BRPI0618581A2 - processos e formulações - Google Patents

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BRPI0618581A2
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John Robert George Appleby
Lesley Anne Humphries
Philip Blatcher
A's Ad Abu Khalil
Jiri Kasparec
Ann M Diederich
Lois E Vernon
John J Taggart
Richard S Lloyd
Paul G Spoors
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Abstract

PROCESSOS E FORMULAçõES. A presente invenção fornece um novo processo de produção de derivados 6-carboxílico ácido de pirido{2,3- <d]pirimidin-7-onas, assim como um novo processo para produzir 8-(2,6-difluorfenil)-4-(4-flúor-2-metilferiil)-2-{ [2- hidróxi-1-(hidroximetil) etil]-amino}pirido [2, 3-d] pirimidin-7(8H)-ona, e sais dos mesmos.

Description

"PROCESSOS E FORMULAÇÕES" Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a um novo processo, formulações compressas, formas polimórficas, e à composição compressa de liberação controlada para distribuição oral de derivados de pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona, exemplificado por um sal hidrosolúvel de 8-(2,6-difluorfenil)-4-(4-flúor- 2-metilfenil) -2-{[2-hidróxi-l- (hidroximetil) -etil] amino} pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona.
Histórico da Invenção
Muitos agentes farmacêuticos ativos, incluindo fármacos e pró-fármacos, têm sido formulados como formas de dosagem distribuídas oralmente fornecendo liberação contro- lada (de outro modo conhecida como liberação lenta, libera- ção estendida ou liberação modificada) de tais agentes por um período de tempo eficaz para permitir a administração uma vez ao dia. Um sistema bem-conhecido para a formulação de tais formas de dosagem envolve a matriz compreendendo um po- límero hidrofílico onde o agente ativo é disperso; o agente ativo é liberado por um período de tempo no trato gastrin- testinal sob dissolução ou erosão da matriz. As formas de dosagem de liberação controlada compreendendo tal sistema matricial são convenientemente preparadas como comprimidos compressos, descritos aqui como "comprimidos matriciais".
Fármacos e pró-fármacos tendo relativamente baixa solubilidade em água, apresentam desafios ao formulador de- sejando fornecer uma forma de dosagem de liberação controla- da. O composto 8-(2,6-difluorfenil)-A-(4-flúor-2-metilfenil)- 2- {[2-hidróxi-l-(hidroximetil)-etil] amino} pirido [2,3-d] pirimidin-7(8H)-ona é um inibidor de p38 quinase útil no encontrado em Pedido de Patente Intrnacional Número: PCT/US01/504 93, Publicação Internacional Número WO 02/059083 A2 publicada em 1 de Agosto de 2002, incluindo página 13, linhas 31 a 36 que lista sais específicos do gênero de Fór- mula (I), cuja divulgação completa é incorporada por refe- rência aqui.
Um regime de dosagem de duas vezes ao dia para comprimidos de liberação imediata de 8-(2,6-difluorfenil)-4- (4-flúor-2-metilfenil) -2- {[2-hidróxi -1-(hidroximetil) e- til] amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona está atualmente em desenvolvimento, mas a concordância do paciente seria muito aumentada se um regime de uma vez ao dia fosse possí- vel. Um regime de uma vez ao dia seria especialmente útil na melhora da concordância entre pacientes idosos.
Dentre as muitas patentes e pedidos de patente co- brindo comprimidos matriciais corrosíveis estão Patente US n° 6.197.339 divulgando um Comprimido de liberação controla- da compreendendo um agente farmaceuticamente ativo, (R)-5,6- diidro-5-(metilamino)-4H-imidazo [4,5-ij]-quinolin-2(-1H)-ona (Z)-2-butenodioato (1:1) (maleato de sumanirol) em uma ma- triz compreendendo hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) e ami- do. Os amidos divulgados como sendo apropriados na mesma in- cluem amido pré-gelatinizado.
US 2004/0192690 divulga formulações de liberação controlada de lamotrigina, ou um derivado farmaceuticamente aceitável da mesma, incluindo comprimidos matriciais formu- lados com HPMC, assim como outras formulações de liberação modificada.
É um objeto da presente invenção, portanto forne- cer uma composição compressa de liberação controlada do sal hidrosolúvel de 8-(2,6-difluorfenil)-4-(4-flúor-2-metilfenil) - 2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}pirido [2,3-d] pi- rimidin-7(8H)-ona que seja apropriada para a administração oral uma vez ao dia.
É também um objeto da presente invenção fornecer maior síntese de intermediários chave nos processos de pro- dução de 8-(2,β-difluorfenil)-A-(4-flúor-2-metilfenil)-2- {[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]aminoJpirido[2,3-d] pirimi- din-7(8H)-ona, apropriados para desenvolvimento comercial.
Resumo da Invenção
Uma modalidade da invenção fornece uma composição farmacêutica em uma forma de Comprimido distribuído oralmen- te compreendendo o sal hidrosolúvel de 8-(2,6-diclorofenil) - 4- (4-flúor-2-metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil) etil] aminoJpirido[2,3-d] pirimidin-7(8H)-ona, em particular o sal tosilato.
Uma modalidade da invenção fornece uma composição farmacêutica em uma forma de um Comprimido de liberação mo- dificada distribuído oralmente compreendendo o sal hidroso- lúvel de 8-(2,6-difluorfenil) -4- (4-flúor-2-metilfenil)-2- { [2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]amino}pirido[2, 3-d] pirimi- din-7 ( 8H)-ona . Em uma modalidade, o sal hidrosolúvel é o sal tosilato. Em outra modalidade, o Comprimido fornece efeito terapêutico com um dia de duração em um mamífero quando ad- ministrado uma vez ao dia.
Outra modalidade da invenção é uma composição far- macêutica em uma forma de um Comprimido de liberação modifi- cada distribuído oralmente compreendendo 8-(2,6-difluorfenil)- 4- (4-flúor-2-metilfenil) -2- {[2-hidróxi-l-(hidroximetil)- etil]amino} pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona 4-metilbenzeno- sulfonato (sal tosilato).
Outra modalidade da invenção é uma formulação de um sal hidrosolúvel de 8-(2,6-difluorfenil)-4-(4-flúor-2- metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)-etil]amino) piri- do [2 , 3-(um[pirimidin-7(8H) -ona em um Comprimido matricial hidrofílico. Em uma modalidade, o sal hidrosolúvel é o sal tosilato.
É também um objeto da invenção fornecer uma compo- sição de liberação modificada compreendendo um sal hidroso- lúvel de 8- (2,6-difluorfenil) -4- ( 4-flúor-2-metilfenil)-2- {[2-hidróxi-l-(hidroximetil)-etil]amino}pirido[2, 3-d] piri- midin-7(8ff)-ona, tendo dureza suficiente para resistir a uma operação de compressão de alta velocidade, em particular pa- ra resistir à erosão durante a aplicação de uma camada de revestimento se necessário.
Outra modalidade da presente invenção é o novo sal tosilato de 8-(2,6-difluorfenil)-4-(4-flúor-2-metilfenil)-2- {[2-hidróxi-l-(hidroximetil)-etil]aminojpirido [2,3-d] piri- midin-7 (8H) -ona; composições farmacêuticas compreendendo o sal tosilato e um veículo ou diluente farmaceuticamente a- ceitável, e o uso do sal tosilato para o tratamento de uma condição ou estado de doença mediada pela atividade p38 qui- nase ou mediada pelas citoquinas produzidas pela atividade p38 quinase.
Outra modalidade da presente invenção são as novas formas polimórficas, Formas 1 a 4 de 8-(2,6-difluorfenil)-4- (4-flúor-2-metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil) etil] araino} pirido[2,3-d]pirimidin-7 (8H)-ona, tosilato, composi- ções farmacêuticas compreendendo essas formas polimórficas, sozinhas ou em combinação ou misturas das mesmas, e um vei- culo ou diluente farmaceuticamente aceitável; e o uso dessas formas polimórficas do sal tosilato para o tratamento de uma condição ou estado de doença mediada pela atividade p38 qui- nase ou mediada pelas citoquinas produzidas pela atividade p38 quinase.
Outra modalidade da presente invenção são os novos intermediários de Fórmula (II) mostrados abaixo:
<formula>formula see original document page 6</formula>
onde R1 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C(Z)N(R10') (CR10R20)v"R"b, C(Z)O(CR10R20)v"R"b, N (R10') C (Z) (CR10R20)v"R"b, N (R10')C(Z)N(R10') (CR10R20) v"R"b, ou N (R10OOC (Z) (CR10R20)vRb;
Ri' é independentemente selecionado a cada ocorrên- cia a partir de hidrogênio, halogênio, alquila Cl-4, alquila Cl-4 halo-substituida, ciano, nitro, (CRi0R20)vrNRdRd' (CR10R20) V'C (O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5, ou (CR10R20) vOR13;
R3 é independentemente selecionado a cada ocorrên- cia a partir de hidrogênio, halogênio, alquila Cl-4, ou al- quila Cl-4 halo-substituida;
R4 e R14 são, cada um, independentemente seleciona- dos a cada ocorrência a partir de hidrogênio ou alquila Cl- 4, ou R4 e R14 juntos com o nitrogênio a que eles são ligados formam um anel heterociclico de 5 a 7 membros, cujo anel op- cionalmente contém um heteroátomo adicional selecionado a partir de NRg;
R5 é independentemente selecionado a cada ocorrên- cia a partir de hidrogênio, alquila Cl-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4 ou NR4R14, excluindo as frações SR5 sendo SNR4R14S S (O) 2R5 sendo SO2H e S(O)R5 sendo SOH;
Rg e Rg/ são independentemente selecionados a cada ocorrência a partir de hidrogênio, ou alquila Cl-4;
R12 é independentemente selecionado a cada ocorrên- cia a partir de hidrogênio, fração alquila Cl-4, alquila Cl- 4 halo-substituida, alquenila C2-4, alquinila C2-4, cicloal- quila C3-7, cicloalquila C3-7alquila Cl-4, cicloalquenila C5-7, cicloalquenila C5-7alquila Cl-4, arila, arilalquila Cl-4, heteroarila, heteroarilalquila Cl-4, heterociclila, ou heterociclilalquila Cl-4, e onde cada uma destas frações, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída; Ri3 é independentemente selecionado a cada ocorrên- cia a partir de hidrogênio, fração alquila C1-4, alquila C1- 4 halo-substituida, alquenila C2-4, alquinila C2-4, cicloal- quila C3-7, cicloalquila C3-7alquila C1-4, cicloalquenila C5-7, cicloalquenila C5-7 alquila C1-4, arila, arilalquila C1-4, heteroarila, heteroarilalquila C1-4, heterociclila, ou heterociclilalquila C1-4, e onde cada uma destas frações, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
Rd e Rd- são, cada um, independentemente seleciona- dos a cada ocorrência a partir de hidrogênio, fração alquila C1-4, cicloalquila C3-6, cicloalquila C3-6 alquila C1-4, e onde cada uma destas frações, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída; ou Rd e Rd' juntos com o nitrogê- nio ao qual eles são ligados formam um anel de 5 a 6 membros heterocíclico opcionalmente substituído, cujo anel opcional- mente contém um heteroátomo adicional selecionado a partir de oxigênio, enxofre ou NR9-;
R13 é hidrogênio, fração alquila C1-4, cicloalquila C3-4, cicloalquila C3-4 alquila C1-4, arila, arilalquila C1- 4, heteroarila, heteroarilalquila C1-4, heterocíclico, ou heterociclilalquila C1-4, cujas frações, excluindo hidrogê- nio, podem todas ser opcionalmente substituídas;
Rg é alquila C1-10, ou arila;
m é 0 ou um número inteiro tendo um valor de 1, ou 2;
s é um número inteiro tendo um valor de 1, 2, 3 ou 4; e
t é um número inteiro tendo um valor de 1, 2, 3 ou 4.
v é 0 ou um número inteiro tendo um valor de 1 ou
2;
v' é independentemente selecionado a cada ocorrên- cia a partir de 0 ou um número inteiro tendo um valor de 1 ou 2 ;
Z é independentemente selecionado a partir de oxi- gênio ou enxofre;
R10' e R20 são independentemente selecionados a cada ocorrência a partir de hidrogênio ou alquila Cl-4; e
R10' é independentemente selecionado a cada ocor- rência a partir de hidrogênio ou alquila Cl-4.
Outra modalidade da presente invenção é o novo processo de produção de um composto de Fórmula (II) por ci- clização de um composto de Fórmula (IV)
<formula>formula see original document page 9</formula>
onde Ri, Ri-, R3, s e t são como descrito acima pa- ra a Fórmula (II), m é 0, 1 ou 2 e Rg é um alquila Cl-ClO ou arila, com um agente de condensação selecionado a partir de ácido de Meldrum ou ácido malônico, em um solvente orgânico, e com um base para render o composto de Fórmula (II).
Outro aspecto da invenção é a novo descarboxilação de um composto, de Fórmula (II) com um tioácido, ou um sal de um tioácido, para render o composto de Fórmula (III), co- mo mostrado abaixo:
<formula>formula see original document page 10</formula>
onde
R1 é independentemente selecionado a partir de hi- drogênio, C (Z)N (R10O (CR10R20)vRb, C(Z)0(CR10R20)vRb, N (R10- ) C (Z)(CR10R20)vRb, N (R10O C (Z) N (R10') (CR10R20)vRb, ou N(Ric)OC(Z) (CR10R20)vRb;
R1' é independentemente selecionado a cada ocorrên- cia a partir de hidrogênio, halogênio, alquila Cl-4, alquila Cl-4 halo-substituida, ciano, nitro, (CR10R20)v-NRdRcr(CR10R20)v' C(O)Ri2, SR5, S(O)R5, S(O)2R5, ou (CR10R20)v-OR13;
R3 é independentemente selecionado a cada ocorrên- cia a partir de hidrogênio, halogênio, alquila Cl-4, ou al- quila Cl-4 halo-substituida;
R4 e R14 são, cada um, independentemente seleciona- dos a cada ocorrência a partir de hidrogênio ou alquila Cl- 4, ou R4 e R14 juntos com o nitrogênio a que eles são ligados formam um anel heterociclico de 5 a 7 membros, cujo anel op- cionalmente contém um heteroátomo adicional selecionado a partir de NR9;
R5 é independentemente selecionado a cada ocorrên- cia a partir de hidrogênio, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4 ou NR4R14, excluindo as frações SR5 sendo SNR4R14, S (0) 2R5 sendo SO2H e S(O)R5 sendo SOH;
R9 e R9- são independentemente selecionados a cada ocorrência a partir de hidrogênio, ou alquila C1-4;
R12 é independentemente selecionado a cada ocorrên- cia a partir de hidrogênio, fração alquila C1-4, alquila C1- 4 halo-substituida, alquenila C2-4, alquinila C2-4, cicloal- quila C3-7, cicloalquila C3-7alquila C1-4, cicloalquenila C5-7, cicloalquenila C5-7alquila C1-4, arila, arilalquila C1-4, heteroarila, heteroarilalquila C1-4, heterociclila, ou heterociclilalquila C1-4, e onde cada uma destas frações, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
R13 é independentemente selecionado a cada ocorrên- cia a partir de hidrogênio, fração alquila C1-4, alquila C1- 4 halo-substituida, alquenila C2-4, alquinila C2-4, cicloa1- quila C3-7, cicloalquila C3-7 alquila Cl-4, cicloalquenila C5-7, cicloalquenila C5-7 alquila C1-4, arila, arilalquila C1-4, heteroarila, heteroarilalquila C1-4, heterociclila, ou heterociclilalquila C1-4, e onde cada uma destas frações, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
Rd e Rd' são, cada um, independentemente seleciona- dos a cada ocorrência a partir de hidrogênio, fração alquila C1-4, cicloalquila C3-7, cicloalquila C3-7 alquila C1-4, e onde cada uma destas frações, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída; ou Rd e Rd, juntos com o nitrogê- nio ao qual eles são ligados formam um anel de 5 a 6 membros heterocíclico opcionalmente substituído, cujo anel opcional- mente contém um heteroátomo adicional selecionado a partir de oxigênio, enxofre ou NR9,;
Rb é hidrogênio, fração alquila C1-10, cicloalqui- la C3-7, cicloalquila C3-7 alquila C1-10, arila, arilalquila C1-10, heteroarila, heteroarilalquila Cl-10, heterocíclico, ou heterociclilalquila Cl-10, cujas frações, excluindo hi- drogênio, podem todas ser opcionalmente substituídas;
Rg é alquila C1-10, ou arila;
m é 0 ou um número inteiro tendo um valor de 1, ou 2;
s é um número inteiro tendo um valor de 1, 2, 3 ou 4; e
t é um número inteiro tendo um valor de 1, 2, 3 ou 4.
ν é 0 ou um número inteiro tendo um valor de 1 ou 2;
v' é independentemente selecionado a cada ocorrên- cia a partir de 0 ou um número inteiro tendo um valor de 1 ou 2 ;
Zé independentemente selecionado a partir de oxi- gênio ou enxofre;
R1 o e R20 são independentemente selecionados a ca- da ocorrência a partir de hidrogênio ou alquila C1-4; e R10' é independentemente selecionado a cada ocor- rência a partir de hidrogênio ou alquila Cl-4;
Outro aspecto da presente invenção é uma nova sín- tese in situ em um reator, para produzir Composto de Fórmula (III) como descrito aqui, por ciclização de um composto de Fórmula (IV) como descrito aqui com um agente de condensação selecionado a partir de ácido de Meldrum ou ácido malônico, em um solvente orgânico, e com uma base para render o com- posto de Fórmula (II) como descrito aqui, e então descarbo- xilando o Composto de Fórmula (TT) com um derivado de tioá- cido, ou um sal de um derivado de tioácido, para render o composto de Fórmula (III) .
Breve Descrição dos Desenhos
A Figura Ia fornece os perfis de dissolução de formulações do Exemplo 1, como um Comprimido de liberação imediata de 2,5 e de 5 mg, adquiridos usando-se o instrumen- to pá de USP (USP II, Capítulo <711>).
A Figura Ib fornece os perfis de dissolução de formulações de Exemplos 2 a 4, adquiridos usando-se o ins- trumento cilíndrico de reciprocação de USP (USPIII, Capítulo <711>).
A Figura 2 fornece os perfis de dissolução para as formulações de Exemplos 2 a 4, adquiridos usando-se o ins- trumento de cesta de USP I, Capítulo <711>.
A Figura 3 demonstra graficamente os perfis de pK como obtidos em seres humanos para as formulações de Exem- plos 1 a 4 . A formulação de liberação imediata é uma dose de 7,5 mg. A Figura 4 fornece os perfis de dissolução para as formulações de Exemplos 5 a 6, adquiridos usando-se o ins- trumento de cesta de USP (USP I, capitulo <711>).
A Figura 5 fornece dados de XRPD para a forma po- limórfica 1 do sal 4-metil-benzenosulfonato (tosilato) de 8- (2, 6-difluorfenil)-4-(4-flúor-2-metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l- (hidroximetil)etil]aminojpirido [2,3-6[]pirimidin-7(8H)-ona.
A Figura 6 fornece dados de XRPD para a forma po- limórfica 2 do sal 4-metil-benzenosulfonato (tosilato) de 8- (2, 6-difluorfenil)-4-(4-flúor-2-metilfenil)-2-{[ 2-hidróxi-l- (hidroximetil)etil]amino}pirido [2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona .
A Figura 7 fornece dados de XRPD para a forma po- limórfica 3 do sal 4-metil-benzenosulfonato (tosilato) de 8- (2, 6-difluorfenil)-4-(4-flúor-2-metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l- ((hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H) -ona .
A Figura 8 fornece dados de XRPD para a forma po- limórfica 4 do sal 4-metil-benzenosulfonato (tosilato) de 8- (2, 6-difluorfenil)-4-(4-flúor-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-l- (hidroximetil)etil]aminoJpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H) -ona.
A Figura 9 fornece um Termograma Calorimétrico de Varredura Diferencial (DSC) da Forma 1.
A Figura 10 fornece um Termograma Calorimétrico de Varredura Diferencial (DSC) da Forma 2.
A Figura 11 fornece um Termograma Calorimétrico de Varredura Diferencial (DSC) da Forma 3.
A Figura 12 fornece um Termograma Calorimétrico de Varredura Diferencial (DSC) da Forma 4.
A Figura 13 fornece um espectro FT-IV da Forma 1, com dados apresentados como 4000-700 cm 1 (figura superior, Figura 13 (a)) e 2000-700Cm~1 (figura inferior, Figura 13 (b)).
A Figura 14 fornece um espectro FT-IV da Forma 2, 5 com dados apresentados como 4000-700 cm-1 (figura superior, Figura 14 (a) ) e 2000-700Crrf1 (figura inferior, Figura 14 (b)) .
A Figura 15 fornece um espectro FT-IV da Forma 3, com dados apresentados como 4000-700 cm"1 (figura superior, 10 Figura 15 (a)) e 2000-700 cm-1 (figura inferior, Figura 15 (b)).
A Figura 16 fornece um espectro FT-IV da Forma 4, com dados apresentados como 4000-700 cm-1 (figura superior, Figura 16 (a)) e 2000-700 cm"1 (figura inferior, Figura 16 (b)).
A Figura 17 fornece um Termograma Calorimétrico de Varredura Diferencial (DSC) de material amorfo do sal 4- metil-benzenosulfonato (tosilato) de 8-(2,6-difluorfenil)-4- (4-flúor-2-metilfenil)-2-{ [2-hidróxi-l-(hidroximetil)-etil] amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; usando-se Análise Térmica de Perkin Elmer, demonstrando um pico de 63,89°C, delta H= 3,070 J/gm; área = 5,149 mJ; Inicio 58,20°C.
Descrição Detaltevea da Invenção
É agora fornecida composição farmacêutica de Iibe- ração controlada em uma forma de Comprimido distribuído o- ralmente compreendendo o sal hidrosolúvel de 8-(2,6- dif luorf enil) -A-(4-flúor-2-metilfenil)-2-{[2-hidróxi-1-(hidro- ximetil) etil]aminoJpirido[2,3-d] pirimidin-7(SH)-ona, disper- so em uma matriz compreendendo um polímero hidrofílico e ex- cipientes adicionais farmaceuticamente aceitáveis.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis hidrosolúveis apropriados incluem, mas não são limitados a, o tosilato, o cloridrato, o bromidrato, e o sulfato. O tosilato é preferi- do para uso nas formas de dosagem de liberação imediata (IR) e liberação modificada (MR) como divulgado aqui.
Será entendido que a menção do sal hidrosolúvel de 8-(2,6-difluorfenil)-4-(4-flúor-2-metilfenil)-2-{[2-hidróxi- 1-(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona aqui abrange racematos, enantiômeros, polimorfos, hidratos e solvatos do mesmo.
As formas de sal tosilato, cloridrato, bromidrato, e sulfato têm solubilidades e estabilidade similar. 0 sal sulfato é menos estável do que as outras formas de sais. Os sais bromidrato e tosilato parecem ter menos complicados perfis térmicos.
É ainda fornecido um método de tratamento de um indivíduo tendo uma condição ou distúrbio para que um inibi- dor de p38 quinase é indicado, o método compreendendo admi- nistrar oralmente ao indivíduo a composição farmacêutica de liberação controlada em uma forma de um Comprimido compreen- dendo o sal hidrosolúvel de 8-(2,6-diflúorfenil)-4-(4-flúor- 2-metilfenil)-2-{[2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]amino} pi- rido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona disperso em uma matriz com- preendendo um polímero hidrofílico e excipientes adicionais farmaceuticamente aceitáveis.
O composto 8- (2,6- difluorfenil) -4- (4-flúor-2- metilfenil) -2- { [ 2-hidróxi-l- (hidroximetil) etil] amino}pirido [2, 3-d]pirimidin-7(8H)-ona, tosilato é útil para o tratamen- to, incluindo profilaxia, de uma condição ou estado de doen- ça mediada pela atividade p38 quinase ou mediada pelas cito- quinas produzidas pela atividade p38 quinase. 0 composto 8- (2, 6-difluorfenil)-4-(4-flúor-2-metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l- (hidroximetil) etil] amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, tosilato pode ser usado no produção de um medicamento para o tratamento profilático ou terapêutico de qualquer estado de doença em um ser humano, ou outro mamífero, que seja poten- cializado ou causado por produção de citoquina excessiva ou desregulada pela célula de tais mamíferos, tal como, mas não limitado a, monócitos e/ou macrófagos.
Apropriadas CSBP/RK/doenças mediadas por p38 qui- nase incluem artrite psoriática, Síndrome de Reiter, gota, artrite traumática, artrite pós-rubéola, sinovite aguda, ar- trite reumatóide, espondilite reumatóide, osteoartrite, ar- trite gotosa e outras condições artríticas, septicemia, cho- que séptico, endotoxemia, choque endotóxico, septicemia por gram negativos, síndrome do choque tóxico, malária cerebral, meningite, derrame isquêmico ou hemorrágico, neurotrau- ma/trauma craniano fecteveo, asma, síndrome da aflição res- piratória adulta, doença inflamatória pulmonar crônica, do- ença pulmonar obstrutiva crônica, falência cardíaca crônica, silicose, sarcoidose pulmonar, doença da reabsorção óssea, osteoporose, restenose, lesão de reperfusão cardícaca e ce- rebral e renal, falência cardíaca congestiva, cirurgia de enxerto de desvio arterial coronariano (CABG), trombose, glomerulonefrite, falência renal crônica, diabetes, retino- patia diabética, degeneração macular, reação enxerto vs. hospedeiro, rejeição ao aloenxerto, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, colite ulcerativa, sindrome do intestino irritável, doença neurodegenerativa, degeneração muscular, retinopatia diabética, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, mal de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, epilepsia, esclerose múltipla, degeneração macular, cresci- mento tumoral e metástase, doença angiogênica, pneumonia in- duzida por influenza, eczema, dermatite de contato, psoria- se, queimadura solar, conjuntivite, rinite alérgica, conjun- tivite alérgica, distúrbios psiquiátricos, aneurisma, AVC, reação enxerto vs. hospedeiro, rejeição ao aloenxerto, ca- quexia sistêmica, caquexia secundária a infecção ou maligni- dade, caquexia secundária a sindrome da imunodeficiência a- diquirida (AIDS), malária, lepra, artrite infecciosa, leish- maniose, doença de Lyme, espondilite, e condições inflamató- rias não articulares, por exemplo, sindrome da hér- nia/ruptura/prolapso do disco intervertebral, bursite, ten- donite, tenosinovite, sindrome fibromálgica e outras condi- ções inflamatórias associadas com torção de ligamentos e distensão musculoesquelética regional, dor, por exemplo, a associada com inflamação e/ou trauma, trombose, angiogênese, e câncer incluindo câncer de mama, câncer de cólon, câncer de pulmão ou câncer de próstata.
Também se descobriu que os inibidores de P38 são úteis em doenças crônicas que têm um componente angiogênico impróprio são várias neovasularizações oculares, tal como retinopatia diabética e degeneração macular. Outras doenças crônicas que têm uma proliferação da vasculatura excessiva ou aumentada são o crescimento tumoral e a metástase, ate- rosclerose, e certas condições artriticas.
Doenças preferidas incluem artrite reumatóide, es- tados de doença inflamatória aguda ou crônica tal como uma reação inflamatória induzida por endotoxina ou doença infla- matória do intestino, Doença de Chron, colite ulcerativa, sindrome do intestino irritável, aterosclerose, dor neuropá- tica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), asma, fi- brose cistica, e mieloma múltiplo.
Do mesmo modo, a presente invenção fornece um mé- todo de tratamento de uma doença CSBP mediada por quinase em um mamífero que necessite da mesma, preferivelmente um ser humano, que compreende a administração ao referido mamífero, de uma quantidade eficaz de 8-(2,6-difluorfenil)-4-(4-flúor- 2-metilfenil)-2-{[2-hidróxi-1-(hidroximetil) etil]amino} pi- rido [2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, tosilato.
Para usar 8-(2,6-difluorfenil)-4-(4-flúor-2-metil- fenil)-2-{[2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil] amino}pirido[2, 3- d] pirimidin-7(8H)-ona, tosilato em terapia, será normalmen- te formulada em uma composição farmacêutica de acordo com a prática farmacêutica padrão. Essa invenção, portanto, também refere-se a uma composição farmacêutica, compreendendo uma quantidade eficaz e atóxica de 8-(2,6-difluorfenil)-4-(4- flúor-2-metilfenil)-2-{[2-hidróxi-1-(hidroximetil)-etil] a- mino} pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, tosilato e um veícu- lo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Uma descrição de formulações e composições pode ser encontrada em WO 02/ 059083 A2 publicada em 1 de Agosto de 2002. Um compêndio farmacêutico apropriado inclui Remington1S Pharmaceutical Sciences. 8-(2,β-diflúorfenil) -A- (4-flúor-2-metilfenil)-2- {[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d] pirimi- din-1(8H)-ona, tosilato pode ser convenientemente adminis- trado por qualquer das vias convencionaismente usadas para administração de fármacos, por exemplo, oralmente, topica- mente, parenteralmente ou por inalação. 0 tosilato pode ser administrado em formas convencionais de dosagem preparadas pela combinação com veículos farmacêuticos padrão de acordo com procedimentos convencionais. 0 composto pode também ser administrado em dosagens convencionais em combinação com um segundo composto terapeuticamente ativo conhecido. Esses procedimentos podem envolver mistura, granulação e compres- são ou dissolver os ingredientes como apropriado à prepara- ção desejada. Será apreciado que a forma e o caráter do ca- ráter ou diluente farmaceuticamente aceitável são ditados pela quantidade de ingrediente ativo com que é combinado, a via de administração e outras variáveis bem-conhecidas. 0(s) veículo(s) devem ser "aceitáveis" no sentido de ser compatí- vel com os outros ingredientes de formulação e não danoso ao recebedor da mesma.
Para todos os métodos de uso divulgados aqui para o sal tosilato, o regime de dosagem oral diário será prefe- rivelmente a partir de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal total, preferivelmente a partir de aproximadamente 0,5 mg a 15 mg. 0 regime de dosagem parente- ral diário será aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal total, preferivelmente a partir de aproximadamente 0,5 mg um 15 mg/kg. O regime de dosagem tó- pico diário será preferivelmente a partir de 0,1 mg a 50 mg, administrado a quatro, preferivelmente duas ou três vezes diário. O regime de dosagem por inalação diário será prefe- rivelmente a partir de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproxi- madamente 1 mg/kg por dia. Será também reconhecido por al- guém versado na técnica que a quantidade ótima e o espaça- mento das dosagens individuais do sal tosilato serão deter- minados pela natureza e extensão da condição sendo tratada, a forma, via e local de administração, e o paciente em par- ticular sendo tratado, e que tais ótimos podem ser determi- nados por técnicas convencionais.
O termo "hidrosolúvel" aqui significa tendo solu- bilidade pelo menos aproximadamente 0,5 mg/mL durante a fai- xa de pH. A menos que especificado de outro modo, "solubili- dade" aqui significa solubilidade em água a 20-25°C a qual- quer pH fisiologicalmente aceitável, por exemplo, a qualquer pH na faixa de aproximadamente 1 a aproximadamente 8. No ca- so de um sal, referência aqui a solubilidade em água perten- ce ao sal, não à forma de base livre de 8-(2,6-difIuor- fenil)-4-(4-flúor-2-metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil) etil]amino}pirido [2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona. O composto 8- (2, 6-difluorfenil)-4-(4-flúor-2-metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l- (hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, tosilato tem sido encontrado como tendo uma solubilidade em água de 0,7 mg/mL a pH 2,9. O termo "distribuídas oralmente" aqui significa apropriados para administração oral, incluindo peroral e in- traoral (por exemplo, sublingual ou bucal), mas os comprimi- dos da presente invenção são adaptados primariamente para administração peroral, ou seja, para engolir-se, tipicamente inteiro ou partido, com a juda de água ou outros fluidos be- bíveis.
Um "indivíduo" aqui é um animal de qualquer espé- cie, preferivelmente mamífero, mais preferivelmente ser hu- mano. Condições e distúrbios em um indivíduo para que um a- gente particular é referido aqui como sendo "indicado" não são restritos a condições e distúrbios para que o agente tem sido expressamente aprovado por uma autoridade reguladora, mas também incluem outras condições e distúrbios conhecidos ou acreditados por um clínico geral como sendo receptivo a tratamento com o agente.
"Tratamento" aqui abrange tratamento profilático a menos que o contexto demande de outro modo. 0 termo "trata- mento" como usado aqui inclui o tratamento de determinados distúrbios e também inclui a profilaxia dos mesmos a menos que o contexto demande de outro modo.
Quando usado aqui o termo "sal farmaceuticamente aceitável" significa um sal que sob administração ao recebe- dor tal como ser humano é capaz de fornecer (diretamente ou indiretamente) o composto ativo ou um metabólito ativo do mesmo ao referido ser humano.
Como usado aqui, o termo "liberação controlada" ou "liberação modificada" refere-se à gradual mas contínua li- beração durante qualquer período extenso de 8 — (2,6 — difluorfenil) -4- (4-flúor-2-metilfenil) -2- {[2-hidróxi-l- (hidroximetil) etil] amino} pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona após ingestão oral, durante um período de 24 horas em um ma- mífero, preferivelmente um ser humano. A liberação começa quando a formulação alcança o estômago e começa a desinte- grar/dissolver/erodir. A liberação continuará por um período de tempo e pode continuar através do intestino delgado e a- pós a formulação alcançar o intestino grosso até o cólon. Adequadamente, para uma composição correspondente ao Exemplo 2, uma liberação in vivo entre 1 e 2 horas de aproximadamen- te 15 a aproximadamente 55% é antecipada, com preferivelmen- te uma liberação de aproximadamente 20 a 50%, e mais adequa- damente aproximadamente a 25 a 45% de liberação. Entre 2 e 3 horas a liberação de aproximadamente 35 a aproximadamente 75% de liberação é antecipada com pref erivelmente 40 a 70% de liberação, e mais preferivelmente 45 a 65% de liberação. Entre 3 e 4 horas, uma liberação de aproximadamente 60 a a- proximadamente 100% é antecipada, preferivelmente 65 a 95% de liberação, e mais preferivelmente 70 a 90% de liberação.
Adequadamente, para uma composição correspondente ao Exemplo 3, uma liberação in vivo entre 1 e 2 horas de a- proximadamente 5 a aproximadamente 35% é antecipada, com preferivelmente uma liberação de aproximadamente 10 a 35%, e mais adequadamente entre 15 a 30% de liberação. Entre 2 e 4 horas a liberação de aproximadamente 20 a aproximadamente 65% é antecipada, com preferivelmente 25 a 60% de liberação, e mais preferivelmente 25 a 55% de liberação. Entre 5 e 7 horas, a liberação de aproximadamente 65 a aproximadamente 100% é antecipada, preferivelmente 70 a 95% de liberação, e mais preferivelmente 70 a 90% de liberação.
Adequadamente, para uma composição correspondente ao Exemplo 4, uma liberação in vivo entre 1 e 3 horas de a- proximadamente 0 a aproximadamente 30% é antecipada, com preferivelmente a liberação de 5 a 30%, mais preferivelmente a liberação de 10 a 25%. Entre 4 e 8 horas a liberação de aproximadamente 25 a 65% de liberação é antecipada, com pre- ferivelmente a 30 a 55% de liberação, e mais pref erivelmente 30 a 50% de liberação. Entre 12 e 16 horas, a liberação de aproximadamente 70 a aproximadamente 100% é antecipada, pre- ferivelmente 75 a 95% de liberação, e mais pref erivelmente 75 a 90% de liberação.
Adequadamente para uma composição correspondente ao Exemplo 5, uma liberação in vivo entre 1 e 3 horas de a- proximadamente 0 a 30% é antecipada, com preferivelmente a liberação de 5 a 30%, mais preferivelmente a liberação de 10 a 25%. Entre 4 e 8 horas a liberação de aproximadamente 20 um 60% de liberação é antecipada, com pref erivelmente um 25 a 50% de liberação, e mais preferivelmente 30 a 45% de libe- ração. Entre 12 e 16 horas, a liberação de aproximadamente 60 um 100% é antecipada, preferivelmente 65 a 95% de libera- ção, e mais preferivelmente 70 um 90% de liberação.
Adequadamente para uma composição correspondente ao Exemplo 6, uma liberação in vivo entre 1 e 3 horas de a- proximadamente 0 um 25% é antecipada, com preferivelmente a liberação de 5 a 20%, mais preferivelmente a liberação de 10 a 20%. Entre 4 e 8 horas a liberação de aproximadamente 15 a 50% de liberação é antecipada, com preferivelmente um 20 um 45% de liberação, e mais preferivelmente 25% a 45% de libe- ração. Entre 14 e 18 horas, a liberação de aproximadamente 60 um 100% é antecipada, preferivelmente 65 a 95% de libera- ção, e mais preferivelmente 70 um 90% de liberação.
Quando usado aqui "substancialmente todos" signi- fica mais do que 85%, preferivelmente mais do que 90%.
Como usado aqui, o termo "substancialmente puro" quando usado é referência ao sal tosilato de 8-(2,6- difluorfenil) -4- ( 4-flúor-2-metilfenil) -2- { [2-hidróxi-l- (hidroximetil)etil] amino) pirido [2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona refere-se a um produto que é mais do que aproximadamente 90% puro. Preferivelmente, "substancialmente puro" refere-se a um produto que é mais do que aproximadamente 95% puro, mais preferivelmente mais do que aproximadamente 97% puro, e mais preferível aproximadamente 99% puro. Isso significa que o produto não contém qualquer mais do que aproximadamente 10%, 5%, 3% ou 1% respectivamente de qualquer outras composto, ou impureza ou qualquer outras forma polimórfica do sal tosila- to do que o um desejada, por exemplo, Forma 1, 2, 3, ou 4.
A administração de 8-(2,6-difluorfenil)-4-(4-flúor- 2-metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil) etil]amino} pi- rido [2 , 3-d]pirimidin-7(8H)-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, durante um período de tempo, adequada- mente até 18 horas, distribui gradualmente ao locais onde é prontamente absorvido mas com um aumento mais lento em con- centrações séricas e picos reduzidos pós-dosagem para dími- nuir os efeitos adversos potenciais relativos à dosagem (A- E's) e ainda fornecer suficientes concentrações plasmáti- cas/séricas mínimas (Cmin) para manter a eficácia.
Uma formulação que alcance uma área sob a curva (AUC) equivalente aos comprimidos convencionais de liberação instantânea/imediata (IR) (90% intervalo de confiança inter- valo de confiança (CI) para a razão média geométrica quadra- dos mínimos (GLS) deveria recair dentro da faixa 80-125% comparada ao produto referência IR) é chamada "bioequivalen- te". Uma formulação de liberação controlada provavelmente não seria julgada pelo Food and Drug Administration (FDA) como sendo bioequivalente aos comprimidos de IR se os pontos estimados e o associado Intervalo de confiança de 90% para Cmax não recair dentro do limite 80-125 % em relação ao pro- duto IR com õ AUC ficando dentro da faixa de 80-125% compa- rado com o produto IR referência. Adequadamente, as formula- ções serão formuladas tais que a liberação da substância a- tiva é predominantemente no estômago, intestino delgado e em no cólon. Um forma de dosagem convencional de Comprimido de liberação imediata de 8-(2,6-difluorfenil)-4-(4-flúor-2- metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}pirido [2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, tosilato é esperada dissolver a 80% dentro 45 minutos. 0 perfil de dissolução foi medido em um ensaio de dissolução padrão, por exemplo, Teste de disso- lução <724>, instrumento pá, (USP II, capítulo <711>), um 37.0 +/- 0,5 C°, usando-se ácido clorídrico 0,01 M (500 mL) e uma velocidade de rotação de 75 rpm. Os perfis para um Comprimido IR de 2,5 e um de 5 mg como mostrado no exemplo 1 são ilustrados na figura la.
Uma formulação de liberação controlada quando ad- ministrado in vivo pode fornecer um valor de "Área Sob a Curva" (AUC) in vivo que é equivalente ao do Comprimido IR de liberação instantânea existente, por exemplo, pelo menos 80%, preferivelmente pelo menos 90% a 110%, mais preferivel- mente aproximadamente 100%, mas não excedendo 125% da dosa- gem correspondente de um sal hidrosolúvel de 8-(2,6- difluorfenil) -4- (4-flúor -2- metilfenil) -2-{[2-hidróxi-l- (hidroximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, tomado como uma formulação convencional (liberação imedia- ta) , durante o mesmo período de dosagem, com isso maximizan- do a absorção de um sal hidrosolúvel de 8-(2,6-difIuor- fenil)-4-(4-flúor-2-metilfenil) -2-{[2-hidróxi-l-(hidroxime- til)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidirin-7(8H)-ona a partir de uma formulação de liberação controlada. Adequadamente, o sal hidrosolúvel usado na formulação de liberação imediata ou de liberação controlada é o sal tosilato de 8-(2,6- difluorfenil) -4- (4-flúor -2- metilfenil) -2-{[2-hidróxi-l- (hidroximetil)-etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H) -ona .
O perfil farmacocinético para uma dosagem da pre- sente invenção pode ser prontamente determinado a partir de um estudo de biodisponibilidade de única dosagem em seres humanos voluntários. Concentração plasmáticas de 8-(2,6- difluorfenil) -4- (4- flúor -2- metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l- (hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, tosilato pode então ser prontamente determinado em amostras sangüíneas tomadas a partir de pacientes de acordo com pro- cedimentos bem conhecidos e documentados na técnica. Perfis farmacocinéticos similares têm sido determinados para formu- lações correspondentes aos Exemplos 1 a 4 aqui, mostrados na figura 3.
Fator de similaridade (f2) é um método reconhecido para a determinação da similaridade entre os perfis de dis- solução de umaa referência e um composto teste. Fator de si- milaridade (f2) é um transformação logaritmica da soma do erro ao quadrado. O fator de similaridade (f2) é 100 quando os perfis teste e referência são idênticos e se aproximam de zero a medida que a dissimilaridade aumenta. 0 fator de si- milaridade tem também sido adaptado para aplicar à determi- nação da similaridade entre os perfis de dissolução de uma referência e composto teste como eles relatvos a formulações de liberação modificada, tal como aquelas exemplificadas aqui.
O fator de similaridade f2 tem sido adotado nos guias SUPAC e pela orientação da FDA em teste de dissolução de formas de dosagem de liberação imediata (FDA Guidance for Industry, Dissolution Testing of Immediate Release Solid 0- ral Dosage Forms, FDA, (CDER), agosto de 1997 (Dissolution Tech. 4, 15-22, 1997).
O fator de similaridade f2 tem sido U adotado nos guias FDA no SUPAC para formas de dosagem orais sólidas de liberação modificada (FDA Guidance for Industry, SUPAC-MR: Modificado Release Solid Oral Dosage Forms, Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Con- trols; In Vitro Dissolution Testing and In Vivo Bioequiva- lence Documentation; CDER; setembro de 1997). 0 FDA Guidance for Industry on Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms pode ser encontrado em http://p/pw.fda.gov/cder/guidance/1713bpl.pdf.
Uma modalidade da invenção é a composição de libe- ração controlada compreendendo um sal hidrosolúvel de 8- (2, 6-difluorfenil)-4-(4-flúor-2-metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l- (hidroximetil) etil] amino} pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona que tem um perfil de dissolução in vitro gerado usando-se o instrumento de cesta de USP (USP I, Capitulo <711>) onde o fator de similaridade (f2) é entre 50 e 100 quando calculado usando-se um dos exemplos em FIG 2 ou FIG 4 como o perfil de referência.
A pessoa versada na técnica apreciará que um quan- tidade terapeuticamente eficaz como sendo determinado depen- derá da idade do paciente, tamanho, severidade da doença e outras medicações.
Adequadamente, as formulações de liberação contro- lada são um Comprimido (não)revestido ou revestido ou cápsu- la. Um aspecto da invenção é uma formulação compreendendo 8- (2, 6-difluorfenil)-4-(4-flúor-2-metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l- (hidroximetil) etil]amino} pirido[2,3-d]piriniidin-7(8H)-ona ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e a ex- cipiente de liberação retardada, que permite a liberação controlada de 8-(2,6-difluorfenil)-4-(4-flúor-2-metilfenil) - 2-{[2-hidróxi-1-(hidroximetil)-etil]amino}pirido[2 , 3-d] pi- rimidin-7 (8H)-ona ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo. Adequadamente o derivado farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo é um sal hidrosolúvel, e o sal hidrosolúvel é preferivelmente um sal tosilato.
Excipientes de liberação retardada apropriados in- cluem polímeros que retardam a liberação que pode ser polga- dasável ou não em contato com água ou meio aquoso tal como o conteúdo estomacal; materiais poliméricos que formam um gel em contato com água ou meio aquoso; materiais poliméricos que têm tanto polgadasaming e gelling características em contato com água ou meio aquoso e polímeros sensíveis ao pH, por exemplo, polímeros baseados sob copolímeros de ácido me- tacrílico tal como o Eudragit ™ polímeros, por exemplo, Eu- dragit L ™ que pode ser usado tanto sozinho ou com um plas- tificante.
Essas formulações de liberação controlada são fre- quentemente referidas na técnica como "formulações matrici- ais" onde pelo fármaco é incorporado em um sistema matricial polimérico, preferivelmente um que hidrate nos fluidos ambi- entais do trato intestinal, e é liberado a partir da matriz via difusão ou erosão.
Polímeros de liberação controlada que podem ser polgadasáveis ou não incluem, inter alia, carboximetilcelu- lose sódica reticulada, hidroxipropilcelulose, hidroxipro- pilcelulose reticulada, hidroxietilcelulose, hidroxipropil- metilcelulose de alto peso molecular, carboximetilamida, po- tássio co-polímero de metacrilatodivinilbenzeno, polimetil- metacrilato, polivinilpirrolidona reticulada, hidroxietilce- lulose, ou polivinilálcoois de alto peso molecular etc., e combinações ou misturas dos mesmos. Um polímero de liberação controlada pode também ser referido aqui como um polímero hidrofílico que é um ma- terial polimérico tendo um número suficiente e distribuição de substituintes hidrofílicos tal como grupos hidróxi e car- bóxi para conferir propriedades hidrofílicas ao polímero co- mo um inteiro. Polímeros hidrofílicos apropriados incluem, sem limitação, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC ou hidroimelose), carmelose (carboximetilcelulose) só- dio, goma xantana e carbômero (ácido poliacrílico). Mais do que um de tais polímeros, em combinações ou misturas dos mesmos podem opcionalmente ser usados.
Em uma modalidade da invenção HPMC é o polímero hidrofílico.
Polímeros capazes de formar um gel de liberação retardada incluem metilcelulose, carboximetilcelulose, hi- droxipropilmetilcelulose de baixo peso molecular, hidroxie- tilcelulose, polivinilálcoois de baixo peso molecular, poli- oxietilenoglicois, polivinilpirrolidona não reticulada, ou goma xantana etc., e combinações ou misturas dos mesmos. Mais do que um de tais polímeros, em combinações ou misturas com outras exemplificado polímeros aqui pode opcionalmente ser usado.
Polímeros de liberação controlada simultaneamente possessando propriedades de deglutição e formação de gel in- cluem hidroxipropilmetilcelulose de viscosidade média e de polivinilálcoois viscosidade média.
Adequadamente, o polímero de liberação controlada usado tem um peso molecular na faixa de 5 a 95 mil, mais preferivelmente na faixa 10 a 50 mil.
O polímero que retarda a liberação adequadamente apresenta na formaulação a partir de aproximadamente 15 a aproximadamente 50% p/p. Em outra modalidade da invenção o polímero que retarda a liberação está presente em uma quan- tidade de aproximadamente 20% a aproximadamente 45% p/p.
Um aspecto da invenção é que o polímero que retar- da a liberação é um grau comercialmente disponível de hidro- xipropilmetil celulose, ou é hidroxietilcelulose.
Exemplos de polímeros comerciais apropriados que podem ser usados incluem, mas não são limitados a, Metocel K4M ™, Metolose 90SH Metocel E5M Metocel E50 Meto- cel E4M ™, Metocel E 1 OM ™, Metocel ElOOM ™, Metocel Kl 5M Metocel KlOOM ™ e Metocel KlOOLV ™, ou POLIOX WSRN-80, Walocel HM 3PA 2910 ™ e Walocel HM 15PA 2910 ™, e combina- ções ou misturas dos mesmos.
Quando o polímero de liberação controlada é hidro- xipropilmetilcelulose, é adequadamente apresentam em uma quantidade a partir de aproximadamente 15% a aproximadamente 50%, dependent sob o HPMC grau. Em uma modalidade o HPMC es- tá presente em uma quantidade de aproximadamente 20% a apro- ximadamente 45% p/p, novamente dependent sob o HPMC graus usado, e que pode ser um blend de disponíveis graus. Como observado, vários tipos e graus de HPMC são disponíveis. A hidroxipropilmetilcelulose pode ser hidroxipropilmetilcelu- lose tipo 2208, adequadamente atendendo à especificações de- terminadas em uma farmacopéia padrão tal como USP 28. HPMC tipo 2208 contém substituintes 19-24% por peso de metoxi e 4-12% por peso de hidroxipropoxi. HPMCs têm viscosidade no- minal variando a partir de aproximadamente 100 a aproximada- mente 100.000 cP; ilustrativamente um HPiyiC tipo 2208 apro- priado é um tendo uma viscosidade nominal de aproximadamente 4.000 cP, com uma viscosidade medida de aproximadamente 3.000 a aproximadamente 5.600 cP. Tal HPMC é disponível, por exemplo, como Metocel K4M Premium a partir de Dow Chemical Co., e produtos substancialmente equivalentes são disponí- veis a partir de outros produtores, por exemplo, como Meto- lose 90 SH a partir de Shinetsu.
Outros polímeros de hidroxipropilmetilcelulose in- cluem tipo 2208 USP 100 cP, hidroxipropilmetilcelulose 2208 USP 4.000 cP, hidroxipropilmetilcelulose 2208 USP 15.000 cP, hidroxipropilmetilcelulose 2208 USP 100.000 cP, hidroxipro- pilmetilcelulose 2910 USP 4.000 cP, hidroxipropilmetilcelu- lose 2910 USP 10.000 cP, ou misturas dos mesmos.
Em uma modalidade é preferido que o hidroxipropil- metilcelulose seja hidroxipropilmetilcelulose 2208 USP 4.000 cP ou hidroxipropilmetilcelulose 2910 USP 4.000 cP. 0 hidro- xipropilmetilcelulose pode ser qualquer do hidroxipropilme- tilceluloses individualmente ou como uma mistura. Os valores centipoise (2% em água a 20C) para HPMC K100 e K4M são 80- 120 e 3000-5600 respectivamente.
Outros polímeros que retardam a liberação conheci- dos, também referidos aqui como um "polímero natural que re- tarda a liberação", que pode ser incorporados incluem hidro- colóides tal como gomas naturais ou sintéticas, derivados de celulose outros do que aqueles listados acima, substâncias baseadas em carboidrato tal como acácia, goma tragacante, goma locusta, goma guar, agar, pectina, carrageneno, algina- tos solúveis e insolúveis, quitosanas, carboxipolimetileno, caseina, zeina, e similares, e substâncias proteináceas tal como gelatina. Mais do que um de tais polímeros, em combina- ções ou misturas com outras exemplificado polímeros aqui po- de opcionalmente ser usado. Essas polímeros pode ser usado sozinhos ou em combinação com o polímero hidrofílico ou po- límeros capazes de formar um gel.
O polímero natural que retarda a liberação é op- cionalmente apresentado na formaulação em uma quantidade de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 50 % p/p.
Uma modalidade da invenção é o uso de polímeros que retardam a liberação Metocel E4M Grau, e/ou Metocel K100LV. Em uma modalidade da invenção quando o polímero que retarda a liberação é Metocel K100LV ou grau equivalente, o polímero é adequadamente apresentado a aproximadamente 15 a aproximadamente 50% p/p. Em uma modalidade o polímero está presente a partir de aproximadamente 20% a aproximadamente 45%. Em outra modalidade a partir de aproximadamente 30 a aproximadamente 45% p/p.
Em outra modalidade da invenção quando o polímero que retarda a liberação é Metocel K4M, o polímero é adequa- damente apresentam a partir de aproximadamente 15 a aproxi- madamente 50% p/p. Em uma modalidade o polímero está presen- te a partir de aproximadamente 20% a aproximadamente 45%. Em outra modalidade o polímero está presente a partir de apro- ximadamente 20% a aproximadamente 29%. Uma formulação de liberação controlada pode também incluir diluentes incluindo, mas não limitado a, edulcoran- tes de massa, tal como um açúcar, por exemplo, dextrose, sa- carose, lactose, açúcar de confeiteiro, ou açúcar refinado, e combinações ou mistura do mesmo; ou um poliol, tal como manitol, sorbitol, xilitol, maltitol, maltose e polidextro- se, e combinações ou misturas dos mesmos. 0 diluente pode também adequadamente ser um combinação de pelo menos um e- dulcorante de massa e pelo menos um poliol. Tais diluentes pode ser apresentados em uma quantidade de aproximadamente 20 a aproximadamente 70% por peso. Em uma modalidade da in- venção o diluente está presente a partir de aproximadamente 25 a aproximadamente 55 % p/p.
A formulação pode também incluir um agente de Ii- gação, tal como um amido. Adequadamente os amidos para uso aqui pode ser a partir de qualquer fonte botânica apropria- dA, por exemplo, milho, trigo, arroz, tapioca, batata, etc., e incluem versões modificadas do mesmo, tal como amido de milho modificado, amido de trigo modificado, Amido 1500, ou amido pré-gelatinizado; sozinhos ou em combinação ou mistu- ras dos mesmos. Alguns dos amidos têm uma relativamente alta razão de amilose uma amilopectina, contendo por exemplo, pe- lo menos aproximadamente 20%. Amido pré-gelatinizado é um tipo de modificado amido que tem sido processado para render o amido mais fluido e diretamente compressivel. Amidos par- cialmente ou totalmente pré-gelatinizadoes podem ser usados. O amido está presente em uma quantidade a partir de aproxi- madamente 3 % a aproximadamente 10 % p/p de peso do Compri- mido.
Outros agentes de ligação apropriados, incluem de- rivados celulósicos de baixa viscosidade, incluindo, mas não limitado a, um carbômero, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC), MCC, carboximetilcelulose (CMC), hidroxietilcelulose (HEC), ou metilcelulose (MC), em combinação ou misturas dos mesmos. 0 celulósico está presen- te em uma quantidade a partir de aproximadamente 1 % a apro- ximadamente 10% de Comprimido peso.
Outro agente de ligação apropriado é uma goma na- tural tal como goma arábica, acácia, carragena, goma guar, ou tragacante, em combinação ou misturas dos mesmos. 0 goma está presente em uma quantidade a partir de aproximadamente 1 % a aproximadamente 10 % de Comprimido peso.
Outros agentes de ligação alternativoa incluem po- vidona (PVP), poloxâmero, PEG, ou um polimetacrilato, em combinação ou misturas dos mesmos. Os agentes de ligação al- ternativos são apresentados em uma quantidade a partir de aproximadamente 1 % a aproximadamente 10 % de Comprimido pe- so. É também reconhecido que o edulcorantes de massa obser- vado acima de pode também atua como um agente de ligação, tal como maltodextrina, manitol, sorbitol, ou polidextrose. Todos dos agentes de ligação acima observados podem adequa- damente ser usados em combinação ou misturas com cada um ou- tras como pode ser determinado pelo técnico versada.
É também reconhecido que alguns dos agentes de li- gação pode também ser apresentados como um polímero polgada- sável ou como um polímero natural de liberação controlada, sozinho ou em combinação com outros agentes de ligação.
Uma formulação de liberação controlada pode também incluir lubrificantes para aumentar a liberação de um Com- primido a partir do instrumento em que é formado, por exem- pio, por evitando a aderência à face de um perfurador supe- rior ("coleta") ou perfurador inferior ("furação"). Lubrifi- cantes apropriados incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de sódio, óleo de canola, palmitoestea- rato de glicerila, óleo vegetal hidrogenado, magnésio, óxi- do, óleo mineral, poloxâmero, polietileno glicol, polivinil álcool benzoato de sódio, lauril sulfato de sódio, estearil fumarato de sódio, ácido esteárico, Cab-O-Sil, Syloid, tal- co, óleo vegetal hidrogenado, estearato de zinco e simila- res. Adequadamente, o lubrificante está presente em uma quantidade de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 2,5 % p/p do Comprimido. Em uma modalidade o lubrificante está presente em uma quantidade de aproximadamente 0,5 % por peso do Comprimido. Em outra modalidade estearato de magnésio é o lubrificante apresentam em uma quantidade de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 2,5% p/p do Comprimido.
Uma formulação de liberação controlada pode também incluir adjuvantes de compressão, tal como celulose micro- cristalina; fosfato de cálcio (diidrato ou anidro) , manitol, lactose ou sorbitol. Tais adjuvantes de compressão pode ser apresentados em uma quantidade de aproximadamente O a apro- ximadamente 80%, adequadamente a partir de aproximadamente 10 a aproximadamente 80% por peso. é também reconhecido que alguns do diluentes pode também atuar como um adjuvante de compressão, tal como maltodextrina, manitol, sorbitol, ou polidextrose.
Uma formulação de liberação controlada pode ainda compreender desintegrantes ou suprdesintegrantes, tal como polivinilpirrolidona reticulada (CLPVP) e amido glicolato de sódio, e combinações ou misturas dos mesmos; alternativamen- te povidona (polivinilpirrolidona). Tais desintegrantes pode ser apresentados em uma quantidade de aproximadamente 0 a aproximadamente 7 0% por peso. Em uma modalidade da invenção a partir de aproximadamente 1% a aproximadamente 70% p/p.
Um adjuvante de fluxo ou deslizante pode ser usado para melhorar propriedades de fluxo de pó antes e durante a compressão e para reduzir a formação de bolo. Deslizantes apropriados incluem dióxido de silicone coloidal, trisilica- to de magnésio, celulose em pó, talco, fosfato de cálcio tribásico e similares, opcionalmente em combinação ou mistu- ras dos mesmos. Um deslizante pode ser apresentados em uma quantidade up a aproximadamente 2%, preferivelmente a partir de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 0.6% por peso do Comprimido. Em uma modalidade da invenção o deslizante é di- óxido de silicone coloidal.
Tipicamente, uma formulação de liberação controla- da compreende a partir de aproximadamente 1 a 20% por peso de sal hidrosolúvel; a partir de 0 a aproximadamente 70% por peso de diluente/adjuvante de compressão; a partir de apro- ximadamente 0,1 a aproximadamente 2,5% por peso de lubrifi- cante; e a partir de aproximadamente 15 a aproximadamente 50% de excipiente de liberação retardada. Um outro aspecto da invenção é uma formulação com- preendendo 8-(2,6-difluorfenil)-4- (4-flúor-2-metilfenil)-2- { [2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}pirido[2, 3-d] pirimi- din-7(8H)-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o revestimento de liberação retardada em um ou mais das superfícies externas do Comprimido. Em uma modalidade da in- venção o sal farmaceuticamente aceitável é um sal hidrosolú- vel, e é preferivelmente um sal tosilato.
0 revestimento de liberação retardada pode ser um revestimento em filme, que pode ser seco por compressão por compressão ou spray, e pode atuar como uma barreira semi- permeável com isso permitindo controle de difusão de libera- ção do fármaco por polímero insolúvel em água, ou um políme- ro parcialmente hidrosolúvel. Alternativamente o revestimen- to em filme pode controle o taxa de dissolução. Tais reves- timento em filme pode, por exemplo, ser composto de políme- ros que são tanto substancialmente ou completamente imperme- ável em água ou meio aquoso, ou são lentamente corrosíveis em água ou meio aquoso ou biológicos líquidos e/ou que pol- gadasam em contato com água ou meio aquoso ou biológicos lí- quidos. Adequadamente, o revestimento em filme deveria ser tal que retivesse essas características pelo menos até transferência completa ou substancialmente completa do con- túdo de material ativo ao meio circundante. Tais comprimidos revestidos com filme são também referidos como comprimidos revestidos com filme funcionais.
Polímeros apropriados para o revestimento em filme incluem, mas não são limitados a, acrilatos, metacrilatos, copolimeros de ácido acrílico ou seus ésteres, celuloses e derivados do mesmo tal como etilceluloses, acetato propiona- to de celulose, polietilenos e álcool polivinílico, etc. Re- vestimento em filmes compreendendo polímeros que polgadasam em contato com água ou meio aquoso podem polgadasar a tal ponto que a camada polgadasada forma um massa polgadasada relativamente grande, cujo tamanho retarda sua descarga ime- diata do estômago ao intestino. Revestimentos em filme podem tipicamente term uma expessura individual de 2 microns a 10 microns.
Polímeros apropriados para revestimento em filmes que são relativamente impermeáveis um água incluem hidroxi- propilmetilcelulose polímeros por exemplo, a série Metocel ™ de polímeros a mencionados acima, por exemplo, Metocel K100M, Metocel K15M; Eudragit™ família de polímeros, Aquaco- at ™ e usado unicamente ou combinado, ou opcionalmente com- binado com um polímero Etocel ™. Outros polímeros apropria- dos para revestimento é SURELEASE ™ que é dispersão aquosa de etilcelulose. Isso pode ser obtido a partir de C0L0RC0N uma divisão de Berwind Pharmaceuticals Services, Inc. Adi- cionalmente, uma mistura de polímero SURELEASE ou outros po- límeros parcialmente permeáveis apropriados, e um material formador de poro, por exemplo, OPADRY ™ límpido (YS-2-7013), novamente obtido a partir de C0L0RC0N, pode ser usado. Uma faixa de revestimento em filme polímeros apropriada é a par- tir de aproximadamente 3 a aproximadamente 5% p/p de reves- timento em um Comprimido.
0 revestimento, se presente, pode opcionalmente conter excipientes adicionais farmaceuticamente aceitáveis tal como plastificantes, tinturas, etc. Um plastificante a- propriado é óleo de ricino hidrogenado pode ser combinado com o polímero de revestimento. O revestimento em filme pode também incluir ligantes, preenchedores, lubrificantes, co- rantes tal como óxidos de ferro ou tinturas orgânicas e ad- juvantes de compressão convencionais etc tal como Polividon K30 ™, estearato de magnésio, e dióxido de silicone, por e- xemplo, Syloid 244
Comprimidos matriciais como descrito acima podem ser revestidos por compressão ou spray com uma solução aquo- sa do polímero para produzir um revestimento em filme. Re- vestimento pode acontecer em qualquer máquina de revestimen- to padrão conhecida pela pessoa versada na técnica, por e- xemplo, uma máquina Vector(TM).
Comprimidos podem ser de qualquer tamanho e forma apropriada, por exemplo, forma redonda, oval, poligonal ou em forma de travessiro, elíptico, escudo ou cápsula, oco a um convexo profundo e opcionalmente ao apresentar nenhum formato superficial funcional. Preferivelmente, Comprimido é redondo ou oval, padrão convexo. Comprimidos da invenção po- dem ser embalados em uma embalagem, acompanteveos por um in- serção na embalagem fornecendo informação pertinente tal co- mo, por exemplo, informação de dosagem e administração, con- tra-indicações, precauções, interações medicamentosas e re- acções adversas.
Em um modalidade, uma formulação de liberação con- trolada compreende; a) aproximadamente 2,5 a aproximadamente 25% por peso 8- (2,6-diflúorfenil) -4- (4-flúor-2-metilfenil)-2-{[2- hidróxi-1-(hidroximetil)etil] amino} pirido[2,3-d]pirimidin- 7(8H)-ona, ou um sal hidrosolúvel ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo;
b) aproximadamente 15 a aproximadamente 50% por peso polímero de liberação controlada;
d) aproximadamente 25 a aproximadamente 55 % peso diluente;
c) O a aproximadamente 40% por peso adjuvante de compressão; e
e) aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2,5% por peso lubrificante.
Adequadamente, o polímero de liberação controlada é HPMC Tipo 2208 ou 2910. Em uma modalidade da invenção o polímero de liberação controlada é Metocel K100LV. Em outra modalidade da invenção quando o polímero de liberação con- trolada é HPMC Tipo 2208, está presente em uma quantidade de aproximadamente 30 a aproximadamente 45 % p/p. Em outra mo- dalidade da invenção o quando o HPMC Tipo 2208 está presente em uma quantidade de aproximadamente 20 a aproximadamente 25% p/p.
A quantidade do sal hidrosolúvel de 8-(2,6- difluorfenil) -4- (4-flúor-2-metilfenil) -2- { [2-hidróxi-l- (hidroxiinetil)etil]aminojpirido [2,3-d] pirimidin-7(8H)-ona apresentam em uma composição da invenção é suficiente para fornecer uma dose diária como sendo administrada diariamen- te. Preferivelmente, a dose completa diária é distribuída em um único Comprimido.
Um quantidade de hidrosolúvel de sal de 8 — (2,6— difluorfenil) -4- (4- flúor -2- metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l- (hidroximetil)etil]amino}pirido [2,3—d]] pirimidin-7(8H)-ona apresentam em Comprimido é adequadamente a partir de aproxi- madamente 0,5 a aproximadamente 30 mg por Comprimido. Em um aspecto da invenção o sal hidrosolúvel de 8-(2,6-difluor- fenil) -4- (4-flúor-2-metilfenil) -2-{ [2-hidróxi-l- (hidróximetil) - etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona está presente em aproximadamente 1% a aproximadamente 20 % por peso do Com- primido. Adequadamente, o sal hidrosolúvel é o sal tosilato.
Em outra modalidade da invenção o sal hidrosolúvel de 8- (2,6- difluorfenil) -4- ( 4-flúor-2-metilfenil) —2—{[2 — hidroxi-1-(hidróximetil) etil] amino}pirido[2,3-d]pirimidin- 7(8H)-ona está presente em uma quantidade de aproximadamente 0,5 mg, 0,75 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg a aproximadamente 30 mg por forma de dosagem unitária, adequadamente um Comprimido. Em uma mo- dalidade da invenção, o sal hidrosolúvel é o sal tosilato. Método de Preparação Geral de Massa: O Comprimido pode ser feito por tanto por compres- são direta ou granulação úmida, ambos os processos são bem conhecidos por aquelas versados na técnica. Se a compressão direta convencional é usada, o ingrediente ativo, e os exci- pientes exceto o lubrificante, são primeiro transferidos a um tambor de mistura de tamanho apropriado, e misturados. A mistura é filtrada/peneirada e então ainda misturada. Estea- rato de magnésio, ou outros lubrificantes apropriados, é a- dicionado e ainda misturado. A mistura lubrifiçada é com- pressa em comprimidos de peso e especificações físicas dese- jadas por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica.
Alternativamente, se a granulação úmida convencio- nal é usada, o ingrediente ativo, e excipientes são transfe- ridos a um recipiente de granulação de tamanho apropriado, e misturado. Água é adicionada à mistura usando-se um atomiza- dor enquanto a mistura está em progresso, até que um grânulo seja formado. O grânulo é então seco até que o grânulo com conteúdo de umidade desejado tenha sido alcançado, preferi- velmente 2,5% a 3% umidade. 0 grânulo é filtrada/peneirada e misturado. Estearato de magnésio, ou outros lubrificantes apropriados, é adicionado e ainda misturado. A mistura Iu- brificada é compressa em comprimidos de peso e especifica- ções físicas desejadas por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica.
Exemplo 1
Formulação de Liberação Imediata (1R) de 8 — (2,6 — difluorfenil) -4- (4- flúor -2- metilfenil)-2-{[2-hidroxi-l- (hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, tosilato
Grânulo de Plataforma para Comprimidos de 1 mg e 5 mg
Ingrediente %p/p
Substância Fármaco como o sal tosilato 5,80 <table>table see original document page 45</column></row><table>
Granulo de Plataforma para Comprimidos de 5 mg um 10 mg
<table>table see original document page 45</column></row><table>
Para um Comprimido de 2,5 mg
<table>table see original document page 45</column></row><table>
Para um Comprimido de 5 mg <table>table see original document page 46</column></row><table>
Para um Comprimido de 7,5 mg
<table>table see original document page 46</column></row><table>
Para um Comprimido de 10 mg
<table>table see original document page 46</column></row><table> <table>table see original document page 47</column></row><table>
Método de Preparação de Massa
0 componentes do grânulo de plataforma apropriado em cada um de Exemplos 1 até 5 foram pesados e passados a- través de uma peneira de 1 mm em um recipiente de granulador de alto cizalhamento, tal como um recipiente PMA65. Os in- gredientes foram misturados a seco por 3 minutos usando-se uma turbina à velocidade de 300 rpm. Água para ligação foi adicionado durante 4 minutoa usando-se um bomba peristáltica distribuindo água a aproximadamente 600g/min. Durante a adi- ção de água a velocidade da turbina foi de 300 rpm e a velo- cidade do picador foi I. Após adição da água a mistura foi amassada a úmido por 10 minutos usando-se o mesma velocidade da turbina e a velocidade do picador de II.
Os grânulos úmidos foram esvaziados a partir do recipiente de granulação em um secador de leito fluido, tal como um Glatt 3/5. Os grânulos foram secos usando-se um taxa de alimentação de ar de 205m3/h e uma temperatura de entrada de 70°C. Os grânulos foram secos até que o LOD foi aproxima- damente 1 a 3%p/p. 0 grânulo foi moído até um 0,094" quadro comil.
As quantidades apropriadas de Grânulo de Platafor- ma e excipientes com a exceção de Estearato de magnésio fo- ram pesados em um tambor de 100 L de mistura e misturado u- sando-se um misturador tal como um Fordrtechnik por 10 min a 17rpm. O Estearato de magnésio foi pesado e adicionado à mistura e a mistura foi misturada por mais 2 minutos a 17rpm. Usando-se uma prensa rotativa de comprimidos apropri- ada, tal como Betapress ou equivalente, a mistura foi com- pressa em comprimidos redondos de 9,0mm, com um peso alvo de 300 mg (faixa de 285 mg a 315 mg) e uma expessura alvo de 4,5 mm (faixa de 4,0 mm um 5,0 mm).
Uma suspensão de 12% p/p com revestimento aquoso em filme foi preparada dispersando-se a quantidade necessá- ria de pó de opadry em água, com o auxilio de um misturador em pá de tamanho apropriado. Uma máquina de revestimento em filme apropriada foi pré-aquecida a 40°C por 15 min. Os nú- cleos do Comprimido foram adicionados à máquina de revesti- mento em filme e girados a 20 rpm a 40°C. A suspensão de re- vestimento aquoso em filme foi aspergida nos núcleos de Com- primidos a um taxa de aproximadamente 4,5 g/min, até que um ganho de aproximadamente 3% peso foi alcançado.
Método de Preparação de Massa para Comprimido IR de Compressão Direta
O fármaco e excipientes (exceto lubrificante Este- arato de magnésio) são pesados e transferidos a um tambor de mistura ou misturador apropriado, tal como um cubo mistura- dor Pharma-Tech. Eles são então misturados juntos por 15 mi- nutos a 17rpm.
Um excesso de Estearato de magnésio é peneirado até peneira de 250 micron e a quantidade necessária é dis- pensada. 0 Estearato de magnésio é então adicionado à mistu^- ra e misturado por mais 1 minuto a 17rpm. A mistura final é então transferida a uma prensa rotativa de comprimidos apropriados, tal como um Killian e compressos em comprimidos redondos de 9,0 mm, com um peso alvo de 300 mg (faixa de 285 mg um 315 mg) e uma expessura alvo de 4.5mm (faixa de 4,0 mm a 5,0 mm)
As conferências de peso, expessura e dureza do comprimido são realizadas em intervalos regulares ao longo da compressão para assegurar que os comprimidos estavam den- tro da especificação. Um teste de friabilidade é realizado do inicio ao fim do processo para assegurar que os comprimi- dos são robustos o suficiente para revestimento.
Uma suspensão aquosa de revestimento em filme 12% p/p é preparada dispersando-se a necessária quantidade de pó de opadry em água, com o auxilio de um misturador em pá de tamanho apropriado.
Um revestidor apropriado é pré-aquecido a 40°C por aprox. 15 minutos e carregado com núcleos de Comprimido. Os núcleos são então revestidos a uma velocidade de 20rpm usan- do-se uma taxa de aspersão de 4,5 g-6. Og/minuto até aproxi- madamente 3% p/p revestimento em filme (baseados em peso de núcleo) é aplicado.
O peso do comprimido pode ser monitorado em inter- valos regulares ao longo do processo de revestimento pra de- terminar o ponto final do revestimento em filme.
Uma amostra final de comprimidos revestidos é ade- quadamente tomada pra determinar o peso médio, expessura, dureza e para avaliar a qualidade do revestimento.
Exemplo 2 Formulação de Liberação Modificada (MR) de 8-(2,6- difluorfenil) -4- (4- flúor -2- metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l- (hidroximetil) etil] amino}pirido [2, 3-rf ] pirimidin-7 (8H) -ona, tosilato
Comprimidos matriciais com 30% de Polímero
Os polímeros usados aqui são Metocel KlOO LV ou Hypromellose 2208
Quantidade de Componente (mg/Comprimido) (% p/p) :
<table>table see original document page 50</column></row><table>
Método de Preparação de Massa Primeiro os componentes foram pesados de um reci- piente de massa nas seguintes quantidades como observado a- cima.
A substância fármaco, celulose microcristalina, lactose anidro, hypromellose 2208 e dióxido de silicone co- loidal foram transferidos em um tambor de mistura, ou mistu- rador apropriado, tal como um Pharma-Tech Cubo misturador. A substância Fármaco e excipientes foram misturados juntos por 5 minutos a 17 RPM. Os ingredientes misturados foram penei- rados até peneira de 0,032 polgadas e então misturados por mais 10 minutos a 17 RPM. Estearato de magnésio foi adicio- nado à mistura e misturado por 1 minuto a 17 RPM.
A substância fármaco misturada e excipientes foram compressos, usando-se uma prensa rotativa apropriada de com- primidos, tipicamente um Fette 2090 ou equivalente em com- primidos redondos de 7,5 mm a um alvo por compressão peso de 150 mg (faixa de 142 a 158 mg) e uma expessura alvo de 3,0 a 3,5mm.
Controles ao longo do processo para peso e dureza dos comprimidos foram aplicados a intervalos apropriado ao longo do processo de compressão e os ajustes na prensa de Comprimidos podem ser feitos como necessário.
Exemplo 3
Formulação de Liberação Modificada (MR) de 8-(2,6- diflúorfenil)-4-(4-flúor-2-metilfenil)-2-{[2-hidróxi-1- (hidroximetil) etil] amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, tosilato
Comprimidos matriciais com 40% de Polímero Os polímeros são tanto Metocel KlOOLV como Hypro- mellose 2208.
Quantidade de Componente (mg/Comprimido) (% p/p)
<table>table see original document page 52</column></row><table>
Método de Preparação de Massa
Os componentes foram pesados de um recipiente de massa nas quantidades como observado acima, e processados como indicado pelo exemplo, 2, rendendo uma força de dosagem de 7,5 mg/comprimido. Exemplo 4
Formulação de Liberação Modificada (MR) de 8-(2,6- difluorfenil) -4- (4- flúor -2- metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l- (hidroximetil)etil]amino} pirido [2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, tosilato
Comprimidos matriciais com 25% de Polímero
Polímeros são tanto Metocel K4MP ou Hypromellose 2208
Quantidade de Componente (mg/Comprimido) (% p/p)
<table>table see original document page 53</column></row><table> Método de Preparação de Massa
Os componentes foram pesados de um recipiente de massa nas quantidades como observado acima, e processados como indicado pelo exemplo, 2, rendendo uma força de dosagem de 7,5 mg/Comprimido.
Exemplo 5
Formulação de Liberação Modificada (MR) de 8-(2,6- difluorfenil) -4- (4- flúor -2- metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l- (hidroximetil)etil]amino} pirido [2,3-d] pirimidin-7(8H)-ona, tosilato
Comprimidos matriciais com 29% de Polímero
Polímeros são tanto Metocel K4M como Hypromellose 2208
Quantidade de Componente (mg/comprimido) (% P/p)
<table>table see original document page 54</column></row><table> <table>table see original document page 55</column></row><table>
Método de Preparação de Massa
Com a exceção do estearato de magnésio, e revesti- mento em filme opadry, todos os materiais foram pesados em um recipiente de granulação nas quantidades mostradas no e- xemplo 5 acima. 0 pó foi misturado em um granulador Eurovent por 3 minutos usando-se uma turbina operando a 300rpm.
A turbina foi configurado a 500rpm e o picador foi configurado a 1000rpm, água foi então adicionada à mistura a 9 g/min usando-se um atomizador configurado a 1 bar, até que um grânulo aceitável foi produzido, o grânulo foi amassado a úmido por 5 minutos usando-se a mesma configuração para a turbina e picador. 0 grânulo úmido foi transferido a um se- cador apropriado, onde foi seco a 60°C, até que a perda em secura foi de aproximadamente 3%.
0 grânulo foi transferido a uma jarra de vidro Turbula e o estearato de magnésio foi adicionado à jarra. 0 pó foi misturado por 1 minuto a 22 rpm. 0 grânulo misturado e estearato de magnésio foram compressos, usando-se uma prensa de comprimidos apropriada, em comprimidos redondos de 9,0 mm a um peso alvo por compressão de 300 mg (faixa 291 a 309 mg) e uma expessura alvo de 4,1 a 4,5mm.
Controles ao longo do processo para Comprimido pe- so e dureza pode ser aplicado a intervalos apropriados ao longo do processo de compressão e ajustes na prensa de com- primidos podem ser feitos como necessário.
Uma suspensão aquosa de revestimento em filme 12% p/p foi preparada dispersando-se a quantidade necessária de pó de opadry em água, com o auxilio de um misturador em pá de tamanho apropriado. Uma máquina apropriados de revesti- mento em filme foi pré-aquecida a 80°C por 1 hora. Os nú- cleos do comprimido foram adicionados à máquina de revesti- mento em filme e girados a 20 rpm a 80°C. A suspensão aquosa de revestimento em filme foi aspergida em núcleos do compri- mido a uma taxa de aproximadamente 4,5g/min, até que um ga- nho de aproximadamente 3% peso foi alcançado.
Exemplo 6
Formulação de Liberação Modificada (MR) de 8-(2,6- difluorfenil)-4-(4- flúor-2-metilfenil)-2-{[2-hidróxi-1- (hidroximetil)etil]amino} pirldo [2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, tosilato
Comprimidos matriciais com 27% de Polímero
Os polímeros são tanto Metocel K4M como Hypromel-
Quantidade de Componente (mg/Comprimido) (% p/p)
<table>table see original document page 56</column></row><table> <table>table see original document page 57</column></row><table>
Método de Preparação de Massa
Os componentes foram pesados de um recipiente de massa nas quantidades como observado acima, e processados como indicado pelo exemplo 5, rendendo uma força de dosagem de 7,5 mg/Comprimido.
Em uma modalidade da invenção, uma composição da invenção pode ser administrado em um terapia de associação com um ou mais adicional fármacos ou pró-fármacos como pode ser necessário ou desejável.
O termo "terapia em combinação" aqui significa um regime de tratamento onde o agente fornecido pela composição da invenção e um segundo agente são administrados individu- almente ou juntos, seqüencialmente ou simultaneamente, de tal modo a fornecer um efeito beneficiai a partir da co-ação desses agentes terapêuticos. Tal efeito beneficiai pode in- cluir, mas não é limitado a, co-ação farmacocinética ou far- macodinâmica dos agentes terapêuticos. A terapia de associa- ção pode, por exemplo, permitir a administração de uma dose menor de um ou tantos agentes do que seriam normalmente ad- ministrados durante a monoterapia, assim diminuindo o risco ou incidência de efeitos adversos associados com doses mais altas. Alternativamente, a terapia de associação pode resul- tar em maior terapêutico efeito à dose normal de cada um a- gente em monoterapia. "Terapia de associação" aqui não pre- tende abranger a administração de dois ou mais agentes tera- pêuticos como parte de regimes de monoterapia separados que incidentalmente e arbitrariamente resultam em tratamento se- qüencial ou simultâneo.
As composições da invenção podem ser especialmente adequadas em terapias de associação, particularmente onde o segundo agente é um que é, ou pode ser, administrado uma vez ao dia. Há vantagens significativas em conveniência e con- cordância do paciente onde ambos os componentes de uma tera- pia de associação podem ser administrados ao mesmo tempo e com a mesma freqüência.
Quando administrados simultaneamente, os dois com- ponentes da terapia de associação podem ser administrados em formas de dosagem separadas ou em co-formulação, ou seja, em uma única forma de dosagem. Quando administrados seqüencial- mente ou em formas de dosagem separadas, o segundo agente pode ser administrado por qualquer via apropriada e em qual- quer forma de dosagem farmaceuticamente aceitável, por exem- plo, por uma via e/ou em uma forma de dosagem outras do que a composição apresentada. Em uma modalidade preferida, ambos os componentes da terapia de associação são formulados jun- tos em uma únicA forma de dosagem.
A dosagem exata e freqüência de administração de- pende da severidade da condição sendo tratada, o peso, con- dição física geral do paciente particular, outras medicações que o indivíduo pode estar tomando como é bem conhecido por aqueles versados na técnica e pode ser mais precisamente de- terminado medindo-se o nível ou concentração sangüínea da base livre de 8-(2,6-difluorfenil)-4-(4-flúor-2-metilfenil)- 2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]-piri- midin-7(QH) -ona no sangue do paciente e/ou a resposta do pa- ciente à condição particular sendo tratada.
Adequadamente, em um combinação para o tratamento de artrite reumatóide, o sal hidrosolúvel de 8-(236-difIuor- fenil)-A-(4-flúor-2-metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil) etil]amino}pirido[2,3-dpirimidin-7(8H)-ona, e em particular o sal tosilato pode ser administrado em terapia de associa- ção com fármaco anti-reumático modificador de doenças (DMARDs) tal como abatacept (Orencia®) , entanercept (En- brel®), infliximab (Remicade ®); adalimumab (Humira®), meto- trexato (MTX), hidroxicloroquina (Plaquenil®), sulfasalazina (Azulfidine®), leflunomida (Arava®), Anakinra (Kineret®) , rituximab (Rituxi[alpha]®), ou vários corticosteróides, tal como prednisona; NSAID's, inibidores de COX-2 (Vioxx, Cele- brex, Bextra®), salicilatos não acetilados (Trilisate ou Di- salcid ®); sozinhas ou em combinação com cada um outras. Ou- tros DMARDs que são usados menos freqüentemente incluem, mas não são limitados a, azatioprina, ciclosporina, D-penici- liamina, sais de ouro e minociclina, sozinhos ou em combina- ção com outras DMARDs. Recentemente a classe de fármacos co- nhecida como estatinas (atorvastatina, fluvastatina, lovas- tatina, pravastatina, rosuvastatina, e simvastatina) têm si- do sugeridas para tratamento de artrite reumatóide. Opções de suporte para uso com esses agentes, incluem cálcio ele- mental, vitamina D, terapia de reposição hormonal, e agentes anti-resorptivos, assim como raloxifeno (geralmente para uso com tratamento de baixa dose de corticosteróide). Outros a- gentes de apoio para uso com o NSAID ou inibidores de COX-2 inclui o uso de um agente gastroprotetor tal como um inibi- dor da bomba de prótons, ou uma prostaglandina oral análogo (Cytotec®).
Enquanto reconhece que a freqüência, duração e a dosagem dessas DMARDs pode variar com a severidade da condi- ção sendo tratada, o peso, condição física geral do paciente particular, e outras medicações o indivíduo pode estar to- mando, o tabela abaixo é um recomenda dosagem escala para terapia de manutenção como é bem conhecida por aqueles ver- sados na técnica.
<table>table see original document page 60</column></row><table> <table>table see original document page 61</column></row><table>
bSC = subcutaneamente; IV = infusão intravenosa Enquanto intermediários sintéticos específicos, tal como aqueles descritos aqui, são demonstrados no esquema (Esquema 1) mostrado abaixo para a síntese geral de 8-(2,6- difluorfenil) -4- (4- flúor -2- metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l- (hidroximetil)etil] amino} pirido [ 2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona sal tosilato, esse esquema é representativo do processo ge- ral para produzir compostos de Fórmula (II) e (III) que pode então ter a fração S(0)m-Rg deslocada/reagida com uma fração "X" apropriada tal como mostrado abaixo ou como descrito em diversos pedidos de patente tal como WO 02/059083, WO 04/073628, US 6.809.199, WO 2006104889, WO 2006/104915, WO 2006/104917 e US 2006217401. Materiais de partida apropria- dos e intermediários para uso nessa reação são bem conheci- dos na técnica e podem ser produzidos por métodos padrão, e podem também ser encontrados nos pedidos de patente acima observados cujas divulgações são incorporadas por referência aqui.
Novamente, apenas como uma ilustração do preparo de compostos da presente invenção os compostos nesses esque- mas são mostrados com um grupo S-metila que é julgado repre- sentativo do grupo S(0)m-Rg, assim como frações especificas R1, R1, R3, Rg, m, s e t, novamente que são julgados repre- sentativos dos substituintes nos compostos de Fórmulas (II), (III), e (IV) como mais completamente descritos aqui.
Pode ser desejável durante a síntese dos compostos dessa invenção, tal como compostos de Fórmula (III), deriva- tizar grupos funcionais reativos na molécula em reação para evitar reações colaterais indesejadas. Grupos funcionais tal como hidróxi, amino, e grupos ácidos são tipicamente prote- gidos com grupos apropriados que podem ser prontamente remo- vidos quando desejado. Grupos protetores apropriados comuns para uso com grupos hidroxila e grupos nitrogênio são bem conhecidos na técnica e descritos em muitas referências, por exemplo, Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene et al. , John Wiley & Sons, Nova York, Nova York, (2a edição, 1991 ou a versão anterior de 1981). Exemplos apropriados de grupos protetores hidroxila incluem grupos formadores de é- ter tal como grupos benzila, e arila tal como terc- butoxicarbonila (Boc), silil éteres, tal como t-butildimetil ou t-butildifenil, e alquil éteres, tal como metila ligada por uma cadeia alquila de ligação variável. Grupos amino protetores pode incluir benzila, arila tal como grupos ace- tila e trialquilsilila. Grupos ácidos carboxilico são tipi- camente protegidos por conversão a um éster que pode facil- mente ser hidrolisado, por exemplo, tricloetil, terc-butil, benzil e similares.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 63</formula> <formula>formula see original document page 64</formula>
O Esquema 2 é uma descrição de uma via sintética para produzir o intermediários (3), Composto representativo de Fórmula (IV) e que ocorre em diversos exemplos sintéticos aqui.
Outro aspecto da presente invenção são os novos compostos de Fórmula (II) reapresentados pela fórmula:
<formula>formula see original document page 64</formula>
onde R1 é independentemente selecionado a partir de hi- drogênio, C (Z) N (Ri0' ) (CRi0R2o)vRb, C(Z)O(CRi0R20)vRb, N(Ric)C(Z) (CR10R20) vRb, N (Ri0O C (Z) N (Ri0O (CRi0R20)vRb, ou N(R10OC)C(Z) (CR10R20) vRb'
R1, é independentemente selecionado a cada ocorrên- cia a partir de hidrogênio, halogênio, alquila Cl-4, alquila Cl-4 halo-substituida, ciano, nitro, (CRi0R2O) νNRdRd' (CR10R20) V-C(O)Ri2, SR5, S(O)R5, S(O)2R5, ou (CR10R20) V-ORi3;
R3 é independentemente selecionado a cada ocorrên- cia a partir de hidrogênio, halogênio, alquila Cl-4, ou al- quila Cl-4 halo-substituida;
R4 e R14 são, cada um, independentemente seleciona- dos a cada ocorrência a partir de hidrogênio ou alquila Cl- 4, ou R4 e Ri4 juntos com o nitrogênio a que eles são ligados formam um anel heterociclico de 5 a 7 membros, cujo anel op- cionalmente contém um heteroátomo adicional selecionado a partir de NR9;
R5 é independentemente selecionado a cada ocorrên- cia a partir de hidrogênio, alquila Cl-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4 ou NR4Ri4, excluindo as frações SR5 sendo SNR4R14S S (0) 2R5 sendo SO2H e S(O)R5 sendo S0H;
R9 e R9' são independentemente selecionados a cada ocorrência a partir de hidrogênio, ou alquila Cl-4;
R12 é independentemente selecionado a cada ocorrên- cia a partir de hidrogênio, fração alquila Cl-4, alquila Cl- 4 halo-substituida, alquenila C2-4, alquinila C2-4, cicloal- quila C3-7, cicloalquila C3-7alquila Cl-4, cicloalquenila C5-7, cicloalquenila C5-7alquila Cl-4, arila, arilalquila C1-4, heteroarila, heteroarilalquila C1-4, heterociclila, ou heterociclilalquila C1-4, e onde cada uma destas frações, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
R13 é independentemente selecionado a cada ocorrên- cia a partir de hidrogênio, fração alquila C1-4, alquila C1- 4 halo-substituída, alquenila C2-4, alquinila C2-4, cicloal- quila C3-7, cicloalquila C3-7alquila Cl-4, cicloalquenila C5-7, cicloalquenila C5-7 alquila C1-4, arila, arilalquila C1-4, heteroarila, heteroarilalquila C1-4, heterociclila, ou heterociclilalquila Cl-4, e onde cada uma destas frações, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
Rd e Rd' são, cada um, independentemente seleciona- dos a cada ocorrência a partir de hidrogênio, fração alquila C1-4, cicloalquila C3-6, cicloalquila C3-6 alquila Cl-4, e onde cada uma destas frações, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída; ou Rd e Rd- juntos com o nitrogê- nio ao qual eles são ligados formam um anel de 5 a 6 membros heterocíclico opcionalmente substituído, cujo anel opcional- mente contém um heteroátomo adicional selecionado a partir de oxigênio, enxofre ou NR9';
Ri3 é hidrogênio, fração alquila C1-4, cicloalquila C3-4, cicloalquila C3-4 alquila C1-4, arila, arilalquila C1- 4, heteroarila, heteroarilalquila C1-4, heterocíclico, ou heterociclilalquila C1-4, cujas frações, excluindo hidrogê- nio, podem todas ser opcionalmente substituídas;
Rg é alquila C1-10, ou arila;
m é 0 ou um número inteiro tendo um valor de 1, ou 2; s é um número inteiro tendo um valor de 1, 2, 3 ou 4; e
t é um número inteiro tendo um valor de 1 , 2, 3 ou 4 .
ν é O ou um número inteiro tendo um valor de 1 ou 2;
v' é independentemente selecionado a cada ocorrên- cia a partir de O ou um número inteiro tendo um valor de 1 ou 2 ;
Zé independentemente selecionado a partir de oxi- gênio ou enxofre;
Rio e R2O são independentemente selecionados a cada ocorrência a partir de hidrogênio ou alquila Cl-4; e
R10' é independentemente selecionado a cada ocor- rência a partir de hidrogênio ou alquila Cl-4.
Adequadamente, R1 é independentemente selecionado a cada ocorrência a partir de hidrogênio, halogênio, alquila Cl-4, halo-substituidas-alquila Cl-4, ciano, nitro, (CR10R20) NRdRcr (CR10R20) v-C (0) R12, SR5, S(O)R5, S(0)2R5, ou (CRi0R20) v-0R13. Em uma modalidade, R1. é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, alquila Cl-4, ou halo- substituidas-alquila Cl-4. 0 halogênio é preferivelmente se- lecionado a partir de flúor ou cloro, um alquila Cl-4 é me- tila, e o halo-substituidas-alquila Cl-4 é CF3. Em outra mo- dalidade R1/ é independentemente selecionado a partir de hi- drogênio, halogênio, ou alquila Cl-4. Preferivelmente o ha- logênio é selecionado a partir de flúor ou cloro, e a alqui- la Cl-4 é metila. Em uma modalidade invenção, o anel fenila é substituídas independentemente 1 ou 2 vezes por flúor, ou metila.
Adequadamente, s é um número inteiro tendo um va- lor de 1, 2, 3 ou 4. Preferivelmente quando s é 1, R1 é hidrogênio.
Adequadamente, Ri é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C (Z) N (Ri0') (CRi0R2O) vRb, C(Z)O (CR10R20) vRb, N(Rnr)C(Z) (CRioR2o)vRb, N (R10') C (Z) N (Ri0 ' ) (CR10R20) vRb, ou N(Ri0.) OC(Z) (CRi0R2O)vRb-
Em um modalidade, Ri é C (Z) 0 (CR10R20) vRb> Rb é alqui- la Cl-10, Z é oxigênio e ν é 0. Preferivelmente, Rb é metila.
Em uma modalidade Ri é C(Z)O(CRi0R20)vRbi Rb é meti- la, Z é oxigênio, ν é 0, e R1* é metila. Preferivelmente, Ri está na posição 5 e Ri- está na posição 2.
O anel fenila quando substituídas por Ri- é prefe- rivelmente na posição 2, 4, ou 6, ou di-substituído na posi- ção 2 ou 4, tal como 2-flúor, 4-flúor, 2,4-difluor, ou 2- metil-4-flúor; ou tri-substituído no 2, 4,6-posição tal como 2,4,6-triflúor.
O anel fenila quando substituídas por Ri é prefe- rivelmente na posição 2, se Ri- é hidrogênio, e no 5-posição quando Ri- é outras do que hidrogênio. Preferivelmente quan- do o anel é disubstituído por tanto Ri como Ri- é substituído na posição 2, 5. Mais preferivelmente Ri' é no posição 2, e R1 é na posição 5.
Adequadamente, R4 e Ri4 são, cada um, independente- mente selecionados a cada ocorrência a partir de hidrogênio ou alquila C1-4, ou R4 e R14 juntos com o nitrogênio um que eles são ligados formam um anel heterociclico de 5 a 7 mem- bros, cujo anel opcionalmente contém um heteroátomo adicio- nal selecionado a partir de NR9'.
Adequadamente, R5 é independentemente selecionado a cada ocorrência a partir de hidrogênio, alquila C1-4, al- quenila C2-4, alquinila C2-4 ou NR4Ri4, excluindo como fra- ções SR5 sendo SNR4Ri4, S(O)2Rs sendo SO2H e S(O)R5 sendo SOH.
Adequadamente, Rg e Rg' são independentemente sele- cionados a cada ocorrência a partir de hidrogênio, ou alqui- la C1-4.
Adequadamente, R12 é independentemente selecionado a cada ocorrência a partir de hidrogênio, fração alquila C1- 4, alquila C1-4 halo-substituida, alquenila C2-4, alquinila C2-4, cicloalquila C3-7, cicloalquila C3-7alquila C1-4, ci- cloalquenila C5-7, cicloalquenila C5-7alquila C1-4, arila, arilalquila C1-4, heteroarila, heteroarilalquila C1-4, hete- rociclila, ou heterociclilalquila C1-4, e onde cada uma des- tas frações, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída.
Adequadamente, R13 é independentemente selecionado a cada ocorrência a partir de hidrogênio, fração alquila C1- 4, alquila C1-4 halo-substituida, alquenila C2-4, alquinila C2-4, cicloalquila C3-7, cicloalquila C3-7alquila C1-4, ci- cloalquenila C5-7, cicloalquenila C5-7 alquila C1-4, arila, arilalquila C1-4, heteroarila, heteroarilalquila C1-4, hete- rociclila, ou heterociclilalquila C1-4, e onde cada uma des- tas frações, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída.
Adequadamente, Rd e Rd- são, cada um, independente- mente selecionados a cada ocorrência a partir de hidrogênio, fração alquila C1-4, cicloalquila C3-7, cicloalquila C3-7 alquila C1-4, e onde cada uma destas frações, excluindo hi- drogênio, pode ser opcionalmente substituída; ou Rd e Rd- juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel de 5 a 6 membros heterocíclico opcionalmente substituí- do, cujo anel opcionalmente contém um heteroátomo adicional selecionado a partir de oxigênio, enxofre ou NRg- .
Adequadamente, Rb é hidrogênio, fração alquila Cl- 10, cicloalquila C3-7, cicloalquila C3-7 alquila C1-10, ari- la, arilalquila Cl-10, heteroarila, heteroarilalquila Cl-10, heterocíclico, ou heterociclilalquila C1-10, cujas frações, excluindo hidrogênio, podem todas ser opcionalmente substi- tuídas .
Adequadamente, Rg é alquila C1-10, ou arila. Em uma modalidade da invenção Rg é alquila C1-4, preferivelmen- te metila ou propila, mais preferivelmente metila.
Adequadamente, m é 0 ou é um número inteiro tendo um valor de 1 ou 2. Em uma modalidade da invenção m é 0. Em outra modalidade da invenção m é 0, e Rg é metila ou propil, preferivelmente metila.
Adequadamente, s é um número inteiro tendo um va- lor de 1, 2, 3 ou 4.
Adequadamente, t é um número inteiro tendo um va- lor de 1, 2, 3 ou 4.
Adequadamente, ν é 0 ou um número inteiro tendo um valor de 1 ou 2.
Adequadamente, v' é independentemente selecionado a cada ocorrência a partir de 0 ou um número inteiro tendo um valor de 1 ou 2.
Adequadamente, Z é independentemente selecionado a partir de oxigênio ou enxofre.
Adequadamente, Rio e R20 são independentemente se- lecionadoa a cada ocorrência a partir de hidrogênio ou al- quila Cl-4 .
Adequadamente, Rio- é independentemente selecionado a cada ocorrência a partir de hidrogênio ou alquila Cl-4.
Adequadamente, R3 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, alquila Cl-4, ou alquila Cl-4 halo-substituida. Preferivelmente o halogênio é flúor ou cloro, um alquila Cl-4 é metila, e o halo-substituídas- alquila Cl-4 é CF+. Mais pref erivelmente, o anel fenila é substituídas por R3 independentemente a cada ocorrência a partir de halogênio, ou alquila Cl-4, por exemplo, flúor ou metila. Em uma modalidade invenção, o anel fenila é substi- tuídas independentemente 1, 2 ou 3 vezes por flúor, por e- xemplo, t é 1, 2, ou 3.
Preferivelmente, o anel fenila quando substituído por R3 está na posição 2, 4 ou 6, ou di-substituídas na po- sição 2 ou 4, tal como 2-flúor, 4-flúor, 2,4-difluor, ou 2,6-difluor, 2-metil-4-flúor; ou tri-substitutcd no 2,4,6- posição, tal como 2,4,6-triflúor.
Em uma modalidade da invenção quando t é 1, R3 é hidrogênio. Composto de Fórmula (III) é reapresentado pela es- trutura :
<formula>formula see original document page 72</formula>
onde
R1 é independentemente selecionado a partir de hi- drogênio, C (Z ) N (R10' ) (CR10R20) vRb, C ( Z) O (CR10R20) vRb, N (R10') C (Z) (CR10R20) vRb, N (R10' ) C (Z)N (R10') (ÇR10R20) vRb, ou N (R10') OC (Z (CR10R20)vRb;
R1' é independentemente selecionado a cada ocorrên- cia a partir de hidrogênio, halogênio, alquila Cl-4, alquila Cl-4 halo-substituída, ciano, nitro, (CR10R20) V'NRdRd- (CR10R20) V-C(O)R12, SR5, S(O)R5, S(O)2R5, ou (CR10R20)v-OR13;
R3 é independentemente selecionado a cada ocorrên- cia a partir de hidrogênio, halogênio, alquila Cl-4, ou al- quila Cl-4 halo-substituída;
R4 e R14 são, cada um, independentemente seleciona- dos a cada ocorrência a partir de hidrogênio ou alquila Cl- 4, ou R4 e R14 juntos com o nitrogênio a que eles são ligados formam um anel heterociclico de 5 a 7 membros, cujo anel op- cionalmente contém um heteroátomo adicional selecionado a partir de NR9;
R5 é independentemente selecionado a cada ocorrên- cia a partir de hidrogênio, alquila Cl-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4 ou NR4Ri4, excluindo as frações SR5 sendo SNR4Ri4, S (0) 2Rs sendo SO2H e S(O)R5 sendo SOH;
Rg e Rg/ são independentemente selecionados a cada ocorrência a partir de hidrogênio, ou alquila Cl-4; R12 é independentemente selecionado a cada ocorrên- cia a partir de hidrogênio, fração alquila Cl-4, alquila Cl- 4 halo-substituida, alquenila C2-4, alquinila C2-4, cicloal- quila C3-7, cicloalquila C3-7alquila Cl-4, cicloalquenila C5-7, cicloalquenila C5-7alquila Cl-4, arila, arilalquila Cl-4, heteroarila, heteroarilalquila Cl-4, heterociclila, ou heterociclilalquila Cl-4, e onde cada uma destas frações, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
R13 é independentemente selecionado a cada ocorrên- cia a partir de hidrogênio, fração alquila Cl-4, alquila Cl- 4 halo-substituída, alquenila C2-4, alquinila C2-4, cicloal- quila C3-7, cicloalquila C3-7 alquila Cl-4, cicloalquenila C5-7, cicloalquenila C5-7 alquila Cl-4, arila, arilalquila Cl-4, heteroarila, heteroarilalquila Cl-4, heterociclila, ou heterociclilalquila Cl-4, e onde cada uma destas frações, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
Rd e Rd- são, cada um, independentemente seleciona- dos a cada ocorrência a partir de hidrogênio, fração alquila Cl-4, cicloalquila C3-7, cicloalquila C3-7 alquila Cl-4, e onde cada uma destas frações, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída; ou Rd e Rd- juntos com o nitrogê- nio ao qual eles são ligados formam um anel de 5 a 6 membros heterocíclico opcionalmente substituído, cujo anel opcional- mente contém um heteroátomo adicional selecionado a partir de oxigênio, enxofre ou NRg-;
Rb é hidrogênio, fração alquila Cl-10, cicloalqui- la C3-7, cicloalquila C3-7 alquila Cl-10, arila, arilalquila Cl-10, heteroarila, heteroarilalquila Cl-10, heterociclico, ou heterociclilalquila Cl-10, cujas frações, excluindo hi- drogênio, podem todas ser opcionalmente substituídas;
Rg é alquila Cl-10, ou arila;
m é 0 ou um número inteiro tendo um valor de 1, ou 2;
s é um número inteiro tendo um valor de 1, 2, 3 ou 4; e
t é um número inteiro tendo um valor de 1, 2, 3 ou 4.
ν é 0 ou üm número inteiro tendo um valor de 1 ou 2;
v' é independentemente selecionado a cada ocorrên- cia a partir de 0 ou um número inteiro tendo um valor de 1 ou 2;
Z é independentemente selecionado a partir de oxi- gênio ou enxofre;
R1 o e R20 são independentemente selecionados a ca- da ocorrência a partir de hidrogênio ou alquila Cl-4; e
R10' é independentemente selecionado a cada ocor- rência a partir de hidrogênio ou alquila Cl-4.
Composto de Fórmula IV é reapresentados pela es- trutura : <formula>formula see original document page 75</formula>
onde R1, R1, R3, s, e t, etc. são como descrito acima para a Fórmula (11), Rg é alquila Cl-10, ou arila, e m é 0, 1 ou 2.
Adequadamente, Rg é um alquila C1-10 ou arila, preferivelmente Rg é alquila Cl-4, mais preferivelmente me- tila ou propil. Em uma modalidade da invenção, m é 0 e Rg é metila ou propil, preferivelmente metila.
Enquanto o Esquema I demonstra a etapa de descar- boxilação usando-se um derivado de tioacetato, qualquer de- rivado de tioácido poderia ser usado, por exemplo, tioacéti- co, tiobenzóico e tiopropiônico, ou um sal do mesmo. 0 uso de um sal de um tioácido apropriado, tal como sais de potás- sio, sódio, cálcio, magnésio, césio ou litio estão dentro do contexto dessa invenção. A faixa de pKa de tioácidos é <0. Portanto, acredita-se que uma importante característica do tioácido usado é a nucleofilicidade de seu correspondente derivado tiocarboxilato. 0 uso de qualquer tioácido apropri- ado para conseguir a descarboxilação em um anel piridina ou um anel biciclo piridinapirimidina acredita-se como sendo uma nova característica desse processo. Essa reação pode compreender o uso de um solvente orgânico, opcionalmente em combinação com água. Adequadamente o solvente orgânico é a- quele que tem um ponto de ebulição que pode ir até 110°C, ou refluxo do solvente. Solventes incluem, mas não são limita- dos a, THF, acetato de etila, DIPEA, piridina, tolueno, DMF, n-metilpirrolidina, cloreto de metileno, dioxano, ou aceto- nitrila. Em uma modalidade da invenção o solvente orgânico é THF ou tolueno.
Enquanto a temperatura geralmente não é uma preo- cupação para essa reação, tipicamente é a uma temperatura levemente acima da temperatura ambiente, adequadamente em torno de 30°C. A temperaturas abaixo de 30°C a reação ocorre a um ritmo mais lento. Em uma modalidade a reação ocorre a partir de aproximadamente 20 a aproximadamente 50°C.
Em uma modalidade da invenção o tioácido é tioace- tato de potássio, tioacetato de sódio, tioacetato de cálcio, tioacetato de magnésio, tioacetato de césio, ou tioacetato de litio.
Portanto um novo processo dessa invenção, como mostrado em Esquema 3 abaixo, é a descarboxilação de um com- posto de Fórmula (II) como descrito acima de usando-se um derivado de tioácido para render o composto de Fórmula (II- I) , onde s, t, m, Rg, R4, Rp e R3 são como descrito para Fór- mula (II) acima: <formula>formula see original document page 77</formula>
Esquema 3 Em uma modalidade essa invenção adequa-
damente, m é 0. Em outra modalidade da invenção m é 0, e Rg é um alquila C1-10, preferivelmente metila ou propila, mais preferivelmente metila.
clização do anel de um composto de Fórmula (IV) um Composto de Fórmula (II) por uso.de ácido de Meldrum, ou um equiva- lente apropriado, tal como ácido malônico (não ciclizado) em um solvente orgânico com uma base apropriada. Uso de ácido de Meldrum em um substrato benzeno tem sido anteriormente usado para formar um sistema biciclico, tal como mostrado em Suzuki, M., et al.5 Chem. Pharm. Bull., 49 (1), 29 (2001); Suzuki, M. et al, Heterocycles, 53 (11) 2471 (2000); ou Ka- neko, T., et al., Jpn. Kokai Tokkyo Koho, 10245374, 14 de setembro. 1998, Heisei. Entretanto, acredita-se ser nova a formação de um sistema biciclo de Fórmula (II) usando-se um substrato pirimidina de Fórmula (IV). Também acredita-se que o uso de ácido malônico é também believed é de modo similar novo. Blano, M. et al., Heterocycles, 36 (6) 1387 (1993); Hayes, R. et al., Tetrahydron Lett., 23 (15), 1613 (1982); e Lippmann, E. et al., Zeitschrift fur Chemie, 19 (11), 422
Outro aspecto da invenção é o novo processo de ei- (1979) .
Bases apropriadas para uso aqui incluem tanto ba- ses inorgânicas e orgânicas.
As bases orgânicas apropriadas para uso aqui in- cluem, mas não são limitadas a, 2,3-lutidina, 2,4,6- colidina, 2,5-dimetilpiperazina, 2,6-dimetilpiperidina, 2,6- di-terc-butilpiridina, 2,6-lutidina, 2-metilpiperidina, 4- metilben2ilamina, 4-metilcicloexilamina, 4-metilmorpholina, 4-fenilrnorpholina, benzilamina, butilamina, cicloexilamina, ciclopentilamina, DABCO, DBN, DBU, dicicloexilamina, dieti- lamina, diexilamina, diisopropilamina, DIPEA, difenilamina, dipropilamina, di-sec-butilamina, DMAP, etilamina, isobuti- lamina, isopentilamina, isopropilamina, isoquinolina, mor- pholina, N-etilpiperidina, N-metilbutilamina, N-metilpi- perazina, N-metilpiperidina, piperazina, piperidina, piridi- na, pirrolidina, quinolina, sec-butilamina, terc-butilamina, tctrametilpirazinco, tributilaminao, trietilamina, tripropi- lamina.
Em uma modalidade da invenção a base orgânica é 2,4,6-colidina, DIPEA, DBN, diexilamina, dietilamina, di- sec-butilamina, dimetilamina, isopropilamina, dipropilamina, isoquinolina, 2,6,-lutidina, N-metilpiperidina, 2,6-dimetil- piperidina, piridina, pirrolidina, ou trietilamina.
Bases inorgânicas apropriados para uso aqui inclu- em, mas não são limitadas a, amônia, carbonato de bário, hi- dróxido de bário, carbonato de cálcio, hidróxido de cálcio, carbonato de césio, hidróxido de césio, carbonato de litio, hidróxido de litio, carbonato de magnésio, hidróxido de mag- nésio, acetato de potássio, potássio amida, carbonato de po- tássio, potássio diidrogen fosfato, etóxido de potássio, hi- dreto de potássio, bicarbonato de potássio, potássio, fosfa- to de hidrogênio, hidróxido de potássio, metóxido de potás- sio, fosfato de potássio, potássio-t-butóxido, carbonato de rubidio, acetato de sódio, sódio amida, carbonato de sódio, ou metóxido de sódio.
Em uma modalidade da invenção a base inorgânica é hidróxido de césio, carbonato de césio, e acetato sais, tal como acetato de sódio, acetato de césio, acetato de magné- sio, acetato de cálcio, ou acetato de potássio.
Em outra modalidade a base é sódio, potássio ou césio, acetato, 2,6-dimetil piperidina, DTPEA, 2,4,6- colidina, ou diexilamina.
Como observado nos exemplos de trabalho, as bases podem ser divididas em bases líquidas ou sólidas ao invés de inorgânicas/orgânicas. Sob condições alternativas espera-se que as bases sólidas como ilustradas no exemplos funcionari- am, por exemplo, usando-se solvente lipofílico, ou mudanças em uma temperatura reacional.
Adequadamente, uma reação é acima da temperatura ambiente, por exemplo, 40 a 70°C ou mais alta. Em uma moda- lidade uma reação ocorre a aproximadamente 55°C +/- 10°C.
Adequadamente o solvente orgânico é um que tem um ponto de ebulição que pode ir até 110°C, ou um refluxo do solvente. Solventes orgânicos apropriados para uso aqui in- cluem, mas não são limitados a, trifluortolueno, trietilene- glicol dimetil éter, trietileno glicol, trietilamina, tri- cloroetano, tolueno, tetraidrofurano, tetraetileno glicol, terc-butilmetiléter, quinolona, piridina, acetato de propi- la, ácido propiônico, propanenitrila, propan-2-ol, propan-1- ol, piperidina, pentano, pentan-3-ona, pentan-2-ol, nonano, N-rn etil formamide, N-metilacetamida, nitrometano, nitro- benzeno, acetato de n-butila, N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, metila isobutil cetona, acetato de metila, metanol, acetato de isopropila, HMPT, hexano, heptano, for- mamida, fluorbenzeno, etil benzeno, acetato de etila, etoxi- benzeno, etanol, DMPU, DMEU, dipropiléter, difeniléter, di- metilsulfóxido, diisopropiléter, dietiléter, dietileneglicol dimetiléter, dietileno glicol, dietilcarbonato, diclorometa- no, dibutiléter, cicloexanona, cicloexanol, cicloexano, cis- decalina, clorofórmio, clorobenzeno, butan-2-ona, butan-2- ol, butan-l-ol, álcool benzilica, benzonitrila, anisol, ace- tofenona, acetonitrila, acetona, ácido acético, 4-metil-l,3- dioxol-2-ona, 3-pentanol, 3-metilbutan-l-ol, 3-metil-2- butanona, 3,3-dimetil-2-butanona, 2-pentanona, 2-metil-2- propanol, 2-metil-2-butanol, 2-metil-l-propanol, 2-metoxi- etanol, 2-aminoetanol, 2,6-dimetil-3-heptanona, 2,4-dimetil- 3-pentanona, 2,2,4-trimetil pentano, 1-pentanol, l-metil-2- pirrolidinona, 1,4-dioxano, 1,4-dimetilbenzeno, 1,3,5-trime- tilbenzeno, 1,2-etanediol, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dicloro- etano, 1,2-diclorobenzeno, 1, 1,3,3-tetrametilurea, 1,1,1- tricloroetano, 2-metil-tetraidrofurano, todos opcionalmente em combinação com água onde aplicável.
Em uma modalidade da invenção, solventes apropria- dos incluem THF, DIPEA, piridina, tolueno, DMF, n-metilpir- rolidina, cloreto de metileno, dioxano, ou acetonitrila. É observado que em alguns casos a base orgânica pode também ser usada como o solvente, tal como em DIPEA, ou piridina. Em outra modalidade da invenção, o solvente orgânico é THF ou tolueno.
Estudo do Método de Tratamento
Um estudo seguindo um formato cruzado aleatório aberto de 4 modos foi conduzida em indivíduos seres humanos saudáveis machos e fêmeas variando de 18 a 55 anos de idade. Os indivíduos receberam cada um dos quatro tratamentos du- rante o· curso do estudo, a um único centro. Um total de 26 indivíduos foram enrolled. 0 indivíduos jejuaram durante a noite e então receberam uma dose oral 7,5 mg de 8-(2,6- difluorfenil) -4- (4- flúor -2- metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l- (hidroximetil) -etil] amino Jpirido [2, 3-d] pirimidin-7 (8H) -ona . No caso da formulação IR, que é fornecida como 7,5 mg, com- primido composto de 2,5 mg e 5 mg, dado pela manhã; no caso de formulações MR de Exemplos 2 a 4 aqui, um único Comprimi- do de 7,5 mg foi dado pela manhã. Amostras de sangue em sé- rie foram tomadas durante um período de 48 horas para avali- ação farmacocinética. Efeitos adversos foram registrados du- rante o mesmo período de tempo.
As concentrações plasmáticas foram quantificadas por um método HPLC-EM/EM, assim como validadas. Todos os processos deveriam atender aos critérios padrão de aceitação para calibragem bioanalítica e controle de qualidade.
Os parâmetros PK para 8-(2,β-difluorfenil)-4-(4- flúor-2-metilfenil)-2-{ [2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil] ami- dojpirido[2,3-d]pirimidin-7(8Η)-ona tosilato foram estimados por métodos não-compartmentais padrão. Os dados de concen- tração plasmática individual e os pontos de tempo reais de amostragem de sangue a partir de cada um indivíduo foram u- sados na análise. Os parâmetros farmacocinéticos incluem a área Sob a Curva (AUC), concentração plasmática máxima ob- servada (Cmax), tempo de Cmax (Tmax), eliminação meia-vida (Tl/2), e a concentração plasmática 24 horas após a dose (C24).
Opcionalmente, uma correlação in vitro/in vivo pa- ra cada uma das formulações MR pode ser determinada avalian- do-se uma relação linear de absorção in vivo como uma função de dissolução in vitro.
Esse estudo deveria determinar vários parâmetros tal como Tmax, Cmax, Cmin, AUC0-infinito que podem ser usados aqui.
Cmax é bem entendido na técnica como uma abrviação para a concentração máxima de fármaco sérica ou plasmática de um indivíduo teste. Os protocolos da testagem in vivo po- dem ser elaborados em diversos modos. Medindo-se o Cmax para uma população a que a composição teste tenha sido adminis- trada e comparando-se com o Cmax para a mesmo população a que o controle tenha também sido administrado, a composição teste pode ser avaliada.
AUC é uma determinação da área Sob a Curva (AUC) traçando a concentração sérica ou plasmática de fármaco ao longo da ordenada (eixo Y) contra tempo ao longo da abscissa (eixo X). Geralmente, os valores para AUC representam diver- sos valores tomados a partir de todos os indivíduos em uma população teste de pacientes e são, portanto, valores médios calculados durante toda a população teste. Medindo-se o AUC para uma população um que a composição teste tenha sido ad- ministrada e comparando com o AUC para a mesma população a que o controle tenha sido administrado, a composição teste pode ser avaliada. Alternativamente, a razão teste AUC / controle AUC pode ser determinado para cadaum indivíduo, en- tão medida. AUCs são ferramentas bem entendidas frequente- mente usadas na técnica farmacêutica e têm sido extensiva- mente descritas, por exemplo, em "Pharmacokinetics Processes and Mathematics", Peter E. Welling, ACS Monograph 185; 1986.
Assim, uma composição está dentro do escopo da in- venção se os efeitos in vivo tanto um Cmax ou um AUC que é pelo menos 0,80 a 1,25 vezes da formulação de liberação ime- diata (como o comparador) compreendendo uma quantidade equi- valente de fármaco e excipientes, mas sem polímero.
Cmax e AUC podem ser determinados em seres humanos ou a modelos animais apropriados, tal como cães. Abrevia- ções: AUC0-24 = área sob a curva concentração-tempo para 0-24 horas; AUCo-infinito = área sob a curva concentração-tempo para 0-infinito; Cau = Cálculo da área Sob a Curva durante 24 ho- ras (AUC0-24) dividido por 24 horas; Cmax = concentração, plas- mática máxima; ti/2 = meia-vida; tmax = tempo de concentração plasmática máxima. Coeficiente de variação" como usado aqui tem seu significado padrão, ou seja, a razão do desvio pa- drão ao valor médio para Cmax ou AUC.
Enquanto é possível o uso de um modelo de simula- ção em computador entitlado Gastro-Plus (Simulations Plus, Inc.)/ para cálculo de parâmetros PK para os comprimidos MR de Exemplos 2 a 4 aqui, ser humano dados é disponíveis. O estudo do método de tratamento acima fornecido seguindo pa- râmetros PK (média + /- desvio padrão) para o Comprimido IR e para os comprimidos MR dos Exemplos 2 a 4: AUC o-ininito(ng h/ mL) 86,8 (IR); 82,9; 75,7; e 62,6, respectivamente; Cmax (ng/ mL) 37,5 (TR); 16,6, 10,5; 5,59, respectivamente; Tmax (h),642 (IR); 3,13; 3,41 ; e 3,25, respectivamente.
A forma de dosagem MR de Exemplo 2, foi testada in vitro e fornece uma taxa de dissolução in vitro quando medi- da por USP 1 Método de cesta (USP 1, capítulo <711>) a 150 rpm em 500 mL de 0,01 M Ácido clorídrico a 37°C, menos do que ou igual a 20% de 8-(2,6-difluorfenil)-4-(4-flúor-2- met-ilfenil) -2- { [2-hidróxi-l- (hidroximetil) -etil] -amino) pi- rido[2 , 3-d]pirimidin-7(8H)-ona, tosilato liberado após 1 ho- ra, a partir de 26 a 56% de 8-(2,6-difluorfenil)-4-(4-flúor- 2-metilfenil) -2- {[2-hidróxi-l- (hidroximetil)-etil]-amino} pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona tosilato liberado após 1.5 horas e mais do que 80% de 8-(2, 6-difluorfenil)-4-(4-flúor- 2-metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]-amino} pi- rido [2 , 3-dIpirimidin-7(8H)-ona:, tosilato liberado após 4 horas.
A forma de dosagem MR de Exemplo 2 foi testada in vitro, e fornece uma taxa de dissolução in vitro quando me- dida por método USP 3 Reciprocating Cylinder (USPIII, capí- tulo <711>) a taxas de mergulho entre 3 e 10 mergulhos por minuto em 250 mL de aquoso tampão (pH entre 1.6 e 6.5) a 37°C, menos do que ou igual a 40% de 8-(2,6-difluorfenil)-A- (4-flúor-2-metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)-etil]- amino} pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, tosilato liberado após 1 hora, a partir de 43 a 63% de 8-(2,6-difluorfenil)-A- (4-flúor-2-metilfenil)-2-{ [2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]- amino} pirido[2,3-d]-pirimidin-7(8H)-ona tosilato liberado após 2 horas e mais do que 80% de 8-(2,6-difluorfenil)-A-(A- flúor-2-metilfenil) -2- {[2-hidróxi-l- (hidroximetil)-etil ]- amino} pirido [2,3-d] pirimidin-7(8H)-ona tosilato liberado após 4 horas.
A forma de dosagem MR de Exemplo 3, foi testada in vítro e fornece uma taxa de dissolução in vitro, quando me- dido pelo método USP 1 de cesta (USP I, capitulo <711>) a 150 rpm em 500 mL de Ο,ΟΙΜ Ácido clorídrico, menos do que ou igual a 20% de 8-(2, 6-difluorfenil)-A-(4-flúor-2-metil- fenil)-2-{[2-hidróxi-l- (hidroximetil) etil] -amino} pirido [2,3-d] pirimidin-7(8H)-ona tosilato liberado após 1 hora, a partir de 36 a 66% de 8-(2,6-difluorfenil)-A-(4-flúor-2- metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)-etil] -amino} pi- rido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona tosilato liberado após 2,5 horas e mais do que 80% de 8-(2 , 6-dif luorf enil)-A-(4-f lúor- 2-metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]-amino} pi- rido [2, 3-d] pirimidin-7 (8H) -ona tosilato liberado após 7 ho- ras .
A forma de dosagem MR de Exemplo 3, foi testada in vitro e fornece uma taxa de dissolução in vitro, quando me- dido pelo método USP 3 Reciprocating Cylinder (USPIII, capí- tulo <711>) a taxas de mergulho entre 3 e 10 mergulhos por minuto em 250 mL de tampão aquoso (pH entre 1,6 e 6,5) a 37°C, menos do que ou igual a 30% de 8-(2,6-difluorfenil)-4- (4-flúor-2-metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil] - amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona tosilato liberado a- pós 1 hora, a partir de 40 a 60% de 8-(2,6-difluorfenil)-4- (4-flúor-2-metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]- amino}pirido[2,3-d]-pirimidin-7(8H)-ona tosilato liberado após 3 horas e mais do que 80% de 8-(2,6-difluorfenil)-4-(4- flúor-2-metilfenil) -2- {[2-hidróxi-l-(hidroximetil) -etil]- amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona tosilato liberado a- pós 8 horas.
A forma de dosagem MR de Exemplo 4, foi testada in vitro e fornece um in vitro taxa de dissolução, quando medi- do pelo método USP 1 de cesta (USP I, capitulo <711>) a 150 rpm em 500 mL de 0,01M Ácido clorídrico, menos do que ou i- gual a 20% de 8-(2,6-difluorfenil)-4-(4-flúor-2-metilfenil)- 2- {[2-hidróxi-l- (hidroximetil) etil]-amino}pirido[2,3-d]- pirimidin-7(8H)-ona tosilato liberado após 1 hora, a partir de 31 a 61% de 8-(2,6-difluorfenil)-4-(4-flúor-2-metil- fenil)-2-{[2-hidróxi -1-(hidroximetil)-etil]-amino}pirido [2, 3-d]pirimidin-7(8H)-ona tosilato liberado após 4 horas e mais do que 80% de 8-(2, 6-difluorfenil) -4- (4-flúor-2- metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]-amino} piri- do [2 , 3-d]pirimidin-7(8H)-ona tosilato liberado após 7 horas.
A forma de dosagem MR de Exemplo 4, foi testada in vitro e fornece um in vitro taxa de dissolução, quando medi- do pelo método USP 3 Reciprocating Cylinder (USPIII, capítu- lo <711>) taxas de mergulho entre 3 e 10 mergulhos por minu- to em 250 mL de tampão aquoso (pH entre 1,6 e 6,5) a 37°C, menos do que ou igual a 30% (de 8-(2,6-difluorfenil)-4-(4- flúor-2-metilfenil) -2- {[2-hidróxi -1- (hidroximetil)etil]- amino} pirido[2,3-dpirimidin-7(8H)-ona tosilato liberado a- pós 2 horas, a partir de 42 a 62% de 8-(2,6-difluorfenil)-4- (4-flúor-2-metilfenil)-2-{ [2-hidróxi-l- (hidroximetil)etil]- amino} pirido[2,3-d-pirimidin- 7(8H)-ona tosilato liberado após 6 horas e mais do que 80% de 8-(2,6-difluorfenil)-4-( 4- flúor-2-metilfenil)-2- {[2-hidróxi -1- (hidroximetil)-etil]- amino} pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona tosilato liberado após 16 horas.
A forma de dosagem MR de Exemplo 5, foi testada in vitro e fornece um in vitro taxa de dissolução, quando medi- do pelo Método USP de cesta (USP I, capitulo <711>) a 150 rpm em 500 mL de 0,05M Tampão fosfato atpH 6.0, menos do que ou igual a 20% de 8-(2,6-difluorfenil)-4-(4-flúor-2-metilfe- nil)-2-{ [2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]-amino}pirido[2, 3-d] -pirimidin-7(8H)-ona tosilato liberado após 1 hora, a partir de 24 a 54% de 8-(2,6-difluorfenil)-4-(4-flúor-2-metilfe- nil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)-etil]-amino}pirido [2,3- d] pirimidin-7(8H)-ona tosilato liberado após 4 horas e mais do que 80% de 8-(2,6-difluorfenil)-4-(4-flúor-2-metilfenil) - 2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil-etil)-amino]pirido [2,3-d] pi- rimidin-7(8H)-ona tosilato liberado após 13 horas.
A forma de dosagem MR de Exemplo 6, foi testada in vitro e fornece um in vitro taxa de dissolução, quando medi- do pelo método USP de cesta (USP I, capitulo <711>) a 150 rpm em 500 mL de 0,05M Tampão fosfato a pH 6.0, menos do que ou igual a 20% de 8-(2,6-difluorfenil)-4-(4-flúor-2-metilfe- nil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]-amino}pirido [2,3- d]-pirimidin-7(SH) -ona tosilato liberado após 1 hora, a par- tir de 29 um 69% de 8-(2,6-difluorfenil)-4-(4-flúor-2- metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)-etil] -amino} pi- rido [2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona tosilato liberado após 7 ho- ras e mais do que 80% de 8-(2,6-difluorfenil)-4-(4-fiuoro-2- metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]-amino} piri- do [2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona tosilato liberado após 18 ho- ras.
Em comparação, o comprimido convencional de libe- ração imediata de 8-(2,6-difluorfenil)-4-(4-flúor-2-metilfe- nil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}pirido [2,3-d] pirimidin-7(8H)-ona de Exemplo 1 dissolve 80% dentro de 45 minutos. 0 perfil de dissolução foi medido em um ensaio de dissolução padrão, por exemplo, pelo método USP de cesta (USPI, capitulo <711>), a 37,0±0,5 grau°C, usando-se Ο,ΟΙΜ ácido clorídrico ou outro meio apropriado (500 mL) e uma ve- locidade de rotação de 75 rpm.
Formas Polimórficas
Outro aspecto da invenção são as novas formas po- limórficas de sal 4-metilbenzenosulfonato (tosilato) de 8- (2, 6-difluorfenil) -4-(4-flúor-2-rnemylfenil)-2-{[2-hidróxi- 1-(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona. Em outra modalidade da invenção é um processo para o preparo das formas polimórficas 1 a 4. Em particular, uma modalidade da invenção é o preparo da Forma 4 que compreende:
a) obter 8-(2,6-difluorfenil)-4-(4-flúor-2-metil- fenil)-2- {[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]aminojpirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-ona, tosilato puro ou substancialmente puro; e
b) cristalizar 8-(2,6-difluorfenil)-A-(4-flúor-2- metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil] amino} piri- do[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, tosilato a partir de um sol- vente apropriado sob condições que levam à formação de 8- (2, 6-difluorfenil)-4-(4-flúor-2-metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l- (hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, tosilato, Forma 4.
Para os fins deste, Forma 1 e Forma I, Forma 2 e Forma II, Forma 3, e Forma III, e Forma 4 e Forma IV são u- sados intercambiavelmente. Também, forma 1 e Forma 1, forma 2 e Forma 2, Forma 3, e Forma 3, Forma 4, e Forma 4 são tam- bém usados intercambiavelmente
A invenção ainda fornece misturas de 8 — (2,6 — difluorfenil) -4- (4- flúor -2- metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l- (hidroximetil)etil]amino}pirido [2,3-d] pirimidin-7(8H)-ona, tosilato que compreender a forma 1, forma 2, forma 3, e for- ma 4. Em uma modalidade a mistura pode incluir tanto forma 1 e forma 4. A composição pode compreender a partir de 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97 ou mais do que aproximadamente 99 por cento de tanto a Forma 1 ou Forma 4. Em outra modalidade a mistura pode compreender 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97 ou mais do que aproximadamente 99 por cento de tanto a Forma 1 ou Forma 3. Em outra modalidade a mistura pode compreender 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97 ou mais do que aproximadamente 99 por cento de tanto a Forma 3 ou Forma 4.
Em uma modalidade da invenção uma composição pode compreender a partir de 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, "40, 45, 50, 55, 60, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97 ou mais do que aproximadamente 99 por cento de um forma individual polimórfica, seja a Forma 1, Forma 2, Forma 3, ou Forma 4.
Em outra modalidade da invenção uma composição po- de compreender uma ou mais formas polimórficas como descrito aqui e uma forma amorfa do composto tosilato. Como é conhe- cido, o estado cristalino de um composto pode ser descrito por diversos parâmetros cristalográficos: dimensões da uni- dade celular, grupos espaciais, e posição atômica dos átomos no composto em relação à origem de sua unidade celular. Es- ses parâmetros são experimentalmente determinados por análi- se de cristais de raios x. É possível para o composto formar mais do que um tipo de cristal. Essas diferentes formas cristalinas são chamadas de polimorfos.
Têm sido encontrado como sendo 4 formas polimórfi- cas em estado sólido caracterizadas e reprodutíveis do 4- metilbenzenosulfonato (tosilato) sal de 8-(2,6-difluorfenil) - 4- (4- flúor-2-metilfenil) -2- {[2-hidróxi-l-(hidroximetil)- etil]amino}pirido[2,3d]pirimidin-7(8H)-ona. Essas formas po- dem ser diferenciadas por Difração de raios χ em pó (XRPD) das formas em estado sólido, como mostrado aqui em Figuras 5 a 8 para Formas 1 a 4 respectivamente. Os dados de FT-IR e de Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC) pode também ser usado um ajudar em diferenciação das formas em estado sólido como são mostrados e descritos aqui.
As posições pico de padrões de difração em pó de raios X característicos são relatadas para polimorfos em termos do posições angulares (dois teta) com um permissível variabilidade, geralmente de aproximadamente 0,1 +/- °2- teta. O padrão inteiro, ou mais dos picos padrão podem tam- bém se deslocar por aproximadamente 0,1 +/- ° devido a dife- rença em calibragem, configuração, e outras variações de instrumento a instrumento e de operador a operador.
Os Dados de XRPD descritos aqui foram adquiridos em um PANalytical X1Pert Pro difractômetro de pó, modelo PW3040/60, número de série DY 1850 usando-se um detector X1Celerator. As condições de aquisição foram: radiação: Cu Ka, gerador de tensão: 40 kV, gerador de corrente: 45 mA, ângulo de partida: 2,0° 20, ângulo final: 40,0° 2 0, etapa tamanho: 0,0167° 20, tempo por etapa: 31,75 segundos. A a- mostra foi preparadas montando-se poucos miligramas de amos- tra em placas de wafer de Si (fundo zero), resultando em uma fina camada de pó. Ângulos característicos XRPD e espaçamen- tos d são registrados na Tabela 1 abaixo. Há apenas um pe- queno número de picos nos padrões XRPD que permitem distin- ção entre as Formas 1, 2, 3 e 4.
Posições pico características e espaçamentos d calculados são resumidos na Tabela 1, e foram calculados a partir dos dados brutos usando-se software Highscore. Picos com um fundo sombreado distinguem aquela forma das outras. Outros picos (sublinteveos e negrito) também distinguem as formas, entretanto, há ombros ou picos de baixa intensidade de outra forma bem próximos o que torna esses picos menos específicos do que aqueles com um fundo sombreado.
A Forma polimórfica 1 pode portanto ser caracteri- zada por qualquer um, qualquer dois, qualquer três, qualquer quatro, ou qualquer cinco ou mais dos picos de 2 ângulos te- ta. Em particular, o pico a 8,2 de 2 ângulos Θ; ou os picos a 7,5 e 8,2 de 2 ângulos θ. 0 uso dos termogramas DSC e FT- IR pode também ajudar na caracterização dos polimorfos da presente invenção.
A Forma polimórfica 2 pode portanto ser caracteri- zada por qualquer um, qualquer dois, qualquer três, qualquer quatro, ou qualquer cinco ou mais dos picos de 2 ângulos te- ta. Em particular, os picos a 3,7, e 7,2 de 2 ângulos Θ; ou os picos a 3,7, 7,2, e 11,7, 19,4 e 21,2.
A Forma polimórfica 3 pode portanto ser caracteri- zada por qualquer um, qualquer dois, qualquer três, qualquer quatro, ou qualquer cinco ou mais dos picos de 2 ângulos te- ta. Em particular, o pico a 7,8 de 2 ângulos Θ; ou os picos a 4,4, 7,8, 8,7, 9,0 e 19,3 de 2 ângulos θ.
A Forma polimórfica 4 pode portanto ser caracteri- zada por qualquer um, qualquer dois, qualquer três, qualquer quatro, ou qualquer cinco ou mais dos picos de 2 ângulos te- ta. Em particular o pico a 8,0 de 2 ângulos Θ; ou os picos a 4, 3, 8, 0,. 9, 2, 16, 7, 20, 9, e 23,9 de 2 ângulos θ.
Caracterizações similares de qualquer um, qualquer dois, qualquer três, qualquer quatro, ou qualquer cinco ou mais pode também ser atribuídas ao espaçamento d/angstrons como mostrado na Tabela 1 abaixo. Tabela 1
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0 espectro FT-IV das formas sólidas foi gravado usando-se um espectômetro Nicolet Avatar 360 FT-IR, número de série AEAOOO 1623 ajustado com um Diamond/ZnSe ATR Acces- sory a resolução de 4 cm-1.
As bandas da Forma 1 foram observadas a: 3442, 3219, 3072, 2935, 1697, 1654, 1619, 1558, 1501, 1479, 1454, 1382, 1360, 1341, 1314, 1282, 1247, 1150, 1119, 1107, 1076, 1062, 1030, 1011, 1005, 983, 947, 913, 876, 838, 820, 798 e 709 cm"1.
Adequadamente, a Forma 1 exibe essas bandas carac- terísticas de qualquer uma, qualquer duas, qualquer três, qualquer quatro, ou qualquer cinco ou mais bandas.
As bandas da Forma 2 foram observadas a: 2950, 1703, 1654, 1622, 1554, 1499, 1480, 1451, 1360, 1319, 1289, 1238, 1 183, 1 155, 1117, 1076, 1052, 1029, 1007, 982, 943, 864, 848, 816, 797 e 710 cm"1.
Adequadamente, a Forma 2 exibe essas bandas carac- terísticas de qualquer uma, qualquer duas, qualquer três, qualquer quatro, ou qualquer cinco ou mais bandas.
As bandas da Forma 3 foram observadas a: 3369, 3076, 2963, 1705, 1653, 1624, 1574, 1559, 1501, 1477, 1455, 1360, 1314, 1286, 1278, 1231, 1183, 1156, 1141, 1119, 1101, 1069, 1030, 1006, 983, 964, 947, 885, 836, 818, 799 e 784 cm"1.
Adequadamente, a Forma 3 exibe essas bandas carac- terísticas de qualquer uma, qualquer duas, qualquer três, qualquer quatro, ou qualquer cinco ou mais bandas.
As bandas da Forma 4 foram observadas a: 3336, 3084, 1706, 1648, 1626, 1590, 1556, 1501, 1478, 1455, 1361, 1311, 1286, 1245, 1233, 1181, 1141, 1121, 1097, 1065, 1031, 1007, 981, 947, 865, 834, 818, 800, 781, 741 e 729 cm"1.
Adequadamente, a Forma 4 exibe essas bandas carac- terísticas de qualquer uma, qualquer duas, qualquer três, qualquer quatro, ou qualquer cinco ou mais bandas.
Os dados de IR para as Formas 1 a 4 são ilustrados nas Figuras 13-16, respectivamente.
Acredita-se que a Forma 4 seja a mais termodinami- camente estável à temperatura ambiente com ponto de fusão medido por DSC a aproximadamente 218 °C. Formas 1, 2 e 3 são menos estáveis e demonstram ponto de fusãos de aproximada- mente 230°C, 206°C e 211°C respectivamente. As Formas 1 e 4, a fusão é seguida por degradação. Os valores de entalpia de fusão, portanto, podem não ser precisos. A fusão da Forma 2 pode ser seguida por eventos a altas temperaturas. No traço da forma 3, mostrado aqui como Figura 11, a fusão da Forma 3 é seguida por um pequena fusão da Forma 4. 0 termograma DSC das formas foi obtido usando-se um calorimetro TA Instru- ments QlOOO (instrumento número: 970001.901, número de sé- rie: 1000-0126). A amostra foi pesada em uma panela de alu- minio, um tampa de panela colocada em cima e levemente aper- tada sem lacrar o panela. Os experimentos foram conduzida usando-se uma taxa de aquecimento de 10°C min"1. Os dados são ilustrados aqui como Figuras 9-12 para Formas 1 a 4 res- pectivamente .
Os dados de solubilidade, maturação e ponto de fu- são indicam um sistema enantiotrópico no qual a Forma 4 é a forma mais termodinamicamente estável a temperaturas abaixo de aproximadamente 135°C e a Forma 1 é mais estável termodi- namicamente a temperaturas acima de 135°C (assim o ponto de fusão mais alto).
Assim, uma modalidade da invenção é a forma poli- mórfica, Forma 1 substancialmente como mostrado no padrão de difração de raios X da figura 5, ou termograma calorimétrico de varredura diferencial da figura 9, ou o espectro infra- vermelho da figura 13 (a) e/ou 13(b).
Outra modalidade da invenção é o polimorfo, Forma 1 caracterizada por um padrão de difração de raios X compre- endendos picos expressos em termos de 2 ângulos teta, onde
i) o referido padrão de difração de raios X com- preende um pico a 8,2 +/- 0,1°; ou
ii) o referido padrão de difração de raios X com- preende picos a 7,5 e 8,2 +/- 0,1°; ou
iii) o referido padrão de difração de raios X com- preende picos a 8,2 + /- 0,1°, e 9,9 +/- 0,1°; ou
iv) o referido padrão de difração de raios X com- preende picos a 8,2 +/- 0,1°, e 13,0 +/- 0,1°; ou
v) o referido padrão de difração de raios X com- 15 preende picos a 8,2 + /- 0,1°, e 16,3 +/- 0,1°; ou
vi) o referido padrão de difração de raios X com- preende picos a 8,2 +/- 0,1°, e 19,8 +/- 0,1°; ou
vii) o referido padrão de difração de raios X com- preende picos a 8,2 +/- 0,1°, e 21,1 +/- 0,1°; ou
viii) o referido padrão de difração de raios X compreende picos a 8,2 +/- 0,1°, e 21,8 +/- 0,1°; ou
ix) o referido padrão de difração de raios X com- preende picos a 7,5, 8,2, e 9,9 + /- 0,1°; ou
x) o referido padrão de difração de raios X com- preende picos a 7,5, 8,2, e 13,0 +/- 0,1°; ou
xi) o referido padrão de difração de raios X com- preende picos a 7,5, 8,2, e 16,3 +/- 0,1°; ou
xii) o referido padrão de difração de raios X com- preende picos a 7,5, 8,2, e 19,8 +/- 0,1°; ou
xiii) o referido padrão de difração de raios X compreende picos a 7,5, 8,2, e 21,1 + /- 0,1°; ou
xiv) o referido padrão de difração de raios X com- preende picos a 7,5, 8,2, e 21,8 +/- 0,1°; ou
xv) o referido padrão de difração de raios X com- preende picos a 7,5, 8,2, 9,9, e 13,0 +/- 0,1°; ou
xvi) o referido padrão de difração de raios X com- preende picos a 7,5, 8,2, 9,9, 13,0, e 16,3 +/- 0,1°; ou
xvii) o referido padrão de difração de raios X compreende picos a 7,5, 8,2, 9,9, 13,0, e 19,8 + /- 0,1°; ou
xviii) o referido padrão de difração de raios X compreende picos a 7,5, 8,2, 9,9, 13,0, e 21,1 +/- 0,1°; ou
xix) o referido padrão de difração de raios X com- preende picos a 7,5, 8,2, 9,9, 13,0, e 21,8 +/- 0,1°; ou
xx) o referido padrão de difração de raios X com- preende picos a 7,5, 8,2, 9,9, 13,0, 16,3, 19,8, 21,1 e 21,8 + /- 0,1°.
Outra modalidade da invenção é o polimorfo, Forma 1 tendo um padrão de difração em pó de raios X compreendendo um pico característico, em termos de 20 a aproximadamente 7,5 + /- 0,1° e 8,2 +/- 0,1°.
Outra modalidade da invenção é o polimorfo, Forma 1 tendo um padrão de difração em pó de raios X compreendendo um pico característico, em termos de 20 a aproximadamente 7,5 +/- 0,1° e 8,2 + /- 0,1° e pelo menos 1 pico caracterís- tico adicional em termos de 20, selecionado a partir de 9,9 +/- 0,1°, 13,0 +/- 0,1°, 16,3 +/- 0,1°, 19,8 +/- 0,1°, 21,1 +/- 0,1° e 21,8 + /- 0,1°.
Outra modalidade da invenção é o polimorfo, Forma 1 tendo um padrão de difração em pó de raios X compreendendo um pico característico, em termos de 20 a aproximadamente 7,5 +/- 0,1° e 8,2 +/- 0,1° e pelo menos 3 picos caracterís- ticos adicionais em termos de 20, selecionado a partir de 9,9 + /- 0,1°, 13,0 +/- 0,1°, 16,3 +/- 0,1°, 19,8 +/- 0,1°, 21,1 +/- 0,1° e 21,8 +/- 0,1°.
Outra modalidade é a Forma 1 polimorfa, ou Forma 2, ou Forma 3, ou Forma 4 em forma cristalina substancial- mente pura.
Outra modalidade é onde pelo menos 30% por peso de total 8- (2,6-difluorfenil) -4-(4-flúor-2-metilfenil)-2-{[2- hidróxi-1-(hidroximetil)etil]amino}pirido [2,3-d] pirimidin- 7(8H)-ona., tosilato, forma polimórfica, Forma 1 na referida composição está presente. Adequadamente, pelo menos 50%, pe- lo menos 60, pelo menos 70, pelo menos 80, pelo menos 90, pelo menos 95, e pelo menos 97% por peso da Forma 1 polimor- fa está presente.
Outra modalidade é uma composição farmacêutica compreendendo forma polimórfica 1 de 8-(2,6-difluorfenil)-A- (4-flúor-2-metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil) etil] amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, tosilato, e um exci- piente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
Outra modalidade da invenção é o polimorfo, Forma 1 onde o referido polimorfo é caracterizada por um ponto de fusão como determinado por DSC de aproximadamente 230°C.
Outra modalidade da invenção é o polimorfo, Forma 1 onde o referido polimorfo é caracterizada por um ponto de fusão como determinado por DSC de aproximadamente 230°C, em combinação com o espectro infravermelho de Figuras 13 (a) e/ou 13(b).
Outra modalidade da invenção é um processo para o preparo da Forma 1 a partir do sal tosilato em um solvente que é clorofórmio, uma mistura de clorofórmio e um álcool, tal como metanol ou etanol, ou cloreto de metileno e um ál- cool, tal como metanol ou etanol.
Outra modalidade da invenção é um processo para o preparo de substancialmente puro cristalina Forma 1 polimor- fa compreendendo:
a) dissolver 8- (2,6- diflúorfenil)-4-(4-flúor-2- metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil] amino} piri- do[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, tosilato em um solvente ade- quado, tal como cloreto de metileno e um co-solvente e aque- cer se necessário para dar a solução;
b) resfriar a solução da etapa (a), opcionalmente em um banho de gelo ou opcionalmente semear a solução com cristalina tosilato forma 1 para render cristalina forma 1.
Adequadamente, a taxa de resfriamento para a pro- dução em ampla escala é aproximadamente ou até l°C/min.
Em outra modalidade, o sal tosilato é primeiro suspenso em clorofórmio ou mistura de clorofórmio e então resfriada para formação da forma cristalina (opcionalmente com semeadura). Um co-solvente apropriado é metanol ou eta- nol. Alternativamente, clorofórmio pode ser usado sem um co- solvente como uma pasta. Outra modalidade da invenção é o polimorfo, Forma
2, substancialmente como mostrado no padrão de difração de raios X da figura 6, ou termograma calorimétrico de varredu- ra diferencial da figura 10, ou o espectro infravermelho de Figuras 14(a) e/ou 14(b).
Outra modalidade da invenção é uma composição com- preendendo Forma 2 onde pelo menos 30% por peso de total 8- (2, 6-diflúorfenil)-4-(4-flúor-2-metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l- (hidroximetil)etil] amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, tosilato na referida composição está presente como uma forma 2.
Outra modalidade da invenção é uma composição far- macêutica compreendendo forma polimórfica 2 e um excipiente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
Outra modalidade da invenção é o polimorfo, Forma 2 onde o referido polimorfo é caracterizada por um ponto de fusão como determinado por DSC de aproximadamente 206°C.
Outra modalidade da invenção é um processo para o preparo da Forma 2 compreendendo cristalização do sal tosi- lato por evaporação lenta a partir de uma mistura de solven- tes de acetonitrila e água.
Outra modalidade da invenção é o polimorfo, Forma 3, substancialmente como mostrado no padrão de difração de raios X da figura 5, ou termograma calorimétrico de varredu- ra diferencial da figura 11, ou o espectro infravermelho da figura 15(a) e/ou 15(b).
Outra modalidade da invenção é uma composição com- preendendo Forma 3 onde pelo menos 30% por peso de total 8- (2,6-difluorfenil)-4-(4-flúor-2-metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l- (hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, tosilato na referida composição está presente como uma forma 3 .
Outra modalidade da invenção é uma composição far- macêutica compreendendo forma polimórfica 3 e um excipiente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
Outra modalidade da invenção é o polimorfo, Forma 3, onde o referido polimorfo é caracterizada por um ponto de fusão como determinado por DSC de aproximadamente 211°C.
Outra modalidade da invenção é o polimorfo, Forma 3, onde o referido polimorfo é caracterizado por um ponto de fusão como determinado por DSC de aproximadamente 211°C em combinação com o espectro infravermelho de Figuras 15 (a) e/ou 15(b).
Outra modalidade da invenção é um processo para o preparo da Forma 3 compreendendo cristalização do sal tosi- lato por evaporação lenta a partir de metanol. Alternativa- mente, a Forma 3 pode ser preparada por uma método em pasta do sal tosilato em cicloexano como um solvente a temperatu- ras elevadas, por exemplo, aproximadamente 30°C, por um ex- tenso período de tempo, para render Forma 3.
Outra modalidade da invenção é a forma polimórfi- ca, Forma 4, substancialmente como mostrado no padrão de di- fração de raios X da figura 8, ou termograma calorimétrico de varredura diferencial da figura 12, ou o espectro infra- vermelho da figura 16 (a) e/ou 16 (b).
Outra modalidade da invenção é a forma polimorfa, Forma 4, caracterizada por um padrão de difração de raios χ compreendendos picos expressos em termos de 2. ângulos teta:
i) o referido padrão de difração de raios X com- preende um pico a 8,0 +/- 0,1°; ou
ii) o referido padrão de difração de raios X com- preende picos a 4,3 +/- 0,1° e 8,0 +/- 0,1°; ou
iii) o referido padrão de difração de raios X com- preende picos a 9,2 +/- 0,1° e 8,0 +/- 0,1°; ou
iv) o referido padrão de difração de raios X com- preende picos a 16,7 + /- 0,1° e 8,0 +/- 0,1°; ou
ν) o referido padrão de difração de raios X com- preende picos a 20,9 +/- 0,1° e 8,0 + /- 0,1°; ou
vi) o referido padrão de difração de raios X com- preende picos a 23,9 +/- 0,1° e 8,0 +/- 0,1°; ou
vii) o referido padrão de difração de raios X com- preende picos a 4,3 +/- 0,1°, 8,0 +/- 0,l°e 9,2 +/- 0,1°; ou
viii) o referido padrão de difração de raios X compreende picos a 4,3 +/- 0,1°, 8,0 +/- 0,l°e 16,7 +/- 0,1°; ou
ix) o referido padrão de difração de raios X com- preende picos a 4,3 +/- 0,1°, 8,0 +/- 0,l°e 20,9 +/- 0,1°; ou
χ) o referido padrão de difração de raios X com- preende picos a 4,3 + /- 0,1°, 8,0 +/- 0,l°e 23,9 +/- 0,1°; ou
xi) o referido padrão de difração de raios X com- preende picos a 8,0 +/- 0,1°, 9,2 +/- 0,1°, e 16,7 +/- 0,1°; ou xii) o referido padrão de difração de raios X com- preende picos a 8,0 +/- 0,1°, 9,2 + /- 0,1°, e 20,9 + /- 0,1°; ou
xiii) o referido padrão de difração de raios X compreende picos a 8,0 +/- 0,1°, 9,2 +/- 0,1°, e 23,9 +/- 0,1°; ou
xiv) o referido padrão de difração de raios X com- preende picos a 8,0 +/- 0,1°, 16,7 +/- 0,1°, e 20,9 +/- 0,1°; ou
xv) o referido padrão de difração de raios X com- preende picos a 8,0 +/- 0,1°, 16,7 +/- 0,1°, e 23,9 +/- 0,1°; ou
xvi) o referido padrão de difração de raios X com- preende picos a 4,3 +/- 0,1°, 8,0 +/- 0,1°, 9,2 +/- 0,1°, e 16,7 +/- 0,1°; ou
xviii) o referido padrão de difração de raios X compreende picos a 4,3 +/- 0,1°, 8,0 +/- 0,1°, 9,2 +/- 0,1°, e 2 0,9 +/- 0,1°; ou
xix) o referido padrão de difração de raios X com- preende picos a 4,3 +/- 0,1°, 8,0 +/- 0,1°, 9,2 +/- 0,1°, e 23,9 +/- 0,1°; ou
xx) o referido padrão de difração de raios X com- preende picos a 8,0 +/- 0,1°, 9,2 +/- 0,1°, 16,7 +/- 0,1°, e 20,9 +/- 0,1°; ou
xxi) o referido padrão de difração de raios X com- preende picos a 8,0 +/- 0,1°, 9,2 +/- 0,1°, 16,7 +/- 0,1°, e 23,9 +/- 0,1°; ou
xxii) o referido padrão de difração de raios X compreende picos a 8,0 +/- 0,1°, 16,7 + /- 0,1°, 20,9 +/- 0,1° e 23,9 + /- 0,1°; ou
xxiii) o referido padrão de difração de raios X compreende picos a 8,0 +/- 0,1°, 9,2 + /- 0,1°, 16,7 +/-
0,1°, e 23,9 +/- 0,1°; ou
xxiv) o referido padrão de difração de raios X compreende picos a 4,3 +/- 0,1°, 8,0 +/- 0,1°, 9,2 +/- 0,1°, e 20,9 +/- 0,1°; ou
xxv) o referido padrão de difração de raios X com- preende picos a 4,3 +/- 0,1°, 8,0 +/- 0,1°, 9,2 +/- 0,1°, e
23,9 +/- 0,1°; ou
xxvi) o referido padrão de difração de raios X compreende picos a 4,3 +/- 0,1°, 8,0 +/- 0,1°, 9,2 +/- 0,1°, 20,9 +/- 0,1°, e 23,9 +/- 0,1°; ou
xxvii) o referido padrão de difração de raios X compreende picos a 4,3 + /- 0,1°, 8,0 +/- 0,1°, 16,7 +/- 0,1°, 20,9 +/- 0,1°, e 23,9 +/- 0,1°; ou
xxviii) o referido padrão de difração de raios X compreende picos a 4,3 + /- 0,1°, 8,0 +/- 0,1°, 9,2 +/- 0,1°, 16,7 +/- 0,1°, e 20,9 +/- 0,1° ; ou
xxix) o referido padrão de difração de raios X compreende picos a 8,0 +/- 0,1°, 9,2 + /- 0,1°, 16,7 +/- 0,1°, e 20,9 + /- 0,1°, e 23,9 +/- 0,1°; ou
xxx) o referido padrão de difração de raios X com- preende picos a 4,3 +/- 0,1°, 8,0 +/- 0,1°, 9,2 +/- 0,1°, 16,7 +/- 0,l°f 20,9 +/- 0fl° e 23,9 +/- 0,1°.
Outra modalidade da invenção é a forma polimorfa, Forma 4, caracterizada por um padrão de difração de raios χ compreendendos picos expressos em termos de 2 ângulos teta:
i) o referido padrão de difração de raios X com- preende um pico a 8,0 +/- 0,1°; ou
ii) o referido padrão de difração de raios X com- preende picos a 4,3 +/- 0,1° e 8,0 +/- 0,1°; ou
iii) o referido padrão de difração de raios X com- preende picos a 4,3 +/- 0,1°, 8,0 +/- 0,l°e 9,2 +/- 0,1°; ou
iv) o referido padrão de difração de raios X com- preende picos a 4,3 +/- 0,1°, 8,0 +/- 0,1°, 9,2 +/- 0,1°, e 16,7 +/- 0,1°; ou
ν) o referido padrão de difração de raios X com- preende picos a 4,3 +/- 0,1°, 8,0 +/- 0,1°, 9,2 +/- 0,1°, 16,7 +/- 0,1°, e 20,9 + /- 0,1° ; ou
vi) o referido padrão de difração de raios X com- preende picos a 4,3 + /- 0,1°, 8,0 +/- 0,1°, 9,2 +/- 0,1°, 16,7 +/- OfI0f 20,9 +/- 0,1° e 23,9 + /- 0,1°.
Outra modalidade da invenção é o polimorfo, Forma 4, tendo um padrão de difração em pó de raios X compreenden- do um pico característico, em termos de 20 a aproximadamente 8,0 +/- 0,1° e pelo menos 2 picos característicos adicionais em termos de 20, selecionado a partir de 4,3 +/- 0,1°, 9,2 + /- 0,1°, 16,7 +/- 0,1°,20,9 +/- 0,1° e 23,9 +/- 0,1°.
Outra modalidade da invenção é o polimorfo, Forma 4, tendo um padrão de difração em pó de raios X compreenden- do um pico característico, em termos de 20 a aproximadamente 8.0 +/- 0,1° e pelo menos 3 picos característicos adicionais em termos de 20, selecionado a partir de 4,3 +/- 0,1°, 9,2 +/- 0,1°, 16,7 +/- 0,1°, 20,9 +/- 0,1° e 23,9 +/- 0,1°. Outra modalidade da invenção é o polimorfo, Forma 4, onde o referido polimorfo é caracterizada por um ponto de fusão como determinado por DSC de aproximadamente 218°C.
Outra modalidade da invenção é o polimorfo, Forma 4, onde o referido polimorfo é caracterizada por um ponto de fusão como determinado por DSC de aproximadamente 218°C, em combinação com o espectro infravermelho da figura 16 (a) e/ou 16(b).
Outra modalidade da invenção é onde pelo menos 30% por peso de total 8-(2,6-difluorfenil)-4-(4-flúor-2-metilfe- nil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d] pirimidin-7(8ff) -ona, tosilato na referida composição está presente na referida composição como polimorfo, Forma 4. A- dequadamente, pelo menos 50%, pelo menos 60, pelo menos 70, pelo menos 80, pelo menos 90, pelo menos 95, pelo menos 97%, e pelo menos 99% por peso de polimorfo Forma 4 está presen- te .
Outra modalidade da invenção é uma composição com- preendendo forma polimórfica 4- e um excipiente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. Outra modalidade da invenção é um processo para o preparo de polimorfo Forma 4 cristalino substancialmente puro compreendendo:
a) dissolver 8- (2,6- difluorfenil)-4-(4-flúor-2- metilfenil)-2-{[2-hidroxi-l-(hidroximetil)etil] aminoJpirido [2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona5 tosilato em um solvente adequa- do, tal como TBME: espirito metilado industrial (IMS), TM- BE:1PA (9:1), ou n-propanol, e aquecer se necessário para dar a solução; b) resfriar a solução da etapa (a), opcionalmente em um banho de gelo ou opcionalmente semear a solução com cristalina tosilato Forma 4, para render cristalina Forma 4.
Adequadamente, o resfriar taxa para produção em ampla escala é aproximadamente ou até l°C/min.
Outra modalidade seria o uso de outros solventes apropriados tal como cadeias mais longas de álcoois, por e- xemplo, butanol, isobutanol, ou isopropanol, etc. ou mistu- ras dos mesmos, incluindo TBME. Preferivelmente o solvente é TBME: IPA ou n-propanol.
Em outra modalidade o método de cristalização pode primeiro suspender o sal tosilato em um solvente adequado, tal como terc-butilmetiléter (TBME), tolueno, butanol, ou propanol, e então resfriada para formação da forma cristali- na (opcionalmente com semeadura). Outra modalidade seria uso outras apropriados solventes tal como cadeias mais longas álcoois, por exemplo, isobutanol, ou isopropanol, etc. ou misturas dos mesmos, incluindo TBME.
Experimentos
A Forma 1 tem sido produzida a partir de uma cris- talização de cloreto de metileno e um co-solvente etanol co- mo demonstrado pelo exemplo Q, parte (b) aqui. Outras sol- ventes investigated que suporte a presença da Forma I inclu- em cristalização a partir de clorofórmio e clorofór- mio/metanol (Exemplo Q, parte (c)), e aquelas mostradas a- baixo.
Experimentos de Maturação de Ostwald para Forma 1:
amostras do sal tosilato foram suspensas e agitadas em um solvente determinado a uma temperatura determinada por 3 um 5 dias, então isoladas e examinadas:
1) Usando-se uma mistura da Forma 1 e forma 4, clorofórmio a 2°C, por 3 dias para produzir DSC (231,9- * 233, 8; dH = 79,5 J/g) e XRPD consistente com suporte para Forma 1.
2) Usando-se uma mistura da Forma 1 e forma 4, te- traidrof urano a 2°C, por 3 dias para produzir DSC 229,9- 231,3; dH = 85 J/g) e XRPD consistente com suporte para Forma 1.
3) Usando-se forma 1, em água a 2°C por 4 dias, para produzir um XRPD mostrado por combinar-se com a forma 1.
Procedimentos de Evaporação Lenta que deram Material de Forma 1:
Amostras de 8- (2,6- difluorfenil) -4-(4-flúor-2- metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}pirido [2, 3-d]pirimidin-7(8H)-ona, tosilato foram dissolvidas em solvente determinado à temperatura ambiente, filtrada, e deixado para evaporar lentamente a pressão atmosférica até que os sólidos apareceram, então isoladas e examinadas:
1) uma mistura agitada da Forma 1 sal tosilato-foi dissolvido em um solvente, tal como clorofórmio e o solvente foi evaporado sem agitação para produzir um DSC e XRPD con- sistente com suporte para Forma 1.
Procedimentos de Evaporação Lenta para Material de Forma 2:
Amostras de 8- (2,6- difluorfenil)-4-(4-flúor-2- metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}pirido [2, 3-d]pirimidin-7(SH) -ona, tosilato forma 1, foram tratadas com acetonitrila/água 80/20 (vol/vol) até que todos sólidos dissolveram. A solução límpida foi filtrada para assegurar que não restou nehum cristal de semeadura. A solução límpida foi evaporada à temperatura ambiente sob pressão atmosférica aé que apareceram sólidos. Os sólidos foram isolados por filtragem e analisados. O sólido foi julgado como sendo for- ma 2 por XRPD e DSC.
Procedimentos de Evaporação Lenta para Material de Forma 3:
Amostras de 8- (2,6- difluorfenil) -4-(4-flúor-2- metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l- (hidroximetil)etil]aminoJpirido [2,3-d]pirimidin-7(QH) -ona, tosilato forma 1 foram tratadas com MeOH até que todos os sólidos foram dissolvidos. A solu- ção' límpida foi filtrada para assegurar que não restou nehum cristal de semeadura. A solução límpida foi evaporada à tem- peratura ambiente sob pressão atmosférica aé que apareceram sólidos. Os sólidos foram isolados por filtragem e analisa- do. 0 sólido foi julgado como sendo a forma 3 por XRPD e DSC.
Experimentos de Maturação de Ostwald para Material de Forma 3: amostras do sal tosilato foram agitadas em um solvente determinado a uma temperatura determinado por 3 a 5 dias, então isoladas e examinadas:
1) uma mistura agitada da Forma 1 e Forma 4 em ci- cloexano a 30°C, por 5 dias para produzir DSC e XRPD consis- tente com suporte para Forma 3. Forma 4
Há muitos métodos para o preparo da Forma 4. Esse tem sido julgado a forma mais estável termodinamicamente à temperatura ambiente. É enantiotrópico com a Forma 1 com uma temperatura de passagem de aproximadamente 135°C, um número que tem sido determinado experimentalmente.
Cristalização a partir de N-Propanol
Como pode ser determinado por diversos do exemplos de trabalho aqui, e especificamente aquela de Exemplo R e S, 8-(2, 6-difluorfenil)-4-(4-flúor-2-metilfenil)-2-{[2-hidróxi- 1-(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona tosilato pode ser cristalizado como uma forma 4 a partir de n-propanol; com semeadura tal como mostrado no exemplo D; e com semeadura a partir de TBME:TPA no exemplo C aqui.
Experimentos de Maturação de Ostwald para Material de Forma 4 : amostras do sal tosilato foram agitadas em um determinado solvente a uma determinada temperatura por 3 a 5 dias, então isoladas e examinadas:
1) Mistura agitada da Forma 1 e Forma 4 em Terc- butilmetil éter a O0C por 3 dias suporta forma 4 como deter- minado por DSC e XRPD.
2) Mistura agitada da Forma 1 e Forma 4 em tolueno a 0°C por 3 dias suporta forma 4 como determinado por DSC e XRPD.
3) Mistura agitada da Forma 1 e Forma 4 em tolueno a 35°C para 4 dias suporta forma 4 como determinado por DSC e XRPD.
4) Mistura agitada da Forma I e Forma IV em 1- butanol a 30°C por 5 dias suporta forma 4 como determinado por DSC e XRPD.
5) Mistura agitada da Forma I e Forma IV em 1- butanol um 20C por 5 dias suporta forma 4 como determinado por DSC e XRPD.
6) Mistura agitada da Forma T e Forma TV em 1- propanol um 0°C para 4 dias suporta forma 4 como determinado por DSC e XRPD.
Material amorfo
Um forma sólida não-cristalina de 8-(2,6-difIuor- fenil)-4-(4-flúor-2-metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidróximetil) etil]amino}pirido [2,3-d] pirimidin-7 (8H)-ona tosilato foi também determinada.
Experimentos de Maturação de Ostwald para Material
Amorfo: amostras do sal tosilato foram agitadas em um deter- minado solvente a uma determinada temperatura por 3 a 5 di- as, então isoladas e examinadas:
1) Usando-se uma mistura da Forma 1 e Forma 4 em água a 30°C por 5 dias, produz produto amorfo como determi- nado por XRPD e DSC (Figura 17); os dados sugerem que restou algum material de forma 4, com o conteúdo amorfo predominan- te a.
2) Usando-se uma mistura da Forma 1 e Forma 4 em THF/água a uma razão 1/10 a 30°C para 7 dias, material amor- fo a produzido produz produto amorfo como determinado por XRPD e DSC ; os dados sugerem que restou algum material de forma 4, com o conteúdo amorfo predominante.
Assim outro aspecto da invenção é a forma amorfa de-(2, 6-difluorfenil)-4-(4-flúor-2-metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l- (hidroximetil)etil]amino}pirido-[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona tosilato, e uma composição farmacêutica compreendendo a for- ma amorfa e um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitá- vel.
Definições e Convenções
As definições e explicações abaixo são para os termos como usados ao longo em todo esse documento incluindo tanto o relatório descritivo como as reivindicações.
Definições
Todas as temperaturas são em graus centígrados.
TLC refere-se a cromatografia de camada fina.
HPLC refere-se a cromatografia líquida de alta pressão.
Salina refere-se a uma solução saturada aquosa de cloreto de sódio.
Cromatografia (cromatografia de coluna e flash) refere-se a purificação/separação de compostos expressos co- mo (suporte; eluente). É entendido que as fraçãos apropria- das são agrupadas e concentradas para dar o(s) composto (s) desej ado(s).
IR refere-se a espectroscopia de infravermelho.
IMS refere-se a espírito metilado industrial
RMN refere-se a espectroscopia de resonância mag- nética nuclear (próton), as trocas químicas são relatadas em ppm (delta) abaixo a partir de tetrametilsilano.
EM refere-se a espectrometria de massa expressa como unidade m/c, m/z ou massa/carga. [M+H]+ refere-se ao íon positivo de um parente mais um átomo de hidrogênio. El refere-se a impacto de elétrons.
CI refere-se a ionização química.
FAB refere-se a bombardeamento atômico rápido.
Eq ou eq refere-se a equivalentes Éter refere-se a dietiléter.
DIPEA refere-se a N,N-diisopropilamina, que é tam- bém conhecida como base de Hunig
DBN refere-se a 1,5-diazabiciclo[4.3.0]onon-5-eno]
DCM refere-se a diclorometano
TEDF refere-se a Tetraidrofurano
TMS refere-se a Espíritos metilados industriaiss CLLE refere-se a Extração Líquido Líquido Centrí- fuga
NMP refere-se a N-Metila 2-Pirrolidinona
M refere-se a molar
THF refere-se a tetraidrofurano
LiOH refere-se a hidróxido de lítio
H ou h refere-se a horas
MTBE ou TBME são intercambiáveis e referem-se a
Butil Metil Éter Terciário
a/a refere-se a área/área
ca. refere-se a aproximadamente.
USP refere-se a Farmacopéia dos Estados Unidos.
cps refere-se a centipoise.
Farmaceuticamente aceitável refere-se àquelas pro- priedades e/ou substâncias que são aceitáveis ao paciente a partir de um ponto de vista farmacólogico/toxicológico e ao químico farmacêutico produtor a partir de um ponto de vista fisico/quimico considerando a composição, formulação, esta- bilidade, aceitação do paciente e biodisponibilidade. Quando pares de solventes são usado, as razões de solventes usadas são volume/volume (v/v). Quando a solubilidade de um sólido em um solvente é usada a razão do sólido ao solvente é pe- so/volume (p/v).
Exemplos Sintéticos
A invenção será agora descrita por referência aos seguintes exemplos que são meramente ilustrativos e não de- vem ser entendidos como uma limitação do escopo da presente invenção. Todas as temperaturas são dadas em graus centígra- dos, todos os solventes têm a pureza mais disponível e todas as reações ocorrem sob condições anidras em uma atmosfera de argônio onde necessário.
Exemplo A
8-(2,6-difluorfenil)-4-(4-flúor-2-metilfenil)-2- {[2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimi- din-7(8H)-ona
Usando-se o procedimentos exemplificado em Pedido de Patente Intrnacional Número: PCT/US01/50493, Publicação Internacional Número WO 02/059083 A2 publicada em 1 de agos- to de 2002, Exemplo 64, a base livre 8-(2,6-difluorfenil)-A- (4-flúor-2-metilfenil)-2-{[2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil] amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona pode ser obtida.
Como será ainda exemplificado, a base livre pode também ser feita de acordo com os exemplos de trabalho e es- quemas aqui. Exemplo B
<formula>formula see original document page 115</formula>
Preparação de 8-(2, 6-difluorfenil)-4-(4-flúor-2- metilfenil)-2-(metiltio)pirido[2,3-d]-pirimidin-7(8H)-ona
4-[(2,6-difluorfenil)amino]-6-(4-flúor-2-metilfe- nil)-2-(metiltio)-5-pirimidinacarbaldeído (18g, 46 mmol), malonato de isopropilideno (Ácido de Meldrum, 8,6 gramas (daqui por diante 'g"), 60 milimoles (daqui por diante "mmol")) e acetato de sódio anidro (3,4g, 39 mmol) foram a- gitados juntos em tetraidrofurano (THF, 90 mililitros (daqui por diante "mL")) e a mistura resultante aquecida a 50-55°C por 4 horas. A temperatura reacional foi reduzida a 30°C, ácido tioacético (6,6 mL, 92 mmol) foi adicionado e a solu- ção mantida a 30°C por 16 horas. A suspensão resultante foi lavada duas vezes com 2 Molar (daqui por diante "M") hidró- xido de sódio aquoso (36 mL cada lavagem) e então 10% p/v cloreto de sódio aquoso, espirito metilado industrial (IMS, 54 mL) e água (45 mL) foram adicionados, a solução foi seme- ada, agitada por 2 horas e teve mais água (45 mL) adicionada durante 1 hora.
Após 24 horas a pasta foi filtrada. 0 bolo foi la- vado com 3:3:5 THF/IMS: Água (36 mL) e duas vezes com 20% IMS aquoso (2 x 36 mL) e seco em um forno a vácuo para for- necer 8-(2, 6-difluorfenil)-A- (4-flúor-2-metilfenil)-2-(metiltio) pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (14,5g 76%th rendimento) IH RMN (CDC13) δ: 7,49 (1H, m) ; 7,48 (1H, d, J = 9,8); 7,28 (1H, d de d); 7,12 (2H, t, J = 7,6); 7,00-7,10 (2H, m) ; 6,64 (1H, d, J = 9,8); 2,26 (3H, s); 2,23 (3H, s).
4-[(2,6-diflúorfenil) amino]-6-(4-flúor-2-metilfe- nil)-2-(metiltio)-5-pirimidinacarbaldeido pode ser feito pe- la via de Exemplo 12 em WO 02/059083 ou como descrito aqui como Exemplo F.
Em ampla escala, usando-se condições similares, 8- (2, 6-difluorfenil)-A-(4-flúor-2-metilfenil)-2-(metiltio) pi- rido [2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona foi também obtida como se segue:
A 4-[(2,6-difluorfenil) amino]-6-(4-flúor-2-metil- fenil)-2-(metiltio)pirimidina-5-carbaldeido (13,0 quilogra- mas (daqui por diante "kg"), 33,4 moles (daqui por diante "mol")), foi adicionado 2,2-dimetil-l,3-dioxano-4,6-diona (Ácido de Meldrum, 6,26kg, 43,4mol) e acetato de sódio ani- dro (2,2kg, 39 mmol) e agitados juntos em tetraidrofurano (65 litros (daqui por diante "L")) com a mistura resultante aquecida a 50-55°C por 4 horas. A temperatura reacional foi reduzida a 30°C, ácido tioacético (5,lkg, 92 mmol) foi adi- cionado e a solução mantida a 30°C por 19 horas. A suspensão resultante foi lavada duas vezes com 2M hidróxido de sódio aquoso (26L cada lavagem) e então 10%p/v cloreto de sódio aquoso (26L). Espirito metilado industrial (39L) e água (32,5 mL) foram adicionados, a solução foi semeada, agitada por 2 horas e teve mais água (32,5L) adicionada.
Após 16 horas a pasta foi filtrada. 0 bolo foi Ia- vao com 7:7:12 THF: IMS: água (26L) e duas vezes com 20% IMS aquoso (2 χ 26L) e seco para dar o composto titulo (10,4kg 7 5%th rendimento). IH RMN (CDC13) δ (ppm) : 7,49 (1H, m, CH aromático); 7,48 (1H, d, CH olefinico, J = 9,8); 7,28 (1H, d de d, CH aromático); 7,12 (2H, t, CH aromático, J = 7,6); 7,00-7,10 (2H, m, CH aromático); 6,64 (1H, d, CH olefinico, J = 9,8); 2,26 (3H, s, CH3 fenila); 2,23 (3H, s, SMe)
Em ainda outra variação o composto titulo foi pre- parado :
4-[(2,6-difluorfenil)amino]-6-(4-flúor-2-metilfenil) - 2-(metiltio)-pirimidina-5-carbaldeido (Composto 1) (42 kg), acetato de sódio (6,7 kg) e Ácido de Meldrum (20,2 kg) foram aquecidos em THF (126L) a ca.62°C por 3 horas. THF (210L) foi então adicionado e a mistura foi concentrada a 231 L via destilação atmosférica. A mistura foi resfriada a 32±2°C e ácido tioacético (15,7kg) foi adicionado lentamente mantendo a temperatura do conteúdo a 32±2°C. A mistura foi então agi- tada a 32±2°C por 10 horas.
A solução em THF foi resfriada a 40±3°C e lavada com 2M solução de hidróxido de sódio (84L) seguida por 10%p/v solução de carbonato de potássio (2x84L). 0 lote foi resfriado a 22±3°C, então isopropanol (126L) e água (84L) foram adicionados e a mistura foi semeada com 8-(2,6- difluorfenil) -A- (4-flúor-2-metilfenil)-2-(metiltio) pirido [2, 3-d]pirimidin-7(8H)-ona SB-691761 (0, 42kg). A solução foi agitada a 22±3°C por 1 hora. Mais água (231L) foi adicionada por 30 minutos a 22±3°C. A pasta foi então resfriada a 1±2°C durante 30 minutos e agitada a 1±2°C por 30-60 minutos. 0 produto foi então coitado por filtragem. O bolo filtrado foi lavado com isopropanol: água (4:l,3x84L) e o produto foi se- co a vácuo a 60-65°C para dar o composto titulo (38,4kg). IH RMN (400 MHz, Clorofórmio-D) Tetrametilsilano como referên- cia a 0,00 ppm. δ ppm 2,22 (s, 3 Η), 2,26 (s, 3 Η) , 6,65 (d, J=9,78 Hz, 1 Η) , 7,07 (td, J=8, 62, 2, 32 Hz, 2 Η) , 7,14 (t, J=8,07 Hz, 2 Η), 7,28-7,30 (m5 1 H)5 7,47-7,53 (m, 2 H).
Exemplo C
Preparação de ácido 4- (4-flúor-2-metilfenil)-2- 4- [(2, 6-difluorfenil) amino]-6-(4-flúor-2-metilfe- (metiltio)-7-oxo-8-(2,6-difluorfenil)-7,8-diidropirido [2,3- d]pirimidina-6-carboxílico
<formula>formula see original document page 118</formula>
nil)-2-(metiltliio)-pirimidina-5-carbaldeido (0,lg, 0,26 mmol) , 2,2-dimetil-l,3-dioxano-4,6-diona (Ácido de Meldrum, 0,05g, 0,35 mmol) e acetato de césio (0,029g, 0,15 mmol) foram agi- tados juntos em acetonitrila (ImL) e a mistura resultante foi aquecida a 50-55°C por 1 hora. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e 0,3 mL de água foi adicionada. Após agitação por 1 hora a mistura foi filtrada, o bolo filtrado foi lavado com acetonitrila (2 x 0,5 mL) e seco para dar o composto titulo (0,083g, 69%th rendimento). IH RMN (CDC13) δ(ppm): 2,28 (3H) s; 2,29 (3H) s; 7,09 (IH) t j =8, 1 OHz; 7,12 (IH) d J=9,0Hz; 7,20 (2H) t J=8,4Hz; 7,28 (IH) dd J=8,8 e 3,2 Hz; 7,59 (IH) m; 8,71 (IH) s; 13,03 (IH) largo s;
Exemplo D
Preparação de 4-metilbenzenosulfonato de 8-(2,6- difluorfenil) -4- (4- flúor-2-metilfenil) -2-{[2-hidroxi-l- (hidroximetil)etil]aminopirido[2,3-d]pirimidin-7(8H) -ona
<formula>formula see original document page 119</formula>
35% Peróxido de hidrogênio (7,6L, 87mol) foi adi- cionado a 18-21°C a uma mistura agitada de 8-(2,6- difluorfenil)-4-(4-flúor-2-metilfenil)-2- (metiltio) -pirido [2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (9,0kg, 21,8mol), hidrogeno sul- fato de tetrabutilamônio (370g l,lmol), tungstato de sódio diidratado (140g, 0,4mol) em diclorometano (46L). ácido acé- tico (3,7L) foi então adicionado e a mistura foi agitada por 21 horas a 21°C. As fases foram separadas e a camada orgâni- ca foi lavada com IM metabissulfito de sódio (18L) e então água (2xl8L).
Diclorometano (47L) foi adicionado à fase orgânica que foi então concentrada a 45L a pressão atmosférica. Essa solução foi adicionada à solução de serinol (3,98kg, 43, 5mol) em l-metil-2-pirrolidona (NMP, 27L) a 38°C durante 1 hora. Após 1 hora a mistura foi resfriada a 19°C e água (45L) foi adicionada. As fases foram separadas e a fase or- gânica foi lavada com água (4x36L) antes de concentrar a 45L por destilação a pressão atmosférica. Terc-butilmetil éter (TBME, 35L) foi adicionado para trazer o volume a (80L). TB- ME (230L) foi então adicionado continuamente com destilação a pressão atmosférica até que o volume adicionado foi remo- vido. A solução orgânica (80L) foi diluída com isopropanol (TPA, 44L) e TBME (19L) e a temperatura foi ajustada a 48°C. A essa solução aquecida foram adicionados 7L de solução de ácido 4-metilbenzenosulfônico monoidratado (3,72 kg) em IPA (27L) e TBME (27L) . A solução foi semeada (20g) como forma 4, e a solução de ácido 4-metil-benzenosulfônico restante foi adicionada durante 1 hora. A mistura foi agitada por 1 hora a 48°C antes de resfriar a 20°C a 1 °C/min. Após agita- ção por 15 horas, a mistura foi filtrada, o bolo filtrado foi lavado com TBME:IPA (9:1, 36L) e TBME (2x36L) e seco pa- ra dar o composto titulo (10,7 kg, 80%th rendimento), (pf 215°C por DSC); 400MHz RMN em DMS0-d6. DMS0-d5 como referên- cia a 2,52 ppm. δ(ppm): 2,22 (1,5 h) s, 2,25 (1,5H) s, 2,31 (3H) s, 3,28-3,51 (4,5H) m, 4,03 (0,5H) m, 6,32 (0,5H) d J= 9, 4 Hz, 6,34 (0, 5H) d J=9,7Hz, 7,15 (2H) d J=7,9Hz, 7,17- 7,26 (1,5 h) m, 7,30 (IH) d J=9,9Hz, 7,32-7,40 (3H) m, 7,43 (1H) dd J=8,5 e 6,1, 7,52 (2H) d J=8,0, 7,60-7,72 (1,5 h) m. Exemplo E
Preparação de 4-metilbenzenosulfonato de 8-(2,6- difluorfenil) -4- (4- fluor-2-metilfenil) -2-{[2-hidróxi-l- (hidroximetil)etil]amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona
<formula>formula see original document page 121</formula>
Em um cristalização alternativa ao Exemplo D acima o seguinte procedimento foi planejado: 30% Peróxido de hi- drogênio (172 mL, l,67mol) foi adicionado um 18-21°C a uma mistura agitada de 8-(2,6-difluorfenil)-4-(4-flúor-2-metil- fenil)-2-(metiltio)pirido-[2,3-d] pirimidin-7(8H)-ona (200g, 0,48mol), hidrogeno sulfato de tetrabutilamônio (8,2g, 24 mmol), tungstato de sódio diidratado (3,2g, 9 mmol) em di- clorometano (IL). Após 20h, ácido acético (86,6 mL) foi adi- cionado e as fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com IM metabissulfito de sódio e 5% cloreto de sódio aquoso em um extrator continuo liquido-liquido. l-Metil-2- pirrolidona (NMP, 400 mL) foi adicionado, a solução foi con- centrado a 750 mL e adicionada à solução de serinol (88,4g, 0,96mol) em NMP (500 mL) a 42°C durante 1,5 h. Após 2h a so- lução foi resfriada a 20°C, lavada com 5% cloreto de sódio aquoso em um extrator contínuo liquido-liquido para remover NMP e destilada com a. adição de 1-propanol (2.8L) até que todo o diclorometano foi removido. I-Propanol (300 mL) foi adicionado para trazer o volume a 3L e a solução foi aqueci- da a 75°C. A essa solução aquecida foi adicionada a solução de ácido 4-metilbenzenosulfônico monoidratado (82.6g) em 1- propanol (500 mL) . a solução foi semeada (0.2g) e a mistura foi agitada por 2,5h a 75°C antes de resfriar a 0°C. A mis- tura foi filtrada, o bolo filtrado foi lavado com 1-propanol (3 χ 800 mL) e a porção seca para dar o composto título (29,Og). 400MHz RMN em DMS0-d6. DMS0-d5 como referência a 2,52 ppm. δ(ppm): 2,22 (1,5 h) s, 2,25 (1,5 h) s, 2,31 (3H) s, 3,27-3,49 (4,5H) m, 4,01 (0,5H) m parcialmente encoberto pio sinal da água, 6,32 (0,5H) d J=9,7Hz, 6,33 (0,5H) d J= 9, 5H, 7,14 (2H) d J=7,9Hz, 7,21 (IH) tt J=8,5 e 2,0Hz, 7, 25-7, 33 (1, 5 h) m, 7, 33-7, 46 (4H) m, 7,50 (2H) d J=8,0, 7,60-7,73 (1,5 h) m
Exemplo F
Preparação de 4- [(2,6- difluorfenil)amino]-6-(4- flúor-2-metilfenil)-2-(metiltio)-5-pirimidinacarbaldeído
<formula>formula see original document page 122</formula> 4 , 6-dicloro-2-(metiltio)pirimidina-5-carboxaldeído (40kg) foi dissolvido em THF anidro (200L) à temperatura am- biente. Trietilamina (20kg) foi adicionado seguida por 2,6- difluoran.iline (26kg) e uma mistura reacional foi aquecida a 60-65°C por 12h. A mistura foi resfriada à temperatura am- biente. À mistura foi adicionado água (160L) seguida por trietilamina (25.6kg), ácido 4-flúor-2-metilbenzenoborônico (33,2kg), palladium acetato (0,8kg, 2mol%) e. trifenilfosfi- na (l,88kg, 4mol%). A mistura reacional foi aquecida a 65°C e agitada vigorosamente a essa temperatura por 3h. A mistura foi resfriada um 55-60°C e THF (160L) foi adicionado. A fase aquosa inferior foi separated um 55-60°C. A fase orgânica foi concentrada a 200L, metanol (400L) foi adicionado e o THF foi removido (até <3mol% THF por RMN) por destilação at- mosférica, mantendo o volume da solução a ca.600L adicionan- do-se metanol (600-800L). A solução foi resfriada a 55-60°C e semeada com o composto titulo (0,16kg). A pasta foi agita- dos a 55°C por pelo menos 30 min e então resfriada a 20°C durante lh. A pasta foi agitada a 20°C por pelo menos 2h e filtrada. O bolo foi lavado com metanol (160L) seguido por MeOHtágua (4:1,120L) e seco a vácuo a 60-65°C durante a noi- te para dar o composto titulo (43,8kg) 400MHz RMN em CDC13. Tetrametilsilano como referência a 0,00 ppm. δ(ppm): 2.29 (3 H) s, 2.33 (3 H) s, 6.97-7.05 (4 H) m, 7.24-7.32 (3 H) m, 9.64 (1 H) s, 10.38 (1 H) s.
Exemplo G
Preparação de 4-(2,4-difluorfenil)-2-(metiltio)-8- (2,4, 6-triflúorfenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona <formula>formula see original document page 124</formula>
4-(2,4-difluorfenil)-2- (rnetiltio)-6-[(2,4,6-fluor- fenil)-amino]pirimidina-5-carbaldeido (1.35kg, 3.2mol), 2,2- dimetil-133-dioxano-4,6-diona (Ácido de Meldrum, 607g, 4,2 mol) e acetato de césio anidro (257g, l,34mol) foram agita- dos juntos em tetraidrofurano (6.75L) e a mistura resultante foi aquecida a 55±5°C por 2,5 horas. A mistura reacional foi resfriada a 35°C e ácido tioacético (229 mL, 3,2mol) foi a- dicionado. Após 2. horas a mistura foi resfriada à temperatu- ra ambiente e agitada por mais 16 horas.
A mistura foi lavada com água (1.35L), 1-propanol (2,03L) foi adicionado ao fase orgânica seguida por seed cristais e, após 15 minutos, água (675 mL) foi adicionado. Após outra 1 hora agitação, mais água (2,7L) foi adicionado durante 1 hora. Após 1 hora de agitação, mais água (1,35L) foi adicionado. Após 16 horas de agitação, o produto em pas- ta foi filtrado. 0 bolo foi lavado duas vezes com Espirito metilado industrial (2,7L por lavagem) e seco em um forno a vácuo a 55°C para dar o composto titulo (l,09kg, 76%th) . IH RMN (DMS0-d6) δ: 7,80 (1H, d, CH olefinico, J = 9,8); 7,78 (1H, m, CH aromático); 7,58 (2H, t, CH aromático, J = 9,1); 7,56 (1H, m, CH aromático); 7,36 (1H, m, CH aromático); 6,78 (1H, d, CH olefinico, J = 9,8); 2,30 (3H, s, SMe).
Preparação de 4-(2,4-difluorfenil)-2-(metiltio)-7- oxo-8-(2,4,6-trifluorfenil)-7,8-diidropirido [2,3-d] pirimi- dina pode também ser preparada como descrito em WO 03/088972, Exemplo 1, parte C.
Exemplo H
Preparação de 4-metilbenzenosulfonato de 8-(2,6- difluorfenil) -4- (4- flúor -2- metilfenil)-2-{[2-hidroxi-l- (hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H) -ona
8- (2,6- difIuorfenil)-4-(4-flúor-2-metilfenil)-2- (metiltio) pirido-[2,3-d] pirimidin-7(8H)-ona (18,0kg) foi dissolvido em diclorometano (90L) e hidrogensulfato de te- trabutilamônio (0,74kg) e tungstato de sódio diidratado (0,3kg) foram adicionado. 30% em peso peróxido de hidrogênio (17kg) foi adicionado durante 2h a 30°C. uma mistura reacio- nal foi então agitados por 5h a 30°C e então resfriada um 20±5C. A camada inferior orgânica foi separada e lavada com 19% p/v metabissulfito de sódio aquoso (90L) e água (90L). DCM (90L) foi adicionado aos orgânicos e a solução foi con- centrada a pressão atmosférica a 81L. NMP (36L) foi adicio- nado para dar solução A. À solução de serinol (9,9kg) em NMP (45L) a 42±2°C foi adicionada solução A durante lh. A mistu- ra foi agitada a 42±2°C por Ih e resfriada a 20-25°C. Usan- do-se CLLE, a solução de reação acima foi extraida em DCM com salmoura lavando para remover o NMP. A solução de DCM foi concentrada a 72L e n-propanol (234L) foi adicionado. A solução foi concentrada a 180L, n-propanol (90L) foi adicio- nado e a solução foi aquecida a 80±5°C. A solução de ácido 4-metilbenzeno-sulfônico monoidratado (9,9kg) em n-propanol (45L) foi adicionado a 80±5°C. A solução foi semeada com 4- metilbenzenosulfonato de 8-(2,6-difluorfenil)-4-(4-flúor-2- metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l - (hidroximetil)-etil]amino} piri- do[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (180g) e agitada a 75±3°C por 1,5 h antes de resfriar a 1±3°C. A mistura foi agitada a 1±3°C por 1,5 h e então filtrada. 0 bolo filtrado foi lavado com n-propanol (3x72L) e seco a vácuo a 70°C para dar o com- posto titulo (21,06kg). IH RMN (500 MHz, DMS0-d6) Tetrame- tilsilano como referência a 0,00 ppm. õppm 2,22 e 2,25 (2 χ s, 3 Η) , 2,30 (s, 3 Η) , 3, 34-3, 43 (m, 2,5 Η) , 3,48 (d, J=5,19 Hz, 2 Η) , 4,04 (m, 0,5H), 6,33 (2 χ d, 1 Η) , 7,14 (d, J=I, 63 Hz, 2 Η) , 7,17-7,25 (m, 1 Η) , 7,29 (d, J=9,77 Hz, 1 Η), 7,33-7,40 (m, 3 Η), 7,41-7,45 (m, 1 Η), 7,52 (d, J=7,93 Hz, 2 Η) , 7, 61-7, 69 (m, 2 Η) . Exemplo I
Preparação de ácido 3- [8- (2,6-difluorfenil)-2- (metiltio)-7-OXO-7,8-diidropirido [2,3-d] pirimidin-4-il]-4- metilbenzóico
<formula>formula see original document page 127</formula>
Benzoato de 3- [6- (2,6- difluorfenil)-amino]-5- formil-2-metiltio-4-pirimidinil-4-metila (30 kg) , Ácido de Meldrum (13,1 kg) , NaOAc triturado (5,7 kg) e THF (135 L) foram aquecidos a refluxo para aproximadamente 6 a 12 horas. Um adicional 0,2 eq de NaOAc (1,1 kg) em água (4 L) foi car- regado um uma mistura reacional. uma reação foi refluxada para aproximadamente 12h então mais Ácido de Meldrum (1,9 kg) em THF (ca. 6L) foi carregado a uma mistura reacional. A mistura reacional foi refluxada por 13 horas. Mais Ácido de Meldrum (2,0 kg) em THF (6 L) foi carregado e a reação foi refluxada por 6h.
O solvente foi removido por destilação a vácuo pa- ra ajustar o volume a aproximadamente 160 L. A uma mistura reacional foi carregado ácido tioacético (5,83 kg) enxaguada com THF (15 L). Uma mistura reacional foi refluxada por 11 h e então resfriada à temperatura ambiente. LiOH (11,7 kg) em água (140 L) foi adicionado e a mistura reacional foi reflu- xada por 2-3h. Um uma mistura reacional foi carregado água (130 L) e 50% NaOH (12 kg). Heptanos (150 L) foram adiciona- dos a uma mistura reacional para extração. A camada orgânica foi descartada. A camada aquoso foi lavada por mais tempo com MTBE (150 L) . A fase orgânica foi novamente descartada. 0 pH do aquoso foi ajustado com 6M HCl a um alvo de pH < 2 (leitura real: pH = 0,81). 0 aquoso foi extraído duas vezes com DCM (150 L) . As fases orgânicas combinadas foram desti- ladas a vácuo a 150 L. Heptanos (300 L) foram adicionados durante um mínimo de 4h e a mistura foi então resfriada a 0- 5°C e agitada a essa temperatura por Ih. Mais uma porção de heptanos (300 L) foi adicionada durante 4h. O produto foi coletado por filtragem lavado com heptanos (150 L) e seco no filtro para dar o composto título (31,3 kg). 500MHz RMN em DMS0-d6, TMS como referência a 0,00 ppm. δ (ppm) : 2,25 (3H)
s, 2,26 (3H) s, 6,72 (IH) d J=9, 9Hz, 7,42 (2H) dd J=8,6 e 8, 6Hz, 7,57 (2H) m, 7,57 (IH) d J=7,8Hz, 7,71 (IH) m, 7,94 (IH) d J=I,4Hz, 8,04 (IH) dd J=8,0Hz e 1,6Hz, 13,0 (IH) Iar-
Exemplo J
Preparação de 4-(3-metil-4-fluorfenil)-2-(metiltio)- 8-(2,6-difluorfenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona
<formula>formula see original document page 128</formula>
4-(3-Metil-4- fluorfenil) -2- (metiltio)-6- [(2,6- difluorfenil)amino]-pirimidina-5-carbaldeido (10,09g, 25,9 mmol), 2, 2-dimetil-l,3-dioxano-4,6-diona (Ácido de Meldrum, 4,86g, 33,7 mmol) e acetato de sódio anidro (l,59g, 19,4 mmol) foram agitados juntos em tetraidrofurano (30 mL) e o mistura resultante foi aquecida a 60±5°C por 6 horas. Te- traidrofurano (50 mL) foi adicionado um uma reação e então solvente (30 mL) foi destilado da reação sob pressão atmos- férica. A mistura reacional foi resfriada a 34°C e ácido ti- oacético (3,7 mL, 51,8 mmol) e tetraidrofurano (50 mL) foi adicionado. Após 24 horas a essa temperatura, solvente (40 mL) foi destilado sob pressão atmosférica. A solução foi resfriada à temperatura ambiente antes que 2-propanol (30 mL) e água (20 mL) foi adicionado. A solução resultante foi resfriada lentamente a O0C durante tal tempo ocorreu preci- pitação. Após agitação por 90 minutos, o produto em pasta foi filtrado. 0 bolo foi lavado três vezes com uma mistura de 2-propanol e água (4:1, 3 χ 20 mL) e seco em um forno a vácuo a 50°C para dar o composto titulo (4,48g, 84%th) . IH RMN (CDC13) δ(ppm): δ(ppm): 2,22 (3 H) s, 2,39 (3 H) s, 6,69 (1 H) d, J= 9, 8 Hz, 7,12 (2 H) t, J=8,l Hz, 7,18 (1 H) t,J=8,9 Hz, 7,45-7,51 (2 H) m, 7,55 (1 H) d, J=7, 0 Hz, 7,90 (1 H) d, J=IO,1 Hz.
Exemplo K
Preparação de 4-(2-metil-5-fluorfenil)-2-(metiltio)- 8-(2, 6-difluorfenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona 4- (2-Metil-5-fluorfenil) -2- (metiltio) -6-[(2,6- difluorfenil) -amino] pirimidina-5-carbaldeído (12g, 30,8 mmol), 2, 2-dimetil-l,3-dioxano-4,6-diona (Ácido de Meldrum, 5,77g, 40,1 mmol) e acetato de sódio anidro (1,90 g, 23,1 mmol) foram agitados juntos em tetraidrofurano (36 mL) e o mistura resultante foi aquecida a 64±5°C por 3 horas. Te- traidrofurano (60 mL) foi adicionado um uma reação e então solvente (36 mL) foi destilado da reação sob pressão atmos- férica. A mistura reacional foi resfriada a 33°C e ácido ti- oacético (4,4 mL, 61,6 mmol) foi adicionado. Após 23 horas um esse temperatura, a solução foi resfriada à temperatura ambiente e lavada com 2M hidróxido de sódio (24 mL) e então duas vezes com 10% solução de carbonato de potássio (2 χ 24 mL). 2-Propanol (36 mL) e água (24 mL) foi adicionado e en- tão adicional água (66 mL) foi adicionado durante 1 hora. A solução resultante foi resfriada lentamente um 0°C. Após a- gitação por 1 hora, o produto em pasta foi filtrada. 0 bolo foi lavado três vezes com uma mistura de 2-propanol e água (4: 1, 3 x 24 mL) e seco em um forno a vácuo um 50°C para dar o composto titulo (8,50g, 67%th). IH RMN (CDC13) δ(ppm): 2,20 (3 H) s, 2,23 (3 H) s, 6,65 (1 H) d, J=9,8 Hz, 7,04 (1 H) dd, J=8,8, 2,7 Hz, 7,13 (2 H) t, J=8,2 Hz, 7,32 (1 H) dd, J=8,6, 5,6 Hz, 7,45-7,53 (2 Η) m.
Exemplo L
Preparação de ácido 8- (2,6- difluorfenil) -4-(2- metil -5- (metoxicarbonil) fenil) -2- (metiltio) -7-oxo-7,8- diidropirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxilico
Trietilamina (0,52 mL, 3,7 rnmol) foi adicionado à temperatura ambiente a uma suspensão agitada de benzoato de 3- [6-(2, 6-difluorfenil)-amino]-5-formil-2-metiltio-4-pirimi- dinil-4-metila (l,6g, 3,7 mmol) e ácido de Meldrum (0,7g, 4,8 mmol, l,3eq) em THF (15 mL). A solução amarela resultan- te foi agitada à temperatura ambiente por 2h. Água (25 mL) foi adicionada e a mistura extraída em acetato de etila (25 mL) . As fases foram separadas e os orgânicos lavados com á- gua (25 mL) , secos sobre sulfato de magnésio e concentrado para dar o composto título (l,89g). 400MHz RMN em DMS0-d6, TMS como referência a 0,00 ppm. δ (ppm) : 2,27 (3H) s, 2,29 (3H) s, 3,87 (3H) s, 7,45 (2H) t J-8,6Hz, 7,63 (IH) d J=8,IHz, 7,73 (IH) m, 8,03 (IH) s, 8,03 (IH) d J=I.8Hz, 8,08 (IH) dd J=8,0 e 1,8Hz, 13,19 (IH) br s.
Exemplo M Preparação de ácido 4-(2,4-difluorfenil)-2-(metiltio)- 7-oxo-8-(2,4,6-triflúorfenil) -7,8-diidropirido[2 , 3-d] Piri- midina-6-carboxílico
<formula>formula see original document page 132</formula>
Composto 1, no esquema acima, 4-(2,4,6-trifIuor- fenil)-6-(2,4-difluorfenil)-2-metiltio)-5-pirimidina carbo- xaldeido (2,8 g, 1 eq) foi agitado em DCM (28 mL) e piridina (1,3 mL) com Ácido de Meldrum (0,97 g, 1 eq) durante a noite à temperatura ambiente. A solução resultante foi aquecida a refluxo até 6% do material de partida restou por HPLC e en- tão DCM (15 mL) e 2M HCl (5 mL) foi adicionado. A fase DCM foi lavada com 2M HCL (5 mL) e o DCM evaporado a vácuo. 1:1 McCNtH2O (20 mL) foi adicionado ao resíduo que foi agitado e aquecido a 65° para dar um sólido. A mistura foi agitada e deixada resfriar durante a noite e então filtrada. 0 bolo filtrado lavado com 1:1 MeCN:H20 (3x5 mL) e seco para dar O composto título (2,4g, 74%th rendimento). IH RMN (400 MHz, Clorofórmio-D) Tetrametilsilano como referência um 0,00 ppm. õppm 2,35 (s, 3 Η), 6,98 (t, J=8,07 Hz, 2 Η), 7,04-7,11 (m, 1Η) , 7,15 (t, J=8,07 Hz, 1 Η) , 7, 58-7, 69 (m, 1 Η) , 8,81 (d, J=4,16 Hz, 1 Η).
Em uma modalidade alternativa, as condições de re- ação foram filtradas para usar solventes e bases a tempera- turas mais altas do que possível usando-se DCM como mostrado acima. O composto 1, 4-(2,4,6-trifluorfenil)-6-(2,4-difIuor- fenil)-2-metiltio)-5-pirimidina carboxaldeído (0,5g) e Ácido de Meldrum (0,22g, l,25eq) foram aquecidos a 60° por 3h tan- to em acetonitrila, tolueno ou acetato de etila na presença de DIPEA (0,1 mL, 0,5eq) ou carbonato de potássio (0,08g, 0,5eq). Todas as reações usando-se DIPEA deram o composto título como com o uso de carbonato de potássio em acetato de etila. Com carbonato de potássio em acetonitrila a reação foi muito lenta e, em tolueno, nenhuma reação foi observada.
Exemplo N
Preparação de 4-(2-metil-4-fluorfenil)-2-(metiltio)- 8-(2,6-trifluorfenil)pirido[2,3-d]pirimidin--7(8H)-ona
<formula>formula see original document page 133</formula>
4-(2-Metil -4- fluorfenil)-2-(metiltio)-6-[(2,6- difluorfenil)-amino]piridino-5-carbaldeído (5,30g, 13,6 mmol), 2,2-dimetil-l,3-dioxano-4,6-diona (Ácido de Meldrum, 2,55g, 17,7 mmol) e acetato de sódio anidro (0,84g, 10,2 mmol) fo- ram agitados juntos em tetraidrofurano (16 mL) e a mistura resultante foi aquecida a 65±3°C por 3 horas. A mistura rea- cional foi resfriada um 35°C e tioacetato de potássio (2,00 g, 17,7 itimol) foi adicionado. Após 60 horas a essa tempera- tura, a solução foi resfriada à temperatura ambiente e Iava- da com 5% solução de carbonato de potássio (21 mL) e então 10% solução de carbonato de potássio (10,5 mL) . 2-Propanol (16 mL) e água (10,5 mL) foi adicionado e então adicional água (29 mL) foi adicionado durante 1 hora. A solução resul- tante foi resfriada lentamente um 0°C. Após agitação por 1 hora, o produto em pasta foi filtrado. O bolo foi lavado três vezes com uma mistura de 2-propanol e água (4:1, 3 χ 10 mL) e seco em um forno a vácuo a 50°C para dar o composto titulo (4,74g, 84%th). IH RMN consistente com material ante- riormente preparado.
Exemplo O
Preparação de ácido 4-(2,4-difluorfenil)-2-(metiltio) - 7-ΟΧΟ-8-(2,4,6-trifluorfenil)-7,8-diidropirido [2,3-d] piri- midina-6-carboxilico
<formula>formula see original document page 134</formula>
Experimentos adicionais foram processados para pe- neiras bases alternativas para uso na reação de condensação para obter o composto título.
Bases Sólidas
A 4-(2,4,6-triflúorfenil)-6-(2,4-difluorfenil)-2- metiltio)-5-piridino carboxaldeído (50 mg, 1 eq) foi adicio- nado Ácido de Meldrum (0,021g, + /- 3 mg, l,2eq) seguida por uma das seguintes bases e então acetonitrila (0,5 mL) .
1) Hidróxido de Césio monoidratado (0,035g, 1,75 eq)
2)Hidróxido de litio (0,003g, 1 eq)
3) Carbonato de Césio (0,024g, 0,6eq)
4)Hidróxido de sódio (0,005g, 1 eq)
5)Carbonato de Litio (0,007, 0,65eq)
6)Carbonato de Cálcio (0,0077g, 0,63 eq)
7)Bicarbonato de Potássio (0,0114g, 0,94 eq)
8)Acetato de Sódio (0,0049g, 0,5 eq)
9)Carbonato de magnésio (base hidratada) (0,0084g, desconhecido eq)
10) Difenilamina (0,0094g, 0,5 eq)
11) Tetrametilpirazina (0,0105g, 0,5 eq) As misturas foram agitadas e aquecidas a 55° por 4 horas.
Bases Líquidas
A 4-(2, 4,6-trifluorfenil)-6-(2,4-difluorfenil)-2- metiltio)-5-pirimidina carboxaldeído (50 mg, 1 eq) foi adi- cionado Ácido de Meldrum (0,021g, +/-3 mg, l,2eq) seguida pela solução de uma das seguintes bases e acetonitrila.
a) Trietilamina (0,03 mL) em acetonitrila (2 mL)
B) Base de Hunig (0,04 mL) em acetonitrila (2 mL) C) Piridina (0,02 mL) em acetonitrila (2 mL)
D) 2, 4,6-colidina (0,03 mL) em acetonitrila (2 mL)
E) Di-sec-butilamina (0,04 mL) em acetonitrila (2 mL)
F) 2, 6-dimetilpiperidina em acetonitrila (2 mL)
G) Dihexilamine (0,06 mL) em acetonitrila (2 mL)
H) DBN (diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno) (0,06 mL) em acetonitrila (2 mL)
I) 2,6-di-terc-butil piridina (0,03 mL) em aceto- nitrila (ImI)
J) Isoquinolina (0,03 mL) em acetonitrila (2 mL)
K) N-metila piperidina (0,03 mL) em acetonitrila (2 mL)
L) 2,6-Lutidina (0,03 mL) em acetonitrila (2 mL)
M) Pirrolidina (0,0 mL) em acetonitrila (2 mL)
As misturas foram agitadas e aquecidas a 55° ppor 4 hora.
Conclusão:
As bases inorgânicas: LiOH, NaOH, Li2CO3, CaCO3, KHCO3, MgCO3 não tiveram reação significativa; CsOH, e CS2CO3 reagiram com alto índice de impurezas; acetato de sódio teve uma reação limpa, quase completa.
Bases orgânicas: tetrametilpirazina, 2,6-di-terc- butilpiridina, difenilamina não tiveram reação significati- va; Piridina, di-sec-butilamina, isoquinolina, 2,6-lutidina teve um reação parcial; DIPEA, trietilamina, DBN foram com- pletas mas com impurezas; pirrolidina, N-metilpiperidina, diexilamina, dimetilpiperidina e 2,4,6-collidina tiveram re- ações completas e razoavelmente limpas.
Reações adicionais em maior escala foram processa- das usando-se acetato de potássio, acetato de césio, e ace- tato de sódio. 4-(2,4,6-trifluorfenil)-6-(2,4-difluorfenil) - 2-metiltio)-5-pirimidina carboxaldeido (0,5g), Ácido de Mel- drum (0,23g, l,3eq) e uma das 3 bases acima de (0,5 eq) fo- ram agitadas e aquecidas em acetonitrila a 60°. Todos os 3 acetatos reagiram de modo limpo com césio sendo o mais rápi- do. A adição de ácido acético a um tubo de reação com aceta- to de sódio não ajudou na solubilidade do produto.
Exemplo P
Preparação de 4- (2,4-Difluorfenil) -8-(2,4,6-tri- fluorfenil)-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidina-7(8H) -ona
<formula>formula see original document page 137</formula>
4- (2, 4, 6-trifluorfenil) -6- (2,4-difluorfenil)-2- metiltio)-5-pirimidina carboxaldeido (Composto 1 no esquema acima) (0,48g, 1 peso, leq), ácido malônico (0,15g, l,2eq, Aldrich) e tolueno foram agitados juntos. Piperidina (0,05 mL, 0,5eq) foi adicionado à mistura que foi aquecida em um banho de óleo configurado a 95°C. Após Ih hora, piridina foi adicionado a uma reação e aquecimento continuou durante a noite para dar o composto título como o principal produto.
Alternativamente em outro experimento, os seguin- tes foram misturado juntos 4-(2,4,6-trifluorfenil)-6-(2, 4- difluorfenil)-2-metiltio)-5-pirimidina carboxaldeído (100 mg), ácido malônico (8 mg), piperidina (30 mL), acético ácido (5 mL), Ac20 (5 mL) e DMF (360 mL). À mistura resultante foi adicionado a mais 260 mL de DMF. a solução foi aquecida a 50°C (banho) por 30 minutos. Após 2^2 h, HPLC indicou mudança 8:1.
O composto título é também produzido em WO 03/088972, Exemplo 1, parte c cuja divulgação é incorporada aqui por referência. Em uma reação alternativa à acima do composto 1 (100 mg, 0, 243 mmol, 1 eq), ácido malônico (28 mg, 0, 268 mmol, 1,1 eq), piperidina (30 mL), AcOH (5 mL),
Ac20 (5 mL), DMF (360 mL) foram todos misturado juntos. Ain- da DMF (360 mL) foi adicionado à solução e aquecido a 50°C (banho) por 2,5horas. HPLC indicou uma 8:1 mistura de mate- rial de partida e o composto título.
Exemplo Q
Preparação de 4-metilbenzenosulfonato de 8-(2,6- difluorfenil) -4- (4-flúor-2-metilfenil) -2- { [2-hidróxi-l- (hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7 (8H) -ona, forma 1
<formula>formula see original document page 138</formula> (a) Polimorfo de Acetonitrila Cristalina
Três lotes de 8-(2,6-difluorfenil)-4-(4-flúor-2- metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil] amino} piri- do[2, 3-d]pirimidin-7(8H)-ona (6,34g; rotulado "A", QtIlq.; e rotulado "B" 3,33g-10,44g total) foram tomados em CH3CN (30 mL) e adicionados à solução de ácido p-toluenosulfônico mo- noidratado [4,75 g. (0, 025 mol), Aldrich Chem.]com agitação. Houve uma exoterma muito moderada; o resfriamento originou cristais. Uma Ia coleta de 9,4 g (pf 217°-19° d.) foi obti- da; a concentração do filtrado a 1/3 de volume forneceu uma 2a coleta de 2,4 g (pf 217°-19° d.); uma 3a coleta de 0,8 g (pf 210°-12° d.) foi obtida por resfriamento desse filtrado durante a noite.
A 2a Coleta (2,4 g) foi agitada e sonicada com al- guma acetona para dar uma mistura uniforme. 0 sólido foi co- letado e seco. Peso. 1,5 g (pf 115°-16° d.). A Ia coleta a partir do acima (9,4 g.), e o 1,5 g foi combinado e recris- talizado a partir de CH3CN para dar um sólido branco. Peso 8,2 g. 0 material foi puro (100%) por HPLC analítica com pi- co de ácido p-toluenosulfônico, LC / EM (100%) com pico de ácido p-toluenesulfônico; 1H RMN (400 MHz, MeOD4) 57, 65-7,71 (m, 3H) , 7, 40-7, 47 (m, 2H), 7, 24-7,27 (m, 6H) , 6,59 (s, IH), 3,63 (s, 4H), 2,35-2,40 (m, 6H) LC EM (m/e) = 4,7 (MH+) Rt = 1,67 min. pf 217°-18° d. Anal. (C30H27F3N4O5S) calcd: C, 25 57, 32; H, 4,33; N, 8,91, encontrado: C, 57, 33; H, 4,18; N, 8,75
(b) Polimorfo Cristalina Derivado de Clorofórmio,
Etanol, Éter 8,1 g do polimorfo em acetonitrila, descritos aci- ma, foi tomado em CHCI3 (300 mL) e, com agitação, aquecido a um refluxo suave; co-solvente suficiente, EtOH (200 prova) foi adicionado para dar a solução (aproximadamente 6 mL) . A solução límpida foi resfriada com agitação e etil éter adi- cionado até turbidez incipiente. A mistura cristalizou 1 en masse'. Após resfriar em um banho de gelo, o sólido foi co- letado e seco a vácuo para fornecer o produto como um sólido branco. Peso 7,9g. 0 material foi puro (100%) por HPLC ana- litica com pico de ácido p-toluenesulfônico, LC / EM (100%) com p-toluenesulfônico ácido pico; 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) 57, 55-7, 75 (m, 2H) , 7,10-7,48 (m, 9H) , 6, 29-6, 33 (m, 1H) , 4, 50-5, 50 (bm, 2H) , 3,99 (s, 1H) , 3, 30-3, 35 (m, 5H) , 2,29 (s, 3H), 2,22 (d, J=3,2 Hz, 3H) LC EM (m/e) = 457 (MH+) Rt = 1,67 min. pf 230°-31° d. Anal. (C30H27F3N4O6S) calcd: C, 57,32; H, 4,33; N, 8,91, encontrado: C, 56,99; H, 4,28; N, 8,82, mp= 230-231°C. Essa amostra foi submetida a XRPD e de- terminada como a forma 1.
Exemplo R
Preparação de 4-metilbenzenosulfonato de 8-(2,6- difluorfenil)-4-(4-flúor-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-l-(hi- droximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H) -ona Forma
Ácido 4-metilbenzenosulfônico monoidratado (4,4g) em 1-propanol (20 mL) foi adicionado um 75°C à solução de 8- (2, 6-difluorfenil)-4-(4-flúor-2-metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l- (hidroximetil) etil] amino} pirido [2,3-dpirimidin-7(8H)-ona (8,83) em n-propanol (120 mL, preparadas como descrito no exemplo Η) . A mistura foi aquecida a 80°C e a solução foi agitada a essa temperatura até que cristalisou (aproximada- mente 1,5 h) . A suspensão foi então agitada e resfriada a 0°C e filtrada. O bolo filtrado foi lavado com n-propanol (4 x 32 mL) e seco para dar o composto titulo (8,6g) com um XRPD consistente com o da Forma 4,
Exemplo S
Preparação de 4-metilbenzenosulfonato de 8-(2,6- difluorfenil) -4- (4- flúor -2- metilfenil)-2-{ (2-hidróxi-l- (hidroximetipetil] amino) pirido [2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona. Forma 4
Carregar em um reactor com a solução de 8 —(2,6— difluorfenil) -4- (4- flúor -2- metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l- (hidroxitnetil)etil] amino} pirido [2,3-d]pirimidin-7(8H)- ona (15,0 g; 0, 033 mol) em n-propanol (195 mL) . Aquecer o conteúdo do reator a aproximadamente 80°C. Acrescentar a so- lução de ácido p-tolueno sulfônico monoidratado (6,6 g; 1,05 equivalente) em n-propanol (30 mL). Semear a solução a apro- ximadamente 75°C com a Forma 4. Resfriar a 0°C, e filtrar. 0 rendimento é 17,1 g da forma 4 sal tosilato, confirmado por DSC e XRPD.
Exemplo T
Preparação de 4-metilbenzenosulfonato de 8-(2,6- difluorfenil) -4- (4-flúor -2- metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l- (hidroximetil) etil] amino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona. Forma 1
6 gm de 8-(2,6-difluorfenil)-4-(4-flúor-2-metilfe- nil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}pirido[2 , 3-d] pirimidin-7(8Η)-ona, sal brometo de hidrogênio foi suspenso em metanol (15 mL) e solução de NaOH (1,5gm em 10 mL) foi adicionado por gotejamento até que pH 14 foi alcançado. A solução escureceu, e a reação foi diluída com 50 mL de EtO- Ac, e 50 mL de água. Os orgânicos foram lavados com 50 mL de água e secos sobre sulfato de sódio (NaaSO4) e filtrados e concentrados a uma espuma (5,lgm).
O ácido para-tolueno sulfônico (l,66g) foi dissol- vido em 35 mL de ACN. A base livre (3,66 gm) foi dissolvida em 105 mL de acetonitrila. 0 ácido para-tolueno sulfônico foi adicionado à temperatura ambiente à solução de base li- vre. A reação foi deixada em agitação à temperatura ambiente e foi semeada com a forma 1. Não ocorreu cristalização. A mistura foi resfriada em um acetone ice banho. Após 1 hora a mistura foi filtrada e lavada com acetonitrila e seca duran- te a noite para render 3,5 gm de produto.
3,5gm do produto foi suspenso em 47 mL clorofórmio e 3 mL de metanol e aquecido a refluxo para obter completa dissolução e deixado resfriar à temperatura ambiente. 0 pre- cipitado foi agitados por 60 minutos e filtrado e lavado com 10 mL de clorofórmio e seco ao ar para dar 2 gm de sal tosi- lato.
O produto foi analisado por DSC e suporta a pre- sença da Forma 1.
Foi descoberto que o clorofórmio produz a Forma 1 a quase qualquer temperatura, por exemplo, a partir de apro- ximadamente 2°C a aproximadamente 40°C na base de uma pasta experimental. Exemplo U
Preparação de 4-metilbenzenosulfonato de 8-(2,6- difluorfenil) -4- (4- flúor -2- metilfenil)-2-([2-hidróxi-l- (hidroximetil-etil)amino]pirido [2,3-d] pirimidin-7(8H)-ona.
Mistura de Forma 1 e Forma 4
Em um frasco foi adicionado 6 gm do 4-metilbenze- nosulfonato de 8-(2,6-difluorfenil)-4-(4-flúor-2-metilfenil)- 2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}pirido[2, 3-d] piri- midin-7 ( 8H)-ona, sal brometo de hidrogênio suspenso em meta- nol (15 mL). Em outro frasco foi adicionado NaOH (l,5gm dis- solvido em 10 mL de água) para render uma solução que foi adicionada por gotejamento ao HBr sal solução até pH 14 foi conseguida. 50 mL de EtOAc e 50 mL de água foi adicionado ao frasco. Os orgânicos foram seco sobre sulfato de sódio (Na2S04) e filtrados e concentrados a uma espuma (5,7gm) da base livre.
A base livre (5,7 gm) foi dissolvida em 16 mL de acetonitrila. 0 ácido para-tolueno sulfônico (2,6 gm) foi dissolvido em 40 mL de acetonitrila. Tanto porções foram combinadas e agitadas. Após 10 minutos uma solução expessa foi observada. Essa foi filtrada e lavada com acetonitrila para render 2gm de produto. O filtrado foi concentrado e combinado com 2g do produto e misturado em 50 mL de 96:4 clorofórmio:metanol v/v. A mistura foi resfriada mas não foi formado precipitado. 2 mL de éter foi adicionado e o produto cristalizado. O produto foi então filtrado e lavado com é- ter. O produto foi seco ao ar durante o final de semana para render 5 g. A análise por DSC e XRPD suporta o presença tan- to de forma 1 e forma 4,
Exemplo V
Preparação de 4-metilbenzenosulfonato de 8-(2,6- difluorfenil)-4-(4-flúor-2-metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l- (hidroxiinetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona . Forma 1
4-metilbenzenosulfonato de 8-(2,6-difluorfenil)-4- (4-flúor-2-metilfenil)-2- {[2-hidróxi-l- (hidroximetil)etil] amino}pirido [2,3-d] pirimidin-7(8H)-ona (lg, Forma 4) foi suspenso em clorofórmio (15 mL) e temperatura em ciclo a O- 40°C por 3 dias usando-se o seguinte programa de ciclo. Ca- lor a partir de 20°C a 40°C a 4°C/min, agitação a 40°C por lh, frio a O0C a 0,66°C/min, agitação a O0C por lh, calor a 40°C a 4°C/min. . A mistura foi filtrada e o bolo filtrado seco para dar o composto titulo. As análises XRPD e DSC in- dicam Forma 1,
Exemplo W
Preparação de 4-metilbenzenosulfonato de 8-(2,6- difluorfenil)-4-(4-flúor-2-metilfenil)-2-{[2-hidroxi-l- (hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(QH)-ona. Forma 3
4-metilbenzenosulfonato de 8-(2,6-diflúorfenil)-4- (4-flúor-2-metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l- (hidroximetil) etil] aminojpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H) -ona (50 mg) foi dosado em um bloco reacional. Metanol (750pL) foi manualmente dispen- sado e a pasta foi colocada para agitar a 500rpm em uma mis- turador vórtex a 20°C por 2 horas. O experimento foi então filtrado e o filtrado foi evaporado à secura sob um fluxo de nitrogênio. Como a amostra foi seca após 2 horas sob nitro- gênio, foi isolada para análise. Raman, XRPD e DSC análise indicam Forma 3.
Exemplo X
Preparação de 4-metilbenzenosulfonato de 8-(2,6- difluorfenil) -4- ( 4-flúor-2-metilfenil) -2- {[2-hidroxi-l- (hidroximetil)etil]amino) pirido [2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona . Forma 4
Ácido 4-metilbenzenosulfônico monoidratado (4,4g) em 1-propanol (20 mL) foi adicionado a 75°C à solução de 8- (2, 6-difluorfenil)-4-( 4-flúor-2-metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l- (hidroximetil) etil] amino} pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (8,83) em n-propanol (120 mL, preparadas como descrito no exemplo Η) . A mistura foi aquecida a 80°C e a solução foi agitada a essa temperatura até que cristalizou (aproximada- mente 1,5 h) . A suspensão foi então agitada e resfriada a O°C e filtrada. O bolo filtrado foi lavado com n-propanol (4 x 8 mL) e seco para dar o composto titulo (8,6g) . As análi- ses XRPD e DSC demonstram a forma 4,
Todas as publicações, incluindo, mas não limitado a, patentes e pedidos de patente, citados nesse relatório descritivo são aqui indorporadas por referência como se cada publicação individual fosse especificamente e individualmen- te indicada como sendo incorporada por referência aqui como assim mesmo completamente determinado.
A descrição acima de divulga completamente a in- venção incluindo as modalidades preferidas do mesmo. As mo- dificações e melhoras das modalidades especificamente divul- gadas aqui estão dentro do escopo das seguintes reivindica- ções. Sem mais elaboração, acredita-se que alguém versado na técnica pode, usando-se a descrição anterior, utilizar a presente invenção em sua completa extensão. Portanto, os E- xemplos aqui são como sendo elaborados como meramente ilus- trativo e não uma limitação do escopo da presente invenção em qualquer modo. As modalidades da invenção onde uma pro- priedade exclusiva ou privilégio é reivindicado são defini- das como segue.

Claims (64)

1. Composição farmacêutica de liberação controlada CARACTERIZADA pelo fato de que compreende sal solúvel em á- gua de 8-(2, 6-difluorfenil)-4-(4-flúor-2-metilfenil) -2-{ [2- hidróxi-1-(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7 (8fí)-ona, e uma formulação de liberação controlada.
2. Composição de liberação controlada, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o sal é o sal tosilato.
3. Composição de liberação controlada, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADA pelo fato de que substancialmente todo o agente ativo é liberado da formula- ção a partir de aproximadamente 2 a aproximadamente 24 horas após a administração a um paciente.
4. Composição de liberação controlada, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADA pelo fato de que tem um perfil de dissolução in vitro como determinado pelo aparato de cesta de USP (USP I, Capitulo <711>) no qual a- proximadamente 4 0 a aproximadamente 60% do agente ativo é dissolvido após 3 horas.
5. Composição de liberação controlada, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADA pelo fato de que tem um perfil de dissolução in vitro como mostrado nos exem- plos 2 e 3 na figura 1; como mostrado nos exemplos 2, 3 e 4 na figura 2; ou como mostrado nos exemplos 5 e 6 na figura 4.
6. Composição de liberação controlada, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADA pelo fato de que tem um perfil concentração plasmática/tempo in vivo em que o valor da Área sob a Curva é entre 80% e 125% para cada um dos Exemplos 1 a 4 como determinado na figura 3.
7. Comprimido de liberação imediata distribuído oralmente, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende tosila- to de 8-(2,6-difluorfenil)-A- (4-flúor-2-metilfenil)-2-{[2- hidróxi-1-(hidroximetil)etil]aminojpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona na forma de um comprimido.
8. Comprimido, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto está presente em uma quantidade de 0,5 mg, 0,75 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg por comprimido.
9. Comprimido distribuído oralmente, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende o sal solúvel em água de 8 — (2,6— difluorfenil)-4-(4-flúor-2-metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l- (hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H) -ona disperso em uma matriz compreendendo um polímero hidrofílico na forma de um comprimido.
10. Comprimido, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal solúvel em água é um sal tosilato.
11. Comprimido, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o polímero hidrofílico é selecionado a partir de pelo menos um membro do grupo con- sistindo em hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, ou hidroxipropilcelulose.
12. Comprimido, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que a hidroxipropilmetilcelulose é hidroxipropilmetilcelulose tipo 2208, ou hidroxipropilme- tilcelulose 2910, ou misturas das mesmas e está presente em uma quantidade de aproximadamente 30% a aproximadamente 45% em peso.
13. Comprimido, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que a hidroxipropilmetilcelulose é hidroxipropilmetilcelulose tipo 2208 e está presente em uma quantidade de aproximadamente 20% a aproximadamente 25% em peso.
14. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é to- silato de 8-(2,6-difluorfenil)-4-(4-flúor-2-metilfenil)-2- { [2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil]amino}pirido[2, 3- d]pirimidin-7(8H)-ona.
15. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto, conforme definido na rei- vindicação 14, e um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
16. Composição farmacêutica, de acordo com a rei- vindicação 15, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição é em uma forma de dosagem unitária para administração oral se- lecionada a partir de um comprimido, cápsula, sachê, cápsula de gel macia, suspensão, solução; ou é uma composição para administração tópica selecionada a partir de um liquido, gel, creme, suspensão, ou supositório; ou é uma composição para injeção selecionada a partir de um gel injetável, um injetável intravenoso, intra-ocular, ou intramuscular.
17. Método de tratamento, incluindo profilaxia, de uma condição ou estado de doença mediada pela atividade de p38 quinase ou mediada pelas citoquinas produzidas pela ati- vidade de p38 quinase, CARACTERIZADO pelo fato de que com- preende a administração de uma quantidade eficaz de um com- posto ou composição, conforme definido na reivindicação 14 ou 15, respectivamente, a um ser humano que necessite do mesmo.
18. Método, de acordo com a reivindicação 17, CA- RACTERIZADO pelo fato de que a condição ou estado de doença é artrite reumatóide, estados de doença inflamatória aguda ou crônica tal como a reação inflamatória induzida por endo- toxina ou doença inflamatória do intestino, aterosclerose, dor neuropática, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), asma, fibrose cistica, e mieloma múltiplo.
19. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto, conforme definido na reivindicação -17, e um segundo agente terapêutico.
20. Composição, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADA pelo fato de que o segundo agente terapêutico é uma fármaco anti-reumático modificador de doença selecio- nado a partir de abatacept, entanercept, infliximab, adali- mumab, metotrexato, hidroxicloroquina, sulfasalazina, leflu- nomida, Anakinra, rituximab, um corticosteróide, um NSAID, um inibidor de COX-2, ou um salicilato não-acetilado.
21. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de ser de fórmula: <formula>formula see original document page 151</formula> em que R1 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C(Z)N(R10') (CR10R20) vRb, C (Z) 0 (CR10R20) vRb, N(Ric)C(Z) (CRi0R20)vRb, N (R10- ) C (Z) N (R10-) (CR10R20) vRb, ou N(Ric)OC(Z) (CRi0R20)vRb; R1- é independentemente selecionado em cada ocor- rência a partir de hidrogênio, halogênio, alquila Cl-4, al- quila Cl-4 halo-substituida, ciano, nitro, (CRi0R20)v-NRdRd' (CRi0R20) v'C (0) Ri2, SR5, S(O)R5, S(O)2R5, ou (CRi0R20)v-ORi3; R3 é independentemente selecionado em cada ocor- rência a partir de hidrogênio, halogênio, alquila Cl-4, ou alquila Cl-4 halo-substituida; R4 e Ri4 são, cada um, independentemente seleciona- dos em cada ocorrência a partir de hidrogênio ou alquila Cl- -4, ou R4 e R14 juntamente com o nitrogênio a que eles são Ii- gados formam um anel heterociclico de 5 a 7 membros, cujo anel opcionalmente contém um heteroátomo adicional selecio- nado a partir de NR9; R5 é independentemente selecionado em cada ocor- rência a partir de hidrogênio, alquila Cl-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4 ou NR4Ri4, excluindo as frações SR5 sendo SNR4Ri4S, S (0) 2R5 sendo SO2H e S(O)R5 sendo S0H; Rg e Rg- são independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de hidrogênio, ou alquila Cl-4; R12 é independentemente selecionado em cada ocor- rência a partir de hidrogênio, fração alquila Cl-4, alquila Cl-4 halo-substituida, alquenila C2-4, alquinila C2-4, ci- cloalquila C3-7, cicloalquila C3-7alquila Cl-4, cicloalque- nila C5-7, cicloalquenila C5-7alquila Cl-4, arila, arilal- quila Cl-4, heteroarila, heteroarilalquila Cl-4, heteroci- clila, ou heterociclilalquila Cl-4, e onde cada uma destas frações, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente subs- tituída; Ri3 é independentemente selecionado em cada ocor- rência a partir de hidrogênio, fração alquila Cl-4, alquila Cl-4 halo-substituida, alquenila C2-4, alquinila C2-4, ci- cloalquila C3-7, cicloalquila C3-7alquila Cl-4, cicloalque- nila C5-7, cicloalquenila C5-7alquila Cl-4, arila, arilal- quila Cl-4, heteroarila, heteroarilalquila Cl-4, heteroci- clila, ou heterociclilalquila Cl-4, e onde cada uma destas frações, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente subs- tituída; Rd e Rd' são, cada um, independentemente seleciona- dos em cada ocorrência a partir de hidrogênio, fração alqui- la Cl-4, cicloalquila C3-6, cicloalquila C3-6alquila Cl-4, e onde cada uma destas frações, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída; ou Rd e Rd' juntamente com o ni- trogênio ao qual eles são ligados formam um anel de 5 a 6 membros heterocíclico opcionalmente substituído, o anel op- cionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado a partir de oxigênio, enxofre ou NR9-; Rb é hidrogênio, fração alquila Cl-10, cicloalqui- la C3-7, cicloalquila C3-7alquila Cl-10, arila, arilalquila Cl-10, heteroarila, heteroarilalquila Cl-10, heterociclico, ou heterociclilalquila Cl-10, tais frações, excluindo hidro- gênio, podem todas ser opcionalmente substituídas; Rg é alquila Cl-10, ou arila; m é 0 ou um número inteiro tendo um valor de 1 ou 2; s é um número inteiro tendo um valor de 1, 2, 3 ou 4; e t é um número inteiro tendo um valor de 1, 2, 3 ou 4. ν é 0 ou um número inteiro tendo um valor de 1 ou 2; v' é independentemente selecionado em cada ocor- rência a partir de 0 ou um número inteiro tendo um valor de 1 ou 2; Z é independentemente selecionado a partir de oxi- gênio ou enxofre; R10 e R20 são independentemente selecionados em ca- da ocorrência a partir de hidrogênio ou alquila Cl-4; e R10' é independentemente selecionado em cada ocor- rência a partir de hidrogênio ou alquila Cl-4.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de que R^ é independentemente sele- cionado a partir de halogênio ou alquila Cl-4.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato de que o halogênio é independente- mente selecionado a partir de flúor ou cloro, e a alquila Cl-4 é metila.
24. Composto, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 21 a 23, CARACTERIZADO pelo fato de que Ri é hi- drogênio ou C (Z) 0 (CR10R20) vRb·
25. Composto, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de que Rb é alquila Cl-IO, e Z é o- xigênio e ν é 0.
26. Composto, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 21 a 25, CARACTERIZADO pelo fato de que o anel fenila substituído por Ri está na posição 2, 4 ou 6, ou di- substituído na posição 2,4, ou di-substituído na posição -2,5, ou tri-substituído na posição 2,4,6 do anel fenila.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 26, CARACTERIZADO pelo fato de que o anel fenila substituído por R1 e R1' é 2-metil-4-f luorfenila, 2,4-difluorfenila, ou 2- metil-5-metilacetato.
28. Composto, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 21 a 27, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é in- dependentemente selecionado a partir de halogênio ou alquila Cl-4 .
29. Composto, de acordo com reivindicação 28, CA- RACTERIZADO pelo fato de que o halogênio é independentemente selecionado a partir de flúor ou cloro.
30. Composto, de acordo com a reivindicação 28 ou -29, CARACTERIZADO pelo fato de que o substituinte R3 no anel fenila é mono-substituído na posição 2, 4, ou 6, ou di- substituído na posição 2,4, ou tri-substituído na posição -2,4,6 do anel fenila.
31. Composto, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 21 a 30, CARACTERIZADO pelo fato de que o anel fenila é substituído por R3 é 2,6-diflúor ou 2,4,6-triflúor.
32. Composto, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 21 a 31, CARACTERIZADO pelo fato de que m é 0.
33. Composto, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 21 a 32, CARACTERIZADO pelo fato de que Rg é me- tila.
34. Composto, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de que é ácido 4-(4-f lúor-2- metilfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-8-(2,6-difluorfenil)-7, 8- diidropirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico; ácido 4-(2,4-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-OXO-8- (2,4, 6-trifluorfenil)-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidina-6- carboxílico; e ácido 8-(2,6-difluorfenil)-4-(2-metil-5- (metoxicarbonil)fenil)-2-(metiltio)-7-oxo-7,8- diidropirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico.
35. Processo para a produção de um composto de Fórmula (III) <formula>formula see original document page 156</formula>onde R1 é independentemente selecionado a partir de hi- drogênio,C(Z)N(R10') (CR10R20) vRb,C(Z)O(CRl0R20)vRb, N(R10)C(Z) (CR10R2o)vRb, N (R10) C(Z) N (R10-)(CR10R20)vRb, ou N(R10)OC(Z) (CRi0R2o)vRb; R1- é independentemente selecionado em cada ocor- rência a partir de hidrogênio, halogênio, alquila C1-4, al- quila C1-4 halo-substituida, ciano, nitro, (CR10R20) v'NRdRd', (CR10R2O) vC (0) Ri2, SR5, S(O)R5, S(O)2R5, ou (CR10R20) V-OR13; R3 é independentemente selecionado em cada ocor- rência a partir de hidrogênio, halogênio, alquila C1-4, ou alquila C1-4 halo-substituida; R4 e R14 são, cada um, independentemente seleciona- dos em cada ocorrência a partir de hidrogênio ou alquila Cl- -4, ou R4 e Ri4 juntamente com o nitrogênio a que eles são li- gados formam um anel heterociclico de 5 a 7 membros, o anel opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado a partir de NR9; R5 é independentemente selecionado em cada ocor- rência a partir de hidrogênio, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4 ou NR4Ri4, excluindo as frações SR5 sendo SNR4R14/ S (O) 2R5 sendo SO2H e S(O)R5 sendo SOH; R9 e Rg- são independentemente selecionados em cada ocorrência a partir de hidrogênio ou alquila Cl-4; Ri2 é independentemente selecionado em cada ocor- rência a partir de hidrogênio, fração alquila Cl-4, alquila Cl-4 halo-substituida, alquenila C2-4, alquinila C2-4, ci- cloalquila C3-7, cicloalquila C3-7alquila Cl-4, cicloalque- nila C5-7, cicloalquenila C5-7alquila Cl-4, arila, arilal- quila Cl-4, heteroarila, heteroarilalquila Cl-4, heteroci- clila, ou heterociclilalquila Cl-4, e onde cada uma destas frações, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente subs- tituída; Ri3 é independentemente selecionado em cada ocor- rência a partir de hidrogênio, fração alquila Cl-4, alquila Cl-4 halo-substituida, alquenila C2-4, alquinila C2-4, ci- cloalquila C3-7, cicloalquila C3-7 alquila Cl-4, cicloalque- nila C5-7, cicloalquenila C5-7 alquila Cl-4, arila, arilal- quila Cl-4, heteroarila, heteroarilalquila Cl-4, heteroci- clila, ou heterociclilalquila Cl-4, e onde cada uma destas frações, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente subs- tituída; Rd s Rd- são, cada um, independentemente seleciona- dos em cada ocorrência a partir de hidrogênio, fração alqui- la Cl-4, cicloalquila C3-6, cicloalquila C3-6alquila Cl-4, e onde cada uma destas frações, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída; ou Rd e Rd' juntos com o nitrogê- nio ao qual eles são ligados formam um anel de 5 a 6 membros heterocíclico opcionalmente substituído, o anel opcionalmen- te contendo um heteroátomo adicional selecionado a partir de oxigênio, enxofre ou NRg-; Rb é hidrogênio, fração alquila Cl-10, cicloalqui- la C3-7, cicloalquila C3-7alquila Cl-10, arila, arilalquila Cl-10, heteroarila, heteroarilalquila Cl-10, heterociclico, ou hete rociclilalquila Cl—10, tais frações, excluindo hidro- gênio, podem todas ser opcionalmente substituídas; Rg é alquila Cl-10 ou arila; m é 0 ou um número inteiro tendo um valor de 1 ou -2; s é um número inteiro tendo um valor de 1, 2, 3 ou -4; e t é um número inteiro tendo um valor de 1, 2, 3 ou -4. v é 0 ou um número inteiro tendo um valor de 1 ou -2; v' é independentemente selecionado em cada ocor- rência a partir de 0 ou um número inteiro tendo um valor de -1 ou 2; Zé independentemente selecionado a partir de oxi- gênio ou enxofre; Rio e R2O são independentemente selecionados em ca- da ocorrência a partir de hidrogênio ou alquila Cl-4; e Ri0' é independentemente selecionado em cada ocor- rência a partir de hidrogênio ou alquila Cl-4; CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a des- carboxilação do composto de Fórmula (II), conforme definido na reivindicação 21 com um derivado tioácido para render o composto de Fórmula (III) .
36. Processo, de acordo com a reivindicação 35, CARACTERIZADO pelo fato de que o derivado tioácido é ácido tioacético, ácido tiobenzóico, ácido tiopropiônico, tioace- tato de sódio, tioacetato de potássio, tioacetato de litio, tioacetato de césio ou tioacetato de magnésio.
37. Processo, de acordo com a reivindicação 36, CARACTERIZADO pelo fato de que o derivado tioácido é ácido tioacético.
38. Processo, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 35 a 37, CARACTERIZADO pelo fato de que ainda compreende um solvente orgânico, opcionalmente em combinação com água.
39. Processo, de acordo com a reivindicação 38, CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente é selecionado a partir de THF, tolueno, DMF, n-metilpirrolidina, cloreto de metileno, acetato de etila, 2-metil-THF, dioxano, DIPEA, pi- ridina, ou acetonitrila.
40. Processo para a produção de um composto de Fórmula (II), conforme definido na reivindicação 21, CARAC- TERIZADO pelo fato de que compreende reagir o composto de Fórmula (IV) <formula>formula see original document page 160</formula> onde R1, R1', R3, Rg, m, s e t são conforme defini- dos acima para a Fórmula (II), com um agente de condensação selecionado a partir de ácido de Meldrum ou ácido malônico, em um solvente orgânico com uma base para render o composto de Fórmula (II) .
41. Processo, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente de condensação é á- cido de Meldrum.
42. Processo, de acordo com a reivindicação 40 ou -41, CARACTERIZADO pelo fato de que a base é hidróxido de cé- sio, carbonato de césio, acetato de sódio, 2,4,6-colidina, DIPEA, DBN, diexilamina, dietilamina, 2,6-dimetilpiperidina, di-secbutilamina, isopropilamina, isoquinolina, 2,6,- lutidina, N-metilpiperidina, piridina, pirrolidina, ou trie- tilamina.
43. Processo, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 40 a 42, CARACTERIZADO pelo fato de que o sol- vente orgânico é selecionado a partir de THF, tolueno, DMF, n-metilpirrolidina, cloreto de metileno, acetato de etila, -2-metil-THF, dioxano, ou acetonitrila.
44. Processo, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 4 0 a 43, CARACTERIZADO pelo fato de que o com- posto de Fórmula (II) é descarboxilado in situ para render o composto de Fórmula (III).
45. Processo, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de Fórmula (IV) é ácido 4-(4-flúor-2—metilfenil)-2-(metiltio) -7- oxo-8-(2,6-difluorfenil)-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidina- -6-carboxilico; ácido 4-(2, 4-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-8- (2,4, 6-trifluorfenil)-7,8-diidropirido[2,3-d]pirimidina-6- carboxílico; ou ácido 8-(2, 6-difluorfenil)-4-(2-metil-5- (metoxicarbonil)fenil)-2- (metiltio)-7-oxo-7,8- diidropirido[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico.
46. Processo, de acordo com a reivindicação 44, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de Fórmula (III) é -8-(2,6-Difluorfenil)-4- (4-flúor-2-metilfenil) -2- (metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona; ou éster 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio) -7-oxo- -7-8-diidropirido[2;,3-d]pirimidin-4-il]-4-metil benzóico; ou -4-(2, 4-Difluorfenil)-8- (2,4,6-trifluorfenil)-2- (metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona.
47. Forma polimórfica, Forma 1, de tosilato de 8- (2, 6-difIuorfenil)-A-(4-flúor-2-metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l- (hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H) -ona, CARACTERIZADA pelo fato de que é substancialmente como mos- trada em pelo menos um dos padrão de difração de raios X da Figura 5, o termograma calorimétrico de varredura diferenci- al da Figura 9, e o espectro infravermelho da figura 13 (a) e/ou 13(b).
48. Forma polimórfica, Forma 1, de tosilato de 8- (2, 6-difluorfenil)-4-(4-flúor-2-metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l- (hidroximetil)etil]aminojpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, CARACTERIZADA por ter um padrão de difração de raios X com- preendendo picos expressos em termos de ângulos 2 (teta), on- de i) o referido padrão de difração de raios X com- preende um pico a 8,2 +/- 0,1°; ou ii) o referido padrão de difração de raios X com- preende picos a 7,5 e 8,2 +/- 0,1°; ou iii) o referido padrão de difração de raios X com- preende picos a 7,5, 8,2, e 9,9 +/- 0,1°; ou iv) o referido padrão de difração de raios X com- preende picos a 7,5, 8,2, 9,9, e 13,0 +/- 0,1°; ou v) o referido padrão de difração de raios X com- preende picos a 7,5, 8,2, 9,9, 13,0, e 16,3 +/- 0,1°; ou vi) o referido padrão de difração de raios X com- preende picos a 7,5, 8,2, 9,9, 13,0, 16,3, 19,8, e 21,1 +/- 0,1°; ou vii) o referido padrão de difração de raios X com- preende picos a 7,5, 8,2, 9,9, 13,0, 16,3, 19,8, 21,1 e 21,8 +/- 0,1°.
49. Forma polimórfica, Forma 1, de tosilato de 8- (2, 6-difluorfenil)-4-(4-flúor-2-metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l- (hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, CARACTERIZADA pelo fato de que tem um padrão de difração em pó de raios X compreendendo um pico característico, em ter- mos de 2(teta) a aproximadamente 7,5 +/- 0,1° e 8,2 +/- 0,1° e pelo menos 3 picos característicos adicionais em termos de - 2(teta), selecionados a partir de 9,9 + /- 0,1°, 13,0 +/- 0,1 - 16,3 +/- 0,1 19,8 +/- 0,1°, 21,1 +/- 0,1° e 21,8 +/- 0, 1°.
50. Forma polimórfica, Forma 1, de tosilato de 8- (2, 6-difluorfenil)-4-(4-flúor-2-metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l- (hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, CARACTERIZADA por um espectro infravermelho compreendendo um ou mais picos característicos selecionados a partir de apro- ximadamente 3442, 3219, 3072, 2935, 1697, 1654, 1619, 1558, - 1501, 1479, 1454, 1382, 1360, 1341, 1314, 1282, 1247, 1150, - 1119, 1107, 1076, 1062, 1030, 1011, 1005, 983, 947, 913, - 876, 838, 820, 798 e 709 cm-1, e tendo um ponto de fusão co- mo calculado por DSC de aproximadamente 230°C.
51. Forma polimórfica, Forma 1, de acordo com qualquer uma das reivindicações 47 a 50, CARACTERIZADA pelo fato de que é da forma cristalina substancialmente pura.
52. Composição compreendendo a forma polimórfica, Forma 1, conforme definida em qualquer uma das reivindica- ções 47 a 50, CARACTERIZADA pelo fato de que pelo menos 30% em peso do total de tosilato de 8-(2,6-difluorfenil)-4-(4- flúor-2-metilfenil)-2-{[2-hidróxi-1- (hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H) -ona na referida composição está presente na referida forma polimórfica.
53. Composição, de acordo com a reivindicação 52, CARACTERIZADA pelo fato de que pelo menos 50% em peso da forma polimórfica, Forma 1, está presente.
54. Composição, de acordo com a reivindicação 52, CARACTERIZADA pelo fato de que pelo menos 70% em peso da forma polimórfica, Forma 1, está presente.
55. Composição, de acordo com a reivindicação 52, CARACTERIZADA pelo fato de que pelo menos 90% em peso da Forma 1 polimorfa está presente.
56. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende a forma polimórfica, Forma 1, de to- silato de 8-(2,6-difluorfenil)-4-(4-flúor-2-metilfenil)-2- {[2-hidróxi-1-(hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-ona, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 47 a 55, e um excipiente ou veiculo farmaceu- ticamente aceitável.
57. Processo para o preparo de uma forma polimór- fica, Forma 1, conforme definida em qualquer uma das reivin- dicações 47 a 51, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a) dissolver tosilato de 8-(2,6-difluorfenil)-4- (4-flúor-2-metilfenil)-2-{[2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil] amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona em um solvente que é cloreto de metileno e um co-solvente e aquecer se necessário para formar uma solução; b) resfriar a solução da etapa (a), opcionalmente em um banho de gelo ou opcionalmente semear a solução com forma polimórfica, Forma 1, de tosilato de 8-(2,6- difluorfenil)-4-(4-flúor-2-metilfenil)-2-{[2-hidróxi-1- (hidroximetil)etil]aminojpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H) -ona, Forma 1, para render forma polimórfica cristalina, Forma 1.
58. Processo, de acordo com a reivindicação 57, CARACTERIZADO pelo fato de que a Forma 1 produzida é pura ou substancialmente pura.
59. Processo para o preparo de um polimorfo, con- forme definido nas reivindicações 47 a 55, CARACTERIZADO pe- lo fato de que compreende a suspensão do tosilato em um sol- vente que é clorofórmio ou uma mistura de clorofórmio e co- solvente e então resfriar para a formação da forma polimór- fica, Forma 1.
60. Processo, de acordo com a reivindicação 59, CARACTERIZADO pelo fato de que o co-solvente é metanol ou etanol.
61. Processo, de acordo com a reivindicação 59, CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente é clorofórmio.
62. Forma polimórfica, Forma 4, de tosilato de 8- (2, 6-difluorfenil)-4-(4-flúor-2-metilfenil)-2-{ [2-hidróxi-l- (hidroximetil)etil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, CARACTERIZADA pelo fato de que é substancialmente como mos- trada no padrão de difração de raios X da figura 8, ou ter- mograma calorimétrico de varredura diferencial da figura 12, ou no espectro infravermelho da figura 16 (a) e/ou 16 (b).
63. Composto tosilato de 8-(2,6-difluorfenil)-4- (4-flúor-2-metilfenil)-2-{ [2-hidróxi-l-(hidroximetil)etil] amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, CARACTERIZADO pelo fato de que está na forma amorfa.
64. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto amorfo, conforme definido na reivindicação 62 ou 63, e um veiculo ou diluente farma- ceuticamente aceitável.
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