BRPI0618571A2 - derivados de estauroesporina para uso em rabdomiossarcoma alveolar - Google Patents
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Abstract
DERIVADOS DE ESTAUROESPORINA PARA USO EM RABDOMIOSSARCOMA ALVEOLAR. A presente invenção refere-se a derivados de estauroesporina, que são eficientes quando usados em combinação com radiação de ionização para o retardamento da progressão ou tratamento de uma doença proliferativa, especialmente, uma doença associada a uma translocação de PAX3/FKHR, inclusive uma transiocação de PAX3/FKHR e uma translocação de PAX7/FKHR, mais especialmente, uma doença de tumor sólido, tal como um Sarcoma, mais especialmente, um Rabdomiossarcoma Alveolar.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE ESTAUROESPORINA PARA USO EM RABDOMIOSSARCOMA AL- VEOLAR".
A presente invenção refere-se a compostos orgânicos, particu- larmente, a composições farmacêuticas para uso para o retardamento da progressão ou tratamento de uma doença proliferativa, especialmente, uma doença associada a uma translocação de PAX/FKHR, especialmente, um Sarcoma, especialmente, Rabdomiossarcoma Alveolar.
Descobriu-se, agora, que determinados inibidores de FLT-3, es- pecialmente, derivados de estauroesporina, são eficientes quando usados no tratamento de uma doença associada a uma translocação de PAX/FKHR, especialmente, de uma doença associada à expressão de PAX/FKHR, mais especialmente, do sarcoma pediátrico, rabdomiossarcoma alveolar ("aRMS"). Em uma modalidade, aRMS expressa a proteína de fusão quimé- rica PAX3/FKHR, devido a um evento de translocação cromossômica t(2;13). Em outra modalidade, aRMS expressa a proteína de fusão quimérica PAX3/FKHR, devido a um evento de translocação cromossômica t(1;13). Vide Mendelian Inheritance in Man aceno. N9268220
Assim, a invenção põe à disposição um método para o retarda- mento da progressão ou para o tratamento de uma doença proliferativa, es- pecialmente, uma doença associada à translocação de PAX/FKHR, especi- almente, um Sarcoma, mais especialmente, um Rabdomiossarcoma Alveo- lar, em um indivíduo que necessita desse tratamento, sendo que esse trata- mento compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um derivado de estauroesporina da fórmula
<formula>formula see original document page 2</formula> sendo que (II) é o derivado parcialmente hidrogenado do composto (I)
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nas quais Ri e R2 são, independentemente um do outro, alquila, não substituída ou substituída, hidrogênio, halogênio, hidróxi, hidróxi eterifi- cado ou esterificado, amino, amino mono- ou dissubstituído, ciano, nitro, mercapto, mercapto substituído, carbóxi, carbóxi esterificado, carbamoíla, carbamoíla N-mono- ou Ν,Ν-dissubstituída, sulfo, sulfonila substituída, ami- nossulfonila ou aminossulfonila N-mono- ou Ν,Ν-dissubstituída;
nem são, independentemente um do outro, um número de e inclusive Oae inclusive 4;
n' e m' são, independentemente um do outro, um número de e inclusive Oae inclusive 4;
R3, R4, Re e R10 são, independentemente um do outro hidrogê- nio, -O-, acila, com até 30 átomos de carbono, um radical alifático, carbocí- clico ou carbocíclico-alifático, com, em cada caso, até 29 átomos de carbo- no, um radical heterocíclico ou heterocíclico-alifático, com, em cada caso, até 20 átomos de carbono, e, em cada caso, até 9 heteroátomos, uma acila, com até 30 átomos de carbono, sendo que R4 também pode estar ausente;
ou se R3 for acila, com até 30 átomos de carbono, R4 não é aci- la; ρ é O se R4 estiver ausente, ou é 1 se R3 e R4 estiverem ambos presentes e, em cada caso, forem um dos radicais acima mencionados;
R5 é hidrogênio, um radical alifático, carbocíclico ou carbocíclico- alifático, com, em cada caso, até 29 átomos de carbono, um radical hetero- cíclico ou heterocíclico-alifático, com, em cada caso, até 20 átomos de car- bono, e, em cada caso, até 9 heteroátomos, ou acila, com até 30 átomos de carbono,
R7, R6 e R9 são acila ou -(alquila inferior)-acila, alquila não subs- tituída ou substituída, hidrogênio, halogênio, hidróxi, hidróxi eterificado ou esterificado, amino, amino mono- ou dissubstituído, ciano, nitro, mercapto, mercapto substituído, carbóxi, carbonila, carbonildióxi, carbóxi esterificado, carbamoíla, carbamoíla N-mono- ou Ν,Ν-dissubstituída, sulfo, sulfonila subs- tituída, aminossulfonila ou aminossulfonila N-mono- ou N,N-dissubstituída;
X representa 2 átomos de hidrogênio; representa 1 átomo de hidrogênio e hidróxi; representa O; representa hidrogênio e alcóxi baixo;
Z representa hidrogênio ou alquila inferior;
e ou as duas ligações caracterizadas por linhas onduladas estão ausentes no anel A e substituídas por 4 átomos de hidrogênio, e cada uma das duas linhas onduladas no anel B, junto com a respectiva ligação parale- la, significa uma ligação dupla;
ou as duas ligações caracterizadas por linhas onduladas estão ausentes no anel B e substituídas por um total de 4 átomos de hidrogênio, e cada uma das duas linhas onduladas no anel A, junto com a respectiva liga- ção paralela, significa uma ligação dupla;
ou tanto no anel A como no anel B todas as 4 ligações ondula- das estão ausentes e estão substituídas por um total de 8 átomos de hidro- gênio;
ou um sal do mesmo, se pelo menos um grupo formador de sais estiver presente.
Os termos e definições gerais, usados acima e abaixo, têm, de preferência, os seguintes significados para os derivados de estauroesporina:
O prefixo "baixo" indica que o radical associado tem, de prefe- rência, até e inclusive um máximo de 7 átoos de carbono, especialmente, até e inclusive um máximo de 4 átomos de carbono.
Alquila inferior é, especialmente, metila, etila, n-propila, isopropi- la, n-butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, e também pentila, hexila ou heptila.
Alquila não substituída ou substituída é, de preferência, C1- C20alquila, especialmente alquila inferior, tipicamente, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, ou terc-butila, que é não substituída ou substituída, especialmente, por halogênio, tal como flúor, cloro, bromo, ou iodo, C6-C14arila, tal como fenila ou naftila, hidróxi, hidróxi eterificado, tal co- mo alcóxi baixo, fenil-alcóxi baixo ou fenilóxi, hidróxi esterificado, tal como alcanoilóxi ou benzoilóxi baixo, amino, amino mono- ou dissubstituído, tal como alquilamino baixo, alcanoil amino baixo, fenil- alquilamino baixo, N1N- di- alquilamino baixo, N,N-di-(fenil-alquil baixo)amino, ciano, mercapto, mer- capto substituído, tal como alquiltio baixo, carbóxi, carbóxi esterificado, tal como alcoxicarbonila baixo, carbamoíla, carbamoíla N-mono- ou N1N- dissubstituída, tal como N-alquilcarbamoíla inferior ou N,N-dialquilcarbamoíla inferior, sulfo, sulfo substituído, tal como alcanossulfonila inferior ou alcoxis- sulfonila inferior, aminossulfonila ou aminossulfonila N-mono- ou N,N- dissubstituída, tal como N- alquilaminossulfonila inferior ou N,N-dialquila- minossulfonila inferior.
Halogênio é, de preferência, flúor, cloro, bromo, ou iodo, especi- almente, flúor ou cloro.
Hidróxi eterificado é, especialmente, alcóxi baixo, C6-CMariIoxi, tal como fenilóxi, ou C6-C14aril-alcóxi baixo, tal como benzilóxi.
Hidróxi esterificado é, de preferência, alcanoilóxi baixo ou C6- C1-4arilcarbonilóxi, tal como benzoilóxi.
Amino mono- ou dissubstituído é, especialmente, amino monos- substituído ou dissubstituído por alquila inferior, C6-C14arila, C6-C14aril-alquila inferior, alcanoíla inferior, ou C6-C12arilcarbonila.
Mercapto substituído é, especialmente, alquiltio inferior, C6- C14ariltio, C6-C14aril-alquiltio baixo, alcanoiltio baixo, ou C6-C14aril-alcanoiltio baixo.
Carbóxi esterificado é, especialmente, alcoxicarbonila baixo, C6- C14aril-alcoxicarbonila baixo ou C6-C14ariloxicarbonila.
Carbamoíla N-mono- ou Ν,Ν-dissubstituída é, especialmente, car- bamoíla N-monossubstituída ou Ν,Ν-dissubstituída por alquila inferior, C6- C14arila ou C6-C14aril-alquila inferior.
Sulfonila substituída e, especialmente, C6-Cuahlsulfonila, tal como toluenossulfonila, C6-C14aril-alcanossulfonila inferior ou alcanossulfonila infe- rior.
Aminossulfonila N-mono- ou Ν,Ν-dissubstituída é, especialmente, aminossulfonila N-monossubstituída ou Ν,Ν-dissubstituída por alquila inferi- or, C6-C14arila ou C6-C14aril-alquila inferior.
C6-C14AriIa é um radical arila com 6 a 14 átomos de carbono no sistema no anel, tal como fenila, naftila, fluorenila ou indenila, que é não substituída ou está substituída, especialmente, por halogênio, tal como flúor, cloro, bromo, ou iodo, fenila ou naftila, hidróxi, alcóxi baixo, fenil-alcóxi baixo, fenilóxi, alcanoilóxi baixo, benzoilóxi, amino, alquilamino baixo, alcanoílami- no baixo, fenil-alquilamino baixo, Ν,Ν-dialquilamino baixo, N,N-di-(fenil- alquila inferior)amino, ciano, mercapto, alquiltio baixo, carbóxi, alcoxicarboni- la inferior, carbamoíla, N-alquilcarbamoíla inferior, N,N-dialquilcarbamoíla inferior, sulfo, alcanossulfonila inferior, alcoxissulfonila inferior, aminossulfo- nila, N-alquilaminossulfonila inferior, ou Ν,Ν-dialquilaminossulfonila inferior.
Os índices nem são, em cada caso, de preferência, 1, 2 ou, especialmente, 0. Em geral, compostos da fórmula I, na qual nem são, em cada caso, O (zero) são especialmente preferidos.
Um radical de carboidrato alifático R3, R4, Rs ou R1o, com até 29 átomos de carbono, que está substituído por substituintes acíclicos e tem, de preferência, um máximo de 18, especialmente, um máximo de 12, e, em ge- ral, não mais do que 7 átomos de carbono, pode estar saturado ou insatura- do e é, especialmente, um radical não substituído ou substituído por um ra- dical de cadeia reta ou ramificada de alquila inferior, alquenila inferior, alca- dienila inferior ou alquinila inferior, substituído por substituintes acíclicos. Alquila inferior é, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, e também n-pentila, isopentila, n-exila, isoexila e n-heptila; alquenila inferior é, por exemplo, alila, propenila, isopro- penila, 2- ou 3-metalila e 2- ou 3-butenila; alcadienila inferior é, por exemplo, 1-penta-2,4-dienila; alquinila inferior é, por exemplo, propargila ou 2-butinila. Em radicais insaturados correspondentes, a ligação dupla está localizada, especialmente, em uma posição mais alta do que a posição α em relação à valência livre. Substituintes são, especialmente, os radicais acila definidos abaixo como substituitnes de R0, de preferência, carbóxi livre ou esterificado, tal como carbóxi ou alcoxicarbonila inferior, ciano ou dialquilamino baixo.
Um radical carbocíclico ou carbocíclico-alifático, R3, R4, Rs ou R10, com até 29 átomos de carbono é, em cada caso, especialmente, um radical aromático, cicloalifático, cicloalifático-alifático ou aromático-alifático, que está presente ou em forma não substituída ou substituída por radicais referidos abaixo como substituintes de R0. Um radical aromático (radical ari- la) R3 ou R4 é, mais especialmente, uma fenila, também uma naftila, tal co- mo 1- ou 2-naftila, uma bifenilila, tal como, especialmente, 4-bifenilila, e tam- bém uma antrila, fluorenila e azulenila, bem como seus análogos aromáticos com um ou mais anéis saturados, que está presente em forma não substituí- da ou substituída por radicais referidos abaixo como substituintes de R0. Ra- dicais aromáticos-alifáticos são radicais aril-alquila inferior e aril-alquenila inferior, por exemplo, fenil-alquila inferior ou fenil-alquenila inferior, com um radical terminal de fenila, tal como, por exemplo, benzila, fenetila, 1-, 2- ou 3- fenilpropila, difenilmetila (benzidrila), tritila e cinamila, e também 1- ou 2- naftilmetila. De radicais arila que contêm radicais acílicos, tal como alquila inferior, é feita menção especial de radicais o-, m- e p-tolila e xilila, com radi- cais metila situados diversamente.
Um radical cicloalifático R3, R4, Re ou R10, com até 29 átomos de carbono é, especialmente, um radical cicloalquila, cicloalquenila ou cicloal- cadienila, substituído ou, de preferência, não substituído, mono-, bi ou policí- clico. É dada preferência a radicais com um máximo de 14, especialmente, 12, átomos de carbono no anel e anéis de 3 a 8, de preferência, 5 a 7, e, de modo especialmente preferido, 6 membros, que também podem conter um ou mais, por exemplo, dois, radicais de hidrocarboneto alifáticos, por exem- plo, os citados acima, especialmente, os radicais de alquila inferior ou outros radicais cicloalifáticos como substituintes. Substituintes preferidos são os substituintes acíclicos citados abaixo para R°.
Um radical cicloalifático-alifático R3, R4, Re ou R10 com até 29 átomos de carbono é um radical no qual um radical acíclico, especialmente aquele com um máximo de 7, preferivelmente um máximo de 4 átomos de carbono, tal como especialmente metila, etila, e vinila, transporta um ou mais radicais cicloalifáticos como definido acima. É feita menção especial aos ra- dicais cicloalquil-alquila inferior, bem como seus análogos que são insatura- dos no anel e/ou na cadeia, mas são não-aromáticos, e que transportam o anel para o átomo de carbono terminal da cadeia. Substituintes preferidos são substituintes acíclicos denominados aqui, abaixo, por R0.
Radicais heterocíclicos R3, R4, Re ou R10, com até 20 átomos de carbono cada e até 9 heteroátomos cada, são, especialmente, radicais mo- nocíclicos, mas também bi- ou policíclicos, aza-, tia, oxa-tiaza, oxaza-, diaza- , triaza- ou tetrazacíclicos, com um caráter aromático, bem como radicais heterocíclicos correspondentes desse tipo, que são parcialmente ou, mais especialmente, totalmente saturados, sendo que esses radicais - se for ne- cessário - possivelmente contêm outros radicais acíclicos, carbocíclicos ou heterocíclicos e/ou, possivelmente, mono-, di- ou polissubstituídos por gru- pos funcionais, de preferência, os citados abaixo como substituintes de radi- cais de hidrocarboneto alifático. Mais especialmente, eles são radicais mo- nocíclicos não substituídos ou substituídos, com um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, tal como 2-aziridinila, e, especialmente, radicais aromá- ticos desse tipo, tal como pirrila, por exemplo, 2-pirrila ou 3-pirrila, piridila, por exemplo, 2-, 3- ou 4-piridila, e também tienila, por exemplo, 2- ou 3- tienila, ou furila, por exemplo, 2-furila; radicais bicíclicos, análogos, com um átomo de oxigênio, enxofre ou nitrogênio, são, por exemplo, indolila, tipica- mente, 2- ou 3-indolila, quinolila, tipicamente, 2- ou 4-quinolila, isoquinolila, tipicamente, 3- ou 5-isoquinolila, benzofuranila, tipicamente, 2-benzofuranila, cromenila, tipicamente, 3-cromenila, ou benzotienila, tipicamente, 2- ou 3- benzotienila; radicais monocíclicos e bicíclicos preferidos com diversos hete- roátomos são, por exemplo, imidazolila, tipicamente, 2- ou 4-imidazolila, pi- rimidinila, tipicamente, 2-ou 4-pirimidinila, oxazolila, tipicamente, 2-oxazolila, isoxazolila, tipicamente, 3-isoxazolila, ou tiazolila, tipicamente, 2-tiazolila, e benzimidazolila, tipicamente, 2-benzimidazolila, benzoxazolila, tipicamente, 2-benzoxazolila, ou quinazolila, tipicamente, 2-quinazolinila. Radicais análo- gos apropriados, parcialmente ou, especialmente, completamente saturados, também podem ser considerados, tais como radicais 2-tetraidrofurila, 2- ou 3-pirrolidinila, 2-, 3- ou 4-piperidila, e também 2- ou 3-moforlinila, 2- ou 3- tiomoforlinila, 2-piperazinila e N-mono- ou Ν,Ν'-bis-alquila inferior-2- piperazinila. Esses radicais também podem conter um ou mais radicais ací- clicos, carbocíclicos ou heterocíclicos, especialmente, os mencionados aci- ma. A valência livre dos radicais heterocíclicos R3 ou R4 precisa emanar de um de seus átomos de carbono. Heterociclila pode estar não substituída ou substituída por um ou mais, de preferência, um ou dois, dos substituintes citados abaixo para R0.
Radicais heterocíclicos-alifáticos, R3, R4, Re ou R10, especialmente, radicais de alquila inferior, especialmente, com um máximo de 7, de prefe- rência, um máximo de 4 átomos de carbono, por exemplo, os citados acima, que contêm um, dois ou mais radicais heterocíclicos, por exemplo, os cita- dos no parágrafo precedente, sendo que o anel heterocíclico está possivel- mente ligado à cadeia alifática, também por um de seus átomos de nitrogê- nio. Um radical heterocíclico-alifático Ri preferido é, por exemplo, imidazol-1- ilmetila, 4-metilpiperazin-1-ilmetila, piperazin-1-ilmetila, 2-(morfolin-4-il)etila e também pirid-3-ilmetila. Heterociclila pode estar não substituída ou substituí- da por um ou mais, de preferência, um ou dois, dos substituintes citados a- baixo para R0.
Um radical heteroalifático R3, R4, Re ou Ri0, com até 20 átomos de carbono cada um e até 10 heteroátomos cada um, é um radical alifático que, em vez de um, dois ou mais átomos de carbono, contém heteroátomos idênticos ou diferentes, tais como, especialmente, oxigênio, enxofre e nitro- gênio. Uma disposição especialmente preferida de um radical heteroalifático Ri assume a forma de radicais oxa-alquila, nos quais um ou mais átomos de carbono estão substituídos em uma alquila, de preferência linear, por átomos de oxigênio, de preferência, separados um do ouro por diversos (especial- mente 2) átomos de carbono, de modo que eles formam um grupo de repeti- ção, caso necessário, grupo de repetição múltipla (0-CH2-CH2-)q, sendo que q = 1 a 7.
É especialmente preferida como R3, R4, Re ou R10, além de acila, alquila inferior, particularmente, metila ou etila; alcoxicarbonila inferior-alquila inferior, especialmente, metoxicarbonilmetila ou 2-(terc-butoxicarbonil)etila; carbóxi-alquila inferior, especialmente, carboximetila ou 2-carboxietila; ou ciano-alquila inferior, especialmente, 2-cianoetila.
Um radical acila R3, R4, R6, R7, Re, R9 ou R10, com até 30 átomos de carbono, deriva de um ácido carboxílico, modificado funcionalmente, caso necessário, um ácido sulfônico orgânico, ou um ácido fosfórico, tal como á- cido piro- ou ortofosfórico, caso necessário, esterificado.
Uma acila, designada como Ac1 e derivada de um ácido carboxí- lico, caso necessário, funcionalmente modificado, é especialmente, uma da subfórmula Y-C(=W), na qual W é oxigênio, enxofre ou imino e Y é hidrogê- nio, hidrocarbila R°, com até 29 átomos de carbono, hidrocarbilóxi R°-O-, um grupo amino ou um grupo amino substituído, especialmente, um da fórmula R°HN- ou R°R°N- (sendo que os radicais R0 podem ser idênticos ou diferen- tes um do outro).
A hidrocarbila (radical de hidrocarboneto) R° é um radical acícli- co (alifático), carbocíclico ou carbocíclico-acíclico, com até 29 átomos de carbono cada, especialmente, até 18, e, de preferência, até 12 átomos de carbono, e está saturado ou insaturado, não substituído ou substituído. Em vez de um, dois ou mais átomos de carbono, ele pode conter heteroátomos idênticos ou diferentes, tais como, especialmente, oxigênio, enxofre e nitro- gênio na parte acíclica e/ou cíclica; nesse último caso, ele é descrito como um radical heterocíclico (radical de heterociclila) ou um radical heterocíclico- acíclico.
Radicais insaturados são aqueles que contêm uma ou mais liga- ções múltiplas (duplas ou triplas), especialmente, conjugadas ou isoladas. O termo radicais cíclicos inclui também radicais aromáticos e não aromáticos, com ligações duplas conjugadas, por exemplo, aqueles nos quais pelo me- nos um anel carbocíclico de 6 membros ou heterocíclico de 5 a 8 membros contém o número máximo de ligações duplas não cumulativas. Radicais car- bocíclicos, nos quais está presente pelo menos um anel como um anel aro- mático de 6 membros (isto é, um anel de benzeno), são definidos como radi- cais de arila.
Um radical de hidrocarboneto acíclico, não substituído, Ro é, es- pecialmente, um radical de alquila inferior, alquenila inferior, alcadienila infe- rior ou alquinila inferior, de cadeia linear ou ramificada. Alquila inferior R0 é, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, e também n-pentila, isopentila, n-hexila, isoexila e n-heptila; alquenila inferior é, por exemplo, alila, propenila, isopropenila, 2- ou 3- metalila e 2- ou 3-butenila; alcadienila inferior é, por exemplo, 1-penta-2,4- dienila; alquinila inferior é, por exemplo, propargila ou 2-butinila. Em radicais insaturados correspondentes, a ligação dupla está localizada, especialmen- te, em uma posição mais alta do que a posição a, em relação à valência li- vre.
Um radical de hidrocarboneto carbocíclico R0 é, especialmente, um radical de cicloalquila, cicloalquenila ou cicloalcadienila, mono-, bi- ou policíclico, ou um radical de arila correspondente. A preferência é por radi- cais corrrummáximo de 14Γ especialmente 12, átomos" de carbono no anel, e anéis de 3 a 8, de preferência, 5 a 7, e, mais especialmente, de 6 mem- bros, que também podem conter um ou mais, por exemplo, dois, radicais acíclicos, por exemplo, aqueles citados acima, especialmente, os radicais de alquila inferior ou outros radicais carbocíclicos. Radicais carbocíclicos- acíclicos são aqueles, nos quais um radical acíclico, especialmente, um com um máximo de 7, de preferência, um máximo de 4 átomos de carbono, tal como, especialmente, metila, etila e vinila, contém um ou mais radicais car- bocíclicos, caso necessário, aromáticos da definição acima. É feita menção especial a radicais de cicloalquila inferior e radicais de aril-alquila inferior, bem como seus análogos, que estão insaturados no anel e/ou cadeia, e que contêm o anel no átomo de carbono terminal da cadeia.
Cicloalquila R0 tem, mais especialmente, de 3 a e inclusive 10 átomos de carbono e é, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e ciclooctila, bem como biciclooctila, 2-bicicloheptila e adamantila, que também pode estar substituída por 1, 2 ou mais radicais de alquila, por exemplo, inferior, especialmente, radicais de metila; cicloalqueni- la é, por exemplo, um dos radicais de cicloalquila monocíclicos, já citados, que contém uma ligação dupla na posição 1, 2 ou 3. Cicloalquil-alquila inferi- or ou alquenila inferior é, por exemplo, uma -metila, -1- ou -2-vinila, -1-, -2- ou -3-propila ou -alila, substituída por um dos radicais de cicloalquila citados acima, sendo preferidos aqueles substituídos no final de uma cadeia linear.
Um radical de arila R0 é, mais especialmente, uma fenila, tam- bém uma naftila, tal como 1 - ou 2-naftila, uma bifenilila, tal como, especial- mente, 4-bifenilila, e também uma antrila, fluorenila e azulenila, bem como seus análogos aromáticos, com um ou mais anéis saturados. Radicais de aril-alquila inferior e aril-alquenila inferior preferidos são, por exemplo, fenil- alquila inferior ou fenil-alquenila inferior, com um radical de fenila terminal, tal como, por exemplo, benzila, fenetila, 1-, 2- ou 3-fenilpropila, difenilmetila (benzidrila), tritila e cinamila, e também 1- ou 2-naftilmetila. Arila pode estar não substituída ou substituída.
Radicais heterocíclicos, incluindo radicais hterocíclicos-acíclicos, são, especialmente, radicais monocíclicos, mas também, bi- ou policíclicos, aza-, tia-, oxa-, tiaza-, oxaza-, diaza-, tiaza- ou tetrazacíclicos com um cará- ter aromático, bem como os radicais heterocíclicos correspodnentes desse tipo, que estão parcialmente ou, mais especialmente, totalmente saturados; caso necessário, por exemplo, tal como no caso dos radicais carbocíclicos ou de arila acima mencionados, esses radicais podem conter, ainda, radicais acíclicos, carbocíclicos ou heterocíclicos e/ou podem estar mono-, di- ou po- lissubstituídos por grupos funcionais. A parte acíclica em radicais heterocícli- cos-acíclicos tem, por exemplo, o significado indicado para os radicais car- bocíclicos-acíclicos correspondentes. Mais especialmente, eles são radicais monocíclicos não substituídos ou substituídos com um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, tal como 2-aziridinila, e, especialmente, radicais aromá- ticos desse tipo, tal como pirrolila, por exemplo, 2-pirrolila ou 3-pirrolila, piridi- la, por exemplo, 2-, 3-, ou 4-piridila, e também tienila, por exemplo, 2- ou 3- tienila, ou furila, por exemplo, 2-furila; radicais bicíclicos, análogos, com um átomo de oxigênio, enxofre ou nitrogênio, são, por exemplo, indolila, tipica- mente, 2- ou 3-indolila, quinolila, tipicamente, 2- ou 4-quinolila, isoquinolila, tipicamente, 3- ou 5-isoquinolila, benzofuranila, tipicamente, 2-benzofuranila, cromenila, tipicamente, 3-cromenila, ou benzotienila, tipicamente, 2- ou 3- benzotienila; radicais monocíclicos e bicíclicos com diversos heteroátomos são, por exemplo, radicais de imidazolila, tipicamente, 2-imidazolila, pirimidi- nila, tipicamente, 2-ou 4-pirimidinila, oxazolila, tipicamente, 2-oxazolila, iso- xazolila, tipicamente, 3-isoxazolila, ou tiazolila, tipicamente, 2-tiazolila, e benzimidazolila, tipicamente, 2-benzimidazolila, benzoxazolila, tipicamente, 2-benzoxazolila, ou quinazolila, tipicamente, 2-quinazolinila. Radicais análo- gos, apropriados, parcialmente ou totalmente saturados, também podem ser considerados, tais como 2-tetraidrofurila, 4-tetraidrofurila, 2- ou 3-pirrolidila, 2-, 3-, ou 4-piperidila, e também 2-ou 3-morfolinila, 2- ou 3-tiomorfolinila, 2- piperazinila, e Ν,Ν'-bis-alquila inferior-2-piperazinila. Esses radicais também podem conter um ou mais radicais acíclicos, carbocíclicos ou heterocíclicos, especialmente, os mencionados acima. Radicais heterocíclicos-acíclicos são especialmente derivados de radicais acíclicos, com um máximo de 7, de pre- ferência, um máximo de 4 átomos de carbono, por exemplo, os citados aci- ma, e podem conter, um, dois ou mais radicais heterocíclicos, por exemplo, os citados acima, sendo que o anel possivelmente está ligado à cadeia alifá- tica por um de seus átomos de nitrogênio.
Tal como já mencionado, uma hidrocarbila (incluindo uma hete- rociclila) pode ser substituída por um, dois ou mais substituintes idênticos ou diferentes (grupos funcionais); um ou mais dos seguitnes substituintes po- dem ser considerados; alquila inferior; grupos hidroxila livres, eterificados e esterificados; grupos carbóxi e grupos carbóxi esterificados; grupos mercap- to e alquiltio baixo e, caso necessário, grupos feniltio substituídos; átomos de halogênio, tipicamente, cloro e flúor, mas também bromo e iodo; grupos ha- logênio-alquila inferior; grupos oxo, que estão presentes na forma de formila (isto é, aldeído) e grupos ceto, também como acetais ou cetais correspon- dentes; grupos azido; grupos nitro; grupos ciano; grupos amino primários, secundários e, de preferência, terciários, grupos amino-alquila inferior, ami- no-alquila inferior mono- ou dissubstituída, grupos amino primários ou se- cundários, protegidos por grupos de proteção convencionais (especialmente, alcoxicarbonila inferior, tipicamente, terc-butoxicarbonila), alquilenodióxi infe- rior, e também grupos sulfo livres ou funcionalmente modificados, tipicamen- te, grupos sulfomoíla ou grupos sulfo, presentes em forma livre ou como sais. O radical de hidrocarbila também pode conter grupos carbamoíla, ureí- do ou guanidino, que estão livres ou que contêm um ou dois substituintes, e grupos ciano. O uso acima da palavra "grupos" é considerado como signifi- cando também um grupo individual.
Halogênio-alquila inferior contém, de preferência, 1 a 3 átomos de halogênio; é preferida trifluormetila ou clorometila.
Um grupo hidroxila eterificado, presente na hidrocarbila como substituinte, é, por exemplo, um grupo alcóxi inferior, tipicamente, o grupo metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi e terc-butóxi, que também pode es- tar substituído, especialmente, por (i) heterociclila, sendo que a heterociclila pode ter, de preferência, 4 a 12 átomos no anel, pode estar insaturado ou parcialmente ou totalmente saturado, é mono- ou bicíclico, e pode conter até três heteroátomos, escolhidos de nitrogênio, oxigênio e enxofre e é, mais especialmente, pirrolila, por exemplo, 2-pirrolila ou 3-pirrolila, piridila, por e- xemplo, 2-, 3- ou 4-piridila, e também tienila, por exemplo, 2- ou 3-tienila, ou furila, por exemplo, 2-furila, indolila, tipicamente, 2- ou 3-indolila, quinolila, tipicamente, 2- ou 4-quinolila, isoquinolila, tipicamente, 3- ou 5-isoquinolila, benzofuranila, tipicamente, 2-benzofuranila, cromenila, tipicamente, 3- cromenila, benzotienila, tipicamente, 2- ou 3-benzotienila; imidazolila, tipica- mente, 1- ou 2-imidazolila, pirimidinila, tipicamente, 2-ou 4-pirimidinila, oxa- zolila, tipicamente, 2-oxazolila, isoxazolila, tipicamente, 3-isoxazolila, tiazoli- la, tipicamente, 2-tiazolila, benzimidazolila, tipicamente, 2-benzimidazolila, benzoxazolila, tipicamente, 2-benzoxazolila, quinazolila, tipicamente, 2- quinazolinila, 2-tetraidrofurila, 4-tetraidrofurila, 2- ou 4-tetraidropiranila, 1-, 2- ou 3-pirrolidila, 1-, 2-, 3-, ou 4-piperidila, 1-, 2-ou 3-morfolinila, 2- ou 3- tiomorfolinila, 2-piperazinila ou N,N'-bis-alquila inferior-2-piperazinila; e tam- bém (ii) por átomos de halogênio, por exemplo, mono-, di-, ou polissubstituí- do, especialmente, na posição 2, tal como no radical de 2,2,2-tricloroetóxi, 2- cloroetóxi, ou 2-iodoetóxi, ou (iii) por hidróxi ou (iv) radicais de alcóxi baixo, cada qual, de preferência, monossubstituído, especialmente, na posição 2, tal como o radical 2-metoxietóxi. Esses grupos hidroxila eterificados também são radicais fenóxi não substituídos ou substituídos e radicais fenil-alcóxi baixo, tal como, especialmente, benzilóxi, benzidrilóxi, e trifenilmetóxi (tritiló- xi), bem como radicais de heterociclilóxi, sendo que heterociclila pode ter, de preferência, 4 a 12 átomos no anel, pode estar insaturado ou parcialmente ou totalmente saturado, é mono- ou bicíclico, e pode conter até três heteroá- tomos, escolhidos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e, mais especialmente, é pirrolila, por exemplo, 2-pirrolila ou 3-pirrolila, piridila, por exemplo, 2-, 3- ou 4-piridila, e também tienila, por exemplo, 2- ou 3-tienila, ou furila, por e- xemplo, 2-furila, indolila, tipicamente, 2- ou 3-indolila, quinolila, tipicamente, 2- ou 4-quinolila, isoquinolila, tipicamente, 3- ou 5-isoquinolila, benzofuranila, tipicamente, 2-benzofuranila, cromenila, tipicamente, 3-cromenila, benzotie- nila, tipicamente, 2- ou 3-benzotienila; imidazolila, tipicamente, 1- ou 2- imidazolila, pirimidinila, tipicamente, 2- ou 4-pirimidinila, oxazolila, tipicamen- te, 2-oxazolila, isoxazolila, tipicamente, 3-isoxazolila, tiazolila, tipicamente, 2- tiazolila, benzimidazolila, tipicamente, 2-benzimidazolila, benzoxazolila, tipi- camente, 2-benzoxazolila, quinazolila, tipicamente, 2-quinazolinila, 2- tetraidrofurila, 4-tetraidrofurila, 2- ou 4-tetraidropiranila, 1 -, 2- ou 3-pirrolidila, 1-, 2-, 3-, ou 4-piperidila, 1-, 2-ou 3-morfolinila, 2- ou 3-tiomorfolinila, 2- piperazinila ou Ν,Ν'-bis-alquila inferior-2-piperazinila; tal como, por exemplo, 2- ou 4-tetraidropiranilóxi.
Grupos hidroxila eterificados nesse contexto incluem grupos hi- droxila sililados, tipicamente, por exemplo, trialquilsililóxi baixo, tipicamente, trimetilsililóxi e dimetil-terc-butilsililóxi, ou fenildialquilsililóxi baixo e alquila inferior-difenilsililóxi. Um grupo hidroxila esterificado presente na hidrocarbila como substituinte é, por exemplo, alcanoilóxi baixo.
Um grupo carboxila presente na hidrocarbila como substituinte é um no qual o átomo de hidrogênio está substituído por um dos radicais de hidrocarbila caracterizados acima, de preferência, radical alquila ou fenil- alquila inferior; um exemplo de um grupo carboxila esterificado é alcoxicar- bonila inferior ou fenil-alcoxicarbonila inferior, substituída, caso necessário, na parte de fenila, especialmente, o grupo metóxi, etóxi, terc-butóxi, e benzi- loxicarbonila, bem como um grupo carboxila lactonizado.
Um grupo amino primário -NH2, como substituinte das hidrocarbi- las, também pode estar presente em uma forma protegida por um grupo de proteção convencional. Um grupo amino secundário contém, em vez de um dos dois átomos de hidrogênio, um radical de hidrocarbila, de preferência, um radical não substituído, tipicamente um dos acima citados, especialmen- te, alquila inferior, e também pode estar presente em forma protegida.
Um grupo amino terciário, presente na hidrocarbila como substi- tuinte, contém 2 radicais de hidrocarbila diferentes ou, de preferência, idênti- cos (inclusive os radicais heterocíclicos), tais como os radicais de hidrocarbi- la não substituídos caracterizados acima, especialmente, alquila inferior.
Um grupo amino preferido é um com a fórmula Rn(R12)N-, na qual Ri1 e R12 são, independentemente em cada caso, hidrogênio, C1-C7- hidrocarbila acíclica não substituída (tal como, especialmente, C1^alquila ou C2-C4alquenila) ou arila, aralquila ou aralquenila monocíclica, substituída, caso necessário, por C1-C4alquila, C1-C4-alcóxi, halogênio e/ou nitro, e com um máximo de 10 átomos de carbono, onde os radicais que contêm carbono podem estar interligados através de uma ligação de carbono-carbono ou um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre ou um átomo de nitrogênio, substi- tuído, caso necessário, por hidrocarbila. Nesse caso, eles formam um anel heterocíclico que contém nitrogênio, com o átomo de nitrogênio do grupo amino. Os seguintes são exemplos de grupos amino dissubstituídos especi- almente preferidos: dialquilamino baixo, tipicamente, dimetilamino ou dieti- larriino, pirrolidino, imidazol-1-ila, piperidino, piperazino, 4-alquilpiperazino baixo, morfolino, tiomorfolino e piperazino ou 4-metilpiperazino, bem como difenilamino e dibenzilamino, substituído, caso necessário, especialmente, na parte fenila, por exemplo, por alquila inferior, alcóxi baixo, halogênio e/ou nitro; dos grupos protegidos, especialmente, alcoxicarbonilamino baixo, tipi- camente, terc-butoxicarbonilamíno, fenil-alcoxicarbonilamino baixo, tipica- mente, 4-metoxibenzilocicarbonilamino e 9-fluorenilmetoxicarbonilamino.
Amino-alquila inferior está, mais especialmente, substituída na posição 1 da cadeia de alquila inferior por amino e é, especialmente, ami- nometila.
Amino-alquila inferior mono- ou dissubstituída é amino-alquila infe- rior substituída por um ou dois radicais, sendo que a amino-alquila inferior está, mais especialmente, substituída por amino na posição 1 da cadeia de alquila inferior e é, especialmente, aminometila; os substituintes de amino, nesse caso, são, de preferência (se 2 substituintes estiverem presentes no respectivo grupo amino, independentemente um do outro), do grupo que compreende alquila inferior, tal como, especialmente, metila, etila ou n- propila, hidróxi-alquila inferior, tipicamente, 2-hidroxietila, Cs-Cecicloalquila, especialmente, cicloexila, amino-alquila inferior, tipicamente, 3-aminopropila ou 4-aminobutila, N-mono- ou N,N-di(alquila inferior)-amino- alquila inferior, tipicamente, 3-(N,N-dimetilamino)propila, amino, N-mono- ou N,N- dialquilamino baixo e N-mono- ou N,N-di-(hidróxi-alquila inferior)amino.
"AminOralqüila inferiordissustituída é também uma heterociclila de 5 ou 6 membros, saturada ou insaturada, ligada à alquila inferior por meio de um átomo de nitrogênio (de preferência, na posição 1) e com 0 a 2, especi- almente, 0 ou 1, outros heteroátomos, escolhidos de oxigênio, nitrogênio e enxofre, que está não substituído ou substituído, especialmente, por um ou dois radicais do grupo que compreende alquila inferior, tipicamente metila, e também oxo. São preferidos, nesse caso, pirrolidino (1-pirrolidinila), piperidi- no (1-piperidinila), piperazino (1-piperazinila), 4-alquilpiperazino baixo, tipi- camente, 4-metilpiperazino, imidazolino (1-imidazolila), morfolino (4- morfolinila), ou também tiomorfolino, S-oxo-tiomorfolino, ou S,S- dioxotiomorfolino. Alquilenodióxi é, especialmente, metilenodióxi.
Um grupo carbamoíla, que contém um ou dois substituintes, é, especialmente, aminocarbonila (carbamoíla), que está substituída por um ou dois radicais no nitrogênio; os substituintes de amino, nesse caso, são, de preferência (se 2 substituintes estiverem presentes no respectivo grupo ami- no, independentemente um do outro), do grupo que compreende alquila infe- rior, tal como, especialmente, metila, etila ou n-propila, hidróxi-alquila inferi- or, tipicamente, 2-hidroxietila, C3-C8cicloalquila, especialmente, cicloexila, amino-alquila inferior, tipicamente, 3-aminopropila ou 4-aminobutila, N-mono- ou N,N-di(alquila inferior)-amino- alquila inferior, tipicamente, 3-(N,N- dimetilamino)propila, amino, N-mono- ou Ν,Ν-dialquilamino baixo e N-mono- ou N,N-di-(hidróxi-alquila inferior)amino; amino dissustituído em aminocar- bamoíla é também uma heterociclila de 5 ou 6 membros, saturada ou insatu- rada, com um átomo de ligação de nitrogênio e O a 2, especialmente, O ou 1, outros heteroátomos, escolhidos de oxigênio, nitrogênio e enxofre, que está não substituído ou substituído, especialmente, por um ou dois radicais do grupo que compreende alquila inferior, tipicamente metila, e também oxo. São preferidos, nesse caso, pirrolidino (1-pirrolidinila), piperidino (1- piperidinila), piperazino (1-piperazinila), 4-alquilpiperazino baixo, tipicamente, 4-metilpiperazino, imidazolino (1-imidazolila), morfolino (4-morfolinila), ou também tiomorfolino, S-oxo-tiomorfolino, ou S,S-dioxotiomorfolino.
Um derivado acila de um ácido sulfônico orgânico, que é desig- nado Ac2, é especialmente aquele com a subfórmula R°-S02-, em que R0 é uma hidrocarbila como definida acima nos significados gerais e específicos, o segundo também sendo geralmente aqui preferido. Especialmente prefer- ido é alquilfenilsulfonila inferior, especialmente 4-toluenossulfonila.
Uma acila derivada de um ácido fosfórico, caso necessário, este- rificada, que é designada por Ac3, é, especialmente, uma com a subfórmula Roo(R°0)P(=0)-, sendo que os radicais R0 são, independentemente um do outro, definidos nos significados gerais e específicos indicados acima.
Dados reduzidos sobre substituintes, dados acima e abaixo, são considerados como sendo preferidos. Compostos preferidos de acordo com a invenção são, por e- xemplo, aqueles nos quais R0 tem os seguintes significados preferidos: al- quila inferior, especialmente, metila ou etila, amino-alquila inferior, sendo que o grupo amino é não protegido ou está protegido por um grupo de proteção de amino convencional - especialmente, por alcoxicarbonila inferior, tipica- mente, terc-alcoxicarbonila inferior, por exemplo, terc-butoxicarbonila - por exemplo, aminometila, R,S-, R- ou, de preferência, S-1-aminoetila, terc- butoxicarbonilaminometila ou R,S-, R-, ou, de preferência, S-1-(terc- butoxicarbonilamino)etila, carbóxi- alquila inferior, tipicamente, 2-carboxietila, alcoxicarbonila inferior- alquila inferior, tipicamente, 2-(terc- butoxicarbonil)etila, ciano- alquila inferior, tipicamente, 2-cianoetila, tetraidro- piranilóxi- alquila inferior, tipicamente, 4-(tetraidropiranil)-oximetila, morfolino- alquila inferior, tipicamente, 2-(morfolino)etila, fenila, alquilfenila inferior, tipi- camente, 4-metilfenila, alcoxifenila inferior, tipicamente, 4-metoxifenila, imi- dazolil- alcoxifenila inferior, tipicamente, 4-[2-(imidazol-1-il)etil]oxifenila, car- boxifenila, tipicamente, 4-carboxifenila, alcoxicarbonilfenila inferior, tipica- mente, 4-etoxicarbonilfenila ou 4-metoxifenila, halogênio- alquilfenila inferior, tipicamente, 4-clorometilfenila, pirrolidinofenila, tipicamente, 4- pirrolidinofenila, imidazol-1 -ilfenila, tipicamente, 4-(imidazolil-1-ila)fenila, pi- perazinofenila, tipicamente, 4-piperazinofenila, (4- alquilapiperazino bai- xo)fenila, tipicamente, 4-(4-metilpiperazino)fenila, morfolinofenila, tipicamen- te, 4-morfolinofenila, pirrolidino- alquilfenila" inferior, tipicamente, 4- pirrolidinometilfenila, imidazol-1-il- alquilafenila inferior, tipicamente, A- (imidazoliM-ilmetil)fenila, piperazino- alquilfenila inferior, tipicamente, 4- piperazinometilfenila, (4- alquilapiperazinometil inferior)-fenila, tipicamente, 4-(4-metilpiperazinometil)fenila, morfolino- alquilfenila inferior, tipicamente, 4- morfolinometilfenila, piperazinocarbonilfenila, tipicamente, 4- piperazinocarbonilfenila, ou (4- alquila inferior -piperazino)fenila, tipicamente, 4-(4-metilpiperazino)fenila.
Radicais acila Ac1 preferidos são radicais de acila de um ácido carboxílico, que estão caracterizados pela subfórmula R0-CO-, onde R0 tem um dos significados gerais e preferidos acima do radical de hidrocarbila R0. Radicais R° especialmente preferidos, nesse caso, são alquila inferior, espe- cialmente, metila ou etila, amino-alquila inferior, sendo que o grupo amino está não protegido ou protegido por um grupo de proteção de amino con- vencional, especialmente, por alcoxicarbonila inferior, tipicamente, terc- alcoxicarbonila inferior, por exemplo,terc-butoxicarbonila, por exemplo, ami- nometila, R,S-, R- ou, de preferência, S-1-aminoetila, terc- butoxicarbonilaminometila ou R,S-, R-, ou, de preferência, S-1-(terc- butoxicarbonilamino)etila, carbóxi- alquila inferior, tipicamente, 2-carboxietila, alcoxicarbonila inferior- alquila inferior, tipicamente, 2-(terc- butoxicarbonil)etila, tetraidropiranilóxi- alquila inferior, tipicamente, 4- (tetraidropiranil)-oximetila, fenila, imidazolil- alcoxifenila inferior, tipicamente, 4-[2-(imidazol-1-il)etil]oxifenila, carboxifenila, tipicamente, 4-carboxifenila, alcoxicarbonilfenila inferior, tipicamente, 4-etoxicarbonilfenila, halogênio- al- quilfenila inferior, tipicamente, 4-clorometilfenila, imidazol-1 -ilfenila, tipica- mente, 4-(imidazolil-1-ila)fenila, pirrolidino- alquilfenila inferior, tipicamente, 4-pirrolidinometilfenila, piperazino- alquilfenila inferior, tipicamente, 4- piperazinometilfenila, (4- alquilapiperazinometil inferior)-fenila, tipicamente, 4-(4-metilpiperazinometil)fenila, morfolino- alquilfenila inferior, tipicamente, 4- morfolinometilfenila, piperazinocarbonilfenila, tipicamente, 4- piperazinocarbonilfenila, ou (4- alquila inferior -piperazino)fenila, tipicamente, 4-(4-metilpiperazino)fenila.
Uma outra acila preferida Ac1 é derivada de monoésteres de á- cido carbônico e está caracterizada pela subfórmula R°-O-CO-. Os radicais de alquila inferior, especialmente, terc-butila, são radicais de hidrocarbila R° especialmente preferidos nesses derivados.
Uma outra acila Ac1 preferida é derivada de amidas de ácido carbônico (ou também ácido tiocarbônico) e está caracterizada pela fórmula R°HN-C(=W)- ou R°R°N-C(=W)-, sendo que os radicais R° são, independen- temente um do outro, tais como definidos acima e W é enxofre e, especial- mente, oxigênio. Particularmente, são preferidos compostos, nos quais Ac1 é um radical da fórmula R°HN-C(=W)-, sendo que W é oxigênio e R° tem um dos seguintes significados preferidos: morfolino-alquila inferior, tipicamente, 2-morfolinoetila, fenila, alcoxifenila inferior, tipicamente, 4-metoxifenila ou 4- etoxifenila, carboxifenila, tipicamente, 4-carboxifenila, ou alcoxicarbonilfenila inferior, tipicamente, 4-etoxicarbonilfenila.
Uma acila Ac2 preferida da subfórmula R0-SO2-, na qual R0 é uma hidrocarbila, tal como definida nos significados gerais e específicos a- cima, é alquilfenilsulfonila inferior, tipicamente 4-toluenossulfonila.
Se ρ for 0, o átomo de nitrogênio que liga R3 é não carregado. Se ρ for 1, então, R4 também precisa estar presente, e o átomo de nitrogê- nio, que liga R3 e R4 (nitrogênio quaternário), está, então, carregado positi- vãmente.
As definições para um radical alifático, carbocíclico ou carbocí- clico-alifático, cada qual com até 29 átomos de carbono, ou para um radical heterocíclico ou heterocíclico-alifático, cada qual com até 20 átomos de car- bono e cada qual com até 9 heteroátomos, ou acila, cada qual com até 30 átomos de carbono, de preferência, correspondem às definições dadas para os radicais R3 e R4 correspondentes. De modo especialmente preferido, R5 é alquila inferior, especialmente, metila, ou, mais especialmente, hidrogênio.
Z é, especialmente, alquila inferior, mais especialmente, metila ou hidrogênio.
Se as duas ligações indicadas pelas linhas onduladas estiverem ausentes no anel A, então, não há ligações duplas (derivados tetrahidroge- nados) presentes entre os átomos de carbono, caracterizados na fórmula I pelos números 1, 2, 3 e 4, mas apenas ligações simples, enquanto o anel B é aromático (ligações duplas entre os átomos de carbono, caracterizados na fórmula I por 8 e 9 e os caracterizados por 10 e 11). Se as duas ligações indicadas pelas linhas onduladas estiverem ausentes no anel B, então, não há ligações duplas (derivados tetrahidrogenados) presentes entre os átomos de carbono, caracterizados na fórmula I pelos números 8, 9, 10 e 11, mas apenas ligações simples, enquanto o anel A é aromático (ligações duplas entre os átomos de carbono, caracterizados na fórmula I por 1 e 2 e os ca- racterizados por 3 e 4). Se o total de quatro ligações indicadas por linhas onduladas estiverem ausentes nos anéis AeBe estiverem substituídas por um total de 8 átomos de hidrogênio, então, não há ligações duplas (deriva- dos octahidrogenados) presentes entre os átomos de carbono de números 1, 2, 3, 4, 8, 9,10 e 11 na fórmula I, mas apenas ligações simples.
Pela sua natureza, os compostos da invenção também podem estar presentes na forma de sais farmaceuticamente, isto é, fisiologicamen- te, aceitáveis, desde que contenham grupos formadores de sais. Para isola- ção e purificação, sais farmaceuticamente inaceitáveis também podem ser usados. Para uso terapêutico, são usados apenas sais farmaceuticamente aceitáveis, e esses sais são preferidos.
Desse modo, compostos da fórmula I com grupos de ácidos li- vres, por exemplo, um grupo sulfo, fosforila ou carboxila livre, pode existir como um sal, de preferência, como um sal fisiologicamente aceitável, com um componente básico formador de sais. Os mesmos podem ser, principal- mente, sais metálicos ou de amônio, tais como sais de metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, por exemplo, sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, ou sais de amônio, com amônio ou aminas orgânicas apropriadas, especialmente, monoaminas terciárias e bases heterocíclicas, por exemplo, trietilamina, tri-(2-hidroxietil)-amina, N-etilpiperidina ou N1N'- dimetilpiperazina.
Compostos da invenção com um carácter básico também podem existir como sais de adição, especialmente, como sais de adição de ácido, com ácidos inorgânicos e orgânicos, mas também como sais quaternários. Desse modo, por exemplo, compostos que têm um grupo básico, tal como um grupo amino, como um substituinte, podem formar sais de adição de áci- do com ácidos comuns. Ácidos apropriados são, por exemplo, ácidos hidroá- licos, por exemplo, ácido clorídrico e bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfó- rico, ácido nítrico ou ácido perclórico, ou ácidos carboxílicos ou sulfônicos alifáticos, alicíclicos, aromáticos ou heterocíclicos, tais como ácido fórmico, acético, propiônico, succínico, glicólico, láctico, málico, tartárico, cítrico, fu- márico, maléico, hidroximaléico, oxálico, pirúvico, fenilacético, benzóico, p- aminobenzóico, antranílico, p-hidroxibenzóico, salicílico, p-aminossalicílico, ácido pamóico, ácidos metanossulfônico, etanossulfônico, hidroxietanossul- fônico, etilenodissulfônico, halobenzenossulfônico, toluenossulfônico, nafta- lenossulfônico ou ácido sulfanílico, e também metionina, triptofano, Iisina ou arginina, bem como ácido ascórbico.
Em vista da relação estreita entre os compostos (especialmente da fórmula I) em forma livre e na forma de seus sais, inclusive os sais que podem ser usados como intermediários, por exemplo, na purificação ou iden- tificação de compostos novos, e de seus solvatos, qualquer referência acima e a baixo aos compostos livres deve ser entendida como referindo-se tam- bém aos sais correspondentes, e aos solvatos dos mesmos, por exemplo, hidratos, como apropriados e convenientes.
Os compostos da fórmula A, B, C, D, I, II, III, IV, V ou VI, especi- almente aqueles nos quais R5 é hidrogênio, possuem propriedades farmaco- lógicas valiosas.
No caso dos grupos de radicais ou compostos mencionados a- cima e abaixo, as definições gerais, quando apropriado e conveniente, po- dem ser substituídos pelas definições mais específicas citadas acima e abaixo.
É dada preferência a compostos da fórmula I, II, III, IV, V, VI, nas quais
R1 e R2, independentemente um do outro, são alquila inferior, al- quila inferior substituída por halogênio, C6-C14arila, hidróxi, alcóxi baixo, fenil- alcóxi baixo, fenilóxi, alcanoilóxi baixo, benzoilóxi, amino, alquilamino baixo, alcanoílamino baixo, fenil- alquilamino baixo, N,N-di- alquilamino baixo, N,N- di-(fenil- alquila inferior)amino, ciano, mercapto, alquiltio baixo, carbóxi, alco- xicarbonila inferior, carbamoíla, N- alquilcarbamoíla inferior, N,N-di- alquil- carbamoíla inferior, sulfo, alcanossulfonila inferior, alcoxissulfonila inferior, aminossulfonila, N-alquilaminossulfonila inferior ou N,N-di- alquilaminossul- fonila inferior; halogênio; alcóxi baixo; C6-C14arilóxi; C6-C14aril- alcóxi baixo; alcanoilóxi baixo; C6-C14arilcarbonilóxi; amino monossubstituído ou dissubsti- tuído por alquila inferior, C6-C14arila, C6-C14aril-alquila inferior, alcanoíla infe- rior ou C6-C12arilcarbonila; ciano; nitro; mercapto; alquiltio baixo; Οε- C14ariltio; C6-C14aril-alquiltio baixo; alcanoiltio baixo; C6-C14aril- alcanoiltio baixo; carbóxi; alcoxicarbonila inferior, Ce-Cuaril- alcoxicarbonila inferior; C6- C14ariloxicarbonila; carbamoíla; carbamoila N-mono- ou N,N-dissubstituído por alquila inferior, C6-C14arila ou C6-C14aril-alquila inferior; sulfo; C6- Ci4arilsulfonila; C6-C14aril- alcanossulfonila inferior; alcanossulfonila inferior;
ou aminossulfonila N-mono- ou Ν,Ν-dissubstituído por alquila inferior, C6- C-14arila ou C6-C14aril-alquila inferior, sendo que C6-C14arila é radical arila, com 6 a 12 átomos de carbono no sistema no anel, que pode estar não substituído ou substituído por halogênio, fenila ou naftila, hidróxi, alcóxi bai- xo, fenil- alcóxi baixo, fenilóxi, alcanoilóxi baixo, benzoilóxi, amino, alquilami- no baixo, alcanoílamino baixo, fenil-alquilamino baixo, Ν,Ν-dialquilamino bai- xo, N,N-di-(fenil-alquila inferior)amino, ciano, mercapto, alquiltio baixo, car- bóxi, alcoxicarbonila inferior, carbamoíla, N-alquilcarbamoíla inferior, N,N- dialquilcarbamoíla inferior, sulfo, alcanossulfonila inferior, alcoxissulfonila inferior, aminossulfonila, N-alquilaminossulfonila inferior ou N,N- dialquilaminos-sulfonila inferior.
nem são, independentemente um do outro, 0 ou 1 ou 2, de pre- ferência, 0.
R3, R4, R8, R-io são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila inferior, alquenila inferior ou alcadienila inferior, que, em cada caso, são não substituídas ou monossubstituídas ou polissubstituídas, de prefe- rência, monossubstituídas ou dissubstituídas por um substituinte, escolhido independentemente, alquila inferior; hidróxi; alcóxi baixo, que pode estar não substituído ou mono-, di-, ou trissubstituído por (i) heterociclila, com 4 a 12 átomos no anel, que pode ser insaturada, totalmente saturada ou párcial- mente saturada, é monocíclica ou bicíclica e pode conter até três heteroáto- mos, escolhidos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e é, mais especialmente, pirrolila, por exemplo, 2-pirrolila ou 3-pirrolila, piridila, por exemplo, 2-, 3- ou 4-piridila, ou, em sentido mais amplo, também tienila, por exemplo, 2- ou 3- tienila, ou furila, por exemplo, 2-furila, indolila, tipicamente, 2- ou 3-indolila, quinolila, tipicamente, 2- ou 4-quinolila, isoquinolila, tipicamente, 3- ou 5- isoquinolila, benzofuranila, tipicamente, 2-benzofuranila, cromenila, tipica- mente, 3-cromenila, benzotienila, tipicamente, 2- ou 3-benzotienila; imidazoli- la, tipicamente, 1- ou 2-imidazolila, pirimidinila, tipicamente, 2-ou 4- pirimidinila, oxazolila, tipicamente, 2-oxazolila, isoxazolila, tipicamente, 3- isoxazolila, tiazolila, tipicamente, 2-tiazolila, benzimidazolila, tipicamente, 2- benzimidazolila, benzoxazolila, tipicamente, 2-benzoxazolila, quinazolila, tipi- camente, 2-quinazolinila, 2-tetraidrofurila, 4-tetraidrofurila, 4-tetraidropiranila, 1-, 2- ou 3-pirrolidila, 1-, 2-, 3-, ou 4-piperidila, 1-, 2-ou 3-morfolinila, 2- ou 3- tiomorfolinila, 2-piperazinila ou N,N'-bis^alquila inferior-2-piperazinila, (ii) por halogênio, (iii) por hidróxi ou (iv) por alcóxi baixo; fenóxi; fenil- alcóxi baixo; heterociclilóxi, sendo que heterociclila é pirrolila, por exemplo, 2-pirrolila ou 3-pirrolila, piridila, por exemplo, 2-, 3- ou 4-piridila, ou, em um sentido mais amplo, também tienila, por exemplo, 2- ou 3-tienila, ou furila, por exemplo, 2- furila, indolila, tipicamente, 2- ou 3-indolila, quinolila, tipicamente, 2- ou 4- quinolila, isoquinolila, tipicamente, 3- ou 5-isoquinolila, benzofuranila, tipica- mente, 2-benzofuranila, cromenila, tipicamente, 3-cromenila, benzotienila, tipicamente, 2- ou 3-benzotienila; imidazolila, tipicamente, 1- ou 2- imidazolila, pirimidinila, tipicamente, 2-ou 4-pirimidinila, oxazolila, tipicamen- te, 2-oxazolila, isoxazolila, tipicamente, 3-isoxazolila, tiazolila, tipicamente, 2- tiazolila, benzimidazolila, tipicamente, 2-benzimidazolila, benzoxazolila, tipi- camente, 2-benzoxazolila, quinazolila, tipicamente, 2-quinazolinila, 2- tetraidrofurila, 4-tetraidrofurila, 2- ou 4-tetraidropiranila, 1-, 2- ou 3-pirrolidila, 1-, 2-, 3-, ou 4-piperidila, 1-, 2-ou 3-morfolinila, 2- ou 3-tiomorfolinila, 2- piperazinila ou N,N'-bis-alquila inferior-2-piperazinila, tal como, especialmen- te, 2- ou 4-tetraidropiranilóxi; alcanoilóxi baixo; carbóxi; alcoxicarbonila infe- rior; fenil-alcoxicarbonila inferior; mercapto; alquiltio baixo; feniltio; halogênio; halogênio-alquila inferior; oxo (exceto na posição 1, porque, de outro modo, acila); azido; nitro; ciano; amino; monoalquilamino baixo; dialquilamino baixo; pirrolidino; imidazol-1-ila; piperidino; piperazino; 4-alquilpiperazino baixo; morfolino; tiomorfolino; difenilamino ou dibenzilamino, não substituído ou substituído na parte fenila por alquila inferior, alcóxi baixo, halogênio e/ou nitro; alcoxicarbonilamino baixo; fenil- alcoxicarbonilamino baixo, não substi- tuído ou substituído na parte fenila por alquila inferior ou alcóxi baixo; fluore- nilmetoxicarbonilamino; amino-alquila inferior; amino-alquila inferior monos- substituída ou dissubstituída, sendo que o substituinte de amino é escolhido de alquila inferior, hidróxi-alquila inferior, C3-C8cicloalquila, amino-alquila in- ferior, N-mono- ou N,N-di(-alquila inferior)amino-alquila inferior, amino, N- mono- ou Ν,Ν-dialquilamino baixo e N-mono- ou N,N-di-(hidróxi-alquila infe- rior)amino; pirrolidino-alquila inferior; piperidino-alquila inferior; piperazino- alquila inferior; 4-alquilpiperazino baixo-alquila inferior; imidazol-1 -il-alquila inferior; morfolino-alquila inferior; tiomorfolino-alquila inferior; S-oxo- tiomorfolino-alquila inferior; S,S-dioxotiomorfolino-alquila inferior; alquilendió- xi baixo; sulfamoíla; sulfo; carbamoila; ureído; guanidino; ciano; aminocarbo- nila (carbamoila) e aminocarbonilóxi, que estão substituídos por um ou dois radicais no nitrogênio, sendo que os substituintes de amino são escolhidos, independentemente um do outro, de um outro grupo, que compreende alqui- la inferior, hidróxi-alquila inferior, C3-C8cicloalquila, amino-alquila inferior, N- mono- ou N,N-di(-alquila inferior)amino-alquila inferior, amino, N-mono- ou Ν,Ν-dialquilamino baixo e N-mono- ou N,N-di-(hidróxi-alquila inferior)amino; pirrolidinocarbonila; piperidinocarbonila; piperazinocarbonila; 4-alquilpipe- razinocarbonila inferior; imidazolinocarbonila; morfolinocarbonila; tiomorfo- linocarbonila; S-oxo-tiomorfolinocarbonila; e S,S-dioxotiomorfolino; fenila, naftila, fenil-alquila inferior ou fenil-alquenila inferior, com um radical de fenila terminal, que está não substituído ou monossubstituído ou dissubstituído pelos radicais citados acima como substituintes de alquila inferior, alquenila inferior ou alcadienila inferior; ou heterociclil-alquila inferior, sendo que hete- rociclila é pirrolila, por exemplo, 2-pirrolila ou 3-pirrolila, piridila, por exemplo, 2-, 3- ou 4-piridila, ou, em um sentido mais amplo, também tienila, por e- xemplo, 2- ou 3-tienila, ou furila, por exemplo, 2-furila, indolila, tipicamente, 2- ou 3-indolila, quinolila, tipicamente, 2- ou 4-quinolila, isoquinolila, tipica- mente, 3- ou 5-isoquinolila, benzofuranila, tipicamente, 2-benzofuranila, cro- menila, tipicamente, 3-cromenila, benzotienila, tipicamente, 2- ou 3- benzotienila; imidazolila, tipicamente, 1- ou 2-imidazolila, pirimidinila, tipica- mente, 2-ou 4-pirimidinila, oxazolila, tipicamente, 2-oxazolila, isoxazolila, tipi- camente, 3-isoxazolila, tiazolila, tipicamente, 2-tiazolila, benzimidazolila, tipi- camente, 2-benzimidazolila, benzoxazolila, tipicamente, 2-benzoxazolila, quinazolila, tipicamente, 2-quinazolinila, 2-tetraidrofurila, 4-tetraidrofurila, 2- ou 4-tetraidropiranila, 1-, 2- ou 3-pirrolidila, 1-, 2-, 3-, ou 4-piperidila, 1-, 2-ou 3-morfolinila, 2- ou 3-tiomorfolinila, 2-piperazinila ou Ν,Ν'-bis-alquila inferior- 2-piperazinila que, em cada caso, estão não substituídas ou monossubstituí- das ou dissubstituídas pelos radicais citados acima como substituintes de alquila inferior, alquenila inferior, ou alcadienila inferior;
ou acila da subfórmula Y-C(=W)-, sendo que W é oxigênio e Y é hidrogênio, R°, R°-O-' R°HN- ou R°R°N- (sendo que os radicais R0 podem ser iguais ou diferentes), ou
acila da subfórmula R°-SO2-, sendo que R4 também pode estar ausente para o composto da fórmula II; ou
R4 está ausente para compostos da fórmula II, hidrogênio ou CH3 para compostos da fórmula I, e
R3 é acila da subfórmula Y-C(=W)-, sendo que W é oxigênio e Y é hidrogênio, R°, R°-O-' R°HN- ou R°R°N- (sendo que os radicais R° podem ser iguais ou diferentes), ou
é acila da subfórmula R°-SO2-, sendo que R° nos referidos radicais tem os seguintes significa- dos: alquila inferior, substituída ou não substituída, especialmente, metila ou etila, amino-alquila inferior, hidróxi-alquila inferior, sendo que o grupo amino está não protegido ou está protegido por um grupo de proteção de amino covnencional - especialmente, por alcoxicarbonila inferior, tipicamente, terc- alcoxicarbonila inferior, por exemplo, terc-butoxicarbonila - por exemplo, a- minometila, R,S-, R- ou, de preferência, S-1-aminoetila, terc- butoxiaminometila ou R,S-, R-, ou, de preferência, S-1(terc- butoxicarbonilamino)etila, carbóxi-alquila inferior, tipicamente, 2-carboxietila, alcoxicarbonila inferior-alquila inferior, tipicamente, 2-(terc- butoxicarbonil)etila, ciano-alquila inferior, tipicamente, 2-cianoetila, tetraidro- piranilóxi-alquila inferior, tipicamente, 4-(tetraidropiranil)oximetila, morfolino- alquila inferior, tipicamente, 2-(morfolino)etila, fenila, alquilfenila inferior, tipi- camente, 4-metilfenila, alcoxifenila inferior, tipicamente, 4-metoxifenila, imi- dazolil-alcoxifenila inferior, tipicamente, 4-[2-(imidazol-1-il)etil]oxifenila, car- boxifenila, tipicamente, 4-carboxifenila, alcoxicarbonilfenila inferior, tipica- mente, 4-etoxicarbonilfenila ou 4-metoxifenila, halogênio- alquilfenila inferior, tipicamente, 4-clorometilfenila, pirrolidinofenila tipicamente, 4-pirrolidino- fenila, imidazol-1 -ilfenila, tipicamente, 4-(imidazolil-1-il)fenila, piperazinofeni- la, tipicamente, 4-piperazinofenila, (4- alquilpiperazino inferior)fenila, tipica- mente, 4-(4-metilpiperazino)fenila, morfolinofenila, tipicamente, 4- morfolinofenila, pirrolidino-alquilfenila inferior, tipicamente, 4-pirrolidinome- tilfenila, imidazol-1-il-alquilfenila inferior, tipicamente, 4-(imidazolil-1- ilmetil)fenila, piperazino-alquilfenila inferior, tipicamente, 4-piperazinome- tilfenila, ou (4-alquilpiperazinometil inferior)-fenila, tipicamente, 4-(4- metilpiperazinometil)fenila, morfolino-alquilfenila inferior, tipicamente, 4- morfolinometilfenil, piperazinocarbonilfenila, tipicamente, 4-piperazinocarbo- nilfenila, ou (4-alquilpiperazino baixo)fenila, tipicamente, 4-(4-metilpipera- zino)fenila.
ρ é 0 se FU estiver ausente, ou é 1, se R3 e R4 estiverem ambos presentes e são, em cada caso, um dos radicais acima mencionados (para compostos da fórmula II);
R5 é hidrogênio ou alquila inferior, especialmente, hidrogênio;
X representa 2 átomos de hidrogênio, ou representa O, ou re- presenta 1 átomo de hidrogênio e hidróxi; ou representa 1 átomo de hidro- gênio e alcóxi baixo;
Z é hidrogênio ou, especialmente, alquila inferior, mais especi- almente, metila;
e para compostos da fórmula II, ou as duas ligações, caracteri- zadas por linhas onduladas estão, de preferência, ausentes no anel A e substituídas por 4 átomos de hidrogênio, e as duas linhas onduladas no anel B, cada qual junto com a respectiva ligação paralela, significam uma ligação dupla; ou também as duas ligações, caracterizadas pelas linhas ondu- ladas, estão ausentes no anel B e substituídas por um total de 4 átomos de hidrogênio, e as duas linhas onduladas no anel A, cada uma em conjunto com a respectiva ligação paralela, significam uma ligação dupla;
ou tanto no anel A como no anel B todas as 4 ligações ondula- das estão ausentes e estão substituídas por um total de 8 átomos de hidro- gênio;
ou um sal do mesmo, se pelo menos um grupo formador de sais estiver presente.
Preferência especial é dada a um composto da fórmula I, no qual;
m e η são, em cada caso, 0;
R3 e R4 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila inferior, não substituída ou mono- ou dissubstituída, es- pecialmente, monossubstituída, por radicais escolhidos, independentemente um do outro, de carbóxi; alcoxicarbonila inferior; e ciano;
ou
R4 é hidrogênio ou -CH3, e
R3 é tal como definido acima ou, de preferência, R3 é acila da subfórmula R0-CO, sendo que R0 é alquila inferior; amino-alquila inferior, sendo que o grupo amino está presente em forma não protegida ou está pro- tegido pornalcoxicarbonila inferior; tetraidropiranilóxi-alquila" inferior; fenila; imidazolil-alcoxifenila inferior; carboxifenila; alcoxicarbonilfenila inferior; halo- gênio-alquillfenila inferior; imidazol-1 -ilfenil; pirrolidino-alquilfenila inferior; piperazino-alquilfenila inferior; (4-alquilpiperazinometila inferior)fenila; morfo- lino-alquilfenila inferior; piperazinocarbonilfenila; ou (4-alquilpiperazino)fenila;
ou é acila da subfórmula R0-O-CO-, sendo que R0 é alquila infe- rior;
ou é acila da subfórmula R°HN-C(=W)-, sendo que W é oxigênio e R0 tem os seguintes significados: morfolino-alquila inferior, fenila, alcoxife- nila inferior, carboxifenila ou alcoxicarbonilfenila inferior;
ou R3 é alquilfenilsulfonila inferior, tipicamente, 4-toluenos- sulfonila, sendo que outros exemplos específicos de grupos R3 preferidos estão descritos abaixo para os compostos preferidos da fórmula II,
R5 é hidrogênio ou alquila inferior, especialmente, hidrogênio;
X representa 2 átomos de hidrogênio ou representa O;
Zé metila ou hidrogênio;
ou um sal do mesmo, se pelo menos um grupo formador de sais estiver presente.
Preferência especial é dada a um composto da fórmula II, no qual
m e n são, em cada caso, 0;
R3 e R4 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila inferior, não substituída ou mono- ou dissubstituída, especialmente, monos- substituída, por radicais escolhidos, independentemente um do outro, de carbóxi; alcóxicarbonila inferior; e ciano; sendo que R4 também pode estar ausente;
ou
R4 está ausente, e
R3 é acila da subfórmula R^O-CO, sendo que R^O é alquila inferior, especialmente, metila ou etila; amino-alquila inferior, sendo que o grupo a- mino está não protegido ou protegido por alcoxicarbonila inferior, tipicamen- te, terc-alcoxicarbonila inferior, por exemplo, terc-butoxicarbonila, por exem- plo, aminometilar R1S- R- ou, de preferência, S-1-aminometila, terc- butoxicarbonilaminometila ou R,S-, R-, ou, de preferência, S-1-(terc-butoxi- carbonilamino)etila, tetraidropiranilóxi-alquila inferior, tipicamente, tipicamen- te 4-(tetraidropiranil)oximetila; fenila; imidazol-alcoxifenila inferior, 4-[2- (imidazol-1 -il)etil]oxifenila, carboxifenila, tipicamente, 4-carboxifenila, alcoxi- carbonilfenila inferior, tipicamente, 4-metóxi- ou 4-etoxicarbonilfenila; halo- gênio- alquilfenila inferior, tipicamente, 4-clorometilfenila, imidazol-1 -ilfenila, tipicamente, 4-(imidazolil-1-il)fenila, pirrolidino-alquilfenila inferior, tipicamen- te 4-pirrolidometilfenilapiperazino-alquilfenila inferior, tipicamente, 4-pipera- zinometilfenila, (4- alquilpiperazinometil inferior)fenila, tipicamente, 4-(4- metilpiperazinometil)fenila, morfolino-alquilfenila inferior, tipicamente, morfo- linometilfenila, piperazinocarbonilfenila, tipicamente, 4-piperazinocarbo- nilfenila; ou (4-alquilapiperazino baixo)fenila, tipicamente, 4-(4-metilpiperazi- no)fenila;
ou é acila da subfórmula R0-O-CO-, sendo que R0 é alquila inferior;
ou é acila da subfórmula R°HN-C(=W)-, sendo que W é oxigênio e R0 tem os seguintes significados preferidos: morfolino-alquila inferior, tipi- camente, 2-morfolinetila, fenila, alcoxifenila inferior, tipicamente, 4- metoxifenila, 4-etoxifenila, carboxifenila, tipicamente, 4-carboxifenila, ou al- coxicarbonilfenila inferior, tipicamente, 4-etoxicarbonilfenila;
ou é alquilfenilsulfonila, tipciamente, 4-toluenossulfonila;
ρ é O se R4 estiver ausente, ou é 1, se R3 e R4 estiverem ambos presentes e são, em cada caso, um dos radicais mencionados acima;
R5 é hidrogênio ou alquila inferior, especialmente, hidrogênio,
X representa 2 átomos de hidrogênio, ou representa O;
Z é metila ou hidrogênio;
e as duas ligações, caracterizadas por linhas onduladas estão, de preferência, ausentes no anel A e substituídas por 4 átomos de hidrogê- nio, e as duas linhas onduladas no anel B, cada qual junto com a respectiva ligação paralela, significam uma ligação dupla;
ou também as duas ligações, caracterizadas pelas linhas ondu- ladas, estão-ausentes"no anel B e substituídas por um total de 4 átomos de hidrogênio, e as duas linhas onduladas no anel A, cada uma em conjunto com a respectiva ligação paralela, significam uma ligação dupla;
ou tanto no anel A como no anel B todas as 4 ligações ondula- das estão ausentes e estão substituídas por um total de 8 átomos de hidro- gênio;
ou um sal do mesmo, se pelo menos um grupo formador de sais estiver presente.
Compostos especialmente preferidos da fórmula Il são escolhi- dos de;
8,9,10,11 -tetraidroestauroesporina; N-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzoil]-1,2,3,4-tetraidroestauroesporina; N-(4-clorometilbenzoil)-1,2,3,4-tetraidroestauroesporina; N-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)benzoil)-1,2,3,4-tetraidroestauroesporina; N-(4-(morfolin-4-ilmetil)benzoil)-1,2,3,4-tetraidroestauroesporina; N-(4-(piperazin-1 -ilmetil)benzoil)-1,2,3,4-tetraidroestauroesporina; N-etil-1,2,3,4-tetraidroestauroesporina; N-tosil-1,2,3,4-tetraidroestauroesporina; N-triflouroacetil-1,2,3,4-tetraidroestauroesporina; N-[4-(2-imidazol-1-il-etóxi)benzoil]-1,2,3,4-tetraidroestauroesporina; N-metoxicarbonilmetil-1,2,3,4-tetraidroestauroesporina; N-carboximetil-1,2,3,4-tetraidroestauroesporina; N-tereftaloilmetil ester-1,2,3,4-tetraidroestauroesporina; N-tereftaloil-1,2,3,4-tetraidroestauroesporina; N-(4-etilpiperazinilcarbonilbenzoil)-1,2,3,4-tetraidroestauroesporina; N-(2-cianoetil)-1,2,3,4-tetraidroestauroesporina; N-benzoil-1,2,3,4-tetraidroestauroesporina; Iodeto de N,N-dimetil -1,2,3,4- tetraidroestauroesporínio; N-BOC-glicil-1,2,3,4-tetraidroestauroesporina; N-glicil-1,2,3,4-tetraidroestauroesporina; N-(3-(terc-butoxicarbonil)propil)-1,2,3,4-tetraidroestauroesporina; N-(3-carboxipropil)-1,2,3,4-tetraidroestauroesporina; N-(4-imidazol-1-il)benzoil]-1,2,3,4-tetraidroestauroesporina; N-[(tetraidro-2h-piran-4-ilóxi)acetil]-1,2,3,4-tetraidroestauroesporina; N-BOC-l-alanil-1,2,3,4-tetraidroestauroesporina; Hidrocloreto de N-l-alanil-1,2,3,4-tetraidroestauroesporina; N-metil-1,2,3,4-tetraidro-6-metilestauroesporina; N-(4-carboxifenilaminocarbonil)-1,2,3,4-tetraidroestauroesporina; N-(4-etilfenilaminocarbonil)-1,2,3,4-tetraidroestauroesporina; N-(N-fenilaminocarbonil)-1,2,3,4-tetraidroestauroesporina; N-(N-[2-(1-morfolino)etil]aminocarbonil)-1,2,3,4-tetraidroestauroesporina; N-(N-[4-metoxifenil]aminocarbonil)-1,2,3,4-tetraidroestauroesporina; 1,2,3,4-tetraidro-6-metilestauroesporina; N-BOC-1,2,3,4-tetraidroestauroesporina;
N-BOC-1,2,3,4-tetraidro-6-metilestauroesporina;
N-BOC-1,2,3,4-tetraidro-6-metil-7-oxo-estauroesporina;
1,2,3,4,8,9,10,11 -octaidroestauroesporina;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, se pelo menos um grupo formador de sais estiver presente.
É especialmente preferido o composto da fórmula I, designado por 1,2,3,4-tetraidroestauroesporina, ou um sal (particularmente, farmaceuti- camente aceitável) do mesmo (nesse caso, m e η na fórmula I são 0, R3 é hdirogênio, R4 está ausente, caso não houver sal presente (p=0), ou é hidro- gênio se um sal estiver presente (p=1), R5 é hidrogênio, as duas ligações representadas pelas linhas onduladas estão ausentes no anel A e estão substituídas por um total de 4 átomos de hidrogênio e as duas ligações re- presentadas pelas linhas onduladas no anel B são, em cada caso, uma Iiga- ção dupla, junto com as ligações paralelas, X representa 2 átomos de hidro- gênio, e Z é metila).
São especialmente preferidos os compostos da fórmula A, nos quais:
A) X= O; R1, R2, R5 = H; Q= -(CH2)2-O-CH(CH2)OH-(CH2)2- B) X= O; Ri, R2, R5 = H; Q= -(CH2)2-O-CH(CH2N(CH3)2)-(CH2)2- C) X= 2 átomos de hidrogênio; R1, R2, R5 = H; Q=
<formula>formula see original document page 33</formula>
São especialmente preferidos os compostos da fórmula I, nos quais;
A) X= 2 átomos de hidrogênio; R1,R2, R3, R5 = H; R4= CH3; Z=CH3 (estauro- esporina)
B) X= 1 átomo de hidrogênio e 1 átomo de hidróxi em forma isomérica (R) ou (S);(S); R-i1R2, R3lR5 = H; R4= CH3; Z=CH3 (UCN-01 e UCN-02)
C) X= 2 átomos de hidrogênio; R1,R2, R5 = H; R4= CH3; R3,= benzoíla; Z=CH3 (CGP41251 ou PKC412 ou MIDOSTAURIN) D) X= O; R1,R2, R5 = Η; R3,= CH3; R4= etiloxicarbonila; Z=CH3 (NA 382 ; CAS=I 43086-33-3)
E) X= 1 átomo de hidrogênio e 1 átomo de hidróxi; Ri, R2, Rs = H; R3= CH3; Z=CH3; e R4 é selecionado de -(CH2)2OH; -CH2CH(OH)CH2OH; -
CO(CH2)2CO2Na; -(CH2)3CO2H; -COCH2N(CH3)2;
<formula>formula see original document page 34</formula>
F) X= 2 átomos de hidrogênio; R1, R2, R5 = H; R3= CH3; Z=CH3; e R4 é sele- cionado de N-[0-(tetraidropiran-4-il )-D-lactoíla]; N-[2-metil-2-(tetraidropiran- 4-ilóxi)-propionila; N-[0-(tetraidropiran-4-il )-L-lactoíla]; N-[0-(tetraidropiran-4-il )-D-lactoíla]; N-[2-(tetraidro-piran-4-ilóxi)-acetila)] G) X=O; R1, R2, R5 = H; R3= CH3; Z=CH3; e R4 é selecionado de N-[0- (tetraidropiran-4-il )-D-lactoíla]; N-[2-(tetraidro-piran-4-ilóxi)-acetila)] H) X=1 átomo de hidrogênio e 1 átomo de hidróxi; R1, R2, R5 = H; R3= CH3; Z=CH3; e R4 é escolhido de N-[0-(tetraidropiran-4-il )-D-lactoíla]; N-[2- (tetraidro-piran-4-ilóxi)-acetila)]
A abreviatura "CAS" significa o número de registro de CHEMI- CAL ABSTRACTS.
Os compostos especialmente preferidos da fórmula I, por exem- plo, MIDOSTAURIN Nome Internacional Não Patenteado, estão abrangidos e foram descritos, especificamente, pela patente européia Nq O 296 110, pu- blicada em 21 de dezembro de 1988, bem como na patente US No. 5.093.330, publicada em 3 de março de 1992, e a Patente Japonesa Nq 2 708 047. Outros compostos preferidos estão abrangidos e descritos pelos pedidos de patente WO 95/32974 e WO 95/32976, ambos publicados em 7 de dezembro de 1995. Todos os compostos descritos nesses documentos estão incorporados ao presente pedido por referência.
São mais especialmente preferidos os compostos da fórmula III, nos quais;
A) X= 2 átomos de hidrogênio; Ri,R2, R5 = H; R6= CH3; R7 = metiloxicarboni- la; Z=H (2-metil K252a) B) X= 2 átomos de hidrogênio; Ri1R2, R5,R6 = H; R7= metiloxicarbonila; Z=H (K-252a)
C) X= 2 átomos de hidrogênio; Ri,R2, Rs, R6 = H; R7 metiloxicarbonila; Z=CH3 (KT-5720)
São especialmente preferidos os compostos da fórmula IV, nos quais;
A) X = O; R1, R2, R5= H; R9= CH2-NMe2; R8= CH3; m'=n'=2
Β) X = O; R1, R2, R5 = H; R9= CH2-NH2; R8= CH3; m'=2; n'=1 (Ro-31-8425; CAS=I 51342-35-7)
São mais especialmente preferidos os compostos da fórmula V, nos quais;
A) X = O; R1, R2, R5 = H; R8= CH3; R10= -(CH2)3-NH2; (Ro-31-7549; CAS=I 38516-31)
Β) X = O; R1, R2, R5 = H; R8= CH3; Rio= -(CH2)3-S-(C=NH)-NH2; (Ro-31- 8220; CAS=I 25314-64-9)
C) X = O; R1, R2, R5 = H; Re= CH3; Rio= -CH3;
São mais especialmente preferidos os compostos da fórmula VI, nos quais;
A) X = 2 átomos de hidrogênio; R1, R2, R5 = H; R4= CH3; Z= CH3; R3, escolhido de metila ou (C-C10)alquila, arilmetila, C8H2CH2-
DERIVADOS DE ESTAUROESPORINA e seu processo de pro- dução foram descritos especificamente em muitos documentos prévios, bem-conhecidos dos que são versados na técnica.
Compostos da fórmula A, B, C, D e seu processo de produção foram descritos, por exemplo, na patente européia No. 0 657 458, publicada em 14 de junho de 1995, na patente européia No. 0 624 586, publicada em 17 de novembro de 1994, na patente européia No. 0 470 490, publicada em 12 de fevereiro de 1992, na patente européia No. 0 328 026, publicada em 16 de agosto de 1989, na patente européia No. 0 384 349, publicada em 29 de agosto de 1990, bem como em muitas publicações, tais como Barry M. Trost* e Weiping Tang Org. Lett., 3(21), 3409-3411.
Compostos da fórmula I e seus processos de produção foram descritos especificamente na patente européia No. 0.296.110, publicada em 21 de dezembro de 1988, bem como na patente US No. 5.093.330, publica- da em 3 de março de 1992 e na patente japonesa No. 2 708 047. Compos- tos da fórmula I, com uma substituição de tetraidropiran-4-il)-lactoíla em R4, foram descritos na patente européia No. 0 624 590, publicada em 17 de no- vembro de 1994. Outros compostos foram descritos na patente européia No. 0 575 955, publicada em 29 de dezembro de 1993, na patente européia No. 0 238 011, publicada em 23 de setembro de 1987 (UCN-01), pedido de pa- tente internacional EP 98/04141, publicado como W099/02532 em 3 de julho de 1998.
Compostos da fórmula Il e seus processos de produção foram descritos especificamente na patente européia N9 0.296.110, publicada em 21 de dezembro de 1988, bem como na patente US No. 5,093,330, publica- da em 3 de março de 1992 e na patente japonesa No. 2 708 047.
Compostos da fórmula Ill e seus processos de produção foram descritos especificamente no pedido de patente que reivindica a prioridade do pedido de patente US 920102, depositado em 24 de julho de 1992 (i.e, patentes européias No. 0 768 312, publicada em 16 de ab ril de 1997, No. 1 002 534, publicada em 24 de maio de 2000, No. 0 651 754, publicada em 10 de maio de 1995).
Compostos da fórmula IV e seus processos de produção foram descritos especificamente nos pedidos de patente que reivindicam a priori- dade dos pedidos de patente britânicos GB 9309602 e GB 9403249, deposi- tados, respectivamente, em 10 de maio de 1993, e em 21 de fevereiro de 1994 (i.e, patentes européias N5 0 624 586, publicada em 17 de novembro de 1994, Nq 1 002 534, publicada em 24 de maio de 2000, N2 0 651 754 pu- blicada em 10 de maio de 1995).
Compostos da fórmula V e seus processos de produção foram descritos especificamente nos pedidos de patente que reivindicam a priori- dade dos pedidos de patente britânicos GB 8803048, GB 8827565, GB8904161 e GB 8928210 depositados, respectivamente, em 10 de feverei- ro de 1988, e em 25 de novembro de 1988, 23 de fevereiro de 1989 e 13 de dezembro de 1989 (i.e, patentes européias No. 0 624 586, publicada em 17 de novembro de 1994, No. 1 002 534, publicada em 29 agosto de 1990).
Compostos da fórmula VI e seus processos de produção foram descritos especificamente nos pedidos de patente, que reivindicam a priori- dade dos pedidos de patente US 07/777.395 (Con), depositado em 10 de outubro de 1991 (isto é, pedido de patente internacional WO 93/07153, pu- blicado em 15 de abril de 1993).
Em cada caso, quando são feitas citações de pedidos de patente ou publicações científicas, particularmente, para os compostos de DERIVA- DOS DE ESTAUROESPORINA, o tema dos produtos finais, das prepara- ções farmacêuticas e das reivindicações está presente incorporados ao pre- sente pedido, por referência a essas publicações.
A estrutura dos agentes ativos, identificados por números de có- digo, nomes genéricos ou comerciais, pode ser extraída da edição corrente do compêndio padrão "The Merck Index" ou de bancos de dados, por exem- pio, Patents International (por exemplo, IMS World Publications). O teor cor- respondente dos mesmos está incorporado ao presente por referência.
O DERIVADO DE ESTAUROESPORINA preferido de acordo com a invenção é N-[(9S,10R,11R)-2,3,10,11,12,13-hexaidro-10-metóxi-9- metil-1-oxo-9,13-epóxi-1H,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'- lm]pirrolobenzodiazonin-11-il]-N-metilbenzamida da fórmula (VII):
<formula>formula see original document page 37</formula>
ou um sal do mesmo (doravante: "Composto da fórmula VII ou MIDOSTAU- RIN")
O composto da fórmula VII também é conhecido por MIDOS- TAURIN (Nome International Não Patenteado) ou PKC412.
MIDOSTAURIN é um derivado do alcalóide estauroesporina, de ocorrência natural, e foi descrito especificamente na patente européia No. 0 296 110, publicada em 21 de dezembro de 1988, bem como na patente US No. 5,093,330, publicada em 3 de março de 1992, e na patente japonesa No. 2 708 047.
A invenção prevê, ainda, o uso de um composto da fórmula I (ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou éster de pró-fármaco do mesmo) para a preparação de um medicamento para uso no tratamento de uma do- ença proliferativa.
Em um outro aspecto, a invenção prevê o uso de um composto da fórmula I (ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou éster de pró- fármaco do mesmo) para a preparação de um medicamento para uso no tratamento de uma doença proliferativa, especialmente, um sarcoma, mais especialmente, aRMS.
Em um outro aspecto, a invenção prevê o uso de um composto da fórmula I (ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou éster de pró- fármaco do mesmo) como ingrediente ativo para uso no tratamento de uma doença proliferativa, especialmente, um sarcoma, mais especialmente, aRMS.
Em ainda um outro aspecto, a invenção prevê uma embalagem, que compreende um composto da fórmula I (ou sal farmaceuticamente acei- tável ou éster de pró-fármaco do mesmo), junto com instruções para o uso para o tratamento de uma doença proliferativa, especialmente um sarcoma, mais especialmente, aRMS.
O termo "retardamento da progressão", tal como usado no pre- sente, significa administração da composição a pacientes que estão em uma fase inicial da doença proliferativa a ser tratada.
O termo "doença de tumor sólido", tal como usado no presente, compreende, mas não está limitado a, glioma, câncer da tireóide, câncer de mama, câncer de ovário, câncer do cólon e do trato Gl em geral, câncer cer- vical, câncer do pulmão, particularmente, câncer pulmonar de células pe- quenas, e câncer pulmonar não de células pequenas, câncer da cabeça e pescoço, câncer da bexiga, câncer da próstata, ou um sarcoma, tal como sarcoma de Kaposi ou rabdomiossarcoma alveolar. Em uma modalidade preferida da invenção, a doença tumoral a ser tratada é rabdomiossarcoma alveolar, glioma, câncer da próstata ou câncer da tireóide. A presente com- posição inibe o crescimento de tumores sólidos, mas também de tumores líquidos. Além disso, dependendo do tipo de tumor e da composição especí- fica usada, pode ser obtida uma redução do volume do tumor. A composição descrita no presente também é apropriada para evitar a propagação metas- tática de tumores e o crescimento ou formação de micrometástases.
A natureza de doenças proliferativas, tais como doenças de tu- mores sólidos é multifatorial. Sob determinadas circunstâncias, podem ser combinadas fármacos com diferentes mecanismos de ação. Mas, apenas considerar qualquer combinação de fármacos com modo de ação diferente não leva, necessariamente, a combinações com efeitos vantajosos.
Em uma modalidade, a composição da invenção é administrada em combinação com radiação. Combinação refere-se à administração de uma quantidade de um composto da fórmula I, em combinação com a admi- nistração de uma quantidade de radiação de ionização, de modo que há um efeito sinérgico, que não seria obtido se um composto da fórmula I fosse administrado sem a administração separada, simultânea ou seqüencial de radiação de ionização. Sendo que a administração de radiação de ionização pode ser contínua, seqüencial ou esporádica. Ou um efeito que não seria obtido se a radiação de ionização fosse administrada sem uma administra- ção separada, simultânea ou seqüencial de um composto da fórmula I, sen- do que a administração pode ser contínua, seqüencial ou esporádica.
De preferência, a combinação refere-se à administração de uma quantidade de um composto da fórmula I, em combinação com a administra- ção de uma quantidade de radiação de ionização, de modo que haja um e- feito antiproliferativo sinérgico e/ou um efeito de morte de células clonogêni- cas, que não seria obtido se
a. o composto da fórmula I fosse administrado sem administra- ção prévia, simultânea ou subseqüente de radiação de ionização. Sendo que a administração pode ser contínua ou esporádica;
b. houvesse uma administração de radiação de ionização, sem a administração prévia, simultânea ou subseqüente de radiação de ionização.
Sendo que a administração pode ser contínua ou esporádica.
O termo "radiação de ionização", mencionado acima e abaixo, significa radiação de ionização que ocorre ou como raios eletromagnéticos (tal como raios X ou raios gama) ou partículas (tais como partículas alfa ou beta). A radiação de ionização é produzida por, mas não limitada a, terapia de radiação e é conhecida na técnica (Hellman, Principies of Radiation The- rapy, Câncer, em Principies and Practice of Oncology, 248-275 (Devita et al., ed., 4th ed., V1, 1993).
Em outra combinação da invenção, compostos da fórmula I e sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados de pró-fármaco, são usados, de preferência, na forma de preparações farmacêuticas, que contêm a quan- tidade terapeuticamente eficiente relevante do ingrediente ativo, opcional- mente, junto com ou em mistura com veículos inorgânicos ou orgânicos, só- lidos ou líquidos, farmaceuticamente aceitáveis, que são apropriados para administração.
Em uma modalidade preferida, cada paciente recebe doses de radiação de ionização durante o mesmo período e o composto da fórmula I.
Em uma modalidade alternativa, a radiação de ionização é dada como um pré-tratamento, isto é, antes do tratamento com a COMPOSIÇÃO DA INVENÇÃO ser começado; a radiação de ionização, sozinha, é adminis- trada ao paciente por um período de tempo definido, por exemplo, adminis- tração diária da radiação de ionização, sozinha, por dois ou três dias ou se- manas.
Tal como mencionado acima, a dosagem precisa do inibidor de FLT-3, a ser usado para tratar as doenças e estados mencionados acima, depende de diversos fatores, incluindo o hospedeiro, a natureza e a gravida- de do estado que está sendo tratado, o modo de administração. Mas, em geral, resultados satisfatórios são obtidos quando o inibidor de FLT-3 é ad- ministrado por via parenteral, por exemplo, intraperitoneal, intravenosa, in- tramuscular, subcutânea, intratumoral ou retal, ou enteral, por exemplo, por via oral, de preferência, por via intravenosa ou, de preferência, oral, intrave- nosa, a uma dosagem diária de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal, de prefe- rência, 1 a 5 mg/kg de peso corporal. Em testes com seres humanos, uma dose de 225 mg/dia era, presumivelmente, a Dose Máxima Tolerada (MTD). Uma dosagem diária intravenosa preferida é de 0,1 a 10 mg/kg de peso cor- poral ou, para a maioria dos primatas maiores, uma dosagem diária de 200- 300 mg. Uma dosagem intravenosa típica é de 3 a 5 mg/kg, de três a cinco vezes por semana.
De modo particularmente preferido, os inibidores de FLT-3, es- pecialmente, MIDOSTAURIN, são administrados oralmente, por formas de dosagem, tais como microemulsões, géis macios ou dispersões sólidas em dosagens de até 250 mg/dia, particularmente, 225 mg/dia, administradas uma, duas ou três vezes ao dia.
Normalmente, uma dose pequena é administrada inicialmente e a dosagem é aumentada gradualmente, até ser determinada a dosagem ó- tima para o hospedeiro sob tratamento. O limite superior de dosagem é a- quele imposto por efeitos colaterais e pode ser determinado por testes para o hospedeiro que está sendo tratado.
O inibidor de FLT-3 pode ser combinada com um ou mais veícu- los farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente, um ou mais outros adju- vantes farmacêuticos convencionais e administrado senteralmente, por e- xemplo, oralmente, na forma de comprimidos, cápsulas, glóbulos etc., ou parenteralmente, por exemplo, por via intraperitoneal ou intravenosa, na forma de soluções ou suspensões injetáveis estéreis. As composições ente- rais e parenterais podem ser preparadas por meios convencionais.
As soluções de infusão de acordo com a presente invenção são, de preferência, estéreis. Isso pode ser realizado facilmente, por exemplo, por filtração através de membranas de filtração estéreis. A formação asséptica de qualquer composição em forma líquida, o envasamento asséptico de frascos e/ou a combinação de uma composição farmacêutica da presente invenção com um diluente apropriado sob condições assépticas, são bem- conhecidos do responsável técnico.
O inibidor de FLT-3 pode ser formulado em composições farma- cêuticas enterais e parenterais, que contêm uma quantidade da substância ativa, que seja eficiente para tratar as doenças e estados citados acima, es- sas composições em forma de dosagem unitária e sendo que essas compo- sições compreendem um veículo farmaceuticamente aceitável.
Exemplos de composições úteis de inibidores de FLT-3 estão descritos nas patentes européias No. 0 296 110, No. 0 657 164, No. 0 296 110, No. 0 733 372, No. 0 711 556, No. 0 711 557.
As composições preferidas de inibidores de FLT-3 estão descri- tas na patente européia No. 0 657 164, publicada em 14 de junho de 1995. As composições farmacêuticas descritas compreendem uma solução ou dis- persão de compostos da fórmula I, tal como MIDOSTAURIN em um glicerí- deo de polialquilenoglicol saturado, no qual o glicerídeo de glicol é uma mis- tura de glicerila e ésteres de polietilenoglicol de um ou mais Ce-Cie-ácidos graxos saturados.
Dois processos de produção dessas composições de inibidores de FLT-3 são descritos abaixo.
Composição A:
Gelucire 44/14 (82 partes) é fundida por aquecimento a 60°C. MODOSTAURIN em pó (18 partes) é adicionado ao material fundido. A mis- tura resultante é homogeneizada e a dispersão obtida é introduzida em cáp- sulas de gelatina dura de tamanhos diferentes, de modo que algumas con- têm uma dosagem de 25 mg e outras, uma dosagem de 75 mg do MIDOS- TAURIN. As cápsulas resultantes são apropriadas para administração oral.
Composição B:
Gelucire 44/14 (86 partes) é fundida por aquecimento para 60°C. MODOSTAURIN em pó (14 partes) é adicionado ao material fundido. A mis- tura resultante é homogeneizada e a dispersão obtida é introduzida em cáp- sulas de gelatina dura de tamanhos diferentes, de modo que algumas con- têm uma dosagem de 25 mg e outras, uma dosagem de 75 mg do MIDOS- TAURIN. As cápsulas resultantes são apropriadas para administração oral.
Gelucire 44/14, obtenível comercialmente de Gattefossé, é uma mistura de ésteres de Ce-Cie-ácidos graxos saturados com glicerol e polieti- lenoglicol, com um peso molecular de cerca de 1500, sendo que as especifi- cações para a composição do componente de ácido graxo são, em peso, 4- 10% de ácido caprílico, 3-9% de ácio cáprico, 40-50% de ácido láurico, 14- 24% de ácido miristínico,4-14% de ácido palmítico e 5-15% de ácido esteári- co.
Um exemplo preferido de formulação de Gelucire consiste em: Gelucine (44/14): 47 g
MIDOSTAURlN: 3,0 g, preenchidos em um frasco de rosca de 60 ml.
Um exemplo preferido de gel macio contém a seguinte microe- mulsão:
gliceríedeos de óleo de milho 85,0 mg polietilenoglicol 400 128,25 mg
Cremophor RH 40 213,75 mg MIDOSTAURIN 25,0 mg DL alfa tocoferol 0,5 mg etanol absoluto 33,9 mg total 486,4 mg
Mas, deve ficar claramente entendido que isso é apenas para fins de ilustração.
Particularmente, uma quantidade terapeuticamente eficiente de cada componente de combinação da COMPOSIÇÃO DA INVENÇÃO pode ser administrada simultaneamente ou seqüencialmente e em qualquer or- dem, e os componentes podem ser administrados separadamente ou como uma combinação fixa. Por exemplo, um método de retardamento de pro- gressão ou tratamento de uma doença proliferativa de acordo com a inven- ção pode compreender (i) administração do primeiro componente de combi- nação e (ii) administração do segundo componente de combinação, sendo que a administração de um componente de combinação pode ser simultânea ou seqüencial, em qualquer ordem, em quantidades terapeuticamente efici- entes, em conjunto, de preferência, em quantidades sinergicamente eficien- tes, por exemplo, em dosagens diárias ou semanais, correspondentes às quantidades descritas no presente. Os componentes de combinação indivi- duais da COMPOSIÇÃO DA INVENÇÃO podem ser administrados separa- damente, em ocasiões diferentes, durante o curso da terapia ou concomitan- temente. Além disso, o termo administrar também compreende o uso de um pró-fármaco de um composto da fórmula I, que se converte in vivo no com- ponente de combinação, como tal. A presente invenção deve, portanto, ser entendida como abrangendo todos esses regimes de tratamento simultâneo ou alternado e o termo "administrar" deve ser interpretado correspondente- mente.
A dosagem de radiação de ionização e um composto da fórmula I, um em relação ao outro, é, de preferência, em uma proporção que seja sinérgica.
O modo específico de administração e a dosagem de um com- posto da fórmula I podem ser escolhidos pelo médico assistente, levando em conta as particularidades do paciente, especialmente, idade, peso, estilo de vida, nível de atividade etc.
A dosagem de um composto da fórmula I pode depender de di- versos fatores, tais como eficiência e duração de ação do ingrediente ativo, modo de administração, eficiência e duração de ação da radiação de ioniza- ção e/ou sexo, idade, peso e estado individual do indivíduo a ser tratado.
A dosagem de radiação de ionização pode depender de diversos fatores, tais como eficiência e duração de ação da radiação de ionização, modo de administração, local de administração, eficiência e duração de ação do composto da fórmula I e/ou sexo, idade, peso e estado individual do indi- víduo a ser tratado. A dosagem de radiação de ionização é definida, em ge- ral, em termos de dose, tempo e fração de radiação absorvida, e precisa ser cuidadosamente definida pelo médico assistente. Em uma modalidade preferida da invenção, a combinação compreende N- [(9S, 10R, 11 R)-2,3,10,11,12,13-hexaidro-10-metóxi-9-metil-1 -oxo-9,13-epóxi- 1H,9H-diindolo[1,2,3-gh:3,,2',1'-lm]pirrolobenzodiazonin-11-il]-N- metilbenzamida da fórmula (VII):
<formula>formula see original document page 45</formula>
ou um sal do mesmo.
Além disso, a presente invenção refere-se a um método para tratar um animal de sangue quente com uma doença proliferativa, que com- preende administrar ao animal uma COMPOSIÇÃO DA INVENÇÃO, em uma maneira que, em conjunto, seja terapeuticamente eficiente contra uma doen- ça proliferativa e na qual os componentes de combinação também podem estar presentes na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Além disso, a presente invenção refere-se ao uso de uma COM- POSIÇÃO DA INVENÇÃO para o retardamento da progressão ou tratamento de uma doença proliferativa e para a preparação de um medicamento para o retardamento da progressão ou tratamento de uma doença proliferativa.
Em uma modalidade da invenção, um agente antidiarréico é ad- ministrado junto com a COMPOSIÇÃO DA INVENÇÃO, a fim de evitar, con- trolar ou eliminar diarréia, que algumas vezes está associada à administra- ção de um composto da fórmula I. Desse modo, a presente invenção tam- bém se refere a um método para evitar ou controlar diarréia associada à administração de um composto da fórmula I, que compreende administrar uma quantidade eficiente de um agente antidiarréico ao paciente que está recebendo tratamento com a COMPOSIÇÃO DA INVENÇÃO. Agentes anti- diarréicos e protocolos para sua administração são conhecidos dos que são versados na técnica. Agentes antidiarréicos apropriados para uso nos méto- dos e composições de acordo com a invenção incluem, mas não estão limi- tados a, opióides naturais, tais como tintura de ópico, pregórico e codeína, opióides sintéticos, tais como difenoxilato, difenoxina e loperamida, subsalici- tato de bismuto, octreotídeo (por exemplo, disponível como SANDO- STATINTM), antagonistas de motilina e remédios antidiarréicos tradicionais, tais como caulim, pectina, berberina e agentes muscarínicos.
O exemplo abaixo destina-se a ilustrar a invenção e não deve ser interpretado como sendo uma limitação da mesma.
Exemplo 1
Produtos de translocações cromossômicas desempenham um papel fundamental no processo oncogênico e como alvos para intervenção terapêutica. Mas, diferentemente de BCR/ABL, cuja atividade de quinase pode ser inibida especificamente por uma molécula pequena (Glivec), a mai- oria das translocações cromossômicas regula para cima fatores de transcri- ção oncogênicos, nativos, ou gera fatores de transcrição oncogênicos, qui- méricos, que, em geral, são menos receptivos à inibição por molécula pe- quena.
Recentemente, descobriu-se uma assinatura de gene, caracte- rística para o sarcoma pediátrico de rabdomiossarcoma alveolar (Arms), que expressa a proteína de fusão quimérica PAX3/FKHR, devido a um evento de translocação cromossômica t(2:3). Com base nessa assinatura, diversas moléculas, de alvo terapêutico potencial, foram selecionadas para estudos adicionais, tal como FGFR2. Aqui, demonstramos, agora, que PKC412, um derivado de estauroesporina originalmente desenvolvido para PKC, pode inibir eficientemente o crescimento celular de células de Arms in vitro e indu- zir apoptose, devido à atividade aumentada de caspase 3. Além disso, o crescimento de tumores também pôde ser inibido in vivo, usando um modelo de tumor enxertado em camundongo.
Como a regulação para baixo específica de PAX3/FKHR, tanto por siRNA como por oligonucleotídeos anti-sentido, também pde induzir a- poptose em células de Arms, investigou-se quaisquer efeitos potenciais de PKC412 sobre PAX3/FKHR analisando a expressão de genes - alvo especí- ficos, tal como CB1. Curiosamente, a expressão de CB1 foi completamente abolida no tratamento com PKC412, sugerindo que o composto regula a ati- vidade de PAX3/FKHR. Surpreendentemente, essa inibição também foi ob- servada com PAX3/NCOA1, o que sugere que a parte de PAX3 das proteí- nas de fusão é o alvo da função inibidora de PKC412. Finalmente, identifi- cou-se diversos pontos de fosforilação na região de PAX3, que agem poten- cialmente como reguladores de sua atividade.
Essas experiências sugerem que o tratamento de aRMS com PKC412 leva à indução de morte celular apoptótica e inibição de crescimen- to do tumor in vitro e in vivo, igualmente mediada por meio da inibição da atividade de PAX3/FKHR, um fator de transcrição oncogênica, quimérica.
Claims (12)
1. Método para tratar uma doença proliferativa em um indivíduo que necessita desse tratamento; sendo que o método compreende adminis- trar um composto selecionado dos compostos da fórmula <formula>formula see original document page 48</formula> sendo que R1 e R2 são, independentemente um do outro, alquila não substituída ou substituída, hidrogênio, halogênio, hidróxi, hidróxi eterifi- cado ou esterificado, amino, amino mono- ou dissubstituído, ciano, nitro, mercapto, mercapto substituído, carbóxi, carbóxi esterificado, carbamoíla, carbamoíla N-mono- ou Ν,Ν-dissubstituída, sulfo, sulfonila substituída, ami- nossulfonila ou aminossulfonila N-mono- ou Ν,Ν-dissubstituída; nem são, independentemente um do outro, um número de e inclusi- ve 0 a e inclusive 4; n' e m1 são, independentemente um do outro, um número de e inclusi- ve 0 a e inclusive 4; R3, R4, Re e R10 são, independentemente um do outro, hidrogênio, um radical alifático, carbocíclico ou carbocíclico-alifático com, em cada caso, até -29 átomos de carbono, um radical heterocíclico ou heterocíclico-alifático com, em cada caso, até 20 átomos de carbono, e, em cada caso, até 9 hete- roátomos, uma acila com até 30 átomos de carbono, sendo que R4 também pode estar ausente; ou, se R3 for acila, com até 30 átomos de carbono, R4 não é uma aci- la; ρ é 0, se R4 estiver ausente, ou é 1, se R3 e R4 estiverem ambos pre- sentes e, em cada caso, forem um dos radicais acima mencionados; R5 é hidrogênio, um radical alifático, carbocíclico ou carbocíclico- alifático, com, em cada caso, até 29 átomos de carbono, um radical hetero- cíclico ou heterocíclico-alifático, com, em cada caso, até 20 átomos de car- bono, e, em cada caso, até 9 heteroátomos, ou acila, com até 30 átomos de carbono, R7, R6 e R9 são acila ou -(alquil inferior)-acila, alquila não substituída ou substituída, hidrogênio, halogênio, hidróxi, hidróxi eterificado ou esterifi- cado, amino, amino mono- ou dissubstituído, ciano, nitro, mercapto, mercap- to substituído, carbóxi, carbonila, carbonildióxi, carbóxi esterificado, carba- moíla, carbamoíla N-mono- ou Ν,Ν-dissubstituída, sulfo, sulfonila substituída, aminossulfonila ou aminossulfonila N-mono- ou Ν,Ν-dissubstituída; X representa 2 átomos de hidrogênio; representa 1 átomo de hidrogê- nio e hidróxi; representa O; representa hidrogênio e alcóxi baixo; Z representa hidrogênio ou alquila inferior; e ou as duas ligações caracterizadas por linhas onduladas estão au- sentes no anel A e substituídas por 4 átomos de hidrogênio, e cada uma das duas linhas onduladas no anel B, junto com a respectiva ligação paralela, significa uma ligação dupla; ou as duas ligações caracterizadas por linhas onduladas estão ausen- tes no anel B e substituídas por um total de 4 átomos de hidrogênio, e cada uma das duas linhas onduladas no anel A, junto com a respectiva ligação paralela, significa uma ligação dupla; ou tanto no anel A como no anel B todas as 4 ligações onduladas es- tão ausentes e estão substituídas por um total de 8 átomos de hidrogênio; ou um sal do mesmo, se pelo menos um grupo formador de sais esti- ver presente; e a doença proliferativa está associada a uma translocação de PAX/FKHR.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, que compreende administrar um composto da fórmula I <formula>formula see original document page 50</formula> na qual meη são, em cada caso, 0; R3 e R4 são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila inferior, não substituída ou mono- ou dissubstituída, especialmente, monos- substituída, por radicais escolhidos, independentemente um do outro, de carbóxi; alcóxicarbonila inferior; e ciano; ou R4 é hidrogênio ou -CH3, e R3 é acila da subfórmula R°-CO1 sendo que R° é alquila inferior; ami- no-alquila inferior, sendo que o grupo amino está presente em forma não protegida ou está protegido por alcoxicarbonila inferior; tetraidropiranilóxi- alquila inferior; fenila; imidazolil-alcoxifenila inferior; carboxifenila; alcoxicar- bonilfenila inferior; halogênio-alquilfenila inferior; imidazol-1 -ilfenila; pirrolidi- no-alquil inferior; piperazino-alquilfenila inferior; (4- alquilapiperazinometila inferior)fenila; morfolino-alquilfenila inferior; piperazinocarbonilfenila; ou (4- alquilapiperazino baixo)fenila; ou é acila da subfórmula R°-O-CO-, sendo que R° é alquila inferior; ou é acila da subfórmula R°HN-C(=W)-, sendo que W é oxigênio e R° tem os seguintes significados: morfolino-alquila inferior, fenila, alcoxifenila inferior; carboxifenila, ou alcoxicarbonilfenila inferior; ou R3 é alquilfenilsulfonila inferior, tipicamente, 4- toluenossulfonila; R5 é hidrogênio ou alquila inferior; X representa 2 átomos de hidrogênio ou representa O; Z é metila ou hidrogênio; ou um sal do mesmo, se pelo menos um grupo formador de sais estiver pre- sente; e a doença proliferativa está associada a uma translocação de PAX/FKHR.
3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, que compreen- de administrar N-[(9S,10R,11R13R)-2,3,10,11,12,13-hexaidro-10-metóxi-9- metil-1 -oxo-9,13-epóxi-1H,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2', 1'- lm]pirrolobenzodiazonin-11-il]-N-metilbenzamida.
4. Método de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, sendo que o indivíduo é um animal de sangue quente com uma doença proliferativa, que compreende administrar ao animal uma composição como definida em qual- quer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, em uma maneira que seja terapeuti- camente eficiente contra uma doença proliferativa.
5. Método de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, que compreende administrar uma quantidade que é terapeuticamente eficiente contra uma doença proliferativa de um composto da fórmula I e pelo me- nos um veículo farmaceuticamente aceitável.
6. Método de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4 ou 5, para o retardamento da progressão de uma doença proliferativa em um indivíduo que necessita desse tratamento.
7. Método de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4 ou 5, para o tratamento de uma doença proliferativa associada a uma translocação de PAX/FKHR, sendo que a translocação de PAX/FKHR é selecionada de uma translocação de PAX3/FKHR e uma translocação de PAX7/FKHR.
8. Uso de um composto da fórmula I como definido na reivindi- cação 1, 2 ou 3 para a preparação de um medicamento para uso no retar- damento da progressão ou tratamento de uma doença proliferativa.
9. Método de acordo com a reivindicação 6, 7 ou 8, sendo que a doença proliferativa é um sarcoma.
10. Método de acordo com a reivindicação 6, 7 ou 8, sendo que a doença proliferativa está associada a uma translocação de PAX3/FKHR.
11. Método de acordo com a reivindicação 6, 7 ou 8, sendo que a doença proliferativa é Rabdomiossarcoma Alveolar.
12. Embalagem, que compreende um composto da fórmula I, na qual A representa O ou NRN1 sendo que R é hidrogênio ou alquila inferior, e Z é O ou uma ligação (ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster de pró-fármaco do mesmo), junto com instruções para o uso no tratamento de uma doença proliferativa.
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