirosina cinases. As tirosina cina- ses podem ser do outro tipo receptora (tendo domínios extracelulares, transmembrana e intracelular) ou o tipo não receptora (sendo totalmente in- tracelular). As tirosina cinases do tipo receptoras compreendidas de um grande número de receptores de transmembrana com atividade biológica diversa. De fato, cerca de 20 diferentes subfamílias de tirosina cinases tipo receptoras foram identificadas. Uma subfamília de tirosina cinase designou a subfamília HER, é compreendida de EGFR (HER1), HER2, HER3 e HER4. Ligantes desta subfamília de receptors indentifiçados até agora incluem fator de desenvolvimento epitelial, TGF-alfa, anfiregulina, HB-EGF, betacelulina e heregulina. Outra subfamília destas tirosina cinases tipo receptoras é a sub- família de insulina, que inclui INS-R, IGF-IR, IR, e IR-R. A subfamília PDGF inclui os receptores PDGF-alfa e beta, CSFIR, c-kit e FLK-II. A família FLK é compreendida do receptor de domínio de inserção de cinase (KDR), cinase- 1 de fígado fetal (FLK-1), cinase-4 de fígado fetal (FLK-4) e a tirosina cinase- 1 tipo fms (flt-1). Para descrição detalhada das tirosina cinases do tipo re- ceptoras, veja, Plowman e outro, DN&P 7(6): 334-339, 1994.
Pelo menos uma das proteína tirosina cinases não-receptoras, a saber, LCK, é acreditada mediar a transdução em células T de um sinal da interação de uma proteína de superfície celular (Cd4) com um anticorpo anti -Cd4 reticulado. Uma descrição mais detalhada de tirosina cinases não re- ceptoras é fornecida em Bolen, Oncogene, 8, 2025-2031 (1993). O tipo não receptor de tirosina cinases está também compreendido de numerosas sub- famílias, incluindo Src, Frk, Btk, Csk, Abi, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, e LIMK. Cada destas subfamílias é também sub-dividida em receptores variá- veis. Por exemplo, a subfamília Src é uma das maiores e inclui Src, Yes, Fyn1 Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr, e Yrk. A subfamília Src de enzimas tem sido ligada à oncogênese. Para uma descrição mais detalhada do tipo não- receptor das tirosina cinases, veja Bolen, Oncogene, 8:2025-2031 (1993).
Além de seu papel no controle do ciclo cellular, as proteínas ci- nases também desempenham um papel crucial em angiogênese, que é o mecanismo pelo qual novos capilares são formados de vasos existentes. Quando requerido, o sistema vascular tem o potencial de gerar novas redes capilares a fim de manter o funcionamento apropriado de tecidos e órgãos. No adulto, entretanto, a angiogênese é razoavelmente limitada, ocorrendo apenas no processo de cicatrização de ferimento e neovascularização do endométrio durante a menstruação. Por outro lado, a angiogênese indeseja- da é uma indicação de diversas doenças, tais como retinopatias, psoríase, artrite reumatóide, desgeneração macular relacionada com a idade, e câncer (tumores sólidos). As proteína cinases que foram mostraram estar envolvi- das no processo angiogênico incluem três membros da família de tirosina cinase recpetora de fator de desenvolvimento; VEGF-R2 (receptor 2 de fator desenvolvimento endotelial vascular, também conhecido como KDR (recep- tor de domínio de inserção de cinase) e como FLK 1); FGF-R (receptor de fator de crescimento de fibroblasto); e TEK (também conhecido como Tie-2).
VEGF-R2, que é expresso apenas nas células endoteliais, Iiga- se ao fator de crescimento angiogênico potente VEGF e media a subseqüen- te transdução de sinal por meio da ativação de sua atividade de cinase intra- celular. Desse modo, é esperado que a inibição direta da atividade de cinase de VEGF-R2 resulte na redução de angiogênese mesmo na presença de VEGF exógeno (veja, Strawn e outro, Câncer Research, 56, 3540-3545 (1996)), como foi mostrado com mutantes de VEGF-R2 que não media a transdução de sinal. Millauer e outro, Câncer Research, 56, 1615-1620 (1996). Além disso, VEGF-R2 parece não ter nenhuma função no adulto a- lém daquela de mediar a atividade angiogênica de VEGF. Portanto, um inibi- dor seletivo da atividade de cinase de VEGF-R2 seria suposto exibir baixa toxicidade.
Similarmente, FGFR liga os fatores de crescimento angiogênicos aFGF e bFGF e media a subseqüente transdução de sinal intracelular. Re- centemente, foi sugerido que os fatores de crescimento tais como bFGF po- dem desempenhar um papel crítico na indução de angiogênese em tumores sólidos que atigiram um certo tamanho. Yoshiji e outro, Câncer Research, 57, 3924-3928 (1997). Ao contrário de VEGF-R2, entretanto, FGF-R é ex- presso em diversos diferentes tipos de célula em todo o corpo e pode ou não desempenhar papéis importantes em outros processos fisiológicos normais no adulto. Todavia, administração sistêmica de um inibidor de molécula pe- quena da atividade de cinase de FGF-R foi reportada bloquear a angiogêne- se induzida por bFGF em camundongos sem toxicidade aparente. Moham- mad e outro, EMBO Journal, 17, 5996-5904 (1998).
TEK (também conhecida como Tie-2) é outra tirosina cinase re- ceptora expressa apenas em células endoteliais que mostraram desempe- nhar um papel em angiogênese. A ligação do fator angiopoietina-1 resulta em autofosforilação do domínio de cinase de TEK e resulta em um processo de transdução de sinal que parece mediar a interação de células endoteliais com células de suporte periendotelial, desse modo facilitando a maturação de vasos sangüíneos recentemente formados. O fator angiopoietina-2, por outro lado, parece antagonizar a ação de angiopoietina-1 sobre TEK e rom- pe a angiogênese. Maisonpierre e outro, Science, 277, 55-60 (1997).
A cinase, JNK, pertence a superfamília de proteína cinase ativa- da por mitogênio (MAPK). JNK desempenha um papel crucial em respostas inflamatórias, respostas de estresse, proliferação celular, apoptose, e tumo- rigênese. A atividade de cinase de JNK pode ser ativada por vários estímu- los, incluindo as citocinas pró-inflamatórias (TNF-alfa e interleucina-1), re- ceptores co-estimulatórios de linfócitos (CD28 e CD40), químicos de dano de DNA, radiação, e sinalização de Fas. Resultados dos camundongos de no- caute de JNK indicam que JNK está envolvido na indução de apoptose e diferenciação de célula auxiliar T.
Pim-1 é uma serina/treonina cinase pequena. Níveis de expres- são elevados de Pim-1 foram detectados em malignidades linfóides e mielói- des, e recentemente Pim-1 foi identificado como um marcador prognóstico em câncer de próstata. K. Peltola, "Signaling em Câncer: Pim-1 Cinase e its Partners", Annales Universitatis Turkuensis, Sarja - Ser. D Osa - Tom. 616, (30 de agosto de 2005),
http://kiriasto.utu.fi/iulkaisupalvelut/annaalit/2004/D616.html. Pim-1 age como um fator de sobrevivência de célula e pode prevenir a apoptose em células malignas. K. Petersen Shay e outro, Molecular Câncer Research 3:170-181 (2005).
Existe uma necessidade de inibidores eficazes de proteína cina- ses a fim de tratar ou prevenir estados de doença associados com prolifera- ção celular anormal. Além disso, é desejável para inibidores de cinase pos- suir tanto afinidade elevada para cinase alvo bem como alta seletividade versos outras proteína cinases. Compostos de molécula pequena que po- dem ser facilmente sintetizados e são potente inibidores de proliferação celu- lar são aqueles, por exemplo, que são inibidores de uma ou mais proteínas cinases, tais como CHK1, CHK2, VEGF (VEGF-R2), Pim-1, complexos de CDKs ou CDK/ciclina, e ambas as tirosina cinases receptora ou não- receptora.
Sumário da Invenção
Em suas muitas modalidades, a presente invenção fornece uma nova classe de compostos de imidazo[1,2-a]pirazina, métodos de preparar tais compostos, composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos, métodos de preparar formulações farmacêuticas compreenden- do um ou mais tais compostos, e métodos de tratamento, prevenção, inibi- ção ou melhora de uma ou mais doenças associadas com proteínas cinases empregando-se tais compostos ou composições farmacêuticas.
Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos repre- sentados pela Fórmula I:
<formula>formula see original document page 9</formula>
ou um pró-fármaco, éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: R é Η, CN, -NR5R61 cicloalquila, cicloalquenila, heterociclenila, heteroarila, -C(O)NR5R6, -N(R5)C(O)R6, heterociclila, heteroarila substituída por (CH2)i-3 NR5R6, alquila não-substituída, ou alquila substituída por uma ou mais por- ções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo independente- mente selecionada do grupo consistindo em -OR51 heterociclila, -N(R5)C(O)N(R5R6)1 -N(R5)-C(O)OR6, -(CH2)i-3-N(R5R6) e -NR5R6; R1 é H, halo, arila ou heteroarila, onde cada uma das referidas arila e hete- roarila pode ser não-substituída ou substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo independentemente sele- cionada do grupo consistindo em halo, alquila, alquenila, alquinila, cicloalqui- la, arila, heteroarila, heterociclila, -CH2OR51 -C(O)NR5R6, -C(O)OH1 - C(O)NH2,
-NR5R6 (em que o R5 e R61 juntos com N do referido -NR5R61 formam um anel de heterociclila), -S(O)R51 -S(O2)R5, -CN, -CHO1 - SR51 -C(O)OR51 -C(O)R5 e -OR5;
R2 é H1 halo, arila, arilalquila ou heteroarila, onde cada uma das referidas arila, arilalquila e heteroarila pode ser não-substituída ou opcionalmente in- dependentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser i- guais ou diferentes cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, amida, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila,
-C(O)OH, -C(O)NH2l -NR5R6 (em que os R5 e R6, juntos com N do referido - NR5R6, formam um anel de heterociclila), -CN, arilalquila, -CH2OR51 -S(O)R51 -S(O2)R51 -CN1-CHO1-SR5, -C(O)OR5, -C(O)R51 heteroa- rila e heterociclila;
R3 é H1 alquila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, em que:
- a referida alquila mostrada acima para R3 pode ser não-substituída ou substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em -OR51 alcóxi, heteroarila, e -NR5R6;
- a referida arila mostrada acima para R3 é não-substituída, ou opcionalmen- te substituída, ou opcionalmente fundida, com halo, heteroarila, heterociclila, cicloalquila ou heteroarilalquila, onde cada uma das referidas heteroarila, heterociclila, cicloalquila e heteroarilalquila pode ser não-substituída ou op- cionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo independentemente sele- cionada de alquila, -OR51-N(R5Re) e -S(O2)R5; e
- a referida heteroarila mostrada acima para R3 pode ser não-substituída ou opcionalmente substituída, ou opcionalmente fundida, com uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes com cada porção sendo inde- pendentemente selecionada do grupo consistindo em halo, amino, alcoxicar- bonila, -OR51 alquila, -CHO, - NR5R61 -S(O2)N(R5R6)1 -C(O)N(R5R6)1 -SR5, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, hete- rociclenila, e heterociclila;
R5 é H1 alquila, aminoalquila, arila, heteroarila, heterociclila ou cicloalquila; e R6 é H, alquila, arila, arilalquila, heteroarila, heterociclila ou cicloalquila; também onde em qualquer -NR5R6 na Fórmula I, os referidos R5 e R6 podem opcionalmente ser ligados juntos com o N do referido -NR5R6 para formar um anel de heterociclila.
Os compostos da Fórmula I podem ser úteis como inibidores de proteína cinase e podem ser úteis no tratamento e prevenção de doenças proliferativas, por exemplo, câncer, inflamação e artrite, doenças neurode- generativas tais como Doença de Alzheimer, doenças cardiovasculares, do- enças virais e doenças fúngicas.
Descrição Detalhada
Em uma modalidade, a presente invenção fornece compostos de imidazopirazina, especialmente compostos de imidazo[1,2-a]pirazina que são representados pela Fórmula estrutural I, ou pró-fármaco, ésteres, solva- tos ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, onde as várias porções são como descritas acima.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos representados pela Fórmula I: <formula>formula see original document page 12</formula>
Fórmula I
ou um pró-fármaco, éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:
R é H, CN, -NR5R6, cicloalquenila, heterociclenila, -C(O)NR5R6, - N(R5)C(O)R6, ou alquila substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em -OR5 e -NR5R6;
R1 é H, halo, arila ou heteroarila, onde cada uma das referidas arila e hete- roarila pode ser não-substituída ou substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo independentemente sele- cionada do grupo consistindo em halo, alquila, alquenila, alquinila, cicloalqui- la, arila, heteroarila, heterociclila, -C(O)NR5R6 e -OR5; R2 é H, halo, ou heteroarila, onde a referida heteroarila pode ser não- substituída ou substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila;
R3 é H, alquila, arila ou heteroarila, em que:
- a referida alquila pode ser não-substituída ou substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo independen- temente selecionada do grupo consistindo em -OR5, alcóxi e -NR5R6;
- a referida arila é substituída por heteroarila, a qual heteroarila pode ser não-substituída ou substituída por alquila; e
- a referida heteroarila mostrada acima para R3 pode ser não-substituída ou substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes com cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consis- tindo em halo, -OR5, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila e heteroci- clila;
R5 é H, alquila, arila, heteroarila, heterociclila ou cicloalquila; e R6 é Η, alquila, arila, heteroarila, heterociclila ou cicloalquila.
Em uma modalidade, R, R11 R2 e R3 não são todos H simultane- amente.
Em outra modalidade, na Fórmula I, R2 é heteroarila não- substituída ou heteroarila substituída por alquila.
Em outra modalidade, na Fórmula I, R2 é heteroarila substituída por alquila.
Em outra modalidade, na Fórmula I, R2 é pirazolila.
Em outra modalidade, na Fórmula I, R2 é pirazolila substituída por alquila.
Em outra modalidade, na Fórmula I, R2 é 1-metila-pirazol-4-ila. Em outra modalidade, na Fórmula I, R é H. Em outra modalidade, na Fórmula I, R é CN. Em outra modalidade, na Fórmula I, R é -C(O)NR5R6. Em outra modalidade, na Fórmula I, R é -C(O)NH2. Em outra modalidade, na Fórmula I, R é heterociclenila. Em outra modalidade, na Fórmula I, R é tetraidropiridinila. Em outra modalidade, na Fórmula I, R é 1,2,3,6- tetraidropiridinila.
Em outra modalidade, na Fórmula I, R é alquila substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em -OR1 e -NR5R6.
Em outra modalidade, na Fórmula I, R é alquila substituída por um ou mais -NR5R6.
Em outra modalidade, na Fórmula I, R é alquila substituída por - NH2.
Em outra modalidade, na Fórmula I, R é alquila substituída por - NH(metila).
Em algumas modalidades, ambos R e R1 não são H simultane- amente.
Em outra modalidade, na Fórmula I, R3 é H.
Em outra modalidade, na Fórmula I, R3 é alquila não-substituída. Em outra modalidade, na Fórmula I, R3 é alquila substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sen- do independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, -OR1, al- cóxi e
-NR5R6.
Em outra modalidade, na Fórmula I, R3 é heteroarila não- substituída.
Em outra modalidade, na Fórmula I, R3 é heteroarila substituída por alquila.
Em outra modalidade, na Fórmula I, R3 é heteroarila substituída por metila.
Em outra modalidade, na Fórmula I, R3 é isotiazolila não- substituída.
Em outra modalidade, na Fórmula I, R3 é isotiazolila substituída por alquila.
Em outra modalidade, na Fórmula I, R3 é isotiazolila substituída por metila.
Em outra modalidade, na Fórmula I, R3 é 5-metila-isotiazol-3-ila. Em outra modalidade, R3 é arila substituída por heteroarila. Em outra modalidade, R3 é arila substituída por imidazol.ila. Em outra modalidade, R3 é fenila substituída por imidazolila. Em outra modalidade, esta invenção descreve o composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 14</formula>
ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, onde R2 é heteroarila, R=R1=H e R3 é alquila não-substituída, onde a referida heteroari- la pode ser não-substituída ou substituída por uma ou mais porções que po- dem ser iguais ou diferentes cada porção sendo independentemente sele- cionada do grupo consistindo em halo, amida, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR5R6 (onde R5 e R6 formam uma amina cíclica juntos com N do referido -NR5R6), -CN, arilalquila, -CH2OR5, - S(O)R5, -S(O2)R51 -CN, -CHO, -SR5, -C(O)OR51 -C(O)R5, heteroarila e hete- rociclila, em que R5 e R6 são como acima definidos.
Em outra modalidade, esta invenção descreve o composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 15</formula>
ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R2 é heteroarila, onde a referida heteroarila pode ser não-substituída ou substituí- da por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada por- ção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, amida, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, -C(O)OH, -C(O)NH2, - NR5R6 (onde R5 e R6 formam uma amina cíclica juntos com N do referido - NR5R6), -CN, arilalquila, -CH2OR5, -S(O)R5, -S(O2)R5, -CN, -CHO, -SR5, - C(O)OR5, -C(O)R5, heteroarila e heterociclila; R é alquila não-substituída ou alquila substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou dife- rentes cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consis- tindo em -OR51 heterociclila, -N(R5)C(O)N(R5R6)1 -N(R5)-C(O)OR6, -(CH2)1-3-N(R5Re) e -NR5R6; R1 é H e R3 é heteroarila onde a referida heteroarila pode ser não-substituída ou substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, amino, alcoxicarbonila, -OR5, alquila, -CHO, - NR5R6, - S(O2)N(R5R6)1 -C(O)N(R5R6)1 -SR5, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclenila, e he- terociclila, onde R5 e R6 são como acima definidos.
Em outra modalidade, esta invenção descreve o composto da
fórmula: <formula>formula see original document page 16</formula>
ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R2 é heteroarila, onde a referida heteroarila pode ser não-substituída ou substituí- da por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada por- ção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, amida, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, -C(O)OH, -C(O)NH2, - NR5R6 (onde R5 e R6 formam uma amina cíclica juntos com N do referido - NR5R6), -CN, arilalquila, -CH2OR5, -S(O)R5, -S(O2)R5, -CN, -CHO, -SR5, - C(O)OR5, -C(O)R5, heteroarila e heterociclila; R é alquila não-substituída ou alquila substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou dife- rentes cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consis- tindo em -OR5, heterociclila,
-N(R5)C(O)N(R5R6), -N(R5)-C(O)OR6, -(CH2)1-3-N(R5Re) e -NR5R6; R1 é H e R3 é heteroarila onde a referida heteroarila pode ser não-substituída ou substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, amino, alcoxicarbonila, -OR5, alquila, -CHO, - NR5R6, - S(O2)N(R5R6), -C(O)N(R5R6), -SR5, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclenila, e heterociclila, em que R5 e R6 são como acima definidos.
Em outra modalidade, esta invenção descreve o composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 16</formula>
ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R2 é pirazolila, R=R1=H e R3 é alquila não-substituída, onde a referida pirazolila pode ser não-substituída ou substituída por uma ou mais porções que po- dem ser iguais ou diferentes cada porção sendo independentemente sele- cionada do grupo consistindo em halo, amida, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, -C(O)OH,
-C(O)NH2, -NR5R6 (onde R5 e R6 formam uma amina cíclica juntos com N do referido -NR5R6), -CN, arilalquila, -CH2OR5, -S(O)R5, -S(O2)R5, -CN, -CHO, -SR5, -C(O)OR5, -C(O)R5, heteroarila e heterociclila, em que R5 e R6 são como acima definidos.
Em outra modalidade, esta invenção descreve o composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 17</formula>
ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R2 é -metila-pirazol-4-ila, R=R1=H e R3 é alquila não-substituída.
Em outra modalidade, esta invenção descreve o composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 17</formula>
ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R2 é pirazolila, onde a referida pirazolila pode ser não-substituída ou substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, ami- da, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, -C(O)OH, -C(O)NH2, - NR5R6 (onde R5 e R6 formam uma amina cíclica juntos com N do referido - NR5R6), -CN, arilalquila, -CH2OR5, -S(O)R5, -S(O2)R5, -CN, -CHO, -SR5, - C(O)OR5, -C(O)R5, heteroarila e heterociclila; R é alquila não-substituída ou alquila substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou dife- rentes cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consis- tindo em -OR5, heterociclila,
-N(R5)C(O)N(R5R6), -N(R5)-C(O)OR6, -(CH2-1-3-N(R5R6) e -NR5R6; R1 é H e R3 é heteroarila onde a referida heteroarila pode ser não-substituída ou substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, amino, alcoxicarbonila, -OR5, alquila, -CHO, - NR5R61 - S(O2)N(R5R6)1 -C(O)N(R5R6)1
-SR5, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclenila, e he- terociclila, em que R5 e R6 são como acima definidos.
Em outra modalidade, esta invenção descreve o composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 18</formula>
ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R2 é 1-metila-pirazol-4-ila; R é alquila não-substituída ou alquila substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em -OR5, heterociclila, -N(R5)C(O)N(R5R6)1 -N(R5)-C(O)OR6, -(CH2)^-N(R5Re) e -NR5R6; R1 é H e R3 é heteroarila onde a referida heteroarila pode ser não-substituída ou substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, amino, alcoxicarbonila, -OR5, alquila, -CHO, - NR5R6, - S(O2)N(R5R6)1-C(O)N(R5R6)1
-SR5, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclenila, e he- terociclila, em que R5 e R6 são como acima definidos.
Em outra modalidade, esta invenção descreve o composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 18</formula>
ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R2 é 1-metila-pirazol-4-ila; R é alquila não-substituída ou alquila substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em -OR51 heterociclila, -N(R5)C(O)N(R5R6), -N(R5)-C(O)OR6, -(CH2)1-S-N(R5Re) e -NR5R6; R1 é H e R3 é heteroarila onde a referida heteroarila pode ser não-substituída ou substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, amino, alcoxicarbonila, -OR51 alquila, -CHO, - NR5R61 - S(O2)N(R5R6), -C(O)N(R5R6),
-SR5, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclenila, e he- terociclila, em que R5 e R6 são como acima definidos.
Em outra modalidade, eéta invenção descreve o composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 19</formula>
ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R2 é 1-metila-pirazol-4-ila; R é alquila não-substituída ou alquila substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em -OR5, heterociclila, -N(R5)C(O)N(R5R6)1 -N(R5)-C(O)OR6, -(CH2)1-3-N(R5Re) e -NR5R6; R1 é H e R3 é isotiazolila onde a referida isotiaozila pode ser não-substituída ou subs- tituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em ha- lo, amino, alcoxicarbonila, -OR5, alquila, -CHO, - NR5R6, -S(O2)N(R5R6)1- C(O)N(R5R6),
-SR5, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclenila, e he- terociclila, em que R5 e R6 são como acima definidos.
Em outra modalidade, esta invenção descreve o composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 19</formula> ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R2 é 1-metila-pirazol-4-ila; R é alquila não-substituída ou alquila substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em -OR51 heterociclila, -N(R5)C(O)N(R5R6)1 -N(R5)-C(O)OR6, -(CH2)1-3-N(R5R6) e -NR5R6; R1 é H e R3 é isotiazolila onde a referida isotiazolila é substituída por uma ou mais alquila, em que R5 e R6 são como acima definidos.
Em outra modalidade, esta invenção descreve o composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 20</formula>
ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R2 é 1-metila-pirazol-4-ila; R é alquila não-substituída ou alquila substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em -OR5, heterociclila, -N(R5)C(O)N(R5R6)1 -N(R5)-C(O)OR6, -(CH2)1.3-N(R5R6) e -NR5R6; R1 é H e R3 é 5-metila-isotiazol-3-ila, em que R5 e R6 são como acima definidos.
Em outra modalidade, esta invenção descreve o composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 20</formula>
ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R2 é pirazolila, onde a referida pirazolila pode ser não-substituída ou substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alqui- la, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, - C(O)NR5R6 e -OR5; R é heterociclenila; R1 é H e R3 é heteroarila onde a re- ferida heteroarila pode ser não-substituída ou substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo independen- temente selecionada do grupo consistindo em halo, amino, alcoxicarbonila, - OR5, alquila,-CHO, - NR5R6,
-S(O2)N(R5R6), -C(O)N(R5R6), -SR5, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclenila, e heterociclila, em que R5 e R6 são como acima definidos.
Em outra modalidade, esta invenção descreve o composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 21</formula>
ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R2 é 1-metila-pirazol-4-ila; R é heterociclenila; R1 é H e R3 é heteroarila onde a referida heteroarila pode ser não-substituída ou substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo independen- temente selecionada do grupo consistindo em halo, amino, alcoxicarbonila, - OR5, alquila, -CHO, - NR5R6, -S(O2)N(R5R6), -C(O)N(R5R6), -SR5, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclenila, e heterociclila.
Em outra modalidade, esta invenção descreve o composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 21</formula>
ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R2 é 1-metila-pirazol-4-ila; R é tetraidropiridinila; R1 é H e R3 é heteroarila onde a referida heteroarila pode ser não-substituída ou substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo independen- temente selecionada do grupo consistindo em halo, amino, alcoxicarbonila, - OR5, alquila, -CHO, - NR5R6, -S(O2)N(R5R6), -C(O)N(R5R6), -SR5, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclenila, e heterociclila.
Em outra modalidade, esta invenção descreve o composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 21</formula> <formula>formula see original document page 22</formula>
ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R2 é 1-metila-pirazol-4-ila; R é 1,2,3,6-tetraidropiridinila; R1 é H e R3 é heteroarila onde a referida heteroarila pode ser não-substituída ou substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo in- dependentemente selecionada do grupo consistindo em halo, amino, alcoxi- carbonila, -OR5, alquila, -CHO, - NR5R6, -S(O2)N(R5R6)1 -C(O)N(R5R6)1 -SR5, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclenila, e he- terociclila.
Em outra modalidade, esta invenção descreve o composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 22</formula>
ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R2 é 1-metila-pirazol-4-ila; R é 1,2,3,6-tetraidropiridinila; R1 é H e R3 é isotiazolila onde a referida isotiazolila pode ser não-substituída ou substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo in- dependentemente selecionada do grupo consistindo em halo, amino, alcoxi- carbonila, -OR5, alquila, -CHO, - NR5R6, -S(O2)N(R5R6)1 -C(O)N(R5R6)1 -SR5, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclenila, e he- terociclila.
Em outra modalidade, esta invenção descreve o composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 22</formula>
ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R2 é 1 -metila-pirazol-4-ila; R é 1,2,3,6-tetraidropiridinila; R1 é H e R3 é 5-metila- isotiazol-3-ila.
Em outra modalidade, esta invenção descreve o composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 23</formula>
ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R2 é 1-metila-pirazol-4-ila; R é alquila não-substituída ou alquila substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em -OR5, heterociclila, -N(R5)C(O)N(R5R6)1 -N(R5)-C(O)OR6, -(CH2)1-3-N(R5R6) e -NR5R6; R1 é H e R3 é isotiazolila onde a referida isotiazolila pode ser não-substituída ou subs- tituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em ha- lo, amino, alcoxicarbonila, -OR5, alquila, -CHO, - NR5R6, -S(O2)N(R5R6)1 - C(O)N(R5R6),
-SR5, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclenila, e he- terociclila, em que R5 e R6 são como acima definidos.
Em outra modalidade, esta invenção descreve o composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 23</formula>
ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R2 é heteroarila não-substituída; R é alquila não-substituída ou alquila substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em -OR5, hete- rociclila,
-N(R5)C(O)N(R5R6), -N(R5)-C(O)OR6, -(CH2)1-3-N(R5R6) e -NR5R6; R1 é H e R3 é arila onde a referida arila é substituída por a heteroarila, onde a referida heteroarila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo independentemente selecionada de alquila, -OR5, - N(R5Re) e -S(O2)R5 e em que R5 e R6 são como acima definidos.
Em outra modalidade, esta invenção descreve o composto da
fórmula:
<formula>formula see original document page 24</formula>
ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R2 é heteroarila substituída por alquila; R é alquila não-substituída ou alquila substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em -OR5, heterociclila, -N(R5)G(O)N(R5R6)1 -N(R5)-C(O)OR6, -(CH2)1-3- N(R5Re) e -NR5R6; R1 é H e R3 é arila onde a referida arila é substituída por a heteroarila, onde a referida heteroarila pode ser não-substituída ou opcio- nalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que po- dem ser iguais ou diferentes cada porção sendo independentemente sele- cionada de alquila, -OR5, -N(R5Re) e -S(O2)R5 e em que R5 e R6 são como acima definidos.
Em outra modalidade, esta invenção descreve o composto da
fórmula:
<formula>formula see original document page 24</formula>
ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R2 é heteroarila substituída por alquila; R é alquila não-substituída ou alquila substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em -OR5, heterociclila, -N(R5)C(O)N(R5R6)1 -N(R5)-C(O)OR6, -(CH2)1-3- N(R5Re) e -NR5R6; R1 é H e R3 é arila onde a referida arila é substituída por a heteroarila, onde a referida heteroarila pode ser não-substituída ou opcio- nalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que po- dem ser iguais ou diferentes cada porção sendo independentemente sele- cionada de alquila, -OR5, -N(R5R6) e -S(O2)R5 e em que R5 e R6 são como acima definidos.
Em outra modalidade, esta invenção descreve o composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 25</formula>
ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R2 é 1-metila-pirazol-4-ila; R é alquila não-substituída ou alquila substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em -OR5, heterociclila, -N(R5)C(O)N(R5R6), -N(R5)-C(O)OR6, -(CH2)1-3-N(R5R6) e -NR5R6; R1 é H e R3 é arila onde a referida arila é substituída por a heteroarila, onde a referida heteroarila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo independentemente selecionada de alquila, -OR5, - N(R5Re) e -S(O2)R5 e em que R5 e R6 são como acima definidos.
Em outra modalidade, esta invenção descreve o composto da
fórmula:
<formula>formula see original document page 25</formula>
ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R2 é 1 -metila-pirazol-4-ila; R é alquila não-substituída ou alquila substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em -OR5, heterociclila, -N(R5)C(O)N(R5R6), -N(R5)-C(O)OR6, -(CH2)1-3-N(R5R6) e -NR5R6; R1 é H e R3 é arila onde a referida arila é substituída por imidazolila, onde a referida imidazolila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo independentemente selecionada de alquila, -OR5, - N(R5Re) e -S(O2)R5 e em que R5 e R6 são como acima definidos.
Em outra modalidade, esta invenção descreve o composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 26</formula>
ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R2 é heteroarila não-substituída; R é -C(O)NR5R6; R1 é H e R3 é arila onde a refe- rida arila é substituída por a heteroarila, onde a referida heteroarila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo in- dependentemente selecionada de alquila, -OR5, -N(R5Re) e -S(O2)R5 e em que R5 e R6 são como acima definidos.
Em outra modalidade, esta invenção descreve o composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 26</formula>
ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R2 é heteroarila substituída por alquila; R é -C(O)NR5R6; R1 é H e R3 é arila onde a referida arila é substituída por a heteroarila, onde a referida heteroarila po- de ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo independentemente selecionada de alquila, -OR5, -N(R5Re) e -S(O2)R5 e em que R5 e R6 são como acima definidos.
Em outra modalidade, esta invenção descreve o composto da fórmula: <formula>formula see original document page 27</formula>
ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R2 é heteroarila substituída por alquila; R é -C(O)NR5R6; R1 é H e R3 é arila onde a referida arila é substituída por a heteroarila, onde a referida heteroarila po- de ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo independentemente selecionada de alquila, -OR51 -N(R5Re) e -S(O2)R5 e em que R5 e R6 são como acima definidos.
Em outra modalidade, esta invenção descreve o composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 27</formula>
ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R2 é 1-metila-pirazol-4-ila; R é -C(O)NR5R6; R1 é H e R3 é arila onde a referida arila é substituída por a heteroarila, onde a referida heteroarila pode ser não- substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo inde- pendentemente selecionada de alquila, -OR5, -N(R5Re) e -S(O2)R5 e em que R5 e R6 são como acima definidos.
Em outra modalidade, esta invenção descreve o composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 27</formula>
ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R2 é 1-metila-pirazol-4-ila; R é -C(O)NR5R6; R1 é H e R3 é arila onde a referida arila é substituída por imidazolila, onde a referida imidazolila pode ser não- substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo inde- pendentemente selecionada de alquila, -OR5, -N(R5Re) e -S(O2)R5, e em que R5 e R6 são como acima definidos.
Em outra modalidade, esta invenção descreve o composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 28</formula>
ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R2 é heteroarila não-substituída; R é heterociclenila; R1 é H e R3 é arila onde a referida arila é substituída por a heteroarila, onde a referida heteroarila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo independentemente selecionada de alquila, -OR5, -N(R5Re) e -S(O2)R5.
Em outra modalidade, esta invenção descreve o composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 28</formula>
ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R2 é heteroarila substituída por alquila; R é heterociclenila; R1 é H e R3 é arila on- de a referida arila é substituída por a heteroarila, onde a referida heteroarila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo independentemente selecionada de alquila, -OR5, -N(R5Re) e - S(O2)R5.
Em outra modalidade, esta invenção descreve o composto da fórmula: <formula>formula see original document page 29</formula>
ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R2 é 1-metila-pirazol-4-ila; R é heterociclenila; R1 é H e R3 é arila onde a referida arila é substituída por a heteroarila, onde a referida heteroarila pode ser não- substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo inde- pendentemente selecionada de alquila, -OR5, -N(R5Re) e -S(O2)R5.
Em outra modalidade, esta invenção descreve o composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 29</formula>
ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R2 é 1-metila-pirazol-4-ila; R é heterociclenila; R1 é H e R3 é arila onde a referida arila é substituída por imidazolila, onde a referida imidazolila pode ser não- substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo inde- pendentemente selecionada de alquila, -OR5, -N(R5R6) e -S(O2)R5.
Em outra modalidade, esta invenção descreve o composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 29</formula>
ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R2 é 1-metila-pirazol-4-ila; R é 1,2,3,6-tetraidropiridinila; R1 é H e R3 é arila onde a referida arila é substituída por imidazolila, onde a referida imidazolila pode ser não-substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo independentemente selecionada de alquila, -ORs1 -N(R5Re) e -S(O2)R0.
Exemplos não-limitantes dos compostos da Fórmula I incluem:
<formula>formula see original document page 30</formula> <formula>formula see original document page 0</formula> <formula>formula see original document page 32</formula> <formula>formula see original document page 33</formula> <formula>formula see original document page 34</formula> <formula>formula see original document page 35</formula> <formula>formula see original document page 36</formula> <formula>formula see original document page 37</formula> <formula>formula see original document page 38</formula> <formula>formula see original document page 39</formula> <formula>formula see original document page 40</formula> <formula>formula see original document page 41</formula> <formula>formula see original document page 42</formula> <formula>formula see original document page 43</formula>
Como empregado acima, e em toda esta descrição, os seguintes termos, a não ser que de outro modo indicado, devem ser entendidos possu- ir os seguintes significados, incluindo quaisquer substituições possíveis dos grupos estabelecidos ou porções:
"Paciente" inclui tanto ser humano quanto animais. "Mamífero" significa seres humanos e outros animais mamíferos. "Alquila" significa um grupo hidrocarboneto alifático que pode ser linear ou ramificado e compreendendo cerca de 1 a cerca de 20 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquila preferidos contêm cerca de 1 a cerca de 12 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquila mais preferidos contêm cerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquila inferior tal como metila, etila ou propila, são ligados a uma cadeia alquila linear. "Alquila inferior" significa um grupo tendo cerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia que podem ser linea- res ou ramificados. "Alquila" pode ser não-substituída ou opcionalmente substituída por um ou mais substituídos que podem ser iguais ou diferentes, cada qual substituinte sendo independentemente selecionado do grupo con- sistindo em halo, alquila, arila, cicloalquila, ciano, hidróxi, alcóxi, alquiltio, amino, oxima, (por exemplo, =N-OH)), -NH(alquila), -NH(cicloalquila), - N(alquila)2, -O-C(O)-alquila, -O-C(O)-arila, -O-C(O)-cicloalquila, carbóxi e -C(O)O-alquila. Exemplos não-limitantes de grupos alquila adequados incluem metila, etila, n-propila, isopropila e t-butila.
"Alquenila" significa um grupo hidrocarboneto alifático contendo pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono e que pode ser linear ou ramificada e compreendendo cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquenila preferidos têm cerca de 2 a cerca de 12 átomos de carbono na cadeia; e mais preferivelmente cerca de 2 a cerca de 6 áto- mos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos al- quila inferior tal como metila, etila ou propila, são ligados a uma cadeia al- quenila linear. "Alquenila inferior" significa cerca de 2 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia que podem ser lineares ou ramificados. "Alquenila" pode ser não-substituída ou opcionalmente substituída por um ou mais substituin- tes que podem ser iguais ou diferentes, cada qual substituinte sendo inde- pendentemente selecionado do grupo consistindo em halo, alquila, arila, ci- cloalquila, ciano, alcóxi e -S(alquila). Exemplos não-limitantes de grupos alquenila adequados incluem etenila, propenila, n-butenila,' 3-metilbut-2- enila, n-pentenila, octenila e decenila.
"Alquileno" significa um grupo disfuncional obtido por remoção de um átomo de hidrogênio de um grupo alquila que é definido acima. E- xemplos não-limitantes de alquileno incluem metileno, etileno e propileno.
"Alquinila" significa um grupo hidrocarboneto alifático contendo pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono e que pode ser linear ou ramificada e compreendendo cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquinila preferidos têm cerca de 2 a cerca de 12 átomos de carbono na cadeia; e mais preferivelmente cerca de 2 a cerca de 4 áto- mos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos al- quila inferior tal como metila, etila ou propila, são ligados a uma cadeia al- quinila linear. "Alquinila inferior" significa cerca de 2 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia que podem ser lineares ou ramificados. Exemplos não- limitantes de grupos alquinila adequados incluem etinila, propinila, 2-butinila e 3-metilbutinila. "Alquinila" pode ser não-substituída ou opcionalmente subs- tituída por um ou mais substituintes que podem ser iguais ou diferentes, ca- da qual substituinte sendo independentemente selecionado do grupo consis- tindo em alquila, arila e cicloalquila.
"Arila" significa um sistema de anel aromático monocíclico ou multicíclico compreendendo cerca de 6 a cerca de 14 átomos de carbono, preferivelmente cerca de 6 a cerca de 10 átomos de carbono. O grupo alqui- la pode ser opcionalmente substituído por um ou mais "substituintes de sis- tema de anel" que podem ser iguais ou diferentes, e são como definido aqui. Exemplos não-limitantes de grupos arila adequados incluem fenila e naftila.
"Heteroarila" significa um sistema de anel aromático monocíclico ou multicíclico compreendendo cerca de 5 a cerca de 14 átomos de anel, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de anel, em que um ou mais dos átomos de anel seja um elemento diferente de carbono, por exem- plo, nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em combinação. Heteroarilas preferidas contêm cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel. A "heteroarila" pode ser opcionalmente substituída por um ou mais "substituintes de sistema de anel" que podem ser iguais ou diferentes, e são como definido aqui. O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome de raiz heteroarila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre respectivamente, está presente como um átomo de anel. Um átomo de nitrogênio de uma heteroa- rila pode opcionalmente ser oxidado para o N-óxido correspondente.
"Heteroarila" pode também incluir uma heteroarila como definida acima fundida a uma arila como acima definida. Exemplos não-limitantes de heteroarila adequados incluem piridila, pirazinila, furanila, tienila, pirimidinila, piridona (incluindo Piridonas N-substituídas), isoxazolila, isotiazolila, oxazoli- la, tiazolila, pirazolila, furazanila, pirrolila, pirazolila, triazolila, 1,2,4- tiadiazolila, pirazinila, piridazinila, quinoxalinila, ftalazinila, oxindolila, imida- zo[1,2-a]piridinila, imidazo[2,1-b]tiazolila, benzofurazanila, indolila, azaindoli- la, benzimidazolila, benzotienila, quinolinila, imidazolila, tienopiridila, quina- zolinila, tienopirimidila, pirrolopiridila, imidazopiridila, isoquinolinila, benzoa- zaindolila, 1,2,4-triazinila, benzotiazolila e similares. O termo "heteroarila" também refere-se a porções heteroarila parcialmente saturadas tais como, por exemplo, tetraidroisoquinolila, tetraidroquinolila e similares.
"Aralquila" ou "arilalquila" significa um grupo aril-alquila- em que a arila e alquila são como previamente descritas. Aralquilas preferidas com- preendem um grupo alquila inferior. Exemplos não-limitantes de grupos aral- quila adequados incluem benzila, 2-fenetila e naftalenilmetila. A ligação à porção origem é por meio da alquila.
"Alquilarila" significa um grupo alquila-aril- em que a alquila e arila são como previamente descritas. Alquilarilas preferidas compreendem um grupo alquila inferior. Exemplo não-limitante de um grupo alquilarila ade- quado é tolila. A ligação à porção origem é por meio da arila.
"Cicloalquila" significa um sistema de anel não aromático mono- ou multicíclico compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbono, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono. Anéis cicloal- quila preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 7 átomos de anel. A cicloalqui- la pode ser opcionalmente substituída por um ou mais "substituintes de sis- tema de anel" que podem ser iguais ou diferentes, e são como definidos a- cima. Exemplos não-limitahtes de cicloalquilas monocíclicas adequadas in- cluem ciclopropila, ciclopentila, cicloexila, e similares. Exemplos não- Iimitantes de cicloalquilas multicíclicas adequadas incluem 1-decalinila, nor- bornila, adamantila e similares.
"Cicloalquilalquila" significa uma porção cicloalquila como defini- do acima ligada por meio de uma porção aquila (definida acima) a um núcleo origem. Exemplos não-limitantes de cicloalquilalquilas adequadas incluem cicloexilmetila, adamantilmetila e similares.
"Cicloalquenila" significa um sistema de anel não aromático mo- no ou multicíclico compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de car- bono, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono que con- têm pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono. Anéis cicloalquenila preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 7 átomos de anel. A cicloalquenila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais "substituintes de sistema de anel" que podem ser iguais ou diferentes, e são como definidos acima. Exemplos não-limitantes de cicloalquenilas monocíclicas adequadas incluem ciclopentenila, cicloexenila, cicloepta-1,3-dienila, e similares. Exemplo não- limitante de uma cicloalquenila multicíclica adequada é norbornilenila.
"Cicloalquenilalquila" significa uma porção cicloalquenila como definido acima ligada por meio de uma porção alquila (definida acima) a um núcleo origem. Exemplos não-limitantes de cicloalquenilalquilas adequados incluem ciclopentenilmetila, cicloexenilmetila e similares.
"Halogênio" significa flúor, cloro, bromo, ou iodo. Preferridos são flúor, cloro e bromo.
"Substituinte de anel de sistema" significa um substituinte ligado a um sistema de anel aromático ou não-aromático que, por exemplo, substi- tui um hidrogênio disponível no sistema de anel. Substituintes de sistema de anel podem ser iguais ou diferentes, cada qual sendo independentemente selecionado do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, arila, hete- roarila, aralquila, alquilarila, heteroaralquila, heteroarilalquenila, heteroarilal- quinila, alquilheteroarila, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi, arilóxi, aralcóxi, acila, aroíla, halo, nitro, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, aralcoxi- carbonila, alquilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, alquiltio, ariltio, he- teroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquila, heterociclila, amida, - CHO, -O-C(O)-alquila, -O-C(O)-arila, -O-C(O)-cicloalquila, -C(=N-CN)-NH2, - C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquila), oxima (por exemplo, =N-OH), Y1Y2N-, Y1Y2N-alquila-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NSO2- e -SO2NY1Y2, em que Y1 e Y2 po- dem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados do gru- po consistindo em hidrogênio, alquila, arila, cicloalquila, e aralquila. "Substi- tuinte de sistema de anel" pode também significar uma porção única que simultaneamente substitui dois hidrogênios disponíveis sobre dois átomos de carbono adjacentes (um H sobre cada carbono) sobre um sistema de anel. Exemplos de tal porção são metileno dióxi, etilenodióxi, -C(CH3)2- e similares os quais formam porções tais como, por exemplo:
"Heteroarilalquila" significa uma porção heteroarila como acima definido ligada por meio de uma porção alquila (definida acima) a um núcleo origem. Exemplos não-limitantes de heteroarilas adequadas incluem 2- piridinilmetila, quinolinilmetila e similares.
"Heterociclila" significa um sistema de anel não aromático satu- rado monocíclico ou multicíclico compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de anel, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de anel, em que um ou mais dos átomos no sistema de anel é um elemento diferente de carbono, por exemplo, nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em combinação. Não existem átomos de oxigênio e/ou enxofre adjantes presen- tes no sistema de anel. Heterociclilas preferidas contêm cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel. O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome de raiz hetero- ciclila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre respectivamente está presente como um átomo de anel. Qualquer -NH no anel heterociclila pode existir protegido tal como, por exemplo, como um grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) e similares; tais proteções são também consideradas parte desta invenção. A heterociclila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais "substituintes de sistema de anel" os quais po- dem ser iguais ou diferentes, e são como definido aqui. O átomo de nitrogê- nio ou enxofre da heterociclila pode opcionalmente ser oxidado para o N- óxido, S-óxido ou S,S-dióxido correspondente. Exemplos não-limitantes de anéis heterociclila monocíclicos adequados incluem piperidila, pirrolídinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, 1,4-dioxanila, tetràidrofu- ranila, tetraidrotiofenila, lactam, lactona, e similares. "Heterociclila" pode também significar uma porção simples (por exemplo, carbonila) que simulta- neamente substitui dois hidrogênios disponíveis no mesmo átomo de carbo- no em um sistema de anel. Exemplo de tal porção é pirrolidona:
<formula>formula see original document page 48</formula>
"Heterociclilalquila" significa uma porção heterociclila como defi- nido acima ligada por meio de uma porção alquila (definida acima) a um nú- cleo origem. Exemplos não-limitantes de heterociclilalquilas adequadas in- cluem piperidinilmetila, piperazinilmetila e similares.
"Heterociclenila" significa um sistema de anel não aromático mo- nocíclico ou multicíclico compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de anel, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de anel, em que um ou mais dos átomos no sistema de anel é um elemento diferente de carbono, por exemplo, átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, sozinho ou em com- binação, e que contêm pelo menos uma ligação dupla ou ligação dupla car- bono-nitrogênio. Não existem átomos de oxigênio e/ou enxofre adjacentes presentes no sistema de anel. Anéis heterociclenila preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel. O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome de raiz heterociclenila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxi- gênio ou enxofre respectivamente está presente como um átomo de anel. A heterociclenila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substitu- intes de sistema de anel, em que "substituinte de anel de sistema" é como definido acima. O átomo de nitrogênio ou enxofre da heterociclenila pode opcionalmente ser oxidado para o N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido corres- pondente. Exemplos não-limitantes de grupos heteròciclenila adequados incluem 1,2,3,4- tetraidropiridinila, 1,2-diidropiridinila, 1,4-diidropiridinila, 1,2,3,6-tetraidropiridinila, 1,4,5,6-tetraidropirimidinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, diidroimidazolila, diidrooxazolila, diidrooxadia- zolila, diidrotiazolila, 3,4-diidro-2H-piranila, diidrofuranila, fluorodiidrofuranila, 7-oxabiciclo[2,2,1]heptenila, diidrotiofenila, diidrotiopiranila, e similares. "He- terociclenila" pode também significar uma porção simples (por exemplo, car- bonila) que simultaneamente substitui dois hidrogênios disponíveis no mes- mo átomo de carbono em um sistema de anel. Exemplo de tal porção é pir- rolidinona:
<formula>formula see original document page 49</formula>
"Heterociclenilalquila" significa uma porção heterociclenila como definido acima ligada por meio de uma porção aquila (definida acima) a um núcleo origem.
Deve-se observar que nos sistemas de anel contendo heteroá- tomo desta invenção, não existem grupos hidroxila em átomos de carbono adjacentes a um Ν, O ou S, bem como não existem grupos N ou S no car- bono adjacente ao outro heteroátomo. Desse modo, por exemplo, no anel: <formula>formula see original document page 50</formula>
não existe -OH diretamente ligado aos carbonos marcados 2 e 5.
Deve ser observado também que as formas tautoméricas tais como, por exemplo, as porções:
<formula>formula see original document page 50</formula>
são consideradas equivalentes em certas modalidades desta invenção.
"Alquinilalquila" significa um grupo alquinil-alquila- em que a al- quimia e alquila são como previamente descritas. Alquinilalquilas preferidas contêm um grupo alquinila inferior e um grupo alquila inferior. A ligação à porção origem é por meio da alquila. Exemplos não-limitantes de grupos al- quinilalquila adequados incluem propargilmetila.
"Heteroaralquila" significa um grupo heteroarila-alquila- em que a heteroarila e alquila são como previamente descritas. Heteroaralquilas prefe- ridas contêm um grupo alquila inferior. Exemplos não-limitantes de grupos aralquila adequados incluem piridilmetila, e quinolin-3-ilmetila. A ligação à porção origem é por meio da alquila.
"Hidroxialquila" significa um grupo HO-alquila- em que alquila é como previamente definida. Hidroxialquilas preferidas contêm alquila inferior. Exemplos não-limitantes de grupos hidroxialquila adequados incluem hidro- ximetila e 2-hidroxietila.
"Acila" significa um grupo H-C(O)-, alquila-C(O)- ou cicloalquila- C(O)-, em que os vários grupos são como previamente descritos. A ligação à porção origem é por meio da carbonila. Acilas preferidas contêm uma alquila inferior. Exemplos não-limitantes de grupos acilá adequados incluem formila, acetila e propanoíla.
"Aroíla" significa um grupo aril-C(O)- em que o grupo arila é co- mo previamente descrito. A ligação à porção origem é por meio da carbonila. Exemplos não-limitantes de grupos adequados incluem benzoíla e 1- naftoí- la.
"Alcóxi" significa um grupo alquila-O- em que um grupo alquila é como previamente descrito. Exemplos não-limitantes de grupos alcóxi ade- quados incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi e n-butóxi. A ligação à porção origem é por meio do oxigênio de éter.
"Arilóxi" significa um grupo aril-O- group em que o grupo arila é como previamente descrito. Exemplos não-limitantes de grupos arilóxi ade- quados incluem fenóxi e naftóxi. A ligação à porção origem é por meio do oxigênio de éter
"Aralquilóxi" significa um grupo aralquil-O- em que um grupo a- ralquila é como previamente descrito. Exemplos não-limitantes de grupos aralquilóxi adequados incluem benzilóxi e 1- ou 2-naftalenometóxi. A ligação à porção origem é por meio do oxigênio de éter.
"Alquiltio" significa um grupo alquila-S- em que um grupo alquila é como previamente descrito. Exemplos não-limitantes de grupos alquiltio adequados incluem metiltio e etiltio. A ligação à porção origem é por meio do enxofre.
"Ariltio" significa um grupo aril-S- em que o grupo arila é como previamente descrito. Exemplos não-limitantes de grupos ariltio adequados incluem feniltio e naftiltio. A ligação à porção origem é por meio do enxofre.
"Aralquiltio" significa um grupo aralquil-S- em que um grupo aral- quila é como previamente descrito. Exemplo não-limitante de um grupo aral- quiltio adequado é benziltio. A ligação à porção origem é por meio do enxo- fre.
"Alcoxicarbonila" significa um grupo alquila-O-CO-. Exemplos não-limitantes de alcoxicarbonila adequados incluem metoxicarbonila e eto- xicarbonila. A ligação à porção origem é por meio da carbonila.
"Ariloxicarbonila" significa um grupo aril-O-C(O)-. Exemplos não- limitantes de grupos ariloxicarbonila adequados incluem fenoxicarbonila e naftoxicarbonila. A ligação à porção origem é por meio da carbonila.
"Aralcoxicarbonila" significa um grupo aralquil-O-C(O)-. Exemplo não-limitante de um grupo aralcoxicarbonila adequado é benziloxicarbonila. A ligação à porção origem é por meio da carbonila.
"Alquilsulfonila" significa um grupo aiquila-S(02)-. Os grupos pre- feridos são aqueles em que um grupo alquila é alquila inferior. A ligação à porção origem é por meio da sulfonila.
"Arilsulfonila" significa um grupo aril-S(02)-. A ligação à porção origem é por meio da sulfonila.
O termo "substituído" significa que um ou mais hidrogênios no átomo designado é substituído por uma seleção do grupo indicado, contanto que a valência normal do átomo designado sob circunstâncias existentes não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto estável. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis. Por "composto estável' ou "estrutura estável" entende-se um composto que é suficientemente forte pa- ra sobreviver ao isolamento em um grau útil de pureza de uma mistura rea- cional, e formulação em um agente terapêutico eficaz.
O termo "opcionalmente substituído" significa substituição opcio- nal com os grupos, radicais ou porções especificados.
O termo "purificado", "em forma purificada" ou "em forma isolada e purificada" para um composto refere-se ao estado físico do referido com- posto após ser isolado de um processo sintético (por exemplo de uma mistu- ra reacional), ou fonte natural ou combinação destes. Desse modo, o termo "purificado", "em forma purificada" ou "em forma isolada e purificada de" pa- ra um composto refere-se ao estado físido do referido composto após ser obtido de um processo de purificação ou processos descritos aqui ou bem- conhecidos pelo técnico versado (por exemplo, cromatografia, recristalização e similares), em pureza suficiente a ser caracterizável por técnicas analíticas padrão descritas aqui ou bem conhecidas pelo técnico versado.
Deve-se também observar que qualquer carbono bem como he- teroátomo com valências insatisfeitas no texto, esquemas, exemplos e Tabe- las aqui é suposto ter o número suficiente de átomo(s) de hidrogênio para satisfazer as valências.
Quando um grupo funcional em um composto é denominado "protegido", isto significa que o grupo está na forma modificada para impedir reações colaterais indesejadas no sítio protegido quando o composto é submetido a uma reação. Grupos de proteção adequados serão reconheci- dos por aqueles versados na técnica bem como por referência a livros didá- ticos padrão tal como, por exemplo, T. W. Greene e outro, Protective Groups em organic Synthesis (1991), Wiley, Nova Yorque.
Quando qualquer variável (por exemplo, arila, heterociclo, R21 etc.) ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte ou na Fórmula I, sua definição em cada ocorrência é dependente de sua definição em cada uma das outras ocorrências.
Como empregado aqui, o termo "composição" pretende abranger um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, diretamente ou indi- retamente, de combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
Pró-fármacos e solvatos dos compostos da invenção são tam- bém contemplados aqui. Uma descrição de pró-fármacos é fornecida em T. Higuchi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 da A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carriers em Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association e Per- gamon Press. O termo "pró-fármaco" significa um composto (por exemplo, um precursor de fármaco) que é transformado em vivo para produzir um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato do composto. A transformação pode ocorrer por vários mecanismos (por exemplo, por processos metabólicos ou químicos), tal como, por exem- plo, através da hidrólise no sangue. Uma descrição do uso de pró-fármacos é fornecida por T. Higuchi e W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Sys- tems," Vol. 14 de the A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carriers em Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Associati- on e Pergamon Press, 1987.
Por exemplo, se um composto de Fórmula (I) ou um sal farma- ceuticamente aceitável, hidrato ou solvato do composto contiver um grupo funcional de ácido carboxílico, um pró-fármaco pode compreender um éster formado pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo acídico com um grupo tal como, por exemplo, (C1-C8)alquila, (C2-C12)alcanoiloximetila, 1- (alcanoilóxi)etila tendo de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metila-1-(alcanoilóxi)- etila tendo de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetila tendo de 3 a 6 átomos de carbono, 1 -(alcoxicarbonilóxi)etila tendo de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metila-1-(alcoxicarbonilóxi)etila tendo de 5 a 8 átomos de carbo- no, N-(alcoxicarbonil)aminometila tendo de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N- (alcoxicarbonil)amino)etila tendo de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidila, 4- crotonolactonila, gama-butirolacton-4-ila, di-N,N-(C1-C2)alquilamino(C2- C3)alquila (tal como β-dimetilaminoetila), carbamoil-(C1-C2)alquila, N,N-dÍ (C1-C2)alquilcarbamoil-(C1-C2)alquila e piperidino-, pirrolidino- ou morfoli- no(C2-C3)alquila, e similares.
Similarmente, se um composto de Fórmula (I) contiver um grupo funcional de álcool, um pró-fármaco pode ser formado pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo álcool com um grupo tal como, por exemplo, (C1-C6)alcanoiloximetila, 1-((C1-C6)alcanoilóxi)etila, 1-metila-1-((C1- C6)alcanoilóxi)etila, (C1-C6)alcoxicarboniloximetila, N-(C1-
C6)alcoxicarbonilaminometila, sucinoíla, (C1-C6)alcanoila, a-amino(C1- C4)alcanila, arilacila e α-aminoacila, ou a-aminoacila-a-aminoacila, em que cada grupo α-aminoacila é independentemente selecionado dos L- aminoácidos de ocorrência natural, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-Ce)alquila)2 ou glicosila (o radical resultante da remoção de um grupo hidroxila da forma hemiacética de um carboidrato), e similares.
Se um composto de Fórmula (I) incorporar um grupo funcional de amina, um pró-fármaco pode ser formado pela substituição de um átomo de hidrogênio no grupo amina com um grupo tal como, por exemplo, R- carbonila, RO-carbonila, NRR1-CarboniIa em que R e R1 são cada qual inde- pendentemente (C1-C10)alquila, (C3-C7) cicloalquila, benzila, ou R-carbonila é uma α-aminoacila natural ou α-aminoacila natural, —C(OH)C(O)OY1 em que Y1 é H, (C1-C6)alquila ou benzila, -C(OY2)Y3 em que Y2 é (C1-C4) alquila e Y3 é (C1-C6)alquila, carbóxi (C1-C6)alquila, amino(C1-C4)alquila ou mono-N— ou di-N,N-(CrC6)alquilaminoalquila, —C(Y4)Y5 em que Y4 é H ou metila e Y5 é mono-N— ou di-N,N-(CrC6)alquilamino morfolino, piperidin-1-ila ou pirroli- din-1-ila, e similares.
Um ou mais compostos da invenção podem existir em formas não-solvatadas bem como solvatadas com solventes farmaceuticamente a- ceitáveis tal como água, etanol, e similares, entende-se que a invenção a- branja tanto formas solvatadas quanto não solvotadas. "Solvato" significa uma associação física de um composto desta invenção com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação física envolve graus variados de ligações iônicas e covalentes', incluindo ligação de hidrogênio. Em certos casos o solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são encorporadas na treliça de cristal do sólido cristalino. "Solvato" abrange tanto solvatos de fase de solução quanto isolá- veis. Exemplos não-limitantes de solvatos adequados incluem etanolatos, metanolatos, e similares. "Hidrato" é um solvato em que uma molécula de solvente é H2O.
Um ou mais compostos da invenção podem opcionalmente ser convertidos em um solvato. A preparação de solvatos é geralmente conheci- da. Desse modo, por exemplo, M. Caira e outro, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004) descreve a preparação dos solvatos do antifúngico fluconazol em acetato de etila bem como de água. Preparações similares de solvatos, hemissolvato, hidratos e similares são descritas por E. C. van Ton- der e outro, AAPS PharmSciTech., 5(1). artigo 12 (2004); e A. L. Bingham e outro, Chem. Commun., 603-604 (2001). Um processo típico, não-limitante, envolve dissolver o composto inventivo em quantidades desejadas do sol- vente desejado (orgânico ou água ou misturas destes) em uma temperatura maior do que a ambiente, e resfriar a solução em uma taxa suficiente para formar cristais que são em seguida isolados por métodos padrão. Técnicas analíticas tais como, por exemplo, espectroscopia de I. R., mostram a pre- sença do solvente (ou água) nos cristais como um solvato (ou hidrato).
"Quantidade eficaz " ou "quantidade terapeuticamente eficaz " destina-se descrever uma quantidade de composto ou uma composição da presente invenção eficaz na inibição das doenças acima observadas e, des- se modo, produzir o efeito terapêutico, melhorativo, inibidor ou preventido desejado.
Os compostos de Fórmula I podem formar sais que estão tam- bém dentro do escopo desta invenção. Referência a um composto de Fór- mula I aqui entende-se incluir referência a sais deste, a menos que de outro modo indicado. O termo "sal(is)", como empregado aqui, significa sais acídi- cos formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos, bem como sais bási- cos formados com bases inorgânicas e/ou bases orgânicas. Além disso, quando um composto de Fórmula I contém tanto uma porção básica, tal co- mo, porém não limitada a uma piridina ou imidazol, quanto uma porção ací- dica, tal como, porém não limitada a um ácido carboxílico, zwitterions ("sais internos ") podem ser formados e são incluídos no termo "sal(is)" como aqui usado. Sais farmaceuticamente aceitáveis (isto é, não tóxicos, fisiologica- mente aceitáveis) são preferidos, embora outros sais sejam também úteis. Sais dos compostos da Fórmula I podem ser formados, por exemplo, reagin- do-se um composto de Fórmula I com uma quantidade de ácido ou base, tal como uma quantidade equivalente, em um meio tal como aquele em que um sal precipita-se ou em um meio aquoso seguido por liofilização.
Sais de adição de ácido exemplares incluem acetatos, ascorba- tos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, cloridrato, bromidratos, iodidratos, lactatos, maleatos, metanossulfonatos, naftalenossulfonatos, nitratos, oxala- tos, fosfatos, propionatos, salicilatos, sucinatos, sulfatos, tartaratos, tiociana- tos, toluenossulfonatos (também conhecidos como tosilatos), e similares. Adicionalmente, ácidos que são geralmente considerados adequados para a formação de sais farmaceuticamente úteis de compostos farmacêuticos bá- sicos são descritos, por exemplo, por P. Stahl e outro, Camille G. (eds.) Handbook de Pharmaceutical Salts. Properties, Selection e Use. (2002) Zuri- ch: Wiley-VCH; S. Berge e outro, Journal de Pharmaceutieal Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. de Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson e outro, The Practiee de Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nova Yorque; e em The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. em seu website). Estas descrições são incorporadas aqui por referência a elas.
Sais básicos exemplares incluem sais de amônio, sais de metal de álcali tais como sais de sódio, lítio, e potássio, sais de metal alcalino ter- roso tais como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas) tal como dicicloexilaminas, t-butil aminas, e sais com aminoácidos tais como arginina, Iisina e similares. Grupos contendo nitrogênio básico podem ser quartenizados com agentes tais como haletos de alquila inferior (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, e butila), sulfatos de dialquila (por exemplo, sulfatos de dimetila, dietila, e dibutila), haletos de cadeia longa (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, e estearila), haletos de aralquila (por exemplo, brometos de benzila e fenetila), e outros.
Todos os tais sais de ácido e sais de base destinam-se a ser sais farmaceuticamente aceitáveis dentro do escopo da invenção e todos os sais de ácido e base são considerados equivalentes às formas livres dos correspondentes compostos para os propósitos da invenção.
Esteres farmaceuticamente aceitáveis dos presentes compostos incluem os seguintes grupos: (1) ésteres de ácido carboxílico obtidos por esterificação dos grupos hidróxi, em que uma porção não-carbonila da por- ção ácido carboxílico do agrupamento de éster é selecionada da alquila de cadeia Iinera ou ramificada (por exemplo, acetila, n-propila, t-butila, ou n- butila), alcoxialquila (por exemplo, metoximetila), aralquila (por exemplo, benzila), ariloxialquila (por exemplo, fenoximetila), arila (por exemplo, fenila opcionalmente substituída por, por exemplo, halogênio, C1-4alquila, ou C1- 4alcóxi ou amino); (2) ésteres de sulfonato, tal como alquila- ou aralquilsulfo- nila (por exemplo, metanossulfonila); (3) ésteres de aminoácido (por exem- plo, L-valila ou L-isoleucila); (4) ésteres de fosfonato e (5) ésteres de mono-, di- ou trifosfato. Os ésteres de fosfato podem ser também esterificados por, por exemplo, um C1-20 álcool ou derivado reativo deste, ou por um glicerol de 2,3-di (C6-24)acila. Compostos de Fórmula I, e sais, solvatos, ésteres e pró- fármacos destes, podem existir em sua forma tautomérica (por exemplo, como um éter de amida ou imino). Todas as tais formas tautoméricas são contempladas aqui como parte da presente invenção.
Os compostos da Fórmula I, sais, solvatos, ésteres e pró- fármacos destes, podem existir em sua forma tautomérica (por exemplo, como éter de imino ou amida). Todas as tais formas tautoméricas são con- templadas aqui como parte da presente invenção.
Os compostos de Fórmula (I) podem conter centros assimétricos ou quirais, e, portanto, existir em diferentes formas estéreoisoméricas. En- tende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos de Fórmula (I) bem como misturas destes, incluindo misturas racêmicas, formam parte da presente invenção. Além disso, a presente invenção abrange todos os isômeros geométricos e posicionais. Por exemplo, se um composto de Fór- mula (I) incorporar uma ligação dupla Ou um anel fundido, ambas as formas eis- e trans-, bem como misturas, são abrangidas dentro do escopo da in- venção.
Misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus dias- tereômeros individuais sob a base de suas diferenças físicas químicas por métodos bem-conhecidos por aqueles versados na técnica, tal como, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracional. Enantiômeros po- dem ser separados convertendo-se a mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica por reação com um composto opticamente ativo apropriado (por exemplo, auxiliar quiral tal como um álcool quiral ou cloreto de ácido de Mosher), separando os diastereômeros e convertendo (por exemplo, hidroli- zando) os diastereômeros individuais nos enantiômeros correspondentes puros. Também, alguns dos compostos de Fórmula (I) podem ser atropisô- meros (por exemplo, biarilas substituídas) e são considerados como parte desta invenção. Enantiômeros podem também ser separados por uso de coluna de HPLC quiral.
É também possível que os compostos de Fórmula (I) possam existir em diferentes formas tautoméricas, e todas as tais são abrangidas dentro do escopo da invenção. Também, por exemplo, todas as formas ceto- enol e imina-enamina dos compostos são incluídas na invenção.
Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geométricos, isômeros ópticos e similares) dos presentes compostos (incluindo aqueles dos sais, solvatos, ésteres e pró-fármacos dos compostos bem como os sais, solvatos e ésteres dos pró-fármacos), tais como aqueles que podem existir devido aos carbonos assimétricos em vários substituintes, incluindo formas enantioméricas (que podem existir ainda na ausência de carbonos assimétricos), formas rotaméricas, atropisômeros, e formas diastereoméri- cas, são contempladas dentro do escopto desta invenção, como são isôme- ros posicionais (tais como, por exemplo, 4-piridila e 3-piridila). (Por exemplo, se um composto de Fórmula (I) incorporar uma ligação dupla ou um anel fundido, ambas as formas eis- e trans-, bem como misturas, são abrangidas dentro do escopo da invenção. Também, por exemplo, todas as formas ceto- enol e imina-enamina dos compostos são incluídas na invenção). Estereoi- sômeros individuais dos compostos da invenção podem, por exemplo, ser substancialmente livres de outros isômeros, ou podem ser misturados, por exemplo, como racematos ou com todos os outros, ou outros estereoisôme- ros selecionados. Os centros quirais da presente invenção podem ter a con- figuração S ou R como definido por Recomendações IUPAC 1974. O uso dos termos "sal", "solvato", "éster", "pró-fármaco" e similares, é pretendido aplicar-se igualmente ao sal, solvato, éster e pró-fármaco de enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, isômeros posicionais, racematos ou pró-fármacos dos compostos inventivos.
A presente invenção também abrange compostos isotopicamen- te rotulados da presente invenção que são idênticos àqueles relacionados aqui, porém quanto o fato de que um ou mais átomos sejam substituídos por um átomo tendo um uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa usualmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da inven- ção incluem isotópos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tal como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O,17O, 31P, 32P, 35S, 18F, e 36CI, respectivamente.
Certos compostos isotopicamente rotulados de Fórmula (I) (por exemplo, aqueles rotulados com 3H e 14C) são úteis em ensaios de distribui- ção de tecido de composto e/ou substrato. Isótopos triciados (isto é, 3H) e carbono-14 (isto é, 14C) são particularmente preferidos por sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados tal como deutério (isto é, 2H) pode fornecer certas vantagens tera- pêuticas que resultam de maior estabilidade metabólica (por exemplo, meia- vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzida) e, portanto, pode ser preferida em algumas circunstâncias. Os compostos isotopicamente rotu- lados de Fórmula (I) podem geralmente ser preparados pelos seguintes pro- cedimentos análogos àqueles descritos nos Esquemas e/ou nos Exemplos abaixo, substituindo-se um reagente isotopicamente rotulado apropriado por um reagente não isotopicamente rotulado.
Formas polifórmicas dos compostos de Fórmula I, e dos sais, solvatos, ésteres e pró-fármacos dos compostos de Fórmula I, destinam-se a ser incluídas na presente invenção.
Os compostos de acordo com a invenção podem ter proprieda- des farmacológicas; em particular, os compostos de Fórmula I podem ser inibidores, reguladores ou moduladores de proteína cinases. Exemplos não- limitantes de proteína cinases que podem ser inibidos, regulados ou modu- lados incluem cinases dependentes de ciclina (CDKs), tal como, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6 e CDK7, CDK8, proteína cinase ativada por mitógeno (MAPK/ERK), glicogênio sintase cinase 3 (GSK3beta), cinases Pim-1, Chk cinases, tal como Chkl e Chk2, tirosina cinases, tal como a sub- família HER (incluindo, por exemplo, EGFR (HER1), HER2, HER3 e HER4), a subfamília insulina (incluindo, por exemplo, INS-R, IGF-IR, IR, e IR-R), a subfamília PDGF (incluindo, por exemplo, receptores de PDGF-alfa e beta, CSFIR, c-kit e FLK-II), a família FLK (incluindo, por exemplo, receptor de domínio de inserção de cinase (KDR), cinase-1 de fígado fetal (FLK-1), cina- se-4 de fígado fetal (FLK-4) e a tirosina cinase-1 tipo fms (flt-1)), proteína tirosina cinases não receptoras, por exemplo, LCK, Src, Frk, Btk, Csk, Abi, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, e LIMK, tirosina cinases receptoras de fator de desenvolvimento tal como VEGF-R2, FGF-R1 TEK1 cinases Akt e simila- res.
Os compostos de Fórmula (I) podem ser inibidores de proteína cinases tal como, por exemplo, os inibidores das cinases barreira tais como Chkl, Chk2 e similares. Os compostos preferidos podem exibir valores IC5o menores do que cerca de 5pm, preferivelmente cerca de 0,001 a cerca de 1,0 µm, e mais preferivelmente cerca de 0,001 a cerca de 0,1 pm. Os méto- dos de ensaio são descritos nos Exemplos mencionados a seguir abaixo.
Os compostos de Fórmula I podem ser úteis na terapia de doen- ças proliferativas tais como câncer, doenças autoimunes, doenças virais, doenças fúngicas, distúbios neurológicos/neurodegenerativos, artrite, infla- mação, doença antiproliferativa (por exemplo, retinopatia ocular), neuronal, alopécia e cardiovascular. Muitas destas doenças e distúrbios são listados em U.S. 6.413.974 citada anteriormente, incorporada por referência aqui.
Mais especificamente, os compostos de Fórmula I podem ser úteis no tratamento de uma variedade de cânceres, incluindo (porém não limitado a) os seguintes: carcinoma, incluindo aquele da bexiga, mama, có- lon, rim, fígado, pulmão, incluindo câncer de pulmão de célula pequena, câncer de pulmão de célula não-pequena, cabeça e pescoço, esôfago, vesí- cula biliar, ovário, pâncreas, estômago, cérvix, tiróide, próstata, e pele inclu- indo carcinoma de célula escamosa;
tumores hematopoiéticos de linhagem linfóide, incluindo leuce- mia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia Iinfo- blástica aguda, Iinfoma de célula-B, Iinfoma de célula-T, Iinfoma de Hodg- kins, Iinfoma de não-Hodgkins, Iinfoma de célula pilosa, Iinfoma de célula manto, mieloma, e Linfoma de Burkett;
tumores hematopoiéticos de linhagem mielóide, incluindo Ieuce- mias mielogenosas agudas e crônicas, síndrome mielodisplásica e leucemia promielocítica;
tumores de origem mesenquimatosa, incluindo fibrossarcoma e rabdomiossarcoma; tumores do sistema nervoso central e periférico, incluindo astro- citoma, neuroblastoma, glioma e schwanomas; e
outros tumores, incluindo melanoma, seminoma, teratocarcino- ma, osteossarcoma, xenoderoma pigmentoso, ceratoctantoma, câncer folicu- lar da tiróide e Sarcoma de Kaposi.
Devido ao papel chave das CDKs na regulação de proliferação celular em geral, inibidores podem agir como agentes citostáticos reversíveis que podem ser úteis no tratamento de qualquer processo de doença que caracteriza proliferação celular anormal, por exemplo, hiperplasia de próstata benigna, polipose de adenomatose familiar, neuro-fibromatose, aterosclero- se, fibrose pulmonar, artrite, psoríase, glomerulonefrite, restenose seguindo angioplastia ou cirurgia vascular, formação de cicatriz hipertrófica, doença do intestino inflamatória, rejeição a transplante, choque endotóxico, e infecções fúngicas.
Compostos de fórmula I podem também ser úteis no tratamento de doença de Alzheimer, como sugerido pela recente descoberta de que a CDK5 está envolvida na fosforilação de proteína tau (J. Biochem, (1995) 117. 741-749).
Compostos de Fórmula I podem induzir ou inibir apoptose. A resposta apoptótica é aberrante em uma variedade de doenças humanas. Compostos de Fórmula I, como moduladores de apoptose, serão úteis no tratamento de câncer (incluindo porém não limitado àqueles tipos menciona- dos anteriormente), infecções virais (incluindo porém não limitada a herpeví- rus, poxvírus, vírus Epstein- Barr, vírus Sindbis e adenovírus), prevenção de desenvolvimento de AIDS em indivíduos infectados por HIV, doenças auto- imunes (incluindo porém não-limitadas a lúpus sistêmico, eritematoso, glo- merulonefrite mediada por autoimunidade, artrite reumatóide, psoríase, do- ença do intestino inflamatória, e diabetes melito auto-imune), distúrbios neu- rodegenerativos (incluindo porém não limitada à doença de Alzheimer, de- mência relacionada com a AIDS, doença de Parkinson, esclerose lateral a- miotrófica, retinite pigmentosa, atrofia muscular espinhal e degeneração ce- rebelar), síndromes mielodisplásicas, anemia aplásica, dano isquêmico as- sociado com infartos do miocárdio, acidente vascular cerebral e dano de re- perfusão, arritmia, aterosclerose, doenças do fígado induzidas por toxina ou relacionadas com o álcool, doenças hematológicas (incluindo porém não limitada à anemia crônica e anemia aplásica), doenças degenerativas do sistema musculoesqueletal (incluindo porém não-limitadas à osteoporose e artrite), rinossinusite sensível à aspirina, fibrose cística, esclerose múltipla, doenças dos rins e dor de câncer.
Compostos de Fórmula I, como inibidores das CDKs, podem modular o nível de síntese celular RNA e DNA. Estes agentes seriam, por- tanto, úteis no tratamento de infeccções virais (incluindo, porém não limitada a HIV, vírus papiloma humano, herpesvírus, poxvírus, vírus Epstein-Barr, vírus Sindbis e adenovírus).
Compostos de Fórmula I podem também ser úteis na quimiopre- venção de câncer. A quimioprevenção é definida como inibindo o desenvol- vimento de câncer invasivo ou bloqueando o início de evento mutagênico ou bloqueando o progresso de células pré-malignas que já sofreram um insulto ou inibição de reincidência de tumor.
Compostos de Fórmula I podem também ser úteis em inibir an- giogênese e metástase de tumor.
Compostos de Fórmula I podem também agir como inibidores de outras proteína cinases, por exemplo, proteína cinase C, her2, raf 1, MEK1, MAP cinase, receptor EGF, receptor PDGF, receptor IGF, cinase PI3, wee1 cinase, Src, Abl e desse modo, ser eficazes no tratamento de doenças asso- ciadas com outras proteína cinases.
Outro aspecto desta invenção é um método de tratamento de um mamífero (por exemplo, ser humano) tendo uma doença ou condição asso- ciada com as CDKs administrando uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente a- ceitável, solvato, éster ou pró-fármaco do referido composto ao mamífero.
Uma dosagem preferida é cerca de 0,001 a 1000 mg/kg de peso corporal/dia do composto de Fórmula I. Uma dosagem especialmente prefe- rida é cerca de 0,01 a 25 mg/kg de peso corporal/dia de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró- fármaco do referido composto.
Os compostos desta invenção podem também ser úteis em combinação (administrados juntos ou seqüencialmente) com um ou mais de tratamentos de anticâncer tais como terapia de radiação, e/ou um ou mais agentes anticâncer diferente do composto de Fórmula I. Os compostos da presente invenção podem estar presentes na mesma unidade de dosagem como o agente anticâncer ou em unidades de dosagem separada.
Outro aspecto da presente invenção é um método de tratar uma ou mais doenças associadas com cinase dependente de ciclina, compreen- dendo administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento de uma quantidade de um primeiro composto, que é um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco deste; e uma quantidade de pelo menos um segundo composto, o segundo composto sendo um agente anticâncer diferente do composto de acordo com a reivindicação 1, em que as quantidades do primeiro composto e o segundo composto resultam em um efeito terapêutico. Exemplos não- limitantes de agentes anticâncer adequados incluem agentes citostáticos, agentes citotóxicos (tais como, por exemplo, porém não limitados a, agentes interativos de DNA (tais como cisplatina ou doxorrubicina)); taxanos (por e- xemplo, taxotero, taxol); inibidores de topoisomerase II (tal como etoposida); inibidores de topoisomerase I (tal como irinotecan (ou CPT-11), camptostar, ou topotecan); agentes de interação de tubulina (tal como paclitaxel, doceta- xel ou as epotilonas); agentes hormonais (tal como tamoxifen); inibidores de timidilato sintase (tal como 5-fluorouracil); antimetabólitos (tal como metotre- xato); agentes de alquilação (tal como temozolomida (TEMODAR® de Sche- ring-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey), ciclofosfamida); inibidores Farnesil proteína transferase (tal como, SARASAR®(4-[2-[4-[(11R)-3,10- dibromo-8-cloro-6,11 -diidro-5H-benzo[5,6]cicloepta[1,2-b]piridin-11 -il-]-1 - piperidinil]-2-oxoetil]-1-piperidinacarboxamida, ou SCH 66336 de Schering- Plough Corporation, Kenilworth, Nova Jersey), tipifarnib (Zarnestra® ou R115777 de Janssen Pharmaceuticals), L778,123 (um inibidor de farnesil proteína transferase de Merck & Company, Whitehouse Station, Nova Jer- sey), BMS 214662 (um inibidor farnesil proteína transferase de Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton, Nova Jersey); inibidores de transdução sinal (tal como, Iressa (de Astra Zeneca Pharmaceuticals, Inglaterra), Tarce- va (inibidores de EGFR cinase), anticorpos para EGFR (por exemplo, C225), GLEEVEC® (inibidor de C-abl cinase de Novartis Pharmaceuticals, East Ha- nover, Nova Jersey); interferonas tal como, por exemplo, íntron (de Sche- ring-Plough Corporation), Peg-íntron (de Schering-Plough Corporation); combinações de terapia hormonal; combinações de aromatase; ara-C, adri- amicina, citoxan, gencitabina; outros agentes anticâncer (também conhecido como anti-neoplástico) incluem porém não limitado a mostarda de Uracila, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucila, Pipobroman, Trietilenome- lamina, agentes citostáticos, agentes citotóxicos (tal como por exemplo, po- rém não limitado a, agentes interativos de DNA (tal como cisplatina ou do- xorrubicina)); taxanos (por exemplo taxotero, taxol); inibidores de topoisome- rase II (tal como etoposida); inibidores de topoisomerase I (tal como irinote- can (ou CPT-11), camptostar, ou topotecan); agentes de interação de tubuli- na (tal como, paclitaxel, docetaxel ou as epotilonas); agentes homonais (tal como tamoxifen); inibidores de timidilato sintase (tal como 5-fluorouracil); antimetabólitos (tal como metoxtrexato); agentes de alquilação (tal como te- mozolomida (TEMODAR® de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, Nova Jersey), ciclofosfamida); inibidores de farnesil proteína transferase (tal como, SARASAR®(4-[2-[4-[(11 R)-3,10-dibromo-8-cloro-6,11-diidro-5H- benzo[5,6]cicloepta[1,2-b]piridin-11 -il-]-1 -piperidinil]-2-oxoetil]-1 - piperidinecarboxamida, ou SCH 66336 de Schering-Plough Corporation, Ke- nilworth, Nova Jersey), tipifarnib (Zarnestra® ou R115777 de Janssen Phar- maceuticals), L778,123 (um inibidor farnesil proteína transferase de Merck & Company, Whitehouse Station, Nova Jersey), BMS 214662 (um inibidor de farnesil proteína transferase de Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Prin- ceton, Nova Jersey); inibidores de transdução sinal (tal como, Iressa (de As- tra Zeneca Pharmaceuticals, England), Tarceva (inibidores de EGFR cina- se), anticorpos para EGFR (por exemplo, C225), GLEEVEC® (inibidor de C- abi cinase de Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, Nova Jersey); interfe- ronas tal como, por exemplo, íntron (de Schering-Plough Corporation), Peg- Intron (de Schering-Plough Corporation); combinações de terapia hormonal; combinações de aromatase; ara-C, adriamicina, citoxan, Clofarabina (Clolar® de Genzyme Oncology, Cambridge, Massachusetts), cladribina (Leustat® de Janssen-Cilag Ltd.), afidicolon, rituxan (de Genentech/Biogen Idec), sunitinib (Sutent® de Pfizer), dasatinib (ou BMS-354825 de Bristol-Myers Squibb), te- zacitabina (de Aventis Pharma), SmM, fludarabina (de Trigan Oncology As- sociates), pentostatina (de BC Câncer Agency), triapina (de Vion Pharma- ceuticals), didox (de Bioseeker Group), trimidox (de ALS Therapy Develop- ment Foundation), amidox, 3-AP (3-aminopiridina-2-carboxaldeído tiosemi- carbazona), MDL-101,731 ((E)-2'-deóxi-2'-(fluorometileno)citidina) e gencita- bina.
Outros agentes anticâncer (também conhecido como anti- neoplástico) incluem porém não são limitados a mostarda de Uracila, Clor- metina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucila, Pipobroman, Trietilenomelamina, Trietilenotiofosforamina, Bussulfan, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fos- fato de fludarabina, oxaliplatina, leucovirina, oxaliplatin (ELOXATIN® de Sa- nofi-Synthelabo Pharmaceuticals, France), Pentostatina, Vinblastina, Vincris- tina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorrubicina, Doxorrubicina, Epirrubicina, Idarrubicina, Mitramicina, Deoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginase, Teniposida 17a-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testostero- na, Prednisona, Fluoximesterona, propionato de dromostanolona, Testolac- tona, Megestrolacetato, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Es- tramustina, Medroxiprogesteronaacetato, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, goserelina, Cisplatina, Carboplatina, Hidroxiuréia, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno, Anastrazol, Letrazol, Capeci- tabina, Reloxafina, Droloxafina, Hexametilmelamina, Avastina, Herceptina, Bexxar, Velcade, Zevalina, Trisenox, Xeloda, Vinorelbina, Profímero, Erbitux, Liposomal, Tiotepa, Altretamina, Melfalan, Trastuzumab, Lerozol, Fulves- trant, Exemestano, Fulvestrant, lfosfomida, Rituximab, C225 e Campath.
Se formulados como uma dose fixa, tais produtos de combina- ção empregam os compostos desta invenção dentro da faixa de dosagem descrita aqui e o outro agente farmaceuticamente ativo ou tratamento dentro de sua faixa de dosagem. Por exemplo, descobriu-se que o inibidor de CDC2 olomucina age sinergicamente com agentes citotóxicos conhecidos em indução de apoptose (J. Cell Sci., (1995) 108, 2897. Compostos de Fór- mula I podem também ser administrados seqüencialmente com agentes an- ticâncer ou citotóxicos conhecidos quando uma formulação de combinação é imprópria. A invenção não está limitada na seqüência de administração; compostos de fórmula I podem ser administrados antes de, ou após a admi- nistração do conhecido agente anticâncer ou citotóxico. Por exemplo, a ativi- dade citotóxica do inibidor de cinase dependente de ciclina flavopiridol é afe- tada pela seqüência de administração com agentes anticâncer. Câncer Re- search, (1997) 57, 3375. Tais técnicas incluem-se nas experiências de pes- soas versadas na técnica, bem como médicos atendentes.
Conseqüentemente, em um aspecto, esta invenção inclui combi- nações compreendendo uma quantidade de pelo menos um composto de fórmula I, ou pró-fármaco, éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, e uma quantidade de um ou mais tratamentos anticâncer e agentes anticâncer listados acima em que as quantidades dos compos- tos/tratamentos resultam em efeito terapêutico desejado.
Outro aspecto da presente invenção é um método de inibição de uma ou mais cinases barreira em um paciente em necessidade deste, com- preendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente efi- caz de pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco destes.
Outro aspecto da presente invenção é um método para tratar, ou retardar a progressão de, uma doença associada com um ou mais cinases barreira em um paciente em necessidade disto, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solva- to, éster ou pró-fármaco deste.
Ainda outro aspecto da presente invenção é um método de tra- tamento de uma ou mais doenças associadas com cinase barreira, compre- endendo administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade de um primeiro composto, que é um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco destes; e uma quantidade de pelo menos um segundo compos- to, o segundo composto sendo um agente anticâncer, em que as quantida- des do primeiro composto e o segundo composto resultam em um efeito te- rapêutico.
Outro aspecto da presente invenção é um método para tratar, ou retardar a progressão de, uma doença associada com um ou mais cinases barreira em um paciente em necessidade disto, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo em combinação pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável e pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco destes.
Nos método acima, a cinase barreira a ser inibida pode ser Chkl e/ou Chk2.
Outro aspecto da presente invenção é um método para inibir um ou mais tirosina cinases em um paciente em necessidade disto, compreen- dendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farma- ceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco destes.
Ainda outro aspecto da presente invenção é um método para tratar, ou retardar a progressão de, uma doença associada com uma ou mais tirosinas cinases em um paciente em necessidade disto, compreen- dendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco destes.
Outro aspecto da presente invenção é um método de tratar uma ou mais doenças associadas com tirosina cinase, compreendendo adminis- trar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade de um primeiro composto, que é um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco des- tes; e uma quantidade de pelo menos um segundo composto, o segundo composto sendo um agente anticâncer, em que as quantidades do primeiro composto e o segundo composto resulta em um efeito terapêutico.
Outro aspecto da presente invenção é um método para tratar, ou retardar a progressão de, uma doença associada com uma ou mais tirosinas cinases em um paciente em necessidade disto, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo em combinação pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável e pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco deste.
Nos métodos acima, a tirosina cinase pode ser VEGFR (VEGF- R2), EGFR, HER2, SRC, JAK e/ou TEK.
Outro aspecto da presente invenção é um método para inibir uma ou mais cinases Pim-1 em um paciente em necessidade disto, compre- endendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco destes.
Ainda outro aspecto da presente invenção é um método para tratar, ou retardar a progressão de, uma doença associada com uma ou mais cinases Pim-1 em um paciente em necessidade disto, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco deste.
Outro aspecto da presente invenção é um método de tratar uma ou mais doenças associadas com cinase Pim-1, compreendendo administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade de um primeiro composto, que é um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco deste; e uma quantidade de pelo menos um segundo composto, o segundo composto sendo um agente anticâncer, em que as quantidades do primeiro composto e o segundo composto resultam em um efeito terapêutico.
Outro aspecto da presente invenção é um método para tratar, ou retardar a progressão de, uma doença associada com uma ou mais cinases Pim-1 em um paciente em necessidade disto, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo em combinação pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável e pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco deste.
As propriedades farmacológicas dos compostos desta invenção podem ser confirmadas por diversos ensaios farmacológicos. Os ensaios farmacológicos exemplificados que são descritos a seguir, foram realizados com os compostos de acordo com a invenção e seus sais, solvatos, ésteres ou pró-fármacos.
Esta invenção é também direcionada à composições farmacêuti- cas que compreendem pelo menos um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco do referido com- posto e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
Para preparar composições farmacêuticas dos compostos des- critos por esta invenção, veículos farmaceuticamente aceitáveis, inertes, po- dem ser sólidos ou líquidos. Preparações de forma sólida incluem pós, com- primidos, grânulos dispersíveis, cápsulas, selos e supositórios. Os pós e comprimidos podem ser prensados de cerca de 5 a cerca de 95 por cento de ingrediente ativo. Os veículos sólidos adequados são conhecidos na técnica, por exemplo, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar ou lactose. Comprimidos, pós, selos e cápsulas podem ser usados como formas de dosagem sólidas adequadas para administração oral. Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis e métodos de fabricação para vá- rias composições podem ser encontrados em A. Gennaro (ed.), Remington1S Pharmaceutical Sciences, 18e Edição, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.
Preparações em forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Como um exemplo, pode ser mencionado água ou soluções de água - propileno glicol para injeção parenteral ou adição de adoçantes e o- pacificantes para soluções, suspensões e emulsões orais. Preparações de forma líquida podem também incluir soluções para administração intranasal.
Preparações aerossóis adequadas para inalação podem incluir soluções e sólidos em forma de pó, que podem ser em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um gás comprimido inerte, por exemplo nitrogênio.
São também incluídas preparações de forma sólida que desti- nam-se a ser convertidas, imediatamente antes do uso, em preparações em forma líquida para administração oral ou parenteral. Tais formas líquidas in- cluem soluções, suspensões e emulsões.
Os compostos da invenção podem também ser transdermica- mente liberáveis. As composições transdérmicas podem tomar a forma de cremes, loções, aerossóis e/ou emulsões e podem ser incluídas em um em- plastro transdérmico do tipo matriz ou reservatório como são convencionais na técnica para este propósito.
Os compostos desta invenção podem também ser liberados subcutaneamente.
Preferivelmente o composto é administrado oralmente ou intra- venosamente.
Também contemplado são métodos de liberação que são com- binações dos métodos de liberação acima mencionados. Tais métodos estão na experiência de, ou tipicamente determinado, por aqueles versados na técnica. Preferivelmente, a preparação farmacêutica é em uma forma de do- sagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses de uni- dade adequadamente delimitadas contendo quantidades apropriadas do componente ativo, por exemplo, uma quantidade eficaz para atingir o propó- sito desejado.
A quantidade do composto ativo em uma dose unitária de prepa- ração pode ser variada ou ajustada de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg, preferivelmente de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg, mais preferivelmente de cerca de 1 mg a cerca de 25 mg, de acordo com a aplicação particular.
A dosagem real empregada pode ser variada dependendo dos requisitos do paciente e a gravidade da condição que está sendo tratada. Determinação do regime de dosagem apropriada para uma situação particu- lar inclui-se na experiência da técnica. Por conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em porções durante o dia como reque- rido.
A quantidade e freqüência de administração dos compostos da invenção e/ou os sais farmaceuticamente aceitáveis destes serão regulados de acordo com o diagnóstico do médico atendente considerando tais fatores como idade, condição e tamanho do paciente, bem como a severidade dos sintomas que estão sendo tratados. Um regime de dosagem diária recomen- dado típico para administrção oral pode variar de cerca de 1 mg/dia a cerca de 500 mg/dia, preferivelmente 1 mg/dia a 200 mg/dia, em duas a quadro doses divididas.
Outro aspecto desta invenção é um kit compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de Fórmu- la I, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco do referido composto e um veículo, veículo ou diluente farmaceuticamente acei- tável.
Ainda outro aspecto desta invenção é um kit compreendendo uma quantidade de pelo menos um composto de Fórmula I, ou um sal far- maceuticamente aceitável, solvato, éster ou pró-fármaco do referido com- posto e uma quantidade de pelo menos uma terapia anticâncer e/ou agente anticâncer listados acima, em que as quantidades dos dois ou mais ingredi- entes resultam no efeito terapêutico desejado.
A invenção descrita aqui é exemplificada pelas seguintes prepa- rações e exemplos que não devem ser construídos para limitar o escopo da descrição. Trilhas mecanísticas alternativas e estruturas análogas serão evi- dentes para aqueles versados na técnica.
Onde os dados de RMN são apresentados, espectros de 1H fo- ram obtidos em um Varian VXR-200 (200 MHz, 1H), Varian Gemini-300 (300 MHz) ou XL-400 (400 MHz) e são reportados como ppm a jusante de Me4Si com número de prótons, multiplicidades, e constantes de acoplamentos em Hertz indicados parenteticamente. Onde dados de LC/MS são apresentados, análises foram realizadas usando um espectrômetro de massa Applied Bi- osystems API-100 e Shimadzu SCL-10A LC coluna: platina Altech C18, 3 mícrons, 33mm χ 7mm ID; fluxo gradiente: 0 min - 10% CH3CN, 5 min - 95% de CH3CN, 7 min - 95% de CH3CN, 7,5 min - 10% de CH3CN, 9 min - paralisação. O tempo de retenção e íon origem observados são menciona- dos.
Os seguintes solventes e reagentes podem ser referidos por su- as abreviações em parênteses:
Cromatografia de camada fina: TLC
Diclorometano: CH2CI2
Acetato de Etila: AcOEt ou EtOAc
Metanol: MeOH
Trifluoroacetato: TFA
Trietilamina: Et3N ou TEA
Butoxicarbonila: n-Boc ou Boc
Espectroscopia de ressonância magnética nuclear: RMN
Espectrometria de massa de cromatografia líquida: LCMS
Espectrometria de massa de alta resolução: HRMS
Mililitros: mL
Milimoles: mmol
Microlitros: μl
Gramas: g
Miligramas: mg
Temperatura ambiente ou rt (ambiente): cerca de 25gC.
Dimetoxietano: DME
A síntese dos compostos inventivos é ilustrada abaixo. Também, deve ser notado que a descrição da U.S. 6.919.341 comumente reconhecida é incorporada aqui por referência. SÍNTESE EXEMPLO 100
<formula>formula see original document page 74</formula>
Uma mistura de 2,3-dicloropirazina (50 g, 0,34 mmol) e hidróxido de amônio aquoso concentrado (200 mL) foi agitada a 85°C em um vaso de pressão fechado durante 4 dias. A mistura foi resfriada a 25°C, água (200 mL) foi adicionado, e a mistura foi filtrada. O sólido foi lavado com água (400 mL), em seguida com diclorometano (400 mL) e secado sob vácuo. O com- posto 100 foi isolado como um sólido branco 32,5 g (73%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-Gf6 δ 7,93 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 6,79 (bs, 2H).
EXEMPLO 101
α-Bromo dietil acetal (51,6 mL, 332,7 mmols, 2,5 eq) foi adicionado a uma solução de 7,7 mL HBr (conc.) e 80 mL de H2O. A reação foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. A reação foi resfriada e extraída 2 x com Et2O (200 mL). Os extratos de Et2O foram combinados, lavados com salmoura, e se- cados sobre Na2SO4 antes de serem concentrados. O material não foi dei- xado no Rotavap durante um tempo extendido ou colocado sob vácuo ele- vado. O resíduo oleoso foi misturado com DME (200 mL) e 2-amino-3- cloropirazina (2, 17,240 g, 133,1 mmols) foi adicionado. HBr conc. (1-1,5 mL) foi adicionado e a reação foi aquecida ao refluxo. A reação é mistura reacional heterogênea, torna-se homogênea após 10-15 minutos. Após a- proximadamente 30 minutos um precipitado começa a formar-se. Após 1 hora em refluxo a reação escura foi resfriada em temperatura ambiente, fil- trada, e lavada com Et2O (4x, 75 mL) para fornecer o composto 101. 1H RMN (DMSO-Gf6, 400 MHz) δ 8,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,79 (d, J = 3,0 Hz, 1H). LC/MS mostra uma mistura de dois produtos (um produto por LC e dois por MS). Por MS existe uma massa para X=Cl (maior) MH+=I 54 (m/z) e uma para X=Br (menor) MH+198 (m/z). Esta mistu- ra forneceu o produto em aproximadamente 90% de produção como o sal de HBr.
EXEMPLO 102
<formula>formula see original document page 75</formula>
O composto 7-halo 101 (4,92 g, 20,2 mmols) foi misturado com Br2 (1,54 mL, 30,0 mmols) em AcOH (100 mL) em temperatura ambiente. Após 5-10 minutos a reação tornou-se homogênea. Após 1,5 hora um preci- pitado começou a formar-se. A reação agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. A reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi absorvido em 10% de /so-PrOH em CH2CI2 (300 mL) e lavado com NaHCO3 saturado (2x, 100 mL), 1M de Na2S2O3 (100 mL), e salmoura (100 mL). A camada or- gânica foi secada com Na2SO4 e concentrada em vácuo para fornecer 4,460 g do produto, o composto 102 (91% de produção). 1H RMN (DMSO-Gf6, 400 MHz) δ 8,47 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,84 (d, J = 4,4 Hz, 1H).
EXEMPLO 103:
<formula>formula see original document page 75</formula>
A uma solução do composto 102 (13,0 g, 55,9 mmols) em DM- SO (150 mL) foi adicionado metanotiolato de sódio (4,70 g, 67,08 mmols) como uma solução de DMSO (100 mL) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada a 100°C durante 16 horas. A mistura foi resfriada a 25°C e adicionada a uma solução de salmoura (300 mL), e extraída com 10% de IPA/diclorometano (300 mL, 3x). A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. A purificação por cro- matografia de coluna (SiO2, acetato de etila/hexanos (1:1)) forneceu o com- posto 103 como um sólido amarelo 10 g (70%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6 δ 8,15 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 2,6 (s, 3H).
EXEMPLO 104 <formula>formula see original document page 76</formula>
Uma mistura do composto 103 (5,0 g, 17,8 mrnols), 1-metila-4- (4,4,5,5-terametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (7,44 g, 35,7 mmols), Pd(dppf)CI2 (1,46 g, 10% em mol), carbonato de sódio (9,50 g, 89,5 mmols) em 1,2-dimetoxietano (150 mL) e água (37 ml_) foi agitada a 70°C sob argô- nio durante 16 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna (SiO2, acetato de etila para 5% de meta- nol/acetato de etila) para fornecer o composto 104 como um sólido bege 3,80 g (86%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-Gf6 δ 8,35 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,59 (s, 3H).
EXEMPLO 105
<formula>formula see original document page 76</formula>
A uma solução do composto 104 (3,0 g, 12,2 mmols) em diclo- rometano (100 mL) em temperatura ambiente foi adicionado m-CPBA (5,75 g, 25,6 mmols) em uma porção. A mistura foi agitada em temperatura ambi- ente durante 1 hora tempo no qual cromatografia de camada fina (10% de MeOH/acetato de etila) indicou que a reação foi concluída. A mistura reacio- nal foi derramada em bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorome- tano (2x100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (150 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para produzir um óleo amarelo escuro. A purificação por cromatografia de coluna (SiO2, 10% de meta- nol/acetato de etila) forneceu o composto 105 como um sólido amarelo 2,10 g (62%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-Gf6 δ 8,83 {d, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,21 (s, 1 Η), 8,11 (d, 1 Η), 8,06 (d, 1 Η), 3,96 (s, 3Η), 3,61 (s, 3H). HPLC-MS tR = 0,75 min (UV 254nm)· Massa calculada para fórmula CnH11N5O2S 277,06; obser- vado MH+ (LCMS) 278,1 (m/z).
EXEMPLO 106
<formula>formula see original document page 77</formula>
Uma solução da respectiva amina aromática (2 equivalentes) em DMSO (1 mL) foi tratada com NaH (60% de dispersão em óleo, 2 equivalen- tes) para 15 minutos em temperatura ambiente. O composto 105 (1 equiva- lente) foi em seguida adicionado a esta solução em temperatura ambiente e esta solução foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora tempo no qual a cromatografia de camada fina (10% de metanol/acetato de etila) indi- ca que a reação foi concluída. A mistura reacional foi diluída com cloreto de amônio saturado (0,5 mL) e acetonitrila (0,5 mL). A purificação por Prep-LC e conversão a um sal clorídrico forneceu o composto 106.
EXEMPLOS 106-1-106-83
Essencialmente o mesmo procedimento fornecido no EXEMPLO preparativo 106, os compostos fornecidos na Coluna 2 da Tabela 8 podem ser preparados do composto 105.
TABELA 8
<table>table see original document page 77</column></row><table> <table>table see original document page 78</column></row><table> <table>table see original document page 79</column></row><table> <table>table see original document page 80</column></row><table> <table>table see original document page 81</column></row><table> <table>table see original document page 82</column></row><table> <table>table see original document page 83</column></row><table> <table>table see original document page 84</column></row><table> <table>table see original document page 85</column></row><table> <table>table see original document page 86</column></row><table> <table>table see original document page 87</column></row><table> <table>table see original document page 88</column></row><table> <table>table see original document page 89</column></row><table> <table>table see original document page 90</column></row><table> <table>table see original document page 91</column></row><table> <table>table see original document page 92</column></row><table> <table>table see original document page 93</column></row><table> <table>table see original document page 94</column></row><table>
EXEMPLO 107
Os compostos mostrados na coluna 2 da Tabela 9 foram prepa- rados como segue. <formula>formula see original document page 95</formula>
A uma solução do composto 105 (1 equivalente) em NMP (0,5 mL) foi adicionado DIEA (10 equivalentes), e a respectiva amina alifática (2 equivalentes) em temperatura ambiente. A reação foi aquecida a 50°C du- rante a noite. A análise de LC-MS da reação indicou que a reação foi conclu- ída. A mistura reacional bruta foi concentrada. A purificação por Prep-LC e a conversão a um sal clorídrico forneceu o composto 107-1 a 107-13 como um sólido branco.
TABELA 9
<table>table see original document page 95</column></row><table> <table>table see original document page 96</column></row><table> <table>table see original document page 97</column></row><table> <table>table see original document page 98</column></row><table>
EXEMPLO 108:
<formula>formula see original document page 98</formula>
Uma mistura do composto 102 (2,00 g, 8,6 mmols), NH4OH a- quoso concentrado (60 mL) e 2-propanol (6 mL) foi agitada em um vaso de pressão fechado a 85°C durante 3 dias. A mistura reacional foi resfriada a 25°C, diluída com água (120 mL) e agitada a 25°C durante 10 minutos. A solução heterogênea resultante foi filtrada, o sólido foi lavado com água (3x) e secado por ar durante a noite. Isto forneceu o composto 108 como um só- lido bege 1,50 g (82%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 7,66 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,1 (bs, 2H).
Exemplo 109:
<formula>formula see original document page 98</formula>
Uma mistura do composto 108 (1,50 g, 7,10 mmols), 1-metila-4- (4,4,5,5-terametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (2,94 g, 14,2 mmols), Pd (dppf)Cl2 (0,58 g, 10% em mol), carbonato de sódio (3,75 g, 35,4 mmols) em 1,2-dimetoxietano (60 mL) e água (15 mL) foi agitada a 80°C sob argônio durante 16 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo purificado por cromatografia de coluna (S1O2 5% de metanol/acetato de etila —► 15% de metanol/acetato de etila) para fornecer o composto 109 como um sólido cin- zento 1,50 g (99%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-Gf6 δ 8,27 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 6,91 (bs, 2H), 3,92 (s, 1H) H- PLC-MS tp = 0,3 mn (UV 254nm)· Massa calculada para a fórmula Ci0H10N6, 214.1; observado MH+ (LC/MS) 215,2 (m/z).
EXEMPLO 110
<formula>formula see original document page 99</formula>
Uma solução do composto 109 (1 equivalente) em DMF (1 mL) foi tratada com NaH (60% de dispersão em óleo, 1,2 equivalente) durante 15 minutos em temperatura ambiente. O respectivo isocianato (1 equivalente) foi em seguida adicionado a esta solução em temperatura ambiente e a so- lução resultante foi agitada durante a noite. Quando a análise de LC-MS in- dicou que a reação foi concluída, a mistura reacional foi concentrada. A puri- ficação por Prep-LC e a conversão a um sal clorídrico forneceu os compos- tos 110-1 a 110-4.
TABELA 10
<table>table see original document page 99</column></row><table> <table>table see original document page 100</column></row><table>
EXEMPLO 111
<formula>formula see original document page 100</formula>
A uma solução de ácido nicotínico (25,0 mg, 0,203 mmol) em DMF (1,5 mL) foi adicionado o composto 109 (65,2 mg, 0,304 mmol) e diisó- propiletilamina (0,159 mL, 0,91 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos, resfriada a 0°C (banho gelado) e em seguida adicionado HATU (115,6 mg, 0,304 mmol) e DMAP catalítico. A mistura reacional foi deixada aquecer à temperatura ambiente e em seguida aquecida a 70°C, agitada durante a noite. A análise de LC-MS indicou a rea- ção foi concluída. A mistura reacional foi concentrada. A purificação por Prep-LC e a conversão a um sal clorídrico forneceu o composto 111. HPLC- MS ír = 1,78 min (UV 254nm). Massa calculada para a fórmula C16H13N7O, 319.12; observado MH+ (LC/MS) 320,2 (m/z).
EXEMPLO 112
<formula>formula see original document page 101</formula>
Cloridrato de 5-Amino-3-metila isotiazol (5,00 g, 33,2 mmols) foi adicionado à água (35 mL). Os insolúveis foram filtrados e o pH dos filtrados foi ajustado a 10 com a adição de 2N de NaOH. A mistura foi agitada duran- te cinco minutos e extraída com etil éter. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi saturada com NaCI, extraída com etil éter (100 mL, 2x). Os extratos de éter combinados foram lavados com salmoura, secados so- bre sulfato de sódio e em seguida concentrados para fornecer o composto 112 como um óleo alaranjado escuro, 3,12 g (82%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe δ 6,5 (bs, 2H), 5,9 (s, 1H), 2,1 (s, 3H).
5-amino-3-metila isotiazol (1,00 g, 8,75 mmols) foi suspenso em CCU (30 mL) sob uma atmosfera de argônio. N-Bromossucinimida (1,56 g, 8,75 mmols) foi adicionado em porções à interrupção brusca de amina du- rante um período de 10 minutos em temperatura ambiente. A reação agitada a 65°C durante 1,5 hora. Cromatografia de camada fina (DCM/Hexanos 1:1) indica a reação está concluída. A mistura reacional foi resfriada à temperatu- ra ambiente e diluída com etil éter (40 mL). A mistura resultante foi resfriada a 5°C durante 30 minutos e filtrada para remover qualquer material sólido. O filtrado foi concentrado para produzir um sólido vermelho escuro que foi dis- solvido em acetato de etila e lavado com água (100 mL, 2x). A camada or- gânica foi separada, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob vácuo para fornecer o composto 112 como um sólido vermelho escuro (1,49 g, 88%). Isto foi empregado sem outra purifica- ção. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-Ci6) δ 6,7 (bs, 2H), 2,2 (s, 3H). EXEMPLO 113
<formula>formula see original document page 102</formula>
Uma solução de ácido tiofeno2-carboxílico (1,00 g, 7,8 mmols), azida de difenilfosforila (2,15 g, 7,80 mmols) e trietilamina (1,1 mL, 7,8 mmols) em terc-butanol (20 mL) foi aquecida ao refluxo durante 5 horas, tempo no qual a cromatografia de camada fina (DCM/Hexanos) indica que a reação está concluída. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambi- ente, derramada em água e extraída com dietil éter (3x). Os extratos de éter combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida concentrada para fornecer um sólido bege. A purifica- ção por cromatografia de coluna (S1O2, DCM/Hexanos) forneceu o composto 113 como um sólido branco 1,07g (69%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 6,87(dd, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,5 (dd, 1H), 1,46 (s, 9H). EXEMPLO 114
<formula>formula see original document page 102</formula>
Uma solução do composto 113 (0,20 g, 1,00 mmol) foi agitada em 4 M de solução de HCI em 1,4-dioxano (3 mL) a 50°C durante 2 horas tempo no qual a cromatografia de camada fina (DCM/Hexanos) indicou que a reação foi concluída. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambi- ente e concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com acetonitrila, sonica- do, e concentrado para fornecer o composto 114 como um sólido cinzento 0,13 g (96%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-Cf6) δ 7,38 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,97 (m, 2H). EXEMPLO 115 <formula>formula see original document page 103</formula>
Uma solução de ácido 4-metila tiofeno-2carboxílico (1,00 g, 7,03 mmols), azida de difenilfosforila (1,94 g, 7,03 mmols) e trietilamina (0,98 mL, 7,03 mmols) em terc-butanol (20 mL) foi aquecida ao refluxo durante 5 ho- ras, tempo no qual cromatografia de camada fina (DCM/Hexanos) indica a reação está concluída. A mistura reacional foi resfriada a temperatura ambi- ente, derramada em água e extraída com dietil éter (3x). Os extratos de éter combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio anidro e em seguida concentrados para fornecer um sólido bege. A purifica- ção por cromatografia de coluna (SiO2 DCM/Hexanos) forneceu o composto 115 como um sólido branco 0,96 g (64%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-Gf6) δ 6,42(s, 1H), 6,35 (d, 1H), 1,46 (s, 9H).
EXEMPLO 116
<formula>formula see original document page 103</formula>
Uma solução do composto 115 (0,21 g, 1,00 mmol) foi agitada em 4 M de solução de HCI em 1,4-dioxano (3 mL) a 50°C durante 2 horas tempo no qual a cromatografia de camada fina (DCM/Hexanos) indicou que a reação foi concluída. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambi- ente e concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluída com acetonitrila, sonica- do, e concentrado para fornecer o composto 116 como um sólido cinzento 0,14 g (91%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-Cf6) δ 11,6 (bs, 2H) 6,83 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 4,55 (s, 3H).
EXEMPLO 117
<formula>formula see original document page 103</formula>
A uma solução de metila éster de ácido isotiazol-5-carboxílico (0,50 g, 3,49 mmols) em THF/MeOH (20 mL/5mL) foi adicionado 1N de Na- OH (5,24 mL, 5,24 mmols) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas tempo no qual cromato- grafia de camada fina indicou que a reação foi concluída. A mistura reacional foi acidificada para pH 2 com 1N de HCI resultando na formação de um pre- cipitado, este foi filtrado e secado para fornecer o composto 2 como um sóli- do bege 0,35 g (76%). 1H-RMN (400 MHz1 DMSO-cfe) δ 8,69 (d, 1H), 7,85 (d, 1H).
EXEMPLO-118
<formula>formula see original document page 104</formula>
Uma solução do composto 117 (0,35 g, 2,67mmols), azida de difenilfosforila (0,57 mL, 2,67 mmols) e trietilamina (0,37 mL, 2,67 mmols) em terc-butanol (10 mL) foi aquecida ao refluxo durante 5 horas, tempo no qual a cromatografia de camada fina (DCM/Hexanos) indica a reação está concluída. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, derra- mada em água e extraída com dietil éter (3x). Os extratos de éter combina- dos foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio, e concen- trados para fornecer um sólido bege. A purificação por cromatografia de co- luna (S1O2,40% de acetato de etila/hexanos) forneceu o composto 121 como um sólido branco 0,245 g (46%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-Gf6) δ 8,15 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 1,48 (s, 9H).
EXEMPLO 119
<formula>formula see original document page 104</formula>
Uma solução do composto 118 (0,25 g, 1,22 mmol) foi agitada em 4 M de solução de HCI em 1,4-dioxano (3 mL) a 50°C durante 2 horas tempo no qual a cromatografia de camada fina (DCM/Hexanos) indicou que a reação foi concluída. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambi- ente e concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com acetonitrila, sonica- do, e concentrado para fornecer o composto 119 como um sólido cinzento 0,15 g (93%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 8,09 (d, 1H), 6,26 (d, 1H). EXEMPLO 120
<formula>formula see original document page 105</formula>
A uma solução de 3-nitrofenol (0,35 g, 2,48 mmols, 1,00 equiv), trifenil fosfina (0,68 g, 2,61 mmols, 1,05 equiv) e Boc-L-prolinol (0,53 g, 2,61 mmols, 1,05 equiv) em THF (10 mL) em temperatura ambiente foi adicionado gota a gota azodicarboxilato de diisopropila (0,51 mL, 2,61 mmols, 1,05 e- quiv). A solução resultante foi deixada agitar durante a noite em temperatura ambiente. A concentração e purificação por cromatografia (30% de acetato de etila em hexanos) forneceu o composto do título como um óleo viscoso (0,39 g, 48%). EXEMPLO 121
<formula>formula see original document page 105</formula>
Uma interrupção brusca de éster de terc-butila de ácido (S)-2-(3- nitro-fenoximetil)-pirrolídina-1-carboxílico (0,39 g) e 10% de Pd/C (0,20 g) em etanol foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm em pressão de balão) durante 3,5 horas. A mistura reacional foi filtrada através de um leito de Celite empregando-se acetato de etila como solvente. A concentração forneceu o composto do título como um óleo claro (0,316 g, 90%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-Gf6) δ 6,85 (t, 1H), 6,10 (app t, 3H), 5,00 (br s, 2H), 3,91 (app t, 1H), 3,71 (app t, 1H), 3,28-3,19 (m, 2H), 1,95-1,75 (m, 4H), 1,38 (s, 9H), LCMS: (MH-C4H8)+ = 237,3. EXEMPLO 122
<formula>formula see original document page 105</formula>
A uma interrupção brusca de NaH (0,17 g, 4,4 mmols, 1,1 equiv) em DMSO (4 mL) em temperatura ambiente foi adicionado (3S)-1-Boc-3- pirrolidinol (0,75 g, 4,0 mmols, 1,00 equiv) em uma porção. Após agitar du- rante 20 minutos, 3-fluoronitrobenzeno (0,51 g, 3,6 mmols, 0,90 equiv) foi adicionado gota a gota e a interrupção brusca resultante foi agitada por 1,5 hora adicional em temperatura ambiente. A mistura reacional foi saciada com a adição de NH4CI aquoso saturado e extraída com acetato de etila (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, se- cadas (Na2SO4), e concentradas. A purificação do resíduo bruto por croma- tografia (30% de acetato de etila em hexanos) forneceu éster de terc-butila de ácido 3-(3-nitro-fenóxi)-pirrolidina-1-carboxílico como um óleo amarelo- claro (0,676 g, 60%). EXEMPLO 123
<formula>formula see original document page 106</formula>
Uma interrupção brusca de éster de terc-butila de ácido 3-(3- nitro-fenóxi)-pirrolidina-1-carboxílico (0,676 g) e 10% de Pd/C (0,200 g) em etanol foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm em pressão de balão) durante 16 horas. A mistura reacional foi filtrada através de um leito de Celite empregando-se acetato de etila como solvente. A concentração forneceu o composto do título como um óleo claro (0,529 g, 87%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-CZ6) δ 6,87 (t, 1H), 6,14-6,03 (m, 3H), 5,04 (br s, 2H), 4,81 (br s, 1H), 3,52-3,23 (m, 4H), 2,10-1,95 (m, 2H), 1,38 (d, 9H). LCMS: (MH- C4H8J+ = 223,1.
EXEMPLO 124
<formula>formula see original document page 106</formula>
A uma interrupção brusca de NaH (0,165 g, 4,14 mmols, 1,1 e- quiv) em DMSO (4 mL) em temperatura ambiente foi adicionado 1-BOC-4- hidroxipiperidina (0,794 g, 3,94 mmols, 1,00 equiv) em uma porção. Após agitar durante 20 minutos, 3-fluoronitrobenzeno (0,62 g, 4,34 mmols, 1,10 equiv) foi adicionado gota a gota e a interrupção brusca resultante foi agitada 16 horas adicionais em temperatura ambiente. A mistura reacional foi sacia- da com a adição de NH4CI aquoso saturado e extraída com acetato de etila (50 mL, 3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmou- ra, secadas com sulfato de sódio e concentradas. A purificação do resíduo bruto por cromatografia (30% de acetato de etila em hexanos) forneceu éster de terc-butila de ácido 4-(3-nitro-fenóxi)-piperidina-1-carboxílico como um óleo alaranjado escuro (0,390 g, 31%). EXEMPLO 125
<formula>formula see original document page 107</formula>
Uma interrupção brusca de éster de terc-butila de ácido 4-(3- nitro-fenóxi)-piperidina-1-carboxílico (0,390 g) e 10% de Pd/C (0,100 g) em etanol foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm em pressão de balão) durante 16 horas. A mistura reacional foi filtrada através de um leito de Celite empregapdo-se acetato de etila como solvente. A concentração forneceu éster de terc-butila de ácido 4-(3-amino-fenóxi)-piperidina-1- carboxílico como um óleo claro (0,353 g, 90%). 1H RMN (400 MHz, DMSO- cfe) δ 6,85 (t, 1H), 6,15-6,05 (m, 3H), 4,99 (brs, 2H), 4,43-4,30 (m, 1H), 3,67- 3,53 (m, 2H), 3,20-3,06 (m, 2H), 1,89-1,80 (m, 2H), 1,53-1,4 (m, 2H), 1,38 (s, 9H).
EXEMPLO 126
<formula>formula see original document page 107</formula>
Parte A:
Uma solução de 3-amino-4-metila-pent-2-enenitrila (Hackler, R.E., e outro J. Heterocyclic Chem. 1989, 1575-1578) (0,700 g, 6,35 mmols, 1,00 equiv) em 1/1 THF/etanol (5 mL) foi resfriada a 0°C e tratada com gás de sulfeto de hidrogênio durante aproximadamente 5 minutos. O tubo foi se- lado e aquecido a 90°C (16 horas). O vaso de reação foi resfriado em um banho gelado, cuidadosamente descarregado e a mistura reacional foi con- centrada. O resíduo bruto foi empregado na Parte B sem outra purificação.
Parte B:
Uma interrupção brusca do resíduo bruto da Parte A e carbonato de potássio (1,34 g, 9,71 mmols, 2,0 equiv) em dietil éter (7 mL) foi aquecida ao refluxo. À mistura reacional foi adicionado gota a gota uma solução de iodo (1,2 g, 4,85 mmols, 1,00 equiv) em éter (7 mL). A mistura foi aquecida ao refluxo durante 2 horas adicionais. Água e acetato de etila foram adicio- nados. A fase aquosa foi lavada com acetato de etila e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, e secadas com sulfato de sódio. A purificação do resíduo por cromatografia (30% de acetato de etila em hexanos) forneceu 449 mg (50% de rendimento com base em 3-amino-4- metila-pent-2-enenitrila) de 3-isopropil-isotiazol-5-ilamina como um sólido alaranjado ceroso. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,46 (br s, 2H), 5,97 (s, 1H), 3,31 (dq, 1H), 1,12 (d, 6H), (MH)+(LCMS) 143,1 (m/z).
EXEMPLO 127
<formula>formula see original document page 108</formula>
O composto do EXEMPLO 127 foi preparado pelo mesmo pro- cedimento apresentado no EXEMPLO 126 acima, MH+ (LCMS) 141,1 (m/z).
EXEMPLO 128
<formula>formula see original document page 108</formula>
Éster de terc-butila de ácido 4-(1-Amino-2-ciano-vinil)-piperidina- 1-carboxílico foi preparado de éster de terc-butila de ácido 4-ciano- piperidina-1-carboxílico (10,0 mmols) de acordo com o procedimento descri- to em WO 2004/014910 A1 (p. 32). O resíduo bruto foi empregado na etapa seguinte sem purificação.
EXEMPLO 129
<formula>formula see original document page 108</formula>
Uma solução de éster de terc-butila de ácido 4-(1-amino-2-ciano- vinil)-piperidina-1-carboxílico bruto (composto 128) em 1:1 THF/Etanol (10 mL) foi resfriada a 0°C e tratada com gás de sulfeto de hidrogênio durante aproximadamente 5 minutos. O tubo foi selado e aquecido a 85°c durante 4 horas. O vaso de reação foi resfriado em um banho gelado, cuidadosamente descarregado e a mistura reacional foi concentrada. O resíduo bruto foi em- pregado na etapa seguinte sem purificação.
EXEMPLO 130
<formula>formula see original document page 109</formula>
Ao produto bruto do EXEMPLO 129 e carbonato de potássio (2,1 g, 15,0 mmols) em dietil éter (15 mL) em temperatura ambiente foi adiciona- do gota a gota uma solução de iodo (1,02 g, 4,0 mmols) em éter (6 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas adicionais. Água e acetato de etila foram adicionados. A fase aquosa foi lavada com acetato de etila e os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, sal- moura e secados com sulfato de sódio. A purificação do resíduo por croma- tografia (40% de acetato de etila em hexanos) forneceu 250 mg de éster de terc-butila de ácido 4-(5-amino-isotiazol-3-il)-piperidina-1-carboxílico (9% de rendimento com base em éster de terc-butila de ácido 4-ciano-piperidina-1- carboxílico). 1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ 6,51 (br s, 2H), 5,98 (s, 1H), 4,02-3,88 (m, 2H), 2,82-2,68 (m, 2H), 2,68-2,58 (m, 2H), 2,82-2,75 (m, 2H), 2,60-2,51 (m, 1H), 1,38 (s, 9H). LCMS: (M-C4H8)+ = 228,1.
EXEMPLO 131
<formula>formula see original document page 109</formula>
A uma interrupção brusca de 4-(amino carbonil)tetraidro-1(2H)- piridinacarboxilato de benzila (2,79 g, 10,6 mmols, 1,00 equiv) em tolueno (50 mL) foi adicionado cloreto de clorocarbonilsulfonila (0,97 mL, 11,7 mmols, 1,1 equiv) gota a gota. A interrupção brusca resultante foi refluxada durante uma hora, deixada resfriar e em seguida concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com bicarbonato de sódio saturado, água, salmoura e secado com sulfato de sódio. A concentração forneceu éster de benzila de ácido 3-(2-oxo-[1,3,4]oxatiazol-5-il)-piperidina-1- carboxílico como um óleo amarelo pálido claro, MH+(LCMS) 321,1 (m/z). EXEMPLO 132
<formula>formula see original document page 110</formula>
Uma solução do resíduo bruto do EXEMPLO 131 e propiolato de etila (2 mL) em xilenos (15 mL) foi aquecida em um tubo selado a 150°c du- rante 4 horas. A concentração e purificação cromatográfica (25% de acetato de etila e hexanos) forneceu éster de benzila de ácido 3-(5-etoxicarbonil- isotiazol-3-il)-piperidina-1-carboxílico e éster de benzila de ácido 3-(4- etoxicarbonil-isotiazol-3-il)-piperidina-1-carboxílico como uma mistura 1:1 (1,24 g), MH+(LCMS) 375,1 (m/z). EXEMPLO 133
<formula>formula see original document page 110</formula>
Uma solução do resíduo do EXEMPLO 132 em THF (20 mL) e 1 N de LiOH (6,7 mL) foi aquecida a 50°c durante 4 horas. A mistura reacional foi derramada em acetato de etila e acidificada a pH 3 com 1 N de HCI. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila e os extratos orgânicos combi- nados foram lavados com água, salmoura, e secados com sulfato de sódio. A concentração forneceu éster de benzila de ácido 3-(5-carbóxi-isotiazol-3- il)-piperidina-1-carboxílico e éster de benzila de ácido 3-(4-carbóxi-isotiazol- 3-il)-piperidina-1-carboxílico como uma mistura 1:1 (1,02 g), MH+(LCMS) 347,1 (m/z). EXEMPLOS 134 e 134-1
<formula>formula see original document page 110</formula> A uma solução do resíduo bruto do EXEMPLO 133 (1,02 g, 2,94 mmols, 1,00 equiv), N,N-diisopropiletilamina (0,56 mL, 3,23 mmols, 1,1 e- quiv) em terc-BuOH (25 mL) em temperatura ambiente foi adicionado azida de difenilfosforila (0,7 mL, 3,2 mmols, 1,1 equiv) gota a gota. A solução re- sultante foi refluxada durante uma hora e concentrada. Os regioisômeros foram separados cromatograficamente (15% de acetato de etila em hexa- nos) fornecendo éster de benzila de ácido 3-(5-terc-butoxicarbonilamino- isotiazol-3-il)-piperidina-1-carboxílico (134; Rf = 0,50 (15% de acetato de etila em hexanos), LCMS: (MH)+ = 418,1 m/z) e éster de benzila de ácido 3-(4- terc-butoxicarbonilamino-isotiazol-3-il)-piperidina-1-carboxílico (134-1; Rf = 0,31 (15% de acetato de etila em hexanos), MH+(LCMS) 418,1 (m/z).
EXEMPLO 135
<formula>formula see original document page 111</formula>
O resíduo bruto do 134 -1 foi tratada com 4 N de HCI em dioxa- no em temperatura ambiente durante 4 horas e em seguida foi concentrada. O resíduo foi secado por congelamento de uma solução de acetonitrila e á- gua. Éster de benzila de ácido 3-(5-Amino-isotiazol-3-il)-piperidina-1- carboxílico foi empregado sem outra purificação, MH+(LCMS) 318,2 (m/z). Éster de benzila de ácido 3-(4-Amino-isotiazol-3-il)-piperidina-1-carboxílico foi preparado empregando-se o mesmo método, MH+(LCMS) 318,2 (m/z).
EXEMPLO 135-1
<formula>formula see original document page 111</formula>
O resíduo bruto do 134-1 foi tratado com 4 N de HCI em dioxano em temperatura ambiente durante 4 horas e em seguida foi concentrada. O resíduo foi secado por congelamento de uma solução de acetonitrila e água. Éster de benzila de ácido 3-(5-Amino-isotiazol-3-il)-piperidina-1-carboxílico foi empregado sem outra purificação. MH+ (LCMS) 318,2 (m/z). Éster de benzila de ácido 3-(4-amino-isotiazol-3-il)-piperidina-1-carboxílico foi prepa- rado empregando-se o mesmo método, MH+(LCMS) 318,2 (m/z).
EXEMPLOS 136-141
Essencialmente o mesmo procedimento apresentado no EXEM- PLO 106, os compostos mostrados na coluna 3 foram preparados dos com- postos fornecidos na Coluna 2.
TABELA 11
<table>table see original document page 112</column></row><table> <table>table see original document page 113</column></row><table>
EXEMPLO 142 <formula>formula see original document page 114</formula>
Uma solução do composto do EXEMPLO 121 (0,25 g,) foi agita- da em 4 N de solução de HCl em 1,4-dioxano (3 mL) em temperatura ambi- ente durante 2 horas tempo no qual a análise de LC MS indicou que a rea- ção foi concluída. A mistura reacional concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com acetonitrila, água, e Iiofilizado para fornecer o composto 142; HPLC tR = 2,50 minutos, peso de fórmula molecular calculado, 366,10; ob- servado MH+ (LCMS) 367,2 (m/z).
Essencialmente o mesmo procedimento fornecido em EXEM- PLO 142, partindo dos compostos fornecidos na Coluna 2, compostos forne- cidos na Coluna 3 na Tabela 12 podem ser preparados: Tabela 12
<table>table see original document page 114</column></row><table> <table>table see original document page 115</column></row><table> EXEMPLO 148
<formula>formula see original document page 116</formula>
Uma interrupção brusca do composto do EXEMPLO 141 (0,05 g) e 4 N de HCI em dioxano foi agitada a 60°C durante 1 hora. A mistura rea- cional evaporada à secura, dissolvida em acetonitrila-água (1:1), e Iiofilizada para para fornecer o produto 148. HPLC tR = 2,49 minutos, peso de fórmula molecular calculado 380,2, observado MH+ (LCMS) 381,2 (m/z).
EXEMPLO 148-1
<formula>formula see original document page 116</formula>
Essencialmente o processo em EXEMPLO 148-1 pode ser pre- parado a partir do procedimento descrito no EXEMPLO 148. HPLC tR= 2,66 minutos, peso molecular calculado, 380,2, observado MH+ (LCMS) 381,2 (m/z).
EXEMPLO 149
<formula>formula see original document page 116</formula>
Os halo-produtos misturados (3:1 CI:Br) do EXEMPLO preparati- vo 102 (3,67 g, 15,0 mmols), foram combinados com N,N-dimetil-m- fenilenediamina«2HCI (4,71 g, 22,5 mmols), I-Pr2NEt (15,7 mL, 90,2 mmols), e solvente de NMP (75 mL). A reação foi aquecida em um banho de óleo a 160°C durante 18 horas. A reação foi resfriada e concentrada sob vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna; 2 colunas empre- gando-se um gradiente de 20% de EtOAc/Hexanos aumentando para 50% de EtOAc/Hexanos. O produto 149 foi isolado em 95% de pureza como de- terminado por 1H RMN(400 MHz DMSO-d6) δ 9,36 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,74 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,42 (t, J= 2,0 Hz), 7,09 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 6,40 (dd, J= 8,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 2,87 (s, 6H). O pro- duto foi isolado em 77% de rendimento, 3,83 g. EXEMPLOS 150-1 a 150-30
<formula>formula see original document page 117</formula>
Uma solução a 1,5 M de Na2COs em H2O (0,5 mL) foi adicionado a frasconetes de 4 mL contendo 10% em mol de Pd(dppf)CI2 e 1,5 eq. do ácido borônico apropriado. O produto do EXEMPLO 149 foi adicionado por último como uma solução a 0,06 M em DME (2,0 mL). As reações foram es- timuladas com argônio, tampadas, e colocadas em um banho de areia a 80°C durante a noite. As reações foram resfriadas, concentradas, e purifica- das por meio de HPLC preparativa para fornecer o produto 150. Tabela 13
<table>table see original document page 117</column></row><table> <table>table see original document page 118</column></row><table> <table>table see original document page 119</column></row><table> <table>table see original document page 120</column></row><table> <table>table see original document page 121</column></row><table> <table>table see original document page 122</column></row><table> <table>table see original document page 123</column></row><table> <table>table see original document page 124</column></row><table> <table>table see original document page 125</column></row><table>
exemplo 151
<formula>formula see original document page 125</formula>
À mistura de 3-(4-bromo-1-metila-1H-pirazol-3-il-)fenil amina (1,78 g, 7,1 mmols), imidazol (1,36 g, 20 mmols), e quantidade catalítica de DMAP em DMF (12 mL), (BOC)2O (1,7 g, 7,8 mmols) foi adicionado em tem- peratura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite e diluída com EtOAc (200 mL), os orgânicos foram lavados com H2O, salmoura e secados sobre Na2S04. Após a concentração, o resíduo foi purificado com cromatografia de; coluna (sílica-gel, hexano/EtOAc = 70/30) para fornecer o produto 151(2,52 g) como sólido branco. HPLC-MS tR = 2,00 minutos (UV 254nm)· Massa calcu- lada para a fórmula Ci5H18BrN3O2 , 351,1; observado MH+ LC/MS 352,1 (m/z).
EXEMPLO 152 <formula>formula see original document page 126</formula>
A um frasco de base circular de 25 mL carregado com bis(pinacolato)dibóro (1,0 g, 4,0 mmols), KOAc (960 mg, 10 mmols), Pd(dppf)CI2 (240 mg, 0,30 mmol) e produto do EXEMPLO 151 (1,16 g, 3,30 mmols) foi adicionado DMSO (6 mL) sob argônio. A mistura foi desgaseifica- da cuidadosamente. Esta mistura resultante foi em seguida aquecida a 80°C durante a noite, diluída por EtOAc (40 mL) e filtrada através de celite. Após a concentração, o resíduo foi purificado com cromatografia de coluna (sílica- gel, hexano/EtOAc = 80/20) para fornecer o produto 152 (997 mg) como um óleo. HPLC-MS tR = 2,11 minutos (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula G21H30BN3O4, 399,2; observado MH+LCMS 400,3 (m/z).
EXEMPLO 153
<formula>formula see original document page 126</formula>
Sob argonio, o composto de boronato 152 (120 mg, 0,3 mmol) em THF (3,0 mL, 5% de H2O) foi adicionado ao frasco que foi carregado com Pd(dppf)CI2 (8,0 mg, 10% em mol), K2C03(138 mg, 1,0 mmol), e 3-bromoimidazopirazina 149 (51 mg, 0,15 mmol). A mistura foi cuidadosamente desgaseificada com argônio. A solução resultante foi aquecida até 80°C e agitada durante a noi- te. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc (50 mL) e o sólido foi removido por filtro através de celite lavado com um pouco de EtOAc. A concentração resultou em um resíduo 153 e foi empregado na etapa seguinte diretamente sem outra purificação. HPLC-MS tR = 2,05 minu- tos (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C29H32N8O2 ; 524,3, observa- do MH+(LCMS) 525.2.1 (m/z). EXEMPLO 154
<formula>formula see original document page 127</formula>
Ao produto do EXEMPLO 153 foi adicionado HCI (6 N, 3 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. A reação foi concentrada, e o resíduo purificado com HPLC para fornecer o composto 154 (48 mg). HPLC-MS tR = 1,16 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C24H24N8, 424,2; observado MH+ (LCMS) 425,2 (m/z).
EXEMPLO 155
<formula>formula see original document page 127</formula>
A uma mistura de hidróxi benzotriazol (7 mg, 0,05 mmol e ácido benzóico (6 mg, 0,05 mmol) em DMF (1 mL), EDC (10 mg, 0,05 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 mi- nutos. Em seguida o produto 154 (21 mg, 0,05 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida até 50°C durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc (50 mL), lavada com H2O, salmoura e secada sobre Na2SO4. Após a concentração o resíduo foi purificado por prep-LC pa- ra fornecer o produto 155. HPLC-MS tR = 1,54 minuto (UV254 nm); Massa cal- culada para a fórmula C3IH28N8O, 528,2; observado MH+ (LCMS) 529,3 (m/z).
EXEMPLO 156 <formula>formula see original document page 128</formula>
0 composto 156 foi preparado empregando-se as condições de boronação descritas no EXEMPLO 152. HPLC-MS tR = 1,83 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C11H17BN2O3, 236,1; observado MH+(LCMS) 237,3 (m/z).
EXEMPLO 157
<formula>formula see original document page 128</formula>
O composto 157 foi preparado empregando-se as condições de acoplamento descritas no EXEMPLO 153. HPLC-MS tR = 1,18 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C19H19N7O, 361,2; observado MH+ (LCMS) 362,1 (m/z).
EXEMPLO 158
<formula>formula see original document page 128</formula>
O produto do EXEMPLO 157 (50 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em MeOH (5 mL) e a mistura resfriada a 0°C. NaBH4 (38 mg, 1,0 mmol) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada a O0C durante 30 minutos. Após a concentração, o resíduo foi purificado com prep-LC fornecendo o produto 158. HPLC-MS tR = 0,92 minuto. (UV254nm); Massa calculada para a fórmula Ci9H21N7O, 363,2; observado MH+(LCMS) 364,3 (m/z).
EXEMPLO 159 <formula>formula see original document page 129</formula>
O produto do EXEMPLO 159 foi preparado empregando-se a condição de acoplamento descrita em 153. HPLC-MS ír = 0,94 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula Ci6Hi4N6 290,1, observado MH+ (LCMS) 291,3 (m/z).
EXEMPLO 160
<formula>formula see original document page 129</formula>
Essencialmente o mesmo procedimento fornecido em EXEM- PLO 106, combinando o produto do EXEMPLO 105 e 2-cloro-4-amino piridi- na para fornecer o produto 160. HPLC tR=1,45 min. Peso molecular calcula- do, 325,1, observado MH+(LCMS) 326,0 (m/z).
EXEMPLO 161
<formula>formula see original document page 129</formula>
Uma mistura do produto do EXEMPLO 160, 1-metila piperazina (excesso) é agitada e aquecida a 100°C durante 72 horas. A mistura derra- mada em 10% de Na2CO3 aquoso e extraída com acetato de etila. Os extra- tos secados sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados. A purificação por HPLC preparativa fornece o produto, HPLC tR= 1,92 minuto. Peso molecular calculado = 389,5, observado MH+(LCMS) 390,30(m/z).
Essencialmente o mesmo procedimento fornecido no EXEMPLO 161, combinando-se os intermediários do EXEMPLO preparativo 160 com as aminas fornecidas na coluna 1, os compostos fornecidos na Coluna 2 foram preparados. Os compostos obtidos foram purificados por HPLC preparativa. Os produtos purificados foram tratados com 4 N de HCI em dioxano para remover o grupo de proteção BOC. Os voláteis foram removidos sob vácuo.
O produto foi dissolvido em acetonitrila-água e Iiofilizado para fornecer o(s) produto(s).
Tabela 14
<table>table see original document page 130</column></row><table> <table>table see original document page 131</column></row><table>
EXEMPLO 165
<formula>formula see original document page 131</formula>
Essencialmente o mesmo procedimento fornecido em EXEM- PLO 106, combinando-se o produto do EXEMPLO 105 e 2-cloro-4-amino piridina para fornecer o produto 165.
HPLC tR=1,48 min. Peso molecular calculado, 325,1; observado MH+ (LCMS), 326,0 (m/z).
EXEMPLO 166
<formula>formula see original document page 131</formula>
Uma mistura do produto do EXEMPLO 165, 1-metila piperazina (excesso) é agitada e aquecida a 100°C durante 72 horas. A mistura derra- mada em 10% de NaaCO3 aquoso e extraída com acetato de etila. Os extra- tos foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados. Purificação por HPLC preparativa forneceu o produto. HPLC tR= 1,80 minuto. Peso mo- lecular calculado, 389,5.1; observado MH+ (LCMS) 390,23(m/z).
Essencialmente o mesmo procedimento fornecido no EXEMPLO 161, combinando-se os intermediários do EXEMPLO preparativo 160 com as aminas fornecidas na coluna 1, os compostos fornecidos na Coluna 2 foram preparados. Os compostos obtidos foram purificados por HPLC preparativa.
Os produtos purificados obtidos foram tratados com 4 N de HCI dioxano para remover o grupo de proteção BOC e os voláteis foram removidos sob vácuo. O produto foi dissolvido em acetonitrila-água e Iiofilizado para fornecer o(s) produto (s).
Tabela 15
<table>table see original document page 132</column></row><table> <table>table see original document page 133</column></row><table>
EXEMPLO 170
<formula>formula see original document page 133</formula>
A uma solução de 2-amino-3-cloropirazina (0,20 g, 1,5 mmol, 1,00 equiv) e brometo de 3-metoxifenacila (0,71 g, 3,1 mmols, 2,0 equiv) em dioxano (10 mL) foi aquecida a 90°C durante 3 horas. A mistura resultante foi resfriada em temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi dividido entre 10% de IPA/DCM e 1 N de NaOH. O extrato aquoso foi lavado com 10% de IPA/DCM (2x) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com sal- moura e secados com sulfato de sódio. A concentração forneceu 8-cloro-2- (3-metóxi-fenil)-imidazo[1,2-a]pirazina (76 mg, 19%). MH+ (LCMS) 260,1 (m/z).
EXEMPLO 171
<formula>formula see original document page 133</formula>
Ao produto do EXEMPLO 170 em ácido acético (10 mL) foi adi- cionado uma solução de bromo em ácido acético (0,25 mmol, 1 mL). A con- centração da mistura reacional forneceu 3-bromo-8-cloro-2-(3-metóxi-fenil)- imidazo[1,2-a]pirazina bruta. MH+ (LCMS) 338,0 (m/z). EXEMPLO 172
<formula>formula see original document page 134</formula>
Uma interrupção brusca de 3-bromo-8-cloro-2-(3-metóxi-fenil)-imidazo[1,2- a]pirazina (0,13 g, 0,38 mmol, 1,00 equiv) produto do EXEMPLO 171, clori- drato de N,N-dimetil-m-fenilenodiamina (0,15 g, 0,71 mmol, 1,9 equiv) e N1N- diisopropiletilamina (0,33 mL, 1,9 mmol, 5,0 equiv) em NMP (2 mL) foi aque- cida a 140°C durante 20 horas. A concentração e purificação por cromato- grafia (25% de acetato de etila em hexanos) forneceu o composto do título. MH+(LCMS) 438,1 (m/z). EXEMPLO 173
<formula>formula see original document page 134</formula> Uma interrupção brusca de 3-bromo-8-cloro-2-(3-metóxi-fenil)- imidazo[1,2-a]pirazina (38,2 mg, 0,0871 mmol, 1,00 equiv), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(ll) (3 mg, 0,004 mmol, 5% em mol),1 -metila-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (0,036 g, 0,17 mmol, 2,0 equiv) e carbonato de sódio (0,028 g, 0,26 mmol, 3,0 e- quiv) em 1,2-dimetóxi etano/água (0,4 mL/0,1 mL) foi aquecida a 90°C du- rante 2,5 horas. A mistura foi deixada resfriar, filtrada, concentrada e purifi- cada empregando-se cromatografia (25% de acetato de etila em hexanos). O composto do título foi obtido como um sólido incolor. HPLC tR = 1,68 min), MH+(LCMS) 440,2 (m/z). EXEMPLO 174 <formula>formula see original document page 135</formula>
O composto do título, EXEMPLO 174 foi preparado pelo mesmo procedimento apresentado acima EXEMPLO 173 HPLC(tR = 0,64 min). Cal- culado M.Wt. 228,1, observado MH+(LCMS) 229,1 (m/z). EXEMPLO 175
<formula>formula see original document page 135</formula>
O composto do título, EXEMPLO 175 foi preparado pelo mesmo procedimento apresentado acima EXEMPLO 173. HPLC (tR = 0,75 min). Calculado M.Wt. 286,2, observado MH+(LCMS) 287,2 (m/z). EXEMPLO 176
<formula>formula see original document page 135</formula>
A mistura de bromoacetaldeído dietil acetal (5,2 mL, 33,3 mmol) e HBr (0,8 mL, 48% em H2O) em H2O (8 mL) foi aquecida ao refluxo e agita- da durante 1 hora. Após resfriar à temperatura ambiente. A mistura foi extra- ída com etil éter (100 mL, 5x). O éter foi secado sobre Na2SO4 e concentra- do para fornecer o bromoacetaldeído bruto. Ao acetaldeído bruto, 2-amino- 3,5-dibromopirazina (4,30 g, 17 mmols) e DME (120 mL) foram adicionados seguido pela adição de HBr (1 mL, 48% em H2O). A mistura foi aquecida ao refluxo com agitação durante a noite. Após resfriar à temperatura ambiente o sólido foi coletado com filtragem e lavado com DME. Após secar sob vácuo, o produto 176 (4,50 g) obtido como sal de HBr, um sólido escuro. HPLC-MS tR = 1,13 min (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C6H3Br2N3, 274,9; observado MH+(LCMS) 276,0 (m/z). EXEMPLO 177
<formula>formula see original document page 136</formula>
O composto de dibromo 176 (2,16 g, 6,0 mmols) foi dissolvido em MeOH (20 mL). NaSMe (840 mg, 12 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi absorvido em H2O (20 mL) e extraído com DCM/ iso-PrOH (9/1) (50mL, 3x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas. O composto bruto foi purificado com cromatografia de coluna (sílica-gel, EtOAc/hexano = 40/60 a 100% de EtOAc) para fornecer o com- posto puro 177 (1,12 g) como sólido amarelado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,97 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,57 (d,1H), 2,66 (s, 3H). HPLC-MS tR = 1,40 min (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C7H6BrN3S, 242,9; observa- do MH+ (LCMS) 244,1 (m/z).
EXEMPLO 178
<formula>formula see original document page 136</formula>
Sob Ar, uma solução de 9-BBN (10 mL, 0,5 M em THF) foi adi- cionado gota a gota à solução de N-vinilcarbamato de benzila (875 mg, 5,00 mmols) em THF (10 mL) em temperatura ambiente e agitada durante 2 ho- ras. A mistura resultante foi transferida a outro frasco que foi carregado com o produto do EXEMPLO 177 (610 mg, 2,5 mmols), K3PO4 (850 mg, 4,0 mmols) e Pd(dppf)CI2 (160 mg, 0,2 mmol) em THF (20 mL, junto com 1 mL de água) sob argônio. A mistura resultante foi aquecida a 60°C e agitada durante a noite sob argônio. A reação foi resfriada a temperatura ambiente. EtOAc (200 mL) foi adicionado à mistura reacional e filtrada através de celi- te. Após a concentração o resíduo foi purificado com coluna (sílica-gel, EtO- Ac/hexano = 50/50) para fornecer o produto 178 (457 mg) e 178 A (150 mg) como óleo. 178: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,65 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,34 (m, 5Η), 5,43 (s, 1Η), 5,10(s, 2H), 3,64 (m, 2H), 2,89 (t, 2H), 2,62 (s, 3H).
HPLC-MS tR = 1,59 min (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C17H18N4O2S 342,1; observado MH+ (LCMS) 343,1 (m/z).
178 A: HPLC-MS tR = 1,50 min (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C17H18N4O2S, 342,1; observado MH+ (LCMS) 343,1 (m/z).
EXEMPLO 179
<formula>formula see original document page 137</formula>
NBS (104 mg, 0,59 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 178 (200 mg, 0,59 mmol) em EtOH (10 mL), em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 30 minutos e concentrada. O resíduo foi diluído com E- tOAc e lavado com NaHCOs aquoso saturado (30 mL, 2x), salmoura e seca- do sobre Na2SO4. Após concentrar, o produto bruto 179 foi empregado na etapa seguinte diretamente sem outra purificação. HPLC-MS ír = 1,88 min (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C17H17BrN4O2S, 420,0; observa- do MH+ (LCMS) 421,0 (m/z).
EXEMPLO 180
<formula>formula see original document page 137</formula>
O boronato (122 mg, 0,585 mmol), foi misturado com Pd(dppf)CI2 (50 mg, 0,06 mmol), K3P04(318 mg, 1,5 mmol), e o produto do EXEMPLO 179 (246 mg, 0,585 mmol) em dioxano (5 mL) foi adicionado. A mistura foi desgaseificada cuidadosamente e mantida sob manta de argônio. A solução resultante foi aquecida a 80°C e agitada durante a noite. Após resfriar à temperatura ambiente a mistura foi diluída com EtOAc (50 mL). O sólido foi removido por filtro através de celite e lavado com EtOAc. O solvente foi re- movido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado com cro- matografia de coluna (sílica-gel, EtOAc para MeOH/EtOAc = 5/95) forneceu o produto 180 (212 mg) como óleo. HPLC-MS tR = 1,62 min (UV254 J; Mas- sa calculada para a fórmula C2IH22N6O2S, 422,2; observado MH+(LCMS) 423,3 (m/z).
EXEMPLO 181
<formula>formula see original document page 138</formula>
Uma mistura do composto 180 (212 mg, 0,5 mmol) e m-CPBA (224 mg, 77%, 1,0 mmol) em DCM (10 mL) foi agitada à temperatura ambi- ente durante 30 minutos em seguida diluída com EtOAc (100 mL). Os orgâ- nicos foram lavados com NaHCO3 (sat. aq., 10 ml χ 2), salmoura e secados sobre Na2S04. Após a concentração, o produto bruto 181 foi empregado na etapa seguinte diretamente sem outra purificação. HPLC-MS tR = 1,36 minu- to (UV254 nm)í Massa calculada para a fórmula C2IH22NeO4S, 454,1; observa- do MH+(LCMS) 455,2 (m/z).
EXEMPLO 182
<formula>formula see original document page 138</formula>
A anilina (16 mg, 0,21 mmol) foi dissolvida em DMSO seco (2 mL) com NaH (60% em óleo, 4 mg, 0,1 mmol) sob argônio. A mistura foi agi- tada durante 10 minutos em temperatura ambiente e sulfona 181 (25 mg, 0,05 mmol) em DMSO seco (0,5 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi aquecida a 80°C e agitada durante 10 minutos. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura foi purificada por prep-LC para fornecer o produto 182 como um sal de TFA. HPLC-MS tR = 1,15 min (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C29H27N9O2, 533,2; observado MH+ (LCMS) 534,2 (m/z). EXEMPLO 183
<formula>formula see original document page 139</formula>
O sal de TFA do composto 182 (20 mg, 0,038 mmol) foi tratado com 4 N de HCI (2 ml_) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente du- rante 30 minutos. Após a concentração o resíduo foi secado por liofilização fornecendo o composto final 183. HPLC-MS tR = 0,75 min (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C21H21N9, 399,2; observado MH+ (LCMS) 400,1 (m/z).
Essencialmente os mesmos procedimentos fornecidos nos E- XEMPLOS 178 -183 para fornecer o composto 184 e 185.
Tabela 16
<table>table see original document page 139</column></row><table> EXEMPLO 186
<formula>formula see original document page 140</formula>
A uma solução de NaH (24 mg, 60% em óleo, 0,6 mmol), com- posto 178 (200 mg, 0,585 mmol) em DMF seco (5 mL) foi adicionado cuida- dosamente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minu- tos. Iodometano (100 μΙ_) foi adicionado à mistura reacional acima. A mistura resultante foi agitada durante a noite, resfriada a O0C e água foi adicionado cuidadosamente para saciar a reação. O aquoso foi extraído com EtOAc e os orgânicos foram secados sobre Na2SO4. Após a concentração, o produto bruto foi purificado com cromatografia de coluna (sílica-gel, hexano/EtOAc = 70/30) para fornecer o produto 186 (201 mg). HPLC-MS tR = 1,65 minuto (UV254 nm), Massa calculada para a fórmula Ci8H2ON4O2S, 356,1; observado MH+(LCMS) 357,2 (m/z).
EXEMPLO 187
<formula>formula see original document page 140</formula>
O composto 187 foi preparado empregando-se as condições de brominação descritas no EXEMPLO 179. HPLC-MS tR = 2,01 minutos (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula Ci8HigBrN4O2S, 434,0; observado MH+ (LCMS) 435,1 (m/z).
EXEMPLO 188
<formula>formula see original document page 140</formula>
O composto 188 foi sintetizado empregando-se a mesma condi- ção de acoplamento descrita no EXEMPLO 180. HPLC-MS tR = 1,73 min (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C22H24N6O2S, 436,2; observado MH+(LCMS) 437,2 (m/z). EXEMPLO 189
<formula>formula see original document page 141</formula>
O composto 189 foi preparado empregando-se as condições de oxidação descritas no EXEMPLO 181. HPLC-MS tR = 1,43 min (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C22H24N604S, 468,2; observado MH+ (LCMS) 469,1 (m/z). EXEMPLO 190
<formula>formula see original document page 141</formula>
O composto 190 foi preparado empregando-se as condições de aminação descritas no EXEMPLO 182. HPLC-MS tR = 1,25 min (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C30H29N9O2, 547,2; observado MH+ (LCMS) 548,2 (m/z). EXEMPLO 191
<formula>formula see original document page 141</formula>
O composto 190 foi sintetizado empregando-se as condições de desproteção descritas no EXEMPLO 183. HPLC-MS tR = 0,75 min (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C22H2SNg, 413,2; observado MH+ (LCMS) 414,2 (m/z).
Essencialmente o mesmo procedimento fornecido no EXEMPLO preparativo 186 -191, compostos fornecidos na Coluna 2 podem ser prepa- rado de 183 e 185.
Tabela 17
<table>table see original document page 142</column></row><table>
EXEMPLO 195
<formula>formula see original document page 142</formula>
Uma solução de LDA (28,6 mmols) foi preparada de Zso-Pr2NH (4,03 mL, 28,6 mmols) e n-BuLi (11,40 mL, 2,5 M em hexano, 28,6 mmols) em THF (50 mL). A solução foi resfriada a -78°C e N-Boc-3-piperidona (4,0 g, 20 mmols) em THF (10 mL) foi adicionado com uma seringa. Após 15 mi- nutos, N-feniltriflimida (8,60 g, 24,0 mmols) em THF (20 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi em seguida aquecida até a temperatura ambiente vagarosamente e agitada durante a noite. Após a evaporação do solvente sob vácuo, o resíduo foi dissolvido em DCM (120 mL). A solução foi em se- guida filtrada sobre alumina neutra e evaporada. A cromatografia instantâ- nea (hexano/EtOAc 80/20) do óleo bruto sobre sílica-gel forneceu os produ- tos 195 e 196.
Produto 195: HPLC-MS tR = 1,65 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula
C11H16F3NO5S, 231,1; observado MH+ (LCMS) 232,1 (m/z).
Produto 196: HPLC-MS tR = 1,68 min (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula
C11H16F3NO5S, 231,1; observado MH+ (LCMS) 232,1 (m/z).
EXEMPLO 197
<formula>formula see original document page 143</formula>
A um frasco de base circular de 25 mL carregado com bis(pinácolato)diboro (1,50 g, 6 mmols), acetato de potássio (1,5 g, 15 mmols), Pd(dppf)CI2 (408 mg, 0,5 mmol) e DPPF (277 mg, 0,5 mmol). O composto 195 (1,55 g, 5,0 mmols) em dioxano 20 mL) foi adicionado à mis- tura acima. A mistura foi desgaseificada cuidadosamente e colocada sob argônio. Esta mistura 'resultante foi em seguida aquecida a 80°C durante a noite, diluída com EtOAc (40 mL) e filtrada através de celite. Após a concen- tração, o resíduo foi purificado com cromatografia de coluna (sílica-gel, He- xano/EtOAc = 60/40) para fornecer o produto (832 mg) como um óleo. H- PLC-MS tR = 2,41 minutos (UV254 nm), Massa calculada para a fórmula C16H28BNO4, 309,2; observado MH+:-t-Bu (LCMS) 254,2 (m/z).
EXEMPLO 198 <formula>formula see original document page 144</formula>
A um frasco de base circular de 25 mL carregado com boronato
197 (456 mg, 1,5 mmols), K2CO3 (800 mg, 6 mmols), e Pd(dppf)Cl2 (160 mg, 0,2 mmol) foi adicionado uma solução do Produto do EXEMPLO 177 (360 mg, 1,5 mmol) em DMF (10 mL). A mistura foi cuidadosamente desgaseifi- cada e colocada sob argônio. Esta mistura resultante foi em seguida aqueci- da a 80°C durante a noite. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (40 mL) e filtrada através de celite. Após a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, Hexano/EtOAc = 60/40) para fornecer o Produto 198 (258 mg) como um óleo. HPLC-MS tR = 1,91 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula Ci7H22N4O2S, 346,1; observado MH+ (LCMS) 347,2 (m/z).
EXEMPLO 199
<formula>formula see original document page 144</formula>
O composto 199 foi preparado empregando-se condições de brominação descritas no EXEMPLO 179. HPLC-MS tR = 2,26 minutos (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula Ci?H2iBrN4O2S, 424,1; observado MH+ (LCMS) 425,0 (m/z).
EXEMPLO 200
<formula>formula see original document page 144</formula>
Essencialmente, o produto do EXEMPLO 200 foi sintetizado em- pregando-se as mesmas condições de acoplamento descritas no 180. HPLC-MS tR = 1,96 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula
C21H26N6O2S1 426,2; observado MH+ (LCMS) 427,1 (m/z).
EXEMPLO 201
<formula>formula see original document page 145</formula>
A mistura do composto 200 (130 mg, 0,305 mmol) e m-CPBA (68 mg, 77%, 0,305 mmol) em DCM (5 mL) foi agitada a 0°C durante 30 mi- nutos e em seguida diluída com EtOAc (100 mL). Os orgânicos foram lava- dos com NaHCO3 aquoso saturado (10 mL, 2x), salmoura, e secados sobre Na2S04. Após a concentração do produto 201 bruto foi empregado na etapa seguinte diretamente sem outra purificação. HPLC-MS ír = 1,48 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C21H26N6O3S, 442,2; observado MH+(LCMS) 443,2 (m/z).
EXEMPLO 202
<formula>formula see original document page 145</formula>
O Produto do EXEMPLO 202 foi preparado empregando-se as condições experimentais similares descritas no Produto do EXEMPLO 182. HPLC-MS tR = 1,44 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C29H31N9O2 , 537,3; observado MH+(LCMS) 538,3 m/z). EXEMPLO 203 <formula>formula see original document page 146</formula>
O produto do EXEMPLO 202 (20 mg) foi tratado com 4 N de HCI em dioxano (4 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 10 minutos. Após a concentração, o resíduo foi secado por liofilização fornecendo o composto 203. HPLC-MS tR = 0,75 min (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C24H23N9, 437,2; observado MH+ (LCMS) 438,3 (m/z).
Essencialmente os mesmos procedimentos fornecidos no E- XEMPLO preparativo 203, compostos fornecidos na Coluna 2 da Tabela 18 podem ser preparados do EXEMPLO 195 até 203.
Tabela 18
<table>table see original document page 146</column></row><table> <table>table see original document page 147</column></row><table>
EXEMPLO 207
<formula>formula see original document page 147</formula>
O produto do EXEMPLO 202 (20 mg, sal de TFA) foi dissolvido em THF (5 mL), e DIEA (500 μL) foi adicionado. A esta mistura, 10% de Pd/C (5 mg) foi adicionado e a mistura resultante foi hidrogenada sob atmos- fera de H2, ao mesmo tempo que agitando durante a noite . Após a filtragem e conce.ntração o resíduo foi purificado por prep-LC para fornecer o Produto 207. HPLC-MS tR = 1,45 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C29H33N9O2, 539,3; observado MH+ (LCMS) m/z 540,3 (m/z).
EXEMPLO 208
<formula>formula see original document page 147</formula>
Produto do EXEMPLO 207 foi tratado com 4 N de HCI em dioxa- no (4 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 10 minutos. Após a concentração, o resíduo foi secado com liofilização para fornecer 208. H- PLC-MS tR = 0,80 min (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C24H25N9 , 439,2; observado MH+ (LCMS) 440,2 (m/z).
Essencialmente o mesmo procedimento fornecido no EXEMPLO preparativo 208, compostos fornecidos na Coluna 2 da Tabela 19 podem ser 5 preparados.
Tabela 19
<table>table see original document page 148</column></row><table>
EXEMPLO 210
<formula>formula see original document page 148</formula>
O produto do EXEMPLO 198 (175 mg, 0,50 mmol) foi dissolvido em 20 mL de DME e 4 mL de água. À mistura foi adicionda hidrazida de p- toluenossulfonila (1,86 g, 10 mmols). A mistura foi aquecida até 90°C se- guindo-se a adição de NaOAc (1,64 g, 20,0 mmols) à reação. Após agitar ao refluxo durante 4 horas, mais hidrazida de p-toluenossulfonila (1,86 g, 10,0 mmols) e NaOAc (1,64 g, 20 mmols) foram adicionados. A mistura foi ao re- fluxo durante a noite. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura foi di- luída com EtOAc (200 mL) e lavada com H2O, e salmoura. Os orgânicos fo- ram secados sobre Na2SO4 e concentrados. O resíduo resultante foi purifi- cado por prep-LC para fornecer o Produto 210. HPLC-MS tR = 1,92 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula Ci7H24N4O2S, 348,2; observado MH+ (LCMS) 349,2 (m/z).
EXEMPLO 211 <formula>formula see original document page 149</formula>
Produto do EXEMPLO 211 foi preparado empregando-se condi- ções de brominação descritas no EXEMPLO 179. HPLC-MS tR = 5,89 minu- tos (UV254 nm); fórmula de massa calculada C17H23BrN4O2S, 426,1; observa- do MH+(LCMS) 427,0 (m/z).
EXEMPLO 212
<formula>formula see original document page 149</formula>
O composto 212 foi sintetizado empregando-se condições de acoplamento descritas no EXEMPLO 180. HPLC-MS tR = 1,99 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C2iH28N6O2S, 428,2; observado MH+ (LCMS) 429,2 (m/z).
EXEMPLO 213
<formula>formula see original document page 149</formula>
O composto 213 foi sintetizado empregando-se condições de oxidação descritas no EXEMPLO 181. HPLC-MS tR = 1,64 min (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C2iH28N6O4S; 460,2, observado MH+ (LCMS) 461,2 (m/z).
EXEMPLO 214 <formula>formula see original document page 150</formula>
O composto 214 foi preparado empregando-se a condição expe- rimental descrita no EXEMPLO 182. HPLC-MS tR = 1,84 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C24H3oN802S; 494,2, observado MH+ (LCMS) 495,2 (m/z).
EXEMPLO 215
<formula>formula see original document page 150</formula>
O composto 214 (20 mg) foi tratado com HCI (4 N em dioxano, 4 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 10 minutos. Após concen- trar, o resíduo foi secado por liofilização para fornecer o composto 215. H- PLC-MS tR = 0,98 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C19H22N8S, 394,2; observado MH+ (LCMS) 395,2 (m/z). EXEMPLO 216
<formula>formula see original document page 150</formula>
A um frasco de base circular de 25 mL carregado com o produto do EXEMPLO 177 (486 mg, 2,0 mmols), Pd2(dba)3 (180 mg, 0,2 mmol), dppf (235 mg, 0,4 mmol), e Zn(CN)2 (500 mg, 4,2 mmols) foi adicionado DME (10 ml) como solvente. A mistura foi cuidadosamente desgaseificada e colocada sob argônio. Esta mistura resultante foi em seguida aquecida a 80°C durante a noite. A reação foi diluída com EtOAc (100 mL) e filtrada através de celite. Após concentrar, o resíduo foi purificado com cromatografia de coluna (síli- ca-gel, Hexano/EtOAc = 60/40) para fornecer o Produto 216 (399 mg) como sólido amarelado. 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 8,31 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 2,66 (s, 3H). HPLC-MS tR = 1,15 minuto (UV254 nm); Massa cal- culada para a fórmula C8H6N4S; 190,0, observado MH+ (LCMS) 191,1 (m/z). EXEMPLO 217
<formula>formula see original document page 151</formula>
O produto do EXEMPLO 217 foi preparado empregando-se con- dições de brominação descritas no EXEMPLO 179. HPLC-MS tR = 1,53 mi- nuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C8H5BrN4S, 267,9; obser- vado MH+ (LCMS) 269,0 (m/z). EXEMPLO 218
<formula>formula see original document page 151</formula>
O composto 218 foi sintetizado empregando-se a condição de acoplamento descrita no EXEMPLO 180. HPLC-MS tR = 1,36 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula Ci2Hi0N6S, 270,1; observado MH+ (LCMS) 271,0 (m/z).
EXEMPLO 219. 220
<formula>formula see original document page 151</formula>
A anilina (32 mg, 0,42 mmol) foi dissolvida em DMSO seco (2 mL) e NaH (60% em óleo, 8 mg, 0,2 mmol) foi adicionada sob argônio. A mistura foi agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente em segui- da, sulfeto 219 (27 mg, 0,1 mmol) (0,5 mL) foi adicionado. A mistura resul- tante foi aquecida até 80°C e agitada durante 10 minutos. Após resfriar e a análise de LCMS mostraram a formação dos dois produtos. A mistura foi pu- rificada com Prep-LC para fornecer o Produto 219 e 220 como sal de TFA.
219: HPLC-MS tR = 0,77 minuto (UV254 nm); Massa calculada pa- ra a fórmula C20H15N9, 381,1; observado MH+ (LCMS) 382,1 (m/z).
220: HPLC-MS tR = 0,63 minuto (UV254 nm); Massa calculada pa- ra a fórmula C20H17N9O 399,2; observado MH+ (LCMS) 400,1 (m/z).
EXEMPLO 221
<formula>formula see original document page 152</formula>
O composto 105 foi sintetizado por meio de método sintético descrito no EXEMPLO preparativo 105 acima descrito. Também descrito na página 71 em US20060 0106023 (A1).
Éster de terc-butila 3-(5-aminoisotiazol-3-il) pirrolidina-1- carboxílico foi preparado similarmente aos procedimentos descritos acima para a síntese nos EXEMPLOS 128-130.
Uma solução do éster de terc-butila 3-(5-aminoisotiazol-3- il)pirrolidina-1 -carboxflico, (2 equivalentes) em DMSO (10 mL) foi tratada com NaH (60% de dispersão em óleo, 2 equivalentes) durante 15 minutos em temperatura ambiente. O composto 105 (1 equivalente, 300 mg, 1,08 mmol) foi em seguida adicionado a esta solução em temperatura ambiente e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora tempo no qual a análise de LC-MS indicou que a reação foi concluída. A mis- tura reacional foi diluída com cloreto de amônio saturado (10 mL) e extraída com 10% de i-propilálcool/diclorometano (X3). As camadas orgânicas com- binadas foram lavadas com água, salmoura, secado sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. A purificação por cromatografia de coluna ((SiO210% de metanol/acetato de etila) forneceu o composto 221 como um sólido ver- melho 0,46 g (91%).
EXEMPLO 222 <formula>formula see original document page 153</formula>
Ao composto 221 em THF (8 mL) foi adicionado 4N de HCI em dioxano (2 mL). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas tempo no qual a análise de LC-MS indicou que a reação foi concluída. O solvente foi evaporado. A purificação por Prep-LC e a conver- são a um sal clorídrico forneceu o composto 222. HPLC-MS ír = 2,55 min (UV 254nm). Massa calculada para a fórmula C17H18N8S 366,1, observado LC/MS m/z 367,1 (M+H). EXEMPLO 223
Ao composto 222 (50 mg, 0,14 mmol) em DCM (2 mL) foi adicio- nado DIEA (2,5 equivalentes) em temperatura ambiente e a solução hetero- gênea resultante foi agitada em temperatura ambiente, em seguida adicio- nado cloreto de metanossulfonila (1,5 equivalentes). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos, tempo no qual a aná- lise de LC-MS indicou que a reação foi concluída. Após a concentração, o resíduo foi purificado por Prep-LC e a conversão a um sal clorídrico forneceu o composto 223. HPLC-MS ír = 3,34 min (UV 254nm)· Massa calculada para a fórmula C18H20N8O2S2 444,12, observado LC/MS m/z 445,1 (M+H). EXEMPLO 224
<formula>formula see original document page 153</formula>
Ao composto 222 (50 mg, 0,14 mmol) em DCM (2 mL) foi adicio- nado isocianato de trimetilsilila (2,1 equivalentes) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minu- tos tempo no qual a análise de LC-MS indicou que a reação foi concluída. Após a concentração, o resíduo foi purificado por Prep-LC e a conversão a um sal clorídrico forneceu o composto 223. HPLC-MS tr 2,72 = minutos (UV 254nm). Massa calculada para a fórmula C18H19N9OS 409,1, observado LC/MS m/z 410,1 (M+H).
EXEMPLO 225
<formula>formula see original document page 154</formula>
Ao composto 222 (50 mg, 0,14 mmol) em DCM (2 mL) foi adicio- nado DIEA (2,5 equivalentes) em temperatura ambiente e a solução hetero- gênea resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. Em seguida adicionado cloroformiato de etila (1,5 equivalentes) em tempera- tura ambiente. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos tempo no qual a análise de LC-MS indicou que a reação foi concluída. Após a concentração, o resíduo foi purificado por Prep-LC e a conversão a um sal clorídrico forneceu o composto 225. HPLC-MS ír = 3,88 min (UV 254nm)· Massa calculada para a fórmula C20H22N8O2S 438,16, obser- vado LC/MS m/z 439,1 (M+H).
Os compostos 226-1 até 226-8 na Tabela 20 foram preparados da amina livre e reagentes apropriados.
TABELA 20
<table>table see original document page 154</column></row><table> <table>table see original document page 155</column></row><table> <table>table see original document page 156</column></row><table>
EXEMPLO 227
<formula>formula see original document page 156</formula>
O composto 227 foi sintetizado do composto 1 por meio do mé- todo sintético descrito por Hackler e outro, Journal of Heterocyclic Chemistry (1989), 26 (6), 1575-8.
EXEMPLO 228
<formula>formula see original document page 156</formula>
Uma solução a 2,5M de n-BuLi (20,4 mL, 50,9 mmols) foi vaga- rosamente adicionada a uma solução de diisopropilamina (7,2 mL, 50,9 mmols) em THF anidro (75 mL) sob argônio a -78°C. Após agitar a -78°C, a solução foi tratada com acetonitrila (2,5 mL, 48,5 mmols) dissolvida em THF anidro (10 mL). Após 10 minutos, Benzonitrila foi adicionada gota a gota à solução acima a -78°C. A interrupção brusca resultante foi deixada aquecer à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada em temperatura am- biente durante a noite tempo no qual cromatografia de camada fina (40% de acetato de etila/hexanos) indicou que a reação foi concluída. A mistura rea- cional foi derramada em água gelada (200 mL), e em seguida concentrada para remover o solvente orgânico. A emulsão resultante foi extraída duas vezes com dietil éter. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidro e a concentração forneceu o composto do título 228 que foi usado diretamente na etapa seguinte. EXEMPLO 229
<formula>formula see original document page 157</formula>
Uma solução do composto 228 (1 g, 6,9 mmols) em THF/etanol (1:1, 10 mL) em um vaso de pressão elevada foi resfriada a O0C (banho ge- lado) e tratada com gás de sulfeto de hidrogênio durante 5 minutos. O tubo foi selado e aquecido a 90°C durante 2 horas. A análise de LC-MS indicou que a reação foi concluída; a concentração forneceu o composto do título 229 que foi usado diretamente na etapa seguinte. EXEMPLO 230
<formula>formula see original document page 157</formula>
Ao composto 229 (1,15 g, 3,47 mmols) e carbonato de potássio (2 equivalentes) em dietil éter (20 mL) foi adicionado uma solução etérea de iodo (1 equivalente) gota a gota em refluxo. A solução resultante foi aqueci- da ao refluxo durante 2 horas tempo no qual a análise de LC-MS indicou que a reação foi concluída. A mistura foi resfriada a 25°C e concentrada. A purifi- cação por cromatografia de coluna (S1O2, 40% de acetato de etila/hexanos) forneceu o composto 230 como sólido vermelho/alaranjado 0,29 g (48%). HPLC-MS tR =1,38 min (UV 254nm)· Massa calculada para a fórmula C9H8N2S 176,0, observado LC/MS m/z 177,1 (M+H). EXEMPLO 231 & 232
<formula>formula see original document page 157</formula>
Uma solução de n-BuLi a 2,5M (20,4 mL, 50,9 mmols) foi vaga- rosamente adicionada a uma solução de diisopropilamina (7,2 mL, 50,9 mmols) em THF anidro (75 mL) sob argônio a -78°C. Após agitar a -78°C, a solução foi tratada com acetonitrila (2,5 mL, 48,5 mmols) dissolvido em THF anidro (10 mL). Após 10 minutos, uma solução de 3-metila butironitrila (5,1mL, 40 mmols) em THF anidro (75 mL), sob argônio a -78C , foi adicio- nado gota a gota à solução acima. A interrupção brusca resultante foi deixa- da aquecer à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada em tem- peratura ambiente durante a noite tempo no qual a cromatografia de camada fina (40% de acetato de etila/hexanos) indicou que a reação foi concluída. A mistura reacional foi derramada em água gelada (200 mL), e em seguida concentrada para remover o solvente orgânico. A emulsão resultante foi ex- traída duas vezes com dietil éter. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidro e à concentração forneceu a mistura de dois compostos 231 e 232 em relação de 1:3. Estes dois compostos se- parados por cromatografia de coluna e o composto 231, HPLC-MS ír = mi- nuto (UV 254nm)· Massa calculada para a fórmula C7Hi2N2, M+124,18 , obser- vado LC/MS m/z 125,20,10 (M+H)., é empregado na etapa seguinte.
Composto indesejado, 232 HPLC-MS tR =Min (UV 254nm). Massa calculada para a fórmula Ci0H18N2, M+166,26, observado LC/MS m/z 167,40 (M+H). foi descartado.
EXEMPLO 233
<formula>formula see original document page 158</formula>
Uma solução do composto 231 (1 g, mmol) em THF/etanol (1:1, 10 mL) em um vaso de pressão elevada foi resfriada a 0°C (banho gelado) e tratada com gás de sulfeto de hidrogênio durante 5 minutos. O tubo foi sela- do e aquecido a 90°C durante 2 horas. A análise de LC-MS indicou que a reação foi concluída, a concentração forneceu o composto do título 233 que foi empregado diretamente na etapa seguinte. HPLC-MS tR =Min (UV 254nm)· Massa calculada para a fórmula C7H14N2S, M+ 158,26, observado LC/MS m/z 159,30 (M+H).
EXEMPLO 234
<formula>formula see original document page 158</formula>
Ao composto 233 (1,15 g, mmol) e carbonato de potássio (2 e- quivalentes) em dietil éter (20 mL) foi adicionado uma solução etérea de iodo (1 equivalente) gota a gota em refluxo. A solução resultante foi aquecida ao refluxo durante 2 horas, tempo no qual a análise de LC-MS indicou que a reação foi concluída. A mistura foi resfriada a 25°C e concentrada. A purifi- cação por cromatografia de coluna (SiO2, 40% de acetato de etila/hexanos) forneceu o composto 234 como um líquido viscoso 0,29 g (48%). HPLC-MS tR =Min (UV 254nm). Massa calculada para a fórmula C7H12N2S, M+ 156,25, observado LC/MS m/z 157,40 (M+H).
EXEMPLO 235
<formula>formula see original document page 159</formula>
Uma solução de ácido benzo[b] tiofeno-2 carboxílico (1,25 g 7,03 mmols), azida de difenilfosforila (1,94 g, 7,03 mmols) e trietilamina (0,98 mL, 7,03 mmols) em terc-butanol (20 mL) foi aquecida ao refluxo durante 5 horas, tempo no qual a cromatografia de camada fina (DCM/Hexanos) indica que a reação está concluída. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, derramada em água e extraída com dietil éter (3x). Os extratos de éter combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de só- dio anidro e em seguida concentrados para fornecer um sólido bege. A puri- ficação por cromatografia de coluna (SiO2 DCM/Hexanos) forneceu o com- posto 235 como um sólido branco 0,96 g (64%). HPLC-MS tR = 2,7 minutos (UV 254nm)· Massa calculada para a fórmula Ci3H15NO2S, M+ 249,33, obser- vado LC/MS m/z 250,40 (M+H).
EXEMPLO 236
<formula>formula see original document page 159</formula>
Uma solução do composto 235 (0,250 g, 1,00 mmol) foi agitada em 4 M de solução de HCI em 1,4-dioxano (3 mL) em temperatura ambiente durante 2 horas tempo no qual a cromatografia de camada fina (DCM/Hexanos) indicou que a reação foi concluída. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com acetonitrila, sonicado, e concentrado para fornecer o composto 236 como um sólido cinzento 0,24 g (91%). HPLC-MS tR =1,5 minuto (UV 254nm)· Massa calculada para a fórmula C8H7NS, M+ 149,21, observado LC/MS m/z 150,40 (M+H). EXEMPLO 237
<formula>formula see original document page 160</formula>
Essencialmente o mesmo procedimento fornecido no EXEMPLO preparativo 235, 237 pode ser preparado do composto, ácido 5-piridin-2il- tiof e no-2ca rbox íl ico.
EXEMPLO 238
<formula>formula see original document page 160</formula>
Essencialmente o mesmo procedimento fornecido no EXEMPLO preparativo 236, 238 pode ser preparado do composto 237.
EXEMPLO 239
<formula>formula see original document page 160</formula>
O composto 2-metila piridina-3-carboxaldeído (2,5 g, 17,7 mmols) foi dissolvido em DMF (25 mL) e água (2,5 mL). Carbonato de po- tássio (1,1 equivalentes) e tioglicolato de metila (1,1 equivalentes) são adi- cionados em porções resultando em uma solução alaranjada clara que foi aquecida a 40°C durante 16 horas. A análise de LC-MS indicou que a reação foi concluída. A mistura reacional foi deixada resfriar à temperatura ambiente e em seguida saciada com água gelada (150 mL) e colocada em um banho gelado para realçar a precipitação. O precipitado foi isolado por filtragem, fornecendo o composto 242 como um sólido esbranquiçado 1,87 g (55%).
EXEMPLO 240
<formula>formula see original document page 160</formula>
Essencialmente seguindo-se o mesmo procedimento fornecido no EXEMPLO preparativo 133, o composto 240 pode ser preparado do com- posto 239.
EXEMPLO 241
<formula>formula see original document page 160</formula>
Essencialmente seguindo-se o mesmo procedimento fornecido no EXEMPLO preparativo 237, o composto 241 pode ser preparado do com- posto 240.
EXEMPLO 242
<formula>formula see original document page 161</formula>
Essencialmente seguindo-se o mesmo procedimento fornecido no EXEMPLO preparativo 238, o composto 242 pode ser preparado do com- posto 241.
EXEMPLO 243
<formula>formula see original document page 161</formula>
Essencialmente o mesmo procedimento fornecido no EXEMPLO preparativo 106, os compostos fornecidos na Coluna 2 da Tabela 21 podem ser preparados do composto 105.
TABELA 21
<table>table see original document page 161</column></row><table> <table>table see original document page 162</column></row><table> <table>table see original document page 163</column></row><table>
EXEMPLO 244
<formula>formula see original document page 163</formula>
Éster de metila de ácido 5-Clorossulfonil-4-metila-tiofeno-2- carboxílico (1,76 g, 6,92 mmols) foi dissolvido em 1, 4-dioxano (40 mL) e res- friado em um banho gelado. Gás de amônia foi borbulhado na mistura rea- cional até a cromatografia de camada fina indicar que a reação foi concluída (aproximadamente ~10 minutos). A mistura reacional foi filtrada, os sólidos foram enxagüados com diclorometano e o filtrado foi concentrado para for- necer o composto do título 231 como um sólido branco 1,53 g (94%).
EXEMPLO 245
<formula>formula see original document page 163</formula>
A uma solução do composto 231 (1,50 g, 6,37 mmols) em THF/água (80 mL/ 20 mL) foi adicionado 1N de LiOH (12,8 mL, 12,8 mmols) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas tempo no qual a cromatografia de camada fina indicou que a reação foi concluída. A mistura reacional foi concentrada, o resíduo acidificado para pH 4 com 1N de HCI e extraída com acetato de etila (x4). A camada orgânica combinada foi secada sobre Na2S04 anidro e con- centrada para fornecer o composto 232 como um sólido branco 1,29 g (92%).
EXEMPLO 246
<formula>formula see original document page 164</formula>
Uma solução do composto 232 (0,59 g, 2,69 mmols), azida de difenilfosforila (0,58 mL, 2,69 mmols) e trietilamina (0,37 mL, 2,69 mmols) em t-butanol (20 mL) foi aquecida ao refluxo durante 5 horas, tempo no qual a cromatografia de camada fina (DCM/Hexanos) indicou que a reação foi concluída. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, derra- mada em água e extraída com dietil éter (x3). Os extratos de éter combina- dos foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio anidro e em seguida concentrados para fornecer um sólido bege. A purificação por cromatografia de coluna (SiO2 40% de acetato de etila /hexanos) forneceu o composto 233 como um sólido branco 0,36 g (46%).
EXEMPLO 247
<formula>formula see original document page 164</formula>
Uma solução do composto 233 (0,20 g, 0,68 mmol) foi agitada em 4M de solução de HCI em 1,4-dioxano (3 mL) em temperatura ambiente durante 2 horas tempo no qual a cromatografia de camada fina (DCM/Hexanos) indicou que a reação foi concluída. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com acetonitrila, sonicado e concentrado para fornecer o composto 234 como um sólido cinzento 0,15 g (96%).
EXEMPLOS Preparativos 248-1-10:
Essencialmente empregando-se os mesmos procedimentos a - presentados no EXEMPLO Preparativo 244 até 247 empregando-se as ami- nas listadas na coluna 1 compostos na coluna 2 da tabela 22, são prepara- dos.
Tabela 22
<table>table see original document page 165</column></row><table> <table>table see original document page 166</column></row><table>
EXEMPLO 249
<formula>formula see original document page 166</formula>
Éster de metila de ácido 5-(ciclopropilmetil-sulfamoil)4-metila- tiofeno-2-carboxílico preparado como no EXEMPLO 244.
EXEMPLO 250
<formula>formula see original document page 166</formula>
O Composto do 249 preparativo (0,275 g, 1,0 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado à interrupção brusca de NaH (60% de dispersão em óleo) (0,040 g, 1,5 mmol) em THF (5 mL) a O°C e agitada durante 10 minutos. Em seguida iodometano 0,284 g, 2 mmols) em THF (1 mL) foi adicionado a mis- tura reacional. A reação foi agitada durante 2 horas em temperatura ambien- te. Após a conclusão da reação (análise de LCMS), a reação é saciada com solução de NH4CI e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre Na2SO4 anidro. Filtrada e concentrada para obter o produto bruto 250 (0,250 g, 86%). HPLC-MS tR = 1,826 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C11H15NO4S2, 289,04; observado MH+ (LCMS) 290,0 (m/z).
EXEMPLO 251
<formula>formula see original document page 167</formula>
Essencialmente o mesmo procedimento fornecido no EXEMPLO preparativo 245, o composto 251 pode ser preparado do composto 250.
EXEMPLO 252
<formula>formula see original document page 167</formula>
Essencialmente o mesmo procedimento fornecido no EXEMPLO preparativo 246, o composto 252 pode ser preparado do composto 251.
EXEMPLO 253
<formula>formula see original document page 167</formula>
Essencialmente o mesmo procedimento fornecido no EXEMPLO preparativo 247, o composto 253 pode ser preparado do composto 252.
Os compostos listados na coluna 2 (254-1 até 254-7) da Tabela 23 foram essencialmente preparados das aminas variando de 247 e 248-1 até 10 seguindo-se o procedimento descrito na preparação do composto 106. Tabela 23
<table>table see original document page 168</column></row><table> <table>table see original document page 169</column></row><table>
EXEMPLO 255
<formula>formula see original document page 169</formula>
Acetoacetato (45,4 g, 458 mmols), ácido cianoacético (39 g, 458 mmols), NH4OAc (7,3 g, 94,7 mmols), AcOH (13,0 mL), e benzeno (130 mL) foi agitado durante 24 horas em refluxo com armadilha Dean-Stark. A mistu- ra foi resfriada à temperatura ambiente, lavada com NaHCO3 saturado, sál- moura, secado com Na2SO4, e concentrado em vácuo. O produto bruto foi destilado a 65°C a 0,5 Torr: para fornecer o composto, metila 4-Çiano-3- metilbut-3-enoato (44,27 g, 70%) como uma mistura de isômeros E/Z. 1H RMN DMSOd6: 5,69 (q, J = 0,6 Hz, 1H), 5,62 (q, J = 0,6 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 3,35 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 2,01 (d, J=I ,2 Hz, 3H), 1,93 (d, J = 1,2 Hz, 3H).
EXEMPLO 256
<formula>formula see original document page 170</formula>
Et2NH (36,2 mL, 350 mmols) foi adicionado gota a gota a uma mistura do composto 4-Ciano-3-metilbut-3-enoato de metila (44,27 g, 318 mmols) e flocos-S (10,20 g, 318 mmols) em EtOH (250 mL). A reação agita- da em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi concentrada a um volume mínimo e colocada em um banho gelado. HCI (concentrado) foi vagarosamente adicionado à mistura para fornecer um sólido amare- lo/alaranjado. O precipitado foi coletado por filtragem a vácuo e lavado com Et2O para fornecer o composto (256) cloridrato de Metila 5-Amino-3- metiltiofeno-2-carboxilato (41,22 g, 62%). 1H RMN DMSOd6: 6,91 (s, 2H), 5,76 (s, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,62 (s, 3H).
EXEMPLO 257
<formula>formula see original document page 170</formula>
O composto (256) cloridrato de Metila 5-Amino-3-metiltiofeno-2- carboxilato (1,25 g, 6,75) foi misturado com anidrido de terc-BOC (1,62 g, 7,42 mmols), diisopropil etil amina (1,29 mL, 7,42 mmols), e uma quantidade catalítica de dimetilaminopiridína (10 mg) em DMF (50 mL). A reação foi a- quecida a 60°C durante 3 horas. A reação foi concentrada e o resíduo dis- solvido em EtOAc (100 mL). Esta solução foi lavada com água seguido por salmoura. A camada orgânica foi em seguida secada sobre Na2SO4 e con- centrada em vácuo. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna empregando-se um gradiente de 5% de EtOAc/Hexanos para 40% de EtOAc/Hexanos. O composto, éster de etila de ácido 5-terc- Butoxicarbonilamino-3-metila-tiofeno-2-carboxílico, foi isolado em 32% de rendimento (0,612 g). 0,304 g do material de partida foi também recuperado. 1H RMN CDC13: 7,29, (bs, 1H), 6,30, (s, 1H), 4,26 (q, J=6,8 Hz, 2H) 2,46 (s, 3H), 1,52 (s, 9H), 1,32 (t, J=6,8 Hz1 3H).
EXEMPLO 258
<formula>formula see original document page 171</formula>
Éster de etila de ácido 5-terc-Butoxicarbonilamino-3-metila- tiofeno-2-carboxílico (0,600 g, 2,10 mmols) foi misturado com 1M de NaOH (2,3 mL) em MeOH (15 mL) e H2O (5 ml_). A solução foi aquecida ao refluxo durante 48 horas. A reação foi resfriada a O0C e 1M de HCI foi adicionado até a solução ter um pH entre 4 e 5. A reação foi lavada com EtOAc (3x, 50 mL). A camada orgânica foi secado com Na2SO4 e concentrada em vácuo. Este material foi empregado sem outra purificação.
EXEMPLO 259
<formula>formula see original document page 171</formula>
Ácido 5-terc-Butoxicarbonilamino-3-metila tiofeno-2-carboxílico (258,1 mmols, 257 mg) foi dissolvido em diclorometano e adicionado com, 1,5 eq de EDCI, e 4,0 eq. de DIEA em CH2CI2 em temperatura ambiente. Após 10 minutos, a NN-dimetilamina. Sal de HCI (3 eq.) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Em seguida o material de reação bruto foi concentrado, foi dissolvido em EtOAc (25 mL), e lavado com H2O (2X, 25 mL), seguido por salmoura (25 mL). A camada or- gânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada para fornecer o pro- duto bruto que foi cromatografado para fornecer o produto 259. HPLC-MS tR = 2,4 minutos (UV 254nm). Massa calculada para a fórmula Ci3H2oN203S, M+ 284,37, observado LC/MS m/z 285,40 (M+H).
EXEMPLO 260
<formula>formula see original document page 171</formula>
O composto 259 da etapa acima foi dissolvido em diclorometano (2 mL) e resfriado a 0°C. A esta solução, 50% de TFA-DCM (2 mL) foi adi- cionado e a mistura reacional agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. A reação foi concentrada e secada sob vácuo para fornecer o sal de TFA do dimetil amida de ácido 5-amino 3-metila tiofeno-2-carboxílico, HPLC-MS tR = 0,6 minuto (UV 254nm)· Massa calculada para a fórmula C8H12N2OS, M+ 184,26, observado LC/MS m/z 185,40 (M+H).
EXEMPLO 261
<formula>formula see original document page 172</formula>
Essencialmente o mesmo procedimento fornecido no EXEMPLO preparativo, 259 o composto 261 pode ser preparado do composto 258.
EXEMPLO 262
<formula>formula see original document page 172</formula>
Essencialmente o mesmo procedimento fornecido no EXEMPLO preparativo, 260 o composto 262 pode ser preparado do composto 261.
EXEMPLO 263
<formula>formula see original document page 172</formula>
Essencialmente o mesmo procedimento fornecido no EXEMPLO preparativo, 259 o composto 261 pode ser preparado do composto 258.
EXEMPLO 264
Essencialmente o mesmo procedimento fornecido no EXEMPLO preparativo, 260 o composto 264 pode ser preparado do composto 263.
EXEMPLO 265
<formula>formula see original document page 172</formula>
Essencialmente seguindo-se o procedimento do EXEMPLO 255, o composto, 265 pode ser preparado. EXEMPLO 266
<formula>formula see original document page 173</formula>
Essencialmente seguindo-se o procedimento do EXEMPLO 256, o composto, 266 pode ser preparado. EXEMPLO 267
<formula>formula see original document page 173</formula>
Essencialmente seguindo-se o procedimento do EXEMPLO 255, o composto, 267 pode ser preparado. EXEMPLO 268
<formula>formula see original document page 173</formula>
Essencialmente seguindo-se o procedimento do EXEMPLO 256, o composto, 268 pode ser preparado.
Os compostos (269-iaté 269-7) listados na coluna 2 da Tabela- 24 foram essencialmente preparados das aminas variando de - seguindo-se o procedimento descrito na preparação do composto 106.
Tabela 24
<table>table see original document page 173</column></row><table> <table>table see original document page 174</column></row><table> <table>table see original document page 175</column></row><table>
EXEMPLO 270
<formula>formula see original document page 175</formula>
A uma interrupção brusca de carbonato de potássio (5,85 g, 1,5 equiv) e 1 H-pirazol-4-boronato (5,48 g, 1,0 equiv) em NMP (50 mL) em tem- peratura ambiente foi adicionado SEMCI (5,2 mL, 1,05 equiv) gota a gota (moderadamente exotérmico). A mistura resultante foi deixada agitar durante mais 45 minutos em temperatura ambiente. A reação foi diluída com acetato de etila, enxagüada com água (x2), salmoura e secada (sulfato de sódio). A filtragem e concentração forneceu o composto do título (270) que foi empre- gado diretamente na etapa seguinte.
EXEMPLO 271
<formula>formula see original document page 175</formula> Um frasco foi carregado com o composto 103 (1,83 g, 1,00 e- quiv), Bpin-composto 270 (2,08 g, 1,3 equiv), PdCI2(dppf) (0,4 g, 0,1 equiv) e monoidrato de fosfato de potássio (3,4 g, 3,0 equiv). Após purgar o frasco com argônio, 1,4-dioxano (50 mL) e água (5 mL) foram adicionados e a mis- tura resultante foi aquecida a 40°C durante a noite (23 horas). A reação foi resfriada à temperatura ambiente. EtOAc foi adicionado à mistura reacional e filtrada através de celite. Após a concentração o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, 25% de EtOAc/hexano) para fornecer o composto do título 271 (46%).
EXEMPLO 272
<formula>formula see original document page 176</formula>
A uma solução do composto 271 (1,02 g, 1,0 equiv) em DCM (10 mL) foi adicionado m-CPBA (1,1 g, 77%, 2,05 equiv) em uma porção. A mis- tura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada e em seguida dividida entre EtOAc e água. A cama- da orgânica foi lavada com NaHCOa (sat. aq., X2), salmoura e secada (Na2SO4). Após a concentração, o produto bruto composto 272 foi emprega- do na etapa seguinte diretamente sem outra purificação. EXEMPLO 273
<formula>formula see original document page 176</formula>
A uma solução do composto 177 (2,00 g, 8,19 mmols) em DMF (50 mL) foi adicionado N-iodossucinimida (1,84 g, 8,19 mmols). A mistura reacional foi agitada a 60°C durante 16 horas. A mistura foi resfriada a 25°C e concentrada. A purificação por cromatografia de coluna (S1O2, 40% de ace- tato de etila/hexanos) forneceu o composto 273 como um sólido branco 2,30 g (76%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,3 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 2,6 (s, 3H). HPLC-MS ír = 1,87 minuto (UV 254nm)· Massa calculada para a fórmula C7H5BrIN3S, 370,01, observado LC/MS m/z 370,9 (M+H). EXEMPLO 274 <formula>formula see original document page 177</formula>
Um frasco foi carregado com composto de iodo 273 (1,83 g, 1,00 equiv), Bpin-composto 270 (2,08 g, 1,3 equiv), PdCI2(dppf) (0,4 g, 0,1 equiv) e monoidrato de fosfato de potássio (3,4 g, 3,0 equiv). Após purgar o frasco com argônio, 1,4-dioxano (50 mL) e água (5 mL) foram adicionados e a mis- tura resultante foi aquecida a 40°C durante a noite (23 horas). A reação foi resfriada à temperatura ambiente. EtOAc foi adicionado à mistura reacional e filtrada através de celite. Após a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, 25% de EtOAc/hexano) para fornecer o composto do título 274 (46%).
EXEMPLO 275
<formula>formula see original document page 177</formula>
A uma solução do composto 274 (1,02 g, 1,0 equiv) em DCM (10 mL) foi adicionado /n-CPBA (1,1 g, 77%, 2,05 equiv) em uma porção. A mis- tura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada e em seguida dividida entre EtOAc e água. A cama- da orgânica foi lavada com NaHCO3 (sat. aq., X2), salmoura e secada (Na2SO4). Após a concentração, o produto bruto composto 275 foi emprega- do na etapa seguinte diretamente sem outra purificação. EXEMPLO 276
<formula>formula see original document page 177</formula>
A uma solução de cloridrato de aminoisotiazol (0,135 g, 1,4 e- quiv.) em DMSO (9 mL) em temperatura ambiente foi adicionado NaH (0,11 g de 60% dispersão em óleo, 3,0 equiv) em uma porção. Após aproximada- mente 10 minutos, o composto 273 (0,30 g, 1,00 equiv) foi adicionado em uma porção. Após 15 minuto em temperatura ambiente, a reação foi saciada com cloreto de amônio aquoso saturado e em seguida extraída com acetato de etila (x2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (x2), salmoura e secadas (sulfato de sódio). A evaporação do solvente for- neceu o composto do título 276 (0,18 g, 56%).
EXEMPLO 277
<formula>formula see original document page 178</formula>
Uma solução do composto bruto 276 em THF (1 mL) foi tratada com 4N de HCI em solução de dioxano (1 ml_) a 60°C durante 10 minutos tempo no qual HPLC-MS indicou que a reação foi concluída. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por Prep-LC. A conversão a um sal clorí- drico forneceu o composto 277. 1H-RMN (400 MHz1 DMSOd6) δ 12,35 (bs,1H), 8,27 (bs, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,03 (s, 1H) e 3,24 (s, 3H). HPLC-MS tR = 2,93 minutos (UV 254nm)· Massa calculada para a fórmula C13H10BrN7S, 374,99, observado LC/MS m/z 376,0 (M+H).
EXEMPLO 278
<formula>formula see original document page 178</formula>
Essencialmente seguindo-se o procedimento experimental for- necido no EXEMPLO 274 e 275, empregando-se amina apropriada (4-amino Ν,Ν-dimetil benzenossulfonamida) composto 278 pode ser preparado. H- PLC-MS tR = 4,06 minutos (UV 254nm). Massa calculada para a fórmula C17H16BrN7O2S, 461,03, observado LC/MS m/z 462,10 (M+H).
EXEMPLO 279 <formula>formula see original document page 179</formula>
Essencialmente o mesmo procedimento fornecido no EXEMPLO preparativo 274 & 275, os compostos (279, 1 -7) fornecidos na Coluna 2 da Tabela 25 podem ser preparados.
TABELA 25
<table>table see original document page 179</column></row><table> <table>table see original document page 180</column></row><table>
EXEMPLO 280
<formula>formula see original document page 180</formula>
Uma mistura do composto 276 (30 mgs, 0,059 mmol, 1 equiva- lente), metanotiolato de sódio (1,4 equivalente), PdCI2(dppf) (0,07 equivalen- tes), terc-butóxido de sódio (1,1 equivalentes) em 1,2-dimetoxietano (1 ml) foi agitada a 85 9C sob Ar durante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada através de celite e o filtrado concentrado. O resíduo foi tomado novamente em acetato de etila e lavado com água, sal- moura, secado sobre sulfato dè sódio anidro e concentrado para fornecer o composto bruto 280. HPLC-MS tR = 2,26 minutos (UV 254nm)· Massa calcula- da para a fórmula C21H29N7OS2Si 487,16, observado LC/MS m/z 488,1. EXEMPLO 281
<formula>formula see original document page 181</formula>
Essencialmente o mesmo procedimento empregado no EXEM- PLO preparativo 275 para fornecer o produto 281 . 1H-RMN (400 MHz, DM- SO-d6) δ 8,27 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 2,66 (3,43) e 2,42 (s, 3H) . HPLC-MS tR = minuto (UV 254nm)· Massa calculada para a fór- mula C14H13N7S 343,07, observado LC/MS m/z 344,1. EXEMPLOS 282:
Essencialmente o mesmo procedimento fornecido no Preparati- vo 278 & 279 ou por reações catalizadas por metal, os composto 282(1-11) fornecidos na Coluna 2 da Tabela 26 podem ser preparados do composto 274. TABELA 26
<table>table see original document page 182</column></row><table> <table>table see original document page 183</column></row><table> <table>table see original document page 184</column></row><table>
O composto 283 na Tabela 27 foi preparado essencialmente o mesmo procedimento como nos EXEMPLOS preparativos iniciando do com- posto 271.
Tabela 27
<table>table see original document page 184</column></row><table>
EXEMPLO 284
<formula>formula see original document page 184</formula>
À mistura do composto, éster de terc-butila de ácido [3-(4- bromo-1-metila-1H-pirazol-3-il)-fenil]carbâmico (1,78 g, 7,1 mmols), imidazol (1,36 g, 20 mmols), e a quantidade catalítica de DMAP em DMF (12 mL), BOC2O (1,7 g, 7,8 mmols) foi adicionado em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e diluída com EtOAc (200 mL), os orgânicos foram lavados com H2O, salmoura e secados sobre Na2SO4. Após a concentração, o resíduo foi purificado com coluna (sílica- gel, hexano/EtOAc = 70/30) forneceu o produto 284 (2,52 g) como sólido branco. HPLC-MS tR = 2,00 minutos (UV 254nm)· Massa calculada para a fór- mula Ci5H18BrN3O2 351,1, observado LC/MS m/z 352,1 (M+H). EXEMPLO 285
<formula>formula see original document page 185</formula>
A um frasco de base circular de 25 mL carregado com bis(pinacolato)diboro (1,0 g, 4,0 mmols), KOAc (960 mg, 10 mmols), Pd- Cl2(dppf) (240 mg, 0,3 mmol) e o composto 284 (1,16 g, 3,3 mmols) foi adi- cionado DMSO (6 ml) sob argônio. A mistura foi cuidadosamente desgaseifi- cada alternadamente conectou-se o frasco ao vácuo e argônio. Esta mistura resultante foi em seguida aquecida a 80°C durante a noite, diluída por EtOAc (40 ml) e filtrada através de celite. Após a concentração, o resíduo foi purifi- cado com coluna (sílica-gel, Hexano/EtOAc = 80/20) para fornecer o produto 285 (997 mg) como óleo. HPLC-MS tR -2,11 minutos (UV254 nm); Massa cal- culada para a fórmula C21H30BN3O4 399,2, observado LCMS m/z 400,3 (M+H).
EXEMPLO 286
<formula>formula see original document page 185</formula>
Sob argônio, o composto 285 (120 mg, 0,3 mmol) em THF (3,0 mL, 5% de H2O) foi adicionado ao frasco que foi carregado com Pd(dppf)CI2 (8 mg, 0,01 mmol), K2CO3 (138 mg, 1,0 mmol), e o composto 149 (51 mg, 0,15 mmol). A mistura foi cuidadosamente desgaseificada alternadamente conectou-se o frasco ao vácuo e argônio. A solução resultante foi aquecida até 80°C e agitada durante a noite. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc (50 mL) e o sólido foi removido por filtro atra- vés de celite e lavado com um pouco de EtOAc. A concentração para remo- ver o solvente e o resíduo resultante 286 foi empregado na etapa seguinte diretamente sem outra purificação. HPLC-MS tR = 2,05 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C2QH32N8O2 524,3, observado LCMS m/z 525.2.1 (M+H).
EXEMPLO 287
<formula>formula see original document page 186</formula>
Ao composto 286 foi adicionado HCI (6N, 3 mL), e a mistura fòi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. Em seguida, concen- trada, e o resíduo foi purificado com HPLC e forneceu o composto final 287 (48 mg). HPLC-MS tR = 1,16 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fór- mula C24H24N8 424,2, observado LCMS m/z 425,2 (M+H).
EXEMPLO 288
<formula>formula see original document page 186</formula>
O ácido benzóico (6 mg, 0,05 mmol) em DMF (1 mL) foi adicio- nado HOBt (7 mg, 0,05 mmol), EDC (10 mg, 0,05 mmol) e a mistura foi agi- tada em temperatura ambiente durante 10 minutos. Em seguida, o composto 287 (21 mg, 0,05 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi deixada aquecer até 50°C e agitada durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com H2O, salmoura e secada sobre Na2SO4. Após a concentração, o resíduo foi purificado com HPLC fornecendo o pro- duto 288. HPLC-MS tR = 1,54 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C31H28N8O 528,2, observado LCMS m/z 529,3 (M+H).
EXEMPLO 289 <formula>formula see original document page 187</formula>
O composto 289 foi preparado empregando-se as condições de boronação descritas no EXEMPLO 285. HPLC-MS tR = 1,83 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula ChHi7BN2O3 236,1, observado LCMS m/z 237,3 (M+H).
EXEMPLO 290
<formula>formula see original document page 187</formula>
O composto 290 foi preparado empregando-se as condições de acoplamento descritas no EXEMPLO 286. HPLC-MS tR = 1,18 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula Ci9H19N7O 361,2, observado LCMS m/z 362,1 (M+H).
EXEMPLO 291
<formula>formula see original document page 187</formula>
O composto 290 (50 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em MeOH (5 mL) e a mistura foi resfriada a 0°C. NaBH4 (38 mg, 1,0 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada a O0C durante 30 minutos. Após a concen- tração, o resíduo foi purificado com HPLC fornecendo o produto 291. HPLC- MS tR = 0,92 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula CigH2iN70 363,2, observado LCMS m/z 364,3 (M+H). EXEMPLO 292:
Essencialmente o mesmo procedimento fornecido no EXEMPLO preparativo 290, os compostos fornecidos na Coluna 2 da Tabela 28 podem ser preparados do composto 149 e boronato de pirazol apropriado. TABELA 28
<table>table see original document page 188</column></row><table>
EXEMPLO 293:
<formula>formula see original document page 188</formula>
O composto 293 foi preparado empregando-se a condição de acoplamento descrita no EXEMPLO 286 partindo de 3-bromo-7-amino imi- dazopirazinas e n-benzil pirazol-4-boronato. HPLC-MS tR = 0,94 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula Ci6Hi4N6 290,1, observado LCMS m/z 291,3 (M+H).
EXEMPLO 294
<formula>formula see original document page 188</formula>
O composto 294 foi preparado empregando-se a condição de acoplamento descrita no EXEMPLO 198. HPLC-MS tR = 0,79 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula Ci2H10N4S 242,1, observado LCMS m/z 243,1 (M+H). EXEMPLO 295
<formula>formula see original document page 189</formula>
O composto 295 foi preparado empregando-se a condição de brominação descrita no 179. HPLC-MS tR = 1,11 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C12H9BrN4S 320,0, observado LCMS m/z 321,0 (M+H).
EXEMPLO 296
<formula>formula see original document page 189</formula>
O composto 296 foi sintetizado empregando-se a mesma condi- ção de acoplamento descrita no EXEMPLO 180. HPLC-MS tR = 1,04 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula CieHuN6S, 322,1, observado LCMS m/z 323,2 (M+H).
EXEMPLO 297
<formula>formula see original document page 189</formula>
O composto 297 foi sintetizado empregando-se a mesma condi- ção de oxidação descrita no EXEMPLO 181. HPLC-MS tR = 0,71 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C16Hi4N6O2S 354,1, observado LCMS m/z 355,0 (M+H).
EXEMPLO 298
<formula>formula see original document page 189</formula>
O composto 298 foi preparado empregando-se a condição de aminação descrita no EXEMPLO 182. HPLC-MS tR = 0,63 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C19H16N8S 388,1, observado LCMS m/z 389,2 (M+H). EXEMPLO 299
<formula>formula see original document page 190</formula>
O composto 299 foi sintetizado empregando-se os procedimen- tos descritos nos EXEMPLOS 177 até 183. HPLC-MS tR = 0,93 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula Ci7H2oN8S 368,2, observado LCMS m/z 369,1 (M+H).
EXEMPLO 300
<formula>formula see original document page 190</formula>
O composto 300 foi sintetizado empregando-se os procedimen- tos preparativos descritos nos EXEMPLOS 186 até 191. HPLC-MS tR = 0,99 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula Ci8H22N8S 382,2, obser- vado LCMS m/z 383,1 (M+H).
EXEMPLO 301
<formula>formula see original document page 190</formula>
O composto 301 foi sintetizado com o mesmo procedimento em- pregado no EXEMPLO 178. HPLC-MS tR = 0,82 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula Ci0H13N3OS 223,1, observado LCMS m/z 224,1 (M+H).
EXEMPLO 302
<formula>formula see original document page 190</formula>
O composto 302 (223 mg, 1,0 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL) e DIEA (200 μL) foi adicionado seguido por DMAP (quantidade catalíti- ca) e cloreto de pivaloíla (150 μL). A mistura resultante foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 1 hora e diluída com EtOAc. Os orgânicos foram lavados com NaHCO3 (aq), água e salmoura, secados sobre Na2SO4. Após a concentração, o produto bruto foi empregado na etapa seguinte diretamen- te sem outra purificação. HPLC-MS tR = 1,82 minuto (UV254 nm); Massa calcu- lada para a fórmula Ci5H2IN3O2S 307,1, observado LCMS m/z 308,2 (M+H).
EXEMPLO 303
<formula>formula see original document page 191</formula>
O composto 303 foi preparado empregando-se a condição de brominação descrita no EXEMPLO 179. HPLC-MS tR = 2,28 minutos (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C15H20BrN3O2S 385,0, observado LCMS m/z 386,0 (M+H).
EXEMPLO 304
<formula>formula see original document page 191</formula>
O composto 304 foi sintetizado empregando-se a mesma condi- ção de acoplamento descrita no EXEMPLO 180. HPLC-MS tR = 1,89 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula Ci9H25N5O2S 387,2, observado LCMS m/z 388,2 (M+H).
EXEMPLO 305
<formula>formula see original document page 191</formula>
O composto 305 foi sintetizado empregando-se a mesma condi- ção de oxidação descrita no EXEMPLO 181. HPLC-MS tR = 1,53 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula Ci9H25N5O4S 419,2, observado LCMS m/z 420,1 (M+H).
EXEMPLO 306
<formula>formula see original document page 191</formula> O composto 306 foi preparado empregando-se a condição de aminação descrita no EXEMPLO 182 e desprotéção do grupo butilóxi carbo- nil como no EXEMPLO 183. HPLC-MS tR = 2,55 minutos (UV254 nm, 10 minu- tos LC-MS); Massa calculada para a fórmula Ci7H19N7OS 369,1, observado LCMS m/z 370,1 (M+H).
EXEMPLO 307
Essencialmente o mesmo procedimento fornecido no EXEMPLO preparativo 306 partindo do composto 305, composto fornecido na Coluna 2 da Tabela 29 pode ser preparado.
TABELA 29
<table>table see original document page 192</column></row><table>
EXEMPLO 308
<formula>formula see original document page 192</formula>
O composto 308 foi sintetizado empregando-se a mesma condi- ção como descrito no EXEMPLO preparativo 186. HPLC-MS tR = 1,03 minu- to (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula CnH15N3OS 237,1, observado LCMS m/z 238,1 (M+H).
EXEMPLO 309
<formula>formula see original document page 192</formula>
O composto 309 foi preparado empregando-se a condição de brominação descrita no EXEMPLO 187. HPLC-MS tR = 2,33 minutos (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C11H14BrN3OS 315,0, observado LCMS m/z 316,0 (M+H). EXEMPLO 310
<formula>formula see original document page 193</formula>
O composto 310 foi sintetizado empregando-se a mesma condi- ção de acoplamento descrita no EXEMPLO 188. HPLC-MS tR = 1,43 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula Ci5H19N5OS 317,1, observado LCMS m/z 318,1 (M+H).
EXEMPLO 311
<formula>formula see original document page 193</formula>
O composto 311 foi sintetizado empregando-se a mesma condi- ção de oxidação descrita no EXEMPLO 189. HPLC-MS tp = 1,06 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula Ci5Hi9N5O3S 349,1, observado LCMS m/z 350,2 (M+H).
EXEMPLO 312
<formula>formula see original document page 193</formula>
O composto 312 foi preparado empregando-se a condição de aminação descritas no EXEMPLO 190. HPLC-MS tR = 1,26 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula Ci8H2IN7OS 383,2, observado LCMS m/z 384,1 (M+H).
EXEMPLO 313
<formula>formula see original document page 193</formula>
O composto 313 (596 mg, 2,0 mmol) foi dissolvido em THF (20 mL) e resfriado a -78°C. n-BuLi (1,6 ml, 2,5 M em hexano, 4,0 mmols) foi adicionado gota a gota e a mistura resultante foi agitada a -78°C durante 30 minutos. Borato de Triisopropilaa (752 mg, 4,0 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 30 minutos a -78°C, em seguida aquecida à tem- peratura ambiente vagarosamente. 1N de HCI (10 mL) foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc. Os orgânicos foram secados sobre Na2SO4 e concentrados. O Produto 2 bruto foi empregado na etapa seguinte sem outra purificação. HPLC-MS tR = 1,49 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C10H16BNO4S 257,1, observado LCMS m/z 202,1 (M+H - t- Bu).
EXEMPLO 314
<formula>formula see original document page 194</formula>
O composto 314 foi sintetizado empregando-se a mesma condi- ção de acoplamento descrita no EXEMPLO 178. HPLC-MS tR = 1,89 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C17H20N4O2S2 376,1, observado LCMS m/z 377,1 (M+H).
EXEMPLO 315
<formula>formula see original document page 194</formula>
O composto 315 foi preparado empregando-se a condição de brominação descrita no EXEMPLO 179. HPLC-MS tR = 2,20 minutos (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula CiyHigBrN4O2S2 , 454,0, observado LCMS m/z 455,0 (M+H).
EXEMPLO 316
<formula>formula see original document page 194</formula>
O composto 316 foi sintetizado empregando-se a mesma condi- ção de acoplamento descrita no EXEMPLO 180. HPLC-MS tR = 1,96 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C2IH24N6O2S2 456,1, observado LCMS m/z 427,1 (M+H).
EXEMPLO 317 <formula>formula see original document page 195</formula>
O composto 317 foi sintetizado empregando-se a mesma condi- ção de oxidação descrita no EXEMPLO 201. HPLC-MS tR = 1,54 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C2IH24N6O3S2 472,1, observado LCMS m/z 473,1 (M+H).
EXEMPLO 318
<formula>formula see original document page 195</formula>
O composto 318 foi preparado empregando-se a condição de aminação descrita no EXEMPLO 202. HPLC-MS tR = 1,44 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula CagH29N9O2S 567,2, observado LCMS m/z 568,3 (M+H).
EXEMPLO 319
<formula>formula see original document page 195</formula>
O composto 319 foi sintetizado empregando-se a condição de desproteção descrita no EXEMPLO 203. HPLC-MS tR = 0,87 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C24H21N9S 467,2, observado LCMS m/z 468,1 (M+H).
EXEMPLO 320
Essencialmente o mesmo procedimento fornecido no EXEMPLO preparativo 318 e 319 partindo do composto 317, o composto fornecido na Coluna 2 da Tabela 30 pode ser preparado. TABELA 30
<table>table see original document page 196</column></row><table>
EXEMPLO 321
<formula>formula see original document page 196</formula>
O composto 321 foi sintetizado empregando-se a mesma condi- ção descrita no EXEMPLO 302. RMN (CDCI3, ppm): 5,69 (m, 1H), 5,25 (m, 2H), 4,73 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,46 (s,9H). EXEMPLO 322
<formula>formula see original document page 196</formula>
O composto 322 foi sintetizado com o mesmo procedimento em- pregado no EXEMPLO 178. HPLC-MS tR = 1,62 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C18HfeeN4O4S 394,2, observado LCMS m/z 395,1 (M+H).
EXEMPLO 323
<formula>formula see original document page 196</formula>
O composto 323 foi preparado empregando-se a condição de brominação descrita no EXEMPLO 179. HPLC-MS tR = 1,97 minuto (ÜV254 nm); Massa calculada para a fórmula Ci8H2SBrN4O4S 472,1, observado LCMS m/z 473,0 (M+H).
EXEMPLO 324
<formula>formula see original document page 196</formula>
O composto 324 foi sintetizado empregando-se a mesma condi- ção de acoplamento descrita no EXEMPLO 180. HPLC-MS tR = 1,70 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C22H30N6O4S 474,2, observado LCMS m/z 475,1 (M+H).
EXEMPLO 325
<formula>formula see original document page 197</formula>
O composto 325 foi sintetizado empregando-se a mesma condi- ção de oxidação descrita no EXEMPLO 181. HPLC-MS tR = 1,41 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C22H30N6O6S 506,2, observado LCMS m/z 507,1 (M+H).
EXEMPLO 326
<formula>formula see original document page 197</formula>
O composto 326 foi preparado empregando-se a condição de aminação descritas no EXEMPLO 182. HPLC-MS tR = 1,52 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C2SH32NeO4S 540,2, observado LCMS m/z 541,2 (M+H).
EXEMPLO 327
<formula>formula see original document page 197</formula>
O composto 326 (150 mg) foi dissolvido na mistura de THF (10 mL) e metanol (5 mL). LiOH (1N, 4 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada a 50°C durante 2 horas. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada seguido por absorção com EtOAc. Os orgânicos fo- ram lavados com água, salmoura e secados sobre Na2S04. Após a concen- tração, o produto bruto 327 (122 mg) foi empregado na etapa seguinte sem outra purificação. HPLC-MS tR = 1,29 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C23H30N8O3S 498,2, observado LCMS m/z 499,1 (M+H). EXEMPLO 328
<formula>formula see original document page 198</formula>
O composto 328 foi sintetizado empregando-se a condição de desproteção descrita no EXEMPLO 183. HPLC-MS tR = 0,80 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula Ci8H22N8OS 398,2, observado LCMS m/z 399,0 (M+H).
EXEMPLO 329
<formula>formula see original document page 198</formula>
O composto 328 (25 mg) foi dissolvido em DMF (5 mL) e NaH (8 mg, 0,2 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada em temperatu- ra ambiente durante a noite e saciada com NH4CI (sat. aq.) extraída com EtOAc. Após a concentração, o produto bruto foi purificado por HPLC forne- cendo o composto 329. HPLC-MS tR = 1,05 minuto (UV254 nm); Massa calcu- lada para a fórmula Ci9H20N8O2S 424,1, observado LCMS m/z 425,1 (M+H).
EXEMPLO 330
<formula>formula see original document page 198</formula>
Uma interrupção brusca de brometo de metiltrifenilfosfônio (8,93 g, 25 mmols) em THF (50 mL) foi colocada sob argônio e tratada com t- BuOK (25 mL, 1M em THF). A mistura rapidamente tornou-se amarelo-claro e foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Uma solução de 1- Boc-3-piperidona (1,97 g, 10 mmols) em THF (10 mL) foi em seguida adicio- nada à mistura e agitada durante 3 horas. A mistura foi derramada em água, extraída com éter e secada sobre Na2SO4 e concentrada. O material bruto foi purificado por coluna (sílica-gel, 5% de EtOAc em hexano) para fornecer o produto 330 como um óleo (1,51 g). EXEMPLO 331
<formula>formula see original document page 199</formula>
O composto 331 foi sintetizado com o mesmo procedimento em- pregado no EXEMPLO 178. HPLC-MS tR = 1,90 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C18H26N4O2S 362,2, observado LCMS m/z 363,3 (M+H).
EXEMPLO 332
<formula>formula see original document page 199</formula>
O composto 332 foi preparado empregando-se a condição de brominação descrita no EXEMPLO 179. HPLC-MS tR = 2,31 minutos (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C18H25BrN402S 440,1, observado LCMS m/z 441,1 (M+H).
EXEMPLO 333
<formula>formula see original document page 199</formula>
O composto 333 foi sintetizado empregando-se a mesma condi- ção de acoplamento descrita no EXEMPLO 180. HPLC-MS tR = 1,99 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C22H3ONeO2S 442,2, observado LCMS m/z 443,2 (M+H).
EXEMPLO 334
<formula>formula see original document page 199</formula>
O composto 334 foi sintetizado empregando-se a mesma condi- ção de oxidação descrita no EXEMPLO 181. HPLC-MS tR = 1,66 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C22H30N6O4S 474,2, observado LCMS m/z 475,1 (M+H).
EXEMPLO 335 <formula>formula see original document page 200</formula>
O composto 335 foi preparado empregando-se a condição de aminação descrita no EXEMPLO 182. HPLC-MS tR = 1,58 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C2SH32N8O2S 508,2, observado LCMS m/z 509,2 (M+H).
EXEMPLO 336
<formula>formula see original document page 200</formula>
O composto 336 foi sintetizado empregando-se a condição de desproteção descrita no EXEMPLO 183. HPLC-MS tR = 0,95 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C2OH24N8S 408,2, observado LCMS m/z 409,1 (M+H).
EXEMPLO 337
Essencialmente o mesmo procedimento fornecido no EXEMPLO preparativo 335 & 336 partindo de 334 e aminas apropriadas, os compostos fornecidos na Coluna 2 da Tabela 31 podem ser preparados.
TABELA 31
<table>table see original document page 200</column></row><table> <table>table see original document page 201</column></row><table>
EXEMPLO 338
<formula>formula see original document page 201</formula>
Sob argônio, ao frasco que foi carregado com o composto de boronato (81 mg, 0,39 mmol), Pd(dppf)CI2 (32 mg, 0,039 mmol), e K3PO4 (212 mg, 1,0 mmol), o composto 273 (145 mg, 0,039 mmol) em dioxano (5 mL) foi adicionado. A mistura foi cuidadosamente desgaseificada alternada- mente conectando-se o frasco ao vácuo e argônio. A solução resultante foi aquecida até 40°C e agitada durante a noite. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc (50 mL) e o sólido foi removido por filtro através de celite e lavado com um pouco de EtOAc. A concentração para remover o solvente e o resíduo resultante foi purificado com coluna (sí- lica-gel, EtOAc) fornecendo o produto 338 (98 mg) como sólido. HPLC-MS tR = 1,50 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula CnH10BrN5S 323,0, observado LCMS m/z 324,0 (M+H). EXEMPLO 339
<formula>formula see original document page 201</formula>
O composto 339 foi sintetizado empregando-se as mesmas con- dições de oxidação descritas no EXEMPLO 181. HPLC-MS tR = 1,23 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C11H10BrN5O2S 355,0, observado LCMS m/z 356 (M+H). EXEMPLO 340 <formula>formula see original document page 202</formula>
O composto 340 foi preparado empregando-se a condição de aminação descrita no EXEMPLO 182. HPLC-MS tR = 1,44 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula Ci4Hi2BrN7S 389,0, observado LCMS m/z 390,0 (M+H).
EXEMPLO 341
<formula>formula see original document page 202</formula>
Sob argônio, o frasconete que foi carregado com o composto 340 (~ 20 mg, 0,05 mmol), Pd(dppf)CI2 (8 mg, 0,01 mmol), e f-butóxido de sódio (15 mg, 0,15 mmol), tiol (15 mg, 0,06 mmol) em DME (2 mL) foi adicio- nado. A mistura foi cuidadosamente desgaseificada alternadamente conec- tando-se o frasco ao vácuo e argônio. A solução resultante foi aquecida até 80°C e agitada durante a noite. Após resfriar à temperatura ambiente, a mis- tura foi diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com NH4CI (sat. aq.), água, salmoura, e secada sobre Na2SO4. Após a concentração para remover o solvente e o resíduo resultante foi purificado com HPLC fornecendo o produ- to 341 (98 mg) como sólido. HPLC-MS tR = 1,63 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C26H26N8O2S2 546,2, observado LCMS m/z 547,2 (M+H).
EXEMPLO 342
<formula>formula see original document page 202</formula>
O composto 342 foi sintetizado empregando-se a condição de desproteção descrita no EXEMPLO 183. HPLC-MS tR = 0,95 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula Ci8H20N8S2 412,1, observado LCMS m/z 413,0 (M+H).
EXEMPLO 343
<formula>formula see original document page 203</formula>
O composto 180 (100 mg) foi dissolvido em DMF (5 ml) e NaH (24 mg, 0,6 mmol) foi adicionado. Após agitar 10 minutos em temperatura ambiente, ciclopropilmetilbrometo (100 mg) foi adicionado e a mistura resul- tante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. EtOAc (100 mL) foi adicionado e os orgânicos foram lavados com água, salmoura e secados sobre NasSO4. Após a concentração, o produto bruto foi purificado com co- luna (sílica-gel, EtOAc/hexano = 50:50 ~ 100:0) fornecendo o produto 343 (88 mg). HPLC-MS tR = 1,98 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fór- mula C25H28N6O2S 476,2, observado LCMS m/z 477,1 (M+H).
EXEMPLO 344
<formula>formula see original document page 203</formula>
O composto 344 foi sintetizado empregando-se a mesma condi- ção de oxidação descrita no EXEMPLO 181. HPLC-MS tR = 1,69 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C25H28N6O4S 508,2, observado LCMS m/z 509,2 (M+H).
EXEMPLO 345
<formula>formula see original document page 203</formula>
O composto 345 foi preparado empregando-se a condição de aminação descrita no EXEMPLO 182. HPLC-MS tR = 2,05 minutos (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C3IH36N8O4S2 648,2, observado LCMS m/z 649,1 (M+H). EXEMPLO 346
<formula>formula see original document page 204</formula>
O composto 346 foi sintetizado empregando-se a condição de desproteção descrita no EXEMPLO 183. HPLC-MS tR = 1,31 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C23H30N8O2S2 514,2, observado LCMS m/z 515,2 (M+H).
EXEMPLO 347
<formula>formula see original document page 204</formula>
O composto 347 foi preparado do composto 213 empregando-se
a condição de aminação descrita no EXEMPLO 4 parte G. HPLC-MS ír = 2,00 minutos (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C27H36N8O4S2 600,2, observado LCMS m/z 601,2 (M+H).
EXEMPLO 348
<formula>formula see original document page 204</formula>
O composto 348 foi sintetizado empregando-se a condição de desproteção descrita no EXEMPLO 215. HPLC-MS tR = 1,26 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C22H28N8O2S2 500,2, observado LCMS m/z 501,1 (M+H). EXEMPLO 349
<formula>formula see original document page 205</formula>
O composto 216 (342 mg, 1,8 mmol) e TMSCI (2,0 g) foi dissol- vido em etanol (20 mL). A mistura foi aquecida a 70°C e agitada 2 dias. Após a concentração, o resíduo foi purificado com coluna (sílica-gel, EtO- AC/hexano = 30:70) fornecendo o produto 349 (280 mg). HPLG-MS tR = 1,27 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C10H11N3O2S 237,1, ob- servado LCMS m/z 238,1 (M+H).
EXEMPLO 350
<formula>formula see original document page 205</formula>
O composto 349 (280 mg, 1,18 mmol) foi dissolvido na mistura de THF/MeOH (10 mUIO mL) e LiOH (1N, 5,0 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi absorvido com água (5 mL), e ajustado para pH 5 com 1N de HCI. O sólido foi coletado com filtragem e lavado com água e secado com ar fornecendo o produto 350 (235 mg). HPLC-MS tR = 0,76 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula CeH7N3O2S 209,0, observado LCMS m/z 210,1 (M+H).
EXEMPLO 351
<formula>formula see original document page 205</formula>
O ácido 350 (42 mg, 0,2 mmol) foi dissolvido em DMF (5 mL) e HATU (76 mg, 0,2 mmol) foi adicionado seguido por DIEA (300 μί) e amina (40 mg, 0,2 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e diluída com EtOAc. Os orgânicos foram lavados com água, salmoura e secados sobre Na2SO4. Após a concentração, o bruto foi purifi- cado com coluna (sílica-gel, EtOAc/hexano = 30/70) para fornecer o produto 351 (62 mg). HPLC-MS tR = 1,68 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C18H25N5O3S 391,2, observado LCMS m/z 392,2 (M+H). EXEMPLO 352
<formula>formula see original document page 206</formula>
O composto 352 foi preparado empregando-se a condição de brominação descrita no EXEMPLO 179. HPLC-MS tR = 1,96 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula Ci8H24BrN5O3S 469,1, observado LCMS m/z 470,0 (M+H).
EXEMPLO 353
<formula>formula see original document page 206</formula>
O composto 353 foi sintetizado empregando-se a mesma condi- ção de acoplamento descrita no EXEMPLO 180. HPLC-MS tR = 1,75 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C22H2gN7O3S 471,2, observado LCMS m/z 472,2 (M+H).
EXEMPLO 354
<formula>formula see original document page 206</formula>
O composto 354 foi sintetizado empregando-se a mesma condi- ção de oxidação descrita no EXEMPLO 181. HPLC-MS tR = 1,52 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C22H29N7O5S, 503,2, observado LCMS m/z 504,2 (M+H).
EXEMPLO 355
<formula>formula see original document page 206</formula>
O composto 355 foi preparado empregando-se a condição de aminação descrita no EXEMPLO 182. HPLC-MS tR = 1,58 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C25H3IN9O3S 537,2, observado LCMS m/z 538,3 (M+H). EXEMPLO 356
<formula>formula see original document page 207</formula>
O composto 356 foi sintetizado empregando-se a condição de desproteção descrita no EXEMPLO 183. HPLC-MS tR = 0,84 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C20H23N9OS 437,2, observado LCMS m/z 438,3 (M+H).
EXEMPLO 357 & 358
<formula>formula see original document page 207</formula>
O composto 214 foi dissolvido em CHCI3 (5 mL) e NCS (10 mg) foi adicionado, a mistura foi aquecida a 50°C e agitada durante 2 horas. A- pós a concentração, o resíduo foi purificado com HPLC fornecendo o produ- to 357 e 358. Composto 357: HPLC-MS tR = 2,22 minutos (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C24H29CIN802S 528,2, observado LCMS m/z 529,2 (M+H). Composto 358: HPLC-MS tR = 2,38 minutos (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C24H28CI2N8O2S 562,1, observado LCMS m/z 563,0 (M+H).
EXEMPLO 359
<formula>formula see original document page 207</formula>
O composto 359 foi sintetizado empregando-se a condição de desproteção descrita no 215, e purificado por HPLC preparativa. HPLC-MS tR = 1,17 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula Ci9H21CIN8S 428,1, observado LCMS m/z 429,1 (M+H). EXEMPLO 360 <formula>formula see original document page 208</formula>
O composto 360 foi sintetizado empregando-se a condição de
desproteção descrita no 215 e purificado por HPLC preparativa. Composto 360: HPLC-MS tR = 1,16 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula Ci9H20CI2N8S 462,1, observado LCMS m/z 463,0 (M+H).
EXEMPLO 361
<formula>formula see original document page 208</formula>
Uma solução agitada de éster de metila de ácido 5- clorossulfonil-3-metila-tiofeno-2-carboxílico (0,254 g, 1 mmol) em dioxano (4 mL) em temperatura ambiente é tratada com uma solução de sulfeto de só- dio (0,252 g, 2 mmols) e bicarbonato de sódio (0,168 g, 2 mmols) em água (4 mL). A mistura reacional é aquecida a 90°C durante 30 minutos e em se- guida deixada resfriar à temperatura ambiente. O solvente é removido em vácuo. O resíduo é dissolvido em DMF (4 mL), iodometano (0,248 g, 2 mmols) é adicionado e agitado durante 1 hora. A mistura reacional é diluída com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combina- das foram lavadas com água, salmoura, secadas sobre sulfato de sódio ani- dro e concentradas. O produto bruto foi purificado sobre coluna de sílica em- pregando-se solventes de hexano/Etilacetato para produzir o composto 361 (50%).
EXEMPLO 362
<formula>formula see original document page 208</formula>
Essencialmente o mesmo procedimento fornecido no EXEMPLO preparativo 117, o composto 362 pode ser preparado.
EXEMPLO 363
<formula>formula see original document page 208</formula> Essencialmente o mesmo procedimento fornecido no EXEMPLO preparativo 118, o composto 363 pode ser preparado.
EXEMPLO 364
<formula>formula see original document page 209</formula>
Essencialmente o mesmo procedimento fornecido no EXEMPLO preparativo 119, o composto 364 pode ser preparado.
EXEMPLO 365
Essencialmente empregando-se os mesmos procedimentos a- presentados no EXEMPLO Preparativo 361 até 364 empregando-se brometo de isopropila, o composto fornecido na coluna 2 é preparado.
Tabela 32
<table>table see original document page 209</column></row><table>
EXEMPLO 366
<formula>formula see original document page 209</formula>
Essencialmente o mesmo procedimento fornecido no EXEMPLO preparativo 118, o composto 366 pode ser preparado de ácido 2-metila tia- zol-5-carboxílico HPLC-MS tR = 2,5 minutos (UV 254nm). Massa calculada pa- ra a fórmula C9H14N2O2S, M+214,20, observado LC/MS m/z 215,30(M+H).
EXEMPLO 367
<formula>formula see original document page 209</formula>
Essencialmente o mesmo procedimento fornecido no EXEMPLO preparativo 119, o composto 367 pode ser preparado de 366. HPLC-MS ír = 1,25 minuto (UV 254nm)· Massa calculada para a fórmula C4H6N2S, M+114,20, observado LC/MS m/z 115,30 (M+H).
EXEMPLO 368 <formula>formula see original document page 210</formula>
Essencialmente o mesmo procedimento fornecido no EXEMPLO preparativo 182, os compostos fornecidos na Coluna 2 da Tabela 33 são preparados do composto 201 e as aminas listadas na coluna 1, Tabela 33.
Tabela 33
<table>table see original document page 210</column></row><table> <table>table see original document page 211</column></row><table> <table>table see original document page 212</column></row><table> <table>table see original document page 213</column></row><table>
EXEMPLO 369
<formula>formula see original document page 213</formula>
Essencialmente o mesmo procedimento fornecido no EXEMPLO preparativo 203, os compostos fornecidos na Coluna 2 da Tabela 34 são preparados dos compostos na coluna 1, Tabela 4. Tabela 34
<table>table see original document page 214</column></row><table> <table>table see original document page 215</column></row><table> <table>table see original document page 216</column></row><table> <table>table see original document page 217</column></row><table>
EXEMPLO 370
<formula>formula see original document page 217</formula>
Essencialmente o mesmo procedimento fornecido no EXEMPLO preparativo 182, os compostos fornecidos na Coluna 2 da Tabela 35 são preparados do composto 201 e aminas listadas na coluna 1, Tabela-35.
Tabela- 35
<table>table see original document page 217</column></row><table> <table>table see original document page 218</column></row><table>
EXEMPLO 371
<formula>formula see original document page 218</formula>
Essencialmente o mesmo procedimento fornecido no EXEMPLO preparativo 203, os compostos fornecidos na Coluna 2 da Tabela 36 são preparados dos compostos na coluna 1, Tabela- 36
<table>table see original document page 219</column></row><table> <table>table see original document page 220</column></row><table>
EXEMPLO 372
<formula>formula see original document page 220</formula>
Essencialmente o mesmo procedimento fornecido no Preparati- vo 118, o composto 372 pode ser preparado de ácido tieno{2,3-b] pirazina-6- carboxílico. Composto 372: HPLC-MS tR = 2,5 minutos (UV 254nm)· Massa calculada para a fórmula CnH13N3O2S, M+251,2018 , observado LC/MS m/z 252,30 (M+H).
EXEMPLO 373
<formula>formula see original document page 220</formula>
Essencialmente o mesmo procedimento fornecido no Preparati- vo 118, o composto 372 pode ser preparado de 371: HPLC-MS tR = 1,5 mi- nuto (UV 254nm)· Massa calculada para a fórmula C6H5N3S, M+151,2018 ,observado LC/MS m/z 152,30 (M+H).
EXEMPLO 374 <formula>formula see original document page 221</formula>
Essencialmente o mesmo procedimento fornecido no EXEMPLO preparativo 182, os compostos fornecidos na Coluna 2 da Tabela 37 são preparados do composto 181 e as aminas listadas na coluna 1, Tabela 37.
Tabela 37
<table>table see original document page 221</column></row><table> <table>table see original document page 222</column></row><table>
EXEMPLO 375
<formula>formula see original document page 222</formula>
Essencialmente o mesmo procedimento fornecido no EXEMPLO preparativo 183, os compostos fornecidos na Coluna 2 da Tabela 38 são preparados do compostos da coluna 1, Tabela 38. Tabela 38
<table>table see original document page 223</column></row><table> <table>table see original document page 224</column></row><table>
EXEMPLO 376
<formula>formula see original document page 224</formula>
Uma solução de isoxazol (2 equivalentes) em DMSO (1 mL) foi tratada com NaH (60% de dispersão em óleo, 2 equivalentes) durante 15 minutos em temperatura ambiente. O composto 181 (1 equivalente) foi em seguida adicionado a esta solução em temperatura ambiente e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora tempo no qual a análise de LC-MS indicou que a reação foi concluída. A mistura rea- cional foi diluída com cloreto de amônio saturado (0,5 mL) e acetonitrila (0,5 mL). A purificação por Prep-LC e a conversão a um sal clorídrico forneceu o composto 376. HPLC-MS tR = 3,33 minutos. (UV 254nm)· Massa calculada pa- ra a fórmula C2IH22N10O3 462,187, observado LC/MS m/z 463,24 (M+H).
EXEMPLO 377
<formula>formula see original document page 224</formula> Uma solução da isotiazol (2 equivalentes) em DMSO (1 mL) foi tratada com NaH (60% de dispersão em óleo, 2 equivalentes) durante 15 minutos em temperatura ambiente. O composto 181 (1 equivalente) foi em seguida adicionado a esta solução em temperatura ambiente e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora tempo no qual a análise de LC-MS indicou que a reação foi concluída. A mistura rea- cional foi diluída com cloreto de amônio saturado (0,5 mL) e acetonitrila (0,5 mL). A purificação por Prep-LC e a conversão a um sal clorídrico forneceu o composto 377. 1H-RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ 10,45 (bs, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,95 (bs, 1H), 6,57 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,6 (q, 3H), 3,95 (t, 2H), 1,31 (s, 9H) e 1,22 (s, 9H). HPLC-MS tR = 3,76 minutos (UV 254nm)· Massa calculada para a fórmula C27H34N100S2 578,2, observado LC/MS m/z 579,2 (M+H).
EXEMPLO 378
<formula>formula see original document page 225</formula>
Essencialmente seguindo-se os procedimentos experimentais seguidos nos EXEMPLOS 376 & 377, o composto 378 pode ser preparado HPLC-MS tR = 2,15 minutos (UV 254nm). Massa calculada para a fórmula C17H19N90S 397,14, observado LC/MS m/z 398,20 (M+H).
EXEMPLO 379
<formula>formula see original document page 225</formula>
Essencialmente o mesmo procedimento fornecido no EXEMPLO preparativo 182, os compostos fornecidos na Coluna 2 da Tabela-39 são preparados do composto 181 e as aminas listadas na coluna 1, Tabela-39. Tabela-39
<table>table see original document page 226</column></row><table>,35 3,95 EXEMPLO 380
<formula>formula see original document page 227</formula>
Essencialmente o mesmo procedimento fornecido no EXEMPLO preparativo 183, os compostos fornecidos na Coluna 2 da Tabela 40 são preparados do compostos da coluna 1, Tabela 40.
Tabela 40
<table>table see original document page 227</column></row><table> <table>table see original document page 228</column></row><table>
EXEMPLO 381
<formula>formula see original document page 228</formula>
NBS (0,176g, 1,0 mmol) foi adicionado a uma solução do com- posto 176 (0,278 g, 1,0 mmol) em DCM (10 mL), em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante uma hora e concentrada. O resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com NaHCO3 aquoso saturado (30 mL, 2x), salmoura e secado sobre Na2SO4. Após concentrar, o produto bruto 381 foi empregado na etapa seguinte diretamente sem outra purificação. HPLC-MS ír = 1,54 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C6H2Br3N3, 352,78; ob- servado MH+ (LCMS) 353,8 (m/z).
EXEMPLO 382
<formula>formula see original document page 228</formula>
Essencialmente o mesmo procedimento fornecido no EXEMPLO preparativo 182, o composto 382 é preparado do composto 381. HPLC-MS tR = 1,73 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C6H2Br3N3, 386,88; observado MH+ (LCMS) 388,0 (m/z). EXEMPLO 383
<formula>formula see original document page 229</formula>
1 -Metila-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxoborolan-2-il)-1 H-Pirazol (0,208 g, 1,0 mmol), foi misturado com Pd(dppf)CI2 (50 mg, 0,06 mmol), K3P04(0,848 g, 4 mmols), e o produto do EXEMPLO 382 (0,195 g, 0,50 mmol) em dioxano (5 mL) foi adicionado. A mistura foi cuidadosamente des- gaseificada e mantida sob manta de argônio. A solução resultante foi aque- cida a 80°C e agitada durante a noite. Após resfriar à temperatura ambiente a mistura foi diluída com EtOAc (50 mL). O sólido foi removido por filtragem através de celite e lavado com EtOAc. O solvente foi removido sob pressão reduzida. A purificação por Prep-LC e a conversão a um sal clorídrico forne- ceu o composto 383. HPLC-MS tR = 3,08 minutos (UV254 nm); Massa calcula- da para a fórmula C18H17N9S, 391,13; observado MH+(LCMS) 392,22 (m/z).
EXEMPLO 384
<formula>formula see original document page 229</formula>>
O composto 199 (0,433 g, 1,021 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil- {1,3-2}dioxaboralan-2il)furan-2carboxaldeído (0,339 g, 1,52 mmol), Pd- Cl2dppf.CH2CI2 (0,081 g, 0,12 mmol), e K3PO4 (0,865 g, 4,0 mmols) em 1,2- dimetoxietano (10 mL) e H2O (2 mL) foi estimulado com Ar e refluxado du- rante 2 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel com 2:1 hexano/EtOAc como eluen- te para obter o Produto 384 (0,181 g,). HPLC-MS tR = 2,04 minutos (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C22H24N4O4S, 440,12; observado MH+(LCMS) 441,1 (m/z). EXEMPLO 385
<formula>formula see original document page 230</formula>
O Produto do EXEMPLO preparativo 384 (0,181 g, 0,41 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) e MeOH (1 mL) foi adicionado NH2OKHCI (0,043 g, 0,616 mmol), e trietilamina (1,2 mL) e agitado em um frasco fechado a 25°C duran- te 4 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi cromatografado sobre sílica-gel com 2:1 hexano/EtOAc como eluente para obter o Produto 385 pu- ro (0,120 g.). HPLC-MS tR = 1,968 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C22H25N5O4S, 455,16; observado MH+(LCMS) 456,1 (m/z).
EXEMPLO 386
<formula>formula see original document page 230</formula>
Ao composto 385 (0,120 G, 0,263 mmol) e trietilamina (1,1 mL) em diclorometano (5 mL) foi adicionado anidrido trifluoroacético (0,036 mL, 0,258 mmol) foi adicionado a 0°C sob argônio. A mistura foi agitada durante 2 horas, em seguida ela foi derramada em solução de NaHCO3 aquosa satu- rada (50 mL), extraída com CH2CI2 (3x40 mL), secada sobre Na2SO4, e fil- trada. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna sobre sílica-gel com 50:1 CH2CI2/MeOH como eluente pa- ra obter o produto puro 386 (0,083 g). HPLC-MS tR = 2,181 minutos (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C22H23N5O3S, 437,15; observado MH+(LCMS) 438,1 (m/z).
EXEMPLO 387
<formula>formula see original document page 230</formula> A mistura do composto do EXEMPLO preparativo 386 (0,083 g, 0,183 mmol) e m-CPBA (31 mg, 77%) em DCM (5 mL) foi agitada a 0°C du- rante 30 minutos e em seguida diluída com EtOAc (100 mL). Os orgânicos foram lavados com NaHCO3 aquoso saturado (10 mL, 2x), salmoura, e se- cados sobre Na2S04. Após a concentração o produto bruto o qual foi empre- gado na etapa seguinte diretamente sem outra purificação. HPLC-MS tR = 1,72 minuto (UV254 nm); Massa calculada para a fórmula C22H23N5O4S, 453,15; observado MH+(LCMS) 454,1 (m/z).
EXEMPLO 388
<formula>formula see original document page 231</formula>
Essencialmente o mesmo procedimento fornecido no EXEMPLO preparativo 182, os compostos 388 fornecidos na Coluna 2, Tabela 42 são preparados do composto do EXEMPLO preparativo 387 e as aminas listadas na coluna 1, Tabela 42
Tabela 41
<table>table see original document page 231</column></row><table> EXEMPLO 389
<formula>formula see original document page 232</formula>
Essencialmente o mesmo procedimento fornecido no EXEMPLO preparativo 183, série compostos 389 fornecida na coluna 2 da Tabela 43 são preparados dos compostos da coluna 1, Tabela 43.
Tabela 42
<table>table see original document page 232</column></row><table>
ENSAIOS:
Ensaio de Enzima Aurora
Um ensaio in vitro foi desenvolvido o qual utiliza Aurora A ou Au- rora B recombinante como uma fonte de enzima e um peptídeo com base em PKA como o substrato. Ensaio Aurora A:
Os ensaios de cinase Aurora A foram realizados em placas de 384 cavidades de ligação de proteína baixa (Corning Inc). Todos os reagen- tes foram descongelados em gelo. Os compostos foram diluídos em 100% de DMSO para concentrações desejáveis. Cada reação consistiu de 8 nM de enzima (Aurora A, Upstate cat#14-511), 100 nM de Tamra-PKAtide (Molecu- lar Devices, 5TAMRA-GRTGRRNSICOOH), 25 μΜ de ATP (Roche), 1 mM de DTT (Pierce), e tampão de cinase (10 mM de Tris, 10 mM de MgCI2, 0,01% de Tween 20). Para cada reação, 14 μl contendo TAMRA-PKAtide, ATP, DTT e tampão de cinase foram combinados com 1 μl de composto dilu- ído, A reação de cinase foi iniciada pela adição de 5 μΙ de enzima diluída. A reação foi deixada executar durante 2 horas em temperatura ambiente. A reação foi interrompida adicionando-se 60 μl de contas de IMAP (1:400 con- tas em progressivo (94,7% de tampão A: 5,3% de tampão Β) 1X de tampão, 24 mM de NaCI). Após 2 horas adicionais, a polarização fluorescente foi ava- liada empregando-se um Analyst AD (Molecular devices). Ensaio Aurora B:
Os ensaios de cinase Aurora A foram realizados em placas de 384 cavidades de ligação de proteína baixa (Corning Inc). Todos os reagen- tes foram descongelados em gelo. Os compostos foram diluídos em 100% de DMSO para concentrações desejáveis. Cada reação consistiu de 26 nM de enzima (Aurora B, Invitrogen cat#pv3970), 100 nM de Tamra-PKAtide (Molecular Devices, 5TAMRA-GRTGRRNSICOOH), 50 μΜ de ATP (Roche), 1 mM de DTT (Pierce), e tampão de cinase (10 mM de Tris, 10 mM de Mg- CI2, 0,01% de Tween 20). Para cada reação, 14 μl contendo TAMRA- PKAtide, ATP, DTT e tampão de cinase foram combinados com 1 μl de composto diluído. A reação de cinase foi iniciada pela adição de 5 μΙ de en- zima diluída. A reação foi deixada executar durante 2 horas em temperatura ambiente. A reação foi interrompida adicionando-se 60 μΙ de contas de IMAP (1:400 contas em progressivo (94,7% de tampão A: 5,3% de tampão Β) 1X de tampão, 24 mM de NaCI). Após 2 horas adicionais, a polarização fluores- cente foi avaliada empregando-se um Analyst AD (Molecular devices).
Determinações de IC50:
As curvas de resposta de dose foram traçadas a partir dos da- dos de inibição gerados em cada duplicata, de 8 pontos de diluições seriais dos compostos inibitórios. A concentração de composto foi plotada contra atividade de cinase, calculada pelo grau de polarização fluorescente. Para gerar valores de IC50, as curvas de resposta de dose foram em seguida ajus- tadas para uma curva sigmoidal padrão e os valores de IC50 foram derivados por análise de regressão não linear. Ensaio de CHK1 SPA:
Um ensaio in vitro foi desenvolvido o qual utiliza His-CHKI re- combinante expresso no sistema de expressão de baculovírus como uma fonte de enzima e um peptídeo biotinilado com base em CDC25C como substrato (biotin-RSGLYRSPSMPENLNRPR). Materiais e Reaaentes:
1) Substrato de peptídeo biotinilado de terminal C CDC25C Ser 216 (25 mg), armazenado a -209 C, Custom Synthesis by Research Gene- tics: biotin-RSGLYRSPSMPENLNRPR 2595.4 PM
2) His-CHKI In House lote P976, 235 ug/mL, armazenado a -80e C.
3) D-PBS (sem CaCI e MgCI): GIBCO1 Cat.# 14190-144
4) Contas de SPA: Amersham, Cat.# SPQ0032: 500 mg/frasconete
Adicionar 10 mis de D-PBS para 500 mg de contas de SPA para preparar uma concentração de trabalho de 50 mg/ml. Armazenado a 49 C. Empregar dentro de 2 semanas após a hidratação.
5) Microplaca branca de 96 cavidades com filtro GF/B ligado: Packard, Cat.# 6005177
6) Película adesiva de 96 cavidades com selo A de topo: Perkin Elmer1 Cat.# 6005185
7) Placa de Poliestireno branca de não-ligação de 96 cavidades: Corning, Cat. # 6005177
8) MgCl2: Sigma, Cat.# M-8266
9) DTT: Promega, Cat.# V3155
10) ATP, armazenado a 4SC: Sigma, Cat.# A-5394
11) γ33ρ-ΑΤΡ, 1000-3000 Ci/mMol: Amersham, Cat.# AH9968
12) NaCI: Fisher Scientific, Cat.# BP358-212
13) H3PO4 85% de Fisher, Cat.#A242-500 14) Tris-HCL pH 8,0: Bio-Whittaker1 Cat. # 16-015V
15) Estaurosporina, 100 ug: CALBIOCHEM, Cat. # 569397
16) Hypure Cell Culture Grade Water, 500 mL: HyCIone, Cat.# SH30529.02
Misturas de Reação:
1) Tampão de cinase: 50 mM de Tris pH 8,0; 10 mM de MgCI2; 1 mM de DTT
2) His-CHKI, In House Lote P976, PM ~30KDa, armazenado a - 80e C. 6 nM é requerido para produzir controles positivos de -5.000 CPM. Para 1 placa (100 rxn): diluído 8 μl de 235 μg/mL (7,83 uM) abastecido em 2 mL de Tampão de cinase. Isto faz 31 nM de mistura. Adicionar 20 μL/cavidade. Isto faz uma concentração de reação final de 6 nM.
3) Peptídeo biotinilado CDC25C.
CDC25C diluído para 1 mg/mL (385 uM) abastecido e armaze- nado a -20°C. Para 1 placa (100 rxn): 10 μί diluído de 1 mg/mL estoque de peptídeo em 2 ml de Tampão de cinase. Isto fornece uma mistura de 1,925 μΜ. Adicionar 20 μL/rχη. Isto faz uma concentração de reação final de 385 nM.
4) Mistura dê ATP:
Para 1 placa (100 rxn): 10 μί diluído de 1 mM de estoque de ATP (frio) e 2 uL de P33-ATP fresco (20 μα) em 5 ml de Tampão de cinase. Isto fornece um 2 μΜ de solução de ATP (frio); adicionar 50 μΙ/cavidade para iniciar a reação. O volume final é 100 μl/rxn assim as concentrações de rea- ção final será 1 μΜ de ATP (frio) e 0,2 uCi/rxn.
5) Solução de Interrupção:
Para 1 placa adicionar: Para 10 mL de Tampão de Lavagem 2 (2M de NaCI 1% de H3PO4) : 1 mL de interrupção brusca de conta de SPA
(50 mg); Adicionar 100 μΙ/cavidade
6) Tampão de lavagem 1: 2 M de NaCI
7) Tampão de lavagem 2: 2 M de NaCI, 1% de H3PO4 <table>table see original document page 236</column></row><table>
* Volume de reação total para ensaio.** Volume de reação final em termina- ção de reação (após a adição de solução de interrupção).
1) Compostos diluídos para concentrações desejadas em água /10% de DMSO - isto fornecerá uma concentração de DMSO final de 1% no rxn. Distribuir 10 μΙ/rxn para cavidades apropriadas. Adicionar 10 μΙ_ 10% de DMSO para cavidades de controle positivas (CHK1+CDC25C+ATP) e nega- tivas (CHK1+ATP apenas).
2) Enzima descongelada sobre gelo - enzima diluída para con- centração apropriada em tampão de cinase (ver Reaction Mixtures) e distri- buir 20 μl para cada cavidade.
3) Descongelar o substrato biotinilado sobre gelo e diluir em tampão de cinase (ver Reaction Mixtures). Adicionar 20 μl_/cavidade exceto para cavidades de controle negativas. Em vez de, adicionar 20 uL de tampão de cinase a estas cavidades.
4) Diluir ATP (frio) e P33-ATP em tampão de cinase (ver Reacti- on Mixtures). Adicionar 50 μL/cavidade para iniciar a reação.
5) Permitir que a reação seja executada durante 2 horas em temperatura ambiente.
6) Interromper a reação adicionando-se 100 uL das contas de SPA/solução de interrupção (ver Reaction Mixtures) e deixar incubar 15 mi- nutos antes da colheita. 7) Colocar uma placa de filtro lisa Packard G F/B no dispositivo de filtro a vácuo (colheitadeira de placa Packard) e aspirar 200 mL de água completamente para umidificar o sistema.
8) Tirar o blanke colocar na placa de filtro Packard GF/B.
9) Aspirar a reação através da placa de filtro.
10) Lavagem: 200 ml cada lavagem; 1X com 2M de NaCI; 1X com 2M de NaCI/ 1 % de H3PO4
11) Deixar a placa de filtro secar 15 minutos.
12) Colocar o adesivo TopSeaI-A sobre o topo da placa de filtro.
13) Executar placa de filtro em Top Count
Ajustes: Método de dados: CPM
Rádio nuclídeo: Manual SPA:P33 Cintilador: Liq/plast
Variação de energia: Baixa
DETERMINAÇÕES DE ICfin:
As curvas de resposta de dose foram plotadas dos dados de ini- bição gerados, cada um em duplicata, de 8 pontos de diluições seriais dos compostos inibitórios. A concentração do composto foi plotada contra% de atividade de cinase, calculada por CPM de amostras tratadas divididas por CPM de amostras não-tratadas. Para gerar valores de IC50, as curvas de resposta de dose foram em seguida ajustadas a uma curva sigmoidal padrão e os valores de IC50 foram derivados por análise de regressão não linear. Os valores de IC50 para os compostos da presente invenção determinados com o método acima são apresentados na Tabela 43 abaixo.
Como demonstrado acima pelos valores de ensaio, os compos- tos da Tabela A da presente invenção exibem boas propriedades inibitórias deChkl.
ENSAIO DE CDK2:
CONSTRUÇÕES DE BACULOVÍRUS:
A ciclina E foi clonada em pVL1393 (Pharmingen, La Jolla, Cali- fórnia) por PCR, com a adição de 5 resíduos de histidina no terminal de ami- no e permitir a purificação sobre resina de níquel. A proteína expressa foi aproximadamente 45kDa. CDK2 foi clonado em pVL1393 por PCR, com a adição de um rótulo de epítopo de hemaglutinina no terminal de carbóxi e (YDVPDYAS). A proteína expressa foi aproximadamente 34kDa em tama- nho.
PRODUÇÃO DE ENZIMA:
Baculoviroses recombinantes expressando ciclina E e CDK2 fo- ram co-infectados em células SF9 em uma multiplicidade igual de infecção (M0I=5), durante 48 horas. As células foram colhidas por centrifugação a 1000 RPM durante 10 minutos, em seguida os péletes Iisados em gelo du- rante 30 minutos em cinco vezes o volume de pélete de tampão de Iise con- tendo 50mM de Tris pH 8,0, 150 mM de NaCI, 1% de NP40, 1mM de DTT e inibidores de protease (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany). Os lisados foram centrifugados a 15.000 RPM durante 10 minutos e o sobrena- dante retido. 5ml de contas de níquel (para um litro de células de SF9) foram lavados três vezes em tampão de Iise (Qiagen GmbH, Germany). Imidazol foi adicionado ao sobrenadante de baculovírus para uma concentração final de 20 mM, em seguida incubado com as contas de níquel durante 45 minu- tos a 4°C. As proteínas foram eluídas com tampão de Iise contendo 250 mM de imidazol. O eluato foi dializado durante a noite em 2 litros de tampão de cinase contendo 50 mM de Tris pH 8,0, 1 mM de DTT, 10 mM de MgCI2, 100 uM de ortovanadato de sódio e 20% de glicerol. A enzima foi armazenada em alíquotas a -70°C.
ENSAIO DE CINASE IN VITRO:
Os ensaios de ciclina E/CDK2 cinase foram realizados em pla- cas de 96 cavidades de ligação de proteína baixa (Corning Inc, Corning, No- va York). A enzima foi diluída para uma concentração final de 50 μg/ml em tampão de cinase contendo 50 mM de Tris pH 8,0, 10 mM de MgCI2,1 mM de DTT, e 0,1 mM de ortovanadato de sódio. O substrato empregado nestas reações foi um peptídeo biotinilado derivado de Histona H1 (de Amersham, UK). O substrato foi descongelado sobre gelo e diluído a 2 μΜ em tampão de cinase. Os compostos foram diluídos em 10% de DMSO para concentra- ções desejáveis. Para cada reação de cinase, 20 μl do 50 μg/ml de solução de enzima (1 μg de enzima) e 20 μl do 2 μΜ de solução de substrato foram misturados, em seguida combinados com 10 μl de composto diluído em cada cavidade durante o teste. A reação de cinase foi iniciada pela adição de 50 μl de 2 μΜ de ATP e 0,1 μCi de 33P-ATP (de Amersham, UK). A reação foi deixada executar durante 1 hora em temperatura ambiente. A reação foi in- terrompida adicionando-se 200 μl de tampão de interrupção contendo 0,1% de Triton X-100, 1 mM de ATP, 5 mM de EDTA, e 5 mg/ml de contas de SPA revestida por estreptavidina (de Amersham, UK) durante 15 minutos. As con- tas de SPA foram em seguida capturadas em uma placa de filtro de 96 cavi- dades GF/B (Packard/Perkin Elmer Life Sciences) empregando-se uma co- lheitadeira universal Filtermate (Packard/Perkin Elmer Life Sciences.). Os sinais não-específicos foram eliminados lavando-se as contas duas vezes com 2M de NaCl em seguida duas vezes com 2M de NaCl com 1% de ácido fosfórico. O sinal radioativo foi em seguida avaliado empregando-se uma contadora de cintilação líquida de 96 cavidades TopCount (de Pac- kard/Perkin Elmer Life Sciences).
DETERMINAÇÕES DE IC50:
As curvas de resposta de dose foram plotadas dos dados de ini- bição gerados, cada um em duplicata, de 8 pontos de diluições seriais dos compostos inibitórios. A concentração do composto foi plotada contra% de atividade de cinase, calculada por CPM de amostras tratadas divididas por CPM de amostras não-tratadas. Para gerar valores de IC50, as curvas de resposta de dose foram em seguida ajustadas a uma curva sigmoidal padrão e os valores de IC50 foram derivados por análise de regressão não linear. A Tabela 43 exibe os dados de atividade para uma lista ilustrativa dos compos- tos da invenção. <table>table see original document page 240</column></row><table> <table>table see original document page 241</column></row><table> <table>table see original document page 242</column></row><table> <table>table see original document page 243</column></row><table> <table>table see original document page 244</column></row><table> <table>table see original document page 245</column></row><table> <table>table see original document page 246</column></row><table> <table>table see original document page 247</column></row><table> <table>table see original document page 248</column></row><table> <table>table see original document page 249</column></row><table> <table>table see original document page 250</column></row><table> <table>table see original document page 251</column></row><table> <table>table see original document page 252</column></row><table>
Ao mesmo tempo em que a presente invenção foi descrita sem conjunção com as modalidades específicas apresentadas acima, muitas al- ternativas, modificações e outras variações destas estarão evidentes para aqueles versados na técnica. Todas tais alternativas, modificações e varia- ções são destinadas incluir-se no espírito e escopo da presente invenção.

Claims (78)

1. Composto da Fórmula I: <formula>formula see original document page 253</formula> Fórmula I ou um pró-fármaco, éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: R é H, CN, -NR5R6, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclenila, heteroarila, -C(O)NR5R6, -N(R5)C(O)R6, heterociclila, heteroarila substituída por (CH2)1-S NR5R61 alquila não-substituída, ou alquila substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo inde- pendentemente selecionada do grupo consistindo em -OR5, heterociclila, -N(R5)C(O)N(R5R6)1 -N(R5)-C(O)OR6, -(CH2)i-3-N(R5R6) e -NR5R6; R1 é H, halo, arila ou heteroarila, onde cada uma das referidas arila e heteroarila pode ser não-substituída ou substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo indepen- dentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -CH2OR5, -C(O)NR5R6, -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR5R6 (onde R5 e R6, juntos com N do referido -NR5R6, formam um anel de heterociclila), -S(O)R5, -S(O2)R5, -CN1 -CHO, -SR51 -C(O)OR5, -C(O)R5 e -OR5; R2 é H, halo, arila, arilalquila ou heteroarila, onde cada uma das referidas arila, arilalquila e heteroarila pode ser não-substituída ou opcional- mente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, amida, alquila, alquenila, alquinila, cicloalqui- la, arila, -C(O)OH, -C(O)NH2, -NR5R6 (onde R5 e R6, juntos com N do re- ferido -NR5R6, formam um anel de heterociclila), -CN, arilalquila, -CH2OR5, -S(O)R5, -S(O2)R5, -CN, -CHO, -SR5, -C(O)OR5, -C (O)R5, heteroarila e heterociclila; R3 é H, alquila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila, em que: - a referida alquila mostrada acima para R3 pode ser não- substituída ou substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em -OR5, alcóxi, heteroarila, e -NR5R6; - a referida arila mostrada acima para R3 é não-substituída, ou opcionalmente substituída, ou opcionalmente fundida, com halo, heteroarila, heterociclila, cicloalquila ou heteroarilalquila, em que cada uma das referidas heteroarila, heterociclila, cicloalquila e heteroarilalquila pode ser não- substituída ou opcionalmente independentemente substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes, cada porção sendo inde- pendentemente selecionada de alquila, -OR5, -N(R5R6) e -S(O2)R5; e - a referida heteroarila mostrada acima para R3 pode ser não- substituída ou opcionalmente substituída, ou opcionalmente fundida, com uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes com cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, ami- no, alcoxicarbonila, -OR5, alquila, -CHO, - NR5R6, -S(O2)N(R5R6)1 -C(O)N(R5R6)1 -SR5, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, hete- roarila, heterociclenila, e heterociclila; R5 é H, alquila, aminoalquila, arila, heteroarila, heterociclila ou cicloalquila; e R6 é H, alquila, arila, arilalquila, heteroarila, heterociclila ou ciclo- alquila; também onde em qualquer -NR5R6 na Fórmula I, os referidos R5 e R6 podem opcionalmente ser ligados juntos com o N do referido -NR5R6 para formar um anel cíclico.
2. Composto da fórmula: <formula>formula see original document page 255</formula> ou um pró-fármaco, éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: RéH, CN1 -NR5R6, cicloalquenila, heterociclenila, -C(O)NR5R6, -N(R5)C(O)R61 ou alquila substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em -OR5 e -NR5R6; R1 é H, halo, arila ou heteroarila, onde cada uma das referidas arila e heteroarila pode ser não-substituída ou substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo independen- temente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, alquenila, alqui- nila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -C(O)NR5R6 e -OR5; R2 é H, halo, ou heteroarila, onde a referida heteroarila pode ser não-substituída ou substituída por uma ou mais porções que podem ser i- guais ou diferentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em halo, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, he- teroarila e heterociclila; R3 é H, alquila, arila ou heteroarila, em que: - a referida alquila pode ser não-substituída ou substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistindo em -OR5, alcóxi e - NR5R6; - a referida arila é substituída por heteroarila, a qual heteroarila pode ser não-substituída ou substituída por alquila; e - a referida heteroarila mostrada acima para R3 pode ser não- substituída ou substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferentes com cada porção sendo independentemente selecionada do gru- po consistindo em halo, -OR5, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila e heterociclila; R5 é Η, alquila, arila, heteroarila, heterociclila ou cicloalquila; e R6 é H, alquila, arila, heteroarila, heterociclila ou cicloalquila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é he- teroarila não-substituída ou heteroarila substituída por alquila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é he- teroarila substituída por alquila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é pira- zolila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é pira- zolila substituída por alquila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é 1- metil-pirazol-4-ila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R é H.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R é CN.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R é -C(O) N R5 R6.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R é - C(O)NH2.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R é he- terociclenila.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R é te- traidropiridinila.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R é -1,2,3,6-tetraidropiridinila.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R é al- quila substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou diferen- tes cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consistin- do em -OR1 e -NR5R6.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R é al- quila substituída por um ou mais -NR5R6.
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R é al- quila substituída por -NH2.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R é al- quila substituída por -NH(metila).
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é alquila não-substituída.
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é alquila substituída por uma ou mais porções que podem ser iguais ou dife- rentes, cada porção sendo independentemente selecionada do grupo consis- tindo em halo,-OR1, alcóxi e-NR5R6.
21. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é heteroarila não-substituída.
22. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é heteroarila substituída por alquila.
23. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é heteroarila substituída por metila.
24. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é isotiazolila não-substituída.
25. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é isotiazolila substituída por alquila.
26. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é isotiazolila substituída por metila.
27. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é 5- metil-isotiazol-3-ila.
28. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é arila substituída por heteroarila.
29. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é arila substituída por imidazolila.
30. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é fenila substituída por imidazolila.
31. Composto da fórmula: <formula>formula see original document page 258</formula> <formula>formula see original document page 259</formula> <formula>formula see original document page 260</formula> <formula>formula see original document page 261</formula> <formula>formula see original document page 262</formula> <formula>formula see original document page 263</formula> <formula>formula see original document page 264</formula> <formula>formula see original document page 265</formula> <formula>formula see original document page 266</formula> <formula>formula see original document page 267</formula> <formula>formula see original document page 268</formula> <formula>formula see original document page 269</formula> <formula>formula see original document page 270</formula> ou um pró-fármaco, éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste.
32. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um pró- fármaco, éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, na forma purificada.
33. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um pró- fármaco, éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, na forma isolada.
34. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto como definido na rei- vindicação 1 ou um pró-fármaco, éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, em combinação com pelo menos um veículo farmaceutica- mente aceitável.
35. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 34, também compreendendo um ou mais agentes anticâncer diferentes do com- posto como definido na reivindicação 1.
36. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 35, em que um ou mais agentes anticâncer são selecionados do grupo consis- tindo em agente citostático, cisplatina, doxorrubicina, taxotero, taxol, etopo- sida, irinotecan, camptostar, topotecan, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, ta- moxifen, 5-fluorouracila, metoxtrexato, temozolomida, ciclofosfamida, SCH -66336, R115777, L778,123, BMS 214662, Iressa, Tarceva, anticorpos para EGFR, Gleevec, íntron, ara-C, adriamicina, citoxan, gencitabina, mostarda de Uracila, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucila, Pipobroman, Tri- etilenomelamina, Trietilenotiofosforamina, Bussulfan, Carmustina, Lomusti- na, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, -6-Tioguanina, fosfato de fludarabina, oxaliplatina, leucovirina, ELOXATIN®, Pentoestatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina1 Daunorrubicina, Doxorrubicina, Epirrubicina, ldarrubicina, Mitramicina, Deo- xicoformicina, Mitomicin-C1 L-Asparaginase, Teniposida 17a-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona1 Prednisona, Fluoximesterona, propionato de dromostanolona, Testolactona, Megestrolacetato, Metilprednisolona, Metil- testosterona, Prednisolona, Triamcinolona1 Clorotrianiseno, Hidroxiprogeste- rona, Aminoglutetimida, Estramustina1 Medroxiprogesteronaacetato, Leupro- lida, Flutamida, Toremifeno1 goserelina, Cisplatina, Carboplatina, Hidroxiu- réia, Ansacrina1 Procarbazina1 Mitotano, Mitoxantrona1 Levamisol1 Navelbe- no, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina, Hexametil- melamina, Avastina1 herceptina, Bexxar1 Velcade1 Zevalina1 Trisenox1 Xelo- da, Vinorelbina1 Porfímero, Erbitux1 Liposomal1 Tiotepa, Altretamina, Melfa- lan, Trastuzumab1 Lerozol1 Fulvestrant, Exemestano, Fulvestrant, Ifosfomida, Rituximab, C225, Campath1 Clofarabina, cladribina, afidicolon, rituxan, suni- tinib, dasatinib, tezacitabina, SmH, fludarabina, pentostatina, triapina, didox, trimidox, amidox, 3-AP, e MDL-101,731.
37. Uso de pelo menos um composto como definido na reivindi- cação 1 ou um pró-fármaco, éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitá- vel deste, para a fabricação de um medicamento para inibir uma ou mais cinases dependentes de ciclina em um paciente.
38. Emprego pelo menos um composto como definido na reivin- dicação 1 ou um pró-fármaco, éster, solvato ou sal farmaceuticamente acei- tável deste, para a fabricação de um medicamento para tratar uma ou mais doenças inibindo-se uma cinase dependente de ciclina em um paciente.
39. Emprego de uma combinação compreendendo: (i) pelo me- nos um composto como definido na reivindicação 1 ou um pró-fármaco, és- ter, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, e (ii) pelo menos um segundo composto, o segundo composto sendo um agente anticâncer dife- rente do composto como defiindo na reivindicação 1, para a fabricação de um medicamento para tratar uma ou mais doenças inibindo-se uma cinase dependente de ciclina em um paciente.
40. Emprego de acordo com a reivindicação 37, 38 ou 39, onde a cinase dependente de ciclina é CDK1.
41. Emprego de acordo com a reivindicação 37, 38 ou 39, onde a cinase dependente de ciclina é CDK2.
42. Emprego de acordo com a reivindicação 38 ou 39, onde a doença é selecionada do grupo consistindo em: câncer da bexiga, mama, cólon, rim, fígado, pulmão, câncer do pulmão de célula pequena, câncer do pulmão de célula não-pequena, cabe- ça e pescoço, esôfago, vesícula biliar, ovário, pâncreas, estômago, cérvice, tiróide, próstata, e pele, incluindo carcinoma de célula escamosa; leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia linfoblástica aguda, Iinfoma de célula B, Iinfoma de célula T, Iinfo- ma de Hodgkins, Iinfoma de não-Hodgkins, Iinfoma de célula pilosa, Iinfoma de célula manta, mieloma, e Iinfoma de Burkett; leucemia mielógena crônica e aguda, síndrome mielodisplástica e leucemia promielocítica; fibrossarcoma, rabdomiossarcoma; astrocitoma, neuroblastoma, glioma e schwanonas; melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteossarcoma, xeno- deroma pigmentoso, ceratoctantoma, câncer de tiróide folicular e sarcoma de Kaposi.
43. Emprego de acordo com a reivindicação 37, 38 ou 39, tam- bém compreendendo terapia de radiação.
44. Emprego de acordo com a reivindicação 39, em que o agen- te anticâncer é selecionado do grupo consistindo em um agente citostático, cisplatina, doxorrubicina, taxotere, taxol, etoposida, irinotecan, camptostar, topotecan, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifen, 5-fluorouracila, me- toxtrexato, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, R115777, L778.123, BMS 214662, Iressa, Tarceva, anticorpos para EGFR, Gleevec, íntron, ara- C, adriamicina, citoxan, gencitabina, mostarda de Uracila, Clormetina, Ifos- famida, Melfalan, Clorambucil, Pipobroman, Trietilenomelamina, Trietilenotio- fosforamina, Bussulfan, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazi- na, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fosfato de flu- darabina, oxaliplatina, leucovirina, ELOXATIN®, Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorrubicina, Doxorru- bicina, Epirrubicina, Idarrubicina, Mitramicina, Deoxicoformicina, Mitomicin-C, L-Asparaginase, Teniposida 17D-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testostero- na, Prednisona, Fluoximesterona, Propionato de Dromostanolona, Testolac- tona, Megestrolacetato, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Es- tramustina, Medroxiprogesteronaacetato, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno1 goserelina, Cisplatina, Carboplatina, Hidroxiuréia, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno, Anastrazol, Letrazol, Capeci- tabina, Reloxafina, Droloxafina, Hexametilmelamina, Avastina, herceptina, Bexxar, Velcade, Zevalina1 Trisenox, Xeloda, Vinorelbina, Porfímero, Erbitux1 Liposomal, Tiotepa, Altretamina, Melfalan, Trastuzumab, Lerozol, Fulves- trant, Exemestano, Fulvestrant, Ifosfomida, Rituximab, C225, Campath, Clo- farabina, cladribina, afidicolon, rituxan, sunitinib, dasatinib, tezacitabina, S- ml1, fludarabina, pentostatina, triapina, didox, trimidox, amidox, 3-AP, e MDL-101,731.
45. Emprego de pelo menos um composto como definido na rei- vindicação 1 ou um pró-fármaco, éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, para inibir um ou mais cinases barreira em um paciente.
46. Emprego de pelo menos um composto como definido na rei- vindicação 1 ou um pró-fármaco, éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, para tratar, ou diminuir a progressão de, uma doença inibin- do-se uma ou mais cinases barreira em um paciente.
47. Emprego de uma combinação compreendendo: (i) pelo me- nos um composto como definido na reivindicação 1 ou um pró-fármaco, és- ter, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, e (ii) uma quantidade de pelo menos um segundo composto, o segundo composto sendo um a- gente anticâncer diferente do composto como definido na reivindicação 1, para tratar uma ou mais doenças inibindo-se uma cinase barreira.
48. Emprego de acordo com a reivindicação 47, em que o agen- te anticâncer é selecionado do grupo consistindo em a agente citostático, cisplatina, doxorrubicina, taxotere, taxol, etoposida, irinotecan, camptostar, topotecan, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifen, 5-fluorouracila, me- toxtrexato, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, R115777, L778,123, BMS 214662, Iressa, Tarceva, anticorpos para EGFR1 Gleevec, íntron, ara- C, adriamicina, citoxan, gencitabina, mostarda de Uracila, Clormetina, Ifos- famida, Melfalan, Clorambucila, Pipobroman, Trietilenomelamina, Trietileno- tiofosforamina, Bussulfan, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarba- zina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fosfato de fludarabina, oxaliplatina, leucovirina, ELOXATIN®, Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorrubicina, Doxorru- bicina, Epirrubicina, Idarrubicina, Mitramicina, Deoxicoformicina, Mitomicin-C, L-Asparaginase, Teniposida 17a-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testostero- na, Prednisona, Fluóximesterona, propionato de dromostanolona, Testolac- tona, Megestrolacetato, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triancinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Es- tramustina, Medroxiprogesteronaacetato, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, goserelina, Cisplatina, Carboplatina, Hidroxiuréia, Ansaerina, Proearbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno, Anastrazol, Letrazol, Capeci- tabina, Reloxafina, Droloxafina, Hexametilmelamina, Avastina, herceptina, Bexxar, Veleade, Zevalina, Trisenox1 Xeloda, Vinorelbina, Porfímero, Erbitux1 Liposomal, Tiotepa, Altretamina, Melfalan, Trastuzumab, Lerozol, Fulves- trant, Exemestano, Fulvestrant, Ifosfomida, Rituximab, C225, Campath, Clo- farabina, eladribina, afidieolon, rituxan, sunitinib, dasatinib, tezaeitabina, S- ml1, fludarabina, pentostatina, triapina, didox, trimidox, amidox, 3-AP, e MDL-101,731.
49. Emprego de composição farmacêutica compreendendo em combinação com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável e pelo menos um composto como definido reivindicação 1, ou um pró-fármaco, és- ter, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, para tratar, ou diminuir a progressão de uma doença associada com uma ou mais cinases barreira em um paciente.
50. Emprego de acordo com a reivindicação 45, 46, 47 ou 48, em que a cinase barreira é Chkl.
51. Emprego de acordo com a reivindicação 45, 46, 47 ou 48, onde a cinase barreira é Chk2.
52. Composição compreendendo em combinação com pelo me- nos um veículo farmaceuticamente aceitável e pelo menos um composto como definido na reivindicação 1, ou um pró-fármaco, éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, para inibir uma ou mais tirosina cinase em um paciente.
53. Composição compreendendo em combinação com pelo me- nos um veículo farmaceuticamente aceitável e pelo menos um composto como definido na reivindicação 1, ou um pró-fármaco, éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, para tratar, ou diminuir a progressão de uma doença inibindo-se uma ou mais tirosina cinase em um paciente.
54. Emprego de uma combinação compreendendo: (i) pelo me- nos um composto como definido na reivindicação 1 ou um pró-fármaco, és- ter, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, e (ii) uma quantidade de pelo menos um segundo composto, o segundo composto sendo um a- gente anticâncer diferente do composto como definido na reivindicação 1, para tratar uma ou mais doenças inibindo-se uma tirosina cinase em um pa- ciente.
55. Emprego de uma composição farmacêutica compreendendo em combinação de pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável e pelo menos um composto como definido na reivindicação 1 ou um pró- fármaco, éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, para tratar, ou diminuir a progressão de uma doença inibindo-se uma ou mais tirosina cinase em um paciente.
56. Emprego de acordo com qualquer uma das reivindicações -52, 53, 54 ou 55, em que a tirosina cinase é selecionada do grupo consistin- do em VEGF-R2, EGFR, HER2, SRC, JAK e TEK.
57. Emprego de acordo com qualquer uma das reivindicações -52, 53, 54 ou 55, em que a tirosina cinase é VEGF-R2.
58. Emprego de acordo com qualquer uma das reivindicações -52, 53, 54 ou 55, em que a tirosina cinase é EGFR.
59. Emprego de pelo menos um composto como definido na rei- vindicação 1 ou um pró-fármaco, éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, para inibir uma ou mais Pim-1 cinases em um paciente.
60. Emprego de pelo menos um composto como definido na rei- vindicação 1 ou um pró-fármaco, éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, para tratar, ou diminuir a progressão de uma doença inibin- do-se uma ou mais Pim-1 cinases em um paciente.
61. Emprego de uma combinação compreendendo: (i) pelo me- nos um composto como definido na reivindicação 1 ou um pró-fármaco, és- ter, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, e (ii) pelo menos um segundo composto, o segundo composto sendo um agente anticâncer, o referido segundo composto sendo diferente do composto como definido na reivindicação 1, para tratar uma ou mais doenças inibindo-se uma Pim-1 ci- nase em um paciente.
62. Emprego de uma composição farmacêutica compreendendo em combinação pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável e pelo menos um composto como definido na reivindicação 1 ou um pró-fármaco, éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, para tratar, ou dimi- nuir a progressão de uma doença inibindo-se uma ou mais Pim-1 cinases em um paciente.
63. Emprego de pelo menos um composto como definido na rei- vindicação 1 ou um pró-fármaco, éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, para ü ; tar um câncer em um paciente.
64. Er [Some texts missing on original document] o de acordo com a reivindicação 63, em que o referi- do câncer é se [Some texts missing on original document] do grupo consistindo em: câncer da bexiga, mama, cólon, rim, fígí [Some texts missing on original document] ão, câncer do pulmão de célula pequena, câncer do pulmão de céh . equena, cabeça e pescoço, esôfago, vesícula biliar, ovário, pâncrea [Some texts missing on original document] ago, cérvice, tiróide, próstata, e pele, incluindo carci- noma de célula [Some texts missing on original document] leuce [Some texts missing on original document] cemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica agu- da, linfoma de célula B, Iinfoma de célula T, linfoma de Hodgkins, linfoma de não-Hodgkins, linfoma de célula pilosa, linfoma de célula manta, mieloma e linfoma de Burkett; linfoma mielógeno agudo e crônico, síndrome mielodisplástica e leucemia promielocítica; fibrossarcoma, rabdomiossarcoma; linfoma de célula manta, cabeça e pescoço, mieloma; astrocitoma, neuroblastoma, glioma e schwanomas; melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteossarcoma, xeno- deroma pigmentoso, ceratoctantoma, câncer folicular de tiróide e sarcoma de Kaposi.
65. Emprego de uma combinação compreendendo: (i) pelo me- nos um composto como definido na reivindicação 1 ou um pró-fármaco, és- ter, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste, e (ii) uma quantidade de pelo menos um segundo composto, o referido segundo composto sendo um agente anticâncer o referido segundo composto sendo diferente do refe- rido composto como definido na reivindicação 1, para tratar um câncer em um paciente.
66. Emprego de acordo com a reivindicação 65, também com- preendendo o uso de terapia de radiação.
67. Emprego de acordo com a reivindicação 65, em que o referi- do agente anticâncer é selecionado do grupo consistindo em agente citostá- tico, cisplatina, doxorrubicina, taxotere, taxol, etoposida, irinotecan, camptos- tar, topotecan, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifen, 5-fluorouracila, metoxtrexato, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, R115777, L778.123, BMS 214662, Iressa, Tarceva, anticorpos para EGFR, Gleevec, íntron, ara-C, adriamicina, citoxan, gencitabina, mostarda de Uracila1 Clor- metina, lfosfamida, Melfalan, Clorambucila, Pipobroman, Trietilenomelamina, Trietilenotiofosforamina, Bussulfan, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fos- fato de fludarabina, oxaliplatina, leucovirina, ELOXATIN®, Pentostatina, Vin- blastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina1 Dactinomicina, Daunorrubicina, Doxorrubicina, Epirrubicina, Idarrubicina, Mitramicina, Deoxicoformicina, Mi- tomicin-C, L-Asparaginase, Teniposida 17a-EtinÍlestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, propionato de dromostanolona, Testolactona, Megestrolacetato, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Pred- nisolona, Triancinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminogluteti- mida, Estramustina, Medroxiprogesteronaacetato, Leuprolida1 Flutamida, Toremifeno1 goserelina, Cisplatina, Carboplatina, Hidroxiuréia, Ansacrina1 Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona1 Levamisol1 Navelbeno1 Anastrazol1 Letrazol1 Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina1 Hexametilmelamina1 Avasti- na, herceptina, Bexxar, Velcade1 Zevalina, Trisenox1 Xeloda1 Vinorelbina1 Porfímero, Erbitux1 Liposomal, Tiotepa, Altretamina, Melfalan, Trastuzumab, Lerozol, Fulvestrant1 Exemestano, Fulvestrant, Ifosfomida1 Rituximab, C225, Campath, Clofarabina1 cladribina, afidicolon, rituxan, sunitinib, dasatinib, te- zacitabina, SmH, fludarabina, pentostatina, triapina, didox, trimidox, amidox, -3-AP, e MDL-101,731.
68. Composto da fórmula: <formula>formula see original document page 279</formula> ou um éster, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável deste.
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